CN104968656B - 自分泌运动因子抑制剂 - Google Patents

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    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system

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Abstract

本发明涉及为自分泌运动因子抑制剂的式(I)的新化合物：

Description

自分泌运动因子抑制剂
技术领域
本发明涉及为自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂的新化合物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和药剂以及它们在由自分泌运动因子介导的疾病和障碍中的用途。
背景
自分泌运动因子(ATX)也称作胞外核苷酸(ectonucleotide)焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP2)，其是一种已知具有溶血磷脂酶D活性的分泌的胞外酶(Umezu-Goto等人,2002)，负责通过水解溶血磷脂酰胆碱(LPC)产生生物活性脂质介体溶血磷脂酸(LPA)(Tokumura等人,2002)。LPA高度参与许多生理-病理学疾病的发病机制，所述疾病包括癌症(Liu等人,2009；Mills&Moolenaar,2003)、神经性疼痛(Inoue等人,2004)和纤维化(Tager等人,2008)。在LPA产生后，脂质结合特异性G蛋白偶联受体，其中存在7种已知的同工型(Noguchi等人,2009)。结合LPA活化多种信号传导途经(Mills&Moolenaar,2003)，包括细胞迁移(vanDijk等人,1998)、增殖和存活(Brindley,2004)。其它细胞应答包括平滑肌收缩、细胞凋亡和血小板聚集(Tigyi&Parrill,2003)。
ATX最初被鉴定为从人A2058黑素瘤细胞中分离后的细胞运动刺激因子(Stracke等人,1992)。随后对酶的工作集中于其作为运动因子的作用，这归因于其在许多癌症类型中的异常表达，所述癌症类型包括乳腺癌和肾癌(Stassar等人,2001)、霍奇金淋巴瘤(Baumforth等人,2005)、滤泡型淋巴瘤(Masuda等人,2008)以及肺和肾的纤维化(Hama等人,2004)。在其发现后10年，ATX被表征为分泌的溶血磷脂酶(lysoPLD)(Tokumura等人,2002；Gesta等人,2002)。从此以后，ATX基因敲除小鼠已经显示ATX-LPA信号发放轴在心血管和神经系统的胚胎发育过程中起关键作用(Tanaka等人,2006；van Meeteren等人,2006)，导致早期胚胎的致死现象(Bachner等人,1999)。
ATX属于称作核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)的蛋白质家族，其由基因ENPP编码。该家族由7种结构相关的在脊椎动物中保守的酶(ENPP1-7)组成，它们是按照其发现时间编号的。尽管ENPP2和胆碱磷酸酯(ENPP6&7)对其它胞外非核苷酸分子具有特异性活性，但最初它们是按照其在体外水解不同核苷酸或核苷酸衍生物的焦磷酸酯或磷酸二酯键的能力被定义的(Stefan等人,1999；Goding等人,1998；Gijsbers等人,2001)。ENPP2(ATX)在该家族内是独特的，因为它是唯一分泌的蛋白质，而其它ENPP成员是跨膜蛋白(Stefan等人,2005)。
WO02/100352(Merck)和WO 02/080928(Merck)涉及用于治疗或预防偏头痛的N-取代的非芳基-杂环酰氨基NMDA/NR2B受体拮抗剂。
WO2010/115491(Merck)和WO 2009/046841(Merck)涉及作为ATX抑制剂的哌啶和哌嗪衍生物。
WO2010/112116(Merck)和WO 2010/112124(Merck)涉及作为ATX抑制剂的杂环化合物，WO 2011/044978(Merck)涉及用于治疗肿瘤的亚砜衍生物。
因此，对另外的ATX有效抑制剂存在需求。
发明概述
在第一个方面，本发明涉及式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
A’选自O、S和NR2a；
A”选自O和S；
Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；
X选自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-、–C(＝O)-N(R3)-、-N(R3)-和–CH2-；
Y2是-(CR4aR4b)n-；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1、2、3、4和5；
其中当Y1是-(CR2bR2c)m-且A不是HO-C(＝O)-时，m和n的总和不小于2且不大于5；且
其中当Y1是-(CR2bR2c)m-且A是HO-C(＝O)-时，m和n的总和不小于2且不大于7；或
A-Y1-X-是
L选自
W是CH或N；
Z选自CH2、O和NR5c；
Y3选自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-、–CR6eR6f-CR6gR6h-和–O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b是卤素；R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(b)R1b是卤素；R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R1c是卤素；且R1a和R1e是H；
(c)R1b是C1-4烷基；R1d是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；
(d)R1b是CN；R1d是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(e)R1b是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；且R1d是H或CN；
(f)R1a是卤素；R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1b、R1d和R1e是H；
(g)R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或H；
R2选自H、C1-4烷基和卤素；
R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j、R6k和R6l独立地选自H和C1-4烷基。
在另一些方面，本发明涉及包含第一个方面的化合物的药物组合物和组合产品(combination)，并且涉及第一个方面所述的化合物在治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症中的用途。
实施方案的描述
在本发明的实施方案1中，提供了式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
A’选自O、S和NR2a；
A”选自O和S；
Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；
X选自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-、–C(＝O)-N(R3)-、-N(R3)-和–CH2-；
Y2是-(CR4aR4b)n-；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1、2、3、4和5；
其中当Y1是-(CR2bR2c)m-且A不是HO-C(＝O)-时，m和n的总和不小于2且不大于5；且
其中当Y1是-(CR2bR2c)m-且A是HO-C(＝O)-时，m和n的总和不小于2且不大于7；或
A-Y1-X-是
L选自
W是CH或N；
Z选自CH2、O和NR5c；
Y3选自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-、–CR6eR6f-CR6gR6h-和–O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b是卤素；R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(b)R1b是卤素；R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R1c是卤素；且R1a和R1e是H；
(c)R1b是C1-4烷基；R1d是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；
(d)R1b是CN；R1d是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(e)R1b是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；且R1d是H或CN；
(f)R1a是卤素；R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1b、R1d和R1e是H；
(g)R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或H；
R2选自H、C1-4烷基和卤素；
R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j、R6k和R6l独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案1.1中，提供了式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
A’选自O、S和NR2a；
A”选自O和S；
Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；
X选自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；
Y2是-(CR4aR4b)n-；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1、2、3、4和5；
其中当Y1是-(CR2bR2c)m-且A不是HO-C(＝O)-时，m和n的总和不小于2且不大于5；且
其中当Y1是-(CR2bR2c)m-和A是HO-C(＝O)-时，m和n的总和不小于2且不大于7；或
A-Y1-X-是
L选自
W是CH或N；
Z选自CH2、O和NR5c；
Y3选自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-、–CR6eR6f-CR6gR6h-和–O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b是卤素；R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(b)R1b是卤素；R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R1c是卤素；且R1a和R1e是H；
(c)R1b是C1-4烷基；R1d是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；
(d)R1b是CN；R1d是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(e)R1b是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；且R1d是H或CN；
(f)R1a是卤素；R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1b、R1d和R1e是H；
(g)R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或H；
R2选自H、C1-4烷基和卤素；
R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j、R6k和R6l独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案1.2中，提供了式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
A’选自O、S和NR2a；
A”选自O和S；
Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；
X选自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；
Y2是-(CR4aR4b)n-；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1、2、3、4和5；
其中当Y1是-(CR2bR2c)m-时，m和n的总和不小于2且不大于5；或A-Y1-X-是
L选自
W是CH或N；
Z选自CH2、O和NR5c；
Y3选自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-和–CR6eR6f-CR6gR6h-；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b和R1d是卤素，且R1a、R1c和R1e是H；
(b)R1a和R1c是卤素，且R1b、R1d和R1e是H；
(c)R1c是C1-4卤代烷基、特别是CF3、或C1-4卤代烷氧基，且R1a、R1b和R1e是H，且R1d是卤素、C1-4烷基、特别是甲基、或H；
(d)R1b是C1-4卤代烷基、特别是CF3、或C1-4卤代烷氧基，且R1a、R1c和R1e是H，且R1d是卤素、C1-4烷基、特别是甲基、或H；
(e)R1b是C1-4烷基、R1d是卤素，且R1a、R1c和R1e是H；和
(f)R1b是CN、R1d是卤素，且R1a、R1c和R1e是H；
R2选自H、C1-4烷基和卤素；
R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案2中，提供了式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
A’选自O、S和NR2a；
A”选自O和S；
Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；
X选自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；
Y2是-(CR4aR4b)n-；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1、2、3、4和5；
其中当Y1是-(CR2bR2c)m-时，m和n的总和不小于2且不大于5；或A-Y1-X-是
L选自
W是CH或N；
Z选自CH2、O和NR5c；
Y3选自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-和–CR6eR6f-CR6gR6h-；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b和R1d是卤素，且R1a、R1c和R1e是H；
(b)R1c是C1-4卤代烷基、特别是CF3，且R1a、R1b、R1d和R1e是H；
(c)R1b是C1-4烷基、R1d是卤素，且R1a、R1c和R1e是H；
(d)R1b是CN、R1d是卤素，且R1a、R1c和R1e是H；和
(e)R1a和R1c是卤素，且R1b、R1d和R1e是H；
R2选自H、C1-4烷基和卤素；
R2a、R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h独立地选自H和C1-4烷基。
定义：
本文所用的“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。
本文所用的“C1-4烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同数量的碳原子，例如C6或C3，则相应地修正定义，例如“C1-C4烷基”表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。
本文所用的“C1-4卤代烷基”表示其中至少一个氢被卤素替换的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。如果指定不同数量的碳原子，例如C6或C3，则相应地修正定义，例如“C1-C4-卤代烷基”表示具有至少一个被卤素替换的氢的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基，例如其中卤素是氟：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
本文所用的“C1-4卤代烷氧基”表示–O-C1-4烷基，其中的C1-4烷基如本文所定义且被一个或多个卤素基团取代，例如–O-CF3。
除非本文另有说明或者上下文中有明确相反的指示，否则本发明的上下文中(尤其是权利要求的上下文中)所用的术语“一种”、“一个”、“该”和类似术语既包括单数，又包括复数。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体也指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在还有另一些实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指给定的病症、症状或障碍或疾病的减轻或遏抑，或者生物学活性或过程的基线活性的显著降低。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
如本文所用的那样，当一个实施方案通过使用术语“….中任意一项”、例如“实施方案1－5中任意一项”提及多个其它实施方案时，则所述实施方案不仅指整数例如1和2所示的实施方案，而且指由小数部分的数例如1.1、1.2或2.1、2.2、2.3所示的实施方案。例如，“实施方案1－3中任意一项”意指实施方案1、1.1、2、3、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7中任意一项。
本发明的不同实施方案如本文所述。应当认识到的是，每个实施方案中所给出的特征可以与其它给出的特征组合，从而得到另外的实施方案。
在本发明的实施方案3中，提供了实施方案1－2中任意一项的化合物或盐，其中
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b是卤素，R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，且R1a、R1c和R1e是H；
(b)R1b是卤素，R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，R1c是卤素，且R1a和R1e是H；
(c)R1b是C1-4烷基，R1d是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或CN，R1a、R1c和R1e是H；
(d)R1b是CN，R1d是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，且R1a、R1c和R1e是H；
(f)R1a是卤素，R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，且R1b、R1d和R1e是H；和
(g)R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，且R1a、R1b和R1e是H，且R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基、或H。
在本发明的实施方案3.1中，提供了实施方案1－2中任意一项的化合物或盐，其中
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b是卤素，R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，且R1a、R1c和R1e是H；
(c)R1b是C1-4烷基，R1d是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或CN，R1a、R1c和R1e是H；
(f)R1a是卤素，R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，且R1b、R1d和R1e是H；和
(g)R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基，且R1a、R1b和R1e是H，且R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基、或H。
在本发明的实施方案3.2中，提供了实施方案1－2中任意一项的化合物或盐，其中
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b是氟、氯或溴；R1d是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(c)R1b是甲基；R1d是甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；
(f)R1a是氟、氯或溴；R1c是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1b、R1d和R1e是H；和
(g)R1c是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或H。
在本发明的实施方案3.3中，提供了实施方案1－2中任意一项的化合物或盐，其中
R1b是氟、氯或溴；R1d是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1a、R1c和R1e是H。
在本发明的实施方案3.4中，提供了实施方案1－2中任意一项的化合物或盐，其中
R1b是甲基；R1d是甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H。
在本发明的实施方案3.5中，提供了实施方案1－2中任意一项的化合物或盐，其中
R1a是氟、氯或溴；R1c是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1b、R1d和R1e是H。
在本发明的实施方案3.6中，提供了实施方案1－2中任意一项的化合物或盐，其中
R1c是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是氟、氯、溴、CN、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基或H。
在本发明的实施方案3.7中，提供了实施方案1－2中任意一项的化合物或盐，其中R1b和R1d是卤素，且R1a、R1c和R1e是H。
在本发明的实施方案4中，提供了实施方案3.7的化合物或盐，其中R1b和R1d是氯，且R1a、R1c和R1e是H。
在本发明的实施方案4.1中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是CN，Rd是甲基，且Ra、Rc和Re是H。
在本发明的实施方案4.2中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是氟，Rd是氯，且Ra、Rc和Re是H。
在本发明的实施方案4.3中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是氯，Rc是氯，且Ra、Rd和Re是H。
在本发明的实施方案4.4中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是CN，Rd是氯，且Ra、Rc和Re是H。
在本发明的实施方案4.5中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是甲基，Rd是甲基，且Ra、Rc和Re是H。
在本发明的实施方案4.6中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rc是CF3，且Ra、Rb、Rd和Re是H。
在本发明的实施方案4.7中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是甲基，Rd是氯，且Ra、Rc和Re是H。
在本发明的实施方案4.8中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是甲基，Rd是CF3，且Ra、Rc和Re是H。
在实本发明的施方案4.9中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是溴，Rd是CF3，且Ra、Rc和Re是H。
在本发明的实施方案4.10中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是CN、Rd是CF3，且Ra、Rc和Re是H。
在本发明的实施方案4.11中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是OCF3，Rd是氯，且Ra、Rc和Re是H。
在本发明的实施方案4.12中，提供了实施方案1－3中任意一项的化合物或盐，其中Rb是氯，Rc是氟，Rd是CN，且Ra和Re是H。
在本发明的实施方案5中，提供了实施方案1－4中任意一项的化合物或盐，其中Y3选自–O-(CH2)-、–(CH2)-O-、-CH＝CH-、–CH2-CH2-和–O-(CH2-CH2)-。
在本发明的实施方案5.1中，提供了实施方案1－4中任意一项的化合物或盐，其中Y3是–O-(CR6aR6b)-或–(CR6cR6d)-O-，特别是–O-(CR6aR6b)-。
在本发明的实施方案6中，提供了实施方案1－5中任意一项的化合物或盐，其中X选自-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-，特别是-N(H)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(H)-。
在本发明的实施方案6.1中，提供了实施方案1－5中任意一项的化合物或盐，其中X选自-C(＝O)-、-N(H)-C(＝O)-、–C(＝O)-N(H)-和–C(＝O)-N(CH3)-。
在本发明的实施方案7中，提供了实施方案1－6中任意一项的化合物或盐，其中L选自
在本发明的实施方案7.1中，提供了实施方案1－6中任意一项的化合物或盐，其中L选自
在本发明的实施方案8中，提供了实施方案1－7中任意一项的化合物或其盐，其是式(II)，
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案8.1中，提供了实施方案1－7中任意一项的化合物或盐，其中
Y1是-(CR2bR2c)m-，且Y2是-(CR4aR4b)n-；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1、2和3；且其中
m和n的总和不小于2且不大于5。
在本发明的实施方案9中，提供了实施方案8的化合物或盐，其中m选自2、3和4，且n选自0和1；或m选自0和1，且n选自2和3。
在本发明的实施方案10中，提供了实施方案9的化合物或盐，其中m选自2、3和4，且n是0。
在本发明的实施方案11中，提供了实施方案10的化合物或盐，其中m是3或4，且n是0。
在本发明的实施方案12中，提供了实施方案1－11中任意一项的化合物或盐，其中
X是–C(＝O)-N(R3)-。
在本发明的实施方案12.1中，提供了实施方案1－7中任意一项的化合物或盐，其中–Y1-X-Y2-选自
在本发明的实施方案12.2中，提供了实施方案1－7中任意一项的化合物或盐，其中–Y1-X-Y2-选自
在本发明的实施方案12.3中，提供了实施方案1－7中任意一项的化合物或盐，其中–Y1-X-Y2-选自
在本发明的实施方案13中，提供了实施方案1－12中任意一项的化合物或盐，其中
A选自
在本发明的实施方案14中，提供了实施方案13的化合物或盐，其中A选自
在本发明的实施方案15中，提供了实施方案14的化合物或盐，其中A是
在本发明的实施方案16中，提供了实施方案1－5中任意一项的化合物或盐，其中A-Y1-X-Y2-L-选自
在本发明的实施方案16.1中，提供了实施方案1－5中任意一项的化合物或盐，其中A-Y1-X-Y2-L-选自
在本发明的实施方案16.2中，提供了实施方案1－5中任意一项的化合物或盐，其中A-Y1-X-Y2-L-选自
在本发明的实施方案17中，提供了实施方案1－6中任意一项的化合物或盐，其中W是CH。
在本发明的实施方案18中，提供了式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
Y1是-(CR2bR2c)m-或–CH＝CH-；
X选自-C(＝O)-、-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；
Y2是-(CR4aR4b)n-；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1、2、3、4和5；
其中当Y1是-(CR2bR2c)m-时，m和n的总和不小于2且不大于5；
L选自
W是CH或N；
Z选自CH2、O和NR5c；
Y3选自–O-(CR6aR6b)-、–(CR6cR6d)-O-、-CH＝CH-、–CR6eR6f-CR6gR6h-和–O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-；
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b是卤素；R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(b)R1b是卤素；R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；R1c是卤素；且R1a和R1e是H；
(c)R1b是C1-4烷基；R1d是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或CN；R1a、R1c和R1e是H；
(d)R1b是CN；R1d是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(e)R1b是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；且R1d是H或CN；
(f)R1a是卤素；R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1b、R1d和R1e是H；
(g)R1c是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1b和R1e是H；且R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或H；
R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R5a、R5b、R5c、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、R6i、R6j、R6k和R6l独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案19中，提供了式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
Y1是-(CR2bR2c)m-；
X选自-N(R3)-C(＝O)-和–C(＝O)-N(R3)-；
Y2是-(CR4aR4b)n-；
m选自0、1、2、3、4和5；
n选自0、1、2、3、4和5；
其中m和n的总和不小于2且不大于5；
W是CH或N；
Y3选自–O-(CR6aR6b)-和-CH＝CH-，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下任意一项所定义：
(a)R1b是卤素；R1d是卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
(b)R1b是CN；R1d是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H；
R2b、R2c、R3、R4a、R4b、R4c、R4d、R6a和R6b独立地选自H和C1-4烷基。
在本发明的实施方案20中，提供了式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
Y1是-(CH2)m-；
X选自-NH-C(＝O)-和–C(＝O)-NH-；
Y2是-(CH2)n-；
m选自2、3和4，且n选自0和1；或
m选自0和1，且n选自2和3；
Y3选自–O-(CH2)-，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下所定义：
(a)R1b是氯；R1d是卤素，且R1a、R1c和R1e是H；
(b)R1b是CN；R1d是C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；且R1a、R1c和R1e是H。
在本发明的实施方案21中，提供了式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
Y1是-(CH2)m-；
X是–C(＝O)-NH-；
Y2是-(CH2)n-；
m选自2、3和4，且n选自0和1；
Y3是–O-(CH2)-，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下所定义：
