CN103565752B - 一种祛风生发的斑秃微丸 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种微丸制剂，具体讲，涉及一种祛风生发的斑秃丸（微丸），该斑秃丸（微丸）含有：地黄148重量份，熟地黄148重量份，制何首乌148重量份，当归98重量份，丹参98重量份，白芍98重量份，五味子98重量份，羌活50重量份，木瓜50重量份；所述的斑秃微丸中含有药用辅料10～1000重量份。本发明还涉及该斑秃丸（微丸）的制备方法，将传统的斑秃丸制成丸径为3.5～4mm的斑秃丸（微丸），从而使斑秃丸（微丸）质量稳定、药效显著，并且具有极好的流动性和溶出度，非常适合临床使用。

Description

一种祛风生发的斑秃微丸

技术领域

本发明涉及一种微丸制剂，具体讲，涉及一种祛风生发的斑秃丸（微丸）及其制备方法。背景技术

背景技术

斑秃丸的功效为：补益肝肾，养血生发。用于肝肾不足、血虚风盛所致的油风，症见毛发成片脱落，多伴有头晕失眠、目眩耳鸣、腰膝痠软；斑秃见上述证候者。含有以下9味药：地黄，熟地黄、制何首乌，当归，丹参，白芍，五味子，羌活，木瓜。

现有技术中，该药的制备工艺均为生药粉直接加工，存在口服量大，崩解慢等缺陷。微丸具有生产工艺简洁、载药量大、流动性好、脆碎度小、稳定性强等工艺学优点。我国古代就有中药微丸制剂，如“六神丸”“喉炎丸”“牛黄消炎丸”等，但这些微丸剂型多限于处方剂量小、治疗喉部炎症药物的应用，且制备工艺落后，存在工作强度大、效率低等缺点。随着近现代药剂学的发展，人们发现微丸制剂与其他口服制剂相比，自身有许多优点,如一个剂量由多个分散单元组成，口服后可大面积、均匀地分散在胃肠道，提高药物的生物利用度；在胃肠道的转运不受胃排空的影响，吸收重现性好；且肠道刺激性小；在胃内滞留时间长，粒径小，转运受食物输送节律的影响小；不同释药速率小丸的组合,容易实现预期的释药速率，达到理想的血药浓度；具有改良的灵活性，可进一步装囊、压制成片剂或包裹特定的衣膜等。

中药复方是指在辨证审因决定治法以后，选择合适的药物酌定用量，按照组成原则妥善配伍而成的一组药物。具有所含化学成分复杂、药理作用具有多靶点多层次的特点。对中药复方剂型的改进则尤为复杂，如若处理不当，则会影响中药复方的药性，临床应用效果不佳。发明人经药效学、制剂学和毒理学等方面的深入研究之后，对中药复方—斑秃丸进行了剂型的改进，不仅用药量小，质量稳定、药效显著，并且具有极好的流动性和溶出度，非常适合临床使用。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出了一种祛风生发的斑秃丸（微丸）。

本发明的第二发明目的在于提出了该祛风生发的斑秃丸（微丸）的制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种斑秃微丸，所述斑秃微丸的原料药为：地黄108～148重量份，熟地黄108～148重量份，制何首乌108～148重量份，当归60～98重量份，丹参60～98重量份，白芍60～98重量份，五味子60～98重量份，羌活30～50重量份，木瓜30～50重量份；优选：地黄148重量份，熟地黄148重量份，制何首乌148重量份，当归98重量份，丹参98重量份，白芍98重量份，五味子98重量份，羌活50重量份，木瓜50重量份；所述的斑秃微丸中含有药用辅料10～1000重量份，优选20～100重量份。

其中，所述的药用辅料选自淀粉、羟甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、壳聚糖、微粉硅胶中的至少一种，优选淀粉。

