CN117017932B - 一种舒林酸片组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种舒林酸片组合物及其制备方法和应用，属于药物制剂技术领域，所述舒林酸片组合物，包括舒林酸、崩解剂、填充剂和润滑剂；所述崩解剂包括预胶化淀粉strarch500和预胶化淀粉PC‑10；所述舒林酸和预胶化淀粉PC‑10的质量比为10:1‑10:15。所述制备方法包括：(1)弹性化处理：将配方量的舒林酸和预胶化淀粉PC‑10混合均匀、粉碎、制粒，加入润滑剂粉碎，得到弹性化原料；(2)湿法制粒；(3)干燥；(4)总混和压片。本发明的舒林酸片组合物在高温条件溶出稳定性较原研制剂更优，并且避免了高温条件在介质中的突释现象，临床上有更明显的优势，同时工艺简单，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种舒林酸片组合物及其制备方法和应用。
背景技术
舒林酸(sulindac)，化学名称为(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲亚硫酰苯基)亚甲基]-1H-茚-3-乙酸，由默克公司研发，1976年美国食品与药品管理局批注上市，用于类风湿关节炎、退行性关节病的治疗。
目前上市的制剂主要是片剂，发明人通过对原研上市参比制剂和国产制剂进行研究，发现国产制剂释放太快，不能满足和参比制剂一致性的要求。CDE2018年公开的参比制剂目录第33批中公布的舒林酸片100mg规格参比制剂(厂家为日医工株式会社)以及CDE后来公布国际公认的同种舒林酸片药品(WATSON LABORATORIES INC公司生产)，裸片片放置过程中仍存在突释现象，包装近效期偶有此种风险。
经检索，对舒林酸片溶出稳定性的研究较少，因此，亟需研发一种溶出稳定性好，可避免突释的舒林酸片组合物。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种舒林酸片组合物及其制备方法和应用，本发明利用预胶化淀粉PC-10对舒林酸进行弹性化处理，提高了舒林酸在高温条件下的溶出稳定性，相比现有技术，本发明舒林酸片组合物的高温溶出稳定性更好，突释风险更低。
为了实现上述目的，本发明采用以下的技术方案：
一种舒林酸片组合物，包括舒林酸、崩解剂、填充剂和润滑剂；所述崩解剂包括预胶化淀粉strarch500和预胶化淀粉PC-10；所述舒林酸和预胶化淀粉PC-10的质量比为10:1-10:15。
本发明中所述舒林酸和预胶化淀粉PC-10的质量比，具体可选自10:1、10:5、10:10、10:15，或以上述任意值为上限或下限的区间。
本发明中的舒林酸的粒径范围为：D90为30-60μm，D50为20-40μm。优选地，D90选自32μm、45μm、55μm、58μm和59μm，或以上述任意值为上限或下限的区间；D50选自21μm、22μm、25μm、38μm，或以上述任意值为上限或下限的区间。
本发明中所述填充剂为微晶纤维素和乳糖中的至少一种；优选为微晶纤维素。
本发明中的润滑剂分为两部分，一部分被配置为用于弹性化处理舒林酸，剩余部分被配置为用于总混压片。
优选地，用于弹性处理舒林酸的润滑剂与舒林酸的质量比为0.5:100-1:100，具体地，所述润滑剂与舒林酸的质量比，选自0.7:100、1:100、1.2:100、1.5:100、1.7:100，或以上述任意值为上限或下限的区间。
进一步优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁和滑石粉中的至少一种；最优选为硬脂酸镁。
在一些具体的实施例中，所述舒林酸片组合物，包括如下重量百分比的组分：舒林酸55-62％、崩解剂16-22％、填充剂12-20％和润滑剂0.5-1.5％。
本发明还提供了前述舒林酸片组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)弹性化处理：将配方量的舒林酸和预胶化淀粉PC-10混合均匀、粉碎、制粒，加入润滑剂粉碎，得到弹性化原料；
(2)湿法制粒：将步骤(1)得到的弹性化原料与预胶化淀粉strarch500、填充剂混合制粒，得到湿颗粒；
(3)干燥：将步骤(2)得到的湿颗粒干燥、整粒，得到干颗粒；
(4)总混和压片：将步骤(3)得到的干颗粒与剩余配方量的润滑剂混合均匀，压片，得到舒林酸片组合物。
优选地，步骤(1)中所述制粒为干法制粒，具体地，制粒参数为：送料速度10-15rpm，滚轮转速12-18rpm，滚轮压力45-55Mpa。
优选地，步骤(1)中所述弹性化原料的粒径范围为：D90为20-60μm。具体地，D90为22.0μm、30.4μm、35μm、43.5μm、45.4μm、58.1μm，或以上述任意值为上限或下限的区间。
