PT2332915E - Agonistas de adreno-receptores beta2 - Google Patents

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PT2332915E
PT2332915E PT81715237T PT08171523T PT2332915E PT 2332915 E PT2332915 E PT 2332915E PT 81715237 T PT81715237 T PT 81715237T PT 08171523 T PT08171523 T PT 08171523T PT 2332915 E PT2332915 E PT 2332915E
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ylamino
quinolin
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PT81715237T
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Bernard Cuenoud
Robin Alec Fairhurst
Ian Bruce
David Beattie
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ2332940 1 DESCRIÇÃO "AGONISTAS DE ADRENO-RECEPTORES BETA2" A EP 882704 descreve derivados de feniletano-laminotetralinacarboxamidas dissubstituídas em 3 e 4, tais como a 2-[ (2S-2-[[2RS-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroxi-metilfenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetra-hidrononaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida, que apresentam um efeito estimulante dos receptores beta-2 adrenérgicos e que têm alegadamente utilidade, entre outras, a titulo de agentes broncodilatadores. O WO 99/09001 descreve derivados de fenil-etanolaminotetralinacarboxamida dissubstituidos em 3 e 4, análogos aos descritos na EP 0 882.704, mas com estereoquimica R,R em vez de R, S. O WO 93/18007 descreve derivados de carboesti-riletanolaminotetralina, tais como a 5-[l-hidroxi-2-[(1,2, 3,4-tetra-hidro-7-metoxi-2-naftalenil)amino]etil]-8-(fenil-metoxi)-2(1H)-quinolinona, que se reclama actuarem sobre o receptor beta-2 da adrenalina e serem úteis a titulo de broncodilatadores. A EP 894787 descreve derivados de feniletanol-aminotetralina-carboxilato dissubstituídas em 3 e 4, tais como o 5-[ (2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidro- 2 ΡΕ2332940 ximetilfenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-7-iloxi]valerato de etilo, que têm reputadamente um efeito estimulante sobre receptores beta-2 adrenérgicos e úteis, entre outros, a titulo de broncodilatadores. 0 WO 93/15041 descreve derivados arilicos e heterociclicos de etanolaminobenzociclo-hepteno, tais como o (IR,6'S)-2-[3-etoxicarbonilmetoxi-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-6-il)amino]-1-(3-clorofenil)etanol, que apresentam propriedades simpaticomiméticas selectivas para o intestino e de anti-polaquiúria. O WO 92/18461 descreve derivados substituidos de feniletanolaminotetra-hidronaftaleno, tais como (-)1- (3-cloro-4-hidroxifenil)-2-[[(2 S)-7-etoxicarbonilmetoxi-1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil]-amino]etanol, que apresentam propriedades simpaticomiméticas selectivas para o intestino e de anti-polaquiúria. A invenção proporciona num aspecto, um medicamento inalável incluindo
(A) um composto com a fórmula I
3 ΡΕ2332940
ou um seu sal solvato que esteja sob uma forma inalável, na qual Ar seja um qrupo com a fórmula II
R1 seja hidrogénio, hidroxilo, ou alcoxilo C1-C10; R2 e R3 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C10; R4, R5, R6 e R7 sejam cada um deles independen temente hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-C10, fenilo, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído com u ou mais átomos de halogéneo ou com um ou mais grupos hidroxilo ou alcoxilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrompido por um ou mais heteroátomos, alcenilo C2-C10, tri-alquil C1-C10-sililo, carboxilo, alcoxil Ci-Cio_carbonilo, ou -CONR^R12, em que R11 e R12 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C10, ou R4 e R5, R5 e R6, ou R6 e R7 formem em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles se ligam um anel carbociclico com 5 ou com 6 membros, ou um anel heterociclico com 5 ou com 6 membros, contendo um ou dois átomos de oxigénio; 4 ΡΕ2332940 R8 seja -NHR13, em que R13 seja hidrogénio, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrompido por um ou mais heteroátomos, ou -COR14 em que R14 seja hidrogénio, ou R13 seja -SO2R17 em que R17 seja alquilo C1-C10 ou alquilo C1-C10 interrompido por um ou mais heteroátomos, e R9 seja hidrogénio, ou R8 seja -NHR18 em que -NHR18 e R9, em conjunto com os átomos de carbono a que ambos se ligam, representem um heterociclo azotado com 6 membros; R10 seja -0R19 em que R19 seja hidrogénio; X seja alquilo C1-C10; n seja 1 ou 2; q e r sejam cada um deles zero ou 1, a soma de q+r seja 1 ou 2; e o átomo de carbono marcado com um asterisco * tenha a configuração R ou a S, ou uma mistura de ambas, quando R1 for hidroxilo ou alcoxilo C1-C10; e (B) um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico sob uma forma inalável
Noutro aspecto a invenção proporciona um produto farmacêutico que inclui um medicamento inalável tal como se 5 ΡΕ2332940 descreve neste documento, em associação com um dispositivo para inalação.
Noutro aspecto a invenção proporciona uma forma inalável de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidro-xi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona ou de um seu sal ou solvato para utilização no tratamento de um estado que seja evitado ou aliviado pela activação do adreno-receptor β2.
Noutro aspecto a invenção proporciona uma forma inalável de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidro-xi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona ou de um seu sal ou solvato para utilização no tratamento de asma ou de doença pulmonar obstrutiva crónica.
Noutro aspecto a invenção proporciona um dispositivo para inalação contendo um medicamento inalável tal como se descreve neste documento.
Os termos utilizados nesta especificação têm os significados seguintes: "Alquilo" denota grupos alquilo com cadeia linear ou ramificada, que podem ser, por exemplo, alquilo em Ci a Cio tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo com cadeia linear ou ramificada, hexilo com cadeia linear ou ramificada, heptilo com cadeia linear ou ramificada, nonilo com cadeia linear ou ramificada ou decilo com cadeia linear 6 ΡΕ2332940 ou ramificada. Preferivelmente alquilo será um alquilo em Ci a C4. Alquilo substituído com um ou mais átomos de halogéneo, ou com um ou mais grupos hidroxilo ou alcoxilo pode ser qualquer um dos grupos alquilo em Ci a Cio acima substituído com um ou mais halogéneos, preferivelmente átomos de flúor ou de cloro, com um ou mais grupos hidroxilo ou com um ou mais grupos alcoxilo em Ci a Cio, preferivelmente em Ci a C4. "Alquilo interrompido por um ou mais hetero-átomos" denota alquilo com cadeia linear ou ramificada, por exemplo alquilo em C2 a Cio, no qual um ou mais dos átomos de carbono estão ligados por intermédio de -0-, -NR-, -S-, -S (=0)- ou -SO2-, em que R seja hidrogénio ou alquilo em Ci a Cio (preferivelmente em Ci a C4) . São grupos preferidos de entre os citados os grupos alcoxialquilo, preferivelmente grupos alcoxil Ci-C4-alquilo C1-C4. "Alcoxilo" denota alcoxilo com cadeia linear ou ramificada, e pode ser, por exemplo, alcoxilo em Ci a C10 tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, ou pentoxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octiloxilo, noniloxilo ou deciloxilo com cadeias lineares ou ramificadas. Preferivelmente alcoxilo será alcoxilo em Ci a C4. "Alcenilo" significa alcenilo com cadeia linear ou ramificada, que pode ser não substituído ou ser substituído, por exemplo com um ou mais átomos de halogéneo 7 ΡΕ2332940 ou com um ou mais grupos alcoxilo, e podendo ser, por exemplo, alcenilo C2 a Cio tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, ou pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo ou decenilo cujas cadeias sejam lineares ou ramificadas. Os alcenilo preferidos são os alcenilo C2 a C4. "Arilo" denota arilo substituído ou não substituído, por exemplo fenilo ou naftilo não substituídos, ou fenilo ou naftilo substituídos com um ou mais, por exemplo 1 a 4, substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C4, hidroxilo, alcoxilo C1-C4, halogéneo, ou haloalquilo C1-C4. Preferivelmente, arilo será fenilo não substituído ou fenilo substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados de entre alquilo C1-C4 ou halogéneo. "Alquileno" denota alquilenos com cadeia linear ou ramificada que podem ser, por exemplo, alquileno C1-C10 tal como metileno, etileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, noni-leno ou decileno. Preferivelmente alquileno será alquileno C1-C4. "Alcenileno" denota alcenileno com cadeia linear ou ramificada que podem ser, por exemplo, alcenileno C2-C10 tal como vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno ou dece-nileno. Preferivelmente, alcenileno será alcenileno C2-C4. ΡΕ2332940
Na fórmula I, n é 1 ou 2, isto é, existem 2 ou 4 grupos CH2 no anel fundido com o anel de benzeno indicado, de modo que o anel seja quer um anel com 5 membros, quer com 7 membros. 0 grupo Ar na fórmula II no qual R8 seja -NHR18 e -NHR18 e R9 formem em conjunto um heterociclo azotado com 6 membros pode ser, por exemplo, um grupo no qual R8 seja -NHR18 e -NHR18 e R9 formem em conjunto um grupo com a fórmula -NH-CO-R23 ~ f na qual R23 seja um grupo alquileno, alcenileno e ou alquilenoxilo, q seja ler seja zero ou 1.
Os grupos alquileno, alcenileno e alquilenoxilo terão preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono.
Incluem-se nos compostos preferidos com a fórmula I, aqueles em que R1 seja hidrogénio ou hidroxilo; R2 seja hidrogénio; R3 seja hidrogénio ou alquilo Ci-Cio; e R4, R5, R6 e R7 sejam, cada um deles indepen dentemente, hidrogénio, alcoxilo Ci-Cio, alquilo Ci-Cio ou alquilo Ci-Cio substituído com alcoxilo Ci-Cio, 9 ΡΕ2332940 ou R4 e R5, R5 e R6, ou R6 e R7 formem em conjunto com os átomos de carbono a que eles se encontram ligados, denotem um anel carbociclico com 6 membros ou um anel heterocíclico com 6 membros contendo um ou dois átomos de oxigénio.
Incluem-se nos grupos Ar preferidos com a fórmula II nos quais R8 seja -NHR18, e -NHR18 e R9 denotem em conjunto um heterociclo azotado com 6 membros, os grupos nos quais R8 seja -NHR18 e -NHR18 e R9 denotem em conjunto um grupo com a fórmula -NH-CO-C (R27) =C (R28)-, no qual R27 e R28 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-C4, R10 seja -OH, X seja alquilo C1-C4, q seja ler seja zero ou 1.
Incluem-se nos grupos Ar mais preferidos com a fórmula II nos quais R8 seja -NHR18, e -NHR18 e R9 denotem em conjunto um heterociclo azotado com 6 membros, os que apresentem as fórmulas
independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4. 10 ΡΕ2332940 O grupo Ar com a fórmula II no qual R8 seja -NHR13 pode ser, por exemplo, um grupo com a fórmula II no qual R8 seja -NHR13, em que R13 seja hidrogénio, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrompido por 1 a 3 heteroátomos, -COR14 em que R14 seja hidrogénio, ou R13 seja -SO2R17 em que R17 seja alquilo C1-C10 ou alquilo C1-C10 interrompido por 1 a 3 heteroátomos, R9 seja hidrogénio, R10 seja -OR19 em que R19 seja hidrogénio, q seja ler seja zero. Incluem-se nos grupos Ar preferidos, grupos que apresentem a fórmula R13
HN
HO alquilo - so2r17 em especial aqueles R13 seja hidrogénio, C1-C4, -COR14 em que R14 seja hidrogénio, ou R13 seja em que R17 seja alquilo C1-C4. São especialmente preferidos os grupos Ar com as fórmulas III, Illa e XV tal como definidas acima neste documento. 0 grupo R1 na fórmula I pode ser, por exemplo, hidrogénio, hidroxilo ou alcoxilo C1-C4 tal como metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo ou terc-butoxilo. Preferivelmente, R1 será hidroxilo. 11 ΡΕ2332940
Quando R1 for hidroxilo ou alcoxilo, o átomo de carbono da fórmula I marcado com um asterisco * terá preferivelmente a configuração R.
Os grupos R2 e R3 na fórmula I podem ser, por exemplo, cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4, por exemplo metilo ou etilo. Na maior parte das concretizações preferidas da invenção, R e hidrogénio e R3 é hidrogénio ou metilo.
Os grupos R4, R5, R6 e R7 na fórmula I podem ser, por exemplo, cada um deles independentemente hidrogénio, cloro, flúor, clorometilo, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo C1-C10, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrompido por um ou mais átomos de oxigénio ou de enxofre ou por um ou mais grupos NH, SO ou SO2, alcenilo C2-C4, trimetil-sililo, trietilsililo, fenilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, -CONR11R12 (em que R11 e R12 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C4) , ou R4 e R5, R5 e R6 ou R6 e R7, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles se ligam, possam denotar um anel carbociclico com 5 ou com 6 membros, que seja preferivelmente um anel cicloalifático que seja preferivelmente saturado, ou um anel heterociclico com 0 com 5 ou 6 membros contendo um ou dois átomos de oxigénio. Preferivelmente, R4, R5, R6 e R7 são cada um deles hidrogénio ou são tais que o anel benzénico ao qual ele se liga seja simetricamente substituido, isto é, quer (a) R4 e R7 sejam idênticos e R5 e R6 sejam idênticos ou em conjunto representem um anel 12 ΡΕ2332940 simétrico, quer (b) R4 e R5 em conjunto, e R6 e R7 em conjunto, denotem anéis idênticos. Mais preferivelmente, R4 e R7 sejam idênticos e sejam ambos hidrogénio, alquilo C1-C4 ou alcoxilo C1-C4, e quer R5 e R6 sejam idênticos sendo ambos hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 ou alcoxil Ci-C4-alquilo C1-C4, quer R5 e R6 denotem em conjunto (CH2) s_ ou -0(CH2)tO-, em que s seja 3 ou 4 e t seja 1 ou 2.
Incluem-se nos compostos especialmente preferidos da invenção, compostos com a fórmula I nos quais Ar seja um grupo com a fórmula III, Illa ou XV, R1 seja hidroxilo, R2 e R3 sejam hidrogénio, e R4 e R7 sejam idênticos e ambos sejam hidrogénio, alquilo C1-C4 ou alcoxilo C1-C4, e ou R e R6 sejam idênticos e sejam ambos hidrogénio, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4 ou alcoxil Ci-C4-alquilo C1-C4, ou R5 e R6 denotem em conjunto -(CH2)4- ou -0(CH2)20-, sob a sua forma livre, de um sal ou de um solvato. Nestes compostos, o átomo de carbono da fórmula I marcado com um asterisco * apresenta preferivelmente a configuração R. Os compostos descritos nos Exemplos que se seguem neste documento são os compostos especifica e especialmente preferidos.
Os compostos com a fórmula (I) são capazes de formar sais de adição com ácidos, em especial sais de adição com ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Os sais de adição com ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico do composto com a fórmula I incluem os formados com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos hidrohalogénicos tais como o ácido fluoridrico, o 13 ΡΕ2332940 ácido clorídrico, o ácido bromídrico ou o ácido iodídrico, o ácido nítrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico; e ácidos orgânicos tais como o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido butírico, o ácido ben-zóico, o ácido o-hidroxibenzóico, o ácido p-hidroxiben-zóico, o ácido p-clorobenzóico, o ácido difenilacético, o ácido trifenilacético, o ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carbo-xílico, o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, hidroxi-ácidos alifáticos tais como o ácido láctico, o ácido cítrico, o ácido tartárico ou o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tais como o ácido fumárico, o ácido maleico ou o ácido succínico, bem como ácidos sulfónicos tais como o ácido metanossulfónico ou o ácido benzenossulfónico. Podem preparar-se estes sais a partir dos compostos com a fórmula I por processos de formação de sais que são bem conhecidos.
Os solvatos adequados são solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, preferivelmente hidratos.
Os compostos com a fórmula I sob a sua forma livre, de sal ou de solvato, podem ser preparados por um processo que inclui: (a) para a preparação de um composto em que R1 seja hidroxilo, quer 1 fazendo reagir um composto com a fórmula XVIΡΕ2332940 14 /°\
Ar1-CH-CH-R2 com um composto com a fórmula
XVII em que Ar1 seja Ar tal como foi definido acima neste documento ou uma sua forma protegida, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e n sejam tal como definidos acima neste documento e R32 seja hidrogénio, ou um grupo protector de amina, ou (ii) reduzindo um composto com a fórmula
XVIII em que Ar1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 sejam tais como se definiram acima neste documento, para transformar o grupo cetona indicado em -CH(OH)-; ou
(b) para a preparação de um composto em que R 15 ΡΕ2332940 seja hidrogénio, reduzindo-se um composto correspondente com a fórmula I, em que R1 seja hidroxilo; ou (c) para a preparação de um composto com a fórmula I em que R1 seja alcoxilo, quer (i) alquilando em 0 um composto correspondente com a fórmula I em que R1 seja hidroxilo, ou (ii) fazendo reagir um composto correspondente que tenha um grupo de saida em vez de R1, um álcool com a fórmula R1H, em que R1 seja alcoxilo; e opcionalmente transformando um composto resultante com a fórmula I sob forma protegida no composto correspondente sob forma desprotegida; e recuperando o composto resultante com a fórmula I sob a sua forma livre ou a de um seu sal ou de um solvato.