本发明还涉及该斑秃微丸的制备方法，包括以下步骤：

（1）将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60～70℃烘干，水分不超过5%；

（2）将当归、丹参、地黄、制何首乌按重量比称取，混合，粉粹成50～200μm的粉末I；

（3）将熟地黄冷冻至-30～-25℃，在-10～-5℃条件下，将熟地黄粉粹至750～1500μm的粉末II，然后在真空条件下进行干燥；

（4）将羌活粉碎成500～1500μm的粉末III；

（5）将五味子与白芍混合，然后粉碎成500～1500μm的粉末IV；

（6）将木瓜粉碎成50～200μm的粉末V；

（7）将粉末II、粉末III、粉末IV混合均匀，然后继续粉碎成50～200μm的粉末VI；

（8）将粉末I、粉末V、粉末VI混合，加入药物辅料，水泛成3.0mm～4mm的微丸，干燥，包薄膜衣，即得。

本发明制备方法的第一优选技术方案为：在步骤（2）中，粉末I的粒径为50～150μm，优选100～150μm。

本发明制备方法的第二优选技术方案为：在步骤（3）中，粉末II的粒径为750～1200μm，优选750～1000μm。

本发明制备方法的第三优选技术方案为：在步骤（4）中，粉末III的粒径为750～1000μm。

本发明制备方法的第四优选技术方案为：在步骤（7）中，水泛成微丸的步骤为：将药物粉末与药物辅料混合；取一半混好辅料的药粉进行制粒，将制好的颗粒用20目筛整粒，置包衣锅内滚转，依次喷入水，撒入剩余的药粉与辅料的混合物，吹干，重复操作，采用过筛法 筛选直径为3.0～4.0mm微丸，进一步优选3.5～4.0mm；然后进行干燥。

本发明制备方法的第五优选技术方案为：在步骤（7）中，包薄膜衣中使用的薄膜包衣液含有羟丙基甲纤维素3～5wt%、乙醇60～80wt%、甘油0.1～2wt%，余量为水；优选含有羟丙基甲纤维素3wt%、乙醇70wt%、甘油1wt%，余量为水。

本发明制备方法的第六优选技术方案为：在步骤（7）中，薄膜包衣的工艺参数为：流量0.15～0.2kg/min；压力0.4Mpa；干燥温度60～70℃。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。

本发明对斑秃丸的剂型做了改进，制备出一种斑秃微丸，斑秃微丸的原料药为：地黄148重量份，熟地黄148重量份，制何首乌148重量份，当归98重量份，丹参98重量份，白芍98重量份，五味子98重量份，羌活50重量份，木瓜50重量份；所述的斑秃微丸中含有药用辅料1～20重量份。

本发明还对斑秃丸的制备方法做了进一步的改进。目前，关于中药的超微粉碎研究很广，但超微粉碎也不适合所有的中药复方。例如有些药物挥发油含量高，在超微粉碎过程中药物有效成分有所损失。有些药物的粘度很大，很难粉碎，要制备成超微颗粒更是困难，在实际生产操作中很难实施。为此，针对本发明药物中药性的特点，本发明对其制备工艺做了深入、精细的研究，最终确定了一条制备工艺，该工艺不仅利于实施，对设备要求低，并且最大限度保护了药物的有效成分，使其在临床试验过程中，其药效高于超微粉碎组。因其成产成本低、对设备要求低，无需配置昂贵的超微粉碎机，从而是一种适于市场化的制备工艺，不仅能为企业提高效益、降低成本，并且临床效果好，适于临床应用。

本发明斑秃微丸的制备方法，包括以下步骤：

（1）将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60～70℃烘干，水分控制为不超过5%；

（2）将当归、丹参、地黄、制何首乌按重量比称取，混合，粉粹成50～200μm的粉末I；优选为50～150μm，更优选100～150μm；本发明直接将当归、丹参、地黄、制何首乌混合，并进行粉碎，是由于这四味药为根茎类，易于粉碎，并且经高效液相色谱的检测，这五味药不会因为粉碎而降低其有效成分的含量；