(a)R1b和R1d是氯，且R1a、R1c和R1e是H；或
(b)R1b是CN；R1d是CF3或OCF3；且R1a、R1c和R1e是H。
在本发明的实施方案22中，提供了式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
Y1是-(CH2)m-；
X是–C(＝O)-NH-；
Y2是-(CH2)n-；
m是3或4，且n是0；
Y3是–O-(CH2)-，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下所定义：
(a)R1b和R1d是氯，且R1a、R1c和R1e是H；或
(b)R1b是CN；R1d是CF3；且R1a、R1c和R1e是H。
在本发明的实施方案23中，提供了实施方案1－7中任意一项的化合物或其盐，其是式(III)的化合物
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案24中，提供了实施方案23的化合物或盐，其中L选自
在本发明的实施方案25中，提供了实施方案23或24的化合物或盐，其中
Y2是-(CR4aR4b)n-，且n是1或2，特别是2。
在本发明的实施方案26中，提供了实施方案18－20中任意一项的化合物或盐，其中
R4c是甲基或乙基，且R4d是甲基或H。
在本发明的实施方案27中，提供了实施方案1的化合物，其选自：
4-(2-(3-羟基-N-甲基异唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸；
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(5-羟基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺；
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯；
(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸；
4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；
(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；
(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；
4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)丁酰胺；
N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；
4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；
4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；
4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,4-二氯-5-氰基苄基酯；
4-(4-(2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-四唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案27.1中，提供了实施方案1的化合物，其选自：
4-(2-(3-羟基-N-甲基异唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸；
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(5-羟基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺；
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯；
(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸；
4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；
(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；
(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；
4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)丁酰胺；
N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；
4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；
4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；和
4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案27.2中，提供了实施方案1的化合物，其选自：
4-(2-(3-羟基-N-甲基异唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸；
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(5-羟基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3，5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺；
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；和
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案27.3中，提供了实施方案1的化合物，其选自：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯；
(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸；
4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；
(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；
(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；
4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)丁酰胺；
N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；
4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；
4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；和
4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案28中，提供了实施方案1的化合物，其选自：
4-(2-(3-羟基-N-甲基异唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸；
2-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(5-羟基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺；
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺；
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；和
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案29中，提供了实施方案1的化合物，其选自：
4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；和
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；
4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；和
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案29.1中，提供了实施方案1的化合物，其选自：
4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(2-((2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯；
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯；
和2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-4-甲3,5-二氯苄基酸酯；
或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案30中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(3-羟基-N-甲基异唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案31中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案32中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案33中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-((2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案34中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案35中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案36中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案37中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案38中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案39中，提供了实施方案1的化合物，其是：
6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案40中，提供了实施方案1的化合物，其是：
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案41中，提供了实施方案1的化合物，其是：
2-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案42中，提供了实施方案1的化合物，其是：
2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案43中，提供了实施方案1的化合物，其是：
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案44中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案45中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案46中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案46.1中，提供了实施方案46的化合物，其是晶形，特征在于在21-26℃的温度下包含四个或更多个选自以下的2-θ值的x-射线粉末衍射图：17.3°、17.9°、19.5°、20.0°、21.6°、21.8°、22.7°、23.1°、23.5°、24.0°、24.7°、25.9°、27.2°和28.2°。
在本发明的实施方案46.2中，提供了实施方案46的化合物，其是晶形，特征在于在21-26℃的温度下包含六个或更多个选自以下的2-θ值的x-射线粉末衍射图：17.3°、17.9°、19.5°、20.0°、21.6°、21.8°、22.7°、23.1°、23.5°、24.0°、24.7°、25.9°、27.2°和28.2°。
在本发明的实施方案47中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案48中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案49中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案50中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案51中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案52中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案53中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案54中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(5-羟基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案55中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案56中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案57中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案58中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案59中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案60中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案61中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案62中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案63中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案64中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案65中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案66中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案67中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案68中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案69中，提供了实施方案1的化合物，其是：
8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案70中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案71中，提供了实施方案1的化合物，其是：
N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案72中，提供了实施方案1的化合物，其是：
N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案73中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案74中，提供了实施方案1的化合物，其是：
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案75中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案76中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案77中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案78中，提供了实施方案1的化合物，其是：
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案79中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案80中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案81中，提供了实施方案1的化合物，其是：
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案82中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案83中，提供了实施方案1的化合物，其是：
(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案84中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案85中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)丁酰胺；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案86中，提供了实施方案1的化合物，其是：
N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案87中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案88中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案89中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案90中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案91中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案92中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案93中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案94中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案95中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案96中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案97中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案98中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案99中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案100中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案101中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案102中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案103中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,4-二氯-5-氰基苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案104中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案105中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-(4-(1H-四唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案106中，提供了实施方案1的化合物，其是：
4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯；或其药学上可接受的盐。
在本发明的实施方案107中，提供了实施方案1－18中任意一项的化合物，其中当L是时，n不是1。
实施方案107中的“当L是时，n不是1”的放弃原因在于观察到其中L是X是–C(＝O)-N(R3)-且n是1的化合物不稳定。
术语“(本)发明的化合物”是指实施方案1－107中任意一项所定义的化合物。
本发明的化合物可以通过下面的流程图或实施例中所述的路线制备。
其中X是–C(＝O)-N(R3)-的本发明的化合物可以根据流程图1或2制备。
流程图1
其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如实施方案1中所定义，X是–C(＝O)-N(R3)-。
当R7是H时，则步骤(a)包括使流程图1中所示的化合物在适合的溶剂例如DMF中、在适合的酰胺偶联试剂例如或HATU和适合的碱例如DIPEA的存在下、在适合的温度下例如在室温下反应。
当R7是烷基例如甲基或乙基时，则步骤(a)包括使流程图1中所示的化合物在适合的溶剂例如乙腈或甲醇中、在适合的碱例如2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶或甲醇钠的存在下、在适合的温度下例如在室温下反应。
流程图2
其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如实施方案1中所定义，X是–C(＝O)-N(R3)-，R7是H，且P表示适合的保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基团。
步骤(a)包括使单保护的胺与酸在适合的溶剂例如DMF中、用适合的碱例如二异丙基乙基胺、用适合的酰胺偶联试剂例如或HATU、在适合的温度例如室温下反应。
步骤(b)包括除去适合的保护基P，其是本领域公知的。例如，当P是BOC时，将化合物在适合的溶剂例如DCM中、在酸性条件下、例如通过添加TFA、在适合的温度例如室温下处理。
步骤(c)包括使胺与氯甲酸酯在适合的溶剂例如DCM中、用适合的碱例如氢氧化钠水溶液、在适合的温度例如室温下反应；或者，使胺与酰氯在适合的溶剂例如DCM中、用适合的碱例如三乙胺、在适合的温度例如室温下反应。
其中X是–N(R3)-C(＝O)-的本发明的化合物可以根据流程图3制备。
流程图3
其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如实施方案1中所定义，X是–N(R3)-C(＝O)-。
步骤(a)包括使单保护的胺与酸在适合的溶剂例如DMF中、用适合的碱例如二异丙基乙基胺、用适合的酰胺偶联试剂例如或HATU、在适合的温度例如室温下反应。
其中X是–N(R3)-的本发明的化合物可以根据流程图4制备。
流程图4
其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如实施方案1中所定义，X是-N(R3)-，且Z’是H或OMe。
步骤(a)包括使醛(i)与胺(V)在适合的溶剂例如二氯甲烷中、用适合的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、在适合的温度例如室温下反应。
步骤(b)包括使被保护的杂环例如三唑在适合的溶剂例如水和乙腈中与适合的氧化剂例如硝酸高铈铵(ceric ammonium nitrate)在适合的温度例如室温下反应。
其中X是–CH2-的本发明的化合物可以根据流程图5制备。
流程图5
其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y1、Y2、Y3如实施方案1中所定义，X是–CH2-，Z’是H或OMe，且P’表示适合的保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基团。
步骤(a)包括使烷基盐与适合的碱例如正丁基锂在适合的溶剂例如四氢呋喃中、在适合的温度例如-78℃下反应，然后使得到的磷叶立德与适合的醛(i)在适合的温度例如室温下反应。
步骤(b)包括在适合的溶剂例如乙醇中、在适合的流动氢化装置中、用适合的催化剂例如披钯碳(palladium on carbon)和适合的氢气压力例如30巴、在适合的温度例如70℃下还原苄基保护的烯(iv)。
步骤(c)包括在适合的溶剂例如二氯甲烷中、在适合的温度例如室温下、用适合的酸例如三氟乙酸除去适合的保护基例如BOC(叔丁氧基羰基)。
步骤(d)包括使胺(vi)与氯甲酸酯(XXXIII)在适合的溶剂例如DCM中、用适合的碱例如氢氧化钠水溶液、在适合的温度例如室温下反应；或者，使胺(vi)与酰氯(XXXIII)在适合的溶剂例如DCM中、用适合的碱例如三乙胺、在适合的温度例如室温下反应。
其中A-Y1-X-是二氧代环丁烯基的本发明的化合物可以根据流程图6制备。
流程图6
其中A、L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、R4c、R4d、Y1、Y2、Y3如实施方案1中所定义。
步骤(a)包括使适合的二烷氧基环丁烯-1,2-二酮与胺(XII)在适合的溶剂例如甲醇中、用适合的碱例如三乙胺、在适合的温度例如室温下反应。
步骤(b)包括在适合的溶剂例如四氢呋喃中、用适合的酸例如盐酸、在适合的温度例如室温下水解方形酸酯。
化合物(IV)是可商购获得的或者可以根据流程图7和8制备。
流程图7
其中R7是烷基，例如甲基或乙基，且R2如实施方案1中所定义。
步骤(a)包括使化合物(XIII)在适合的溶剂例如乙腈和甲醇中、在适合的碱例如甲醇钠和氢氧化钠的存在下、在适合的温度例如80℃或回流下反应。
流程图8
其中Z’是H或OMe，且Y1如实施方案1中所定义。
步骤(a)包括使乙炔(XIV)与适合的叠氮化物(XV)例如苄基或4-甲氧基苄基在适合的溶剂例如叔丁醇和水中、在适合的催化剂例如由乙酸铜和抗坏血酸钠原位形成的催化剂的存在下、在适合的温度例如室温下反应。
步骤(b)包括在适合的溶剂例如乙腈中、用适合的氧化剂例如硝酸高铈铵、在适合的温度例如室温下除去苄基；或者，在适合的溶剂例如乙醇中用适合的催化剂例如披钯碳、在适合的温度例如70℃和适合的氢气压力例如30巴下除去苄基。
化合物(X)可以是可商购获得的或者可以根据流程图9制备。
流程图9
其中Z”是Cl或O-琥珀酰基，且L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Y2、Y3如实施方案1中所定义。
步骤(a)在适合的溶剂例如DCM中用适合的碱例如氢氧化钠水溶液在适合的温度例如室温下进行。
化合物(IX)可以是可商购获得的或者可以根据流程图10制备。
流程图10
其中P表示适合的保护基，例如对-甲氧基苄基(PMB)或新戊酰氧基甲基(POM)，R7是烷基，例如乙基，且A、Y1、R3如实施方案1中所定义。
步骤(a)包括使酸(IXX)与适合的氯甲酸酯例如氯甲酸乙酯在适合的溶剂例如丙酮和水中、用适合的碱例如三乙胺、在适合的温度例如0℃下反应。
步骤(b)包括与叠氮化钠在适合的溶剂例如丙酮中、在适合的温度例如0℃下反应。
步骤(c)包括在适合的溶剂例如甲苯中、在适合的温度例如110℃下加热化合物(XXI)，然后将得到的异氰酸酯在适合的酸例如盐酸中、在适合的温度例如100℃下进行酸水解。
步骤(d)包括用适合的醛例如甲醛、在适合的溶剂例如DCM中、用适合的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、在适合的温度例如室温下对胺(XXII)进行还原烷基化。
步骤(e)包括除去适合的保护基P，其是本领域公知的。例如，当P是POM时，将化合物在适合的溶剂例如MeOH中、在碱性条件下、例如通过添加氢氧化钠、在适合的温度例如室温下处理。或者，当P是PMB时，将化合物在适合的溶剂例如乙腈中、用适合的氧化剂例如硝酸高铈铵、在适合的温度例如室温下处理。
其中A是三唑的化合物(IX)也可以根据下面的流程图10a制备。
流程图10a
其中P表示适合的保护基，例如叔丁基氨基甲酸酯基(BOC)，Z’是H或OMe，且Y1和R3如实施方案1中所定义。
步骤(a)包括用适合的保护基例如BOC在适合的溶剂例如THF中、用适合的碱例如三乙胺、在适合的温度例如室温下保护乙炔胺(XXXVI)。
步骤(b)包括使乙炔(XXXVII)与适合的叠氮化物(XV)例如苄基或4-甲氧基苄基在适合的溶剂例如叔丁醇和水中、在适合的催化剂例如由乙酸铜和抗坏血酸钠原位形成的催化剂的存在下、在适合的温度例如室温下反应，其中通过适合的方法例如酸洗进行胺的原位脱保护。
步骤(c)包括用适合的醛例如甲醛、在适合的溶剂例如DCM中、用适合的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、在适合的温度例如室温下对胺(XXIIa)进行还原烷基化。
步骤(d)包括除去苄基保护基，其是本领域公知的。例如，当Z’是OMe时，将化合物在适合的溶剂例如乙腈中、用适合的氧化剂例如硝酸高铈铵、在适合的温度例如室温下处理。当Z’是H时，将化合物在适合的溶剂例如乙醇中、用适合的催化剂例如披钯碳、在适合的氢气压力例如30巴下、在适合的温度例如70℃下处理。
化合物(V)可以是可商购获得的或者可以根据流程图11制备。
流程图11
其中Z”是Cl或O-琥珀酰基，P表示适合的保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基团，且L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R3、Y2、Y3如实施方案1中所定义。
步骤(a)包括使单保护的二胺(XXIV)与氯甲酸酯或O-琥珀酰酯(XVII)在适合的溶剂例如二氯甲烷中、用适合的碱例如氢氧化钠水溶液、在适合的温度例如室温下反应；或者，使胺与酰氯在适合的溶剂例如DCM中、用适合的碱例如三乙胺、在适合的温度例如室温下反应。
步骤(b)包括除去适合的保护基P，其是本领域公知的。例如，当P是BOC时，将化合物在适合的溶剂例如DCM中、在酸性条件下、例如通过添加TFA、在适合的温度例如室温下处理。
步骤(c)包括用适合的醛例如甲醛在适合的溶剂例如二氯甲烷中、用适合的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠、在适合的温度例如室温下对胺(XXVI)进行还原烷基化。
步骤(d)包括用适合的碱例如氢氧化钠、在适合的溶剂例如N,N’-二甲基甲酰胺中、在适合的温度例如0℃下使氨基甲酸酯脱保护，然后用适合的烷基化剂例如碘甲烷、在适合的温度例如室温下进行烷基化。
化合物(XVII)可以是可商购获得的或者可以根据流程图12制备。
流程图12
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R6a、R6b如实施方案1中所定义。
步骤(a)包括使溶于适合的溶剂例如四氢呋喃中的苄醇(XXVIII)与光气在适合的溶剂例如甲苯中、在适合的温度例如10℃下反应。
其中Y3是–CH＝CH-或–CR6eR6fCR6gR6h-的化合物(XXVII)可以是可商购获得的或者可以根据流程图13制备。
流程图13
其中R7是烷基，例如甲基或乙基，P表示适合的保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基团，L、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Y2如实施方案1中所定义。
步骤(a)包括使碘代苯(XXIX)与丙烯酸酯在适合的溶剂例如N,N’-二甲基甲酰胺中、用适合的碱例如三乙胺和适合的催化剂例如双(三叔丁基膦)、在适合的温度例如80℃下反应。
步骤(b)包括在适合的溶剂例如四氢呋喃中、用适合的碱例如氢氧化钠、在适合的温度例如室温下水解酯。
步骤(c)包括使单保护的二胺(XXIV)与酸(XXXI)在适合的溶剂例如DMF中、在适合的酰胺偶联试剂例如或HATU和适合的碱例如DIPEA的存在下、在适合的温度例如室温下反应。
步骤(d)包括在适合的溶剂例如乙醇中、在适合的催化剂例如披钯碳的存在下、在适合的氢气压力下、例如在适合的温度例如室温下还原肉桂酰胺。
其中L是哌嗪(XXXII)的化合物(XXVII)是可商购获得的或者也可以根据流程图14制备。
流程图14
其中W特别地是N，P表示适合的保护基，例如BOC(叔丁氧基羰基)基团，R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Y2、Y3如实施方案1中所定义，且
L特别地是
步骤(a)包括使胺(XXXII)与氯甲酸酯(XXXIII)在适合的溶剂例如DCM中、用适合的碱例如氢氧化钠水溶液、在适合的温度例如室温下反应；或者，使胺与酰氯在适合的溶剂例如DCM中、用适合的碱例如三乙胺、在适合的温度例如室温下反应。
步骤(b)包括除去适合的保护基P，其是本领域公知的。例如，当P是BOC时，将化合物在适合的溶剂例如DCM中、在酸性条件下、例如通过添加TFA、在适合的温度例如室温下处理。
