HU227034B1 - Beta2-adrenoceptor agonists - Google Patents

Beta2-adrenoceptor agonists Download PDF

Info

Publication number
HU227034B1
HU227034B1 HU0201658A HUP0201658A HU227034B1 HU 227034 B1 HU227034 B1 HU 227034B1 HU 0201658 A HU0201658 A HU 0201658A HU P0201658 A HUP0201658 A HU P0201658A HU 227034 B1 HU227034 B1 HU 227034B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
hydrogen
compound
formula
ylamino
Prior art date
Application number
HU0201658A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Cuenoud
Ian Bruce
Robin Alec Fairhurst
David Beattie
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10854788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227034(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP0201658A2 publication Critical patent/HUP0201658A2/hu
Publication of HUP0201658A3 publication Critical patent/HUP0201658A3/hu
Publication of HU227034B1 publication Critical patent/HU227034B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány tárgyát a következők képezik: (I) általános képletű vegyületek, előállításuk és gyógyszerként történő felhasználása.
A találmány tárgyát az egyik aspektus szerint egy (I) általános képletű vegyület - szabad formában, illetve só vagy szolvát formájában - képezi, ahol
Árjelentése (II) általános képletű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy alkoxicsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; halogénatom; cianocsoport; hidroxicsoport; alkoxicsoport; fenilcsoport; alkilcsoport; egy vagy több halogénatommal, egy vagy több hidroxilcsoporttal, illetve egy vagy több alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport; egy vagy több heteroatommal megszakított alkilcsoport; alkenilcsoport; trialkil-szilil-csoport; karboxilcsoport; alkoxi-karbonil-csoport; a -CONR11R12 általános képletű csoport, ahol az R11 és az R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy az R4 és az R5, az R5 és az R6, illetve az R6 és az R7 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy karbociklusos vagy egy heterociklusos gyűrűt alkot;
R8 jelentése -NHR13 általános képletű csoport, ahol
R13 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, egy vagy több heteroatommal megszakított alkilcsoport, a -COR14 általános képletű csoport, ahol az R14 jelentése hidrogénatom,
R13 jelentése -SO2R17 általános képletű csoport, ahol
R17 jelentése alkilcsoport, illetve egy vagy több heteroatommal megszakított alkilcsoport; és
R9 jelentése hidrogénatom; vagy
R8 jelentése -NHR18 általános képletű csoport, ahol -NHR18 és R9 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy 6 tagú N-heterociklusos gyűrűt alkot;
R10 jelentése -OR19 általános képletű csoport, ahol
R19 jelentése hidrogénatom,
X jelentése halogénatom vagy alkilcsoport; n jelentése 1 vagy 2;
q és r jelentése 0 vagy 1, azzal a kikötéssel, hogy q és r összege 1 vagy 2; és ha az R1 jelentése hidroxil- vagy alkoxicsoport, akkor a csillaggal (*) jelzett szénatom konfigurációja R vagy S, illetve a kettő keveréke.
Az „alkilcsoport” kifejezés itt egy egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkilcsoportot, ilyen csoportok például az alábbiak: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, egyenes vagy elágazó láncú pentil-, egyenes vagy elágazó láncú hexil-, egyenes vagy elágazó láncú heptil-, egyenes vagy elágazó láncú nonil-, illetve egyenes vagy elágazó láncú decilcsoport. Az alkilcsoport előnyösen egy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az egy vagy több halogénatommal, illetve egy vagy több hidroxi- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport itt a fenti,
1-10 szénatomos alkilcsoportok bármelyike lehet, amely egy vagy több halogénatommal (előnyösen fluor- vagy klóratommal), egy vagy több hidroxicsoporttal, illetve egy vagy több, 1-10 szénatomos (előnyösen 1-4 szénatomos) alkoxicsoporttal van szubsztituálva.
Az „egy vagy több heteroatommal megszakított alkilcsoport” kifejezés itt egy olyan, egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkilcsoportot jelent, ahol egy vagy több pár szénatomot -O-, -NR-, -S-, -S(=O)vagy -SO2- köt össze, ahol az R jelentése hidrogénatom, vagy egy 1-10 szénatomos (előnyösen 1-4 szénatomos) alkilcsoport. Ezen csoportok előnyös képviselői az alkoxi-alkil-csoportok, előnyösen az (1-4 szénatomos alkoxi)-(1 —4 szénatomos alkil)-csoportok.
Az „alkoxicsoport” kifejezés itt egy egyenes vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkoxicsoportot jelent, ilyen csoportok például az alábbiak: metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, illetve egy egyenes vagy elágazó láncú pentoxi-, hexil-oxi-, heptil-οχι-, oktil-oxi-, noniloxi- vagy decil-oxi-csoport. Előnyös alkoxicsoportok az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok.
Az „alkenilcsoport” kifejezés itt egy egyenes vagy elágazó láncú 2-10 szénatomos alkenilcsoportot jelent, amely szubsztituálatlan vagy szubsztituált, előnyösen egy vagy több halogénatommal, illetve egy vagy több alkoxicsoporttal, ilyen csoportok például az alábbiak: vinil-, 1-propenil-, 2-propenil-, 1-butenil-, izobutenil-, egyenes vagy elágazó láncú pentenil-, hexenil-, heptenil-, oktenil-, nonenil- vagy decenilcsoport. Előnyös alkenilcsoportok a 2-4 szénatomos alkenilcsoportok.
Az „arilcsoport” kifejezés itt szubsztituálatlan fenilcsoportot jelent.
Az (I) általános képletben n jelentése 1 vagy 2, vagyis a benzolgyűrűhöz kapcsolódó gyűrű 2 vagy 4 -CH2- csoportot tartalmaz, és így a gyűrű 5 vagy 7 tagú.
A (II) általános képletű Ar-csoport, ahol az R8 jelentése -NHR18 általános képletű csoport, és -NHR18, valamint R9 együtt egy 6 tagú N-heterociklusos gyűrűt alkot, például egy olyan csoport lehet, ahol
R8 jelentése -NHR18, és -NHR18, valamint R9 együtt az alábbiak közül kerülhet ki:
-NH-CO-R23- általános képletű csoport, ahol R23 jelentése etilén-, vinilén- vagy metilén-oxi-csoport;
R10 jelentése -OR19 általános képletű csoport, ahol
R19 jelentése hidrogénatom;
X jelentése alkilcsoport; q jelentése 1; valamint r jelentése 0 vagy 1.
Azon (II) általános képletű Ar-csoportok közül, ahol R8 jelentése -NHR18 általános képletű csoport, és -NHR18, valamint R9 együtt egy 6 tagú N-heterociklusos gyűrűt alkot, többek között azok az előnyösek, ahol
R8 jelentése -NHR18, és -NHR18, valamint R9 együtt az alábbiak közül kerülhet ki:
-NH-CO-C(R27)=C(R28)- általános képletű csoport, ahol R27 és R28 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
HU 227 034 Β1
-NH-CO-CH2-O- képletű csoport;
R10 jelentése hidroxilcsoport;
X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; q jelentése 1; r jelentése 0 vagy 1.
Azon (II) általános képletű Ar-csoportok közül, ahol az R8 jelentése -NHR18 általános képletű csoport, és -NHR18, valamint R9 együtt egy 6 tagú N-heterociklusos gyűrűt alkot, még előnyösebbek többek között az alábbiak: a (III) és a (Illa) általános képletű csoportok, ahol az R29 az R30 és az R31 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; (IV) képletű csoport.
Azok a (II) általános képletű Ar-csoportok, ahol R8 jelentése -NHR13 általános képletű csoport, azon (II) általános képletű csoportok közül kerülnek ki, ahol
R8 jelentése -NHR13 általános képletű csoport, ahol
R13 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-3 heteroatommal megszakított 2-10 szénatomos alkilcsoport, -COR14 általános képletű csoport, ahol az R14 jelentése hidrogénatom, vagy
R13 jelentése -SO2R17 általános képletű csoport, ahol
R17 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 heteroatommal megszakított 2-10 szénatomos alkilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom;
R10 jelentése -OR19 általános képletű csoport, ahol
R19 jelentése hidrogénatom, q jelentése 1; valamint az r jelentése 0. Ezen Ar-csoportok közül például a (XV) általános képletű csoportok az előnyösek, különösen azok, ahol R13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, a -COR14 általános képletű csoport, ahol az R14 jelentése hidrogénatom vagy az -SO2R17 általános képletű csoport, ahol az R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Különösen a (III) és a (XV) általános képletű Ar-csoportok az előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyület R1 csoportja például az alábbiak közül kerülhet ki: hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-butoxi- vagy terc-butoxicsoport. Az R1 előnyösen hidroxilcsoport.
Ha az R1 jelentése hidroxil- vagy alkoxicsoport, akkor az (I) általános képletben a csillaggal (*) jelölt szénatom előnyösen R konfigurációjú.
Az (I) általános képletben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint például metil- vagy etilcsoport. A találmány legtöbb előnyös kiviteli formáiban R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletben R4, R5 R6 és R7 jelentése előnyösen egymástól függetlenül hidrogénatom; klóratom; fluoratom; klór-metil-csoport; trifluor-metilcsoport; hidroxilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; 1-10 szénatomos alkilcsoport; egy vagy több oxigén- vagy kénatommal, illetve egy vagy több NH, SO, vagy SO2 csoporttal megszakított 1-10 szénatomos alkilcsoport; 2-4 szénatomos alkenilcsoport; trimetilszilil-csoport; trietil-szilil-csoport; fenilcsoport; karboxilcsoport; (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; a -CON-R11R12 általános képletű csoport, ahol az R11 és az R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R4 és R5, R5 és R6, illetve R6 és R7 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy 5-6 tagú karbociklusos gyűrűt, amely előnyösen egy cikloalifás gyűrű és amely előnyösen telített, vagy egy 5-6 tagú, egy vagy két oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkot. Az az előnyös, ha R4, R5, R6 és R7 mindegyike hidrogénatom, vagy az, ha a benzolgyűrű, amelyhez ezek a csoportok kapcsolódnak, szimmetrikusan van szubsztituálva, azaz vagy (a) R4 és R7 jelentése azonos, továbbá R5 és R6 jelentése is vagy azonos, vagy ezek együtt egy szimmetrikus gyűrűt alkotnak, vagy (b) R4 és R5, illetve R6 és R7 egyforma gyűrűket alkotnak. Előnyösebben, R4 és R7 azonos - és mindegyikük jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport-; valamint R5 és R6 vagy azonos - és mindegyikük jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport-, vagy R5 és R6 együtt egy -(CH2)S- vagy egy -O(CH2)tO- csoportot alkot, ahol az s jelentése 3 vagy 4, a t jelentése 1 vagy 2.
A jelen találmány különösen előnyös vegyületei közé tartoznak azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol az Ar-csoport a (III) vagy a (XV) általános képletű csoportokat jelenti; az R1 jelentése hidroxilcsoport; R2 és R3 jelentése hidrogénatom; továbbá R4 és R7 azonos - és mindegyikük jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport-, valamint R5 és R6 vagy azonos - és mindegyikük jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(1—4 szénatomos alkil)-csoport-, vagy R5 és R6 együtt egy -(CH2)4- vagy egy -O(CH2)2O- csoportot alkot; ezek a vegyületek szabad formában, vagy só, illetve szolvát formájában lehetnek jelen. Ezen vegyületekben az (I) általános képlet csillaggal (*) jelölt szénatomja előnyösen R konfigurációjú. Különösen előnyösek a példákban leírt vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek képesek savaddíciós sókat képezni, különösen gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közé tartoznak a szervetlen és a szerves savakkal alkotott sók, a szervetlen savak közé például az alábbiak tartoznak: hidrogén-halogenidek, mint például hidrogén-fluorid, sósav, hidrogénbromid vagy hidrogén-jodid, salétromsav, kénsav és foszforsav; a szerves savak közé például az alábbiak tartoznak: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, benzoesav, o-hidroxi-benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, p-klór-benzoesav, difenil-ecetsav, trifenil-ecetsav, 1-hidroxi-naftalin-2-karbonsav, 3-hidroxi-naftalin-2-karbonsav, alifás hidroxi-savak, mint például tejsav, cit3
HU 227 034 Β1 romsav, borkősav vagy almasav, dikarbonsavak, mint például fumársav, maleinsav vagy borostyánkősav, valamint szulfonsavak, mint például metánszulfonsav vagy benzolszulfonsav. Ezek a sók az (I) általános képletű vegyületekből kiindulva ismert sóképzési eljárások segítségével állíthatók elő.
Az alkalmas szolvátok a gyógyszerészetileg elfogadható szolvátok, előnyösek a hidrátok.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az (I) általános képletű vegyületek szabad formában, illetve só vagy szolvát formájában történő előállítására szolgáló eljárások is. Az (I) általános képletű vegyületek például az alábbi módokon állíthatók elő:
(a) egy olyan vegyületet, ahol R1 jelentése hidroxilcsoport úgy állíthatunk elő, hogy (i) (XVI) általános képletű vegyületet (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar1 jelentése megfelel az Ar fenti definíciójának, vagy Ar védett formáját jelenti, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és n jelentése megfelel a fent definiáltaknak, R32 jelentése pedig hidrogénatom vagy egy aminvédőcsoport; vagy úgy, hogy (ii) (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol Ar1 továbbá R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése megfelel a fent definiáltaknak - redukáljuk, azért hogy a képletben feltüntetett ketocsoportot egy -CH(OH)- csoporttá alakítsuk;
(b) egy olyan vegyületet, ahol R1 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet - ahol az R1 jelentése hidroxilcsoport- redukáljuk;
(c) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol az R1 jelentése alkoxicsoport úgy állíthatunk elő, hogy (i) a megfelelő (I) általános képletű vegyületet ahol az R1 jelentése hidroxilcsoport - O-alkilezzük; vagy úgy, hogy (ii) a megfelelő vegyületet - amely az R1 helyett egy távozó csoportot tartalmaz - egy R1H általános képletű alkohollal reagáltatjuk, ahol az R1 jelentése alkoxicsoport;
majd abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet védett formában kapjuk meg, akkor azt a megfelelő, nem védett formává alakítjuk;
és végül, a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában, illetve só vagy szolvát formájában kinyerjük.
Az (a)(i) eljárás során az epoxid-amin reakciók során alkalmazott, ismert eljárásokat alkalmazhatjuk. A reakciót kényelmesen oldószer nélkül, vagy inért oldószerben, például valamilyen szénhidrogénben, mint például toluolban; vagy valamilyen alkoholban, mint például n-butanolban végezzük. Az alkalmas reakcióhőmérséklet 25 °C és 200 °C között, előnyösen 80 °C és 150 °C között van. A megfelelő hőmérséklet hagyományos hevítéssel vagy mikrohullámú besugárzással érhető el.
Az (a)(ii) eljárás során hagyományos módszerek alkalmazhatók, mint amilyen például a nátrium-borohidriddel történő reakció, hagyományos körülmények mellett.
A (b) eljárás során a szekunder alkoholoknak szénhidrogénné történő redukciója során alkalmazott, ismert eljárásokat alkalmazhatjuk.
A (c)(i) eljárás során az O-alkilezéshez használt, ismert eljárásokat alkalmazhatjuk, ilyen például egy alkilezőszerrel, mint például egy alkil-halogeniddel, történő reakció, ismert körülmények mellett.
A (c)(ii) eljárás során a benziles szubsztitúciós reakciók során alkalmazott, ismert módszereket alkalmazhatjuk, ahol a távozó csoport például tozilátcsoport, mezilátcsoport, halogénatom vagy hidroxilcsoport lehet.
A szabad formában jelen lévő (I) általános képletű vegyületek hagyományos eljárások segítségével sóvá vagy szolváttá alakíthatók, és viszont.
A találmány szerinti vegyületek hagyományos eljárások segítségével nyerhetők ki a reakcióelegyből, és tisztíthatok. Az izomerek, mint például az enantiomerek, hagyományos eljárások segítségével - mint például frakcionált kristályosítással, vagy megfelelő, aszimmetrikusan szubsztituált anyagokból, például optikailag aktív anyagokból kiindulva aszimmetrikus szintézissel - állíthatók elő.
A (XVI) általános képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületek előállításához használt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő; ilyen eljárásokat ismertet például az alábbi közlemény: Journal of Medicinái Chemistry, 30; 1563-1566, (1987). A (XVI) általános képletű vegyületek, amelyekben a csillaggal (*) jelzett szénatom királis, például a (XIX) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, ahol az Ar1 és az R2 jelentése megfelel a fent definiáltaknak, az L pedig egy távozó atomot vagy csoportot jelent, ahogy az a WO95/25104 számú, nemzetközi közzétételi iratban le van írva.
A (XVI) általános képletű vegyületek a (XX) általános képletű vegyületek - ahol az Ar1 és az R2 jelentése megfelel a fent definiáltaknak - epoxidációjával is előállíthatok, hagyományos eljárások segítségével, ilyen eljárások többek között a példákban ismertetett eljárások.
A (XX) általános képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületek előállításához használt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő, ilyen eljárások többek között a példákban ismertetett eljárások.
A (XVII) általános képletű vegyületek vagy ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületek előállításához használt eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (XVII) általános képletű vegyületek R32-vel jelölt aminvédőcsoportja például egy ismert aminvédőcsoport lehet, ilyen csoportokról például az alábbi műben olvashatunk: „Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc.,
2. kiadás, (1991); előnyös aminvédőcsoport a benzilvagy a trifluor-acetil-csoport.
Azok a (XVII) általános képletű vegyületek például, ahol R3 jelentése hidrogénatom, (XXI) általános képletű oxim, ahol R4, R5 R6, R7 és n jelentése megfelel a fent definiáltaknak, redukálásával állíthatók elő. A re4