（3）将熟地黄冷冻至-30～-25℃，在-10～-5℃条件下，将熟地黄粉碎至750～1500μm的粉末II，然后在真空条件下进行干燥；粒径为优选750～1200μm，更优选750～1000μm；由于熟地黄的粘度大、成型性差，很难直接粉碎，所以本发明采用了先冷冻再粉碎的工艺，从而将熟地黄粉碎成较小的颗粒，并且经冷冻干燥，进一步降低了粘性，使其利于后续加 工和制备；

（4）将羌活粉碎成500～1500μm的粉末III，优选粒径为750～1000μm。本发明将挥发油含量较高的药物粉碎成粒度较大的药粉，避免了药物有效成分的损失；

（5）将五味子与白芍混合，然后粉碎成500～1500μm的粉末IV；本发明将油脂含量较高的五味子与白芍一起粉碎，茯苓的纤维能起到支撑和吸附的效果；五味子油脂含量较高，不易粉碎，故将五味子与白芍混合成粒度较大的药粉；

（6）将木瓜粉碎成50～200μm的粉末V；本发明将木瓜单独粉碎，由于木瓜的酸性较大，单独粉碎可避免酸性物质对其他药物有效成分的破坏；

（7）将粉末II和粉末III混合均匀，然后继续粉碎成50～200μm的粉末VI；本发明将粉末II和粉末III混合均匀后，进一步粉碎，利用粉末II具有一定的粘度，从而使其与粉末III混合，从而利用药材本身的包裹作用，将挥发油含量较高的粉末III包裹，从而避免了药材在混合过程中有限成分的挥发，同时利用粉末IV药物的纤维的支撑作用，从而可比较容易的将三种粉末混合并进一步粉碎；

（8）将粉末I、粉末V、粉末VI混合，加入药物辅料，水泛成微丸，干燥，包薄膜衣，即得。

本发明整个工艺以生药粉入药，结合微丸的特殊工艺特点，采用泛制法进行成型，需进行制得基本母粒，作为成型时的球形模子。药物辅料通常选用淀粉、PVP、微晶纤维素等，试验中分别以水进行制粒，以其制粒的粘合性考察指标，经筛选实验证实，发现淀粉的效果最佳，并且安全性高、成本低，因此优选淀粉作为药物辅料。

由于本发明为生药粉入药，外观较差，为改善微丸质量，故采用取包衣。薄膜包衣与糖衣相比较具有生产周期短、用量少、片重增加小、衣层机械强度好、对药物崩解影响小等优点，故采用薄膜包衣。通过药物辅料的筛选试验，选用羟丙基甲基纤维素为最佳。由于羟丙基甲基纤维素包衣后，衣层硬而脆，缺乏柔韧性，容易破裂。故需加入增塑剂，使衣层在室温时保持较好的韧性，经筛选试验以1%量加入包衣液中进行包衣最佳。通过药物筛选试验，发现甘油的增韧效果较好。

附图说明：

图1为斑秃微丸临界相对湿度图。

本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。

具体实施方式

实施例1：斑秃微丸 

配方为：地黄108重量份，熟地黄108重量份，制何首乌108重量份，当归60重量份，丹参60重量份，白芍60重量份，五味子60重量份，羌活30重量份，木瓜30重量份，淀粉30重量份。

实施例2：斑秃微丸 

配方为：地黄148重量份，熟地黄148重量份，制何首乌148重量份，当归98重量份，丹参98重量份，白芍98重量份，五味子98重量份，羌活50重量份，木瓜50重量份；淀粉50重量份。

实施例3：制备工艺 

1.按实施例2的配方称取原料，将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60～70℃烘干，水分控制为不超过5%；

2.将当归、丹参、地黄、制何首乌按重量比称取，混合，粉粹成100μm的粉末I；

3.将熟地黄冷冻至-25℃，在-10℃条件下，将熟地黄粉粹至1000μm的粉末II，然后在真空条件下进行干燥；

4.将羌活粉碎成1000μm的粉末III；

5.将五味子与白芍混合，然后粉碎成1000μm的粉末IV；

6.将木瓜粉碎成100μm的粉末V；

7.将粉末II、粉末III、粉末IV混合均匀，然后继续粉碎成100μm的粉末VI；

8.将粉末I、粉末V、粉末VI混合，加入药物辅料，混合均匀；取一半混好辅料的药粉进行制粒，将制好的颗粒用20目筛整粒，置包衣锅内滚转，依次喷入水，撒入剩余的药粉与辅料的混合物，吹干，如上反复操作；包衣锅的转速为：45转/分钟；采用过筛法筛选直径为3.5mm微丸；然后进行干燥，干燥温度为80℃；包薄膜衣，即得；

