CZ20041178A3 - Stabilní farmaceutická kompozice ve forme tabletyobsahující jako úcinnou látku bisoprolol fumarát - Google Patents
Stabilní farmaceutická kompozice ve forme tabletyobsahující jako úcinnou látku bisoprolol fumarát Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20041178A3 CZ20041178A3 CZ20041178A CZ20041178A CZ20041178A3 CZ 20041178 A3 CZ20041178 A3 CZ 20041178A3 CZ 20041178 A CZ20041178 A CZ 20041178A CZ 20041178 A CZ20041178 A CZ 20041178A CZ 20041178 A3 CZ20041178 A3 CZ 20041178A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tablet
- mixture
- pharmaceutical composition
- weight
- bisoprolol fumarate
- Prior art date
Links
- RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-(propan-2-ylamino)-3-[4-(2-propan-2-yloxyethoxymethyl)phenoxy]propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 RZPZLFIUFMNCLY-WLHGVMLRSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 36
- 229960005400 bisoprolol fumarate Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 abstract 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 25
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 229940121840 Beta adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000003168 generic drug Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000009249 intrinsic sympathomimetic activity Effects 0.000 description 1
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- DWZFNULJNZJRLM-UHFFFAOYSA-N methoxy-dimethyl-trimethylsilylsilane Chemical compound CO[Si](C)(C)[Si](C)(C)C DWZFNULJNZJRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Resení se týká stabilní farmaceutické kompozice ve forme tablety, obsahující jako úcinnou látku bisoprolol fumarát, jejíz podstata spocívá v tom, ze je tvorena smesí bisoprolol fumarátu a alespon 40 % hmotnosti, vztazeno na hmotnost tablety, rozprasováním susené smesi mikrokrystalické celulózy a laktózy s obsahem mikrokrystalické celulózy alespon rovným 5 % hmotnosti a nejvýse rovným 80 % hmotnosti, vztazeno na hmotnost této rozprasováním susenésmesi, a prípadne alespon jedné farmaceuticky prijatelné pomocné látky, slisovanou do tablety metodou prímého lisování, jakoz i zpusobu výroby uvedené farmaceutické kompozice, spocívající v tom, ze se bisoprolol fumarát smísí s podíly rozprasováním susené smesi mikrokrystalické celulózy a laktózy, pridávanými postupne k mísené smesi, nacez se získaná smes prípadne smísí s alespon jednou farmaceuticky prijatelnou pomocnou látkou a prípadne s posledním podílem rozprasováním susené smesi mikrokrystalické celulózy a laktózy a získaná smes se lisuje do tablety, nacez se získaná tableta prípadne potáhne povlakem omezujícím nebo eliminujícím pronikání slozek atmosféry do tablety a umoznujícím uvolnování bisoprolol fumarátu v míste jeho absorpce organismem.
Description
Stabilní farmaceutická kompozice ve formě tablety obsahující jako účinnou látku bisoprolol fumarát
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutické kompozice ve formě tablety obsahující jako účinnou látku biž^rolol fumarát.
Dosavadní stav techniky
Z
Bisoprolol fumarát má chemický název l-[ 4-(2-i/opropoethoxymethyl)fenoxy] -3-(i^opropylamino)-2-propanol-hemifumarát, následující strukturní vzorec
sumární 383^487 . částečné, aktivitou pacientů stabilní a molekulovou hmotnost Bisoprolol je antagonistou β-adrenoreceptorů bez vnitřně sympatomimetické aktivity a s nízkou stabilizace membrán. Orální biologická dostupnost bisoprololu je vysoká a činí až 90 %, přičemž tato látka má dlouhý eliminační poločas, který umožňuje užívaní lékové formy s obsahem bisoprololu jednou denně. Eliminace bisoprololu probíhá stejným dílem jak renálně tak i hepatálně. Bisoprolol je velmi dobře snášen většinou pacientů a představuje u s mírnou až střední esenciální hypertenzí nebo angínou pectoris účinnou alternativu jiných antagonistů β-adrenoreceptorů. Unikátní farmakokinetické
Ϊ ) ) 1 » >
vlastnosti bisoprololu nabízejí u vybraných pacientů specifické výhody.
V patentovém dokumentu BE 1006859 A6, zmiňujícím použiti bisoprolol fumarátu v pevné lékové formě, je popsáno farmaceutické využití účinných látek působících pro srdeční arytmii v kombinaci s účinnými látkami z několika klasifikačních skupin, zejména použití kombinace sotalolu s beta-blokátory, mezi které patří i bisoprolol. V této kompozici je sotalol obsažen v množství 60 až 99 % hmotnosti, zatímco beta-blokátor je obsažen v množství 1 až 40 % hmotnosti. Orální přípravky na bázi uvedené kombinace účinných látek mají formu tablet, dražé, kapslí, vodných, olejových nebo alkoholických suspenzí nebo olejových roztoků. Jako pomocné látky jsou zde popsány arabská guma, uhličitan hořečnatý, fosforečnan sodný, laktóza, glukóza a škrob.
