CN101801349A - 稳定敏感成分的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明包括使组合物中的成分达到稳定的方法，所述方法包括以下步骤：使预先胶凝化的淀粉与至少一种敏感成分混合；使所述敏感成分吸附到预先胶凝化的淀粉上；并且其中所述敏感成分均匀地分散在整个所述预先胶凝化的淀粉中。

Description

稳定敏感成分的组合物和方法
发明领域
本发明涉及使组合物中的成分达到稳定的方法，所述方法包括以下步骤：使预先胶凝化的淀粉与至少一种敏感成分混合；使所述敏感成分吸附到预先胶凝化的淀粉上；并且其中所述敏感成分均匀地分散在整个所述预先胶凝化的淀粉中。
发明背景
许多对生物体重要的化合物在接触热、水和/或氧时会丧失活性。此类化合物包括维生素、草本药剂、抗氧化剂、类胡萝卜素、多酚、矿物质、脂肪酸、氨基酸、酶、益生菌、止痛药、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗炎剂、退热药、镇咳药、抗病毒剂、减充血剂、祛痰剂、黏液溶解剂和益生元。为了实现使这些化合物稳定，使得在接触热、水和/或氧时所述化合物的活性可保持更长的时间，已进行了许多尝试。这些方法中的某些着重于用保护材料(包括明胶和藻酸盐)来包覆组合物。然而需考虑的不只是保护组合物以防降解。被保护的组合物在口服后还必须能够被生物吸收。这两个目的是内在矛盾的，因为加工和储存期间保护化合物的已知方法也已经限制或阻止了化合物的吸收，使得较少的对生物体重要的化合物可被有效地递送给摄取的哺乳动物。
能够递送化合物的唯一可靠选择是过量配制组合物中所包含的不稳定组分。这种过量配制增加了不必要的费用，并且不能确保产品的性能。对于含有少量组分的片剂或胶囊，片剂的重量相对于低含量活性不稳定的成分的量而言是非常高的。由于难以将微量活性物质均匀地分散在大量的片剂或胶囊中，因此这产生了一个问题。
因此，本发明的一个目的是优选经由预先胶凝化的淀粉提供稳定敏感成分的组合物和方法，其中组合物中的所有敏感成分在热、水和/或氧的存在下均是稳定的，并且可保持敏感成分活性，并且在口服后仍能够被生物吸收，并且可均匀地分散在整个预先胶凝化的淀粉中。
发明概述
本发明涉及使组合物中的成分达到稳定的方法，所述方法包括以下步骤：使预先胶凝化的淀粉与至少一种敏感成分混合；使所述敏感成分吸附到预先胶凝化的淀粉上；并且其中所述敏感成分均匀地分散在整个所述预先胶凝化的淀粉中。
本发明还涉及组合物，所述组合物包含：预先胶凝化的淀粉；至少一种敏感成分，所述敏感成分选自由下列组成的组：类胡萝卜素、迷迭香、迷迭香提取物、咖啡酸、咖啡提取物、姜黄提取物、姜黄素、蓝莓提取物、葡萄籽提取物、迷迭香酸、茶提取物、抗氧化剂、氨基酸、酶、益生元、益生菌、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、穿心莲提取物、1-色氨酸、大蒜、止痛药、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗炎剂、退热药、镇咳药、抗病毒剂、减充血剂、祛痰剂、黏液溶解剂、以及它们的组合；其中所述敏感成分被吸附在所述预先胶凝化的淀粉上；并且其中所述敏感成分均匀地分散在整个所述预先胶凝化的淀粉中。
发明详述
本发明涉及使组合物中的成分达到稳定的方法。
如本文所用，术语“敏感成分”是指经历被吸附在预先胶凝化的淀粉表面上的水和/或低含量活性物质加速的非水解分解反应的成分。所述敏感成分优选为经历氧化反应、热降解、重排或在水存在下促发的其它反应的成分。
如本文所用，术语“口腔组合物”是指采用可递送给所需要的哺乳动物的形式的组合物。非限制性实例包括液体组合物、鼻用组合物、饮料、补给水、药丸、软凝胶、片剂、双层片剂、胶囊、凝胶组合物、以及它们的组合。鼻用组合物、液体组合物、凝胶组合物可采用从鼻和口腔能够直接递送至气道中的形式。这些组合物可经由点滴器、泵式喷雾器、灌注装置、加压喷雾器、雾化器、吸气装置以及其它包装和装置来递送。
除非另外指明，本文所有重量、量度和浓度均是在25℃下对整个组合物进行测量的。
本发明的所述组合物和方法的这些和其它限定条件以及适用于本文的许多任选成分将在下文中详细描述。
除非另外指明，本文所用所有百分比、份数和比率均按总组合物的重量计。除非另外指明，有关所列成分的所有重量均基于活性物质的含量，因此它们不包括在可商购获得的材料中可能包含的溶剂或副产物。
本发明的组合物和方法可包含/包括、由或基本上由下列因素组成：本文所述的本发明基本要素和限定条件，以及本文所述的或旨在供哺乳动物使用、优选人类使用的组合物中所用的其它任何附加或任选成分、组分或限定条件。
组合物
本发明为优选经由预先胶凝化的淀粉稳定敏感成分的组合物和方法，其中组合物中的所有敏感成分在热、水和/或氧的存在下均是稳定的，并且可保持敏感成分活性，并且在口服后仍能够被生物吸收，并且可均匀地分散在整个预先胶凝化的淀粉中。
所述组合物的优选pH范围为约1至约7，约2至约6.5，约2至约5，和约2.6至约4.5。
本发明的组合物优选为口腔组合物，并且可为液体或半液体，或凝胶或鼻用组合物，饮料、补给水、药丸、片剂、双层片剂、软凝胶或胶囊。
敏感成分
本发明的组合物包含敏感成分，其中可如下稳定所述敏感成分：使预先胶凝化的淀粉与至少一种敏感成分混合；使所述敏感成分吸附到预先胶凝化的淀粉上；并且其中所述敏感成分均匀地分散在整个所述预先胶凝化的淀粉中。
所述组合物包含按所述组合物的重量计约0.1％至约20％，或约0.5％至约15％，或约1％至约10％，或约1.5％至约5％，或约2％至约4％的敏感成分。