步骤(c)包括使胺(XXXV)与适合的醛例如甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯在适合的溶剂例如二氯甲烷中、在适合的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下、在适合的温度例如室温下反应。
化合物(i)是可商购获得的或者在A是1,2,3-三唑的情况下可以根据流程图15制备。
流程图15
其中Z’是H或OMe，且Y1如实施方案1中所定义。
步骤(a)包括使乙炔(编号)与适合的叠氮化物(XV)例如4-甲氧基苄基叠氮化物在适合的溶剂例如叔丁醇和水中、在适合的催化剂例如由乙酸铜和抗坏血酸钠原位形成的催化剂的存在下、在适合的温度例如室温下反应。
步骤(b)包括使醇(编号)与适合的氧化剂例如戴斯-马丁过碘烷(Dess Martinperiodinane)在适合的溶剂例如二氯甲烷中、在适合的温度例如室温下反应。
化合物(VI)、(XI)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVII)、(XVIII)、(IXX)、(XVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXXII)、(XXXIII)和(vii)是可商购获得的或者可以根据已知方法制备。
还可以根据本领域技术人员广泛知晓的方法将本发明的化合物和中间体彼此转化。
在本申请文本的范围内，除非上下文另有说明，否则只有不是本发明的化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护基”。这类保护基对官能团的保护、保护基本身和它们的裂解反应例如在标准参考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum Press,London and New York1973,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版,Wiley,New York 1999,"The Peptides"；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,London and New York 1981,"Methoden der organischen Chemie"(Methods ofOrganic Chemistry),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(氨基酸，肽，蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach and Basel 1982，和JochenLehmann,"Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物的化学：单糖及其衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974。保护基的特征在于它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如是通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得的。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过将盐例如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。金属和铵盐可以例如通过用适合的酸处理来进行转化，酸加成盐可以例如通过用适合的碱性试剂处理来进行转化。
可以以本领域技术人员已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如在硅胶上色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离可如此获得的非对映异构体混合物(例如利用分级结晶分离)或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
下列内容概括地适用于本文上文和下文中所提到的所有方法。
所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约190℃、包括例如约-80℃至约150℃的温度范围内、例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在密闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”项下所述的方法进行分离。
可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级链烷酸低级烷基酯例如乙酸乙酯、醚如脂族醚例如乙醚、或环状醚例如四氢呋喃或二烷、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酐如低级链烷酸酐例如乙酸酐、环状、直链或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷、或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
本发明的化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及其中在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作起始材料并且进行其余的方法步骤的那些方法形式或者其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使用)或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被产生并被进一步原位加工的那些方法形式。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法生产。
本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种，且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。术语“手性”是指在其镜像配偶体上具有不可叠加特性的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶体上可叠加的分子。因此，本发明包括本发明的化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+)或(-)。本文所述的本发明的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。
根据起始材料和方法的选择的不同，本发明的化合物可以以其可能的异构体之一或作为其混合物的形式存在，例如为纯的旋光异构体或异构体混合物，例如外消旋物和非对映异构体混合物，视不对称碳原子的数量而定。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯的形式。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果本发明的化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果本发明的化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。也包括所有互变异构形式(例如对于实施方案1中的基团A而言)。
本文所用的术语“盐”是指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物有效性和特性且典型地在生物学上或其它方面没有不希望的性质的盐。在许多情况中，本发明的化合物能通过存在的氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
因此，在实施方案61中，提供了实施方案25－60中任意一项的化合物的药学上可接受的盐，其中所述盐选自氯化物/盐酸盐。
可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。
可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使本发明的化合物的游离酸形式与化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使本发明的化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以在例如“Remington'sPharmaceutical Sciences”,第20版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的任意结构式还旨在表示本发明的化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的本发明的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本发明的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H和14C的那些或者其中存在非放射性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的本发明的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的本发明的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附的通用流程图、实施例和制备例中所述的方法类似的方法、用适宜的同位素标记的试剂替换之前使用的非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为本发明的化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)的同位素富集因子。
本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可以是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即本发明化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由本发明的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使本发明的化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含本发明的化合物的共晶。
本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，带有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以水合物的形式被获得，或者包括其结晶所用的其它溶剂。本发明的化合物可固有地或被设计与药学上可接受的溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明既包括溶剂化的形式，又包括未溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药学领域中常用的那些，已知其对于接受者而言是无害的，例如，水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。包括其盐、水合物和溶剂合物在内的本发明的化合物可以固有地或被设计形成多晶型物。
游离形式或盐形式的本发明的化合物显示出有价值的药理学特性，例如如本文所提供的体外试验中所显示的那样，并且因此适用于疗法或用作研究化学品，例如用作工具化合物。
因此，在实施方案107中，提供了实施方案1－106中任意一项的化合物，其用在药品中。
实施方案1－106中任意一项的化合物是ATX的有效抑制剂(参见本文公开的IC50数据)。因此本发明的化合物用于治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症。实施方案1－106中任意一项的化合物具有有利的药动学性质，特别是在口服施用后，更特别是以较高剂量口服施用后。实施方案1－106中任意一项的化合物具有特别有利的溶解性和吸收特性。
因此，在实施方案108中，提供了实施方案1－106中任意一项的化合物，其用于治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症。在实施方案109中，提供了实施方案1－106中任意一项的化合物在治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症中的用途。在实施方案110中，提供了实施方案1－106中任意一项的化合物在制备用于治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症的药剂中的用途。在实施方案111中，提供了治疗ATX-依赖性或ATX-介导的疾病或病症的方法，其包括给个体施用治疗有效量的实施方案1－106中任意一项的化合物。
因此，在另一个实施方案112中，本发明的化合物用于治疗实施方案108、109、110和111的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自纤维化、瘙痒、硬化(cirrhosis)、癌症、糖尿病、肾病、哮喘、COPD和疼痛。
在实施方案113中，本发明的化合物用于治疗实施方案112的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自肺纤维化、特发性肺纤维化、弥漫性实质间质性肺病(diffuseparenchymal interstitial lung disease)、包括医源性药物诱发的纤维化、职业和/或环境诱发的纤维化(农民肺)、辐射诱发的纤维化、博来霉素诱发的肺纤维化、石棉诱发的肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肾纤维化、肾小管间质纤维化(tubulointerstitiumfibrosis)、肠纤维化、肝纤维化、酒精诱发的肝纤维化、中毒/药物诱发的肝纤维化、感染诱发的肝纤维化、病毒诱发的肝纤维化、皮纤维化(cutaneous fibrosis)、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化(skin fibrosis)、眼纤维化、移植后纤维化(post-transplant fibrosis)、具有或不具有硬化的肝纤维化、心脏纤维化、神经病性瘙痒(neuropathic pruritus)、神经原性瘙痒、精神性瘙痒、胆汁郁积性瘙痒、原发性胆汁性肝硬化、肝硬化、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、骨癌、结肠癌、肠癌、头颈癌、糖尿病、多囊肾病、急性肾损伤、慢性肾病、哮喘、COPD、神经性疼痛和癌症疼痛。
在实施方案114中，本发明的化合物用于治疗实施方案113的疾病或病症，其中所述疾病或病症选自特发性肺纤维化、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、胆汁郁积性瘙痒、原发性胆汁性肝硬化和多囊肾病，特别是特发性肺纤维化。
本发明的化合物典型地被配制成药物组合物。
因此，在本发明的实施方案115中，本发明提供了药物组合物，其包含实施方案1－106中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和直肠施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类物质、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％或含有约1-50％活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的适合的组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如以防晒霜、洗剂、喷雾剂等形式用于预防用途。因此它们特别适合用在本领域公知的局部制剂(包括美容制剂)中。这类局部制剂可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可以涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用抛射剂。
如果活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物，则吸入装置可以是配有适合于递送计量剂量例如10至100μl、例如25至50μl组合物的阀的气雾剂小瓶，即称作定量剂量吸入器的装置。其内含有在压力下的气雾剂组合物的适合的这类气雾剂小瓶和操作是吸入疗法领域普通技术人员公知的。例如，可以从例如EP-A-0642992中所述的涂敷的罐中施用气雾剂组合物。如果活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水/有机分散物，则吸入装置可以是已知的雾化器，例如常规气动雾化器，例如空气喷射雾化器或超声波雾化器，其可以含有例如1－50ml、通常1－10ml分散物；或手持式雾化器，其有时称作柔和雾化或柔和喷雾吸入器，例如电子控制的装置，例如AERx(Aradigm,US)或Aerodose(Aerogen)，或机械装置，例如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，其使得能递送比常规雾化器小得多的雾化体积，例如10至100μl。如果活性成分的可吸入形式是细颗粒形式，则吸入装置可以是例如适于从含有包含(A)和/或(B)的剂量单位的干粉的胶囊或泡罩包中递送干粉的干粉吸入装置或适于例如每喷递送3-25mg包含(A)和/或(B)的剂量单位的干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体例如乳糖和有助于防止产品因潮湿导致性能变质的化合物例如硬脂酸镁。适合的这类干粉吸入装置包括US3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO 05/113042(包括BREEZHALERTM装置)、WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO97/30743(包括TWISTHALERTM装置)、WO 05/37353(包括GYROHALERTM装置)、US6536427(包括DISKUSTM装置)、WO 97/25086(包括DISKHALERTM装置)、WO 95/14089(包括GEMINITM装置)、WO03/77979(包括PROHALERTM装置)中公开的装置，还包括WO 08/51621、WO 09/117112和US2005/0183724中公开的装置。
因此，本发明还包括(A)可吸入形式的本发明的化合物或其药学上可接受的盐；(B)包含可吸入形式的本发明的化合物以及可吸入形式的药学上可接受的载体的可吸入的药剂；(C)包含可吸入形式的本发明的化合物以及吸入装置的药物产品；和(D)含有可吸入形式的本发明的化合物的吸入装置。
实施本发明所用的本发明的活性剂的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、所需的效果和施用模式的不同而改变。一般地，通过吸入施用的适合的日剂量在0.0001－30mg/kg/患者、典型地0.01－10mg/患者级别，而对于口服施用，适合的日剂量在0.01－100mg/kg级别。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与另外的活性剂通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的活性剂在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含本发明的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是由上皮钠通道阻断所介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
因此，在实施方案115中，本发明提供了药物组合物，其包含实施方案1－106中任意一项的化合物和一种或多种治疗活性共用药物(co-agent)。任选地，如上文所述，药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有本发明的化合物。在一个实施方案中，该药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这种药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的实施方案116中，提供了药物组合产品，其包含：
治疗有效量的实施方案1－106中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性共用药物。
在本发明的实施方案117中，提供了实施方案116的药物组合产品，其中治疗有效量的共用药物选自免疫抑制剂、镇痛药、抗癌药、抗炎药、趋化因子受体拮抗剂、支气管扩张药、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、单酰甘油激酶抑制剂、磷脂酶A1抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、溶血磷脂酶D(lysoPLD)抑制剂、减充血药、抗组胺药、粘液溶解药、抗胆碱能药、镇咳药、祛痰药和β-2激动剂。
适合的抗炎药包括类固醇，例如皮质类固醇。适合的类固醇包括布地奈德、倍氯米松(beclamethasone)(例如二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate))、布替可特(例如丙酸布替可特)、环索奈德、环索奈德、地塞米松、氟尼缩松、氟替卡松(例如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松)、甲泼尼龙、莫米松(例如糠酸莫米松)、泼尼松龙、罗氟奈德和曲安西龙(例如曲安奈德)。在某些优选的实施方案中，所述类固醇是长效皮质类固醇，例如布地奈德、环索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松或糠酸莫米松。
适合的β2-激动剂包括阿福特罗(例如酒石酸阿福特罗)、abediterol、沙丁胺醇/舒喘灵(例如外消旋物或单一对映体例如R-对映体，或其盐，尤其是硫酸盐)、班布特罗、比托特罗(例如甲磺酸比托特罗)、卡莫特罗、克仑特罗、依坦特罗、非诺特罗(例如，外消旋物或单一对映体如R-对映体，或其盐，尤其是氢溴酸盐)、氟丁特罗(flerbuterol)、阿福特罗(例如酒石酸阿福特罗)、福莫特罗(例如，外消旋物或单一非对映体如R,R-非对映体，或其盐，尤其是富马酸盐或富马酸盐二水合物)、茚达特罗(例如外消旋物或单一对映体例如R-对映体，或其盐，尤其是马来酸盐、乙酸盐或昔萘酸盐)、奥西那林、米维特罗(milveterol)(例如盐酸米维特罗)、那明特罗、奥达特罗(olodaterol)(例如，外消旋物或单一对映体如R-对映体，或其盐，尤其是盐酸盐)、吡布特罗(例如乙酸吡布特罗)、丙卡特罗、瑞普特罗、沙甲胺醇、沙美特罗(例如，外消旋物或单一对映体如R-对映体，或其盐，尤其是昔萘酸盐)、特布他林(例如硫酸特布他林)和维兰特罗(vilanterol)(或其盐，尤其是三氟甲磺酸盐(trifenatate)。在某些优选的实施方案中，β2-激动剂是超长效β2-激动剂，如茚达特罗或可能有卡莫特罗、米维特罗、奥达特罗或维兰特罗。一个优选的实施方案，第二种活性成分之一是茚达特罗(即，(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮)或其盐。这是β2-肾上腺素受体激动剂，其具有特别长的作用持续时间(即，超过24小时的作用持续时间)和短的起效时间(即，约10分钟的起效时间)。该化合物是通过国际专利申请WO 2000/75114和WO 2005/123684中所述的方法制备的。它能形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮的优选的盐是马来酸盐。另一种优选的盐是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮乙酸盐。另一种优选的盐是(R)-5-[2-(5,6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮昔萘酸盐。
适合的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，例如阿地铵(aclidinium)(例如阿地溴铵(aclidinium bromide))、BEA-2108(例如溴化物)、BEA-2180(例如溴化物)、CHF-5407、达非那新(例如溴化物)、达罗铵(darotropium)(例如达罗溴铵(darotropiumbromide))、格隆铵(glycopyrrolate)(例如，外消旋物或单一对映体，或其盐，尤其是溴化物)、dexpirronium(例如溴化物)、异丙托铵(ipratropium)(例如异丙托溴铵)、奥替铵(otilonium)(例如奥替溴铵)、氧托铵(oxitropium)(例如氧托溴铵)、奥昔布宁、哌仑西平、瑞伐托酯(例如氢溴酸瑞伐托酯)、索利那辛(例如琥珀酸索利那辛)、特罗地林、芜地铵(umeclidinium)(例如芜地溴铵(umeclidinium bromide))、AZD-8683、噻托铵(tiotropium)(例如噻托溴铵)、托特罗定(例如酒石酸托特罗定)、曲司铵(trospium)(例如曲司氯铵)和WO06/048225、WO06/066928和WO06/066929中公开的那些。在某些优选的实施方案中，毒蕈碱拮抗剂是长效毒蕈碱拮抗剂，例如达罗溴铵、格隆溴铵或噻托溴铵。
适合的抗炎和支气管扩张双重药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如GSK-961081(例如琥珀酸盐)和AZD-2115。
适合的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)以及JP2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些。
实验
实施例
下面的实施例用于举例说明本发明，不应被理解为对本发明的限制。
通用条件：
质谱是在LC-MS、SFC-MS或GC-MS系统上使用电喷雾、化学和电子碰撞电离方法由一系列以下配置的仪器获得的：Agilent 1100 HPLC系统，其具有Agilent 6110质谱仪，或Micromass Platform质谱仪或Thermo LTQ质谱仪；具有SQD质谱仪的Waters Acquity UPLC系统，具有3100质谱仪的Waters FractionLynx HPLC系统，具有TQD质谱仪的Waters UPC2系统，或具有SQD2质谱仪的Waters Prep100 SFC-MS系统。[M+H]+是指化学种类的质子化分子离子。
NMR光谱是在Bruker AVANCE 400MHz或500MHz NMR光谱仪上使用ICON-NMR、在TopSpin程序控制下运行的。否则光谱是在298K下测定的(另有说明的除外)，并且相对于溶剂共振被参考。
温度是以摄氏度给出的。如果没有另外提及，则所有的蒸发均是在减压、优选约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是通过标准分析方法例如微量分析和光谱特征例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的那些。如果没有定义，则术语具有其通常认可的含义。
缩写：
anh 无水
aq 含水的，水性的
BOC 叔丁氧基羰基
br 宽
BSA 牛血清白蛋白
CDI 1,1’-羰基二咪唑
d 双峰
dd 双峰的双峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h或hrs 小时
HATU (六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓)
HBSS Hanks平衡盐溶液
HPLC 高压液相色谱法
HRP 辣根过氧化物酶
Int. 中间体
LCMS 液相色谱法和质谱法
MeOH 甲醇
Me 甲基
MS 质谱法
m 多重峰
min 分钟
ml或mL 毫升
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
NMM N-甲基吗啉
O/N 过夜
PS 聚合物支持的
PE-AX 聚乙烯-阴离子交换(例如来自Biotage的PE-AX柱)
丙基膦酸酐
RT 室温
Rt 保留时间
s 单峰
SCX-2 强阳离子交换(例如来自Biotage的SCX-2柱)
sol 溶液
t 三重峰
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
关于随后的实施例，实施例的化合物是使用本文所述的方法或本领域已知的其它方法合成的。
在适宜的情况下，可以使用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法分离和纯化实施例的各种起始材料、中间体和化合物。除非另有说明，否则所有起始材料均获自商业供应商且不经进一步纯化即使用。可以通过已知的成盐操作由化合物制备盐。
应当理解的是，优选实施方案的有机化合物可以显示互变异构现象。由于本说明书内的化学结构仅能表示可能的互变异构形式之一，因此应当理解的是，实施例的化合物包括所绘结构的任意互变异构形式。
如果没有另外说明，则分析型HPLC条件如下：
2min低pHv02：
2min低pHv01：
2min低pHv03：
2minLC_v001
8min低pHv01：
10min低pHv01：
实施例1：
4-(2-(3-羟基-N-甲基异唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将包含(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.85g,8.10mmol)在DCM(80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml,8.10mmol)和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21(21),6608-6612；2011制备,中间体33)(1.940g,8.10mmol)中的混合物在室温搅拌3小时。用2M NaOH溶液(50ml)处理得到的混合物。分离有机物，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物；
1H NMR(400MHZ，CDCl3)7.3(1H，s)，7.2(2H，s)，5.1(2H，s)，4.5(1H，s)，4.2(2H，s)，3.2(2H，bs)，2.8(2H，bs)，1.75(2H，d)，1.5(11H，m)，1.15(2H，m)
步骤2：4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤1)(3.5g,8.11mmol)在DMF(40ml)中的溶液冷却至0℃。加入60％氢化钠/油(0.487g,12.17mmol)。将该溶液在0℃搅拌15mins，然后升温至室温。加入碘甲烷(0.761ml,12.17mmol)，将得到的混合物在室温搅拌5小时。用氯化铵(20ml)猝灭反应。将混合物用水(200ml)稀释，用EtOAc(2×200ml)萃取。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。将残余物应用于使用DCM的80g硅胶短柱(cartridge)上，用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物；
LCMS：Rt＝1.58mins；MS m/z 345.2和347.2[M-BOC+H]+；方法2min低pHv02
1H NMR(400MHZ，CDCl3)7.3(1H，s)，7.2(2H，s)，5.1(2H，s)，4.2(1H，bs)，3.3(2H，t)，3.2(2H，bs)，2.85(3H，s)，2.8(2H，bs)，1.8(2H，d)，1.5(11H，s)，1.15(2H，m)，
步骤3：4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
向4-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤2)(2.73g,6.13mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(19ml,247mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。在压力下浓缩混合物，将残余物混悬于饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中。用EtOAc(2×100ml)萃取得到的混合物。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。将油状物应用于使用DCM的40g硅胶短柱上，用含有1％氨水的0-20％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物；
LCMS；Rt＝0.83mins；MS m/z 354.3和347.3[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHZ，MeOD)7.45(1H，s)，7.4(2H，s)，5.1(2H，s)，4.2(2H，d)，2.8(4H，M)，2.6(3H，s)，1.8(2H，d)，1.6(3H，m)，1.2，(2H，m).