薄膜包衣工艺操作如下：

（1）将羟丙基甲基纤维素准确称取一定量，置适当容器内，按比例加入70%乙醇，搅拌使完全溶解，过滤，滤液中按比例加入甘油，搅匀，胶体磨研磨，过100目筛备用；

（2）先预热包衣锅至40℃左右，将符合要求的素丸置于包衣锅内。启动包衣锅，启动排风及吸尘装置，使素片受热均匀。启动压缩泵，压力控制在0.4Mpa，将配制好的包衣液用喷枪喷雾于转动的素片表面，流量0.15kg/min，以65℃热风干燥，连续喷雾30分钟左右，至片面 完整光洁，色泽均匀，停止喷液。用热风继续吹8分钟后，再用冷风吹干，即得。

实施例4：制备工艺 

1.按实施例2的配方称取原料，将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60～70℃烘干，水分控制为不超过5%；

2.将当归、丹参、地黄、制何首乌按重量比称取，混合，粉粹成200μm的粉末I；

3.将熟地黄冷冻至-30℃，在-5℃条件下，将熟地黄粉粹至粒径为1500μm的粉末II，然后在真空条件下进行干燥；

4.将羌活粉碎成1500μm的粉末III；

5.将五味子与白芍混合，然后粉碎成1500μm的粉末IV；

6.将木瓜粉碎成200μm的粉末V；

7.将粉末II、粉末III、粉末IV混合均匀，然后继续粉碎成200μm的粉末VI；

8.将粉末I、粉末V、粉末VI混合，加入药物辅料，混合均匀；取一半混好辅料的药粉进行制粒，将制好的颗粒用20目筛整粒，置包衣锅内滚转，依次喷入水，撒入剩余的药粉与辅料的混合物，吹干，如上反复操作；包衣锅的转速为：45转/分钟；采用过筛法筛选直径为4.0mm微丸；然后进行干燥，干燥温度为80℃；包薄膜衣，即得；

薄膜包衣工艺操作如下：

（1）将羟丙基甲基纤维素准确称取一定量，置适当容器内，按比例加入70%乙醇，搅拌使完全溶解，过滤，滤液中按比例加入甘油，搅匀，胶体磨研磨，过100目筛备用。

（2）先预热包衣锅至40℃左右，将符合要求的素丸置于包衣锅内。启动包衣锅，启动排风及吸尘装置，使素片受热均匀。启动压缩泵，压力控制在0.4Mpa，将配制好的包衣液用喷枪喷雾于转动的素片表面，流量0.2kg/min，以70℃热风干燥，连续喷雾30分钟左右，至片面完整光洁，色泽均匀，停止喷液。用热风继续吹8分钟后，再用冷风吹干，即得。

实验例1：辅料种类筛选

按照实施例1的配方制备斑秃微丸，将实施例1中的药物辅料换成表1中的种类，以其制粒的粘合性考察指标，试验结果如表1所示：

表1：辅料筛选

结论：由试验可知，选用淀粉即可。

实验例2：辅料用量筛选

按照实施例1的配方制备斑秃微丸，试验中对其淀粉的用量加以筛选，其结果见表2。

表：2辅料用量筛选结果

结论：由试验可知，淀粉以添加50重量份，即5%较好。

实验例3：制粒润湿剂的筛选

按照实施例1的配方制备斑秃微丸，试验中采用水、不同浓度的乙醇为润湿剂，对药粉进行润湿，以制粒的难易程度进行筛选。

表3：润湿剂筛选表

结论：由试验可知，以水为润湿能很好的制粒。

实验例4：成膜材料的筛选

按照实施例3的条件制备微丸，并对包衣液中包衣材料进行筛选；实验中分别以3%浓度的薄膜衣物料（羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、Ⅳ号聚丙烯酸树脂）、70%的乙醇、1% 甘油、余量为水的包衣液进行包衣（压力0.4mpa、热风干燥温度70℃），考察包衣情况。结果见表4。

