CZ302403B6 - Agonisté beta-2-adrenoceptoru - Google Patents
Agonisté beta-2-adrenoceptoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302403B6 CZ302403B6 CZ20014301A CZ20014301A CZ302403B6 CZ 302403 B6 CZ302403 B6 CZ 302403B6 CZ 20014301 A CZ20014301 A CZ 20014301A CZ 20014301 A CZ20014301 A CZ 20014301A CZ 302403 B6 CZ302403 B6 CZ 302403B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxy
- hydrogen
- quinolin
- formula
- ylamino
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 2
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 title 1
- 101710152983 Beta-2 adrenergic receptor Proteins 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 82
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 50
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 4
- XRZOULQZLDILQH-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2C(O)CNC1CC(C=C(C(=C2)OC)OC)=C2C1 XRZOULQZLDILQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001054 5 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- HHEMVSCLLFFBQM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2C(O)CNC1CC2=CC=CC=C2C1 HHEMVSCLLFFBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 30
- ZUGRYLJRHKHZLR-UHFFFAOYSA-N 1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 ZUGRYLJRHKHZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N indacaterol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N 0.000 claims 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 197
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000047 product Substances 0.000 description 79
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 57
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 56
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 56
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 47
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NWLUVPKKKNCNIW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-dihydroinden-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(C)(N)CC2=C1 NWLUVPKKKNCNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 KGVIJLMNQNSQHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- MOGUBMMGIJLRHQ-HNNXBMFYSA-N (2r)-2-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([C@H]2OC2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MOGUBMMGIJLRHQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- ILYNGEKWZMAGTC-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,3-dihydroinden-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(CC)(N)CC2=C1 ILYNGEKWZMAGTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGMAFKIQHCGAJV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,5,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]naphthalen-3-one Chemical compound C1CCCC2=C1C=C1CC(C)C(=O)C1=C2 NGMAFKIQHCGAJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQGBLGLYOTZUIW-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2-methyl-1,3-dihydroinden-2-amine Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(C)(N)C2 UQGBLGLYOTZUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTINTMLHLKCOBW-MUUNZHRXSA-N 5-[(1s)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@H](O)CNC2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OTINTMLHLKCOBW-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 3
- IHJYYLJZVBVLEK-INIZCTEOSA-N 5-[(2r)-oxiran-2-yl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C=CC2=C([C@H]2OC2)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IHJYYLJZVBVLEK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- ZQWNZUAMWNPQGR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]ethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2CCNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 ZQWNZUAMWNPQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OPSOYAZKNLIEDC-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)benzamide Chemical compound C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2CC1(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPSOYAZKNLIEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHOSBCLPHULSMP-UHFFFAOYSA-N n-(5-ethyl-2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)benzamide Chemical compound C1C2=CC(CC)=CC=C2CC1(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IHOSBCLPHULSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VWIPJTRMRARDRI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,5,6-trimethyl-1,3-dihydroinden-2-amine Chemical compound C1C=2C=C(C)C(C)=CC=2CC1(C)NCC1=CC=CC=C1 VWIPJTRMRARDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHFWNCMXGVHLQX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1NCC1=CC=CC=C1 LHFWNCMXGVHLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- FHCUYBPYZQCJJS-UMSFTDKQSA-N (1r)-1-(3-amino-4-phenylmethoxyphenyl)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]ethanol Chemical compound NC1=CC([C@@H](O)CN(C2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FHCUYBPYZQCJJS-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCZYEVXBDMTOGJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-phenylmethoxyphenyl)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]ethanone Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C(C=C1N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UCZYEVXBDMTOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTWHLAQQUBJQLF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methyl-3h-inden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)(N)CC2=C1 HTWHLAQQUBJQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCSSOJNWNVBDET-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-4,5,6,7-tetramethyl-3h-inden-1-one Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C2CC(=NO)C(=O)C2=C1C KCSSOJNWNVBDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GODHBZSNKYNBID-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-quinolin-2,8-diol Chemical compound C1=CC(O)=C2NC(=O)C(C)=CC2=C1 GODHBZSNKYNBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBTVZSSQXNMRG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(2,3,4,5-tetramethylphenyl)propan-1-one Chemical compound CC1=CC(C(=O)CCCl)=C(C)C(C)=C1C GUBTVZSSQXNMRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJRVOXLXSAYXHT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(oxiran-2-yl)-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C(C)=CC2=C(C2OC2)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HJRVOXLXSAYXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJOBHVIAIFOKSI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C(C)=CC2=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 XJOBHVIAIFOKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOVIYWYFBOQKIA-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CC(N)C2 ZOVIYWYFBOQKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTRMBLQRJUFWIN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1CCC2 PTRMBLQRJUFWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBNBOWHDRVHHRZ-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1C(=O)CC2 IBNBOWHDRVHHRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKKKXVXXRSMKJD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-(methoxymethoxy)-6-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(OCOC)=CC(C)=C2C(O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 LKKKXVXXRSMKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQGIDSTURRJISL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C(C)=CC2=C(Br)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PQGIDSTURRJISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRXWLXNLRQLPTD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-(methoxymethoxy)-6-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C(Br)=C(C)C=C2OCOC BRXWLXNLRQLPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDNXBENMVHMNPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-hydroxy-6-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C(Br)C(C)=CC(O)=C21 JDNXBENMVHMNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTTMMQYRGFRBCF-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-3-methyl-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C(C)=CC2=C(C=C)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WTTMMQYRGFRBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFLYKPHONQLTTE-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-8-(methoxymethoxy)-6-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C(C=C)=C(C)C=C2OCOC BFLYKPHONQLTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRRXNTUWAVDDBS-UHFFFAOYSA-N 8-(methoxymethoxy)-6-methyl-5-(oxiran-2-yl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2C=CC(=O)NC=2C(OCOC)=CC(C)=C1C1CO1 IRRXNTUWAVDDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXCGESVXTRYGMG-SFHVURJKSA-N 8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[(2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1(C)CC2=CC=CC=C2C1 MXCGESVXTRYGMG-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- GIUGLIISNBOAIB-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-6-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=CC(C)=CC(O)=C21 GIUGLIISNBOAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- YMJGMPSXUQATCJ-UHFFFAOYSA-N ClCC(C=O)C1=CC(=C(C=C1)CC)CC Chemical compound ClCC(C=O)C1=CC(=C(C=C1)CC)CC YMJGMPSXUQATCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJVDSSBSNWGYBG-DHUJRADRSA-N [(1r)-1-(3-amino-4-phenylmethoxyphenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimethyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]ethyl] acetate Chemical compound C([C@H](OC(=O)C)C=1C=C(N)C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N(C1(C)CC2=CC(C)=C(C)C=C2C1)CC1=CC=CC=C1 KJVDSSBSNWGYBG-DHUJRADRSA-N 0.000 description 2
- SAGCFQDSBYAPSV-XIFFEERXSA-N [(1r)-1-(3-amino-4-phenylmethoxyphenyl)-2-[benzyl-(2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]ethyl] acetate Chemical compound C([C@H](OC(=O)C)C=1C=C(N)C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)N(C1(C)CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 SAGCFQDSBYAPSV-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- LHDUXDAHHLHAJC-XIFFEERXSA-N [(1r)-2-[benzyl-(2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethyl] acetate Chemical compound C([C@H](OC(=O)C)C=1C=C(C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)[N+]([O-])=O)N(C1(C)CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 LHDUXDAHHLHAJC-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYPVJWLAFKKRBG-UHFFFAOYSA-N n-(1-hydroxy-4,5,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)benzamide Chemical compound OC1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2CC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 KYPVJWLAFKKRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLSQLLWCWXTFMT-UHFFFAOYSA-N n-(2,5,6-trimethyl-1,3-dihydroinden-2-yl)benzamide Chemical compound C1C=2C=C(C)C(C)=CC=2CC1(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 QLSQLLWCWXTFMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOOYARCZGQNZCL-UHFFFAOYSA-N n-(4,5,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)benzamide Chemical compound C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2CC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 KOOYARCZGQNZCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZKBDSDCHUVKHI-UHFFFAOYSA-N n-(4,5,6,7-tetramethyl-3-oxo-1,2-dihydroinden-2-yl)benzamide Chemical compound O=C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2CC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QZKBDSDCHUVKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVSNHWPUEYOYEY-UHFFFAOYSA-N n-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)benzamide Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 GVSNHWPUEYOYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPYJMSWFVSYGRC-UHFFFAOYSA-N n-(5,6-diethyl-2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)benzamide Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 JPYJMSWFVSYGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJEWWXVHHRPBLJ-UHFFFAOYSA-N n-(5-acetyl-6-ethyl-2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)benzamide Chemical compound C1C=2C=C(C(C)=O)C(CC)=CC=2CC1(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 WJEWWXVHHRPBLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXSQDOHUJYJMHR-UHFFFAOYSA-N n-[5,6-bis(methoxymethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1=C(COC)C(COC)=CC2=C1CC(NC(=O)C(F)(F)F)C2 IXSQDOHUJYJMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOYWEMSVVGDJCZ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1h-cyclopenta[b]naphthalen-2-amine Chemical compound C1C2=CC=3CCCCC=3C=C2CC1NCC1=CC=CC=C1 YOYWEMSVVGDJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WENRYBMPSMOVFX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5,6-diethyl-2-methyl-1,3-dihydroinden-2-amine Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1(C)NCC1=CC=CC=C1 WENRYBMPSMOVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- UOHMMEJUHBCKEE-UHFFFAOYSA-N prehnitene Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C)=C1C UOHMMEJUHBCKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- VHUSIVDRJQHDDT-YTTGMZPUSA-N (1r)-2-[benzyl-(2,5,6-trimethyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([C@@H](O)CN(C2(C)CC=3C=C(C(=CC=3C2)C)C)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VHUSIVDRJQHDDT-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- BMOPWVHPMDAKLB-BHVANESWSA-N (1r)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-[3-(dimethylamino)-4-phenylmethoxyphenyl]ethanol Chemical compound CN(C)C1=CC([C@@H](O)CN(C2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BMOPWVHPMDAKLB-BHVANESWSA-N 0.000 description 1
- RNGKBBJEPDBEPA-DHUJRADRSA-N (1r)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-[3-(methylamino)-4-phenylmethoxyphenyl]ethanol Chemical compound CNC1=CC([C@@H](O)CN(C2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RNGKBBJEPDBEPA-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- HRMRLUUZPLAPAS-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl) acetate Chemical group CC(=O)OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 HRMRLUUZPLAPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFUQYYGBJJCAPR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxybut-2-yne Chemical compound COCC#CCOC YFUQYYGBJJCAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHCUYBPYZQCJJS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-phenylmethoxyphenyl)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]ethanol Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)C(C=C1N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FHCUYBPYZQCJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDNMUNLFAVNR-UHFFFAOYSA-N 1-(5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)propan-1-one Chemical compound C1CCCC2=CC(C(=O)CC)=CC=C21 PHNDNMUNLFAVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKTGIGIJRABYJG-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-oxiran-2-yl]quinolin-2-one Chemical compound O=C1C=CC2=CC=CC=C2N1[C@H]1CO1 WKTGIGIJRABYJG-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WXAPHLBKQULQIY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2CC(C)(NC(=O)C(F)(F)F)CC2=C1 WXAPHLBKQULQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZHKBONUJADKD-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-hepta-1,6-diyn-4-ylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C(=O)NC(CC#C)CC#C RVZHKBONUJADKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZWFHZOSFDLLMU-UHFFFAOYSA-N 2,5,6-trimethyl-1,3-dihydroinden-2-amine Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1CC(C)(N)C2 ZZWFHZOSFDLLMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYDNDVZOWSMAY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-3-nitrophenyl)oxirane Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C1C1OC1 WGYDNDVZOWSMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUDESMQRSSPGN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OOUDESMQRSSPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASTJFJIXDZSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone;2-bromo-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1.C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ASTJFJIXDZSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZVRSFMYPORQH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5,6,7-tetramethyl-2,3-dihydroinden-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(C)C(C)=C2CC(N)C(=O)C2=C1C XEZVRSFMYPORQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AORHMRMTJLVENO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,5,6,7,8-hexahydrocyclopenta[b]naphthalen-2-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=C1CC(C)(N)CC1=C2 AORHMRMTJLVENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEKNOGMQVKBMQN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)CC2=C1 BEKNOGMQVKBMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSPFVPPFODDSDS-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetramethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C2CCC(=O)C2=C1C OSPFVPPFODDSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOUCINMECNAGTR-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C2=C1CC(N)C2 MOUCINMECNAGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZXVFDNWTNGADKG-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(methoxymethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=C(COC)C(COC)=CC2=C1CC(N)C2 ZXVFDNWTNGADKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKJHEPOSYGFBE-UHFFFAOYSA-N 5,6-diethyl-1h-inden-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(CC)C(CC)=CC2=C1C=C(N)C2 IGKJHEPOSYGFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYHUDMEPGYCDF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C(C(=O)CCl)=CC=C2O ZXYHUDMEPGYCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFKEUKWVZCLQD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloroacetyl)-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C(C(=O)CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AUFKEUKWVZCLQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHJYYLJZVBVLEK-UHFFFAOYSA-N 5-(oxiran-2-yl)-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C=CC2=C(C2OC2)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IHJYYLJZVBVLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINMWWBXDYZEGN-SANMLTNESA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-7-ylamino)ethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@H](CNC2CCC3=CC=CC=C3CC2)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RINMWWBXDYZEGN-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- YCSCMFCLTYHCHM-DEOSSOPVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[(2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]ethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@@H](O)CNC2(CC3=CC=CC=C3C2)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YCSCMFCLTYHCHM-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- YDASIKMMYCNIMH-FERBBOLQSA-N 5-[(1r)-2-[(4,7-dimethoxy-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C(OC)=CC=C2OC)=C2C1 YDASIKMMYCNIMH-FERBBOLQSA-N 0.000 description 1
- SXHDWOIPFGGJDK-QFIPXVFZSA-N 5-[(1r)-2-[(5,6-diethyl-2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1(C)CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 SXHDWOIPFGGJDK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- XDMUPKUOWNCZBL-GNAFDRTKSA-N 5-[(1s)-2-[(4,7-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-1h-quinolin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2[C@H](O)CNC1CC(C(CC)=CC=C2CC)=C2C1 XDMUPKUOWNCZBL-GNAFDRTKSA-N 0.000 description 1
