CN115364166B - 一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中成药生产工艺技术领域，具体涉及一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，包括如下依次进行的步骤：干膏粉的制备：取丹参、山楂、槐花依次经乙醇回流提取、浓缩、干燥、粉碎，得干膏粉；陈皮粉的制备：取陈皮粉碎，得陈皮粉；三七粉的制备：取三七粉碎，得三七粉；混合细粒的制备：取大蒜粉、干膏粉和陈皮粉，干法制粒获得混合细粒；总混物的制备：将混合细粒和三七粉混合，获得总混物；胶囊制备：使用总混物填充胶囊壳，获得胶囊成品。本技术方案大大提高了总混物的流动性，并有很好的防潮封闭和提升药物崩解性的效果，保证产品的质量和胶囊装量的稳定，大大提高了生产效率和降低生产成本，具有广阔的推广应用前景。

Description

一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及中成药生产工艺技术领域，具体涉及一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法。
背景技术
高脂血症是指由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多种脂质高于正常的病症。高脂血症是动脉粥样硬化(AS)的首要危险因素，随着生活节奏的加快和饮食结构的改变，在AS基础上发生心脑疾病所引起的死亡率正在上升。高脂血症是常见病、多发病，它与心脑血管疾病有着十分密切的关系。改善血脂异常可防止或逆转动脉粥样硬化病变的进展。因此，降脂疗法对冠心病发病的一、二级预防有着非常重要的作用。
高脂血症是现代医学病名，中医学没有与之相对应的病名，仅在文献中有所描述，散见于“肥人”、“痰浊”、“胸痹”等症的记载之中，如，《灵枢·卫气失常》曰:“人有脂、有膏、有肉”。《灵枢·五瘾津液别》中云:“五谷之津液和合而为膏脂，内渗于骨空，补益脑髓，而下流于阴股”。张志聪刊灵枢集注》中云:“中焦之气，蒸津液化，其精微溢于外则皮肉膏肥，余于内则膏脂丰满”。由此可以认为，中医学所言之“膏脂”即是指“血脂”。同时，也说明膏脂乃人体生理组成成份之一，属津液范畴，并可与津液的其他成份相互转化。津从浊化为膏，凝则为脂。其源于水谷精微，由脾胃运化敷布，随血而循脉上下，营运全身以濡润滋养五脏六腑、四肢百骸，有注骨空、补脑髓、润肌肤之作用。一旦膏脂在体内的转输、排泄等发生异常，则化为病理性的脂浊痰湿，注入血脉，引发高脂血症。高脂血症的高血脂即病理性膏脂，是血中之痰浊。痰之与饮，异名同类。稠浊者为痰，清稀者为饮，如张景岳俄景岳全书·痰饮》中云:“盖痰涎之化，本由水谷，使果脾强胃健如少壮者流，则随食随化，皆成气血，焉得留而为痰，唯其有能尽化而十留一二，则一二为痰矣，十留三四则三四为痰矣”。
维脂康组合物胶囊为治疗气滞痰浊型高脂血症处方药药品，主要是行气，活血，降浊。适用于气滞痰浊型高脂血症。制备维脂康组合物胶囊的处方由丹参、山楂、槐花、大蒜粉，陈皮、三七等中药组成。维脂康胶囊的原材料(均以饮片投料，以重量份计)由50～100份丹参、100～200份山楂、50～100份槐花、100～200份大蒜粉，100～200份陈皮、50～100份三七组成，按本品质量标准要求，不允许加入其他辅料。现有工艺制备维脂康组合物胶囊的过程中，采用陈皮粉和三七粉混合粉为底物，通过喷入丹参、山楂、槐花醇提取浓缩药膏一步制粒，干燥后打粉，再与大蒜粉混合后填充胶囊，由于大蒜粉与药膏混合后极易吸潮，总混物之间容易贴合粘结，使得总混物流动性差。填充胶囊时，物料会不断粘附到填充螺杆上，容易造成装量不断减少的问题，进而导致产品装量不合格，严重影响填充生产效率。亟需对维脂康组合物胶囊的生产工艺进行改进，以提高其产业化生产的效率和产品质量。
另外，在产品贮藏过程中，由于总混物吸湿性极强，会将胶囊壳中的水分转移到粉末中，致使胶囊壳失水后变得非常脆硬，胶囊内容物呈柱状，导致产品的性状、崩解时限超标，大蒜素含量轻微下降，影响产品的质量和疗效，也亟待解决的产品稳定性问题。