HU 227 034 Β1 dukáláshoz az oximok aminokká történő redukálásához használt hagyományos eljárásokat használhatjuk. A redukálást például katalitikus hidrogénezés segítségével végezhetjük, katalizátorként előnyösen aktív szénre felvitt palládiumkatalizátort használva. A hidrogénezést ismert eljárások segítségével végezhetjük, ilyen eljárásokat ismertet például az alábbi közlemény: R. D. Sindelar és munkatársai: J. Med. Chem., 25(7): 858-864, (1982). A (XXI) általános képletű oximok például az imént idézett műben (Sindelar és munkatársai) leírtak szerint, vagy az idézett műben ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatók elő.
Azok a (XVII) általános képletű vegyületek, ahol R4 és R7 jelentése hidrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy egy (XXII) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R3, R5, R6, R32 és n jelentése megfelel a fent definiáltaknak. A reakciót katalizátor [mint például trisz(trifenil-foszfin)ródium-klorid] jelenlétében végezhetjük. A reakció-hőmérséklet előnyösen 60 °C és 120 °C között lehet. A reakciót kényelmesen egy inért oldószerben, mint például etanolban, végezzük, ahol a reakció-hőmérséklet kényelmesen az oldószer reflux-hömérsékletének felel meg. A reakciót ismert eljárások szerint végezhetjük, ilyen eljárásokat ismertet például a WO 96/23760 számú, nemzetközi közzétételi irat. Ha R5 és R6 jelentése trialkil-szilil-csoport, akkor a (XXII) és a (XXIII) általános képletű vegyületek közötti reakciót egy fém-karbonil-komplex-katalizátor jelenlétében végezhetjük, ehhez például az alábbi közleményben ismertetett eljárást alkalmazhatjuk: K. P. C. Vollhardt és R. Hillard: J. Am. Chem. Soc., 99(12); 4058, (1977), vagy alkalmazhatunk egy ezzel analóg eljárást is. A (XXII) általános képletű vegyületek a WO 96/23760 számú, nemzetközi közzétételi iratban leírtak szerint, vagy azzal analóg módon állíthatók elő. A (XXIII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások segítségével állíthatók elő.
Azok a (XVII) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése alkilcsoport, különösen metilcsoport, továbbá n jelentése 1, a megfelelő 2-alkil-indan-1-on aminálásával állíthatók elő, ammónia és K3FeCN6 felhasználásával, például Fornum és Carlson eljárása szerint [Synthesis, 191, (1972)].
Azok a fent definiált, (XVII) általános képletű vegyületek, ahol R4, R5, R6 és R7 olyan csoportokat jelöl, hogy a benzolgyűrű, amelyhez ezek a csoportok kapcsolódnak, szimmetrikusan van szubsztituálva, azok a vegyületek új vegyületek, kivéve azokat a vegyületeket, ahol R4, R5, R6, R7 és R32 mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy azokat a vegyületeket, ahol R4 és R7 jelentése metil- vagy metoxicsoport, abban az esetben, ha R5, R6 és R32 mindegyike hidrogénatomot jelent, illetve azokat, ahol R4, R7 és R32 jelentése hidrogénatom, abban az esetben, ha R5 és R6 mindegyike hidroxilcsoportot, fluor- vagy klóratomot jelent. Különösen azok az előnyös, (XVII) általános képletű intermedierek újak, ahol (i) mind R4, mind R7 jelentése hidrogénatom, továbbá vagy R5 és R6 mindegyike 2-4 szénatomos alkilcsoportot, 2-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, vagy R5 és R6 együtt egy -(CH2)S-, illetve egy -O(CH2),O- csoportot alkot, ahol s jelentése egy 1 és 4 közötti egész szám, t jelentése pedig 1 vagy 2; vagy ahol (ii) R4 és R7 mindegyike 2-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 2-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, továbbá vagy R5 és R6 mindegyike hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, vagy R5 és R6 együtt egy —(CH2)S—, illetve egy -O(CH2)tO- csoportot alkot, ahol az s jelentése egy 1 és 4 közötti egész szám, a t jelentése pedig 1 vagy 2.
A (XVIII) általános képletű vegyületek új vegyületek, amelyek (XXIV) általános képletű vegyület, ahol az Ar1 jelentése megfelel a fent definiáltaknak, a Hal pedig halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, jelent, és a fent definiált (XVII) általános képletű vegyület reakciójával állíthatók elő. A reakció hagyományos eljárások szerint végezhető, ilyen eljárásokat ismertet például az alábbi közlemény: Yoshizaki és munkatársai: J. Med. Chem., 19(9): 1138-1142, (1976).
Ha szükséges, a reaktív csoportok bármelyike ellátható védőcsoportokkal, a fenti folyamatok bármelyik megfelelő szakaszában. Az alkalmas védőcsoport egy, a szakmában hagyományosan alkalmazott védőcsoport, és annak beépítése, valamint eltávolítása hagyományos eljárások szerint történhet. Például, ha az Ar1 hidroxilcsoportja egy benzilcsoporttal van védve, akkor ez utóbbi katalitikus hldrogénezéssel távolítható el, aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében, hagyományos eljárások alkalmazásával, ilyen eljárások többek között a példákban ismertetett eljárások.
A szabad formában, illetve só vagy szolvát formájában jelen lévő (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként használhatók. Ennélfogva az (I) általános képletű vegyület, szabad formában, illetve só vagy szolvát formájában, gyógyszerként történő felhasználása is a jelen találmány tárgyát képezi. A szabad formában, illetve só vagy szolvát formájában jelen lévő (I) általános képletű vegyületek, amelyeket ezentúl a „találmány szerinti hatóanyagokénak is nevezünk, kitűnő p2-adrenoreceptor-agonista aktivitással rendelkeznek. A p2-adrenoreceptor-agonista aktivitás, vagyis az, hogy milyen gyorsan alakul ki a találmány szerinti anyagok hatása, valamint az, hogy meddig tart ez a hatás, a „tengerimalac légcső-csík teszt”-tel (in vitro vizsgálati módszer) vizsgálható, R. A. Coleman és A. T. Nials módszere alapján [J. Pharmacol. Methods, 21(1): 71-86, (1989)]. A kötés erőssége, és a fj2-adrenoreceptor-szelektivitás (a β1adrenoreceptorhoz képest) vagy egy klasszikus filtrációs kötési vizsgálattal határozható meg - a „Current Protocols in Pharmacology”-ban [S. J. Enna (főszerkesztő) és munkatársai, John Wiley & Són Inc., (1998)] ismertetett eljárás szerint -, vagy a cAMP mérése alapján, β2- vagy βΐ-adrenoreceptort expresszáló sejtekben, B. January és munkatársai módszere alapján [British J. Pharmacol., 123: 701-711, (1998)].
A találmány szerinti hatóanyagok általános jellemzője, hogy a hatásuk gyorsan kialakul, és a β2-80Γβηο5
HU 227 034 Β1 receptorokra hosszan tartó serkentő hatást fejtenek ki; a példákban ismertetett vegyületek Ki-értéke (β2) 0,1 és 1000 nM közötti nagyságrendű, a hatásuk időtartama 1 óra és több, mint 12 óra között van, és a β2-θ0renoreceptorhoz való kötődés szelektivitása a β-adrenoreceptorhoz képest 1,5 és 500 között van. Például, az 1., 2., 4., 5., 6. és a 29. példa szerinti vegyületek β2és βΐ-kötő képessége, amit a cAMP mérésével határoztunk meg, β2-, illetve βΐ-adrenoreceptort expresszáló sejtekben, az EC50-értékekkel kifejezve (β2/β1), nM-ban megadva, 0,92/9,52, 0,23/1,25, 6,07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8,46, valamint 0,012/0,5. A 2., a 4., az 5., a 27. és a 29. példa szerinti vegyületek T(50%)-a az egyes vegyületek esetén a tengerimalac trachea-csík tesztben az alábbi: >400 perc 71 nM-os koncentrációnál, 82 perc 100 nM-nál, 444 perc 100 nM-nál, 222 perc 1,0 nM-nál, illetve 279 perc 10 nM-nál, ahol a T(50%) az az időtartam, ami alatt a kontrakciógátlás a maximális-érték 50%-ára csökken.
A találmány szerinti hatóanyagok a β2^οηί3(8 aktivitásuknak köszönhetően bármilyen olyan állapot kezelése során felhasználhatók, amelyet a β2-80ΓβηοΓβceptor aktiválása képes megelőzni vagy enyhíteni. A találmány szerinti anyagok a hosszan tartó és szelektív [12-agonista aktivitásuknak köszönhetően alkalmasak a hörgők simaizmainak az elernyesztésére, és ezáltal képesek mérsékelni a hörgők összehúzódását. A hörgők összehúzódásának a mérséklődése többek között in vivő pletizmográfiamodellek [Chong és munkatársai: J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 39:163-168, (1998); Hammelmann és munkatársai: Am. J. Respir. Crit. Care Med., 156: 766-775, (1997)] vagy hasonló modellek segítségével mérhető. A találmány szerinti hatóanyagok ezért felhasználhatók az obstruktív vagy a gyulladásos légúti betegségek kezelése során. A találmány szerinti hatóanyagok hosszan tartó hatása lehetővé teszi, hogy az ilyen betegségek kezelése során azokat naponta csak egyszer adjuk be. A találmány szerinti hatóanyagok esetében általában ritkán fordulnak elő mellékhatások, amelyek egyébként gyakoriak a β2-agonisták esetében, ilyen mellékhatások például a következők: tachycardia, remegés és nyugtalanság; ennélfogva a találmány szerinti hatóanyagok az obstruktív vagy a gyulladásos légúti betegségnek mind a tünetek fellépésekor történő kezelése során, mind a megelőző kezelése során alkalmazhatók.
Egy betegség kezelése lehet tüneti vagy megelőző kezelés. Azon gyulladásos és obstruktív légúti betegségek közé, amelyek kezelése során a találmány szerinti hatóanyag alkalmazható, többek között az asztma tartozik, bármilyen típusú és eredetű is legyen az, mind a belső eredetű, nem allergiás, mind a külső eredetű, allergiás asztma idetartozik. Az asztma kezeléséhez olyan betegek átfogó kezelése is hozzátartozik, akik például 4-5 évesnél fiatalabbak, és akiknek a légzése ziháló vagy sípoló, az ilyen gyermekeket „sípoló kisgyermeknek” nevezik, ami egy elfogadott, és nagy orvosi jelentőséggel bíró betegkategória, ezeket a gyermekeket manapság gyakran olyan betegként azonosítják, akinek kezdődő vagy korai fázisú asztmája van.
A kényelem kedvéért ezt a bizonyos asztmatikus állapotot „sípoló kisgyermek szindrómának” („wheezy-infant syndrome”) nevezik.
Az asztma kezelése során a profilaktikus hatékonyságot a tünetek fellépésével járó rohamok (például az akut asztmás vagy hörgőszűkítő rohamok) gyakoriságának vagy súlyosságának a csökkenése, a tüdőműködés javulása vagy a légúti hiperreaktivitás javulása jelzi. A profilaktikus hatékonyságra utal továbbá az is, ha csökken az igény az egyéb, tüneti kezelés iránt, azaz az olyan kezelés iránt, amely a tünetekkel járó roham enyhítésére vagy megszüntetésére irányul (ezt a kezelést a roham fellépésekor alkalmazzuk), egy ilyen kezelés például gyulladáscsökkentő, például kortikoszteroidok által, vagy hörgőtágító hatású. A profilaktikus hatás az asztma esetében különösen az úgynevezett „morning dipping”-re hajlamos betegek esetén szembetűnő. A „morning dipping” egy ismert asztmatikus szindróma, amely az asztmás betegek jelentős hányadánál előfordul; ez a szindrómára asztmás rohammal jár, például hajnali 4 és 6 óra között, azaz olyan időpontban, amely rendszerint elég messze esik attól az időponttól, amikor a beteg utoljára részesült az asztma tüneti kezelésében.
Azon egyéb gyulladásos vagy obstruktív légúti betegségek és állapotok közé, amelyek esetében a találmány szerinti hatóanyagok alkalmazhatók, többek között az alábbiak tartoznak: ARDS (aduit respiratory distress syndrome), krónikus obstruktív tüdő- vagy légúti betegség (COPD vagy COAD), beleértve a krónikus hörghurutot, vagy az ahhoz társuló nehézlégzést, az emfizémát, valamint a légúti hiperreaktivitás fokozódását (ami egyéb gyógyszeres kezelés, azonbelül is főleg az inhalációval bevitt gyógyszerek miatt alakul ki). A találmány a hörghurut kezelése során is alkalmazható, bármilyen típusú és eredetű is legyen az, idetartozik például az akut, az arachidon, a hurutos, a kruppos, a krónikus vagy a phthinoid hörghurut. Azon további, gyulladásos vagy obstruktív légúti betegségek közé, amelyek esetében a találmány szerinti hatóanyag alkalmazható, többek között a pneumoconiosis (ez a tüdő gyulladásos, általában foglalkozási, betegsége, amelyhez gyakran társul a légutak krónikus vagy akut eldugulása, ezt a betegséget különböző porok ismételt belégzése váltja ki) tartozik, bármilyen típusú és eredetű is legyen az, ilyen például az aluminózis, az antrakózis, az azbesztózis, a chalicosis, a ptilosis, a sziderózis, a szilikózis, a tabakózis és a bisszinózis.
A találmány szerinti anyagok a [j2-agonista aktivitásuknak köszönhetően olyan állapotok kezelése során is alkalmazhatók, ahol a méh vagy az érrendszer simaizmainak az elernyesztése kívánatos. Ezek az anyagok alkalmasak arra, hogy a terhesség során megelőzzék, vagy enyhítsék a korai szülési fájdalmakat. A találmány szerinti anyagok ezenkívül a krónikus és az akut csalánkiütés, a pikkelysömör, az allergiás kötőhártya-gyulladás, az actinitis, a szénanátha és a masztocitózis kezelése során is alkalmazhatók.
A találmány szerinti hatóanyagok egyéb, gyulladáscsökkentő vagy hörgőtágító gyógyszerekkel együtt is
HU 227 034 Β1 alkalmazhatók, különösen az obstruktív vagy a gyulladásos légúti betegségek - mint amilyenek például a fent említett betegségek - kezelése során; a találmány szerinti anyagok például fokozhatják az ilyen gyógyszerek terápiás hatékonyságát, illetve csökkenthetik ezen gyógyszerek szükséges adagját vagy potenciális mellékhatásait. Egy, a találmány szerinti hatóanyag egy gyógyszerészeti készítmény formájában már előre össze lehet keverve a gyulladáscsökkentő vagy a hörgőtágító gyógyszerrel, vagy ezen gyógyszertől függetlenül adható be, a gyulladáscsökkentő vagy a hörgőtágító gyógyszer beadása előtt, azzal egy időben, vagy az után. Az ilyen gyulladáscsökkentő gyógyszerek közé például szteroidok (leginkább glükokortikoszteroidok, mint például budezonid, beklametazon, flutikazon vagy mometazon) vagy dopamin-receptor-agonisták (mint például kabergolin, bromokriptin vagy ropinirol) tartoznak. A hörgőtágító gyógyszerek közé többek között antikolinerg vagy antimuszkarin hatású anyagok tartoznak, különösen az ipratropium-bromid, az oxitropium-bromid és a tiotropium-bromid. A találmány szerinti anyagok és a szteroidok kombinációja például a COPD, illetve leginkább az asztma kezelése során alkalmazhatók. A találmány szerinti hatóanyagok és az antikolinerg vagy az antimuszkarinikus anyagok, vagy a dopamin-receptor-agonisták kombinációja például az asztma, illetve leginkább a COPD kezelése során alkalmazhatók.
Az előzőekkel összhangban, a találmány szerinti hatóanyagok az obstruktív vagy a gyulladásos légúti betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelynek során egy arra rászoruló betegbe, leginkább egy emberbe, a fent leírt (I) általános képletű vegyületek valamelyikét, vagy annak - szintén az előzőekben ismertetett - gyógyszerészetileg elfogadható sóját, illetve szolvátját adják be. Egy másik aspektus szerint a találmány tárgyát a fent leírt (I) általános képletű vegyületek valamelyikének, vagy annak - szintén az előzőekben ismertetett - gyógyszerészetileg elfogadható sójának, illetve szolvátjának a felhasználása képezi egy, az obstruktív vagy a gyulladásos légúti betegségek kezelésére alkalmas gyógyszer előállítása során.
A találmány szerinti hatóanyagok bármilyen alkalmas módon beadhatók, a beadás történhet például orálisan (például tabletta vagy kapszula formájában); parenterálisan (például intarvénásan); helyileg, a bőrön keresztül (például a pikkelysömör kezelése során); intranazálisan (például a szénanátha kezelése során); vagy előnyösen inhalációval, különösen az obstruktív vagy a gyulladásos légúti betegségek kezelése során.
A találmány tárgyát továbbá egy gyógyszerészeti készítmény képezi, amely tartalmaz egy (I) általános képletű vegyületet, szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só, illetve szolvát formájában, és opcionálisan egy gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot. Az ilyen készítmények előállítása során a gyógyszerészeti gyakorlatban ismert, hagyományos hígító- vagy segédanyagokat, illetve eljárásokat alkalmazhatjuk. így tehát az orális beadásra alkalmas egységadagok például tabletták vagy kapszulák formájában lehetnek jelen. A helyi beadásra alkalmas készítmények például krémek, kenőcsök, gélek vagy transzdermális beviteli rendszerek (például tapaszok) formájában lehetnek jelen. Az inhalálásra alkalmas készítmények közé például aeroszolok vagy egyéb, porlasztható készítmények, illetve száraz porkészítmények tartoznak.
A találmány szerinti hatóanyagok, azaz az előzőekben ismertetett (I) általános képletű vegyület, szabad formában vagy gyógyszerészetileg elfogadható só, illetve szolvát alakjában (A) inhalációra alkalmassá formázhatok; (B) egy inhalációra alkalmas gyógyszerként is kiszerelhetők, amely egy ilyen vegyületet tartalmaz, inhalációra alkalmas formában, és ezenkívül tartalmaz egy inhalációra alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot is; (C) kiszerelhetők egy gyógyszerészeti termékként, amely egy ilyen vegyületet tartalmaz, inhalációra alkalmas formában, és ezenkívül egy inhalálókészülékkel együtt is forgalmazható, továbbá jól alkalmazható egy inhalálókészülék is, amely egy ilyen vegyületet inhalációra alkalmas formában tartalmaz.
A gyakorlati megvalósítása során alkalmazott dózis nagysága természetesen sok tényezőtől függ, ilyenek például a következők: az aktuálisan kezelendő állapot, az elérni kívánt hatás, és a beadás módja. Inhalációval történő beadás esetén a napi dózis megfelelő nagysága általában 1 és 5000 pg között van.
A találmányt az alábbi példák illusztrálják. A példákban felhasznált vegyületeket az alábbiak szerint állítottuk elő:
1. intermedier: (5,6-dietil-inden-2-il)-aminhidroklorid
1. előállítás: 3-klór-1-(3,4-dietil-fenil)-1-propánon ml nitro-metán és 22,3 g (167,8 mmol) AICI3 elegyéhez 30 percen keresztül 10,9 g (74,6 mmol) 1,2dietil-benzolt és 9,7 g (74,6 mmol) propionil-kloridot csepegtettünk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, majd az elegyhez 70 g jeget és 14 ml tömény kénsavat adtunk. A vizes fázist éterrel extraháltuk, majd az egyesített szerves fázisokat 2 N sósavval, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal extraháltuk. A szerves fázist ezután aktív szénnel és magnézium-szulfáttal kezeltük, majd szűrtük, és végül az oldószert vákuumban elpárologtattuk. 1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,8 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, d, Ar),
7,2 (1H, d, Ar), 3,9 (2H, t, CH2), 3,4 (2H, t, CH2), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3).