优选地，步骤(2)中所述湿法制粒中采用的润湿剂为水，所述水的用量为舒林酸质量的45-55％。
优选地，步骤(3)中所述干燥为：35-55℃下，干燥至水分不超过3.0％；所述整粒为20目干整粒。
优选地，步骤(4)中所述压片的硬度为60-90N。
本发明还提供了所述的舒林酸片组合物或所述的制备方法制备得到的舒林酸片组合物，在制备抗炎和/或解热镇痛药物中的应用。
本发明的有益效果为：
(1)预胶化淀粉PC-10是将玉米淀粉经过物理变性方法而得到的，保持有淀粉外壳的加工淀粉，由于有很高的保水性，水可溶性成分少，崩解性不受pH值的影响，并且有改善造粒，保护水不稳定药物的稳定性的作用。本发明以预胶化淀粉PC-10为弹性辅料，利用其对舒林酸进行弹性化处理，解决了舒林酸在在高温条件下容易产生变形，导致溶出稳定性变差的问题，取得了其他类似物料无法披靡的技术效果。
(2)本发明的舒林酸片组合物在高温条件溶出稳定性较原研制剂更优，且避免了高温条件在介质中的突释现象，临床上有更明显的优势。
(3)本发明的制备工艺简单，适合规模化生产。
附图说明
图1为参比制剂及实施例1-6的溶出曲线图；
图2为参比制剂及对比实施例1-6的溶出曲线图；
图3为参比制剂及对比实施例7-11的溶出曲线图。
具体实施方式
以下结合特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
本发明对所采用原料的来源不作限定，如无特殊说明，本发明所采用的原料均为本技术领域普通市售品。本发明提供的舒林酸片组合物中各原辅料型号厂家见表1。
表1实施例使用原辅料信息
| 名称 | 厂家 |
| 舒林酸 | 宁波天衡 |
| 微晶纤维素 | 江苏道宁药业有限公司 |
| 预胶化淀粉pc-10 | 旭化成 |
| 预胶化淀粉starch1500 | 卡乐康 |
| 硬脂酸镁 | 安徽山河 |
实施例1舒林酸片组合物及其制备方法
所述舒林酸片组合物的配方如表2所述。
表2实施例1舒林酸片组合物的配方
制备方法为：
(1)弹性化处理：将舒林酸和预胶化淀粉PC-10按比例混合均匀，进行粉碎；再置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-15rpm，滚轮转速12-18rpm，滚轮压力45-55Mpa；再按比例加入硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸)进行粉碎，控制粒径范围D90为30.4μm；(2)湿法制粒：将处理后的混合物及预胶化淀粉strarch500、微晶纤维素置于湿法制粒机中，设置合适的制粒参数进行制粒，润湿剂为纯化水，用量为舒林酸质量的45-55％；(3)干燥：湿颗粒进行干燥，干燥物料温度35-55℃，水分至3.0％以下，后20目进行干整粒；(4)总混和压片：加入剩余硬脂酸镁，并混合均匀；按照理论片重进行压片，平均硬度60-90N。
实施例2舒林酸片组合物及其制备方法
所述舒林酸片组合物的配方如表3所述。
表3实施例2舒林酸片组合物的配方
| 名称 | mg/片 | 百分比 |
| 舒林酸(粒径：D90为32μm，D50为21μm) | 100 | 56.92％ |
| 预胶化淀粉PC-10 | 15 | 8.54％ |
| 硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸) | 0.5 | 0.41％ |
| 微晶纤维素101 | 35 | 19.92％ |
| 预胶化淀粉starch1500 | 24 | 13.66％ |
| 硬脂酸镁(用于总混压片) | 1.2 | 0.68％ |
| 片重 | 175.7 |
制备方法为：
(1)弹性化处理：将舒林酸和预胶化淀粉PC-10按比例混合均匀，进行粉碎；再置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-15rpm，滚轮转速12-18rpm，滚轮压力45-55Mpa；再按比例加入硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸)进行粉碎，控制粒径范围D90为43.5μm；(2)湿法制粒：将处理后的混合物及预胶化淀粉strarch500、微晶纤维素置于湿法制粒机中，设置合适的制粒参数进行制粒，润湿剂为纯化水，用量为舒林酸质量的45-55％；(3)干燥：湿颗粒进行干燥，干燥物料温度35-55℃，水分至3.0％以下，后20目进行干整粒；(4)总混和压片：加入剩余硬脂酸镁，并混合均匀；按照理论片重进行压片，平均硬度60-90N。
实施例3舒林酸片组合物及其制备方法
所述舒林酸片组合物的配方如表4所述。
表4实施例3舒林酸片组合物的配方
制备方法为：
