CZ302403B6 - Agonisté beta-2-adrenoceptoru - Google Patents

Agonisté beta-2-adrenoceptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ302403B6
CZ302403B6 CZ20014301A CZ20014301A CZ302403B6 CZ 302403 B6 CZ302403 B6 CZ 302403B6 CZ 20014301 A CZ20014301 A CZ 20014301A CZ 20014301 A CZ20014301 A CZ 20014301A CZ 302403 B6 CZ302403 B6 CZ 302403B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydroxy
hydrogen
quinolin
formula
ylamino
Prior art date
Application number
CZ20014301A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20014301A3 (cs
Inventor
Cuenoud@Bernard
Bruce@Ian
Alec Fairhurst@Robin
Beattie@David
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10854788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ302403(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ20014301A3 publication Critical patent/CZ20014301A3/cs
Publication of CZ302403B6 publication Critical patent/CZ302403B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Jsou popsány ethanolaminy obecného vzorce I ve volné forme, ve forme jejich solí a ve forme jejich solvátu, kde Ar je skupina obecného vzorce II, zpusob jejich prípravy a jejich použití jako farmaceutických prostredku, zejména pro lécení obstruktivních nebo zánetlivých onemocnení dýchacích cest.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká organických sloučenin, které mají dobrý agonistický účinek na p2-adrenoceptory. Vynález se dále týká přípravy těchto sloučenin ajejich použití jako farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
V dokumentu EP 882704 se popisují 3,4-disubstituované fenylethanolaminotetralinkarboxamidové deriváty, jako například 2-[(2S)-2-[[2RS-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyl]-amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy]-N,N-dimethylacetamid, které mají stimulační efekt na p2-adrenergní receptory a jsou proto užitečné kromě jiného jako bronchodilatátory.
V dokumentu WO 99/09001 se popisují 3,4-disubstituované fenylethanolaminotetralinkarboxamidové deriváty, analogické vůči těm, kteréjsou popsané v EP 0 883 704, ale mající R,R stereochemii namísto R,S stereochemie.
V dokumentu WO 93/18007 se popisují karbostyrilethanolaminotetralinové deriváty, jako například 5-[ l-hydroxy-2-[( 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-naftalenyl)amino]ethyl]-8-{fenylmethoxy)-2(lH)-chinolinon, které působí na p2-adrenalinové receptory a jsou užitečné jako bronchodilatátory.
V dokumentu EP 894787 se popisují 3,4-disubstituované fenylethanolaminotetralinové karboxylátové deriváty, jako například ethyl 5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethylfenyl)ethyl]amino]-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-7-yloxy]valerát, které vykazují stimulační efekt vůči p2-adrenergním receptorům a jsou prospěšné kromě jiného jako bronchodilatátory·
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I ve volné formě nebo ve formě solí nebo ve formě solvátů, ve kterém
Ar je skupina obecného vzorce II
HO'
R3 je atom vodíku nebo Cj-Cjo-alkylová skupina,
(II)
CZ 302403 Β6
R4, R5, R6 a R7 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, C|-C|0-alkoxylovou skupinu, fenylovou skupinu, C|Cio-alkylovou skupinu, Cf—Ci0—alky lovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo Ci-Cio-alkoxylovými skupinami, C|-Cio-aIkylovou skupinu přerušenou jedním nebo více heteroatomy, C2-C|o-alkenylovou skupinu, tri—Cj—Cio—alkylsilylovou skupinu, karboxylovou skupinu, C|-Cio-alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONR1^12, ve které R11 a R12 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo C^-Cio-alkylová skupina, nebo R4 a R5, R5 a R6 nebo R6 a R7 dohromady s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány znamenají 5- nebo 6-členný karbocyklický kruh nebo 5- nebo 6- členný O-heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, a atom uhlíku označený hvězdičkou* má R nebo S konfiguraci, nebo jejich směsi.
Výrazy použité v tomto popisu mají následující významy:
„Alkyl“ znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která je například alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená pentylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená hexylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená heptylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená oktylová skupina, nerozvětvená nebo rozvětvená nonylová skupina nebo nerozvětvená nebo rozvětvená decylová skupina. Výhodnými alkylovými skupinami jsou alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylové skupiny substituované jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo alkoxylovými skupinami mohou značit výše uvedené alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, substituované jedním nebo více atomy halogenu, s výhodou fluoru nebo chloru, jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo jednou nebo více alkoxylovými skupinami s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkyl přerušený jedním nebo více heteroatomy“ znamená nerozvětvený nebo rozvětvený alkylový řetězec, například s l až 10 atomy uhlíku, ve kterém jedna nebo více dvojic atomů uhlíku je vázána skupinami -O-, -NR-, -S-, -S(O)- nebo -SO2-, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku (s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku). Výhodnými takovými skupinami jsou alkoxyalkylové skupiny, s výhodou alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylů.
„Alkoxy“ znamená alkoxylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem například alkoxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methoxylová skupina, ethoxylová skupina, n-propoxylová skupina, isopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, isobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc-butoxylová skupina nebo nerozvětvené nebo rozvětvené pentoxylové skupiny, hexyloxylové skupiny, heptyloxylové skupiny, oktyloxylové skupiny, nonyloxylové skupiny nebo decyloxylové skupiny. Výhodné jsou alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkenyl“ znamená alkenylovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, který může být nesubstituovaný nebo substituovaný, například jedním nebo více atomy halogenů, jednou nebo více alkoxylovými skupinami, které mohou obsahovat 2 až 10 atomů uhlíku, jako je například viny lová skupina, 1-propeny lová skupina, 2-propenylová skupina, 1-butenylová skupina, isobutenylová skupina nebo nerozvětvené nebo rozvětvené pentenylové skupiny, hexenylové skupiny, heptenylové skupiny, oktenylové skupiny, nonenylové skupiny nebo decenylové skupiny. Výhodnými alkenylovými skupinami jsou alkenylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku.
„Aryl“ znamená nesubstituovanou nebo substituovanou arylovou skupinu, například nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu substituované jedním nebo více substituenty, například 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu nebo halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodnou arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom halogenu.
„Alkylen“ znamená nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu, například alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, ethylenová skupina, 1,2-propylenová skupina, 1,3-propylenová skupina, butylenová skupina, pentylenová skupina, hexylenová skupina, heptylenová skupina, oktylenová skupina, nonylenová skupina nebo decylenová skupina. Výhodnými alkylenovými skupinami jsou alkylenové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
„Alkenylen“ znamená alkenylenovou skupinu s nerozvětveným nebo rozvětveným řetězcem, jako je například alkenylenová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku, jako je vinylenová skupina, propenylenová skupina, butenylenová skupina, pentenylenová skupina, hexenylenová skupina, heptenylenová skupina, oktenylenová skupina, nonenylenová skupina nebo decenylenová skupina. Výhodnými alkenylenovými skupinami jsou alkenyleny s 2 až 4 atomy uhlíku.
Alkylenové skupiny, alkenylenové skupiny a alkylenoxylové skupiny s výhodou obsahují s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R3 je vodík nebo Ci—Ciq— alkyl; a
R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, C|-C|o-alkoxyskupina, Ci-Ci0-alkylová skupina nebo C|-Cισ-alkylová skupina substituovaná C|-Cio-alkoxyskupinou, nebo R4 a R5, R5 a R6 nebo R6 a R7 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, jsou 6členný karbocyklický kruh nebo 6-členný O-heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku.
Ještě výhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 a R7 jsou stejné a jsou každá atom vodíku, Ci-C4-alkylová skupina nebo C[-C4-alkoxyskupina a buď R5 a R6 jsou substituenty identické, a to atom vodíku Ci-C4-alkylová skupina, C]C4~alkoxylová skupina nebo Ci-C4-alkoxy-Ci-C4-aIkylová skupina, nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)4- nebo skupinu -O(CH2)2O-.
Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce I, ve kterém má atom uhlíku v obecném vzorci I označený hvězdičkou * konfiguraci R.
Výhodné jsou také následující sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém (i) oba substituenty R4 a R7 jsou -OCH3 a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (ii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3CH2-, nebo (iii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3nebo (iv) oba substituenty R4 a R7 značí skupinu CH3CH2-, a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (v) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -(CH2)4-, nebo (vi) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -O(CH2)2O-, nebo (vii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu -CH3(CH2)3- nebo (viii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu -CH3(CH2)2- nebo (ix) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3OCH2-.
Mezi nejvýhodnější sloučeniny vzorce i patří
8-hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-(indan-2-ylamino)ethyol]-l H-chinolin-2-on,
5-(2-(5,6-dimethoxyindan-2-yl-amino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on,
5-[(R)-2-(5,6-diethyl-2-methylindan-2~ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin2-on, hydrochlorid (S)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l -hydroxyethylj-8-hydroxy-l H-chinolin-2-on, maleát (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l -hydroxyethyl]-8-hydroxy-l H-chinolin-2on, hydrochlorid (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l -hydroxyethyl]-8-hydroxy-l H-chinoΙίη-2-οη, (R)-8-hydroxy-5-[(S)-l-hydroxy-2-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinoIin~2-on
8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolÍn-2~on,
5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on.
Mezi nej výhodnější sloučeniny obecného vzorce 1 patří (R)-5-[2-(5,6~diethylindan-2-ylamino)ethyl]-8-hydroxy-l H-chinolin-2-on ve volné formě nebo ve formě soli nebo solvátu.
Dále mezi nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I patří 5-(2-(5,6-diethyIindan-2-ylamino)-ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on.
Sloučeniny obecného vzorce 1 jsou schopné tvořit adiční sole s kyselinami, zejména adiční sole s farmaceuticky použitelnými kyselinami. Farmaceuticky použitelné adiční sole s kyselinami sloučenin obecného vzorce I zahrnují sole s anorganickými kyselinami, například, halogenovodíkovými kyselinami, jako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková nebo kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a organickými kyselinami jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina butanová, kyselina benzoová, kyselina o-hydroxybenzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-chlorbenzoová, kyselina difenyloctová, kyselina tri feny loctová, 1- hydroxy-naftalen-2-karboxy lová skupina, 3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina, s alifatickými hydroxykyselinami, jako jsou kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jablečná, s dikarboxylovými kyselinami, jako je kyselina fumarová, kyselina maleinová nebo kyselina jantarová a se sulfonovými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová nebo kyselina benzensulfonová. Tyto sole se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I známými postupy používanými pro tvorbu solí.
Vhodnými solváty jsou farmaceuticky přijatelné solváty, s výhodou hydráty.
Předložený vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I ve volné formě, formě solí nebo ve formě solvátů. Sloučeniny se mohou připravit postupem, který zahrnuje:
buď (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI /\
Ar—C—CH H (XVI) ve kterém Ar má význam definovaný výše, nebo její chráněné formy,
(XVII) nebo její chráněné formy, kde R3, R4, R5, R6 a R7 a mají význam definovaný výše a R32 je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, nebo (ii) redukci sloučeniny obecného vzorce XVIII
ve kterém Ar má význam definovaný výše nebo její chráněné formy, kde R3, R4, R5, R6 a R7 mají význam definovaný výše a převede se naznačená ketoskupina na skupinu -CH2(OH)-, a převede se naznačená ketoskupina na skupinu -CH(OH)-, a případně se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I v chráněné formě na odpovídající sloučeninu v nechráněné formě; a a vzniklá sloučenina obecného vzorce I se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli nebo ve formě solvátu.
Postup podle varianty (i) se může provádět použitím známých postupů pro reakce epoxidamin. S výhodou se provádí bez rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle, například v uhlovodíku, jako je toluen, nebo v alkoholu, jako je n-butanolu. Reakční teplota se běžně pohybuje od 25 do 200 °C, s výhodou od 80 do 150 °C. Zahřívání se provádí buď konvenčním způsobem, nebo použitím mikrovlnného ohřevu.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou z reakční směsi izolovat a čistit běžným způsobem. Izomery, jako jsou enantiomery se mohou získat běžným způsobem, například, frakční krystalizaci nebo asymetrickou syntézou zodpovídajících asymetricky substituovaných, například opticky aktivních, výchozích materiálů.
Sloučeniny obecného vzorce XVI jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit analogickými postupy použitými pro přípravu známých sloučenin, například postupů popsaných v Journal of
Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1563 až 1566. Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kteiých je atom uhlíku označen hvězdičkou * je chirální, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce XIX ★
Ar’-CH-CH-L
OH R2 <XIX> ve kterém Ar1 a R2 mají význam uvedený výše a L je odstupující atom nebo skupina, jak je pop· sáno ve WO 95/25104.
Sloučeniny obecného vzorce XVI se mohou alternativně připravit epoxidací sloučeniny obecného vzorce XX
Ar1—CH == CH — R2 (XX) ve kterém Ar1 a R2 mají výše uvedený význam, použitím běžně známých metod, jako jsou ty, které budou popsány v příkladech níže.
Sloučeniny obecného vzorce XX jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit metodami analogickými těm, které jsou používané pro přípravu známých sloučenin, například těch, které jsou použity v následujících příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce XVII jsou sloučeniny známé nebo se mohou připravit postupy analogickými těm, které jsou používány při přípravě známých sloučenin. Substituent R32 jako skupina chránící aminoskupinu v obecném vzorci XVII může být známou skupinou, například popsanou v Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M- Wuts, John Wiley &Sons Inc, Second Edition, 1991, jako je s výhodou benzylová skupina nebo trifluoracetylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém R3 je atom vodíku se, například, mohou připravit redukcí oximu obecného vzorce XXI
ve kterém R4, R5, R6, R7 a n mají význam uvedený výše. Redukce se může provádět běžně známými metodami používanými pro redukce oximů na aminy. Redukce se, například, může provádět katalytickou hydrogenací, s výhodou použitím palladia na uhlí jako katalyzátoru. Hydrogenace se může provádět použitím běžně známých postupů, například, jaké jsou popsány v R. D. Šindelář aj., J. Med. Chem. (1982), 25 (7), 858 až 864. Oximy obecného vzorce XXI se mohou připravit postupem popsaným v Šindelář aj., citace výše, nebo analogickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterých R4 a R7 jsou atomy vodíku se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII
-6CZ 302403 Β6
Rl JCH2) — C=CH RK—NH—XT (XXII) (CH2)„—C=CH se sloučeninou obecného vzorce ΧΧΠΙ r5_C^C —R6 (XXIII) ve kterých R3, R5, R6, R32 a na mají význam uvedený výše. Reakce se může provádět v přítomnosti katalyzátoru, jako je tris(trifenylfosfin)rhodium chlorid. Reakční teplota může být, například, od 60 do 120 °C. Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, například ethanolu, s výhodou při teplotě kolem teploty varu rozpouštědla. Reakce se může provádět použitím známých postupů, například, jaké jsou popsány v WO 96/23760. Jestliže R5 a R6 jsou trialkylsily lové skupiny, pak reakce mezi sloučeninami XXII a XXIII se může provádět v přítomnosti katalyzátoru na bázi metalokarbonylového komplexu, například použitím postupu popsaného v K. P. C.Vollhardt and R. Hillard, J. Am. Chem. Soc 1977,99 (12), 4058 nebo analogickým postupem. Sloučeniny obecného vzorce XXII se mohou připravit postupem popsaným v WO 96/23760 nebo analogickými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, ve kterém R3 je alkyl, zejména methyl se mohou připravit aminací odpovídajícího 2-alkylindan-l-onu použitím amoniaku a hexakyanoželeznatanu draselného, například postupem Fórum and Carlson, Synthesis 1972,191.