2. előállítás: 2,3-dihidro-5,6-dietil-1H-inden-1-on ml tömény kénsavban 15,5 g 3-klór-1 -(3,4-dietilfenil)-1-propanont oldottunk, majd az elegyet 4 órán keresztül 90 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután lehűtöttük, majd 70 g jeget adtunk hozzá, és végül a vizes oldatot toluollal kétszer extraháltuk. A szerves fázist nátrium-bikarbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd aktív szénnel és magnézium-szulfáttal kezeltük. Az elegyet ezután szűrtük, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A ter7
HU 227 034 Β1 méket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika, hexán/etil-acetát 10:1), és ezután hexánban kristályosítottuk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,6 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar),
3,1 (2H, m, CH2), 2,7 (6H, m, CH2+CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3).
3. előállítás: 5,6-dietil-3-oxim-1 H-indén-1,2(3H)dion ml metanol és 5 g (26 mmol) 2,3-dihidro-5,6-dietil-1 H-inden-1-on elegyét 40 °C-ra melegítettük, majd az elegyhez 3,0 g (28,6 mmol) n-butil-nitritet csepegtettünk, és végül a reakcióelegyhez 1,25 ml tömény sósavat adtunk. A reakcióelegyet 1 óra múlva szoba-hőmérsékletűre hűtöttük, a kicsapódott terméket leszűrtük, jéghideg metanollal mostuk, majd szárítottuk.
1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH), 7,4 (1H, s,
Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 3,6 (2H, s, CH2), 2,6 (4H, m,
CH2CH3), 1,1 (6H, m, CH3).
4. előállítás: (5,6-dietil-indan-2-il)-aminhidroklorid
150 ml ecetsav és 4,5 ml tömény kénsav keverékéhez 4,5 g 5,6-dietil-3-oxim-1 H-indén-1,2(3H)-diont adtunk. Ezután 1,5 g 5%-os Pd/C-t adtunk az elegyhez, majd azt nitrogénnel gáztalanítottuk, és végül a reak25 cióelegyet 5 órán keresztül hidrogéneztük. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítottuk, majd az elegy pH-ját 4 M koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal 10-esre állítottuk, és végül az oldatot kloroformmal extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A maradékot minimális mennyiségű éterben újraoldottuk, majd az oldathoz hidrogén-kloriddal telített étert adtunk. A fehér csapadékot szűréssel összegyűjtöttük, majd szárítottuk, így megkaptuk az (5,6-dietil-indan2-il)-amin [amely a (XVII) általános képletnek felel meg, ahol R2 3, R4 és R7 jelentése hidrogénatom, R5 és R6 jelentése CH3CH2-, R32 jelentése hidrogénatom, n jelentése pedig 1] hidrokloridsóját.
1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd s, NH3), 7,3 (2H, s, Ar), 4,2 (1H, bd s, CH), 3,5 (2H, dd, CH2),
3,3 (2H, dd, CH2), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,4 (6H, t, CH3).
Az egyéb, (XVII) általános képletű vegyületeket az
1. intermedier előállítása során használt eljárásokkal analóg módon állítottuk elő, vagy beszerezhető vegyületekből kiindulva azokat a 3. és a 4. előállítás során használt eljárásokkal analóg módon állítottuk elő. Ezeket a (XVII) általános képletű vegyületeket az alábbi táblázat mutatja, mindegyik vegyület esetén R3 jelentése hidrogénatom, n jelentése 1.
Intermedier R4 R5 R6 R7
2. CH3CH2 H H ch3ch2
3. H -(CH2)4- H
4. H -O(CH2)2O- H
5. H CH3(CH2)3 CH3(CH2)3 H
6. H CH3(CH2)2 CH3(CH2)2 H
7. H ch3o ch3o H
2. intermedier: ES+MS m/e (MH+): 204.
3. intermedier: 1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3), 6,9 (2H, s, Ar), 3,9 (1H, bd s, CH), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,8 (2H, dd, CH2), 2,7 (4H, m, CH2Ar), 1,7(6H,t, CH2).
4. intermedier: 1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, NH3), 6,85 (2H, s, Ar), 4,2 (4H, s, 2CH2), 3,1 (2H, dd, CH2), 2,85 (2H,dd, CH2).
5. intermedier: 1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 6,9 (2H, s, Ar), 3,8 (1H, m, CH), 3,1 (2H, dd, CH2), 2,6 (2H, dd, CH2), 2,5 (4H, t, 2CH2), 1,65 (2H, bd s, NH2), 1,55 (4H, m, 2CH2), 1,4 (4H, m, 2CH2), 0,95 (6H, t, 2CH3).
6. intermedier: 1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3), 7,0 (2H, s, Ar), 3,9 (1H, bd s, CH), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,8 (2H, dd, CH2), 2,5 (4H, q, EtCH2Ar),
1.6 (4H,q, CH2), 0,9 (6H, t, CH3).
7. intermedier: 1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, NH3), 6,9 (2H, s, H-Ar), 3,9 (1H, bd m, CHN),
3.7 (6H, s, CH3O), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,9 (2H, dd, CH2).
8. intermedier: 2-(trifluor-acetil-amino)-5,6bisz(metoxi-metil)-indán
Magnus és munkatársai módszere alapján [Tetrahed. Lett., 34: 23-26, (1993)] a kereskedelmi forgalomban kapható 1,4-dimetoxi-2-butin 1,32 g-jának (11,5 mmol) etanolos oldatát (az etanolt nitrogénnel gáztalanítottuk) keverés mellett, nitrogénatmoszférában 80 °C-ra melegítettük. Az elegyhez ezután 2 órán keresztül, kisebb adagokban az alábbiakat adtuk: 64 mg (0,07 mmol) trisz(trifenil-foszfin)-ródium-klorid és 470 mg (2,32 mmol) 2,2,2-trifluor-N-[1 -(2-propinil)3-butinil]-acetamid [amelyet a WO 96/23760 számú, nemzetközi közzétételi irat (Arthur G. Romero, Jeffrey A. Leiby) alapján állítottunk elő] etanolos oldata (2 ml etanol, nitrogénnel gáztalanítva). Az elegyet ezután nitrogénatmoszférában, 80 °C-on további 3 órán keresztül kevertettük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot flashkromatográfiával szilikagélen tisztítottuk, eluensként hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú keverékét használva.
HU 227 034 Β1 1H-NMR (CDCI3) Ppm: 2,9 (2H, dd), 3,35 (2H, dd),
3,45 (6H, s), 4,57 (4H, s), 4,85 (1H, m), 6,4 (1H, br s), 7,30 (2H, s).
9. intermedier: 2-amino-5,6-bisz(metoxi-metil)indán ml metanolban 240 mg (0,75 mmol) 2-(trifluoracetil-amino)-5,6-bisz(metoxi-metil)-indánt oldottunk, ezután ehhez az oldathoz 150 mg kálium-hidroxid (2,60 mmol) vizes oldatát (0,5 ml víz) adtuk, majd az elegyet 2,5 órán keresztül refluxáltattuk. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot 10 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml etil-acetát között osztottuk meg. A szerves extraktumot magnéziumszulfáttal szárítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és így sötét olaj formájában megkaptuk a terméket.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 2,60 (2H, dd), 3,10 (2H, dd),
3,33 (6H, s), 3,75 (1H, m), 4,42 (4H, s), 7,17 (2H, s).
10. intermedier: 8-hidroxi-5-[(indan-2-il-amino)acetill-1 H-kinolin-2-on mg (0,105 mmol) 5-(klór-acetil)-8-hidroxi-2(1H)kinolinont [amelyet a szakirodalom alapján állítottunk elő; lásd: Shiro Yoshizaki, Kaoru Tanimura, Shigeharu Tamada, Youichi Yabuuchi, Kazuyuki Nakagawa: J. Med. Chem., 19(9): 1138-1142, (1976)] 25 °C-on, 2 órán keresztül 205 mg (1,21 mmol) (indan-2-il)-aminnal tisztán reagáltattunk. A reakcióelegyet flashkromatográfiával tisztítottuk (szilika, diklór-metán/metanol 9:1).
ES+MS m/e 335 (MH+).
11. intermedier
Ezt a (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol Ar egy (III) általános képletű csoportot jelent, R27, R28 és R29 jelentése hidrogénatom, továbbá R2, R3, R4 és R7 jelentése is hidrogénatom, R5 és R6 jelentése pedig metoxicsoport - a 10. intermedier előállítása során alkalmazott eljárással analóg módon állítottuk elő. ES+MS m/e (MH+): 395.
12. intermedier: 8-(benzil-oxi)-3-metil-5-oxiranil-1Hkinolin-2-on
A 8-hidroxi-3-metil-1H-kinolin-2-ont Wang és munkatársai módszere alapján [T. C. Wang, Y. L. Chen, K. H. Lee és C. C. Izeng: Synthesis, 87-90, (1997)] állítottuk elő.
1H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 2,14 (s, 3H), 6,84-6,89 (m,
1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).
8-(Benzil-oxi)-3-metil-1H-kinolin-2-on ml acetonban 1,26 g 8-hidroxi-3-metil-1 Hkinolin-2-ont oldottunk, ezután ebben az oldatban 2,98 g kálium-karbonátot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 1,28 ml benzilbromidot adtunk. A reakcióelegyet ezután 18 órán keresztül refluxáltattuk, majd az elegyet leszűrtük, bepároltuk, és végül flash-oszlopkromatográfia segítségével tisztítottuk (szilikagél; eluens: 2% metanol diklór-metánban).
1H-NMR (CDCI3) ppm: 2,11 (s, 3H), 5,13 (s, 2H),
6,92-6,98 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
8-(Benzil-oxi)-5-bróm-3-metil-1H-kinolin-2-on ml ecetsavban 0,94 g 8-(benzil-oxi)-3-metil-1 Hkinolin-2-ont és 0,96 g nátrium-acetátot oldottunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten az alábbi összetételű oldatot csepegtettük: 0,57 g bróm és 2 ml ecetsav. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük, majd az elegyet bepároltuk, és a maradékot 5 ml víz és 5 ml etil-acetát között osztottuk meg, majd két további extrakciót végeztünk (2^5 ml etil-acetát). Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd flash-oszlopkromatográfia segítségével tisztítottuk (szilikagél; eluens: 2% metanol diklór-metánban).
1H-NMR (CDCI3) ppm: 2,27 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37-7,41 (m, 5H), 7,91 (s,
1H), 9,08 (s, 1H).
8-(Benzil-oxi)-3-metil-5-vinil-1H-kinolin-2-on ml toluolban 239 mg 8-(benzil-oxi)-5-bróm-3-metil-1 H-kinolin-2-ont és 203 pl tributil-vinil-ónt oldottunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 30 mg palládium-tetrakisz-(trifenil-foszfin)-t adtunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 100 °C-on tartottuk, majd az elegyet szoba-hőmérsékletűre hűtöttük le, bepároltuk, és végül a terméket flash-oszlopkromatográfia segítségével tisztítottuk (szilikagél; eluens: 2% etil-acetát diklórmetánban).
1H-NMR (CDCI3) ppm: 2,24 (s, 3H), 5,18 (s, 2H),
5,32-5,39 (m, 1H), 5,61-5,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H),
7,09-7,20 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,31-7,43 (m,4H), 7.89 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
8-(Benzil-oxi)-3-metil-5-oxiranil-1H-kinolin-2-on
Egy 0,1 M koncentrációjú dimetil-dioxirán-oldathoz (az oldószer 12,4 ml aceton) 300 mg 8-(benzil-oxi)-3metil-5-vinil-1 H-kinolin-2-ont adtunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és így megkaptuk a terméket.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 2,23 (s, 3H), 2,77-2,81 (m,
1H), 3,18-3,23 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 5,18 (s,
2H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,10 (s,
1H).
13. intermedier: 8-(benzil-oxi)-5-[2-5,6-dietilindan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-3-metil-1 H-kinolin2-on
1,5 ml DMSO-ban az alábbiakat oldottuk: a 12. intermedier 65 mg-ja és 120 mg (5,6-dietil-indan-2-il)amin, majd az oldatot 18 órán keresztül 90 °C-on tartottuk. Ezután vákuumban elpárologtattuk az oldószert, majd a terméket flashkromatográfia segítségével tisztítottuk (szilikagél; eluens: 10% metanol diklór-metánban).
HU 227 034 Β1 13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,96, 17,14, 26,33,
36,77, 53,34, 59,82, 67,33, 71,73, 112,09, 118,98,
121,73, 125,42, 128,74, 129,24, 129,47, 129,61,
131,84, 134,56, 137,52, 137,64, 142,29, 145,94,
164,02.
14. intermedier: 8-(metoxi-metoxi)-6-metil-5oxiranil-1 H-kinolin-2-on
A 8-hidroxi-6-metil-1 H-kinolin-2-ont Wang és munkatársai módszere alapján [T. C. Wang, Y. L. Chen, K. H. Lee és C. C. Izeng: Synthesis, 87-90, (1997)] állítottuk elő.
1H-NMR (d6-DMS0) ppm: 2,26 (s, 3H), 6,45 (d, 1H),
6,79 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H).
5-Bróm-8-hidroxi-6-metil-1H-kinolin-2-on ml dimetil-szulfoxidban 316 mg 8-hidroxi-6-metil1 H-kinolin-2-ont oldottunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten az alábbi összetételű oldatot csepegtettük: 324 pl, 45%-os ecetsavas hidrogén-bromid. A reakcióelegyet 18 órán keresztül hagytuk állni szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,33 (s, 3H), 6,58 (d, 1H),
6,92 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,67 (s, br, 1H).
5-Bróm-8-(metoxi-metoxi)-6-metil-1H-kinolin-2-on ml dimetil-formamidban 480 mg 5-bróm-8-hidroxi6-metil-1 H-kinolin-2-ont oldottunk, ezután ebben az oldatban 1,24 g kálium-karbonátot szuszpendáltunk, majd a szuszpenzióhoz 0 °C-on 410 μΙ metoxi-metilkloridot adtunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük, majd leszűrtük, és végül az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket flash-oszlopkromatográfia segítségével tisztítottuk (szilikagél; eluens: 2% metanol diklór-metánban).
13C-NMR (CDCIJ ppm: 23,42, 56,52, 95,07, 115,78,
116.19, 119,32, 123,30, 128,13, 132,14, 139,78,
141,78, 161,32.
8-(Metoxi-metoxi)-6-metil-5-vinil-1H-kinolin-2-on ml dimetil-formamidban 410 mg 5-bróm-8-(metoxi-metoxi)-6-metil-1 H-kinolin-2-ont és 603 μΙ tributilvinil-ónt oldottunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 98 mg bisz-(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-kloridot adtunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül 90 °C-on tartottuk, majd az elegyet bepároltuk, és flash-oszlopkromatográfia segítségével tisztítottuk (szilikagél; eluens: 2% metanol diklór-metánban).
1 H-NMR (CDCIJ ppm: 2,19 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,18 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H),
6,63-6,69 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,78 (s, 1H).
A 8-(metoxi-metoxi)-6-metil-5-oxiranil-1H-kinolin-2ont 186 mg 8-(metoxi-metoxi)-6-metil-5-vinil-1 Hkinolin-2-onból kiindulva állítottuk elő, a 12. intermedier előállításának utolsó lépésében alkalmazott eljárás szerint.
1H-NMR (CDCIJ ppm: 2,38 (s, 3H), 2,68-2,72 (m,
1H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,97-4,01 (m,
1H), 5,21 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,22 (d,
1H), 9,09 (s, 1H).
15. intermedier: (R)-2-(4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil)oxirán
A cím szerinti vegyületet R. Hett és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron Lett., 38(7): 1125-1128, (1997)] állítottuk elő.
16. intermedier: (S)-8-(benzil-oxi)-5-oxiranil-1Hkinolin-2-on
8-(Benzil-oxi)-5-( (S)-2-klór-1 -hidroxi-etil)-1 Hkinolin-2-on ml vízmentes THF-hez (tetrahidrofurán; amely egy kemencében szárított lombikban van) az (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidin 1 M koncentrációjú toluolos oldatából 0,30 ml-t (0,30 mmol) adtunk. Az elegyhez ezután 1 M koncentrációjú borán-THF-komplexet (az oldószer THF; 3,05 ml) csepegtettünk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig kevertettük, és végül 0 °C-ra hűtöttük le. Ezután 30 perc alatt kis adagokban 1,00 g 8-(benzil-oxi)-5-(klór-acetil)-1 H-kinolin-2-ont (amelyet a WO 95/25140 számú, nemzetközi közzétételi iratban leírtak szerint állítottunk is) adtunk az elegyhez. A reakcióelegyet ezután 0 °C-on kevertettük. TLCvel (vékonyréteg-kromatográfia) megállapítottuk, hogy a reakció 15 perc alatt végbement. A reakciót 1 ml metanollal leállítottuk, az oldószert vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot 100 ml, 0,2 M koncentrációjú kénsav és 100 ml kloroform között osztottuk meg. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd leszűrtük, és végül az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket etil-acetátból kristályosítottuk.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 25:1): R/=0,30.
(S)-8-(Benzil-oxi)-5-oxiranil-1H-kinolin-2-on ml acetonban 0,55 g 8-(benzil-oxi)-5-((S)-2-klór1-hidroxi-etil)-1 H-kinolin-2-ont oldottunk, ezután az oldathoz 0,58 g kálium-karbonátot adtunk, majd az elegyet refluxáltattuk. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 18 óra alatt ment végbe. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között osztottuk meg. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd leszűrtük, és végül az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket dietil-éterrel trituráltuk, szűrtük, majd szárítottuk. TLC (szilika, diklór-metán/metanol 25:1): Rp0,45.
17. intermedier: (6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociklohepten-7-il)-amin
Benzil-( 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten7-il)amin ml etanolban 3,00 g 5,6,8,9-tetrahidrobenzociklohepten-7-ont és 2,00 g benzil-amint oldottunk. Az oldathoz ezután 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor katalitikus mennyiségét adtuk, majd a reakcióelegyet hidrogénatmoszférába helyeztük. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük. TLC-vel megállapí10
HU 227 034 Β1 tottuk, hogy a reakció 24 óra alatt ment végbe. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket nem tisztítottuk tovább.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 1:2): R/=0,50.
(6,7,8,9-Tetrahidro-5H-benzociklohepten-7-il)-amin
100 ml metanolban 2,80 g benzil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-7-il)-amint oldottunk, majd a vegyület védőcsoportját úgy távol itattuk el, hogy az oldathoz 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor katalitikus mennyiségét adtuk, majd a reakcióelegyet hidrogénatmoszférába helyeztük. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 24 óra alatt ment végbe. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket nem tisztítottuk tovább.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 25:1): R/=0,15.
18. intermedier: benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amin
N-(5,6-Dietil-indan-2-il)-benzamid
150 ml diklór-metánban 4,10 g (5,6-dietil-indan2-il)-amint oldottunk, majd az oldathoz 2,41 g trietilamint adtunk. Az elegyhez ezután 3,20 g benzoil-kloridot csepegtettünk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 1 óra alatt ment végbe. Az oldatot 100 ml, 0,2 M koncentrációjú sósavval, 100 ml vízzel, és végül 100 ml sóoldattal mostuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal szárítottuk, az elegyet leszűrtük, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket etilacetátból kristályosítottuk.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): R/=0,85.
Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amin