发明内容
本发明意在提供一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，以解决现有维脂康胶囊生产工艺中的胶囊填充药粉流动性差且吸湿性强的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，包括如下依次进行的步骤：
S1干膏粉的制备：取丹参、山楂、槐花依次经乙醇回流提取、浓缩、干燥、粉碎，得干膏粉。
S2陈皮粉的制备：取陈皮粉碎，得陈皮粉。
S3三七粉的制备：取三七粉碎，得三七粉。
S4混合细粒的制备：取大蒜粉、干膏粉和陈皮粉混合，干法制粒获得混合细粒。
S5总混物的制备：将混合细粒和三七粉混合，获得总混物。
本方案的原理及有益效果在于：
本发明一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，与现有技术相比，本发明具有以下优点：通过干法制粒机将物料压实成块状后整粒成细粉，减小物料之间的间隙，大大增加了总混物的密度和流动性。总混过程中加入三七细粉隔离包封，研究发现三七细粉外加具有很好的防潮封闭效果，并有很好的润滑性，大大提高了总混物的流动性，并且在填充过程中防止总混物粘附填充螺杆的问题，解决了装量差异不稳定，保证产品的质量和胶囊装量的稳定，大大提高了生产效率。并且，本制备工艺也保证了较为理想的药物崩解效果，提升了药物的生物利用度。
现有技术中，维脂康胶囊的制备方法未：使用陈皮粉和三七粉混合粉为底物，通过喷入丹参、山楂、槐花醇提取浓缩药膏一步制粒，干燥后打粉，再与大蒜粉混合形成总混物，然后填充胶囊(对比例1)。但是，上述操作过程存在如下的问题：总混物流动性差，总混物吸潮严重；填充过程中总混物粘螺杆，造成装量差异。
为解决流动性差和易吸潮的问题，发明人首先想到的就是在药粉外侧吸附具有助流以及封闭作用的物质，例如：微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉和滑石粉等作为助流剂。但是，上述操作对改善总混物流动性有一定的作用，但效果并不是非常显著。并且辅料的加入不符合维脂康胶囊国家药品标准(试行)WS-5674(B-0674)-2002外的其他成分，导致药品需要进行重新实验和认证。发明人接着尝试了将干膏粉、陈皮粉、三七粉和大蒜粉总混后干法制粒(对比例6)以及湿法制粒(对比例7和8)。总混物流动性的问题得到了一定改善，但是，药物吸湿以及药物崩解时间长的问题仍然没有得到解决。发明人进一步分析了配方组成和工艺方法，尝试在干法制粒的基础上进行方案改进，发明人考虑了多种能够增加流动性以及减小吸潮性的方法，并同时考虑如何能够维持药物的崩解性能。发明人分别尝试陈皮和三七细粉等做助流剂和封闭包裹剂，最终发现使用三七细粉作为助流剂和封闭剂的时候，不但总混物的流动性有明显的改善，并且总混物粘螺杆的问题得到了解决，产品的崩解性能也比较理想，获得了预料不到的效果。陈皮细粉作为助流剂和封闭剂且没有三七粉的助流效果好，均出现粘螺杆、装量差异不合格等现象。发明人最终发现，将三七粉从干法制粒中去除，并将其应用在总混步骤，可以同时实现药物流动性、吸潮性以及崩解性上的全方位提升。在总混步骤加入的三七粉的量与总混物的流动性成正比，随着三七粉的用量增加，其流动性逐渐变好，吸湿性逐渐减弱且崩解性增加。
综上所述，本技术方案经取丹参、山楂、槐花经乙醇回流提取、浓缩，带式干燥、粉碎得干膏粉、陈皮粉和大蒜粉混合后干法制粒，整粒成细粒后，并且将三七粉外加作为润滑剂和封闭剂，上述操作对提升总混物的流动性的效果最好，并解决总混物吸潮性强，有效的改善了粉体粘下料螺杆以及填装量逐渐下降的问题，完美地解决了现有技术中存在的亟待解决的问题。除了上述效果之外，使用三七细粉作为助流剂和封闭剂，还可以提升药物成品的崩解性能，提升药物的生物利用度。
