CN105012528B - 具缓释作用的中药组合物、心脑欣丸和其方法及制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具缓释作用的中药组合物、心脑欣丸和其方法及制剂，其中，心脑欣丸剂中红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆重量总配比为40‑60:60‑80:54‑60，红景天提取物中含红景天苷不得少于2.0％，枸杞子提取物中含甜菜碱不得少于0.3％。丸剂为水和/或乙醇泛丸，分层泛丸，由红景天提取物和枸杞子提取物、沙棘鲜浆差异化构成里层和外层，其中里层各成份的重量配比为28.0‑42.0：22.5‑27.0：16.2‑18.0，外层各成份重量配比为12.0‑18.0：52.5‑63.0：37.8‑42.0。内层含缓释性材料等赋形剂，外层含淀粉等赋形剂。本发明具有缓释效果，药品疗效好。

Description

具缓释作用的中药组合物、心脑欣丸和其方法及制剂

技术领域

本发明涉及中药组方及制法，尤其涉及的是一种具缓释作用的中药组合物、心脑欣丸和其方法及制剂。

背景技术

由红景天、枸杞子和沙棘鲜浆经提取、组合制备制成的上市商品有心脑欣胶囊、心脑欣丸等，其中心脑欣胶囊的标准为WS-10628(ZD-0628)-2002，心脑欣丸的标准为YBZ11612008；功能为益气养阴，活血化瘀；用于气阴不足，瘀血阻滞所引起头晕、心痛、心悸、气喘、乏力。

红景天是景天科大花红景天属Rhodiola crenulata(Hook.f.Thoms)H.Ohba的干燥根和根茎，为我国藏族地区常用的传统药物，功能益气活血，通脉平喘，在抗疲劳、抗缺氧方面具有较强的药理活性，在防治高山适应不全症方面疗效显著。药理学研究表明其主要药理活性成分为红景天苷。枸杞子为茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实，含有大量的多糖类和甜菜碱等成分。中国药典2010年版一部中红景天和枸杞子项下的指标成分分别为红景天苷和甜菜碱。在对红景天苷的大鼠小肠吸收动力学研究中，发现红景天苷在大鼠小肠吸收极差。

已经上市的品种生产工艺为传统工艺，其中心脑欣丸的用法与用量为“口服。一次5丸，一日两次；饭后服。”，每丸重0.2g。由于是传统工艺制成，胶囊或丸剂较快崩解后吸收，红景天苷等指标成分在体内以原型吸收，在大鼠模型中灌胃30分钟后达到最大血药浓度Cmax，之后血药浓度迅速降低，在4小时后，血浆中残留量已较低。由于吸收差，再加上吸收代谢较快，从而影响药品疗效。

因此，现有技术存在缺陷，需要改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种药品疗效好的具缓释作用的中药组合物，采用该中药组合物制成的心脑欣丸，以及心脑欣丸的制备方法及其制成的制剂。

本发明的技术方案如下：一种具缓释作用的中药组合物，其由红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆组成，其中，红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆总重量配比为40-60:75-90:54-60，并且，红景天提取物中含红景天苷不少于2.0％，枸杞子提取物中含甜菜碱不少于0.3％。

应用于上述技术方案，一种具缓释作用的心脑欣丸，由分别含有红景天提取物、枸杞子提取物和沙棘鲜浆的里层组合物粉和外层组合物粉组成；其中，里层组合物粉含有红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为28.0-42.0：22.5-27.0：16.2-18.0；外层组合物粉含有红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为12.0-18.0：52.5-63.0：37.8-42.0；红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的总重量配比为40-60:75-90:54-60，并且，红景天提取物中含红景天苷不少于2.0％，枸杞子提取物中含甜菜碱不少于0.3％。

应用于各个上述技术方案，所述的心脑欣丸中，其为可口服的丸剂，并且，其包括由里层组合物粉制成的丸剂里层和外层组合物粉制成的丸剂外层组成。

应用于各个上述技术方案，所述的心脑欣丸中，所述丸剂是用水和/或乙醇分别泛丸制成，先泛丸剂里层缓释层，再泛丸剂外层普通层；其中，丸剂里层缓释层重0.1g，丸剂外层普通层重0.1g，丸剂重量为0.2克。

应用于各个上述技术方案，所述的心脑欣丸中，其还含有药用辅料羟丙甲纤维素、淀粉、微晶纤维素；其中，丸剂里层含有羟丙甲纤维素，丸剂外层含有淀粉和/或微晶纤维素；并且，丸剂里层的里层组合物粉按总重量配比加入10％-20％羟丙甲纤维素，混匀；丸剂外层的外层组合物粉总重量配比加入10％-30％的淀粉和/或微晶纤维素，混匀。