100 ml vízmentes THF-ben 3,30 g N-(5,6-dietil-indan-2-il)-benzamidot oldottunk, majd az oldathoz 1 M koncentrációjú lítium-alumínium-hidrid-oldatot (az oldószer THF; 22,52 ml) csepegtettünk. A reakcióelegyet ezután 50 °C-on kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 6 óra alatt ment végbe. A reakcióelegyet ezután hagytuk lehűlni, majd lassan 200 ml jeges vízbe öntöttük, és végül az elegyet 2x150 ml dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, az elegyet leszűrtük, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket nem tisztítottuk tovább.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): Rp0,20.
19. intermedier: (R)-1-[3-amino-4-(benzil-oxi)-fenil]2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol (R)-2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1[4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-etanol
A cím szerinti vegyületet a 15. intermedier 3,01 g-jából és a 18. intermedierből 3,10 g-jából kiindulva állítottuk elő, analóg módon, mint ahogyan a 19. példában az (S)-8-(benzil-oxi)-5-[2-((5,6-dietil-indan2-il)-amino)-1 -hidroxi-etil]-1 H-kinolin-2-ont előállítottuk. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 24 óra alatt ment végbe. A terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; n-hexán/etil-acetát 4:1).
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 4:1): R/=0,25.
(R)-1-[3-Amino-4-(benzil-oxi)-fenil]-2-[benzil-(5,6dietil-indan-2-il)-amino]-etanol ml THF és 50 ml toluol keverékében 3,00 g (R)2- [benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-[4-(benzil-oxi)3- nitro-fenil]-etanolt oldottunk. Az oldathoz ezután katalitikus mennyiségű PtO2-t adtunk, majd az elegyet hidrogénatmoszférában kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 6 óra alatt ment végbe. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket nem tisztítottuk tovább.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 1:1): R/=0,75.
20. intermedier: 1-[3-amino-4-(benzil-oxi)-fenil]-2[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanon
2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-[4-(benziloxi)-3-nitro-fenil]-etanon
100 ml metimetil-ketonban 2,00 g 1-(4-(benzil-oxi)3-nitro-fenil)-2-bróm-etanont [amelyet az alábbi közleményben leírtak szerint állítottunk elő: Róbert Hett, Qun Kevin Fang, Yun Gao, Yaping Hong, Hal T. Butler, Xiaoyi Nie és Stephan A. Wald: Tetrahedron Lett., 38: 1125-1128, (1997)] oldottunk, az oldathoz ezután 0,64 g trietil-amint, majd 1,60 g benzil-(5,6-dietil-indan2-il)-amint adtunk. A reakcióelegyet ezután refluxáltattuk. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 3 óra alatt ment végbe. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, majd a terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; n-hexán/etil-acetát 4:1).
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,75.
Az 1-[3-amino-4-(benzil-oxi)-fenil]-2-[benzil-(5,6dietilindan-2-il)-amino]-etanont 1,50 g 2-[benzil-(5,6dietil-indan-2-il)-amino]-1-[4-(benzil-oxi)-3-nitro-feniljetanonból kiindulva állítottuk elő, analóg módon, mint ahogyan a 19. példában az (R)-1-[3-amino-4-(benziloxi)-fenil]-2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanolt előállítottuk. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 48 óra alatt ment végbe. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; n-hexán/etil-acetát 4:1).
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,70. 1H-NMR[CDCI3,400 MHz] d 1,20 (6H, t), 1,60 (2H, kiszélesedés), 2,60 (4H, q), 3,00 (4H, m), 3,90 (6H, m), 5,15 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, s), 7,30 (12H, m).
21. intermedier: benzil-(4,5,6,7-tetrametil-indan2-il)-amin
A 3-klór-1-(2,3,4,5-tetrametil-fenil)-propan-1-ont 1,2,3,4-tetrametil-benzolból és 3-klór-propionil-kloridból kiindulva állítottuk elő, az 1. előállításnál leírt eljárással analóg módon.
1H-NMR (CD3OD) ppm: 7,5 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,6 (2H, t), 2,6 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,5 (3H, s).
HU 227 034 Β1
A 4,5,6,7-tetrametil-indan-1-ont 3-klór-1-(2,3,4,5tetrametil-fenil)-propan-1-ónból kiindulva állítottuk elő, a 2. előállításnál leírt eljárással analóg módon. 1H-NMR (CD3OD) ppm: 3,2 (2H, t), 2,9 (2H, t), 2,85 (3H, s), 2,6 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,5 (3H, s).
A 4,5,6,7-tetrametil-indan-1,2-dion-2-oximot 4,5,6,7-tetrametil-indan-1-onból kiindulva állítottuk elő, a 3. Előállításnál leírt eljárással analóg módon. 1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 12,4 (1H, s), 3,65 (2H, s),
2.7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,3 (6H, s).
A 2-amino-4,5,6,7-tetrametil-indan-1-on-hidrokloridot 4,5,6,7-tetrametil-indan-1,2-dion-2-oximból kiindulva állítottuk elő, a 4. előállításnál leírt eljárással analóg módon.
1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 9,0 (3H, bd s), 4,5 (1H, bd t), 3,7 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 2,8 (3H, s), 2,6 (3H, s),
2,5 (6H, 2s).
N-(4,5,6,7-Tetrametil-1-oxo-indan-2-il)-benzamid 60 ml vízmentes diklór-metán, 2,53 g 4,5,6,7tetrametil-indan-1,2-dion-2-oxim és 2,25 g trietil-amin elegyéhez 0 °C-on 1,635 g benzoil-kloridot csepegtettünk. A reakcióelegyet 1,5 órán keresztül kevertettük szobahőmérsékleten, ezután a szilárd terméket szűréssel összegyűjtöttük, majd azt 150 ml vízzel kevertettük. Ezután újból leszűrtük az elegyet, majd a szilárd anyagot szárítottuk. A szerves szűrletet 1 M koncentrációjú sósavval, 10%-os sóoldattal, telített nátrium-bikarbonát-oldattal, majd ismét 10%-os sóoldattal mostuk. Az elegyet ezután magnézium-szulfáttal kezeltük, majd szűrtük. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, ezután a terméket dietil-éterrel trituráltuk, szűrtük, majd szárítottuk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,8 (2H, d), 7,45 (1H, m), 7,4 (2H, m), 6,8 (1H, bd d), 4,6 (1H, m), 3,8 (1H, dd),
2.8 (1H, dd), 2,55 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,15 (6H, 2s).
N-(1 -Hidroxi-4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)benzamid ml kloroform, 20 ml metanol és 495 mg
N-(4,5,6,7-tetrametiI-1 -oxo-indan-2-il)-benzamid elegyéhez 213 mg nátrium-borohidridet adtunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kevertettük, majd 50 ml vizet, és végül 20 ml kloroformot adtunk hozzá. A vizes fázist kétszer mostuk kloroformmal, ezután a szerves fázisokat egyesítettük, magnézium-szulfáttal kezeltük, és szűrtük, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,65 (2H, d), 7,4 (1H, m), 7,35 (2H, m), 6,3 (1H, bd d), 5,15 (1H, d), 4.5 (1H, m), 3,7 (1H, bd s), 3,5 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 2,25 (3H, s), 2,15 (9H, 3s).
Az N-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamidot
N-(1 -hidroxi-4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamidból kiindulva állítottuk elő, a 4. előállításnál leírt eljárással analóg módon.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,65 (2H, d), 7,4 (1H, m), 7,3 (2H, m), 6,25 (1H, bd d), 4,85 (1H, m), 3,35 (1H, dd), 2,80 (1H, dd), 2,1 (12H, 2s).
Benzil-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-amin ml vízmentes THF-ben 352 mg N-(4,5,6,7tetrametil-indan-2-il)-benzamidot oldottunk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában
2,4 ml, 1 M koncentrációjú lítium-alumínium-hidridet (az oldószer tetrahidrofurán) csepegtettünk. A reakcióelegyet 50 °C-on 20 órán keresztül kevertettük. 4 óra múlva további 1 M koncentrációjú lítium-alumínium-hidridet (1,2 ml, 1,20 mmol, az oldószer THF) adtunk az elegyhez. A reakciót hűtés után jeges vízzel állítottuk le. A vizes fázist háromszor mostuk dietil-éterrel, ezután a szerves fázisokat egyesítettük, magnéziumszulfáttal kezeltük, és szűrtük, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 7,25 (4H, m), 7,15 (1H, m), 3,8 (2H, s), 3,55 (1H, m), 3,1 (2H, dd), 2,7 (2H, dd), 2,1 (12H, 2s).
22. intermedier: benzil-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1Hciklopenta[b]naftalin-2-il)-amin
A. F. Abdel-Magid és munkatársai módszere alapján [J. Org. Chem., 61: 3849-3862, (1996)] 30 ml 1,2diklór-etánban szuszpendált (2,3,5,6,7,8-hexahidro1 H-ciklopentajbjnaftaliη-2-iI)-aminhoz keverés mellett, szobahőmérsékleten, és nitrogénatmoszférában 0,87 ml (6,17 mmol) trietil-amint adtunk. Az elegyhez ezután 0,52 ml (5,14 mmol) benzaldehidet, majd 1,64 g (7,7 mmol) nátrium-triacetoxi-borohidridet és 0,44 ml (7,7 mmol) ecetsavat adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezután diklór-metánnal hígítottuk, majd 50 ml, 1 M koncentrációjú, vizes NaOH-oldattal, és végül sóoldattal mostuk. Az oldószer eltávolítása, valamint a kromatográfia (szilika, etil-acetát/hexán 2:1) után egy olajat kaptunk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,70 (m, 4H), 2,65 (m, 4H),
2,68 (dd, 2H), 3,05 (dd, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (s,
2H), 6,83 (s, 2H), 7,25 (m, 5H).
23. intermedier: (2-metil-indan-2-il)-amin
2-Amino-2-metil-indan-1-on
1,35 I vizet 80 °C-on kevertettünk, és azt periodikus leszivattyúzással és nitrogénnel történő átöblítéssel (3x) gáztalanítottuk [lásd: Farnum és munkatársai: Synthesis, 191-192, (1972)]. Ezután a vízhez 202 g (615 mmol) K3FeCN6-ot és 20 g (137 mmol) 2-metilindan-1-ont adtunk. Az elegyet 80 °C-on, nitrogénatmoszférában gyorsan kevertettük, miközben 30 perc alatt 105 ml, tömény, vizes ammóniaoldatot adtunk az elegyhez. A 80 °C-on történő keverést további 20 órán keresztül folytattuk. Az elegyet ezután lehűtöttük, majd g nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítottuk, és végül 2x200 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot 200 ml-nyi térfogatra töményítettük be, majd ebből a terméket 200 ml, 1 M koncentrációjú, vizes sósavoldattal kivontuk. A savas vizes fázist elválasztottuk, nátrium-hidroxiddal meglúgosítottuk, majd 2x100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd az oldószer eltávolítása után egy narancssárga olajat kaptunk.
HU 227 034 Β1 1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,38 (s, 3H), 1,8 (br s, 2H),
3,07 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,45 (m, 2H), 7,65 (t, 1H),
7,80 (d, 1H).
2.2.2- Trifluor-N-(2-metil-1-oxo-indan-2-il)-acetamid
100 ml THF és 16,4 g 2-amino-2-metil-indan-1-on elegyét nitrogénatmoszférában 0 °C-ra hűtöttük. Az elegyhez ezután 21 ml trietil-amint adtunk, majd lassan
18.5 ml trifluor-ecetsavanhidridet adagoltunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetek, majd az oldószereket eltávolítottuk. A maradékot diklór-metánban oldottuk, majd vizes sósavoldattal, és végül vizes nátrium-hidroxid-oldattal mostuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd az oldószert eltávolítottuk. A termék kromatográfiás tisztítása után (szilika, etil-acetát) egy krém állagú szilárd anyagot kaptunk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,52 (s, 3H), 3,44 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 7,05 (br s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,70 (t, 1H),
7,87 (d, 1H).
2.2.2- Trifluor-N-(2-metil-indan-2-il)-acetamid ml ecetsav, 0,5 ml kénsav és 3,41 g 2,2,2-trifluor-N-(2-metil-1-oxo-indan-2-il)-acetamid keverékét szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában, 10% Pd/C jelenlétében 18 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezután celiten átszűrtük, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük. Az elegyet ezután vízzel hígítottuk, majd dietil-éterrel extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd vizes nátrium-bikarbonát-oldattal többször mostuk, és végül nátrium-szulfáttal szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után egy megszilárduló olajat kaptunk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,55 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,28 (d,2H), 6,28 (brs, 1H), 7,12 (s,4H).
(2-Metil-indan-2-il)-amin
100 ml metanol, 1 ml víz, 6,70 g 2,2,2-trifluor-N(2-metil-indan-2-il)-acetamid és 4,0 g nátrium-hidroxid elegyét keverés mellett 2 órán keresztül 70 °C-on tartottuk. Ezután eltávolítottuk az oldószert, majd a maradékot 100 ml, 2 M koncentrációjú vizes sósavoldat és 100 ml etil-acetát között osztottuk meg. A vizes extraktumot elválasztottuk, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd magnézium-szulfáttal szárítottuk, és végül az oldószer eltávolítása után egy narancssárga színű, megszilárduló olajat kaptunk. 1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,19 (s, 3H), 1,5 (br s, 2H),
2,65 (d, 2H), 2,79 (d, 2H), 6,97 (m, 4H).
24. intermedier: (2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1Hciklopenta[b]naftalin-2-il)-amin
1-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalin-2-il)-propan-1-on
61,3 g AICI3 nitro-metános oldatához (200 ml nitrometán) 0 °C-on, keverés mellett 1 óra alatt lassan
17.5 ml propionil-kloridot és 27,5 ml 1,2,3,3-tetrahidronaftalint adtunk. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük, majd óvatosan jég és tömény sósav keverékéhez adtuk. A terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd sóoldattal mostuk, és végül nátrium-szulfáttal szárítottuk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,15 (t, 3H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 2,88 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,60 (m, 1H).
2-Metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta[b]naftalin1-on
Bhattacharya és munkatársai eljárása szerint [Synth. Commun., 26:1775-1784, (1996)] 37,6 g 1-(5,6,7,8tetrahidro-naftalin-2-il)-propan-1 -on, 44,9 g hexametilén-tetramin és 38,8 ml ecetsavanhidrid elegyét keverés mellett 23 órán keresztül 80 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután hagytuk lehűlni, majd keverés mellett lassan 200 ml etil-acetát és 200 ml, 2 M koncentrációjú, vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékéhez adtuk. A szerves fázist elválasztottuk, majd vizes sósavoldattal és sóoldattal mostuk, és végül nátrium-szulfáttal szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után egy barna olajat kaptunk, amelyet óvatosan 120 ml tömény kénsavhoz adtunk, majd az így kapott elegyet 5 órán keresztül 55 °C-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítottuk, majd diklór-metánnal extraháltuk. Nátrium-szulfáttal történő szárítás után az oldószert eltávolítottuk, és így egy olajat kaptunk. A terméket kromatográfiával tisztítottuk (szilika, etil-acetát/hexán), és így izomerek keverékét kaptunk, amely többek között a következőket tartalmazta: 2-metil-1,2,6,7,8,9-hexah id ro-ci klopentaja] n aftalin3-on, valamint a cím szerinti vegyület.
1H-NMR (CDCI3) ppm (keverék): 1,4 (m, 3H), 1,9 (m,
4H), 2,5-3,0 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 7,15 (m, 1H),
7,55 (m, 1H).
2,2,2- Trifluor-N-(2-metil-1 -oxo-2,3,5,6,7,8hexahidro-1H-ciklopenta[b]naftalin-2-il)-acetamid Ezt a vegyületet egy, a 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta[b]naftalin-1 -ont tartalmazó izomerkeverékből kiindulva állítottuk elő, a 2,2,2-trifluor-N-(2-metil1-oxo-indan-2-il)-acetamid előállításához használt eljárás szerint. A termékek izomerkeverékét etil-acetát és hexán keverékéből átkristályosítottuk, és így egy 4:1 arányú keveréket kaptunk, a cím szerinti vegyület javára.
1H-NMR (CDCI3) ppm (fő komponens): 1,55 (s, 3H),
1,85 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 6,88 (brs, 1H), 7,18 (s,
1H), 7,57 (s, 1H).
TOF MSES- m/e 310 (M-H-).
(2-Metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 Hciklopenta[b]naftalin-2-il)-amin
A geometriai izomerek 4:1 arányú keverékét, amely túlnyomórészt a 2,2,2-trifluor-N-(2-metil-1 -oxo2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-ciklopenta[b]naftalin-2-il)acetamidot tartalmazta, Pd/C jelenlétében ecetsav és kénsav keverékében hidrogéneztük, majd a termékeket a (2-metil-indan-2-il)-amin előállításánál ismertetett eljárás szerint nátrium-hidroxiddal elszappanosítottuk. Az így kapott termékkeveréket hexánból egymás után többször átkristályosítottuk, és így megkaptuk a cím szerinti vegyületet (amely egy egyedi izomer).
HU 227 034 Β1 1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,40 (s, 3H), 1,6 (br s, NH2),
1,75 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 2,78 (d, 2H), 2,94 (d,
2H), 6,93 (s, 2H).
25. intermedier: (2-etil-indan-2-il)-amin
A 2-etil-indan-1-ont benzolból kiindulva állítottuk elő, a 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciklopenta[b]naftalin1- on előállításához használt eljárással analóg módon. 1H-NMR (CDCI3) ppm: 0,97 (t, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,25 (q, 1H),
7,29 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 1H).
A (2-etil-indan-2-il)-amint 2-etil-indan-1-ónból kiindulva állítottuk elő, a 23. intermedier előállításához használt eljárással analóg módon.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,05 (t, 3H), 1,5 (brs, NH2), 2,70 (q, 2H), 2,75 (d, 2H), 3,01 (d, 2H), 7,20 (m, 4H).
26. intermedier: (2,5,6-trímetil-indan-2-il)-amin
A cím szerinti vegyületet 1,2-dimetil-benzolból kiindulva állítottuk elő, a (2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro1 H-ciklopenta[b]naftalin-2-il)-amin előállításához használt eljárással analóg módon.
1 H-NMR (CDCI3) ppm: 1,29 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,69 (d, 2H), 2,84 (d, 2H), 2,89 (s, 2H).
27. intermedier: ecetsav-(R)-1-[3-amino-4-(benziloxi)-fenil]-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-etilészter (R)-2-[Benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1[4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-etanol
A cím szerinti vegyületet 2,52 g (R)-2-(4-(benziloxi)-3-nitro-fenil)-oxiránból és 2,20 g benzil-(2-metilindan-2-il)-aminból kiindulva állítottuk elő, analóg módon, mintahogyan a 19. példában az (S)-8-(benzil-oxi)5-(2-((5,6-d ietil-i ndan-2-i I )-ami no)-1 -h id roxi-eti I ]-1 H-kinolin-2-ont előállítottuk. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 24 óra alatt ment végbe. A terméket flashoszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; n-hexán/etil-acetát 4:1).
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát4:1): Rf=0,30.
1H-NMR [CDCI3, 400 MHz] d 1,20 (3H, s), 2,65 (1H,