步骤4：4-(2-(3-羟基-N-甲基异唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由3-羟基异唑-5-甲酸甲酯(20.72mg,0.145mmol)、4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤3)(50mg,0.145mmol)和2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(20.16mg,0.145mmol)在DMF(483μl)中组成的溶液回流18小时。用EtOAc稀释反应混合物，用水洗涤。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；
1H NMR(400MHZ，MeOD)7.4(1H，s)，7.3(2H，s)，6.35(1H，d)，5.1(2H，s)，4.15(2H，bs)，3.6(2H，q)，3.2(3H，d)，2.9(2H，bs)，1.9(1H，d)，1.6(4H，m)，1.1(2H，m)，
LC-MS：Rt 5.24mins；MS m/z 456[M+H]+；方法10min低pHv01
实施例2：
4-(2-((2-甲氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将3,4-二甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(20.58mg,0.145mmol)和三乙胺(81μl,0.579mmol)在MeOH(483μl)中的溶液升温至45℃达30mins。滴加4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤3)(50mg,0.145mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时。减压浓缩得到的混合物，将粗油状产物溶于水，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩溶剂。将粗产物混悬于MeOH中，超声处理。过滤得到的白色固体，干燥，得到标题化合物；
1H NMR(400MHZ，DMSO-d6)7.6(1H，s)，7.45(2H，s)，5.1(2H，s)，4.3(3H，s)，4(2H，d)，3.65(1H，t)，3.2(1H，s)，3.05(1H，s)，2.8(1H，bs)，1.7(2H，bs)，1.55(2H，bs)，1.5(1H，bs)，1(1H，m)，
LC-MS：Rt 5.51mins；MS m/z 455.6[M+H]+；方法10min低pH
实施例3：
4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例1步骤3类似的方式由4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤1)制备了标题化合物；
LCMS：Rt＝0.94mins；MS m/z 331.1[M+H]+；方法2min低pHv02
步骤2：4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例2类似的方式由3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮和4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤1)制备了标题化合物；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.6(1H，s)，7.4(2H，s)，5.1(2H，s)，4.65(2H，d)，4(2H，d)，3.55(1H，bs)，2.8(2H，bs)，1.7(2H，d)，1.5(3H，m)，1.35(4H，M)，1(2H，m)
LC-MS：Rt 5.38mins；MS m/z 455[M+H]+；方法10min低pHv01
实施例4：
4-(2-((2-羟基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将包含4-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例3)(35mg,0.077mmol)和6M HCl(水溶液)(38.4μl,0.077mmol)在THF(256μl)中的混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到水性混悬液。过滤该混悬液，风干，在EtOAc与水之间分配。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用制备型LC-MS进一步纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)7.4(1H，s)，7.35(2H，s)，5.1(2H，s)，4.15(2H，d)，3.65(2H，t)，2.9(2H，bs)，1.85(2H，d)，1.6(2H，m)，1.3(1H，s)，1.15(2H，m)
LC-MS：Rt 1.39mins；MS m/z 425[M+H]+；方法10min低pH
实施例5：
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：(2-甲基哌啶-4-基)甲胺
将包含4-(氨基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,8.76mmol)和三氟乙酸(10ml,130mmol)在DCM(29.2ml)中的混合物在室温搅拌1小时。将得到的混合物荷载到SCX-210g短柱上，用DCM洗涤。用7M氨的MeOH溶液洗脱产物，减压浓缩。将粗物质混悬于EtOH中，过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：((2-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将包含(2-甲基哌啶-4-基)甲胺(步骤1)(1.123g 8.76mmol)、焦碳酸二叔丁酯(di-t-butyl dicarboante)(2.237ml,9.63mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.535g,4.38mmol)在DCM(29.2ml)中的混合物在室温搅拌18小时。用DCM稀释得到的混合物，用最小体积的水洗涤。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.45mins；MS m/z 227[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤3：4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
用饱和碳酸氢钠水溶液(0.504ml,5.04mmol)处理包含((2-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤2)(1.15g,5.04mmol)和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.327g,5.54mmol)在DCM(15ml)中的混合物，在室温搅拌18小时。分离有机部分，用DCM(2×10ml)萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进一步纯化，用0-20％2M氨在MeOH的DCM溶液中的溶液洗脱，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 1.38mins；MS m/z 429[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤4：4-(氨基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将包含4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤3)(970mg,2.249mmol)和三氟乙酸(173μl,2.249mmol)在DCM(7.5ml)中的混合物保持在室温下搅拌18小时。将得到的混合物荷载到10gSCX-2短柱上，用MeOH洗涤。用2M氨的MeOH溶液洗脱产物，减压浓缩产物级分，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.84mins；MS m/z 331[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤5：4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由3-(3-羟基异唑-5-基)丙酸(40.2mg,0.256mmol)、4-(氨基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤4)(84.7mg,0.128mmol)、Huenig碱(89μl,0.511mmol)和(50％在DMF中)(149μl,0.256mmol)在DMF(426μl)中组成的混合物保持在室温搅拌18小时。减压浓缩得到的混合物，用水稀释。用EtOAc萃取水溶液，用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。用制备型LC-MS进行进一步纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)7.45(1H，s)，7.35(2H，s)，5.1(2H，t)，4(1H，m)，3.75(1H，m)，3.2(2H，m)，3.1(1H，m)，3(2H，t)，2.6(2H，t)，1.85(1H，m)，1.75(2H，m)，1.3(4H，m)，
LC-MS：Rt 4.65mins；MS m/z 470[M+H]+；方法10min低pH
实施例6：
4-(2-(N-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤3)(100mg,0.290mmol)、2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(55.2mg,0.434mmol)、(50％在DMF中)(338μl,0.579mmol)和Huenig碱(101μl,0.579mmol)在DMF中组成的混合物在室温搅拌18小时。减压浓缩得到的混合物。用水稀释粗残余物，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩溶剂。用制备型LC-MS进行进一步纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)7.75(1H，bs)，7.5(1H，s)，7.35(2H，s)，5.1(2H，s)，4.15(2H，bs)，3.9(2H，s)，3.5(2H，m)，3.15(2H，s)，3(1H，s)，2.9(2H，bs)，1.8(2H，d)，1.5(3H，m)，1.15(2H，m)
LC-MS：Rt 4.78mins；MS m/z 454[M+H]+；方法10min低pH
实施例7：
4-(2-(2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例3,步骤1)(100mg,0.302mmol)、2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙酸(57.6mg,0.453mmol)、1-丙烷膦酸酐溶液(0.353mL,0.604mmol)和Huenig碱(0.105mL,0.604mmol)在DMF(1mL)中组成的混合物在室温搅拌18小时，然后减压浓缩。用水稀释该混合物，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩溶剂。用制备型LC-MS进行进一步纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz，MeOD)7.7(1H，bs)，7.45(1H，s)，7.35(2H，s)，5.1(2H，s)，4.15(2H，d)，3.7(2H，s)，3.25(2H，t)，2.85(2H，bs)，1.75(2H，d)，1.5(3H，m)，1.1(2H，m)
LC-MS：Rt 4.58mins；MS m/z 440[M+H]+；方法10min低pH
实施例8：
4-(2-(N,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例6类似的方式由4-(2-甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤3)和5-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酸制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.22mins；MS m/z 470.4和472.4(M+H)+；方法2min低pHv01.
实施例9：
(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将包含哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(5g,24.97mmol)、3,5-二氯苄醇(4.42g,24.97mmol)和羰基二咪唑(4.05g,24.97mmol)在DMF(83ml)中的混合物在50℃、搅拌下加热3天。减压浓缩得到的混合物，将粗物质再溶于EtOAc，用1M HCl、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化混合物，用50-100％EtOAc的异己烷溶液、然后用1-10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.26mins；MS m/z 303.2[M-BOC+H]+；方法2min低pH
步骤2：4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
向4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤1)(5.3098g,13.17mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(33ml,132mmol)，将混合物在室温搅拌2hrs。减压浓缩反应混合物，得到标题产物，为盐酸盐；
LC-MS：Rt 0.70mins；MS m/z 303.2和305.2[M+H]+；方法2min低pH
步骤3：(E)-4-(3-(1H-咪唑-4-基)丙烯酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
向尿刊酸(122mg,0.883mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯HCl盐(步骤2)(300mg,0.883mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(169mg,0.883mmol)和N-甲基吗啉(0.291mL,2.65mmol)，将混合物在室温搅拌3h。用EtOAc稀释得到的混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。将得到的混合物溶于MeOH，用SCX-2短柱进行纯化，用MeOH、然后用2N氨的MeOH溶液洗脱。使用0-100％EtOAc的异己烷溶液、然后用0-15％MeOH的EtOAc溶液进行进一步纯化，得到标题产物，为固体；
LC-MS：Rt 0.84mins；MS m/z 423.3和425.3[M+H]+；方法2min低pHv01 1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ12.15-11.90(1H,br s),7.67-7.60(2H,m),7.48(1H,s),7.40-7.37(2H,m),7.32-7.28(2H,m),6.52-6.47(1H,br d),5.10(2H,s),3.94-3.85(3H,m),3.09-2.97(2H,m),1.85-1.78(2H,m),1.44-1.35(2H,m)(在363K下获得)
实施例10：
6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸
步骤1：4-(6-乙氧基-6-氧代己酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
向己二酸单乙酯(154mg,0.883mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯HCl盐(实施例9,步骤2)(300mg,0.883mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中加入Huenig碱(0.771mL,4.42mmol)和(50％在DMF中)(1.031mL,1.767mmol)，将混合物在室温搅拌4hrs。用EtOAc稀释得到的混合物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过使用0-100％EtOAc的异己烷溶液的硅胶色谱法进行纯化，得到标题产物；
LC-MS；Rt 1.24mins；MS m/z 459.1和461.1[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤2：6-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-6-氧代己酸
向4-(6-乙氧基-6-氧代己酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤1)(130mg,0.283mmol)在THF(3mL)/水(1mL)中的混悬液中加入LiOH.H2O(26.1mg,0.623mmol)，将反应混合物在室温搅拌3hrs。用水和EtOAc稀释得到的混合物，用0.1M HCl溶液酸化水性部分(pH 5-6)。通过过滤采集得到的沉淀物，用水洗涤，得到标题产物；
LC-MS：Rt 4.35mins；MS m/z 431.1,433.1[M+H]+；方法10min低pHv01
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.0(1H，s)，7.78-7.76(1H，d)，7.58(1H，s)，7.42(2H，s)，5.08(2H，s)，3.92-3.89(2H，br d)，3.80-3.70(1H，m)，3.10-2.87(2H，br m)，2.2-2.18(2H，t)，2.07-2.03(2H，t)，1.77-1.7(2H，m)，1.54-1.42(4H，m)，1.32-1.20(2H，m)
实施例11：
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
向包含(2-吗啉-2-基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3g,13.03mmol)在DCM(100ml)中的混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml,13.03mmol)，然后加入氯甲酸3,5-二氯苄基酯(3.43g,14.33mmol)。将双相混合物在室温搅拌2小时。用2M NaOH溶液(50ml)处理得到的混合物。分离反应混合物，用MgSO4干燥有机部分，减压浓缩，得到标题化合物。
LCMS Rt＝1.36mins；MS m/z 433.4[M+H]+；方法2min低pHv01.
步骤2：2-(2-氨基乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤1)(500mg,1.154mmol)和三氟乙酸(3556μl,46.2mmol)在DCM(3.8ml)中组成的混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩得到的混合物，用EtOAc稀释粗产物。用饱和NaHCO3洗涤该混合物，分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；
LC-MS：Rt：0.72mins；MS m/z 333[M+H]+；方法2min低pH_v01.
步骤3：2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(77mg,0.453mmol)和三乙胺(253μl,1.813mmol)在EtOH(1511μl)中组成的混合物在40℃、氮气下搅拌20分钟。冷却至室温后，滴加2-(2-氨基乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤2)(151mg,0.453mmol)，将反应混合物在室温再搅拌30分钟。减压浓缩得到的反应混合物，用EtOAc稀释。用水洗涤有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。干燥粗物质，使用硅胶荷载到ISCO 4g柱上，用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱。减压浓缩产物级分，得到标题化合物；
LC-MS：Rt：1.18mins；MS m/z 457.0[M+H]+；方法2min低pH_v01
1H NMR(400MHz，CDCl3).δ7.35(1H，d)，7.25(2H，d)，6.45(1H，d)，5.10(2H，s)，4.80(2H，s)，4.00(3H，d)，3.70(1H，s)，3.55(3H，s)，3.10(1H，s)，2.75(1H，s)，1.80(5H，s).
实施例12：
2-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
在室温搅拌由2-(2-氨基乙基)吗啉-4-甲酸3，5-二氯苄基酯（实施例11，步骤2)(178mg，0.534mmol)、2-氧代-2，3-二氢唑-5-甲酸(实例施21，步骤1)(68.9mg,0.534mmol)、(50％在DMF中)(510mg,0.801mmol)、Huenig碱(466μl,2.67mmol)在DMF(1781μl)中组成的混合物。加入另外1当量2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸，将反应混合物保持在室温搅拌过夜。减压浓缩得到的反应混合物，用EtOAc稀释粗产物。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。干燥粗物质，使用硅胶荷载到ISCO 4g柱上，用0-100％EtOAc(1％乙酸)的异己烷溶液洗脱。减压浓缩产物级分，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.42(2H，d)，7.43(2H，s)，5.15(2H，s)，3.95(3H，d)，3.45(4H，m)，3.08(1H，s)，1.70(3H，m)，1.40(1H，q).m))3.08(1H,s),1.70(3H,m),1.40(1H,q)
实施例13：
2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：2-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例11,步骤1)(1g,2.308mmol)和氢化钠(60％在油中)(0.111g,2.77mmol)在DMF(20mL)中组成的混合物在0℃搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.216mL,3.46mmol)，将该混合物保持在室温搅拌16小时。用水(10ml)猝灭反应，形成混悬液。用H2O(100ml)稀释该混悬液，用EtOAc(200ml)萃取。分离有机部分，用H2O(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(1H，s)，7.25(2H，s)，5.15(2H，s)，3.50(1H，d)，2.85(2H，s)，2.75(2H，s)，1.70(9H，s)，1.35(6H，t)，0.85(3H，d).
步骤2：2-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由2-(2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤1)(0.9984g,2.232mmol)和三氟乙酸(6.88ml,89mmol)在DCM(7.44ml)中组成的混合物在室温搅拌1小时。用DCM(7.44ml)稀释反应混合物，用水、然后用饱和NaHCO3洗涤。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(1H，d)，7.25(2H，s)，5.10(2H，s)，3.95(3H，s)，3.60(2H，t)，3.20(3H，t)，2.75(3H，s)，1.90(2H，d)，1.65(1H，t)，1.30(1H，s).
步骤3：2-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由2-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤2)(169mg,0.487mmol)、2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸((实施例21,步骤1))(161mg,0.487mmol)、(50％在DMF中)(426μl,0.730mmol)和Huenig碱(425μl,2.433mmol)在DMF(1622μl)中组成的混合物在室温搅拌20小时。用EtOAc稀释得到的混合物，用水洗涤。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。干燥粗物质，使用硅胶荷载到ISCO 4g柱上，用0-100％EtOAc(1％乙酸)的异己烷溶液洗脱。减压浓缩产物级分，得到标题化合物；
LC-MS：Rt：0.48mins；MS m/z 458[M+H]+；方法2min低pH_v01.
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.40(1H，s).7.35(2H，d)，5.15(2H，s)，3.95(3H，s)，3.70(1H，s)，3.55(1H，m)，3.40(2H，m)，3.10(4H，m)，2.85(1H，m)，1.80(2H，d)，1.35(1H，d).
实施例14：
2-(2-((2-乙氧基-3,4-二氧代环丁-1-烯-1-基)(甲基)氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(29.0μl,0.196mmol)和三乙胺(1093μl,7.84mmol)在EtOH(654μl)中组成的混合物在40℃搅拌20分钟。将反应冷却回室温，加入2-(2-(甲基氨基)乙基)吗啉-4-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例13,步骤2)(68.1mg,0.196mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。减压浓缩得到的反应混合物，使用制备型LC-MS进行纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz，CDC13)δ7.45(1H，s)，7.25(2H，s)，5.10(2H，s)，4.40(3H，s)，3.90(4H，s)，3.5(3H，s)，3.35(1H，s)，3.15(1H，s)，3.05(1H，s)，2.70(1H，s)，1.25(4H，s)，0.90(1H，s).
实施例15：
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：2-甲氧基噻唑-5-甲酸
向2-氯噻唑-5-甲酸叔丁酯(100mg,0.455mmol)在MeCN(880μl)和MeOH(880ul)中的溶液中加入5.4M NaOMe的MeOH溶液(337μl,1.821mmol)，然后加入2M NaOH(881μl,1.762mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜，冷却至室温后，减压蒸发混合物。用最小体积的6M盐酸水溶液酸化残余物。过滤得到的沉淀物，用水洗涤，在高度真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.68mins MS m/z 160.3[M+H]+ 方法2min低pHv01
步骤2：2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲酸
将2-甲氧基噻唑-5-甲酸(步骤1)(45.5mg,0.286mmol)溶于MeOH(2ml)，用5.4MNaOMe的MeOH溶液(212μl,1.143mmol)、然后用2M NaOH(572μl,1.143mmol)处理。将反应混合物回流过夜，冷却至室温后，减压蒸发溶剂。用6M盐酸水溶液酸化残余物，用EtOAc萃取水层。合并有机物，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发，得到浅黄色固体。
LCMS：Rt 0.33mins MS m/z 146.1[M+H]+ 方法2min低pHv01
步骤3：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-甲酸(33mg,0.227mmol)和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤3)(79mg,0.227mmol)溶于DMF(1ml)，用DIPEA(159μl,0.909mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌5mins，然后用50％的DMF溶液(265μl,0.455mmol)处理，在RT持续搅拌过夜。减压蒸发反应混合物，将残余物溶于EtOAc，用10％柠檬酸洗涤。用MgSO4(无水)干燥有机层，过滤，减压蒸发。将得到的粗物质溶于最少量DCM，荷载到用DCM预湿润的1g SCX/PEAX柱上，用MeOH洗脱，减压蒸发产物级分。用制备型LC-MS进行进一步纯化，得到标题化合物与少量TFA。为了除去TFA，将混合物溶于EtOAc，用水洗涤，用MgSO4(无水)干燥，过滤，蒸发，得到油状物。将该油状物在高度真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物；
LCMS：Rt 1.26mins MS m/z 472.1[M+H]+ 方法2min低pHv01
NMR：1H NMR(400MHz，CDC13)δ9.01(1H，s)，7.33(1H，s)，7.28(2H，s)，5.09(2H，s)，4.18(2H，m)，3.54(2H，t)，3.17(3H，s)，2.83(2H，br m)，1.76(2H，d)，1.60(2H，m)，1.50(1H，m)，1.22(2H，m).
