SK287260B6 - Agonisty beta-2-adrenoreceptorov, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Agonisty beta-2-adrenoreceptorov, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK287260B6
SK287260B6 SK1743-2001A SK17432001A SK287260B6 SK 287260 B6 SK287260 B6 SK 287260B6 SK 17432001 A SK17432001 A SK 17432001A SK 287260 B6 SK287260 B6 SK 287260B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
formula
compound
ylamino
alkyl
Prior art date
Application number
SK1743-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK17432001A3 (sk
Inventor
Bernard Cuenoud
Ian Bruce
Robin Alec Fairhurst
David Beattie
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10854788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287260(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK17432001A3 publication Critical patent/SK17432001A3/sk
Publication of SK287260B6 publication Critical patent/SK287260B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme, vo forme ich solí a vo forme ich solvátov, kde Ar je skupina všeobecného vzorca (II), kde významy jednotlivých substituentov sú uvedené v patentových nárokoch, spôsob ich prípravy a ich použitia ako farmaceutických prostriedkov, hlavne na liečenie ochorení dýchacích ciest.

Description

Vynález sa týka organických zlúčenín, ktoré majú dobrý agonistický účinok na p2-adrenoceptory. Vynález sa ďalej týka prípravy týchto zlúčenín a ich použitia ako farmaceutických prostriedkov.
Doterajší stav techniky
EP 882704 opisuje 3,4-disubstituované fenyletanolaminotetralínkarboxamidové deriváty, také ako 2-[(2S-2-[[2J?S-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)ethyl]amino]-l,2,3,4-tetrahydrononaftalén-7-yloxy]-N,N-dimetylacetamid, ktoré majú stimulujúce účinky na beta-2 adrenergné receptory a považujú sa za užitočné, medzi iným, ako bronchodilatátory.
WO 99/09001 opisuje 3,4-disubstituované fenyletanolaminotetralínkarboxamidové deriváty analogické s tými, čo sú uvedené v EP 0882704, ale ktoré majú R,R namiesto R,S stereochémie.
WO 93/18007 opisuje karbostyriletanolaminotetralínové deriváty, ako je 5-[l-hydroxy-2-[(l,2,3,4-tetrahydro-7-metoxy-2-naftalenyl)amino]etyl]-8-(fenylmetoxy)-2(lH)-chinolón, o ktorých sa tvrdí, že sú účinné na beta-2 adrenalínové receptory a že sú užitočné ako bronchodilatátory.
EP 894787 opisujú deriváty 3,4-disubstituovaných fenyletanolaminotetralín karboxylátov, ako je etyl 5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymetylfenyl)etyl]amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalén-7-yloxyjvalerát, o ktorých sa tvrdí, že majú stimulujúce účinky na beta-2 adrenergné receptory a považujú sa za užitočné, medzi iným, ako bronchodilatátory.
WO 93/15041 opisuje aryl- a heterocyklyl-etanolaminobenzocyklohepténové deriváty, ako je (ÍR, 6'S)-2-[3-eteoxykarbonylmetoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-yl)amino]-l-(3-chlorofenyl)etanol, ktoré majú gut-selektívne sympatomimetické účinky a účinky proti polakiúrii.
WO 92/18461 opisuje substituované fenyletanolaminotetrahydronaftalénové deriváty, ako je (-)1-(3-chloro-4-hydroxyfenyl)-2-[[(2S)-7-etoxykarbonylmetoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]amino]etanol, ktorý má gut-selektívne sympatomimetické účinky a účinky proti polakiúrii.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
vo voľnej forme, vo forme soli alebo vo forme solvátu, kde
R1 je vodík, hydroxy alebo Ci-Ci0-alkoxy;
R2 a R3 sú každý nezávisle vodík alebo CrCio-alkyl;
R4, R5, R6 a R7 sú každý nezávisle vodík, halogén, kyano, hydroxy, C|-C|0-alkoxy, fenyl, CrC1(l-alkyl, Ci-Cio-alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo jednou, alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo Cj-Cio-alkoxylovými skupinami, CrCio-alkyl prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami, C2-Ci0-alkenyl, tri-Cj-Cio-alkylsilyl, karboxy, CrCio-alkoxykarbonyl alebo -CONRnR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodík alebo Ci-C|0-alkyl, alebo R4 a R5, R5 a R6 alebo R6 a R7 spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, znamenajú 5- alebo 6-členný karbocyklický kruh alebo 5- alebo 6-členný O-heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy kyslíka,
R8 je -NHR13, kde R13 je vodík, CrC10 -alkyl, C1-C]0-alkyl prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami, alebo -COR14, kde R14 je vodík, alebo R13 je -SO2R17, kde R17 je C]-C10-alkyl alebo Cj-Cio-alkyí prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami, a R9 je vodík, alebo R8 je -NHR18 kde -NHR18 a R9, spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, znamenajú 6-členný O-heterocyklus;
R10 je -OR19, kde R19 je vodík; X je CrC10-alkyl; n je 1 alebo 2; q a r sú každé nula alebo 1, súčet q + r je 1 alebo 2; a uhlíkový atóm označený hviezdičkou * má R alebo S konfiguráciu, alebo ich zmes, keď R1 je hydroxy alebo Ci-Cio-alkoxy.
Výrazy použité v tomto opise majú nasledujúce významy:
„Alkyl“ znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, ktorá je napríklad alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, zz-propylová skupina, izopropylová skupina, u-butylová skupina, izobutylová skupina, sec-butylová skupina, terc-butylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená pentylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená hexylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená heptylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená oktylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená nonylová skupina alebo nerozvetvená alebo rozvetvená decylová skupina. Výhodnými alkylovými skupinami sú alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka. Alkylové skupiny substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo jednou, alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo alkoxylovými skupinami môžu znamenať uvedené alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, substituované jedným alebo viacerými atómami halogénu, výhodne atómom chlóru alebo atómom fluóru, jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami alebo jednou, alebo viacerými alkoxylovými skupinami s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka.
„Alkyl prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami“ znamená nerozvetvený alebo rozvetvený alkylový reťazec, napríklad s 2 až 10 atómami uhlíka, v ktorom jedna alebo viacero dvojíc atómov uhlíka je viazaná skupinami -O-, -NR-, -S-, -S(=O)- alebo -SO2-, kde R je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka (výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka). Takýmito výhodnými skupinami sú alkoxyalkylové skupiny, výhodne alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov.
„Alkoxy“ znamená alkoxylovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom napríklad alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, .sec-butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina alebo nerozvetvené, alebo rozvetvené pentoxylové skupiny, hexyloxylové skupiny, heptyloxylové skupiny, oktyloxylové skupiny, nonyloxylové skupiny alebo decyloxylové skupiny. Výhodné sú alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
„Alkenyl“ predstavuje alkenylovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný, napríklad jedným alebo viacerými atómami halogénu, jednou alebo viacerými alkoxylovými skupinami, ktoré môžu obsahovať 2 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, izobutenylová skupina alebo nerozvetvené, alebo rozvetvené pentenylové skupiny, hexenylové skupiny, heptenylové skupiny, oktenylové skupiny, nonenylové skupiny alebo decenylové skupiny. Výhodnými alkenylovými skupinami sú alkenylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka.
„Aryl“ predstavuje nesubstituovanú alebo substituovanú arylovú skupinu, napríklad nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo naftylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu, alebo naftylovú skupinu substituované jedným alebo viacerými substituentmi, napríklad 1 až 4 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo halogénalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka. Výhodnou arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo atóm halogénu.
„Alkylén“ predstavuje nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu, napríklad alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je mety léno vá skupina, etylénová skupina, 1,2-propylénová skupina, 1,3-propylénová skupina, butylénová skupina, pentylénová skupina, hexylénová skupina, heptylénová skupina, oktylénová skupina, nonylénová skupina alebo decylénová skupina. Výhodnými alkylénovými skupinami sú alkylénové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
„Alkenylén“ predstavuje alkenylénovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, ako je napríklad alkenylénová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, ako je vinylénová skupina, propenylénová skupina, butenylénová skupina, pentenylénová skupina, hexenylénová skupina, heptenylénová skupina, oktenylénová skupina, nonenylénová skupina alebo decenylénová skupina. Výhodnými alkenylénovými skupinami sú alkenylény s 2 až 4 atómami uhlíka.
Vo všeobecnom vzorci (I), n je 1 alebo 2, potom v kruhu, ktorý je kondenzovaný benzénovým kruhom, sú prítomné 2 alebo 4 -CH2- skupiny, tak že tento kruh je buď 5-členný, alebo 7-členný.
Skupina Ar vo všeobecnom vzorci (II), v ktorom R8 je skupina -NHR18 a skupiny -NHR18 a R9 spolu predstavujú 5-členný alebo 6-členný heterocyklický kruh, môže byť napríklad skupina, v ktorej Y je atóm uhlíka, R8 je skupina -NHR18 a -NHR18 spolu s R9 predstavujú skupinu vzorca -NH-CO-R23, kde R23 je alkylénová skupina, alkenylénová skupina alebo alkylénoxylová skupina, skupinu vzorca -NH-SO2-R24, kde R24 je alkylénoxylová skupina, skupinu vzorca -NH-R2S(COOR26), kde R25 je alkylénová skupina alebo alkenylénová skupina a R26 je alkylová skupina, alebo skupinu vzorca -NH-CO-NH- alebo -NH-CO-S-, R10 je -OR19, kde R19 má uvedený význam, X je alkylová skupina, p je 1, q je 1 a r je 0 alebo 1.
Alkylénové skupiny, alkenylénové skupiny a alkylénoxylové skupiny výhodne obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka.
Výhodnými skupinami Ar všeobecného vzorca (II), v ktorom R8 je skupina -NHR18 a skupiny -NHR18 a R9 tvoria spolu 5-členný alebo 6-členný heterocyklický kruh zahŕňajú skupiny, v ktorých Y je atóm uhlíka, R8 je skupina -NHR18 a skupiny -NHR18 a R9 spolu predstavujú skupiny vzorcov -NH-CO-C(R27)=C(R28)alebo -NH-CO-CH2-O-, alebo -NH-CO-CH2-, alebo -NH-SO2-CH2-O-, alebo -NH-C(COOR26)=CH-, alebo -NH-CO-NH-, alebo -NH-CO-S-, kde substituenty R27 a R28 sú od seba nezávislé a predstavujú atóm vodíka, alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a R26 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, R10 je hydroxylová skupina, X je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, p je 1, q je 1 a r je 0 alebo 1.
Ešte výhodnejšou skupinou Ar všeobecného vzorca (II) sú skupiny, kde R8 je skupina -NHR18 a kde skupiny -NHR18 a R9 spolu predstavujú 5-členný alebo 6-členný heterocyklický kruh vzorcov (III), (Hla), (IV), (V), (VI) a (VII)
0 R31 0 R31
HN V-R30 HN \-R30
HO—K HO—ó , /)
R29 κ (III), \__y R29
(IHa),
v ktorých R29, R30 a R31 sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
(IV), (V), (VI),
(VII), v ktorom Z je atóm kyslíka, skupina -NH- alebo atóm síry.
Skupina Ar všeobecného vzorca (II), v ktorom R8 je atóm halogénu a R9 je atóm vodíka, môže byť napríklad skupina všeobecného vzorca (II), v ktorom Y je atóm uhlíka, R8 je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, R9 je atóm vodíka, R10 je skupina -NHR18, kde R18 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, výhodne atóm vodíka alebo metylová skupina, X je atóm halogénu alebo halogénmetylová skupina, výhodne atóm chlóru alebo trifluórmetylová skupina a p, q a r sú vo všetkých prípadoch 1. Z týchto skupín sú výhodné Ar skupiny vzorcov (VIII) a (IX).
(VIII) (IX)
Ako skupina Ar všeobecného vzorca (II), v ktorom R8 je skupina -OR13 a R9 je atóm vodíka, môže byť napríklad skupina všeobecného vzorca (II), v ktorom Y je atóm uhlíka, R8 je skupina -OR13, kde R13 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, skupina -COR14, kde R14 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo skupina -N(R15)R16, kde R15 a R16 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, R10 je skupina -OR19 alebo skupina -NHR19, kde R19 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov alebo skupina -COR20, kde R20 je skupina -N(R21)R22, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov alebo arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka a R21 a R22 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, p a r sú v obidvoch prípadoch 1 a r je nula. Výhodnými skupinami Ar sú skupiny všeobecného vzorca (X) a (XI).
(xi)
CH
Ako skupina Ar všeobecného vzorca (II), v ktorom R8 je skupina -CH2OR13, môže byť napríklad skupina všeobecného vzorca (II), v ktorom Y je atóm uhlíka, R8 je skupina -CH2OR13, kde R13 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, 5 R9 je atóm vodíka, R10 je skupina -OR19, kde R19 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov alebo R10 je skupina -NHR19, kde R19 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo skupina -COR20, kde R20 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo skupina -N(R21)R , kde R21 a R22 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, p a r sú v oboch 10 prípadoch 1 a r je nula, alebo skupina všeobecného vzorca (II), v ktorom Y je atóm dusíka, R8 je skupina -CH2OR13, kde R13 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, R10 je skupina -OR19, kde R19 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, p a r sú nula a q je 1, pričom výhodnými skupinami Ar sú skupiny vzorcov (XII), (XIII) a (XIV).
OH
H2N (xii), (XIII),
SK 287260 Β6
Ako skupiny Ar všeobecného vzorca (II), v ktorom R8 je skupina -NHR13, môžu byť napríklad skupiny všeobecného vzorca (II), v ktorom Y je atóm uhlíka, R8 je skupina -NHR13, kde R13 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka prerušená 1 až 3 heteroatómami, skupina -COR14, kde R14 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka prerušená 1 až 3 heteroatómami, alebo R13 je skupina -C(=NH)R17, skupina -SOR17 alebo skupina -SO2R17, kde RJ7 je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka prerušená 1 až 3 heteroatómami, R9 je atóm vodíka, R10 je skupina -OR18, kde R18 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, p a q sú v obidvoch prípadoch 1 a r je 0, pričom výhodnými skupinami Ar sú skupiny všeobecného vzorca (XV),
R13
najmä tie skupiny, v ktorých R13 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina -COR14, kde R14 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R13 je skupina -SO2R17, kde R17 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodnými skupinami Ar sú najmä skupiny všeobecného vzorca (III), (IV), (V), (VII) a (XV), ako sú definované.
Skupina R1 v zlúčenine všeobecného vzorca (I) môže byť napríklad atóm vodíka, hydroxylová skupina alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina alebo terc-butoxylová skupina, R1 je výhodne hydroxylová skupina.
V prípade, že R1 je hydroxylová skupina alebo alkoxylová skupina, potom atóm uhlíka vo všeobecnom vzorci (I), označený hviezdičkou *, má výhodne R konfiguráciu.
Skupiny R2 a R3 v zlúčenine všeobecného vzorca (I) môžu byť napríklad nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je metylová skupina alebo etylová skupina. Pri najvýhodnejšom uskutočnení vynálezu R2 je atóm vodíka a R3 je atóm vodíka alebo metylová skupina.
Skupiny R4, R5, R6 a R7 v zlúčenine všeobecného vzorca (I) môžu byť napríklad, nezávisle od seba, atóm vodíka, atóm chlóru, atóm fluóru, chlórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina, hydroxylová skupina, alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka prerušená jedným alebo viacerými atómami kyslíka alebo atómami síry alebo jednou, alebo viacerými -NH- skupinami, -SO- skupinami alebo -SO2- skupinami, alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, trimetylsilylová skupina, trietylsilylová skupina, fenylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupina -CONRnR12 (kde R11 a R12 sú nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka), alebo R4 a R5, R5 a R6 alebo R6 a R7, spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, môžu znamenať 5-členný alebo 6-členný karbocyklický kruh, ktorý je výhodne cykloalifatickým kruhom, ktorý je výhodne nasýtený alebo 5-členný, alebo 6-členný kyslíkatý heterocyklický kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva kyslíkové atómy. Substituenty R4, R5, R6 a R7 sú výhodne atómy vodíka alebo sú také, aby benzénový kruh, ku ktorému sú pripojené, bol symetricky substituovaný napríklad, alebo (a) R4 a R7 sú identické a R5 a R6 sú identické alebo spolu znamenajú symetrický kruh, alebo (b) R4 a R5 spolu a R6 a R7 spolu znamenajú identické kruhy. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny, kde R4 a R7 sú identické substituenty a to atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo R5 a R6 sú substituenty identické a to atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v každom z alkylov, alebo R5 a R6 spolu znamenajú skupinu -(CH2)S- alebo skupinu -O(CH2)tO-, kde s je 3 alebo 4 a t je 1 alebo 2.