m), 2,75 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,60 (1H, d), 3,70 (1H, kiszélesedés), 3,80 (1H, dd), 4,10 (1H, d), 5,20 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,20 (4H, m),
7,35 (11H, m), 7.60 (1H,d).
Ecetsav-(R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1[4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-etil-észter ml piridinben 2,75 g (R)-2-[benzil-(2-metil-indan2- iI)-amino]-1 -[4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-etanolt oldottunk. Az oldathoz ezután 1,66 g ecetsavanhidridet adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 18 óra alatt ment végbe. Ezután 10 ml vízzel leállítottuk a reakciót. Az elegyhez ezt követően 250 ml etil-acetátot adtunk, majd az elegyet 3^100 ml, 1 M koncentrációjú kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel, és végül 100 ml sóoldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd szűrtük, és végül az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket nem tisztítottuk tovább.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 4:1): R/=0,40.
1 H-NMR [CDCI3,400 MHz] d 1,20 (3H, s), 1,90 (3H, s),
2,80 (3H, m), 3,00 (1H, d), 3,10 (1H, m), 3,20 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,90 (1H, d), 5,20 (2H, s), 5,25 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,10 (4H, m), 7,30 (11H, m), 7,55 (1H, d).
Ecetsav-(R)-1-[3-amino-4-(benzil-oxi)-fenil]-2[benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 2,90 g ecetsav-(R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-[4-(benzil-oxi)-3-nitrofenilj-etil-észterből kiindulva állítottuk elő, analóg módon, mintahogyan a 19. példában az (R)-1-[3-amino-4(benzil-oxi)-fenil]-2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanolt előállítottuk. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 6 óra alatt ment végbe. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket nem tisztítottuk tovább.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,60. 1H-NMR[CDCI3,400 MHz] d 1,10 (3H,s), 1,80 (3H, s),
2,70 (3H, m), 3,05 (2H, m), 3,15 (1H, d), 3,65 (2H, kiszélesedés), 3,75 (1H, d), 3,90 (1H, d), 4,95 (2H, s), 5,20 (1H, m), 6,40 (2H, m), 6,65 (1H, d), 7,20 (14H, m).
28. intermedier: benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amin
N-(2,5,6-Trimetil-indan-2-il)-benzamid
A 26. intermediert diklór-metán és trietil-amin keverékében 1 órán keresztül benzoil-kloriddal kezeltük. Az elegyet ezután 1 N sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd nátrium-szulfáttal szárítottuk, és végül bepároltuk. A maradékot éter és hexán keverékével trituráltuk, és így fehér színű kristályokat kaptunk.
1 H-NMR (CDCI3) ppm: 1,60 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 3,02 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 6,17 (br s, NH), 6,90 (s, 2H),
7,34 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,63 (d, 1H).
Benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amin
Az N-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-benzamid THF-es oldatához nitrogénatmoszférában LiAIH4-et adtunk, majd az elegyet 48 órán keresztül refluxáltattuk. A reakciót 0 °C-on jeges vízzel leállítottuk, az elegyet éterrel extraháltuk, nátrium-szulfáttal szárítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. Kromatográfiás tisztítás után (szilika, etil-acetát/hexán 1:4) egy színtelen olajat kaptunk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,58 (s, 3H), 1,79 (br s, NH),
2,40 (s, 6H), 3,00 (d, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,99 (s, 2H),
7,15 (s,2H), 7,37-7,53 (m, 5H).
29. intermedier: ecetsav-(R)-1-[3-amino-4-(benziloxi)-fenil]-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)amino]-etil-észter (R)-1-[4-(Benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-2-[benzil-(2,5,6trimetil-indan-2-il)-amino]-etanol 2-(4-Metil-3-nitro-fenil)-oxirán és benzil-(2,5,6trimetil-indan-2-il)-amin keverékét 48 órán keresztül
HU 227 034 Β1
110 °C-on tartottuk. Az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel.
ES+ MS m/e 538 (MH+).
Ecetsav-(R)-1-[4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-2[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etil-észter
Az (R)-1 -[4-( benzi l-oxi )-3-nitro-fen il]-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etanol piridines oldatához ecetsavanhidridet adtunk, majd az elegyet 18 órán keresztül kevertettük. A reakciót vízzel leállítottuk, ezt követően az elegyhez etil-acetátot adtunk, majd az elegyet kétszer mostuk vizes KHSO4-oldattal, kétszer vizes NaHCO3-oldattal, és végül egyszer sóoldattal. A terméket kromatográfiával tisztítottuk (szilika, etil-acetát/hexán 1:4).
ES+ MS m/e 579 (MH+).
Ecetsav-(R)-1-[3-amino-4-(benzil-oxi)-fenil]-2[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etilészter
THF és toluol keverékében hidrogénatmoszférában, PtO2 jelenlétében, szobahőmérsékleten ecetsav-(R)-1-[4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil]-2-[benzil-(2,5,6trimetil-indan-2-il)-amino]-etil-észtert kevertettünk 15 órán keresztül. Az elegyet ezután celiten átszűrtük, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük.
ES+ MS m/e 549 (MH+).
30. intermedier: (5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amin
N-(5-Acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamid ml nitro-metánban nitrogénatmoszférában 0 °C-on 3,7 g alumínium-kloridot, majd 3,0 g N-(2-metil-indan-2-il)-benzamidot oldottunk. Az elegyhez ezután 30 perc alatt 0,85 ml acetil-kloridot csepegtettünk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül hagytuk állni szobahőmérsékleten, majd a reakciót jéggel és tömény sósavval leállítottuk, és végül az elegyet diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat híg sósavval, és sóoldattal mostuk. Az oldószer elpárologtatása után megkaptuk a kívánt terméket.
ES+ MS m/e 294 (MH+).
N-(5-Etil-2-metil-indan-2-il)-benzamid
200 ml etanol és 2 ml tömény sósav elegyében
3,4 g N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamidot oldottunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában, 10% Pd/C jelenlétében 48 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezután celiten átszűrtük, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük, és így megkaptuk a cím szerinti vegyületet.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,20 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,55 (q, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 6,35 (br s, NH),
6,90-7,10 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,65 (s, 2H).
Az N-(5-acetil-6-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamidot 2,6 g N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamidból kiindulva állítottuk elő, az N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamid előállításához használt eljárás alapján. A terméket kromatográfiával tisztítottuk (szilika, hexán/etil-acetát 4:1), és így megkaptuk a cím szerinti vegyületet.
ES+ MS m/e 322 (MH+).
Az N-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamidot 1,1 g N-(5-acetil-6-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamidból kiindulva állítottuk elő, az N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamid előállításához használt eljárás alapján.
ES+ MS m/e 308 (MH+).
A benzil-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amint N-(5,6dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamidból kiindulva állítottuk elő, analóg módon, mintahogyan a 18. intermedier előállítása során a benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amint előállítottuk.
ES+ MS m/e 294 (MH+).
(5,6-Dietil-2-metil-indan-2-il)-amin ml metanolban 0,48 g benzil-(5,6-dietil-2-metilindan-2-il)-amint oldottunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában, 10% Pd/C jelenlétében 18 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezután celiten átszűrtük, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük, és így megkaptuk a cím szerinti vegyületet.
ES+ MS m/e 204 (MH+).
1. példa (a) (R)-8-(Benzil-oxi)-5-[2-((4,7-dimetoxi-indan-2-il)amino)-1 -hidroxi-etil]-1 H-kinolin-2-on ml toluolban 100 mg (0,34 mmol) (R)-8-(benziloxi)-5-oxiranil-karbosztirilt [amelyet a WO 95/25104 számú, nemzetközi közzétételi iratban (Lee James Beeley és Dávid Kenneth Dean) leírtak alapján állítottunk elő] és 66 mg (0,34 mmol) (4,7-dimetoxi-indan-2-il)-amint {amelyet R. D. Sindelar, J. Mott, C. F. Barfknecht, S. P. Arneric, J. R. Flynn, J. P. Long, és R. K. Bhatnagar módszere alapján [J. Med. Chem., 25(7): 858-864, (1982)] állítottunk elő} oldottunk. A reakcióelegyet ezután 110 °C-ra melegítettük, majd az oldószert hagytuk elpárologni. A maradékot 110 °C-on 4 órán keresztül kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció teljesen végbement. A terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; diklór-metán/metanol 20:1).
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 25:1): Rp0,10.
ES+MS m/e 487 (MH+).
(b) (R)-8-(Hidroxi)-5-[2-((4,7-dimetoxi-indan-2-il)amino)-1-hidroxi-etil]-1H-kinolin-2-on-hidroklorid ml metanolban 37 mg (0,08 mmol) (R)-8-(benziloxi)-5-[2-((4,7-dimetoxi-indan-2-il)-amino)-1 -hidroxi-etil]1 H-kinolin-2-ont oldottunk, majd a vegyület védőcsoportját úgy távolítottuk el, hogy az oldathoz 10%-os, aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor katalitikus mennyiségét adtuk, majd a reakcióelegyet hidrogénatmoszférába helyeztük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 4 óra alatt ment végbe. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, ezután az elegyhez 1 M koncentrációjú sósavat (az oldószer dietil-éter) adtunk, 1,1 ekvivalensnyi mennyiségben, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk. TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): R7=0,15.
ES+ MS m/e 397 (MH+).
Az egyéb, (I) általános képletű vegyületeket az (R)8-(benzil-oxi)-5-oxiranil-karbosztirilből kiindulva [a 11. példában az (R)-2-(4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil)-oxiránból
HU 227 034 Β1 kiindulva (15. intermedier)] állítottuk elő; a megfelelő (XVII) általános képletű vegyületeket pedig az 1. példában leírt eljárásokkal analóg módon állítottuk elő. Ezeket a vegyületeket - ahol R1 jelentése hidroxilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, Ar a (III) általános képletű csoportot jelenti, ahol R29, R30 és R31 jelentése hidrogénatom [kivéve a 11. példát, ahol Ar (XV) általános képletű csoportot jelenti, ahol az R13 jelentése hidrogénatom], az n jelentése pedig 1 (kivéve a 9. példát, ahol az n jelentése 2) - az alábbi táblázat mutatja.
Példa R4 R5 R6 R7 ES+MS m/e (MH+)
2. H CH3CH2 ch3ch2 H 393
3. H ch3 ch3 H 365
4. CH3CH2 H H CH3CH2 393
5. H -(CH2)4- H 391
6. H -O(CH2)2O- H 395
7. H CH3(CH2)3 CH3(CH2)3 H 449
8. H CH3(CH2)2 CH3(CH2)2 H 421
9. H H H H 365
10. H CH3OCH2 CH3OCH2 H
11. H ch3ch2 ch3ch2 H 341
10. példa:1 H-NMR (d4-MeOH) ppm: 2,78 (2H, m), 2,9 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,28 (6H, s), 3,7 (1H, m), 4,55 (1H, brs), 5,15 (1H, m), 6,58 (1H, d), 6,9 (1H, d), 7,11 (2H, s), 7,15 (1H, s), 8,25 (1H, s).
12. példa
8-Hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(indan-2-il-amino)-etil]-1 Hkinolin-2-on ml metanolban a 10. intermedier 18 mg-ját (0,054 mmol) oldottuk, majd az oldatot jéggel hűtöttük. Az oldathoz ezután 2 óra alatt 6 mg (0,12 mmol) nátrium-borohidridet adtunk. A reakcióelegyhez ezután tömény sósavat adtunk, amíg a pH-értéke el nem érte az 1-et, majd az elegyet leszűrtük. A szűrletet metanollal mostuk. Az egyesített folyédékfázisokat bepároltuk, majd a maradékot metanolban újraoldottuk, a bepárlást és az újraoldást még egyszer megismételtük. A metanolt ezután vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot vízben újraoldottuk, és végül a pH-t 1 N káliumhidroxiddal 12-esre állítottuk. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot toluollal együtt kétszer bepároltuk. A maradékot flashkromatográfiával tisztítottuk (szilika; diklór-metán/metanol 8:2). ES+ MS m/e 337 (MH+).
13. példa
5-[2-((5,6-Dimetoxi-indan-2-il)-amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1 H-kinolin-2-on
Ezt a vegyületet a 11. intermedierből kiindulva állítottuk elő, a 12. példában leírt eljárással analóg módon. ES+MS m/e 397 (MH+).
14. példa
5-[2-((5,6-DietH-indan-2-H)-amino)-1-hidroxi-etH]-8hidroxi-3-metil-1 H-kinolin-2-on
Ezt a vegyületet a 13. intermedier 21 mg-jából kiindulva állítottuk elő, a benzilcsoport eltávolítására az 1. példában leírt hidrogénezési eljárás alapján.
1 H-NMR (d4-CH3OH) ppm 1,11 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,58 (q, 4H), 3,01-3,37 (m, 6H), 4,10Y16 (m, 1H), 5,31-5,38 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (s, 1H).
15. példa
5-[2-((5,6-Dietil-indan-2-il)-amino)-1-hidroxi-etil]-8(metoxi-metoxi)-6-metil-1H-kinolin-2-on
Ezt a vegyületet a 14. intermedier 20 mg-jából és mg (5,6-dietil-indan-2-il)-aminból kiindulva állítottuk elő, a 13. intermedier előállítása során használt eljárás alapján.
1 H-NMR (CDCI3) ppm: 1,14 (t, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,51 (q, 4H), 2,64-3,16 (m, 6H), 3,41 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 1H), 5,18-5,25 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,89-7,94 (m, 3H), 8,68 (d, 2H), 9,15 (s, br, 1H).
5-[2-((5,6-Dietil-indan-2-il)-amino)-1-hidroxi-etil]-8hidroxi-6-metil-1 H-kinolin-2-on 1 ml izopropanolban és 1 ml tetrahidrofuránban mg 5-[2-((5,6-dietil-indan-2-il)-amino)-1 -hidroxi-etilj8-(metoxi-metoxi)-6-metil-1 H-kinolin-2-ont oldottunk, ezután az oldathoz szobahőmérsékleten 1 ml 3 N sósavat adtunk, majd a reakcióelegyet 18 órán keresztül 40 °C-on tartottuk. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, majd a terméket preparatív HPLC-vel, C8-oszlopot használva tisztítottuk, eluensként víz/acetonitril/trifluor-ecetsav gradienst használtunk.
13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,97, 20,09, 26,34, 36,87, 51,75, 59,72, 67,33, 118,41,119,12, 121,21, 125,45, 126,11, 128,60, 133,35, 137,52, 137,55, 142,32, 142,50, 145,69, 163,24.
16. példa
8-Hidroxi-5-[2-((5,6-dietil-indan-2-il)-amino)-1hidroxi-etil]-3,4-dihidro-1 H-kinolin-2-on A 8-hidroxi-5-[2-((5,6-dietil-indan-2-iI)-amino)-1 -hidroxi-etil]-1 H-kinolin-2-on (2. példa) metanolos/etanolos
HU 227 034 Β1 oldatát 10%-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében, 30 °C-on, 1 atmoszféra nyomású hidrogénnel 48 órán keresztül hidrogéneztük. Az elegy szűrése, majd bepárlása után megkaptuk a cím szerinti vegyületet. A további tisztítást preparatív HPLC-vel végeztük (oszlop: Phenomenex Luna 10 pm 150 mmx50 mm; eluens: 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmazó 10-95%-os acetonitril (vízben); detektálás: UV-vel, 254 nm-en).
13C-NMR (d6-DMSO) ppm: 15,77, 21,42, 25,01, 30,37,
37,73, 37,83, 53,88, 58,68, 67,37, 113,28, 120,21,
122,08, 124,31, 124,34, 131,01, 138,46, 138,52,
139,58, 143,12, 169,44.
17. példa (a) Ecetsav-(R)-1-[4-(benzil-oxi)-3-(formil-amino)fenil]-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etilészter
A 29. intermedier toluolos/THF-es oldatához lassan a következőt adagoltuk: hangyasav és ecetsavanhidrid érlelt keveréke; majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül kevertettük. Ezt követően etilacetátot adtunk az elegyhez, majd azt telített NaHCO3oldattal mostuk. Kromatográfiás tisztítás (szilika, etilacetát/hexán 1:2) és éterrel történő triturálás után piszkosfehér színű kristályokat kaptunk.
ES+ MS m/e 577 (MH+).
(b) N-(2-(Benzil-oxi)-5-{(R)-2-[benzil-(2,5,6-trimetilindan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-formamid
A 17 a példa termékét etanolban szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz katalitikus mennyiségű NaOCH3-t (metanolban) adtunk. Az elegyet 2 órán keresztül 70 °C-on tartottuk, ezután az oldószert eltávolítottuk, majd a maradékot kromatográfiával tisztítottuk (szilika, etil-acetát/hexán 2:3), és így fehér színű kristályokat kaptunk.
ES+ MS m/e 535 (MH+).
(c) Az N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetilindan-2-il-amino)-etil]-fenil}-formamidot a 17 b példa termékéből kiindulva állítottuk elő, a 34 c példában leírtakkal analóg módon.
ES+ MS m/e 355 (MH+).
18. példa (a) 8-(Benzil-amino)-5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metilindan2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-1H-kinolin-2-on
0,7 ml n-butanol, 0,28 g (5,6-dietil-2-metil-indan2-il)-amin és 0,42 g 8-(benzil-oxi)-5-oxiranil-1 H-kinolin2-on elegyét egy mikrohullámú sütő (Prolabo) segítségével 75 percig 100 °C-on tartottuk. A termék kromatográfiás tisztítása után (szilika, diklór-metán/etanol 5:1) megkaptuk a kívánt terméket.
ES+ MS m/e 497 (MH+).
(b) 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-2-metil-indan-2-il-amino)-1hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-kinolin-2-on ml metanolban a 18 a példa termékének 0,20 g-ját oldottuk, majd az oldatot 10% Pd/C jelenlétében, szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában 2 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezt követően celiten átszűrtük, majd a szűrletet vákuumban betöményítettük. Dietil-éterrel történő triturálás után megkaptuk a kívánt terméket.
ES+ MS m/e407 (MH+).
19. példa (a) Az (S)-8-(benzil-oxi)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-kinolin-2-ont a 16. intermedier 152 mg-jából és az 1. intermedier 100 mg-jából kiindulva állítottuk elő, az 1 a példában alkalmazott eljárással analóg módon.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): Rp0,25.
(b) Az (S)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-kinolin-2-on-hidrokloridot a 19 a példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): R/=0,05.
20. példa (a) A 8-(benzil-oxi)-5-[(R)-1-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-7-il-amino)-etil]-1H-kinolin2-ont 203 mg (R)-8-(benzil-oxi)-5-oxiranil-karbosztirilből és a 17. intermedier 110 mg-jából kiindulva állítottuk elő, az 1 a példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): Rp0,30.