进一步，在S1中，干膏粉制备方法为：取丹参、山楂、槐花，加8倍药材量的95％乙醇，回流提取3次，每次2小时，合并提取液；再经浓缩，获得40～55℃条件下相对密度为1.12～1.15的药膏；药膏经干燥处理至水分含量≤3.5％，再经粉碎过80目筛，获得干膏粉。
进一步，在S2中，陈皮粉的制备方法为：陈皮经热压灭菌后，再经粉碎过80目筛，获得陈皮粉。经灭菌后再粉碎，保证产品微生物指标合格。
进一步，在S3中，三七粉的制备方法为：三七经热压灭菌后，再经粉碎过80-200目筛，获得三七粉。如果筛网目数过大，结果由于粒度要求过细，很难达到相应的目数，原料损失量大，难以有效地获得粒径小于300目的药材粉末。对比例11中，三七粉是过60目筛获得，结果筛目过大，获得的三七粉根本没有封闭防潮的效果，本方案失败。
进一步，在S4中，混合细粒由如下方法制备：取大蒜粉、干膏粉和陈皮粉混合15～25分钟，然后再进行干法制粒，再过60～80目筛整粒，获得混合细粒。干法制粒增加总混物的流动性，同时保证大蒜等成分的稳定性。
进一步，在S5中，总混物由如下方法制备：将混合细粒和三七粉混合10～20分钟，获得总混物。保证三七粉能很好的吸附在颗粒表面，起到防潮和助流以及混合均匀性作用。
进一步，还包括S6胶囊制备：使用总混物填充胶囊壳，获得胶囊成品。通过使用总混物填充胶囊，即可获得维脂康胶囊成品。
进一步，在S6中，在使用总混物填充胶囊壳前，将填充室的温度控制在18～26℃，相对湿度控制在50％以下。上述参数条件保证了物料具有理想的流动性，保证产品质量。
进一步，在S6中，所述胶囊壳为0号胶囊壳，每个胶囊壳的平均填装量为0.45g/粒，填充速度为500～700粒/分钟。上述填充速度保证了每个胶囊壳被充分填充，保证成品质量。
进一步，以重量份计，维脂康胶囊包括如下的原材料：100～200份丹参、100～200份山楂、50～100份槐花、100～200份大蒜粉，100～200份陈皮、50～100份三七。上述成分的维脂康胶囊具有行气，活血，降浊等效果，适用于气滞痰浊型高脂血症。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施例以及实验例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，且所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。若未特别指明，下述实施例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
维脂康胶囊的配方为：(均以饮片投料，以重量份计)由100～200份丹参(SalviaeMiltiorrhizae Radix et Rhizoma)、100～200份山楂(Crataegi Fructus)、50～100份槐花(Sophorae Flos)、100～200份大蒜粉(Allii Sativi Bulbus Powder)，100～200份陈皮(Citri Reticulatae Pericarpium)、50～100份三七(notoginseng radix et rhizoma)组成。
维脂康胶囊制备工艺如下：
(1)干膏粉的制备：取配方量的丹参、山楂、槐花，加8倍药材质量的95％乙醇，回流提取3次，每次2小时，合并提取液，用单效浓缩器浓缩，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.12～1.15(40～55℃)的药膏(浓缩药膏)。使用常规的真空带式干燥机对药膏进行干燥，将药膏加入真空带式干燥机内，真空带式干燥机的参数设置为：3个加热区温度分别设定120℃、90℃和60℃，降温区循环水温度控制20℃～25℃；真空度：依照120℃、90℃和60℃三个加热区到降温区的顺序，真空度由高到低变化，变化范围是-0.02～-0.09MPa；进料速度120kg/小时，干燥至水分≤3.5％(也可采用其他现有技术中的能够将浓缩药膏的水份降低为≤3.5％的干燥方法)，取干膏，用30B万能粉碎机粉碎过80目筛即得干膏粉。