Výhodnými zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar je skupina všeobecného vzorca (III), (IV), (V), (XII) alebo (XV), R1 je hydroxylová skupina, R2 a R3 sú atómy vodíka a R4 a R7 sú identické substituenty a to atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a/alebo R5 a R6 sú identické substituenty a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alebo R’ a R6 spolu znamenajú skupinu -(CH2)4- alebo skupinu -O(CH2)2O-, vo voľnej forme alebo vo forme soli, alebo vo forme solvátu. V tých zlúčeninách, v ktorých je atóm uhlíka vo všeobecnom vzorci (I) označený hviezdičkou *, majú tieto výhodne konfiguráciu R. Najvýhodnejšie zlúčeniny sú tie, ktoré sú opísané v nasledujúcich príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú schopné tvoriť adičné soli s kyselinami, najmä farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami. Farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú soli s anorganickými kyselinami napríklad, halogénvodíkovými kyselinami, ako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, alebo s kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a s organickými kyselinami, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina butánová, kyselina benzoová, kyselina o-hydroxybenzoová, kyselina p-hydroxybcnzoová, kyselina p-chlórbcnzoová, kyselina difenyloctová, kyselina trifenyloctová, kyselina l-hydroxynaftalén-2-karboxylová, kyselina 3-hydroxynaftalén-2-karboxylová, s alifatickými hydroxykyselinami, ako sú kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina jablčná, s dikarboxylovými kyselinami, ako je kyselina fumarová, kyselina maleínová alebo kyselina jantárová a so sulfónovými kyselinami, ako je kyselina metánsulfónová alebo kyselina benzénsulfónová. Tieto soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) známymi postupmi používanými na tvorbu solí.
Výhodnými solvátmi sú farmaceutický prijateľné solváty, výhodne hydráty.
Predložený vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme, vo forme solí alebo vo forme solvátov. Zlúčeniny sa môžu pripraviť postupom, ktorý zahŕňa: na prípravu zlúčeniny, v ktorej R1 je hydroxylová skupina, alebo (i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)
(xvi) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII)
(XVII), v ktorom Ar1 a Ar majú uvedený význam, prípadne v chránenej forme, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n majú uvedený význam a R32 je atóm vodíka alebo skupina chrániaca aminoskupinu, alebo (ii) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII)
(XVIII), v ktorom Ar1, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú uvedený význam, prevedením uvedenej ketoskupiny na skupinu CH(OH)- alebo (a) na prípravu zlúčeniny, v ktorej R1 je atóm vodíka, redukciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je hydroxylová skupina, alebo (b) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je alkoxylová skupina, alebo (i) O-alkyláciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je hydroxylová skupina, alebo (ii) reakciu zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá má namiesto R1 odstupujúcu skupinu, s alkoholom vzorca R1!!, kde R1 je alkoxylová skupina, a vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) v chránenej forme sa prípadne prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu v nechránenej forme, a vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa izoluje vo voľnej forme, forme soli alebo vo forme solvátu.
Postup podľa variantu (a) (i) sa môže uskutočniť použitím známych postupov pre reakcie typu epoxidamín. Výhodne sa uskutočňuje bez rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, napríklad v uhľovodíku, ako je toluén, alebo v alkohole, ako je n-butanol. Reakčná teplota sa bežne pohybuje od 25 °C do 200 °C, výhodne od 80 °C do 150 °C. Zahrievanie sa uskutočňuje buď konvenčným spôsobom, alebo použitím mikrovlnného ohrevu.
Postup podľa variantu (a) (ii) sa môže vykonávať bežne známymi metódami, napríklad reakciou s borohydridom sodným v konvenčných podmienkach.
Postup podľa variantu (b) sa uskutočňuje známymi postupmi používanými pre redukcie sekundárnych alkoholov na uhľovodíky. Postup podľa variantu (c) (i) sa môže uskutočňovať použitím známych postupov pre O-alkyláciu, napríklad reakciou s alkylačným činidlom, ako sú alkylhalogenidy, v známych podmienkach. Postup podľa variantu (c) (ii) sa môže uskutočňovať bežne známymi postupmi na odštiepenie benzylových skupín, kde odstupujúca skupina je napríklad tozylátová skupina, mezylátová skupina, atóm halogénu alebo hydroxylová skupina.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu z reakčnej zmesi izolovať a čistiť bežným spôsobom. Izoméry, ako sú enantioméry, sa môžu získať bežným spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo asymetrickou syntézou zo zodpovedajúcich asymetricky substituovaných, napríklad opticky aktívnych východiskových materiálov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť analogickými postupmi použitými na prípravu známych zlúčenín, napríklad postupmi opísanými v Joumal of Medicinal Chemistry 1987, 30,1563-1566. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI), v ktorých je atóm uhlíka označený hviezdičkou *, je chirálny, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (XIX)
Ar1—CH—CH—L
I L
OH R2 (XIX), v ktorom Ar1 a R2 majú uvedený význam a L je odstupujúci atóm alebo skupina, ako je opísané vo WO 95/25104.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) sa môžu alternatívne pripraviť epoxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XX)
Ar‘-CH=CH-R2 (XX), v ktorom Ar1 a R2 majú skôr uvedený význam, použitím bežne známych metód, ako sú tie, ktoré budú opísané v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XX) sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť metódami analogickými k tým, ktoré sú používané na prípravu známych zlúčenín, napríklad tých, ktoré sú použité v nasledujúcich príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť postupmi analogickými k tým, ktoré sú používané na prípravu známych zlúčenín. Substituent R32 ako skupina chrániaca aminoskupinu vo všeobecnom vzorci (XVII) môže byť známou skupinou, napríklad opísanou v T.W. Greeene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons Inc, 1991, ako je výhodne benzylová skupina alebo trifluóracetylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), v ktorom R3 je atóm vodíka, sa napríklad môžu pripraviť redukciou oxímu všeobecného vzorca (XXI) (XXI),
v ktorom R4, R5, R6, R7 a n majú uvedený význam. Redukcia sa môže uskutočňovať bežne známymi metódami používanými na redukcie oxímov na amíny. Redukcia sa môže napríklad uskutočňovať katalytickou hydrogenáciou, výhodne použitím paládia na uhlí ako katalyzátora. Hydrogenácia sa môže uskutočňovať použitím bežne známych postupov, ktoré sú napríklad opísané v R.D. Sindelar a kol., J. Med. Chem., 1982, 25 (7), 858-864. Oxímy všeobecného vzorca (XXI) sa môžu pripraviť postupom opísaným v R.D. Sindelar a kol., citácia pred týmto, alebo analogickými postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), v ktorých R4 a R7 sú atómy vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII)
(CH2) (ch2) n—C=CH n—C=CH (XXII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXIII)
R5—C=C—R6 (ΧΧΠΙ), v ktorých R3, R5, R6, R32 a n majú skôr uvedený význam. Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti katalyzátora, ako je fr7s-(trifenylfosfm)ródium chlorid. Reakčná teplota môže byť napríklad od 60 °C do 120 °C. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, napríklad v etanole, výhodne pri teplote okolo teploty varu rozpúšťadla. Reakcia sa môže uskutočňovať použitím známych postupov, aké sú napríklad opísané vo WO 96/23760. Ak R5 a R6 sú trialkylsilylové skupiny, potom reakcia medzi zlúčeninami XXII a XXIII sa môže uskutočňovať v prítomnosti katalyzátora na báze metalokarbonylového komplexu, napríklad použitím postupu opísaného vK.P.C. Vollhardt and R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99 (12), 4058 alebo analogickým postupom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) sa môžu pripraviť postupom opísaným vo WO 96/23760 alebo analogickými postupmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIII) sú známe alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), v ktorom R3 je alkyl, hlavne metyl, a n je 1, sa môžu pripraviť amináciou zodpovedajúceho 2-alkylindan-l-ónu použitím amoniaku a hexakyanoželeznatanu draselného, napríklad postupom podľa Fomum and Carlson, Synthesis, 1972, 191.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), ako sú definované, v ktorých R4, R5, R6 a R7 sú usporiadané tak, že benzénový kruh je substituovaný symetricky okrem zlúčenín, v ktorých R4, R5, R6, R7 a R30 sú atómy vodíka, v ktorých R4 a R7 sú metylová skupina alebo metoxylová skupina, ak R5, R6 a R30 sú atómy vodíka, v ktorých R4, R7 a R30 sú atómy vodíka v prípade, že obidva substituenty R5 a R6 sú hydroxylové skupiny, atómy fluóru alebo atómy chlóru. Najmä výhodné medziprodukty všeobecného vzorca (XVII) sú nové, v ktorých (i) obidva substituenty R4 a R7 sú atómy vodíka a obidva substituenty R5 a R6 sú alkylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo R5 a R6 spolu predstavujú skupinu -(CH2)S- alebo skupinu O(CH2)tO-, v ktorých s je 1 až 4 a t je 1 alebo 2, alebo (ii) oba substituenty R4 a R7 sú alkylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka a substituenty R5 a R6 sú obidva atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a substituenty R5 a R6 sú obidva atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, alebo substituenty R5 a R6 spolu predstavujú skupinu -(CH2)S- alebo skupinu -O(CH2)tO-, v ktorých s je 1 až 4 a t je 1 alebo 2.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) sú zlúčeniny nové, ktoré sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV)
SK 287260 Β6
Ar'-CO-Hal (XXIV), v ktorom Ar1 má skôr uvedený význam a Hal je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo atóm brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII), ako sa definovalo pred týmto. Reakcie sa môžu uskutočňovať použitím konvenčných postupov, napríklad tých, ktoré sú opísané v práci Yoshizaki a kol., J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42.
V prípade potreby sa chránenie akejkoľvek reaktívnej skupiny môže uskutočňovať v ktoromkoľvek stupni uvedených postupov. Ako chrániace skupiny sa používajú skupiny bežne známe odborníkovi v danej oblasti a môžu sa zaviesť a odstrániť použitím bežných postupov. Napríklad, ak hydroxylová skupina v substituente Ar1 je chránená benzylovou skupinou, potom sa táto môže odstrániť hydrogenáciou v prítomnosti paládia na uhlí použitím bežných postupov, ako sú tie, ktoré sa použili ďalej v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme, vo forme soli alebo vo forme solvátu, sú užitočné ako liečivé prípravky. Preto sa vynález týka taktiež zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme, vo forme soli alebo vo forme solvátu na použitie ako liečiv. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme, vo forme soli alebo vo forme solvátu ďalej alternatívne označované ako „látky podľa vynálezu“ majú dobrú aktivitu agonistu p2-adrenoreceptora. Aktivitu β2 agonistu, začiatok účinku a dĺžku účinku látok podľa vynálezu je možné testovať použitím tracheálnych pásikov z morčiat v in vitro teste, postupom podľa R. A. Coleman and A.T. Nials, J. Pharmacol. Methods 1989, 21(1), 71-86. Väzbová schopnosť a selektivita pre p2-adrenoreceptor relatívne k βΐ-adrenoreceptoru je možné merať klasickým filtračným väzbovým testom podľa postupu Current Protocols in Pharmacology (S.J. Enna (editor in chief) a kol., John Wiley & Son, Inc, 1998), alebo stanovením cAMP v bunkách exprimujúcich β2- alebo βΐ-adrenoreceptory, postupom podľa B. January a kol., British J. Pharmacol., 1998, 123, 701-711.
Látky podľa vynálezu majú bežne rýchly nástup účinku a majú predĺžený stimulačný účinok na β2-adrenoreceptor, zlúčeniny podľa príkladov uvedených neskôr, ktoré majú Kí (β2) hodnoty rádovo od 0,1 do 1 000 nM, majú dĺžku účinku rádovo 1 až viac ako 12 hodín a majú väzbovú selektivitu pre β2-3<1τεηοreceptor relatívne k β 1-adrenoreceptoru od 1,5 do 500. Napríklad zlúčeniny podľa príkladov 1, 2, 4, 5, 8, 27 a 29 majú β2 a βΐ väzbovú účinnosť, meranú ako stanovenie cAMP v bunkách exprimujúcich β2- a βΐ-adrenoreceptory, reprezentovanou EC50 jednotlivými hodnotami (β2/β1) (vnM) 0,92/9,52, 0,23/1,25, 6,07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8,46 a 0,012/0,5. Zlúčeniny podľa príkladov 2, 4, 5, 27 a 29 majú nasledovné hodnoty T(50 %) časy (v minútach) >400 pri 71 nM koncentrácii, 82 pri 100 nM, 444 pri 100 nM, 222 pri 1,0 nM a 279 pri 10 nM v teste na tracheálnom pásiku z morčiat, kde T(50 %) je čas na zníženie inhibičnej koncentrácie na 50 % jeho maximálnej výšky.
S ohľadom na účinok zlúčenín podľa vynálezu ako 32-agonistov sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na použitie na liečenie akýchkoľvek stavov, ktorým je možné preventívne predchádzať alebo ktoré sa môžu zmierniť aktiváciou β2^ΓβηοΓεοερΙθΓ3. Vzhľadom na ich dlhodobý a selektívny účinok βζ^βοηίβίη, sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné pri relaxácii bTomchiálnych hladkých svalov a pri úľave bronchokonstrikcie. Úľava bronchokonstrikcie sa môže merať v modeloch, ako sú in vivo pletyzmografické modely uvedené v Chong a kol., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann a kol., Am. J. Respir. Crit. Čare Med., 1997, 156, 766-775 a analogických modeloch. Látky podľa vynálezu sú preto užitočné na liečenie obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest. Vzhľadom na ich dlhodobý účinok je možné pri liečení týchto ochorení aplikovať látky podľa vynálezu jedenkrát denne. Z iného hľadiska, látky podľa vynálezu majú bežne charakteristiky ukazujúce na to, že majú nízky výskyt vedľajších účinkov, ktoré sú inak bežne spojené s p2-agonistami, ako je tachykardia, triaška, nervozita a látky podľa vynálezu sú preto vhodné na liečenie okamžitej potreby (záchranu), ako aj na profylaktické liečenie obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest.
Liečba ochorení podľa vynálezu môže byť symptomatická alebo profylaktická. Zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňa astmu akéhokoľvek typu, pôvodu, vrátane vnútornej (nealergickej) astmy a vonkajšej (alergickej) astmy. Liečba astmy tak isto zahŕňa liečenie subjektov, napríklad ktorým je menej ako 4 až 5 rokov, a ktoré majú symptómy sipotu, a ktoré majú diagnózu alebo sú diagnostikovateľné ako „sipiace malé dieťa“, čo je zavedená kategória pacientov v lekárskej starostlivosti o dospelých, a ktoré sú teraz identifikované ako počiatočná astma alebo astma v ranom štádiu. (Pre jednoduchosť, tento určitý astmatický stav je označovaný ako syndróm sipiaceho dieťaťa „wheezyinfant syndróm“.)
Profylaktický účinok pri liečení astmy je evidentný znížením frekvencie alebo vážnosti symptomatického záchvatu, napríklad akútneho astmatického alebo bronchokonstrikčného záchvatu, zlepšenie funkcie pľúc alebo zlepšenie hyperaktivity dýchacích ciest. Môže byť ďalej zrejmý znížením požiadaviek na ďalšiu, symptomatickú terapiu, napríklad terapiu uvažovanú na obmedzenie alebo zabránenie symptomatickému záchvatu, ktorý už nastal, napríklad protizápalovými (napríklad kortikosteroidnými) látkami alebo bronchodilátormi. Výhoda profylaxie pri astme je zrejmá hlavne u subjektov náchylných na „ranné pozdravenie“. Ranné pozdravenie „moming dipping“ je uznávaný astmatický syndróm, bežný pri značnom percente astmatikov, kto rý sa vyznačuje astmatickým záchvatom napríklad medzi 4 až 6 rannou hodinou, v čase, ktorá je normálne podstatne vzdialená od akejkoľvek skôr aplikovanej symptomatickej terapie astmy.
Z iných zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest alebo stavov, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, je možné menovať respiračný úzkostlivý syndróm dospelých (ARDS), chronické obštrukčné pulmonálne ochorenie (COPD) alebo chronické obštrukčné ochorenie dýchacích ciest (COAD), vrátane chronickej bronchitídy, alebo s ňou spojenej dýchavičnosti, emfyzém, ako aj exacerbácia hyperreaktivity dýchacích ciest následkom inej liekovej terapie, najmä inej inhalačnej liekovej terapie. Vynález je tak isto aplikovateľný na liečenie bronchitídy akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane napríklad akútnej, arachidickej, katarálnej, krupóznej, chronickej alebo fitinoidnej (phtthinoid) bronchitídy. Ďalšie zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňajú pneumoconiózy (zápalové, bežne pracovné, ochorenia pľúc často spojené s obštrukciou dýchacích ciest, či už chronické alebo akútne spôsobené opakovaným dýchaním prachov) akéhokoľvek typu alebo pôvodu, vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalkózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a bysinózy.
Vzhľadom na účinok p2-agonistu, sú látky podľa vynálezu vhodné tiež na liečenie stavov vyžadujúcich relaxáciu hladkého svalu maternice alebo vaskulámeho systému. Sú teda použiteľné na prevenciu alebo úľavu predčasných pôrodných sťahov v tehotenstve. Sú tiež užitočné na liečenie chronických a akútnych žihľaviek, psoriáz, alergických zápalov očných spojiviek, aktinitída, sennej nádchy a mastocytóze.