表4：成膜材料的筛选表

由结果可知选用羟丙基甲基纤维素与Ⅳ号聚丙烯酸树脂较好，由于羟丙基甲基纤维素的成本低、安全性高，因此选用羟丙基甲基纤维素作为包衣物料。

实施例5：增塑剂的筛选

按照实施例3的条件制备微丸，并对包衣液中增塑剂进行筛选；实验中以1%量加入包衣液中进行包衣，考察衣层的柔韧性。增塑剂的选择见表5；

表5：增塑剂的筛选表

由表可知选择甘油相对较好，其用量筛选见表12-6。

表6：甘油用量筛选表

因此，确立甘油用量为1.0%较好。

实验例6：包衣工艺的确定

对薄膜包衣主要技术参数进行了筛选，具体结果见表7。

表7：薄膜包衣主要技术参数考察

羟丙基甲纤维素浓度（%）	5	4	3	2
					乙醇浓度（%）	70	70	70	70

流量（kg/min）	0.1～0.15	0.13～0.18	0.15～0.2	0.18～0.23
					压力(Mpa)	0.4	0.4	0.4	0.4
干燥温度（℃）	60～70	60～70	60～70	60～70
					包衣合格率（%）	83.5	93.6	97.8	82.1

由实验结果可知薄膜包衣的主要技术参数为：羟丙基甲纤维素浓度3%；乙醇浓度70%；流量0.15～0.2kg/min；压力0.4Mpa；干燥温度60～70℃。

实验例7：微丸物理性质研究

取实施例3制备得到的微丸，对其物理性质进行研究：

1、性状：为薄膜衣微丸，除去薄膜衣后显灰黄色；味甘、微苦。

2、堆密度

称取一定重量合格微丸，装入10ml量筒中，以一定高度落下数次（尽可能控制条件一致），使松紧适度，以重量除以容积得堆密度，结果见表8。

表8：微丸堆密度测定结果

3、微丸临界相对湿度测定

取合格微丸7份，每份约2g，精密称定，将其置于表12-9所列的分别盛有7种不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液的干燥器内（称量瓶盖打开），于25℃恒温培养箱中保持84小时后称量，计算吸湿百分率，其结果见表10。

以吸湿百分率为纵坐标，相对湿度为横坐标作图，结果见图1。

表9：不同浓度硫酸或不同盐的过饱和溶液在25℃时的相对湿度

表10：临界相对湿度测定数据

由吸湿曲线求得，临界相对湿度为65%，因此在整丸分装时，应将相对湿度控制在65%以下。

实验例8：

取实施例3制备得到的微丸的三个批次，进行质量检验，实验结果如表11所示：

表11：三批样品检验

取本发明实施例4制备得到的斑秃微丸进行质量检测，获得相似的检测结果。

实验例9：临床试验 

1.资料与方法 

1.1一般资料

120例斑秃患者为成都市第二人民医院皮肤科门诊患者，男69例，女51例，年龄8～65岁，病程1周至6月；脱发斑片1片者76例（63.33%），2片者27例（22.50%），3片者12例（10.00%），4片以上者5例（4.17%）；脱发面积0.79～43.96cm2；活跃期82例，稳定期38例。随机分成2组。同期120例健康人为对照组，其中男63例，女57例，年龄9～62岁。两组患者性别、年龄差异无显著性意义（P>0.05）。