实施例16：
4-(2-(2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
在氮气下，将草酰氯(58μl,0.657mmol)溶于MeCN(0.5ml)，冷却至-20℃。加入DMF(25μl,0.329mmol)，将反应混合物搅拌15分钟。加入5-羧基四唑-1-化钾(potassium 5-carboxytetrazol-1-ide)(50mg,0.329mmol)，将反应混合物再搅拌20分钟。加入4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例3,步骤1)(109mg,0.329mmol)和吡啶(32μl,0.394mmol)在MeCN(2ml)中的混悬液，升温至室温后，将反应混合物在回流下加热1hr，然后冷却。减压蒸发该混合物，通过制备型LC-MS纯化粗产物。减压蒸发产物级分，使残余物在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发，得到标题产物。
LCMS：Rt 1.30mins MS m/z 427.6[M+H]+ 方法2min低pHv01
NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(1H,s),7.32(1H,t),7.27(2H,s),5.09(2H,s),4.21(2H,br s),3.64(2H,q),2.83(2H,br s),1.81(2H,d),1.71-1.55(3H,m),1.30-1.20(4H,m–观察到的来自样品中的杂质的2个额外的质子)。
实施例17
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
用碳酸氢钠溶液(50ml,9.99mmol)、然后用氯甲酸3,5-二氯苄基酯(2.392g,9.99mmol)在DCM(10ml)中的溶液处理哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,9.99mmol)在DCM(40ml)中的溶液。将反应混合物在室温剧烈搅拌，直至气体放出停止。分离有机层，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发，得到标题化合物，为无色油状物，其经静置固化；
LCMS：Rt 1.38mins MS m/z 303.2[M+H-Boc]+ 方法2min低pHv01
步骤2：4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤1)(3.53g,8.75mmol)溶于DCM(20ml)。加入4M HCl的二烷溶液(22ml,88mmol)，导致白色沉淀物形成。气体放出停止后，加入DCM(20ml)，将反应混合物剧烈搅拌4hrs。过滤得到的混合物，在减压下在真空烘箱中干燥白色固体，得到标题化合物，为盐酸盐；
LCMS：Rt 0.75mins MS m/z 303.1[M+H]+ 方法2min低pHv01
步骤3：将4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸
将苄基叠氮化物(2.82ml,21.18mmol)溶于叔丁醇(212ml)和水(212ml)。加入己-5-炔酸(2.337ml,21.18mmol)，然后加入乙酸铜(II)(385mg,2.118mmol)和L-抗坏血酸钠(837mg,4.24mmol)，将反应混合物剧烈搅拌72hrs。向反应混合物中加入氯化钠(固体)，然后加入EtOAc(100ml)。分离各相，用EtOAc进一步萃取水层。合并有机相，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.81mins MS m/z 246.5[M+H]+ 方法2min低pHv01
步骤4：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸
将4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(步骤3)(5.34g,21.77mmol)溶于EtOH(435ml)，通过75mm 10％Pd/C催化剂短柱再循环，用H-Cube恒流氢化在60℃、30巴压力下氢化72 hr。减压蒸发反应混合物，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.33mins MS m/z 156.2[M+H]+ 方法2min低pHv01
步骤5：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(步骤4)(882mg,4.95mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐(步骤2)(1.5g,4.95mmol)混悬于DMF(20ml)中。加入DIPEA(4.32ml,24.74mmol)，将反应混合物搅拌至所有组分均在溶液中。加入50％的DMF溶液(5.78ml,9.89mmol)，将反应混合物在室温搅拌48hrs。用EtOAc稀释反应混合物，用10％柠檬酸洗涤2次。用DCM(3×)萃取柠檬酸水洗液，用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤，减压浓缩。通过使用0-10％MeOH的EtOAc溶液的梯度溶剂系统的闪式色谱法纯化残余物。通过在乙醚中搅拌72小时进一步纯化得到的产物。过滤该混合物，在真空烘箱中干燥固体，得到标题化合物；
LCMS：Rt 1.06mins MS m/z 440.2[M+H]+ 方法2min低pHv01.
NMR：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.09-14.21(1H，br s)，7.77(1H，d)，7.58(1H，brs)，7.56(1H，d)，7.41(2H，d)，5.06(2H，s)，3.89(2H，m)，3.76(1H，m)，2.96(2H，m)，2.61(2H，t)，2.08(2H，t)，1.84(2H，m)，1.72(2H，m)，1.24(2H，m).
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯的结晶：
将磁力搅拌棒和温度计放入500mL圆底烧瓶中。加入4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(10g,64.45mmol)和200mL DCM，用氮气给整个体系脱气3次。搅拌该混悬液，用冰浴冷却至0-4℃。在10min内滴加三乙胺(24.26g,241.69mmol)。混悬液中的固体溶解，得到无色溶液。在15min内滴加在15mLDCM中的二苯基次膦酰氯(15.25g,64.45mmol)，将温度保持低于5℃。将该混合物在0-4℃搅拌1小时，然后历经0.5小时缓慢地升温至室温(～25℃)，然后搅拌0.5小时。然后使用冰浴将反应混合物冷却至0-4℃。一次性加入4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐(53.71mmol,1.0eq.)。然后将混合物在4-7℃搅拌0.5小时，然后缓慢地升温至室温，搅拌过夜(～16小时)。加入水(200mL)，将整个体系搅拌20min。分离出水层，用200mL饱和NaHCO3水溶液和200mL水将有机层洗涤2次。然后真空浓缩有机层，得到淡黄色粘性油状物。加入EtOAc(200mL)以溶解该油状物。将溶液加热至60±5℃，然后在3小时中冷却至10±5℃。过滤整个体系，收集固体。用40mL冷却的EtOAc(～10℃)洗涤固体。将湿饼在70±5℃、真空下干燥过夜(～16小时)，得到白色晶体，为产物(20.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)，δ(ppm)，14.4-15.1(br，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.58(br，1H)，7.56(m，1H)，7.41(m，2H)，5.06(s，2H)，3.89，2.95(m，4H)，3.74(m，1H)，2.61(t，J＝8Hz，2H)，2.08(t，J＝8Hz，2H)，1.81(m，2H)，1.71，1.23(m，4H).
DSC：峰131.22℃
XRPD光谱：
实施例18：
4-(N-甲基-4-(1H-1，2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.25g,5.83mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.537g,6.42mmol)和饱和碳酸氢钠(0.583ml,5.83mmol)在DCM(15ml)中的溶液在室温搅拌72hrs。用DCM萃取得到的混合物，用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤，在压力下浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用。
步骤2：4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
用4M HCl的二烷(14.38ml,57.5mmol)处理在DCM(13ml)中的4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(2.4g,5.75mmol)，得到无色溶液。将混合物在室温搅拌3.5小时，然后减压浓缩，得到标题化合物，将其不经进一步纯化即使用；
LC-MS：Rt 0.73mins；MS m/z 315[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤3：4-(N-甲基-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例17,步骤4)(200mg,1.289mmol)和4-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤2)(456mg,1.289mmol)溶于DMF(6ml)，用DIPEA(1.126ml,6.45mmol)、然后用50％在DMF中的(1.505ml,2.58mmol)处理。在室温搅拌9天后，减压蒸发混合物。将粗产物溶于DCM，用10％柠檬酸洗涤。使有机部分通过相分离短柱，减压蒸发滤液。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，用0-10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题化合物；
LCMS：Rt 1.18mins MS m/z 454.2[M+H]+ 方法2min低pHv01
NMR 1H(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(1H,s),7.48(1H,s),7.39(2H,d),5.09(2H,s),4.10(2H,d),2.90(2H,t),2.74(3H,s),2.69(2H,t),2.37(2H,t),1.88(2H,m),1.56(5H,m)(在363K下进行)
实施例19：
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：将3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸苄基叠氮化物(2.82ml,21.18mmol)溶于叔丁醇(212ml)和水(212ml)。加入戊-4-炔酸(2.078g,21.18mmol)，然后进入乙酸(II)铜(385mg,2.118mmol)和L-抗坏血酸钠(837mg,4.24mmol)，将反应混合物剧烈搅拌过夜。向反应混合物中加入氯化钠(固体)，然后加入EtOAc。分离各相，用EtOAc进一步萃取水层。合并有机相，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.76mins MS m/z 232.2[M+H]+方法2min低pHv01
步骤2：3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸
将3-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(步骤1)(4.37g,18.90mmol)溶于EtOH，与活性炭(1.13g)和(过滤材料)一起搅拌10mins。过滤反应混合物，转入400mLDuran瓶中。将无色溶液在30巴压力和70℃下以连续循环通过H-Cube(恒流氢化)24hrs。减压浓缩得到的物质，将粗产物混悬于乙醚中，过滤，得到标题化合物；
步骤3：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(步骤2)(42mg,0.294mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐(实施例17,步骤2)(100mg,0.294mmol)溶于DMF(1ml)，用DIPEA(257μl,1.472mmol)、然后用50％的DMF溶液(344μl,0.589mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2天，然后减压浓缩。将粗产物溶于DCM，用10％柠檬酸洗涤。分离有机部分，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH的EtOAc溶液洗脱，得到标题化合物；
LCMS：Rt 1.05mins MS m/z 426.1[M+H]+方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.00(1H，d)，7.67-7.49(1H，br m)，7.40(1H，t)，7.34(2H，d)，5.10(2H，s)，4.07(2H，d)，3.91-3.81(1H，m)，3.04(4H，m)，2.56(2H，t)，1.84(2H，dd)，1.34(2H，m).
实施例20：
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯
向在DMF(40ml)中的4-甲氧基苄基氯(8.52mL,62.8mmol)中加入叠氮化钠(4.08g,62.8mmol)。将形成的混悬液在室温搅拌24hrs。用乙醚(400ml)稀释反应混合物，用水(2×200mL)和盐水(20ml)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，减压浓缩(水浴温度20℃)，得到标题化合物；
步骤2：5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
将1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯(259mg,1.585mmol)溶于t-BuOH(15.9ml)，加入己-6-炔酸(201μl,1.585mmol)，然后加入水(15.9ml)、乙酸铜(28.2mg,0.159mmol)和L-抗坏血酸钠(63mg,0.317mmol)。将反应混合物在室温搅拌72hrs。加入氯化钠，剧烈搅拌混合物。加入EtOAc，分离各相。用EtOAc再萃取水层，用活性炭&MgSO4(无水)处理合并的有机物，搅拌5分钟。过滤得到的混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.87mins MS m/z 290.3[M+H]+ 方法2min低pHv01
步骤3：5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
将5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(464mg,1.604mmol)溶于EtOH(32.1ml)，在30巴、70℃下使用H-Cube仪器、用10％Pd/Ccatcart短柱(小)氢化。使反应混合物再循环过夜，然后减压浓缩，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.54mins MS m/z 170.1[M+H]+170.1方法2min低pHv01
步骤4：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(步骤3)(50mg,0.294mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐(实施例17,步骤2)(100mg,0.294mmol)溶于DMF(1ml)。加入DIPEA(257μl,1.472mmol)，然后加入50％的DMF溶液(344μl,0.589mmol)。将反应混合物在室温搅拌96hrs，减压浓缩。将粗产物溶于DCM，用10％柠檬酸洗涤。分离有机部分，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发。通过制备型HPLC纯化，得到产物级分，浓缩，得到残余物。将残余物溶于DCM，用最小体积的水洗涤，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发，得到标题化合物；
LCMS Rt 1.10mins MS m/z 454.2[M+H]+方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.09(1/4H,s),7.99(1/2H,d),(由于交换)7.56(1H,s)7.41(1H,t),7.34(2H,d),5.11(2H,s),4.10(2H,d),3.86(1H,m),3.110-02.89(2H,br m),2.76(2H,t),2.22(2H,t),1.87(2H,m),1.68(4H,m),1.38(2H,m).
实施例21：
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸
将2-氯唑-5-甲酸乙酯(1.816g,10.34mmol)溶于MeCN(20ml)和MeOH(20ml)。加入甲醇钠(9ml,25％的MeOH溶液,41.4mmol)，将反应混合物在回流下加热过夜。减压除去溶剂，将粗产物溶于MeOH(20ml)和2M NaOH(水溶液)(20ml)，在室温搅拌过夜。用1M HCl酸化得到的混合物，减压蒸发。将残余物与最小体积的5M HCl一起研磨，过滤。将固体与碎冰(约10ml)一起搅拌成浆液，过滤，用水洗涤，在高度真空下干燥，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.26mins MS m/z 127.8[M-H]- 方法2min低pHv01
步骤2：4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照与实施例20步骤4类似的方式由2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸(步骤1)和4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备了标题化合物；
LCMS：Rt 0.95mins MS m/z 338.4[M-H]- 方法2min低pHv01
步骤3：2-氧代-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2,3-二氢唑-5-甲酰胺
将4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤2)(257.8mg,0.760mmol)溶于DCM(1.5ml)。加入4MHCl的二烷溶液(1.9ml,7.60mmol)，在室温搅拌反应混合物。所有气体停止放出后，用MeOH溶解反应混合物，减压蒸发，得到标题化合物；
步骤4：4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将2-氧代-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-2,3-二氢唑-5-甲酰胺(步骤3)(210mg,0.76mmol)混悬于DCM(2ml)中。加入DIPEA(265μl,1.52mmol)，将反应混合物超声处理以辅助溶解。加入在DCM(2ml)中的氯甲酸3,5-二氯苄基酯(182mg,0.76mmol)，将混合物在室温保持剧烈搅拌过夜。用DCM稀释得到的混合物，用柠檬酸洗涤(形成乳液)。加入盐水，分离有机物，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用75-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物；
LCMS：Rt 1.17mins MS m/z 442.4[M+H]+ 方法2min低pHv001
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.41(2H，s)，7.34(2H，d)，5.11(2H，s)，4.20-4.08(2H，br m)，3.38(2H，t)，2.96-2.76(2H，br m)，1.80(2H，d)，1.55(3H，m)，1.15(2H，m).
实施例22：
4-(2-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(2-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照与实施例21(步骤2)类似的方式由可商购获得的3-(3-羟基异唑-5-基)丙酸和4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备了标题化合物；
LCMS：Rt 0.98mins MS m/z 368.5[M+H]+ 方法2min低pHv001
步骤2：3-(3-羟基异唑-5-基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)丙酰胺
按照与实施例21步骤3类似的方式由4-(2-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1)制备了标题化合物；
步骤3：4-(2-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将3-(3-羟基异唑-5-基)-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)丙酰胺(步骤2)(201mg,0.662mmol)混悬于DCM(2ml)中。加入2M NaOH(1ml,2.00mmol)，搅拌反应混合物。向混合物中加入氯甲酸3,5-二氯苄基酯(158mg,0.662mmol)在DCM(1ml)中的溶液，将反应混合物剧烈搅拌过夜。用DCM稀释得到的混合物，用柠檬酸洗涤。分离有机物，减压蒸发。将粗残余物溶于DMSO，通过制备型HPLC纯化。减压浓缩产物级分，在EtOAc与水之间分配。分离有机层，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发，在高度真空烘箱中干燥，得到标题化合物；
LCMS：Rt 1.17mins MS m/z 470.1[M+H]+ 方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.04(1/4H,s),(由于交换)7.41(1H,t),7.34(2H,d),5.72(1H,s),5.10(2H,s),4.13(2H,m),3.24(1H,t),2.87(4H,m),2.54(2H,t),1.74(2H,d),1.44(3H,m),1.11(2H,m)(1H，在溶剂峰下).
实施例23：
4-(3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例21(步骤4)类似的方式由可商购获得的羟基异唑-5-基)丙酸和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐(实施例17,步骤2)制备了标题化合物；
LCMS：Rt 1.10mins MS m/z 442.1[M+H]+ 或440.2[M-H]-方法2min低pHv01
实施例24：
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酸
按照与实施例30步骤6类似的方式由2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酸乙酯制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 0.32mins；MS m/z 130.4(M+H)+；方法2min低pHv01
步骤2：4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例15步骤3类似的方式由2-氧代-2,3-二氢唑-4-甲酸(步骤1)和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤3)制备了标题化合物；
LCMS：Rt 1.21mins MS m/z 454.4[M-H]- 方法2min低pHv01
实施例25：
4-(2-(5-羟基-N-甲基-1H-吡唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例15步骤3类似的方式由可商购获得的5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤3)制备了标题化合物；
LCMS Rt 1.17mins MS m/z 455.5[M+H]+ 方法2min低pHv01
实施例26：
4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(3,5-二氯苄基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯
用2M NaOH(水溶液)(10.74ml,21.48mmol)处理1-Boc-哌嗪(2.0g,10.74mmol)在DCM(30ml)中的溶液，在室温搅拌。加入氯甲酸3,5-二氯苄基酯(2.57g,10.74mmol)在DCM(10ml)中的溶液，在室温持续搅拌2.5hrs。分离得到的混合物，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体；
LCMS：Rt 1.42mins MS M/z 291.4[M+H-Boc]+ 方法2min低pHv01
步骤2：哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将4-(3,5-二氯苄基)哌嗪-1,4-二甲酸1-叔丁酯(步骤1)(4.093g,10.51mmol)溶于DCM(20ml)。加入4M HCl的二烷溶液(26ml,105mmol)，将反应混合物搅拌至气体放出停止。减压浓缩得到的混合物，用NaOH(水溶液)处理至pH14。分离有机部分，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.69mins MS m/z 289.3[M+H]+ 方法2min低pHv01
步骤3：甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
将可商购获得的(3-羟基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.858g,9.82mmol)溶于DCM(40ml)，用碳酸氢钠(4.12g,49.1mmol)、然后用戴斯马丁试剂(5.21g,12.28mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌2hrs，然后在DCM与碳酸氢钠溶液之间分配。加入硫代硫酸钠，分离有机部分。用DCM(×2)萃取水层，用MgSO4(无水)干燥合并的有机萃取物，过滤，减压蒸发，在没有进一步纯化的情况下得到标题化合物；
步骤4：4-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤3)(1.528g,8.16mmol)溶于DCM(50ml)，加入到哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤2)(3.09g,9.82mmol)中。用乙酸(56μl,0.982mmol)处理得到的混合物，在室温搅拌1hr后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.16g,19.64mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后通过添加2M NaOH(水溶液)猝灭。用浓NaOH溶液将水层碱化至pH 14。分离有机层，用另外的DCM萃取水层。合并有机部分，用MgSO4(无水)干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，用0-10％MeOH(含有氨)的DCM溶液洗脱，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.94mins MS m/z 462.6[M+H]+方法2min低pHv01
步骤5：4-(3-(甲基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与步骤2类似的方式通过酸水解4-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤4)制备了标题化合物；
LCMS：Rt 0.56mins MS m/z 360.4 方法2min低pHv01
步骤6：4-(3-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例15步骤3类似的方式由2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸(实施例21步骤1)和4-(3-(甲基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤5)制备了标题化合物；
LCMS：Rt 0.75mins MS m/z 471.2[M+H]+ 方法2min低pHv01
实施例27：
4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例26,步骤2)(3.466mg,11.99mmol)、碳酸钾(4.97g,36mmol)和三乙胺(5.01ml,36mmol)混悬于MeCN(60ml)中。加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.49g,15.58mmol)，将反应混合物在80℃下回流18hrs。加入另外一份(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g,4.69mmol)，在80℃持续加热3hrs。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物，过滤。减压蒸发有机部分。将粗产物溶于EtOAc，用2M NaOH洗涤。用MgSO4(无水)干燥有机部分，过滤，减压蒸发。通过硅胶色谱法纯化，使用梯度溶剂系统DCM至10％含有氨的MeOH的DCM溶液，得到产物级分，将其浓缩，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.90mins MS m/z 434.6[M+H]+ 方法2minlowpHv01
步骤2：4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与4-(3-(甲基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例26步骤5)类似的方式由4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤1)制备了标题化合物；
LCMS：Rt 0.69mins MS m/z 332.5[M+H]+ 方法2min低pHv01
步骤3：4-(2-(2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例15步骤3类似的方式由2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸(实施例21步骤1)和4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤2)制备了标题化合物；
LCMS：Rt 0.75mins MS m/z 443.4[M+H]+ 方法2min低pHv01
实施例28：
4-(2-(N-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例15步骤3类似的方式由可商购获得的5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-甲酸和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤3)制备了标题化合物；
LCMS：Rt 1.29mins MS m/z 459.2[M+H]+ 方法2min低pHv01
实施例29：
4-(2-(N-甲基-2H-四唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例16类似的方式由5-羧基四唑-1-化钾和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1步骤3)制备了标题化合物；
LCMS：Rt 1.30mins MS m/z 441.6[M+H]+ 方法2min低pHv01
实施例30：
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺
步骤1：(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸甲酯
在氮气下向在DMF(10ml)中的1,3-二氯-5-碘苯(300mg,1.099mmol)和丙烯酸甲酯(0.099ml,1.099mmol)中加入[Pd(t-BuP)]2(56.1mg,0.110mmol)和三乙胺(0.306ml,2.199mmol)。将反应混合物加热至80℃达2h。用EtOAc稀释反应混合物，通过硅胶短柱(2g)过滤。用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机溶液。用相分离柱干燥有机部分，减压蒸发溶剂，得到标题化合物；
LC-MS Rt＝1.34mins；MS m/z＝无质量离子；方法2min低pHv01.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.87(2H，d)，7.65(1H，d)，7.64(1H，d)，6.85(1H，d)，3.74(3H，s).