Sloučeniny obecného vzorce XVII, jak jsou definovány výše, ve kterých R4, R5, R6 a R7 jsou uspořádány tak, že benzenový kruh je substituován symetricky, kromě sloučenin ve kterých R4, R5, R6, R7 jsou atomy vodíku, ve kterých R4 a R7 jsou methylová skupina nebo methoxylová skupina jestliže R5, R6 jsou atomy vodíku, ve kterých R4, R7 jsou atomy vodíku jestliže substituenty R5 a R6 jsou oba hydroxylové skupiny, atomy fluoru nebo atomy chloru. Zejména výhodné meziprodukty obecného vzorce XVII jsou nové, ve kterých (i) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 jsou alkylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)S- nebo skupinu -O(CH2)tO- ve kterých s je 1 až 4 a t je 1 nebo 2, nebo (ii) oba substituenty R4 a R7 jsou alkylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylové skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku a substituenty R5 a R6 jsou oba atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a substituenty R5 a R6 jsou oba atomy vodíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo substituenty R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)S- nebo skupinu -O(CH2)tO-, ve kterých s je 1 až 4 a t je 1 nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII jsou sloučeniny nové, které se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV
Ar1 —CO —Hal (XXIV) ve kterém Ar1 má význam uvedený výše a Hal je atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu, se sloučeninou obecného vzorce XVII, jak bylo definováno výše. Reakce se může provádět použitím konvenčních postupů, například těch, které byly popsány v práci Yoshizaki aj., J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138 až 42.
V případě potřeby se chránění jakékoli reaktivní skupiny může provádět v kterémkoli stupni výše uvedených postupů. Jako chránící skupiny se používají skupiny běžně známé v oboru a mohou se
-7CZ 302403 B6 zavést a odstranit běžnými postupy. Například, jestliže hydroxylová skupina v substituentu Ar1 je chráněná benzylskupinou, pak se tato může odstranit hydrogenací v přítomnosti palladia na uhlí použitím běžných postupů, jako jsou ty, které byly použity dále v příkladech.
Sloučeniny obecného vzorce 1 ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě solvátů jsou užitečné jako léčivé přípravky. Proto se vynález také týká sloučenin obecného vzorce l ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě solvátů pro použití jako léčiv. Sloučeniny obecného vzorce 1 ve volné formě, ve formě soli nebo ve formě solvátů se dále alternativně označují jako „látky podle vynálezu“ mají dobrou aktivitu agonistu p2-adrenoreceptoru. Aktivitu β2 agonistu, počátek účinku a délku účinku látek podle vynálezu je možno testovat použitím tracheálních proužků z morčat v in vitro testu, postupem podle R. A. Coleman and A. T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86. Vazebnou schopnost a selektivitu pro 32-adrenoreceptor relativně k βΐ-adrenoreceptoru je možno měřit klasickým filtračním vazebným testem podle postupu Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (editor in chief) aj., John Wiley & Son, lne, 1998), nebo stanovením cAMP v buňkách exprimujících β2- nebo βΐ-adrenoreceptory, postupem podle B. January aj. British J. Pharmacol. 123: 701 až 711 (1998).
Látky podle vynálezu mají běžně rychlý nástup účinku a mají prodloužený stimulační účinek na β2^ΓεηοΓβοβρΙθΓ, sloučeniny podle příkladů uvedených níže, které mají Κί(β2) hodnoty v řádech 0,1 do 1000 nM, mají délku účinku v řádu 1 až více než 12 hodin a mají vazebnou selektivitu pro 32-adrenoreceptor relativně k βΐ-adrenoreceptoru od 1,5 do 500. Například, sloučeniny podle příkladu 1, 2,4, 5, 8, 27 a 29 mají β2- a βΐ- vazebnou účinnost, měřenou jako stanovení cAMP v buňkách exprimujících β2- a βΐ-adrenoreceptory, reprezentovanou EC50 hodnotami (β2/β 1) (v nM) 0,92/9,52, 0,23/1,25, 6,07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8,46 a 0,012/0,5 respektive. Sloučeniny podle příkladů 2, 4, 5, 27 a 29 mají T(50%) časy (v minutách) >400 při 71nM koncentraci, 82 při ΙΟΟηΜ, 444 při lOOnM, 222 při l,0nMa 279 při lOnM respektive v testu na tracheálním proužku z morčat, kde T(50%) je doba pro snížení inhibiční koncentrace na 50 % jeho maximální výše.
S ohledem na účinek sloučenin podle vynálezu jako β2^οηΐ8ίύ, jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití při léčení jakýchkoli stavů, kterým je možno preventivně bránit nebo které se mohou zmírnit aktivací 32-adrenoreceptoru. Vzhledem k jejich dlouhodobému a selektivnímu účinku p2-agonistu, jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné při relaxaci bronchiálních hladkých svalů a úlevě bronchokonstrikce. Úleva bronchokonstrikce se může měřit v modelech, jako jsou in vivo plethysmografické modely Chong aj., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163 až 168, Hammelmann aj., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766 až 775 a analogických modelech. Látky podle vynálezu jsou proto užitečné pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých nemocí dýchacích cest. Vzhledem k jejich dlouhodobému účinku je možno při léčení těchto nemocí aplikovat látky podle vynálezu jednou denně. Z jiného hlediska, látky podle vynálezu běžně vykazují charakteristiky ukazující na to, že mají nízký výskyt vedlejších účinků, které jsou jinak běžně spojeny s β2-agonisty, jako je tachykardie, třes, neklid a látky podle vynálezu jsou proto vhodné pro léčení okamžité potřeby (záchranu), jakož i pro profylaktické léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Léčení nemocí podle vynálezu může být symptomatické nebo profylaktické. Zánětlivá nebo obstruktivní onemocnění dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnuje astma, jakéhokoli typu původu včetně vnitřního (nealergického) astma a zevního (alergického) astma. Léčení astma také zahrnuje léčení subjektů, např. kterým je méně než 4 až 5 let a které vykazují symptomy sípotu a které mají diagnózu nebojsou diagnostikovatelnéjako „sípající malé dítě“, což je zavedená kategorie pacientů lékařské péče dospělých a které jsou nyní identifikovány jako počáteční nebo astma v ranném stadiu. (Pro jednoduchost tento určitý astmatický stav je označován jako syndrom sípajícího dítěte „wheezy-infant syndrom“).
_ 2 _
Profylaktický účinek při léčení astma je patrný snížením frekvence nebo vážnosti symptomatického záchvatu, např. akutního nebo bronchokonstrikčního záchvatu, zlepšení funkce plic nebo zlepšení hyperaktivity dýchacích cest. Může být dále patrné snížením požadavků na ostatní symptomatickou terapii, např. terapii pro nebo terapii uvažovanou pro omezení nebo zabránění symptomatickému záchvatu, který již nastal, například protízánětlivými (např. kortikosteroidními) látkami nebo bronchodilatátory. Proíylaktická výhoda u astma je zejména patrná u subjektů náchylných k „rannímu pozdravení“. Ranní pozdravení „moming dipping“ je uznávaný astmatický syndrom, běžný u podstatného procenta astmatiků, který se vyznačuje astmatickým záchvatem např. mezi 4 a 6 hodinou ranní, to je v době, která je normálně podstatně vzdálená jakéhokoli dříve aplikované symptomatické terapii astmatu.
Z jiných zánětlivých nebo obstrukěních onemocnění dýchacích cest nebo stavů, na které je tento vynález aplikovatelný, je možno jmenovat syndrom respirační tísně dospělých (ARDS), chronické obstruktivní pulmonální onemocnění (COPD) nebo chronické obstruktivní onemocnění dýchacích cest (COAD), včetně chronické bronchitidy nebo s ní spojená dušnost, rozedma, jakož i vzplanutí hyperreaktivity dýchacích cest následkem jiné lékové terapie, zejména jiné inhalační lékové terapie. Vynález je také aplikovatelný pro léčení bronchitidy jakéhokoli typu nebo původu, včetně, například, akutní, arachidické, katarální, krupózní, chronické nebo phithinoidní bronchitidy. Dalšími zánětlivými nebo obstrukčními onemocněními dýchacích cest, na které je tento vynález aplikovatelný, zahrnuje pneumokoniózy (zánětlivé, běžně pracovní, onemocnění plic často spojené s obstrukcí dýchacích cest, ať již chronické nebo akutní a způsobené opakovaným dýcháním prachů) jakéhokoli typu nebo původu, včetně například aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalkózy, ptilózy, siderózy, silikózy, tabakózy a bysinózy.
Vzhledem k účinku β2 agonisty, jsou látky podle vynálezu také užitečné pro léčení stavů vyžadujících relaxaci hladkého svalu dělohy nebo vaskulámího systému. Jsou tak použitelné pro prevenci nebo úlevu předčasných porodních stahů v těhotenství. Jsou také užitečné pro léčení chronických a akutních kopřivek, psoriáz, alergických zánětů očních spojivek, aktinitis, senné rámy a mastocytózy.
Látky podle vynálezu jsou také použitelné jako koterapeutické prostředky pro použití ve spojení sjinými protízánětlivými látkami nebo s bronchodilatátory, zejména při léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest, jako jsou ty, které byly zmíněny výše, například jako potenciátory terapeutických účinků těchto drog nebo jako prostředky pro snížení nutných dávek nebo pro snížení potenciálních vedlejších účinků těchto drog. Látky podle vynálezu se mohou mísit s protízánětlivými nebo bronchodilatačními látkami do jednoho farmaceutického prostředku, nebo se mohou obě látky aplikovat separátně před, současně nebo po aplikaci protizánětlivé nebo bronchodilatační drogy. Takovéto protizánětlivé drogy zahrnují steroidy, zejména glukokortikosteroidy, jako je bunesonid, beclamethason, fluticason nebo mometason a agonisty receptorů dopaminu, jako je cabergolin, bromocryptin nebo ropinirol. Tyto bronchodilatační drogy zahrnují anticholinergické nebo antimuskarinové látky, zejména ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid. Kombinace látek podle vynálezu a steroidů se může použít, například při léčení COPD nebo zejména astma. Kombinace látek podle vynálezu a anticholinergických nebo antimuskarinových látek nebo agonistů receptorů dopaminu se mohou použít, například, při léčení astma nebo zejména COPD.
V souhlase s výše uvedeným se tento vynález také týká metody pro léčení obstruktivního nebo zánětlivého onemocnění dýchacích cest, které se vyznačují tím, že se subjektu, zejména lidskému subjektu aplikuje sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její solvát, jak bylo popsáno výše. Podle jiného aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich solvátů, jak bylo popsáno výše, pro použití při přípravě léčiv pro léčení obstruktivních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Látky podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli vhodným způsobem, to je orálně, například ve formě tablet nebo kapslí, parenterálně, například intravenózně, topicky na kůži, například při n
léčení psoriázy, intranasálně, například při léčení senné rýmy, nebo s výhodou inhalačně, zejména při léčení obstrukčních nebo zánětlivých onemocnění dýchacích cest.
Podle dalšího aspektu se vynález také týká farmaceutických prostředků, které se vyznačují tím, že obsahují sloučeninu obecného vzorce 1 ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelné soli nebo ve formě jejich solvátů, případně spolu s farmaceuticky použitelným ředidlem nebo nosičem. Tyto prostředky se mohou připravit použitím běžných ředidel nebo vehikul a technik známých při přípravě galenik. Tak orální dávkové formy mohou zahrnovat tablety a kapsle. Formulace pro topickou aplikaci se mohou připravit ve formě krémů, mastí, gelů nebo ve formě transdermálních dávkovačích systémů jako jsou náplastě. Prostředky pro inhalaci mohou obsahovat aerosol nebo jiné rozprašovací formulace nebo suché práškové formulace.
Vynález také zahrnuje (A) sloučeniny obecného vzorce 1, jak byly výše popsány ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky použitelných solí nebo jejich solvátů, v inhalovatelné formě, (B) inhalovatelný prostředek obsahující tyto sloučeniny v inhalovatelné formě spolu s farmaceuticky použitelným nosičem v inhalovatelné formě, (C) farmaceutický přípravek obsahující tyto sloučeniny v inhalovatelné formě ve spojení se zařízením pro inhalaci, a (D) inhalační zařízení obsahující tyto sloučeniny v inhalovatelné formě.
Dávky použité při aplikaci vynálezu v praxi jsou samozřejmě rozdílné a závisí, například, na určitém stavu, který má být léčen, na požadovaném účinku a na způsobu aplikace. Obecně vhodná denní dávka pro aplikace inhalací se pohybuje v řádu od 1 do 5000 gg.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Sloučeniny použité v příkladech se připraví následujícím způsobem:
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 5,6-Diethylinden-2-ylamin hydrochlorid
Příprava 1: 3-chlor-2-(3,4-diethylfenyl)-l-propanon
1,2-Diethylbenzen (10,9 g, 74,6 mmol) a propionylchlorid (9,7 g, 74,6 mmol) se během 30 minut přikape ke směsi chloridu hlinitého (22,3 g, 167,8 mmol) v nitromethanu (75 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá 70 g ledu a 14 ml koncentrované kyseliny sírové. Vodná fáze se extrahuje etherem a spojené organické fáze se extrahují 2M kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se dále zpracuje s aktivním uhlím, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
'H-NMR (CDC13) ppm: 7,8 (IH, s, Ar), 7,7 (IH, d, Ar), 7,2 (IH, d, Ar), 3,9 (2H, t, CH2), 3,4 (2H, t, CH2), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3).
