CN105168280B - 一种抗肿瘤的固元微粒胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药领域，具体讲，涉及一种固元微粒胶囊及其制备方法。本发明的固元微粒胶囊中含有黄芪多糖200～220重量份、人参芦头50～60重量份和碳酸钙60～80重量份，优选含有黄芪多糖216.7重量份、人参芦头55.7重量份和碳酸钙77.6重量份。本发明的固元微粒胶囊降低了辅料量，减小了服用剂量；在制备过程总不需加压，因此在体内崩解释放速度快。本发明通过对制备方法的改进，从而减少了胶囊内容物的吸湿性，从而可大大增强药物的稳定性。

Description

一种抗肿瘤的固元微粒胶囊

技术领域

本发明涉及中药领域，具体讲，涉及一种抗肿瘤的固元微粒胶囊及其制备方法。

背景技术

固元片由人参芦头和黄芪多糖制备而成，具有益气固本的功效，用于癌症化疗引起的神疲乏力及免疫功能和造血功能低下的辅助治疗。黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao的干燥根。春、秋二季采挖，除去根须及根头，晒干。黄芪主产于山西、黑龙江、内蒙古等省。人参芦头为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey的干燥根茎。固元片制备工艺为，人参芦头留粉，黄芪多糖为黄芪经水煎煮后，再以乙醇沉淀，取沉淀物干燥粉碎而得。固元片片剂压片时所需辅料量较大，故而服用剂量较大，服用不方便；片剂压片需较大的压力，在体内崩解释放速度慢；片剂包衣时对素片的硬度要求较大，硬度不够则包衣时易裂片，以致片剂的成品率较低。

针对现有技术的缺陷，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种固元微粒胶囊。

本发明的第二方发明目的在于提出该固元微粒胶囊的制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种固元微粒胶囊，该固元微粒胶囊中含有黄芪多糖200～220重量份、人参芦头50～60重量份和碳酸钙60～80重量份，优选含有黄芪多糖216.7重量份、人参芦头55.7重量份和碳酸钙77.6重量份。

本发明的固元微粒胶囊的制备方法包括以下步骤：

(1)按比例取人参芦头进行研磨，过50～80目筛，然后取配方中碳酸钙的40～70％与人参芦头进行混合后共同研磨，过300～400目筛；

(2)取黄芪多糖，加入剩余量的碳酸钙进行混合，然后再加入步骤(1)中的人参芦头混合物，混合均匀，乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊即得。

本发明的第一优选技术方案为：黄芪多糖的制法为：取黄芪分别加10倍量水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液在60～70℃、-0.08Mpa条件下减压浓缩至相对密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，取沉淀于60℃干燥，得黄芪粗多糖。

本发明的第二优选技术方案为：在步骤(1)中，共同研磨的时间为1～5小时，优选2～4小时，研磨的温度为4～10℃。

本发明的第三优选技术方案为：在步骤(2)中，黄芪多糖与碳酸钙混合的时间为1～3小时，优选1～2.5小时，混合的温度为6～15℃。

本发明的第四优选技术方案为：在步骤(2)中，乙醇制粒步骤中乙醇的浓度为85％。

本发明的第五优选技术方案为：在步骤(2)中，制粒的粒径为200～240目。

本发明的第六优选技术方案为：在步骤(2)中，制粒后的干燥温度为55～65℃，优选60℃。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

为了克服现有技术中固元片剂量大、崩解速度慢的技术缺陷，特提出一种固元(微粒)胶囊。本发明的固元微粒胶囊降低了辅料量，减小了服用剂量；在制备过程总不需加压，并通过将胶囊内容物制备成粒径为200～240目的微丸，可促进药物有效成分的释放和吸收，因此在体内崩解释放速度快。

由于黄芪多糖的吸湿性较强，本发明通过对制备方法的改进，从而减少了胶囊内容物的吸湿性，从而可大大增强药物的稳定性。

本发明通过对方法的改进，将部分碳酸钙辅料与人参芦头混合研磨从而提高了人参芦头中有效成分的溶出，同时为了避免研磨过程中产生的热量对药物有效成分带来影响，本发明优选在低温条件下处理。通过临床研究发现，本发明的固元胶囊的临床效果得到极大提高，因此更适合临床应用。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1