- ZKCIIJWVIAWIJD-OAHLLOKOSA-N 5-[(1s)-2-chloro-1-hydroxyethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@@H](CCl)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZKCIIJWVIAWIJD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- IHJYYLJZVBVLEK-MRXNPFEDSA-N 5-[(2s)-oxiran-2-yl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C=12NC(=O)C=CC2=C([C@@H]2OC2)C=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IHJYYLJZVBVLEK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OYYLOIYUSXZWRO-UHFFFAOYSA-N 5-[1-hydroxy-2-[(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino]ethyl]-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2CCC1NCC(O)C(C=1C=CC(=O)NC=11)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OYYLOIYUSXZWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNDLGUTEBJNAA-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylamino)acetyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=C1C(C(=O)CNC1CC3=CC=CC=C3C1)=CC=C2O HBNDLGUTEBJNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBAONYWGJPHIFN-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-3-methyl-8-phenylmethoxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1NCC(O)C(C=1C=C(C)C(=O)NC=11)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UBAONYWGJPHIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2C(O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEVVMMPBOCCERE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C(O)=CC=C2C(O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 CEVVMMPBOCCERE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNWINKMRDGCDER-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-3-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C(C)=CC2=C1C(O)=CC=C2C(O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 LNWINKMRDGCDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYCRMOPCKGMOQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-6-methyl-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC(C)=C2C(O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 IAYCRMOPCKGMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKVEHAWZXNHBI-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-7-amine Chemical compound C1CC(N)CCC2=CC=CC=C21 BGKVEHAWZXNHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOQXHNKRXRCTO-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulene Chemical group C1CCCCC2=CC=CC=C21 HEOQXHNKRXRCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHPFGQFVXABBSZ-LJAQVGFWSA-N 8-(benzylamino)-5-[(1r)-2-[(5,6-diethyl-2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=2NC(=O)C=CC=2C([C@@H](O)CNC2(C)CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 AHPFGQFVXABBSZ-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940121786 Beta 2 adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCIOWDQTOITHR-UHFFFAOYSA-N C(C)C1(CC2=CC=CC=C2C1)NCC(O)C=1C=CC=C(C1)NS(=O)(=O)C Chemical compound C(C)C1(CC2=CC=CC=C2C1)NCC(O)C=1C=CC=C(C1)NS(=O)(=O)C XCCIOWDQTOITHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJEAXOLHTDEFOK-PSIHRTCHSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=CC(=C2C=CC(NC12)=O)[C@H](CNC1CC2=CC(=C(C=C2C1)CC)CC)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C)C=1C=C2CC(CC2=CC1CC)NC[C@H](O)C1=C2C=CC(NC2=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=CC(=C2C=CC(NC12)=O)[C@H](CNC1CC2=CC(=C(C=C2C1)CC)CC)O.C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.C(C)C=1C=C2CC(CC2=CC1CC)NC[C@H](O)C1=C2C=CC(NC2=CC=C1)=O JJEAXOLHTDEFOK-PSIHRTCHSA-N 0.000 description 1
- SMTYJNKXPDIIQU-SLBMUYKPSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=CC(=C2C=CC(NC12)=O)[C@H]1OC1.C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=CC(=C2C=CC(NC12)=O)[C@H](CNC1CC2=C(C=CC(=C2C1)OC)OC)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=CC(=C2C=CC(NC12)=O)[C@H]1OC1.C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=CC(=C2C=CC(NC12)=O)[C@H](CNC1CC2=C(C=CC(=C2C1)OC)OC)O SMTYJNKXPDIIQU-SLBMUYKPSA-N 0.000 description 1
- SZHGRCZKWVSDEZ-XIFFEERXSA-N CCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OCC2=CC(=CC=C2)[C@H](CN(CC3=CC=CC=C3)C4(CC5=CC=CC=C5C4)C)O Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1OCC2=CC(=CC=C2)[C@H](CN(CC3=CC=CC=C3)C4(CC5=CC=CC=C5C4)C)O SZHGRCZKWVSDEZ-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- NZJOVGGKDRZDCN-DHUJRADRSA-N [(1r)-2-[benzyl-(2,5,6-trimethyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]-1-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)ethyl] acetate Chemical compound C([C@H](OC(=O)C)C=1C=C(C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)[N+]([O-])=O)N(C1(C)CC2=CC(C)=C(C)C=C2C1)CC1=CC=CC=C1 NZJOVGGKDRZDCN-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010123 anthracosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NFQHDCDVJNGLLP-VQVTYTSYSA-N chalcose Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](OC)[C@@H](O)C=O NFQHDCDVJNGLLP-VQVTYTSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012004 corey–bakshi–shibata catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- IKBARMSWRIUFTA-XADRRFQNSA-N ethyl 5-[[(7s)-7-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl]oxy]pentanoate Chemical compound N([C@H]1CCC2=CC=C(C=C2C1)OCCCCC(=O)OCC)CC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 IKBARMSWRIUFTA-XADRRFQNSA-N 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000008585 mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(N)(=O)=O USJUUYYGHABIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JQLMVJSKNMVXPK-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl hypochlorite Chemical compound COCOCl JQLMVJSKNMVXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- IDCXDGKYLGZRHK-UHFFFAOYSA-N n-(2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)benzamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 IDCXDGKYLGZRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKRQDDMRJQBTD-FQEVSTJZSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[(2,5,6-trimethyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2(C)CC=3C=C(C(=CC=3C2)C)C)=CC=C(O)C(NC=O)=C1 ODKRQDDMRJQBTD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- BZUWPMVYXALKSM-IBGZPJMESA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[(2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]ethyl]phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound C1=C(O)C(NS(=O)(=O)CC)=CC([C@@H](O)CNC2(C)CC3=CC=CC=C3C2)=C1 BZUWPMVYXALKSM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KKELHZCWVNOXPW-SFHVURJKSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[(2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2(CC3=CC=CC=C3C2)C)=CC=C(O)C(NS(C)(=O)=O)=C1 KKELHZCWVNOXPW-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JYTUMKKJJYMWCL-FQEVSTJZSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[(2-methyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]ethyl]phenyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound C1=C(O)C(NS(=O)(=O)CCC)=CC([C@@H](O)CNC2(C)CC3=CC=CC=C3C2)=C1 JYTUMKKJJYMWCL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XIXAVVCGASBSLO-XIFFEERXSA-N n-[5-[(1r)-2-[benzyl-(2,5,6-trimethyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC([C@@H](O)CN(C2(C)CC=3C=C(C(=CC=3C2)C)C)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XIXAVVCGASBSLO-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- SMMPEAZCZUQMBQ-DHUJRADRSA-N n-[5-[(1r)-2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-phenylmethoxyphenyl]formamide Chemical compound O=CNC1=CC([C@@H](O)CN(C2CC=3C=C(C(=CC=3C2)CC)CC)CC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SMMPEAZCZUQMBQ-DHUJRADRSA-N 0.000 description 1
- VHBMOKZHDBRJLZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-[(2-ethyl-1,3-dihydroinden-2-yl)amino]acetyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)NCC(=O)C(C=C1NS(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VHBMOKZHDBRJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSAZQVMKZMCKMM-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)C(C=C1NS(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KSAZQVMKZMCKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWWACUXOQHITJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-[benzyl-(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]acetyl]-2-phenylmethoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1C=2C=C(CC)C(CC)=CC=2CC1N(CC=1C=CC=CC=1)CC(=O)C(C=C1NS(C)(=O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GLWWACUXOQHITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGFSCMUPBOLQQG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methyl-1,3-dihydroinden-2-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(C)NCC1=CC=CC=C1 ZGFSCMUPBOLQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJPMBLNTXLPLH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4,5,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1C2=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C2CC1NCC1=CC=CC=C1 IKJPMBLNTXLPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPUYSZJVGFTTMX-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-7-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CCC1NCC1=CC=CC=C1 DPUYSZJVGFTTMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000276 potassium ferrocyanide Substances 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004003 siderosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(2+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] XOGGUFAVLNCTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N tetrapotassium;iron(6+);hexacyanide Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[Fe+6].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-] AWDBHOZBRXWRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Jsou popsány ethanolaminy obecného vzorce I ve volné forme, ve forme jejich solí a ve forme jejich solvátu, kde Ar je skupina obecného vzorce II, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako farmaceutických prostredku, zejména pro lécení obstruktivních nebo zánetlivých onemocnení dýchacích cest.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká organických sloučenin, které mají dobrý agonistický účinek na p2-adrenoceptory. Vynález se dále týká přípravy těchto sloučenin ajejich použití jako farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
V dokumentu EP 882704 se popisují 3,4-disubstituované fenylethanolaminotetralinkarboxamidové deriváty, jako například 2-[(2S)-2-[[2RS-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyl]-amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid, které mají stimulační efekt na p2-adrenergní receptory a jsou proto užitečné kromě jiného jako bronchodilatátory.
V dokumentu WO 99/09001 se popisují 3,4-disubstituované fenylethanolaminotetralinkarboxamidové deriváty, analogické vůči těm, kteréjsou popsané v EP 0 883 704, ale mající R,R stereochemii namísto R,S stereochemie.
V dokumentu WO 93/18007 se popisují karbostyrilethanolaminotetralinové deriváty, jako například 5-[ l-hydroxy-2-[( 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-naftalenyl)amino]ethyl]-8-{fenylmethoxy)-2(lH)-chinolinon, které působí na p2-adrenalinové receptory a jsou užitečné jako bronchodilatátory.
V dokumentu EP 894787 se popisují 3,4-disubstituované fenylethanolaminotetralinové karboxylátové deriváty, jako například ethyl 5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyl]amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy]valerát, které vykazují stimulační efekt vůči p2-adrenergním receptorům a jsou prospěšné kromě jiného jako bronchodilatátory·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě solí nebo ve formě solvátů, ve kterém
Ar je skupina obecného vzorce II
HO'
R3 je atom vodíku nebo Cj-Cjo-alkylová skupina,
(II)
CZ 302403 Β6
R4, R5, R6 a R7 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, C|-C|0-alkoxylovou skupinu, fenylovou skupinu, C|Cio-alkylovou skupinu, Cf—Ci0—alky lovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo Ci-Cio-alkoxylovými skupinami, C|-Cio-aIkylovou skupinu přerušenou jedním nebo více heteroatomy, C2-C|o-alkenylovou skupinu, tri—Cj—Cio—alkylsilylovou skupinu, karboxylovou skupinu, C|-Cio-alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR1^12, ve které R11 a R12 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo C^-Cio-alkylová skupina, nebo R4 a R5, R5 a R6 nebo R6 a R7 dohromady s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány znamenají 5- nebo 6-členný karbocyklický kruh nebo 5- nebo 6- členný O-heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, a atom uhlíku označený hvězdičkou* má R nebo S konfiguraci, nebo jejich směsi.
Výrazy použité v tomto popisu mají následující významy:
„Alkyl“ znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která je například alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená hexylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená oktylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená nonylová skupina nebo nerozvětvená nebo rozvětvená decylová skupina. Výhodnými alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylové skupiny substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxylovými skupinami mohou značit výše uvedené alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, substituované jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo jednou nebo více alkoxylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkyl přerušený jedním nebo více heteroatomy“ znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec, například s l až 10 atomy uhlíku, ve kterém jedna nebo více dvojic atomů uhlíku je vázána skupinami -O-, -NR-, -S-, -S(O)- nebo -SO2-, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku (s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku). Výhodnými takovými skupinami jsou alkoxyalkylové skupiny, s výhodou alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů.
„Alkoxy“ znamená alkoxylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem například alkoxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina nebo nerozvětvené nebo rozvětvené pentoxylové skupiny, hexyloxylové skupiny, heptyloxylové skupiny, oktyloxylové skupiny, nonyloxylové skupiny nebo decyloxylové skupiny. Výhodné jsou alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkenyl“ znamená alkenylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný, například jedním nebo více atomy halogenů, jednou nebo více alkoxylovými skupinami, které mohou obsahovat 2 až 10 atomů uhlíku, jako je například viny lová skupina, 1-propeny lová skupina, 2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, isobutenylová skupina nebo nerozvětvené nebo rozvětvené pentenylové skupiny, hexenylové skupiny, heptenylové skupiny, oktenylové skupiny, nonenylové skupiny nebo decenylové skupiny. Výhodnými alkenylovými skupinami jsou alkenylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku.
„Aryl“ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, například nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu substituované jedním nebo více substituenty, například 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodnou arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.
„Alkylen“ znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, například alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylenová skupina, 1,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina, butylenová skupina, pentylenová skupina, hexylenová skupina, heptylenová skupina, oktylenová skupina, nonylenová skupina nebo decylenová skupina. Výhodnými alkylenovými skupinami jsou alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkenylen“ znamená alkenylenovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, jako je například alkenylenová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, jako je vinylenová skupina, propenylenová skupina, butenylenová skupina, pentenylenová skupina, hexenylenová skupina, heptenylenová skupina, oktenylenová skupina, nonenylenová skupina nebo decenylenová skupina. Výhodnými alkenylenovými skupinami jsou alkenyleny s 2 až 4 atomy uhlíku.
Alkylenové skupiny, alkenylenové skupiny a alkylenoxylové skupiny s výhodou obsahují s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R3 je vodík nebo Ci—Ciq— alkyl; a
R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, C|-C|o-alkoxyskupina, Ci-Ci0-alkylová skupina nebo C|-Cισ-alkylová skupina substituovaná C|-Cio-alkoxyskupinou, nebo R4 a R5, R5 a R6 nebo R6 a R7 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, jsou 6členný karbocyklický kruh nebo 6-členný O-heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku.
Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a R7 jsou stejné a jsou každá atom vodíku, Ci-C4-alkylová skupina nebo C[-C4-alkoxyskupina a buď R5 a R6 jsou substituenty identické, a to atom vodíku Ci-C4-alkylová skupina, C]C4~alkoxylová skupina nebo Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-aIkylová skupina, nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)4- nebo skupinu -O(CH2)2O-.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterém má atom uhlíku v obecném vzorci I označený hvězdičkou * konfiguraci R.
Výhodné jsou také následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (i) oba substituenty R4 a R7 jsou -OCH3 a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (ii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3CH2-, nebo (iii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3nebo (iv) oba substituenty R4 a R7 značí skupinu CH3CH2-, a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (v) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -(CH2)4-, nebo (vi) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -O(CH2)2O-, nebo (vii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu -CH3(CH2)3- nebo (viii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu -CH3(CH2)2- nebo (ix) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3OCH2-.
Mezi nejvýhodnější sloučeniny vzorce i patří
8-hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-(indan-2-ylamino)ethyol]-l H-chinolin-2-on,
5-(2-(5,6-dimethoxyindan-2-yl-amino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on,
5-[(R)-2-(5,6-diethyl-2-methylindan-2~ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin2-on, hydrochlorid (S)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l -hydroxyethylj-8-hydroxy-l H-chinolin-2-on, maleát (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l -hydroxyethyl]-8-hydroxy-l H-chinolin-2on, hydrochlorid (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l -hydroxyethyl]-8-hydroxy-l H-chinoΙίη-2-οη, (R)-8-hydroxy-5-[(S)-l-hydroxy-2-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinoIin~2-on
8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolÍn-2~on,
5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on.
Mezi nej výhodnější sloučeniny obecného vzorce 1 patří (R)-5-[2-(5,6~diethylindan-2-ylamino)ethyl]-8-hydroxy-l H-chinolin-2-on ve volné formě nebo ve formě soli nebo solvátu.
Dále mezi nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I patří 5-(2-(5,6-diethyIindan-2-ylamino)-ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou schopné tvořit adiční sole s kyselinami, zejména adiční sole s farmaceuticky použitelnými kyselinami. Farmaceuticky použitelné adiční sole s kyselinami sloučenin obecného vzorce I zahrnují sole s anorganickými kyselinami, například, halogenovodíkovými kyselinami, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková nebo kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a organickými kyselinami jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina butanová, kyselina benzoová, kyselina o-hydroxybenzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-chlorbenzoová, kyselina difenyloctová, kyselina tri feny loctová, 1- hydroxy-naftalen-2-karboxy lová skupina, 3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina, s alifatickými hydroxykyselinami, jako jsou kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jablečná, s dikarboxylovými kyselinami, jako je kyselina fumarová, kyselina maleinová nebo kyselina jantarová a se sulfonovými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová nebo kyselina benzensulfonová. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I známými postupy používanými pro tvorbu solí.
Vhodnými solváty jsou farmaceuticky přijatelné solváty, s výhodou hydráty.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I ve volné formě, formě solí nebo ve formě solvátů. Sloučeniny se mohou připravit postupem, který zahrnuje:
buď (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI /\
Ar—C—CH H (XVI) ve kterém Ar má význam definovaný výše, nebo její chráněné formy,
(XVII) nebo její chráněné formy, kde R3, R4, R5, R6 a R7 a mají význam definovaný výše a R32 je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, nebo (ii) redukci sloučeniny obecného vzorce XVIII
ve kterém Ar má význam definovaný výše nebo její chráněné formy, kde R3, R4, R5, R6 a R7 mají význam definovaný výše a převede se naznačená ketoskupina na skupinu -CH2(OH)-, a převede se naznačená ketoskupina na skupinu -CH(OH)-, a případně se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I v chráněné formě na odpovídající sloučeninu v nechráněné formě; a a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli nebo ve formě solvátu.
Postup podle varianty (i) se může provádět použitím známých postupů pro reakce epoxidamin. S výhodou se provádí bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako je toluen, nebo v alkoholu, jako je n-butanolu. Reakční teplota se běžně pohybuje od 25 do 200 °C, s výhodou od 80 do 150 °C. Zahřívání se provádí buď konvenčním způsobem, nebo použitím mikrovlnného ohřevu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou z reakční směsi izolovat a čistit běžným způsobem. Izomery, jako jsou enantiomery se mohou získat běžným způsobem, například, frakční krystalizaci nebo asymetrickou syntézou zodpovídajících asymetricky substituovaných, například opticky aktivních, výchozích materiálů.
Sloučeniny obecného vzorce XVI jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit analogickými postupy použitými pro přípravu známých sloučenin, například postupů popsaných v Journal of
Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1563 až 1566. Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kteiých je atom uhlíku označen hvězdičkou * je chirální, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce XIX ★
Ar’-CH-CH-L
OH R2 <XIX> ve kterém Ar1 a R2 mají význam uvedený výše a L je odstupující atom nebo skupina, jak je pop· sáno ve WO 95/25104.
Sloučeniny obecného vzorce XVI se mohou alternativně připravit epoxidací sloučeniny obecného vzorce XX
Ar1—CH == CH — R2 (XX) ve kterém Ar1 a R2 mají výše uvedený význam, použitím běžně známých metod, jako jsou ty, které budou popsány v příkladech níže.