V patentovém dokumentu DE
Al je popsána farmaceutická kompozice obsahující bisoprolol nebo/a jeho fyziologicky přijatelnou sůl a aktivátor draslíkového kanálu. Tato farmaceutická kompozice je účinná při snížení krevního tlaku a lze jl rovněž použít k léčbě astma, poruch periferního prokrvení, srdeční nedostatečnosti nebo/a angíny pectoris. Jako aktivátory draslikového kanálu se zde používají různé chromanové deriváty, zejména 2,2-dimethyl-4-(ΙΗ-2-pyridon-l-yl-6-kyano-3-chromanol a bisoprolol je zejména používán ve formě svých solí, zejména ve formě hydrochloridu nebo hemifumarátu. Při současném podání obou uvedených účinných látek ve formě společné farmaceutické kompozice dochází k synergickému účinku způsobujícímu snížení krevního tlaku. V rámci orálního podání má farmaceutická kompozice formu tablety, dražé, kapsle, sirupu, šťávy nebo kapek. Je zde popsána i příprava tablet, která spočívá v tom, že se směs 20 g 2,2-dimethyl-4-(ΙΗ-2-pyridon-l-yl-6-kyano-3-chromanolu, 100 g bisoprolol hemifumarátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého vylisuje obvyklým způsobem do tablet, přičemž se velikost tablet volí tak, aby každá tableta > I
Τ ϊ » »
I >
>
ί ) >
i i i ) obsahovala 1 mg 2,2-dimethyl-4-(lH-2-pyridon-l-yl-6-kyano-3«^chromanolu a 5 mg bisoprolol hemifumarátu.
Patentový dokument EP $334^64 popisuje farmaceutickou kombinaci, která vedle určitého množství alkylaminoalkoxy-fenyl-, -naftyl- nebo -indolyl-derivátů, což jsou beta-blokátory, obsahuje také určité množství pyridazodiazepinú, které představují ACE-inhibitory. Tato farmaceutická kompozice ve formě tablety má například následující složení: 2,61 mg cilzapril-monohydrátu, 2,95 mg bisoprolol hemifumarátu, 227,44 mg práškového mléčného cukru, 100,00 mg bílého rýžového škrobu, p
10,00 mg polyvinylpyrolidonu, 5,00 mg prvního podílu mastku, 2,00 mg stearátu hořečnatého, 2,80 mg hydroxypropylmethylcelulózy, 2, OO^^Íruhého podílu mastku, 0,80 mg polyethylenglykolu 6000, 0,20 mg oxidu titaničitého a 0,20 mg^ červeně na bázi oxidu železa. Při přípravě tablet se postupuje tak, že se účinné látky smísí s práškovým mléčným cukrem a prvním podílem bílého rýžového škrobu. Získaná směs se navlhčí vodným roztokem polyvinylpyrblidonu a uhněte. Získaná hmota se granuluje a vysuší a získané granule se přesítují. Granulát se potom smísí s druhým podílem bílého rýžového škrobu, mastkem a stearátem hořečnatým a získaná směs se vylisuje do tablet požadované velikosti. Vedle toho se hydroxypropylmethylcelulóza a polyethylenglykol 6000 rozpustí v prvním podílu demineralizované vody. Do získaného roztoku se vmíchá suspenze mastku, oxidu titaničitého a červeně na bázi oxidu železa ve druhém podílu vody. Získaná lakovací suspenze se potom nanese na výše uvedené tablety v dražovacím bubnu. Lakované tablety se následně vysuší.
Jiná známá farmaceutická kompozice ve formě potažených tablet s obsahem bisopropol fumarátu, která je známa pod označením Concor a která se používá jako standard pro vývoj generických léčiv, má následující složení: v jedné tabletě je obsaženo 5 mg/10 mg bisoprolol hemifumarátu, vysocedisperzní oxid křemičitý, zesíťovaný Polyvidon, mikrokrystalická celulóza, rýžový škrob, hydrogenfosforečnan vápenatý, stearan ) 4
* ) ) ·, i J
- 4hořečnatý, produkty Dimeticon 100, Macrogol 400 a Hypromellose a barviva E 171 a E 172.
Podle Drug. Dev. and Ind. Phar. 21(4), 293 (1995) je bisoprolol v pevném stavu stabilní. Jeho degradace začíná rozštěpením benzyletheru na alkohol vzorce NI a pokračuje oxidaci na aldehyd vzorce N2. Přímou oxidací bisoprololu na benzylovém zbytku vzniká ester vzorce N3. Mimo tyto primární degradační produkty byla nalezena celá řada minoritních nečistot, z nichž nejvýznamnějšími jsou kyselina vzorce N4 a fenolická sloučenina N5.
