CN117771248A - 一种依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂为依折麦布层与瑞舒伐他汀钙层以1:2的质量比组成的双层片剂，其表面包裹有薄膜包衣层；依折麦布层的质量百分比组成为：依折麦布8％～12％，载体14％～20％，余量为第一辅料，第一辅料为第一填充剂、第一润滑剂、第一崩解剂和第一黏合剂；瑞舒伐他汀钙层的质量百分比组成为：瑞舒伐他汀钙8％～12％，余量为第二辅料，第二辅料为第二填充剂、第二润滑剂、第二崩解剂和助流剂；本发明采用热熔挤出方法，将依折麦布制备为固体分散体，使其由晶态转变为无定型态，从而大幅度提高其溶解性，在提高药物在体内的溶解释放和吸收程度，保证生物利用度符合临床疗效要求的同时，也降低了个体间的差异性。

Description

一种依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂及其制备方法。

背景技术

高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一。临床研究表明总胆固醇、低密度脂蛋白LDL、载脂蛋白B水平的升高能导致人体动脉粥样硬化。另外，高密度脂蛋白HDL水平的降低也会导致动脉粥样硬化。血浆胆固醇主要来源于肠道吸收或是内源性合成。

依折麦布(ezetimibe)是一种胆固醇吸收抑制剂，可通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。瑞舒伐他汀(rosuvastatin)是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，临床上首选与依折麦布联合应用，机制互补，用于治疗原发性高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)。依折麦布同时具有治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)，本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平，单一用药或无法达到合并用药的临床效果。

依折麦布瑞舒伐他汀钙片是一种由依折麦布和瑞舒伐他汀钙这两种活性成分构成的复方制剂，其中依折麦布为难溶性药物，在水相环境中溶解性极差，极大地限制了药物在体内的溶解吸收，降低了药物的生物利用度。

目前市售制剂多采用微粉化方式对依折麦布进行粉碎处理，试图通过降低其粒径，增加其比表面积，从而提高药物在水相环境中的溶解度。但单纯的降低粒径的改性方式并不能有效提高其溶解性，仍需要借助表面活性剂的作用，从而实现生理pH环境下的溶解，而表面活性剂的长期摄入会对人体造成伤害。

微粉化的药物在加工处理和生产工艺上存在许多的不确定性和风险，同样也会对药物在体内的溶解释放和吸收造成影响。初始粒径的不同，会影响到药物粉碎后的最终粒径范围，虽通过质量标准对粒径进行控制，但企业质量标准通常只订入d0.9，并不能真实准确地反映原料粒径的情况，从而为后续制剂成品中原料粒度分布范围带来不均的风险，易造成粒度批间差异，且影响药物的稳定性及药物的释放和吸收。此外，微粉化技术对粒径减少的限度有限，后续制剂处理困难，粉末疏水性增加并有可能再聚集使粉末的润湿性降低。

人体内含有各类消化酶及类表面活性剂物质，可以有效促进依折麦布在体内的溶解释放，但由于个体差异的存在，包括个体间差异及不同状态下个体内差异，即不同年龄段、不同性别、不同个体、不同身体状况下，人体内各消化器官如胃、肠道、胆囊、胰腺等所分泌产生的促消化成分不同，影响对难溶性药物的促溶作用，造成依折麦布药物在体内的溶解速率和溶解程度不同，从而影响药物的体内生物利用度，进而影响药物的疗效。

依折麦布和瑞舒伐他汀钙为两种不同性质的化合物，分别具有酸性和碱性，两者接触后相容性较差，影响产品稳定性，造成杂质的升高，给制剂成品的安全性带来风险。国内外市售产品中多采用两相混合压制成单层片的方式进行生产，使两种化合物接触紧密，不利于产品稳定性，也给药物安全性带来隐患。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，针对现有技术的不足，提供一种依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂及其制备方法，该制剂可大幅度提高依折麦布的溶解性和药物的稳定性，实现与原研产品生物等效且满足临床需求。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，所述的制剂为依折麦布层与瑞舒伐他汀钙层以1:2的质量比组成的双层片剂，其表面包裹有薄膜包衣层；所述的依折麦布层的质量百分比组成为：依折麦布8％～12％，载体14％～20％，余量为第一辅料，所述的第一辅料为第一填充剂、第一润滑剂、第一崩解剂和第一黏合剂；所述的瑞舒伐他汀钙层的质量百分比组成为：瑞舒伐他汀钙8％～12％，余量为第二辅料，所述的第二辅料为第二填充剂、第二润滑剂、第二崩解剂和助流剂；