Látky podľa vynálezu sú tiež použiteľné ako ko-terapeutické prostriedky na použitie v spojení s inými protizápalovými látkami alebo s bronchodilátormi, hlavne pri liečení obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest, ako sú tie, ktoré sa spomenuli skôr, napríklad ako potenciátory terapeutických účinkov týchto liečiv alebo ako prostriedky na zníženie nutných dávok alebo na zníženie potenciálnych vedľajších účinkov týchto liečiv. Látky podľa vynálezu sa môžu miešať s protizápalovými alebo bronchodilatačnými látkami do jedného farmaceutického prostriedku, alebo sa môžu obidve látky aplikovať separátne pred, súčasne alebo po aplikácii protizápalovej alebo bronchodilatačnej látky. Takéto protizápalové látky zahŕňajú steroidy, najmä glukokortikosteroidy, ako je budesonide, beclamethasone, fluticasone alebo mometasone a agonisty receptora dopamínu, ako je cabergoline, bromocriptine alebo ropinirole. Takéto bronchodilatačné liečivá zahŕňajú anticholinergické alebo antimuskarínové látky, najmä ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid. Kombinácia látok podľa vynálezu a steroidov sa môže použiť napríklad na liečenie COPD alebo najmä astmy. Kombinácia látok podľa vynálezu a anticholinergických alebo antimuskarínových látok alebo agonistov receptora dopamínu sa môžu použiť napríklad na liečenie astmy alebo najmä COPD.
V súlade už s uvedeným sa tento vynález týka tiež metódy na liečenie obštrukčného alebo zápalového ochorenia dýchacích ciest, ktoré sa vyznačuje tým, že sa subjektu, hlavne ľudskému subjektu, aplikuje zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej solvát, ako sa opísalo. Podľa iného aspektu sa vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich solvátov, ako sa už opísalo, na použitie pri príprave liečiv na liečenie obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest.
Látky podľa vynálezu sa môžu aplikovať akýmkoľvek vhodným spôsobom, to je orálne, napríklad vo forme tabletiek alebo kapsúl, parenterálne, napríklad intravenózne, topicky na kožu, napríklad pri liečení psoriázy, intranazálne, napríklad pri liečení sennej nádchy, alebo výhodne inhalačné, najmä pri liečení obštrukčných alebo zápalových ochorení dýchacích ciest.
Podľa ďalšieho aspektu sa vynález týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré sa vyznačujú tým, že obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli alebo vo forme jej solvátov, prípadne spolu s farmaceutický použiteľným riedidlom alebo nosičom. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť použitím bežných riedidiel alebo vehikúl a techník známych na prípravu galenik. Orálne dávkové formy tak môžu zahŕňať tabletky a kapsuly. Formulácie na topickú aplikáciu sa môžu pripraviť vo forme krémov, mastí, gélov alebo transdermálnych dávkovacích systémov, ako sú náplasti. Prostriedky na inhaláciu môžu obsahovať aerosól alebo iné rozprašovacie formulácie alebo suché práškové formulácie.
Vynález tiež zahŕňa (A) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako sa už opísali vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľných solí alebo ich solvátov, v inhalovateľnej forme, (B) inhalovateľný prostriedok obsahujúci tieto zlúčeniny v inhalovateľnej forme spolu s farmaceutický použiteľným nosičom v inhalovateľnej forme, (C) farmaceutický prípravok obsahujúci tieto zlúčeniny v inhalovateľnej forme v spojení so zariadením na inhaláciu a (D) inhalačné zariadenia obsahujúce tieto zlúčeniny v inhalovateľnej forme.
Dávky použité pri aplikácii vynálezu v praxi sú samozrejme rozdielne a závisia napríklad od určitého stavu, ktorý má byť liečený, od požadovaného účinku a od spôsobu podávania. Všeobecne vhodná denná dávka na aplikáciu inhalácií sa pohybuje rádovo od 1 do 5 000 pg.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch. Zlúčeniny použité v príkladoch sa pripravia nasledujúcim spôsobom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1: 5,6-Dietylindén-2-ylamín hydrochlorid Príprava 1: 3-Chlór-2-(3,4-dietylfenyl)-l-propanón
1.2- Dietylbenzén (10,9 g, 74,6 mmol) a propionylchlorid (9,7 g, 74,6 mmol) sa počas 30 minút prikvapká k zmesi chloridu hlinitého (22,3 g, 167,8 mmol) v nitrometáne (75 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote, a následne sa pridá 70 g ľadu a 14 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Vodná fáza sa extrahuje éterom a spojené organické fázy sa extrahujú 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa ďalej spracuje s aktívnym uhlím, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu.
'H-NMR (CDCIj) ppm: 7,8 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, d, Ar), 3,9 (2H, t, CH2), 3,4 (2H, t, CH2), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3).
Príprava 2: 2,3-Dihydro-5,6-dietyl-7/7-inden-l-ón
3-Chlór-2-(3,4-dietylfenyl)-l-propanón (15,5 g) sa rozpustí v 66 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a zahrieva sa 4 hodiny na 90 °C. Reakčná zmes sa ochladí, pridá sa ľad (70 g) a vodný roztok sa dvakrát extrahuje toluénom. Organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vyčistí sa aktívnym uhlím a vysuší sa síranom horečnatým. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Produkt sa čistí flash chromatografiou (silikagél, hexán/etylacetát 10 : 1) a ďalej kryštalizáciou v hexáne.
'H-NMR (CDC13) ppm: 7,6 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 3,1 (2H, m, CH2), 2,7 (6H, m, CH2 + CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3).
Príprava 3: 5,6-Dietyl-3-oxím-7H-inden-l,2(3/7)-dión
2.3- Dihydro-5,6-dietyl-77/-inden-l-ón (5 g, 26 mmol) v metanole (75 ml) sa ohreje na 40 °C a prikvapká sa n-butylnitrid (3,0 g, 28,6 mmol) následne sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,25 ml). Po jednej hodine sa reakčná zmes ochladí na laboratórnu teplotu, vyzrážaný produkt sa prefiltruje, premyje ľadovým metanolom a vysuší.
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH), 7,4 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 3,6 (2H, s, CH2), 2,6 (4H, q, CH2CH3), 1,1 (6H, m, CH3).
Príprava 4: 5,6-Dietylindan-2-ylamín hydrochlorid
5,6-Dietyl-3-oxím-7H-inden-l,2(3H)-dión (4,5 g) sa pridá k zmesi kyseliny octovej (150 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (4,5 ml). Pridá sa 5 % paládium na uhlí (1,5 g) a reakčná zmes sa odplyní dusíkom a potom sa 5 hodín hydrogenuje. Katalyzátor sa odfiltruje, pridaním 4M hydroxidu sodného sa pH upraví na hodnotu 10 a roztok sa extrahuje chloroformom. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa znovu rozpustí v minimálnom množstve éteru a pridá sa nasýtený éterický roztok chlorovodíka. Biela zrazenina sa odfiltruje a vysuší. Získa sa hydrochlorid 5,6-dietylindan-2-ylamínu, zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), v ktorom R3, R4 a R7 sú atómy vodíka, substituenty R5 a R6 sú obidva etylové skupiny, R30 je atóm vodíka anjel.
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd s, NH3), 7,3 (2H, s, Ar), 4,2 (1H, bd s, CH), 3,5 (2H, dd, CH2), 3,3 (2H, dd, CH2), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,4 (6H, t, CH3).
Ostatné zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) sa pripravia postupmi analogickými k tým, ktoré sa použili na prípravu Medziproduktu 1 alebo pri ktorých sa vychádzalo z dostupných zlúčenín a použili sa postupy analogické k postupom prípravy 3 a 4. Tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, pričom R3 je vo všetkých prípadoch atóm vodíka a n je 1.
Medziprodukt R4 R5 R6 R7
2 CH3CH2 H H ch3ch2
3 H -(CH2)4- H
4 H -O(CH2)2O- H
5 H CH3(CH2)3 CH3(CH2)3 H
6 H CH3(CH2)2 CH3(CH2)2 H
7 H ch3o ch3o H
Medziprodukt 2: ES + MS m/e (MH+) = 204
Medziprodukt 3: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3), 6,9 (2H, s, Ar), 3,9 (1H, bd s, CH), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,8 (2H, dd, CH2), 2,7 (4H, m, CH2Ar), 1,7 (6H, t, CH2).
SK 287260 Β6
Medziprodukt 4: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, NH3), 6,85 (2H, s, Ar), 4,2 (4H, s, 2CH2), 3,1 (2H, dd, CH2), 2,85 (2H, dd, CH2).
Medziprodukt 5: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 6,9 (2H, s, Ar), 3,8 (1H, m, CH), 3,1 (2H, dd, CH2), 2,6 (2H, dd, CH2), 2,5 (4H, t, 2CH2), 1,65 (2H, bd s, NH2), 1,55 (4H, m, 2CH2), 1,4 (4H, m, 2CH2), 0,95 (6H, t, 2CH3).
Medziprodukt 6: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3), 7,0 (2H, s, Ar), 3,9 (1H, bd s, CH), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,8 (2H, dd, CH2), 2,5 (4H, q, EtCH2Ar), 1,6 (4H, q, CH2), 0,9 (6H, t, CH3).
Medziprodukt 7: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, NH3), 6,9 (2H, s, H-Ar), 3,9 (1H, bd m, CHN), 3,7 (6H, s, CH3O), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,9 (2H, dd, CH2).
Medziprodukt 8: 2-(Trifluóracetylamino)-5,6-óú-(metoxymetyl)indán
Postupom podľa Magnus a kol., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 23-26, sa roztok komerčne dostupného 1,4-dimetoxy-2-burinu (1,32 g, 11,5 mmol) v dusíkom odplynenom etanole zahrieva za miešania a v atmosfére dusíka na 80 °C. Potom sa pridá ŕrá-(trifenylfosfín)ródium chlorid (64 mg, 0,07 mmol) a po častiach sa v priebehu 2 hodín pridáva roztok 2,2,2-trifluór-7V-[l-(2-propinyl)-3-butinyl]acetamidu (470 mg, 2,32 mmol, pripravený podľa postupu z literatúry: A.G. Romero, A. Jeffŕey,: PCT Int. Appl WO 9623760) v dusíkom odplynenom etanole (2 ml). Zmes sa mieša v atmosfére dusíka na 80 °C ďalšie 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa čistí flash chromatografiou na silikagéli, elučnou zmesou hexánu a etylacetátu (2 : :1).
'H-NMR (CDClj) ppm: 2,9 (2H, dd), 3,35 (2H, dd), 3,45 (6H, s), 4,57 (4H, s), 4,85 (1H, m), 6,4 (1H, br s), 7,30 (2H, s).
Medziprodukt 9: 2-Amino-5,6-ŕ>ú-(metoxymetyl)indán
Roztok hydroxidu draselného (150 mg, 2,60 mmol) vo vode (0,5 ml) sa pridá k roztoku 2-(trifluóracetylamino)-5,6-6w-(metoxymetyl)indánu (240 mg, 0,75 mmol) v metanole (3 ml) a zmes sa zahrieva do varu 2,5-hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa rozdelí medzi vodný hydroxid sodný (10 ml) a etylacetát (20 ml). Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa produkt vo forme tmavo zafarbeného oleja.
'H-NMR (CDC13) ppm: 2,60 (2H, dd), 3,10 (2H, dd), 3,33 (6H, s), 3,75 (1H, m), 4,42 (4H, s), 7,17 (2H, s).
Medziprodukt 10: 8-Hydroxy-5-[(indan-2-ylamino)acetyl]-///-chinolin-2-ón
5-(Chlóracetyl)-8-hydroxy-2(///)-chinolinón (25 mg, 0,105 mmol), pripravený postupom podľa literatúry (Yoshizaki, Shiro, a kol., J. Med. Chem., 1976, 19(9), 1138-1142) sa nechá reagovať s neriedeným indan-2-ylamínom (205 mg, 1,21 mmol) pri teplote 25 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa čistí flash chromatografiou (sílikagél, zmes dichlórmetánu a metanolu 9 : 1). ES + MS m/e = 335 (MH+).
Medziprodukt 11:
Táto zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII), kde Ar je skupina všeobecného vzorca (III), R27, R28 a R29 sú atómy vodíka, R2, R3, R4 a R7 sú atómy vodíka a obidva substituenty R5 a R6 sú metoxylové skupiny, sa pripraví analogicky podľa postupu opísanom na prípravu Medziproduktu 10. ES + MS m/e = 395 (MH+).
Medziprodukt 12: 8-Bcnzyloxy-3-mctyl-5-oxiranyl-///-chinolin-2-ón 8-Hydroxy-3-metyl-7/ŕ-chinolin-2-ón sa pripraví postupom podľa Wanga a kol. (T.C. Wang, Y.L. Chen, K.H. Lee, C.C. Izeng Synthesis 1997, 87-90).
'H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 2,14 (3H, s), 6,84-6,89 (1H, m), 6,95-7,03 (2H, m), 6,9 (1H, s), 7,71 (1H, s).
8-Benzyloxy-3-metyl-77/-chinolin-2-ón
K suspenzii uhličitanu draselného (2,98 g) v roztoku 8-hydroxy-3-metyl-77/-chinolin-2-ónu (1,26 g) v acetóne (36 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá benzylbromid (1,28 ml). Reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom 18 hodín, prefiltruje sa, odparí a odparok sa čistí flash chromatografiou na silikagéli, elúciou 2 % metanolom v dichlórmetáne.
'H-NMR (CDC13) ppm: 2,11 (3H, s), 5,13 (2H, s), 6,92-6,98 (1H, m), 7,02-7,08 (2H, m), 7,29-7,40 (5H, m), 7,57 (1H, s), 9,23 (1H, s).
-B enzyloxy- 5 -bróm-3 -mety 1- 777-chinolm-2 -ón
Roztok brómu (0,57 g) v kyseline octovej (2 ml) sa prikvapká pri laboratórnej teplote k roztoku 8-benzyloxy-3-metyl-77í-chinoIin-2-ónu (0,94 g) a octanu sodného (0,96 g) v kyseline octovej (12 ml). Re akčná zmes sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote, odparí sa a odparok sa rozdelí medzi vodu (5 ml) a etylacetát (5 ml) a ešte dvakrát sa extrahuje etylacetátom (5 ml). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a čistia sa flash chromatografiou na silikagéli, elúciou 2 % metanolu v dichlórmetáne.
'H NMR (CDClj) ppm: 2,27 (3H, s), 5,18 (2H, s), 6,83(1H, d), 7,39 (1H, d), 7,37-7,41 (5H, m), 7,91 (1H, s), 9,08 (1H, s).
8-Benzyloxy-3-metyl-5-vinyl-7/7-chinolin-2-ón
Paládium teírato-(trifenylfosfín) (30 mg) sa pridá pri laboratórnej teplote k roztoku 8-benzyloxy-5-bróm-3-metyl-//7-chmolin-2-ónu (239 mg) a tributylvinylcŕnu (203 μΐ) v toluéne (7 ml). Reakčná zmes sa potom zahrieva 2 hodiny na 100 °C, ochladí sa na laboratórnu teplotu, odparí a odparok sa čistí flash chromatografiou na kolóne so silikagélom elúciou 2 % etylacetátu v dichlórmetáne.
'H-NMR (CDClj) ppm: 2,24 (3H, s), 5,18 (2H, s), 5,32-5,39 (1H, m), 5,61-5,68 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,09-7,20 (1H, m), 7,21-7,26 (2H, m), 7,31-7,43 (4H, m), 7,89 (1H, s), 9,20 (1H, s).
8-Benzyloxy-3-metyl-5-oxiranyl-///-chinolin-2-ón
K 8-benzyloxy-3-metyl-5-vinyl-7H-chinolin-2-ónu (300 mg) sa pridá 0,lM roztok dimetyldioxiránu v acetóne (12,4 ml). Po 2 hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa odparením rozpúšťadla vo vákuu získa požadovaný produkt.
'H-NMR (CDClj) ppm: 2,23 (3H, s), 2,77-2,81 (1H, m), 3,18-3,23 (1H, m), 4,17-4,21 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,91 (1H, d), 7,01 (1H, d), 7,93 (1H, s), 9,10 (1H, s).
Medziprodukt 13: 8-Benzyloxy-5-[2-(5,6-dietylmdan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-3-metyl-77/-chinolin-2-ón
Roztok Medziproduktu 12 (65 mg) a 5,6-dietylindan-2-ylamínu (120 mg) v dimetylsulfoxide (1,5 ml) sa zahrieva 18 hodín na 90 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a produkt sa čisti flash chromatografiou na silikagéli elúciou 10 % metanolu v dichlórmetáne.
,3C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,96; 17,14; 26,33; 36,77; 53,34; 59,82; 67,33; 71,73; 112,09; 118,98; 121,73; 125,42; 128,74; 129,24; 129,47; 129,61; 131,84; 134,56; 137,52; 137,64; 142,29; 145,94; 164,02.
Medziprodukt 14: 8-Metoxymetoxy-6-metyl-5-oxiranyl-777-chinolin-2-ón 8-Hydroxy-6-metyl-//7-chmolin-2-ón sa pripraví postupom podľa Wanga a koL (T.C: Wang, Y.L. Chen, K.H. Lee, C.C. Izeng, Synthesis 1997, 87-90).
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,26 (3H, s), 6,45 (1H, d), 6,79 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,78 (1H, s).
5-Bróm-8-hydroxy-6-metyl-/77-chinolin-2-ón % roztok kyseliny bromovodíkovej v kyseline octovej (324 μΐ) sa prikvapká pri laboratórnej teplote k roztoku 8-hydroxy-6-metyl-lH-chinolin-2-ónu (316 mg) v dimetylsulfoxide (9 ml). Reakčná zmes sa nechá stáť 18 hodín pri laboratórnej teplote, a následne sa rozpúšťadlo odparí za vákua.
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,33 (3H, s), 6,58 (1H, d), 6,92 (1H, s), 8,03 (1H, d), 10,44 (1H, s), 10,67 (1H, br s).
5-Bróm-8-metoxymetoxy-6-metyl-7/7-chinolin-2-ón
Metoxymetylchlorid (410 μΐ) sa pridá pri teplote 0 °C k suspenzii uhličitanu draselného (1,24 g) v roztoku 5-bróm-8-hydroxy-6-metyl-///-chinolin-2-ónu (480 mg) v dimetylformamide (9 ml). Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote, prefiltruje sa, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a produkt sa čistí flash chromatografiou na kolóne so silikagélom elúciou zmesou 2 % metanolu v dichlórmetáne.
13C-NMR (CDClj) ppm: 23,42; 56,52; 95,07; 115,78; 116,19; 119,32; 123,30; 128,13; 132,14; 139,78; 141,78; 161,32.
8-Metoxymetoxy-6-metyl-5-vinyl-7/7-chinolin-2-ón
6ís'-(Trifenylfosfín)chlorid paládnatý (98 mg) sa pridá pri laboratórnej teplote k roztoku 5-bróm-8-metoxymetoxy-6-metyl-//7-chinolin-2-ónu (410 mg) a tributylvinylcínu (603 μΐ) v dimetylformamide (14 ml). Reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín na 90 °C, následne sa odparí a odparok sa čistí flash chromatografiou na kolóne so silikagélom elúciou zmesou 2 % metanolu v dichlórmetáne.
‘H-NMR (CDC13) ppm: 2,19 (3H, s), 3,41 (3H, s), 5,18 (1H, d), 5,20 (2H, s), 5,60 (1H, d), 6,52 (1H, d), 6,63-6,69 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,95 (1H, d), 9,78 (1H).
8-Metoxymetoxy-6-metyl-5-oxiranyl-//7-chinolin-2-ón
Pripraví sa z 8-metoxymetoxy-6-metyl-5-vinyl-777-chinolin-2-ónu (186 mg) postupom podľa posledného stupňa prípravy Medziproduktu 12.
'H-NMR (CDC13) ppm: 2,38 (3H, s), 2,68-2,72 (1H, m), 3,19-3,23 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,97-4,01 (1H, m),
5,21 (2H, s), 6,60 (1H, d), 6,98 (1H, s), 8,22 (1H, d), 9,09 (1H, s).
Medziprodukt 15: (K)-2-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)oxirán sa pripravuje postupom podľa R. Hett a kol., Tetrahedron Lett. 1997,38(7), 1125-1128.