应用于各个上述技术方案，所述的心脑欣丸中，丸剂里层的释放曲线以红景天苷为指标，60分钟溶出应小于30％，120分钟溶出应小于50％，240分钟溶出应小于70％，480分钟溶出应大于90％。

应用于各个上述技术方案，一种制备权利以上中具缓释作用的心脑欣丸的方法，包含下面步骤：A：制作红景天提取物：红景天药材经切片后，称重，置提取罐内，分别加入60％乙醇8倍量，回流提取两次，第一次3小时，第二次3小时，合并两次回流提取液，回收乙醇后，浓缩至1.05-1.10(90℃热测)的清膏，以进风温度160-210℃喷雾干燥，得细粉即为红景天提取物；B：制作枸杞子提取物：取枸杞子药材，称重，置提取罐内，加水煎煮两次，分别加水8倍量，时间各为3小时，合并两次煎液，滤过，加入淀粉适量，加热混匀，以进风温度160-210℃喷雾干燥，得细粉即为枸杞子提取物；C：上述提取物经含量测定后，按照里层组合物粉含有红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为28.0-42.0：22.5-27.0：16.2-18.0；外层组合物粉含有红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为12.0-18.0：52.5-63.0：37.8-42.0；红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的总重量配比为40-60:75-90:54-60的比例进行配粉；D：将配好粉的里层和外层用水或乙醇泛丸，先泛里层，再泛外层，制成泛丸。

应用于各个上述技术方案，所述的方法中，步骤D中，里层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为28.0-42.0：22.5-27.0：16.2-18.0，先按重量配比称取红景天提取物和枸杞子提取物配成组合物粉，再按里层总重量配比加入10-20％的羟丙甲纤维素混匀，里层泛丸时按重量比16.2-18.0均匀喷入沙棘鲜浆；外层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为12.0-18.0：52.5-63.0：37.8-42.0，先按重量配比称取红景天提取物和枸杞子提取物配成组合物粉，再按外层总重量配比加入10-30％的淀粉和/或微晶纤维素混匀，外层泛丸时按重量比37.8-42.0均匀喷入沙棘鲜浆。

应用于各个上述技术方案，一种采用以上所述具缓释作用的心脑欣丸所制成的制剂，其每一剂量单位中含红景天提取物中红景天苷的量为1.2-1.8mg，以及每一剂量单位中含枸杞子提取物中甜菜碱的量为0.3-0.6mg。

采用上述方案，本发明中药组合物可以应用于治疗气阴不足，瘀血阻滞所引起的头晕、头痛、心悸、气喘、乏力。其所制成的制剂质量稳定可控，可以维持较长的药效浓度，治疗效果远远超过了上市的普通制剂，一天服用一次，每次8丸即可，增加了患者的顺从性。并且，通过对红景天、枸杞子的有效部位研究，采用60％乙醇回流法提取了红景天中的红景天苷类成分；水提法提取了枸杞子中的枸杞粗多糖类活性成分，使得提取的红景天提取物中含红景天苷不少于2.0％，枸杞子提取物中含甜菜碱不少于0.3％，沙棘使用鲜浆，作为泛丸时的部分润湿剂使用。对提取物进行了质量控制，便于控制下游成品丸剂的整体质量。并且，将丸剂分为两层，里层为缓释层，外层为普通层，服用后在体内释放时普通层先发挥作用，接下来缓释层发挥作用，增加了红景天苷类物质的生物利用度，减少了服用次数。

具体实施方式

本实施例提供了一种通过以下实施例，结合体外溶出度实验和药效学试验结果，进一步说明本发明，下述实施例仅用于说明本发明而对本发明没有限制。

红景天的提取工艺流程如下：红景天药材经切片后，称重，置提取罐内，分别加入60％乙醇8倍量、8倍量，回流提取两次，第一次3小时，第二次3小时，合并两次回流提取液，回收乙醇后，浓缩至1.05-1.10(90℃热测)的清膏，以进风温度160-210℃喷雾干燥，得细粉即为红景天提取物。

枸杞子的提取工艺流程如下：取枸杞子药材，称重，置提取罐内，加水煎煮两次，分别加水8倍量、8倍量，时间各为3小时，合并两次煎液，滤过，加入淀粉适量，加热混匀，以进风温度160-210℃喷雾干燥，得细粉即为枸杞子提取物。

上述提取物经含量测定后，根据含量数据按外层和里层重量配比分别称取红景天提取物、枸杞子提取物和沙棘鲜浆，备用。再按总重量比称取适量羟丙甲纤维素HPMC K100M和淀粉。将里层红景天提取物、枸杞子提取物混匀，加入羟丙甲纤维素HPMC K100M，混匀备用。将外层红景天提取物、枸杞子提取物和淀粉混匀备用。