(2)陈皮粉的制备：取配方量陈皮饮片，加入常规的热压灭菌器中，灭菌温度105℃，热压灭菌30分钟，然后干燥1h，取出，用30B万能粉碎机粉碎过80目筛即得陈皮粉。
(3)三七粉的制备：取配方量的三七饮片，加入常规的热压灭菌器中，灭菌温度105℃，热压灭菌30分钟，然后干燥1h，取出，用30B万能粉碎机粉碎过80～200目筛即得三七粉。
(4)混合细粒的制备：取大蒜粉(满足过80目筛的要求)、干膏粉和陈皮粉经三维运动混合机混合15～25分钟，然后将混合物加入干法制粒机中，调节压轮压力在3.5～4.0T/cm2，用干法制粒机压制成块状物，再将块状物通过60～80目筛的摇摆制粒机，制成堆密度相对较大的混合细粒。
(5)胶囊制备：
总混：取三七粉和混合细粒加入三维运动混合机中，混合15～25分钟，得总混物。
填充：填充前，将填充室的温度控制在18～26℃，相对湿度控制在50％以下，取总混物，加入NJP800型胶囊填充机中，装上0号胶囊壳，试机调试装量0.45g/粒左右(重差：平均装量±9.5％范围内)，填充速度500～700粒/分钟，每20分钟检查一次装量差异，直到填充完毕。
包装：采用聚氯乙烯固体药用硬片-药品包装用铝箔包装，10粒/板。
外包装、入库：将药板进行外包装后寄库，抽样进行全检，全检合格后入库。
实施例1
本实施列配方为丹参150kg、山楂150kg、槐花75kg、大蒜粉150kg、陈皮150kg、三七75kg。
制备工艺为：
(1)干膏粉的制备：取丹参、山楂、槐花，加8倍药材量95％乙醇回流提取3次，每次2小时，合并提取液，用单效浓缩器浓缩，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.12(50℃)的药膏，将药膏加入真空带式干燥机内，3个加热区温度分别设定120℃、90℃和60℃，降温区循环水温度控制25℃左右。真空度：由高到低、到干燥后期视干燥状态控制真空度至-0.02～-0.09MPa，进料速度120kg/小时，干燥至水分≤3.5％，取干膏，用30B万能粉碎机粉碎过80目筛即得干膏粉。
(2)陈皮粉的制备：取陈皮饮片，加入热压灭菌器中，灭菌温度105℃，热压灭菌30分钟，然后干燥1h，取出，用30B万能粉碎机粉碎过80目筛即得陈皮粉。
(3)三七粉的制备：取三七饮片，加入热压灭菌器中，灭菌温度105℃，热压灭菌30分钟，然后干燥1h，取出，用30B万能粉碎机粉碎过80目筛即得三七粉。
(4)混合细粒的制备：取大蒜粉、干膏粉和陈皮粉经三维运动混合机混合25分钟，然后将混合物加入干法制粒机中，调节压轮压力在4.0T/cm2左右，用干法制粒机压制成块状物，再将块状物通过60目筛的摇摆制粒机，制成堆密度相对较大的混合细粒。
(5)胶囊制备：
总混：取三七粉和混合细粒加入三维运动混合机中，混合25分钟，得总混物。
填充：填充前，将填充室的温度控制在18℃左右，相对湿度控制在50％以下，取总混物，加入NJP800型胶囊填充机中，装上0号胶囊壳，试机调试装量0.45g/粒左右(重差：平均装量±9.5％范围内)，填充速度500粒/分钟，每20分钟检查一次装量差异，直到填充完毕。
包装：采用聚氯乙烯固体药用硬片-药品包装用铝箔包装，10粒/板。
外包装、入库：将药板进行外包装后寄库，抽样进行全检，全检合格后入库。
实施例2
本实施例的配方同实施例1，在制备方法上和实施例1存在的区别，具体为：
配方为：丹参100kg、山楂100kg、槐花50kg、大蒜粉100kg、陈皮100kg、三七50kg。
丹参、山楂、槐花经过乙醇提取之后，将浸膏的密度控制为1.15(55℃)左右。混合细粒制备时，调节压轮压力在3.5T/cm2左右。三七粉的粉碎的粒度控制为120目左右(过120目筛)。其他条件与设置与实施例1一致。
实施例3
本实施例的配方同实施例1，在制备方法上和实施例1存在的区别，具体为：
配方为：丹参200kg、山楂200kg、槐花100kg、大蒜粉200kg、陈皮200kg、三七100kg。
丹参、山楂、槐花经过乙醇提取之后，将浸膏的密度控制为1.12(40℃)左右。混合细粒制备时，调节压轮压力在3.5T/cm2左右。三七粉的粉碎的粒度控制为200目左右(过200目筛)。其他条件与设置与实施例1一致。