Medziprodukt 16: (S)-8-Benzyloxy-5-oxiranyl-///-chinolin-2-án 8-Benzyloxy-5-[(S)-2-chlór-1 -hydroxyetyl]-///-clunolin-2-ón (S)-2-Metyl-CBS-oxaazaborolidín, IM v toluéne (0,30 ml, 0,30 mmol) sa pridá do bezvodého tetrahydrofuránu (10 ml) v banke vysušenej v sušiarni. Komplex boránu s tetrahydrofuránom IM v tetrahydrofuráne (3,05 ml) sa potom prikvapká a roztok sa mieša 15 minút pri laboratórnej teplote a potom sa ochladí na 0 °C. Potom sa v malých dávkach v priebehu 30 minút pridáva 8-benzyloxy-5-chlóracetyl-/j7-chinolm-2-ón (100 g) pripravený podľa WO 95/25104. Reakčná zmes sa potom mieša pri 0 °C. Reakcia je podľa TLC (chromatografia na tenkej vrstve) ukončená v priebehu 15 minút. Reakčná zmes sa rozloží pridaním metanolu (1 ml), rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a odparok sa rozdelí medzi 0,2M kyselinu sírovú (100 ml) a chloroform (100 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a produkt sa kryštalizuje z etylacetátu. TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 25 : 1 Rf = 0,30).
(S)-8-Benzyloxy-5-oxiranyl-/#-chinolin-2-ón
8-Benzyloxy-5-[(S')-2-chlór-l-hydroxyetyl]-//7-chinolin-2-ón (0,55 g) sa rozpustí v acetóne (20 ml). Pridá sa uhličitan draselný (0,58 g) a reakčná zmes sa zahrieva do varu pod spätným chladičom. Podľa TLC reakcia skončí po 18 hodinách. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a odparok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa rozmelí v dietyléteri, odfiltruje a vysuší. TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 25 : 1 Rf = 0,45).
Medziprodukt 17: 6,7,8,9-Tetrahydro-5//-benzocyklohepten-7-yl-amín Benzyl-(6,7,8,9-tetrahydro-57/-benzocyklohepten-7-yl)amin
5,6,8,9-Tetrahydrobenzocyklohepten-7-ón (3,00 g) a benzylamín (2,00 g) sa rozpustí v etanole (50 ml). Pridá sa katalytické množstvo 10 % paládia na uhlí a reakčná zmes sa mieša v atmosfére vodíka pri laboratórnej teplote. Podľa TLC je reakcia ukončená po 24 hodinách. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa ďalej nečistí. TLC (silikagél, hexán/etylacetát 1 : 2 Rf = 0,50).
6,7,8,9-Tetrahydro-5//-benzocyklohepten-7-ylamín
Benzyl-(6,7,8,9-tetrahydro-5//-benzocyklohepten-7-yl)amin (2,80 g) sa rozpustí vmetanole (100 ml) a ochranná skupina sa odstráni pridaním katalytického množstva 10 % paládia na uhlí a hydrogenáciou vo vodíkovej atmosfére. Podľa TLC je reakcia ukončená po 24 hodinách. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Produkt sa ďalej nečistí. TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 25 : 1 Rf = 0,15).
Medziprodukt 18: Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amín jV-(5,6-Dietylindan-2-yl)benzamid
5,6-Dietylindan-2-ylamín (4,10 g) sa rozpustí v dichlórmetáne (150 ml) a pridá sa trietylamín (2,41 g). Potom sa prikvapká benzoylchlorid (3,20 g) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Podľa TLC je reakcia ukončená v priebehu 1 hodiny. Roztok sa premyje 0,2 M roztokom kyseliny chlorovodíkovej (100 ml), vodou (100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt kryštalizuje z etylacetátu. TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf = 0,85).
Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amín
7V-(5,6-Dietylindan-2-yl)benzamid (3,30 g) sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) a následne sa prikvapká roztok 1 M lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne (22,52 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 50 °C. Podľa TLC je reakcia ukončená po 6 hodinách. Reačná zmes sa nechá vychladnúť a pomaly sa naleje do zmesi ľadu a vody (200 ml) a extrahuje sa dietyléterom (2x150 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúštadlo sa odparí za vákua. Produkt sa ďalej nečistí. TLC (silikagél, hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,20).
Medziprodukt 19: (7?)-l-(3-Amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(5,6-dietylindan-2-y1)amino]etanol (Ä)-2-[Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z Medziproduktu 15 (3,01 g) a z Medziproduktu 18 (3,10 g) analogickým postupom, ktorý sa použil pri príprave (S)-benzyloxy-5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-lH-chinolin-2-ónu v príklade 19. Podľa TLC je reakcia ukončená po 24 hodinách. Produkt sa čistí flash chromatografiou na kolóne so silikagélom elučnou zmesou n-hexánu a etylacetátu 4:1. TLC (silikagél, he xán/etylacetát 4 : 1 Rf=0,25).
(RM-(3-Amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(5,6-dietyLindan-2-yl)amino]etanol (R)-2-[Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyl-oxy-3-nitrofenyl)etanol (3,00 g) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (50 ml) a toluéne (50 ml). Pridá sa katalytické množstvo oxidu platičitého a roztok sa mieša v atmosfére vodíka. Podľa TLC je reakcia ukončená po 6 hodinách. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúštadlo sa odparí za vákua. Produkt sa ďalej nečistí. TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 1 :1 Rf = 0,75).
Medziprodukt 20: l-(3-Amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]etanón
2- [Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)etanón l-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-brómetanón (2,00 g) priravený podľa postupu R. Hett a kol., Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125-1128) sa rozpustí v dimetylketóne (100 ml). Pridá sa trietylamín (0,64 g) a potom benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amín (1,60 ml). Reakčná zmes sa potom zahrieva do varu pod spätným chladičom. Podľa TLC je reakcia ukončená po 3 hodinách. Rozpúšťadlo sa odparí za vákua a produkt sa čistí flash chromatografiou (silikagél, n-hexán/etylacetát 4:1). TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,75).
1- (3-Amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]etanón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-[benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)etanónu (1,50 g) postupom opísaným na prípravu (R)-l-(3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]etanolu v príklade 19. Podľa TLC je reakcia ukončená po 48 hodinách. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za vákua. Produkt sa čistí flash stĺpcovou chromatografiou (silikagél, nhexán/etylacetát 4:1). TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,70).
'H NMR (CDC13, 400 MHz) ppm: 1,20 (6H, t), 1,60 (2H, široký), 2,60 (4H, q), 3,00 (4H, m), 3,90 (6H, m), 5,15 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, s), 7,30 (12H, m).
Medziprodukt 21: Benzyl-(4,5,6,7-tetrametylindan-2-yl)amín
3- Chlór-l-(2,3,4,5-tetrametylfenyl)propan-l-ón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 1,2,3,4-tetrametylbenzénu a 3-chlór-propionylchloridu postupom podľa prípravy 1.
‘H NMR (CD3OD) ppm: 7,50 (1H, s), 4,20 (2H, t), 3,60 (2H, t), 2,60 (3H, s), 2,57 (3H, s), 2,52 (3H, s),2,50 (3H, s).
4,5,6,7-T etrametylindan-1 -ón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 3-chlór-l-(2,3,4,5-tetrametylfenyl)propan-l-ónu postupom analogickým podľa postupu z prípravy 2.
'H NMR (CD3OD) ppm: 3,20 (2H, t), 2,90 (2H, t), 2,85 (3H, s), 2,6 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,50 (3H, s).
4,5,6,7-T etrametylindán-1,2-dión-2-oxím
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 4,5,6,7-tetrametylindan-l-ónu postupom analogickým k postupu z prípravy 3.
'H NMR (d6-DMSO) ppm: 12,4 (1H, s), 3,65 (2H, s), 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,3 (6H, s).
2- Amino-4,5,6,7-tetrametylindan-l-ón hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví zo 4,5,6,7-tetrametylindán-l,2-dión-2-oxímu postupom analogickým k postupu z prípravy 4.
'H NMR (d6-DMSO) ppm: 9,0 (3H, bd s), 4,5 (1H, bd t), 3,7 (1H, dd), 3,2 (1H, dd), 2,8 (3H, s), 2,6 (3H, s), 2,5 (6H, 2s).
A-(4,5,6,7-Tetrametyl-l-oxo-indan-2-yl)benzamid
Benzoylchlorid (1,635 g) sa prikvapká pri 0°C k 4,5,6,7-tetrametylindán-l,2-dión-2-oxímu (2,53 g) a trietylamínu (2,25 g) v bezvodom dichlórmetáne (60 ml). Reakčná zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote 1,5-hodiny, a potom sa pevný produkt odfiltruje, rozmieša s vodou (150 ml), znovu sa odfiltruje a vysuší. Organické filtráty sa premyjú 1 M kyselinou chlorovodíkovou, 10 % roztokom chloridu sodného a potom sa vysuší síranom horečnatým. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu a produkt sa rozmelí dietyléterom, prefiltruje a vysuší.
’H NMR (CDCI3) ppm: 7,8 (2H, d), 7,45 (1H, m), 7,4 (2H, m), 6,8 (1H, bd d), 4,6 (1H, m), 3,8 (1H, dd), 2,8 (1H, dd), 2,55 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,15 (6H, 2s).
7V-(l-Hydroxy-4,5,6,7-tetrametylindan-2-yl)benzamid
Borohydrid sodný (213 mg) sa pridá k JV-(4,5,6,7-tetrametyl-l-oxoindan-2-yl)benzamidu (495 mg) v chloroforme (20 ml) a metanole (20 ml). Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote a násled ne sa pridá voda (50 ml) a chloroform (20 ml). Vodná fáza sa premyje chloroformom (2x) a organické fázy sa spoja, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu.
'H NMR (CDClj) ppm: 7,65 (2H, d), 7,4 (1H, m), 7,35 (2H, m), 6,3 (1H, bd d), 5,15 (1H, d), 4,5 (1H, m), 3,7 (1H, bd s), 3,5 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 2,25 (3H, s), 2,15 (9H, 3s).
jV-(4,5,6,7-T etramety lindan-2-yl)benzamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z A-(l-hydroxy-4,5,6,7-tetrametylindan-2-yl)benzamidu postupom analogickým s postupom uvedeným v príprave 4.
H NMR (CDClj) ppm: 7,65 (2H, d), 7,4 (1H, m), 7,30 (2H, m), 6,25 (1H, bd d), 4,85 (1H, m), 3,35 (1H, dd),
2.80 (1H, dd), 2,10 (12H, 2s).
Benzyl-(4,5,6,7-tetrametylindan-2-yl)amín
M Lítiumalumíniumhydrid (2,4 ml) v tetrahydrofúráne sa v atmosfére dusíka a pri laboratórnej teplote prikvapká do roztoku jV-(4,5,6,7-tetrametylindan-2-yl)benzamidu (352 ml) v bezvodom tetrahydrofúráne (10 ml). Reakčná zmes sa potom mieša 20 hodín pri teplote 50 °C. Po 4 hodinách sa pridá ďalší 1 M roztok lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofúráne (1,2 ml, 1,20 mmol). Po ochladení sa reakčná zmes rozloží ľadovou vodou. Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (3x) a spojené organické fázy sa sušia síranom horečnatým, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu.
‘H NMR (CDClj) ppm: 7,25 (4H, m), 7,15 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,55 (1H, m), 3,10 (2H, dd), 2,70 (2H, dd), 2,10 (12H, 2s).
Medziprodukt 22: Benzyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-///-cyklopenta[ó]naftalen-2-vl)amín
Postupom podľa A.F. Abel-Magid a kol., J. Org. Chem., 1966, 61, 3849-3862 sa k miešanej suspenzii 2,3,5,6,7,8-hexahydro-/H-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamínu v 1,2-dichlóretáne (30 ml) pridá pri laboratórnej teplote a v atmosfére dusíka trietylamín (0,87 ml, 6,17 mmol). Potom sa pridá benzaldehyd (0,52 ml, 5,14 mmol), následne triacetoxyborohydrid (1,64 g, 7,70 mmol) a kyselina octová (0,44 ml, 7,70 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote. Po zriedení dichlórmetánom sa zmes premyje vodným roztokom hydroxidu sodného (50 ml, 1 M) a potom roztokom chloridu sodného. Po odparení rozpúšťadla a po chromatografii (silikagél, zmes etylacetát/hexán 2 : 1) sa získa produkt vo forme oleja.
’H NMR (CDC13) ppm: 1,70 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,68 (2H, dd), 3,05 (2H, dd), 3,58 (1H, m), 3,78 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,25 (5H, m).
Medziprodukt 23: 2-Metylindan-2-ylamín
2-Amino-2-metylindan-1 -ón
Postupom podľa Famum a kol., Synthesis, 1972, 191-192 sa do vody ohriatej na 80 °C a odplynenej opakovaným evakuovaním a prepláchnutím dusíkom (3x) pridá hexakyanoželezitan draselný (202 g, 615 mmol) a 2-metylindan-l-ón (20 g, 137 mmol). Zmes sa rýchlo mieša v dusíkovej atmosfére pri teplote 80 °C a v priebehu 30 minút sa pridá vodný roztok koncentrovaného amoniaku (105 ml). V miešam sa potom pokračuje 20 hodín pri teplote 80 °C. Po ochladení sa zmes zalkalizuje pridaním hydroxidu sodného (2 g) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organický extrakt sa zahustí na objem 200 ml a produkt sa extrahuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml, 1 M). Kyslá vodná fáza sa oddelí, zalkalizuje sa hydroxidom sodným a extrahuje sa etylacetátom (2 x 100 ml). Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa oranžovo zafarbený olej.
'H NMR (CDClj) ppm: 1,38 (3H, s), 1,8 (2H, br s), 3,07 (1H, d), 3,25 (1H, d), 3,45 (2H, m), 7,65 (1H, t),
7.80 (1H, d).
2.2.2- Trifluór-V-(2-metyl-1 -oxoindan-2-yl)acetamid
2-Amino-2-metylindan-l-ón (16,4 g) v tetrahydrofúráne (100 ml) sa ochladí na 0 °C v atmosfére dusíka. Pridá sa trietylamín (21 ml) a potom sa pomaly pridáva anhydrid kyseliny trifluóroctovej (18,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa odstráni rozpúšťadlo. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a premyje sa vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom vodným roztokom hydroxidu sodného. Organický extrakt sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa čistí chromatografiou (silikagél, etylacetát) a získa sa krémovo zafarbená pevná látka.
'H NMR (CDCb) ppm: 1,52 (3H, s), 3,44 (1H, d), 3,55 (1H, d), 7,05 (1H, br s), 7,43 (2H, m), 7,70 (1H, t), 7,87 (1H, d).
2.2.2- Trifluór-A’-(2-metylindanyl)acetamid
2,2,2-Triŕluór-7V-(2-metyl-l-oxoindanyl)acetamid (3,41 g) v kyseline octovej (25 ml) a v kyseline sírovej (0,5 ml) sa mieša v atmosfére vodíka v prítomnosti 10 % paládia na uhlí počas 18 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu. Po zriedení vodou sa zmes extrahuje dietyléte rom. Organická fáza sa oddelí, niekoľkokrát premyje vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranom sodným. Odparením rozpúšťadla sa získa olej, ktorý stuhne.
'H NMR (CDClj) ppm: 1,55 (3H, s), 3,05 (2H, d), 3,28 (2H, d), 6,28 (1H, br s), 7,12 (4H, s).
2-Metylindan-2-ylamid
Miešaný roztok 2,2,2-trifluór-N-(2-metylindan-2-yl)acetamidu (6,70 g) a hydroxidu sodného (4,0 g) v metanole (100 ml) a vode (1,0 ml) sa zahrieva 2 hodiny na 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozdelí medzi vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (100 ml, 2 M) a etylacetát (100 ml). Vodný extrakt sa oddelí, zalkalizuje sa vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa oddelí, vysuší síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa oranžovo zafarbený olej, ktorý stuhne. 'H NMR (CDC13) ppm: 1,19 (3H, s), 1,50 (2H, br s), 2,65 (2H, d), 2,79 (2H, d), 6,97 (4H, m).
Medziprodukt 24: 2-Metyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-7/7-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amin
1- (5,6,7,8-Tetrahydronaftalen-2-yl)propan-l-ón
Propionylchlorid (17,5 ml) a 1,2,3,4-tetrahydronaftalén (27,5 ml) sa pomaly v priebehu 1 hodiny pridávajú k miešanému roztoku chloridu hlinitého (61,3 g) v nitrometáne (200 ml) pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa opatrne pridáva do zmesi ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa extrahuje etylacetátom, premyje sa roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným.
*H NMR (CDC13) ppm: 1,15 (3H, t), 1,72 (4H, m), 2,72 (4H, m), 2,88 (2H, q), 7,04 (1H, d), 7,60 (1H, m).
2- Metyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-//7-cyklopenta[b]naftalen-l-ón
Postupom podľa Battacharya a kol., Synth. Commun., 1996, 26, 1775-1784 sa zmes l-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)propan-l-ónu (37,6 g), hexametyléntetraamínu (44,9 g) a anhydridu kyseliny octovej (38,8 g) zahrieva 23 hodín na 80 °C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť a potom sa pomaly pridáva do miešanej zmesi etylacetátu (200 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (200 ml, 2 M). Organická fáza sa oddelí, premyje vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa hnedo zafarbený olej. Ten sa opatrne pridáva do koncentrovanej kyseliny sírovej (120 ml) a vzniknutá zmes sa potom zahrieva 5 hodín na 55 °C a následne 18 hodín pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Po vysušení síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí a získa sa olejovitý produkt, ktorý sa čistí chromatografiou (silikagél, etylacetát/hexán). Získa sa zmes geometrických izomérov pozostávajúcich z 2-metyl-1,2,6,7,8,9-hexahydro-//V-cyklopenta[a]naftalén-3-ónu a zlúčeniny uvedenej v nadpise.
'H NMR (CDCI3) ppm: 1,40 (3H, m), 1,90 (4H, m), 2,50-3,00 (6H, m), 3,35 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,55 (1H, m).
2,2,2-Triíluór-A'-(2-metyl-l-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro-7ŕ/-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)acetamid
Zlúčenina sa pripraví zo zmesi izomérov obsahujúcej 2-metyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-177-cyklopenta[b]naftalen-l-ón, postupom použitým na prípravu 2,2,2-trifluór-N-(2-metyl-l-oxoindan-2-yl)acetamidu. Izoméma zmes produktov sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu a získa sa zmes izomérov v pomere 4 : 1 v prospech zlúčeniny uvedenej v nadpise.
'H NMR (CDCI3) ppm(hlavná zložka): 1,55 (3H, s), 1,85 (4H, m), 2,87 (4H, m), 6,88 (1H, br s), 7,18 (1H, s), 7,57 (1H, s).
TOF MS ES’m/e = 310(M-H')
2-Mctyl-2.3,5,6,7,8-hcxahydro-///-cyklopcnta[b]naftalen-2-ylamín
Zmes geometrických izomérov 4 : 1 obsahujúca prevažne 2,2,2-trifluór-A-(2-metyl-l-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro-/W-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)acetamid sa hydrogenuje na paládiu na uhlí v zmesi kyselina octová/kyselina sírová a produkt sa potom zmydelní hydroxidom sodným, postupom opísaným pri príprave 2-metylindan-2-ylamínu. Vzniknutá zmes produktov sa opakovane prekryštalizuje z hexánu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise ako jeden izomér.
'H NMR (CDCI3) ppm: 1,40 (3H, s), 1,60 (NH2, br s), 1,75 (4H, m), 3,75 (4H, m), 2,78 (2H, d), 2,94 (2H, d), 6,93 (2H, s).
Medziprodukt 25: 2-Etylindan-2-ylamín
