CN113143869A - 一种瑞舒伐他汀钙肠溶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙肠溶片及其制备方法，本发明所公开的瑞舒伐他汀钙肠溶片，用常温(10～30℃)溶液，制备预胶化淀粉混悬液，用作粘合剂，混悬液状态下的预胶化淀粉可以对原料进行一定程度的包裹，阻碍原料聚集，常温制备的预胶化淀粉混悬液不“糊化”，保留了淀粉的崩解作用，并且粘合作用有限，不会导致颗粒硬度过大，影响溶出，在保持与现有片剂相似溶出的基础上，减少了辅料的用量，总片重可减轻约20～40％，片剂体积大大缩小，降低吞咽难度，患者更易接受。同时由于进行了肠溶包衣，能大大降低胃酸中降解，进一步提高生物利用度，减少不良反应。

Description

一种瑞舒伐他汀钙肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种瑞舒伐他汀钙肠溶片及其制备方法。

技术背景

心血管疾病、传染病和癌症为当前人类死亡的三大主要原因，其中心血管疾病的发病人数最多，主要表现为高血压、高血脂和动脉粥样硬化等。预计至2030年，全球每年死于心血管疾病的患者将增至2330万^[1]。随着我国经济的快速发展，居民膳食结构的改变和人口老龄化的加速，心血管疾病呈逐年递增趋势。目前，我国约有2.9亿心血管疾病患者，每年约有400万患者死于该类疾病，成为严重威胁我国居民健康的首要因素^[2]。

他汀类药物是20世纪80年代后期开始广泛应用于临床的一类重要的血脂调节药，是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂，能抑制HMG-CoA向甲基戊酸盐(MVA)的转化，使总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度降低，升高高密度脂蛋白胆固醇浓度。该类药物通过多效性机制，在降胆固醇，尤其降低低密度脂蛋白胆固醇的同时，还发挥抗炎、抗氧化、改善血管内皮细胞功能、影响血管生成、抑制心脏肥厚和左心室重构、抑制神经内分泌激活、抗肿瘤和抗骨质疏松等作用，甚至直接影响细胞膜离子通道功能，从而改善心肌细胞生存环境、提高心肌细胞电稳定性、减少心律失常的发生。已有的临床实验证据显示，他汀类药物对继发性心房颤动和特发性心房颤动、缺血性心脏病并发室性心律失常和非缺血性室性心律失常均有抑制作用^[3]。高血脂是冠心病、高血压及脑血管病的高危因素之一，因此他汀类药物常作为心脑血管疾病的一、二级预防用药。

目前国际常用的他汀类药物可分为3代，第一代用发酵的方法得到，包括洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀；第二代为人工合成的消旋体，有氟伐他汀；第三代为人工合成的对映体，有阿托伐他汀、罗苏伐他汀等。

瑞舒伐他汀的结构中含有一个极性的甲磺酰胺基，因此其亲水性比其他他汀类强(与普伐他汀相似)，易被其靶器官肝脏摄入，具有较强的肝脏特异。体外研究表明，其在肝细胞中的药理活性比在成纤维细胞中强1000倍。临床研究^[4-6]表明，瑞舒伐他汀对HMG-CoA还原酶的抑制能力大于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀和氟伐他汀，酶抑制时间也比阿托伐他汀、西立伐他汀和辛伐他汀长。

瑞舒伐他汀钙片于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准，目前已在90余个国家上市，获得SFDA批准，于2007年4月10日以商品名“可定”正式在中国上市。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种瑞舒伐他汀钙肠溶片及其制备方法，该肠溶片与现有技术相比，在保持相似溶出的基础上，减少了辅料的用量，总片重可减轻约20～40％，片剂体积大大缩小，降低吞咽难度，患者更易接受。同时由于进行了肠溶包衣，能大大降低胃酸中降解，进一步提高生物利用度，减少不良反应。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种瑞舒伐他汀钙肠溶片，其由下述组分组成：

物料	重量比
		瑞舒伐他汀钙	5～15％(w/w)
填充剂	55～85％(w/w)
		第一崩解剂	2～10％(w/w)
第二崩解剂	1～10％(w/w)
		润滑剂	0.2～5％(w/w)
预胶化淀粉	3～10％(w/w)
		隔离层包衣材料	0.1～10％
肠溶包衣材料	0.1～10％

其中所述隔离层包衣材料包括阻滞剂、粘合剂、抗粘剂、遮光剂、润湿剂；所述肠溶包衣材料为华美EH ES-C薄膜预混剂。

所述阻滞剂选自乙基纤维素或甲基纤维素，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素E5、聚维酮K30中的一种或多种组合物；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种组合物，所述遮光剂为二氧化铁，所述润湿剂为乙醇溶液。