Pode levar-se a cabo a variante (a) (i) do processo recorrendo a procedimentos conhecidos para reacções de epóxidos com aminas. Ele é levado a cabo de forma conveniente sem nenhum solvente ou num solvente inerte, por exemplo um hidrocarboneto tal como o tolueno ou num álcool tal como o n-butanol. A temperatura reaccional é convenientemente de entre 25°C e 200°C, preferivelmente entre 80°C e 16 ΡΕ2332940 150°C. Pode conseguir-se a temperatura por técnicas convencionais de aquecimento ou por irradiação com micro-ondas.
Pode levar-se a cabo a variante (a) (ii) do processo recorrendo a procedimentos conhecidos, por exemplo por reacção com boro-hidreto de sódio nas condições habituais .
Pode levar-se a cabo a variante processual (b) recorrendo a procedimentos conhecidos para a redução de álcoois secundários a hidrocarbonetos. Pode levar-se a cabo a variante (c) (i) do processo recorrendo a procedimentos conhecidos para alquilação em 0, por exemplo por reacção com um agente alquilante tal como um halogeneto de alquilo, em condições conhecidas. Pode levar-se a cabo a variante (c) (ii) do processo recorrendo a procedimentos conhecidos para reacções de substituição benzílica, sendo o grupo de sarda por exemplo o tosilato, o mesilato, um halogéneo ou o hidroxilo.
Podem transformar-se os compostos com a fórmula I sob a sua forma livre nas suas formas de sal ou de solvato, e vice-versa, de um modo convencional.
Podem recuperar-se os compostos da invenção a partir da mistura reaccional e purificar-se, de um modo convencional. Podem obter-se isómeros, tais como enanti-ómeros, de um modo convencional, por exemplo por cristalização fraccionada ou por sintese assimétrica, a partir das 17 ΡΕ2332940 matérias-primas correspondentes assimetricamente substitui das, por exemplo de matérias-primas opticamente activas.
Os compostos com a fórmula XVI são compostos conhecidos ou podem ser preparados por processos análogos aos utilizados para a preparação dos compostos conhecidos, por exemplo os procedimentos descritos em Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 1563-1566. Podem preparar-se compostos com a fórmula XVI nos quais o átomo de carbono indicado pelo asterisco seja quiral a partir de um composto com a fórmula
Ar1-CH-CH-L XIX OH R2 em que Ar1 e R2 sejam tal como definidos acima neste documento e L seja um átomo ou um grupo de sarda, tal como descritos no WO95/25.104.
Podem preparar-se alternativamente os compostos com a fórmula XVI por epoxidação de um composto com a fórmula
Ar1-CH=CH-R2 XX em que Ar1 e R2 sejam tal como foram definidos acima neste documento, utilizando procedimentos convencionais, tais como os que são utilizados nos Exemplos adiante neste documento. 18 ΡΕ2332940
Os compostos com a fórmula XX são conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos que são utilizados para a preparação de compostos conhecidos, por exemplo os que são utilizados nos Exemplos adiante neste documento.
Os compostos com a fórmula XVII são conhecidos ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos utilizados para a preparação dos compostos conhecidos. R32 a título de grupo protector de amina na fórmula XVII pode ser um tal grupo já conhecido, por exemplo tal como os descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., Segunda Edição, 1991, preferivelmente benzilo ou trifluoroacetilo.
Por exemplo, podem preparar-se os compostos com a fórmula XVII, em que R3 seja hidrogénio, por redução de uma oxima com a fórmula
XXI na qual R4, R5, R6, R7 e n sejam tal como definidos acima neste documento. Pode levar-se a cabo a redução por métodos convencionais de reduzir oximas a aminas. Por exemplo, pode levar-se a cabo a redução por 19 ΡΕ2332940 hidrogenação catalítica, preferivelmente utilizando paládio sobre carvão como catalisador. Pode levar-se a cabo a hidrogenação utilizando procedimentos conhecidos, por exemplo tal como descrito por R.D. Sindelar et al., J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-864. Podem preparar-se as oximas com a fórmula XXI tal como descrito por Sindelar et al., op. cit., ou por processo análogos.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula XVII em que R4 e R7 são hidrogénio fazendo reagir um composto com a fórmula
R3X JCH2)n-C = CH
R32-NH
XXII
(CH2)n-CEEECH com um composto com a fórmula
R5-C=C_R6 XXIII na qual R3, R5, R6, R32 e n sejam tal como descritos acima neste documento. Pode levar-se a cabo a reacção na presença de um catalisador tal como o cloreto de tris(trifenilfosfina)ródio. A temperatura reaccional pode ser por exemplo de entre 60 e 120°C. Leva-se a cabo convenientemente a reacção na presença de um solvente inerte, por exemplo etanol, quando a temperatura reaccional é convenientemente parecida com a temperatura de refluxo desse solvente. Pode levar-se a cabo a reacção utilizando procedimentos conhecidos, por exemplo tal como descritos no 20 ΡΕ2332940 WO 96/23760. Quando R5 e R6 forem trialquilsililo, a reacção entre os compostos com as fórmulas XXII e XXIII pode ser levada a cabo na presença de um catalisador que seja um complexo metálico de carbonilo, por exemplo utilizando o procedimento descrito por K.P.C. Vollhardt e R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(12), 4058, ou um procedimento análogo. Podem preparar-se os compostos com a fórmula XXII tal como descrito no WO 96/23.760 ou por procedimentos análogos. Os compostos com a fórmula XXIII são conhecidos ou podem preparar-se por procedimentos conhecidos.
Podem preparar-se os compostos com a fórmula XVII em que R3 seja alquilo, em especial metilo, e n seja 1, por aminação das correspondentes 2-alquil-indan-l-onas recorrendo a amoníaco e a K3FeCN6, por exemplo pelo procedimento de Fornum e Carlson, Synthesis 1972, 191.
Os compostos com a fórmula XVII tal como descritos acima neste documento, em que R4, R5, R6 e R7, são alcoxil Ci-C4-alquilo tais que o anel de benzeno aos quais eles estão ligados é simetricamente substituído são novos, para além dos compostos em que R4, R5, R6, R7 e R30 são todos hidrogénio, em que R4 e R7 são metilo ou metoxilo quando R5, R6 e R30 são todos hidrogénio, e quando R4, R7 e R30 são hidrogénio quando R5 e R6 são ambos hidroxilo, flúor ou cloro. Em especial, os intermediários preferidos com a fórmula XVII são novos quando (i) R4 e R7 são ambos hidrogénio e R5 e R6 são quer alquilo C2-C4, alcoxilo C2-C4, 21 ΡΕ2332940 C1-C4 ou R5 e R6 em conjunto denotem -(CH2)S- ou -0(CH2)tO-, em que s seja 1 a 4 e t seja 1 ou 2; ou (ii) R4 e R7 sejam ambos alquilo C2-C4 ou alcoxilo C2-C4 e R5 e R6 sejam ambos hidrogénio, alquilo Ci-C4, alcoxilo Ci-C4 e R5 e R6 sejam ambos hidrogénio, alquilo Ci-C4, alcoxilo Ci~C4, ou alcoxil Ci-C4-alquilo Ci~C4 ou R5 e R6 denotem em conjunto -(CH2)S-ou -0(CH2)tO-, em que s seja 1 a 4 e t seja 1 ou 2.
Os compostos com a fórmula XVIII são novos compostos que se podem preparar por reacção de um composto com a fórmula
Ar1XXIV-CO-Hal XXIV na qual Ar1 seja tal como se definiu acima neste documento, e Hal seja um átomo de halogéneo, preferivelmente cloro ou bromo, com um composto com a fórmula XVII tal como se descreveu acima neste documento. Pode levar-se a cabo a reacção utilizando procedimentos convencionais, por exemplo os descritos por Yoshizaki et al., J. Med. Chem (1976), 19(9), 1138-42.
Quando for pretendida, pode fazer-se a protecção de qualquer grupo reactivo em qualquer passo em que tal seja adequado durante os processos acima. 0 grupo protector é adequadamente um que seja convencionalmente utilizado na técnica e pode ser introduzido e removido por procedimentos convencionais. Por exemplo, quando se protege um grupo hidroxilo em Ar1 com um grupo benzilo, este último pode ser removido por hidrogenação catalítica na presença de paládio 22 ΡΕ2332940 sobre carvão recorrendo a procedimentos convencionais, tais como aqueles que são utilizados adiante neste documento nos Exemplos.
Os compostos com a fórmula I sob a sua forma livre, de sal ou de solvato são úteis a titulo de fármacos. Os compostos com a fórmula I sob a sua forma livre, de sal ou de solvato a que se faz referência doravante neste documento em alternativa como "agentes da invenção", têm boa actividade agonista de adreno-receptores β2. A actividade agonista de β2, o despoletar da actividade e a duração dos agentes da invenção podem ser testados utilizando o ensaio da tira traqueal da cobaia in vitro de acordo com o procedimento de R.A. Coleman e A.T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86. A potência de ligação e a selectividade para os adreno-receptores β2 em relação à relativa aos adreno-receptores βΐ pode ser medida por um ensaio clássico de ligação na filtração de acordo com o procedimento constante dos Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (editor chefe) et al., John Wiley & Sons, Inc, 1998) , ou por determinação de cAMP em células que expressam adreno-receptores β2 ou βΐ, de acordo com o procedimento de B. January et al., British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998).
Os agentes da invenção têm habitualmente um inicio de actuação rápido e uma acção estimulante prolongada dos compostos adreno-receptores β2 dos Exemplos adiante neste documento, apresentando valores de Κι (β2) da ordem 23 ΡΕ2332940 de entre 0,1 e 1.000 nM, com durações de actuação da ordem de entre 1 e mais de 12 horas, e apresentando selecti-vidades de ligação para os adreno-receptores relativamente aos adreno-receptores βΐ de entre 1,5 e 500. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 27 e 29 têm potências de ligação a β2 e a βΐ, medidas através da determinação de cAMP em células gue expressam os adreno-receptores β2 e βΐ, representadas por valores de EC50 (β2/β1) (em nM) , respectivamente de 0, 92/9, 52, 0,23/1,25, 6,07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8,46 e 0,012/0,5. Os compostos dos Exemplos 2, 4, 5, 27 e 29 apresentam periodos T (50%) (em minutos), respectivamente de > 400 a uma concentração de 71 nM, 82 a 100 nM, 444 a 100 nM, 222 a 1,0 nM e 27 9 a 10 nM no ensaio de tira traqueal de cobaia, em que T(50%) é o periodo de tempo para que a inibição da contracção caia até 50 % do seu valor máximo.
No que diz respeito à sua actividade como ago-nistas de β2, os agentes da invenção são adequados para utilização no tratamento de qualquer estado que seja impedido ou aliviado pela activação dos adreno-receptores β2. Tendo em atenção a sua actividade de longa duração selectiva para agonistas β2, os agentes da invenção são úteis para a relaxação do músculo liso dos brônquios e para o alivio da bronco constrição. O alivio da bronco constrição pode ser medido em modelos tais como os modelos de pletismograf ia in vivo de Chong et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775 e modelos 24 ΡΕ2332940 análogos. Os agentes da invenção são portanto úteis no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias. Face à longa duração da sua acção, é possivel administrar os agentes da invenção uma vez ao dia para o tratamento de tais doenças. Noutro aspecto, os agentes da invenção exibem habitualmente caracteristicas indicando uma pequena incidência de efeitos colaterais habitualmente encontrados nos agonistas de β2 tais como a taquicárdia, o tremor e a incapacidade de ficar quieto, estes agentes são portanto adequados para utilização em tratamentos a rogo (resgate), bem como no tratamento profiláctico de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias. 0 tratamento de uma doença de acordo com a invenção pode ser um tratamento dos sintomas ou profiláctico. As doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais é aplicável a invenção presente incluem a asma de qualquer tipo ou génese incluindo tanto a asma intrínseca (não alérgica) e a asma extrínseca (alérgica). 0 tratamento da asma também deve ser entendido como incluindo o tratamento de sujeitos, por exemplo com menos de 4 ou 5 anos de idade, que exibam sintomas incluindo sibilos e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças con respiração sibilante", uma categoria de paciente bem estabelecida que constitui uma preocupação medicinal importante e que é hoje em dia identificada como uma asma incipiente ou nos seus primeiros estádios. (Por conveniência refere-se este estado asmático específico como "síndrome de criança com respiração sibilante"). 25 ΡΕ2332940 A eficácia profiláctica no tratamento da asma será testemunhada por uma menor frequência ou severidade de ataques sintomáticos, por exemplo de ataques asmáticos agudos ou de ataques de bronco constrição, na melhoria da função pulmonar ou da hiper-reactividade das vias respiratórias. Pode além disso ser testemunhado por uma necessidade diminuida de outra terapia sintomática, isto é, uma terapia para, ou destinada a, diminuir ou abortar ataques sintomáticos quando ocorrerem, por exemplo anti-inflamatória (por exemplo corticosteróide) ou bronco dilatatória. 0 beneficio profiláctico na asma pode ser aparente em especial em sujeitos dispostos a "morning dipping". 0 "morning dipping" é uma síndrome asmática reconhecida, partilhada por uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataques de asma, por exemplo entre as horas de entre cerca das 4 e as 6 da manhã, isto é, ao mesmo tempo normal e substancialmente distante de qualquer terapia sintomática da asma anteriormente administrada .
Outras doenças e estados inflamatórios ou obstrutivos das vias respiratórias aos quais a invenção presente é aplicável incluem a sindroma de insuficiência respiratória do adulto (ARDS), doença crónica obstrutiva pulmonar ou das vias respiratórias (COPD ou COAD), incluindo bronquite crónica, ou dispneia associada com ela, enfisema, bem como a exacerbação da hiper-reactividade das vias respiratórias em consequência de tratamentos com 26 ΡΕ2332940 outros fármacos, em especial terapia por inalação de outros fármacos. A invenção também é aplicável ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupal, crónica ou ftinóide. Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais a invenção presente é aplicável incluem a pneumoconiose (uma doença inflamatória dos pulmões habitualmente proveniente da ocupação, frequentemente acompanhada por obstrução das vias respiratórias, quer crónica quer aguda, e provocada por inalação repetida de poeiras) qualquer que seja o seu tipo ou génese, incluindo, por exemplo, a aluminose, a antra-cose, a asbestose, a calicose, a ptilose, a siderose, a silicose, a tabacose e a bissinose. Com respeito à sua actividade agonista de β2, os agentes da invenção também são úteis no tratamento de um estado que obrigue a uma relaxação do músculo liso do útero ou do sistema vascular. Eles são portanto úteis na prevenção ou no alivio das dores do trabalho de parto prematuro durante a gravidez. Eles são também úteis no tratamento da urticária crónica e aguda, da psoriase, da conjuntivite alérgica, da actinite, da febre dos fenos, e da mastocitose.
Os agentes da invenção também são úteis a titulo de agentes terapêuticos para utilização em conjunto com substâncias anti-inflamatórias ou bronco dilatadoras, em especial no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias, tais como as mencionadas acima neste documento, por exemplo a titulo de potência- 27 ΡΕ2332940 dores da actividade terapêutica desses fármacos como meios de diminuir o doseamento necessário ou os efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com o fármaco anti-inflamatório ou bronco dilatador numa composição farmacêutica fixa, ou pode ser administrado em separado, antes, em simultâneo ou depois, do fármaco anti-inflamatório ou bronco dilatador. Incluem-se nestes fármacos anti-inflamatórios ou broncodi-latadores os esteróides, em especial os glucocorticoste-róides tais como o budesonido, a beclametasona, a flutica-sona ou a mometasona, e os agonistas de receptores de dopamina tais como a cabergolina, a bromocriptina ou o ropinirole. Incluem-se nestes fármacos broncodilatadores os agentes anticolinérgicos ou antimuscarinicos, em especial o brometo de ipratrópio, o brometo de oxitrópio e o brometo de tiotrópio. Podem utilizar-se combinações dos agentes da invenção com esteróides, por exemplo, no tratamento de COPD ou, em especial, da asma. Podem utilizar-se combinações dos agentes da invenção com agentes anticolinérgicos ou anti-muscarínicos ou com agonistas dos receptores de dopamina, por exemplo, no tratamento da asma ou, em especial de COPD.