Jinak je bisoprolol fumarát, vystavený oxidačním nebo/a t
hydrolyzním podmínkám, považován za vysoce nestabilní látku. Hydrolýze a oxidaci mohou být tablety s obsahem bisoprolol fumarátu vystaveny jednak v průběhu jejich výroby nebo v průběhu jejich skladování. Vzhledem k nízkému obsahu bisoprolol fumarátu v pevné lékové formě, což se výrazně uplatňuje zejména u pevné lékové formy s obsahem 2,5 mg bisoprolol fumarátu, je velmi obtížné dosáhnout obsahové stejnoměrnosti bisoprolol fumarátu ve výsledné lékové formě. Zlepšení obsahové stejnoměrnosti se v tomto případě dosahuje použitím granulace. Při granulaci však dochází v případě použití vodného vlhčiva k hydrolýze bisoprolol fumarátu, jejíž průběh je zintenzivněn následným sušením granulátu, kdy je vlhký granulát zahříván na teplotu sušení. Provádí-li se navíc sušení granulátu ve fluidním loži v proudu vzduchu, dochází pří sušení granulátu i k oxidaci bisoprololu. K hydrolýze bisoprolol fumarátu může dojít i v případě použití pomocných látek, které obsahují lokální centra alkality. Mezi takové pomocné látky patří například často používaná plniva na bázi kovových solí anorganických kyselin, zejména uhličitan hořečnatý, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a dihydrogenfosforečnan vápenatý.
Z výše uvedeného je zřejmé, že je žádoucí poskytnout složení pevné farmaceutické kompozice s obsahem bisoprolol fumarátu a způsob přípravy takové kompozice, u kterých by nedocházelo k nezanedbatelnému rozkladu bisoprolol fumarátu v důsledku hydrolýzy nebo/a oxidace. Tohoto cíle je dosaženo stabilní farmaceutickou kompozicí ve formě tablety obsahující jako účinnou látku bisoprolol fumarát a způsobem přípravy této kompozice podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je stabilní farmaceutická kompozice ve formě tablety, obsahující jako účinnou látku bisoprolol fumarát, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena směsí bisoprolol fumarátu a alespoň 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost tablety, rozprašováním sušené směsi mikrokrystalické celulózy a laktózy s obsahem mikrokrystalické celulózy alespoň rovným 5 % hmotnosti a nejvýše rovným 80 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost této rozprašováním sušené směsi, a případně alespoň jedné farmaceuticky při jatelné “ pomocné látky, slisovanou do tablety metodou přímého lisování.
Stabilní farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně jako farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku obsahuje alespoň jednu kluznou látku, zvolenou z množiny zahrnující stearan hořečnatý, stearan hlinitý, stearan zinečnatý, talek a koloidní oxid křemičitý, v množství 0,5 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, výhodně stearan hořečnatý v množství 0,8 až 1,2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
Stabilní farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně jako farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku obsahuje alespoň jedno rozvolňovadlo zvolené z množiny zahrnující ultraamylopektin, zesíťovanou sodnou sůl karboxymethylcelulózy a zesíťovaný polyvinylpyrolidon, v množství 1 až 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, výhodně zesíťovaný polyvinylpyi&lidon v množství 2,5 až 3,5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
Výhodně je tableta podle vynálezu potažena povlakem omezujícím nebo eliminujícím pronikání složek atmosféry do tablety a umožňujícím uvolňováni bisoprolol fumarátu v místě jeho absorpce organismem.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby stabilní farmaceutické kompozice podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se bisoprolol fumarát smísí s podíly rozprašováním sušené směsi mikrokrystalické celulózy a laktózy, přidávanými postupně k míšené směsi, načež se získaná směs případně smísí s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou a případně s posledním podílem rozprašováním sušené směsi mikrokrystalické celulózy a laktózy a získaná směs se lisuje do tablety, načež se získaná tableta případně potáhne povlakem omezujícím nebo eliminujícím pronikání složek atmosféry do tablety a umožňujícím uvolňování bisoprolol fumarátu v místě jeho absorpce organismem.
Jako směs rozprašováním sušené směsi mikrokrystalické celulózy a laktózy se v rámci vynálezu výhodně použije produkt Microcelac 100, který byl uveden na trh společností Meggle a který je směsí 75 % hmotnosti laktózy a 25 % hmotnosti celulózy.
V případě, že jsou tablety výhodně potaženy povlakem omezujícím nebo eliminujícím pronikání složek atmosféry do tablety a umožňujícím uvolňováni bisoprolol fumarátu v místě
I )
- 7jeho absorpce organismem, potom hmotnost tohoto povlaku výhodně činí 1 až 4 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost potažené tablety. Tento povlak je výhodně tvořen vodorozpustným filmotvornýra materiálem, zejména produktem Opadry I uvedeným na trh společností Colorcon nebo produktem Topcoat uvedeným na trh společností BioGround, které obsahují hydroxypropylmethylcelulózu, polyethylenglykol, oxid titaničitý a talek, nebo produktem Opadry II uvedeným na trh společností Colorcon, který obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, monohydrát laktózy, oxid titaničitý a talek.