所述瑞舒伐他汀钙肠溶片通过下列步骤制备：

1)分别称取各物料；

2)取10～30℃溶液，加入预胶化淀粉，配置成浓度为5～25％(w/v)的预胶化淀粉混悬液，所述溶液由水和乙醇组成，其中乙醇所占体积比为0～70％(v/v)；

3)将瑞舒伐他汀、填充剂、第一崩解剂充分混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液制粒；

4)湿颗粒干燥至颗粒水分，得干颗粒；

5)干颗粒整粒；

6)步骤5)所得颗粒加入第二崩解剂和润滑剂总混；

7)在步骤6基础上进行隔离层包衣。

8)在步骤7基础上进行肠溶包衣

9)按理论片重压片。

进一步，所述填充剂优选自乳糖，微晶纤维素，甘露醇，淀粉，糖粉，糊精。

进一步，所述第一崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素。

进一步，所述第二崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中。

进一步，所述润滑剂选自：硬脂酸镁，微粉硅胶，滑石粉。

进一步：优选的处方组分和配比如下：5％(w/w)瑞舒伐他汀钙，填充剂为5％(w/w)乳糖和16％(w/w)微晶纤维素，第一崩解剂为5％(w/w)交联羟甲基纤维素钠，第二崩解剂为2％(w/w)交联羟甲基纤维素钠，润滑剂为1.5％(w/w)硬脂酸镁，及5.5％(w/w)预胶化淀粉

进一步，制备过程中所用的预胶化淀粉混悬液浓度配置为10％(w/v)。

更进一步，制备过程中所用的隔离层包衣增重配制为5％。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1.片重减轻，片剂体积缩小，易于吞咽，患者更易接受，提高患者特别是一些如老年人、儿童和有吞咽困难的患者的依从性。

2.片重的减轻即意味着辅料用量的减少，可降低产品成本。

3.同时由于进行了肠溶包衣，能大大降低胃酸中降解，进一步提高生物利用度，减少不良反应。

预胶化淀粉为改性淀粉，系白色或类白色适当粗到细的粉末，无臭、微有特殊口感，在制药领域常用作口服片剂和胶囊剂的粘合剂、稀释剂和崩解剂。常用于干法压片的粘和剂。用于湿法制粒时常用60℃左右纯化水制备一定浓度的混悬液用作粘合剂，本发明所公开的瑞舒伐他汀钙肠溶片，用常温(10～30℃)溶液，制备预胶化淀粉混悬液，用作粘合剂，混悬液状态下的预胶化淀粉可以对原料进行一定程度的包裹，阻碍原料聚集，常温制备的预胶化淀粉混悬液不“糊化”，保留了淀粉的崩解作用，并且粘合作用有限，不会导致颗粒硬度过大，影响溶出，同时由于进行了肠溶包衣，能大大降低胃酸中降解，进一步提高生物利用度，减少不良反应。

从而使本发明所公开的瑞舒伐他汀钙肠溶片具有上述有益效果。

具体实施方式

以下通过具体实施例再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅局限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

实施例1：

处方：

制备方法：1)分别称取各物料；2)取400ml纯化水(10℃)，在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌10分钟，配置成约5％(w/v)的预胶化淀粉混悬液；3)将瑞舒伐他汀、微晶纤维素、甘露醇、羧甲淀粉钠充分混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液制成软材，挤压制粒；4)湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于1.5％，干燥温度55℃；5)干颗粒过20目筛整粒；6)整粒后颗粒加入交联聚维酮和微粉硅胶总混；7)包衣；8)按理论片重压片。

实施例2：

处方：

制备方法：1)分别称取各物料；2)取100ml纯化水(20℃)，加入预胶化淀粉，充分搅拌45分钟，配置成约20％(w/v)的预胶化淀粉混悬液；3)将瑞舒伐他汀、乳糖、低取代羟丙纤维素12.0g置于高速搅拌制粒机内混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液制粒；4)湿颗粒置流化床制粒机中干燥至颗粒水分不大于1.5％，干燥温度60℃；5)干颗粒过18目筛整粒；6)整粒后颗粒加入低取代羟丙纤维素6.0g和滑石粉总混；7)包衣；8)压片。

实施例3：

处方：

制备方法：1)分别称取各物料；2)取85ml乙醇水溶液【乙醇30％(v/v)，25℃】，在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌20分钟，配置成约25％(w/v)的预胶化淀粉混悬液；3)将瑞舒伐他汀、乳糖、糖粉、低取代羟丙纤维素、预胶化淀粉混悬液通过流化床制粒机制粒；并干燥至颗粒水分不大于1.5％，干燥温度50℃；4)干颗粒过18目筛整粒；5)整粒后颗粒加入羧甲淀粉钠和微粉硅胶总混；6)包衣；7)压片。

实施例4：

处方：

制备方法：1)分别称取各物料；2)取130ml乙醇水溶液【乙醇70％(v/v)，25℃】，在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌50分钟，配置成约15％(w/v)的预胶化淀粉混悬液；3)将瑞舒伐他汀钙、糊精、淀粉、交联聚维酮充分混合置湿法混合制粒机中，启动设备进行混合，混合结束后往湿法制粒机中加入预胶化淀粉混悬液制粒；4)湿颗粒干燥箱内干燥至颗粒水分不大于1.5％，干燥温度50℃；5)干颗粒过20目筛整粒；6)整粒后颗粒加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁总混；7)包衣；8)压片。