De acordo com quanto se descreveu acima, a invenção presente também proporciona um método para o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias que inclua administrar-se a um sujeito, em especial a um sujeito humano, que dele necessite, um medicamento inalável que inclua (A) um composto com a fórmula I, ou um seu sal ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como se descreveu acima neste 28 ΡΕ2332940 documento, que esteja sob uma forma inalável, e (B)um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico sob uma forma inalável.
Os agentes da invenção podem ser administrados por inalação, em especial no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias.
Pode preparar-se o medicamento inalável da invenção utilizando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na prática galénica. 0 medicamento inalável pode incluir um aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações em pós secos. A invenção também inclui um produto farmacêutico que inclua um medicamento ianalável tal como descrito neste documento, em associação com um dispositivo para inalação; e (B) um dispositivo para inalação contendo um tal medicamento inalável.
As dosagens empregues quando se leva à prática a invenção variarão evidentemente consoante, por exemplo, o estado que se pretende especificamente tratar, o efeito pretendido e o modo de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de entre 1 e 5000 pg. A invenção é ilustrada pelos Exemplos que se seguem. ΡΕ2332940 29
EXEMPLOS
Preparação de intermediários
Os compostos utilizados nos Exemplos são preparados como se segue:
Intermediário 1
Cloridrato de 5,6-dietil-inden-2-ilamina
Preparação 1 - 3-cloro-l-(3,4-dietilfenil)- 1- propanona
Adicionam-se gota a gota 1,2-dietilbenzeno (10,9 g, 74,6 mmol) e cloreto de propionilo (9,7 g, 74,6 mmol) a AICI3 (22,3 g, 167,8 mmol) em nitrometano (75 mL), ao longo de 30 minutos. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas, adicionando-se-lhe em seguida 70 g de gelo e 14 mL de ácido sulfúrico concentrado. Extrai-se a fase aquosa com éter, e extrai-se o conjunto das fases orgânicas do HCl 2 N e com solução aquosa saturada de NaCl. Trata-se em seguida a fase orgânica com carvão activado, com sulfato de magnésio, e filtra-se, removendo-se o solvente em vazio. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 7,8 (1H, s, Ar); 7,7 (1H, d, Ar); 7,2 (1H, d, Ar); 3,9 (2H, t, CH2) ; 3,4 (2H, t, CH2) ; 2,8 (4H, q, CH2CH3) ; 1,2 (6H, m, CH3) . ΡΕ2332940 30
Preparação 2 - 2,3-di-hidro-5,6-dietil-lH-inden- 1-ona
Dissolve-se 3-cloro-l-(3,4-dietilfenil)-1-pro-panona (15,5 g) em 66 mL de ácido sulfúrico concentrado e aquece-se a 90°C durante 4 horas. Arrefece-se a mistura reaccional, adiciona-se-lhe gelo (70 g) , e extrai-se a solução aquosa por duas vezes com tolueno. Lava-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio, com solução aquosa saturada de NaCl, e trata-se com carvão activado e sulfato de magnésio. Depois de uma filtração, remove-se o solvente e vazio. Purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna (silica, hexano/acetato de etilo a 10:1), em seguida cristaliza-se a partir de hexano. 7,3 (1H, 1,2 (6H, RMN de ΧΗ (CDC13) ppm: 7,6 (1H, s, Ar); d, Ar); 3,1 (2H, m, CH2) ; 2,7 (6H, m, CH2+CH2CH3) ; m, CH3) .
Preparação 3 — 5,6-Dietil-3-oxima-lH-indeno-1,2(3H)-diona
Aquece-se a 40°C 2,3-di-hidro-5,6-dietil-lH-inden-l-ona (5 g, 26 mmol) em metanol (75 mL), e adiciona-se-lhe gota a gota nitrito de n-butilo (3,0 g, 28,6 mmol), seguindo-se a adição de HC1 concentrado (1,25 mL) . Passada 1 hora, arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura 31 ΡΕ2332940 ambiente e separa-se por filtração o produto precipitado, lava-se com metanol gelado e seca-se. RMN de 7Η (d6-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH); 7,4 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,6 (2H, s, CH2) ; 2,6 (4H, m, CH2CH3); 1,1 (6H, m, CH3) .
Preparação 4 — Cloridrato de 5,6—dietil—indan—2— ilamina
Adiciona-se 5,6-dietil-3-oxima-lH-indeno-l, 2(3H)-diona (4,5 g) a uma mistura de ácido acético (150 mL) com ácido sulfúrico concentrado (4,5 mL). Adiciona-se Pd/C a 5 % (1,5 g), desgaseifica-se a mistura reaccional com azoto, e hidrogena-se durante 5 horas. Remove-se então o catalisador por filtração, leva-se o pH a pH 10 com NaOH 4 M, e extrai-se a solução com clorofórmio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, e remove-se o solvente em vazio. Volta a dissolver-se o residuo na quantidade minima de éter, e adiciona-se éter saturado em HC1. Separa-se o precipitado branco por filtração e seca-se para se obter o sal de HC1 da 5,6-dietil-indan-2-ilamina, um composto com a fórmula XVII na qual R3, R4 e R7 são H, R5 e R6 são ambos CH3CH2-, R30 é hidrogénio e n é 1. RMN de 7H (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, s lg, NH3) ; 7,3 (2H, s, Ar); 4,2 (1H, s lg, CH) ; 3,5 (2H, dd, CH2) ; 3,3 (2H, dd, CH2) ; 2,8 (4H, q, CH2CH3) ; 1,4 (6H, t, CH3) . 32 ΡΕ2332940
Intermediários 2 a 7
Preparam-se outros compostos com a fórmula XVII por procedimentos análogos aos que se utilizaram para a preparação do Intermediário 1 ou partindo de compostos disponíveis e utilizando procedimentos análogos aos das Preparações 3 e 4. Estes compostos com a fórmula XVII estão listados na tabela seguinte, R3 sendo hidrogénio e n sendo 1 para todos os compostos.
Intermediário R4 R5 R6 R7 2 CH3CH2 H H CH3CH2 3 H - (ch2)4- H 4 H -0 (CH2) 2o- H 5 H CH3(CH2)3 ch3 (CH2)3 H 6 H ch3 (CH2)2 ch3 (CH2)2 H 7 H ch3o ch3o H
Intermediário 2: ES + MS m/e (MH+) : 204
Intermediário 3: RMN de ΧΗ (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, s lg, NH3) ; 6,9 (2H, s, Ar); 3,9 (1H, s lg, CH) ; 3,2 (2H, dd, CH2) ; 2,8 (2H, dd, CH2) ; 2,7 (4H, m, CH2Ar) ; 1,7 (6H, t, CH2) .
Intermediário 4: RMN de XH (de-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bds, NH3) ; 6,85 (2H, s, Ar) ; CM (4H, s, 2CH2) ; 3,1 (2H, dd, CH2) ; 2,85 (2H, dd, CH2) . 33 ΡΕ2332940
Intermediário 5 : RMN de ΧΗ (de-DMSO) ppm: 6, 9 (2 H, s, Ar) ; 3,8 (1H, m, CH) ; 3 , 1 (2H, dd, CH2) ; 2, 6 (2H, dd, ch2) ; 2,5 (4H, t, 2CH2; LO LO \—1 (2H, d lg, NH2) ; 1,55 (4H, m, 2CH2) ; 1,4 (4H, m, 2CH2; LO σι o (6H, t, 2CH3) . Intermediário 6 : RMN de ΧΗ (de-DMSO) ppm: 8,1 (3H, s lg, NH3) ; 7,0 (2H, s, Ar) ; 3,9 (1H, s lg, CH) ; 3,2 CM dd, , CH2) ; 2,8 (2H, dd, CH2) ; 2,5 (4H, q, EtCH2Ar) ; 1, 6 (4H, q, CH2), 0,9 (6H, t, CH3) . Intermediário 7 : RMN de XH (de-DMSO) ppm: OO 00 (3H, s lg, NH3), 6,9 (2H, s, H- Ar), 3,9 (1H, m lg, CHN) , 3,7 (6Η, s, CH30) , 3,2 (2H, dd, CH2) , 2,9 (2H, dd, CH2) . Intermediário 8 2-(Trifluoroacetilamino)-5,6-bis(metoximetil)- indano
De acordo com o processo de Magnus et al.
(Tetrahed. Lett., 34, 23-26 (1993)) aquece-se sob atmosfera de azoto uma solução de 1,4-dimetoxi-2-butino (1,32 g, 11,5 mmol) comercialmente disponível em etanol desgaseifiçado por azoto, a 80°C sob agitação. Adicionam-se em porções ao longo de 2 horas cloreto de tris (trifenilfosfina)ródio (64 mg, 0,07 mmol) e uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-[1-(2-propinil)-3-butinil]-acetamida (470 mg, 2,32 mmol; preparado segundo um processo da literatura: Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A., Pedido Internacional de PCT WO 34 ΡΕ2332940 96/23.760) em etanol desgasifiçado com azoto (2 mL). Agita-se a mistura sob azoto a 80°C durante mais 3 horas. Remove-se o solvente em vazio e purifica-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel, eluindo com hexano/acetato de etilo (a 2:1). RMN de 1H-NMR (CDC13) ppm: 2,9 (2H, dd) , 3,35 (2H, dd) , 3,45 (6H, s), 4,57 (4H, s) , 4,85 (1H, m) , 6,4 (1H, s lg) , 7,30 (2H, s) .
Intermediário 9 2-Amino-5,β-bis(metoximetil)indano
Adiciona-se uma solução de hidróxido de potássio (150 mg, 2,60 mmol) em água (0,5 mL) a uma solução de 2-(trifluoroacetilamino)-5,6-bis(metoximetil)indano (240 mg, 0,75 mmol) em metanol (3 mL) , e aquece-se a mistura ao refluxo durante 2,5 horas. Remove-se o solvente em vazio e retoma-se o resíduo em solução aquosa de hidróxido de sódio (10 mL) e acetato de etilo (20 mL) . Seca-se o extracto orgânico (MgS04) e remove-se o solvente em vazio para se obter o produto sob a forma de um óleo escuro.
RMN de (CDCI3) ppm: 2,60 (2H, dd) , 3,10 (2H dd) , 3,33 (6H, s) , 3,75 (1H, m) , 4,42 (4H, s) , 7, 17 (2H s) . 35 ΡΕ2332940
Intermediário 10 8-Hidroxi-5-[(indan-2-ilamino)-acetil]-1H-quinolin-2-ona
Faz-se reagir 5-(cloroacetil)-8-hidroxi-2(1H)-quinolinona (25 mg, 0,105 mmol) preparada por um processo da literatura (Yoshizaki, Shiro; Tanimura, Kaoru; Tamada, Shigeharu; Yabuuchi, Youichi; Nakagawa, Kazuyuki. J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42) sem solvente, com indan-2- ilamina (205 mg, 1,21 mmol) a 25 °C durante 2 horas. Purifica-se a mistura reaccional por cromatografia rápida (silica, CH2Cl2/metanol a 9:1). ES+ MS m/e 335 (MH+) .
Intermediário 11
Prepara-se este composto com a fórmula XVIII em que Ar e um grupo com a formula III, R , R e R sao hidrogénio, R2, R3, R4 e R7 são hidrogénio, e R5 e R6 são ambos metoxilo, por um processo análogo ao que se empregou para a preparação do Intermediário 10. ES+MS m/e(MH+) : 395.
Intermediário 12 8-Benziloxi-3-metil-5-oxiranil-lH-quinolin-2-ona (a) 8-Hidroxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto de acordo com o processo 36 ΡΕ2332940 de Wang et al. (T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C.
Izeng Synthesis 1997, 87-90.)· RMN de ΧΗ (d4-CH3OH) ppm: 2,14 (s, 3H) , 6,84-6,89 (m, 1H) , 6, 95-7,03 (m, 2H) , 6,90 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) . (b) 8-Benziloxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Adiciona-se brometo de benzilo (1,28 mL) a uma suspensão de carbonato de potássio (2,98 g) numa solução de 8-hidroxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona (1,26 g) em acetona (36 mL) à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura reaccional ao refluxo durante 18 horas, filtra-se, evapora-se e purifica-se por cromatografia rápida em coluna sobre silica gel, eluindo com 2 % de metanol em diclorometano. RMN de (CDC13) ppm: 2,11 (s, 3H) , 5, 13 (s 2H) , 6, 92-6, 98 (m, 1H) , 7,02-7,08 (m, 2H) , 7,29- -7,40 (m 5H), 7,57 (s, 1H), 9,23 (s, 1H). (c) 8-Benziloxi-5-bromo-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Adiciona-se gota a gota uma solução de bromo (0,57 g) em ácido acético (2 mL) a uma solução de 8-benziloxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona (0,94 g) e acetato de sódio (0,96 g) em ácido acético (12 mL) à temperatura ambiente. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 horas, evapora-se, retoma-se o residuo em água (5 mL) e acetato de etilo (5 mL), extraindo-se mais 37 ΡΕ2332940 duas vezes com acetato de etilo (5 mL) . Seca-se a mistura dos extractos orgânicos sobre sulfato de magnésio e purifica-se por cromatografia rápida em coluna sobre silicagel, eluindo com 2 % de metanol em diclorometano. RMN de ΧΗ- (CDC13) ppm: 2,27 (s, 3H) , 5,18 (s, 2H) , 6,83 (d, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,37-7,41 (m, 5H) , 7,91 (s, 1H), 9,08 (s, 1H) . (d) 8-Benziloxi-3-metil-5-vinil-lH-quinolin-2-ona
Adiciona-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (30 mg) a uma solução de 8-benziloxi-5-bromo-3-metil-lH-quinolin-2-ona (239 mg) e tributilvinilestanho (203 yL) em tolueno (7 mL) à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura reaccional durante 2 horas a 100 °C, arrefece-se até à temperatura ambiente, evapora-se e purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna sobre silicagel, eluindo com 2 % de acetato de etilo em diclorometano. RMN de 1H (CDC13) ppm: 2,24 (s, 3H) , 5, 18 (s 2H) , 5, 32 -5,39 (m, 1H) , 5,61-5,68 (m, 1H) , 6, 95 (d, 1H) 7,09- -7,20 (m, 1H) , 7,21 -7,26 (m, 2H) , 7,31- -7,43 (m, 4H) 7,89 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) . (e) 8-Benziloxi-3-metil-5-oxiranil-lH-quinolin-2- ona
Adiciona-se 8-benziloxi-3-metil-5-vinyl-lH-quino-lin-2-ona (300 mg) a uma solução 0,1 M de dimetildioxirano 38 ΡΕ2332940 em acetona (12,4 mL) . Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 2 horas, remove-se o solvente em vazio para se obter o produto. RMN de XH (CDC13) ppm: 2,23 (s, 3H) , 2,77- 2,8 (m, 1H) , 3,18-3,23 (m, 1H), 4,17 -4,21 (m, 1H) , 5, 18 (s 2H) , 6, 91 (d, 1H) , 7,01 (d, 1H), 7, 93 (s, 1H) , 9, 10 (s 1H) .
Intermediário 13 8-Benziloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Aquece-se uma solução do Intermediário 12 (65 mg) e de 5, 6-dietil-indan-2-ilamina (120 mg) em DMSO (1,5 mL) durante 18 horas a 90 °C. Remove-se o solvente em vazio, e purifica-se o produto por cromatografia rápida sobre silicagel, eluindo com 10 % de metanol em diclorometano. RMN de 13C (d4-CH3OH) ppm: 15, 96, 17,14, 26, 33, 36,77, 53,34, 59,82, 67,33, 71,73, 112,09, 118,98, 121,73, 125,42, 128,74, 129,24, 129,47, 129,61, 131,84, 134,56, 137,52, 137,64, 142,29, 145,94, 164,02.
