CN115227755B - 一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药组合物生产工艺技术领域，具体涉及一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，包括如下依次进行的步骤：S1药粉制备：将五味子、薄荷和茯苓混合并冷藏处理后粉碎，获得细粉Ⅰ；将炙黄芪、炙甘草和柏子仁粗混后粉碎，获得细粉Ⅱ；将肉桂粉碎后获得细粉Ⅲ；将细粉Ⅰ和细粉Ⅱ混合，并经干法制粒获得细粉Ⅳ；S2总混物制备：将细粉Ⅲ和细粉Ⅳ混合，获得总混物。本技术方案大大提高了总混物的流动性，并且在填充过程中可防止总混物粘附填充螺杆，解决了装量差异不稳定，保证产品的质量和胶囊装量的稳定，大大提高了生产效率和降低生产成本，具有广阔的推广应用前景。

Description

一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺
技术领域
本发明涉及中药组合物生产工艺技术领域，具体涉及一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺。
背景技术
七味养心健脾组合物胶囊为内科虚证类非处方药品，主要是养心安神，益气健脾，通常同于心脾两虚所引起的心悸失眠，神疲乏力，食纳减少症状。制备七味养心健脾组合物胶囊的处方由五味子、甘草、黄芪和茯苓等中药组成。七味养心健脾胶囊的原材料(均以饮片投料，以重量份计)由80～90份五味子、50～60份茯苓、50～60份炙黄芪、50～60份薄荷，50～60份炙甘草、30～40份柏子仁、15～20份肉桂组成，按本品质量标准要求，不允许加入其他辅料。
在制备七味养心健脾组合物胶囊的过程中，由于五味子和柏子仁油性较大，薄荷纤维多，茯苓比较柔软，粉碎时容易造成粉碎不均匀，常温粉碎很容易堵筛网，很难粉碎成100～300目要求的细粉。另外，现有七味养心健脾组合物胶囊的生产工艺为：全处方药材粗混后，采用WFJ-15型微粉机组粉碎、总混、填充工艺。该方法制备的总混物之间存在较大的间隙，容易造成堆密度较小的问题，使得0号胶囊很难装下规格量(0.35g/粒)的总混细粉，且粉碎后的物料经筛分后存在大量的纤维长条，堵筛网，筛分后大量纤维类物需反复粉碎，导致生产效率较低。另外，在填充过程中，由于总混物油性较大(五味子和柏子仁等油性较大)，总混物之间容易贴合粘结，使得总混物流动性差。填充胶囊时，物料会不断粘附到填充螺杆上，容易造成装量不断减少的问题，进而导致产品装量不合格，严重影响填充生产效率。亟需对七味养心健脾组合物胶囊的生产工艺进行改进，以提高其产业化生产的效率和产品质量。
发明内容
本发明意在提供一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，以解决现有技术的生产工艺效率低且容易造成产品质量问题的技术问题。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，包括如下依次进行的步骤：
S1药粉制备：将五味子、薄荷和茯苓混合并冷藏处理后粉碎，获得细粉Ⅰ；将炙黄芪、炙甘草和柏子仁粗混后粉碎，获得细粉Ⅱ；将肉桂粉碎后获得细粉Ⅲ；将细粉Ⅰ和细粉Ⅱ混合，并经干法制粒获得细粉Ⅳ；
S2总混物制备；将细粉Ⅲ和细粉Ⅳ混合，获得总混物。
本方案的原理及有益效果在于：
本发明一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，与现有技术相比，本发明具有以下优点：通过使五味子、薄荷和茯苓低温冷藏，提高五味子、薄荷和茯苓的脆性效果，继而低温冷藏后的五味子、薄荷和茯苓放置在震动式低温粉碎机中粉碎，冷藏后的五味子、薄荷和茯苓容易进行粉碎，解决了五味子和茯苓难粉碎的问题，同时解决由于薄荷粉碎受热其挥发性成分散失，车间串味严重的问题。通过干法制粒机将物料压实成块状后整粒成细粉，减小物料之间的间隙，大大增加了总混物的堆密度，解决了0号胶囊填充不了规格剂量(0.35g/粒)总混物的现象。总混过程中加入肉桂细粉作为助流剂和封闭包裹剂，研究发现肉桂细粉外加具有很好的防油封闭效果，总混时能防止五味子等油性物质的渗出，且有一定的润滑性，大大提高了总混物的流动性，并且在填充过程中防止总混物粘附填充螺杆的问题，解决了装量差异不稳定，保证产品的质量和胶囊装量的稳定，大大提高了生产效率。