(b) Az 5-[(R)-1-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-7-il-amino)-etil]-8-hidroxi-1H-kinolin-2on-hidrokloridot a 20 a példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon. TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): Rp0,05.
21. példa (a) (R)-8-(Benzil-oxi)-5-{(S)-2-[benzil-(5,6-dietilindan-2-il)amino]-1 -hidroxi-etil}-1 H-kinolin-2-on 5,00 g (R)-8-(benzil-oxi)-5-oxiranil-karbosztiril és
3,87 g 2-amino-5,6-dietil-indán n-butanolos oldatát 4 órán keresztül 110 °C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután szoba-hőmérsékletűre hűtöttük le, majd az elegyhez 100 ml toluolt adtunk. A szerves fázist 3x25 ml vízzel mostuk, majd egy szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra vittük fel. Az elúcióhoz először toluolt használtunk, majd toluol, etanol, etil-acetát és tömény ammónia 45:10:45:2 arányú keverékét, és így megkaptuk a cím szerinti vegyületet.
(b) (R)-5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-1 H-kinolin-2-on-maleát ml metanolban 360 mg (R)-8-(benzil-oxi)-5[2-((5,6-dietil-indan-2-il)-amino)-1 -hidroxi-etil]-1 H-kinolin-2-ont oldottunk, majd a vegyület védöcsoportját úgy távolítottuk el, hogy az oldathoz 10 tömeg%-os, aktív szénre felvitt palládiumkatalizátor katalitikus mennyiségét adtuk, majd a reakcióelegyet hidrogénatmoszférába helyeztük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 4 óra alatt ment végbe. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk.
HU 227 034 Β1
A terméket izopropanolban vettük fel, majd az elegyhez maleinsav izopropanolos oldatát adtuk. Etanolból történő átkristályosítás után megkaptuk a cím szerinti vegyületet.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): R/=0,05.
ES+ MS m/e 393 (MH+).
22. példa (a) Az N-(5-{(R)-2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-2-(benzil-oxi)-fenil)-formamidot a 19. intermedier 1,00 g-jából, 155 mg hangyasavból és 226 mg ecetsavanhidridből kiindulva állítottuk elő, a 21 a példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): Rp0,20.
(b) Az N-{5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-formamidot a 22 a példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,05.
23. példa (a) (R)-2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)amino]-1-[4-(benzil-oxi)-3-(dimetil-amino)-fenil]etanol ml metanolban a 19. intermedier 0,37 g-ját oldottuk, majd az oldathoz 10 ml vízben oldott, 5 ml-nyi, 37 tömeg%-os, vizes formaldehid-oldatot adtunk. Az oldathoz ezután katalitikus mennyiségű PtO2-t adtunk, majd az elegyet hidrogénatmoszférában kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 24 óra alatt ment végbe. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és végül a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között osztottuk meg. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd leszűrtük, és végül az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; n-hexán/etil-acetát 4:1).
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): Rp0,65.
(b) A 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxietil]-2-[dimetil-amino]-fenol-hidrokloridot a 23 a példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon.
1 H-NMR [DMSO, 400 MHz] δ 1,10 (6H, t), 2,55 (4H, q),
3,05 (2H, m), 3,10 (6H, s), 3,20 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,95 (1H, m), 7,00 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,80 (1H, s), 9,20 (1H, kiszélesedés), 9,75 (1H, kiszélesedés), 11,40 (1H, kiszélesedés).
24. példa (a) (R)-2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)amino]-1-[4-(benzil-oxi)-3-(metil-amino)-fenil]etanol ml dioxánban a 22. példa termékének 260 mg-ját oldottuk, ezután az oldathoz 90 mg nátriumborohidridet adtunk, majd az elegyhez 142 mg ecetsavanhidridet csepegtettünk. A reakcióelegyet 90 °C-on kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 4 óra alatt ment végbe. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, majd a maradékot 100 ml etil-acetát és 100 ml víz között osztottuk meg. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd leszűrtük, és végül az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; n-hexán/etil-acetát 4:1).
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,65.
(b) A 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxietil]-2-[metil-amino]-fenol-hidrokloridota 24 a példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon.
1 H-NMR [DMSO, 400 MHz] δ 1,10 (6H, t), 2,55 (4H, q),
2,85 (3H, s), 3,10 (6H, m), 4,00 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,00 (3H, m), 7,15 (1H, m), 7,40 (1H, m), 9,10 (1H, kiszélesedés), 9,60 (1H, kiszélesedés), 10,80 (1H, kiszélesedés).
25. példa (a) N-(5-{[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)amino]-acetil}-2-(benzil-oxi)-fenil)(metánszulfonamid) ml diklór-metánban a 20. intermedier 240 mg-ját oldottuk, ezután az oldathoz 56 mg trietil-amint, majd 58 mg metánszulfonil-kloridot adtunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 24 óra alatt ment végbe. Az oldószert vákuumban elpárologtattuk, majd a terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; n-hexán/etil-acetát 4:1).
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,40.
(b) N-(5-{2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)amino]-1-hidroxi-etil}-2-(benzil-oxi)-fenil](metánszulfonamid) ml etanolban a 25 a példa termékének 120 mg-ját oldottuk, az oldathoz ezután 9 mg nátriumborohidridet adtunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 3 óra alatt ment végbe. A reakciót ezután 1 ml, 2 M koncentrációjú sósavval leállítottuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtattuk, és végül a maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldat között osztottuk meg. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd leszűrtük, és végül az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket nem tisztítottuk tovább. TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,45.
(c) Az N-{5-[2-(5,6-dietil-indan-2-H-amino)-1-hidroxietil]-2-hidroxi-fenil}-(metánszulfonamid)-hidrokloridot a 25 b példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon.
1 H-NMR [CDCI3, 400 MHz] δ 1,15 (6H, t), 2.55 (4H, q)
2,95 (3H, s), 3,10 (6H, m), 4,00 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,10 (1H, kiszélesedés), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, s), 7,10 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 8,75 (1H, s), 8,95 (1H, kiszélesedés), 9,25 (1H, kiszélesedés), 10,00 (1H,s).
HU 227 034 Β1
26. példa (a) (R)-8-(Benzil-oxi)-5-{(S)-2-[benzil-(4,5,6,7tetrametil-indan-2-il)-amino]-1 -hidroxi-etil}-1Hkinolin-2-on
0,5 ml n-butanolban nitrogénatmoszférában az alábbiakat oldottuk: 204 mg (R)-8-(benzil-oxi)-5-oxiranil-karbosztiril és a 21. intermedier 194 mg-ja. A reakcióelegyet ezután 22 órán keresztül 110 °C-on tartottuk. Hűtés után az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; etil-acetát/hexán 50:50).
ES+ MS m/e 573 (MH+).
(b) Az (R)-8-hidroxi-5-[(S)-1-hidroxi-2-(4,5,6,7tetrametil-indan-2-il-amino)-etil]-1 H-kinolin-2-ont a 26 a példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon.
1H-NMR (CD3OD) ppm: 8,55 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,25 (1H, d) 6,9 (1H, d), 5,6 (1H, m), 4,3 (1H, m), 3,7 (2H, q), 3,6 (2H, dd), 3,3 (2H, dd), 2,4 (12H, s).
27. példa (a) 8-(Benzil-oxi)-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan2-il-amino)-etil]-1H-kinolin-2-on ml n-butanol, 500 mg 8-(benzil-oxi)-5-(R)-oxiranil1H-kinolin-2-on és 276 mg (2-metil-indan-2-il)-amin elegyét egy Prolabo Synthewave 402 nevű mikrohullámú készülék segítségével 90 percig 110 °C-on tartottuk. A maradékot szilikán abszorbeáltuk, majd a terméket flashkromatográfiával tisztítottuk (szilika, kloroform/etanol 4:1).
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,30 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,95 (dd, 2H), 3,07 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 5,18 (s, 2H),
6,66 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,45 (m,
5H), 8,07 (d, 1H), 8,8-9,5 (brd, 1H).
(b) 8-Hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1 H-kinolin-2-on
A 27 a példa termékének 100 mg-ját (0,22 mmol) 20 ml metanolban oldottuk, majd a vegyület védőcsoportját úgy távolítottuk el, hogy az oldathoz 10 tömeg%-os, aktív szénre felvitt palládium-katalizátor katalitikus mennyiségét adtuk, majd a reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 1 órán keresztül kevertettük. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, majd az oldószert elpárologtattuk, és így egy sárga színű szilárd anyagot kaptunk. 1H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,20 (s, 3H), 2,75 (m, 4H),
2.95 (d, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,82 (d,
1H), 7,0 (m,4H), 7,08 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
28. példa
5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-il-amino)-etil]-8-hidroxi-1Hkinolin-2-on
Ezt a vegyületet a 2. példa termékéből kiindulva állítottuk elő, Temple és munkatársai eljárása alapján [J. Med. Chem., 19; 626-633, (1976)].
1H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,08 (t, 3H), 2,55 (q, 4H),
2.96 (dd, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,28 (dd, 2H), 3,99 (m,
1H), 6,60 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,00 (s,
2H), 8,07 (d, 1H).
29. példa (a) A 8-(benzil-oxi)-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-ciklopenta[b]naftalin-2-il-amino)-etil]-1H-kinolin-2-ont 220 mg 8-(benzil-oxi)-5-(R)oxiranil-1 H-kinolin-2-onból és a 24. intermedier 150 mg-jából kiindulva állítottuk elő, a 27 a példában leírtakkal analóg módon.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,37 (s, 1H), 1,78 (m, 4H), 2,1 (brs, 2H), 2,72 (m, 5H), 2,80 (dd, 2H), 2,95 (m, 3H),
5,08 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,88 (s,
2H), 7,02 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,05 (d,
1H).
(b) A 8-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil2,3,5,6,7,8-hexahidro-1 H-ciklopenta[b]naftalin-2-il-amino)etil]-1 H-kinolin-2-ont a 29 a példa termékének hidrogénezésével állítottuk elő, a 27 b példában leírtakkal analóg módon. A terméket HPLC-vel tisztítottuk (az eluáláshoz víz/acetonitril/trifluor-ecetsav gradienst használtunk).
1H-NMR (d4-CH3OH) ppm (trifluor-ecetsav-só): 1,65 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H),
3,4 (m, 4H), 5,48 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (s, 2H),
7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
30. példa (a) 5-{(S)-2-[Benzil-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1Hciklopenta[b]naftalin-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-8(benzil-oxi)-l H-kinolin-2-on
A 16. intermedier (150 mg), 142 mg benzil-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciklopenta[b]naftalin-2-il)amin és 1 ml toluol keverékét 36 órán keresztül 80 °C-on tartottuk. A maradékot kromatográfia segítségével tisztítottuk (szilika, kloroform/etanol 20:1), és így egy sárga színű habot kaptunk.
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,77 (m, 4H), 2,72 (m, 6H),
3,01 (m, 4H), 3,70 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,82 (m,
1H), 5,15 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,8-8 (m, 13H), 9,05 (brs, 1H).
(b) 5-[(S)-2-((2,3,5,6,7,8-Hexahidro-1Hciklopenta[b]naftalin-2-il)-amino)-1-hidroxi-etil]-8hidroxi-1 H-kinolin-2on ml metanolban a 30 a példa termékének 150 mg-ját oldottuk, majd az oldatot hidrogénatmoszférában, 20 mg 10 tömeg% Pd/C jelenlétében, szobahőmérsékleten 5 órán keresztül kevertettük. A reakcióelegyet ezután leszűrtük, majd a terméket kromatográfia segítségével tisztítottuk (szilika, kloroform/etanol 20:1), majd metanolból kristályosítottuk.
1H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,65 (m, 4H), 2,57 (m, 4H),
2,86 (dd, 2H), 3,1 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 5,25 (m,
1H), 6,55 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,19 (d,
1H), 8,27 (d, 1H).
31. példa (a) Az ecetsav-(R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)amino]-1-[4-(benzil-oxi)-3-(metánszulfonil-amino)-fenil]-etil-észtert a 27. intermedier 476 mg-jából, 231 mg trietil-aminból és 210 mg metánszulfonil-kloridból kiin19
HU 227 034 Β1 dúlva állítottuk elő, a 25.b példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,45.
(b) N-(5-{(R)-2-[Benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1hidroxi-etil}-2-(benzil-oxi)-fenil)-(metánszulfonamid) A 31 a példa termékének 200 mg-ját 8 ml metanolban oldottuk, az oldathoz ezután 138 mg kálium-karbonátot adtunk, majd az elegyhez 2 ml vizet csepegtettünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertettük. TLC-vel megállapítottuk, hogy a reakció 24 óra alatt ment végbe. A reakcióelegyhez ezután 100 ml etil-acetátot adtunk, majd azt 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd leszűrtük, és végül az oldószert vákuumban elpárologtattuk. A terméket flash-oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilika; n-hexán/etil-acetát
3:1).
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,35.
(c) Az N-{2-Hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metilindan-2-il-amino)-etil]-fenil}-(metánszulfonamid)-ot a 31 b példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): R/=0,10.
32. példa (a) Az ecetsav-(R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)amino]-1-[4-(benzil-oxi)-3-(etánszulfonil-amino)-fenil]etil-észtert a 27. intermedierből, 242 mg trietil-aminból és 247 mg etán-szufonil-kloridból kiindulva állítottuk elő, a 25 b példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,50.
(b) Az etánszulfonsav-(5-{(R)-2-[benzil-(2-metUindan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-2-(benzil-oxi)-fenil)amidot a 32 a példa termékéből kiindulva állítottuk elő, a 31 b példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 2:1): R/=0,40.
(c) Az etánszulfonsav-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2(2-metil-indan-2-il-amino)-etil]-fenil}-amidot a 32 b példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): Rp0,10.
33. példa (a) Az ecetsav-(R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)amino]-1-[4-(benzil-oxi)-3-(propán-1-szulfonil-amino)fenil]-etil-észtert a 27. intermedierből 525 mg-jából, 255 mg trietil-aminból és 288 mg 1-propán-szufonil-kloridból kiindulva állítottuk elő, a 25 a példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 4:1): Rp0,25.
(b) A propán-1-szulfonsav-(5-{(R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-2-(benzil-oxi)-fenil)amidot a 33 a példa termékéből kiindulva állítottuk elő, a 31 b példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, n-hexán/etil-acetát 4:1): R/-=0,15.
(c) A propán-1-szulfonsav-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-il-amino)-etil]-fenil}-amidot a 33 b példa termékéből kiindulva állítottuk elő, az 1 b példában leírtakkal analóg módon.
TLC (szilika, diklór-metán/metanol 10:1): R/=0,05.
34. példa (a) N-{2-(Benzil-oxi)-5-[(2-etil-indan-2-il-amino)acetil]-fenil}-(metánfszulfonamid)
Acetonitril, (2-etil-indan-2-il)-amin és N-[2-(benziloxi)-5-(bróm-acetil)-fenil]-(metánszulfonamid) elegyét szobahőmérsékleten 20 órán keresztül kevertettük. A terméket szűréssel izoláltuk.
ES+ MS m/e479 (MH+).
(b) N-{2-(Benzil-oxi)-5-[2-(2-etil-indan-2-il-amino)-1hidroxi-etil]-fenil}-(metánszulfonamid)
A 34 a példa termékét etanol és diklór-metán keverékében szuszpendáltuk. A reakcióelegyhez ezután 0 °C-on nátrium-borohidridet adtunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezután leszűrtük, majd kromatográfiás tisztítás után (szilika; etil-acetát/etanol 4:1) egy fehér színű habot kaptunk.
ES+ MS m/e480 (MH+).
(c) N-{5-[2-(2-Etil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-2hidroxi-fenil}-(metánszulfonamid)
A 34 b példa termékének 0,29 g-ját 20 ml metanolban, hidrogénatmoszférában, 10% Pd/C jelenlétében, szobahőmérsékleten 18 órán keresztül kevertettük. Az elegyet ezután celiten átszűrtük, a szűrletet vákuumban betöményítettük, majd kromatografáltuk (szilika; etil-acetát/etanol 2:1). Éter és etil-acetát elegyével történő triturálás után piszkosfehér színű kristályokat kaptunk (100 mg).
1H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 0,85 (t, 3H), 1,65 (m, 2H),
2,75 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 6,80 (d,
1H), 7,05 (m, 5H), 7,30 (s, 1H).
ES+ MS m/e 491 (MH+).
35. példa (a) Ecetsav-(R)-1-[4-(benzil-oxi)-3-(metánszulfonilamino)-fenil]-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)amino]-etil-észter
A 29. intermediert diklór-metán és trietil-amin keverékében oldottuk, majd az oldathoz szobahőmérsékleten metánszulfonil-kloridot adtunk. Az elegyet ezután 18 órán keresztül kevertettük, majd 0,2 N sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és sóoldattal mostuk. A terméket kromatográfiával tisztítottuk (szilika; etil-acetát/hexán 1:4).
ES MS m/e 625 (M).
(b) N-(2-(Benzil-oxi)-5-{(R)-2-[benzil-(2,5,6-trimetilindan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-fenil)(metánszulfonamid)
A 35 a példa termékét metanol és víz keverékében, kálium-karbonát jelenlétében 3 napig kevertettük, majd az oldószereket vákuumban elpárologtattuk. A termé20
HU 227 034 Β1 két kromatográfiával tisztítottuk (szilika; etil-acetát/hexán 1:2).
1H-NMR (CDCI3) ppm: 1,21 (s, 3H), 2,22 (s, 6H),
2,63-2,82 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,20 (br d, 2H),
3,61 (d, 1H), 3,64 (br s, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (d,
1H), 5,09 (s, 2H), 6,75 (br s, NH), 6,90-7,05 (m,
4H), 7,25-7,45 (11H).
(c) Az N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetilindan-2-il-amino)-etil]-fenil}-(metánszulfonamid)-ot a 35 b példa termékéből kiindulva állítottuk elő, a 34 c példában leírtakkal analóg módon.