Intermediário 14 8-Metoximetoxi-6-metil-5-oxiranil-lH-quinolin-2- ona 39 ΡΕ2332940 (a) 8-hidroxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto de acordo com o processo de Wang et al. (T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C.,
Izeng Synthesis 1997, 87-90.). RMN de 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,26 (s, 3H) , 6,45 (d, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) . (b) 5-Bromo-8-hidroxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona
Adiciona-se gota a gota uma solução a 45 % de ácido bromidrico em ácido acético (324 yL) a uma solução de8-hidroxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona (316 mg) em sulfóxido de dimetilo (9 mL) à temperatura ambiente. Deixa-se repousar a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura ambiente e remove-se o solvente em vazio. RMN de ΧΗ (d6-DMSO) ppm: 2,33 (s, 3H) , 6, 58 (d, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H), 10,44 (s, 1H) , 10,67 (s lg, 1H). (c) 5-Bromo-8-metoximetoxi-6-metil-lH-quinolin-2- ona
Adicionou-se cloreto de metoximetilo (410 pL) a uma suspensão de carbonato de potássio (1,24 g) numa 40 ΡΕ2332940 solução de 5-bromo-8-hidroxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona (480 mg) em dimetilformamida (9 mL) a 0 °C. Agita-se a mistura reaccional durante 18 horas à temperatura ambiente, filtra-se, remove-se o solvente em vazio, e purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna sobre silicagel, eluindo com 2 % de metanol em diclorometano. 95,07, 139,78, RMN de 13C (CDC13) ppm: 23,42, 56, 52, 115.78, 116,19, 119,32, 123,30, 128,13, 132,14, 141.78, 161,32. (d) 8-Metoximetoxi-6-metil-5-vinil-lH-quinolin.-2- ona
Adiciona-se cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio (II) (98 mg) a uma solução de 5-bromo-8-metoximetoxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona (410 mg) e tributilvinilestanho (603 yL) em dimetilformamida (14 mL) , à temperatura ambiente. Aquece-se a mistura reaccional durante 24 horas a 90 °C, evapora-se e purifica-se por cromatografia rápida em coluna sobre silicagel, eluindo com 2 % de metanol em diclorometano. RMN de ΧΗ (CDC13) ppm: 2,19 (s, 3H) , 3, 41 (s, 3H) , 5, 18 (d, 1H), 5,20 (s, 2H) , 5, 60 (d, 1H) , 6, 52 (d, 1H) , 6, 63· -6, 69 (m, 1H) , 6,96 (s, 1H) , 7, 95 (d, 1H) r 9,78 (s, 1H). 41 ΡΕ2332940 (e) 8-metoximetoxi-6-metil-5-oxiranil-lH-quino- lin-2-ona
Prepara-se este composto a partir de 8-metoximetoxi-6-metil-5-vinil-lH-quinolin-2-ona (186 mg) , seguindo o processo do último passo para se obter o Intermediário 12. RMN de 1H (CDCls) ppm: 2,38 (s, 3H) , 2, 68- 2,72 (m, 1H) , 3,19 -3,23 (m, 1H) , 3,43 (s, 3H) , 3, 97 -4, 01 (m, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 6,60 (d, 1H) , 6,98 (s, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 9,09 (s, 1H) .
Intermediário 15 (R)-2-(4-benziloxi-3-nitrofenil)-oxirano
Prepara-se este composto de acordo com o processo de R. Hett et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125-1128.
Intermediário 16 (S)-8-Benziloxi-5-oxiranil-lH-quinolin-2-ona (a) 8-Benziloxi-5-((S)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-lH-quinolin-2-ona
Adiciona-se uma solução 1 M de (S)-2-metil-CBS- 42 ΡΕ2332940 oxazaborolidina em tolueno (0,30 mL, 0,30 mmol) a THF seco (tetra-hidrofurano) (10 mL) , num balão seco numa estufa. Adiciona-se-lhe então gota a gota complexo de borano com THF, 1 M em THF (3,05 mL) e agita-se a solução à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois arrefece-se a 0°C. Adiciona-se-lhe então 8-benziloxi-5-cloroacetil-lH-quinolin-2-ona (1,00 g) , preparada tal como se descreveu no WO 95/25.104, em pequenas porções, ao longo de um periodo de 30 minutos. Agita-se a mistura reaccional a 0°C. Verifica-se que a reacção de completou por CCF (croma-tografia em camada fina) ao fim de 15 minutos. Trata-se a mistura reaccional com metanol (1 mL) , remove-se o solvente em vazio e retoma-se o residuo em H2SO4 0m2 M (100 mL) e CHCI3 (100 mL). Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. Cristaliza-se a partir de acetato de etilo. CCF (sílica, diclorometa-no/metanol a 25:1, Rf = 0,30). (b) (S)-8-Benziloxi-5-oxiranil-lH-quinolin-2-ona
Dissolve-se 8-benziloxi-5-((S)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-lH-quinolin-2-ona (0,55 g) em acetona (20 mL) . Adiciona-se K2C03 (0,58 g) e aquece-se a mistura reaccional ao refluxo. Verifica-se que a reacção se completou por CCF, passadas 18 horas. Remove-se o solvente em vazio e retoma-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. Tritura-se o produto com éter 43 ΡΕ2332940 dietílico, filtra-se e seca-se. CCF (sílica, diclorome-tano/metanol a 25:1 Rf = 0,45).
Intermediário 17 6,7,8,9-Tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-7- ilamina (a) Benzil-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-7-il)-amina
Dissolvem-se 5,6,8,9-tetra-hidro-benzociclo-hep-ten-7-ona (3,00 g) e benzilamina (2,00 g) em etanol (50 mL). Adiciona-se uma quantidade catalítica de paládio a 10 % sobre carvão, e coloca-se a mistura reaccional sob uma atmosfera de hidrogénio. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção está completa por CCF, ao fim de 24 horas. Separa-se o catalisador por filtração e remove-se o solvente em vazio. Não se purifica mais o produto. CCF (sílica, n-hexano /acetato de etilo a 1:2 Rf = 0,50). (b) 6,7,8,9-Tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-7- ilamina
Dissolve-se benzil-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ben-zociclo-hepten-7-il)-amina (2,80 g) em metanol (100 mL) e desprotege-se o composto adicionando uma quantidade catalítica de paládio a 10 % sobre carvão e colocando a 44 ΡΕ2332940 solução sob uma atmosfera de hidrogénio. Verifica-se que a reacção se completou por CCF, passadas 24 horas. Separa-se o catalisador por filtração e remove-se o solvente em vazio. Não se purifica mais o produto. CCF (sílica, diclorometano/metanol a 25:1 Rf = 0,15).
Intermediário 18
Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina (a) N-(5,6-Dietil-indan-2-il)-benzamida
Dissolve-se 5,6-dietil-indan-2-ilamina (4,10 g) em diclorometano (DCM) (150 mL) e adiciona-se trietilamina (2,41 g). Adiciona-se então gota a gota cloreto de benzoílo (3,20 g) e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção se completou por CCF, passada 1 hora. Lava-se a solução com HC1 0,2 M (100 mL) , com água (100 mL) e com salmoura (100 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. Cristaliza-se a partir de acetato de etilo. CCF (sílica, diclorometano/metanol a 10:1 Rf = 0,85). (b) Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina
Dissolve-se N-(5,6-dietil-indan-2-il)-benzamida (3,30 g) em THF seco (100 mL). Adiciona-se-lhe então gota a gota hidreto de aluminio e litio 1 M em THF (22,52 mL) . Agita-se a mistura reaccional a 50°C. Verifica-se que a reacção se completou por CCF, passadas 6 horas. Deixa-se 45 ΡΕ2332940 arrefecer a mistura reaccional, verte-se lentamente sobre água gelada (200 mL) e extrai-se com éter dietilico (2 x 150 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. Não se purifica mais o produto. CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 Rf = 0,20).
Intermediário 19 (R)-1-(3-Amino-4-benziloxi-fenil)—2—[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol (a) (R)-2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-etanol)
Prepara-se o composto em titulo a partir do Intermediário 15 (3,01 g) e do Intermediário 18 (3,10 g), por um processo análogo ao que se empregou para preparar a (S)-8-Benziloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona no Exemplo 19. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 24 horas. Purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna (silica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1). CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1 Rf = 0,25). (b) (R)-1-(3-Amino-4-benziloxi-fenil)-2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol
Dissolve-se (R) -2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2- 46 ΡΕ2332940 il)-amino]-1-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-etanol (3,00 g) em THF (50 mL) e tolueno (50mL) . Adiciona-se uma quantidade catalítica de A PtCç e agita-se a solução sob uma atmosfera de H2. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 6 horas. Separa-se o catalisador por filtração e remove-se o solvente em vazio. Não se purifica mais o produto. CCF (silica, n-hexano/acetato de etilo 1:1 Rf = 0,75).
Intermediário 20 1-(3-Amino-4-benziloxi-fenil)-2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanona (a) 2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1- (4-benziloxi-3-nitro-fenil)-etanona 0,75) .
Dissolve-se 1- (4-benziloxi-3-nitro-fenil)-2-bro-mo-etanona (2,00 g) (Preparada seguido o processo descrito; Hett, Robert; Fang, Qun Kevin; Gao, Yun; Hong, Yaping; Butler, Hal T.; Nie, Xiaoyi; Wald, Stephen A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125-1128.) em metiletilcetona (100 mL). Adiciona-se-lhe trietilamina (0,64 g) e em seguida benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina (l,60g). Aquece-se então ao refluxo a mistura reaccional. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 3 horas. Remove-se o solvente em vazio e purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna (silica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1) . CCF (silica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 Rf = 47 ΡΕ2332940 (b) 1-(3-Amino-4-benziloxi-fenil)-2-[benzil- (5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanona
Prepara-se a partir de 2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-etanona (1,50 g) por um processo análogo ao que se empregou para sintetizar (R)-1-(3-amino-4-benziloxi-fenil)-2-[benzil- (5, 6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol no Exemplo 19. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 48 horas. Separa-se o catalisador por filtração e remove-se o solvente em vazio. O produto é purificado por cromatografia rápida em coluna (silica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1). CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 Rf = 0,70). RMN de 1R [CDC13, 400 MHz] δ 1,20 (6H, t) , 1,60 (2H, largo), 2,60 (4H, q) , 3,00 (4H, m) , 3,90 (6H, m) , 5,15 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, s) , 7,30 (12H, m) .
Intermediário 21
Benzil-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-amina (a) 3-Cloro-l-(2,3,4,5-tetrametil-fenil)-propan-1-ona
Prepara-se este composto a partir de 1,2,3,4-tetrametilbenzeno e de cloreto de 3-cloropropionilo por um processo análogo ao da Preparação 1. RMN de ΧΗ (CD3OD) ppm: 48 ΡΕ2332940 7,5 (1Η, s); 4,2 (2H, t) ; 3,6 (2H, t) ; 2,6 (3H, s) ; 2,57 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,5 (3H, s). (b) 4,5,6,7-Tetrametil-indan-l-ona
Prepara-se este composto a partir de 3-cloro-l-(2,3,4,5-tetrametil-fenil)-propan-l-ona por um processo análogo ao da Preparação 2. RMN de ΧΗ (CD3OD) ppm: 3,2 (2H, t) ; 2,9 (2H, t) ; 2,85 (3H, s); 2,6 (3H, s) ; 2,55 (3H, s) ; 2,5 (3H, s) . (c) 2-0xima da 4,5,6,7-tetrametil-indan-l,2-diona
Prepara-se este composto a partir de 4,5,6,7-tetrametil-indan-l-ona por um processo análogo ao da Preparação 3. RMN de ΧΗ (d6-DMSO) ppm: 12,4 (1H, s) ; 3,65 (2H, s); 2,7 (3H, s); 2,4 (3H, s); 2,3 (6H, s) . (d) Cloridrato de 2-amino-4,5,6,7-tetrametil-indan-l-ona
Prepara-se este composto a partir da 2-oxima da 4,5,6,7-tetrametil-indan-l,2-dione por um processo análogo ao da Preparação 4. 49 ΡΕ2332940 RMN de XH (d6-DMSO) ppm: 9,0 (3H, s lg) ; 4,5 (1H, t lg) ; 3,7 (1H, dd) ; 3,2 (1H, dd) ; 2,8 (3H, s) ; 2,6 (3H, s) ; 2,5 (6H, 2 s) . (e) N-(4,5,6,7-Tetrametil-l-oxo-indan-2-il)- benzamida
Adiciona-se gota a gota coreto de benzoilo (1,635 g) a 2-oxima da 4,5,6,7-tetrametil-indan-l,2-diona (2,53 g) e trietilamina (2,25 g) em diclorometano anidro (60 mL) a 0°C. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 horas findas as quais se separa por filtração o produto sólido, que se deixa a agitar com água (150 mL), se volta a filtrar e se seca. Lava-se o filtrado orgânico com HC1 1 M, com salmoura a 10 %, com solução saturada de bicarbonato de sódio, com salmoura a 10 %, e se trata com sulfato de magnésio. Depois de uma filtração, remove-se o solvente em vazio e tritura-se o produto com éter dietilico, filtra-se e seca-se. RMN de ΧΗ (CDC13) ppm: 7,8 (2H, d); 7,45 (1H, m) , 7,4 (2H, m) ; 6,8 (1H, d lg) ; 4,6 (1H, m) ; 3,8 (1H, dd) ; 2,8 (1H, dd); 2,55 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,15 (6H, 2 s). (f) N—(1—Hidroxi—4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamida
Adiciona-se boro-hidreto de sódio (213 mg) a N-(4,5,6,7-tetrametil-l-oxo-indan-2-il)-benzamida (495 mg) em 50 ΡΕ2332940 clorofórmio (20 mL) e metanol (20 mL) . Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas, adiciona-se-lhe água (50 mL) e clorofórmio (20 mL). Lava-se a fase aquosa com clorofórmio (2x) e juntam-se as fases orgânicas, trata-se com sulfato de magnésio, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. RMN de ΧΗ (CDC13 ) ppm: 7,65 (2H, d); 7,4 (1H, m) , 7,35 (2 H, m) ; 6, ,3 (1H, d lg) ; 5,15 (1H, d); 4,5 (1H, m) ; 3,7 (1H, s lg) ; 3,5 (1H, dd) ; 2 ,65 (1H, dd) ; 2,25 (3H, s) ; 2,15 (9H, 3 s) . (g) N-(4,5,6,7-Tetrametil-indan-2-il)-benzamida
Prepara-se este composto a partir de N-(l-hidroxi-4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamida por um processo análogo ao da Preparação 4. RMN de XH (CDCls) ppm: 7,65 (2H, d); 7,4 (1H, m) , 7,3 (2H, m) ; 6,25 (1H, d lg) ; 4,85 (1H, m) ; 3,35 (1H, dd) ; 2,80 (1H, dd); 2,1 (12H, 2s). (h) Benzil-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-amina
Adiciona-se gota a gota uma solução 1 M de hidreto de alumínio e lítio (2,4 mL) em tetra-hidrofurano, a uma solução de N-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamida (352 mg) em THF anidro (10 mL) , sob azoto e à temperatura ambiente. Deixa-se agitar a mistura reaccional 51 ΡΕ2332940 a 50 °C durante 20 horas. Passadas 4 horas adiciona-se à mistura mais solução 1 M de hidreto de alumínio e lítio (1,2 mL, 1,20 mmole) em THF. Depois de arrefecer, adiciona-se água gelada à mistura reaccional para terminar a reacção. Lava-se a fase aquosa com éter dietílico (3x) e juntam-se as fases aquosas, trata-se com sulfato de magnésio, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. RMN de ΧΗ (CDC13) ppm: 7,25 (4H, m) ; 7,15 (1H, m) ; 3,8 (2H, s); 3,55 (1H, m) ; 3,1 (2H, dd) ; 2,7 (2H, dd) ; 2,1 (12H, 2s) .
Intermediário 22
Benzil-(2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-amina
De acordo com o processo de A. F. Abdel-Magid, et ai., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862, adiciona-se trietilamina (0,87 mL, 6,17 mmol) a uma suspensão agitada de 2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]naftalen-2- ilamina em 1,2-dicloroetano (30 mL), sob azoto e à temperatura ambiente. Adiciona-se então benzaldeído (0,52 mL, 5,14 mmol) e em seguida triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,64 g, 7,7 mmol) e ácido acético (0,44 mL, 7,7 mmol). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas. Depois de se diluir com diclorometano, lava-se a mistura com solução aquosa de NaOH (50 mL, 1 M) e em seguida com salmoura. Por remoção do solvente e 52 ΡΕ2332940 cromatografia (sílica, acetato de etilo/hexano a 2:1) obtém-se um óleo. RMN de 1R (CDC13) ppm: 1,70 (m, 4H) , 2,65 (m, 4H) , 2,68 (dd, 2H) , 3,05 (dd, 2H) , 3,58 (m, 1H) , 3,78 (s, 2H) , 6,83 (s, 2H) , 7,25 (m, 5H) .