敏感成分的非限制性实例包括维生素C、维生素B、维生素D、类胡萝卜素、迷迭香、迷迭香提取物、咖啡酸、咖啡提取物、姜黄提取物、姜黄素、蓝莓提取物、葡萄籽提取物、迷迭香酸、茶提取物、抗氧化剂、氨基酸、酶、益生元、益生菌、维生素A、穿心莲提取物、1-色氨酸、大蒜、止痛药、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗炎剂、退热药、镇咳药、抗病毒剂、减充血剂、祛痰剂、黏液溶解剂、以及它们的组合。
优选用于所述组合物中的维生素C的形式为抗坏血酸或抗坏血酸盐等同物或抗坏血酸衍生物等同物。所述维生素C可为立即释放形式或持续释放形式。
维生素A和胡萝卜素可得自动物源或植物源。维生素A可为下列形式：维生素A、视黄醇、棕榈酸视黄酯、乙酸视黄酯、丙酸视黄酯、β-胡萝卜素、α-胡萝卜素、β-隐黄素、以及它们的混合物。
适用于本发明的维生素D的非限制性实例包括维生素D 3(胆钙化甾醇)、维生素D2(钙化醇)、以及它们的组合。此外，非限制性实例还包括维生素D的代谢物，包括骨化二醇、骨化三醇、以及它们的组合。维生素D(包括维生素D3、钙化醇、骨化二醇和骨化三醇)可源自合成源或天然源。维生素D(包括维生素D3和骨化三醇)可源自粉绿叶茄(软茄)、黄燕麦草(大花三毛草)或白夜丁香的提取物。可使用纯维生素D和/或维生素D的配醣。
减充血剂实例包括：羟甲唑啉、苯肾上腺素、丁苄唑啉、鼻眼净、1-脱氧麻黄碱、麻黄碱、六氢脱氧麻黄碱、伪麻黄碱、以及苯丙醇胺。抗胆碱能剂实例包括：异丙托铵、氯苯那敏、溴苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯马斯汀、以及曲普利啶。一般的止痛剂、抗炎剂和退热药包括：布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、以及阿司匹林。抗病毒药实例包括：金刚胺、金刚乙胺、普来可那立、扎那米伟、以及奥司他韦。镇咳药的实例包括可待因、右美沙芬、氯二苯二甲丙胺醇和左羟丙哌嗪。祛痰剂的实例包括愈创甘油醚。黏液溶解剂的实例包括氨溴索和N-乙酰半胱氨酸。抗组胺剂实例包括苯海拉明、多西拉敏、曲普利啶、氯马斯汀、非尼拉敏、氯苯那敏、溴苯那敏、氯雷他定、西替利嗪和非索非那定。
茶叶提取物是多酚。提取物的非限制性实例包括茶。可用于本发明的茶叶提取物的非限制性来源是红茶、白茶、乌龙茶和/或绿茶。
如果存在的话，所述组合物包含约106至1012cfu的益生菌，或者约106至1010cfu的益生菌。所述益生菌组分可以是乳酸菌。所述益生菌优选选自由下列组成的组：芽孢杆菌属细菌、类杆菌属细菌、双岐杆菌属细菌、肠球菌属细菌(例如屎肠球菌)、乳酸杆菌属细菌和明串珠菌属细菌、以及它们的组合。在本发明的另一个实施方案中，所述益生菌选自双岐杆菌属细菌、乳酸杆菌属细菌、以及它们的组合。
适用于本文的乳酸菌的非限制性实例包括下列菌株：乳链球菌、乳脂链球菌、双乙酰乳酸链球菌、嗜热链球菌、保加利亚乳杆菌、嗜酸乳杆菌(例如嗜酸乳杆菌菌株)、瑞士乳杆菌、双叉乳杆菌、干酪乳杆菌、乳酸乳杆菌、植物乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌、嗜热乳杆菌、发酵乳杆菌、唾液乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、两歧双歧杆菌、动物双岐杆菌、假长双歧杆菌和啤酒片球菌，或它们的混合物，优唾液乳杆菌、婴儿双歧杆菌、或它们的混合物。
如本文所用，穿心莲为穿心莲属植物，此类属具有有限数目的物种，大部分存在于亚洲。仅一些物种是可药用的。在一个实施方案中，所述植物为穿心莲物种，其在印度草药医学中被称为穿心莲。
咖啡提取物是多酚。咖啡提取物的主要组分是咖啡酸。如果存在咖啡提取物的话，咖啡提取物的非限制性来源包括咖啡、咖啡豆、咖啡果和/或咖啡果实。如果存在咖啡酸的话，咖啡酸的非限制性来源包括咖啡豆、咖啡果实、咖啡、茶、浆果、迷迭香提取物、和/或葡萄提取物。
姜黄提取物是多酚。姜黄提取物是一种香料，其包含的主要活性化合物为姜黄素。姜黄素是生物活性的多酚植物颜料。可用于本发明的姜黄提取物的非限制性来源是姜黄。
蓝莓提取物是多酚。蓝莓提取物富含花青素，其显示出抗氧化剂活性。
葡萄籽提取物是多酚。葡萄籽提取物富含原花青素，其显示出抗氧化剂活性。可用于本发明的葡萄籽提取物的非限制性来源是葡萄籽。
“类胡萝卜素”为存在于高等植物、藻类、细菌和真菌组织中的一类颜料。它们通常是黄色至深红色的。如果存在类胡萝卜素的话，类胡萝卜素选自由下列组成的组：β-胡萝卜素、叶黄素、虾青素、玉米黄质、红木素、番茄红素、以及它们的混合物。
氨基酸是身体的“构件”。除了构建细胞并且修复组织外，它们还形成抗体以抵抗入侵细菌和病毒；它们是酶和荷尔蒙体系的一部分；它们构建多核苷酸(RNA和DNA)；它们携带氧通过身体，并且参与肌肉活动。如果存在氨基酸的话，所述氨基酸选自由下列组成的组：赖氨酸、牛磺酸、组氨酸、肌肽、丙氨酸、半胱氨酸、以及它们的混合物。
如果存在抗氧化剂的话，所述抗氧化剂选自由下列组成的组：维生素E、CoQ10、以及它们的混合物。维生素E的主要膳食来源是植物油、人造黄油和起酥油，坚果、种子、粗粮和麦芽精可提供附加来源。“维生素E”包括八种不同的化学形式：四种生育酚和四种三烯酚。生物活性最大的维生素E形式是α-生育酚。