Sloučeniny obecného vzorce XX jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit metodami analogickými těm, které jsou používané pro přípravu známých sloučenin, například těch, které jsou použity v následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce XVII jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit postupy analogickými těm, které jsou používány při přípravě známých sloučenin. Substituent R32 jako skupina chránící aminoskupinu v obecném vzorci XVII může být známou skupinou, například popsanou v Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M- Wuts, John Wiley &Sons Inc, Second Edition, 1991, jako je s výhodou benzylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém R3 je atom vodíku se, například, mohou připravit redukcí oximu obecného vzorce XXI
ve kterém R4, R5, R6, R7 a n mají význam uvedený výše. Redukce se může provádět běžně známými metodami používanými pro redukce oximů na aminy. Redukce se, například, může provádět katalytickou hydrogenací, s výhodou použitím palladia na uhlí jako katalyzátoru. Hydrogenace se může provádět použitím běžně známých postupů, například, jaké jsou popsány v R. D. Šindelář aj., J. Med. Chem. (1982), 25 (7), 858 až 864. Oximy obecného vzorce XXI se mohou připravit postupem popsaným v Šindelář aj., citace výše, nebo analogickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterých R4 a R7 jsou atomy vodíku se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII
-6CZ 302403 Β6
Rl JCH2) — C=CH RK—NH—XT (XXII) (CH2)„—C=CH se sloučeninou obecného vzorce ΧΧΠΙ r5_C^C —R6 (XXIII) ve kterých R3, R5, R6, R32 a na mají význam uvedený výše. Reakce se může provádět v přítomnosti katalyzátoru, jako je tris(trifenylfosfin)rhodium chlorid. Reakční teplota může být, například, od 60 do 120 °C. Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například ethanolu, s výhodou při teplotě kolem teploty varu rozpouštědla. Reakce se může provádět použitím známých postupů, například, jaké jsou popsány v WO 96/23760. Jestliže R5 a R6 jsou trialkylsily lové skupiny, pak reakce mezi sloučeninami XXII a XXIII se může provádět v přítomnosti katalyzátoru na bázi metalokarbonylového komplexu, například použitím postupu popsaného v K. P. C.Vollhardt and R. Hillard, J. Am. Chem. Soc 1977,99 (12), 4058 nebo analogickým postupem. Sloučeniny obecného vzorce XXII se mohou připravit postupem popsaným v WO 96/23760 nebo analogickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém R3 je alkyl, zejména methyl se mohou připravit aminací odpovídajícího 2-alkylindan-l-onu použitím amoniaku a hexakyanoželeznatanu draselného, například postupem Fórum and Carlson, Synthesis 1972,191.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, jak jsou definovány výše, ve kterých R4, R5, R6 a R7 jsou uspořádány tak, že benzenový kruh je substituován symetricky, kromě sloučenin ve kterých R4, R5, R6, R7 jsou atomy vodíku, ve kterých R4 a R7 jsou methylová skupina nebo methoxylová skupina jestliže R5, R6 jsou atomy vodíku, ve kterých R4, R7 jsou atomy vodíku jestliže substituenty R5 a R6 jsou oba hydroxylové skupiny, atomy fluoru nebo atomy chloru. Zejména výhodné meziprodukty obecného vzorce XVII jsou nové, ve kterých (i) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 jsou alkylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)S- nebo skupinu -O(CH2)tO- ve kterých s je 1 až 4 a t je 1 nebo 2, nebo (ii) oba substituenty R4 a R7 jsou alkylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku a substituenty R5 a R6 jsou oba atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a substituenty R5 a R6 jsou oba atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo substituenty R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)S- nebo skupinu -O(CH2)tO-, ve kterých s je 1 až 4 a t je 1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou sloučeniny nové, které se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV
Ar1 —CO —Hal (XXIV) ve kterém Ar1 má význam uvedený výše a Hal je atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu, se sloučeninou obecného vzorce XVII, jak bylo definováno výše. Reakce se může provádět použitím konvenčních postupů, například těch, které byly popsány v práci Yoshizaki aj., J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138 až 42.
V případě potřeby se chránění jakékoli reaktivní skupiny může provádět v kterémkoli stupni výše uvedených postupů. Jako chránící skupiny se používají skupiny běžně známé v oboru a mohou se
-7CZ 302403 B6 zavést a odstranit běžnými postupy. Například, jestliže hydroxylová skupina v substituentu Ar1 je chráněná benzylskupinou, pak se tato může odstranit hydrogenací v přítomnosti palladia na uhlí použitím běžných postupů, jako jsou ty, které byly použity dále v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce 1 ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě solvátů jsou užitečné jako léčivé přípravky. Proto se vynález také týká sloučenin obecného vzorce l ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě solvátů pro použití jako léčiv. Sloučeniny obecného vzorce 1 ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě solvátů se dále alternativně označují jako „látky podle vynálezu“ mají dobrou aktivitu agonistu p2-adrenoreceptoru. Aktivitu β2 agonistu, počátek účinku a délku účinku látek podle vynálezu je možno testovat použitím tracheálních proužků z morčat v in vitro testu, postupem podle R. A. Coleman and A. T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86. Vazebnou schopnost a selektivitu pro 32-adrenoreceptor relativně k βΐ-adrenoreceptoru je možno měřit klasickým filtračním vazebným testem podle postupu Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (editor in chief) aj., John Wiley & Son, lne, 1998), nebo stanovením cAMP v buňkách exprimujících β2- nebo βΐ-adrenoreceptory, postupem podle B. January aj. British J. Pharmacol. 123: 701 až 711 (1998).
Látky podle vynálezu mají běžně rychlý nástup účinku a mají prodloužený stimulační účinek na β2^ΓεηοΓβοβρΙθΓ, sloučeniny podle příkladů uvedených níže, které mají Κί(β2) hodnoty v řádech 0,1 do 1000 nM, mají délku účinku v řádu 1 až více než 12 hodin a mají vazebnou selektivitu pro 32-adrenoreceptor relativně k βΐ-adrenoreceptoru od 1,5 do 500. Například, sloučeniny podle příkladu 1, 2,4, 5, 8, 27 a 29 mají β2- a βΐ- vazebnou účinnost, měřenou jako stanovení cAMP v buňkách exprimujících β2- a βΐ-adrenoreceptory, reprezentovanou EC50 hodnotami (β2/β 1) (v nM) 0,92/9,52, 0,23/1,25, 6,07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8,46 a 0,012/0,5 respektive. Sloučeniny podle příkladů 2, 4, 5, 27 a 29 mají T(50%) časy (v minutách) >400 při 71nM koncentraci, 82 při ΙΟΟηΜ, 444 při lOOnM, 222 při l,0nMa 279 při lOnM respektive v testu na tracheálním proužku z morčat, kde T(50%) je doba pro snížení inhibiční koncentrace na 50 % jeho maximální výše.
S ohledem na účinek sloučenin podle vynálezu jako β2^οηΐ8ίύ, jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití při léčení jakýchkoli stavů, kterým je možno preventivně bránit nebo které se mohou zmírnit aktivací 32-adrenoreceptoru. Vzhledem k jejich dlouhodobému a selektivnímu účinku p2-agonistu, jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při relaxaci bronchiálních hladkých svalů a úlevě bronchokonstrikce. Úleva bronchokonstrikce se může měřit v modelech, jako jsou in vivo plethysmografické modely Chong aj., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163 až 168, Hammelmann aj., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766 až 775 a analogických modelech. Látky podle vynálezu jsou proto užitečné pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých nemocí dýchacích cest. Vzhledem k jejich dlouhodobému účinku je možno při léčení těchto nemocí aplikovat látky podle vynálezu jednou denně. Z jiného hlediska, látky podle vynálezu běžně vykazují charakteristiky ukazující na to, že mají nízký výskyt vedlejších účinků, které jsou jinak běžně spojeny s β2-agonisty, jako je tachykardie, třes, neklid a látky podle vynálezu jsou proto vhodné pro léčení okamžité potřeby (záchranu), jakož i pro profylaktické léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Léčení nemocí podle vynálezu může být symptomatické nebo profylaktické. Zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnuje astma, jakéhokoli typu původu včetně vnitřního (nealergického) astma a zevního (alergického) astma. Léčení astma také zahrnuje léčení subjektů, např. kterým je méně než 4 až 5 let a které vykazují symptomy sípotu a které mají diagnózu nebojsou diagnostikovatelnéjako „sípající malé dítě“, což je zavedená kategorie pacientů lékařské péče dospělých a které jsou nyní identifikovány jako počáteční nebo astma v ranném stadiu. (Pro jednoduchost tento určitý astmatický stav je označován jako syndrom sípajícího dítěte „wheezy-infant syndrom“).
_ 2 _
Profylaktický účinek při léčení astma je patrný snížením frekvence nebo vážnosti symptomatického záchvatu, např. akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšení funkce plic nebo zlepšení hyperaktivity dýchacích cest. Může být dále patrné snížením požadavků na ostatní symptomatickou terapii, např. terapii pro nebo terapii uvažovanou pro omezení nebo zabránění symptomatickému záchvatu, který již nastal, například protízánětlivými (např. kortikosteroidními) látkami nebo bronchodilatátory. Proíylaktická výhoda u astma je zejména patrná u subjektů náchylných k „rannímu pozdravení“. Ranní pozdravení „moming dipping“ je uznávaný astmatický syndrom, běžný u podstatného procenta astmatiků, který se vyznačuje astmatickým záchvatem např. mezi 4 a 6 hodinou ranní, to je v době, která je normálně podstatně vzdálená jakéhokoli dříve aplikované symptomatické terapii astmatu.
Z jiných zánětlivých nebo obstrukěních onemocnění dýchacích cest nebo stavů, na které je tento vynález aplikovatelný, je možno jmenovat syndrom respirační tísně dospělých (ARDS), chronické obstruktivní pulmonální onemocnění (COPD) nebo chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest (COAD), včetně chronické bronchitidy nebo s ní spojená dušnost, rozedma, jakož i vzplanutí hyperreaktivity dýchacích cest následkem jiné lékové terapie, zejména jiné inhalační lékové terapie. Vynález je také aplikovatelný pro léčení bronchitidy jakéhokoli typu nebo původu, včetně, například, akutní, arachidické, katarální, krupózní, chronické nebo phithinoidní bronchitidy. Dalšími zánětlivými nebo obstrukčními onemocněními dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnuje pneumokoniózy (zánětlivé, běžně pracovní, onemocnění plic často spojené s obstrukcí dýchacích cest, ať již chronické nebo akutní a způsobené opakovaným dýcháním prachů) jakéhokoli typu nebo původu, včetně například aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalkózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a bysinózy.
Vzhledem k účinku β2 agonisty, jsou látky podle vynálezu také užitečné pro léčení stavů vyžadujících relaxaci hladkého svalu dělohy nebo vaskulámího systému. Jsou tak použitelné pro prevenci nebo úlevu předčasných porodních stahů v těhotenství. Jsou také užitečné pro léčení chronických a akutních kopřivek, psoriáz, alergických zánětů očních spojivek, aktinitis, senné rámy a mastocytózy.
Látky podle vynálezu jsou také použitelné jako koterapeutické prostředky pro použití ve spojení sjinými protízánětlivými látkami nebo s bronchodilatátory, zejména při léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, jako jsou ty, které byly zmíněny výše, například jako potenciátory terapeutických účinků těchto drog nebo jako prostředky pro snížení nutných dávek nebo pro snížení potenciálních vedlejších účinků těchto drog. Látky podle vynálezu se mohou mísit s protízánětlivými nebo bronchodilatačními látkami do jednoho farmaceutického prostředku, nebo se mohou obě látky aplikovat separátně před, současně nebo po aplikaci protizánětlivé nebo bronchodilatační drogy. Takovéto protizánětlivé drogy zahrnují steroidy, zejména glukokortikosteroidy, jako je bunesonid, beclamethason, fluticason nebo mometason a agonisty receptorů dopaminu, jako je cabergolin, bromocryptin nebo ropinirol. Tyto bronchodilatační drogy zahrnují anticholinergické nebo antimuskarinové látky, zejména ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid. Kombinace látek podle vynálezu a steroidů se může použít, například při léčení COPD nebo zejména astma. Kombinace látek podle vynálezu a anticholinergických nebo antimuskarinových látek nebo agonistů receptorů dopaminu se mohou použít, například, při léčení astma nebo zejména COPD.
V souhlase s výše uvedeným se tento vynález také týká metody pro léčení obstruktivního nebo zánětlivého onemocnění dýchacích cest, které se vyznačují tím, že se subjektu, zejména lidskému subjektu aplikuje sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát, jak bylo popsáno výše. Podle jiného aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich solvátů, jak bylo popsáno výše, pro použití při přípravě léčiv pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Látky podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli vhodným způsobem, to je orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, parenterálně, například intravenózně, topicky na kůži, například při n
léčení psoriázy, intranasálně, například při léčení senné rýmy, nebo s výhodou inhalačně, zejména při léčení obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Podle dalšího aspektu se vynález také týká farmaceutických prostředků, které se vyznačují tím, že obsahují sloučeninu obecného vzorce 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli nebo ve formě jejich solvátů, případně spolu s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou připravit použitím běžných ředidel nebo vehikul a technik známých při přípravě galenik. Tak orální dávkové formy mohou zahrnovat tablety a kapsle. Formulace pro topickou aplikaci se mohou připravit ve formě krémů, mastí, gelů nebo ve formě transdermálních dávkovačích systémů jako jsou náplastě. Prostředky pro inhalaci mohou obsahovat aerosol nebo jiné rozprašovací formulace nebo suché práškové formulace.
Vynález také zahrnuje (A) sloučeniny obecného vzorce 1, jak byly výše popsány ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelných solí nebo jejich solvátů, v inhalovatelné formě, (B) inhalovatelný prostředek obsahující tyto sloučeniny v inhalovatelné formě spolu s farmaceuticky použitelným nosičem v inhalovatelné formě, (C) farmaceutický přípravek obsahující tyto sloučeniny v inhalovatelné formě ve spojení se zařízením pro inhalaci, a (D) inhalační zařízení obsahující tyto sloučeniny v inhalovatelné formě.
Dávky použité při aplikaci vynálezu v praxi jsou samozřejmě rozdílné a závisí, například, na určitém stavu, který má být léčen, na požadovaném účinku a na způsobu aplikace. Obecně vhodná denní dávka pro aplikace inhalací se pohybuje v řádu od 1 do 5000 gg.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Sloučeniny použité v příkladech se připraví následujícím způsobem:
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 5,6-Diethylinden-2-ylamin hydrochlorid
Příprava 1: 3-chlor-2-(3,4-diethylfenyl)-l-propanon
1,2-Diethylbenzen (10,9 g, 74,6 mmol) a propionylchlorid (9,7 g, 74,6 mmol) se během 30 minut přikape ke směsi chloridu hlinitého (22,3 g, 167,8 mmol) v nitromethanu (75 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 70 g ledu a 14 ml koncentrované kyseliny sírové. Vodná fáze se extrahuje etherem a spojené organické fáze se extrahují 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se dále zpracuje s aktivním uhlím, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
'H-NMR (CDC13) ppm: 7,8 (IH, s, Ar), 7,7 (IH, d, Ar), 7,2 (IH, d, Ar), 3,9 (2H, t, CH2), 3,4 (2H, t, CH2), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3).
Příprava 2: 2,3-dihydro-5,6-diethyl-lH-inden-l-on
3-Chlor-2-(3,4-diethylfenyl)-l-propanon (15,5 g) se rozpustí v 66 ml koncentrované kyseliny sírové a zahřívá 4 hodiny na 90 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se led (70 g) a vodný roztok se dvakrát extrahuje toluenem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a zpracuje aktivním uhlím a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografíí (silikagel, hexan/ethylacetát 10:1) a dále krystalizací v hexanu.
'H-NMR (CDCh) ppm: 7,6 (IH, s, Ar), 7,3 (IH, d, Ar), 3,1 (2H, m, CH2), 2,7 (6H, m, CH2 + CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3).
1Λ
Příprava 3: 5,6-diethyl-3-oxim-l H-inden-1,2(3H)-dion
2,3-Dihydro-5,6-diethyl-lH-inden-l-on (5g, 26 mmol) v methanolu (75 ml) se ohřeje na 40 °C a přikape se n-butyl nitrit (3,0 g, 28,6 mmol) následovaný přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,25 ml). Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje ledově chladným methanolem a vysuší.
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (IH, s, OH), 7,4 (IH, s, Ar), 7,3 (IH, d, Ar), 7,2 (IH, d, Ar), 3,6 (2H, s, CH2), 2,6 (4H, q, CH2CH3), 1,1 (6H, m, CH3).
Příprava 4: 5,6—diethylindan-2-ylamin hydrochlorid
5,6-Diethyl-3-oxim-lH-inden-1,2(3H)-dion (4,5 g) se přidá ke směsi kyseliny octové 150 ml a koncentrované kyseliny sírové (4,5 ml). Přidá se 5% palladium na uhlí a reakční směs se odplyní dusíkem a pak hydrogenuje 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, přidáním 4M hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 10 a roztok se extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v minimálním množství etheru a přidá se nasycený etherický roztok chlorovodíku a získá se hydrochlorid 5,6— diethylindan-2-ylaminu, sloučeniny vzorce XVII, ve kterém R3, R4 a R7 jsou atomy vodíku, substituenty R5 a R6 jsou oba ethylové skupiny.
’Η-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd s, NH3), 7,3 (2H, s, Ar),4,2 (IH, bd s, CH), 3,5 (2H, dd, CH2), 3,3 (2H, dd, CH2), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,4 (6H, t, CH3).
Ostatní sloučeniny vzorce XVII se připraví postupy analogickými těm, které byly použity pro přípravu meziproduktu 1 nebo při kterých se vycházelo z dostupných sloučenin a byly použity postupy analogické postupům přípravy 3 a 4. Tyto sloučeniny vzorce XVII jsou uvedeny v následující tabulce, přičemž R3 je ve všech případech atom vodíku.
produkt | R4 | R5 | R6 | R7 |
2 | CH3CH2 | H | H | ch3ch2 |
3 | H | -(ch2)4- | H | |
4 | H | -O(CH2)2O- | H | |
5 | H | CH3(CH2)3 | CH3(CH2)3 | H |
6 | H | ch3(ch2)3 | CH3(CH2)3 | H |
7 | H | ch3o | ch3o | H |
Meziprodukt 2: ES + MS m/e (MH+): 204
Meziprodukt 3: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3), 6,9 (2H, s, Ar), 3,9 (IH, bd s, CH), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,8 (2H, dd, CH2), 2,7 (4H, m, CH2Ar), 1,7 (6H, t, CH2).