步骤2：(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸
向在THF(35ml)中的(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸甲酯(步骤1)(2g,8.66mmol)中加入2M NaOH(12.98ml,26.0mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于水，用EtOAc洗涤。用1M HCl将水性部分酸化至pH 4，用DCM萃取。用相分离柱干燥有机部分，减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体；
LC-MS：Rt＝1.17mins；MS m/z＝217.0[M+H]+；方法2min低pHv01.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.60(1H，broad)，7.83(2H，d)，7.64(1H，s)，7.55(1H，d)，6.72(1H，d).
步骤3：(E)-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向在NMP(12ml)中的(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸(步骤2)(1.365g,6.29mmol)中加入HATU(2.87g,7.55mmol)，将混合物在室温搅拌5分钟。加入(2-(哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.436g,6.29mmol)，然后加入DIPEA(3.30ml,18.87mmol)，在室温下持续搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，用EtOAc萃取。用水、饱和碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤有机部分，用相分离柱干燥，减压除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗物质，用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物；
LC-MS：Rt＝1.42mins；MS m/z＝427.2[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)：δ7.88(1H，s)，7.87(1H，s)，7.58(1H，s)，7.43(2H，d)，6.79(1H，t)，4.45(1H，d)，4.31(1H，d)，3.06-2.92(2H，m)，2.62(1H，m)，1.73(2H，m)，1.55(1H，m)，1.42-1.28(12H，m)，1.01(2H，m)
步骤4：(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮
向在DCM(5ml)中的(E)-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(步骤3)(400mg,0.936mmol)中加入TFA(0.865ml,11.23mmol)，将混合物在室温搅拌1h。减压除去溶剂，将粗物质溶于MeOH，荷载到SCX-2短柱(10g)上。用过量的MeOH洗涤短柱。用2.0M氨的MeOH溶液洗脱产物，减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体；
LC-MS：Rt＝0.83mins；MS m/z＝327.2[M+H]+；方法2min低pHv01.
1H NMR,(400 MHz,DMSO-d6)：δ7.87(2H,m),7.58(1H,s),7.48–7.37(2H,m),4.45(1H,d),4.30(1H,d),3.29(2H,宽),3.04(2H,t),2.73–2.55(3H,m),1.81–1.46(4H,m),1.01(2H,m).
步骤5：(E)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮
将(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮(步骤4)(150mg,0.458mmol)溶于DCM(1.528ml)。加入甲醛(37％的水溶液,0.034ml,0.458mmol)，然后加入乙酸(2.62μl,0.046mmol)，将混合物在室温搅拌5mins。加入三乙酰氧基硼氢化钠(194mg,0.917mmol)，在室温持续搅拌过夜。加入2M NaOH，将混合物搅拌10分钟。分离有机部分，用DCM稀释，用相分离柱干燥。减压除去溶剂，得到无色油状物。将该油状物荷载到SCX-2短柱(1g)上，用过量的MeOH洗涤。用2.0M氨的MeOH溶液洗脱产物，减压除去溶剂，得到标题化合物，为与(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮和(E)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的混合物，为澄清薄膜状物。
步骤6：2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸
向2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸乙酯(300mg,1.909mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入在水(5ml)中的溶液形式的LiOH.H2O(352mg,8.4mmol)。将该化合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。向残余物中加入4MHCl的二烷溶液(6ml,24.0mmol)，将固体超声处理～1分钟。减压除去溶剂，得到黄色固体。将该固体重新溶于MeOH中，减压浓缩。在真空烘箱中干燥固体，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.26mins；MS m/z 128.4 M-；方法2min低pHv01
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ11.46(1H,宽),7.53(1H,s)
步骤7：(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺
向含有(E)-3-(3,5-二氯苯基)-1-(4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-基)丙-2-烯- 1-酮(步骤5)(118mg,0.346mmol)和2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸(步骤7)(2.59ml,0.2M 的DMF溶液,0.519mmol)和DIPEA(0.483ml,2.77mmol)在DMF(3.458ml)中的混合物中加入(50％的EtOAc溶液)(2.421ml,4.149mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。加入水 猝灭过量的 减压除去溶剂。使残余物通过Isolute SCX-2短柱(10g)，用过量的 MeOH洗涤。减压除去溶剂，得到黄色油状物，用高度真空烘箱干燥。用制备型HPLC与水(+ 0.1％TFA)和乙腈(+0.1％TFA)纯化粗物质，在高度真空下浓缩产物级分，得到标题化合物， 为澄清薄膜状物；
LC-MS：Rt＝4.65mins；MS m/z＝452.2[M+H]+；方法10min低pHv01.
1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)：δ11.27(1H，s)，7.91-7.83(2H，m)，7.58(1H，t)，7.56(1H，d)，7.48-7.37(2H，m)，5.76(1H，s)，4.43(1H，d)，4.30(1H，d)，3.45(1H，m)，3.03(4H，m)，2.63(1H，m)，1.75(2H，m)，1.50(3H，m)，1.07(2H，m).
实施例31：
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)乙基)-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰胺
向在DMF(2ml)中的(E)-1-(4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基)-3-(3,5-二氯苯基)丙-2-烯-1-酮(实施例30,步骤4)(110mg,0.336mmol)和2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸(实施例21,步骤1)(167mg,0.504mmol)中加入DIPEA(0.470mL,2.69mmol)和(50％在EtOAc中,1.571ml,2.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。
用水猝灭反应，将在水与EtOAc之间分配。分离有机物部分，减压浓缩，得到黄色油状物。通过制备型HPLC纯化，用水(+0.1％TFA)和乙腈(+0.1％TFA)洗脱，得到产物级分，将其减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体；
LC-MS：Rt＝1.10mins；MS m/z＝438.5[M+H]+；方法2min低pHv01.
1H NMR，(40OMHz，DMSO-d6)：δ11.24(1H，s)，8.21(1H，t)，7.91-7.83(2H，m)，7.62-7.50(2H，m)，7.49-7.32(2H，m)，4.45(1H，d)，4.31(1H，d)，3.22(2H，m)，3.03(1H，m)，2.63(1H，m)，1.84-1.68(2H，m)，1.64-1.50(1H，m)，1.49-1.38(2H，m)，1.02(2H，m).
实施例32：
4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
向在DMF(10ml)中的2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酸(实施例21,步骤1)(317mg,1.471mmol)和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤3)(508mg,1.471mmol)中加入DIPEA(0.257ml,1.471mmol)和HATU(559mg,1.471mmol)。将形成的橙色混悬液在室温搅拌16hrs。减压浓缩该混合物，将残余物溶于EtOAc(100ml)。过滤混合物，干燥滤液，在MeOH中荷载到硅胶(～5g)上。通过硅胶色谱法(12g硅胶短柱)进行纯化，用0-100％EtOAc/异己烷洗脱。合并产物级分，浓缩，得到树胶状物。将其溶于最小体积的EtOAc，应用到合并的10gPEAX/SCX-2短柱上。用MeOH洗涤该柱，合并级分，减压浓缩。将得到的固体溶于DMSO(500μl)、MeCN(2ml)和水，应用到13g C18短柱上，用0-100％MeCN/水洗脱。合并产物级分，浓缩，得到水性混悬液，将其用EtOAc(50ml)萃取。干燥萃取物(MgSO4)，浓缩，得到4-(2-(N-甲基-2-氧代-2,3-二氢唑-5-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，为白色固体。
LCMS：Rt＝1.19mins；MS m/z 456.1和458.1[M+H]+；方法2min低pHv01
1H NMR(500MHz，d6-DMSO，333K)δ11.08(1H，br s)，7.51(1H，dd)，7.46(1H，s)，7.39(2H，d)，5.08(2H，s)，3.97(2H，m)，3.46(2H，m)，3.02(3H，br s)，2.83(2H，m)，1.70(2H，m)，1.41-1.54(3H，m)，1.09(2H，m).
实施例33：
4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DMF(7mL)中的3-(3-羟基异唑-5-基)丙酸(300mg,1.909mmol)中加入DIPEA(0.667mL,3.82mmol)，然后加入六氟磷酸1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基吗啉代)]脲(COMU)(981mg,2.291mmol)。将得到的棕色溶液在室温搅拌5mins，然后用1-BOC-4-(氨基甲基)哌啶(409mg,1.909mmol)处理。在室温搅拌2hrs后，减压浓缩该溶液，将残余物混悬于0.2M HCl水溶液(200ml)中。用EtOAc(2×100ml)萃取该混合物，干燥合并的萃取物(MgSO4)，减压浓缩。将粗残余物溶于DCM(100ml)，用2M NaOH(50ml)处理。将混合物在环境温度剧烈搅拌16hrs。然后用柠檬酸酸化混合物，取出有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物应用于24g硅胶短柱上，用0-100％EtOAc/异己烷洗脱。合并产物级分，浓缩，得到4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为树胶状物。
LCMS；Rt＝0.91mins；MS m/z 354.5[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤2：3-(3-羟基异唑-5-基)-N-(哌啶-4-基甲基)丙酰胺
向在EtOAc(15mL)中的4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1)(539mg,1.525mmol)中加入4N HCl的二烷溶液(15ml,60.0mmol)。将该混悬液在室温搅拌2hrs，然后减压浓缩，得到3-(3-羟基异唑-5-基)-N-(哌啶-4-基甲基)丙酰胺，为树胶状物。
LCMS：Rt＝0.58mins；MS m/z 254.5[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤3：4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
向在DCM(7ml)中的氯甲酸3,5-二氯苄基酯(331mg,1.380mmol)和3-(3-羟基异唑-5-基)-N-(哌啶-4-基甲基)丙酰胺(步骤2)(200mg，0.690mmol)中加入2M NaOH溶液(6.90ml,13.80mmol)，将该混合物在室温剧烈搅拌16hrs。用EtOAc(50ml)稀释该混合物，用2MHCl酸化。干燥(MgSO4)有机物，减压浓缩。将残余物溶于MeOH/EtOAc，干燥荷载到硅胶(10g)上。将其应用于12g硅胶短柱上，用1％AcOH/EtOAc洗脱。合并产物级分，减压浓缩，将残余物与乙醚一起研磨，得到4-((3-(3-羟基异唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，为白色固体。
LCMS固体；Rt＝1.16mins；MS m/z 456.2和458.2[M+H]+，对于Cl同位素；方法2min低pHv01
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.99(1H，s)，7.94(1H，t)，7.56(1H，t)，7.40(2H，d)，5.71(1H，s)，5.06(2H，s)，3.97(2H，m)，2.93(2H，t)，2.81(2H，t)，2.75(2H，m)，2.41(2H，t)，1.56-1.60(3H，m)，0.98(2H，m).
实施例34：
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
向在DCM(10ml)中的3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(213mg,1.231mmol)和哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例26,步骤2)(356mg,1.231mmol)中加入三乙酰氧基硼氢化钠(522mg,2.462mmol)，将该混悬液搅拌2hrs。加入另外的3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(50mg)，将混合物在环境温度搅拌16hrs。用DCM(100ml)稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)猝灭。分离有机相，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物应用于12g硅胶短柱上，用0-100％EtOAc/异己烷洗脱。合并产物级分，浓缩，得到4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，为树胶状物。LCMS：Rt＝0.88mins,MS m/z 446.5和448.5[M+H]+，对于Cl同位素；方法2min低pHv01
步骤2：4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
向在DCM(6ml)中的4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤1)(438mg,0.981mmol)中加入TFA(3ml,38.9mmol)。将得到的溶液搅拌1hr，然后减压浓缩。用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)碱化残余物，用EtOAc(2×100ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物，浓缩，得到4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，为褐色结晶固体；
LCMS：Rt＝0.54mins；MS m/z 346.2和348.2[M+H]+，对于Cl同位素；方法2min低pHv01
步骤3：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
向在DMF(2ml)中的1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(32.7mg,0.289mmol)中加入HATU(110mg,0.289mmol)和DIPEA(0.050ml,0.289mmol)。将得到的黄色溶液搅拌10mins，用4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤2)(100mg,0.289mmol)处理。在环境温度搅拌4hrs后，用EtOAc(50ml)稀释该混合物，用水(2×10ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机萃取物，减压浓缩。将残余物溶于DCM，应用于20g硅胶短柱上，用含有1％880氨水的10％MeOH/DCM洗脱。浓缩产物级分，得到4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)丙基)哌嗪-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，为白色泡沫；
LCMS：Rt＝0.74mins；MS m/z 439.2和441.2[M-H]，对于氯同位素；方法2min低pHv01
实施例35：
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例34步骤3类似的方式由1H-1,2,3-三唑-4-甲酸和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例1,步骤3)(200mg,0.579mmol)制备了标题化合物；
LCMS：Rt＝1.23mins；MS m/z 440.5和442.5[M+H]+，对于Cl同位素；方法2min低pHv01
实施例36：
4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
步骤1：4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g,4.38mmol)溶于DCM(40ml)，用36.5％甲醛溶液(326μl,4.38mmol)、然后用乙酸(1滴)处理。将反应混合物搅拌20mins，用三乙酰氧基硼氢化钠(93mg,0.438mmol)处理。将得到的混合物在环境温度搅拌16hrs，用2MNaOH(40ml)猝灭。用DCM(2×100ml)萃取混合物，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，减压浓缩，得到4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为油状物；
LCMS：Rt＝0.64mins；MS m/z 242.0[M]+；方法2min低pHv01
步骤2：4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向在DMF(6ml)中的1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(150mg,1.327mmol)和4-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤1)(322mg,1.327mmol)中加入DIPEA(0.695ml,3.98mmol)和50％在DMF中的(1.549ml,2.65mmol)。将得到的橙色溶液搅拌4hrs。用EtOAc(200ml)稀释该混合物，用1M HCl(2×50ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机物，减压浓缩。将粗残余物溶于DCM，应用于12g硅胶短柱上，用0-100％EtOAc/异己烷洗脱。浓缩产物级分，得到4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为树胶状物。
LCMS：Rt＝1.01mins；MS m/z 338.5[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤3：N-甲基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
向在EtOAc(5ml)中的4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤2)(190mg,0.563mmol)中加入4N HCl的二烷溶液(5ml,20.00mmol)。将混合物搅拌30mins，减压浓缩，得到粗品N-甲基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，为树胶状物。将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤4：氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
将3-氯-5-(羟基甲基)苄腈(25g,145mmol)溶于THF(200mL)。在冰浴中将得到的黄色溶液冷却至10℃，通过滴加光气的甲苯溶液(152mL,289mmol)处理。将反应混合物在环境温度搅拌16hrs。减压浓缩该混合物，用甲苯(200ml)稀释粗物质，再减压浓缩。通过硅胶色谱法(Redisep 340g柱，Biotage系统)纯化残余物，用EtOAc/异己烷洗脱，得到氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯，为油状物。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(1H,s),7.66(1H,s),7.62(1H,s),5.32(2H,s).
步骤5：4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
向在DCM(5mL)中的氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(步骤4)(65.5mg,0.285mmol)和N-甲基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(步骤3)(78mg,0.285mmol)中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL,0.285mmol)，将该混合物剧烈搅拌16hrs。用10％柠檬酸溶液酸化得到的混合物，分离有机部分，干燥(MgSO4)，减压浓缩。将残余物溶于DCM，应用于12g硅胶短柱上，用0-100％EtOAc/异己烷洗脱。合并产物级分，浓缩，得到树胶状物。通过UV触发的HPLC进一步纯化，得到4-(2-(N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯，为树胶状物；
LCMS：Rt＝1.07mins；MS m/z 431.5和433.6[M+H]+，对于Cl同位素；方法2min低pHv01
实施例37：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯
步骤1：碳酸3-氯-5-氟苄基酯2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯
向在5℃下搅拌着的N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(N,N'-disuccinimidylcarbonate)[CAS 74124-79-1](7.08g,27.6mmol)在2-Me-THF(20ml)和三乙胺(10.44ml,75mmol)中的混悬液中滴加3-氯-5-氟苯基)甲醇[CAS 79944-64-2](3ml,25.1mmol)。10分钟后，将白色混悬液缓慢地升温至室温，在室温搅拌24hrs。过滤出白色固体，用异己烷洗涤，合并滤液和洗涤液，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩，得到浅黄色油性固体。通过使用0-100％异己烷的TBME溶液的硅胶色谱法进行纯化，得到标题产物，为白色固体；
LC-MS：Rt 1.09min；MS m/z 319.2[M+H2O]+；方法2min低pHv01
步骤2：新戊酸叠氮基甲酯
向搅拌着的新戊酸氯甲酯(21.2g,141mmol)在水(25ml)中的混悬液中加入叠氮化钠(13.7g,211mmol)，将混合物在90℃剧烈搅拌24hrs。冷却后，用H2O稀释反应混合物，通过MgSO4垫过滤有机部分，得到标题化合物，为澄清液体；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.15(s,2H),1.26(s,9H).