在一个附加实施方案中，所述敏感成分被胶囊包封于包衣中，之后将敏感成分与预先胶凝化的淀粉混合。所述包衣通过向敏感成分如维生素C和去氧肾上腺素提供附加阻挡层来进行辅助，并且在接触热、水和/或氧时，所述包衣有助于稳定敏感成分。所述包衣优选不包含还原糖，诸如右旋糖、果糖、蔗糖、以及它们的组合。此外，所述包衣有助于阻止由敏感成分诸如多西拉敏造成的组合物变色。包衣的非限制性实例包括纤维素衍生物、纤维素醚、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、蜡或似蜡物质如卡洛巴蜡、脂肪醇、氢化植物油、玉米蛋白、紫胶、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙二醇、聚乙烯吡喀烷酮、明胶、藻酸钠、糊精、车前子壳粉、聚甲基丙烯酸酯、阴离子聚甲基丙烯酸酯、1∶1的聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)、1∶2的聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)和1∶1的聚(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯)的混合物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸丙酸纤维素、马来酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙烯醇酯、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、1∶1的聚(甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)，以及它们的相容混合物。
预先胶凝化的淀粉
所述组合物包含预先胶凝化的淀粉。据信，预先胶凝化的淀粉可以多种方式提供有益效果。首先，据信预先胶凝化的淀粉从空气中吸收水分，或由其它原料引入的水分，所述淀粉与此水分结合，并且使它无法参与非期望的化学反应。所述淀粉分子包含许多有效的羟基官能团，其易于和水分子形成氢键，将这些水分子捕获于淀粉多糖链基质中。预先胶凝化的淀粉对潮解作用也是稳定的。即，它可吸收大量的水，而不会溶于这些水中。
第二，据信预先胶凝化的淀粉为细颗粒物质，它粘附敏感成分和药物活性物质，使得它们均匀地分散在整个预先胶凝化的淀粉中。
所述预先胶凝化的淀粉与敏感成分混合，并且敏感成分被吸附在所述预先胶凝化的淀粉上。此外，可使敏感成分和预先胶凝化的淀粉以形成预混物的方式混合。此预混物可用剩余的药物活性物质、附加敏感成分、赋形剂以及它们的混合物几何稀释，以获得整个预先胶凝化的淀粉和/或组合物中的均匀分散体。预先胶凝化的淀粉尤其可用于包含对水分不稳定的活性成分的片剂或胶囊中，因为除了结合水分以外，预先胶凝化的淀粉还是可直接压缩的物质，它可很好地流动。此外，预先胶凝化的淀粉可快速吸收水并且溶胀，从而破坏片剂胶囊基质，并且致使崩解，其有助于片剂和胶囊破裂并且释放出敏感成分。
在一个实施方案中，所述敏感成分为抗坏血酸。据信，预先胶凝化的淀粉吸引并且强力结合环境中的水分，此水分无法参与抗坏血酸降解过程。因此，包含预先胶凝化的淀粉的片剂或胶囊在一段时间后显示出零至低程度的抗坏血酸降解。
在一个附加实施方案中，所述敏感成分可为去氧肾上腺素。在水的存在下，可加速去氧肾上腺素与醛的反应。据信，预先胶凝化的淀粉结合水的能力能够抑制此反应。
所述组合物包含按所述组合物的重量计约5％至约80％，或约8％至约70％，或约10％至约60％，或约20％至约50％，或约30％至约40％的预先胶凝化的淀粉。
预先胶凝化的淀粉的非限制性实例包括预先胶凝化的马铃薯淀粉、小麦淀粉或玉米淀粉。玉米淀粉的非限制性实例包括由Colorcon提供的
Figure GPA00001055901500081
1500、由Ideal Cures PVT.Ltd.提供的Instabind IC-820、和由Roquette提供的
Figure GPA00001055901500082
PGS，以及任何医药用预先胶凝化的淀粉。
附加药物活性物质
本发明的组合物可包含范围广泛的附加药物活性物质。非限制性实例包括镇咳药、抗组胺剂、非镇静性抗组胺剂、减充血剂、祛痰剂、止痛药、退热抗炎剂、局部麻醉剂、抗炎剂、镇痛剂、草本药物、维生素、补充剂、抗氧化剂、天然成分、矿物质、激能成分、睡眠辅助剂和免疫系统促进成分、茶提取物、抗氧化剂、氨基酸、酶、益生元、益生菌、穿心莲提取物、1-色氨酸、大蒜、抗胆碱能剂、抗病毒剂、黏液溶解剂、以及它们的组合。
减充血剂的实例包括：羟甲唑啉、苯肾上腺素、丁苄唑啉、鼻眼净、1-脱氧麻黄碱、麻黄碱、六氢脱氧麻黄碱、伪麻黄碱、以及苯丙醇胺。抗胆碱能剂的实例包括：异丙托铵、氯苯那敏、溴苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯马斯汀、以及曲普利啶。一般的止痛剂、抗炎剂和退热药包括：布洛芬、酮洛芬、双氯芬酸、萘普生、对乙酰氨基酚、以及阿司匹林。抗病毒药的实例包括：金刚胺、金刚乙胺、普来可那立、扎那米伟、以及奥司他韦。镇咳药的实例包括可待因、右美沙芬、氯二苯二甲丙胺醇和左羟丙哌嗪。祛痰剂的实例包括愈创甘油醚。黏液溶解剂的实例包括氨溴索和N-乙酰半胱氨酸。抗组胺剂实例包括苯海拉明、多西拉敏、曲普利啶、氯马斯汀、非尼拉敏、氯苯那敏、溴苯那敏、氯雷他定、西替利嗪和非索非那定。
附加药物活性物质的非限制性实例包括但不限于，美吡拉敏、异丙嗪、羟考酮、氢可酮、卡比沙明、咖啡因、苯佐那酯、非尼拉敏、芬太尼、阿扎他定、地氯雷他定、卡马西平、丁丙诺啡、氢吗啡酮、吲哚美辛、羟吗啡酮、苯酚、可待因、5-氨基水杨酸、双氯芬酸、舒林酸、丙酸氯地米松、美洛昔康、非诺洛芬、莫米松、薄荷醇、苯佐卡因、双嘧达莫、甲基东莨菪碱、游离和加成盐形式、春黄菊、西番莲、维生素C、维生素D、维生素B、松果菊、褪黑激素、绿茶、姜黄色素、锌、硒、钙、瓜拉纳、益生菌、以及它们的混合物。