现有技术中，七味养心健脾胶囊的用于填充胶囊的总混物的制备方法通常为：将药材饮片混合并粉碎，然后混合形成的总混物，使用总混物填充胶囊(对比例1)。但是，上述操作过程存在如下的问题：粉碎难度大，药粉不易过筛；总混物流动性差；填充过程中总混物粘螺杆；总混物堆密度小，0号胶囊不能完全装下规定剂量(0.35g/粒)的总混物，造成装量差异。为解决上述问题，发明人进行了大量的尝试：
首先，为了解决总混物流动性差的问题，发明人额外引入了微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉和滑石粉等作为助流剂(对比例12)，但是，上述操作不但没有很好地改善总混物流动性，还额外加入了七味养心健脾胶囊标准(WS-5381(B-0831)-2014Z)外的其他成分，导致药品需要进行重新实验和认证。接下来，发明人尝试在不引入额外物质的情况下，改进生产工艺。五味子油性较大，薄荷纤维多，茯苓比较柔软，粉碎时容易造成粉碎不均匀，导致粉碎难度大，药粉不易过筛，甚至总混物流动性受影响。所以，发明人尝试了将这些原料冷冻后再粉碎，然后填装胶囊的方法(对比例2)，甚至在上述基础上引入了湿法制粒和干法制粒的方式来增加总混物堆密度(对比例8、对比例9、对比例10)。采用冷藏后再粉碎的方式，粉碎难度大和药粉不易过筛的问题得到了解决；采用湿法制粒和干法制粒的方式，总混物堆密度小的问题得到了解决；并且，采用上述方式，总混物流动性的问题得到了改善。但是，仍然存在填充过程中总混物粘螺杆的问题。另外，虽然湿法制粒对改善总混物流动性的效果较好，但是，会导致成品的崩解时限延长。所以，经过上述尝试，仍然没有找到合适的产业化生产方法。
发明人进而分析了产生上述现象的原因，认为可能是五味子等油性物质的逐渐渗出造成的粉体粘下料螺杆的问题。发明人考虑了多种能够减小五味子等油性物质的渗出的问题，尝试了将各种药材粉末分别粉碎并采用不同的形式将药粉混合，再将形成的总混物填充胶囊。发明人分别采用肉桂、黄芪、甘草、薄荷、茯苓、五味子或柏子仁细粉做助流剂和封闭包裹剂，最终发现使用肉桂作为助流剂和封闭剂的时候，不但总混物的流动性有明显的改善，并且总混物粘螺杆的问题得到了解决，获得了预料不到的效果。其他药材粉作为助流剂和封闭剂且没有肉桂粉的助流效果好，均出现粘螺杆、装量差异不合格等现象(对比例2-7)。
本技术方案经薄荷、五味子和茯苓三种药材在冷冻后粉碎，其他药材不经冷冻后粉碎，并且将肉桂粉作为润滑剂和封闭剂，上述操作对提升总混物的流动性的效果最好，并有效的改善了粉体粘下料螺杆以及填装量逐渐下降的问题，完美地解决了现有技术中存在的亟待解决的问题。除了上述效果之外，使用肉桂细粉作为助流剂和封闭剂，还可以提升药物成品的崩解性能，提升药物的生物利用度。肉桂纤维粉有很强的吸水膨胀作用，崩解性能强，其他药粉干法制粒再经肉桂粉外封包裹后，可以有效阻止其他药材粉末遇水沾粘成团，避免了药物不易崩解的现象的发生。
进一步，在S1中，细粉Ⅰ、细粉Ⅱ和细粉Ⅲ均通过过100～300目筛获得。目数过小(筛孔大)获得的细粉流动性差，目数过大(筛孔小)会导致原料成分的损失大并且增加了操作难度。除此之外，针对细粉Ⅲ(肉桂)，其粒径大小与助流剂和封闭剂的效果的发挥有着非常大的影响(对比例13和对比例14)。
进一步，在S1中，所述冷藏处理的温度为-5℃～-10℃、时间为10～12h；粉碎细粉Ⅰ时的环境温度为-10℃～-20℃。薄荷、五味子和茯苓三种药材在冷冻后粉碎，可以避免由于五味子油性较大、薄荷纤维多、茯苓比较柔软等原因造成的粉碎时容易造成粉碎不均匀且堵筛网的问题。
进一步，在S1中，细粉Ⅰ和细粉Ⅱ经三维运动混合机混合15～25分钟，然后再进行干法制粒。通过干法制粒可以减小总混物的堆密度，保证胶囊中可填充入足够量的药物，保证成品质量。
进一步，在S1中，细粉Ⅳ通过过60～80目筛获得。上述药粉粒径适中，可以适当降低堆密度保证药物填充量。
进一步，在S2中，细粉Ⅲ和细粉Ⅳ经15～25分钟混合处理，获得总混物。上述混合时间可保证细粉Ⅳ对细粉Ⅲ形成良好包覆，实现助流剂和包封剂的效果。