Claims (23)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyület - szabad formában, illetve só vagy szolvát formájában -, ahol
    Árjelentése (II) általános képletű csoport;
    R1 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport;
    R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; halogénatom; cianocsoport; hidroxilcsoport; 1-10 szénatomos alkoxicsoport; fenilcsoport;
    1- 10 szénatomos alkilcsoport; egy vagy több halogénatommal, egy vagy több hidroxilcsoporttal, illetve egy vagy több 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport; egy vagy több heteroatommal megszakított 2-10 szénatomos alkilcsoport; 2-10 szénatomos alkenilcsoport; tri(1—10 szénatomos alkil)-szilil-csoport; karboxilcsoport; (1-10 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; -CONR11R12 általános képletű csoport, ahol az R11 és az R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; vagy R4 és R5, R5 és R6, illetve R6 és R7 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy 5-6 tagú karbociklusos vagy egy 5-6 tagú heterociklusos gyűrűt alkot;
    R8 jelentése -NHR13 általános képletű csoport, ahol
    R13 jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, egy vagy több heteroatommal megszakított
  2. 2- 10 szénatomos alkilcsoport, vagy -COR14 általános képletű csoport, ahol R14 jelentése hidrogénatom, vagy
    R13 jelentése -SO2R17 általános képletű csoport, ahol
    R17 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, illetve egy vagy több heteroatommal megszakított 2-10 szénatomos alkilcsoport; és
    R9 jelentése hidrogénatom; vagy
    R8 jelentése az -NHR18 általános képletű csoport, ahol -NHR18 és R9 azokkal a szénatomokkal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, egy 6 tagú N-heterociklusos gyűrűt alkot;
    R10 jelentése -OR19 általános képletű csoport, ahol R19 jelentése hidrogénatom,
    X jelentése halogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport;
    n jelentése 1 vagy 2;
    q és r jelentése 0 vagy 1, q és r összege 1 vagy 2; és ha R1 jelentése hidroxil- vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoport, akkor a csillaggal (*) jelzett szénatom konfigurációja R vagy S, illetve a kettő keveréke.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az Ar egy olyan (II) általános képletű csoportot jelent, ahol
    R8 jelentése -NHR18, és -NHR18, valamint R9 együtt egy -NH-CO-R23- általános képletű csoportot alkot, ahol R23 jelentése etilén-, vinilén- vagy metilénoxi-csoport;
    q értéke 1, és r értéke 0 vagy 1.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport; és
    R4, R5, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy 1-10 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 és R5, R5 és R6 vagy R6 és R7 a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt egy 6 tagú karbociklusos gyűrűt vagy egy 6 tagú, egy vagy két oxigénatomot tartalmazó O-heterociklusos gyűrűt képez.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Árjelentése egy (III) vagy (IIIA) általános képletű csoport, ahol R29, R30 és R31 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol az Árjelentése egy (XV) általános képletű csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -COR14 általános képletű csoport, ahol R14 jelentése hidrogénatom, vagy-SO2R17 általános képletű csoport, ahol R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R4 és R7 jelentése azonos, és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és R5 és R6 jelentése vagy azonos és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy R5 és 6 együtt egy -(CH2)s- vagy egy -O(CH2)tO- képletű csoportot alkotnak, ahol s értéke 4 és t értéke 2.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Ar jelentése egy a 4. igénypontban definiált (III) vagy (IIIA) általános képletű csoport, vagy egy az 5. igénypontban definiált (XV) általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése hidroxicsoport,
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és
    R4 és R7 jelentése azonos és jelentésük hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)(1-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy
    HU 227 034 Β1
    R5 és R6 együtt egy -(CH2)4- vagy -O(CH2)2Ocsoportot alkotnak.
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése hidroxilcsoport és az (I) általános képletű vegyületben a csillaggal (*) jelölt szénatom R-konfigurációjú.
  9. 9. Az (I) általános képletű vegyület szabad vegyület formában vagy só vagy szolvát formájában (A) ahol Árjelentése egy (III) általános képletű csoport, ahol R29, R30 és R31 jelentése egyaránt hidrogénatom;
    R1 jelentése hidroxilcsoport;
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom; továbbá (i) n jelentése 1, R4 és R7 jelentése CH3O-, valamint R5 és R6 jelentése hidrogénatom; vagy (ii) n jelentése 1, R4 és R7 jelentése hidrogénatom, valamint R5 és R6 jelentése CH3CH2-; vagy (iii) n jelentése 1, R4 és R7 jelentése hidrogénatom, valamint R5 és R6 jelentése CH3-; vagy (iv) n jelentése 1, R4 és R7 jelentése CH3CH2-, valamint R5 és R6 jelentése hidrogénatom; vagy (ν) n jelentése 1, R4 és R7 jelentése hidrogénatom, valamint R5 és R6 együtt egy -(CH2)4- csoportot alkot; vagy (vi) n jelentése 1, R4 és R7 jelentése hidrogénatom, valamint R5 és R6 együtt egy -O(CH2)2O- csoportot alkot; vagy (vii) n jelentése 1, R4 és R7 jelentése hidrogénatom, valamint R5 és R6 jelentése CH3(CH2)3-; vagy (viii) n jelentése 1, R4 és R7 jelentése hidrogénatom, valamint R5 és R6 jelentése CH3(CH2)2-; vagy (ix) n jelentése 2, valamint R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom; vagy (x) n jelentése 1, R4 és R7 jelentése hidrogénatom, valamint R5 és R6 jelentése CH3OCH2-; vagy (B) Árjelentése (XV) általános képletű csoport, ahol R13 jelentése hidrogénatom;
    R1 jelentése hidroxilcsoport;
    R2 és R3 jelentése hidrogénatom;
    R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom; és n jelentése 1; vagy (C) az (I) általános képletű vegyület az alábbiak közül kerül ki:
    8-hid roxi-5-[ 1 -h i d roxi-2-(indan-2-il-am ino)-etilj-1Hkinolin-2-on,
    5-[2-(5,6-dimetoxi-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etilj8-hidroxi-1 H-kinolin-2-on,
    5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8hidroxi-3-metil-1 H-kinolin-2-on,
    5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8(metoxi-metoxi)-6-metil-1H-kinolin-2-on,
    5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-8hidroxi-6-metil-1 H-kinolin-2-on,
    8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxietil]-3,4-dihidro-1 H-kinolin-2-on,
    N-{2-hidroxi-5-[(R)-1 -hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan2-il-amino)-etil]-fenil}-formamid,
    5-[( R)-2-(5,6-di etil-2-meti l-i ndan-2-il-am i no)-1 hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-kinolin-2-on, (S)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etilj8-hidroxi-1 H-kinolin-2-on-hidroklorid,
    5-[(R)-1 -hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5Hbenzociklohepten-7-il-amino)-etil]-8-hidroxi-1 H-kinolin2-on-hidroklorid, (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etilj8-hidroxi-1H-kinolin-2-on-maleát, (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]8-hidroxi-1 H-kinolin-2-on-hidroklorid,
    N-{5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxietil]-2-hidroxi-fenil}-formamid,
    4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etilj2-[dimetil-amino]-fenol-hidroklorid,
    4- [(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etilj2-[metil-amino]-fenol-hidroklorid,
    N-{5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-2hidroxi-fenil}-(metánszulfonamid)-hidroklorid, (R)-8-hidroxi-5-[(S)-1 -hidroxi-2-(4,5,6,7-tetrametilindan-2-il-amino)-etil]-1 H-kinolin-2-on,
    8-h id roxi-5-[(R)-1 -h id roxi-2-(2-metil-i ndan-2-i Iam ino)-etil]-1 H-kinolin-2-on,
    5- [2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-etil]-8-hidroxi-1 Hkinolin-2-on,
    8-h idroxi-5-[(R)-1 -hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8hexahidro-1 H-ci klopentajbjnaftal i η-2-i l-am i no)-eti Ij-1Hkinolin-2-on,
    5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1Hci klope ntajbjnaftal i n-2-il-amino)-1 -h id roxi-éti l]-8hidroxi-1 H-kinolin-2-on,
    N-{2-hidroxi-5-[(R)-1 -hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-(metánszulfonamid), etánszulfonsav-{2-hidroxi-5-[(R)-1 -hidroxi-2(2-metil-indan-2-il-amino)-etil]-fenil}-amid, propán-1 -szulfonsav-{2-hidroxi-5-[(R)-1 -hidroxi-2(2-metil-indan-2-il-amino)-etil]-fenil}-amid,
    N-{5-[2-(2-eti l-indan-2-il-amino)-1 -hidroxi-etil]-2hidroxi-fenil}-(metánszulfonamid), vagy
    N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan2-il-amino)-etil]-fenil}-(metánszulfonamid).
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1 H-kinolin-2-on, szabad formában vagy só vagy szolvát formájában.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il-amino)-1 -hid roxi-eti l]-8-h i droxi-1 H-kinolin-2on-maleát.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület, egy szteroiddal, egy dopamin-receptor-agonistával, egy antikolinerg anyaggal vagy egy antimuszkarin hatású anyaggal kombinálva.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyület, egy szteroiddal kombinálva.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, ahol a szteroid mometazon.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, egy antikolinerg anyaggal vagy egy antimuszkarin hatású anyaggal kombinálva.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, ahol az antikolinerg anyag vagy az antimuszkarin hatású anyag tiotropium-bromid.
    HU 227 034 Β1
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, egy szteroiddal és egy antikolinerg anyaggal vagy egy antimuszkarin hatású anyaggal kombinálva.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
  19. 19. Gyógyszerészeti készítmény, amely tartalmaz egy, az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, adott esetben egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal együtt.
  20. 20. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása a p2-adrenoreceptor aktiválásával megelőzhető vagy enyhíthető állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  21. 21. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása obstruktív vagy egy gyulladásos légúti betegség kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
  22. 22. Eljárás (I) általános képletű vegyület szabad formában, illetve só vagy szolvát formájában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy olyan vegyület előállítására, ahol az R1 jelentése hidroxilcsoport vagy (i) (XVI) általános képletű vegyületet (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar1 jelentése megfelel Ar 1. igénypont szerinti definíciójának, vagy Ar védett formáját jelenti, R2, R3, R4, R5, R®, R7 és n jelentése megfelel az 1. igénypontban definiáltaknak, R32 jelentése pedig hidrogénatom vagy egy aminvédőcsoport; vagy (ii) (XVIII) általános képletű vegyületet - ahol Ar1 jelentése megfelel Ar 1. igénypont szerinti definíciójának, vagy Ar védett formáját jelenti, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése pedig megfelel az 1. igénypontban definiáltaknak - redukálva a képletben feltüntetett ketocsoportot egy -CH(OH)- csoporttá alakítjuk; vagy (b) egy olyan vegyület előállítása során, ahol R1 jelentése hidrogénatom, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése hidroxilcsoport redukáljuk; vagy (c) egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítása során, ahol az R1 jelentése 1-10 szénatomos alkoxicsoport vagy (i) a megfelelő (I) általános képletű vegyületet ahol az R1 jelentése hidroxilcsoport - O-alkilezzük; vagy (ii) a megfelelő vegyületet - amely az R1 helyett egy távozó csoportot tartalmaz - egy R1H általános képletű alkohollal reagáltatjuk, ahol az R1 jelentése 1-10 szénatomos alkoxicsoport;
    majd abban az esetben, ha az (I) általános képletű vegyületet védett formában kapjuk meg, akkor azt a megfelelő, nem védett formává alakítjuk; és végül, a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában, illetve só vagy szolvát formájában kinyerjük.
  23. 23. A (XVII) általános képletű vegyület, amelyben R3, R4, R5, R6, R7 és n jelentése megfelel az 1. igénypontban definiáltaknak, ahol R4, R5, R6 és R7 olyan csoportokat jelöl, hogy a benzolgyűrű, amelyhez ezek a csoportok kapcsolódnak, szimmetrikusan van szubsztituálva, és R32 jelentése hidrogénatom vagy aminvédőcsoport; kivéve azokat a vegyületeket, ahol R4, R5, R6, R7 és R32 mindegyike hidrogénatomot jelent, vagy azokat a vegyületeket, ahol R4 és R7 jelentése metil- vagy metoxicsoport, abban az esetben, ha R5, R6 és R32 mindegyike hidrogénatomot jelent, illetve azokat, ahol R4, R7 és R32 jelentése hidrogénatom, abban az esetben, ha R5 és R6 mindegyike hidroxilcsoportot, fluor- vagy klóratomot jelent.
HU0201658A 1999-06-04 2000-06-02 Beta2-adrenoceptor agonists HU227034B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913083.3A GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Organic compounds
PCT/EP2000/005058 WO2000075114A1 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Beta2-adrenoceptor agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0201658A2 HUP0201658A2 (en) 2002-08-28
HUP0201658A3 HUP0201658A3 (en) 2005-01-28
HU227034B1 true HU227034B1 (en) 2010-05-28