1.2斑秃的诊断标准

头发突然发生指盖至钱币大圆形脱发区，境界明显，头皮无炎症及萎缩,，无任何自觉症 状。

1.3纳入标准

符合斑秃诊断标准；皮损面积大小、病程长短不限；年龄、性别、职业及嗜好等不限；1个月内未接受过斑秃系统药物治疗，2周内未接受过斑秃局部治疗；接受检测的患者均被告知研究内容并签署知情同意书，能确保规定疗程治疗。

1.4排除标准

1月内口服过治疗斑秃药物者，两周内局部外擦过治疗斑秃药物者；不愿参加本研究患者；全秃和普秃患者；梅毒、麻风、头癣、拔毛癖、假性斑秃等所致秃发；血浆内皮素水平在正常范围的斑秃患者。

1.5方法

1.5.1血浆内皮素测定

取静脉血2ml，注入含10%乙二胺四乙酸钠(EDTA)30μl和抑肽酶40μl的试管中，混匀，4℃3000r/min，10min，分离血浆测定内皮素值，具体操作按说明书进行。

1.5.2药物治疗

组1：斑秃患者口服斑秃丸（广州敬修堂制药有限公司生产）：5g/次，3次/日，疗程为3个月。

组2：实施例3制备得到的斑秃微丸：5g/次，3次/日，疗程为3个月。

1.6安全性评价 

斑秃患者治疗前、治疗中每个月及治疗结束后进行血常规、尿常规、肝肾功能检查。

1.7统计学方法 

计量资料以均数标准差表示，采用u检验；血浆内皮素水平与脱发面积的相关性采用直线相关分析。

2结果

2.1斑秃患者与健康人及治疗前后血浆内皮素水平比较

斑秃患者口服斑秃丸前血浆内皮素水平为(40.45±8.54)pg/ml，健康人为(50.50±7.54)pg/ml，差异有显著性意义(u=18.50，P<0.001)。

2.2活跃期与静止期斑秃患者口服斑秃丸前后血浆内皮素水平测定结果

见表12。

表12：活跃期与静止期斑秃患者口服斑秃丸前后血浆内皮素水平

	分期	例数	治疗前	治疗后
					组1	活跃期	42	74.20±7.39	53.50±6.10#
	静止期	18	65.20±9.07	35.70±5.90#
					组2	活跃期	40	75.60±8.15	47.30±5.70#Δ
	静止期	20	66.80±9.53	30.10±5.50#*

注：与治疗前比较:#P<0.001；

组2与组1活跃期治疗后比较，ΔP<0.05；

组2与组1静止期治疗后比较，*P<0.05。

实验结果表明：静止期及活跃期斑秃患者口服斑秃丸治疗后的血浆内皮素水平均较治疗前显著下降，差异有显著性意义。服用本发明的患者较服用对比药物的患者在治疗后血浆内皮素水平均显著下降。

2.3120例斑秃患者脱发面积与血浆内皮素水平的相关性分析

斑秃患者脱发面积与血浆内皮素水平有显著相关性，见表13。

表13：120例斑秃患者脱发面积与血浆内皮素水平的相关性

时间	相关系数(γ)	P
			治疗前	0.49	<0.001
治疗后	0.72	<0.001

实验例9：临床试验 

1.资料与方法 

1.1一般资料

180例斑秃患者为成都市第二人民医院皮肤科门诊患者，男69例，女51例，年龄8～65岁，病程1周至6月；脱发斑片1片者106例（58.89%），2片者44例（24.44%），3片者21例（11.67%），4片以上者9例（5%）；脱发面积0.45～45.56cm²；活跃期132例，稳定期48例。随机分成2组。同期120例健康人为对照组，其中男63例，女57例，年龄9～62岁。两组患者性别、年龄差异无显著性意义（P>0.05）。

1.2斑秃的诊断标准

头发突然发生指盖至钱币大圆形脱发区，境界明显，头皮无炎症及萎缩,，无任何自觉症 状。

1.3纳入标准

符合斑秃诊断标准；皮损面积大小、病程长短不限；年龄、性别、职业及嗜好等不限；1个月内未接受过斑秃系统药物治疗，2周内未接受过斑秃局部治疗；接受检测的患者均被告知研究内容并签署知情同意书，能确保规定疗程治疗。