本发明的组合物可包含至少一种附加药物活性物质，至少一种附加药物活性物质中每一种的含量按每剂量所述组合物计在约零(0)mg至约1,000mg，或者约2.5mg至约750mg，或者约5mg至约650mg的范围内。
本发明的组合物可包含按所述组合物的重量计约0％至约15％，或者0.0001％至约10％，或者约0.001％至约20％，或者约0.01％至约5％的量的附加药物活性物质。
赋形剂
所述组合物可包含赋形剂。所述组合物可包含按所述组合物的重量计约0.1％至约99％，或约0.25％至约70％，或约0.5％至约70％，或约2％至约70％，或约3％至约40％，或约5％至约30％，或约6％至约25％的赋形剂。赋形剂的非限制性实例包括微晶纤维素、磷酸二钙、硬脂酸、硬脂酸镁、玉米淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、以及它们的组合。当赋形剂为硬脂酸镁时，硬脂酸镁的含量按所述组合物的重量计为至少0.1％，或小于约0.5％，或小于约0.25％。将硬脂酸镁的含量保持在至少约0.1％，有助于阻止由于某些敏感成分诸如多西拉敏和/或去氧肾上腺素的存在而造成的组合物颜色变深。
螯合剂
所述组合物可包含螯合剂。螯合剂的非限制性实例包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)的二钠盐和钙盐、乙二胺四乙酸四钠、六偏磷酸钠(SHMP)、柠檬酸、磷酸、二(羟乙基)甘氨酸、8-羟喹啉、以及它们的混合物。还可使用三价金属螯合剂，例如与铁络合的半乳甘露聚糖。
在本文组合物包含螯合剂的情况下，所述组合物可任选地包含按所述组合物的重量计约0.0001％至约1％，或者约0.001％至约0.5％，或者约0.01％至约0.3％的螯合剂。
甜味剂
本发明的组合物可包含甜味剂以提供甜味并且有助于掩蔽药物活性物质和/或敏感成分的味道。本发明的甜味剂可以是人造甜味剂和/或天然甜味剂。人造甜味剂的非限制性实例选自由下列组成的组：糖精钠、丁磺氨钾、三氯半乳蔗糖、天冬甜素、甘草酸单铵盐、新橙皮苷二氢查耳酮、奇甜蛋白、纽甜(neotame)、环拉酸盐、以及它们的混合物。天然甜味剂的非限制性实例包括蔗糖、果糖、葡萄糖、甘油、山梨醇、麦芽糖醇和甘露糖醇、以及它们的组合。
任选成分
本发明的组合物可包含多种任选成分。任选成分的非限制性实例包括抗微生物金属盐、任选的温和性增强剂、任选的稳定剂、研磨剂、抗氧化剂、生物添加剂、化学添加剂、着色剂、冷却剂、螯合剂、变性剂、药物收敛剂、乳化剂、外用止痛剂、成膜剂、芳香剂化合物、湿润剂、遮光剂、增塑剂、防腐剂、推进剂、还原剂、溶剂、促泡剂、水溶助长剂、增溶剂、悬浮剂(非表面活性剂)、溶剂、增粘剂(水性的和非水性的)、多价螯合剂、维生素、抗氧化剂、缓冲剂、溶角蛋白剂等、以及它们的组合。所述任选成分优选选自由下列组成的组：溶剂、螯合剂、防腐剂、芳香剂、缓冲剂、抗微生物金属盐、以及它们的组合。
抗微生物金属盐的非限制性实例包括锌、铁、铜、银、锡、铋、以及它们的组合。
防腐剂的非限制性实例包括但不限于苯扎氯铵、乙二胺四乙酸、苄醇、山梨酸钾、对羟基苯甲酸酯、以及它们的混合物。
除非另外指明，所述组合物可任选包含一种或多种指定的任选成分，其浓度均按所述组合物的重量计在约0.001％至约99％，或者约0.01％至约80％，或者约0.01％至约50％，或者约0.01％至约10％的范围内。
使用方法
如本文所用，与哺乳动物相关的术语“口服”是指哺乳动物吞咽、或在指导下吞咽、或咽下一种或多种本发明的组合物。在其中指导人吞咽所述组合物的情况下，此类指导可以是教导和/或告知人使用所述组合物可以和/或将会对呼吸道疾病提供缓解作用(例如缓解症状，无论是短效的还是长效的)(例如缓解充血)的那些。例如，此类指导可以是口头指示(例如，通过来自如下方面的口头说明：例如医师、药剂师或其它保健专家、无线电或电视媒体(即广告))，或书面指导(例如，通过来自如下方面的书面指导：如医师、药剂师或其它保健专家(例如手稿)、专业销售人员或组织(如通过例如营销手册、小册子或其它传播信息的附件)、书面媒体(例如因特网、电子邮件或其它计算机相关媒体)、和/或与组合物有关的包装(例如，包含组合物的容器上的标签))。如本文所用，“书面”是指通过文字、图像、符号和/或其它可见或可触知的描述符例如布莱叶盲文。此类信息不需要使用用于本文中的实际文字，例如“呼吸道”、“疾病”或“哺乳动物”，但可设想在本发明的范围之内使用传达相同或相似意思的文字、图片、符号等。
给药可基于按需要或按要求，例如每月一次、每周一次或每日一次，包括每日多次，例如至少每日一次、每日两次、每日三次或每日四次或更多。
组合物的施用量可取决于多种因素，包括哺乳动物的综合健康性、哺乳动物类型、年龄、性别或症状严重程度。
在本文的一个实施方案中，向哺乳动物施用口腔组合物，其每次给药提供按总剂量计约0.15至约180μg/kg哺乳动物体重，或者约0.7至约40μg/kg哺乳动物体重，或者约3至约20μg/kg哺乳动物体重的敏感成分。
在本文的一个实施方案中，向哺乳动物施用口腔组合物，其每次给药提供按总剂量计约10至约1500μg/kg哺乳动物体重，或者约50至约750μg/kg哺乳动物体重，或者约100至约300μg/kg哺乳动物体重的敏感成分。
制备方法
