CN103830195A - 一种茚达特罗片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种茚达特罗片及其制备方法，该方法采用粉末直接压片法制备，生产工艺简单，缩短了生产周期，降低了设备和运作的成本，制备得到的茚达特罗片外观优良，工艺过程顺利，具有良好的可操作性，产品溶出度高，含量均匀度合格，能够在人体达到良好的生物利用度，从而产生好的疗效。

Description

一种茚达特罗片及其制备方法

发明领域

本发明属于药物领域，具体涉及包含茚达特罗片剂及其制备方法。

发明背景

茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β2-肾上腺素能受体激动剂（LABA）类，适用于成人慢性阻塞性肺病（COPD）患者的维持治疗。具有5分钟起效、持续24小时的特点。茚达特罗由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，是我国首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。临床试验表明，茚达特罗每天服用一次可以使支气管舒张达24h以上，其舒张支气管时间比沙美特罗和福莫特罗长；起效比沙美特罗更快。

全球大约有4200万哮喘病患者和2800万COPD(慢性阻塞性肺病)患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估计，到那时全球每年因CCffD死亡的人数将达到350万以上。在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为8.2%,其中男性患病率为12.4%，女性患病率为5.1%。COPD患者在中国已超过4000万，预计在2003——2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。

申请号为CN200910000910公开了茚达特罗与环索奈德的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包括茚达特罗、环索奈德和一种或多种药学上可接受的载体。

申请号为CN201110240358公开了茚达特罗与布地奈德的药物组合物及其制备方法。该药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料，如甘氨酸或乳糖。

但现有文献均未公开包含茚达特罗0.65%，微晶纤维素直压乳糖预胶化淀粉

交联羧甲基纤维素钠

羧甲基淀粉钠

硬脂酸镁重量百分比的茚达特罗片药物制剂，也未给出任何有关其药物制剂个组分比例的提示。

本领域技术人员可知，溶解度小的药物的溶出度受其比表面积和药物成品表面性质的影响较大，通过粉末直接压片制备的片剂崩解较快，崩解后药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快，相对生物利用度提高。而采用湿法制粒制备的片崩解较慢，药物释放到溶出介质的速度较慢。而且粉末直接压片法(direct compression method)是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法，省去了制粒步骤，简化工艺。为了进一步使茚达特罗片的溶出度符合要求，制备得到生物利用度高，具有确切疗效，且质量符合要求的茚达特罗片，有必要对粉末直接压片的方法进行研究。

由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较的科学评价愈发重要。截至目前，报道有多种比较方法。但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之后，现基本上被统一采纳。该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子（f₂)比较溶出行为的相似性。

计算公式：

$f_2=50\log \left[\frac{100}{\sqrt{1+\frac{\underset{i=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(R_t-T_t)}^2}{n}}}\right]$

R_t和T_t分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。

计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率85%(调释制剂80%以上）以上的时间点应不多于一个。

建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近的

个(如为调释制剂可为

个，不建议超过7个点）时间点进行计算。

通常，当f₂数值介于50-100认为两条溶出曲线是相似的。

发明内容

本发明提供了一种茚达特罗片及其制备方法，该方法采用粉末直接压片的方法，简化了工艺步骤，缩短产品生产周期，制备得到的茚达特罗片溶出度高，含量均匀度合格。具体技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种茚达特罗片，包含如下重量百分比的组分：

茚达特罗0.65%

微晶纤维素

直压乳糖

预胶化淀粉

交联羧甲基纤维素钠

羧甲基淀粉钠

硬脂酸镁

在一些实施方案，本发明所述的茚达特罗片，其中，包含如下重量百分比的组分：

茚达特罗0.65%

微晶纤维素26.16%

直压乳糖53.82%

预胶化淀粉10.74%

交联羧甲基纤维素钠6.00%

羧甲基淀粉钠2.00%

硬脂酸镁0.63%。

在另一些实施方案，本发明所述的茚达特罗片，其中，所述微晶纤维素型号为pH-102。

在另一些实施方案，本发明所述的茚达特罗片，其中，所述直压乳糖的型号为FlowLac100。

另一方面，本发明提供一种制备所述茚达特罗片的方法，其中，所述方法为：将茚达特罗原料药用气流粉碎机进行粉碎，称取处方量的茚达特罗原料备用；采用等量递加的方法，先将茚达特罗原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度

装量差异±5.0%，进行压片。

本发明制备的茚达特罗片具有以下优势：1、其含量均匀度符合要求；2、其在5min内完全崩解。

本发明所述的载体包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

茚达特罗原料水溶性差，原料的粒径越小，则相同质量的茚达特罗其比表面积越大，其与溶出介质接触的面积越大，从而更有利于提高药品的溶出。经发明人研究发现，本发明的制备方法，在茚达特罗90%粒子的粒径小于20um时，能够达到合格的溶出率。通常来说，可通过锤击式粉碎机、振动磨、涡轮粉碎机、球磨机、雷蒙粉碎机、万能粉碎机、气流粉碎机等设备对原料进行粉碎，发明人经过对多种粉碎设备粉碎效果对比，发现采用气流粉碎机粉碎后的原料粒径全部在20μm以下，这样可以省去过筛步骤，且提高原料利用率。因而本品原料的前处理采用气流粉碎机进行微粉化处理。