V rámci vynálezu byla provedena řada pokusů výroby tablet za použití metod dispergační granulace, fluidní granulace a přímého lisování. Při těchto pokusech byly jako granulační média použity voda nebo ethanol. Jako pomocné látky byly použity různé druhy fosforečnanů vápenatých s různým stupněm hydrogenace, neutrální cukry typu mikrokrystalické celulózy, laktózy a škrobu. Získané tablety byly zablistrovány do polyvinylchlorid/hliníkové fólie a testovány na stabilitu po dobu 3 až 6 měsíců při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. Na základě výsledků předběžných stabilítních studií po 6 měsících při teplotě 40 ° C a relativní vlhkosti 75 % a 12 měsících při teplotě 30 °C a relativní vlhkosti 20 %, napodobujících běžné skladování farmaceutických kompozic po dobu 24 měsíců při běžných skladovacích podmínkách, byly pro hodnocení stability farmaceutických kompozic navrženy následující hmotností procentralcé meze přítomnosti nečistot:
| celkové množství | nečistot: | nejvýše | 1,5 | %, |
| nečistota vzorce | NI: | nejvýše | 0,5 | %, |
| nečistota vzorce | N2: | nejvýše | 0,5 | %, |
| nečistota vzorce | N3: | nejvýše | 0,5 | %, |
| nečistota vzorce | N4: | nejvýše | 0,5 | %, |
| nečistota vzorce | N5: | nejvýše | 0,5 | %. |
Za účelem porovnání stability farmaceutické kompozice podle vynálezu s dosavadním stavem techniky byla rovněž stanovena při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 % stabilita odpovídající farmaceutické kompozice Concor, která byla uvedena na trh ’ι » *
8společností Merck a která v jednotkové dávkové formě obsahuje 5 mg bisoprolol fumarátu. Z dále uvedené tabulky 14 je zřejmé, že farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahuje za stejných podmínek méně rozkladných produktů ve srovnání s farmaceutickou kompozicí Concor.
V následující části popisu bude vynález blíže vysvětlen pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Popis obrázků na výkresech
Na připojených výkresech obr.l graficky znázorňuje disoluční profil farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahující v jednotkové dávkové formě 2,5 mg bisopropol fumarátu, obr.2 graficky znázorňuje disoluční profil farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahující v jednotkové dávkové formě 5 mg bisopropol fumarátu a obr.3 graficky znázorňuje disoluční profil farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahující v jednotkové dávkové formě 10 mg bisopropol fumarátu. Disoluční profily byly stanoveny v 900 ml vody za použití pádlové metody při rychlosti otáčení raíchadla 40 otáček za minutu a detekci rozpuštěného podílu při 224 nm.
Příklady provedeni vynálezu
Příklady 1 až 3
V následujících příkladech provedení byly vyrobeny tablety v síle 2,5 mg (příklad 1), 5 mg (příklad 2) a 10 mg (příklad 3) . Složeni směsí, ze kterých byly tablety vyrobeny včetně složky potahu tablet, jsou uvedena ve hmotnostních dílech v následující tabulce 1.
I >
Tabulka 1
| Složení | Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 |
| Síla 2,5 mg | Síla 5 mg | Síla 10 mg | |
| 1. Bisoprolol fumarát | 25,00 | 50,00 | 100,00 |
| 2. Microcelac 100 (a) | 75,00 | 150,00 | 300,00 |
| 3. Microcelac 100 (b) | 1535,00 | 1435,00 | 1235,00 |
| 4. Crosspovidon# | 50,00 | 50,00 | 50,00 |
| 5. Stearát hořečnatý | 15,00 | 15,00 | 15,00 |
| 6. Opadry I | 38,00 | 38,00 | 38,00 |
Při výrobě tablet se postupuje následujícím způsobem. Bisoprolol fumarát a stearát hořečnatý se přesítují sítem s velikostí oka 0,315 mm, zatímco oba podíly produktu Microcelac 100 a crosspovidon^ se přesítují sítem s velikostí oka 1,0 mm. Bisoprolol fumarát se potom mísí s prvním podílem (a) produktu Microcelac ve vysokoobrátkovém mixéru po dobu 2 minut. K získané směsi ve vysokoobrátkovém mixéru se přidá druhý podíl (b) produktu Microcelac a crosspovidonij^ a směs se mísí v tomto mixéru po dobu dalších 2 minut. Nakonec se ke směsi přidá stearát hořečnatý a finální směs se mísí v témže mixéru po dobu 30 sekund. V následující tabulce 2 jsou uvedeny dosažené obsahové stejnoměrnosti jednotlivých směsí, které jsou zde vyjádřeny jako obsahy bisoprolol fumarátu v mg ve vzorcích směsi, jejichž množství odpovídá množství směsi pro výrobu jedné tablety a které byly odebrány v šesti různých místech mixéru. V tabulce jsou rovněž uvedeny hodnoty odchylky od průměrné hodnoty (Pmax), odchylky od teoretické hodnoty (Tmax) a relativní směrodatné odchylky (RSD).
I )
- 10Tabulka 2
| Vzorek | Obsah (mg) | ||
| Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | |
| Vrch mixéru 1 | 2,28 | 4,91 | 10,00 |
| Vrch mixéru 2 | 2,40 | 5,08 | 10,11 |
| Střed mixéru 3 | 2,51 | 4,93 | 10,12 |
| Střed mixéru 4 | 2,44 | 4,95 | 9,86 |
| Spodek mixéru 5 | 2,38 | 5,00 | 10,16 |
| Spodek mixéru 6 | 2,40 | 4,90 | 10,09 |
| Průměr | 2,40 | 4,96 | 10,06 |
| P max (%) | 5,00 | 2,42 | 1,98 |
| T max (%) | 8,80 | 2,40 | 1,40 |
| RSD (%) | 2,87 | 1,25 | 0,99 |
Z uvedených směsí se následně razí tablety na raznicích o průměru 8 mm k dosažení hmotnosti tabletových jader 170 mg. Získané tablety mají fyzikálně-chemické vlastnosti uvedené v následující tabulce 3.