一种固元微粒胶囊，含有黄芪多糖216.7g、人参芦头55.7g和碳酸钙77.6g。

其制备方法为：

1.按比例取人参芦头进行研磨，过80目筛，然后取配方中碳酸钙的60％与人参芦头进行混合后共同研磨3小时，研磨的温度为5℃；过300目筛；

2.取黄芪多糖，加入剩余量的碳酸钙进行混合2小时，混合的温度为15℃；然后再加入步骤(1)中的人参芦头混合物，混合均匀，浓度为85％的乙醇制粒成200目；60℃干燥，整粒，装胶囊即得。

黄芪多糖的制法为：取黄芪100g，分别加10倍量水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液在60～70℃、-0.08Mpa条件下减压浓缩至相对密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，取沉淀于60℃干燥，得黄芪粗多糖。

实施例2

一种固元微粒胶囊，含有黄芪多糖200g、人参芦头50g和碳酸钙60g。

其制备方法为：

1.按比例取人参芦头进行研磨，过50目筛，然后取配方中碳酸钙的50％与人参芦头进行混合后共同研磨4小时，研磨的温度为8℃；过400目筛；

2.取黄芪多糖，加入剩余量的碳酸钙进行混合2.5小时，混合的温度为12℃；然后再加入步骤(1)中的人参芦头混合物，混合均匀，浓度为85％的乙醇制粒成240目；55℃干燥，整粒，装胶囊即得。

黄芪多糖的制法为：取黄芪100g，分别加10倍量水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液在60～70℃、-0.08Mpa条件下减压浓缩至相对密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，取沉淀于65℃干燥，得黄芪粗多糖。

实施例3

一种固元微粒胶囊，含有黄芪多糖220g、人参芦头60g和碳酸钙80g。

其制备方法为：

1.按比例取人参芦头进行研磨，过60目筛，然后取配方中碳酸钙的70％与人参芦头进行混合后共同研磨4小时，研磨的温度为10℃，过325目筛；

2.取黄芪多糖，加入剩余量的碳酸钙进行混合1小时，混合的温度为15℃；然后再加入步骤(1)中的人参芦头混合物，混合均匀，浓度为85％的乙醇制粒成230目；55℃干燥，整粒，装胶囊即得。

黄芪多糖的制法为：取黄芪100g，分别加10倍量水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液在60～70℃、-0.08Mpa条件下减压浓缩至相对密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，取沉淀于60℃干燥，得黄芪粗多糖。

实验例1

1.黄芪水提取工艺的研究

取黄芪三份，每份100g，分别加水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，加水倍量分别为8倍量、10倍量、12倍量，提取液以黄芪多糖含量和80％乙醇沉淀物量(折合成相当于原黄芪药材量为100g)为指标两进行工艺优选，具体数据及结果见表1。

表1 黄芪水提试验结果表

由表1结果可知，加水8倍量提取液黄芪多糖的含量较低，80％乙醇沉淀物也较少，加水10倍量与加水12倍量所得黄芪多糖的含量相当，80％乙醇沉淀物量也较接近，为了节约溶剂及节省时间，选择黄芪药材分别加10倍量水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时。

2.水煎液浓缩工艺研究

黄芪水煎煮后，需将水煎煮液浓缩至一定量，再进行乙醇沉淀工艺。浓缩液的相对密度对沉淀物的得量及沉淀物中黄芪多糖的含量影响较大，故本品对水提取浓缩液的相对密度进行了考察。

试验将水提取液分别减压浓缩(60～70℃，-0.08Mpa)至相对密度为1.05(60℃)、1.10(60℃)、1.15(60℃)、1.20(60℃)的浸膏，再加入乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，取沉淀，减压干燥，测量干燥物的得量及干燥物中黄芪多糖的含量(相当于原药材黄芪100g的量)。结果见表2。