Intermediário 23 2-Metil-indan-2-ilamina (a) 2-Amino-2-metil-indan-l-ona
De acordo com o processo de Farnum et ai,. (Synthesis 1972, 191-192.), agita-se água (1,35 L) a 80°C, desgaseificando-se através de ciclos de vazio e bor-bulhamento de azoto (3 x) . Adicionam-se-lhe K3FeCN6 (202 g, 615 mmol) e 2-metil-indan-l-ona (20 g, 137 mmol) . Agita-se rapidamente a mistura sob azoto a 80°C enquanto se lhe adiciona uma solução concentrada de amoníaco (105 mL) ao longo de 30 minutos. Continua-se a agitar a 80°C durante 20 horas. Depois de arrefecer, alcaliniza-se a solução por adição de hidróxido de sódio (2 g) e extrai-se com acetato de etilo (2 x 200 mL) . Concentra-se o extracto orgânico a um volume de 200 ml e extrai-se o produto para solução aquosa de HC1 (200 mL, 1 M). Separa-se a fase ácida, torna-se básica com hidróxido de sódio, e extrai-se com acetato de etilo (2 x 100 mL) . Separa-se a fase orgânica, seca-se (Na2S04) e remove-se o solvente para se obter um óleo cor-de-laranj a. 53 ΡΕ2332940 RMN de (CDC13) ppm: 1,38 (s, 3H) , 1,8 (s lg, , 2H) , 3,07 (d, 1H) , 3,25 (d, 1H) , 3,45 (m, 2H) , 7,65 (t, 1H), 7,80 (d, 1H). (b) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-metil-l-oxo-indan-2-il)-acetamida
Arrefece-se 2-amino-2-metil-indan-l-ona (16,4 g) em THF (100 mL) até 0°C sob azoto. Adiciona-se trietilamina (21 mL) e em seguida adiciona-se lentamente anidrido trifluoroacético (18,5 mL). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro e depois removem-se os solventes. Dissolve-se o resíduo em diclorometano e lava-se com uma solução aquosa de HC1 e em seguida com uma solução aquosa de NaOH. Seca-se o extracto orgânico (MgS04) e depois remove-se o solvente. Purifica-se o produto por cromatografia (sílica, acetato de etilo) para se obter um sólido de cor creme. RMN de 1H (CDCI3) ppm: 1,52 (s, 3H) , 3,44 (d, 1H) , 3,55 (d, 1H) , 7,05 (s lg, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,70 (t, 1H) , 7,87 (d, 1H) e (c) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-metil-indan-2-il)- acetamida
Agita-se 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-l-oxo-indan- 54 ΡΕ2332940 2-il)-acetamida (3,41 g) em ácido acético (25 mL) e H2S04 (0,5 mL) sob hidrogénio e na presença de Pd/C a 10 %, à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtra-se a mistura através de celite e concentra-se o filtrado em vazio. Depois de se diluir com água, extrai-se a mistura com éter dietilico. Remove-se a fase orgânica, lava-se diversas vezes com solução aquosa de bicarbonato de sódio e seca-se (Na2S04) . Remove-se o solvente para se obter um óleo que solidifica. RMN de XH (CDCI3) ppm: 1,55 (s, 3H), 3,05 2H) , 3,28 (d, 2H) , 6,28 (s lg, 1H) , 7,12 (s, 4H) . (d, (d) 2-Metil-indan-2-ilamina
Aquece-se uma solução agitada de 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-indan-2-il)-acetamida (6,70 g) com NaOH (4,0 g) em metanol (100 mL) e água (1 mL), a 70°C durante 2 horas. Remove-se o solvente e retoma-se o residuo em solução aquosa de HC1 (100 mL, 2 M) e acetato de etilo (100 mL) . Separa-se o extracto aquoso, torna-se básico com solução aquosa de NaOH, e extrai-se com acetato de etilo. Separa-se a fase orgânica, seca-se (MgS04) , e remove-se o solvente em vazio para se obter um óleo cor-de-laranja que solidifica. RMN de ΧΗ (CDCI3) ppm: 1,19 (s, 3H) , 1,5 (s lg, 2H) , 2,65 (d, 2H) , 2,79 (d, 2H) , 6,97 (m, 4H) . 55 ΡΕ2332940
Intermediário 24 2-Metil-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamina (a) 1-(5,6,7,8-Tetra-hidro-naftalen-2-il)- propan-1-ona
Adicionam-se lentamente ao longo de 1 hora cloreto de propionilo (17,5 mL) e 1,2,3,3-tetra-hidronaftaleno (27,5 mL) , a uma solução agitada de AICI3 (61,3 g) em nitrometano (200 mL) a 0°C. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 18 horas, adiciona-se cuidadosamente a mistura reaccional a uma mistura de gelo com HC1 concentrado. Extrai-se o produto com acetato de etilo, lava-se com salmoura e seca-se (Na2S04) . RMN de (CDCI3) ppm: 1,15 (t, 3H) , 1,72 (m, 4H) , 2,72 (m, 4H) , 2,88 (q, 2H) , 7,04 (d, 1H) , 7, 60 (m, 1H) . (b) 2-Metil-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclopenta[b]naftalen-l-ona
De acordo com o processo de Bhattacharya et al., (Synth. Commun 1996, 26, 1775-1784), aquece-se sob agitação uma mistura de 1-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-propan-l-ona (37,6 g) , hexametilenotetramina (44,9 g) e anidrido acético (38,8 mL), a 80°C durante 23 horas. Deixa- 56 ΡΕ2332940 se arrefecer a mistura e adiciona-se lentamente a uma mistura agitada de acetato de etilo (200 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio (200 mL, 2 M) . Separa-se a fase orgânica, lava-se com uma solução aquosa de HC1, com salmoura, e seca-se (Na2S04) . Remove-se o solvente para se obter um óleo castanho. Adiciona-se este óleo cuida dosamente a ácido sulfúrico concentrado (120 mL) e aquece-se a mistura resultante a 55°C durante 5 horas agitando-se em seguida à temperatura ambiente durante 18 horas. Dilui-se a mistura reaccional com água e extrai-se com diclorometano. Depois de se secar (Na2S04) remove-se o solvente para se obter um óleo. Purifica-se o produto por cromatografia (silica, acetato de etilo/hexano) para se obter uma mistura de isómeros geométricos contendo 2-metil-1,2,6,7,8,9-hexa-hidro-cyclopenta[a]naftalen-3-ona e o composto em titulo. RMN de 1H (CDCI3) ppm (mistura): 1,4 (m, 3H) , 1,9 (m, 4H) , 2,5-3,0 (m, 6H) , 3,35 (m, 1H) , 7,15 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) . (c) 2,2,2-Trifluoro-N-(2-metil-l-oxo- 2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-acetamida
Prepara-se este composto a partir de uma mistura de isómeros, contendo a 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclopenta[b]naftalen-l-ona, de acordo com o processo utilizado para a preparação da 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil- 57 ΡΕ2332940 l-oxo-indan-2-il)-acetamida. Recristaliza-se a mistura de isómeros geométricos que se obtém a partir de acetato de etilo/hexano para se obter uma mistura a 4:1 a favor do composto em titulo. RMN de ΧΗ (CDC13) ppm (componente principal) : 1,55 (s, 3H) , 1,85 (m, 4H) , 2,87 (m, 4H) , 6,88 (s lg, 1H) , 7,18 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), TOF MS ES- m/e 310 (Μ - H-). (d) 2-Metil-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamina
Hidrogena-se uma mistura a 4:1 de isómeros geométricos, contendo predominantemente a 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-l-oxo-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-cyclopenta[b]nafta-len-2-il)-acetamida, sobre Pd/C em ácido acético/H2S04 e saponificam-se os produtos com NaOH de acordo com os processos descritos para a preparação da 2-metil-indan-2-ilamina. Recristaliza-se repetidamente a mistura de produtos que se obtém a partir de hexano para se obter o produto em titulo, sob a forma de um único isómero. RMN de 1R (CDC13 ) ppm: 1,40 (s, 3H) , 1,6 (s lg nh2) , 1,75 (m, 4H) , 3,75 (m, 4H) , 2,78 (d, 2H) , 2,94 (d 2H) , 6,93 (s, 2H) .
Intermediário 25 2-Etil-indan-2-ilamina 58 ΡΕ2332940 (a) 2-Etil-indan-l-ona
Prepara-se este composto a partir de benzeno seguindo processos análogos aos utilizados para a 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-ciclopenta[b]naftalen-l-ona . RMN de ΧΗ (CDC13) ppm: 0, 97 (t, 3H) , 1,50 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 2,55 (m, 1H) , 2,75 (dd, 1H) , 3,25 (q, 1H) , 1H) . 7,29 (t, 1H) , 7,39 (d, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7, 69 (d, (b) 2-Etil-indan-2-ilamina
Prepara-se este composto a partir da 2-etil-indan-l-ona por processos análogos aos utilizados para o Intermediário 23. RMN de 1H (CDC13) ppm: 1,05 (t, 3H) , 1,5 (s lg, NH2), 2,70 (q, 2H) , 2,75 (d, 2H) , 3,01 (d,2H), 7,20 (m, 4H) .
Intermediário 26 2,5,6-Trimetil-indan-2-ilamina
Prepara-se este composto a partir do 1,2-dimetilbenzeno por processos análogos aos utilizados para a 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-cyclopenta[b]naftalen-2-ilamina. 59 ΡΕ2332940 RMN de (CDC13) ppm: 1,29 (s, 3H) , 2,16 (s, 6H) , 2,69 (d, 2H) , 2,84 (d, 2H) , 2,89 (s, 2H) .
Intermediário 27 Éster (R)-1-(3-amino-4-benziloxi-fenil)-2-[ben-zil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-etílico do ácido acético (a) (R)-2-[Benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1- (4-benziloxi-3-nitro-fenil)-etanol
Prepara-se o composto em título a partir do (R) -2-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-oxirano (2,52 g) e de benzil-(2-metil-indan-2-il)-amina (2,20 g) por um processo análogo ao que se utilizou para preparar (S)-8-benziloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quino-lin-2-ona no Exemplo 19. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 24 horas. Purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna (sílica, n-hexano/ace-tato de etilo a 4:1). CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1 Rf = 0,30). RMN de XH [CDCI3 , 400 MHz] δ 1 ,20 (3H, s) , 2, 65 (1H, m) , 2,75 (1H, m) , 2,90 (2H, m), 3/ 25 (2H, m) , 3, 60 (1H, d) , 3, 70 (1H, largo), 3, 80 (1H, d of d) , 4,10 (1H, d) , 5,20 (2H, s) , 7,00 (1H, d), 7,20 (4H, m) , 7 , 35 (11H, m) , 7, 60 (1H, d) . ΡΕ2332940 60 (b) Éster_(R) -2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)- amino]-1-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-etílico do ácido acético
Dissolve-se (R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-etanol (2,75 g) em piridina (15 mL) . Adiciona-se anidrido acético (1,66 g) e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente.
Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 18 horas. Adiciona-se água (10 mL) para terminar a reacção. Adiciona-se acetato de etilo (250 mL) e lava-se a solução com uma solução 1 M de KHS04 (3 x 100 mL) , com uma solução saturada de NaHCCb (100 mL) , com água (100 mL) e com salmoura (100 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. O produto não é submetido a mais nenhuma purificação. CCF (silica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1 Rf = 0,40). RMN de ΧΗ [CDC13 r 400 MHz] δ 1,20 (3H, s) , 1, 90 (3H, s) , 2, 80 (3H, m) , 3, , 00 (1H, d) , 3,10 (1H, m) , 3, 20 (1H, d) , 3, 75 (1H, d) , 3, , 90 (1H, d) , 5,20 (2H, s) , 5, 25 (1H, m) , 6, 95 (1H, d), 7, 10 (4H, m) , 7,30 (11H, m) , 7, 55 (1H, d). (c) Éster (R)-1-(3-amino-4-benziloxi-fenil)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-etílico do ácido acético
Prepara-se o composto em título a partir do éster 61 ΡΕ2332940 (R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-etílico do ácido acético (2,90 g) por um processo análogo ao utilizado para preparar o (R)-1-(3-amino-4-benziloxi-fenil)-2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol no Exemplo 19. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 6 horas. Separa-se o catalisador por filtração e remove-se o solvente em vazio. O produto não é submetido a mais nenhuma purificação. CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 Rf = 0,60). RMN de 1H [CDCI3 r 400 MHz] δ 1,10 (3H, s) , 1/ 80 (3H, s), 2,70 (3H, m) , 3, 05 (2H, m), 3, 15 (1H, d) , 3, 65 (2H, largo), 3 ,75 (1H, d), 3, 90 (1H, d), 4, 95 (2H, s) , 5, 20 (1H, m) , 6,40 (2H, m) , 6,65 (1H, d), 7,20 (14H, m) . Intermediário 28
Benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amina (a) N-(2,5,6-Trimetil-indan-2-il)-benzamida
Trata-se o intermediário 26 com cloreto de benzoílo em diclorometano/trietilamina durante 1 hora. Lava-se a mistura com uma solução 1 N de HC1, e depois com solução saturada de NaHC03, seca-se (Na2S04) e evapora-se. Tritura-se o residuo com éter/hexano para se obterem cristais brancos. RMN de (CDC13) ppm: 1,60 (s, 3H) , 2,18 (s, 62 ΡΕ2332940 6H) , 3, 02 (d, 2H) , 3,30 (d, 2H) , 6,17 (s lg, NH) , 6,90 (s, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) , 7,63 (d, 1H) . (b) Benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amina
Adiciona-se a uma solução de N-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-benzamida em THF, sob azoto, LiAlH4, e aquece-se a mistura ao refluxo durante 48 horas. Termina-se a reacção arrefecendo a mistura a 0°C e adicionando-lhe gelo/água, e extrai-se com éter, seca-se (Na2S04) e remove-se o solvente em vazio. Uma purificação por cromatografia (silica, acetato de etilo/hexano a 1:4) permite obter um óleo incolor. RMN de ΧΗ (CDC1; s) ppm: 1, ,58 (s, 3H) , 1, 79 (s lg NH) , 2,40 (s, 6H) , 3, 00 (d, 2H) , 3,20 (d, 2H) , 3, 99 (s 2H) , 7,15 (s, 2H) , 7 ,37 - 7,53 (m, 5H) .
Intermediário 29 Éster (R)-1-(3-amino-4-benziloxi-fenil)-2-[benzil- (2, 5, 6-trimetil-indan-2-il) -amino] -etílico do ácido acético (a) (R)-1-(4-Benziloxi-3-nitro-fenil)-2-[benzil- (2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etanol
Aquece-se uma mistura de 2-(4-metil-3-nitro-fenil)-oxirano com benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amina 63 ΡΕ2332940 a 110°C durante 48 horas. Utiliza-se este material sem qualquer purificação adicional. ES+ MS m/e 538 (MH+) (b) Éster (R)-1-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etílico do ácido acético
Adiciona-se a uma solução de (R)-1-(4-Benziloxi-3-nitro-fenil)-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etanol em piridina, anidrido acético, aqitando-se a mistura durante 18 horas. Termina-se a reacção adicionando água à mistura reaccional, e depois de se adicionar acetato de etilo lava-se por duas vezes com uma solução de KHSO4, duas vezes com solução aquosa de NaHCCg e uma vez com salmoura. Purifica-se o produto por cromatografia (silica, acetato de etilo/hexano a 1:4). ES+ MS m/e 579 (MH+) . (c) Éster (R)-1-(3-amino-4-benziloxi-fenil)-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etílico do ácido acético
Agita-se uma mistura de éster (R)-1-(4-benziloxi-3-nitro-fenil)-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il) -amino]-etilico em THF e tolueno sob atmosfera de hidrogénio e na presença de PtC>2 à temperatura ambiente durante 15 horas. Filtra-se a mistura através de celite e concentra-se o filtrado em vazio. ES+ MS m/e 549 (MH+) . 64 ΡΕ2332940
Intermediário 30 5,6-Dietil-2-metil-indan-2-ilamina (a) N-(5-Acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
Dissolve-se cloreto de alumínio (3,7 g) em nitrometano (12 ml) sob azoto, adicionando-se a 0°C N-(2-metil-indan-2-il)-benzamida (3,0 g). Adiciona-se-lhe gora a gota ao longo de 30 minutos cloreto de acetilo (0,85 mL) . Passadas 4 horas à temperatura ambiente termina-se adicionando à mistura gelo e HC1 concentrado, e extrai-se com DCM. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com HC1 diluido e com salmoura. Por evaporação do solvente obtém-se o produto pretendido. ES+ MS m/e 2 94 (MH+) . (b) N-(5-Etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
Agita-se sob hidrogénio uma solução of N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida (3,4 g) em etanol (200 mL) e HC1 concentrado (2 mL), na presença de Pd/C a 10 % e à temperatura ambiente durante 48 horas. Filtra-se a mistura através de celite e concentra-se o filtrado em vazio para se obter o composto em titulo. RMN de ΧΗ: 1,20 (t, 3H) , 1,60 (s, 3H) , 2,55 (q, 2H) , 3,05 (d, 2H) , 3,35 (d, 2H) , 6,35 (s lg, NH) , 6,90-7,10 (m, 3H) , 7,39 (d, 2H) , 7,65 (s, 2H) . 65 ΡΕ2332940 (c) N-(5-Acetil-6-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
Prepara-se este composto a partir de N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida (2,6 g) seguindo o processo utilizado para preparar a N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida. Purifica-se o produto por cromatografia (silica, hexano/acetato de etilo a 4:1) para se obter o composto em titulo. ES+ MS m/e 322 (MH+) . (d) N-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
Prepara-se este composto a partir da N-(5-acetil-6-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida (1,1 g) seguindo o processo empregue para preparar a N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida. ES+ MS m/e 308 (MH+) . (e) Benzil-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amina
Prepara-se este composto a partir da N-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamida por um processo análogo ao que se empregou para preparar a benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina no Intermediário 18. ES+ MS m/e 294 (MH+) . (f) 5,6-Dietil-2-metil-indan-2-ilamina
Agita-se uma solução de benzil-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amina (0,48 g) em metanol (10 mL) sob uma 66 ΡΕ2332940 atmosfera de hidrogénio, na presença de Pd/C a 10 %, à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtra-se a mistura através de celite e concentra-se o filtrado em vazio para se obter o composto em titulo. ES+ MS m/e 204 (MH+) .