Meziprodukt 4: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, NH3), 6,85 (2H, s, Ar), 4,2 (4H, s, 2CH2), 3,1 (2H, dd, CH2), 2,85 (2H, dd, CH2).
Meziprodukt 5: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 6,9 (2H, s, Ar), 3,8 (IH, m, CH), 3,1 (2H, dd, CH2), 2,6 (2H, dd, CH2), 2,5 (4H, t, 2CH2), 1,65 (2H, bd s, nH2), 1,55 (4H, m, 2CH2), 1,4 (4H, m, 2CH2), 0,95 (6H, t, 2CH3).
Meziprodukt 6: ‘H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3), 7,0 (2H, s, Ar), 3,9 (IH, bd s, CH), 2,8 (2H, dd, CH2), 2,5 (4H, q, EtCH2At), 1,6 (4H, q, CH2), 0,9 (6H, t, CH3).
-11CZ 302403 B6
Meziprodukt 7: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, NH,), 6,9 (2H, s, H-Ar), 3,9 (IH, bd, m, CHN), 3,7 (6H, s, CH,O), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,9 (2H, dd, CH2).
Meziprodukt 8 2-{Trifluoracetylamino)-5,6-bis-{methoxymethyl)indan
Postupem podle Magnus aj. Tetrahedron Lett. 34,23 až 26 (1993)) se roztok obchodně dostupného l,4-dimethoxy-2-butynu (1,32 g, 11,5 mmol) v dusíkem odplyněném ethanolu zahřívá za míchání a v atmosféře dusíku na 80 °C. Pak se přidá tris(trifenylfosfin)rhodium chlorid (64 mg, 0,07 mmol) a po částech se během 2 hodin přidává roztok 2,2,2-trifluor-N-[l-(2-propynyl)-3butynyljacetamidu (470 mg, 2,32 mmol, připravený podle postupu z literatury: Romero, A. G., Jeffrey A,: PCT Int. Appl WO 96/23760) v dusíkem odplyněném ethanolu (2 ml). Směs se míchá v atmosféře dusíku na 80 °C další 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, elucí směsí hexanu a ethylacetátu (2:1).
'H-NMR (CHCI,) ppm: 2,9 (2H, dd), 3,35 (2H, dd), 3,45 (6H, s), 4,57 (4H, s), 4,85 (IH, m), 6,4 (IH, brs), 7,30 (2H, s).
Meziprodukt 9: 2-amino-5,6-bis(methoxymethyl)indan
Roztok hydroxidu draselného (150 mg, 2,60 mmol) ve vodě (0,5 ml se přidá k roztoku 2—(trifluoracetylamino)-5,6-bis(methoxymethyl)indanu (240mg, 0,75 mmol) v methanolu (3 ml) a směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodný hydroxid sodný (10 ml) a ethylacetát (20 ml). Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se produkt ve formě temně zbarveného oleje. 'H-NMR (CDC13) ppm: 2,60 (2H, dd), 3,33 (6H, s), 4,75 (IH, m), 4,42 (4H, s), 7,17 (2H, s). Meziproduktu 10: 8-Hydroxy-5-[(indan-2-ylamino)acetyl]-l H-chinolin-2-on
5-(Chloracetyl)-8-hydroxy-2(lH)-chinolÍnon (25 mg, 0,105 mmol), připravený postupem podle literatury (Yoshizaki, Shiro, aj., J. Med. Chem., (1976), 19(9), 1138 až 1142) se nechá reagovat s naředěným indan-2-yIaminem (205 mg, 1,21 mmol) při teplotě 25 °C po 2 hodiny. Reakční směs se čistí rychlou chromatografii (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu 9:1). ES+MS m/e 335 (MH+).
Meziprodukt 11
Tato sloučenina vzorce XVIII se připraví analogicky podle postupu popsaného pro přípravu meziproduktu 10. ES+MS m/e 395 (MH+).
Meziprodukt 12 8-Benzyloxy~3-methyl-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
8-Hydroxy-3-methyl-lH-chinolin-2-on se připraví postupem podle Wangan aj. (T. C. Wang, Y. L. Chen, K. H. Lee, C. C. Izeng Synthesis 1997,87 až 90).
'H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 2,14 (s, 3H), 6,84 -6,89 (m, IH), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 6,90 (s, IH), 7,71 (s, IH).
8-benzyloxy-3-methyl-lH-chinolin-2-on
K suspenzi uhličitanu draselného (2,98 g) v roztoku 8-hydroxy-3-methyl-lH-chinolin-2-onu (1,26 g v acetonu (36 ml) se při teplotě místnosti přidá benzylbromid (1,28 ml). Reakční směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem, přefiltruje se, odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, elucí 2% methanolu v dichlormethanu.
'H-NMR (CDCb) ppm: 2,11 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,92- 6,98 (m, IH), 7,02- 7,08 (m, 2H), 7,29- 7,40 (m, 5H), 7,57 (s, IH), 9,23 (s, IH).
8-benzyloxy-5-brom-3-methyl-1H-chinolin-2-on
Roztok bromu (0,57 g) v kyselině octové (2 ml) se přikape při teplotě místnosti k roztoku 8-benzyloxy-3-methyl-lH-chinolin-2-onu (0,94 g) a octanu sodného (0,96 g) v kyselině octové (12 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, odpaří se a odparek se rozdělí mezi vodu (5 ml) a ethylacetát (5 ml) a dvakrát se ještě extrahuje ethylacetátem (5 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluci 2% methanolu v dichlormethanu.
’Η-NMR (CDCb) ppm: 2,27 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,83 (d, IH), 7,39 (d, IH), 7,37- 7,41 (m, 5H), 7,91 (s, IH), 9,08 (s, IH).
8-benzy loxy-3-methy 1-5-vinyl-1 H-chinolin-2-on
Palladium tetrakis(trifenylfosfm) (30 mg) se přidá při teplotě místnosti k roztoku 8-benzyloxy5-brom-3-methyl-lH-chinolin-2-onu (239 mg) a tributylvinylcínu (203 μΐ) v toluenu (7 ml). Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny na 100 °C, ochladí se na teplotu místnosti, odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu eluci 2% ethylacetátu v dichlormethanu.
'H-NMR(CDClj) ppm: 2,24 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 5,32-5,39 (m, IH), 5,61 - 5,68 (m, IH), 6,95 (d, IH), 7,09 - 7,20 (m, IH), 7,21 -7,26 (m, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 4H), 7,89 (s, IH), 9,20 (s, IH). 8-benzyloxy-3-methyl-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
K 8-benzyloxy-3-methyl-5-vinyl-lH-chinolin-2-onu (300 mg) se přidá 0,lM roztok dimethyldioxiranu v acetonu (12,4 ml). Po 2 hodinovém míchání při teplotě místnosti se odpařením rozpouštědla ve vakuu získá požadovaný produkt.
'H-NMR (CDC13) ppm: 2,23 (s, 3H), 2,77- 2,81 (m, IH), 3,18-3,23 (m, IH), 4,17- 4,21 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,91 (d, IH), 7,01 (d, IH), 7,93 (s, IH), 9,10 (s, IH).
Meziprodukt 13 8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-3methy 1-1 H-ch inolin-2-on
Roztok meziproduktu 12 (65 mg) a 5,6-diethylindan-2-ylaminu (120 mg) v dimethylsulfoxidu (1,5 ml) se zahřívá 18 hodin na 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu eluci 10 % methanolu v dichlormethanu.
13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,96, 17,14, 26,33, 36,77, 53,34, 59,82, 67,33, 71,73, 112,09, 118,98, 121,73, 125,42, 128,74, 129,24, 129,47, 129,61, 131,84, 134,56, 137,52, 137,64, 142,29, 145,94, 164,02.
Meziprodukt 14 8-methoxymethoxy-6-methyl-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
8-Hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-on se připraví postupem podle Wanga aj. (T. C. Wang, Y. L. Chen, K. H. Lee, C. C. Izeng Synthesis 1997, 87-90).
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,26 (s, 3H), 6,45 (d, IH), 6,79 (s, 2H), 6,90 (s, IH), 7,78 (s, IH). 5-brom-8-hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-on
45% roztok kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (324 μΐ) se přikape při teplotě místnosti k roztoku 8-hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-onu (316 mg) v dimethylsulfoxidu (9 ml). Reakční směs se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,33 (s, 3H), 6,58 (d, IH), 6,92 (s, IH), 6,92 (s, IH), 8,03 (d, IH), 10,44 (s, IH), 10,67 (s, br, IH).
5-brom-8“methoxymethoxy-6-methy 1-1 H-chinolin-2-on
Methoxymethoxy chlorid (410 μΙ) se přidá při teplotě 0 °C k suspenzi uhličitanu draselného (l,24g) v roztoku 5-brom-8-hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-onu (480 mg) vdimethylformamídu (9 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí 2% methanolu v dichlormethanu.
nC-NMR (CDCb) ppm: 23,42, 56,52, 95,07, 115,78, 116,19, 119,32, 123,30, 128,13, 132,14, 139,78, 141,78, 161,32.
8-methoxymethoxy-6-methyl-5-vinyl~l H-chínolin-2-on
Bis(trifenylfosfin)chlorid palladnatý (98 mg) se přidá při teplotě místnosti k roztoku 5-brom-8methoxymethoxy-6-methyl-lH-chinolin-2-onu (410 mg) a tributylvinylcínu (603 μΙ) v dimethylformamidu (14 ml). Reakční směs se zahřívá 24 hodin na 90 °C, načež se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí 2% methanolu v dichlormethanu.
'H-NMR (CDCb) ppm: 2,19 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,18 (d, IH), 5,20 (s, 2H), 5,60 (d, IH), 6,52 (d, 1H), 6,63 - 6,69 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,78 (, 1H). 8-methoxymethoxy-6-methyl-5-oxíranyl-lH-chinolin-2-on
Připraví se z 8-methoxymethoxy-6-methyl-5-vinyl-lH-chinolin-2-onu (186 mg) postupem podle posledního stupně přípravy meziproduktu 12.
‘H-NMR (CDCb) ppm: 2,38 (s, 3H), 2,68- 2,72 (m, IH), 3,19- 3,23 (m, IH), 3,43 (s, 3H), 3,97-4,01 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,60 (d, IH), 6,98 (s, IH), 8,22 (d, IH), 9,09(s, IH).
Meziprodukt 15 (R)-2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)oxiran se připravuje postupem podle R. Hett aj., Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125-1128.
Meziprodukt 16 (S)-8-benzy loxy-5-oxirany l-1 H-chinolin-2-on 8-benzyloxy-5-[(S)-2-chlor- 1-hydroxy-ethyl]-1 H-chinol ίη-2-οη (S)-2-methyl-CBS-oxaazoborolidin, IM v toluenu (0,30 ml, 0,30 mmol) se přidá do bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) v baňce vysušené v sušárně. Komplex boranu s tetrahydrofuranem IM v tetrahydrofuranu (3,05 ml) se pak přikape a roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se ochladí na 0 °C. Pak se v malých dávkách během 30 minut přidává 8-benzyloxy-5ch loracety 1-1 H-chinol in-2-on (100 g) připravený podle WO 95/25104. Reakční směs se pak míchá při 0 °C. Reakce je podle TLC (chromatografie na tenké vrstvě) u konce během 15 minut. Reakční směs se rozloží přidáním methanolu (1 ml), rozpouštědla se odstraní ve vakuu a odparek se rozdělí mezi 0,2M kyselinu sírovou (100 ml) a chloroform (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt krystalizuje z ethylacetátu. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf = 0,30). Zkratka CBS označuje CBS katalyzátory, které jsou pod tímto označením komerčně dostupné a jsou popsané v článku Corey, E. J., Bakshi, R. K., Shibata S., J. Am. Chem. Soc., 1987,109,5551.
(S)-8-benzyloxy-5-oxiranyl-lH~chmolin-2-on
8-BenzyIoxy-5-[(S)-2-chlor-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on (0,55 g) se rozpustí v acetonu (20 ml). Přidá se uhličitan draselný (0,58 g) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle TLC je reakce u konce po 18 hodinách. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se rozmělní v diethyletheru, odfiltruje a vysuší. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf = 0,45).
I Λ
Meziprodukt 17 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamin
Benzyl-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7~yl)amin
5.6.8.9- Tetrahydrobenzocyklohepten-7-on (3,00 g) a benzylamin (2,00 g) se rozpustí v ethanolu (50 ml). Přidá se katalytické množství 10% palladia na uhlí a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, hexan/ethylacetát 1:2 Rf= 0,50).
6.7.88.9- tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamin
Benzyl-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenr-7-yl)amin (2,80 g) se rozpustí v methanolu (100 ml) a chránící skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10% palladia na uhlí a hydrogenací v atmosféře vodíku. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf= 0,15).
Meziprodukt 18 benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl)amin
N-(5,6-diethylindan-2-yl)benzamid
5,6-diethylindan-2-ylamin (4,10 g) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a přidá se triethylamin (2,41 g). Pak se přikape benzoylchlorid (3,20 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce u konce během 1 hodiny. Roztok se promyje 0,2 M kyseliny chlorovodíkové (100 ml), vodou (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt krystalizuje z ethylacetátu. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf= 0,85).
Benzy l-(5,6-diethylindan-2-yl)amin
N-(5,6-Diethylindan-2-yl)benzamid (3,30 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml), načež se přikape roztok lithiumaluminiumhydridu, 1M v tetrahydrofuranu (22,52 ml). Reakční směs se míchá při 50 °C. Podle TLC je reakce dokončena po 6 hodinách. Reakční směs se nechá vychladnout a pomalu se naleje do směsi ledu a vody (200 1) a extrahuje se diethyletherem (2 x 150 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,20).
Meziprodukt 19 (R)-l-(3-AmÍno-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyI-(5,6-diethylindan-2-yl)aminojethanol (R)-2-[Benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 15 (3,01 g) a meziproduktu 18 (3,10 g) analogickým postupem, který byl použit při přípravě (S)-8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-onu v příkladu 19. Podle TLC je reakce u konce po 24 hodinách. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu, elucí směsí nhexanu a ethylacetátu 4:1. TLC (silikagel, hexan/ethylacetát 4:1 Rf - 0,25).
(R)-l-{3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl)amino]ethanol (R)-2-[Benzyl-(5,6-dÍethylÍndan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanol (3,00 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a toluenu (50 ml). Přidá se katalytické množství oxidu platičitého a roztok se míchá v atmosféře vodíku. Podle TLC je reakce u konce po 6 hodinách.
i e
Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (šili kagel, n-hexan/ethylacetát 1:1 Rf= 0,75).
Meziprodukt 20 l-(3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]ethanon
2- [benzy l(5,6-diethy 1 indan-2-y l)amino]-l-{4-benzy ioxy-3-nitrofeny l)ethanon l-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-bromethanon (2,00 g) (připravený podle postupu Hettaj., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125-1128) se rozpustí v dimethylketonu (100 ml). Přidá se triethylamin (0,64 g) a pak benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amin (1,60 g). Reakční směs se pak zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle TLC je reakce dokončena po 3 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,75).
1- (3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanonu (1,50 g) postupem popsaným pro přípravu (R)-l-{3-amino-4~ benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(5,6-diethylÍndan-2-yl)amino]ethanolu v příkladu 19. Podle TLC byla reakce u konce po 48 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se čistí rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1) TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,70).
’H NMR (CDCf, 400 MHz) d 1,20 (6H, t), 1,60 (2H, široký), 2,60 (4H, q), 3,00 (4H, m), 3,90 (6H, m), 5,15 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, s), 7,30 (12H, m).
Meziprodukt 21 benzyl(4,5,6,7-tetramethylindan-2-yl)amin
3- chlor-l-(2,3,4,5-tetramethylfenyl)propan-l-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 1,2,3,4-tetramethylbenzenu a 3-chlorpropionylchloridu postupem podle Přípravy 1.
lH NMR (CD3OD) ppm: 7,5 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,6 (2H, t), 2,6 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,5 (3H, s).
4.5.6.7- Tetramethylindan-l-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-chlor-l-(2,3,4,5-tetramethylfenyl)propan-l-onu postupem analogickým postupu z Přípravy 2.
'H NMR (CD3OD) ppm: 3,2 (2H, t), 2,9 (2H, t), 2,85 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,5 (3H, s).
4.5.6.7- Tetramethylindan-l ,2-dion 2-oxim
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4,5,6,7-tetramethylindan-l-onu postupem analogickým postupu z Přípravy 3.
’H NMR (d6-DMSO) ppm: 12,4 (1H, s), 3,65 (2H, s), 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,3 (6H, s).
2- amino-4,5,6,7-tetramethy 1 indan-1 -on hydroch lorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4,5,6,7-tetramethylindan-l,2-dion 2-oximu postupem analogickým postupu z Přípravy 4 'H NMR (dó-DMSO) ppm: 9,0 (3H, bd s), 4,5 (1H, bd t), 3,7 (1H, dd), 3,2 (1H, d), 2,8 (3H, s), 2,6 (3H, s), 2,5 (6H,2s).