-Etylindan-1 -ón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogicky podľa postupu opísaného pri príprave 2-metyl-2,3,5,6,7,8-hexahydrocyklopenta[b]naftalen-l-ónu.
'H NMR (CDClj) ppm: 0,97 (3H, t), 1,50 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,75 (1H, dd), 3,25 (1H, q), 7,29 (1H, t), 7,39 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,69 (1H, d).
2-Etylindan-2-ylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 2-etylindan-l-ónu postupom použitým pri príprave Medziproduktu 23.
’H NMR (CDClj) ppm: 1,05 (3H, t), 1,50 (NH2, br s), 2,70 (2H, q), 2,75 (2H, d), 3,01 (2H, d), 7,20 (4H, m).
Medziprodukt 26: 2,5,6-Trimetylmdan-2-ylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom použitým pri príprave 2-metyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-777-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamínu.
*H NMR (CDCh) ppm: 1,29 (3H, s), 2,16 (6H, s), 2,69 (2H, d), 2,84 (2H, g), 2,89 (2H, s).
Medziprodukt 27: (R)-l- (3-Amino-4-benzyl-oxyfenyl)-2-[benzyl(2-metylindan-2-yl)amino]etyl ester kyseliny octovej (7?/-2-[Benzyl-(2-metylindan-2-yl)amino]-4-benzyloxy-3-nitrofenyl)etanol
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (7?/-2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)oxiránu (2,52 g) a benzyl(2-metylindan-2-yl)aminu (2,20 g) postupom, ktorý sa použil pri príprave (S)-8-benzyloxy-5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-///-chinolin-2-ónu v príklade 19. Podľa TLC je reakcia ukončená po 24 hodinách. Produkt sa čistí flash chromatografiou na kolóne (silikagél, zz-hcxán/etylacctát 4 : 1). TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 4 : 1 Rf = 0,30).
'H NMR (CDClj, 400 MHz) δ: 1,20 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,60 (1H, d), 3,70 (1H, broad), 3,80 (1H, dd), 4,10 (1H, d), 5,20 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,20 (4H, m), 7,35 (11H, m), 7,60 (1H, d).
(R)-2-[Benzyl-(2-metyl-indan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)etyl ester kyseliny octovej (Ä)-2-[Benzyl-(2-metylindan-2-yl)amino]-4-benzyloxy-3-nitrofenyl)etanol (2,75 g) sa rozpustí v pyridíne (15 ml), pridá sa anhydríd kyseliny octovej (1,66 g) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Podľa TLC je reakcia dokončená po 18 hodinách. Pridaním vody (10 ml) sa reakcia zastaví. Pridá sa etylacetát (250 ml) a roztok sa premyje hydrogénsíranom draselným, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vodou (100 ml) a roztokom chloridu sodného (100 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa ďalej nečistí. TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 4 : 1 Rf=0,40).
'H NMR (CDClj, 400 MHz) δ: 1,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,80 (3H, m), 3,00 (1H, d), 3,10 (1H, m), 3,20 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,90 (1H, d), 5,20 (2H, s), 5,25 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,10 (4H, m), 7,30 (11H, m), 7,55 (lH,d).
(7?/-l-(3-Amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(2-metylindan-2-yl)amino]etyl ester kyseliny octovej
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (R)-2-[benzyl-(2-metylindan-2-yl)amino]-1-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)etyl esteru kyseliny octovej postupom opísaným pri príprave (7?)-l-(3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]etanolu v príklade 19. Podľa TLC je reakcia dokončená po 6 hodinách. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa ďalej nečistí. TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf=0,60).
'H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,20 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,70 (3H, m), 3,05 (2H, m), 3,15 (1H, d), 3,65 (2H, broad), 3,75 (1H, d), 3,90 (1H, d), 4,95 (2H, s), 5,20 (1H, m), 6,40 (2H, m), 6,65 (1H, d), 7,20 (14H, m).
Medziprodukt 28: Benzyl-(2,5,6-trimetylindan-2-yl)amín .V-(2,5,6-T rimetylindan-2-yl)benzamid
Medziprodukt 26 sa nechá reagovať s benzoylchloridom v zmesi dichlórmetánu a trietylamínu počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, potom nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa. Odparok sa rozmelí v zmesi dietyléteru a hexánu a získajú sa biele kryštály.
’HNMR (CDClj) ppm: 1,60 (3H, s), 2,18 (6H, s), 3,02 (2H, d), 3,30 (2H, d), 6,17 (NH, br s), 6,90 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,63 (1H, d).
Benzyl-(2,5,6-trimety lindan-2-yl)amín
K roztoku jV-(2,5,6-trimetylindan-2-yl)benzamidu v tetrahydrofuráne sa v atmosfére dusíka pridá lítiumaluminiumhydrid a reakčná zmes sa 48 hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakcia pri teplote 0 °C preruší pridaním ľadu a vody a extrahuje sa dietyléterom, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Čistením chromatografiou (silikagél, etylacetát/hexán 1 : 4) sa získa bezfarebný olej.
'H NMR (CDCI3) ppm: 1,58 (3H, s), 1,79 (NH, br s), 2,40 (6H, s), 3,00 (2H, d), 3,20 (2H, d), 3,99 (2H, s), 7,15 (2H, s), 7,37-7,53 (5H,m).
Medziprodukt 29: <Ä)-l-(3-Amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimetylindan-2-yl)amino]etyl ester kyseliny octovej (Ä)-l-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimetyl-indan-2-yl)amino]etanol
Zmes 2-(4-metyl-3-nitrofenyl)oxiránu a benzyl-(2,5,6-trimetylindan-2-yl)amínu sa zahrieva 48 hodín na 110 °C. Materiál sa použije bez ďalšieho čistenia.
ES+ MS m/e = 538 (MH+).
(/?ý-l-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimetylindan-2-yl)amino]etyl ester kyseliny octovej
K roztoku ('R)-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimetylindan-2-yl)amino]etanolu vpyridíne sa pridá anhydrid kyseliny octovej a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Reakčná zmes sa rozloží pridaním vody a po pridaní etylacetátu sa organická fáza dvakrát premyje vodným roztokom hydrogénsíranu draselného, dvakrát vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a raz roztokom chloridu sodného. Produkt sa čistí chromatografiou (silikagél, etylacetát/hexán 1 : 4). ES+ MS m/e = 579 (MH+).
(R)-1 -(3-Amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimetylindan-2-yl)amino]etyl ester kyseliny octovej (R)-1 -(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimetylindan-2-yl)amino]etyl ester kyseliny octovej sa mieša v zmesi tetrahydrofuránu a toluénu v atmosfére vodíka a v prítomnosti oxidu platičitého 15 hodín. Reakčná zmes sa potomprefiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu. ES+ MS m/e = 549 (MH+).
Medziprodukt 30: 5,6-Diety1-2-metylindan-2-ylamín A-(5-Acetyl-2-metylindan-2-yl)benzamid
Chlorid hlinitý (3,7 g)sa rozpustí v nitrometáne (12 ml) a v atmosfére dusíka sa pri teplote 0 °C pridá N-(2-metylindan-2-yl)benzamid (3,0 g). Počas 30 minút sa potom pridá acetylchlorid (0,85 ml). Po 4 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes rozloží pridaním ľadu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného. Odparením rozpúšťadla sa získa požadovaný produkt. ES+ MS m/e = 294 (MH+).
/V-(5-Etyl-2-metylindan-2-yl)benzamid
Roztok Aľ-(5-acetyl-2-metylindan-2-yl)benzamidu (3,4 g) v etanole (200 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (2 ml) sa mieša 48 hodín pri laboratórnej teplote v atmosfére vodíka v prítomnosti 10 % paládia na uhlí. Zmes sa potom prefiltruje cez celit, filtrát sa zahustí vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
‘H NMR (CDC13) ppm: 1,20 (3H, t), 1,60 (3H, s), 2,55 (2H, q), 3,05 (2H, d), 3,35 (2H, d), 6,35 (NH, br s), 6,90-7,10 (3H, m), 7,39 (2H, d), 7,65 (2H, s).
/V-(5-Acetyl-6-etyl-2-metylindan-2-yl)benzamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z Ar-(5-etyl-2-metylindan-2-yl)benzamidu (2,6 g) postupom použitým na prípravu /V-(5-acetyl-2-metylindan-2-yl)benzamidu. Produkt sa čistí chromatografiou (silikagél, hexán/etylacetát, 4 : 1) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. ES+ MS m/e = 322 (MH+)· /V-( 5,6-Dietyl-2 -metylindan-2-yl)benzamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z /V-(5-acetyl-6-etyl-2-metylindan-2-yl)benzamidu (1,1 g) postupom použitým na prípravu A’-(5-etyl-2-metylindan-2-yl)benzamidu. ES+ MS m/e = 308 (MH+).
Benzyl-(5,6-dietyl-2-metylindan-2-yl)amín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z A'-(5,6-dietyl-2-metylindan-2-yl)bcnzamidu analogickým postupom použitým na prípravu benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amínu v Medziprodukte 18. ES+ MS m/e = 294 (MH+).
5,6-Dietyl-2-metylindan-2-ylamín
Roztok benzyl-(5,6-dietyl-2-metylindan-2-yl)amínu (0,48 g) v metanole (10 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote v atmosfére vodíka a v prítomnosti 10 % paládia na uhlí 18 hodín. Zmes sa prefiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. ES+ MS m/e = 204 (MH~).
Príklad 1 (a)(Ä)-8-Benzyloxy-5-[2-(4,7-dimetoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-/H-chinolin-2-ón (R)-8-Benzyloxy-5-oxiranylkarbostyril (100 mg, 0,34 mmol) pripravený postupom podľa Beeley, Lee; James, Dean; Dávid Kenneth, PCT Int. Appl: WO 9525104 a 4,7-dimetoxyindan-2-ylamín (66 mg, 0,34 mmol) pripravený podľa postupu opísaného v práci Sindelar, R.D., Mott, J., Barfknecht, C.F., Americ, S.P., Flynn, J.R., Long, J.P., Bhatnagar, R.K., J. Med. Chem. (1982, 25(7), 858-864) sa rozpustí v toluéne (1 ml). Reakčná zmes sa zahrieva na 110 °C a rozpúšťadlo sa nechá odpariť. Odparok sa potom mieša 4 hodiny pri teplote 110 °C. Podľa TLC je potom reakcia ukončená. Produkt sa čistí flash chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/metanol 20 : 1).
TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 25 : 1 Rf = 0,60). ES+ MS m/e = 487 (MH+).
(b)(7?/8-Hydroxy-5-[2-(4,7-dimetoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-7//-chinolin-2-ón hydrochlorid (7/)-8-Benzyloxy-5-[2-(4,7-dimetoxymdan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-///-chinolin-2-ón (37 mg, 0,08 mmol) sa rozpustí v metanole (10 ml). Ochranná skupina sa odstráni hydrogenáciou v atmosfére vodíka v prítomnosti katalytického množstva 10 % paládia na uhlí. Podľa TLC je reakcia dokončená po 4 hodinách. Katalyzátor sa odfiltruje, pridá sa 1 M chlorovodík v dietyléteri (1,1 ekvivalentu) a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu.
TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf = 0,15). ES+ MS m/e = 397 (MH+).
Iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa pripravia z (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (R)-2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)oxirán (Medziprodukt 15 v príklade 11) a príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII), postupom podľa príkladu 1. Tieto zlúčeniny, v ktorých R1 je hydroxylová skupina, R2 a R3 sú atómy vodíka, Ar je skupina všeobecného vzorca (III), v ktorom R29, R30 a R31 sú atómy vodíka (okrem príkladu 11, kde Ar je skupina všeobecného vzorca (XV), v ktorom R13 je atóm vodíka anjel (okrem príkladu 9, kde n je 2) sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Príklad R4 R5 R6 R7 ES+MS m/e(MH+)
2 H ch3ch2 ch3ch2 H 393
3 H ch3 ch3 h 365
4 CH3CH2 h h ch3ch2 393
5 H -(ch2)4- h 391
6 H -O(CH2)2O- h 395
7 H CH3(CH2)3 CH3(CH2)3 H 449
8 H ch3(ch2)2 ch3(ch2)2 H 421
9 H H H H 365
10 H CH3OCH2 CH3OCH2 H
11 H ch3ch2 ch3ch2 H 341
Príklad 10: ‘H NMR (d4-MeOH) ppm: 2,78 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,28 (6H, s), 3,70 (1H, m), 4,55 (1H, br s), 5,15 (1H, m), 6,58 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,11 (2H, s), 7,15 (1H, s), 8,25 (1H, s).
Príklad 12
8-Hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-(indan-2-ylamino)etyl]-///-chinolin-2-ón
Medziprodukt 10(18 mg, 0,054 mmol) sa rozpustí v metanole (2 ml) a ochladí sa ľadom. Počas 2 hodín sa pridá borohydrid sodný (6 mg, 0,12 mmol). Potom sa pridáva koncentrovaná kyselina chlorovodíková, až kým reakčná zmes má pH = 1, a následne sa prefiltruje. Filtrát sa premyje metanolom. Spojené kvapalné fázy sa odparia, znovu sa rozpustia v metanole. Po odstránení metanolu vo vákuu sa odparok rozpustí vo vode a pridaním 1 N hydroxidu draselného sa pH upraví na hodnotu 12. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa dvakrát odparí s toluénom. Odparok sa čistí flash chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/metanol 8:2).
Príklad 13
5-(2-(5,6-Dimetoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-/H-chinolin-2-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z Medziproduktu 11 postupom, ktorý je analogický k postupu opísanému v príklade 12. ES+ MS m/e = 397 (MH+).
Príklad 14
5-[2-(5,6-Dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8 hydroxy-3-metyl-//7-chinolin-2-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z Medziproduktu 13 (21 mg) hydrogenačným postupom na odstránenie benzylovej skupiny použitým v príklade 1.
'HNMR (d4-MeOH) ppm: 1,11 (6H, t), 2,11 (3H, s), 2,58 (4H, q), 3,01-3,37 (6H, m), 4,10-4,16 (1H, m), 5,31-5,38 (1H, m), 6,91 (1H, d), 7,00 (2H, s), 7,21 (1H, d), 8,13 (1H, s).
Príklad 15
5-(2-(5,6-Dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-metoxymetoxy-6-metyl-77/-chinolin-2-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z Medziproduktu 14 (20 mg) a 5,6-dietylindan-2-ylamínu (72 mg) postupom použitým pri príprave Medziproduktu 13.
'HNMR (CDC13) ppm: 1,14 (6H, t), 2,30 (3H, s), 2,51 (4H, q), 2,64-3,16 (6H, m), 3,41 (3H, s), 3,60-3,68 (1H, m), 5,18-5,25 (3H, m), 6,50 (1H, d), 7,89-7,94 (3H, m), 8,68 (2H, d), 9,15 (1H, br s).
5-[2-(5,6-Dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-6-metyl-/ŕf-chinolin-2-ón
K roztoku 5-(2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-metoxymetoxy-6-metyl-/H-chmolin-2-ónu (12 mg) v izopropanole (1 ml) sa pri laboratórnej teplote pridá 3 N kyselina chlorovodíková (1 ml) a reakčná zmes sa zahrieva 18 hodín pri teplote 40 °C. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a produkt sa čistí preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) na kolóne C8, elúciou gradientom voda/acetonitril/kyselina trifluóroctová.
I3CNMR (d4-CH3OH) ppm: 15,97; 20,09; 26,34; 36,87; 51,75; 59,72; 67,33; 118,41; 119,12; 121,21; 125,45; 126,11; 128,60; 133,35; 137,52; 137,55; 142,32; 142,50; 145,69; 163,24.
Príklad 16 8-Hydroxy-5-[2-(5,6-dietylmdan-2-ylamino)-l-hydroxy-etyl]-3,4-dihydro-7//-chinolin-2-ón
Hydrogenáciou 8-hydroxy-5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-//7-chinolin-2-ónu (príklad 2) v roztoku metanolu a etanolu na 10 % paládiu na uhlí v atmosfére vodíka pri teplote 30 °C počas 48 hodín sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. Po filtrácii a odparení sa vykoná ďalšie čistenie preparatívnou HPLC (kolóna Phenomenex Luna 10 pm 150 mm x 50 mm, elučné činidlo: gradient od 10 % do 95 % acetónitril vo vode obsahujúci 0,1 % kyseliny trifluóroctovej, detekcia UV pri 254 nm).
,3CNMR (d6-DMSO) ppm: 15,77; 21,42; 25,01; 30,37; 37,73; 37,83; 53,88; 58,68; 67,37; 113,28; 120,21; 122,08; 124,31; 124,34; 131,01; 138,46; 138,52; 139,58; 143,12; 169,44.
Príklad 17 (a) (7?)-l-(4-Benzyloxy-3-formylaminofenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimetylindan-2-yl)amino]etyl ester kyseliny octovej
K medziproduktu 29 v zmesi toluénu a tetrahydrofuránu sa za miešania pridá zmes kyseliny mravčej a anhydridu kyseliny octovej a reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa pridá etylacetát, organická fáza sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Chromatografickým čistením (silikagél etylacetát/hexán 1 : 2) a rozmelením s dietyléterom sa získajú takmer biele kryštály. ES+ MS m/e = 577 (MH+).
(b) 7V-(Benzyloxy-5-{(7?)-2-[benzyl-(2,5,6-trimetylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl}fenyl)formamid
Produkt z príkladu 17 (a) sa suspenduje v etanole a pridá sa katalytické množstvo metoxidu sodného v metanole. Po dvoch hodinách pri teplote 70 °C sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa čistí chromatografiou (silikagél etylacetát/hexán 2 : 3) a získajú sa biele kryštály. ES+ MS m/e = 535 (MH+).
(c) N- {2-Hydroxy-5 - [(7?)-1 -hydroxy-2-(2,5,6-trimetylindan-2-ylamino)etyl] fenyl} formamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu pripraveného v príklade 17(b) postupom opísaným v príklade 34(c). ES+ MS m/e = 355 (MH+).
Príklad 18 (a) 8-Benzylaniino-5-[(7?)-2-(5,6-dietyl-2-metylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-//7-chinolin-2-ón
Zmes 5,6-dietyl-2-metylindan-2-ylamínu (0,28 g) a 8-benzyloxy-5-oxiranyl-7//-chinolin-2-ónu (0,42 g) v π-butanole sa umiestni do Prolabo mikrovlnnej piecky na 75 minút pri teplote 100 °C. Produkt sa potom čistí chromatografiou (silikagél, dichlórmetán/etanol 5 : 1) a získa sa požadovaný produkt. ES+ MS m/e = 497 (MH+).
5-[(7?J-2-(5,6-Dietyl-2-metylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyI]-8-hydroxy-//V-chinolin-2-ón
Roztok produktu z príkladu 18(a) (0,20 g) v metanole (20 ml) sa mieša 2 hodiny pri laboratórnej teplote v atmosfére vodíka v prítomnosti 10 % paládia na uhlí. Zmes sa potom prefiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu. Rozmelenim v dietyléteri sa získa požadovaný produkt. ES+ MS m/e = 407 (MH+).
Príklad 19 (a) (S)-8-Benzyloxy-5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-///-chmolin-2-ón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z Medziproduktu 16 (152 mg) a Medziproduktu 1 (100 mg) použitím postupu podľa príkladu l(a). TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf = 0,25).