Preparação dos compostos finais
Exemplo 1
Cloridrato de (R)—8—hidroxi—5—[2—(4,7—Dimetoxi— indan—2—ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona (a) (R)-8-Benziloxi-5-[2-(4,7-dimetoxi-indan-2- ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona
Dissolvem-se em tolueno (1 mL) (R)-8-benziloxi-5-oxiranilcarboestirilo (100 mg, 0,34 mmol), preparado seguindo o processo da literatura (Beeley, Lee James; Dean, David Kenneth, Pedido Internacional de PCT WO 95/25.104) e 4,7-dimetoxi-indan-2-ilamina (66 mg, 0,34 mmol), preparada de acordo com o processo da literatura (Sindelar, R. D.; Mott, J.; Barfknecht, C. F.; Arneric, S. P.; Flynn, J. R.; Long, J. P.; Bhatnagar, R. K. J. Med. Chem. (1982), 25(7) , 858-64). Aquece-se a mistura reaccional a 110°C e deixa-se evaporar o solvente. Agita-se então o resíduo a 110°C durante 4 horas. Verifica-se que a reacção se completou por CCF. Purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna (sílica, diclorometano/metanol a 20:1). 67 ΡΕ2332940 CCF (sílica, diclorometano/metanol a 25:1 Rf _ 0,10) . ES+ MS m/e 487 (MH+) . (b) Cloridrato de (R) -8-hidroxi-5- [2- (4,7-dinte-toxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etill-1H-quinolin-2-ona
Dissolve-se (R) -8-benziloxi-5-[2-(4,7-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona (37 mg, 0,08 mmol) em metanol (10 mL) e desprotege-se o composto adicionando uma quantidade catalítica de paládio a 10 % sobre carvão e colocando a solução sob uma atmosfera de hidrogénio. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 4 horas. Separa-se o catalisador por filtração, adiciona-se-lhe HC1 1 M/éter dietílico (1,1 equivalentes) e remove-se o solvente em vazio. CCF (sílica, diclorometano/metanol a 10:1 Rf = 0,15) . ES+ MS m/e 397 (MH+) .
Exemplos 2 a 11
Preparam-se outros compostos com a fórmula I a partir de (R)-8-benziloxi-5-oxiranilcarboestirilo ((R)-2- 68 ΡΕ2332940 (4-benziloxi-3-nitrofenil)-oxirano (Intermediário 15) no Exemplo 11) e do composto com a fórmula XVII, por processos análogos ao do Exemplo 1. Estes compostos, nos quais R1 é OH, R2 e R3 são H, Ar é um grupo com a fórmula III na qual R29, R30 e R31 são H (excepto no Exemplo 11, em que Ar é um grupo com a fórmula XV na qual R13 é H) e n é 1 (excepto no Exemplo 9 em que n é 2) são listados na tabela seguinte.
Exemplo R4_R5 R6 R7 ES+MS m/e (MH+) 2 H CH3CH2 ch3ch2 H 393 3 H CH3 ch3 H 365 4 CH3CH2 H H CH3CH2 393 5 H - (CH2) 4“ H 381 6 H -0(CH2)20- H 395 7 H CH3(CH2)3 ch3(ch2)3 H 449 8 H CH3 (CH2) 3 ch3(ch2)3 H 421 9 Η H H H 365 10 H CH3OCH2 ch3och2 H 11 H CH3CH2 ch3ch2 H 341 Exemplo 10: RMN de 3H (d4 -MeOH) ppm: 2,7 8 (2H, m) , 2 ,9 (2H, m) , 3,15 (2H, , m) , 3,28 (6H, s), 3,7 (1H, m) , 4,55 (1H, s lg) , 5,15 (1H, , m) , 6,58 (1H, d), 6,9 (1H, d), 7,11 (2H, s), 7,15 (1H, s) , 8,25 (1H, s) .
Exemplo 12 8-Hidroxi-5-[l-hidroxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona
Dissolve-se Intermediário 10 (18 mg, 0,054 mmol) 69 ΡΕ2332940 em metanol (2 mL) e arrefece-se sobre gelo. Adiciona-se-lhe boro-hidreto de sódio (6 mg, 0,12 mmol) ao longo de 2 horas. Adiciona-se então HC1 concentrado até se atingir o pH de 1, e filtra-se a mistura reaccional. Lava-se o filtrado com metanol. Evapora-se o conjunto das fases liquidas e volta-se a dissolver em metanol, repetindo-se o processo todo. Depois de remover o metanol em vazio, dissolve-se de novo o resíduo em água e leva-se o pH a 12 com KOH 1 N. Remove-se o solvente em vazio e co-evapora-se o resíduo com tolueno duas vezes. Purifica-se o resíduo por cromatografia rápida (sílica, CH2Cl2/metanol a 8:2). ES+ MS m/e 337 (MH+).
Exemplo 13 5-[2-(5,6-Dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto a partir do Intermediário 11 por um processo análogo ao do Exemplo 12. ES+MS m/e 397 (MH+).
Exemplo 14 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto a partir do Intermediário 13 (21 mg) pelo processo de hidrogenação para remoção do grupo benzilo que se utilizou no Exemplo 1. 70 ΡΕ2332940 RMN de XH (d4-CH3OH) 3H) , 2, , 58 (q, 4H) , 3, 01-3,37 5,31- -5, 38 (m, 1H) , 6, 91 (d, 1H) , 8, 13 (s, 1H) . ppm 1,11 (t, 6H) , 2, 11 (s (m, 6H) , O \—1 -4,16 (m, 1H) 1H) , 7,00 (s, 2H) , 7,21 (d
Exemplo 15 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona (a) 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi- etil]-8-metoximetoxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona
Obtém-se este composto a partir do Intermediário 14 (20 mg) e de 5, 6-dietil-indan-2-ilamina (72 mg) de acordo com o processo utilizado para a preparação do Intermediário 13. RMN de XH (CDCls) ppm: 1,14 (t, 6H) , r 2,30 (s, 3H) , 2,51 (q/ 4H), 2, , 64- 3,1' 6 (m, 6H) , 3, 41 (s, 3H) , 3,60- 3, 68 (m, 1H) , 5,18-5 , 25 (m, 3H) , 6, 50 (d, 1H) , 7,89-7,94 (m, 3H) , 8, 68 (d, 2H) 9 t J r 15 (s lg, 1H) . (b) 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi- etil]-8-hidroxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona
Adiciona-se ácido clorídrico 3 N (1 mL) a uma solução de 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi- 71 ΡΕ2332940 etil]-8-metoximetoxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona (12 mg) em isopropanol (1 mL) e tetra-hidrofurano (1 mL) , à temperatura ambiente, e aquece-se a mistura reaccional durante 18 horas a 40°C. Remove-se o solvente em vazio, e purifica-se o produto por HPLC à escala preparativa numa coluna, com um gradiente de água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético. RMN de 13C (d4-CH3OH) ppm: 15, 97, 20,09, 26, 34, 36,87, 51,75, 59,72, 67,33, 118,41, 119,12, 121,21, 125,45, 126,11, 128,60, 133,35, 137,52, 137,55, 142,32, 142,50, 145,69, 163,24.
Exemplo 16 8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona
Por hidrogenação de uma solução em metanol/etanol de 8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona (Exemplo 2)com um catalisador de paládio a 10 % sobre carvão, a 30°C durante 48 horas sob uma atmosfera de hidrogénio, obtém-se o composto em titulo após filtração e evaporação. Consegue-se uma purificação suplementar por HPLC preparativa (coluna: Phenomenex Luna 10 ym, 150 mm x 50 mm, eluente: gradiente de 10 % a 95 % de acetonitrilo em água contendo 0,1 % de ácido trifluoro- acético, detecção no UV a 254 nm). RMN de 13C (d6-DMSO) ppm: 15,77, 21,42, 25,01, 30,37, 37,73, 37,83, 53,88, 58,68, 72 ΡΕ2332940 67,37, 113,28, 120,21, 122,08, 124,31, 124,34, 131,01, 138,46, 138,52, 139,58, 143,12, 169,44.
Exemplo 17 N-(2-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil)-formamida (a) Éster (R)-1-(4-benziloxi-3-formilamino-fe-nil)-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etílico do ácido acético
Adiciona-se lentamente ao Intermediário 29 em tolueno/THF uma mistura envelhecida de ácido fórmico e anidrido acético, e agita-se a mistura reaccional durante 5 à temperatura ambiente. Adiciona-se-lhe acetato de etilo e lava-se com uma solução aquosa saturada de NaHC03. Uma purificação por cromatografia (silica, acetato de eti-lo/hexano a 1:2) e uma trituração com éter permitiu obter cristais branco/sujo. ES+ MS m/e 577 (MH+) . (b) N-(2-Benziloxi-5-{(R)-2-[benzil-(2,5,6-tri-metil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-formamida
Suspende-se o produto do Exemplo 17 (a) em etanol e adciona-se-lhe uma quantidade catalítica de NaOCH3 em metanol. Passadas duas horas a 70°C remove-se o solvente e 73 ΡΕ2332940 purifica-se o resíduo por cromatografia (sílica, acetato de etilo/hexano a 2:3) para se obterem cristais brancos. ES+ MS m/e 535 (MH+) . (c) N-(2-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil)-formamida
Prepara-se este composto a partir do produto do exemplo 17(b) por um processo análogo ao do Exemplo 34 (c). ES+ MS m/e 355 (MH+) .
Exemplo 18 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (a) 8-Benzilamino-5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
Coloca/se uma mistura de 5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamina (0,28 g) e 8-benziloxi-5-oxiranil-lH-quino-lin-2-ona (0,42 g) em n-butanol (0,7 mL) num micro/ondas Prolabo durante 75 minutos a 100°C. Purifica-se o produto por cromatografia (sílica, DCM/etanol a 5:1) para se obter o produto pretendido. ES+ MS m/e 4 97 (MH+) . 74 ΡΕ2332940 b) 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-2-metil-indan-2- ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona
Agita-se uma solução do produto do Exemplo 18(a) (0,20 g) em metanol (20 mL) sob uma atmosfera de hidrogénio e na presença de Pd/C a 10 %, à temperatura ambiente durante 2 horas. Filtra-se a mistura através de celite e concentra-se o filtrado em vazio. Por trituração com éter dietilico obtém-se o produto pretendido. ES+ MS m/e 407 (MH+) .
Exemplo 19
Cloridrato de (S)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilami-no)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (a) (S)-8-benziloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto a partir do Intermediário 16 (152 mg) e do Intermediário 1 (100 mg) utilizando um processo análogo ao do Exemplo 1(a). CCF (silica, diclorometano/metanol a 10:1 Rf = 0,25). (b) Cloridrato de (S)-5-[2-(5, 6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto a partir do produto do 75 ΡΕ2332940
Exemplo 19 (a), por um processo análogo ao do Exemplo 1(b) . CCF (sílica, diclorometano/metanol a 10:1 Rf = 0,05).
Exemplo 20 5-[(R)-l-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-7-ilamino)-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (a) 8-benziloxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-7-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto a partir de (R)-8-benziloxi-5-oxiranilcarboestirilo (203 mg) e do Intermediário 17 (110 mg) por um processo análogo ao do
Exemplo 1 (a) . CCF (sílica, diclorometano/metanol a 10:1 Rf = 0,30) . (b) Cloridrato de 5-[(R)-l-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-7-ilamino)-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 20 (a) por um processo análogo ao do Exemplo 1 (b) . CCF (sílica, diclorometano/metanol a 10:1 Rf = 0,05). 76 ΡΕ2332940
Exemplo 21
Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (a) (R)-8-Benziloxi-5-{(S)-2-[benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}— lH-quinolin-2-ona
Aquece-se uma solução de (R)-8-benziloxi-5-oxiranilcarboestirilo (5,00 g) e 2-amino-5,6-dietilindano (3,87 g) em n-butanol durante 4 horas a 110°C. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente adiciona-se-lhe tolueno (100 mL) e lava-se a fase orgânica com água (3 X 25 mL) , coloca-se sobre uma coluna de cromatografia em silicagel e elui-se com tolueno e em seguida com uma mistura de tolueno:etanol:acetato de etilo:amónia concentrada (a 45:10:45:2) para se obter o composto em titulo. (b) Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona
Dissolve-se (R)-8-benziloxi-5-[2-(5,6-dietil-in-dan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona (350 mg) em metanol (10 mL) e desprotege-se o composto adicionando uma quantidade catalítica de paládio a 10 % sobre carvão e coloca-se a solução sob uma atmosfera de hidrogénio. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 4 77 ΡΕ2332940 horas. Separa-se o catalisador por filtração e remove-se o solvente em vazio. Retoma-se o produto em isopropanol e adiciona-se-lhe uma solução de ácido maleico em isopropanol. Obtém-se o composto em titulo após uma recrista-lização a partir de etanol. CCF (silica, diclorome-tano/metanol a 10:1 Rf = 0,05). ES+ MS m/e 393 (MH+) .
Exemplo 22 N-{5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-formamida (a) N-(5—{(R)-2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-l-hidroxi-etil}-2-benziloxi-fenil)-formamida
Prepara-se este composto a partir do Intermediário 19 (1,00 g) , ácido fórmico (155 mg) e anidrido acético (226 mg) utilizando um processo análogo ao do Exemplo 21 (a) . CCF (silica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 R f = 0,20). (b) N-{5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-formamida
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 22 (a) por um processo análogo ao do Exemplo 1 (b) . CFC (silica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 Rf = 0,05). 78 ΡΕ2332940
Exemplo 23 4-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-dimetilamino-fenol (a) (R)-2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)- amino] -1- (4-benziloxi-3-dimetilamino-f ertil) -etanol
Dissolve-se Intermediário 19 (0,37 g) em CH3OH (50mL) e adiciona-se-lhe formaldeido dissolvido a 37 % em água (5 mL) , em água (10 mL) . Adiciona-se uma quantidade catalítica de PtCg e agita-se a solução sob uma atmosfera de H2. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 24 horas. Separa-se o catalisador por filtração, remove-se o solvente em vazio e retoma-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgSCg, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. Purifica-se o produto por cromatografia rápida em
coluna (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1). CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 Rf = 0,65). (b) 4-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1- hidroxi-etil]-2-dimetilamino-fenol
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 23(a), por um processo análogo ao do Exemplo 1(b). RMN de 1R [DMSO, 400 MHz] δ l,10(6H,t), 2,55 (4H, q) , 3,05 (2H,m) , 3,10 (6H, s) , 3,20 (4H, m) , 4,00 (1H, m) , 79 ΡΕ2332940 4, 95 (1H, m), 7,00 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,80 (1H, (1H, s), largo). 9,20 (1H, largo), 9, 75 (1H, largo) , 11,40
Exemplo 24
Cloridrato de 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-metilamino-fenol (a) (R)-2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)- amino]-1-(4-benziloxi-3-metilamino-fenil)-etanol
Dissolve-se o produto do Exemplo 22 (260mg) em dioxano (20 mL) . Adiciona-se boro-hidreto de sódio (90 mg) e em seguida adiciona-se gota a gota anidrido acético (142 mg) . Agita-se a mistura a 90°C. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 4 horas. Remove-se o solvente em vazio e retoma-se o resíduo em acetato de etilo (100 mL) e água (100 mL). Seca-se a fase orgânica sobre MgSCh, filtra- se e remove-se o solvente em vazio. Purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna (sílica, n- hexano/acetato de etilo a 4:1). CCF (sílica, n- hexano/acetato de etilo a 2:1 Rf = 0,65). (b) Cloridrato de 4—[(R)—2—(5,6—dietil—indan—2— ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-metilamino-fenol
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 24(a) por um processo análogo ao do Exemplo 1(b). 80 ΡΕ2332940 RMN de ΧΗ [DMSO, 400 MHz ] δ 1,10 (6H,t), 2, 55 (4H, q), 2,85 (3H, s), 3,10 (6H, m) , 4,00 (1H, m) , 4, 90 (1H, m) , 7,00 (3H, m) , 7,15 (1H, m) , 7,40 (1H, m) , 9, 10 (1Η, largo), 9,60 (1H, largo), 10,80 (1H, largo).