本发明的组合物可经由任何已知的或其它有效的技术来制备，所述技术适于得到可提供治疗有益效果的组合物。在一个实施方案中，通过将敏感成分与预先胶凝化的淀粉混合来获得所述组合物。使混合的成分通过筛网进入V形混合器中，并且共混直至均匀。此外，可向共混物中加入微晶纤维素，并且持续共混直至均匀。接着，在压片机上将所述组合物压片。
在一个可供选择的实施方案中，通过将敏感成分与预先胶凝化的淀粉混合来获得所述组合物。使混合的成分通过筛网进入V形混合器中，并且共混直至均匀。此外，可加入到所述组合物中，并且持续共混直至均匀。接着，在压片机上将所述组合物压片。
实施例
下列实施例进一步描述和证明了本发明范围内的实施方案。所给的这些实施例仅仅是说明性的，不可理解为是对本发明的限制，因为在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可以进行许多改变。
实施例1
  原料   ％w/w
  对乙酰氨基酚   54.7
  去氧肾上腺素HCl   0.8
  右美沙芬HBr   1.5
  抗坏血酸   9.5
  微晶纤维素   15.0
  预先胶凝化的淀粉   16.5
  硬脂酸   1.5
  硬脂酸镁   0.5
通过使去氧肾上腺素HCl、右美沙芬HBr和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例1。
接着，使抗坏血酸和微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。使对乙酰氨基酚和硬脂酸通过14目筛网加入到预先胶凝化的混合物中，并且共混100转。
接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。
实施例2
  原料   ％w/w
  对乙酰氨基酚   54.7
  多西拉敏琥珀酸盐   0.9
  右美沙芬HBr   2.3
  抗坏血酸   19.1
  微晶纤维素   9.8
  预先胶凝化的淀粉   11.2
  原料   ％w/w
  硬脂酸   1.5
  硬脂酸镁   0.5
通过使多西拉敏琥珀酸盐、右美沙芬HBr和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例2。
接着，使抗坏血酸和微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。使对乙酰氨基酚和硬脂酸通过14目筛网加入到预先胶凝化的混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。
实施例3
  原料   ％w/w
  双歧杆菌(冷冻干燥)   5.0
  预先胶凝化的淀粉   25.0
  微晶纤维素   65.0
  硬脂酸   5.0
通过使冷冻干燥的双歧杆菌和预先胶凝化的淀粉通过20目筛网进入到V形混合器中，并且共混100转，来制备实施例3。接着，使抗坏血酸和微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转，以形成所述组合物。在胶囊填充机上，将所述组合物填装到硬明胶胶囊中。
实施例4
  原料   ％w/w
  布洛芬   50.00
  去氧肾上腺素HCl   1.25
  预先胶凝化的淀粉   10.00
  微晶纤维素   38.25
  硬脂酸镁   0.50
通过使去氧肾上腺素HCl和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例4。接着，使布洛芬和微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。
实施例5
  原料   ％w/w
  维生素E   3.75
  维生素C   25.00
  预先胶凝化的淀粉   20.00
  山梨醇   48.25
  硬脂酸   3.0
通过使维生素E和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例5。接着，使维生素C和山梨醇通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。
实施例6
  原料   ％w/w
  可直接压缩的对乙酰氨基酚90％   53.1113
  盐酸去氧肾上腺素   0.7781
  氢溴酸右美沙芬   1.4842
  可直接压缩的抗坏血酸97％   9.2843
  微晶纤维素NF   14.6001
  预先胶凝化的淀粉，NF   16.0591
  硬脂酸，USP   1.4589
  硬脂酸镁   0.4863
  原料   ％w/w
  Opadry II 57U93320橙   2.0173
  Opadry FX62W32046黄   0.7204
通过使去氧肾上腺素HCl、右美沙芬HBr和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例6。
接着，使抗坏血酸和微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。使对乙酰氨基酚和硬脂酸通过14目筛网加入到预先胶凝化的混合物中，并且共混100转。
接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。
使用含水膜包衣体系，向所述组合物施加Opadry II 57U93320橙膜包衣。然后，使用含水膜包衣体系，施加Opadry FX62W32046黄膜包衣。
实施例7
  原料   ％w/w