Tabulka 3
| Vzorek | Hmotnost (mg) | Výška (mm) | Průměr (mm) | Radiální pevnost (N) | Oděr (%) | Rozpad (sec) |
| Příklad 1 | 169,3 | 3,26 | 8,04 | 55,0 | 0,07 | 128 |
| Příklad 2 | 170,9 | 3,27 | 8,05 | 58,2 | 0,05 | 352 |
| Příklad 3 | 170,0 | 3,24 | 8,04 | 71,3 | 0,12 | 271 |
Vyrobené tablety se potom potáhnou 15% vodnou disperzí produktu Opadry I k dosažení množství lakové sušiny 3,8 mg na tabletu. Tablety · se potom zablistrují do polyvinylidenchlorid/polyvinylchlorid/hliníkového blistru.
Disoluční profily vyrobených tablet jsou graficky zobrazeny na připojených obrázcích. Obr.1 graficky znázorňuje disoluční profil farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahující v jednotkové dávkové formě 2,5 mg bisopropol fumarátu, obr.2 graficky znázorňuje disoluční profil farmaceutické kompozice s
podle vynálezu obsahující v jednotkové dávkové formě 5 mg bisopropol fumarátu a obr.3 graficky znázorňuje disoluční profil farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahující v jednotkové dávkové formě 10 mg bisopropol fumarátu. Disoluční profily byly stanoveny v 900 ml vody za použití pádlové metody při rychlosti otáčení míchadla 40 otáček za minutu a detekci rozpuštěného podílu při 224 nm.
V následujících tabulkách 4 až 13 jsou uvedeny výsledky stabilitních studií zahrnujících jednak farmaceutickou kompozici podle vynálezu a jednak srovnávací farmaceutickou kompozici Concor. Pro přípravu stabilitních vzorků farmaceutických kompozic podle vynálezu podle příkladů 1 až 3 obsahujících 2,5 mg, 5 mg a 10 mg bisoprolol fumarátu, byly od každé z těchto kompozic vyrobeny tři šarže A, B a C, které .byly založeny k testování stability za podmínek, které jsou specifikovány v záhlaví jednotlivých tabulek.
Expozice: 40±2 °C/75 ±5 % RH, chráněno před světlem Tabulka 4
| BISOPROLOL LACHEMA 2,5 tbl. obd. | ||||
| Šarže: A | Doba skladování (měsíce) | |||
| Test | 00 | Γ oi | 03 | 06 |
| NI | 0,01 | 0,02 | 0,03 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | 0,03 | 0,04 |
| N2 | 0,06 | 0,13 | 0,21 | 0,27 |
| N3 | <0,04 | 0,11 | 0,28 | 0,39 |
| N5 | <0,02 | 0,08 | 0,30 | 0,23 |
| Šarže: B | Doba skladování (měsíce) | |||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,01 | 0,02 | 0,03 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | 0,03 | 0,03. |
| N2 | 0,04 | 0,12 | 0,18 | 0,26 |
| N3 | <0,04 | 0,09 | 0,20 | 0,32 |
| N5 | <0,02 | 0,06 | 0,19 | 0,21 |
| Šarže: C | Doba skladování (měsíce) | |||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,01 | 0,02 | 0,04 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | 0,03 | 0,03 |
| N2 | 0,05 | 0,13 | 0,19 | 0,24 |
| N3 | <0,04 | 0,12 | 0,24 | 0,32 |
| N5 | <0,02 | 0,06 | 0,22 | 0,20 |
Tabulka 5
| BISOPROLOL LACHEMA 5 tbl. obd. | ||||
| Šarže: A | Doba skladování (měsíce) | |||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,01 | 0,03 | 0,03 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,03 |
| N2 | 0,10 | 0,07 | 0,16 | 0,20 |
| N3 | <0,04 | 0,08 | 0,25 | 0,34 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,21 | 0,21 |
| Šarže; B | Doba skladování (měsíce) | |||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,01 | 0,01 | 0,03 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | 0,04 | 0,03 |
| N2 | 0,08 | 0,10 | 0,20 | 0,21 · |
| N3 | <0,04 | 0,11 | 0,27 | 0,37 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,21 | 0,20 |
| Šarže: B | Doba skladování (měsíce) | |||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,02 | 0,01 | 0,04 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,03 |
| N2 | 0,04 | 0,08 | 0,18 | 0,22 |
| N3 | <0,04 | 0,07 | 0,24 | 0,35 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,22 | 0,20 |
Tabulka 6
| BISOPROLOL LACHEMA 10 tbl. obd. Šarže: A | ||||
| Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,01 | 0,02 | 0,04 | 0,05 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,03 |
| N2 | 0,07 | 0,09 | 0,14 | 0,18 |
| N3 | 0,05 | 0,09 | 0,21 | 0,35 |
| N5 | <0,02 | 0,03 | 0,11 | 0,19 |
| Šarže: B | ||||
| Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,01 | 0,03 | 0,03 | 0,05 |
| N4 | <0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,03 |
| N2 | 0,07 | 0,10 | 0,15 | 0,19 |
| N3 | 0,05 | 0,10 | 0,23 | 0,33 |
| N5 | <0,02 | 0,06 | 0,17 | 0,19 |
| Šarže: C | ||||
| Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,01 | 0,03 | 0,03 | 0,05 |