N-(4,5,6,7-Tetramethyl-l-oxoindan-2-yl)benzamid
Benzoylchlorid (1,635 g) se přikape při 0°C k 4,5,6,7-tetramethylindan-l,2-dion 2-oximu (2,53 g) a triethylaminu (2,25 g) v bezvodém dichlormethanu (60 ml). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, načež se pevný produkt odfiltruje, rozmíchá s vodou (150 ml), znovu odfiltruje a vysuší. Organické filtráty se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou, 10% roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem chloridu sodného a pak vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a produkt se rozmělní diethyletherem, přefiltruje a vysuší.
'HNMR (CDCh) ppm: 7,8 (2H, d), 7,45 (IH, m), 7,4 (2H, m), 6,8 (IH, bdd), 4,6 (IH, m), 3,8 (IH, dd), 2,8 (IH, dd), 2,55 (3H,s), 2,25 (3H, s), 2,15 (6H, 2 s). N-(l-hydroxy-4,5,6,7-tetramethylindan-2-yl)benzamid
Borohydrid sodný (213 mg) se přidá kN-(4,5,6,7-tetramethyl-l-oxoindan-2-yl)benzamidu (495 mg) v chloroformu (20 ml) a methanolu (20 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá voda (50 ml) a chloroform (20 ml). Vodná fáze se promyje chloroformem (2x) a organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
'HNMR (CDCh) ppm: 7,65 (2H, d), 7,4 (IH, m), 7,35 (2H, m), 6,3 (IH, bd d), 5,15 (IH, d), 4,5 (IH, m), 3,7 (IH, bd s), 3,5 (IH, dd), 2,65 (IH, dd), 2,25 (3H, s), 2,15 (9H, 3 s).
N-(4,5,6,7-tetramethy 1 indan-2-y ljbenzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví zN-(l-hydroxy-4,5,6,7-tetramethylindan-2yl)benzamidu postupem popsaným v přípravě 4.
'HNMR (CDCh) ppm: 7,65 (2H, d), 7,4 (IH, m), 7,3 (2H, m), 6,25 (IH, bd d), 4,85 (IH, m), 3,35 (IH, dd), 2,80 (IH, dd), 2,1 (12H,3 s).
Benzy 1-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-yl)amin
1M Lithiumaluminiumhydrid (2,4 ml) v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti přikape do roztoku N-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-yl)benzamidu (352 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se pak míchá 20 hodin při 50 °C. Po 4 hodinách se přidá další 1M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1,2 ml, 1,20 mmol). Po ochlazení se reakční směs rozloží ledovou vodou. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3x) a spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým, přefiltrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
'H NMR (CDCh) ppm: 7,25 (4H, m), 7,15 (IH, m), 3,8 (2H, s), 3,55 (IH, m), 3,1 (2H, dd), 2,7 (2H, dd), 2,1 (12H, 2s).
Meziprodukt 22 benzyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-l H-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amin
Postupem podle A. F. Abel-Magid aj., J. Org. Chem, 1966, 61 3849 až 3862 se k míchané suspenzi 2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopentan[b]naftalen-2-ylaminu v 1,2-dichlorethanu (30 ml) přidá při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku triethylamin (0,87 ml, 6,17 mmol). Pak se přidá benzaldehyd (0,52 ml, 5,14 mmol), následovaný triacetoxyborohydridem (1,64 g, 7,7 mmol) a kyselinou octovou (0,44 ml, 7,7 mmol). Reakční směs se pak míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po zředění dichlormethanem se směs promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml, 1M) a pak roztokem chloridu sodného. Po odpaření rozpouštědla a chromatografíí (silikagel, směs ethylacetát-hexan 2:1) se získá produkt ve formě oleje.
'HNMR (CDCh) ppm: 1,70 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,68 (dd, 2H), 3,05 (dd, 2H), 3,58 (m, IH), 3,78 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,25 (m, 5H).
7
Meziprodukt 23 2-methylindan-2-ylamin
2-Am i no-2-methy I indan-1 -on
Postupem podle Farnum aj., (Synthesis 1972, 191 až 192) se do vody ohřáté na 80 °C a odplyněné periodickým evakuováním a propláchnutím dusíkem (3x) přidá hexakyanoželezitan draselný (202 g, 615 mmol) a 2-methyiindan-l-on (20 g, 137 mmol). Směs se rychle míchá v atmosféře dusíku při teplotě 80 °C a během 30 minut se přidá vodný roztok koncentrovaného amoniaku (105 ml). V míchání se pak pokračuje 20 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení se směs zalkalizuje přidáním hydroxidu sodného (2g) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Organický extrakt se zahustí na objem 200 ml a produkt se extrahuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml, 1M). Kyselá vodná fáze se oddělí, zalkalizuje se hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a získá se oranžově zbarvený olej.
'HNMR (CDCb) ppm: 1,38 (s, 3H), 1,8 (br.s, 2H), 3,07 (d, IH), 3,25 (d, IH), 3,45 (m,2H), 7,65 (t, IH),7,80(d, IH).
2.2.2- Trifluor-N-(2-methyl-l-oxoindan-2-yl)acetamid
2-AmÍno-2-methylindan-l-on (I6,4g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na 0°C v atmosféře dusíku. Přidá se triethylamin (21 ml) a pak se pomalu přidává anhydrid kyseliny trifluoroctové (18,5 ml). Reakční směs se míchá pri teplotě místnosti a pak se odstraní rozpouštědlo. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak vodným roztokem hydroxidu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát) a získá se krémovitě zbarvená pevná látka.
'H NMR (CDC13) ppm: 1,52 (s, 3H), 3,44 (d, IH), 3,55 (d, IH), 7,05 (br.s, IH), 7,43 (m, 2H), 7,70 (t, IH), 7,87 (d,lH).
2.2.2- T rifl uor-N-(2-methy 1 indan-2-y 1 )acetam id
2.2.2- Trifluor-N-(2-methyl-l-oxo-indanyl)acetamÍd (3,41 g) v kyselině octové (25 ml) a kyselině sírové (0,5 ml) se míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti 10% palladia na uhlí po dobu 18 hodin pri teplotě místnosti. Směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Po zředění vodou se směs extrahuje diethyletherem. Organická fáze se oddělí, několikrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá olej, který ztuhne.
'HNMR(CDCb)ppm: 1,55 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,28 (d, 2H), 6,28 (br.s, IH), 7,12 (s, 4H). 2-Methylindan-2-ylamid
Míchaný roztok 2,2,2-trifluor-N-(2-methylindan-2-yl)acetamidu (6,70 g) a hydroxidu sodného (4,0 g) v methanolu (100 ml) a vodě (1 ml) se zahřívá 2 hodiny na 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (100 ml, 2M) a ethylacetát (100 ml). Vodný extrakt se oddělí, zalkalizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá oranžově zbarvený olej, který ztuhne.
'HNMR (CDCb) ppm: 1,19 (s, 3H), 1,5 (br.s, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,79 (d, 2H), 6,97 (m, 4H).
Meziprodukt 24 2-Methyl-{2,3,5,6,7,8-hexahydro-l H-cyklopenta[b]nafitalen-2-yl)amin
-(5,6,7,8-T etrahy dronaftalen-2-y l)propan-1 -on
Propionylchlorid (17,5 ml) a 1,2,3,3-tetrahydronaftalen (27,5 ml) se pomalu během 1 hodiny přidávají k míchanému roztoku chloridu hlinitého (61,3 g) v nitromethanu (200 ml) při teplotě
I O °C. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se opatrně přidává do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným.
'HNMR (CDC13) ppm: 1,15 (t, 3H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 2,88 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,60 (m, IH).
2-Methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-l-on
Postupem podle Battachaiya aj., Synth. Commun 1996,26,1775-1784 se směs 1-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)propan-l-onu (37,6 g) hexamethylentetraminu (44,9 g) a anhydridu kyseliny octové (38,8 g) zahřívá 23 hodin na 80 °C. Reakční směs se nechá vychladnout a pak se pomalu přidává do míchané směsi ethylacetátu (200 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (200 ml, 2M). Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získá se hnědě zbarvený olej. Ten se opatrně přidává do koncentrované kyseliny sírové (120 ml) a vzniklá směs se pak zahřívá 5 hodin na 55 °C, načež 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a získá se olejovitý produkt, který se čistí chromatografií (silíkagel, ethylacetát/hexan). Získá se směs geometrických izomerů sestávající z 2-methyl-l,2,6,7,8,9-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-3onu a sloučeniny uvedené v nadpisu.
'HNMR (CDCb) ppm: 1,4 (m, 3H), 1,9 (m, 4H), 2,5 - 3,0 (m, 6H), 3,35 (m, IH), 7,15 (m, IH), 7,55 (m, IH).
2,2,2-Trifluor-N-(2-methyl-l-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2yl)acetamid
Sloučenina se připraví ze směsi izomerů obsahující 2-methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-l-on, postupem použitým pro přípravu 2,2,2-trifluor-N-(2-methyl-l-oxoindan-2-yl)acetamidu. Izomemí směs produktů se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se směs izomerů, v poměru 4:1 ve prospěch sloučeniny uvedené v nadpisu.
'H NMR (CDCb) ppm (hlavní složka): 1,55 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 6,88 (br.s, IH), 7,18 (s, IH), 7,57 (s, IH).
2-Methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamin
Směs 4:1 geometrických izomerů obsahující převážně 2,2,2-trifluor-N-(2-methyl-l-oxo2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen~2-yl)acetamid se hydrogenuje na palladiu na uhlí ve směsi kyselina octová/kyselina sírová a produkt se pak zmýdelní hydroxidem sodným, postupem popsaným při přípravě 2-methylindan-2-ylaminu. Vzniklá směs produktů se opakovaně překrystaluje z hexanu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako jeden izomer.
'HNMR (CDCb) ppm: 1,40 (s, 3H), 1,6 (br.s, NH2), 1,75 (m, 4H), 3,75 (m,4H), 2,78 (d, 2H), 2,94 (d, 2H), 6,93 (s, 2H).
Meziprodukt 25 2-ethylindan-2-y lamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví analogicky podle postupu popsaného při přípravě 2methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-l-onu ‘HNMR (CDCb) ppm: 0,97 (t, 3H), 1,50 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,55 (m, IH), 2,75 (dd, IH), 3,25 (q, IH), 7,29 (t, IH), 7,39 (d, IH), 7,50 (t, IH), 7,69 (d, IH).
2-Ethylindan-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem použitým při přípravě meziproduktu 23
IQ _ 'HNMR (CDCl,) ppm: 1,05 (t, 3H), 1,15 (br.s, NH?), 2,70 (q, 2H), 2,75 (d, 2H), 3,01 (d, 2H), 7,20 (m, 4H).
Meziprodukt 26 2,5,6-trimethylindan-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem použitým při přípravě 2-methyl-2,3,5,6,7,8hexahydro-1 H-cy klopenta[b]naftalen-2-y laminu.
'HNMR(CDCIj) ppm: 1,29(s, 3H),2,16(s,6H), 2,69(d,2H),2,84(g, 2H), 2,89(s,2H).
Meziprodukt 27 (R)-l-(3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-(benzyl(2-methylindan-2yl)amino]ethyl ester kyseliny octové (R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (R}-2-{4-benzyloxy-3-nitrofenyl)oxiranu (2,52 g) a benzyl-(2-methylindan-2-yl)aminu (2,20 g) postupem, který byl použit při přípravě (S)-8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-l H-chinolin-2-onu v příkladu 19. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,30).
'HNMR (CDCl·,, 400 MHz) δ 1,20 (3H, s), 2,65 (IH, m), 2,75 (IH, m), 2,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,60 (IH, d), 3,70 (IH, br), 3,80 (IH, dd), 4,10 (IH, d), 5,20 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,20 (4H, m), 7,35 (l IH, m), 7,60 (IH, d).
(R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-l-(4—benzyloxy-3-nitrofenyl)ethyl ester kyseliny octové (R)-2-[Benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanol (2,75 g) se rozpustí v pyridinu (15 ml), přidá se anhydrid kyseliny octové (1,66 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 18 hodinách. Přidáním vody (10 ml) se reakce zastaví. Přidá se ethylacetát (250 ml) a roztok se promyje hydrogensíranem draselným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vodou (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,40).
'HNMR (CDCb, 400MHz) δ 1,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,80 (3H, m), 3,00 (IH, d), 3,10 (IH, m), 3,20 (IH, d), 3,75 (IH, d), 3,90 (IH, d), 5,20 (2H, s), 5,25 (IH, m), 6,95 (IH, d), 7,10 (4H, m), 7,30 (1 IH, m), 7,55 (IH, d).
(R)-l-(3-amino-4-benzyloxy-fenyl)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]ethyl ester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yI)amino]-l-{4benzyloxy-3-nitrofenyí)ethyl esteru kyseliny octové postupem popsaným pro přípravu (R)—l— (3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]ethanolu v příkladu 19. Podle TLC je reakce dokončena po 6 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,60).
'HNMR (CDCb, 400MHz) δ 1,20 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,70 (3H,m), 3,15 (IH, d), 3,65 (2H, br), 3,75 (IH, d), 3,90 (IH, d), 4,95 (2H, s), 5,20 (IH, m), 6,40 (2H, m), 6,65 (IH, d), 7,20 (14H, m).
Meziprodukt 28 benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amin
N-(2,5,6-trimethylindan-2-yl)benzamid
Meziprodukt 26 se nechá reagovat s benzoylchloridem ve směsi dichlormethanu a triethylaminu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se promyje ÍM kyselinou chlorovodíkovou, pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se rozmělní ve směsi diethyletheru a hexanu a získají se bílé krystaly.
‘HNMR (CDC13) ppm: 1,60 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 3,02 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 6,17 (br.s, NH), 6,90 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,40 (m, IH), 7,63 (d, IH).
Benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amin
K roztoku N-(2,5,6-trimethylindan-2-yl)benzamidu v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá lithiumaluminiumhydrid a reakční směs se 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se při 0 °C reakce přeruší přidáním ledu a vody a extrahuje se diethyletherem, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan 1:4) se získá bezbarvý olej.
'HNMR (CDClj) ppm: 1,58 (s, 3H), 1,79 (br.s, NH), 2,40 (s, 6H), 3,00 (d, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,37 - 7,53 (m, 5H).
Meziprodukt 29 (R)-l-(3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trímethylindan-2yl)amino]ethyl ester kyseliny octové (R)-l(R)-2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethanol (R)-~(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethanol
Směs 2-{4-methyl-3-nitrofenyl)oxiranu a benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)aminu se zahřívá 48 hodin na 110 °C. Materiál se použije bez dalšího čištění. EST MS m/z 538 (MH).
(R)-l-{4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethyl ester kyseliny octové
K roztoku (R)-l-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethanolu v pyridinu se přidá anhydrid kyseliny octové a reakční směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se rozloží přidáním vody a po přidání ethylacetátu se organická fáze dvakrát promyje vodným roztokem hydrogensíranem draselným, dvakrát vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan 1:4). ES+ MS m/e 579 (MH+).
(R)-l-{3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethyl ester kyseliny octové (R)-l-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2~yl)amino]ethylester kyseliny octové ve směsi tetrahydrofuranu a toluenu míchá v atmosféře dusíku a v přítomnosti oxidu platičitého 15 hodin. Reakční směs se pak přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. ES+ MS m/e 549 (MET).
Meziprodukt 30 5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylamin
N-(5-acetyl-2-methylindan-2-yl)benzamid
Chlorid hlinitý (3,7 g) se rozpustí v nitromethanu (12 ml) a v atmosféře dusíku se při 0 °C přidá N-(2-methylindan-2-yl)benzamid (3,0 g). Během 30 minut se pak přidá acetylchlorid (0,85 ml). Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs rozloží přidáním ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje zředěnou kyse-71 CZ 302403 B6 linou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla se získá požadovaný produkt. ES' MS m/e 294 (MH').
N-(5-ethy l-2-methy I i ndan-2-y I )benzam id
Roztok N-(5-acetyl~2-methylindan-2-yl)benzamidu (3,4 g) v ethanolu (200 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) se míchá 48 hodin při teplotě místnosti v atmosféře vodíku v přítomnosti 10% palladia na uhlí. Směs se pak přefiltruje přes celit, filtrát se zahustí ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
'H NMR (CDCh) ppm: 1,20 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,55 (q, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 6,35 (br.s, NH), 6,90 - 7,10 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,65 (s, 2H). N-{5-acetyl-6-ethyl-2-methylindan-2-yl)benzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví zN-(5-ethyl-2-methylindan-2-yl)benzamidu (2,6 g) postupem použitým pro přípravu N-(5-acetyl-2-methylindan-2-yl)benzamidu. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát, 4:1) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu. ES+ MS m/e 322 (MHr).
N-(5,6-Diethyl-2-methylindan-2-yl)benzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(5-acetyl-6-ethyl-2-methylindan-2yljbenzamidu (1,1 g) postupem použitým pro přípravu N-(5-ethyl-2-methylindan~2-yl)benzamidu. ES'MS m/e 308 (MH').