(1)弹性化处理：将舒林酸和预胶化淀粉PC-10按比例混合均匀，进行粉碎；再置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-15rpm，滚轮转速12-18rpm，滚轮压力45-55Mpa；再按比例加入硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸)进行粉碎，控制粒径范围D90为35.0μm；(2)湿法制粒：将处理后的混合物及预胶化淀粉strarch500、微晶纤维素置于湿法制粒机中，设置合适的制粒参数进行制粒，润湿剂为纯化水，用量为舒林酸质量的45-55％；(3)干燥：湿颗粒进行干燥，干燥物料温度35-55℃，水分至3.0％以下，后20目进行干整粒；(4)总混和压片：加入剩余硬脂酸镁，并混合均匀；按照理论片重进行压片，平均硬度60-90N。
实施例4舒林酸片组合物及其制备方法
所述舒林酸片组合物的配方如表5所述。
表5实施例4舒林酸片组合物的配方
制备方法为：
(1)弹性化处理：将舒林酸和预胶化淀粉PC-10按比例混合均匀，进行粉碎；再置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-15rpm，滚轮转速12-18rpm，滚轮压力45-55Mpa；再按比例加入硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸)进行粉碎，控制粒径范围D90为45.4μm；(2)湿法制粒：将处理后的混合物及预胶化淀粉strarch500、微晶纤维素置于湿法制粒机中，设置合适的制粒参数进行制粒，润湿剂为纯化水，用量为舒林酸质量的45-55％；(3)干燥：湿颗粒进行干燥，干燥物料温度35-55℃，水分至3.0％以下，后20目进行干整粒；(4)总混和压片：加入剩余硬脂酸镁，并混合均匀；按照理论片重进行压片，平均硬度60-90N。
实施例5舒林酸片组合物及其制备方法
所述舒林酸片组合物的配方如表6所述。
表6实施例5舒林酸片组合物的配方
制备方法为：
(1)弹性化处理：将舒林酸和预胶化淀粉PC-10按比例混合均匀，进行粉碎；再置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-15rpm，滚轮转速12-18rpm，滚轮压力45-55Mpa；再按比例加入硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸)进行粉碎，控制粒径范围D90为22.0μm；(2)湿法制粒：将处理后的混合物及预胶化淀粉strarch500、微晶纤维素置于湿法制粒机中，设置合适的制粒参数进行制粒，润湿剂为纯化水，用量为舒林酸质量的45-55％；(3)干燥：湿颗粒进行干燥，干燥物料温度35-55℃，水分至3.0％以下，后20目进行干整粒；(4)总混和压片：加入剩余硬脂酸镁，并混合均匀；按照理论片重进行压片，平均硬度60-90N。
实施例6舒林酸片组合物及其制备方法
所述舒林酸片组合物的配方如表7所述。
表7实施例6舒林酸片组合物的配方
| 名称 | mg/片 | 百分比 |
| 舒林酸(粒径：D90为45μm，D50为25μm) | 100 | 57.18％ |
| 预胶化淀粉PC-10 | 10 | 5.72％ |
| 硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸) | 0.7 | 0.41％ |
| 微晶纤维素101 | 35 | 20.01％ |
| 预胶化淀粉starch1500 | 28 | 16.01％ |
| 硬脂酸镁(用于总混压片) | 1.2 | 0.69％ |
| 片重 | 174.9 |
制备方法为：
(1)弹性化处理：将舒林酸和预胶化淀粉PC-10按比例混合均匀，进行粉碎；再置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-15rpm，滚轮转速12-18rpm，滚轮压力45-55Mpa；再按比例加入硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸)进行粉碎，控制粒径范围D90为58.1μm；(2)湿法制粒：将处理后的混合物及预胶化淀粉strarch500、微晶纤维素置于湿法制粒机中，设置合适的制粒参数进行制粒，润湿剂为纯化水，用量为舒林酸质量的45-55％；(3)干燥：湿颗粒进行干燥，干燥物料温度35-55℃，水分至3.0％以下，后20目进行干整粒；(4)总混和压片：加入剩余硬脂酸镁，并混合均匀；按照理论片重进行压片，平均硬度60-90N。
对比实施例1
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：舒林酸和预胶化淀粉PC-10的质量比为10:0.4.