进一步，还包括S3胶囊制备：使用总混物填充胶囊壳，获得胶囊成品。通过使用总混物填充胶囊，即可获得七味养心健脾组合物胶囊成品。
进一步，在S3中，在使用总混物填充胶囊前，将填充环境的温度控制在18～26℃，相对湿度控制在50％以下。上述参数条件保证了物料具有理想的流动性，保证产品质量。
进一步，在S3中，所述胶囊壳为0号胶囊壳，每个胶囊壳的平均填装量为0.35g/粒，填充速度为500～700粒/分钟。上述填充速度保证了每个胶囊壳被充分填充，保证成品质量。
进一步，七味养心健脾组合物胶囊包括如下以重量份计的原材料：80～90份五味子、50～60份茯苓、50～60份炙黄芪、50～60份薄荷，50～60份炙甘草、30～40份柏子仁和15～20份肉桂。上述成分的七味养心健脾组合物胶囊具有养心安神，益气健脾，通常同于心脾两虚所引起的心悸失眠，神疲乏力，食纳减少症状等功效。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，下述实施例以及实验例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，且所用的材料、试剂等，均可从商业途径得到。若未特别指明，下述实施例所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，大致过程如下：
七味养心健脾胶囊原材料(均以饮片投料，以重量份计)由80～90份五味子(SCHISANDRAE CHINENSIS FRUCTUS)、50～60份茯苓(PORIA)、50～60份炙黄芪(ASTRAGALIRADIX PRAEPARATA CUM MELLE)、50～60份薄荷(MENTHAE HAPLOCALYCIS HERBA)，50～60份炙甘草(GLYCYRRHIZAE RADIX ET RHIZOMA PRAEPARATA CUM MELLE)、30～40份柏子仁(PLATYCLADI SEMEN)、15～20份肉桂(CINNAMOMI CORTEX)组成。
七味养心健脾胶囊制备工艺如下：
1、取配方量五味子、薄荷、茯苓饮片粗混后，放入冻库中冷藏10～12h(温度：-5℃～-10℃)，用震动式低温粉碎机粉碎成细粉，冷冻温度设置-10℃～-20℃，粉碎成100～300目细粉制得细粉Ⅰ。
2、取配方量炙黄芪、炙甘草和柏子仁，进行粗混后，用WFJ-15型微粉机组粉碎成100～300目制得细粉Ⅱ。
3、取配方量肉桂，采用WFJ-15型微粉机组粉碎成100～300目制得细粉Ⅲ。
4、取细粉Ⅰ和细粉Ⅱ经三维运动混合机混合15～25分钟，然后将混合物加入干法制粒机中，调节压轮压力在3.5～4.0T/cm2，用干法制粒机压制成块状物，再将块状物通过60～80目筛的摇摆制粒机，制成堆密度相对较大的细粉Ⅳ。
5、胶囊制备：
(1)总混：取细粉Ⅲ和细粉Ⅳ加入三维运动混合机中，混合15～25分钟，得总混物。
(2)填充：填充前，将填充室的温度控制在18～26℃，相对湿度控制在50％以下，取总混物，加入NJP800型胶囊填充机中，装上0号胶囊壳，试机调试装量0.35g/粒左右(重差：平均装量±9.5％范围内)，填充速度500～700粒/分钟，每20分钟检查一次装量差异，直到填充完毕。
(3)包装：采用聚氯乙烯固体药用硬片-药品包装用铝箔包装，10粒/板。
(4)外包装、入库：将药板进行外包装后寄库，抽样进行全检，全检合格后入库。
实施例1
本实施列配方为五味子87.5kg、茯苓52.5kg、炙黄芪52.5kg、炙甘草52.5kg、薄荷52.5kg、柏子仁35kg、肉桂17.5kg；
制备工艺为：
细粉Ⅰ的制备：取五味子、薄荷、茯苓粗混后，放入冻库中冷藏12h(温度：-10℃)，用震动式低温粉碎机粉碎成细粉，粉碎机的运行温度设置-20℃，粉碎后过200目，获得细粉Ⅰ。
细粉Ⅱ的制备：取炙黄芪、炙甘草和柏子仁，进行粗混后，用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用(细粉Ⅱ)。