| N4 | <0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,03 |
| N2 | 0,06 | 0,07 | 0,14 | 0,19 |
| N3 | 0,06 | 0,12 | 0,25 | 0,36 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,13 | 0,18 |
Expozice: 30±2 °C/60 ±5 % RH, chráněno před světlem Tabulka 7
| BISOPROLOL LACHEMA 2,5 tbl. obd. | |||||
| Šarže: A | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 09 | 12 |
| NI | 0,01 | 0,03 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
| N4 | <0,02 | 0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,06 | 0,16 | 0,10 | 0,14 | 0,42 |
| N3 | <0,04 | 0,13 | 0,14 | 0,18 | 0,23 |
| N5 | <0,02 | 0,07 | 0,24 | 0,17 | 0,21 |
| Šarže: B | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 09 | 12 |
| NI | 0,01 | 0,03 | 0,01 | 0,02 | 0,02 |
| N4 | <0,02 | 0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,04 | 0,14 | 0,09 | 0,12 | 0,23 |
| N3 | <0,04 | 0,08 | 0,09 | 0,14 | 0,17 |
| N5 | <0,02 | 0,06 | 0,07 | 0,13 | 0,14 |
| Šarže: C | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 09 | 12 |
| NI | 0,01 | 0,04 | 0,02 | 0,03 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | 0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,05 | 0,09 | 0,09 | 0,12 | 0,23 |
| N3 | <0,04 | 0,08 | 0,10 | 0,14 | 0,17 |
| N5 | <0,02 | 0,06 | 0,05 | 0,08 | 0,15 |
Tabulka 8
| BISOPROLOL LACHEMA 5 tbl. obd. Šarže: A | |||||
| Doba skladování (měsíce) | |||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 09 | 12 |
| NI | 0,01 | 0,03 | 0,02 | 0,02 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,10 | 0,13 | 0,08 | 0,20 | 0,36 |
| N3 | <0,04 | 0,08 | 0,09 | 0,17 | 0,18 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,04 | 0,05 | 0,16 |
| Šarže: B | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 09 | 12 |
| NI | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | <0,02 |
| N2 | 0,08 | 0,12 | 0,07 | 0,18 | 0,31 |
| N3 | <0,04 | 0,09 | 0,10 | 0,17 | 0,18 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,03 | 0,06 | 0,13 |
| Šarže: C | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 09 | 12 |
| NI | 0,02 | 0,03 | 0,02 | 0,02 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 . | <0,02 |
| N2 | 0,04 | 0,11 | 0,06 | 0,15 | 0,14 |
| N3 | <0,04 | 0,08 | 0,10 | 0,15 | 0,15 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,03 | 0,05 | 0,13 |
r?
Tabulka 9
v.
φ φ β
Φ € •
ΦΦΦ ¢- «?· © Φ Φ « / · φ /4»
Λ V * © t/β φφφφ φ ©· ť © « r ί· β> € < C r <
• Φ ο © e r ·
| BISOPROLOL LACHEMA 10 tbl. obd. | |||||
| Šarže: A | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 09 | 12 |
| NI | 0,01 | 0,02 | 0,03 | 0,02 | 0,02 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,03 |
| N2 | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,09 | 0,18 |
| N3 | 0,05 | 0,08 | 0,12 | 0,17 | 0,22 |
| N5 | <0,02 | <0,03 | 0,04 | 0,05 | 0,15 |
| Šarže: B | |||||
| Doba skladování (měsíce) | |||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 09 | 12 |
| NI | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,03 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,06 |
| N2 | 0,07 | 0,06 | 0,08 | 0,11 | 0,21 |
| N3 | 0,05 | 0,10 | 0,13 | 0,16 | 0,25 |
| N5 | <0,02 | <0,03 | 0,04 | 0,05 | 0,15 |
| Šarže: C | |||||
| Doba skladování (měsíce) | |||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 09 | 12 |
| NI | 0,01 | 0,03 | 0,03 | 0,02 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,03 |
| N2 | 0,06 | 0,07 | 0,10 | 0,10 | 0,19 |
| N3 | 0,06 | 0,11 | 0,15 | 0,20 | 0,30 |
| N5 | <0,02 | <0,03 | 0,04 | 0,06 | 0,16 |
< ( e © « e
c. © ' ·. o © < © ' « < © © <- <: © « < c © < O
C © © < ( O O <·.· © <·' ©
i. i Φ © re©© (
<(<{
Expozice: 25±2 °C/60 ±5 % RH, chráněno před světlem
Tabulka 10 r-
| BISOPROLOL LACHEMA 2,5 tbl. obd. | |||||
| Šarže: A | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 12 | 18 |
| NI | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,06 | 0,13 | 0,08 | 0,16 | 0,20 |
| N3 | <0,04 | 0,09 | 0,10 | 0,17 | 0,19 |
| N5 | <0,02 | 0,05 | 0,04 | 0,13 | 0,16 |
| Šarže: B | Doba skladování (měsíce) | ||||
| NI | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,04 | 0,13 | 0,06 | 0,12 | 0,18 |
| N3 | <0,04 | 0,07 | 0,07 | 0,12 | 0,15 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,03 | 0,11 | 0,13 |
| Šarže: C | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 12 | 18 |
| NI | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,05 | 0,10 | 0,07 | 0,14 | 0,17 |