实施例5：

处方：

制备方法：1)分别称取各物料；2)取130ml纯化水(30℃)，在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌60分钟，配置成约15％(w/v)的预胶化淀粉混悬液；3)将瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素充分混合置湿法混合制粒机中，启动设备进行混合，混合结束后往湿法制粒机中加入预胶化淀粉混悬液制粒；4)湿颗粒置流化床制粒机中干燥至颗粒水分不大于1.5％，干燥温度55℃；5)干颗粒过18目筛整粒；6)整粒后颗粒加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁总混；7)包衣；8)压片。

实施例6：

处方：

制备方法：1)分别称取各物料；2)取250ml纯化水(30℃)，在搅拌状态下加入预胶化淀粉，充分搅拌50分钟，配置成约10％(w/v)的预胶化淀粉混悬液；3)将瑞舒伐他汀钙、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠23.1g充分混合置湿法混合制粒机中，启动设备进行混合，混合结束后往湿法制粒机中加入预胶化淀粉混悬液制粒；4)湿颗粒置流化床制粒机中干燥至颗粒水分不大于1.5％，干燥温度60℃；5)干颗粒过20目筛整粒；6)整粒后颗粒加入交联羧甲基纤维素钠9.2g和硬脂酸镁总混；7)包衣；8)压片。

实施例7：

实施例2的成品片包胃溶型薄膜包衣(Opadry II 32K580000薄膜预混剂，卡乐康)

实施例8：

实施例6的成品片包糖衣制成糖衣片。

实施例9：

实施例6的成品片包胃溶型薄膜包衣(Opadry II 32K580000薄膜预混剂，卡乐康)

实施例10：

实施例6的成品片包肠溶型薄膜包衣(华美EH ES-C薄膜预混剂，山东聊城阿华制药有限公司)

本发明以上实施例所制备的瑞舒伐他汀钙口服片剂的分析测试结果：

(1)以上实施例所制备的瑞舒伐他汀钙肠溶片重量差异小、片面光洁、外观良好。

(2)溶出度试验结果显示：照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)，分别以0.01mol/L盐酸溶液、水、pH6.8溶液、pH4.5溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，按照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)测定每片溶出量，实施例1～9在各溶出介质的各时间点，实施例10在水和pH6.8介质各时间点的溶出水平，皆与参比制剂接近。具体结果见下表1。

表1.参比制剂及各实施例各溶出介质和各时间点的累积溶出百分率

Claims (8)

1.一种瑞舒伐他汀钙肠溶片，其特征在于由下述组分组成：

物料 重量比 瑞舒伐他汀钙 5～15％(w/w) 填充剂 55～85％(w/w) 第一崩解剂 2～10％(w/w) 第二崩解剂 1～10％(w/w) 润滑剂 0.2～5％(w/w) 预胶化淀粉 1～10％(w/w) 隔离层包衣材料 0.1～10％ 肠溶包衣材料 0.1～10％

其中所述隔离层包衣材料包括阻滞剂、粘合剂、抗粘剂、遮光剂、润滑剂；所述肠溶包衣材料为华美EH ES-C薄膜预混剂。

所述瑞舒伐他汀钙肠溶片通过下列步骤制备：

1)分别称取各物料过80目筛，瑞舒伐他汀钙钙原料过120目筛，共置混合机中混合均匀

2)取10～30℃溶液，加入预胶化淀粉，配置成浓度为5～25％(w/v)的预胶化淀粉混悬液，所述溶液由水和乙醇组成，其中乙醇所占体积比为0～70％(v/v)，；

3)将瑞舒伐他汀钙、填充剂、第一崩解剂充分混合，混合后加入预胶化淀粉混悬液制粒；

4)湿颗粒干燥至颗粒水分，得干颗粒；

5)干颗粒整粒；

6)步骤5)所得颗粒加入第二崩解剂和润滑剂总混；

7)称取阻滞剂、粘合剂，加入适量润湿剂中，搅拌均匀，待完全溶解后加入润滑剂和遮光剂，再将剩余量的润湿剂加入其中，搅拌均匀后，80目筛，即得包衣液将干燥颗粒置流化床中，打开电源，调整参数进行隔离层包衣。

8)按理论片重压片。

2.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙肠溶片，其特征在于所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉、糖粉、糊精。

3.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙肠溶片，其特征在于所述第一崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素。

4.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙肠溶片，其特征在于：所述第二崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素。

5.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙肠溶片，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉。

6.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙肠溶片，其特征在于：制备步骤2)中配置的预胶化淀粉混悬液浓度为10％(w/v)。

7.如权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙肠溶片，其特征在于所述阻滞剂、粘合剂、抗粘剂、遮光剂的用量占比分别为1～3％、1～5％、0.1～0.3％、0.2～1wt％。

8.如权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙肠溶片，其特征在于所述阻滞剂选自乙基纤维素或甲基纤维素，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素E5、聚维酮K30中的一种或多种组合物；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种组合物，所述遮光剂为二氧化铁，所述润湿剂为乙醇溶液。