(b) óS,)-5-[2-(5.6-Dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-/ňľ-chinolin-2-ón hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu z príkladu 19(a) postupom opísaným v príklade 1 (b). TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf = 0,05).
Príklad 20 (a) 8-Benzyloxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5//-benzocykloheptén-7-ylamino)etyl]-/H-chinolin-2-ón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z (Ä)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (203 mg) a Medziproduktu 17 (110 mg) postupom podľa príkladu 1 (a). TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf = 0,30).
(b) 5-[/ÄJ-l-Hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5/7-benzocyklohepten-7-ylamino)etyl]-8-hydroxy-///-chinolin-2-ón hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu z príkladu 20(a) postupom podľa príkladu 1 (b). TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf = 0,05).
Príklad 21 (a) (R)-&-Benzyloxy-5- {(S)-2-[benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)-amino]-1 -hydroxyetyl}-1 H-chinoliη-2-όη
Roztok (7?)-8-Benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (5,00 g) a 2-amino-5,6-dietylindánu (3,87 g) v n-butanole sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 110 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa organická fáza premyje vodou (3 x 25 ml), nanesie sa na chromatografickú kolónu so silikagélom a eluuje sa najskôr toluénom a potom zmesou toluén : etanol: etylacetát: kone, amoniak (45 : 10 : 45 : 2) a získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
(b) (Ä)-5-[2-(5,6-Dietylindan-2-ylamino)-1 -hydroxyetyl]-8-hydroxy-//7-chinolin-2-ón maleát (Kj-8-Benzyloxy-5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-///-chinolin-2-ón (360 mg) sa rozpustí v metanole (10 ml) a ochranná skupina sa odstráni pridaním katalytického množstva 10 % paládia na uhli a hydrogenáciou v atmosfére vodíka. Podľa TLC sa reakcia dokončila za 4 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Produkt sa rozpustí v izopropanole a pridá sa kyselina maleinová v izopropanole. Zlúčenina uvedená v nadpise sa získa po kryštalizácii z etanolu. TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf = 0,05). ES+ MS m/e = 393 (MH+).
Príklad 22 (a) 7V-(5-{(7?)-2-[Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl}-2-benzyloxyfenyl)fonnamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z Medziproduktu 19 (1,00 g), kyseliny mravčej (155 mg) a anhydridu kyseliny octovej (226 mg) použitím postupu opísaného v príklade 21(a). TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,20).
(b) TV-{5-[(7?)-2-(5,6-Dietylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl]-2-hydroxyfenyl}formamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu podľa príkladu 22(a), postupom podľa príkladu 1 (b). TLC (silikagél, «-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,05).
Príklad 23 (a) (/?)-2-[Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-dimetylaminofenyl)etanol
Medziprodukt 19 (0,37 g) sa rozpustí v metanole (50 ml) a pridá sa formaldehyd, 37 % vo vode (5 ml), rozpustený vo vode (10 ml). Potom sa pridá katalytické množstvo oxidu platičitého a reakčná zmes sa mieša v atmosfére vodíka. Podľa TLC je reakcia dokončená po 24 hodinách. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa čistí flash chromatografiou na kolóne (silikagél, «-hexán/etylacetát 4 : 1). TLC (silikagél, «-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,65).
(b) 4-[(7?)-2-(5,6-Dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-2-dimetylammofenol hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu z príkladu 23(a) postupom podľa príkladu l(b).
'H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,10 (6H, t), 2,55 (4H, q), 3,05 (2H, m), 3,10 (6H, s), 3,20 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,95 (1H, m), 7,00 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,80 (1H, s), 9,20 (1H, široký), 9,75 (1H, široký), 11,40 (1H, široký).
Príklad 24 (a) (7?)-2-[Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-metylaminofenyl)etanol
Produkt z príkladu 22 (260 mg) sa rozpustí v dioxáne (20 ml). Pridá sa borohydrid sodný a potom po kvapkách anhydrid kyseliny octovej (142 mg). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 90 °C. Podľa TLC je reakcia dokončená po 4 hodinách. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa čistí flash chromatografiou na kolóne (silikagél, «-hexán/etylacetát 4 : 1). TLC (silikagél, «-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,65).
(b) 4-[(7?)-2-(5,6-Dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-2-metylaminofenol hydrochlorid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu podľa príkladu 24(a) postupom podľa príkladu 1 (b).
'H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,10 (6H, t), 2,55 (4H, q), 2,85 (3H, m), 3,10 (6H, m), 3,20 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,00 (3H, m), 7,15 (1H, m), 7,40 (1H, m), 9,10 (1H, široký), 9,60 (1H, široký), 10,80 (1H, široký).
Príklad 25 (a) 7V-(5-{[Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]acetyl}-2-benzyloxyfenyl)metánsulfónamid
Medziprodukt 20 (240 mg) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml). Pridá sa trietylamín (56 mg) a potom metánsulfonyl chlorid (58 mg). Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Podľa TLC je reakcia dokončená po 24 hodinách. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a produkt sa čistí flash chromatografiou na kolóne (silikagél, «-hexán/etylacetát 4 : 1). TLC (silikagél, «-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,40).
(b) 7/-(5-{2-[Benzyl-(5,6-dietylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl}-2-benzyloxyfenyl)metánsulfónamid
Produkt z príkladu 25(a) (120 mg) sa rozpustí v etanole (10 ml). Pridá sa borohydrid sodný (9 mg) a reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote. Podľa TLC je reakcia dokončená po 3 hodinách. Reakcia sa zastaví pridaním 2M kyseliny chlorovodíkovej (1 ml), rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Produkt sa ďalej nečistil. TLC (silikagél, «-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,45).
(c) N- {5-[2-(5,6-Dietylindan-2-ylamino)-1 -hydroxyetyl]-2-hydroxyfenyl} metánsulfónamid hydrochlorid Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu z príkladu 25(b) postupom podľa prílďadu l(b).
*H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,15 (6H, t), 2,55 (4H, q), 2,95 (3H, s), 3,10 (6H, m), 4,00 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,10 (1H, široký), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, s), 7,10 (1H, dd), 7,25 (1H, d), 8,75 (1H, s), 8,95 (1H, široký), 9,25 (1H, široký), 10,00 (1H, s).
Príklad 26 (a) 8-Benzyloxy-5-{(S))-2-[benzyl(4,5,6,7-tetrametylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl}-/l/-chinolin-2-ón /R)-8-Benzyloxy-5-oxiranylkarbostyril (204 mg) a medziprodukt 21 (194 mg) sa rozpustí v atmosfére dusíka v «-butanole. Reakčná zmes sa potom zahrieva 22 hodín pri teplote 110 °C. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Produkt sa čistí flash chromatografiou na kolóne (silikagél, etylacetát/hexán 50 : 50). ES+ MS m/e = 573 (MH+).
(b) (7?)-8-Hydroxy-5-[(57-l-hydroxy-2-(4,5,6,7-tetrametylindan-2-ylainino)etyl]-//7-chinolin-2-ón Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu podľa príkladu 26(a) postupom podľa príkladu l(b).
‘H NMR (CD3OD) ppm: 8,55 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,9 (1H, d), 5,60 (1H, m), 4,30 (1H, m), 3,70 (2H, q), 3,60 (2H, dd), 3,30 (2H, dd), 2,40 (12H, s).
Príklad 27 (a) 8-Benzyloxy-5-[f7?i-l-hydroxy-2-(2-metylindan-2-ylamino)etyl]-//Y-chmolm-2-ón
Zmes 8-benzyloxy-5-(7?)-oxiranyl-///-chinolin-2-ónu (500 mg) a 2-metylindan-2-ylamínu (276 mg) v n-butanole (1 ml) sa zahrieva v mikrovlnnej piecke Prolabo Synthewave 402 počas 90 minút na 110 °C. Odparok sa absorbuje na silikagél a produkt sa čistí flash chromatografiou (silikagél, chloroform/etanol 4 : 1). 'H NMR (CDC13) ppm: 1,30 (3H, s), 2,65 (1H, s), 2,95 (2H, dd), 3,07 (3H, m), 5,15 (1H, m), 5,18 (2H, s), 6,66 (1H, d), 7,17 (4H, m), 7,26 (1H, d), 7,45 (5H, m), 8,07 (1H, d), 8,80-9,50 (1H, br d).
(b) 8-IIydroxy-5-[ŕ7?)-l-hydroxy-2-(2-metylindan-2-ylamino)etyl]-///-chinolin-2-ón
Produkt podľa príkladu 27(a) (100 mg, 0,22 mmol) sa rozpustí v metanole (20 ml) a ochranná skupina sa odstráni pridaním katalytického množstva 10 % paládia na uhlí a miešaním 1 hodinu v atmosfére vodíka. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa produkt vo forme žltej pevnej látky.
*H NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,20 (3H, s), 2,75 (4H, m), 2,95 (2H, d), 5,03 (1H, m), 6,60 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,00 (4H, m), 7,08 (1H, d), 8,20 (1H, d).
Príklad 28 5-[2-(5,6-Dietylindan-2-ylamino)etyl]-8-hydroxy-7/7-chinolin-2-ón
Táto zlúčenina sa pripraví z produktu podľa príkladu 2, postupom podľa Temple a kol., Med. Chem., 19, 626-633 (1976).
*HNMR (d4-CH3OH) ppm: 1,08 (3H, t), 2,55 (4H, q), 2,96 (2H, dd), 3,18 (4H, m), 3,28 (2H, dd), 3,99 (1H, m), 6,60 (1H, d), 6,90 (1H, d), 6,97 (1H, d), 7,00 (2H, s), 8,07 (1H, d).
Príklad 29 (a) 8-Benzyloxy-5-[(/?)-l-hydroxy-2-(2-metyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-//7-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)etyl]-//f-chinolin-2-ón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z 8-benzyloxy-5-(7?j-oxiranyl-//f-chinolin-2-ónu (220 g) a Medziproduktu 24 (150 mg) postupom podľa príkladu 27(a).
*HNMR (CDCI3) ppm: 1,37 (1H, s), 1,78 (4H, m), 2,10 (2H, br s), 2,72 (5H, m), 2,80 (2H, dd), 2,95 (3H, m), 5,08 (1H, m), 5,17 (2H, s), 6,65 (1H, d), 6,88 (2H, s), 7,02 (2H, d), 7,26 (1H, d), 7,40 (5H, m), 8,05 (1H, d).
(b) 8-Hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-metyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-/77-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)etyl]-777-chinolin-2-ón
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví hydrogenáciou produktu z príkladu 29(a) použitím postupu podľa príkladu 27(b). Produkt sa čistí vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou (elúciou graduentom H2O, CH3CN, CF3COOH).
'H NMR (d4-CH3OH) ppm (TFA soľ): 1,65 (3H, s), 1,85 (4H, m), 2,85 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,40 (4H, m), 5,48 (1H, t), 6,83 (1H, d), 7,03 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, d), 8,40 (1H, d).
Príklad 30 (a) 5-{(ó)-2-[Benzyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-71/-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl}-8-benzyloxy-//7-chinolin-2-ón
Zmes Medziproduktu 16 (150 mg) a benzyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-///-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amínu (142 mg) v toluéne (1 ml) sa zahrieva 36 hodín na 80 °C. Odparok sa čisti chromatografiou (silikagél, chloroform/etanol 20 : 1) a získa sa produkt vo forme žltej peny.
’HNMR (CDCb) ppm: 1,77 (4H, m), 2,72 (6H, m), 3,01 (4H, m), 3,70 (1H, d), 3,88 (1H, d), 4,82 (1H, m), 5,15 (2H, s), 6,50 (1H, d), 6,8-8,00 (13H, m), 9,05 (1H, br s).
(b) 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-Hexahydro-/H-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-//f-chinolin-2-ón
Roztok produktu z príkladu 30(a) (150 mg) v metanole (20 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote v atmosfére vodíka v prítomnosti 10 % paládia na uhlí počas 5 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a produkt sa čistí chromatografiou (silikagél, chloroform/etanol 20 : 1) a následnou kryštalizáciou z metanolu.
Ή NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,65 (4H, m), 2,57 (4H, m), 2,86 (2H, dd), 3,10 (4H, m), 3,82 (1H, m), 5,25 (1H, m), 6,55 (1H, d), 6,78 (2H, s), 6,91 (1H, d), 7,19 (1H, d), 8,27 (1H, d).
Príklad 31 (a) (/?)-2-[Benzyl-(2-metylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-metánsulfonylaminofenyl)etylester kyseliny octovej
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z Medziproduktu 27 (476 mg), trietylamínu (231 mg) a metánsulfonyl chloridu (210 mg) postupom podľa príkladu 25(b). TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = = 0,45).
(b) /V-5-{/7?;-[Benzyl-(2-metylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl}benzyloxyfenyl)metánsulfónamid
Produkt z príkladu 3l(a) (200 mg) sa rozpustí v metanole (8 ml), pridá sa uhličitan draselný (138 mg) a potom po kvapkách voda (2 ml). Reakčná zmes sa ďalej mieša pri laboratórnej teplote. Podľa TLC je reakcia dokončená po 24 hodinách. Pridá sa etylacetát (100 ml) a roztok sa premyje vodou (50 ml) a roztokom chloridu sodného (50 ml). Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa čistí flash chromatografiou na kolóne (silikagél, n-hexán/etylacetát 3:1). TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,35).
(c) N- {2-Hydroxy-5-[(R)-1 -hydroxy-2-(2-metylindan-2-yl)aminoetyl]fenyl}metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu z príkladu 31 (b) postupom podľa príkladu l(b). TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf = 0,10).
Príklad 32 (a) (7J)-2-[Benzyl-(2-metylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-etánsulfonylaminofenyl)etylester kyseliny octovej
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z Medziproduktu 27, trietylamínu (242 mg) a etánsulfonylchloridu (247 mg), postupom podľa príkladu 25(b). TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,50).
(b) 5-{(7?)-2-[Benzyl-(2-metylindan-2-yl)ainino]-l-hydroxyetyl}-2-benzyloxyfenyl)etánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu z príkladu 32(a) postupom podľa príkladu 31 (b). TLC (silikagél, zi-hexán/etylacetát 2 : 1 Rf = 0,40).
(c) {2-Hydroxy-5-[(Ä)-l-hydroxy-2-(2-metylindan-2-ylamino)etyl]fenyl}etánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu z príkladu 32(b) postupom podľa príkladu 1 (b). TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf = 0,10).
Príklad 33 (a) (R)-2-[Benzyl-(2-metylindan-2-yl)amino]-l-[4-benzyloxy-3-(propán-l-sulfonylamino)fenyl]etylester kyseliny octovej
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z Medziproduktu 27 (525 mg), trietylamínu (255 mg) a 1-propánsulfonylchloridu (288 mg), postupom podľa príkladu 25(a). TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 4 : 1 Rf = -0,25).
(b) (5-{(R)-2-[Benzyl-(2-metylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl}benzyloxyfenyl)propán-l-sulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu podľa príkladu 33(a), postupom podľa príkladu 31 (b). TLC (silikagél, n-hexán/etylacetát 4 : 1 Rf = 0,15).
(c) {2-Hydroxy-5-[(K)-l-hydroxy-2-(2-metylindan-2-ylamino)etyl]fenyl}propán-l-sulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu z príkladu 33(b), postupom podľa príkladu 1 (b). TLC (silikagél, dichlórmetán/metanol 10 : 1 Rf=0,05).
Príklad 34 (a) N- {2-Benzyloxy-5-[(2-etylindan-2-ylamino)acetyl]fenyl} metánsulfónamid
Reakčná zmes 2-etylindan-2-ylamínu a ?V-2-benzyloxy-5-brómacetylfenyl)metánsulfónamidu v acetonitrile sa mieša 20 hodín pri laboratórnej teplote. Produkt sa izoluje odfiltrovaním. ES+ MS m/e = 479 (MH+).
(b) N- {2-Benzyloxy-5-[2-(2-etylindan-2-ylamino)-1 -hydroxyetyljfenyl) metánsulfónamid
Produkt z príkladu 34(a) sa suspenduje v zmesi etanolu a dichlórmetánu. Pri 0 °C sa pridá borohydrid sodný a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín, potom sa odfiltruje a chromatografiou na kolóne (silikagél, etylacetát/etanol 4 : 1) sa získa produkt vo forme bielej peny. ES+ MS m/e = 480 (MH+).
(c) N-{5-[2-(2-Etylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-2-hydroxyfenyl}metánsulfónamid
Produkt z príkladu 34(b) v metanole (20 ml) sa mieša v atmosfére vodíka pri laboratórnej teplote 18 ho dín v prítomnosti 10 % paládia na uhlí. Zmes sa prefiltruje cez stĺpec celitu, filtrát sa zahustí vo vákuu a potom sa chromatografuje (silikagél, etylacetát/etanol 2 : 1). Po rozmelení v zmesi éteru a etylacetátu sa získa produkt vo forme takmer bielych kryštálov (100 mg).
‘H NMR (d4-CH3OH) ppm: 0,85 (3H, t), 1,65 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,85 (3H, s), 2,95 (4H, m), 6,80 (1H, d), 7,05 (5H, m), 7,30 (1H, s).
ES+MS m/e = 491 (MH+).
Príklad 35 (a) (R)-l-(4-Benzyloxy-3-metánsulfonylaminofenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimetylmdan-2-yl)amino]etylester kyseliny octovej
K roztoku Medziproduktu 29 v dichlórmetáne a trietylamínu sa pri laboratórnej teplote pridá metánsulfonylchlorid a reakčná zmes sa mieša 18 hodín. Potom sa premyje 0,2 N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného. Produkt sa čistí chromatografiou (silikagél, etylacetát/hexán 1 : 4). ES' MS m/e = 625 (M‘).
(b) /V-(2-Benzyloxy-5-{(Ä)-2-[benzyl(2,5,6-trimetylmdan-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl}fenyl)metánsulfónamid
Produkt z príkladu 35(a) sa mieša 3 dni v zmesi metanolu a vody s uhličitanom draselným, a následne sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Produkt sa čistí chromatografiou (silikagél, etylacetát/hexán 1:2).
*H NMR (CDClj) ppm: 1,21 (3H, s), 2,22 (6H, s), 2,63-2,82 (4H, m), 2,84 (3H, s), 3,20 (2H, br d), 3,61 (1H, d), 3,64 (1H, br s), 3,83 (1H, m), 4,08 (1H, d), 5,09 (2H, s), 6,75 (NH,br s), 6,90-7,05 (4H, m), 7,25-7,45 (11H).
(c) _/V-{2-Hydroxy-5-[(7?)-l-hydroxy-2-(2,5,6-trimetylmdan-2-yl)amino]-l-hydroxyetyl]fenyl}metánsulfónamid
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z produktu podľa príkladu 3 5(b), postupom podľa príkladu 34(c).
ES+MS m/e = 405 (MH+).