Benzyl(5,6-diethyl-2-methylindan-2-yl)amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví zN-(5,6-diethyl-2-methyIindan-2-yl)benzamidu analogickým postupem použitým pro přípravu benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)aminu v meziproduktu 18. ES' MS m/e 294 (MH+).
5,6-DiethyI-2-methylindan-2-ylamin
Roztok benzyl(5,6-diethyl-2-methylindan~2-yl)aminu (0,48 g) v methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku a v přítomnosti 10% palladia na uhlí 18 hodin. Směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu. ES+ MS m/e204(MH+).
Příklad 1 (R)-8-Benzyloxy-5-[2-(4,7-dimethoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on (R)-8-Benzyloxy-5-oxiranylkarbostyril (100 mg, 0,34 mmol) připravený postupem podle (Beeley, Lee James, Dean, David Kenneth, PCT Int. Appl. WO 95/25104) a 4,7-dimethoxyindan-2-ylamin (66 mg, 0,34 mmol) připravený podle postupu popsaného v práci Sindlar, R. D., Mott, J., Barfknecht, C. F., Americ, S. P., Flynn, J. R., Long J. P., Bhatnagar, R. K., J. Med. Chem. (1982, 25(7), 858 až 864), se rozpustí v toluenu (1 ml). Reakční směs se zahřívá na 110 °C a rozpouštědlo se nechá odpařit. Odparek se pak míchá 4 hodiny při teplotě 110 °C. Podle TLC je pak reakce u konce. Produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol, 20:1).
TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf = 0,60). ES+ MS m/e 487 (MH+).
(R)-8-Hydroxy-5-[2-(4,7-dimethoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on hydrochlorid (R)-8-Benzyloxy-5-[2-(4,7-dimethoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]“lH-chinolin-2-on (37 mg, 0,08 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml). Chránící skupina se odstraní hydrogenací v atmosféře vodíku v přítomnosti katalytického množství 10% palladia na uhlí. Podle TLC je reakce dokončena po 4 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje, přidá se ÍM chlorovodík v diethyletheru (1,1 ekvivalentu) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
i o TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,15).
ES+ MS m/e 397 (MH+).
Jiné sloučeniny obecného vzorce I se připraví z (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu ((R)2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)oxiran (meziprodukt 15) v příkladu 11) a příslušné sloučeniny obecného vzorce XVII, postupem podle příkladu 1. Tyto sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce, jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 je atom vodíku a hydroxyskupina je v poloze 8 chinolin-2-onu. V příkladu 11 znamená skupina Ar v obecném vzorci I skupinu obecného vzorce XV
v němž R13 je atom vodíku. Sloučenina podle příkladu 9 obsahuje místo indanové struktury benzocykloheptanovou strukturu.
Tyto sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce.
Příklad | R4 | R5 | R6 | R7 | m/e (MH+) |
2 | H | ch3ch2 | ch3ch2 | H | 393 |
3 | H | ch3 | ch3 | H | 365 |
4 | CH3CH2 | H | H | CH3CH2 | 393 |
5 | H | -(CH2)4- | H | 391 | |
6 | H | -O(CH2)2O~ | H | 395 | |
7 | H | CH3(CH2)3 | CH3(CH2)3 | H | 449 |
8 | H | CH3(CH2)2 | ch3(ch2)2 | H | 421 |
9 | H | H | H | H | 365 |
10 | H | CH3OCH2 | ch3och2 | H | |
11 | H | ch3ch2 | ch3ch2 | H | 341 |
Příklad 10: 'H NMR (d4-MeOH) ppm: 2,78 (2H, m), 2,9 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,28 (6H, s), 3,7 (IH, m), 4,55 (IH, br.s), 5,15 (IH, m), 6,58 (IH, d), 6,9 (IH, d), 7,11 (2H, s), 7,15 (IH, s), 8,25 (IH, s).
- 73 CZ 302403 B6
Příklad 12
8-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(indan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
Meziprodukt 10 (18 mg, 0,054 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml) a ochladí se ledem. Během 2 hodin se přidá borohydrid sodný (6 mg, 0,12 mmol). Pak se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až reakční směs má pH 1, načež se přefiltruje. Filtrát se promyje methanolem. Spojené kapalné fáze se odpaří, znovu rozpustí v methanolu. Po odstranění methanolu ve vakuu se odparek rozpustí ve vodě a přidáním ÍM hydroxidu draselného se pH upraví na hodnotu 12. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dvakrát odpaří s toluenem. Odparek se čistí rychlou chromatografii (silikagel, dichlormethan/methanol 8:2).
Příklad 13
5-[2-(5,6-dimethoxyindan-2-yIamino)-l-hydroxyethyl]-8“hydroxy-lH-chinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 11 postupem, který je analogický postupu popsanému v příkladu 12. ES MS m/e 397 (MH+).
Příklad 14
5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8“hydroxy-3-methyI-lH-chinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 13 (21 mg) hydrogenačním postupem pro odstranění benzylové skupiny použitým, v příkladu 1.
*H NMR ((U-MeOH) ppm: 1,11 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,58 (q, 4H), 3,01 - 3,37 (m, 6H), 4,104,16 (m, 1H), 5,31 - 5,38 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (s, 1H).
Příklad 15
5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-methoxymethoxy-6-methyl-lHchinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 14 (20 mg) a 5,6-diethyIindan-2-ylaminu (72 mg) postupem popsaným při přípravě meziproduktu 13.
'HNMR(CDC13)ppm: 1,14 (t, 6H), 2,30(s, 3H), 2,51 (q, 4H), 2,64-3,16 (m, 6H), 3,41 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, IH), 5,18-5,25 (m, 3H), 6,50 (d, IH), 7,89-7,94 (m, 3H), 8,68 (d, 2H), 9,15 (s.br, IH).
5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-on
K roztoku 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-methoxymethoxy-6methyl-lH-chinolin-2-onu (12 mg) v isopropanolu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá 3M kyselina chlorovodíková (1 mi) a reakční směs se zahřívá 18 hodin při 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC) na koloně C8, elucí gradientem voda/acetonitril/trifluoroctová kyselina.
13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,97, 20,09, 26,34, 36,87, 51,75, 59,72, 67,33, 118,41, 119,12, 121,21,125,45, 126,11,128,60, 133,35,137,52, 137,55,142,32, 142,50,145,69,163,24.
Příklad 16
8-Hydroxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2on
Hydrogenací 8-hydroxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2onu (příklad 2) v roztoku methanolu a ethanolu na 10% palladiu na uhlí v atmosféře vodíku při teplotě 30 °C po dobu 48 hodin se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Po filtraci a odpaření se další čištění provede preparativní HPLC (kolona Phenomex Luna lOpm 150 mm x 50 mm, eluění činidlo: gradient od 10 do 95% acetonitril ve vodě obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové, detekce UV při 254 nm).
13C-NMR (d6~DMSO) ppm: 15,77, 21,42, 25,01, 30,37, 38,73, 37,83, 53,88, 58,68, 67,37, 113,28, 120,21, 122,08, 124,31, 124,34, 131,01, 138,46, 138,52,139,58,143,12,169,44.
Příklad 17 (a) (R)-l-{4-Benzyloxy-3-formylaminofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethyl ester kyseliny octové
K meziproduktu 29 ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu se za míchání přidá směs kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ethylacetát, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Chromatografíckým čištěním (silikagel ethylacetát/hexan 1:2) a rozmělněním s diethyletherem se získají téměř bílé krystaly. ES MS m/e 577 (MH).
(b) N-(2-benzyloxy-5-{(R)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl} fenyljformamid
Produkt z příkladu 17 (a) se suspenduje v ethanolu a přidá se katalytické množství methoxidu sodného v methanolu. Po dvou hodinách při 70 °C se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí chromatografií (silikagel ethylacetát/hexan 2:3) a získají se bílé krystaly. ES MS m/e 535 (MH).
(c) N-{2-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2,5,6-trimethylindan-2-ylamino]ethyl]fenyl}formamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu připraveného v přikladu 17 (b) postupem popsaným v příkladu 34 (c). ES MS m/e 355 (MH).
Příklad 18 (a) 8-benzylamino-5-[(R)-2-(5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lHchinolin-2-on
Směs 5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylaminu (0,28 g) a 8-benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin2-onu (0,42 g) v n-butanolu se umístí do Prolabo mikrovlnné pícky na 75 minut při teplotě 100 °C. Produkt se pak čistí chromatografií (silikagel, dichlormethan/ethanol 5:1) a získá se požadovaný produkt. ES MS m/e 497 (MH).
(b) 5—[(R)—2—(5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylamino)-1 -hydroxyethyl]-8-hydroxy-1Hchinolin-2-on
- 25 CZ 302403 B6
Roztok produktu z příkladu 18 (a) (0,20 g) v methanolu (20 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře vodíku v přítomnosti 10% palladia na uhlí. Směs se pak přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Rozmělněním v diethyletheru se získá požadovaný produkt. ESťMSm/e407 (MH*).
Příklad 19 (a) (S)-8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 16 (152 mg) a meziproduktu 1 (100 mg) použitím postupu podle příkladu 1 (a). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,25).
(b) (S)-5-[2-(4,7-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-l H-chinolin-2-on hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 19 (a) postupem popsaným v příkladu I (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf=0,05).
Příklad 20 (a) 8-benzyloxy-5-[(R)-l -hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5 H-benzocyklohepten-7-ylamino)ethy I]-1 H-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (203 mg) a meziproduktu 17 (110 mg) postupem podle příkladu 1 (a). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf=0,30).
(b) 5—[(R)— 1 -hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamino)ethyl]-l Hchinolin-2-on hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu z příkladu 20 (a) postupem podle příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf=0,05).
Příklad 21 (a) (R)-8-benzyloxy-5-{(S)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}-lHchinolin-2-on
Roztok (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (5,00 g) a 2-amino-5,6-diethylindanu (3,87 g) v n-butanolu se zahřívá 4 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se organická fáze promyje vodou (3 x 25 ml), nanese na chromatografíckou kolonu se silikagelem a eluuje se nejprve toluenem a pak směsí toluen:ethanol:ethylacetát:konc.amoniak (45:10:45:2) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
(b) (R)-5-[2-(5,6-dÍethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on maleát (R)-8-Benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2~ylamino)~l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2~on (360 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a chránící skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10% palladia na uhlí a hydrogenací v atmosféře vodíku.Podle TLC byla reakce dokončena za 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se rozpustí v isopropanolu a přidá se kyselina maleinová v isopropanolu. Sloučenina uvedená v nadpisu
-26CZ 302403 B6 se získá po krystalizací z ethanolu. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf= 0,05). ES+ MS m/e 393 (MH).
Příklad 22 (a) N-(5-{(R)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-benzyloxyfenyl)formamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 19 (1,00 g), kyseliny mravenčí (155 mg a anhydridu kyseliny octové (226 mg) použitím postupu popsaného v příkladu 21 (a). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf= 0,20).
(b) N-{5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl}formamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 22 (a), postupem podle příkladu l(b). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,05).
Příklad 23 (a) (R)-2-[Benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-{4-benzyloxy-3-dimethylaminofenyl)ethanol
Meziprodukt 19 (0,37 g) se rozpustí v methanolu (50 ml) a přidá se formaldehyd, 37% ve vodě (5 ml), rozpuštěný ve vodě (10 ml). Pak se přidá katalytické množství oxidu platičitého a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf= 0,65).
(b) 4[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-2-dimethyIaminofenol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 23 (a) postupem podle příkladu 1 (b).
'HNMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,10 (6H, t), 2,55 (4H, q), 3,05 (2H, m), 3,10 (6H, s), 3,20 (4H, m), 4,00 (IH, m), 4,95 (IH, m), 7,00 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,35 (IH, d), 7,80 (IH, s), 9,20 (IH, široký), 9,75 (IH, široký), 11,40 (IH, široký).
Příklad 24 (a) (R)-2-[benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-methylaminofenyl)ethanol
Produkt z příkladu 22 (260 mg) se rozpustí v dioxanu (20 ml). Přidá se borohydrid sodný a pak po kapkách anhydrid kyseliny octové (142 mg). Reakční směs se pak míchá při 90 °C. Podle TLC je reakce dokončena po 4 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf - 0,65).
. 27 CZ 302403 Β6 (b) 4[(R)-2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-2-methylaminofenol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 24 (a) postupem podle příkladu I (b) ‘HNMR (DMSO, 400MHz) δ: 1,10 (6H, t), 2,55 (4H, q), 2,85 (3H, m), 3,10 (6H, tn), 3,20 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,00 (3H, m), 7,15 (1H, m), 7,40 (1H, m), 9,10 (1H, široký), 9,60 (1H, široký), 10,80 (1H, široký).
Příklad 25 (a) N-(5{[benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl]amino]acetyl}-2-benzyloxyfenyl)methansulfonamid
Meziprodukt 20 (240 mg) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Přidá se triethylamin (56 mg) a pak methansulfonyl chlorid (58 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,40).
(b) N-(5-{[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl]amino]-l-hydroxyethyl}-2~benzyloxyfenyl)methansulfonamid
Produkt z příkladu 25 (a) (120 mg) se rozpustí v ethanolu (10 ml). Přidá se borohydrid sodný (9 mg) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 3 hodinách. Reakce se zastaví přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové (1 ml), rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se dále nečistil. TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,45).
(c) N-{5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino}-l-hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl]methansulfonamid hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 25(b) postupem podle příkladu l(b).
'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,15 (6H, t), 2,55 (4H, q), 2,95 (3H, s), 3,10 (6H, m), 4,00 (IH, m), 4,85 (IH, m), 6,10 (IH, široký), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, s), 7,10 (IH, dd), 7,25 (IH, d), 8,75 (IH, s), 8,95 (IH, široký), 9,25 (IH, široký), 10,00 (IH, s).
Příklad 26 (a) (R)-8-benzyloxy-5-{(S)-2-[benzyl(4,5,6,7-tetramethylindan-2-yI)amino]-l-hydroxyethy 1} -1 H-ohinolin-2-on (R)-8-hydroxy-5-oxiranylkarbostyril (204 mg) a meziprodukt 21 (194 mg) se rozpustí v atmosféře dusíku v n-butanolu. Reakční směs se pak zahřívá 22 hodin při 110 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, ethylacetát/aceton 50:50). ES+ MS m/e 573 (MIT).
(b) (R)-8-hydroxy-5-[(S)-l-hydroxy-2-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-ylamÍno)ethyl]-lHchinolin-2-on . 58 .
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 26 (a) postupem podle příkladu 1 (b).
'HNMR (CD3OD) ppm: 8,55 (IH, d), 7,5 (IH, d), 7,25 (IH, d), 6,9 (IH, d), 5,6 (IH, m), 4,3 (IH, m), 3,7 (2H, q), 3,6 (2H, dd), 3,3 (2H, dd), 2,4 (12H, s).
Příklad 27 (a) 8-benzyloxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-{2-methylindan-2~ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
Směs 8-benzyloxy-5-(R)-oxiranyl-l H-chinolin-2-onu (500 mg) a 2-methylindan-2-ylaminu (276 mg) v n-butanolu (1 ml) se zahřívá v mikrovlnné pícce Prolabo Synthewave 402 po dobu 90 minut na 110 °C. Odparek se absorbuje na silikagel a produkt se čistí rychlou chromatografíí (silikagel, chloroform/ethanol 4:1).
*H NMR (CDC13) ppm: 1,30 (s, 3H), 2,65 (s, IH), 2,95 (dd, 2H), 3,07 (m, 3H), 5,15 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,66 (d, IH), 7,17 (m, 4H), 7,26 (d, IH), 7,45 (m, 5H), 8,07 (d, IH), 8,8-9,5 (br.d, IH).
(b) 8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
Produkt podle příkladu 27 (a) (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí v methanolu (20 ml) a chránící skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10% palladia na uhlí a mícháním 1 hodinu v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a získá se produkt ve formě žluté pevné látky.
'H NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,20 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,95 (d, 2H), 5,03 (m, IH), 6,60 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,0 (m, 4H), 7,08 (d, IH), 8,20 (d, IH).
Příklad 28
5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z produktu podle příkladu 2, postupem podle Temple aj., J. Med. Chem., 19 626 až 633 (1976).
'H NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,08 (t, 3H), 2,55 (q, 4H), 2,96 (dd, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,28 (dd, 2H), 3,99 (m, IH), 6,60 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,97 (d, IH), 7,00 (s, 2H), 8,07 (d, IH).
Příklad 29 (a) 8-benzyloxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 8-benzyloxy-5(R)-oxiranyl-lH-chinolin-2-onu (220 g) a meziproduktu 24 (150 mg) postupem podle příkladu 27 (a) 'H NMR (CDCh) ppm: 1,37 (s, IH), 1,78 (m, 4H), 2,1 (br.s, 2H), 2,72 (m, 5H), 2,80 (dd, 2H), 2,95 (m, 3H), 5,08 (m, IH), 5,17 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 6,88 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,26 (d, IH), 7,4 (m, 5H), 8,05 (d, IH).
(b) 8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
- ?0.
CZ 302403 Β6
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví hydrogenací z produktu příkladu 29 (a) použitím postupu podle příkladu 27 (b). Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (elucí gradientem H2O, CHjCN, CFjCOOH).