实施例4
本实施例的配方同实施例1，在制备方法上和实施例1存在的区别，具体为：混合细粒的制备过程中，经干法制粒之后，块状物通过80目筛的摇摆制粒机制粒获得混合细粒。胶囊制备时填充室温度控制在26℃左右，填充速度700粒/分钟。其他条件与设置与实施例1一致。
对比例1
本对比例采用现有生产工艺，配方同实施例1，制备工艺为：采用陈皮粉和三七粉混合粉为底物加入沸腾制粒机中，通过喷入丹参、山楂、槐花醇提取浓缩药膏一步制粒，干燥后、打粉，过80目筛，再与大蒜粉混合25分钟后获得总混物，然后使用总混物填充胶囊，胶囊填充方式同实施例1。
对比例2
本对比例的配方同实施例1，制备工艺具体如下：
干膏粉、陈皮粉、三七粉的制备方法同实施例1，混合细粒的制备方法具体如下：
取大蒜粉、干膏粉、三七粉和半量的陈皮粉经三维运动混合机混合25分钟，然后将混合物加入干法制粒机中，调节压轮压力在4.0T/cm2，用干法制粒机压制成块状物，再将块状物通过60目筛的摇摆制粒机，制成堆密度相对较大的混合细粒。
在胶囊制备过程中，在总混阶段：取剩下的半量的陈皮细粉和混合细粒加入三维运动混合机中，混合25分钟，得总混物。其余胶囊的制备工艺过程同实施例1。
对比例3
本对比例基本同实施例1，不同点在于：采用三分之一量的三七粉作为润滑剂和封闭剂在总混阶段与混合细粒混合形成总混物；其余三分之二量的三七粉加入干法制粒步骤，用于制备混合细粒。
不同点具体如下：
在混合细粒的制备过程中，取大蒜粉、干膏粉、陈皮粉和三分之二配方量的三七粉，经三维运动混合机混合25分钟，然后将混合物加入干法制粒机中，调节压轮压力在4.0T/cm2左右，用干法制粒机压制成块状物，再将块状物通过60目筛的摇摆制粒机，制成堆密度相对较大的混合细粒。
在总混过程中，取三分之一配方量的三七粉和混合细粒加入三维运动混合机中，混合25分钟，得总混物。
其他操作与实施例1一致。
对比例4
本对比例基本同实施例1，不同点在于：采用半量的三七粉作为润滑剂和封闭剂在总混阶段与混合细粒混合形成总混物；其余半量的三七粉加入干法制粒步骤，用于制备混合细粒，其他操作与实施例1一致。
对比例5
本对比例基本同实施例1，不同点在于：采用三分之二量的三七粉作为润滑剂和封闭剂在总混阶段与混合细粒混合形成总混物；其余三分之一量的三七粉加入干法制粒步骤，用于制备混合细粒。
对比例6
采用实施列1的配方以及按照实施例1的方法获得干膏粉、陈皮粉和三七粉。将干膏粉、陈皮粉、三七粉和大蒜粉总混25分钟后，然后用干法制粒机压制成块状物，将块状物通过60目筛的摇摆制粒机整粒，制成堆密度相对较大的混合细粒，总混25分钟，获得总混物，然后填充即得(填充方式同实施例1)。
对比例7
采用实施列1的配方以及按照实施例1的方法获得干膏粉、陈皮粉和三七粉。将干膏粉、陈皮粉、三七粉和大蒜粉总混25分钟后，然后用75％乙醇湿法制粒，干燥，过80目筛整粒，获得混合细粒，总混20分钟，获得总混物，最后填充即得(填充方式同实施例1)。
对比例8
采用实施列1的配方以及按照实施例1的方法获得干膏粉、陈皮粉和三七粉。将干膏粉、陈皮粉、三七粉和大蒜粉总混25分钟后，然后用水湿法制粒，干燥，过80目筛整粒，获得混合细粒，总混20分钟，获得总混物，最后填充即得(填充方式同实施例1)。
对比例9
在本对比例中，我们尝试了除陈皮粉和三七粉外的其他物质来作为助流剂和封闭包裹剂，即添加了除配方外的其他成分。其他物质包括微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉和滑石粉等，制备方法参照对比例5，外加助流和封闭物质(微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉或滑石粉)，加入量为配方量的2％，然后总混20分钟后，获得总混物，最后上胶囊填充机填充。即，在总混过程中，取助流和封闭物质(微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉或滑石粉)、三分之二配方量的三七粉和混合细粒加入三维运动混合机中，混合25分钟，得总混物。