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme, vo forme soli alebo vo forme solvátu, vyznačujúca sa tým, že
    R1 je vodík, hydroxy alebo Ci-Cio-alkoxy;
    R2 a R3 sú každý nezávisle vodík alebo Ci-Cio-alkyl;
    R4, R5, R6 a R7 sú každý nezávisle vodík, halogén, kyano, hydroxy, Ci-Ci0-alkoxy, fenyl, Ci-Cjo-alkyl, C,-Cio-alkyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu alebo jednou alebo viacerýmr hydroxy lovými skupinami alebo C|-C|0-alkoxylovými skupinami, Ct-Cio-alkyl prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami, C2-Cw-alkenyl, tri-Ci-Cl0-alkylsilyl, karboxy, Ct-Cio-alkoxykarbonyl alebo -CONRllR12, kde R11 a R12 sú každý nezávisle vodík alebo C i -C ,ο-alkyl, alebo R4 a R5, R5 a R6 alebo R6 a R7 spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, znamenajú 5- alebo 6-členný karbocyklický kruh alebo 5- alebo 6-členný O-heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy kyslíka,
    R8 je -NHR13, kde R13 je vodík, Ci-Cw-alkyl, Ci-Cio-alkyl prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami, alebo -COR14, kde R14 je vodík, alebo R13 je -SO2R17, kde R17 je CrCio-alkyl alebo CpCio-alkyl prerušený jedným alebo viacerými heteroatómami, a R9 je vodík, alebo R8 je -NHR18, kde -NHR18 a R9, spolu s atómami uhlíka na ktoré sú pripojené, znamenajú 6-členný O-heterocyklus;
    R10 je -OR19, kde R19 je vodík;
    X je CrC10-alkyl;
    n je 1 alebo 2;
    q a r sú každé nula alebo 1, súčet q + r je 1 alebo 2; a uhlíkový atóm označený hviezdičkou * má R alebo
    S konfiguráciu, alebo ich zmes, keď R1 je hydroxy alebo Ci-Ci0-alkoxy.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že
    R8 je -NHR18 a -NHR18 a R9 spolu znamenajú skupinu vzorca -NH-CO-R23, kde R23 je alkylén, alkenylén alebo alkylénoxy skupina, q je 1 a r je nula alebo 1.
  3. 3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že
    R1 je vodík alebo hydroxy;
    R2 je vodík;
    R3 je vodík alebo CpCio-alkyl; a
    R4, R5, Rf a R7 sú každý nezávisle vodík, Ci-Cjo-alkoxy, CrC^-alkyl alebo CpC^-alkyl substituovaný s Cr Cio-alkoxy, alebo R4 a R5, R5 a R6 alebo R6 a R7 spolu s atómami uhlíka, na ktoré sú pripojené, znamenajú 6-členný karbocyklický kruh alebo 6-členný O-heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva atómy kyslíka.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým,žeArje skupina všeobecného vzorca (III) alebo (Hla) (III), (Hla), kde R29, R30 a R31 sú každý nezávisle vodík alebo CrC4-alkyl.
  5. 5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 alebo 3,vyznačujúca sa tým,žeAr je skupina všeobecného vzorca (XV)
    R13 je vodík, CrC4-alkyl, -COR14, kde R14 je vodík, alebo -SO2R17, kde R17 je CrC4-alkyl.
  6. 6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že R4 a R7 sú rovnaké a sú každý vodík, CrC4-alkyl alebo CrC4-alkoxy, a buď R5 a R6 sú rovnaké a sú každý vodík, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy alebo Ci-C4-alkoxy-C|-C4-alkyl, alebo R5 a R6 spolu znamenajú -(CH2)S- alebo -O(CH2)tO-, kde s je 4 a t je 2.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že Ar je skupina všeobecného vzorca (III) alebo (Hla), ako je uvedený v nároku 3, alebo skupina vzorca (XV), ako je uvedený v nároku 5,
    R1 je hydroxy, R2 a R3 sú vodík, a
    R4 a R7 sú rovnaké a sú každý vodík, CrC4-alkyl alebo CrC4-alkoxy, a buď R5 a R6 sú rovnaké a sú každý vodík, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoxy alebo Ci-C4-alkoxy-CrC4-alkyl, alebo R5 a Ró spolu predstavujú -(CH2)4- alebo -O(CH2)2O-.
  8. 8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že R1 je hydroxy a atóm uhlíka označený vo všeobecnom vzorci (I) hviezdičkou * má R konfiguráciu.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že (A) Ar vo vzorci (I) je skupina všeobecného vzorca (III) (III), v ktorom R29, R30 a R31 sú každý H, R1 je OH, R2 a R3 sú každý vodík a (i) n je 1, a R4 a R7 sú každý CH3O- a R5 a R6 sú každý H; alebo (ii) n je 1, a R4 a R7 sú každý H a R5 a R6 sú každý CH3CH2-; alebo (iii) n je 1, a R4 a R7 sú každý H a R5 a R6 sú každý CH3-; alebo (iv) n je 1, a R4 a R7 sú každý CH3CH2- a R5 a R6 sú každý H; alebo (v) n je 1, a R4 a R7 sú každý H a R5 a R6 spolu znamenajú -(CH2)4-; alebo (vi) n je 1, a R4 a R7 sú každý H a R5 a R6 spolu znamenajú -O(CH2)2-O-; alebo (vii) n je 1, a R4 a R7 sú každý H a R5 a R6 sú každý CH3(CH2)3-; alebo (viii) n je 1, a R4 a R7 sú každý H a R5 a R6 sú každý CH3(CH2)2-; alebo (ix) n je 2, R4, R5, R6 a R7 sú každý H; alebo (x) n je 1, a R4 a R7 sú každý H a R5 a R6 sú každý CH3OCH2-; alebo (B) Ar vo vzorci (I) je skupina všeobecného vzorca (XV) (XV), kde R13 je H, R1 je OH, R2 a R3 sú každý H, R4 a R7 sú každý H a R5 a R6 sú každý H a n je 1; alebo (C) zlúčenina všeobecného vzorca je vybraná z
    8-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(indan-2-ylamino)etyl]-//7-chinolin-2-ónu,
    5-(2-(5,6-dimetoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-/H-chinolin-2-ónu,
    5-(2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-3-metyl-/A'-chinolin-2-ónu,
    5-(2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-metoxymetoxy-6-metyl-/W-chinolin-2-ónu,
    5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-6-metyl-77/-chinolin-2-ónu,
    8-hydroxy-5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxy-etyl]-3,4-dihydro-///-chinolin-2-ónu,
    2V-{2-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2,5,6-trimetylindan-2-ylamino)etyl]fenyl}formamidu,
    5-[(R)-2-(5,6-dietyl-2-metylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-///-chinolin-2-ónu, (S)-5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-///-chinolin-2-ónhydrochloridu,
    5-[(R)-l-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-53/-benzocykloheptén-7-ylamino)etyl]-8-hydroxy-7/7-chmolin-2-ón hydrochloridu, (R)-5-[2-(5,6-dietylmdan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-77/-chinolin-2-ón maleátu, (77)-5-(2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-777-chinolin-2-ón hydrochloridu,
    N-{5-[(R)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-2-hydroxyfenyl}fonnamidu,
    4-((77)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-2-dimetylaminofenol hydrochloridu,
    4- ((77)-2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-2-metylaminofenol hydrochloridu,
    N- {5-[2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-1 -hydroxyetyl]-2-hydroxyfenyl} metánsulfónamid hydrochloridu, ('77)-8-hydroxy-5-[(S)-l-hydroxy-2-(4,5,6,7-tetrametylindan-2-ylamino)etyl]-777-chinolin-2-ónu, 8-hydroxy-5-[(7?)-l-hydroxy-2-(2-metylindan-2-ylamino)etyl]-77/-chinolin-2-ónu,
    5- (2-(5,6-dietylmdan-2-ylamino)ctyl]-8-hydroxy-//7-chinolin-2-ónu, 8-hydroxy-5-[(7?)-l-hydroxy-2-(2-metyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-7/7-cyklopenta[b]-naftalen-2-ylamino)etyl]-/7/-chinolin-2-ónu,
    5-[('S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-77Z-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-777-chinolin-2-ónu, jV-j2-hydroxy-5-[/7?>-l-hydroxy-2-(2-metylmdan-2-ylamino)etyl]fenyl}metánsulfónarnidu, {2-hydroxy-5-[ť7?)-l-hydroxy-2-(2-metylindan-2-ylamino)etyl]fenyl}amidu kyseliny etánsulfónovej, {2-hydroxy-5-[/7?j-l-hydroxy-2-(2-metylindan-2-ylamino)etyl]fenyl}amidu kyseliny propán-1-sulfónovej,
    N- {5-[2-(2-etylindan-2-ylamino)-l-hydroxyetyl]-2-hydroxyfenyl}metánsulfónamidu alebo ;V-{2-hydroxy-5-[f7?i-l-hydroxy-2-(2,5,6-trimetylindan-2-ylamino)etyl]fenyl}metánsulfónamidu.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že zlúčeninou je (77)-5-(2-(5,6-dietylmdan-2-ylammo)-l-hydroxyetyl]-8-hydroxy-77f-chinolin-2-ón vo voľnej forme, vo forme solí alebo vo forme solvátov.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zlúčeninou je (/7)-5-(2-(5,6-dietylindan-2-ylamino)-1 -hydroxyetyl]-8-hydroxy-7 77-chinolm-2-ón maleát.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1 v kombinácii so steroidom, agonistom dopamínového receptora alebo anticholinergickým alebo antimuskarinickým prostriedkom.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1 v kombinácii so steroidom.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13, vyznačujúca sa tým, že steroidom je mometasone.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1 v kombinácii s anticholinergickým alebo antimuskarinickým prostriedkom.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že anticholinergickým alebo antimuskarinickým prostriedkom je tiotropium bromid.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1 v kombinácii so steroidom a anticholinergickým alebo antimuskarinickým prostriedkom.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhoľvek z nárokov 1 až 11, prípadne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  19. 19. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhoľvek z nárokov 1 až 11 na prípravu liečiva na liečenie stavu, ktorému sa dá preventívne brániť alebo ktorý sa môže zmierniť aktiváciou 32-adrenoreceptora.
  20. 20. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhoľvek z nárokov 1 až 11 na prípravu liečiva na liečenie astmy alebo chronických obštrukčných ochorení dýchacích ciest.
  21. 21. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa (a) na prípravu zlúčeniny, kde R1 je hydroxy, (i) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (XVI)
    Ar1--ch-----CH— R2 (XVI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII) (XVII), kde Ar1 je Ar, ako je definované v nároku 1 alebo jej chránená forma, a R2, R3, R4, R5, R6, R7 a n majú význam, ako je uvedený v nároku 1 a R32 je vodík alebo skupina chrániaca aminoskupinu, alebo (ii) sa redukuje zlúčenina všeobecného vzorca (XVIII) (xviii), kde Ar1 je Ar, ako je definované v nároku 1, alebo jej chránená forma, R2, R3, R4, R5, R6 a R7 majú význam, ako je definované v nároku 1, na konverziu naznačenej ketoskupiny na -CH(OH)-; alebo (b) na prípravu zlúčeniny, kde R1 je vodík, sa redukuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), 5 v ktorom R1 je hydroxy; alebo (c) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je Ci-Ci0-alkoxy, sa (i) O-alkyluje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je hydroxy, alebo (ii) sa nechá reagovať zodpovedajúca zlúčenina, ktorá obsahuje namiesto R1 odstupujúcu skupinu, s alkoholom vzorca R'll, kde R1 je Ci-Cio-alkoxy,
    10 prípadne sa prevedie vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) v chránenej forme na zodpovedajúcu zlúčeninu v nechránenej forme;
    a vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa izoluje vo voľnej forme alebo vo forme soli, alebo vo forme solvátu.
SK1743-2001A 1999-06-04 2000-06-02 Agonisty beta-2-adrenoreceptorov, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK287260B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913083.3A GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Organic compounds
PCT/EP2000/005058 WO2000075114A1 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Beta2-adrenoceptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK17432001A3 SK17432001A3 (sk) 2002-06-04
SK287260B6 true SK287260B6 (sk) 2010-04-07