  可直接压缩的对乙酰氨基酚90％   53.1474
  多西拉敏琥珀酸盐USP   0.9006
  氢溴酸右美沙芬   2.2262
  可直接压缩的抗坏血酸97％   18.5685
  微晶纤维素NF   9.5077
  预先胶凝化的淀粉，NF   10.9667
  硬脂酸，USP   1.4589
  硬脂酸镁   0.4863
  Opadry II 57U91251绿   2.0173
  Opadry FX62W8547银   0.7204
通过使多西拉敏琥珀酸盐、右美沙芬HBr和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例7。
接着，使抗坏血酸和微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。使对乙酰氨基酚和硬脂酸通过14目筛网加入到预先胶凝化的混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。使用含水膜包衣体系，向所述组合物施加Opadry II 57U91251绿膜包衣。然后，使用含水膜包衣体系，施加Opadry FX62W8547银膜包衣。
实施例8
  原料   ％w/w
  可直接压缩的对乙酰氨基酚90％   53.1113
  盐酸去氧肾上腺素   0.7781
  氢溴酸右美沙芬   1.4842
  微晶纤维素NF   14.6001
  预先胶凝化的淀粉，NF   25.3434
  硬脂酸，USP   1.4589
  硬脂酸镁   0.4863
  Opadry II 57U93320橙   2.0173
  Opadry FX62W32046黄   0.7204
通过使去氧肾上腺素HCl、右美沙芬HBr和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例8。接着，使微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。接着使对乙酰氨基酚和硬脂酸通过14目筛网加入到预先胶凝化的混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。使用含水膜包衣体系，向所述组合物施加Opadry II 57U93320橙膜包衣。然后，使用含水膜包衣体系，施加Opadry FX62W32046黄膜包衣。
实施例9
  原料   ％w/w
  可直接压缩的对乙酰氨基酚90％   53.1474
  多西拉敏琥珀酸盐USP   0.9006
  氢溴酸右美沙芬   2.2262
  微晶纤维素NF   9.5077
  原料   ％w/w
  预先胶凝化的淀粉，NF   29.5352
  硬脂酸，USP   1.4589
  硬脂酸镁   0.4863
  Opadry II 57U91251绿   2.0173
  Opadry FX62W8547银   0.7204
通过使多西拉敏琥珀酸盐、右美沙芬HBr和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例9。
接着，使微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。使对乙酰氨基酚和硬脂酸通过14目筛网加入到预先胶凝化的混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。使用含水膜包衣体系，向所述组合物施加Opadry II 57U91251绿膜包衣。然后，使用含水膜包衣体系，施加Opadry FX62W8547银膜包衣。
实施例10
  原料   ％w/w
  维生素C   25.00
  预先胶凝化的淀粉   42.00
  微晶纤维素   30.0
  硬脂酸   3.0
通过使维生素C和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例10。接着，使微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混100转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。
实施例11
  原料   ％w/w
  去氧肾上腺素HCl   5.0
  原料   ％w/w
  预先胶凝化的淀粉   65.00
  微晶纤维素   27.0
  硬脂酸   3.0
通过使去氧肾上腺素HCl和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例11。接着，使微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混100转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。
实施例12
  原料   ％w/w
  可直接压缩的对乙酰氨基酚90％   52.7560
  盐酸去氧肾上腺素   0.7500*
  氢溴酸右美沙芬   1.4715**
  可直接压缩的抗坏血酸97％   9.2047
  微晶纤维素   14.4750
  预先胶凝化的淀粉   15.6804
  硬脂酸   1.9286
  硬脂酸镁   0.2410
  Opadry II 85F1398橙   2.8571
  Opadry FX 63F92532黄   0.7143
因生产损耗而过重5％*
因生产损耗而过量3％**