Příprava 2: 2,3-dihydro-5,6-diethyl-lH-inden-l-on
3-Chlor-2-(3,4-diethylfenyl)-l-propanon (15,5 g) se rozpustí v 66 ml koncentrované kyseliny sírové a zahřívá 4 hodiny na 90 °C. Reakční směs se ochladí, přidá se led (70 g) a vodný roztok se dvakrát extrahuje toluenem. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a zpracuje aktivním uhlím a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografíí (silikagel, hexan/ethylacetát 10:1) a dále krystalizací v hexanu.
'H-NMR (CDCh) ppm: 7,6 (IH, s, Ar), 7,3 (IH, d, Ar), 3,1 (2H, m, CH2), 2,7 (6H, m, CH2 + CH2CH3), 1,2 (6H, m, CH3).
1Λ
Příprava 3: 5,6-diethyl-3-oxim-l H-inden-1,2(3H)-dion
2,3-Dihydro-5,6-diethyl-lH-inden-l-on (5g, 26 mmol) v methanolu (75 ml) se ohřeje na 40 °C a přikape se n-butyl nitrit (3,0 g, 28,6 mmol) následovaný přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (1,25 ml). Po 1 hodině se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, vysrážený produkt se odfiltruje, promyje ledově chladným methanolem a vysuší.
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (IH, s, OH), 7,4 (IH, s, Ar), 7,3 (IH, d, Ar), 7,2 (IH, d, Ar), 3,6 (2H, s, CH2), 2,6 (4H, q, CH2CH3), 1,1 (6H, m, CH3).
Příprava 4: 5,6—diethylindan-2-ylamin hydrochlorid
5,6-Diethyl-3-oxim-lH-inden-1,2(3H)-dion (4,5 g) se přidá ke směsi kyseliny octové 150 ml a koncentrované kyseliny sírové (4,5 ml). Přidá se 5% palladium na uhlí a reakční směs se odplyní dusíkem a pak hydrogenuje 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, přidáním 4M hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 10 a roztok se extrahuje chloroformem. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v minimálním množství etheru a přidá se nasycený etherický roztok chlorovodíku a získá se hydrochlorid 5,6— diethylindan-2-ylaminu, sloučeniny vzorce XVII, ve kterém R3, R4 a R7 jsou atomy vodíku, substituenty R5 a R6 jsou oba ethylové skupiny.
’Η-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, bd s, NH3), 7,3 (2H, s, Ar),4,2 (IH, bd s, CH), 3,5 (2H, dd, CH2), 3,3 (2H, dd, CH2), 2,8 (4H, q, CH2CH3), 1,4 (6H, t, CH3).
Ostatní sloučeniny vzorce XVII se připraví postupy analogickými těm, které byly použity pro přípravu meziproduktu 1 nebo při kterých se vycházelo z dostupných sloučenin a byly použity postupy analogické postupům přípravy 3 a 4. Tyto sloučeniny vzorce XVII jsou uvedeny v následující tabulce, přičemž R3 je ve všech případech atom vodíku.
produkt R4 R5 R6 R7
2 CH3CH2 H H ch3ch2
3 H -(ch2)4- H
4 H -O(CH2)2O- H
5 H CH3(CH2)3 CH3(CH2)3 H
6 H ch3(ch2)3 CH3(CH2)3 H
7 H ch3o ch3o H
Meziprodukt 2: ES + MS m/e (MH+): 204
Meziprodukt 3: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3), 6,9 (2H, s, Ar), 3,9 (IH, bd s, CH), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,8 (2H, dd, CH2), 2,7 (4H, m, CH2Ar), 1,7 (6H, t, CH2).
Meziprodukt 4: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, NH3), 6,85 (2H, s, Ar), 4,2 (4H, s, 2CH2), 3,1 (2H, dd, CH2), 2,85 (2H, dd, CH2).
Meziprodukt 5: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 6,9 (2H, s, Ar), 3,8 (IH, m, CH), 3,1 (2H, dd, CH2), 2,6 (2H, dd, CH2), 2,5 (4H, t, 2CH2), 1,65 (2H, bd s, nH2), 1,55 (4H, m, 2CH2), 1,4 (4H, m, 2CH2), 0,95 (6H, t, 2CH3).
Meziprodukt 6: ‘H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, bd s, NH3), 7,0 (2H, s, Ar), 3,9 (IH, bd s, CH), 2,8 (2H, dd, CH2), 2,5 (4H, q, EtCH2At), 1,6 (4H, q, CH2), 0,9 (6H, t, CH3).
-11CZ 302403 B6
Meziprodukt 7: 'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, bd s, NH,), 6,9 (2H, s, H-Ar), 3,9 (IH, bd, m, CHN), 3,7 (6H, s, CH,O), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,9 (2H, dd, CH2).
Meziprodukt 8 2-{Trifluoracetylamino)-5,6-bis-{methoxymethyl)indan
Postupem podle Magnus aj. Tetrahedron Lett. 34,23 až 26 (1993)) se roztok obchodně dostupného l,4-dimethoxy-2-butynu (1,32 g, 11,5 mmol) v dusíkem odplyněném ethanolu zahřívá za míchání a v atmosféře dusíku na 80 °C. Pak se přidá tris(trifenylfosfin)rhodium chlorid (64 mg, 0,07 mmol) a po částech se během 2 hodin přidává roztok 2,2,2-trifluor-N-[l-(2-propynyl)-3butynyljacetamidu (470 mg, 2,32 mmol, připravený podle postupu z literatury: Romero, A. G., Jeffrey A,: PCT Int. Appl WO 96/23760) v dusíkem odplyněném ethanolu (2 ml). Směs se míchá v atmosféře dusíku na 80 °C další 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, elucí směsí hexanu a ethylacetátu (2:1).
'H-NMR (CHCI,) ppm: 2,9 (2H, dd), 3,35 (2H, dd), 3,45 (6H, s), 4,57 (4H, s), 4,85 (IH, m), 6,4 (IH, brs), 7,30 (2H, s).
Meziprodukt 9: 2-amino-5,6-bis(methoxymethyl)indan
Roztok hydroxidu draselného (150 mg, 2,60 mmol) ve vodě (0,5 ml se přidá k roztoku 2—(trifluoracetylamino)-5,6-bis(methoxymethyl)indanu (240mg, 0,75 mmol) v methanolu (3 ml) a směs se 2,5 hodiny zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodný hydroxid sodný (10 ml) a ethylacetát (20 ml). Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se produkt ve formě temně zbarveného oleje. 'H-NMR (CDC13) ppm: 2,60 (2H, dd), 3,33 (6H, s), 4,75 (IH, m), 4,42 (4H, s), 7,17 (2H, s). Meziproduktu 10: 8-Hydroxy-5-[(indan-2-ylamino)acetyl]-l H-chinolin-2-on
5-(Chloracetyl)-8-hydroxy-2(lH)-chinolÍnon (25 mg, 0,105 mmol), připravený postupem podle literatury (Yoshizaki, Shiro, aj., J. Med. Chem., (1976), 19(9), 1138 až 1142) se nechá reagovat s naředěným indan-2-yIaminem (205 mg, 1,21 mmol) při teplotě 25 °C po 2 hodiny. Reakční směs se čistí rychlou chromatografii (silikagel, směs dichlormethanu a methanolu 9:1). ES+MS m/e 335 (MH+).
Meziprodukt 11
Tato sloučenina vzorce XVIII se připraví analogicky podle postupu popsaného pro přípravu meziproduktu 10. ES+MS m/e 395 (MH+).
Meziprodukt 12 8-Benzyloxy~3-methyl-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
8-Hydroxy-3-methyl-lH-chinolin-2-on se připraví postupem podle Wangan aj. (T. C. Wang, Y. L. Chen, K. H. Lee, C. C. Izeng Synthesis 1997,87 až 90).
'H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 2,14 (s, 3H), 6,84 -6,89 (m, IH), 6,95 - 7,03 (m, 2H), 6,90 (s, IH), 7,71 (s, IH).
8-benzyloxy-3-methyl-lH-chinolin-2-on
K suspenzi uhličitanu draselného (2,98 g) v roztoku 8-hydroxy-3-methyl-lH-chinolin-2-onu (1,26 g v acetonu (36 ml) se při teplotě místnosti přidá benzylbromid (1,28 ml). Reakční směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem, přefiltruje se, odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografii na silikagelu, elucí 2% methanolu v dichlormethanu.
'H-NMR (CDCb) ppm: 2,11 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,92- 6,98 (m, IH), 7,02- 7,08 (m, 2H), 7,29- 7,40 (m, 5H), 7,57 (s, IH), 9,23 (s, IH).
8-benzyloxy-5-brom-3-methyl-1H-chinolin-2-on
Roztok bromu (0,57 g) v kyselině octové (2 ml) se přikape při teplotě místnosti k roztoku 8-benzyloxy-3-methyl-lH-chinolin-2-onu (0,94 g) a octanu sodného (0,96 g) v kyselině octové (12 ml). Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, odpaří se a odparek se rozdělí mezi vodu (5 ml) a ethylacetát (5 ml) a dvakrát se ještě extrahuje ethylacetátem (5 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a čistí rychlou chromatografií na silikagelu, eluci 2% methanolu v dichlormethanu.
’Η-NMR (CDCb) ppm: 2,27 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,83 (d, IH), 7,39 (d, IH), 7,37- 7,41 (m, 5H), 7,91 (s, IH), 9,08 (s, IH).
8-benzy loxy-3-methy 1-5-vinyl-1 H-chinolin-2-on
Palladium tetrakis(trifenylfosfm) (30 mg) se přidá při teplotě místnosti k roztoku 8-benzyloxy5-brom-3-methyl-lH-chinolin-2-onu (239 mg) a tributylvinylcínu (203 μΐ) v toluenu (7 ml). Reakční směs se pak zahřívá 2 hodiny na 100 °C, ochladí se na teplotu místnosti, odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu eluci 2% ethylacetátu v dichlormethanu.
'H-NMR(CDClj) ppm: 2,24 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 5,32-5,39 (m, IH), 5,61 - 5,68 (m, IH), 6,95 (d, IH), 7,09 - 7,20 (m, IH), 7,21 -7,26 (m, 2H), 7,31 - 7,43 (m, 4H), 7,89 (s, IH), 9,20 (s, IH). 8-benzyloxy-3-methyl-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
K 8-benzyloxy-3-methyl-5-vinyl-lH-chinolin-2-onu (300 mg) se přidá 0,lM roztok dimethyldioxiranu v acetonu (12,4 ml). Po 2 hodinovém míchání při teplotě místnosti se odpařením rozpouštědla ve vakuu získá požadovaný produkt.
'H-NMR (CDC13) ppm: 2,23 (s, 3H), 2,77- 2,81 (m, IH), 3,18-3,23 (m, IH), 4,17- 4,21 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,91 (d, IH), 7,01 (d, IH), 7,93 (s, IH), 9,10 (s, IH).
Meziprodukt 13 8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-3methy 1-1 H-ch inolin-2-on
Roztok meziproduktu 12 (65 mg) a 5,6-diethylindan-2-ylaminu (120 mg) v dimethylsulfoxidu (1,5 ml) se zahřívá 18 hodin na 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu eluci 10 % methanolu v dichlormethanu.
13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,96, 17,14, 26,33, 36,77, 53,34, 59,82, 67,33, 71,73, 112,09, 118,98, 121,73, 125,42, 128,74, 129,24, 129,47, 129,61, 131,84, 134,56, 137,52, 137,64, 142,29, 145,94, 164,02.
Meziprodukt 14 8-methoxymethoxy-6-methyl-5-oxiranyl-lH-chinolin-2-on
8-Hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-on se připraví postupem podle Wanga aj. (T. C. Wang, Y. L. Chen, K. H. Lee, C. C. Izeng Synthesis 1997, 87-90).
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,26 (s, 3H), 6,45 (d, IH), 6,79 (s, 2H), 6,90 (s, IH), 7,78 (s, IH). 5-brom-8-hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-on
45% roztok kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (324 μΐ) se přikape při teplotě místnosti k roztoku 8-hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-onu (316 mg) v dimethylsulfoxidu (9 ml). Reakční směs se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu.
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,33 (s, 3H), 6,58 (d, IH), 6,92 (s, IH), 6,92 (s, IH), 8,03 (d, IH), 10,44 (s, IH), 10,67 (s, br, IH).
5-brom-8“methoxymethoxy-6-methy 1-1 H-chinolin-2-on
Methoxymethoxy chlorid (410 μΙ) se přidá při teplotě 0 °C k suspenzi uhličitanu draselného (l,24g) v roztoku 5-brom-8-hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-onu (480 mg) vdimethylformamídu (9 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, přefiltruje se, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí 2% methanolu v dichlormethanu.
nC-NMR (CDCb) ppm: 23,42, 56,52, 95,07, 115,78, 116,19, 119,32, 123,30, 128,13, 132,14, 139,78, 141,78, 161,32.
8-methoxymethoxy-6-methyl-5-vinyl~l H-chínolin-2-on
Bis(trifenylfosfin)chlorid palladnatý (98 mg) se přidá při teplotě místnosti k roztoku 5-brom-8methoxymethoxy-6-methyl-lH-chinolin-2-onu (410 mg) a tributylvinylcínu (603 μΙ) v dimethylformamidu (14 ml). Reakční směs se zahřívá 24 hodin na 90 °C, načež se odpaří a odparek se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu elucí směsí 2% methanolu v dichlormethanu.
'H-NMR (CDCb) ppm: 2,19 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,18 (d, IH), 5,20 (s, 2H), 5,60 (d, IH), 6,52 (d, 1H), 6,63 - 6,69 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,78 (, 1H). 8-methoxymethoxy-6-methyl-5-oxíranyl-lH-chinolin-2-on
Připraví se z 8-methoxymethoxy-6-methyl-5-vinyl-lH-chinolin-2-onu (186 mg) postupem podle posledního stupně přípravy meziproduktu 12.
‘H-NMR (CDCb) ppm: 2,38 (s, 3H), 2,68- 2,72 (m, IH), 3,19- 3,23 (m, IH), 3,43 (s, 3H), 3,97-4,01 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,60 (d, IH), 6,98 (s, IH), 8,22 (d, IH), 9,09(s, IH).
Meziprodukt 15 (R)-2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)oxiran se připravuje postupem podle R. Hett aj., Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125-1128.