所述的制剂的制备过程为：将依折麦布与载体混合均匀后进行热熔挤出，再经粉碎、过筛，得到依折麦布固体分散体，之后加入除第一润滑剂以外的第一辅料和溶剂，混合均匀后进行湿法制粒、整粒，再加入第一润滑剂并混合均匀，得到第一物料；将瑞舒伐他汀钙与第二辅料混合均匀，得到第二物料；将第一物料与第二物料进行双层压片，最后对双层压片所得素片进行薄膜包衣，即得到所述的制剂。

作为优选，所述的载体为Merck公司提供的型号为PVA MXP 3-82的聚乙烯醇。PVAMXP 3-82具备22μm～140μm的粒径可选择范围，能够达到最低30％的高载药量，且多种条件下性质稳定，热稳定性良好，高于200℃条件下仍能保持稳定。

作为优选，所述的依折麦布层中的依折麦布与载体的质量比为1:2。

作为优选，所述的第一填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组合，所述的第一润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，所述的第一崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种，所述的第一黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种，所述的溶剂为纯化水。硬脂酸镁和硬脂富马酸钠可以改善物料的流动性和可压缩性，防止物料压片过程中的黏冲现象发生。交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素具备良好的吸收膨胀特性，有利于产品的崩解和活性成分的释放。

作为优选，所述的第一填充剂为微晶纤维素和/或甘露醇，所述的第一润滑剂为硬脂酸镁，所述的第一崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述的第一黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮K25。

作为优选，所述的第一填充剂、第一润滑剂、第一崩解剂和第一黏合剂在所述的依折麦布层中的质量百分比含量分别为：45％～65％、0.5％～2％、4％～7％和6％～11％。

作为优选，所述的第二填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙中的一种或多种组合，所述的第二润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，所述的第二崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种，所述的助流剂为滑石粉或微粉硅胶。乳糖、微晶纤维素和甘露醇均具备良好的稳定性和可压性，有利于颗粒的成型及良好可压缩性。磷酸钙为碱性填充剂，适用于碱性化合物中起到稳定剂的作用。滑石粉和微粉硅胶具有极细的粒径和超大的比表面积，可以有效地填充颗粒表面的凹陷，使得物料形态更接近于球形，从而增加物料的流动性。

作为优选，所述的第二填充剂为乳糖和/或微晶纤维素，所述的第二润滑剂为硬脂酸镁，所述的第二崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述的助流剂为微粉硅胶。

作为优选，所述的第二填充剂、第二润滑剂、第二崩解剂和助流剂在所述的瑞舒伐他汀钙层中的质量百分比含量分别为：75％～95％、0.5％～3％、1％～5％和0.5％～3％。

上述依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的制备方法，包括以下步骤：

1)将依折麦布原料药和载体分别过60～100目筛后用料斗混匀机混匀，制成物理混合物；

2)预热热熔挤出机30min，设置热熔挤出温度为140℃～185℃，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入挤出机填料斗中，经挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

3)将条状固体物用粉碎机粉碎为颗粒物，将颗粒物过40～80目筛，得到依折麦布固体分散体；

4)将依折麦布固体分散体与第一填充剂、第一崩解剂和溶剂混合均匀后，加入第一黏合剂并混合均匀，用湿法制粒机制粒，并进行干燥和整粒，其中干燥温度设置为50℃～70℃，再加入第一润滑剂并混合均匀，得到第一物料；

5)将瑞舒伐他汀钙与第二辅料分别过40～60目筛进行预处理；

6)将预处理后的瑞舒伐他汀钙与第二填充剂、第二崩解剂和助流剂用料斗混匀机混匀后，加入第二润滑剂并混合均匀，得到第二物料；

7)采用双层压片机，将第一物料与第二物料进行双层压片，最后对双层压片所得素片进行薄膜包衣，即得到所述的制剂。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明以依折麦布和瑞舒伐他汀钙为主要成分，分成两个部分进行制备，再通过双层压片制备为双层片剂，可避免依折麦布和瑞舒伐他汀钙的接触，提高药物的稳定性，同时可避免微粉化粒子的聚集迁移，降低工艺风险，提高放置过程中药物的稳定性。

(2)本发明采用热熔挤出方法，将依折麦布与载体混合并制备为固体分散体，使依折麦布由晶态转变为无定型态，从而大幅度提高难溶性化合物依折麦布的溶解性，不再依赖于表面活性剂的增溶作用，在提高药物在体内的溶解释放和吸收程度，保证生物利用度符合临床疗效要求的同时，也降低了个体间的差异性；瑞舒伐他汀钙则与对应辅料进行直接压片，简化工艺复杂性。