| N3 | <0,04 | 0,07 | 0,07 | 0,14 | 0,15 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,04 | 0,11 | 0,13 |
e> · ® ©
p c e e φ
β e
€ e
e ee
Tabulka 11
| BISOPROLOL LACHEMA 5 tbl. obd. | |||||
| Šarže: A | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 12 | 18 |
| NI | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,10 | 0,07 | 0,04 | 0,21 | 0,15 |
| N3 | <0,04 | 0,05 | 0,06 | 0,13 | 0,16 |
| N5 | <0,02 | <0,03 | 0,02 | 0,08 | 0,11 |
| Šarže: B | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 12 | 18 |
| NI | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | <0,02 |
| N2 | 0,08 | 0,08 | 0,07 | 0,18 | 0,15 |
| N3 | <0,04 | 0,06 | 0,06 | 0,13 | 0,16 |
| N5 | <0,02 | <0,03 | 0,02 | 0,09 | 0,11 |
| Šarže: C | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 12 | 18 |
| NI | 0,02 | 0,02 | 0,01 | 0,02 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | <0,02 |
| N2 | 0,04 | 0,07 | 0,06 | 0,19 | 0,15 |
| N3 | <0,04 | 0,05 | 0,07 | 0,14 | 0,16 |
| V#029 | <0,02 | <0,03 | 0,02 | 0,10 | 0,10 |
Tabulka 12
| BISOPROLOL LACHEMA 10 tbl. obd. | |||||
| Šarže: A | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 12 | 18 |
| NI | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,07 | 0,07 | 0,04 | 0,14 | 0,13 |
| N3 | 0,05 | 0,07 | 0,08 | 0,15 | 0,18 |
| N5 | <0,02 | <0,03 | 0,02 | 0,07 | 0,11 |
| Šarže: B | Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 03 | 06 | 12 | 18 |
| NI | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,02 | 0,04 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,03 | 0,02 |
| N2 | 0,07 | 0,09 | 0,05 | 0,15 | 0,12 |
| N3 | 0,05 | 0,08 | 0,09 | 0,18 | 0,20 |
| N5 | <0,02 | 0,03 | 0,02 | 0,08 | 0,11 |
| Šarže: C | Doba | skladování (měsíce) | |||
| Test | 00 | 03 | 06 | 12 ' | 18 |
| NI | 0,01 | 0,01 | 0,02 | 0,02 | 0,05 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | <0,02 | 0,02 | 0,02 |
| N2 | 0,06 | 0,04 | 0,06 | 0,17 | 0,14 |
| N3 | 0,06 | 0,09 | o,n | 0,19 | 0,22 |
| N5 | <0,02 | <0,03 | 0,02 | 0,09 | 0,09 |
—
Expozice: 40±2 °C/75 ±5 % RH, chráněno před světlem: porovnání produktů Tabulka 13
| CONCOR 5 tbl. obd. | ||||
| Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,04 | 0,04 | 0,05 | 0,07 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | 0,05 | 0,08 |
| N2 | 0,06 | 0,13 | 0,26 | 0,41 |
| N3 | 0,05 | 0,25 | 0,71 | 1,20 |
| N5 | 0,03 | 0,08 | 0,22 | 0,46 |
| Suma | 0,20 | 0,52 | 1,29 | 2,22 |
| Bisoprololfumarát LACHEMA 5 tbl. obd. Doba skladování (měsíce) | ||||
| Test | 00 | 01 | 03 | 06 |
| NI | 0,01 | 0,01 | 0,03 | 0,03 |
| N4 | <0,02 | <0,02 | 0,04 | 0,03 |
| N2 | 0,08 | 0,10 | 0,20 | 0,21 |
| N3 | <0,04 | 0,11 | 0,27 | 0,37 |
| N5 | <0,02 | 0,04 | 0,21 | |
| Suma | 0,17 | 0,28 | 0,75 | 0,84 |
J
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stabilní farmaceutická kompozice ve formě tablety, obsahující jako účinnou látku bisoprolol fumarát, vyznačená t i m, že je tvořena směsí bisoprolol fumarátu a alespoň 40 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost tablety, rozprašováním sušené směsi mikrokrystalické celulózy a laktózy s obsahem mikrokrystalické celulózy alespoň rovným 5 % hmotnosti a nejvýše rovným 80 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost této rozprašováním sušené směsi, a případně alespoň jedné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, slisovanou do tablety metodou přímého lisování.
- 2. Stabilní farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená t í m, že jako farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku obsahuje alespoň jednu kluznou látku, zvolenou z množiny zahrnující stearan hořečnatý, stearan hlinitý, stearan zinečnatý, talek a koloidní oxid křemičitý, v množství 0,5 až 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost tablety, výhodně stearan hořečnatý v množství 0,8 až 1,2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
- 3. Stabilní farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že jako farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku obsahuje alespoň jedno rozvolňovadlo zvolené z množiny zahrnující ultraamylopektin, zesíťovanou sodnou sůl karboxymethylcelulózy a zesíťovaný polyvinylpyiřblidon, v množství 1 až 5 % hmotnosti, ' “vztaženo na celkovou hmotnost tablety, výhodně zesíťovaný polyvinylpyrblidon v množství 2,5 až 3,5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost tablety.