使用微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉和滑石粉等分别作为助流剂和封闭包裹剂，较对比例5的总混物的休止角没有产生显著减少，使用这四种助流和封闭物质，获得的总混物的休止角和对比例5相差非常小，效果比实施例1差。另外，维脂康胶囊标准(WS-5381(B-0831)-2014Z)规定其中不允许加入其他辅料，否则规格改变需要重新进行相关功效实验和相关认证，导致成本上升。所以，最后放弃了额外加入其他辅料作为助流剂的方案。进而考虑通过不加入辅料、利用配方本身的原料成分的性质和制备工艺，来探寻解决技术问题的方法。
对比例10
本对比例基本同实施例1，不同点在于：三七粉是过300目筛获得，结果由于粒度要求过细，很难达到相应的目数，原料损失量大，难以有效地获得粒径小于300目的药材粉末。
对比例11
本对比例基本同实施例1，不同点在于：三七粉是过60目筛获得，结果筛目过大，获得的三七粉根本没有封闭防潮的效果，本方案失败。
对比例12
本对比例的配方同实施例1，制备方法为：采用陈皮粉为底物加入沸腾制粒机中，通过喷入丹参、山楂、槐花醇提取浓缩药膏一步制粒，干燥后、打粉，过80目筛，再与大蒜粉混合25分钟，再与三七粉总混25分钟，获得总混物，然后使用总混物填充胶囊，胶囊填充方式同实施例1。本配方获得的总混物的休止角为39.6°；第三天吸湿增长率为4.96％；胶囊崩解时间为25.4分钟。说明使用三七粉作为助流剂和封闭剂，相对于其它外加辅料效果更好，但是，三七粉作为助流剂和封闭剂，未配合适当的干法制粒工艺，产品的崩解性能、流动性以及吸湿性的改善程度有限。
实验例1
对上述各个实施例与对比例生产情况统计及按维脂康胶囊标准国家药品标准(试行)WS-5674(B-0674)-2002进行测定。制备情况和检测情况统计数据参见表1～表3。成品收率的计算方法为实际产量除以理论产量。在表1-表3中，组合物流动性(休止角)是对填充步骤的待填充物进行的测试，具体的是指对用于填充胶囊的“总混物”进行的测试，本参数的测试是重复3次测试的平均值，*表示与实施例1相比，经t检验，p＜0.05。崩解实验的测量方法为《中国药典》2020年版四部(0921)崩解时限测定方法，本参数的测试是重复3次测试的平均值。
表1：实施例制备情况和检测情况统计
表2：对比例制备情况和检测情况统计
表3：对比例制备情况和检测情况统计
现有的维脂康组合物胶囊的制备方法通常是按照对比例1的方式进行，存在以下问题：总混物流动性差，填充过程中总混物粘螺杆，造成装量差异以及不合格。现有技术的制备工艺是以陈皮粉和三七粉混合粉为底物，喷入丹参、山楂、槐花醇提取浓缩药膏，制粒之后再和大蒜粉混合，形成总混物填充胶囊。发明人首先分析了造成上述显现的原因，初步认为是位于外层的大蒜粉容易吸潮，并且大蒜粉和醇提物混合后吸湿性明显增强，导致总混物流动性差，且容易粘螺杆。所以，为了改善总混物的流动性和防止其吸潮，发明人首先尝试了外加助流剂和封闭剂的方式。发明人尝试了在外层施加一定量的微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉和滑石粉等方式，发现总混物的流动性稍有改善，但其效果并不理想。这说明了，额外加入助流和封闭物质时，由于我们无法无限制地加入辅料，在一定范围内，额外加入助流和封闭物质不能改善总混物的性能。另外，发明人还考虑到维脂康胶囊标准国家药品标准(试行)WS-5674(B-0674)-2002的要求，辅料的改变需要重新进行相关认证，所以发明人放弃了额外加入助流剂的解决途径。