粉末直接压片工艺对于混合粉末的可压性、成型性以及流动性有较高的要求，由于各辅料的松密度和流动性不尽相同，因而不同种类、不同配比的辅料所制备的混合粉末各种物理参数会存在一定的差异，这些差异会影响片剂压缩成型性以及含量均匀度。粉末直接压片常用的辅料包括微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇作为填充剂，硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉作为润滑剂，根据需要还可添加交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠等作为崩解剂，在本发明的方法中，由于原料药茚达特罗难溶，因此添加了崩解剂，以促进茚达特罗片的溶出。

由于本发明的茚达特罗原料药经过微粉化处理，粒径20um以下，流动性非常差，且本发明的茚达特罗片规格为0.5mg，在处方中所占比例较小，因此，辅料的种类及用量的选择变得尤为重要，否则将影响压片能否成功，或含量均匀度不合格的问题，另外也会影响所制得的茚达特罗片的溶出行为。发明人对辅料的选择做了大量的研究工作。

由于茚达特罗原料难溶于水，在直压处方中加入亲水性的辅料将有助于产品的溶出。直压乳糖和直压甘露醇均为水溶性辅料，但实验发现，采用这两种水溶性直压辅料进行粉末直压工艺开发，在压片过程中会出现粘冲现象，且片重差异较大。为解决粘冲问题，需将处方中硬脂酸镁的量提高。当处方中硬脂酸镁的比例提高到0.8%时，我们发现粘冲现象并没有改善，当该比例提高到1.0%时，粘冲现象得到解决，但硬脂酸镁为疏水性物质，当其在处方中所占比例为1.0%时，可明显降低产品的溶出。因此处方中硬脂酸镁的量不宜超过处方量的1.0%。

直压乳糖我们选用德国MEGGLE公司的药用乳糖系列产品，在实验过程中尝试T Tablettose80、Tablettose100、FlowLac100三个型号的直压乳糖，我们发现处方中采用FlowLac100制备的样品含量均匀度、流动性、可压性均表现良好。处方中采用Tablettose80制备的样品含量均匀度的RSD值偏大；而采用Tablettose100的处方，其混合粉末的流动性、可压性的表现均不如F1wLac100。

因此，本发明的技术方案中直压乳糖优选的型号为FlowLac100，微晶纤维素优选的型号为pH-102。

经过对辅料种类以及配比的反复筛选，得到结果较优的实施例1-3三个技术方案，每个技术方案包括处方组成以及制备方法，得到的茚达特罗片外观优良，工艺过程顺利，具有良好的可操作性，含量均匀度合格，产品溶出度与原研产品较一致。同时，惊喜的发现，上述3个技术方案中实施例2制得的茚达特罗片的溶出行为最为理想。

本发明提供了一种茚达特罗片的制备方法，该方法采用粉末直接压片法制备，生产工艺简单，缩短了生产周期，降低了设备和运作的成本，制备得到的茚达特罗片外观优良，工艺过程顺利，具有良好的可操作性，产品溶出度高，含量均匀度合格，能够在人体达到良好的生物利用度，从而产生好的疗效。

下面结合具体实施方式的实施例本发明做进一步说明。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1

总计70.18g 100%制成1000片

制备方法:将茚达特罗原料用气流粉碎机进行粉碎，称取1000片处方量的茚达特罗原料，备用；采用等量递加的方法，先将茚达特罗原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量的微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的粉末检测松密度，休止角，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度

装量差异±5.0%。

实施例2

总计70.18g 100%制成1000片

制备方法:将茚达特罗原料用气流粉碎机进行粉碎，称取1000片处方量的茚达特罗原料，备用；采用等量递加的方法，先将茚达特罗原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、羟基甲基淀粉钠、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度

装量差异±5.0%。

实施例3

总计70.18g 100%制成1000片

制备方法：将茚达特罗原料用气流粉碎机进行粉碎，称取1000片处方量的茚达特罗原料，备用；采用等量递加的方法，先将茚达特罗原料与处方量的羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的粉末检测休止角、松密度含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度

装量差异±5.0%。

将上述实施例分别测定溶出度曲线，结果如表1所示。

表1各实施例样品溶出曲线值

由上表可知，本发明所提供的茚达特罗片剂，具有较好的溶出度，且溶出曲线较为平稳，具有较好的治疗哮喘或COPD的效果。

Claims (5)

1.一种茚达特罗片，包含如下重量百分比的组分：

茚达特罗0.65%

微晶纤维素

直压乳糖

预胶化淀粉

交联羧甲基纤维素钠

羧甲基淀粉钠

硬脂酸镁

2.根据权利要求1所述的茚达特罗片，其中，包含如下重量百分比的组分：

茚达特罗0.65%

微晶纤维素26.16%

直压乳糖53.82%

预胶化淀粉10.74%

交联羧甲基纤维素钠6.00%

羧甲基淀粉钠2.00%

硬脂酸镁0.63%。

3.根据权利要求1所述的茚达特罗片，其中，所述微晶纤维素型号为pH-102。

4.根据权利要求1所述的茚达特罗片，其中，所述直压乳糖的型号为FlowLac100。

5.一种制备权利要求1-4任一项所述茚达特罗片的方法，其中，所述方法为：将茚达特罗原料药用气流粉碎机进行粉碎，称取处方量的茚达特罗原料备用；采用等量递加的方法，先将茚达特罗原料与处方量的交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠充分混合，之后依次与处方量的预胶化淀粉、微晶纤维素、直压乳糖、硬脂酸镁进行充分混合；混合好的物料检测含量后，根据含量折算应压片重，进行压片，调节药片的硬度装量差异±5.0%，进行压片。