- 4. Stabilní farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 3, vyznačená tím, že tableta je potažena povlakem omezujícím nebo eliminujícím pronikáni složek — 18 atmosféry do tablety a umožňujícím uvolňování bisqprolol fumarátu v místě jeho absorpce organismem.
- 5. Způsob výroby stabilní farmaceutické kompozice podle některého z nároků 1 až 4, vyznačený tím, že se bisoprolol fumarát smísí s podíly rozprašováním sušené směsi mikrokrystalické celulózy a laktózy, přidávanými postupně k míšené směsi, načež se získaná směs případně smísí s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou pomocnou látkou a případně s posledním podílem rozprašováním sušené směsi mikrokrystalické celulózy a laktózy a získaná směs se lisuje do tablety, načež se získaná tableta případně potáhne povlakem omezujícím nebo eliminujícím pronikáni složek atmosféry do tablety a umožňujícím uvolňování bisoprolol fumarátu v místě jeho absorpce organismem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041178A CZ20041178A3 (cs) | 2004-12-03 | 2004-12-03 | Stabilní farmaceutická kompozice ve forme tabletyobsahující jako úcinnou látku bisoprolol fumarát |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20041178A CZ20041178A3 (cs) | 2004-12-03 | 2004-12-03 | Stabilní farmaceutická kompozice ve forme tabletyobsahující jako úcinnou látku bisoprolol fumarát |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ296586B6 CZ296586B6 (cs) | 2006-04-12 |
| CZ20041178A3 true CZ20041178A3 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=36972584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041178A CZ20041178A3 (cs) | 2004-12-03 | 2004-12-03 | Stabilní farmaceutická kompozice ve forme tabletyobsahující jako úcinnou látku bisoprolol fumarát |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20041178A3 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118416008A (zh) * | 2024-07-01 | 2024-08-02 | 北京华素制药股份有限公司 | 一种比索洛尔制剂及其制备方法 |
| WO2024175894A1 (en) | 2023-02-20 | 2024-08-29 | Novumgen Limited | A fast-disintegrating tablet of bisoprolol or pharmaceutically acceptable salts thereof and its process of preparation |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IES20070122A2 (en) * | 2006-12-05 | 2008-05-28 | Michael Hilary Burke | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet |
-
2004
- 2004-12-03 CZ CZ20041178A patent/CZ20041178A3/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024175894A1 (en) | 2023-02-20 | 2024-08-29 | Novumgen Limited | A fast-disintegrating tablet of bisoprolol or pharmaceutically acceptable salts thereof and its process of preparation |
| CN118416008A (zh) * | 2024-07-01 | 2024-08-02 | 北京华素制药股份有限公司 | 一种比索洛尔制剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ296586B6 (cs) | 2006-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2201754C2 (ru) | Фармацевтический состав, способ его получения, способ лечения психотических состояний и гиперактивности | |
| RU2428178C2 (ru) | Сахарные покрытия и способы их применения | |
| EP2277517A1 (en) | Nateglinide tablet composition | |
| US20020054911A1 (en) | Novel oral dosage form for carvedilol | |
| EP2251012A1 (en) | Tablet having improved elution properties | |
| TW200815032A (en) | Use of polyols to obtain stable polymorphous forms of rifaximin | |
| CN104010632B (zh) | 双层片剂形式的贝那普利和匹莫苯的固定剂量组合 | |
| EP4359076B1 (en) | Phenyl pyrrole aminoguanidine salts and formulations | |
| CA2697150A1 (en) | Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs | |
| CA2515745C (en) | Storage-stable and bio-stable formulations of ace inhibitors, and methods for preparation thereof | |
| EP1938804A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising neurokinin antagonist | |
| JP2008094845A (ja) | 医薬錠剤 | |
| AU2009243734A1 (en) | Granulate comprising escitalopram oxalate | |
| CZ20041178A3 (cs) | Stabilní farmaceutická kompozice ve forme tabletyobsahující jako úcinnou látku bisoprolol fumarát | |
| AU2004251439B2 (en) | Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium | |
| JP7245694B2 (ja) | リナグリプチン含有医薬組成物及びその製造方法、並びにリナグリプチン含有医薬組成物の品質の向上方法 | |
| CN113164436A (zh) | 药物组合物 | |
| AU2016255302B2 (en) | Rivastigmine-containing sustained-release pharmaceutical composition | |
| CN117597106A (zh) | 阿普斯特配制品 | |
| WO2005065662A1 (en) | Solid dosage formulations of galantamine | |
| JP2009519313A (ja) | 医薬組成物 | |
| US20170119701A1 (en) | Metoprolol Sustained-Release Composition and Preparation Method Thereof | |
| JP3944494B2 (ja) | フルバスタチン含有錠剤 | |
| JP2007077174A (ja) | フルバスタチン含有錠剤 | |
| HU204997B (en) | Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111203 |