Meziprodukt 16 (S)-8-benzy loxy-5-oxirany l-1 H-chinolin-2-on 8-benzyloxy-5-[(S)-2-chlor- 1-hydroxy-ethyl]-1 H-chinol ίη-2-οη (S)-2-methyl-CBS-oxaazoborolidin, IM v toluenu (0,30 ml, 0,30 mmol) se přidá do bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) v baňce vysušené v sušárně. Komplex boranu s tetrahydrofuranem IM v tetrahydrofuranu (3,05 ml) se pak přikape a roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se ochladí na 0 °C. Pak se v malých dávkách během 30 minut přidává 8-benzyloxy-5ch loracety 1-1 H-chinol in-2-on (100 g) připravený podle WO 95/25104. Reakční směs se pak míchá při 0 °C. Reakce je podle TLC (chromatografie na tenké vrstvě) u konce během 15 minut. Reakční směs se rozloží přidáním methanolu (1 ml), rozpouštědla se odstraní ve vakuu a odparek se rozdělí mezi 0,2M kyselinu sírovou (100 ml) a chloroform (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt krystalizuje z ethylacetátu. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf = 0,30). Zkratka CBS označuje CBS katalyzátory, které jsou pod tímto označením komerčně dostupné a jsou popsané v článku Corey, E. J., Bakshi, R. K., Shibata S., J. Am. Chem. Soc., 1987,109,5551.
(S)-8-benzyloxy-5-oxiranyl-lH~chmolin-2-on
8-BenzyIoxy-5-[(S)-2-chlor-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on (0,55 g) se rozpustí v acetonu (20 ml). Přidá se uhličitan draselný (0,58 g) a reakční směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle TLC je reakce u konce po 18 hodinách. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se rozmělní v diethyletheru, odfiltruje a vysuší. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf = 0,45).
I Λ
Meziprodukt 17 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamin
Benzyl-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7~yl)amin
5.6.8.9- Tetrahydrobenzocyklohepten-7-on (3,00 g) a benzylamin (2,00 g) se rozpustí v ethanolu (50 ml). Přidá se katalytické množství 10% palladia na uhlí a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, hexan/ethylacetát 1:2 Rf= 0,50).
6.7.88.9- tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamin
Benzyl-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenr-7-yl)amin (2,80 g) se rozpustí v methanolu (100 ml) a chránící skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10% palladia na uhlí a hydrogenací v atmosféře vodíku. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf= 0,15).
Meziprodukt 18 benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl)amin
N-(5,6-diethylindan-2-yl)benzamid
5,6-diethylindan-2-ylamin (4,10 g) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a přidá se triethylamin (2,41 g). Pak se přikape benzoylchlorid (3,20 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce u konce během 1 hodiny. Roztok se promyje 0,2 M kyseliny chlorovodíkové (100 ml), vodou (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt krystalizuje z ethylacetátu. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf= 0,85).
Benzy l-(5,6-diethylindan-2-yl)amin
N-(5,6-Diethylindan-2-yl)benzamid (3,30 g) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml), načež se přikape roztok lithiumaluminiumhydridu, 1M v tetrahydrofuranu (22,52 ml). Reakční směs se míchá při 50 °C. Podle TLC je reakce dokončena po 6 hodinách. Reakční směs se nechá vychladnout a pomalu se naleje do směsi ledu a vody (200 1) a extrahuje se diethyletherem (2 x 150 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,20).
Meziprodukt 19 (R)-l-(3-AmÍno-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyI-(5,6-diethylindan-2-yl)aminojethanol (R)-2-[Benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 15 (3,01 g) a meziproduktu 18 (3,10 g) analogickým postupem, který byl použit při přípravě (S)-8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-onu v příkladu 19. Podle TLC je reakce u konce po 24 hodinách. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně silikagelu, elucí směsí nhexanu a ethylacetátu 4:1. TLC (silikagel, hexan/ethylacetát 4:1 Rf - 0,25).
(R)-l-{3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl)amino]ethanol (R)-2-[Benzyl-(5,6-dÍethylÍndan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanol (3,00 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a toluenu (50 ml). Přidá se katalytické množství oxidu platičitého a roztok se míchá v atmosféře vodíku. Podle TLC je reakce u konce po 6 hodinách.
i e
Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (šili kagel, n-hexan/ethylacetát 1:1 Rf= 0,75).
Meziprodukt 20 l-(3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]ethanon
2- [benzy l(5,6-diethy 1 indan-2-y l)amino]-l-{4-benzy ioxy-3-nitrofeny l)ethanon l-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-bromethanon (2,00 g) (připravený podle postupu Hettaj., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125-1128) se rozpustí v dimethylketonu (100 ml). Přidá se triethylamin (0,64 g) a pak benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amin (1,60 g). Reakční směs se pak zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Podle TLC je reakce dokončena po 3 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,75).
1- (3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]ethanon
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanonu (1,50 g) postupem popsaným pro přípravu (R)-l-{3-amino-4~ benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(5,6-diethylÍndan-2-yl)amino]ethanolu v příkladu 19. Podle TLC byla reakce u konce po 48 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se čistí rychlou sloupcovou chromatografií (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1) TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,70).
’H NMR (CDCf, 400 MHz) d 1,20 (6H, t), 1,60 (2H, široký), 2,60 (4H, q), 3,00 (4H, m), 3,90 (6H, m), 5,15 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,95 (2H, s), 7,30 (12H, m).
Meziprodukt 21 benzyl(4,5,6,7-tetramethylindan-2-yl)amin
3- chlor-l-(2,3,4,5-tetramethylfenyl)propan-l-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 1,2,3,4-tetramethylbenzenu a 3-chlorpropionylchloridu postupem podle Přípravy 1.
lH NMR (CD3OD) ppm: 7,5 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,6 (2H, t), 2,6 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,5 (3H, s).
4.5.6.7- Tetramethylindan-l-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 3-chlor-l-(2,3,4,5-tetramethylfenyl)propan-l-onu postupem analogickým postupu z Přípravy 2.
'H NMR (CD3OD) ppm: 3,2 (2H, t), 2,9 (2H, t), 2,85 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,5 (3H, s).
4.5.6.7- Tetramethylindan-l ,2-dion 2-oxim
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4,5,6,7-tetramethylindan-l-onu postupem analogickým postupu z Přípravy 3.
’H NMR (d6-DMSO) ppm: 12,4 (1H, s), 3,65 (2H, s), 2,7 (3H, s), 2,4 (3H, s), 2,3 (6H, s).
2- amino-4,5,6,7-tetramethy 1 indan-1 -on hydroch lorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 4,5,6,7-tetramethylindan-l,2-dion 2-oximu postupem analogickým postupu z Přípravy 4 'H NMR (dó-DMSO) ppm: 9,0 (3H, bd s), 4,5 (1H, bd t), 3,7 (1H, dd), 3,2 (1H, d), 2,8 (3H, s), 2,6 (3H, s), 2,5 (6H,2s).
N-(4,5,6,7-Tetramethyl-l-oxoindan-2-yl)benzamid
Benzoylchlorid (1,635 g) se přikape při 0°C k 4,5,6,7-tetramethylindan-l,2-dion 2-oximu (2,53 g) a triethylaminu (2,25 g) v bezvodém dichlormethanu (60 ml). Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny, načež se pevný produkt odfiltruje, rozmíchá s vodou (150 ml), znovu odfiltruje a vysuší. Organické filtráty se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou, 10% roztokem chloridu sodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 10% roztokem chloridu sodného a pak vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a produkt se rozmělní diethyletherem, přefiltruje a vysuší.
'HNMR (CDCh) ppm: 7,8 (2H, d), 7,45 (IH, m), 7,4 (2H, m), 6,8 (IH, bdd), 4,6 (IH, m), 3,8 (IH, dd), 2,8 (IH, dd), 2,55 (3H,s), 2,25 (3H, s), 2,15 (6H, 2 s). N-(l-hydroxy-4,5,6,7-tetramethylindan-2-yl)benzamid
Borohydrid sodný (213 mg) se přidá kN-(4,5,6,7-tetramethyl-l-oxoindan-2-yl)benzamidu (495 mg) v chloroformu (20 ml) a methanolu (20 ml). Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá voda (50 ml) a chloroform (20 ml). Vodná fáze se promyje chloroformem (2x) a organická fáze se spojí, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
'HNMR (CDCh) ppm: 7,65 (2H, d), 7,4 (IH, m), 7,35 (2H, m), 6,3 (IH, bd d), 5,15 (IH, d), 4,5 (IH, m), 3,7 (IH, bd s), 3,5 (IH, dd), 2,65 (IH, dd), 2,25 (3H, s), 2,15 (9H, 3 s).
N-(4,5,6,7-tetramethy 1 indan-2-y ljbenzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví zN-(l-hydroxy-4,5,6,7-tetramethylindan-2yl)benzamidu postupem popsaným v přípravě 4.
'HNMR (CDCh) ppm: 7,65 (2H, d), 7,4 (IH, m), 7,3 (2H, m), 6,25 (IH, bd d), 4,85 (IH, m), 3,35 (IH, dd), 2,80 (IH, dd), 2,1 (12H,3 s).
Benzy 1-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-yl)amin
1M Lithiumaluminiumhydrid (2,4 ml) v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti přikape do roztoku N-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-yl)benzamidu (352 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se pak míchá 20 hodin při 50 °C. Po 4 hodinách se přidá další 1M roztok lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (1,2 ml, 1,20 mmol). Po ochlazení se reakční směs rozloží ledovou vodou. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (3x) a spojené organické fáze se suší síranem hořečnatým, přefiltrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
'H NMR (CDCh) ppm: 7,25 (4H, m), 7,15 (IH, m), 3,8 (2H, s), 3,55 (IH, m), 3,1 (2H, dd), 2,7 (2H, dd), 2,1 (12H, 2s).
Meziprodukt 22 benzyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-l H-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amin
Postupem podle A. F. Abel-Magid aj., J. Org. Chem, 1966, 61 3849 až 3862 se k míchané suspenzi 2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopentan[b]naftalen-2-ylaminu v 1,2-dichlorethanu (30 ml) přidá při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku triethylamin (0,87 ml, 6,17 mmol). Pak se přidá benzaldehyd (0,52 ml, 5,14 mmol), následovaný triacetoxyborohydridem (1,64 g, 7,7 mmol) a kyselinou octovou (0,44 ml, 7,7 mmol). Reakční směs se pak míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po zředění dichlormethanem se směs promyje vodným roztokem hydroxidu sodného (50 ml, 1M) a pak roztokem chloridu sodného. Po odpaření rozpouštědla a chromatografíí (silikagel, směs ethylacetát-hexan 2:1) se získá produkt ve formě oleje.
'HNMR (CDCh) ppm: 1,70 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,68 (dd, 2H), 3,05 (dd, 2H), 3,58 (m, IH), 3,78 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,25 (m, 5H).
7
Meziprodukt 23 2-methylindan-2-ylamin
2-Am i no-2-methy I indan-1 -on
Postupem podle Farnum aj., (Synthesis 1972, 191 až 192) se do vody ohřáté na 80 °C a odplyněné periodickým evakuováním a propláchnutím dusíkem (3x) přidá hexakyanoželezitan draselný (202 g, 615 mmol) a 2-methyiindan-l-on (20 g, 137 mmol). Směs se rychle míchá v atmosféře dusíku při teplotě 80 °C a během 30 minut se přidá vodný roztok koncentrovaného amoniaku (105 ml). V míchání se pak pokračuje 20 hodin při teplotě 80 °C. Po ochlazení se směs zalkalizuje přidáním hydroxidu sodného (2g) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml). Organický extrakt se zahustí na objem 200 ml a produkt se extrahuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml, 1M). Kyselá vodná fáze se oddělí, zalkalizuje se hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a získá se oranžově zbarvený olej.
'HNMR (CDCb) ppm: 1,38 (s, 3H), 1,8 (br.s, 2H), 3,07 (d, IH), 3,25 (d, IH), 3,45 (m,2H), 7,65 (t, IH),7,80(d, IH).
2.2.2- Trifluor-N-(2-methyl-l-oxoindan-2-yl)acetamid
2-AmÍno-2-methylindan-l-on (I6,4g) v tetrahydrofuranu (100 ml) se ochladí na 0°C v atmosféře dusíku. Přidá se triethylamin (21 ml) a pak se pomalu přidává anhydrid kyseliny trifluoroctové (18,5 ml). Reakční směs se míchá pri teplotě místnosti a pak se odstraní rozpouštědlo. Odparek se rozpustí v dichlormethanu a promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a pak vodným roztokem hydroxidu sodného. Organický extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát) a získá se krémovitě zbarvená pevná látka.
'H NMR (CDC13) ppm: 1,52 (s, 3H), 3,44 (d, IH), 3,55 (d, IH), 7,05 (br.s, IH), 7,43 (m, 2H), 7,70 (t, IH), 7,87 (d,lH).
2.2.2- T rifl uor-N-(2-methy 1 indan-2-y 1 )acetam id
2.2.2- Trifluor-N-(2-methyl-l-oxo-indanyl)acetamÍd (3,41 g) v kyselině octové (25 ml) a kyselině sírové (0,5 ml) se míchá v atmosféře vodíku v přítomnosti 10% palladia na uhlí po dobu 18 hodin pri teplotě místnosti. Směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Po zředění vodou se směs extrahuje diethyletherem. Organická fáze se oddělí, několikrát se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá olej, který ztuhne.
'HNMR(CDCb)ppm: 1,55 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,28 (d, 2H), 6,28 (br.s, IH), 7,12 (s, 4H). 2-Methylindan-2-ylamid
Míchaný roztok 2,2,2-trifluor-N-(2-methylindan-2-yl)acetamidu (6,70 g) a hydroxidu sodného (4,0 g) v methanolu (100 ml) a vodě (1 ml) se zahřívá 2 hodiny na 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi vodnou kyselinu chlorovodíkovou (100 ml, 2M) a ethylacetát (100 ml). Vodný extrakt se oddělí, zalkalizuje se vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpařením rozpouštědla se získá oranžově zbarvený olej, který ztuhne.
'HNMR (CDCb) ppm: 1,19 (s, 3H), 1,5 (br.s, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,79 (d, 2H), 6,97 (m, 4H).
Meziprodukt 24 2-Methyl-{2,3,5,6,7,8-hexahydro-l H-cyklopenta[b]nafitalen-2-yl)amin
-(5,6,7,8-T etrahy dronaftalen-2-y l)propan-1 -on
Propionylchlorid (17,5 ml) a 1,2,3,3-tetrahydronaftalen (27,5 ml) se pomalu během 1 hodiny přidávají k míchanému roztoku chloridu hlinitého (61,3 g) v nitromethanu (200 ml) při teplotě
I O °C. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a pak se opatrně přidává do směsi ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje ethylacetátem, promyje se roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným.
'HNMR (CDC13) ppm: 1,15 (t, 3H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 2,88 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,60 (m, IH).