通过使去氧肾上腺素HCl、右美沙芬HBr和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例12。接着，使抗坏血酸和微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。使对乙酰氨基酚和硬脂酸通过14目筛网加入到预先胶凝化的混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。使用含水膜包衣体系，向所述组合物施加Opadry II 85F1398橙膜包衣。然后，使用含水膜包衣体系，施加FX 63F92532黄膜包衣。
实施例13
  原料   ％w/w
  可直接压缩的对乙酰氨基酚90％   52.7561
  多西拉敏琥珀酸盐   0.8929
  氢溴酸右美沙芬   2.2071*
  可直接压缩的抗坏血酸97％   18.4093
  微晶纤维素   9.4262
  预先胶凝化的淀粉   10.6315
  硬脂酸   1.9286
  硬脂酸镁   0.2411
  Opadry II 85F1369绿   2.8571
  Opadry FX 63F97546银   0.7143
困生产亏损而过量3％*
通过使多西拉敏琥珀酸盐、右美沙芬HBr和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网并且在V形混合器中共混100转，来制备实施例13。接着，使抗坏血酸和微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。使对乙酰氨基酚和硬脂酸通过14目筛网加入到预先胶凝化的混合物中，并且共混100转。接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。使用含水膜包衣体系，向所述组合物施加Opadry II 85F1369绿膜包衣。然后，使用含水膜包衣，施加Opadry FX 63F97546银膜包衣。
实施例14
层1
  原料   ％W/W
  可直接压缩的对乙酰氨基酚90％   60.0649
  可直接压缩的抗坏血酸97％   20.2922
  原料   ％W/W
  微晶纤维素   17.0455
  硬脂酸   2.2727
  硬脂酸镁   0.3247
层2
  原料   ％W/W
  可直接压缩的对乙酰氨基酚90％   59.1054
  预先胶凝化的淀粉   16.7732
  微晶纤维素   16.7732
  盐酸去氧肾上腺素   1.5974
  氢溴酸右美沙芬   3.1949
  硬脂酸   2.2364
  硬脂酸镁   0.3195
在设计制备双层片剂的压片机上，制备实施例14。经由与实施例13所述相同的方法和步骤，单独制备每一层。然后将单独的层组合物加入到双层压片机的单独料斗中。首先压制层1，然后使层2粉末流到此预成形片剂上，然后将层2压制在先前压制的层1顶部。
实施例15
  原料   ％w/w
  可直接压缩的对乙酰氨基酚90％   52.7560
  盐酸去氧肾上腺素   0.7500*
  氢溴酸右美沙芬   1.4715**
  抗坏血酸/丙烯酸树脂包衣   9.2047
  微晶纤维素   14.4750
  预先胶凝化的淀粉   15.6804
  原料   ％w/w
  硬脂酸   1.9286
  硬脂酸镁   0.2410
  Opadry II 85F1398橙   2.8571
  Opadry FX 63F92532黄   0.7143
因生产亏损而过量5％*
因生产亏损而过量3％**
通过将3.0％的丙烯酸树脂L-30喷雾在悬浮抗坏血酸的流化床上，在Wurster塔中制备实施例15。悬浮抗坏血酸被胶囊包封于丙烯酸树脂L-30包衣中。接着使去氧肾上腺素HCl、右美沙芬HBr和预先胶凝化的淀粉通过14目筛网，并且在V形混合器中共混100转。接着，使胶囊包封于丙烯酸树脂包衣中的抗坏血酸和微晶纤维素通过14目筛网加入到所述预先胶凝化的淀粉混合物中，并且共混100转。使对乙酰氨基酚和硬脂酸通过14目筛网加入到预先胶凝化的混合物中，并且共混100转。
接着，使硬脂酸镁通过20目筛网加入到所述预先胶凝化混合物中，并且共混30转，以形成所述组合物。在压片机上将所述组合物压片。使用含水膜包衣体系，向所述组合物施加Opadry II 85F1398橙膜包衣。然后，使用含水膜包衣体系，施加FX 63F92532黄膜包衣。
本文所公开的量纲和值不应理解为对所述精确值严格限制。相反，除非另外指明，每个这样的量纲旨在表示所述值和围绕该值的功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
在发明详述中引用的所有文件都在相关部分中以引用方式并入本文。对任何文献的引用均不可解释为承认其是本发明的现有技术。当本文件中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中同一术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本文件中赋予该术语的含义或定义。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不背离本发明实质和范围的情况下可以做出多个其他改变和变型。因此，旨在附加的权利要求书中包括本发明范围内的所有这些改变和变型。

Claims (22)

1.一种使组合物中的成分达到稳定的方法，所述方法包括以下步骤：
a)使预先胶凝化的淀粉与至少一种敏感成分混合；