Exemplo 25
Cloridrato de N-{5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilami-no)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanossulfonamida) (a) N-(5-{[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)- amino]-acetil}-2-benziloxi-fenil)-metanossulfonamida
Dissolve-se o Intermediário 20 (240 mg) em diclorometano (10 mL) . Adiciona-se trietilamina (56 mg) e em seguida cloreto de metanossulfonilo (58 mg). Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 24 horas. Remove-se o solvente em vazio e purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna (silica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1). CCF (silica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 R f = 0,40). (b) N-(5-{2-[Benzil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino] -1-hidroxi-etil}-2-benziloxi-fenil)-metanossulfonamida
Dissolve-se o produto do Exemplo 25(a) (120 mg) 81 ΡΕ2332940 em etanol (10 mL). Adiciona-se boro-hidreto de sódio (9 mg) e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 3 horas. Termina-se a reacção adicionando à mistura reaccional HC1 2 Μ (1 mL), remove-se o solvente em vazio e retoma-se o residuo em acetato de etilo (50 mL) e solução saturada de NaHCCb (50 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. Não se purifica mais o produto. CFC (silica, n-hexano/acetato de etilo 2:1 a Rf = 0,45). (c) Cloridrato de N-{5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanossulfonamida
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 25 (b) por um processo análogo ao do Exemplo 1(b) . RMN de ΧΗ | :cdci3, , 40 0 MHz ] δ 1,15 (6H,t) , 2,55 (4H, q) 2, 95 (3H,s) , 3, 10 (6H, m ), 4,00 (1H, m) , 4,85 (1H, m) , 6 ,10 (1H, largo), 6, 90 (2H, d), 7,00 (2H, s), 7,10 (1H; d of d) , 7,25 (1H, d) ,8,75 (1H, r s), 8,95 (1H, largo), 9, 25 (1H, largo), 10,00 (1H, s).
Exemplo 26 (R)-8-Hidroxi-5-[(S)-l-hidroxi-2-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona 82 ΡΕ2332940 (a) (R)-8-Benziloxi-5-{(S)-2-[benzil-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-lH-quinolin-2-ona
Dissolvem-se (R)-8-benziloxi-5-oxiranilcarboesti-rilo (204 mg) e Intermediário 21 (194 mg) em n-butanol (0,5 mL) sob azoto. Aquece-se a mistura reaccional a 110°C durante 22 horas. Depois de arrefecer remove-se o solvente em vazio. Purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna (silica, acetato de etilo/hexano a 50:50). ES+ MS m/e 573 (MH+) . (b) (R)-8-Hidroxi-5-[(S)-l-hidroxi-2-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 26(a) por um processo análogo ao do Exemplo 1(b). RMN de ΧΗ NMR (CD3OD) ppm: 8,55 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,25 (1H, d); 6,9 (1H, d); 5,6 (1H, m) ; 4,3 (1H, m) ; 3,7 (2H, q) ; 3,6 (2H, dd) ; 3,3 (2H, dd) ; 2,4 (12H, s) .
Exemplo 27 8-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona 83 ΡΕ2332940 (a) 8-Benziloxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-in-dan-2-ilamino) -etil] -lH-cruinolin-2-ona
Submete-se uma mistura de 8-benziloxi-5-(R)-oxiranil-lH-quinolin-2-ona (500 mg) e 2-metil-indan-2-ilamina (27 6 mg) em n-butanol (1 mL) a irradiação por micro-ondas, utilizando um instrumento Prolabo Synthewave 402, durante 90 minutes a 110°C. Absorve-se o residuo sobre silica e purifica-se o produto por cromatografia rápida (silica, clorofórmio/etanol a 4:1). RMN de ΧΗ (CDC1 3) PPm: 1,30 (s, 3H) , 2, 65 (s 1H) , 2, 95 (dd, 2H) , 3, 07 (m, 3H) , . 5, 15 (m, 1H) , 5, 18 (s 2H) , 6, 66 (d, 1H) , 7,17 (m, 4H) , 7,26 (d, 1H) , 7, 45 (m 5H) , 8,07 (d, 1H) , 8,8-9,5 (d lg, 1H) . (b) 8-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona
Dissolve-se o produto do Exemplo 27 (a) (100 mg, 0,22 mmol) em metanol (20 mL) e desprotege-se adicionando uma quantidade catalítica de paládio a 10 % sobre carvão e agita-se sob uma atmosfera de hidrogénio durante 1 hora. Remove-se o catalisador por filtração e evapora-se o solvente para se obter um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (d4 0 co 0 1 ppm: 1 ,20 (s, 3H) , 2,75 (m 4H) , 2,95 (d, 2H) , 5,03 (m, 1H), 6, 60 (d, 1H) , 6,82 (d \—1 7,0 (m, 4H) , 7, 08 (d, 1H) , 8,20 (d, 1H) . ΡΕ2332940 84
Exemplo 28 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto a partir do produto do
Exemplo 2 de acordo com o processo de Temple et al., J. Med. Chem. , 19 , 626- 633 (1976) • RMN de (d4-CH3OH) ppm: 1,08 (t, 3H) , 2,55 (q, 4H) , 2, 96 (dd, 2H) , 3,18 (m, 4H), 3,28 (dd, 2H) , 3, 99 (m, 1H) , 6, 60 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,97 (d, 1H) , 6, 00 (s, 2H) , 8,07 (d, 1H) .
Exemplo 29 8-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta-[b]naftalen-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona (a) 8-Benziloxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil- 2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta-[b]na-ftalen-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto a partir da 8-benziloxi-5-(R)-oxiranil-lH-quinolin-2-ona (220 mg) e do Intermediário 24 (150 mg) por processos análogos aos do Exemplo 27 (a) . 85 ΡΕ2332940 RMN de XH (CDCl; i) ppm: 1,37 (s, 1H) , 1,78 (m, 4H) , 2, 1 (s lg, 2H), 2,72 (m, 5H) , 2,80 (dd, 2H) , 2, 95 (m, 3H) , 5, 08 (m, 1H), í 3,17 ( s, 2H), 6, 65 (d, 1H) , 6, 88 (s, 2H) , 7, 02 (d, 2H), 7, .26 (d, 1H), 7, 4 (m, 5H) , 8,05 (d, 1H) . (b) 8-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta-[b]naftalen-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona
Prepara-se este composto por hidrogenação do produto do Exemplo 29(a), utilizando um processo análogo ao do Exemplo 27(b). Purifica-se o produto por HPLC (H20, CH3CN, CF3COOH, eluição gradiente). RMN de ΧΗ (d4-CH3OH) ppm (sal com TFA) : 1.65 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 5.48 (t, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 7.03 (s, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
Exemplo 30 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-Hexa-hidro-lH-ciclo-penta[b]naftalen-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona (a) 5-{(S)-2-[Benzil-(2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH- ciclopenta[b]naftalen-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-8-benziloxi-lH-quinolin-2-ona 86 ΡΕ2332940
Aquece-se uma mistura de Intermediário 16 (150 mg) e benzil-(2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]nafta-len-2-il)-amina (142 mg) em tolueno (1 mL) a 80°C durante 36 horas. Purifica-se o resíduo por cromatografia (sílica, CHCls/EtOH a 20:1) para se obter uma espuma amarela. RMN de XH (CDCls) ppm: 1,77 (m, 4H) , 2,72 (m, 6H) , 3, 01 (m, 4H) , 3,70 (d, 1H) , 3, 88 (d, 1H) , 4, 82 (m, 1H) , 5, 15 (s, 2H) , 6,50 (d, 1H) , 6,8- 8 (m, 13H) , 9, 05 (s lg, 1H). (b) 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-Hexa-hidro-lH-ciclo- penta[b]naftalen-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona
Agita-se uma solução do produto do Exemplo 30 (a) (150 mg) em metanol (20 mL) sob uma atmosfera de hidrogénio e na presença de Pd/C a 10 % (20 mg) à temperatura ambiente durante 5 horas. Filtra-se a mistura reaccional e purifica- se o produto por cromatografia (sílica, CHC13 /EtOH a 20 : 1) e em seguida por cristalização (CH3OH). RMN de 1H (d4-CH3OH) ppm: 1, 65 (m, 4H) , 2,57 (m, 4H) , 2,86 (dd, 2H) , 3,1 (m, 4H) , 3, 82 (m, 1H) , 5,25 (m, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 6,78 (s, 2H) , 6, 91 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H). 87 ΡΕ2332940
Exemplo 31 N-{2-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenilj-metanossulfonamida) (a) Éster_(R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)- amino]-1-(4-benziloxi-3-metanossulfonilami-no-fenil)-etílico do ácido acético
Prepara-se este composto a partir do Intermediário 27 (476 mg), com trietilamina (231 mg) e cloreto de metanossulfonilo (210 mg) por um processo análogo ao do Exemplo 25(b). CCF (silica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 Rf = 0,45) . (b) N-(5-{(R)-2-[Benzil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-l-hidroxi-etil}-2-benziloxi-fenil)-metanossulfonamida
Dissolve-se o produto do Exemplo 31 (a) (200 mg) em CH30H (8mL) . Adiciona-se K2CO3 (138 mg) e em seguida adiciona-se gota a gota água (2 mL) . Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente. Verifica-se que a reacção se completou por CCF passadas 24 horas. Adiciona-se acetato de etilo (100 mL) e lava-se a solução com água (50 mL) e com salmoura (50 mL) . Seca-se a fase orgânica sobre MgS04, filtra-se e remove-se o solvente em vazio. Purifica-se o produto por cromatografia rápida em coluna (silica, n-hexano/acetato de etilo a 3:1). CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1 Rf = 0,35). ΡΕ2332940 (c) N-{2-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metanossulfonamida)
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 31 (b), por um processo análogo ao do Exemplo 1(b) . CCF (sílica, diclorometano/metanol a 10:1, Rf = 0,10).
Exemplo 32 {2-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida do ácido etanossulfónico (a) Éster_(R)-2-[benzil-(2-metil-indan—2-il)- amino]-1-(4-benziloxi-3-etanossulfonilamino-fenil)-etílico do ácido acético
Prepara-se este composto a partir do Intermediário 27, de trietilamina (242 mg) e de cloreto de etanossulfonilo (247 mg) , por um processo análogo ao do Exemplo 25(b). CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1, Rf = 0,50). (b) (5-{(R)-2-[Benzil-(2-metil-indan-2-il)- amino]-l-hidroxi-etil}-2-benziloxi-fenil)-amida do ácido etanossulfónico
Prepara-se este composto a partir do produto do 89 ΡΕ2332940
Exemplo 32(a) , por um processo análogo ao do Exemplo 31(b) . CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 2:1, Rf = 0,40). (c) {2-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil- indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida do ácido etanossulfónico
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 32 (b), por um processo análogo ao do Exemplo 1(b) . CCF (sílica, diclorometano/metanol a 10:1, Rf = 0,10).
Exemplo 33 {2-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico (a) Éster_(R) -2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)- amino]-1-[4-benziloxi-3-(propano-l-sulfonil-amino)-fenil]-etílico do ácido acético
Prepara-se este composto a partir do Intermediário 27 (525 mg), de trietilamina (255 mg) e de cloreto de 1-propanossulfonilo (288 mg), por um processo análogo ao do Exemplo 25 (a) . CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1, Rf = 0,25) . (b) (5-{(R)-2-[benzil-(2-metil-indan-2-il)- amino]-l-hidroxi-etil}-2-benziloxi-fenil)-amida do ácido propano-1-sulfónico 90 ΡΕ2332940
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 33(a), por um processo análogo ao do Exemplo 31 (b) . CCF (sílica, n-hexano/acetato de etilo a 4:1, Rf = 0,15) . (a) {2-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil- indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 33 (b), por um processo análogo ao do Exemplo 1(b) . CCF (sílica, diclorometano/metanol a 10:1, Rf = 0,05).
Exemplo 34 N-{5-[2-(2-Etil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanossulfonamida (a) N-{2-Benziloxi-5-[(2-etil-indan-2-ilamino)-acetil]-fenil}-metanossulfonamida
Agita-se uma mistura de 2-etil-indan-2-ilamina com N-(2-benziloxi-5-bromoacetil-fenil)-metanossulfonamida em acetonitrilo, à temperatura ambiente durante 20 horas. Isola-se o produto por filtração. ES+ MS m/e 479 (MH+) . (b) N-{2-Benziloxi-5-[2-(2-etil-indan-2-ilami-no)-1-hidroxi-etil]-fenil}-metanossulfona-mida 91 ΡΕ2332940
Suspende-se o produto do Exemplo 34 (a) numa mistura de etanol com diclorometano. Adiciona-se-lhe boro-hidreto de sódio a 0°C, e agita-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 horas, depois filtra-se e submete-se a uma cromatografia (sílica, acetato de etilo/etanol a 4:1), para se obter uma espuma branca. ES+ MS m/e 480 (MH+) . (c) N-{5-[2-(2-Etil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanossulfonamida
Agita-se o produto of Exemplo 34(b) (0,29 g) em metanol (20 mL) sob hidrogénio na presença de Pd a 10 % sobre C, à temperatura ambiente durante 18 horas. Filtra-se a mistura através de celite e concentra-se o filtrado em vazio, e depois submete-se a uma cromatografia (sílica, acetato de etilo/etanol a 2:1). Depois de uma trituração com éter/acetato de etilo obtêm-se cristais branco-sujo (100 mg) . RMN de 1R (d4-CH3OH) ppm: 0,85 (t, 3H) , 1, 65 (m 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 2,95 (m, 4H) , 6, 80 (d X \—1 7,05 (m, 5H) , 7 , 30 (s, 1H) . ES+ MS m/e 491 (MH+).
Exemplo 35 N-(2-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil)-metanossulfonamida 92 ΡΕ2332940 (a) Éster (R)-1-(4-benziloxi-3-metanossulfonil-amino-fenil)-2-[benzil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etílico do ácido acético
Adiciona-se a uma solução do Intermediário 29 em diclorometano e trietilamina à temperatura ambiente, cloreto de metanossulfonilo, e agita-se a mistura durante 18 horas. Lava-se então com HC1 0,2 N, com solução aquosa saturada de NaHCCt e com salmoura. Purifica-se o produto por cromatografia (silica, acetato de etilo/hexano a 1:4). ES- MS m/e 625 (M-). (b) N-(2-Benziloxi-5-{(R)-2-[benzil-(2,5,6-tri-metil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-metanossulfonamida
Agita-se o produto do Exemplo 35 (a) em meta- nol/água com K2CO3 durante 3 dias e depois removem-se os solventes em vazio. Purifica-se o produto por cromatografia (silica, acetato de etilo /hexano a 1:2). RMN de ΧΗ (CDC13) ppm: 1,21 (s, 3H) , 2,22 (s, 6H), 2,63-2,82 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,20 (d lg, 2H), 3,61 (d, 1H) , 3,64 (s lg, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 4,08 (d, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 6,75 (s lg, NH) , 6, 90-7,05 (m, 4H) , 7,25- 7,45 (11H). (c) N-(2-Hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil)-metanossulfonamida 93 ΡΕ2332940
Prepara-se este composto a partir do produto do Exemplo 35 (b), por um processo análogo ao do Exemplo 34 (c) . ES+ MS m/e 405 (MH+) .
Lisboa, 3 de abril de 2013

Claims (14)

  1. ΡΕ2332940 1 REIVINDICAÇÕES 1. (A) Um medicamento inalável incluindo: um composto com a fórmula I
    ou um seu sal ou solvato que esteja sob uma forma inalável em que Ar sseja um grupo com a fórmula II
    R1 seja hidrogénio, hidroxilo, ou alcoxilo Cq-Cio ; R2 e R3 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C10; ΡΕ2332940 2 R4, R5, R6 e R7 sejam cada um deles independen temente hidrogénio, halogéneo, ciano, hidroxilo, alcoxilo C1-C10, fenilo, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 substituído com u ou mais átomos de halogéneo ou com um ou mais grupos hidroxilo ou alcoxilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrompido por um ou mais heteroátomos, alcenilo C2-C10, tri-alquil Ci-Cio-sililo, carboxilo, alcoxil C1-C10-carbonilo, ou -CONRnR12, em que R11 e R12 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo C1-C10, ou R4 e R5, R5 e R6, ou R6 e R7 formem em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles se ligam um anel carbocíclico com 5 ou com 6 membros, ou um anel heterocíclico com 5 ou com 6 membros, contendo um ou dois átomos de oxigénio; R8 seja -NHR13, em que R13 seja hidrogénio, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrompido por um ou mais heteroátomos, ou -COR14 em que R14 seja hidrogénio, ou R13 seja -SO2R17 em que R17 seja alquilo C1-C10 ou alquilo C1-C10 interrompido por um ou mais heteroátomos, e R9 seja hidrogénio, ou R8 seja -NHR18 em que -NHR18 e R9, em conjunto com os átomos de carbono a que ambos se ligam, representem um heterociclo azotado com 6 membros; 3 ΡΕ2332940 R10 seja -OR19 em que R19 seja hidrogénio; X seja alquilo C1-C10; n seja 1 ou 2; q e r sejam cada um deles zero ou 1, a soma de q+r seja 1 ou 2; e o átomo de carbono marcado com um asterisco * tenha a configuração R ou a S, ou uma mistura de ambas, quando R1 for hidroxilo ou alcoxilo Ci-Cio; θ (B) um veiculo aceitável do ponto de vista farmacêutico sob uma forma inalável.