'H NMR (d4~CHjOH) ppm: (TFA sůl): 1,65 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 5,48 (t, IH), 6,83 (d, IH), 7,03 (s,2H), 7,15 (d, 1H),7,45 (d, IH), 8,40(d, IH).
Příklad 30 (a) 5-{(S)-2-[Benzyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amino)ethyl]1 -hydroxyethyl }-8-benzyloxy-1 H-chinolin~2-on
Směs meziproduktu 16 (150 mg) a benzyl(2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2yl)aminu 142 mg) v toluenu (1 ml) se zahřívá 36 hodin na 80 °C. Odparek se čistí chromatografií (silikagel, chloroform/ethanol 20:1) a získá se produkt ve formě žluté pěny.
'H NMR (CDCIj) ppm: 1,77 (m, 4H), 2,72 (m, 6H), 3,01 (m, 4H), 3,70 (d, IH), 3,88 (d, IH), 4,82 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,8 - 8 (m, 13H), 9,05 (br.s, 1H).
(b) 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-Hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amino)~l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-l H-chinolin-2-on
Roztok produktu z příkladu 30 (a) v methanolu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku v přítomnosti 10% palladia na uhlí po dobu 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje a produkt se čistí chromatografií (silikagel, chloroform/ethanol 20:1) a následující krystalizaci z methanolu.
'H NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,65 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,86 (dd, 2H), 3,1 (m, 4H), 3,82 (m, IH),5,25 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,78(s, 2H), 6,91 (d, IH), 7,19(d, IH), 8,27 (d, IH).
Příklad 31 (a) (R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-methansulfonylaminofenyl)ethylester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 27 (476 mg), triethylaminu (231 mg) a methansulfonyl chloridu (210 mg) postupem podle příkladu 25 (b). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf= 0,45).
(b) N-5-{(R)-[Benzyl-(2~methylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}benzyloxyfenyl)methansulfonamid
Produkt z příkladu 31 (a) (200 mg) se rozpustí v methanolu (8 ml), přidá se uhličitan draselný (138 mg a pak po kapkách voda (2 ml)). Reakční směs se dále míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Přidá se ethylacetát (100 ml) a roztok se promyje vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 3:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,35).
(c) N-{2-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methylindan-2-yl)aminoethyl]fenyl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 31 (b) postupem podle příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf=0,10).
'•Λ
Příklad 32 (a) (R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-ethansulfonylaminofenyl)ethylester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 27, triethylaminu (242 mg) a ethansulfonylchloridu (247 mg), postupem podle příkladu 25 (b). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf= 0,50).
(b) N-5-{(R)-[Benzyl(2-methylÍndan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}benzyloxyfenyl)ethansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 32 (a) postupem podle příkladu 31 (b) . TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,40).
(c) N-{2-Hydroxy-5-[(R)-1 -hydroxy-2-(2-methylindan-2-ylamino)ethy 1]fenyl} ethansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 32 (b), postupem podle příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,10).
Příklad 33 (a) (Rj-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-l-[4-benzyloxy-3-(propan-l-sulfonylamino)fenyljethylester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 27 (525 mg), triethylaminu (255 mg) a 1-propansulfonylchloridu (288 mg), postupem podle příkladu 25 (a). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,25).
(b) (5- {(R)-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-1 -hydroxyethy 1} benzyloxyfenyl)propan-1 sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 33 (a), postupem podle příkladu 31 (b). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,15).
(c) {2-Hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methylindan-2-ylamino)ethyl]fenyl}propan-l-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 33 (b), postupem podle příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,05).
Příklad 34 (a) N-{2-benzyloxy-5-[(2-ethylindan-2-ylamino)acetyl]fenyl}methansulfonamid
Reakční směs 2-ethylindan-2-ylaminu a N-2-benzyloxy-5-bromacetylfenyl)methansulfonamidu v acetonitrilu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Produkt se izoluje odfiltrováním. ES+ MS m/e 479 (MH+).
(b) N-{2-benzyloxy-5-[2-(2-ethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]fenyl}methansulfonamid _ 71
Produkt z příkladu 34 (a) se suspenduje ve směsi ethanolu a dichlormethanu. Při 0 °C se přidá borohydrid sodný a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pak se odfiltruje a chromatografií na koloně (silikagel, ethylacetát/ethanol 4:1) se získá produkt ve formě bílé pěny. ES+ MS m/e 479 (MlT).
(c) N-{5-[2-(2-ethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]fenyl}methansulfonamÍd
Produkt z příkladu 34 (b) v methanolu (20 ml) se míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti 18 hodin v přítomnosti 10% palladia na uhlí. Směs se přefiltruje přes sloupeček celitu, filtrát se zahustí ve vakuu a pak se chromatografuje (silikagel, ethylacetát/ethanol 2:1). Po rozmělnění ve směsi diethyletheru a ethylacetátu se získá produkt ve formě téměř bílých krystalů (100 mg) 'H NMR (di-CHsOH) ppm: 0,85 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (m, 5H), 7,30 (s, 1H).
ES+ MS m/e 479 (MHA.
Příklad 35 (a) (R)-l-(4-benzyloxy-3-methansulfonylaminofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)aminojethylester kyseliny octové
K roztoku meziproduktu 29 v dichlormethanu a triethylaminu se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid a reakční směs se míchá 18 hodin. Pak se promyje 0,2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan 1:4) N-(2-Benzyloxy-5-{(R)-2[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}fenyl)methansulfonamid ES+ MS m/e 625 (MET).
(b) N-(2-benzyloxy-5-{(R)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}fenyl)methansuifonamid
Produkt z příkladu 35 (a) se míchá 3 dny ve směsi methanolu a vody s uhličitanem draselným, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan 1:2) 'H NMR (CDCh) ppm: 1,21 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,63 - 2,82 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,20 (br.d, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,64 (br.s, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,75 (br.s, NH), 6,90 - 7,05 (m, 4H), 7,25 - 7,45 (11H).
(c) N- {2-hydroxy-5-[(R)~ 1 -hydroxy-2-{2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino)~ 1 -hydroxyethy 1]fenyl} methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 35 (b), postupem podle příkladu 34 (c). ES+ MS m/e 405 (MlT).
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Ethanolamin obecného vzorce I (I) ve volné formě, ve formě solí nebo ve formě solvátů, ve kterémAr je skupina obecného vzorce IIR3 je atom vodíku nebo Ci-Cio-alkylová skupina,R4, R5, R6 a R7 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, Ci-C|0-alkoxylovou skupinu, fenylovou skupinu, Ci-Cio-alkylovou skupinu, Ci-Cl0-alky lovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo Ci-Cto-alkoxylovými skupinami, C]-Ci0-alkylovou skupinu přerušenou jedním nebo více heteroatomy, C2-Cio-alkenylovou skupinu, tri—Cí—Cia—alkylsilylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-Cio-alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONRnR12, ve které R11 a R12 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo Cj-Cio-alkylová skupina, nebo R4 a R5, R5 a R6 nebo R6 a R7 dohromady s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány znamenají 5- nebo 6-členný karbocyklický kruh nebo 5- nebo 6- členný O-heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, a atom uhlíku označený hvězdičkou * má R nebo S konfiguraci, nebo jejich směsi.
- 2. Ethanolamin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterémR3 je vodík nebo Ci—C|0—alkyl; aR4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-Cio-alkoxyskupina, C,-Cio-alkylová skupina nebo Ci-Cio-alkylová skupina substituovaná Ci-Cio-alkoxyskupinou, nebo R4 a R5, R5 a R6 nebo R6 a R7 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, jsou 6členný karbocyklický kruh nebo 6-členný O-heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku.
- 3. Ethanolamin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém R4 a R7 jsou stejné a jsou každá atom vodíku, C(-C4-alkylová skupina nebo C|-C4-alkoxyskupina a buď R5 a R6 jsou substituenty identické, a to atom vodíku, C(-C4-alkylová skupina, Ct-C4-alkoxylová skupina nebo C|-C4-alkoxy-Ci-C4-alkylová skupina, nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)4nebo skupinu -O(CH2)2O-.
- 4. Ethanolamin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém má atom uhlíku v obecném vzorci I označený hvězdičkou * konfiguraci R.
- 5. Ethanolamin podle nároku 1 (A) obecného vzorce I, ve kterém (i) oba substituenty R4 a R7 jsou -OCH3 a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (ii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3CH2-, nebo (iii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3~, nebo (iv) oba substituenty R4 a R7 značí skupinu CH3CH2-, a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (v) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -(CH2)4-, nebo (vi) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -O(CH2)2O-, nebo (vii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3(CH2)3-, nebo (viii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3(CH2)2- nebo (ix) n je 1 a oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CHjOCHj-, nebo (B) ethanolamin vybraný ze skupiny zahrnující8-hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-(indan-2-ylamino)ethyl]-l H-chinoiin-2-on,5-(2-(5,6-dimethoxyindan-2-yl-amino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on,5-[(R)-2-(5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin2-on, hydrochlorid (8)-5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on, maleát (R)-5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2~ on, hydrochlorid (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on, (R)-8-hydroxy-5-[(S)-l-hydroxy-2-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on,8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2~methylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-cn, 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on.-34CZ 302403 B6
- 6. Ethanolamin podle nároku 1, kterým je (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)ethyl]-8hydroxy-lH-chinolin-2-on ve volné formě nebo ve formě soli nebo solvátů.
- 7. Ethanolamin podle nároku 1, kterým je maleát (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-lhydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-onu.
- 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolamin podle nároku 1 v kombinaci se steroidem, agonistou receptorů dopaminu nebo antícholinergním nebo antimuskarinickým činidlem.
- 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolamin podle nároku 1 v kombinaci se steroidem.
- 10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolamin podle nároku 1 v kombinaci s antícholinergním nebo antimuskarinickým činidlem.
- 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolamin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 12. Použití ethanolaminů podle nároků 1 až 10 pro přípravu léčiva pro léčení astmatu nebo chronického obstrukčního plicního onemocnění.
- 13. Způsob přípravy ethanolaminů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:buď (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XVIAr— —CH, ve kterém Ar má význam definovaný v nároku 1, nebo její chráněné formy, se sloučeninou obecného vzorce XVIIR*J I r f- R Λ'» nebo její chráněné formy, kde R , R , R , R a R a mají význam definovaný v nároku 1 a R je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, nebo (ii) redukci sloučeniny obecného vzorce XVIII-35CZ 302403 B6 ve kterém Ar má význam definovaný v nároku 1 nebo její chráněné formy, kde R3, R4, R5, R6 a R7 mají význam definovaný v nároku 1 a převede se naznačená ketoskupina na skupinu5 -CH(OH)-, případně se převede vzniklý ethanolamin obecného vzorce I v chráněné formě na odpovídající ethanolamin v nechráněné formě; a io vzniklý ethanolamin obecného vzorce I se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli nebo ve formě solvátu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9913083.3A GB9913083D0 (en) | 1999-06-04 | 1999-06-04 | Organic compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014301A3 CZ20014301A3 (cs) | 2002-03-13 |
CZ302403B6 true CZ302403B6 (cs) | 2011-05-04 |
Family
ID=10854788
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014301A CZ302403B6 (cs) | 1999-06-04 | 2000-06-02 | Agonisté beta-2-adrenoceptoru |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US6878721B1 (cs) |
EP (2) | EP1183240B1 (cs) |
JP (1) | JP3785365B2 (cs) |
KR (1) | KR100718615B1 (cs) |
CN (1) | CN1156451C (cs) |
AR (1) | AR035548A1 (cs) |
AT (1) | ATE440083T1 (cs) |
AU (1) | AU765919B2 (cs) |
BE (1) | BE2010C011I2 (cs) |
BR (1) | BRPI0011324B8 (cs) |
CA (1) | CA2375810C (cs) |
CO (1) | CO5170518A1 (cs) |
CY (3) | CY1109604T1 (cs) |
CZ (1) | CZ302403B6 (cs) |
DE (2) | DE60042781D1 (cs) |
DK (2) | DK2332915T3 (cs) |
ES (2) | ES2331457T3 (cs) |
FR (1) | FR10C0006I2 (cs) |
GB (1) | GB9913083D0 (cs) |
HK (1) | HK1045837B (cs) |
HU (1) | HU227034B1 (cs) |
IL (2) | IL146578A0 (cs) |
LU (1) | LU91651I2 (cs) |
MX (1) | MXPA01012474A (cs) |
MY (1) | MY126951A (cs) |
NL (1) | NL300437I1 (cs) |
NO (2) | NO322944B1 (cs) |
NZ (1) | NZ515669A (cs) |
PE (1) | PE20010219A1 (cs) |
PL (1) | PL198847B1 (cs) |
PT (2) | PT1183240E (cs) |
RU (1) | RU2244709C2 (cs) |
SI (1) | SI1183240T1 (cs) |
SK (1) | SK287260B6 (cs) |
TR (1) | TR200103497T2 (cs) |
TW (1) | TWI253447B (cs) |
WO (1) | WO2000075114A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200109931B (cs) |
Families Citing this family (181)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
GB0029562D0 (en) | 2000-12-04 | 2001-01-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI243164B (en) | 2001-02-13 | 2005-11-11 | Aventis Pharma Gmbh | Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals |
GB0121214D0 (en) * | 2001-08-31 | 2001-10-24 | Btg Int Ltd | Synthetic method |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
WO2003042160A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Theravance, Inc. | Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists |
EP2311818B1 (en) | 2002-02-28 | 2013-01-16 | Novartis AG | Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug |
US6933410B2 (en) | 2002-03-08 | 2005-08-23 | Novartis Ag | Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine |
US7250426B2 (en) * | 2002-11-29 | 2007-07-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation |
DE10256080A1 (de) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
TWI324150B (en) * | 2003-02-28 | 2010-05-01 | Novartis Ag | Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt |
PE20100399A1 (es) | 2003-04-02 | 2010-06-01 | Novartis Ag | Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas |
MXPA05010712A (es) * | 2003-04-04 | 2005-12-15 | Novartis Ag | Derivados de quinolin-2-ona para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias. |
GB0307856D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200519106A (en) | 2003-05-02 | 2005-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
NZ545442A (en) * | 2003-07-29 | 2010-05-28 | Boehringer Ingelheim Int | Medicaments for inhalation comprising betamimetics and an aclidinium salt known as 3-(2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-yl-acetoxy)-1-(3-phenoxypropyl)-l-azoniabicyclo[2.2.2]octane |
TW200526547A (en) | 2003-09-22 | 2005-08-16 | Theravance Inc | Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists |
TW200531692A (en) | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1574501A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-14 | Pfizer Limited | Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
WO2005092861A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-10-06 | Pfizer Limited | Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use |
JP5138362B2 (ja) | 2004-03-23 | 2013-02-06 | ノバルティス アーゲー | 医薬組成物 |
GB0410712D0 (en) | 2004-05-13 | 2004-06-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0411056D0 (en) * | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
ES2257152B1 (es) * | 2004-05-31 | 2007-07-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos. |
GB0413960D0 (en) * | 2004-06-22 | 2004-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2008512470A (ja) * | 2004-09-10 | 2008-04-24 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | アミジン置換アリールアニリン化合物 |
GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0511066D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0511065D0 (en) * | 2005-05-31 | 2005-07-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
BRPI0614290A2 (pt) | 2005-08-08 | 2011-03-22 | Argenta Discovery Ltd | derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos |
TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
WO2007024183A1 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Astrazeneca Ab | A combination of compounds, which can be used in the treatment of respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma |
NZ567124A (en) | 2005-10-21 | 2011-08-26 | Novartis Ag | Human antibodies against Interleukin-13 and therapeutic uses to treat asthma |
TWI392493B (zh) * | 2005-10-26 | 2013-04-11 | Novartis Ag | 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合 |
GB0525671D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0602778D0 (en) | 2006-02-10 | 2006-03-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compound |
TW200745067A (en) | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
EP2013211B1 (en) | 2006-04-21 | 2012-03-14 | Novartis AG | Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists |
EP1878722A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novartis AG | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
CA2654801C (en) * | 2006-06-30 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions |
EP1914227A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-04-23 | Novartis AG | Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist |
US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
CA2667962A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
TW200833670A (en) | 2006-12-20 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 569 |
ATE493174T1 (de) | 2007-01-10 | 2011-01-15 | Irm Llc | Verbindungen und zusammensetzungen als kanal- aktivierende proteasehemmer |
GB0702458D0 (en) | 2007-02-08 | 2007-03-21 | Astrazeneca Ab | Salts 668 |
JP2010518097A (ja) | 2007-02-09 | 2010-05-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | チャネル活性化プロテアーゼ阻害剤としての化合物および組成物 |
BRPI0811562A2 (pt) | 2007-05-07 | 2014-12-09 | Novartis Ag | Compostos orgânicos |
PT2444120T (pt) | 2007-12-10 | 2018-01-03 | Novartis Ag | Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac |
CN101910153B (zh) | 2008-01-11 | 2014-01-22 | 诺华股份有限公司 | 作为激酶抑制剂的嘧啶类 |
US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
ES2535736T3 (es) | 2008-06-10 | 2015-05-14 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial |
CN102124003A (zh) | 2008-06-18 | 2011-07-13 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为治疗呼吸系统疾病的β2肾上腺素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮衍生物 |