步骤3：4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸
向搅拌着的5-己炔酸(1.375g,12.26mmol)在tBuOH(120ml)和水(120ml)中的混悬液中加入新戊酸叠氮基甲酯(1.927g,12.26mmol)和乙酸铜(II)(0.223g,1.226mmol)。加入L-抗坏血酸钠(0.486g,2.452mmol)，将混悬液在室温搅拌24小时。用浓HCl酸化得到的混悬液，用NaCl饱和，用EtOAc萃取。合并有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用PEAX短柱进行纯化，用EtOAc、MeCN、然后用10％AcOH/EtOAc洗脱，得到标题产物；
LC-MS：Rt 0.88mins；MS m/z 270.2[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤4：4-(4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向搅拌着的4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(1.63g,6.05mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.212g,6.05mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Huenig碱(3.17mL,18.16mmol)，然后在室温加入在DMF中的50％(7.07mL,12.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。减压除去DMF，将残余物溶于EtOAc，用碳酸氢钠饱和溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.22mins；MS m/z 452.4[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤5：新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯
向搅拌着的4-(4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.73g,6.05mmol)在EtOAc(20ml)中的溶液中滴加4M HCl的二烷溶液(15.11ml,60.5mmol)，将反应混合物在室温搅拌4hrs。减压浓缩得到的油溶液，与乙醚一起研磨，减压浓缩，得到标题化合物，为HCl盐；
LC-MS：Rt 0.61mins；MS m/z 352.4[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤6：4-(4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯
向搅拌着的新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(步骤5)(150mg,0.387mmol)和碳酸3-氯-5-氟苄基酯2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(117mg,0.387mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入NaOH(1.547mL,1.547mmol)，同时在室温搅拌，将该混合物在室温搅拌18hrs。加入另外5ml DCM，然后加入1M NaOH(1ml)。用DCM(30ml)稀释反应混合物，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.35mins；MS m/z 538.5,540.53[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤7：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯
向搅拌着的4-(4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氟苄基酯(200mg,0.372mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1M NaOH(0.818mL,0.818mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。加入1当量1M HCl(0.8ml)以中和反应混合物，减压除去MeOH。用水稀释该混合物，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过使用0-100％EtOAc的己烷溶液、然后是0-10％MeOH的EtOAc溶液的硅胶色谱法进行纯化，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.10mins；MS m/z 424.3,426.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例38：
(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺
步骤1：(E)-新戊酸(4-(4-((1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯
向在室温下搅拌着的新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(实施例37,步骤5)(200mg,0.516mmol)和(E)-3-(3,5-二氯苯基)丙烯酸(实施例30,步骤2)(112mg,0.516mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中加入Huenig碱(0.450mL,2.58mmol)，然后在几分钟后加入在DMF中的50％(0.602mL,1.031mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时。用EtOAc稀释反应混合物，用盐水洗涤，用MgSO4干燥有机物，过滤，减压浓缩，得到标题粗产物；
LCMS：Rt 1.35mins；550.5,552.6[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤2：(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺
向搅拌着的(E)-新戊酸(4-(4-((1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(284mg,0.516mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1M NaOH(1.135mL,1.135mmol)，将混合物在室温搅拌1.5hrs。加入1当量1M HCl(1.1ml)以中和反应混合物，减压除去MeOH。用EtOAc稀释反应混合物，用水洗涤。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过使用0-10％MeOH的DCM溶液的硅胶色谱法进行纯化，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.12mins；MS m/z 436.4,438.4[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例39：
(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺
步骤1：(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯酸
向在室温搅拌着的(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯酸甲酯(5052mg,21.86mmol)在THF(109.00mL)中的溶液中加入2M NaOH(32.8mL,65.6mmol)，将该混合物搅拌24hrs。减压除去THF，冷却后，将HCl(37％)滴加到水溶液中。过滤从溶液中沉淀出的固体，干燥，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.14mins；MS m/z 216.9[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤2：(E)-新戊酸(4-(4-((1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯
按照与实施例38步骤1类似的方式由新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(实施例37,步骤5)(200mg,0.516mmol)和(E)-3-(2,4-二氯苯基)丙烯酸(步骤1)制备了标题化合物。
LCMS：Rt 1.33mins；MS m/z 550.5,552.6[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤3：(E)-N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺
按照与实施例38步骤2类似的方式由(E)-新戊酸(4-(4-((1-(3-(2,4-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)氨基)-4-氧代丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.10mins；MS m/z 436.4,438.4[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例40：
8-((1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)氨基)-8-氧代辛酸
按照与实施例10类似的方式由4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例9,步骤2)制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.28mins；MS m/z 459.4,461.4[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例41：
4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将包含(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g,4.67mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.117g,4.67mmol)和碳酸氢钠(15mL,4.67mmol)在DCM(15.55mL)中的反应混合物在室温搅拌18小时。分离反应混合物，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩溶剂，得到标题化合物，为黄色油状物；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.6(1H，s)7.4(2H，s)，6.9(1H，ht)，5.1(2H，s)，4(2H，d)，2.8(3H，m)，1.6(2H，m)，1.4(9H，s)，1(2H，d)
步骤2：4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐
将由4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(947mg,2.269mmol)和4M HCl的二烷溶液(2.84mL,11.35mmol)在DCM(5mL)中组成的反应混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物，为盐酸盐；
LCMS；Rt＝0.71mins；MS m/z 317.3和319.3；方法2min低pHv01
步骤3：4-((4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丁酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例17,步骤4)(65.8mg,0.424mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐(步骤2)(100mg,0.283mmol)、HATU(215mg,0.565mmol)和TEA(197μl,1.414mmol)在DMF(942μl)中组成的反应混合物在室温搅拌3小时。使用制备型LC-MS在低pH条件下进行纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；
LC-MS；Rt 3.75mins；MS m/z 454[M+H]+；方法8min低pHv01
1H NMR(400Hz，MeOD)，8(1H，bs)，7.6(1H，s)，7.4(1H，s)，7.45(2H，s)，5.6(2H，s)，4.15(2H，d)，3.1(2H，d)，2.8(3H，m)，2.4(2H，t)，2(2H，m)，1.7(3H，m)，，1.35(1H，m)，1.2(1H，m)，
实施例42：
N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺
使(E)-N-(1-(3-(3,5-二氯苯基)丙烯酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺(实施例38)(70mg,0.160mmol)在EtOH(6ml)中的溶液通过安装有10％Pt/C催化短柱的H cube达3小时。
减压浓缩该反应混合物，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.10mins；MS m/z 438.4,440.4[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例43：
N-(1-(3-(2,4-二氯苯基)丙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺
按照与实施例38步骤1和2类似的方式由新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(实施例37,步骤5)(200mg,0.516mmol)和可商购获得的3-(2,4-二氯苯基)丙酸(Fisher)(113mg,0.516mmol)制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.08mins；MS m/z 438.3,440.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例44：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
步骤1：氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
历经45mins向在10℃搅拌着的3-氯-5-(羟基甲基苄腈(25g,145mmol)在THF(200mL)中的黄色溶液中滴加光气的甲苯溶液(152mL,289mmol)，将反应混合物历经24hrs升温至室温。减压浓缩得到的混合物，与甲苯一起共沸。通过硅胶色谱法进行纯化，得到标题产物；
步骤2：4-(4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
向搅拌着的新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(实施例37,步骤5)(550mg,1.418mmol)和氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(359mg,1.560mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(1.418mL,14.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。用硅胶进行纯化，用1-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.28mins；MS m/z 545.4,547.4[M+H]+；方法2min低pHv03.
步骤3：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
向在室温搅拌着的4-(4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(150mg,0.275mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入1MNaOH(0.165mL,0.165mmol)。将反应混合物在室温搅拌30mins。加入1当量1M HCl(0.165ml)以中和该混合物，加入EtOAc和水。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。用硅胶进行纯化，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.04mins；MS m/z 431.3,433.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例45：
3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将由3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(商品供应商Fluorochem,250mg,1.105mmol)、4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例17,步骤4)(171mg,1.105mmol)、50％DMF(1.29ml,2.209mmol)和TEA(462μl,3.31mmol)在DMF(3.6ml)中组成的反应混合物搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。用DCM稀释得到的油状物，用水洗涤。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。取粗物质用于下一步。
LCMS；Rt0.89mins MS m/z364.5,365.5方法2min低pHv03
步骤2：N-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺
用4M HCl的二烷溶液(0.827ml,3.31mmol)处理由3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(401mg,1.103mmol)在二烷(5ml)中组成的反应混合物，在室温搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物。将该物质不经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：Rt 0.59mins；MS m/z 263[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤3：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由N-(8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺(294mg,1.116mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(267mg,1.116mmol)和氢氧化钠(5.58ml,112mmol)在DCM(3.7ml)中组成的反应混合物在室温搅拌18小时。分离反应混合物，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。用制备型LC-MS进行进一步纯化，减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.31mins；MS m/z 466.5和468.5[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例46：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例45步骤3类似的方式由4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例17,步骤4)和4-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.20mins；MS m/z 454.4和456.4[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例47：
(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：3-((((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将由3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(210mg,0.928mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(222mg,0.928mmol)和氢氧化钠(4.64ml,93mmol)在DCM(3.1ml)中组成的反应混合物在室温搅拌4小时。分离反应混合物，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。不进行进一步纯化，将该物质以粗品用于下一步。
LC-MS：Rt 1.63mins；MS m/z 329[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤2：8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基氨基甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐
用4M HCl的二烷溶液(0.678mL,2.71mmol)处理由3-((((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)氨基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(388.3mg,0.904mmol)在二烷(5mL)中组成的反应混合物，在室温搅拌3小时。减压浓缩得到的混合物。不进行进一步纯化，将粗物质用于下一步。
LC-MS：Rt 0.79mins；MS m/z 329[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤3：(8-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯
将包含8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基氨基甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐(118mg,0.322mmol)、4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例17,步骤4)(50mg,0.322mmol)、TEA(135μl,0.967mmol)和在DMF(1.0ml)中的(376μl,0.645mmol)的反应混合物在室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用DCM萃取。减压浓缩有机部分。使用制备型LC-MS方法(PrepRun30-70％梯度，低pH，9.5min)进行纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
LC-MS；Rt 3.96mins；MS m/z 466.0和469.6[M+H]+；方法8min低pHv01
实施例48：
(1-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰基)氮杂环庚烷-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例47步骤1-3类似的方式由4-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和氯甲酸3,5-二氯苄基酯制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.22mins；MS m/z 454[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例49
外消旋3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由3-(boc-氨基)吡咯烷(1g,5.37mmol)和饱和碳酸氢钠(9mL,5.37mmol)在DCM(17.90mL)中组成的混合物在室温搅拌5分钟。用氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.286g,5.37mmol)处理得到的混合物，在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用DCM萃取。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；
LC-MS：Rt：1.49mins；MS m/z 389[M+H]+；方法2min低pHv01.
步骤2：3-氨基吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(1.8143g,4.66mmol)和三氟乙酸(14.36ml,186mmol)在DCM(15.54ml)中组成的混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，用DCM稀释，用水洗涤。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，形成橙色油状物，将其不经进一步纯化即用于下一步；
LC-MS：Rt：0.72mins；MS m/z 289[M+H]+；方法2min低pHv01.
步骤3：外消旋3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由3-氨基吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(1当量)、4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(1当量)、HATU(1.5当量)和三乙胺(5当量)在二甲基甲酰胺中组成的混合物在室温搅拌18小时。向反应混合物中加入另外1当量4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸，再持续搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，用水稀释，用DCM萃取。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。使用硅胶将粗产物干燥荷载到12g ISCO柱上，用0-15％MeOH的DCM溶液洗脱。合并产物级分，减压浓缩。使用制备型LC-MS进行进一步纯化。减压浓缩产物级分，得到水溶液，用EtOAc萃取，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(1H，d)，7.15(3H，t)，6.25(1H，s)，5.00(2H，d)，4.45(1H，s)，3.60(1H，d)，3.45(2H，s)，3.30(1H，s)，2.75(2H，s)，2.15(3H，d)，1.95(2H，s)，1.20(1H，t).
LC-MS：Rt：1.14mins；MS m/z 426[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例49a：(S)-或(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯和实施例49b：(S)-或(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
使用超临界流体色谱法对3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(外消旋物；实施例49)进行手性分离，得到各对映体(实施例49a和49b)。
方法细节：
柱：Phenomenex LUX-A2,250×10mm,5μm
流动相：50％异丙醇/50％CO2
流速：10ml/min
检测：UV@220nm
系统：Berger Minigram SFC1
实施例49a：第一个洗脱的峰：(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯或(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3，5-二氯苄基酯
SFC保留时间＝2.720min.
1H NMR(400MHz，MeOD).δ7.50(1H，d)，7.15(3H，t)，6.25(1H，s)，5.00(2H，d)，4.45(1H，s)，3.60(1H，d)，3.45(2H，s)，3.30(1H，s)，2.75(2H，s)，2.15(3H，d)，1.95(2H，s)，1.20(1H，t).
实施例49b：第二个洗脱的峰：(S)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯或(R)-3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)吡咯烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
SFC保留时间＝＝4.163min.
1H NMR(400MHz，MeOD).δ7.50(1H，d)，7.15(3H，t)，6.25(1H，s)，5.00(2H，d)，4.45(1H，s)，3.60(1H，d)，3.45(2H，s)，3.30(1H，s)，2.75(2H，s)，2.15(3H，d)，1.95(2H，5)，1.20(1H，t).
实施例50：3-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例49步骤1-3类似的方式由可商购获得的3-N-Boc-氨基-氮杂环丁烷和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(根据Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,21(21),6608-6612；2011制备,中间体33)制备了标题化合物；
LC-MS：Rt：1.12mins；MS m/z 412[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例51：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯
步骤1：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氯
在室温下，向搅拌着的4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(150mg,0.967mmol)在干燥DCM(10mL)中的溶液/混悬液中加入亚硫酰氯(0.847mL,11.60mmol)。30mins后，一些固体仍然残留，因此再加入0.4ml亚硫酰氯，将反应混合物在室温搅拌2hrs。减压浓缩反应混合物，得到标题产物，将其不经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯
向在室温搅拌着的(3,5-二甲基苯基)甲醇(1.020g,7.49mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入CDI(1.214g,7.49mmol)。将反应混合物在50℃加热20hrs。加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,7.49mmol)，将反应混合物在50℃搅拌4hrs。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-100％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，得到标题产物；
LC-M：Rt 1.47mins；MS m/z 263.3,264.2；[M-Boc]+；方法2min低pHv03
步骤3：4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯
向在室温下的4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯(1.1g,3.03mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(7.59ml,30.3mmol)。将反应混合物搅拌2hrs，减压浓缩，重新溶于DCM，减压浓缩，得到粗标题化合物，为HCl盐；
LC-MS：Rt 0.74mins；MS m/z 263.2,264.2；[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤4：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯
向在室温搅拌着的4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氯(168mg,0.967mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二甲基苄基酯(318mg,1.064mmol)和Huenig碱(0.338mL,1.934mmol)，将反应混合物搅拌3hrs。用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤。分离各层，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱液，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.12mins；MS m/z 400.4,401.4[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例52：
(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-((((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将包含4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g,4.99mmol)、氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.196g,4.99mmol)和氢氧化钠(250ml,499mmol)在DCM(16.64ml)中的反应混合物在室温搅拌18小时。分离反应混合物，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。不进行进一步纯化，取粗物质用于下一步。
LC-MS；Rt 1.63mins；MS m/z 329[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤2：哌啶-4-基氨基甲酸3,5-二氯苄基酯
将包含4-((((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.01g,4.98mmol)和4M HCl的二烷溶液(1.246ml,4.98mmol)在二烷(16.61ml)中的反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩得到的混合物，不进行进一步纯化，干燥该物质，用于下一步。
LC-MS；Rt 1.63mins；MS m/z 329[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤3：5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
将包含在叔-BuOH(100mL)和水(100mL)中的(叠氮基甲基)苯(950mg,7.13mmol)、庚-6-炔酸(900mg,7.13mmol)、乙酸铜(II)(130mg,0.713mmol)和L-抗坏血酸钠(283mg,1.427mmol)的反应混合物在室温搅拌18小时。使用6M HCl将反应混合物酸化至pH1。用NaCl饱和该混合物，在压力下浓缩，得到绿色浆液。然后用乙酸乙酯稀释该混合物。分离有机物，用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂，得到标题化合物；
LC-MS；Rt 0.94mins；MS m/z 259[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤4：5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸
包含5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(1g,3.86mmol)在乙醇(77ml)中的反应混合物产生绿色溶液。使反应溶液在30巴压力和70℃通过恒流H cube系统达3小时。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.55mins；MS m/z 168[M+H]+；方法2min低pHv01
步骤5：(1-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-4-基)氨基甲酸3,5-二氯苄基酯
将包含5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(55.8mg,0.330mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸3,5-二氯苄基酯(100mg,0.330mmol)、TEA(138μl,0.989mmol)和在DMF(1.1ml)中的(385μl,0.660mmol)的反应混合物在室温搅拌18小时。减压浓缩反应混合物。使用制备型LC-MS(低pH，9.5mins)进行纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 3.49mins；MS m/z 455[M+H]+；方法8minHighpHv01
实施例53：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸4-(三氟甲基)苄基酯
按照与实施例51步骤2-4类似的方式由可商购获得的(4-(三氟甲基)苯基)甲醇和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.12mins；MS m/z 440.4[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例54：
4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)丁酰胺
步骤1：3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰氯
将搅拌着的3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(500mg,2.292mmol)在亚硫酰氯中的溶液回流2小时，减压浓缩，得到粗标题产物。
步骤2：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(1-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)哌啶-4-基)丁酰胺
按照与实施例51类似的方式由3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰氯(步骤1)和可商购获得的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.05mins；MS m/z 438.4[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例55：
N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺
步骤1：(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯
向在室温搅拌着的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.498mmol)和2-(3,5-二氯苯氧基)乙酸(331mg,1.498mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入NMM(0.329mL,3.00mmol)和EDC.HCl(287mg,1.498mmol)。将反应混合物搅拌5小时，用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过使用0-50％EtOAc的己烷溶液的硅胶色谱法进行纯化，得到标题产物。
LC-MS：Rt：1.44mins；MS m/z 347.3,349.3[M-tBu]+；方法2min低pHv03
步骤2：N-(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰胺
按照与实施例51步骤3和4类似的方式由(1-(2-(3,5-二氯苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤1)制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.10mins；MS m/z 440.3,442.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例56：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯
步骤1：(3-氯-5-甲基苯基)甲醇
历经30mins向在0℃、氮气下搅拌着的3-氯-5-甲基苯甲酸(800mg,4.69mmol)在THF(5ml)中的溶液/混悬液中滴加硼烷四氢呋喃复合物(1M,在THF中,23.45ml,23.45mmol)，同时将温度维持在约0℃。然后历经20hrs将反应混合物升温至室温。在冰/水浴中冷却后，通过滴加水猝灭反应混合物，几分钟后，减压除去THF。将水加入到残余物中，冷却后，加入几滴1M HCl，直到泡腾停止。用水稀释该混合物，萃取入EtOAc中，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，与甲苯共沸，得到标题产物。
步骤2：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-甲基苄基酯
按照与实施例51步骤2-4类似的方式由可商购获得的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和(3-氯-5-甲基苯基)甲醇(步骤1)制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.15mins；MS m/z 420.3,422.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例57：
4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸
按照与实施例17步骤3和4类似的方式由(叠氮基甲基)苯和戊-4-炔酸制备了标题化合物；
1H NMR(400MHz，MeOD)14.8(1H，s)，12.2(1H，s)，7.6(1H，s)，2.9(2H，t)，2.6(2H，t)，
步骤2：4-((3-(1H-1,2,3-三唑-5-基)丙酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
按照与实施例41步骤3类似的方式由4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯盐酸盐(实施例41,步骤2)和3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(步骤1)制备了标题化合物；
LC-MS；Rt 0.86mins；MS m/z 440[M+H]+；方法2min低pHv01
实施例58：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯
步骤1：4-(4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯
向在室温搅拌着的可商购获得的(2,4-二氯苯基)甲醇(137mg,0.774mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入CDI(125mg,0.774mmol)。将反应混合物在50℃加热20hrs。加入新戊酸(4-(4-氧代-4-(哌啶-4-基氨基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基酯(实施例37,步骤5)(272mg,0.774mmol)，将反应混合物在50℃搅拌10hrs。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.41mins；MS m/z 554.6,556.6[M+H]+；方法2min低pHv03.