2-Methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-l-on
Postupem podle Battachaiya aj., Synth. Commun 1996,26,1775-1784 se směs 1-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)propan-l-onu (37,6 g) hexamethylentetraminu (44,9 g) a anhydridu kyseliny octové (38,8 g) zahřívá 23 hodin na 80 °C. Reakční směs se nechá vychladnout a pak se pomalu přidává do míchané směsi ethylacetátu (200 ml) a vodného roztoku hydroxidu sodného (200 ml, 2M). Organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získá se hnědě zbarvený olej. Ten se opatrně přidává do koncentrované kyseliny sírové (120 ml) a vzniklá směs se pak zahřívá 5 hodin na 55 °C, načež 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se dichlormethanem. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a získá se olejovitý produkt, který se čistí chromatografií (silíkagel, ethylacetát/hexan). Získá se směs geometrických izomerů sestávající z 2-methyl-l,2,6,7,8,9-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-3onu a sloučeniny uvedené v nadpisu.
'HNMR (CDCb) ppm: 1,4 (m, 3H), 1,9 (m, 4H), 2,5 - 3,0 (m, 6H), 3,35 (m, IH), 7,15 (m, IH), 7,55 (m, IH).
2,2,2-Trifluor-N-(2-methyl-l-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2yl)acetamid
Sloučenina se připraví ze směsi izomerů obsahující 2-methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-l-on, postupem použitým pro přípravu 2,2,2-trifluor-N-(2-methyl-l-oxoindan-2-yl)acetamidu. Izomemí směs produktů se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu a získá se směs izomerů, v poměru 4:1 ve prospěch sloučeniny uvedené v nadpisu.
'H NMR (CDCb) ppm (hlavní složka): 1,55 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 6,88 (br.s, IH), 7,18 (s, IH), 7,57 (s, IH).
2-Methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamin
Směs 4:1 geometrických izomerů obsahující převážně 2,2,2-trifluor-N-(2-methyl-l-oxo2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen~2-yl)acetamid se hydrogenuje na palladiu na uhlí ve směsi kyselina octová/kyselina sírová a produkt se pak zmýdelní hydroxidem sodným, postupem popsaným při přípravě 2-methylindan-2-ylaminu. Vzniklá směs produktů se opakovaně překrystaluje z hexanu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako jeden izomer.
'HNMR (CDCb) ppm: 1,40 (s, 3H), 1,6 (br.s, NH2), 1,75 (m, 4H), 3,75 (m,4H), 2,78 (d, 2H), 2,94 (d, 2H), 6,93 (s, 2H).
Meziprodukt 25 2-ethylindan-2-y lamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví analogicky podle postupu popsaného při přípravě 2methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-l-onu ‘HNMR (CDCb) ppm: 0,97 (t, 3H), 1,50 (m, IH), 1,90 (m, IH), 2,55 (m, IH), 2,75 (dd, IH), 3,25 (q, IH), 7,29 (t, IH), 7,39 (d, IH), 7,50 (t, IH), 7,69 (d, IH).
2-Ethylindan-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem použitým při přípravě meziproduktu 23
IQ _ 'HNMR (CDCl,) ppm: 1,05 (t, 3H), 1,15 (br.s, NH?), 2,70 (q, 2H), 2,75 (d, 2H), 3,01 (d, 2H), 7,20 (m, 4H).
Meziprodukt 26 2,5,6-trimethylindan-2-ylamin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví postupem použitým při přípravě 2-methyl-2,3,5,6,7,8hexahydro-1 H-cy klopenta[b]naftalen-2-y laminu.
'HNMR(CDCIj) ppm: 1,29(s, 3H),2,16(s,6H), 2,69(d,2H),2,84(g, 2H), 2,89(s,2H).
Meziprodukt 27 (R)-l-(3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-(benzyl(2-methylindan-2yl)amino]ethyl ester kyseliny octové (R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanol
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (R}-2-{4-benzyloxy-3-nitrofenyl)oxiranu (2,52 g) a benzyl-(2-methylindan-2-yl)aminu (2,20 g) postupem, který byl použit při přípravě (S)-8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-l H-chinolin-2-onu v příkladu 19. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,30).
'HNMR (CDCl·,, 400 MHz) δ 1,20 (3H, s), 2,65 (IH, m), 2,75 (IH, m), 2,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,60 (IH, d), 3,70 (IH, br), 3,80 (IH, dd), 4,10 (IH, d), 5,20 (2H, s), 7,00 (IH, d), 7,20 (4H, m), 7,35 (l IH, m), 7,60 (IH, d).
(R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-l-(4—benzyloxy-3-nitrofenyl)ethyl ester kyseliny octové (R)-2-[Benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-4-benzyloxy-3-nitrofenyl)ethanol (2,75 g) se rozpustí v pyridinu (15 ml), přidá se anhydrid kyseliny octové (1,66 g) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 18 hodinách. Přidáním vody (10 ml) se reakce zastaví. Přidá se ethylacetát (250 ml) a roztok se promyje hydrogensíranem draselným, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vodou (100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,40).
'HNMR (CDCb, 400MHz) δ 1,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,80 (3H, m), 3,00 (IH, d), 3,10 (IH, m), 3,20 (IH, d), 3,75 (IH, d), 3,90 (IH, d), 5,20 (2H, s), 5,25 (IH, m), 6,95 (IH, d), 7,10 (4H, m), 7,30 (1 IH, m), 7,55 (IH, d).
(R)-l-(3-amino-4-benzyloxy-fenyl)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]ethyl ester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yI)amino]-l-{4benzyloxy-3-nitrofenyí)ethyl esteru kyseliny octové postupem popsaným pro přípravu (R)—l— (3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]ethanolu v příkladu 19. Podle TLC je reakce dokončena po 6 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se dále nečistí. TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,60).
'HNMR (CDCb, 400MHz) δ 1,20 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,70 (3H,m), 3,15 (IH, d), 3,65 (2H, br), 3,75 (IH, d), 3,90 (IH, d), 4,95 (2H, s), 5,20 (IH, m), 6,40 (2H, m), 6,65 (IH, d), 7,20 (14H, m).
Meziprodukt 28 benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amin
N-(2,5,6-trimethylindan-2-yl)benzamid
Meziprodukt 26 se nechá reagovat s benzoylchloridem ve směsi dichlormethanu a triethylaminu po dobu 1 hodiny. Reakční směs se promyje ÍM kyselinou chlorovodíkovou, pak nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se rozmělní ve směsi diethyletheru a hexanu a získají se bílé krystaly.
‘HNMR (CDC13) ppm: 1,60 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 3,02 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 6,17 (br.s, NH), 6,90 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,40 (m, IH), 7,63 (d, IH).
Benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amin
K roztoku N-(2,5,6-trimethylindan-2-yl)benzamidu v tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá lithiumaluminiumhydrid a reakční směs se 48 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se při 0 °C reakce přeruší přidáním ledu a vody a extrahuje se diethyletherem, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Čištěním chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan 1:4) se získá bezbarvý olej.
'HNMR (CDClj) ppm: 1,58 (s, 3H), 1,79 (br.s, NH), 2,40 (s, 6H), 3,00 (d, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,37 - 7,53 (m, 5H).
Meziprodukt 29 (R)-l-(3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trímethylindan-2yl)amino]ethyl ester kyseliny octové (R)-l(R)-2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethanol (R)-~(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethanol
Směs 2-{4-methyl-3-nitrofenyl)oxiranu a benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)aminu se zahřívá 48 hodin na 110 °C. Materiál se použije bez dalšího čištění. EST MS m/z 538 (MH).
(R)-l-{4-benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethyl ester kyseliny octové
K roztoku (R)-l-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethanolu v pyridinu se přidá anhydrid kyseliny octové a reakční směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se rozloží přidáním vody a po přidání ethylacetátu se organická fáze dvakrát promyje vodným roztokem hydrogensíranem draselným, dvakrát vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a jednou roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí chromatografii (silikagel, ethylacetát/hexan 1:4). ES+ MS m/e 579 (MH+).
(R)-l-{3-amino-4-benzyloxyfenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethyl ester kyseliny octové (R)-l-(4-Benzyloxy-3-nitrofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2~yl)amino]ethylester kyseliny octové ve směsi tetrahydrofuranu a toluenu míchá v atmosféře dusíku a v přítomnosti oxidu platičitého 15 hodin. Reakční směs se pak přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. ES+ MS m/e 549 (MET).
Meziprodukt 30 5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylamin
N-(5-acetyl-2-methylindan-2-yl)benzamid
Chlorid hlinitý (3,7 g) se rozpustí v nitromethanu (12 ml) a v atmosféře dusíku se při 0 °C přidá N-(2-methylindan-2-yl)benzamid (3,0 g). Během 30 minut se pak přidá acetylchlorid (0,85 ml). Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs rozloží přidáním ledu a koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se promyje zředěnou kyse-71 CZ 302403 B6 linou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného. Odpařením rozpouštědla se získá požadovaný produkt. ES' MS m/e 294 (MH').
N-(5-ethy l-2-methy I i ndan-2-y I )benzam id
Roztok N-(5-acetyl~2-methylindan-2-yl)benzamidu (3,4 g) v ethanolu (200 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) se míchá 48 hodin při teplotě místnosti v atmosféře vodíku v přítomnosti 10% palladia na uhlí. Směs se pak přefiltruje přes celit, filtrát se zahustí ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
'H NMR (CDCh) ppm: 1,20 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,55 (q, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 6,35 (br.s, NH), 6,90 - 7,10 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,65 (s, 2H). N-{5-acetyl-6-ethyl-2-methylindan-2-yl)benzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví zN-(5-ethyl-2-methylindan-2-yl)benzamidu (2,6 g) postupem použitým pro přípravu N-(5-acetyl-2-methylindan-2-yl)benzamidu. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát, 4:1) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu. ES+ MS m/e 322 (MHr).
N-(5,6-Diethyl-2-methylindan-2-yl)benzamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z N-(5-acetyl-6-ethyl-2-methylindan-2yljbenzamidu (1,1 g) postupem použitým pro přípravu N-(5-ethyl-2-methylindan~2-yl)benzamidu. ES'MS m/e 308 (MH').
Benzyl(5,6-diethyl-2-methylindan-2-yl)amin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví zN-(5,6-diethyl-2-methyIindan-2-yl)benzamidu analogickým postupem použitým pro přípravu benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)aminu v meziproduktu 18. ES' MS m/e 294 (MH+).
5,6-DiethyI-2-methylindan-2-ylamin
Roztok benzyl(5,6-diethyl-2-methylindan~2-yl)aminu (0,48 g) v methanolu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku a v přítomnosti 10% palladia na uhlí 18 hodin. Směs se přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v nadpisu. ES+ MS m/e204(MH+).
Příklad 1 (R)-8-Benzyloxy-5-[2-(4,7-dimethoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on (R)-8-Benzyloxy-5-oxiranylkarbostyril (100 mg, 0,34 mmol) připravený postupem podle (Beeley, Lee James, Dean, David Kenneth, PCT Int. Appl. WO 95/25104) a 4,7-dimethoxyindan-2-ylamin (66 mg, 0,34 mmol) připravený podle postupu popsaného v práci Sindlar, R. D., Mott, J., Barfknecht, C. F., Americ, S. P., Flynn, J. R., Long J. P., Bhatnagar, R. K., J. Med. Chem. (1982, 25(7), 858 až 864), se rozpustí v toluenu (1 ml). Reakční směs se zahřívá na 110 °C a rozpouštědlo se nechá odpařit. Odparek se pak míchá 4 hodiny při teplotě 110 °C. Podle TLC je pak reakce u konce. Produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, dichlormethan/methanol, 20:1).
TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 25:1 Rf = 0,60). ES+ MS m/e 487 (MH+).
(R)-8-Hydroxy-5-[2-(4,7-dimethoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on hydrochlorid (R)-8-Benzyloxy-5-[2-(4,7-dimethoxyindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]“lH-chinolin-2-on (37 mg, 0,08 mmol) se rozpustí v methanolu (10 ml). Chránící skupina se odstraní hydrogenací v atmosféře vodíku v přítomnosti katalytického množství 10% palladia na uhlí. Podle TLC je reakce dokončena po 4 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje, přidá se ÍM chlorovodík v diethyletheru (1,1 ekvivalentu) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
i o TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,15).
ES+ MS m/e 397 (MH+).
Jiné sloučeniny obecného vzorce I se připraví z (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu ((R)2-(4-benzyloxy-3-nitrofenyl)oxiran (meziprodukt 15) v příkladu 11) a příslušné sloučeniny obecného vzorce XVII, postupem podle příkladu 1. Tyto sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce, jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 je atom vodíku a hydroxyskupina je v poloze 8 chinolin-2-onu. V příkladu 11 znamená skupina Ar v obecném vzorci I skupinu obecného vzorce XV
v němž R13 je atom vodíku. Sloučenina podle příkladu 9 obsahuje místo indanové struktury benzocykloheptanovou strukturu.
Tyto sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce.
Příklad R4 R5 R6 R7 m/e (MH+)
2 H ch3ch2 ch3ch2 H 393
3 H ch3 ch3 H 365
4 CH3CH2 H H CH3CH2 393
5 H -(CH2)4- H 391
6 H -O(CH2)2O~ H 395
7 H CH3(CH2)3 CH3(CH2)3 H 449
8 H CH3(CH2)2 ch3(ch2)2 H 421
9 H H H H 365
10 H CH3OCH2 ch3och2 H
11 H ch3ch2 ch3ch2 H 341
Příklad 10: 'H NMR (d4-MeOH) ppm: 2,78 (2H, m), 2,9 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,28 (6H, s), 3,7 (IH, m), 4,55 (IH, br.s), 5,15 (IH, m), 6,58 (IH, d), 6,9 (IH, d), 7,11 (2H, s), 7,15 (IH, s), 8,25 (IH, s).
- 73 CZ 302403 B6
Příklad 12
8-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-(indan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
Meziprodukt 10 (18 mg, 0,054 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml) a ochladí se ledem. Během 2 hodin se přidá borohydrid sodný (6 mg, 0,12 mmol). Pak se přidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až reakční směs má pH 1, načež se přefiltruje. Filtrát se promyje methanolem. Spojené kapalné fáze se odpaří, znovu rozpustí v methanolu. Po odstranění methanolu ve vakuu se odparek rozpustí ve vodě a přidáním ÍM hydroxidu draselného se pH upraví na hodnotu 12. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se dvakrát odpaří s toluenem. Odparek se čistí rychlou chromatografii (silikagel, dichlormethan/methanol 8:2).