Family

ID=10854788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201658A HU227034B1 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Beta2-adrenoceptor agonists

Country Status (38)

Country Link
US (9) US6878721B1 (hu)
EP (2) EP1183240B1 (hu)
JP (1) JP3785365B2 (hu)
KR (1) KR100718615B1 (hu)
CN (1) CN1156451C (hu)
AR (1) AR035548A1 (hu)
AT (1) ATE440083T1 (hu)
AU (1) AU765919B2 (hu)
BE (1) BE2010C011I2 (hu)
BR (1) BRPI0011324B8 (hu)
CA (1) CA2375810C (hu)
CO (1) CO5170518A1 (hu)
CY (3) CY1109604T1 (hu)
CZ (1) CZ302403B6 (hu)
DE (2) DE60042781D1 (hu)
DK (2) DK1183240T3 (hu)
ES (2) ES2331457T3 (hu)
FR (1) FR10C0006I2 (hu)
GB (1) GB9913083D0 (hu)
HK (2) HK1045837B (hu)
HU (1) HU227034B1 (hu)
IL (2) IL146578A0 (hu)
LU (1) LU91651I2 (hu)
MX (1) MXPA01012474A (hu)
MY (1) MY126951A (hu)
NL (1) NL300437I1 (hu)
NO (2) NO322944B1 (hu)
NZ (1) NZ515669A (hu)
PE (1) PE20010219A1 (hu)
PL (1) PL198847B1 (hu)
PT (2) PT1183240E (hu)
RU (1) RU2244709C2 (hu)
SI (1) SI1183240T1 (hu)
SK (1) SK287260B6 (hu)
TR (1) TR200103497T2 (hu)
TW (1) TWI253447B (hu)
WO (1) WO2000075114A1 (hu)
ZA (1) ZA200109931B (hu)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US6933410B2 (en) * 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
PE20050211A1 (es) * 2003-04-02 2005-04-27 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
BRPI0409198A (pt) * 2003-04-04 2006-05-02 Novartis Ag derivados quinolin-2-ona para o tratamento de doenças de vias aéreas
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1574501A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005089718A2 (en) 2004-03-23 2005-09-29 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
NZ566068A (en) 2005-08-08 2011-03-31 Argenta Discovery Ltd Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2620281A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Astrazeneca Ab A combination of compounds, which can be used in the treatment of respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
TWI392493B (zh) * 2005-10-26 2013-04-11 Novartis Ag 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SI2013211T1 (sl) 2006-04-21 2012-07-31 Novartis Ag Purinski derivati za uporabo kot agonisti receptorja adenozina A A
DK2044025T3 (da) * 2006-06-30 2013-01-14 Novartis Ag Quinolinonderivater samt farmaceutiske sammensætninger deraf
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1914227A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-23 Novartis AG Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
EP2089393A1 (en) 2006-10-30 2009-08-19 Novartis AG Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
DK2104535T3 (da) 2007-01-10 2011-04-04 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
EA200901082A1 (ru) 2007-02-09 2010-02-26 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
JP5244904B2 (ja) 2007-05-07 2013-07-24 ノバルティス アーゲー 有機化合物
AR069637A1 (es) 2007-12-10 2010-02-10 Novartis Ag Derivados de pirazinas
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
JP2011522860A (ja) 2008-06-10 2011-08-04 ノバルティス アーゲー 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
CN102124003A (zh) 2008-06-18 2011-07-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为治疗呼吸系统疾病的β2肾上腺素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮衍生物
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
SI2379507T1 (sl) 2008-12-30 2014-02-28 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Spojine sulfonamida za zdravljenje respiratornih motenj
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
UY32442A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
ES2709108T3 (es) 2009-08-17 2019-04-15 Intellikine Llc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011056929A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
RU2012136148A (ru) * 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида
US8680303B2 (en) 2010-03-01 2014-03-25 Massachusetts Institute Of Technology Epoxidation catalysts
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
LT2593452T (lt) 2010-07-14 2017-04-10 Novartis Ag Heterocikliniai junginiai, kaip ip receptoriaus agonistai
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
CN107998109A (zh) 2010-10-12 2018-05-08 西普拉有限公司 药物组合物
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
CN104169282B (zh) 2012-01-13 2016-04-20 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂的盐
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
JP6073923B2 (ja) 2012-01-13 2017-02-01 ノバルティス アーゲー 肺動脈高血圧症（ｐａｈ）および関連障害の治療のためのｉｐ受容体アゴニストとしての縮合ピロール
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
CN104379566B (zh) * 2012-07-11 2016-08-24 上海威智医药科技有限公司 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
CN103539677B (zh) * 2012-07-16 2015-04-22 武汉万知生物医药有限公司 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
WO2014044288A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3138837B1 (en) 2012-09-21 2021-11-24 Crystal Pharma, S.A.U. Indacaterol free base in solid form
WO2014097151A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
ES2637719T3 (es) 2013-02-13 2017-10-16 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2898700C (en) 2013-03-14 2022-07-19 Novartis Ag Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CZ306252B6 (cs) 2013-03-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
ES2626829T3 (es) * 2013-03-27 2017-07-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Procedimiento para la fabricación de (R)-5[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
MA38837B1 (fr) 2013-07-18 2018-10-31 Novartis Ag Inhibiteurs de l'autotaxine contenant un noyau à cycle benzyle-amide cyclique hétéroaromatique
EP3022201A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Novartis AG Autotaxin inhibitors
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN104744360B (zh) * 2013-12-26 2017-02-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
WO2015104718A2 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Davuluri, Ramamohan Rao A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts
CN103830193A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗片制剂及其制备方法
CN103830195A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 一种茚达特罗片及其制备方法
WO2015145353A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Spray-dried solid-in-oil-in-water dispersions for inhalation of active pharmaceutical ingredients
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
US20170037030A1 (en) 2014-04-24 2017-02-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
DE102014217201A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol K90
DE102014217205A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol VA 64 W
KR102504798B1 (ko) 2015-01-20 2023-03-02 노파르티스 아게 접속된 물리적 디바이스를 이용한 애플리케이션 잠금해제 및 그들 사이의 데이터 전송
EP3247693B1 (en) * 2015-01-20 2019-09-04 OLON S.p.A. Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates
WO2016161956A1 (zh) * 2015-04-09 2016-10-13 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法
PL3111978T3 (pl) 2015-07-03 2022-01-24 Novartis Ag Inhalator przystosowany do odczytu informacji przechowywanych w środkach przechowywania danych pojemnika
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN108101841B (zh) * 2016-11-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备茚达特罗或其盐的方法
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
WO2019135101A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Deva Holding Anonim Sirketi A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
US12037462B2 (en) 2018-03-19 2024-07-16 Dow Global Technologies Llc Polyolefin-polydiorganosiloxane block copolymer and method for the synthesis thereof
JP7378411B2 (ja) 2018-03-19 2023-11-13 ダウ シリコーンズ コーポレーション ポリオレフィン－ポリジオルガノシロキサンブロックコポリマーおよびその合成のための加水分解反応方法
CN111868196B (zh) 2018-03-19 2022-08-30 美国陶氏有机硅公司 含有聚烯烃-聚二有机硅氧烷共聚物的聚有机硅氧烷热熔胶组合物和其制备和使用方法
JP2021518460A (ja) 2018-03-19 2021-08-02 ダウ シリコーンズ コーポレーション ポリオレフィン−ポリジオルガノシロキサンコポリマーを含有するホットメルト接着剤組成物ならびにその調製方法および使用方法
CN112334515B (zh) 2018-07-17 2022-08-09 美国陶氏有机硅公司 聚硅氧烷树脂-聚烯烃共聚物及其制备和使用方法
WO2020047225A1 (en) 2018-08-30 2020-03-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
CN113164761A (zh) 2018-10-05 2021-07-23 弗特克斯药品有限公司 α-1抗胰蛋白酶的调节剂
CN109369417B (zh) * 2018-10-19 2021-07-06 诚达药业股份有限公司 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
US20200163955A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Glenmark Specialty S.A. Sterile compositions of indacaterol suitable for nebulization
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
CN109896966B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法
CN109896967B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种间二乙氨基苯酚的制备方法
UY38696A (es) 2019-05-14 2020-11-30 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina
CN110229078A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备
BR112021024668A2 (pt) 2019-06-10 2022-05-31 Novartis Ag Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CA3179189A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
EP4196478A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 Novartis AG Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
CN116963715A (zh) 2020-09-29 2023-10-27 艾罗克斯医疗有限责任公司 茚达特罗的液体配制品
CN115677577A (zh) * 2021-11-03 2023-02-03 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
CN115521254B (zh) * 2022-09-27 2024-05-31 中国药科大学 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8707123D0 (en) 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
GB9107827D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0518007A (ja) 1991-07-05 1993-01-26 Konoike Constr Ltd 鉄骨梁との接合部を内蔵したｐｃ柱
IL104567A (en) * 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1993018007A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
DK0608568T3 (da) 1993-01-29 1998-09-28 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxoler som beta 3-selektiveadrenerge midler
ES2139750T3 (es) 1993-08-06 2000-02-16 Upjohn Co 2-aminoindanos como ligandos selectivos d3 de la dopamina.
FR2711407B1 (fr) * 1993-10-19 1996-01-26 Allevard Sa Perfectionnements aux barres de torsion métalliques.
US5578638A (en) 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996023760A1 (en) 1995-02-01 1996-08-08 Pharmacia & Upjohn Company 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
TW375604B (en) * 1996-02-19 1999-12-01 Kissei Pharmaceutical 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives
JP3708624B2 (ja) * 1996-03-27 2005-10-19 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体
JP3690071B2 (ja) 1997-06-24 2005-08-31 井関農機株式会社 ロータリ耕耘具の防護装置
AU8562098A (en) * 1997-08-19 1999-03-08 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylethanolaminotetralin derivatives and bronchodilators
US6495546B1 (en) 1998-04-06 2002-12-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
AP1420A (en) 2000-06-27 2005-05-30 Salvat Lab Sa Carbamates derived from arylalkylamines.

Also Published As

Publication number Publication date
US8067437B2 (en) 2011-11-29
CZ302403B6 (cs) 2011-05-04
BR0011324B1 (pt) 2014-11-25
ES2331457T3 (es) 2010-01-05
TR200103497T2 (tr) 2002-05-21
NL300437I1 (nl) 2010-04-01
SI1183240T1 (sl) 2010-01-29
NO20015912D0 (no) 2001-12-03
CN1156451C (zh) 2004-07-07
BR0011324A (pt) 2002-03-05
PL198847B1 (pl) 2008-07-31
CY2010003I1 (el) 2012-01-25
US20110034509A1 (en) 2011-02-10
AR035548A1 (es) 2004-06-16
NZ515669A (en) 2004-01-30
HK1045837A1 (en) 2002-12-13
DK2332915T3 (da) 2013-05-27
PT2332915E (pt) 2013-04-11
US8658673B2 (en) 2014-02-25
GB9913083D0 (en) 1999-08-04
HUP0201658A3 (en) 2005-01-28
US20120077838A1 (en) 2012-03-29
EP2332915B1 (en) 2013-02-27
SK287260B6 (sk) 2010-04-07
ZA200109931B (en) 2002-06-05
DE122010000009I2 (de) 2012-08-09
FR10C0006I1 (hu) 2010-03-26
AU765919B2 (en) 2003-10-02
HK1154584A1 (en) 2012-04-27
JP3785365B2 (ja) 2006-06-14
DE60042781D1 (de) 2009-10-01
US8796307B2 (en) 2014-08-05
AU5074500A (en) 2000-12-28
PE20010219A1 (es) 2001-03-21
ATE440083T1 (de) 2009-09-15
CA2375810A1 (en) 2000-12-14
US20120302531A1 (en) 2012-11-29
LU91651I9 (hu) 2019-01-03
NO20015912L (no) 2002-01-21
US20140066478A1 (en) 2014-03-06
US6878721B1 (en) 2005-04-12
EP1183240B1 (en) 2009-08-19
US20100029705A1 (en) 2010-02-04
KR20020012590A (ko) 2002-02-16
KR100718615B1 (ko) 2007-05-16
SK17432001A3 (sk) 2002-06-04
TWI253447B (en) 2006-04-21
US20140343091A1 (en) 2014-11-20
MY126951A (en) 2006-11-30
WO2000075114A1 (en) 2000-12-14
CA2375810C (en) 2010-09-07
EP1183240A1 (en) 2002-03-06
BE2010C011I2 (hu) 2019-05-21
CY1114120T1 (el) 2016-07-27
CY2010003I2 (el) 2012-01-25
DE122010000009I1 (de) 2010-07-01
BRPI0011324B8 (pt) 2021-05-25
IL146578A0 (en) 2002-07-25
CN1353692A (zh) 2002-06-12
NO322944B1 (no) 2006-12-18
US7820694B2 (en) 2010-10-26
US8436017B2 (en) 2013-05-07
CO5170518A1 (es) 2002-06-27
EP2332915A1 (en) 2011-06-15
PT1183240E (pt) 2009-11-03
JP2003501417A (ja) 2003-01-14
US20130231367A1 (en) 2013-09-05
NO2010014I2 (hu) 2011-10-17
RU2244709C2 (ru) 2005-01-20
NO2010014I1 (no) 2010-07-26
LU91651I2 (fr) 2010-04-19
HK1045837B (zh) 2010-03-26
MXPA01012474A (es) 2002-06-04
CY1109604T1 (el) 2012-01-25
US9040559B2 (en) 2015-05-26
PL352100A1 (en) 2003-07-28
FR10C0006I2 (fr) 2011-04-01
DK1183240T3 (da) 2009-11-23
ES2402535T3 (es) 2013-05-06
HUP0201658A2 (en) 2002-08-28
US8283362B2 (en) 2012-10-09
US20050153957A1 (en) 2005-07-14
US7622483B2 (en) 2009-11-24
IL146578A (en) 2007-05-15
CZ20014301A3 (cs) 2002-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227034B1 (en) Beta2-adrenoceptor agonists
JP4541145B2 (ja) ベータ−２−アドレノレセプターアゴニスト活性を有するベンゾチアゾール誘導体
EA011167B1 (ru) Производные сульфонамида для лечения заболеваний
WO2016180349A1 (zh) 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的联苯衍生物及其在医药上的用途
KR100795245B1 (ko) 베타-2-아드레날린 수용체 효능제 활성을 갖는 벤조티아졸유도체
JP2005519110A (ja) 新規なケイ皮酸塩、その調製方法及び医薬品としての使用

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: INDACATEROL OR SALTS THEREOF; REG. NO/DATE: EU/1/09/593/001-EU/1/09/593/10 20091130

Spc suppl protection certif: S1000012

Filing date: 20100525

Expiry date: 20200602

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: INDACATEROL; REG. NO/DATE: EU/1/09/593/001-EU/1/09/593/010 20091130

Spc suppl protection certif: S1000012

Filing date: 20100525

Expiry date: 20200602

Extension date: 20241130