实施例1

处方

制法：按下列步骤泛丸，理论制成1000丸。其中里层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的最终重量配比为35：24.8：17.1，先称取红景天提取物35g和枸杞子提取物配成组合物粉24.8g，加入20g羟丙甲纤维素(HPMC K100M)，混匀，备用，泛丸时均匀喷入沙棘鲜浆17.1g，用纯化水和乙醇溶液作为润湿剂，泛丸，选丸，60℃干燥，丸重约0.1g；外层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的最终重量配比为15：57.8：39.9，先称取红景天提取物15g和枸杞子提取物配成组合物粉57.8g，加入淀粉36g，混匀，备用，取内层泛制丸，加润湿剂润湿表面，用外层组合物粉泛制外层，泛丸时均匀喷入沙棘鲜浆39.9g，选丸，60℃干燥，丸重约0.2g。

实施例2

处方

制法：按下列步骤泛丸，理论制成1000丸。其中里层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的最终重量配比为30：23：16.5，先称取红景天提取物30g和枸杞子提取物配成组合物粉23g，加入19g羟丙甲纤维素(HPMC K100M)，混匀，备用，泛丸时均匀喷入沙棘鲜浆16.5g，用纯化水和乙醇溶液作为润湿剂，泛丸，选丸，60℃干燥，丸重约0.1g；外层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的最终重量配比为16：61：41，先称取红景天提取物16g和枸杞子提取物配成组合物粉61g，加入淀粉40g，混匀，备用，取内层泛制丸，加润湿剂润湿表面，用外层组合物粉泛制外层，泛丸时均匀喷入沙棘鲜浆41g，用纯化水和乙醇溶液作为润湿剂，泛丸，选丸，60℃干燥，丸重约0.2g。

实施例3

处方

制法：按下列步骤泛丸，理论制成1000丸。其中里层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的最终重量配比为40：27：18，先称取红景天提取物40g和枸杞子提取物配成组合物粉27g，加入19g羟丙甲纤维素(HPMC K100M)，混匀，备用，泛丸时均匀喷入沙棘鲜浆18g，用纯化水和乙醇溶液作为润湿剂，泛丸，选丸，60℃干燥，丸重约0.1g；外层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的最终重量配比为13：53：38.5，先称取红景天提取物13g和枸杞子提取物配成组合物粉53g，加入淀粉39g，混匀，备用，取内层泛制丸，加润湿剂润湿表面，用外层组合物粉泛制外层，泛丸时均匀喷入沙棘鲜浆38.5g，选丸，60℃干燥，丸重约0.2g。

红景天苷含量测定方法

色谱条件与系统适用性试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(8:92)为流动相；检测波长为223nm。理论板数按红景天苷峰计算应不低于2000。

对照品溶液的制备，取红景天苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。

供试品溶液的制备，取本品适量，研细，取约0.15g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇10ml，密塞，称定重量，超声处理(功率300W，频率25KHz)120分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

本品每1g含红景天以红景天苷(C14H20O7)计，不得少于5.0mg。

甜菜碱含量测定方法

取本品适量，研细，取约2g，精密称定，加80％甲醇50ml，加热回流1小时，放冷，滤过，用80％甲醇30ml分次洗涤残渣和滤器，合并洗液与滤液，浓缩至10ml，用盐酸调节pH值至1，加入活性炭1g，加热煮沸，放冷，滤过，用水15ml分次洗涤，合并洗液与滤液，加入新配制的2.5％硫氰酸铬铵溶液20ml，搅匀，10℃以下放置3小时。用G4垂熔漏斗滤过，沉淀用少量冰水洗涤，抽干，残渣加丙酮使溶解，并转移至5ml量瓶中，加丙酮至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取甜菜碱对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(附录VI B)试验，精密吸取供试品溶液10μl、对照品溶液1μl与4μl，分别交叉点于同一高效硅胶G薄层板上，以丙酮-无水乙醇-甲酸(10:6:3)为展开剂，置用展开剂预饱和30分钟的展开缸内，展开，取出，挥干溶剂，立即喷以新配制的改良碘化铋钾试液，放置1-3小时至斑点清晰，照薄层色谱法进行扫描，波长：λs＝515nm，λR＝590nm，测量供试品吸光度积分值与对照品吸光度积分值，计算，即得。