Příklad 13
5-[2-(5,6-dimethoxyindan-2-yIamino)-l-hydroxyethyl]-8“hydroxy-lH-chinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 11 postupem, který je analogický postupu popsanému v příkladu 12. ES MS m/e 397 (MH+).
Příklad 14
5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8“hydroxy-3-methyI-lH-chinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 13 (21 mg) hydrogenačním postupem pro odstranění benzylové skupiny použitým, v příkladu 1.
*H NMR ((U-MeOH) ppm: 1,11 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,58 (q, 4H), 3,01 - 3,37 (m, 6H), 4,104,16 (m, 1H), 5,31 - 5,38 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (s, 1H).
Příklad 15
5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-methoxymethoxy-6-methyl-lHchinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z meziproduktu 14 (20 mg) a 5,6-diethyIindan-2-ylaminu (72 mg) postupem popsaným při přípravě meziproduktu 13.
'HNMR(CDC13)ppm: 1,14 (t, 6H), 2,30(s, 3H), 2,51 (q, 4H), 2,64-3,16 (m, 6H), 3,41 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, IH), 5,18-5,25 (m, 3H), 6,50 (d, IH), 7,89-7,94 (m, 3H), 8,68 (d, 2H), 9,15 (s.br, IH).
5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-6-methyl-lH-chinolin-2-on
K roztoku 5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-methoxymethoxy-6methyl-lH-chinolin-2-onu (12 mg) v isopropanolu (1 ml) se při teplotě místnosti přidá 3M kyselina chlorovodíková (1 mi) a reakční směs se zahřívá 18 hodin při 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí preparativní vysokotlakou kapalinovou chromatografii (HPLC) na koloně C8, elucí gradientem voda/acetonitril/trifluoroctová kyselina.
13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,97, 20,09, 26,34, 36,87, 51,75, 59,72, 67,33, 118,41, 119,12, 121,21,125,45, 126,11,128,60, 133,35,137,52, 137,55,142,32, 142,50,145,69,163,24.
Příklad 16
8-Hydroxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-3,4-dihydro-lH-chinolin-2on
Hydrogenací 8-hydroxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2onu (příklad 2) v roztoku methanolu a ethanolu na 10% palladiu na uhlí v atmosféře vodíku při teplotě 30 °C po dobu 48 hodin se získá sloučenina uvedená v nadpisu. Po filtraci a odpaření se další čištění provede preparativní HPLC (kolona Phenomex Luna lOpm 150 mm x 50 mm, eluění činidlo: gradient od 10 do 95% acetonitril ve vodě obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové, detekce UV při 254 nm).
13C-NMR (d6~DMSO) ppm: 15,77, 21,42, 25,01, 30,37, 38,73, 37,83, 53,88, 58,68, 67,37, 113,28, 120,21, 122,08, 124,31, 124,34, 131,01, 138,46, 138,52,139,58,143,12,169,44.
Příklad 17 (a) (R)-l-{4-Benzyloxy-3-formylaminofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]ethyl ester kyseliny octové
K meziproduktu 29 ve směsi toluenu a tetrahydrofuranu se za míchání přidá směs kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové a reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá ethylacetát, organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Chromatografíckým čištěním (silikagel ethylacetát/hexan 1:2) a rozmělněním s diethyletherem se získají téměř bílé krystaly. ES MS m/e 577 (MH).
(b) N-(2-benzyloxy-5-{(R)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl} fenyljformamid
Produkt z příkladu 17 (a) se suspenduje v ethanolu a přidá se katalytické množství methoxidu sodného v methanolu. Po dvou hodinách při 70 °C se rozpouštědlo odpaří a odparek se čistí chromatografií (silikagel ethylacetát/hexan 2:3) a získají se bílé krystaly. ES MS m/e 535 (MH).
(c) N-{2-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2,5,6-trimethylindan-2-ylamino]ethyl]fenyl}formamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu připraveného v přikladu 17 (b) postupem popsaným v příkladu 34 (c). ES MS m/e 355 (MH).
Příklad 18 (a) 8-benzylamino-5-[(R)-2-(5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lHchinolin-2-on
Směs 5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylaminu (0,28 g) a 8-benzyloxy-5-oxiranyl-lH-chinolin2-onu (0,42 g) v n-butanolu se umístí do Prolabo mikrovlnné pícky na 75 minut při teplotě 100 °C. Produkt se pak čistí chromatografií (silikagel, dichlormethan/ethanol 5:1) a získá se požadovaný produkt. ES MS m/e 497 (MH).
(b) 5—[(R)—2—(5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylamino)-1 -hydroxyethyl]-8-hydroxy-1Hchinolin-2-on
- 25 CZ 302403 B6
Roztok produktu z příkladu 18 (a) (0,20 g) v methanolu (20 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti v atmosféře vodíku v přítomnosti 10% palladia na uhlí. Směs se pak přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Rozmělněním v diethyletheru se získá požadovaný produkt. ESťMSm/e407 (MH*).
Příklad 19 (a) (S)-8-benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 16 (152 mg) a meziproduktu 1 (100 mg) použitím postupu podle příkladu 1 (a). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,25).
(b) (S)-5-[2-(4,7-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-l H-chinolin-2-on hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 19 (a) postupem popsaným v příkladu I (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf=0,05).
Příklad 20 (a) 8-benzyloxy-5-[(R)-l -hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5 H-benzocyklohepten-7-ylamino)ethy I]-1 H-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (203 mg) a meziproduktu 17 (110 mg) postupem podle příkladu 1 (a). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf=0,30).
(b) 5—[(R)— 1 -hydroxy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamino)ethyl]-l Hchinolin-2-on hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu z příkladu 20 (a) postupem podle příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf=0,05).
Příklad 21 (a) (R)-8-benzyloxy-5-{(S)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}-lHchinolin-2-on
Roztok (R)-8-benzyloxy-5-oxiranylkarbostyrilu (5,00 g) a 2-amino-5,6-diethylindanu (3,87 g) v n-butanolu se zahřívá 4 hodiny na 110 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se organická fáze promyje vodou (3 x 25 ml), nanese na chromatografíckou kolonu se silikagelem a eluuje se nejprve toluenem a pak směsí toluen:ethanol:ethylacetát:konc.amoniak (45:10:45:2) a získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
(b) (R)-5-[2-(5,6-dÍethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2-on maleát (R)-8-Benzyloxy-5-[2-(5,6-diethylindan-2~ylamino)~l-hydroxyethyl]-lH-chinolin-2~on (360 mg) se rozpustí v methanolu (10 ml) a chránící skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10% palladia na uhlí a hydrogenací v atmosféře vodíku.Podle TLC byla reakce dokončena za 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se rozpustí v isopropanolu a přidá se kyselina maleinová v isopropanolu. Sloučenina uvedená v nadpisu
-26CZ 302403 B6 se získá po krystalizací z ethanolu. TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf= 0,05). ES+ MS m/e 393 (MH).
Příklad 22 (a) N-(5-{(R)-2-[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}-2-benzyloxyfenyl)formamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 19 (1,00 g), kyseliny mravenčí (155 mg a anhydridu kyseliny octové (226 mg) použitím postupu popsaného v příkladu 21 (a). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf= 0,20).
(b) N-{5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl}formamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 22 (a), postupem podle příkladu l(b). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,05).
Příklad 23 (a) (R)-2-[Benzyl(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-{4-benzyloxy-3-dimethylaminofenyl)ethanol
Meziprodukt 19 (0,37 g) se rozpustí v methanolu (50 ml) a přidá se formaldehyd, 37% ve vodě (5 ml), rozpuštěný ve vodě (10 ml). Pak se přidá katalytické množství oxidu platičitého a reakční směs se míchá v atmosféře vodíku. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf= 0,65).
(b) 4[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-2-dimethyIaminofenol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 23 (a) postupem podle příkladu 1 (b).
'HNMR (DMSO, 400 MHz) δ: 1,10 (6H, t), 2,55 (4H, q), 3,05 (2H, m), 3,10 (6H, s), 3,20 (4H, m), 4,00 (IH, m), 4,95 (IH, m), 7,00 (2H, s), 7,15 (IH, d), 7,35 (IH, d), 7,80 (IH, s), 9,20 (IH, široký), 9,75 (IH, široký), 11,40 (IH, široký).
Příklad 24 (a) (R)-2-[benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-methylaminofenyl)ethanol
Produkt z příkladu 22 (260 mg) se rozpustí v dioxanu (20 ml). Přidá se borohydrid sodný a pak po kapkách anhydrid kyseliny octové (142 mg). Reakční směs se pak míchá při 90 °C. Podle TLC je reakce dokončena po 4 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf - 0,65).
. 27 CZ 302403 Β6 (b) 4[(R)-2-(5,6-Diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-2-methylaminofenol hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 24 (a) postupem podle příkladu I (b) ‘HNMR (DMSO, 400MHz) δ: 1,10 (6H, t), 2,55 (4H, q), 2,85 (3H, m), 3,10 (6H, tn), 3,20 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,00 (3H, m), 7,15 (1H, m), 7,40 (1H, m), 9,10 (1H, široký), 9,60 (1H, široký), 10,80 (1H, široký).
Příklad 25 (a) N-(5{[benzyl-(5,6-diethylindan-2-yl]amino]acetyl}-2-benzyloxyfenyl)methansulfonamid
Meziprodukt 20 (240 mg) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Přidá se triethylamin (56 mg) a pak methansulfonyl chlorid (58 mg). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,40).
(b) N-(5-{[benzyl(5,6-diethylindan-2-yl]amino]-l-hydroxyethyl}-2~benzyloxyfenyl)methansulfonamid
Produkt z příkladu 25 (a) (120 mg) se rozpustí v ethanolu (10 ml). Přidá se borohydrid sodný (9 mg) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 3 hodinách. Reakce se zastaví přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové (1 ml), rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát (50 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se dále nečistil. TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,45).
(c) N-{5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino}-l-hydroxyethyl]-2-hydroxyfenyl]methansulfonamid hydrochlorid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 25(b) postupem podle příkladu l(b).
'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,15 (6H, t), 2,55 (4H, q), 2,95 (3H, s), 3,10 (6H, m), 4,00 (IH, m), 4,85 (IH, m), 6,10 (IH, široký), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, s), 7,10 (IH, dd), 7,25 (IH, d), 8,75 (IH, s), 8,95 (IH, široký), 9,25 (IH, široký), 10,00 (IH, s).
Příklad 26 (a) (R)-8-benzyloxy-5-{(S)-2-[benzyl(4,5,6,7-tetramethylindan-2-yI)amino]-l-hydroxyethy 1} -1 H-ohinolin-2-on (R)-8-hydroxy-5-oxiranylkarbostyril (204 mg) a meziprodukt 21 (194 mg) se rozpustí v atmosféře dusíku v n-butanolu. Reakční směs se pak zahřívá 22 hodin při 110 °C. Po ochlazení se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, ethylacetát/aceton 50:50). ES+ MS m/e 573 (MIT).
(b) (R)-8-hydroxy-5-[(S)-l-hydroxy-2-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-ylamÍno)ethyl]-lHchinolin-2-on . 58 .
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 26 (a) postupem podle příkladu 1 (b).
'HNMR (CD3OD) ppm: 8,55 (IH, d), 7,5 (IH, d), 7,25 (IH, d), 6,9 (IH, d), 5,6 (IH, m), 4,3 (IH, m), 3,7 (2H, q), 3,6 (2H, dd), 3,3 (2H, dd), 2,4 (12H, s).
Příklad 27 (a) 8-benzyloxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-{2-methylindan-2~ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
Směs 8-benzyloxy-5-(R)-oxiranyl-l H-chinolin-2-onu (500 mg) a 2-methylindan-2-ylaminu (276 mg) v n-butanolu (1 ml) se zahřívá v mikrovlnné pícce Prolabo Synthewave 402 po dobu 90 minut na 110 °C. Odparek se absorbuje na silikagel a produkt se čistí rychlou chromatografíí (silikagel, chloroform/ethanol 4:1).
*H NMR (CDC13) ppm: 1,30 (s, 3H), 2,65 (s, IH), 2,95 (dd, 2H), 3,07 (m, 3H), 5,15 (m, IH), 5,18 (s, 2H), 6,66 (d, IH), 7,17 (m, 4H), 7,26 (d, IH), 7,45 (m, 5H), 8,07 (d, IH), 8,8-9,5 (br.d, IH).
(b) 8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
Produkt podle příkladu 27 (a) (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí v methanolu (20 ml) a chránící skupina se odstraní přidáním katalytického množství 10% palladia na uhlí a mícháním 1 hodinu v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a získá se produkt ve formě žluté pevné látky.
'H NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,20 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,95 (d, 2H), 5,03 (m, IH), 6,60 (d, IH), 6,82 (d, IH), 7,0 (m, 4H), 7,08 (d, IH), 8,20 (d, IH).
Příklad 28
5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on
Tato sloučenina se připraví z produktu podle příkladu 2, postupem podle Temple aj., J. Med. Chem., 19 626 až 633 (1976).
'H NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,08 (t, 3H), 2,55 (q, 4H), 2,96 (dd, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,28 (dd, 2H), 3,99 (m, IH), 6,60 (d, IH), 6,90 (d, IH), 6,97 (d, IH), 7,00 (s, 2H), 8,07 (d, IH).
Příklad 29 (a) 8-benzyloxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z 8-benzyloxy-5(R)-oxiranyl-lH-chinolin-2-onu (220 g) a meziproduktu 24 (150 mg) postupem podle příkladu 27 (a) 'H NMR (CDCh) ppm: 1,37 (s, IH), 1,78 (m, 4H), 2,1 (br.s, 2H), 2,72 (m, 5H), 2,80 (dd, 2H), 2,95 (m, 3H), 5,08 (m, IH), 5,17 (s, 2H), 6,65 (d, IH), 6,88 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,26 (d, IH), 7,4 (m, 5H), 8,05 (d, IH).
(b) 8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on
- ?0.
CZ 302403 Β6
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví hydrogenací z produktu příkladu 29 (a) použitím postupu podle příkladu 27 (b). Produkt se čistí vysokotlakou kapalinovou chromatografií (elucí gradientem H2O, CHjCN, CFjCOOH).
'H NMR (d4~CHjOH) ppm: (TFA sůl): 1,65 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 5,48 (t, IH), 6,83 (d, IH), 7,03 (s,2H), 7,15 (d, 1H),7,45 (d, IH), 8,40(d, IH).