1.4排除标准

1月内口服过治疗斑秃药物者，两周内局部外擦过治疗斑秃药物者；不愿参加本研究患者；全秃和普秃患者；梅毒、麻风、头癣、拔毛癖、假性斑秃等所致秃发；血浆内皮素水平在正常范围的斑秃患者。

1.5方法

1.5.1血浆内皮素测定

取静脉血2ml，注入含10%乙二胺四乙酸钠(EDTA)30μl和抑肽酶40μl的试管中，混匀，4℃3000r/min，10min，分离血浆测定内皮素值，具体操作按说明书进行。

1.5.2药物治疗

3.1.1提取斑秃丸的制备：称取实施例2的10倍处方量各药材饮片，加10倍量水浸泡30min，加热回流煎煮1.5h，离心过滤，滤渣加10倍量的水加热回流煎煮1.0h，离心过滤，合并滤液，浓缩成浓缩液，浓缩液置蒸发皿中蒸干，置真空烘箱内60℃真空干燥，得干浸膏。干浸膏粉碎成100目浸膏粉，泛制成丸，干燥得提取斑秃丸。

3.1.2提取超微斑秃丸的制备：称取实施例2的10倍处方量（除羌活，木瓜）各药材超微饮片，加10倍量水浸泡30min，75℃下进行动态提取1.5h，离心过滤，滤渣加8倍量的水，再提取1.0h，离心过滤，合并滤液，浓缩成浓缩液，浓缩液置蒸发皿中蒸干，置真空烘箱内60℃真空干燥，得干浸膏；羌活经CO₂超临界流体萃取得挥发油，挥发油用β-环糊精包合，得挥发油β-环糊精包合物；干浸膏粉碎成100目浸膏粉，再与木瓜超微粉、挥发油包合物混匀泛制成丸，干燥得超微斑秃丸。

组3：斑秃患者口服提取斑秃丸：1g/次，3次/日，疗程为3个月。

组4：斑秃患者口服提取超微斑秃丸；1g/次，3次/日，疗程为3个月。

（与实验例8中组2相当的剂量应为0.5/次，3次/日；但由于初试疗效较差，故提高用量2倍，并将实验结果与实验例8中组2相比较）

1.6安全性评价 

斑秃患者治疗前、治疗中每个月及治疗结束后进行血常规、尿常规、肝肾功能检查。

1.7统计学方法 

计量资料以均数标准差表示，采用u检验；血浆内皮素水平与脱发面积的相关性采用直线相关分析。

2结果

2.1斑秃患者与健康人及治疗前后血浆内皮素水平比较

斑秃患者口服斑秃丸前血浆内皮素水平为(69.55±8.61)pg/ml，健康人为(50.80±7.58)pg/ml，差异有显著性意义(u=18.50，P<0.001)。

2.2活跃期与静止期斑秃患者口服斑秃丸前后血浆内皮素水平测定结果

见表14。

表14：活跃期与静止期斑秃患者口服斑秃丸前后血浆内皮素水平

	分期	例数	治疗前	治疗后
					组3	活跃期	42	73.80±8.15	51.30±5.70#Δ
	静止期	18	64.60±8.67	33.80±6.20#*
					组4	活跃期	40	74.20±8.48	51.10±5.90#▽
	静止期	20	65.60±9.12	33.30±5.70#▼

注：与治疗前比较:^#P<0.001；

组2与组3活跃期治疗后比较，^ΔP<0.05；

组2与组3静止期治疗后比较，*P<0.05；

组2与组4活跃期治疗后比较，^▽P<0.05；

组2与组4静止期治疗后比较，^▼P<0.05。

实验结果表明，使用本发明药物的患者比使用对比药物组的患者在静止期及活跃期血浆内皮素水平具有显著性差异。

2.3120例斑秃患者脱发面积与血浆内皮素水平的相关性分析

斑秃患者脱发面积与血浆内皮素水平有显著相关性，见表15。

表15：180例斑秃患者脱发面积与血浆内皮素水平的相关性

时间	相关系数(γ)	P
			治疗前	0.51	<0.001
治疗后	0.73	<0.001

Claims (15)