表8对比实施例1舒林酸片组合物的配方
| 名称 | mg/片 | 百分比 |
| 舒林酸(粒径范围：D90为55μm，D50为38μm) | 100 | 58.58％ |
| 预胶化淀粉PC-10 | 4 | 2.34％ |
| 硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸) | 1 | 0.59％ |
| 微晶纤维素101 | 35 | 20.50％ |
| 预胶化淀粉starch1500 | 30 | 17.57％ |
| 硬脂酸镁(用于总混压片) | 0.7 | 0.41％ |
| 片重 | 170.7 |
制备方法同实施例1。
对比实施例2
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：舒林酸和预胶化淀粉PC-10的质量比为10:1.6。
表9对比实施例2舒林酸片组合物的配方
| 名称 | mg/片 | 百分比 |
| 舒林酸(粒径范围：D90为55μm，D50为38μm) | 100 | 58.58％ |
| 预胶化淀粉PC-10 | 16 | 9.37％ |
| 硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸) | 1 | 0.59％ |
| 微晶纤维素101 | 35 | 20.50％ |
| 预胶化淀粉starch1500 | 18 | 10.54％ |
| 硬脂酸镁(用于总混压片) | 0.7 | 0.41％ |
| 片重 | 170.7 |
制备方法同实施例1。
对比实施例3
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：利用预胶化淀粉(SH-YJ-L，药用级，购自西安木成林药用辅料有限公司)代替预胶化淀粉PC-10。
对比实施例4
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：利用玉米淀粉(药用级，购自西安木成林药用辅料有限公司)代替预胶化淀粉PC-10。
对比例5
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：弹性化处理步骤中润滑剂和舒林酸的质量比不同。
表10对比实施例5舒林酸片组合物的配方
| 名称 | mg/片 | 百分比 |
| 舒林酸(粒径范围：D90为55μm，D50为38μm) | 100 | 58.79％ |
| 预胶化淀粉PC-10 | 10 | 5.88％ |
| 硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸) | 0.4 | 0.24％ |
| 微晶纤维素101 | 35 | 20.58％ |
| 预胶化淀粉starch1500 | 24 | 14.11％ |
| 硬脂酸镁(用于总混压片) | 0.7 | 0.42％ |
| 片重 | 170.1 |
制备方法同实施例1。
对比实施例6
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：弹性化处理步骤中润滑剂和舒林酸的质量比不同。
表11对比实施例6舒林酸片组合物的配方
制备方法同实施例1。
对比实施例7
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：弹性化处理步骤中舒林酸和预胶化淀粉PC-10未经干法制粒。
具体弹性化处理步骤为：将舒林酸和预胶化淀粉PC-10按比例混合均匀，进行粉碎；再按比例加入硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸)进行粉碎，控制粒径范围d90为30.4μm。
对比实施例8
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：弹性化处理步骤中未添加硬质酸镁。
表12对比实施例8舒林酸片组合物的配方
| 名称 | mg/片 | 百分比 |
| 舒林酸(粒径范围：D90为55μm，D50为38μm) | 100 | 58.93％ |
| 预胶化淀粉PC-10 | 10 | 5.89％ |
| 硬脂酸镁(用于弹性化处理舒林酸) | 0 | 0 |
| 微晶纤维素101 | 35 | 20.62％ |
| 预胶化淀粉starch1500 | 24 | 14.14％ |
| 硬脂酸镁(用于总混压片) | 0.7 | 0.41％ |
| 片重 | 169.7 |
制备方法为：
(1)弹性化处理：将舒林酸和预胶化淀粉PC-10按比例混合均匀，进行粉碎；再置干法制粒机中，设置制粒参数：送料速度10-15rpm，滚轮转速12-18rpm，滚轮压力45-55Mpa；再进行粉碎，控制粒径范围d90为30.4μm；(2)湿法制粒：将处理后的混合物及预胶化淀粉strarch500、微晶纤维素置于湿法制粒机中，设置合适的制粒参数进行制粒，润湿剂为纯化水，用量为舒林酸质量的45-55％；(3)干燥：湿颗粒进行干燥，干燥物料温度35-55℃，水分至3.0％以下，后20目进行干整粒；(4)总混和压片：加入剩余硬脂酸镁，并混合均匀；按照理论片重进行压片，平均硬度60-90N。