b)使所述敏感成分吸附到所述预先胶凝化的淀粉上；并且
其中所述敏感成分均匀地分散在整个所述预先胶凝化的淀粉中。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计5％至80％，优选8％至70％的预先胶凝化的淀粉。
3.如权利要求1所述的方法，所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至20％，优选0.5％至15％的药物活性成分。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述敏感成分选自由下列组成的组：类胡萝卜素、迷迭香、迷迭香提取物、咖啡酸、咖啡提取物、姜黄提取物、姜黄素、蓝莓提取物、葡萄籽提取物、迷迭香酸、茶提取物、抗氧化剂、氨基酸、酶、益生元、益生菌、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、穿心莲提取物、1-色氨酸、大蒜、止痛药、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗炎剂、退热药、镇咳药、抗病毒剂、减充血剂、祛痰剂、黏液溶解剂、以及它们的组合。
5.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括以下步骤：将所述敏感成分胶囊包封在包衣中。
6.如权利要求1所述的方法，所述方法还包括以下步骤：形成预混物。
7.如权利要求8所述的方法，所述方法还包括以下步骤：用至少一种附加药物活性物质稀释所述预混物。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述附加药物活性物质选自由下列组成的组：镇咳药、抗组胺剂、非镇静性抗组胺剂、减充血剂、祛痰剂、止痛药、退热抗炎剂、局部麻醉剂、抗炎剂、镇痛剂、草本药物、维生素、补充剂、抗氧化剂、天然成分、矿物质、激能成分、睡眠辅助剂和免疫系统促进成分、茶提取物、抗氧化剂、氨基酸、酶、益生元、益生菌、穿心莲提取物、1-色氨酸、大蒜、抗胆碱能剂、抗病毒剂、黏液溶解剂、以及它们的组合。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含赋形剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至99％的所述赋形剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述赋形剂选自由下列组成的组：微晶纤维素、磷酸二钙、硬脂酸、硬脂酸镁、玉米淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素纳、羧甲淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、以及它们的组合。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物为口腔组合物。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述口腔组合物选自由下列组成的组：液体组合物、鼻用组合物、饮料、补给水、药丸、片剂、软凝胶、胶囊、凝胶组合物、双层片剂、以及它们的组合。
14.如权利要求13所述的方法，其中至少每周一次，优选至少每月一次，优选至少每天一次施用所述组合物。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含螯合剂。
16.一种组合物，所述组合物包含：预先胶凝化的淀粉；至少一种敏感成分，所述敏感成分选自由下列组成的组：类胡萝卜素、迷迭香、迷迭香提取物、咖啡酸、咖啡提取物、姜黄提取物、姜黄素、蓝莓提取物、葡萄籽提取物、迷迭香酸、茶提取物、抗氧化剂、氨基酸、酶、益生元、益生菌、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、穿心莲提取物、1-色氨酸、大蒜、止痛药、抗胆碱能剂、抗组胺剂、抗炎剂、退热药、镇咳药、抗病毒剂、减充血剂、祛痰剂、黏液溶解剂、以及它们的组合；其中所述敏感成分被吸附在所述预先胶凝化的淀粉上；并且其中所述敏感成分均匀地分散在整个所述预先胶凝化的淀粉中。
17.如权利要求16所述的组合物，所述组合物还包含附加药物活性物质，所述附加药物活性物质选自由下列组成的组：镇咳药、抗组胺剂、非镇静性抗组胺剂、减充血剂、祛痰剂、止痛药、退热抗炎剂、局部麻醉剂、抗炎剂、镇痛剂、草本药物、维生素、补充剂、抗氧化剂、天然成分、矿物质、激能成分、睡眠辅助剂和免疫系统促进成分、茶提取物、抗氧化剂、氨基酸、酶、益生元、益生菌、穿心莲提取物、1-色氨酸、大蒜、抗胆碱能剂、抗病毒剂、黏液溶解剂、以及它们的组合。
18.如权利要求16所述的组合物，所述组合物还包含赋形剂。
19.如权利要求16所述的组合物，所述组合物还包含螯合剂。
20.如权利要求16所述的组合物，其中所述组合物为口腔组合物。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述口腔组合物选自由下列组成的组：液体组合物、鼻用组合物、饮料、补给水、药丸、片剂、软凝胶、胶囊、凝胶组合物、双层片剂、以及它们的组合。
22.如权利要求20所述的组合物，其中至少每周一次，优选至少每月一次，优选至少每天一次施用所述组合物。
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