本品每1g含枸杞子以甜菜碱(C5H11NO2)计，不得少于1.4mg。

具缓释作用的心脑欣丸与普通心脑欣丸的体外释放对比研究

目的：本实验采用HPLC法测定释放介质中的红景天苷，对比研究其在溶出介质中的释放曲线。

方法：采用中国药典2010年版附录X D第二法，以水为介质，50转，于不同时间点取样，采用HPLC法测定溶出介质中的红景天苷浓度，比较缓释丸剂和上市丸剂的释放曲线。

结果：缓释丸剂的释放曲线以红景天苷为指标，60分钟释放16％，120分钟释放30％，240分钟释放62％，360分钟释放85％，480分钟释放95％；上市丸剂释放曲线以红景天苷为指标，60分钟释放58％，120分钟释放96％，后续点不再检测，按溶出100％统计。

试验材料：具缓释作用的心脑欣丸：实施例1处方；普通心脑欣丸：山东仙河药业有限公司，批号140509，规格0.2g。

试验仪器：智能溶出试验仪：ZRS-8G，天津大学无线电厂；HPLC，Ultimate 3000，赛默飞世尔。

试验结果与讨论：具缓释作用的心脑欣丸的体外释放结果表明有良好的缓释效果。根据试验结果，以及体外体内相关性指导原则，我们认为体内可以起到缓释效果，解决了临床上释放过快吸收差的问题。

以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种具缓释作用的心脑欣丸，其特征在于：由分别含有红景天提取物、枸杞子提取物和沙棘鲜浆的里层组合物粉和外层组合物粉组成；

其中，里层组合物粉含有红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为28.0-42.0：22.5-27.0：16.2-18.0；

外层组合物粉含有红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为12.0-18.0：52.5-63.0：37.8-42.0；

红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的总重量配比为40-60:75-90:54-60，并且，红景天提取物中含红景天苷不少于2.0%，枸杞子提取物中含甜菜碱不少于0.3%；

其为可口服的丸剂，并且，其包括由里层组合物粉制成的丸剂里层和外层组合物粉制成的丸剂外层组成；

其中，丸剂里层含有羟丙甲纤维素，丸剂外层含有淀粉，丸剂里层的里层组合物粉按总重量配比加入10%-20%羟丙甲纤维素，混匀；丸剂外层的外层组合物粉总重量配比加入10%-30%的淀粉，混匀；

所述丸剂是用水和/或乙醇分别泛丸制成，先泛丸剂里层缓释层，再泛丸剂外层普通层。

2.根据权利要求1所述的心脑欣丸，其特征在于，其中，丸剂里层缓释层重0.1g，丸剂外层普通层重0.1g，丸剂重量为0.2克。

3.根据权利要求1所述的心脑欣丸，其特征在于，丸剂里层的释放曲线以红景天苷为指标，60分钟溶出应小于30%，120分钟溶出应小于50%，240分钟溶出应小于70%，480分钟溶出应大于90%。

4.一种制备权利要求1-3中任一具缓释作用的心脑欣丸的方法，其特征在于：包含下面步骤：

A：制作红景天提取物：红景天药材经切片后，称重，置提取罐内，分别加入60%乙醇8倍量，回流提取两次，第一次3小时，第二次3小时，合并两次回流提取液，回收乙醇后，浓缩至1.05-1.10（90℃热测）的清膏，以进风温度160-210℃喷雾干燥，得细粉即为红景天提取物；

B：制作枸杞子提取物：取枸杞子药材，称重，置提取罐内，加水煎煮两次，分别加水8倍量，时间各为3小时，合并两次煎液，滤过，加入淀粉适量，加热混匀，以进风温度160-210℃喷雾干燥，得细粉即为枸杞子提取物；

C：上述提取物经含量测定后，按照里层组合物粉中红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为28.0-42.0：22.5-27.0：16.2-18.0；外层组合物粉中红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为12.0-18.0：52.5-63.0：37.8-42.0；红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的总重量配比为40-60:75-90:54-60的比例进行配粉；

D：将配好粉的里层和外层用水和/或乙醇泛丸，先泛里层，再泛外层，制成丸剂；里层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为28.0-42.0：22.5-27.0：16.2-18.0，先按重量配比称取红景天提取物和枸杞子提取物配成组合物粉，再按里层总重量配比加入10-20%羟丙甲纤维素混匀，里层泛丸时按重量比16.2-18.0均匀喷入沙棘鲜浆；外层组合物粉红景天提取物、枸杞子提取物与沙棘鲜浆的重量配比为12.0-18.0：52.5-63.0：37.8-42.0，先按重量配比称取红景天提取物和枸杞子提取物配成组合物粉，再按外层总重量配比加入10-30%淀粉和/或微晶纤维素混匀，外层泛丸时按重量比37.8-42.0均匀喷入沙棘鲜浆。