1.一种斑秃微丸，其特征在于，所述斑秃微丸的原料药为：地黄108～148重量份，熟地黄108～148重量份，制何首乌108～148重量份，当归60～98重量份，丹参60～98重量份，白芍60～98重量份，五味子60～98重量份，羌活30～50重量份，木瓜30～50重量份；所述的斑秃微丸中含有药用辅料10～1000重量份；

所述斑秃微丸的制备方法包括以下步骤：

(1)将原料药洗净、切制、干燥，干燥的条件为60～70℃烘干，水分不超过5％；

(2)将当归、丹参、地黄、制何首乌按重量比称取，混合，粉粹成50～200μm的粉末I；

(3)将熟地黄冷冻至-30～-25℃，在-10～-5℃条件下，将熟地黄粉粹至750～1500μm的粉末II，然后在真空条件下进行干燥；

(4)将羌活粉碎成500～1500μm的粉末III；

(5)将五味子与白芍混合，然后粉碎成50～200μm的粉末IV；

(6)将木瓜粉碎成50～200μm的粉末V；

(7)将粉末II和粉末III混合均匀，然后继续粉碎成50～200μm的粉末VI；

(8)将粉末I、粉末IV、粉末V、粉末VI混合，加入药物辅料，水泛成3.0mm～4mm的微丸，干燥，包薄膜衣，即得。

2.根据权利要求1所述的斑秃微丸，其特征在于，所述斑秃微丸的原料药为：地黄148重量份，熟地黄148重量份，制何首乌148重量份，当归98重量份，丹参98重量份，白芍98重量份，五味子98重量份，羌活50重量份，木瓜50重量份。

3.根据权利要求1所述的斑秃微丸，其特征在于，所述的斑秃微丸中含有药用辅料20～100重量份。

4.根据权利要求1所述的斑秃微丸，其特征在于，所述的药用辅料选自淀粉、羟甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、壳聚糖、微粉硅胶中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的斑秃微丸，其特征在于，所述的药用辅料选自淀粉。

6.根据权利要求1所述的斑秃微丸，其特征在于，在步骤(2)中，粉末I的粒径为50～150μm。

7.根据权利要求6所述的斑秃微丸，其特征在于，粉末I的粒径为100～150μm。

8.根据权利要求1所述的斑秃微丸，其特征在于，在步骤(3)中，粉末II的粒径为750～1200μm。

9.根据权利要求8所述的斑秃微丸，其特征在于，粉末II的粒径为750～1000μm。

10.根据权利要求1所述的斑秃微丸，其特征在于，在步骤(4)中，粉末III的粒径为750～1000μm。

11.根据权利要求1所述的斑秃微丸，其特征在于，在步骤(8)中，水泛成微丸的步骤为：将药物粉末与药物辅料混合；取一半混好辅料的药粉进行制粒，将制好的颗粒用20目筛整粒，置包衣锅内滚转，依次喷入水，撒入剩余的药粉与辅料的混合物，吹干，重复操作，采用过筛法筛选直径为3.0～4.0mm微丸，然后进行干燥。

12.根据权利要求11所述的斑秃微丸，其特征在于，采用过筛法筛选直径为3.5～4.0mm微丸。

13.根据权利要求1所述的斑秃微丸，其特征在于，在步骤(8)中，包薄膜衣中使用的薄膜包衣液含有羟丙基甲纤维素3～5wt％、乙醇60～80wt％、甘油0.1～2wt％，余量为水。

14.根据权利要求13所述的斑秃微丸，其特征在于，包薄膜衣中使用的薄膜包衣液含有羟丙基甲纤维素3wt％、乙醇70wt％、甘油1wt％，余量为水。

15.根据权利要求1所述的斑秃微丸，其特征在于，在步骤(8)中，薄膜包衣的工艺参数为：流量0.15～0.2kg/min；压力0.4Mpa；干燥温度60～70℃。