(3)本发明对依折麦布采用固体分散体的方式制备，可以有效降低生产过程中的批间差异，改善生产工艺，保障药物性质的稳定，从而保障药物临床使用中的可靠性和稳定性，实现与原研产品生物等效且满足临床需求，同时避免了辅料中表面活性剂的使用，消除因表面活性剂长期摄入对人体造成的伤害。

附图说明

图1为实施例1中依折麦布固体分散前后的固态表征对比；

图2为实施例1、对比例2～对比例5中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的溶出曲线对比；

图3为实施例1中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比；

图4为对比例2中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比；

图5为对比例3中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比；

图6为对比例4中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比；

图7为对比例5中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比。

具体实施方式

以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的原料、助剂和设备为本技术领域常规原料、助剂和设备。除非特别说明，本发明所用原料、助剂均为市购。

实施例1～实施例3：采用本发明方法，将依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂制备为双层片剂，其依折麦布层与瑞舒伐他汀钙层的处方用量见表1。

表1实施例1～实施例3中依折麦布层与瑞舒伐他汀钙层的处方用量

实施例1～实施例3中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的制备方法包括以下步骤：

1)将依折麦布原料药和载体分别过60～100目筛后用料斗混匀机混匀，制成物理混合物；

2)预热热熔挤出机30min，设置热熔挤出温度为140℃～185℃，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入挤出机填料斗中，经挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

3)将条状固体物用粉碎机粉碎为颗粒物，将颗粒物过40～80目筛，得到依折麦布固体分散体；

4)将依折麦布固体分散体与第一填充剂、第一崩解剂和48g纯化水混合均匀后，加入第一黏合剂并混合均匀，用湿法制粒机制粒，并进行流化床干燥，干燥温度设置为50℃～70℃，干燥后用0.8mm筛网整粒，再加入第一润滑剂并在混合机中混合均匀，得到第一物料；

5)将瑞舒伐他汀钙与第二辅料分别过40～60目筛进行预处理；

6)将预处理后的瑞舒伐他汀钙与第二填充剂、第二崩解剂和助流剂用料斗混匀机混匀后，加入第二润滑剂并混合均匀，得到第二物料；

7)采用双层压片机，将第一物料与第二物料进行双层压片，最后对双层压片所得素片进行薄膜包衣，即得到双层片剂。

对比例1：以微粉化处理后的依折麦布为原料，将依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂制备为单层片剂，其依折麦布部分与瑞舒伐他汀钙部分的处方用量见表2。

表2对比例1中依折麦布部分与瑞舒伐他汀钙部分的处方用量

对比例1中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的制备方法包括以下步骤：

1)将微粉化处理后的依折麦布、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠用料斗混匀机混匀后，加入含有十二烷基硫酸钠的聚乙烯吡咯烷酮溶液和48g纯化水，用湿法制粒机制粒后经流化床干燥，干燥温度设置为50℃～70℃，干燥后用0.8mm筛网整粒，得到依折麦布部分的混合物料；

2)将依折麦布部分的混合物料与瑞舒伐他汀钙、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶在混合机中混合均匀，再加入硬脂酸镁并混合均匀，得到总混物料；

3)将总混物料加入至压片机中压制为单层片剂。

对比例2～对比例5：以多批次微粉化处理后的依折麦布为原料，将依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂制备为双层片剂，其依折麦布部分与瑞舒伐他汀钙部分的处方用量见表3。

表3对比例2～对比例5中依折麦布部分与瑞舒伐他汀钙部分的处方用量

对比例2～对比例5中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的制备方法包括以下步骤：

1)将微粉化处理后的依折麦布、微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠用料斗混匀机混匀后，加入含有十二烷基硫酸钠的聚乙烯吡咯烷酮溶液，用湿法制粒机制粒后经流化床干燥，干燥温度设置为50℃～70℃，干燥后用0.8mm筛网整粒，再加入硬脂酸镁并在混合机中混合均匀，得到依折麦布部分的混合物料；

2)将瑞舒伐他汀钙、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶在混合机中混合均匀，再加入硬脂酸镁并混合均匀，得到瑞舒伐他汀钙部分的物料；