Příklad 30 (a) 5-{(S)-2-[Benzyl-(2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amino)ethyl]1 -hydroxyethyl }-8-benzyloxy-1 H-chinolin~2-on
Směs meziproduktu 16 (150 mg) a benzyl(2,3,5,6,7,8-hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2yl)aminu 142 mg) v toluenu (1 ml) se zahřívá 36 hodin na 80 °C. Odparek se čistí chromatografií (silikagel, chloroform/ethanol 20:1) a získá se produkt ve formě žluté pěny.
'H NMR (CDCIj) ppm: 1,77 (m, 4H), 2,72 (m, 6H), 3,01 (m, 4H), 3,70 (d, IH), 3,88 (d, IH), 4,82 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,8 - 8 (m, 13H), 9,05 (br.s, 1H).
(b) 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-Hexahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)amino)~l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-l H-chinolin-2-on
Roztok produktu z příkladu 30 (a) v methanolu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku v přítomnosti 10% palladia na uhlí po dobu 5 hodin. Reakční směs se přefiltruje a produkt se čistí chromatografií (silikagel, chloroform/ethanol 20:1) a následující krystalizaci z methanolu.
'H NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,65 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,86 (dd, 2H), 3,1 (m, 4H), 3,82 (m, IH),5,25 (m, IH), 6,55 (d, IH), 6,78(s, 2H), 6,91 (d, IH), 7,19(d, IH), 8,27 (d, IH).
Příklad 31 (a) (R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-methansulfonylaminofenyl)ethylester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 27 (476 mg), triethylaminu (231 mg) a methansulfonyl chloridu (210 mg) postupem podle příkladu 25 (b). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf= 0,45).
(b) N-5-{(R)-[Benzyl-(2~methylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}benzyloxyfenyl)methansulfonamid
Produkt z příkladu 31 (a) (200 mg) se rozpustí v methanolu (8 ml), přidá se uhličitan draselný (138 mg a pak po kapkách voda (2 ml)). Reakční směs se dále míchá při teplotě místnosti. Podle TLC je reakce dokončena po 24 hodinách. Přidá se ethylacetát (100 ml) a roztok se promyje vodou (50 ml) a roztokem chloridu sodného (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na koloně (silikagel, n-hexan/ethylacetát 3:1). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,35).
(c) N-{2-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methylindan-2-yl)aminoethyl]fenyl}methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 31 (b) postupem podle příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf=0,10).
'•Λ
Příklad 32 (a) (R)-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-l-(4-benzyloxy-3-ethansulfonylaminofenyl)ethylester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 27, triethylaminu (242 mg) a ethansulfonylchloridu (247 mg), postupem podle příkladu 25 (b). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf= 0,50).
(b) N-5-{(R)-[Benzyl(2-methylÍndan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}benzyloxyfenyl)ethansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 32 (a) postupem podle příkladu 31 (b) . TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 2:1 Rf = 0,40).
(c) N-{2-Hydroxy-5-[(R)-1 -hydroxy-2-(2-methylindan-2-ylamino)ethy 1]fenyl} ethansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu příkladu 32 (b), postupem podle příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,10).
Příklad 33 (a) (Rj-2-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-l-[4-benzyloxy-3-(propan-l-sulfonylamino)fenyljethylester kyseliny octové
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z meziproduktu 27 (525 mg), triethylaminu (255 mg) a 1-propansulfonylchloridu (288 mg), postupem podle příkladu 25 (a). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,25).
(b) (5- {(R)-[benzyl(2-methylindan-2-yl)amino]-1 -hydroxyethy 1} benzyloxyfenyl)propan-1 sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 33 (a), postupem podle příkladu 31 (b). TLC (silikagel, n-hexan/ethylacetát 4:1 Rf = 0,15).
(c) {2-Hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2-methylindan-2-ylamino)ethyl]fenyl}propan-l-sulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 33 (b), postupem podle příkladu 1 (b). TLC (silikagel, dichlormethan/methanol 10:1 Rf = 0,05).
Příklad 34 (a) N-{2-benzyloxy-5-[(2-ethylindan-2-ylamino)acetyl]fenyl}methansulfonamid
Reakční směs 2-ethylindan-2-ylaminu a N-2-benzyloxy-5-bromacetylfenyl)methansulfonamidu v acetonitrilu se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Produkt se izoluje odfiltrováním. ES+ MS m/e 479 (MH+).
(b) N-{2-benzyloxy-5-[2-(2-ethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]fenyl}methansulfonamid _ 71
Produkt z příkladu 34 (a) se suspenduje ve směsi ethanolu a dichlormethanu. Při 0 °C se přidá borohydrid sodný a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, pak se odfiltruje a chromatografií na koloně (silikagel, ethylacetát/ethanol 4:1) se získá produkt ve formě bílé pěny. ES+ MS m/e 479 (MlT).
(c) N-{5-[2-(2-ethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]fenyl}methansulfonamÍd
Produkt z příkladu 34 (b) v methanolu (20 ml) se míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti 18 hodin v přítomnosti 10% palladia na uhlí. Směs se přefiltruje přes sloupeček celitu, filtrát se zahustí ve vakuu a pak se chromatografuje (silikagel, ethylacetát/ethanol 2:1). Po rozmělnění ve směsi diethyletheru a ethylacetátu se získá produkt ve formě téměř bílých krystalů (100 mg) 'H NMR (di-CHsOH) ppm: 0,85 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (m, 5H), 7,30 (s, 1H).
ES+ MS m/e 479 (MHA.
Příklad 35 (a) (R)-l-(4-benzyloxy-3-methansulfonylaminofenyl)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)aminojethylester kyseliny octové
K roztoku meziproduktu 29 v dichlormethanu a triethylaminu se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid a reakční směs se míchá 18 hodin. Pak se promyje 0,2M kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan 1:4) N-(2-Benzyloxy-5-{(R)-2[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}fenyl)methansulfonamid ES+ MS m/e 625 (MET).
(b) N-(2-benzyloxy-5-{(R)-2-[benzyl(2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino]-l-hydroxyethyl}fenyl)methansuifonamid
Produkt z příkladu 35 (a) se míchá 3 dny ve směsi methanolu a vody s uhličitanem draselným, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Produkt se čistí chromatografií (silikagel, ethylacetát/hexan 1:2) 'H NMR (CDCh) ppm: 1,21 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,63 - 2,82 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,20 (br.d, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,64 (br.s, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,75 (br.s, NH), 6,90 - 7,05 (m, 4H), 7,25 - 7,45 (11H).
(c) N- {2-hydroxy-5-[(R)~ 1 -hydroxy-2-{2,5,6-trimethylindan-2-yl)amino)~ 1 -hydroxyethy 1]fenyl} methansulfonamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu podle příkladu 35 (b), postupem podle příkladu 34 (c). ES+ MS m/e 405 (MlT).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ethanolamin obecného vzorce I (I) ve volné formě, ve formě solí nebo ve formě solvátů, ve kterém
    Ar je skupina obecného vzorce II
    R3 je atom vodíku nebo Ci-Cio-alkylová skupina,
    R4, R5, R6 a R7 jsou na sobě nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, Ci-C|0-alkoxylovou skupinu, fenylovou skupinu, Ci-Cio-alkylovou skupinu, Ci-Cl0-alky lovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu nebo jednou nebo více hydroxylovými skupinami nebo Ci-Cto-alkoxylovými skupinami, C]-Ci0-alkylovou skupinu přerušenou jedním nebo více heteroatomy, C2-Cio-alkenylovou skupinu, tri—Cí—Cia—alkylsilylovou skupinu, karboxylovou skupinu, Ci-Cio-alkoxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONRnR12, ve které R11 a R12 jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo Cj-Cio-alkylová skupina, nebo R4 a R5, R5 a R6 nebo R6 a R7 dohromady s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány znamenají 5- nebo 6-členný karbocyklický kruh nebo 5- nebo 6- členný O-heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku, a atom uhlíku označený hvězdičkou * má R nebo S konfiguraci, nebo jejich směsi.
  2. 2. Ethanolamin obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
    R3 je vodík nebo Ci—C|0—alkyl; a
    R4, R5, R6 a R7 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, Ci-Cio-alkoxyskupina, C,-Cio-alkylová skupina nebo Ci-Cio-alkylová skupina substituovaná Ci-Cio-alkoxyskupinou, nebo R4 a R5, R5 a R6 nebo R6 a R7 společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, jsou 6členný karbocyklický kruh nebo 6-členný O-heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva atomy kyslíku.
  3. 3. Ethanolamin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, ve kterém R4 a R7 jsou stejné a jsou každá atom vodíku, C(-C4-alkylová skupina nebo C|-C4-alkoxyskupina a buď R5 a R6 jsou substituenty identické, a to atom vodíku, C(-C4-alkylová skupina, Ct-C4-alkoxylová skupina nebo C|-C4-alkoxy-Ci-C4-alkylová skupina, nebo R5 a R6 dohromady znamenají skupinu -(CH2)4nebo skupinu -O(CH2)2O-.
  4. 4. Ethanolamin obecného vzorce 1 podle kteréhokoli z předcházejících nároků, ve kterém má atom uhlíku v obecném vzorci I označený hvězdičkou * konfiguraci R.
  5. 5. Ethanolamin podle nároku 1 (A) obecného vzorce I, ve kterém (i) oba substituenty R4 a R7 jsou -OCH3 a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (ii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3CH2-, nebo (iii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3~, nebo (iv) oba substituenty R4 a R7 značí skupinu CH3CH2-, a oba substituenty R5 a R6 jsou atomy vodíku, nebo (v) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -(CH2)4-, nebo (vi) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a substituenty R5 a R6 dohromady značí skupinu -O(CH2)2O-, nebo (vii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3(CH2)3-, nebo (viii) oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CH3(CH2)2- nebo (ix) n je 1 a oba substituenty R4 a R7 jsou atomy vodíku a oba substituenty R5 a R6 značí skupinu CHjOCHj-, nebo (B) ethanolamin vybraný ze skupiny zahrnující
    8-hydroxy-5-[ 1 -hydroxy-2-(indan-2-ylamino)ethyl]-l H-chinoiin-2-on,
    5-(2-(5,6-dimethoxyindan-2-yl-amino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on,
    5-[(R)-2-(5,6-diethyl-2-methylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin2-on, hydrochlorid (8)-5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on, maleát (R)-5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2~ on, hydrochlorid (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-l-hydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on, (R)-8-hydroxy-5-[(S)-l-hydroxy-2-(4,5,6,7-tetramethylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-on,
    8-hydroxy-5-[(R)-l-hydroxy-2-(2~methylindan-2-ylamino)ethyl]-lH-chinolin-2-cn, 5-(2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)ethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-on.
    -34CZ 302403 B6
  6. 6. Ethanolamin podle nároku 1, kterým je (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)ethyl]-8hydroxy-lH-chinolin-2-on ve volné formě nebo ve formě soli nebo solvátů.
  7. 7. Ethanolamin podle nároku 1, kterým je maleát (R)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-lhydroxyethyl]-8-hydroxy-lH-chinolin-2-onu.
  8. 8. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolamin podle nároku 1 v kombinaci se steroidem, agonistou receptorů dopaminu nebo antícholinergním nebo antimuskarinickým činidlem.
  9. 9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolamin podle nároku 1 v kombinaci se steroidem.
  10. 10. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolamin podle nároku 1 v kombinaci s antícholinergním nebo antimuskarinickým činidlem.
  11. 11. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje ethanolamin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  12. 12. Použití ethanolaminů podle nároků 1 až 10 pro přípravu léčiva pro léčení astmatu nebo chronického obstrukčního plicního onemocnění.
  13. 13. Způsob přípravy ethanolaminů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    buď (i) reakci sloučeniny obecného vzorce XVI
    Ar— —CH, ve kterém Ar má význam definovaný v nároku 1, nebo její chráněné formy, se sloučeninou obecného vzorce XVII
    R*
    J I r f- R Λ'» nebo její chráněné formy, kde R , R , R , R a R a mají význam definovaný v nároku 1 a R je atom vodíku nebo skupina chránící aminoskupinu, nebo (ii) redukci sloučeniny obecného vzorce XVIII
    -35CZ 302403 B6 ve kterém Ar má význam definovaný v nároku 1 nebo její chráněné formy, kde R3, R4, R5, R6 a R7 mají význam definovaný v nároku 1 a převede se naznačená ketoskupina na skupinu
    5 -CH(OH)-, případně se převede vzniklý ethanolamin obecného vzorce I v chráněné formě na odpovídající ethanolamin v nechráněné formě; a io vzniklý ethanolamin obecného vzorce I se izoluje ve volné formě nebo ve formě soli nebo ve formě solvátu.
CZ20014301A 1999-06-04 2000-06-02 Agonisté beta-2-adrenoceptoru CZ302403B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913083.3A GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20014301A3 CZ20014301A3 (cs) 2002-03-13
CZ302403B6 true CZ302403B6 (cs) 2011-05-04

Family

ID=10854788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20014301A CZ302403B6 (cs) 1999-06-04 2000-06-02 Agonisté beta-2-adrenoceptoru

Country Status (38)

Country Link
US (9) US6878721B1 (cs)
EP (2) EP2332915B1 (cs)
JP (1) JP3785365B2 (cs)
KR (1) KR100718615B1 (cs)
CN (1) CN1156451C (cs)
AR (1) AR035548A1 (cs)
AT (1) ATE440083T1 (cs)
AU (1) AU765919B2 (cs)
BE (1) BE2010C011I2 (cs)
BR (1) BRPI0011324B8 (cs)
CA (1) CA2375810C (cs)
CO (1) CO5170518A1 (cs)
CY (3) CY1109604T1 (cs)
CZ (1) CZ302403B6 (cs)
DE (2) DE122010000009I2 (cs)
DK (2) DK2332915T3 (cs)
ES (2) ES2331457T3 (cs)
FR (1) FR10C0006I2 (cs)
GB (1) GB9913083D0 (cs)
HK (1) HK1045837B (cs)
HU (1) HU227034B1 (cs)
IL (2) IL146578A0 (cs)
LU (1) LU91651I2 (cs)
MX (1) MXPA01012474A (cs)
MY (1) MY126951A (cs)
NL (1) NL300437I1 (cs)
NO (2) NO322944B1 (cs)
NZ (1) NZ515669A (cs)
PE (1) PE20010219A1 (cs)
PL (1) PL198847B1 (cs)
PT (2) PT1183240E (cs)
RU (1) RU2244709C2 (cs)
SI (1) SI1183240T1 (cs)
SK (1) SK287260B6 (cs)
TR (1) TR200103497T2 (cs)
TW (1) TWI253447B (cs)
WO (1) WO2000075114A1 (cs)
ZA (1) ZA200109931B (cs)

Families Citing this family (180)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US6933410B2 (en) 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
PE20100399A1 (es) * 2003-04-02 2010-06-01 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
DE602004019198D1 (de) * 2003-04-04 2009-03-12 Novartis Ag Chinolin-2-on-derivate zur behandlung von erkankungen der atemwege
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
ATE357258T1 (de) * 2003-07-29 2007-04-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente zur inhalation mit betamimetika und einem anticholinergikum
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1574501A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
KR101179393B1 (ko) 2004-03-23 2012-09-07 노파르티스 아게 제약 조성물
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1786762A2 (en) * 2004-09-10 2007-05-23 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
KR20080036632A (ko) 2005-08-08 2008-04-28 아젠터 디스커버리 리미티드 바이시클로[2.2.1]헵트-7-일아민 유도체 및 이들의 용도
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1922070A1 (en) * 2005-08-26 2008-05-21 AstraZeneca AB A combination of compounds, which can be used in the treatment of respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
TWI392493B (zh) * 2005-10-26 2013-04-11 Novartis Ag 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
RU2457209C2 (ru) 2006-04-21 2012-07-27 Новартис Аг Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а
NZ573292A (en) * 2006-06-30 2011-03-31 Novartis Ag Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1914227A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-23 Novartis AG Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist
MX2009003185A (es) 2006-09-29 2009-04-03 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k.