在原有的维脂康胶囊的配方的基础上，不引入新的物料的前提下，如何保证总混物的填充效果以及避免总混物吸湿，这是在原生产工艺条件下难以满足的，必须对生产工艺进行全面调整。发明人接着尝试了将干膏粉、陈皮粉、三七粉和大蒜粉总混后干法制粒(对比例6)以及湿法制粒(对比例7和8)，不再像对比例1一样将醇提物喷于三七和陈皮粉外，也未将大蒜粉混于颗粒外侧。发现上述方法相对于现有技术(对比例1)，可以有效降低总混物的休止角，提高流动性，特别是湿法制粒。但是，对比例6的方法对总混物的流动性改善程度有限，总混物吸湿和粘螺杆的问题没有改善，同时还使得药物的崩解时间大大提升，降低了药物的生物利用度。对比例7和8的湿法制粒，各药材粗混后粉碎的细粉，经总混后，分别采用水和75％乙醇制粒，然后用过60目筛整成细粉，结果采用常规安全溶剂作为润湿剂制备出的颗粒非常硬，很难用60目筛整成细粉，硬颗粒较多，损失较大，性状不合格，过筛后的细粉填充过程中也会粘结螺杆，装量逐渐不合格。采用湿法制粒，虽然可以有效提升总混物流动性，但是总混物吸湿和粘螺杆的问题没有改善，同时，更严重地影响了药物的崩解性能。由于颗粒较硬，其胶囊的崩解效果并不理想，虽然胶囊能够崩开，但崩散出来的颗粒很难溶散，也不能提高成品的生物利用度。
上述尝试仍然以失败告终，发明人接下来尝试了在对比例6的基础上进行改进，不再直接将干膏粉、陈皮粉、三七粉和大蒜粉混合后制粒，而是尝试将部分原料留出不用于干法制粒。在对比例2中，发明人将半量的陈皮粉用于干法制粒，半量的陈皮粉用于后续的与混合细粒进行总混。总混物的流动性没有明显的改善，吸潮依然严重，也出现粘螺杆，装量差异不合格。但是，当发明人将三七粉作为助流剂和封闭剂与混合细粒进行总混后，获得的总混物的流动性以及吸潮性得到了非常大的优化，获得了预料不到的技术效果。结合实施例1以及对比例3、4、5分析，作为润滑剂的三七粉的用量由对比例3的三分之一量，增加为对比例4的半量，再增加为对比例5的三分之二量，最后增加为实施例1的全配方量，总混物的休止角的变化情况为41.0°、39.4°、38.2°和35.1°，这说明在总混步骤加入的三七粉的量与总混物的流动性成正比，随着三七粉的用量增加，其流动性逐渐变好，吸湿性逐渐减弱，处方量三七粉全部外加其封闭效果最好，流动性也得到了明显的改善，其填充过程中装量稳定，不粘下料螺杆。三七粉在本技术方案中发挥了双重作用，一是作为助流剂进一步增加了总混物的流动性，二是作为封闭剂减少了总混物的吸潮性。
另外，三七粉的粒径也对其作用效果有着较大影响，对比例10中，三七粉是过300目筛获得，结果由于粒度要求过细，很难达到相应的目数，原料损失量大，难以有效地获得粒径小于300目的药材粉末。对比例11中，三七粉是过60目筛获得，结果筛目过大，获得的三七粉根本没有封闭防潮的效果，本方案失败。
综上，研究发现三七细粉具有很好的润滑和封闭效果，经三七细粉封闭包裹后的总混物流动性好，且能很好防吸潮效果，胶囊填充过程中物料不粘下料螺杆，填充重量稳定，生产连续化，效率大大提高，很好的解决了本品长期以来填充效果差，装量不合格，生产效率低的问题，实现了本品的产业化。并且，三七粉在本品当中只有施加在混合细粒外，进行封闭包裹，才有很好的效果(流动性、吸潮性以及崩解性)。例如，对比例6相对于实施例，采用三七粉和其他原料一起进行干法制粒，未使用三七粉作为助流和封闭剂，药物的崩解效果并不理想。
除了能够解决药粉流动性和总混物吸潮性问题以及胶囊填装问题之外，本工艺还具有助药物崩解的效果。其他药粉干法制粒再经三七细粉外封包裹后，可以有效阻止其他药材和提取物粉末遇水沾粘成团，避免了药物不易崩解的现象的发生。发明人分析原因在于三七纤维粉有很强的吸水膨胀作用，崩解性能强，并且将三七粉用于干法制粒会削弱三七的上述助崩解性能，所以建议将全部三七粉用于总混步骤。因此采用实施例的方法制备的药物的崩解时限得以大大降低，可以提高了药物的生物利用度。
实验例2
总混物吸湿性考察：一批维脂康胶囊填充大约需要24小时，每天按8小时工作计算，需要大约3天时间，因此模拟车间温度20～22℃，湿度控制在RH45～50％，考察72小时的吸湿效果，取实施例1～4、对比例1～8和11总混物平铺到称量瓶中，然后放入控温、控湿的胶囊填充室中，分别在第一天、第二天和第三天测定总混物的吸湿率，来判断总混物的吸潮性。试验结果见表4，实验数据为三个重复实验的平均值。
表4：实施例1～4、对比例1～8和11总混物吸湿性测定结果