US8236786B2 (en) | 2008-08-07 | 2012-08-07 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Respiratory disease treatment |
EP2379507B1 (en) | 2008-12-30 | 2013-10-16 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
TW201031406A (en) | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas |
TW201040154A (en) * | 2009-02-13 | 2010-11-16 | Sanofi Aventis | Novel substituted indanes, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
WO2010150014A1 (en) | 2009-06-24 | 2010-12-29 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment |
US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
CA2770873A1 (en) | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation |
DK2467141T3 (en) | 2009-08-17 | 2019-02-18 | Intellikine Llc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF |
IN2012DN01453A (cs) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
US20110098311A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorported | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
GB0918922D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminopyridine derivatives |
GB0918923D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Aminothiazole derivatives |
GB0918924D0 (en) | 2009-10-28 | 2009-12-16 | Vantia Ltd | Azaindole derivatives |
WO2011056929A1 (en) * | 2009-11-04 | 2011-05-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors |
WO2011098746A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited | Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone |
GB201002224D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
GB201002243D0 (en) | 2010-02-10 | 2010-03-31 | Argenta Therapeutics Ltd | Respiratory disease treatment |
JP2013520414A (ja) * | 2010-02-18 | 2013-06-06 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | シクロプロピルベンズアミド誘導体の新規な結晶形態 |
US8680303B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-03-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Epoxidation catalysts |
US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
DK2593452T3 (en) | 2010-07-14 | 2017-04-24 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as IP receptor agonists |
WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
UY33597A (es) | 2010-09-09 | 2012-04-30 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
AU2011315315B2 (en) | 2010-10-12 | 2016-08-18 | Cipla Limited | Pharmaceutical composition |
JOP20120023B1 (ar) | 2011-02-04 | 2022-03-14 | Novartis Ag | صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية |
WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EA201391230A1 (ru) | 2011-02-25 | 2014-01-30 | АйАрЭм ЭлЭлСи | Соединения и композиции в качестве ингибиторов trk |
UY34305A (es) | 2011-09-01 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar |
BR112014006223A8 (pt) | 2011-09-15 | 2018-01-09 | Novartis Ag | 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação |
WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
WO2013038390A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
WO2013038386A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis |
WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
CA2856803A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Intellikine, Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
EP2802584B1 (en) | 2012-01-13 | 2015-11-18 | Novartis AG | Salts of an ip receptor agonist |
CN104053659B (zh) | 2012-01-13 | 2016-11-09 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip 受体激动剂的稠合的吡咯类 |
US20150005311A1 (en) | 2012-01-13 | 2015-01-01 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
US20140357641A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-12-04 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
WO2013105065A1 (en) | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Novartis Ag | Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders |
US20140378463A1 (en) | 2012-01-13 | 2014-12-25 | Novartis Ag | IP receptor agonist heterocyclic compounds |
WO2013132514A2 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Rao Davuluri Ramamohan | A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one |
US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
US20150297604A1 (en) | 2012-04-03 | 2015-10-22 | Novartis Ag | Combination Products with Tyrosine Kinase Inhibitors and their Use |
WO2014008639A1 (zh) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | 上海威智医药科技有限公司 | 制备茚达特罗的方法 |
WO2014008640A1 (zh) * | 2012-07-11 | 2014-01-16 | 上海威智医药科技有限公司 | 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法 |
CN103539677B (zh) * | 2012-07-16 | 2015-04-22 | 武汉万知生物医药有限公司 | 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法 |
WO2014044288A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Crystal Pharma Sa | Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof |
EP3848354B1 (en) | 2012-09-21 | 2022-07-27 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of indacaterol and intermediates thereof |
WO2014097151A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
WO2014108449A1 (en) | 2013-01-08 | 2014-07-17 | Atrogi Ab | A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment |
CN105189500A (zh) | 2013-02-13 | 2015-12-23 | 诺华股份有限公司 | Ip受体激动剂杂环化合物 |
US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
EP2968110A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Novartis AG | Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending |
US9452139B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-09-27 | Novartis Ag | Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug |
JP2016512835A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用 |
CZ306252B6 (cs) * | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu) |
ES2626829T3 (es) | 2013-03-27 | 2017-07-26 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Procedimiento para la fabricación de (R)-5[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona |
TN2016000022A1 (en) | 2013-07-18 | 2017-07-05 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core |
WO2015008229A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Mdm2抑制劑與BRAF抑制劑之組合及其用途 |
CN104744360B (zh) * | 2013-12-26 | 2017-02-22 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 一种合成茚达特罗的新方法 |
EP3092217B1 (en) | 2014-01-09 | 2020-06-03 | Davuluri, Ramamohan Rao | A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts |
CN103830193A (zh) * | 2014-03-11 | 2014-06-04 | 熊妲妮 | 茚达特罗片制剂及其制备方法 |
CN103830195A (zh) * | 2014-03-11 | 2014-06-04 | 熊妲妮 | 一种茚达特罗片及其制备方法 |
CA2940599A1 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Spray-dried solid-in-oil-in-water dispersions for inhalation of active pharmaceutical ingredients |
PT3134395T (pt) | 2014-04-24 | 2018-04-16 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase |
MX2016013812A (es) | 2014-04-24 | 2017-03-09 | Novartis Ag | Derivados de amino-pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa. |
PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
US20170037030A1 (en) | 2014-04-24 | 2017-02-09 | Novartis Ag | Autotaxin inhibitors |
WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
WO2016016822A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
DE102014217201A1 (de) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol K90 |
DE102014217205A1 (de) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol VA 64 W |
CN107735390B (zh) | 2015-01-20 | 2021-06-08 | 欧伦股份公司 | 茚满胺衍生物的制备方法和新合成中间体 |
AU2016209930A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-07-13 | Novartis Ag | Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween |
WO2016161956A1 (zh) * | 2015-04-09 | 2016-10-13 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 茚达特罗或其盐的制备方法 |
PT3111978T (pt) | 2015-07-03 | 2021-12-06 | Novartis Ag | Inalador adaptado para ler informação armazenada num meio de armazenamento de dados de um recipiente |
ITUB20153978A1 (it) * | 2015-09-28 | 2017-03-28 | Laboratorio Chimico Int S P A | Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi. |
CN105884626B (zh) * | 2016-05-04 | 2017-10-20 | 龙曦宁(上海)医药科技有限公司 | 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品 |
CN108101841B (zh) * | 2016-11-24 | 2021-04-06 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种制备茚达特罗或其盐的方法 |
GB201714736D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714745D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714734D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
GB201714740D0 (en) | 2017-09-13 | 2017-10-25 | Atrogi Ab | New compounds and uses |
EP3735406B1 (en) | 2018-01-02 | 2022-05-11 | Deva Holding Anonim Sirketi | A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one |
JP2021518460A (ja) | 2018-03-19 | 2021-08-02 | ダウ シリコーンズ コーポレーション | ポリオレフィン−ポリジオルガノシロキサンコポリマーを含有するホットメルト接着剤組成物ならびにその調製方法および使用方法 |
EP3768766B1 (en) | 2018-03-19 | 2025-09-24 | Dow Silicones Corporation | Polyolefin-polydiorganosiioxane block copolymer and method for the synthesis thereof |
WO2019182721A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Dow Silicones Corporation | Polyolefin-polydiorganosiloxane block copolymer and hydrosilylaton reaction method for the synthesis thereof |
CA3093558A1 (en) | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Dow Silicones Corporation | Polyorganosiloxane hot melt adhesive compositions containing polyolefin - polydiorganoosiloxane copolymers and methods for the preparation and use thereof |
JP7334195B2 (ja) | 2018-07-17 | 2023-08-28 | ダウ シリコーンズ コーポレーション | ポリシロキサン樹脂-ポリオレフィンコポリマー並びにその調製方法及び使用方法 |
WO2020047225A1 (en) | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease |
MX2021003819A (es) | 2018-10-05 | 2021-06-23 | Vertex Pharma | Moduladores de alfa-1 antitripsina. |
CN109369417B (zh) * | 2018-10-19 | 2021-07-06 | 诚达药业股份有限公司 | 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法 |
WO2020105012A1 (en) | 2018-11-22 | 2020-05-28 | Glenmark Specialty S.A. | Sterile compositions of indacaterol suitable for nebulization |
WO2020141472A1 (en) | 2019-01-03 | 2020-07-09 | Glenmark Specialty S.A. | Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol |
GB201903832D0 (en) | 2019-03-20 | 2019-05-01 | Atrogi Ab | New compounds and methods |
CN109896967B (zh) * | 2019-04-04 | 2021-10-22 | 上海工程技术大学 | 一种间二乙氨基苯酚的制备方法 |
CN109896966B (zh) * | 2019-04-04 | 2021-10-22 | 上海工程技术大学 | 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法 |
UY38696A (es) | 2019-05-14 | 2020-11-30 | Vertex Pharma | Moduladores de alfa-1 antitripsina |
CN110229078A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-09-13 | 博诺康源(北京)药业科技有限公司 | 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备 |
KR20220019015A (ko) | 2019-06-10 | 2022-02-15 | 노파르티스 아게 | Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체 |
CA3146109A1 (en) | 2019-08-28 | 2021-03-04 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗tslp抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
WO2021203028A1 (en) * | 2020-04-03 | 2021-10-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 7- or 8-hydroxy-isoquinoline and 7- or 8-hydroxy-quinoline derivatives as alpha-1 -antitrypsin modulators for treating alpha-1 -antitrypsin deficiency (aatd) |
BR112023002031A2 (pt) | 2020-08-14 | 2023-03-07 | Novartis Ag | Derivados de espiropiperidinila substituídos por heteroarila e usos farmacêuticos dos mesmos |
CA3179014A1 (en) | 2020-09-29 | 2022-04-07 | iPharma Labs, Inc. | Liquid formulations of indacaterol |
CN115677577B (zh) * | 2021-11-03 | 2024-11-15 | 中国药科大学 | 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途 |
GB202205895D0 (en) | 2022-04-22 | 2022-06-08 | Atrogi Ab | New medical uses |
CN115521254B (zh) * | 2022-09-27 | 2024-05-31 | 中国药科大学 | 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用 |
WO2024153813A1 (en) | 2023-01-20 | 2024-07-25 | Atrogi Ab | Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting |
GB202302225D0 (en) | 2023-02-16 | 2023-04-05 | Atrogi Ab | New medical uses |
GB202303229D0 (en) | 2023-03-06 | 2023-04-19 | Atrogi Ab | New medical uses |
WO2024206662A1 (en) * | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Aerorx Therapeutics Llc | Liquid formulations of indacaterol and glycopyrronium |
GB202403169D0 (en) | 2024-03-05 | 2024-04-17 | Atrogi Ab | New medical uses |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993018007A1 (en) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Novel carbostyril derivative |
US5387710A (en) * | 1992-02-03 | 1995-02-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities |
EP0882704A1 (en) * | 1996-02-19 | 1998-12-09 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives |
EP0894787A1 (en) * | 1996-03-27 | 1999-02-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylate derivatives |
WO1999009001A1 (fr) * | 1997-08-19 | 1999-02-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2354959C3 (de) * | 1973-11-02 | 1980-02-07 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3,5 dihalogen phenyl-athanolaminen |
GB8707123D0 (en) | 1987-03-25 | 1987-04-29 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
ZA903906B (en) * | 1989-05-25 | 1992-02-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzocycloalkane derivatives and production thereof |
AU632809B2 (en) | 1989-05-25 | 1993-01-14 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof |
EP0579739A4 (en) * | 1991-04-10 | 1994-03-22 | Univ Boston | INTERLEUKIN 8 RECEPTORS, MOLECULES AND RELATED METHODS. |
GB9107827D0 (en) | 1991-04-12 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
JPH0518007A (ja) | 1991-07-05 | 1993-01-26 | Konoike Constr Ltd | 鉄骨梁との接合部を内蔵したpc柱 |
DK0608568T3 (da) | 1993-01-29 | 1998-09-28 | American Cyanamid Co | Aminocycloalkanobenzodioxoler som beta 3-selektiveadrenerge midler |
DK0712387T3 (da) * | 1993-08-06 | 2000-05-29 | Upjohn Co | 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander |
FR2711407B1 (fr) * | 1993-10-19 | 1996-01-26 | Allevard Sa | Perfectionnements aux barres de torsion métalliques. |
US5578638A (en) | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
GB9405019D0 (en) | 1994-03-15 | 1994-04-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
HU224354B1 (hu) | 1995-02-01 | 2005-08-29 | Pharmacia & Upjohn Company | 2-Aminoindán-származékok alkalmazása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
ZA967892B (en) | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
JP3690071B2 (ja) | 1997-06-24 | 2005-08-31 | 井関農機株式会社 | ロータリ耕耘具の防護装置 |
WO1999051564A1 (en) | 1998-04-06 | 1999-10-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Propanolamine derivatives |
UA72632C2 (uk) | 2000-06-27 | 2005-03-15 | Лабораторіос С.А.Л.В.А.Т., С.А. | Карбамати, похідні від арилалкіламінів |
-
1999
- 1999-06-04 GB GBGB9913083.3A patent/GB9913083D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-05-10 TW TW089108928A patent/TWI253447B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-26 MY MYPI20002328A patent/MY126951A/en unknown
- 2000-05-29 CO CO00039577A patent/CO5170518A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-01 AR ARP000102709A patent/AR035548A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-02 ES ES00935163T patent/ES2331457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 MX MXPA01012474A patent/MXPA01012474A/es active IP Right Grant
- 2000-06-02 CA CA2375810A patent/CA2375810C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 NZ NZ515669A patent/NZ515669A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 RU RU2001135801/04A patent/RU2244709C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-02 PT PT00935163T patent/PT1183240E/pt unknown
- 2000-06-02 HU HU0201658A patent/HU227034B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-02 DE DE60042781T patent/DE60042781D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 CZ CZ20014301A patent/CZ302403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 PE PE2000000548A patent/PE20010219A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 WO PCT/EP2000/005058 patent/WO2000075114A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-02 EP EP00935163A patent/EP1183240B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 JP JP2001501595A patent/JP3785365B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 KR KR1020017015568A patent/KR100718615B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 TR TR2001/03497T patent/TR200103497T2/xx unknown
- 2000-06-02 DK DK08171523.7T patent/DK2332915T3/da active
- 2000-06-02 IL IL14657800A patent/IL146578A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-02 PL PL352100A patent/PL198847B1/pl unknown
- 2000-06-02 DE DE201012000009 patent/DE122010000009I2/de active Active
- 2000-06-02 CN CNB008084874A patent/CN1156451C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 US US10/009,008 patent/US6878721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 DK DK00935163T patent/DK1183240T3/da active
- 2000-06-02 PT PT81715237T patent/PT2332915E/pt unknown
- 2000-06-02 EP EP08171523A patent/EP2332915B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 ES ES08171523T patent/ES2402535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-02 HK HK02105569.8A patent/HK1045837B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 AT AT00935163T patent/ATE440083T1/de active
- 2000-06-02 SK SK1743-2001A patent/SK287260B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-02 AU AU50745/00A patent/AU765919B2/en not_active Expired
- 2000-06-02 SI SI200031045T patent/SI1183240T1/sl unknown
- 2000-06-02 BR BRPI0011324A patent/BRPI0011324B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-19 IL IL146578A patent/IL146578A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-12-03 ZA ZA200109931A patent/ZA200109931B/en unknown
- 2001-12-03 NO NO20015912A patent/NO322944B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-07 US US11/074,400 patent/US7622483B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-10-13 US US12/577,855 patent/US7820694B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-11 CY CY20091101179T patent/CY1109604T1/el unknown
-
2010
- 2010-02-15 FR FR10C0006C patent/FR10C0006I2/fr active Active
- 2010-02-17 LU LU91651C patent/LU91651I2/fr unknown
- 2010-02-18 NL NL300437C patent/NL300437I1/nl unknown
- 2010-02-24 BE BE2010C011C patent/BE2010C011I2/fr unknown
- 2010-03-09 CY CY2010003C patent/CY2010003I1/el unknown
- 2010-07-02 NO NO2010014C patent/NO2010014I1/no unknown
- 2010-09-20 US US12/885,922 patent/US8067437B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-11-14 US US13/295,426 patent/US8283362B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-07-23 US US13/555,536 patent/US8436017B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-04-08 US US13/858,308 patent/US8658673B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-24 CY CY20131100413T patent/CY1114120T1/el unknown
- 2013-11-11 US US14/076,478 patent/US8796307B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-08-04 US US14/450,692 patent/US9040559B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5387710A (en) * | 1992-02-03 | 1995-02-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities |
WO1993018007A1 (en) * | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Tokyo Tanabe Company Limited | Novel carbostyril derivative |
EP0882704A1 (en) * | 1996-02-19 | 1998-12-09 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives |
EP0894787A1 (en) * | 1996-03-27 | 1999-02-03 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylate derivatives |
WO1999009001A1 (fr) * | 1997-08-19 | 1999-02-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ302403B6 (cs) | Agonisté beta-2-adrenoceptoru | |
AU705023B2 (en) | Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists | |
HK1154584B (en) | Beta2-adrenoceptor agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20241202 |