细粉Ⅲ的制备：取肉桂，采用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用(细粉Ⅲ)。
细粉Ⅳ的制备：取细粉Ⅰ和细粉Ⅱ经三维运动混合机混合25分钟，加入干法制粒机中，调节压轮压力为4.0T/cm2左右，压制成块状物，再将块状物通过60目筛的摇摆制粒机，制成堆密度相对较大的粉末，获得细粉Ⅳ。
总混：取细粉Ⅲ和细粉Ⅳ加入三维运动混合机中，混合20分钟，得总混物利用肉桂细粉作为助流剂和油脂封闭包裹剂。
填充：填充前，将填充室的温度控制在20℃，相对湿度控制在50％以下，取总混细粉，加入NJP800型胶囊填充机中，装上0号胶囊壳，试机调试装量0.35g/粒左右(重差：平均装量±10％范围内)，填充速度600粒/分钟，每20分钟检查一次装量差异，直到填充完毕。
包装：采用聚氯乙烯固体药用硬片-药品包装用铝箔包装，10粒/板。
外包装、入库：将药板进行外包装后寄库，抽样进行全检，全检合格后入库。
实施例2
本实施例的配方同实施例1，在制备方法上和实施例1存在的区别，具体为：细粉Ⅰ、细粉Ⅱ和细粉Ⅲ的粉碎的粒度控制为100目左右(过100目筛)，其他与实施例1一致。
实施例3
本实施例的配方同实施例1，在制备方法上和实施例1存在的区别，具体为：细粉Ⅰ、细粉Ⅱ和细粉Ⅲ的粉碎的粒度控制为300目左右(过300目筛)，其他与实施例1一致。
实施例4
本实施例的配方同实施例1，在制备方法上和实施例1存在的区别，具体为：细粉Ⅳ的制备过程中，经干法制粒之后，块状物通过80目筛的摇摆制粒机制粒获得细粉Ⅳ。
对比例1
即现有生产工艺，配方同实施例1，制备工艺为：将全部药材粗混后，采用WFJ-15型微粉机组粉碎过100目，然后总混20分钟后，获得总混物，最后上胶囊填充机填充(填充方式同实施例1)。
对比例2
本对比例的配方同实施例1，制备工艺具体如下：
饮片粉末的制备：取五味子、薄荷、茯苓，黄芪、炙甘草、柏子仁和肉桂分别放入冻库中冷藏12h(温度：-10℃)，分别用震动式低温粉碎机粉碎过200目筛备用。
胶囊的制备：取五味子、薄荷、黄芪、炙甘草、柏子仁和肉桂六种药材的细粉，加入三维运动混合机中混合20分钟，然后用干法制粒机压制成块状物，再将块状物通过60目筛的摇摆制粒机，吸入三维运动混合机中，加入茯苓粉末，总混20分钟即得总混物(总混细粉)，最后上胶囊填充机填充即得(填充方式同实施例1)。
对比例3
本对比例基本同实施例1，不同点在于采用薄荷粉作为润滑剂和封闭剂，具体操作过程的区别点如下：
细粉Ⅰ的制备：细粉Ⅰ包含五味子和茯苓两种饮片混合冷藏并粉碎收得的细粉，其操作过程和参数选择参见实施例1。
细粉Ⅱ的制备：取炙黄芪、肉桂、炙甘草和柏子仁，进行粗混后，用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用。
细粉Ⅲ的制备：薄荷冷藏后粉碎过200目获得的细粉，作为润滑剂和封闭剂待用备用。
除了上述区别点之外，其余操作和参数选择同实施例1。
对比例4
本对比例基本同实施例1，不同点在于采用黄芪粉作为润滑剂和封闭剂，具体操作过程的区别点如下：
细粉Ⅱ的制备：取肉桂、炙甘草和柏子仁，进行粗混后，用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用。
细粉Ⅲ的制备：取炙黄芪，采用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用。
除了上述区别点之外，其余操作和参数选择同实施例1。
对比例5
本对比例基本同实施例1，不同点在于采用甘草粉作为润滑剂和封闭剂，具体操作过程的区别点如下：
细粉Ⅱ的制备：取肉桂、炙黄芪和柏子仁，进行粗混后，用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用。
细粉Ⅲ的制备：取炙甘草，采用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用。
除了上述区别点之外，其余操作和参数选择同实施例1。
对比例6
本对比例基本同实施例1，不同点在于采用柏子仁粉作为润滑剂和封闭剂，具体操作过程的区别点如下：