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
PT2104535E (pt) 2007-01-10 2011-03-31 Irm Llc Compostos e composições como inibidores da protease de activação de canal
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
EA200901082A1 (ru) 2007-02-09 2010-02-26 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
PE20090733A1 (es) 2007-05-07 2009-07-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
PE20091096A1 (es) 2007-12-10 2009-08-25 Novartis Ag Compuestos organicos
BRPI0906838A2 (pt) 2008-01-11 2015-07-14 Novartis Ag Pirimidinas como inibidores de quinase
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
EA201001848A1 (ru) 2008-06-10 2011-08-30 Новартис Аг Производные пиразина в качестве блокаторов эпителиальных натриевых каналов
AU2009260899B2 (en) 2008-06-18 2012-02-23 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives acting as beta2-adrenoreceptor agonist for the treatment of respiratory disorders
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
PL2379507T3 (pl) 2008-12-30 2014-03-31 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Związki sulfonamidu do leczenia zaburzeń układu oddechowego
DK2391366T3 (da) 2009-01-29 2013-01-07 Novartis Ag Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer
TW201040154A (en) * 2009-02-13 2010-11-16 Sanofi Aventis Novel substituted indanes, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
MY162604A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011056929A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
NZ602110A (en) * 2010-02-18 2014-09-26 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
US8680303B2 (en) 2010-03-01 2014-03-25 Massachusetts Institute Of Technology Epoxidation catalysts
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
MY156795A (en) 2010-07-14 2016-03-31 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
NZ609358A (en) 2010-10-12 2015-04-24 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions for inhalation
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EA201391230A1 (ru) 2011-02-25 2014-01-30 АйАрЭм ЭлЭлСи Соединения и композиции в качестве ингибиторов trk
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
HK1203378A1 (en) 2011-11-23 2015-10-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105058A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
UY34572A (es) 2012-01-13 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor ip
ES2561353T3 (es) 2012-01-13 2016-02-25 Novartis Ag Sales de un agonista del receptor IP
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
WO2014008640A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法
CN103539677B (zh) * 2012-07-16 2015-04-22 武汉万知生物医药有限公司 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
EP3138837B1 (en) 2012-09-21 2021-11-24 Crystal Pharma, S.A.U. Indacaterol free base in solid form
WO2014044288A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN104968656B (zh) 2012-12-19 2017-08-11 诺华股份有限公司 自分泌运动因子抑制剂
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US9604981B2 (en) 2013-02-13 2017-03-28 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
US20150374623A1 (en) 2013-03-14 2015-12-31 Novartis Ag Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending
CZ306252B6 (cs) * 2013-03-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
WO2014154841A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the manufacture of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one
US20160168119A1 (en) 2013-07-18 2016-06-16 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
EA035256B1 (ru) 2013-07-18 2020-05-21 Новартис Аг Ингибиторы аутотаксинов, содержащие гетероарил-бензил-амидное ядро
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN104744360B (zh) * 2013-12-26 2017-02-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
US9682935B2 (en) 2014-01-09 2017-06-20 Davuluri Ramamohan Rao Process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts
CN103830195A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 一种茚达特罗片及其制备方法
CN103830193A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗片制剂及其制备方法
MX2016012641A (es) 2014-03-27 2016-12-14 Novartis Ag Dispersiones solidas secas en aceite en agua por aspersion para inhalacion de ingredientes farmaceuticos activos.
EA201692140A1 (ru) 2014-04-24 2017-04-28 Новартис Аг Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
WO2015162558A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
US10004732B2 (en) 2014-04-24 2018-06-26 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
DE102014217201A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol K90
DE102014217205A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol VA 64 W
JP6637069B2 (ja) 2015-01-20 2020-01-29 オロン ソシエタ ペル アチオニＯｌｏｎ Ｓｐａ インダンアミン誘導体の製法及び新規な合成中間体
CA2973817A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Novartis Ag Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween
CN107531636B (zh) * 2015-04-09 2022-11-25 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法
PL3111978T3 (pl) 2015-07-03 2022-01-24 Novartis Ag Inhalator przystosowany do odczytu informacji przechowywanych w środkach przechowywania danych pojemnika
ITUB20153978A1 (it) 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN108101841B (zh) * 2016-11-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备茚达特罗或其盐的方法
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
EP3735406B1 (en) 2018-01-02 2022-05-11 Deva Holding Anonim Sirketi A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
EP3768792B1 (en) 2018-03-19 2023-09-20 Dow Silicones Corporation Hot melt adhesive composition containing a polyolefin - polydiorganosiloxane copolymer and methods for the preparation and use thereof
US12037462B2 (en) 2018-03-19 2024-07-16 Dow Global Technologies Llc Polyolefin-polydiorganosiloxane block copolymer and method for the synthesis thereof
EP3768793B1 (en) 2018-03-19 2023-09-27 Dow Silicones Corporation Polyorganosiloxane hot melt adhesive compositions containing polyolefin - polydiorganoosiloxane copolymers and methods for the preparation and use thereof
WO2019182721A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Dow Silicones Corporation Polyolefin-polydiorganosiloxane block copolymer and hydrosilylaton reaction method for the synthesis thereof
JP7334195B2 (ja) 2018-07-17 2023-08-28 ダウ シリコーンズ コーポレーション ポリシロキサン樹脂－ポリオレフィンコポリマー並びにその調製方法及び使用方法
US11484531B2 (en) 2018-08-30 2022-11-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
US11623924B2 (en) 2018-10-05 2023-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
CN109369417B (zh) * 2018-10-19 2021-07-06 诚达药业股份有限公司 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
WO2020105012A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Glenmark Specialty S.A. Sterile compositions of indacaterol suitable for nebulization
WO2020141472A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
CN109896967B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种间二乙氨基苯酚的制备方法
CN109896966B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法
UY38696A (es) 2019-05-14 2020-11-30 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina
CN110229078A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备
MX2021015133A (es) 2019-06-10 2022-01-24 Novartis Ag Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de la fibrosis quistica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y bronquiectasia.
AR119819A1 (es) 2019-08-28 2022-01-12 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US20230159504A1 (en) * 2020-04-03 2023-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 7- or 8-hydroxy-isoquinoline and 7- or 8-hydroxy-quinoline derivatives as alpha-1-antitrypsin modulators for treating alpha-1-antitrypsin deficiency (aatd)
EP4196478A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 Novartis AG Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US11844793B2 (en) 2020-09-29 2023-12-19 Aerorx Therapeutics Llc Liquid formulations of indacaterol
CN115677577B (zh) * 2021-11-03 2024-11-15 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
CN115521254B (zh) * 2022-09-27 2024-05-31 中国药科大学 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用
WO2024153813A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Atrogi Ab Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting
GB202302225D0 (en) 2023-02-16 2023-04-05 Atrogi Ab New medical uses
GB202303229D0 (en) 2023-03-06 2023-04-19 Atrogi Ab New medical uses
WO2024206662A1 (en) * 2023-03-30 2024-10-03 Aerorx Therapeutics Llc Liquid formulations of indacaterol and glycopyrronium

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993018007A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
US5387710A (en) * 1992-02-03 1995-02-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities
EP0882704A1 (en) * 1996-02-19 1998-12-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
EP0894787A1 (en) * 1996-03-27 1999-02-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylate derivatives
WO1999009001A1 (fr) * 1997-08-19 1999-02-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2354959C3 (de) * 1973-11-02 1980-02-07 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3,5 dihalogen phenyl-athanolaminen
GB8707123D0 (en) 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
WO1992018641A1 (en) * 1991-04-10 1992-10-29 The Trustees Of Boston University Interleukin-8 receptors and related molecules and methods
GB9107827D0 (en) 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0518007A (ja) 1991-07-05 1993-01-26 Konoike Constr Ltd 鉄骨梁との接合部を内蔵したｐｃ柱
ATE163930T1 (de) * 1993-01-29 1998-03-15 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische wirkstoffe
DK0712387T3 (da) 1993-08-06 2000-05-29 Upjohn Co 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander
FR2711407B1 (fr) * 1993-10-19 1996-01-26 Allevard Sa Perfectionnements aux barres de torsion métalliques.
US5578638A (en) 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DK0807101T3 (da) 1995-02-01 2001-09-10 Upjohn Co 2-Aminoindaner som selektive dopamin-D3-ligander
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
JP3690071B2 (ja) 1997-06-24 2005-08-31 井関農機株式会社 ロータリ耕耘具の防護装置
DE69940484D1 (de) 1998-04-06 2009-04-09 Astellas Pharma Inc Verwendung von beta-3-adrenergen-Rezeptoren Agonisten in der Behandlung von Dysurie
DK1300407T4 (da) 2000-06-27 2011-09-05 S A L V A T Lab Sa Carbamater afledt af arylalkylaminer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387710A (en) * 1992-02-03 1995-02-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Ethanolamine derivatives having sympathomimetic and anti-pollakiuria activities
WO1993018007A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
EP0882704A1 (en) * 1996-02-19 1998-12-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
EP0894787A1 (en) * 1996-03-27 1999-02-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 3,4-disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxylate derivatives
WO1999009001A1 (fr) * 1997-08-19 1999-02-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs

Also Published As

Publication number Publication date
ATE440083T1 (de) 2009-09-15
US20140066478A1 (en) 2014-03-06
US20130231367A1 (en) 2013-09-05
DE122010000009I2 (de) 2012-08-09
DK1183240T3 (da) 2009-11-23
DE60042781D1 (de) 2009-10-01
CY1114120T1 (el) 2016-07-27
PL198847B1 (pl) 2008-07-31
LU91651I9 (cs) 2019-01-03
CY2010003I2 (el) 2012-01-25
US8067437B2 (en) 2011-11-29
HUP0201658A2 (en) 2002-08-28
IL146578A0 (en) 2002-07-25
DK2332915T3 (da) 2013-05-27
US9040559B2 (en) 2015-05-26
CY2010003I1 (el) 2012-01-25
NO322944B1 (no) 2006-12-18
US20100029705A1 (en) 2010-02-04
US20120302531A1 (en) 2012-11-29
ES2331457T3 (es) 2010-01-05
TWI253447B (en) 2006-04-21
BRPI0011324B8 (pt) 2021-05-25
US8436017B2 (en) 2013-05-07
NL300437I1 (nl) 2010-04-01
HK1045837A1 (en) 2002-12-13
JP2003501417A (ja) 2003-01-14
SK17432001A3 (sk) 2002-06-04
ZA200109931B (en) 2002-06-05
RU2244709C2 (ru) 2005-01-20
BR0011324A (pt) 2002-03-05
US8283362B2 (en) 2012-10-09
AU765919B2 (en) 2003-10-02
CY1109604T1 (el) 2012-01-25
CA2375810A1 (en) 2000-12-14
TR200103497T2 (tr) 2002-05-21
US7622483B2 (en) 2009-11-24
HK1045837B (en) 2010-03-26
LU91651I2 (fr) 2010-04-19
US20050153957A1 (en) 2005-07-14
CZ20014301A3 (cs) 2002-03-13
AU5074500A (en) 2000-12-28
FR10C0006I2 (fr) 2011-04-01
EP2332915B1 (en) 2013-02-27
PT1183240E (pt) 2009-11-03
CN1353692A (zh) 2002-06-12
MY126951A (en) 2006-11-30
NO2010014I1 (no) 2010-07-26
BE2010C011I2 (cs) 2019-05-21
HU227034B1 (en) 2010-05-28
BR0011324B1 (pt) 2014-11-25
MXPA01012474A (es) 2002-06-04
CO5170518A1 (es) 2002-06-27
CN1156451C (zh) 2004-07-07
JP3785365B2 (ja) 2006-06-14
EP1183240B1 (en) 2009-08-19
PT2332915E (pt) 2013-04-11
HUP0201658A3 (en) 2005-01-28
ES2402535T3 (es) 2013-05-06
NO2010014I2 (cs) 2011-10-17
US8796307B2 (en) 2014-08-05
NO20015912D0 (no) 2001-12-03
CA2375810C (en) 2010-09-07
US7820694B2 (en) 2010-10-26
GB9913083D0 (en) 1999-08-04
PL352100A1 (en) 2003-07-28
NZ515669A (en) 2004-01-30
KR100718615B1 (ko) 2007-05-16
SK287260B6 (sk) 2010-04-07
US20120077838A1 (en) 2012-03-29
US20110034509A1 (en) 2011-02-10
AR035548A1 (es) 2004-06-16
DE122010000009I1 (de) 2010-07-01
US6878721B1 (en) 2005-04-12
NO20015912L (no) 2002-01-21
KR20020012590A (ko) 2002-02-16
FR10C0006I1 (cs) 2010-03-26
PE20010219A1 (es) 2001-03-21
EP1183240A1 (en) 2002-03-06
IL146578A (en) 2007-05-15
WO2000075114A1 (en) 2000-12-14
US20140343091A1 (en) 2014-11-20
HK1154584A1 (en) 2012-04-27
SI1183240T1 (sl) 2010-01-29
EP2332915A1 (en) 2011-06-15
US8658673B2 (en) 2014-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302403B6 (cs) Agonisté beta-2-adrenoceptoru
AU705023B2 (en) Quinoline derivatives containing a diol as leukotriene antagonists
HK1154584B (en) Beta2-adrenoceptor agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20241202