Family

ID=10854788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1743-2001A SK287260B6 (sk) 1999-06-04 2000-06-02 Agonisty beta-2-adrenoreceptorov, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (38)

Country Link
US (9) US6878721B1 (sk)
EP (2) EP1183240B1 (sk)
JP (1) JP3785365B2 (sk)
KR (1) KR100718615B1 (sk)
CN (1) CN1156451C (sk)
AR (1) AR035548A1 (sk)
AT (1) ATE440083T1 (sk)
AU (1) AU765919B2 (sk)
BE (1) BE2010C011I2 (sk)
BR (1) BRPI0011324B8 (sk)
CA (1) CA2375810C (sk)
CO (1) CO5170518A1 (sk)
CY (3) CY1109604T1 (sk)
CZ (1) CZ302403B6 (sk)
DE (2) DE60042781D1 (sk)
DK (2) DK1183240T3 (sk)
ES (2) ES2331457T3 (sk)
FR (1) FR10C0006I2 (sk)
GB (1) GB9913083D0 (sk)
HK (2) HK1045837B (sk)
HU (1) HU227034B1 (sk)
IL (2) IL146578A0 (sk)
LU (1) LU91651I2 (sk)
MX (1) MXPA01012474A (sk)
MY (1) MY126951A (sk)
NL (1) NL300437I1 (sk)
NO (2) NO322944B1 (sk)
NZ (1) NZ515669A (sk)
PE (1) PE20010219A1 (sk)
PL (1) PL198847B1 (sk)
PT (2) PT1183240E (sk)
RU (1) RU2244709C2 (sk)
SI (1) SI1183240T1 (sk)
SK (1) SK287260B6 (sk)
TR (1) TR200103497T2 (sk)
TW (1) TWI253447B (sk)
WO (1) WO2000075114A1 (sk)
ZA (1) ZA200109931B (sk)

Families Citing this family (174)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US6933410B2 (en) * 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
PE20050211A1 (es) * 2003-04-02 2005-04-27 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
BRPI0409198A (pt) * 2003-04-04 2006-05-02 Novartis Ag derivados quinolin-2-ona para o tratamento de doenças de vias aéreas
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1574501A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005089718A2 (en) 2004-03-23 2005-09-29 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
JP2008512470A (ja) * 2004-09-10 2008-04-24 セラヴァンス， インコーポレーテッド アミジン置換アリールアニリン化合物
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
NZ566068A (en) 2005-08-08 2011-03-31 Argenta Discovery Ltd Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2620281A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Astrazeneca Ab A combination of compounds, which can be used in the treatment of respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
TWI392493B (zh) * 2005-10-26 2013-04-11 Novartis Ag 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SI2013211T1 (sl) 2006-04-21 2012-07-31 Novartis Ag Purinski derivati za uporabo kot agonisti receptorja adenozina A A
DK2044025T3 (da) * 2006-06-30 2013-01-14 Novartis Ag Quinolinonderivater samt farmaceutiske sammensætninger deraf
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1914227A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-23 Novartis AG Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
EP2089393A1 (en) 2006-10-30 2009-08-19 Novartis AG Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
DK2104535T3 (da) 2007-01-10 2011-04-04 Irm Llc Forbindelser og sammensætninger som kanalaktiverende proteaseinhibitorer
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
EA200901082A1 (ru) 2007-02-09 2010-02-26 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
JP5244904B2 (ja) 2007-05-07 2013-07-24 ノバルティス アーゲー 有機化合物
AR069637A1 (es) 2007-12-10 2010-02-10 Novartis Ag Derivados de pirazinas
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
JP2011522860A (ja) 2008-06-10 2011-08-04 ノバルティス アーゲー 上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのピラジン誘導体
CN102124003A (zh) 2008-06-18 2011-07-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为治疗呼吸系统疾病的β2肾上腺素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮衍生物
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
SI2379507T1 (sl) 2008-12-30 2014-02-28 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Spojine sulfonamida za zdravljenje respiratornih motenj
JP2012516345A (ja) 2009-01-29 2012-07-19 ノバルティス アーゲー 星細胞腫治療用置換ベンゾイミダゾール
UY32442A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
ES2709108T3 (es) 2009-08-17 2019-04-15 Intellikine Llc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011056929A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
RU2012136148A (ru) * 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида
US8680303B2 (en) 2010-03-01 2014-03-25 Massachusetts Institute Of Technology Epoxidation catalysts
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
LT2593452T (lt) 2010-07-14 2017-04-10 Novartis Ag Heterocikliniai junginiai, kaip ip receptoriaus agonistai
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
CN107998109A (zh) 2010-10-12 2018-05-08 西普拉有限公司 药物组合物
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
JP6130391B2 (ja) 2011-11-23 2017-05-17 インテリカイン， エルエルシー Ｍｔｏｒ阻害剤を使用する強化された治療レジメン
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
CN104169282B (zh) 2012-01-13 2016-04-20 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂的盐
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
JP6073923B2 (ja) 2012-01-13 2017-02-01 ノバルティス アーゲー 肺動脈高血圧症（ｐａｈ）および関連障害の治療のためのｉｐ受容体アゴニストとしての縮合ピロール
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
CN104379566B (zh) * 2012-07-11 2016-08-24 上海威智医药科技有限公司 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
CN103539677B (zh) * 2012-07-16 2015-04-22 武汉万知生物医药有限公司 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
WO2014044288A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3138837B1 (en) 2012-09-21 2021-11-24 Crystal Pharma, S.A.U. Indacaterol free base in solid form
WO2014097151A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
ES2637719T3 (es) 2013-02-13 2017-10-16 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor IP
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2898700C (en) 2013-03-14 2022-07-19 Novartis Ag Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CZ306252B6 (cs) 2013-03-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
ES2626829T3 (es) * 2013-03-27 2017-07-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Procedimiento para la fabricación de (R)-5[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona
MA38837B1 (fr) 2013-07-18 2018-10-31 Novartis Ag Inhibiteurs de l'autotaxine contenant un noyau à cycle benzyle-amide cyclique hétéroaromatique
EP3022201A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Novartis AG Autotaxin inhibitors
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN104744360B (zh) * 2013-12-26 2017-02-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
WO2015104718A2 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Davuluri, Ramamohan Rao A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts
CN103830193A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗片制剂及其制备方法
CN103830195A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 一种茚达特罗片及其制备方法
WO2015145353A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Spray-dried solid-in-oil-in-water dispersions for inhalation of active pharmaceutical ingredients
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
US20170037030A1 (en) 2014-04-24 2017-02-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
AU2014391610B2 (en) 2014-04-24 2018-01-25 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
MX2017001461A (es) 2014-07-31 2017-05-11 Novartis Ag Terapia de combinacion.
DE102014217201A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol K90
DE102014217205A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol VA 64 W
KR102504798B1 (ko) 2015-01-20 2023-03-02 노파르티스 아게 접속된 물리적 디바이스를 이용한 애플리케이션 잠금해제 및 그들 사이의 데이터 전송
EP3247693B1 (en) * 2015-01-20 2019-09-04 OLON S.p.A. Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates
WO2016161956A1 (zh) * 2015-04-09 2016-10-13 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法
PL3111978T3 (pl) 2015-07-03 2022-01-24 Novartis Ag Inhalator przystosowany do odczytu informacji przechowywanych w środkach przechowywania danych pojemnika
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN108101841B (zh) * 2016-11-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备茚达特罗或其盐的方法
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
WO2019135101A1 (en) 2018-01-02 2019-07-11 Deva Holding Anonim Sirketi A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
US12037462B2 (en) 2018-03-19 2024-07-16 Dow Global Technologies Llc Polyolefin-polydiorganosiloxane block copolymer and method for the synthesis thereof
JP7378411B2 (ja) 2018-03-19 2023-11-13 ダウ シリコーンズ コーポレーション ポリオレフィン－ポリジオルガノシロキサンブロックコポリマーおよびその合成のための加水分解反応方法
CN111868196B (zh) 2018-03-19 2022-08-30 美国陶氏有机硅公司 含有聚烯烃-聚二有机硅氧烷共聚物的聚有机硅氧烷热熔胶组合物和其制备和使用方法
JP2021518460A (ja) 2018-03-19 2021-08-02 ダウ シリコーンズ コーポレーション ポリオレフィン−ポリジオルガノシロキサンコポリマーを含有するホットメルト接着剤組成物ならびにその調製方法および使用方法
CN112334515B (zh) 2018-07-17 2022-08-09 美国陶氏有机硅公司 聚硅氧烷树脂-聚烯烃共聚物及其制备和使用方法
WO2020047225A1 (en) 2018-08-30 2020-03-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
CN113164761A (zh) 2018-10-05 2021-07-23 弗特克斯药品有限公司 α-1抗胰蛋白酶的调节剂
CN109369417B (zh) * 2018-10-19 2021-07-06 诚达药业股份有限公司 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
US20200163955A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Glenmark Specialty S.A. Sterile compositions of indacaterol suitable for nebulization
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
CN109896966B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法
CN109896967B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种间二乙氨基苯酚的制备方法
UY38696A (es) 2019-05-14 2020-11-30 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina
CN110229078A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备
BR112021024668A2 (pt) 2019-06-10 2022-05-31 Novartis Ag Derivado de piridina e pirazina para o tratamento de fc, dpoc e bronquiectasia
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CA3179189A1 (en) * 2020-04-03 2021-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
EP4196478A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 Novartis AG Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
CN116963715A (zh) 2020-09-29 2023-10-27 艾罗克斯医疗有限责任公司 茚达特罗的液体配制品
CN115677577A (zh) * 2021-11-03 2023-02-03 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
CN115521254B (zh) * 2022-09-27 2024-05-31 中国药科大学 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8707123D0 (en) 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
GB9107827D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0518007A (ja) 1991-07-05 1993-01-26 Konoike Constr Ltd 鉄骨梁との接合部を内蔵したｐｃ柱
IL104567A (en) * 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1993018007A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
DK0608568T3 (da) 1993-01-29 1998-09-28 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxoler som beta 3-selektiveadrenerge midler
ES2139750T3 (es) 1993-08-06 2000-02-16 Upjohn Co 2-aminoindanos como ligandos selectivos d3 de la dopamina.
FR2711407B1 (fr) * 1993-10-19 1996-01-26 Allevard Sa Perfectionnements aux barres de torsion métalliques.
US5578638A (en) 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1996023760A1 (en) 1995-02-01 1996-08-08 Pharmacia & Upjohn Company 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
TW375604B (en) * 1996-02-19 1999-12-01 Kissei Pharmaceutical 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives
JP3708624B2 (ja) * 1996-03-27 2005-10-19 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体
JP3690071B2 (ja) 1997-06-24 2005-08-31 井関農機株式会社 ロータリ耕耘具の防護装置
AU8562098A (en) * 1997-08-19 1999-03-08 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylethanolaminotetralin derivatives and bronchodilators
US6495546B1 (en) 1998-04-06 2002-12-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
AP1420A (en) 2000-06-27 2005-05-30 Salvat Lab Sa Carbamates derived from arylalkylamines.

Also Published As

Publication number Publication date
US8067437B2 (en) 2011-11-29
CZ302403B6 (cs) 2011-05-04
BR0011324B1 (pt) 2014-11-25
ES2331457T3 (es) 2010-01-05
TR200103497T2 (tr) 2002-05-21
NL300437I1 (nl) 2010-04-01
SI1183240T1 (sl) 2010-01-29
NO20015912D0 (no) 2001-12-03
CN1156451C (zh) 2004-07-07
BR0011324A (pt) 2002-03-05
PL198847B1 (pl) 2008-07-31
CY2010003I1 (el) 2012-01-25
US20110034509A1 (en) 2011-02-10
AR035548A1 (es) 2004-06-16
NZ515669A (en) 2004-01-30
HK1045837A1 (en) 2002-12-13
DK2332915T3 (da) 2013-05-27
PT2332915E (pt) 2013-04-11
US8658673B2 (en) 2014-02-25
GB9913083D0 (en) 1999-08-04
HU227034B1 (en) 2010-05-28
HUP0201658A3 (en) 2005-01-28
US20120077838A1 (en) 2012-03-29
EP2332915B1 (en) 2013-02-27
ZA200109931B (en) 2002-06-05
DE122010000009I2 (de) 2012-08-09
FR10C0006I1 (sk) 2010-03-26
AU765919B2 (en) 2003-10-02
HK1154584A1 (en) 2012-04-27
JP3785365B2 (ja) 2006-06-14
DE60042781D1 (de) 2009-10-01
US8796307B2 (en) 2014-08-05
AU5074500A (en) 2000-12-28
PE20010219A1 (es) 2001-03-21
ATE440083T1 (de) 2009-09-15
CA2375810A1 (en) 2000-12-14
US20120302531A1 (en) 2012-11-29
LU91651I9 (sk) 2019-01-03
NO20015912L (no) 2002-01-21
US20140066478A1 (en) 2014-03-06
US6878721B1 (en) 2005-04-12
EP1183240B1 (en) 2009-08-19
US20100029705A1 (en) 2010-02-04
KR20020012590A (ko) 2002-02-16
KR100718615B1 (ko) 2007-05-16
SK17432001A3 (sk) 2002-06-04
TWI253447B (en) 2006-04-21
US20140343091A1 (en) 2014-11-20
MY126951A (en) 2006-11-30
WO2000075114A1 (en) 2000-12-14
CA2375810C (en) 2010-09-07
EP1183240A1 (en) 2002-03-06
BE2010C011I2 (sk) 2019-05-21
CY1114120T1 (el) 2016-07-27
CY2010003I2 (el) 2012-01-25
DE122010000009I1 (de) 2010-07-01
BRPI0011324B8 (pt) 2021-05-25
IL146578A0 (en) 2002-07-25
CN1353692A (zh) 2002-06-12
NO322944B1 (no) 2006-12-18
US7820694B2 (en) 2010-10-26
US8436017B2 (en) 2013-05-07
CO5170518A1 (es) 2002-06-27
EP2332915A1 (en) 2011-06-15
PT1183240E (pt) 2009-11-03
JP2003501417A (ja) 2003-01-14
US20130231367A1 (en) 2013-09-05
NO2010014I2 (sk) 2011-10-17
RU2244709C2 (ru) 2005-01-20
NO2010014I1 (no) 2010-07-26
LU91651I2 (fr) 2010-04-19
HK1045837B (zh) 2010-03-26
MXPA01012474A (es) 2002-06-04
CY1109604T1 (el) 2012-01-25
US9040559B2 (en) 2015-05-26
PL352100A1 (en) 2003-07-28
FR10C0006I2 (fr) 2011-04-01
DK1183240T3 (da) 2009-11-23
ES2402535T3 (es) 2013-05-06
HUP0201658A2 (en) 2002-08-28
US8283362B2 (en) 2012-10-09
US20050153957A1 (en) 2005-07-14
US7622483B2 (en) 2009-11-24
IL146578A (en) 2007-05-15
CZ20014301A3 (cs) 2002-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287260B6 (sk) Agonisty beta-2-adrenoreceptorov, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
DE602004008773T2 (de) 2-(6-amino-pyridin-3-yl)-2-hydroxyethylamin-verbindungen als beta 2-adrenoceptoren agonisten
DE602005002930T2 (de) Sulfonamidderivate zur behandlung von krankheiten
KR100785580B1 (ko) 질환 치료용 술폰아미드 유도체
NZ321953A (en) Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists for treating bronchoconstriction, plasma exudation, coronary artery spasm, leukocyte chemotaxis and neutrophil degranulation
RU2449991C2 (ru) Производные хинолинона и содержащие их фармацевтические композиции

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: INDAKATEROL; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/09/593/001 - EU/1/09/593/010 20091130

Spc suppl protection certif: 5011-2010

Filing date: 20100714

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: INDAKATEROL; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/09/593/001 - EU/1/09/593/010 20091130

Spc suppl protection certif: 92 5011-2010

Filing date: 20100714

Expiry date: 20200603

Extension date: 20241130

SPCM Change of validity term of an spc as amended by art. 17 (2) of ec reg. no. 1610/96 and art. 18 of ec reg. no. 469/2009

Free format text: FIRST REGISTRATION NO/DATE: EU/1/09/593/001, EU/1/09/593/002, EU/1/09/593/003, EU/1/09/593/004, EU/1/09/593/005, EU/1/09/593/006, EU/1/09/593/007, EU/1/09/593/008, EU/1/09/593/009, EU/1/09/593/010, 20091130

Spc suppl protection certif: 92 5011-2010

Filing date: 20100714

Extension date: 20241202

MK4A Patent expired

Expiry date: 20200602