细粉Ⅱ的制备：取肉桂、炙黄芪和炙甘草，进行粗混后，用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用。
细粉Ⅲ的制备：取柏子仁，采用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用。
除了上述区别点之外，其余操作和参数选择同实施例1。
对比例7
本对比例基本同实施例1，不同点在于采用五味子粉作为润滑剂和封闭剂，具体操作过程的区别点如下：
细粉Ⅰ的制备：细粉Ⅰ包含薄荷和茯苓两种饮片混合冷藏并粉碎收得的细粉，其余操作过程和参数选择参见实施例1。
细粉Ⅱ的制备：取肉桂、炙黄芪、炙甘草和柏子仁，进行粗混后，用WFJ-15型微粉机组粉碎成200目的细粉备用。
细粉Ⅲ的制备：五味子冷藏后粉碎过200目获得的细粉，使用五味子细粉代替肉桂细粉作为润滑剂和封闭剂。
除了上述区别点之外，其余操作和参数选择同实施例1。
对比例8
采用实施列1的配方以及获得细粉Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的方法，将粉碎细粉Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ总混25分钟后，然后用干法制粒机压制成块状物，将块状物通过60目筛的摇摆制粒机整粒，制成堆密度相对较大的粉末，总混25分钟，获得总混物，然后填充即得(填充方式同实施例1)。
对比例9
采用实施列1的配方以及获得细粉Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的方法，将粉碎细粉Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ总混25分钟后，然后用75％乙醇湿法制粒，干燥，过80目筛整粒，总混20分钟，获得总混物，最后填充即得(填充方式同实施例1)。
对比例10
采用实施列1的配方以及获得细粉Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的方法，将粉碎细粉Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ总混25分钟后，然后用水湿法制粒，干燥，过80目筛整粒，总混20分钟，获得总混物，最后填充即得(填充方式同实施例1)。
对比例11
本对比例基本同实施例1，不同点在于：细粉Ⅲ制备的过程中，参照实施例1对药材饮片进行了冷藏处理，结果冷藏与未冷藏处理肉桂，对粉碎效果没有明显的影响。
对比例12
在本对比例中，我们尝试了除五味子、薄荷、茯苓，黄芪、炙甘草、柏子仁和肉桂外的其他物质来作为助流剂和油脂封闭包裹剂，即添加了除配方外的其他成分。其他物质包括微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉和滑石粉等，制备方法参照对比例1，不同点在于：将全部药材粗混后，采用WFJ-15型微粉机组粉碎过100目，加入替代物质(微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉或滑石粉)，加入量为配方量的1％，然后总混20分钟后，获得总混物，最后上胶囊填充机填充。
使用微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉和滑石粉等作为助流剂和油脂封闭包裹剂，较对比例1的休止角没有产生显著减少，均在46°左右。另外，同时又考虑本品为全药材打粉入药，七味养心健脾胶囊标准(WS-5381(B-0831)-2014Z)规定其中不允许加入其他辅料，否则规格改变需要重新进行相关功效实验和相关认证，导致成本上升。所以，最后放弃了额外加入其他辅料作为助流剂的方案。进而考虑通过不加入辅料、利用配方本身的原料成分的性质和制备工艺，来探寻解决技术问题的方法。
对比例13
本对比例基本同实施例1，不同点在于：细粉Ⅲ是过350目筛获得，结果由于粒度要求过细，很难达到相应的目数，粉碎结果失败。
对比例14
本对比例基本同实施例1，不同点在于：细粉Ⅲ是过50目筛获得，结果筛目过大，根本没有封闭控油的效果和很好助流效果，本方案失败。
实验例1