表2 浓缩液的相对密度对黄芪多糖影响试验

由表2结果可知，将水提取液减压浓缩至相对密度为1.05时，由于过稀，所需乙醇量较大，且黄芪多糖及干燥物得量较低；将水提取液减压浓缩至相对密度为1.20时，虽然黄芪多糖的量较多，但由于干燥物的得量较高，黄芪多糖的相对含量较低；将水提取液减压浓缩至相对密度为1.10、1.15时，黄芪多糖的量较多，且干燥物的得量较低，故而黄芪多糖的相对含量较高。故确定将水煎液减压浓缩(60～70℃，-0.08Mpa)至相对密度为1.10～1.15(60℃)。3.乙醇沉淀工艺研究：

对水煎煮浓缩液进行加乙醇醇沉工艺。原工艺为加5倍量乙醇沉淀，相当于含醇量80％左右。本工艺以80％乙醇进行醇沉。取水煎煮浓缩液(相对密度1.10～1.15(60℃))，加入乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，倾去上清液，沉淀挥干乙醇，60℃干燥，所得干燥物粉碎，即得黄芪多糖粗提物。

4.粗提物黄芪多糖含量的测定：

对照品溶液的制备：精密称取经105℃干燥至恒重的无水葡萄糖60mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

标准曲线的制备：精密量取对照品溶液0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、2.5ml，分别置50ml量瓶中，各加水至刻度，摇匀。分别精密量取上述溶液2.0ml，置具塞试管中，各加4％苯酚溶液1ml，混匀，迅速加入硫酸7.0ml，摇匀，置40℃水浴中保温30分钟，取出，置冰水浴中放置5分钟，取出，以同样处理的蒸馏水作空白，照分光光度法(中国药典2000年版附录ⅤB)，于分光光度计上测定光谱图，在最大吸收490nm波长处测定吸收度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。

测定法：取黄芪多糖粗提物0.05g，置50ml量瓶中，加水40ml，超声提取30分钟，待冷至室温，加水至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取2.0ml，置具塞试管中，照标准曲线的制备项下的方法，自“各加4％苯酚溶液1ml”起，依法测定吸收度，代入标准曲线，计算。

结果黄芪多糖粗提物中黄芪多糖的含量为46.6％，符合原标准中粗提物中黄芪多糖的含量限度(原标准中为每7g粗提物含黄芪多糖3.15g，折合百分含量为45％)。

6.成型工艺考察采用不同的方法，对其成型性进行考察，工艺优选如下：

(1)、人参芦头粉碎粒度的考察本品对人参芦头的粉碎粒度进行了考察。取人参芦头，各取三份，分别粉碎成细粉，粉碎粒度分别为80目、100目、120目，并对各目的粉末流动性及性状进行考察，结果见表3。

表3 人参芦头粉碎粒度的考察

以上试验结果表明，人参芦头粉碎成80目则粒度过大，不易分散均匀；而粉碎成120目则由于粒度过细，不易过筛，所需时间较长，得粉率较低；粉碎成100目则粒度较均匀，易粉碎过筛，成型性较好。故本品将人参芦头粉碎过100目筛。

(2)、辅料的选择对本品所用辅料进行了考察。本品选择分别以淀粉、糊精、碳酸钙为辅料进行成型工艺研究，并以流动性及成品中总多糖的含量为指标进行优选。结果见表4。

表4 辅料种类的选择

以上试验结果表明，以淀粉和糊精为辅料虽然流动性有所改善，但在总多糖的测定中，以淀粉和糊精为辅料的总多糖含量明显偏高，其在多糖的测定中有一定的贡献值；而以碳酸钙为辅料则不影响总多糖的含量测定，且原片剂即以碳酸钙为辅料，故本品确定以碳酸钙为辅料。

(3)、成型性考察将干浸膏粉加入人参芦头粉及碳酸钙后，采用不同的方法装胶囊，并对各方法的粉粒流动性及装量差异进行考察。取本品：①以粉末直接装胶囊；②以75％乙醇制粒装胶囊；③以85％乙醇制粒装胶囊；④以95％乙醇制粒装胶囊。通过对本品的流动性及装量差异进行检查，对以上四种成型方法进行考察。结果见表5。