3)采用双层压片机，将依折麦布部分的混合物料和瑞舒伐他汀钙部分的物料进行双层压片，最后对双层压片所得素片进行薄膜包衣，即得到双层片剂。

实施例1中依折麦布固体分散前后的固态表征对比见图1。通过X-射线衍射图谱(XRD)和差式扫描量热图谱(DSC)可以说明，依折麦布为晶态物质，而制备成固体分散体后变成无定型物质，具有较大的自由能，从而显著提高药物的溶解性；同时由于PVA MXP 3-82载体的存在，可以很好地保证无定型的稳定性。

实施例1～实施例3中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的产品性质对比见表4。

表4实施例1～实施例3中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的产品性质对比

由表4可知，不同实施例的差异主要是载体材料与活性成分的比例，由此造成的填充剂的差异，从而在粉体学性质和产品物理性质方面的差异；由结果可知，随着载体材料比例的增加，填充剂的减少，物料的可压性逐步降低，优选实施例1的处方组成。

对比例2～对比例5中多批次微粉化处理后的依折麦布的粒径对比见表5。

表5对比例2～对比例5中多批次微粉化处理后的依折麦布的粒径对比

粒度指标	对比例2	对比例3	对比例4	对比例5
					d0.1(μm)	1.1	0.4	0.9	0.7
d0.5(μm)	2.5	1.4	2.0	1.6
					d0.9(μm)	5.7	3.5	3.5	3.5
D(3,2)(μm)	2.6	1.4	1.7	1.5
					D(4,3)(μm)	4.2	2.1	2.7	2.3

由表5可知，1)不同大小的原料具有不同形态和粒度分布；2)对于同一水平的d0.9，其细致的粒度分布(如d0.5和d0.1)和颗粒形态(如D(4,3)和D(3,2))依然有较大差异，这些差异都会影响到药物的溶解性和体内生物利用度，体内数据详见表7。

实施例1、对比例1、对比例3中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的产品稳定性对比(含量、杂质)见表6。

表6实施例1、对比例1、对比例3中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的产品稳定性对比

由表6可知，1)对比实施例1、对比例1和对比例3，可知双层片剂的设计对产品的稳定性具有很大的改善作用；2)对比实施例1和对比例3，可知依折麦布制备成固体分散体后有助于提升产品的稳定性。

依折麦布固体制剂经口腔服用后，在胃中迅速崩解释放，经幽门进入十二指肠，再到小肠，部分与肠道内的葡萄糖苷酸结合(大部分)，形成依折麦布--葡萄糖苷酸结合体，而后剩余未结合的游离依折麦布和依折麦布--葡萄糖苷酸结合体均跨膜转运进入体循环，部分游离的依折麦布进入肝脏后再次结合成依折麦布--葡萄糖苷酸结合体(少部分)，后经胆汁分泌，再次脱葡萄糖醛酸化转成成游离依折面部，而后再进入肠肝循环。依折麦布--葡萄糖苷酸结合体的达峰时间较快，为1～2小时，游离依折麦布的达峰时间较慢，为4～12小时，因此药时曲线整体呈现如下特性：即依折麦布-葡萄糖苷酸结合体存在多个峰尖，游离依折麦布血药浓度很低，曲线很平稳。

依据依折麦布制剂在体内应满足迅速释放的特性。依折麦布为BCSⅡ类化合物，渗透性较佳，主要是要保证良好的溶解性和释放速率及快速释放，即1小时之内要完全释放。

构建良好的体内外相关性对产品的开发至关重要，而良好的相关性又以溶出曲线的形式所体现。创造性的开发了peak杯的溶出方法，具有优良的区分性。

实施例1～实施例3、对比例1～对比例3中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的产品稳定性对比见表7。实施例1、对比例2～对比例5中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的溶出曲线对比见图2，实施例1中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比见图3，对比例2中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比见图4，对比例3中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比见图5，对比例4中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比见图6，对比例5中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的0天和加速6月的溶出曲线对比见图7。

表7实施例1～实施例3、对比例1～对比例3中依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的产品稳定性对比

从对比结果可知，依据依折麦布体内释放吸收行为，体外应表现为快速释放特性，其中：

1)实施例1和对比例3～对比例5均能满足快速释放的要求；

2)对比例2由于其原料粒度较大，比表面积大，导致溶出迟缓；

3)对比例3～对比例5，所用原料药d0.9一致，但由于d0.5和d0.1，以及D(4,3)、D(3,2)不同，导致溶出有差异，进而影响药物的体内释放吸收；说明微粉化工艺容易造成产品批间差异的增大，对临床治疗应用带来不可预测的影响；