试验结果：采用三七粉作为外封包裹剂能很好的阻止产品在短期内GMP车间温湿度下的吸潮性，并且随着总混过程中，三七粉的加入剂量的增加，效果越好(如对比例3～5，以及实施例1)，未用三七粉包裹的总混物(如对比例1、2、6、7、8)，其对湿度没有防御能力，吸潮很严重。另外，三七粉的粒度对防潮性能有也很大的影响，粒度过大基本没有防潮效果(如对比例11)。
实验例3
稳定性试验：取实施例1、对比例1样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，参照维脂康胶囊标准国家药品标准(试行)WS-5674(B-0674)-2002测定样品，考察现有工艺样品和发明工艺样品的稳定性。试验结果参见表5～6。
表5：实施例1样品加速试验结果
表6：对比例1样品加速试验结果
试验结果：实施例1和对比例1(现有工艺样品)经加速6月后，实施例1样品(内容物)的性状基本没有变化，对比例1的胶囊内容物性状呈柱状条，轻压即散，其胶囊壳变脆，崩解时间明显延长，鉴别和含量等变化不明显。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (7)

1.一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下依次进行的步骤：
S1干膏粉的制备：取丹参、山楂、槐花经95%乙醇回流提取、浓缩、干燥、粉碎过80目筛，得干膏粉；
S2陈皮粉的制备：取陈皮粉碎过80目筛，得陈皮粉；
S3三七粉的制备：取三七粉碎过80~200目筛，得三七粉；
S4混合细粒的制备：取大蒜粉、干膏粉和陈皮粉混合，干法制粒并过60~80目筛获得混合细粒；
S5总混物的制备：将混合细粒和三七粉混合10~20分钟，获得总混物；
S6胶囊制备：使用总混物填充胶囊壳，获得胶囊成品；
以重量份计，维脂康胶囊的原材料由100~200份丹参、100~200份山楂、50~100份槐花、100~200份大蒜粉，100~200份陈皮、50~100份三七组成。
2.根据权利要求1所述的一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，其特征在于，在S1中，干膏粉制备方法为：取丹参、山楂、槐花，加8倍药材量的乙醇溶液，回流提取3次，每次2小时，合并提取液；再经浓缩，获得40～55℃条件下相对密度为1.12～1.15的药膏；药膏经干燥处理至水分含量≤3.5%，再经粉碎过80目筛，获得干膏粉。
3.根据权利要求1所述的一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，其特征在于，在S2中，陈皮粉的制备方法为：陈皮经热压灭菌后，再经粉碎过80目筛，获得陈皮粉。
4.根据权利要求1所述的一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，其特征在于，在S3中，三七粉的制备方法为：三七经热压灭菌后，再经粉碎过80-200目筛，获得三七粉。
5.根据权利要求1所述的一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，其特征在于，在S4中，混合细粒由如下方法制备：取大蒜粉、干膏粉和陈皮粉混合15~25分钟，然后再进行干法制粒，再过60~80目筛整粒，获得混合细粒。
6.根据权利要求1所述的一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，其特征在于，在S6中，在使用总混物填充胶囊壳前，将填充室的温度控制在18~26℃，相对湿度控制在50%以下。
7.根据权利要求6所述的一种提升工艺稳定性以及产品品质的维脂康胶囊的制备方法，其特征在于，在S6中，所述胶囊壳为0号胶囊壳，每个胶囊壳的平均填装量为0.45g/粒，填充速度为500~700粒/分钟。
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