对上述各个实施例与对比例生产情况统计及按七味养心健脾胶囊标准WS-5381(B-0831)-2014Z进行测定。制备情况和检测情况统计数据参见表1～表3。成品收率的计算方法为实际产量除以理论产量。在表1-表3中，组合物流动性(休止角)是对填充步骤的待填充物进行的测试，具体的是指对用于填充胶囊的“总混物”进行的测试，本参数的测试是重复3次测试的平均值，*表示与实施例1相比，经t检验，p＜0.05。崩解实验的测量方法为《中国药典》2020年版四部(0921)崩解时限测定方法，本参数的测试是重复3次测试的平均值。
表1：实施例制备情况和检测情况统计
表2：对比例制备情况和检测情况统计
表3：对比例制备情况和检测情况统计
现有的七味养心健脾组合物胶囊的制备方法通常是按照对比例1的方式进行，存在以下问题：粉碎难度大，不易过筛，总混物流动性差，填充过程中总混物粘螺杆，由于粉体的堆密度小0号胶囊不能完全装下规定剂量(0.35g/粒)的总混物，造成装量差异以及不合格，详见表2中的实验数据(对比例1)。现有的生产方法不适合于工业化生产，影响生产连续性以及产品质量。发明人基于此进行了七味养心健脾组合物胶囊的制备工艺的探索。
为解决上述问题发明人首先尝试了额外加入助流剂的方法，但是由于原材料的特殊性，以及七味养心健脾胶囊标准(WS-5381(B-0831)-2014Z)的要求，使用微粉硅胶、硬脂酸镁、预胶化淀粉和滑石粉等作为助流剂和油脂封闭包裹剂并不能解决问题，并且由于辅料的改变需要重新进行相关认证，所以发明人放弃了额外加入助流剂的解决途径。由于五味子油性较大，薄荷纤维多，茯苓比较柔软，粉碎时容易造成粉碎不均匀，常温粉碎很容易堵筛网，发明人首先尝试了将饮片冷冻再粉碎的方式，将所有原材料分别冷冻之后再进行粉碎处理，最后总混后进行胶囊的填装。并且为了增加总混物的堆密度，发明人还尝试了通过干法制粒的方式减小物料之间的间隙，进而增加填充量。虽然用于胶囊体填装的总混物的流动性稍稍改善，并通过冷冻解决了五味子和茯苓粉碎难的问题，但是在填装过程中，仍然会出现粉体粘下料螺杆以及填装量逐渐下降的情况。所以粉碎不均匀并不是造成待填充胶囊的粉体流动性差、工艺连续性差和填装量不稳定的全部因素。
发明人进而分析了产生上述现象的原因，认为可能是五味子等油性物质的逐渐渗出造成的粉体粘下料螺杆的问题。发明人考虑了多种能够减小五味子等油性物质的渗出的问题，尝试了将各种药材粉末分别粉碎并采用不同的形式将药粉混合，再将形成的总混物填充胶囊。最后发现薄荷、五味子和茯苓三种药材在冷冻后粉碎、其他药材不经冷冻后粉碎，并且将肉桂粉作为润滑剂和封闭剂，对提升总混粉末的流动性的效果最好，并有效的改善了粉体粘下料螺杆以及填装量逐渐下降的问题。发明人分别采用黄芪、甘草、薄荷、茯苓、五味子或柏子仁细粉做助流剂和封闭包裹剂，均总混物的流动性没有明显的改善，且没有肉桂粉的助流效果好，均出现粘螺杆，装量差异不合格(对比例2-7)。肉桂粉在本技术方案中发挥了双重作用，一是作为助流剂进一步增加了总混物的流动性，二是作为封闭剂减少了五味子等油性物质的渗出。
发明人也尝试过不专门使用润滑剂和封闭剂的情况，将粉碎细粉Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ总混15～25分钟后，然后用干法制粒机压制成块状物，将块状物通过60目筛的摇摆制粒机整粒，制成堆密度相对较大的粉末，总混15～25分钟，然后填充，总混物流堆密度大、0号胶囊能完全装下规定剂量的总混物，总混物流动性好，但填充一段时间后，出现总混物粘填充螺杆，装量逐渐不合格(对比例8)。
除了干法制粒，发明人还尝试过湿法制粒的方式，各药材粗混后粉碎的细粉，经总混后，分别采用水和75％乙醇制粒，然后用过60目筛整成细粉，结果采用常规安全溶剂作为润湿剂制备出的颗粒非常硬，很难用60目筛整成细粉，硬颗粒较多，损失较大，性状不合格，过筛后的细粉填充过程中也会粘结螺杆，装量逐渐不合格(对比例9和10)。
采用本发明制备方法，其前处理粉碎效率大大提高，经干法制粒大大提高了总混物的堆密度，解决装量规格的问题。研究发现肉桂细粉具有很好的润滑和封闭控油效果，经肉桂细粉封闭包裹后的总混物流动性好，且能很好防油渗出，胶囊填充过程中物料不粘下料螺杆，填充重量稳定，生产连续化，效率大大提高，很好的解决了本品长期以来填充效果差，装量不合格，生产效率低的问题，实现了本品的产业化。