表5 不同粒度药粉的流动性

以上试验结果表明，以粉末直接装胶囊则流动性较差，装量差异较大；以75％乙醇制粒装胶囊，由于75％乙醇含水量过多，制粒后不易烘干；以95％乙醇制粒，则颗粒松散，不易制粒；以85％乙醇制粒的效果较好，流动性较好，装量差异较低。故本品选择以85％乙醇制粒填装胶囊。

实验例2

制备对比例，与本发明实施例1相同条件下测试胶囊内容物的吸湿性。

对比例制备方法为：

对比例1：按实施例1的配方制备，按比例取人参芦头进行研磨，过80目筛；取黄芪多糖加入人参芦头细粉和碳酸钙，混合均匀，浓度为85％的乙醇制粒成20目；60℃干燥，整粒，装胶囊即得。

对比例2：按实施例1的配方制备，按比例取人参芦头进行研磨，过80目筛，然后取配方中碳酸钙与人参芦头进行混合后共同研磨3小时，研磨的温度为5℃，过100目筛；取黄芪多糖加入步骤(1)中的人参芦头混合物，混合均匀，浓度为85％的乙醇制粒成20目；60℃干燥，整粒，装胶囊即得。

对比例3：按实施例1的配方制备，按比例取人参芦头进行研磨，过80目筛；取黄芪多糖加入配方中的碳酸钙混合2小时，混合的温度为15℃；然后再加入步骤(1)中的人参芦头细粉，混合均匀，浓度为85％的乙醇制粒成20目；60℃干燥，整粒，装胶囊即得。

对比例4：按实施例1的配方制备，过80目筛，然后取配方中碳酸钙重量的60％与人参芦头进行混合后共同研磨3小时，研磨的温度为5℃，过300目筛；取黄芪多糖加入剩余的碳酸钙的重量的混合1小时，混合的温度为25℃；然后再加入步骤(1)中的人参芦头细粉，混合均匀，浓度为85％的乙醇制粒成200目；60℃干燥，整粒，装胶囊即得。

将上述对比例与本发明的实施例1得到的胶囊内容物置于不同湿度条件下，检测其吸湿率。结果见表6。

吸湿率(％)＝吸湿量(g)/细粉重量(g)

表6

实验例3

制备对比例，与本发明实施例1相同条件下测试胶囊的崩解时时限。

对比例制备方法为：

对比例5：按实施例1的配方，按比例取人参芦头进行研磨，过80目筛，然后取配方中碳酸钙的30％与人参芦头进行混合后共同研磨3小时，研磨的温度为5℃，过300目筛；取黄芪多糖，加入剩余量的碳酸钙进行混合2小时，混合的温度为15℃；然后再加入步骤(1)中的人参芦头混合物，混合均匀，浓度为85％的乙醇制粒成200目；60℃干燥，整粒，装胶囊即得。

对比例6：按实施例1的配方，按比例取人参芦头进行研磨，过80目筛，然后取配方中碳酸钙的60％与人参芦头进行混合后共同研磨1小时，研磨的温度为5℃，过300目筛；取黄芪多糖，加入剩余量的碳酸钙进行混合0.5小时，混合的温度为15℃；然后再加入步骤(1)中的人参芦头混合物，混合均匀，浓度为85％的乙醇制粒成200目；60℃干燥，整粒，装胶囊即得。

实验结果如表7所示。

表7

胶囊崩解时限(分钟)

实施例1	7.2
		对比例1	15.5
对比例2	14.2
		对比例3	13.4
对比例5	9.5
		对比例6	10.1

实验例4：

1资料与方法

1.1临床资料

2012年5月至2015年5月征集肿瘤志愿者84例，患者均经手术、活检组织病理、细胞学检查确诊为恶性肿瘤。年龄22～71岁，平均52岁；生活质量评分(KPS)60分以上，且不伴有严重的心、肝、肺及肾脏等重要脏器疾病，无严重或未控制的感染，近期未应用过免疫调节剂；无肝、肾、造血系统损害及药物过敏史。将以上患者随机双盲分为观察组和对照组，两组患者的性别、年龄、病理类型等均相似(P＞0.05)，具有良好的可比性。