4)对比0天和加速6月的溶出曲线，可知实施例1产品溶出稳定，释放无明显变化；对比例产品溶出均在加速条件下有显著下降，产品稳定性较差；

5)综上说明，采用固体分散体技术制备依折麦布含药颗粒，可保证产品释放的稳定性，有利于产品的长期存储和稳定的临床应用。

Claims (10)

1.一种依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，其特征在于，所述的制剂为依折麦布层与瑞舒伐他汀钙层以1:2的质量比组成的双层片剂，其表面包裹有薄膜包衣层；所述的依折麦布层的质量百分比组成为：依折麦布8％～12％，载体14％～20％，余量为第一辅料，所述的第一辅料为第一填充剂、第一润滑剂、第一崩解剂和第一黏合剂；所述的瑞舒伐他汀钙层的质量百分比组成为：瑞舒伐他汀钙8％～12％，余量为第二辅料，所述的第二辅料为第二填充剂、第二润滑剂、第二崩解剂和助流剂；

所述的制剂的制备过程为：将依折麦布与载体混合均匀后进行热熔挤出，再经粉碎、过筛，得到依折麦布固体分散体，之后加入除第一润滑剂以外的第一辅料和溶剂，混合均匀后进行湿法制粒、整粒，再加入第一润滑剂并混合均匀，得到第一物料；将瑞舒伐他汀钙与第二辅料混合均匀，得到第二物料；将第一物料与第二物料进行双层压片，最后对双层压片所得素片进行薄膜包衣，即得到所述的制剂。

2.根据权利要求1所述的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，其特征在于，所述的载体为Merck公司提供的型号为PVA MXP 3-82的聚乙烯醇。

3.根据权利要求1所述的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，其特征在于，所述的依折麦布层中的依折麦布与载体的质量比为1:2。

4.根据权利要求1所述的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，其特征在于，所述的第一填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或多种组合，所述的第一润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，所述的第一崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种，所述的第一黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种，所述的溶剂为纯化水。

5.根据权利要求4所述的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，其特征在于，所述的第一填充剂为微晶纤维素和/或甘露醇，所述的第一润滑剂为硬脂酸镁，所述的第一崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述的第一黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮K25。

6.根据权利要求4所述的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，其特征在于，所述的第一填充剂、第一润滑剂、第一崩解剂和第一黏合剂在所述的依折麦布层中的质量百分比含量分别为：45％～65％、0.5％～2％、4％～7％和6％～11％。

7.根据权利要求1所述的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，其特征在于，所述的第二填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙中的一种或多种组合，所述的第二润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠，所述的第二崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种，所述的助流剂为滑石粉或微粉硅胶。

8.根据权利要求7所述的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，其特征在于，所述的第二填充剂为乳糖和/或微晶纤维素，所述的第二润滑剂为硬脂酸镁，所述的第二崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述的助流剂为微粉硅胶。

9.根据权利要求7所述的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂，其特征在于，所述的第二填充剂、第二润滑剂、第二崩解剂和助流剂在所述的瑞舒伐他汀钙层中的质量百分比含量分别为：75％～95％、0.5％～3％、1％～5％和0.5％～3％。

10.权利要求1～9中任一项所述的依折麦布瑞舒伐他汀钙制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将依折麦布原料药和载体分别过60～100目筛后用料斗混匀机混匀，制成物理混合物；

2)预热热熔挤出机30min，设置热熔挤出温度为140℃～185℃，待温度达到设定温度后，将物理混合物均匀地加入挤出机填料斗中，经挤出机螺杆熔融，混匀，挤压，挤出条状固体物；

3)将条状固体物用粉碎机粉碎为颗粒物，将颗粒物过40～80目筛，得到依折麦布固体分散体；

4)将依折麦布固体分散体与第一填充剂、第一崩解剂和溶剂混合均匀后，加入第一黏合剂并混合均匀，用湿法制粒机制粒，并进行干燥和整粒，其中干燥温度设置为50℃～70℃，再加入第一润滑剂并混合均匀，得到第一物料；

5)将瑞舒伐他汀钙与第二辅料分别过40～60目筛进行预处理；

6)将预处理后的瑞舒伐他汀钙与第二填充剂、第二崩解剂和助流剂用料斗混匀机混匀后，加入第二润滑剂并混合均匀，得到第二物料；

7)采用双层压片机，将第一物料与第二物料进行双层压片，最后对双层压片所得素片进行薄膜包衣，即得到所述的制剂。