本技术方案的工艺，除了能够解决药粉流动性问题以及胶囊填装问题之外，我们还意外地发现采用肉桂粉作为助流剂和封闭剂外，还发现其助药物崩解的效果。其他药粉干法制粒再经肉桂粉外封包裹后，可以有效阻止其他药材粉末遇水沾粘成团，避免了药物不易崩解的现象的发生。发明人进一步分析原因，肉桂纤维粉有很强的吸水膨胀作用，崩解性能强，因此采用实施例的方法制备的药物的崩解时限得以大大降低，可以提高了药物的生物利用度。对比例2-7相对于实施例，在工艺中分别采用五味子、薄荷、茯苓，黄芪、炙甘草、柏子仁等药材粉作为助流剂和外封包裹剂，薄荷等纤维过多，甘草、黄芪等糖分多，茯苓淀粉含量多，五味子和柏子仁粉油性太大，实验结果发现其助流效果并不好，崩解过程中，药物成团，影响最终的崩解时间，影响药物的溶出，不能起到提高生物利用度的效果。另外还发现，肉桂粉在本品当中只有外加封闭包裹才有很好的效果，如对比例8相对于实施例采用一起干法制粒，其崩解效果并不理想。实验还发现采用湿法制粒，由于颗粒较硬，其胶囊的崩解效果并不理想，虽然胶囊能够崩开，但崩散出来的颗粒很难溶散，也不能提高成品的生物利用度。
以上所述的仅是本发明的实施例，方案中公知的具体技术方案和/或特性等常识在此未作过多描述。应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术方案的前提下，还可以作出若干变形和改进，这些也应该视为本发明的保护范围，这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准，说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。

Claims (5)

1.一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，其特征在于，包括如下依次进行的步骤：
S1药粉制备：将五味子、薄荷和茯苓混合并冷藏处理后粉碎，获得细粉Ⅰ；将炙黄芪、炙甘草和柏子仁粗混后粉碎，获得细粉Ⅱ；将肉桂粉碎后获得细粉Ⅲ；将细粉Ⅰ和细粉Ⅱ混合，并经干法制粒获得细粉Ⅳ；细粉Ⅰ、细粉Ⅱ和细粉Ⅲ均通过过100~300目筛获得；细粉Ⅳ通过过60~80目筛获得；
S2总混物制备：细粉Ⅲ和细粉Ⅳ经15~25分钟混合处理，获得总混物；
S3胶囊制备：使用总混物填充胶囊壳，获得胶囊成品；
以重量份计，七味养心健脾组合物胶囊的原材料由80~90份五味子、50~60份茯苓、50~60份炙黄芪、50~60份薄荷，50~60份炙甘草、30~40份柏子仁和15~20份肉桂组成。
2. 根据权利要求1所述的一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，其特征在于，在S1中，所述冷藏处理的温度为-5℃~ -10℃、时间为10~12h；粉碎细粉Ⅰ时的环境温度为-10℃~-20℃。
3.根据权利要求1所述的一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，其特征在于，在S1中，细粉Ⅰ和细粉Ⅱ经三维运动混合机混合15~25分钟，然后再进行干法制粒。
4.根据权利要求1所述的一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，其特征在于，在S3中，在使用总混物填充胶囊前，将填充环境的温度控制在18~26℃，相对湿度控制在50%以下。
5.根据权利要求1所述的一种七味养心健脾组合物胶囊的产业化工艺，其特征在于，在S3中，所述胶囊壳为0号胶囊壳，每个胶囊壳的平均填装量为0.35g/粒，填充速度为500~700粒/分钟。
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七味养心健脾颗粒制剂工艺初步研究;卫强;陆灿;甘艳娇;杨淑芹;徐飞;;赤峰学院学报(自然科学版);31(24);69-71 *

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