1.2治疗方法

治疗组口服本发明实施例1制备的固元微粒胶囊，对照组口服对比例1固元胶囊(实验例2中制备)。口服用药每次3粒，每日2次，连续用药30d为1个疗程。

1.3观察方法及指标

临床症状、体征及KPS评分每周查1次；NK细胞活性、免疫球蛋白(IgG，IgM)、T淋巴细胞亚群的测定(CD3，CD4，CD8，CD4/CD8)隔周查1次；体温、血压治疗前1d及治疗期每天测1次，若体温大于38℃，则每日测4次，并记录当日最高体温；肝肾功能、尿常规、心电图治疗前和治疗后2周、4周各查1次。疗效及不良反应评价标准疗效及不良反应评价标准疗效和不良反应的评价均参照《卫生部临床试验指导原则》进行。

1.4统计学处理

计数资料采用x²检验，计量资料采用t检验，检验标准a＝0.05。

2结果

2.1KPS评分

结果见表8。

表8：

2.2免疫功能检测

结果见表。在各项免疫功能中，NK细胞活性，CD3，CD4，CD4/CD8，IgG，IgM活性均较治疗前明显增高(P＜0.05)，且CD8治较疗前下降。

表3：两组治疗前后免疫功能测定结果比较(X±s)

2.3不良反应

治疗组口服用药连续30d，均未发现明确与固元微粒胶囊相关的不良反应。

Claims (9)

1.一种固元微粒胶囊，其特征在于，所述的固元微粒胶囊中含有黄芪多糖200～220重量份、人参芦头50～60重量份和碳酸钙60～80重量份，

所述固元微粒胶囊的制备方法包括以下步骤：

(1)按比例取人参芦头进行研磨，过50～80目筛，然后取配方中碳酸钙质量的40～70％与人参芦头进行混合后共同研磨1～5小时，研磨的温度为4～10℃，过300～400目筛；

(2)取黄芪多糖，加入剩余量的碳酸钙混合1～3小时，混合的温度为6～15℃，然后再加入步骤(1)中的人参芦头混合物，混合均匀，乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊即得；

黄芪多糖的制法为：取黄芪分别加10倍量水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液在60～70℃、-0.08Mpa条件下减压浓缩至相对密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，取沉淀于60℃干燥，得黄芪粗多糖。

2.根据权利要求1所述的一种固元微粒胶囊，其特征在于，所述的固元微粒胶囊中含有黄芪多糖216.7重量份、人参芦头55.7重量份和碳酸钙77.6重量份。

3.如权利要求1所述的固元微粒胶囊的制备方法，其特征在于，所述的固元微粒胶囊中含有黄芪多糖200～220重量份、人参芦头50～60重量份和碳酸钙60～80重量份，

所述固元微粒胶囊的制备方法包括以下步骤：

(1)按比例取人参芦头进行研磨，过50～80目筛，然后取配方中碳酸钙质量的40～70％与人参芦头进行混合后共同研磨1～5小时，研磨的温度为4～10℃，过300～400目筛；

(2)取黄芪多糖，加入剩余量的碳酸钙混合1～3小时，混合的温度为6～15℃，然后再加入步骤(1)中的人参芦头混合物，混合均匀，乙醇制粒，干燥，整粒，装胶囊即得；

黄芪多糖的制法为：取黄芪分别加10倍量水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液在60～70℃、-0.08Mpa条件下减压浓缩至相对密度1.10～1.15，加乙醇使含醇量达80％，静置冷藏24小时，滤过，取沉淀于60℃干燥，得黄芪粗多糖。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，共同研磨的时间为2～4小时。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，黄芪多糖与碳酸钙混合的时间为1～2.5小时。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，乙醇制粒步骤中乙醇的浓度为85％。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，制粒的粒径为200～240目。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，制粒后的干燥温度为55～65℃。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，制粒后的干燥温度为60℃。