对比实施例9
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：弹性化处理步骤中最后粉碎的粒径范围D90为17.8μm。
对比实施例10
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：弹性化处理步骤中最后粉碎的粒径范围D90为62.4μm。
对比实施例11
本对比实施例与实施例1的区别仅在于：舒林酸未经过弹性化处理。
表13对比实施例11舒林酸片组合物的配方
| 名称 | mg/片 | 百分比 |
| 舒林酸(粒径范围：D90为55μm，D50为38μm) | 100 | 58.58％ |
| 预胶化淀粉PC-10 | 10 | 5.86％ |
| 微晶纤维素101 | 35 | 20.50％ |
| 预胶化淀粉starch1500 | 24 | 14.06％ |
| 硬脂酸镁 | 1.7 | 1.00％ |
| 片重 | 170.7 |
制备方法为：(1)将配方量的舒林酸、微晶纤维素、预胶化淀粉PC-10和预胶化淀粉strarch500混合均匀，粉碎，控制粒径范围D90为45.4μm；(2)将混合物料置于湿法制粒机中，设置合适的制粒参数进行制粒，润湿剂为纯化水，用量为舒林酸质量的45-55％；(3)干燥：湿颗粒进行干燥，干燥物料温度35-55℃，水分至3.0％以下，后20目进行干整粒；(4)总混和压片：加入剩余硬脂酸镁，并混合均匀；按照理论片重进行压片，平均硬度60-90N。
效果评价
1、溶出曲线
将实施例1-实施例6以及对比实施例1-对比实施例11所得组合物(片剂)同上市的对照制剂(批号：ZB050，厂家：日医工株式会社.)进行体外对比，采用的方法为《中国药典》2020版通则溶出方法：浆法，介质pH4.0水溶液(含0.3％十二烷基硫酸)，体积900mL，转速：75rpm，溶出结果见表14，溶出曲线图见图1、图2和图3。
表14实施例和对比实施例所得组合物的溶出结果
注：F2代表和参比制剂的相似因子，计算时间点5min、10min、15min、30min、45min、60min、90min,F2大于50表明和参比制剂在该溶出条件体外相似。
由上可知，除对比实施例11未弹性化处理制备得到的组合物外，实施例1-6和对比实施例1-10制备的组合物的溶出性能较好，且F2大于50，与参比制剂相似性，其中，实施例1制备的组合物与参比制剂的相似性最高。
2、高温条件下溶出稳定性
对各实施例和对比例所得组合物进行稳定性考查：将各样品在高温60℃放置0天、20天、30天，进行溶出曲线的检测，考查溶出的稳定性，稳定性结果见表15。
介质：pH4.0缓冲盐水溶液(含0.3％十二烷基硫酸钠)，900ml,-75rpm，浆法
表15实施例和对比实施例所得组合物在高温条件下溶出稳定性结果(60℃)
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实施例1-6所得组合物在60℃高温下放置0天、20天、30天，溶出无明显变化，基本能保持稳定，也没有发生突释现象，参比制剂在高温60℃放置0天、20天、30天，前20天变化趋势较小，30天发生了明显变化，产生突释现象。
对比实施例1-11所得组合物在60℃高温下20天和30天后，相比0天时，溶出均发生了比较明显的变化，出现明显的突释现象。
需要强调的是，本发明所述的实施例是说明性的，而不是限定性的，因此本发明包括并不限于具体实施方式中所述的实施例，凡是由本领域技术人员根据本发明的技术。
Claims (4)
1.一种舒林酸片组合物，其特征在于，由如下重量百分比的组分制成：舒林酸55-62%、崩解剂16-22%、填充剂12-20%和润滑剂0.5-1.5%，以上各组分的重量百分比之和为100%；
所述崩解剂为预胶化淀粉starch1500和预胶化淀粉PC-10；所述舒林酸和预胶化淀粉PC-10的质量比为10:1-10:1.5；
所述润滑剂为硬脂酸镁；
所述填充剂为微晶纤维素；
所述舒林酸片组合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）弹性化处理：将配方量的舒林酸和预胶化淀粉PC-10混合均匀、粉碎、干法制粒，加入润滑剂粉碎，得到弹性化原料；
（2）湿法制粒：将步骤（1）得到的弹性化原料与预胶化淀粉starch1500、填充剂混合制粒，得到湿颗粒；
（3）干燥：将步骤（2）得到的湿颗粒干燥、整粒，得到干颗粒；
（4）总混和压片：将步骤（3）得到的干颗粒与剩余配方量的润滑剂混合均匀，压片，得到舒林酸片组合物；
步骤（1）中所述润滑剂与舒林酸的质量比为0.5:100-1:100，所述弹性化原料的粒径范围为：D90为20-60μm。
2.根据权利要求1所述的舒林酸片组合物，其特征在于，所述舒林酸的粒径范围为：D90为30-60μm，D50为20-40μm。
3.根据权利要求1所述的舒林酸片组合物，其特征在于，步骤（3）中所述干燥为：35-55℃下干燥至水分不超过3.0%。
4.权利要求1-3任一项所述的舒林酸片组合物在制备抗炎和/或解热镇痛药物中的应用。
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