  2. 2. Um medicamento inalável de acordo com a reivindicação 1, no qual R1 seja hidroxilo e o átomo de carbono da formula I marcado com um asterisco * tenha a configuração R.
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, no qual Ar do composto com a fórmula I seja um grupo com a fórmula III
    iti R" ΡΕ2332940 4 em que R29, R30 e R31 sejam todos hidrogénio, R1 seja OH, R2 e R3 sejam ambos H e (i) n seja 1, e R4 e R7 sejam ambos CH3O- e R5 e R6 sejam ambos H; ou (ii) n seja 1, e R4 e R7 sejam ambos H e R5 e R6 sejam ambos CH3CH2-; ou (iii) n seja 1, e R4 e R7 sejam cada um deles H e R5 e R6 sejam cada um deles CH3-; ou (iv) n seja 1, e R4 e R7 sejam cada um deles CH3CH2- e R5 e R6 sejam cada um deles H; ou (v) n seja 1, e R4 e R7 sejam cada um deles H e R5 e R6 denotem em conjunto -(CH2)4-; ou (vi) n seja 1, e R4 e R7 sejam cada um deles H e R5 e R6 denotem em conjunto -0(CH2)20-; ou (vii) n seja 1, e R4 e R7 sejam cada um deles H e R5 e R6 sejam cada um deles CH3(CH2)3-; ou (viii) n seja 1, e R4 e R7 sejam cada um deles H e R5 e R6 sejam cada um deles CH3(CH2)2-; ou 5 ΡΕ2332940 (ix) n seja 2, R4, R5, R6 e R7 sejam cada um deles H; ou (x) n seja 1, e R4 e R7 sejam cada um deles H e R5 e R6 sejam cada um deles CH3OCH2-.
  4. 4. Um medicamento inalável de acordo com a reivindicação 1, em que o composto com a frórmula I seja um composto seleccionado de entre 8-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona, a 5-[2-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, a 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-3-metil-lH-quinolin-2-ona, a 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-metoximetoxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona, a 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi- etil]-8-hidroxi-6-metil-lH-quinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-3,4-di-hidro-lH-quinolin-2-ona, a N-{2-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2,5,6-trime-til-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-formamida, ΡΕ2332940 6 a 5- [ (R) -2- (5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino) 1- hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, o cloridrato de (S)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2 ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin- 2- ona, o cloridrato de 5-[(R)-l-hidroxi-2-(6,7,8,9 tetra-hidro-5H-benzociclo-hepten-7-ilamino)-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, o maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-il amino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, o cloridrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2 ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, a N-{5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1 hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-formamida, o cloridrato de 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2 ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-dimetilamino-fenol, o cloridrato de 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2 ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-metilamino-fenol, ΡΕ2332940 7 o cloridrato de N-{5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanossulfonamida, a (R)-8-hidroxi-5-[(S)-l-hidroxi-2-(4,5,6,7-te-trametil-indan-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona, a 5- [2- (5,6-dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8- hidroxi-lH-quinolin-2-ona, 8-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-2,3,5, 6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopenta[b]-naftalen-2-ilamino)-etil]-lH-quinolin-2-ona, a 5—[ (S)—2—(2,3,5,6,7,8-hexa-hidro-lH-ciclopen-ta[b]naftalen-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, a N-{2-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-in-dan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metanossulfonamida), a {2-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida do ácido etanos-sulfónico, a {2-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2-metil-indan- ΡΕ2332940 2-ilamino)-etil]-fenil}-amida do ácido propano-1-sulfónico, a N-{5-[2-(2-etil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanossulfonamida, e a N-{2-hidroxi-5-[(R)-l-hidroxi-2-(2,5,6-trime-til-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metanossulfo-namida.
  5. 5. Um medicamento inalável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o composto com a fórmula 1 seja a (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona.
  6. 6. Um medicamento inalável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o composto com a fórmula 1 seja o maleato de (R) -5- [2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona.
  7. 7. Um medicamento inalável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o composto com a fórmula 1 seja o acetato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona.
  8. 8. Um medicamento inalável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que inclua também um ou mais aqentes adicionais, anti-inflamatórios ou bronco-dilatadores . 9 ΡΕ2332940
  9. 9. Um medicamento inalável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que inclua também um agente anticolinérgico ou antimuscarinico
  10. 10. Um medicamento inalável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que inclua também mometasona.
  11. 11. Um produto farmacê4utico incluindo um medicamento inalável de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em associação com um dispositivo de inalação .
  12. 12. Uma forma inalável de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona ou de um seu sal ou solvato para utilização no tratamento de um estado que seja evitado ou aliviado pela activação do adreno-receptor β2.
  13. 13. Uma forma inalável de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona ou de um seu sal ou solvato para utilização no tratamento de asma ou de doença pulmonar obstrutiva crónica.
  14. 14. Um dispositivo para inalação contendo um medicamento inalável de acordo comn qualquer uma das reivindicações 1 a 10. Lisboa, 3 de abril de 2013 1 ΡΕ2332940 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WOS31SB4* A WG 9:218481 A WG *525104 A WO 9823780 A * EP 882704 A * WCJ 9S0SSS1 A * EP 0882704 Â » WG 9348007 Â * EP 8S4787 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Jamtâ of Msélcmal Chsmistsy> 188/, vai. 30, 15« 3-188« * T,W, ©REENE ; P.SJ*. WUTS, Píoiactim Gmmps te Sptftesis, -Mm Wisy & Soas te» 1901 » P D SiNDELAft «1 si. J. MmS Cmrn.. 1SS2, <®i 25 (75.858-884 * ϋΡΛ VGLLHASB? ; R. HJLLARO. J. Am. Citem. Sse. 1977. vsi 39 {12>s 4S§8 * YOSHJZAiS st ai. J. má. Cisem* 1978. vsi. 19 (8). 1138-42 RA. GQLEHAK ϊ AT* NWA. JL Rtmsmxl M»®-oàs. 198% vof. 21 i 1 v 71-86 * Gutrani Píotocois te Phsmraaatogy. Jafcn Wifey A Saís. Srsc, 1SSS * B. JAMíftRVsi stf, BsmttJ, Pàamacot., 1998, val· 12¾ 701-711 * CHOMGetaí.J?. í%8íHsa®at Tosáeal. mm-sés. 1S98, v®. 39, 163-1S8 « HAKSfELSA3434 et áLÂRi. J. fissjsr. GliL Car» Μβά* 1397, vai. 1S6, 78S-77S * MAQNUS eí si, Tetoatwt. Lsit> 198% vai.34» 23-26 * VOSHiZAKi SH §R0; TÂÍ4SSSURA, KAORU:; TAMADA. 8HK3EHARU; YABUUCHI, YQUICHi; Í4AK-ÂSAWA, KAZUYUKi. J. Meô. Ctsem* 1976, wt tS <3), 1136-42 * fL RETT et ai. Telrelse&m ls£, 1 §97, yeâ. 3§ (?l 1125-1128 * «BTT, RGSERT; FAHQf QUH KEY1N; ©AO. YUN; mm% YAPMQ; BUTLER, HAL T.; RÍE, XÍÂOYi:; WALB, STEPHER A- Tatratie&M I«S» 1997. voí. 36,1125-1128 * A. F.ASDEL-MA61D et ai J. Org. Omm.r 1996. voí. SI, 3849-3862 * BMATTACKARYA. Sym. Cammm, 1S8S, voi. 26, 1775-1784 * SÍNBELÃR, R. D. j MÕTT, 3.; BARRÍMECRT, C. ; ARNERiC, S. P,; FLYNK, J. H ΐ LO*i<% 8. P,; BHATM&SAR, R. K» J. Meá, Clsm, 1982, voí. 25 (75, >368-64 * TEKPLEst aí. J. Meei. Cftes»., 1676. vcAIS» 626-633
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Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US6933410B2 (en) 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
PE20050211A1 (es) * 2003-04-02 2005-04-27 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1613315B1 (en) * 2003-04-04 2009-01-21 Novartis AG Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1574501A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
KR20120091378A (ko) 2004-03-23 2012-08-17 노파르티스 아게 제약 조성물
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
US7566785B2 (en) * 2004-09-10 2009-07-28 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006282122A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Astrazeneca Ab A combination of compounds, which can be used in the treatment of respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
TWI392493B (zh) * 2005-10-26 2013-04-11 Novartis Ag 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2440317T3 (es) 2006-04-21 2014-01-28 Novartis Ag Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A
US8198450B2 (en) * 2006-06-30 2012-06-12 Novartis Ag Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1914227A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-23 Novartis AG Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
RU2009120389A (ru) 2006-10-30 2010-12-10 Новартис АГ (CH) Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
MX2009007476A (es) 2007-01-10 2009-07-22 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasa activadora de canal.
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
MX2009008493A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
PE20090733A1 (es) 2007-05-07 2009-07-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
KR101578235B1 (ko) 2007-12-10 2015-12-16 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
WO2009154557A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives acting as beta2-adrenoreceptor agonist for the treatment of respiratory disorders
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
ES2442343T3 (es) 2008-12-30 2014-02-11 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
UY32442A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (pt) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
US8877930B2 (en) 2009-11-04 2014-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
RU2012136148A (ru) * 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида
WO2011109276A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Massachussets Institute Of Technology Epoxidation catalysts
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
SI2593452T1 (sl) 2010-07-14 2017-06-30 Novartis Ag Heterociklične spojine agonisti receptorja IP
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
CN107998109A (zh) 2010-10-12 2018-05-08 西普拉有限公司 药物组合物
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
ES2561353T3 (es) 2012-01-13 2016-02-25 Novartis Ag Sales de un agonista del receptor IP
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
ES2565826T3 (es) 2012-01-13 2016-04-07 Novartis Ag Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
WO2014008640A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法
CN103539677B (zh) * 2012-07-16 2015-04-22 武汉万知生物医药有限公司 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
EP3848354B1 (en) 2012-09-21 2022-07-27 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of indacaterol and intermediates thereof
WO2014044288A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP6363616B2 (ja) 2012-12-19 2018-07-25 ノバルティス アーゲー オートタキシン阻害剤
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
MX2015012529A (es) 2013-03-14 2016-07-05 Novartis Ag Deamorfizacion de formulaciones secadas por pulverizacion a traves de pulverizacion de la mezcla.
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
CZ306252B6 (cs) * 2013-03-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP2978745B1 (en) 2013-03-27 2017-03-15 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the manufacture of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one
EP3022201A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Novartis AG Autotaxin inhibitors
AU2014291711B2 (en) 2013-07-18 2017-02-02 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN104744360B (zh) * 2013-12-26 2017-02-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
WO2015104718A2 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Davuluri, Ramamohan Rao A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts
CN103830195A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 一种茚达特罗片及其制备方法
CN103830193A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗片制剂及其制备方法
RU2016141948A (ru) 2014-03-27 2018-04-27 Новартис Аг Высушенные распылением дисперсии твердое-в-масле-в-воде активных фармацевтических ингредиентов для ингаляции
US20170037030A1 (en) 2014-04-24 2017-02-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
PL3134396T3 (pl) 2014-04-24 2020-04-30 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
DE102014217201A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol K90
DE102014217205A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol VA 64 W
EP3248123A1 (en) 2015-01-20 2017-11-29 Novartis AG Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween
JP6637069B2 (ja) 2015-01-20 2020-01-29 オロン ソシエタ ペル アチオニＯｌｏｎ Ｓｐａ インダンアミン誘導体の製法及び新規な合成中間体
CN107531636B (zh) * 2015-04-09 2022-11-25 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法
PL3111978T3 (pl) 2015-07-03 2022-01-24 Novartis Ag Inhalator przystosowany do odczytu informacji przechowywanych w środkach przechowywania danych pojemnika
ITUB20153978A1 (it) 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN108101841B (zh) * 2016-11-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备茚达特罗或其盐的方法
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
EP3735406B1 (en) 2018-01-02 2022-05-11 Deva Holding Anonim Sirketi A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
KR20200133348A (ko) 2018-03-19 2020-11-27 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 폴리올레핀 - 폴리디오르가노실록산 블록 공중합체 및 이의 합성을 위한 방법
KR20200129126A (ko) 2018-03-19 2020-11-17 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 폴리올레핀 - 폴리디오르가노실록산 공중합체를 함유하는 핫멜트 접착제 조성물 및 그 제조 방법 및 그것의 용도
EP3768765B1 (en) 2018-03-19 2023-05-17 Dow Silicones Corporation Polyolefin-polydiorganosiloxane block copolymer and hydrosilylaton reaction method for the synthesis thereof
CA3093558A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Dow Silicones Corporation Polyorganosiloxane hot melt adhesive compositions containing polyolefin - polydiorganoosiloxane copolymers and methods for the preparation and use thereof
WO2020018159A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Dow Silicones Corporation Polysiloxane resin - polyolefin copolymer and methods for the preparation and use thereof
US11484531B2 (en) 2018-08-30 2022-11-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
JP2022512588A (ja) 2018-10-05 2022-02-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アルファ１アンチトリプシンのモジュレーター
CN109369417B (zh) * 2018-10-19 2021-07-06 诚达药业股份有限公司 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
US20200163955A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Glenmark Specialty S.A. Sterile compositions of indacaterol suitable for nebulization
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
CN109896967B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种间二乙氨基苯酚的制备方法
CN109896966B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法
US11884672B2 (en) 2019-05-14 2024-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
CN110229078A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
AU2021246527A1 (en) * 2020-04-03 2022-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
CA3185469A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
EP4221707A4 (en) 2020-09-29 2024-08-28 Aerorx Therapeutics Llc LIQUID FORMULATIONS OF INDACATEROL
CN115677577A (zh) * 2021-11-03 2023-02-03 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
CN115521254B (zh) * 2022-09-27 2024-05-31 中国药科大学 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用
WO2024153813A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Atrogi Ab Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting
GB202302225D0 (en) 2023-02-16 2023-04-05 Atrogi Ab New medical uses
GB202303229D0 (en) 2023-03-06 2023-04-19 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8707123D0 (en) 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
GB9107827D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0518007A (ja) 1991-07-05 1993-01-26 Konoike Constr Ltd 鉄骨梁との接合部を内蔵したｐｃ柱
IL104567A (en) 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1993018007A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
ATE163930T1 (de) 1993-01-29 1998-03-15 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische wirkstoffe
EP0712387B1 (en) 1993-08-06 1999-12-08 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
FR2711407B1 (fr) * 1993-10-19 1996-01-26 Allevard Sa Perfectionnements aux barres de torsion métalliques.
US5578638A (en) 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2208600A1 (en) 1995-02-01 1996-08-08 Pharmacia & Upjohn Company 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
TW375604B (en) 1996-02-19 1999-12-01 Kissei Pharmaceutical 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives
JP3708624B2 (ja) * 1996-03-27 2005-10-19 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体
JP3690071B2 (ja) 1997-06-24 2005-08-31 井関農機株式会社 ロータリ耕耘具の防護装置
WO1999009001A1 (fr) * 1997-08-19 1999-02-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs
DE69940484D1 (de) 1998-04-06 2009-04-09 Astellas Pharma Inc Verwendung von beta-3-adrenergen-Rezeptoren Agonisten in der Behandlung von Dysurie
DE20122417U1 (de) 2000-06-27 2005-08-04 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A., Esplugues De Llobregat Von Arylalkylaminen abgeleitete Carbamate

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Publication number Publication date
EP1183240A1 (en) 2002-03-06
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HK1045837B (zh) 2010-03-26
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NO322944B1 (no) 2006-12-18
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US8436017B2 (en) 2013-05-07
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CY1114120T1 (el) 2016-07-27
TR200103497T2 (tr) 2002-05-21
BR0011324A (pt) 2002-03-05
AU5074500A (en) 2000-12-28
US20130231367A1 (en) 2013-09-05

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