步骤2：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯
向在室温搅拌着的4-(4-(1-((新戊酰基氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸2,4-二氯苄基酯(100mg,0.180mmol)在MeOH(1mL)中的溶液加入1M NaOH(0.397mL,0.397mmol)。将反应混合物搅拌1hr。加入1当量1M HCl(0.4ml)以中和反应混合物，减压除去MeOH。用EtOAc和水稀释反应混合物，分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。与乙醚一起研磨，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.17mins；MS m/z 440.3,442.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例59：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苯乙基酯
按照与实施例51步骤2-4类似的方式由可商购获得的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和2-(3,5-二氯苯基)乙醇制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.24mins；MS m/z 454.3,456.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例60：
4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯
将由丙-2-炔-1-胺(100mg,1.816mmol)、焦碳酸二叔丁酯(396mg,1.816mmol)和三乙胺(380μl,2.72mmol)在THF(6.1ml)中组成的反应混合物在室温搅拌18小时。用少量水稀释反应混合物，真空除去溶剂。然后用乙酸乙酯萃取水。用MgSO4干燥有机物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.01mins；MS m/z 170[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤2：(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺
将由丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(219mg,1.411mmol)、(叠氮基甲基)苯(188mg,1.411mmol)、乙酸铜(II)(25.6mg,0.141mmol)和L-抗坏血酸钠(55.9mg,0.282mmol)在叔丁醇(20ml)/水(20ml)中组成的反应混合物在室温搅拌18小时。使用6M HCl将反应混合物酸化至pH1，然后用固体NaCl饱和。减压浓缩反应混合物，得到绿色水溶液。用乙酸乙酯稀释该混合物，取出有机物，干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到橙色油状物。将该油状物荷载到10gSCX2短柱上，用水和甲醇洗涤。然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。浓缩该溶液，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.10mins；MS m/z 189[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤3：3-(1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)丙酸
向在DCM(20ml)中的3-哌啶-4-基-丙酸(1g,6.36mmol)中加入2M NaOH(9.54ml,19.08mmol)，得到无色双相溶液。向反应混合物中加入氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.523g,6.36mmol)，在室温搅拌2hrs。用DCM(2×50ml)萃取该混合物，干燥(MgSO4)有机物，浓缩，得到产物，为白色固体。
LC-MS：Rt：1.39mins；MS m/z 360[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤4：4-(3-(((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲胺(46.2mg,0.245mmol)、3-(1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)丙酸(88mg,0.245mmol)、HATU(187mg,0.491mmol)和TEA(103μl,0.736mmol)在DMF(0.8ml)中组成的反应混合物在室温搅拌2小时。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。使用制备型LC-MS进行进一步纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.36mins；MS m/z 530[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤5：4-(3-(((1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将4-(3-(((1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)-3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(51mg,0.096mmol)溶于乙醇(4ml)。然后使用H-cube氢化装置在70℃和30巴氢压力下对该溶液进行恒流氢化。90mins后，浓缩该溶液，使用制备型LC-MS纯化残余物。收集产物级分，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水萃取。分离有机物，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.65(1H，s)，7.40(1H，s)，7.35(2H，s)，5.10(2H，s)，3.45(2H，s)，4.10(2H，d)，2.80(2H，m)，2.25(2H，m)，1.75(2H，m)，1.60(2H，m)，1.45(1H，m)，1.10(2H，m).
LC-MS：Rt：3.87mins；MS m/z 440[M+H]+；方法8min低pHv01
实施例61：
4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：丁-3-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯
将由丁-3-炔-1-胺(130mg,1.881mmol)、焦碳酸二叔丁酯(411mg,1.881mmol)和三乙胺(393μl,2.82mmol)在THF(6.2ml)中组成的反应混合物在室温搅拌18小时。向反应混合物中加入少量水，减压浓缩得到的混合物。用乙酸乙酯萃取水溶液。用MgSO4干燥有机物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.9(1H，s)，3(2H，q)，2.25(2H，q)，1.4(9H，s)
步骤2：2-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺
将包含丁-3-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(306mg,1.808mmol)、(叠氮基甲基)苯(241mg,1.808mmol)、乙酸铜(II)(32.8mg,0.181mmol)和L-抗坏血酸钠(71.6mg,0.362mmol)在叔丁醇(25ml)/水(25ml)中的反应混合物在室温搅拌18小时。使用6M HCl将反应混合物酸化至pH1，然后用固体NaCl饱和。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释剩余的混合物。分离有机物，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩溶剂，得到橙色油状物。将该油状物荷载到10g SCX2短柱上。用水和甲醇洗涤该短柱。然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。然后减压浓缩该溶液，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.11mins；MS m/z 203[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤3：2-(1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)乙酸
向在DCM(23ml)中的2-(哌啶-4-基)乙酸(1g,6.98mmol)中加入2M NaOH(10.48ml,20.95mmol)和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(1.673g,6.98mmol)，得到白色双相混合物。在室温剧烈搅拌1hr后，用HCl(6M,3.49ml)酸化反应混合物，然后用DCM萃取。用MgSO4干燥有机物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。
LC-MS：Rt：1.34mins；MS m/z 346[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤4：4-(2-((2-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将由2-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙胺(59.1mg,0.292mmol)、2-(1-(((3,5-二氯苄基)氧基)羰基)哌啶-4-基)乙酸(101mg,0.292mmol)、HATU(222mg,0.584mmol)和TEA(122μl,0.877mmol)在DMF(0.97ml)中组成的混合物在室温搅拌3小时。用水和乙酸乙酯稀释反应混合物。取出有机物，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。使用制备型LC-MS进行进一步纯化。减压浓缩得到的产物级分，得到水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.36mins；MS m/z 530[M+H]+；方法2min低pH_v01
步骤5：4-(2-((2-(1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将4-(2-((2-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(81.5mg,0.154mmol)溶于乙醇(4ml)。然后使用H-cube氢化装置在70℃和30巴氢压力下对该溶液进行恒流氢化2小时。减压浓缩得到的溶液。使用制备型LC-MS进行纯化。收集产物级分，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.60(1H，s)，7.40(1H，s)，7.35(2H，s)，5.10(2H，s)，4.10(2H，d)，3.50(2H，m)，2.90，(4H，m)，2.10(2H，m)，1.90(1H，m)，1.65(2H，m)，1.15(2H，m).
LC-MS：Rt：3.68mins；MS m/z 440[M+H]+；方法8min低pHv01
实施例62：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯
步骤1：4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氯
向在室温、氮气下搅拌着的4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例17,步骤4)(0.088g,0.57mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.499mL,6.84mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到粗标题产物。
步骤2：(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
历经10mins向在-78℃、氮气下在搅拌着的3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1g,4.90mmol)在THF(5ml)中的混悬液中滴加硼烷四氢呋喃复合物的1M的THF溶液(24.49ml,24.49mmol)。然后历经20小时将反应混合物升温至室温。在冰/水浴中冷却后，通过滴加MeOH(10ml)、然后1M HCl猝灭反应混合物，直到泡腾停止。加入水，将反应混合物在室温搅拌30mins，减压除去THF。加入EtOAc，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.21mins；MS m/z 214.1[M+Na]+；方法2min低pHv03
步骤3：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯
向在室温、氮气下搅拌着的(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(250mg,1.315mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入CDI(213mg,1.315mmol)。将反应混合物在50℃加热20小时。加入哌啶-4基氨基甲酸叔丁酯(t-butyl piperidin-4-ylcarbamate)(263mg,1.315mmol)，将反应混合物在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，用DCM稀释反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-100％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.53mins；MS m/z 317.2[M-Boc]+；方法2min低pHv03
步骤4：4-氨基哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯
向在室温、氮气下搅拌着的4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯(237mg,0.569mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(1.423ml,5.69mmol)，将反应混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩反应混合物，得到标题产物，为盐酸盐；
LC-MS：Rt：0.85mins；MS m/z 316.9M+H]+；方法2min低pHv03
步骤5：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯
向在室温、氮气下搅拌着的4-氨基哌啶-1-甲酸3-甲基-5-(三氟甲基)苄基酯盐酸盐(201mg,0.570mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入Huenig碱(0.199mL,1.140mmol)。加入在DCM(2mL)中的4-(1H-1,2,3,-三唑-4-基)丁酰氯(99mg,0.570mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，用10％柠檬酸溶液和饱和盐水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱液，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.18mins；MS m/z 454.7,455.4[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例63：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯
步骤1：(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇
历经10mins向在-78℃、氮气下搅拌着的3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(1g,3.72mmol)在THF(5ml)中的溶液中滴加硼烷四氢呋喃复合物的1M的THF溶液(18.59ml,18.59mmol)，然后历经20小时将反应混合物升温至室温。在冰/水浴中冷却反应混合物，通过滴加MeOH(10ml)、然后滴加1M HCl猝灭，直到泡腾停止。加入水，在室温搅拌30mins。减压除去THF，将化合物萃取入EtOAc。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，得到标题产物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ7.83(s，1H)，7.83(s，1H)7.69(s，1H)，5.54-5.51(t，1H)，4.60-4.59(d,2H)
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯
向在室温、氮气下搅拌着的(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(567mg,2.223mmol)在DMF(5mL)的溶液中加入CDI(360mg,2.223mmol)，将反应混合物在50℃加热20小时。加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(445mg,2.223mmol)，将反应混合物在50℃搅拌3小时。冷却至室温后，用DCM稀释该混合物，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-100％EtOAc的己烷溶液作为洗脱液，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.59mins；MS m/z 427.2[M-tBu]+；方法2min低pHv03
步骤3：4-氨基哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯
向在室温、氮气下搅拌着的4-(叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯(100mg,0.208mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(0.519ml,2.078mmol)，将反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到标题产物，为盐酸盐；
LC-MS：Rt：0.86mins；MS m/z 383.2[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤4：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯
向在室温、氮气下搅拌着的4-氨基哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯盐酸盐(92mg,0.220mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入Huenig碱(0.077mL,0.441mmol)。加入在DCM(2mL)中的4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氯(38.2mg,0.220mmol)，将反应混合物搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，用10％柠檬酸溶液、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-10％MeOH/DCM作为洗脱液，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 1.25mins；MS m/z 520.2[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例64：
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
步骤1：5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氯
向在室温、氮气下的5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酸(实施例20,步骤3)(100mg,0.591mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(0.518mL,7.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，减压浓缩，得到标题产物。
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
向在室温下的哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(1.045g,5.22mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5.6ml)。然后加入在DCM(2ml)中的氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(实施例36,步骤4)(1.2g,5.22mmol)，将反应混合物在室温搅拌2小时。分离各层，用盐水洗涤有机部分，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.38mins；MS m/z 294.2[M-Boc]+H+；方法2min低pHv03
步骤3：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
向在室温、氮气下的4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(1.846g,4.69mmol)在EtOAc(30ml)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(11.72ml,46.9mmol)，将混悬液搅拌20小时。3小时后，加入另外5ml 4M HCl的二烷溶液。过滤出固体，干燥，得到标题产物，为盐酸盐；
LC-MS：Rt 0.69mins；MS m/z 294.2,296.2[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤4：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
向在室温、氮气下的4-氨基哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯盐酸盐(195mg,0.591mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入Huenig碱(0.206mL,1.182mmol)。然后加入在DCM(2mL)中的5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氯(111mg,0.591mmol)，将反应混合物搅拌20小时。用DCM稀释反应混合物，用10％柠檬酸溶液、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过使用0-10％MeOH的DCM溶液的硅胶色谱法进行纯化，得到标题产物。
LC-MS：Rt 1.1mins；MS m/z 445.3,447.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例65：
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
步骤1：3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氯
向在室温、氮气下的3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酸(实施例19,步骤2)(100mg,0.709mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.621mL,8.50mmol)，将反应混合物搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到标题产物。
步骤2：4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
向在室温、氮气下的4-氨基哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯HCl盐(实施例64,步骤3)(234mg,0.709mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入Huenig碱(0.248mL,1.418mmol)。然后加入在DCM(2mL)中的3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氯(113mg,0.709mmol)，将该混合物搅拌1小时。用DCM稀释反应混合物，用10％柠檬酸溶液、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱液，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.01mins；MS m/z 417.2,419.1[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例66：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯
步骤1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯
将4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲基)苄基酯(实施例63,步骤2)(214mg,0.445mmol)、氰化锌(26.1mg,0.222mmol)和Pd(PPh3)4(20.5mg,0.018mmol)溶于DMF(4ml)，给小瓶充氮气。在微波中在150℃加热该混合物10mins，然后冷却，用EtOAc(30ml)稀释。用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过4g硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EtOAC/己烷作为洗脱液，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.42mins；MS m/z 328.2[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03
步骤2：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯
将4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯(119mg,0.278mmol)溶于DCM(5ml)，加入4M HCl的二烷溶液(0.696ml,2.78mmol)，同时在室温、氮气下搅拌。3hrs后，真空浓缩该混合物，得到标题化合物，为盐酸盐。
LC-MS：Rt 0.73mins；MS m/z 328.2[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤3：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯
将4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯盐酸盐(步骤2,50mg,0.137mmol)和4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酸(实施例17,步骤4,25.6mg,0.165mmol)混悬于EtOAc(5mL)，加入三乙胺(0.067mL,0.481mmol)。在室温5mins后，加入在EtOAc中的50％(0.164mL,0.275mmol)，将该混合物在室温搅拌20小时。加入EtOAc(30ml)，用10％柠檬酸溶液和盐水洗涤该混合物。用MgSO4干燥有机物，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.09mins；MS m/z 465.2[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)，δ8.32(1H，s)，8.17(1H，s)，8.08(1H，s)，7.80(1H，d)，7.58(1H，s)，5.20(2H，s)3.91-2.98(4H，m)，3.75(1H，m)，2.62(2H，t)，2.10(2H，t)，181(2H，m)，1-74-1.26(4H,m)
实施例67：
4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己烷-1-醇
将辛-7-炔-1-醇(0.948g,7.51mmol)溶于tBuOH(100mL)和水(100mL)，得到无色溶液。加入(叠氮基甲基)苯(1g,7.51mmol)、乙酸铜(II)(0.136g,0.751mmol)和L-抗坏血酸钠(0.298g,1.502mmol)。将反应保持在室温搅拌过夜，然后用6M HCl酸化至pH1。用固体NaCl饱和该混合物，在压力下浓缩，得到绿色浆液。用EtOAc萃取，分离有机物，用MgSO4干燥，减压浓缩。将得到的油状物溶于甲醇，与celite/炭一起搅拌。过滤该混合物，减压浓缩滤液，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.9(1H，s)7.355H，m).5.5(2H，s)，4.4(1H，t)，4.1(4H，m)，3.5(2H，t)，2.6(2H，t)，1.62H，t)，1.4(2H，t)
步骤2：6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己酸
将6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己烷-1-醇(100mg,0.386mmol)、高碘酸钠(330mg,1.542mmol)和三氯化钌(1.6mg,7.7μmol)用水(640μl)、乙酸乙酯(320μl)和乙腈(320μl)吸收，得到棕色混悬液。将反应在室温、氮气下搅拌过夜。用乙酸乙酯和水稀释该混合物，通过过滤除去形成的黑色沉淀物。用MgSO4干燥有机物，过滤，减压浓缩，得到粗标题产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(1H，s)，7.9(1H，s)，7.4(5H，m)，5.5(2H，s)，3.4(2H，bs)，2.6(2H，t)，2.2(2H，t)，1.55(4H，m)
步骤3：4-(6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己酸(100mg,0.366mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(81mg,0.402mmol)、HATU(278mg,0.732mmol)和三乙胺(153μl,1.098mmol)溶于DMF(1220μl)，得到橙色溶液。将反应混合物在室温搅拌72hrs，然后减压浓缩，得到浆液。将其用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用水洗涤，然后减压浓缩，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.24mins；MS m/z 456[M+H]+；2min低pHv03
步骤4：4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(6-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(187mg,0.410mmol)溶于乙醇(10ml)，得到黄色溶液。然后使用H-cube氢化装置在70℃和30巴氢压力下对该溶液进行恒流氢化2小时。减压浓缩得到的溶液，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 0.96mins；MS m/z 366.4[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤5：N-(哌啶-4-基)-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰胺
用4M HCl的二烷溶液(1.8ml,7.39mmol)处理在1,4-二烷(1.2ml)中的4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg,0.369mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。浓缩，得到标题化合物，为盐酸盐。
LC-MS：Rt 0.3mins；MS m/z 265[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤6：4-(6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
用氯甲酸3,5-二氯苄基酯(134mg,0.560mmol)和2M氢氧化钠(25ml,50mmol)处理在DCM(50ml)中的N-(哌啶-4-基)-6-(1H-1,2,3-三唑-4-基)己酰胺(135mg,0.509mmol)。将反应混合物在室温搅拌5hrs。取出有机层，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过质量定向的制备型LC纯化残余物，浓缩产物级分后得到标题化合物。
LC-MS：Rt 1.24mins；MS m/z 468.2[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例68：
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇参考文献：
Cu(I)-Catalyzed Intramolecular Cyclization of Alkynoic Acids inAqueous Media：A“Click Side Reaction”Thomas L.Mindt*和Roger Schibli；J.Org.Chem.2007,72,10247-10250。
向在t-BuOH(150ml)和水(150ml)中的5-己炔-1-醇(1.474g,15.02mmol)中加入苄基叠氮化物(2g,15.02mmol)和乙酸铜(II)(0.273g,1.502mmol)。形成绿色/蓝色溶液。加入L-抗坏血酸钠(0.595g,3.00mmol)，将得到的白色混悬液在室温搅拌过夜。减压浓缩蓝色溶液，然后用固体NaCl处理，用EtOAc(2×200ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体；
LCMS：Rt＝0.89mins；MS m/z 233.2[M+2H]+；方法2min低pHv03
步骤2：4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛
向在DCM(20ml)中的4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇(步骤1)(500mg,2.162mmol)加入戴斯马丁过碘烷(917mg,2.162mmol)。将得到的浅蓝色/绿色溶液在室温搅拌，然后用2N NaOH溶液(50ml)猝灭反应。用EtOAc(2×100ml)萃取该混合物，干燥合并的萃取物(MgSO4)，减压浓缩，得到标题化合物，为棕色油状物；
LCMS：Rt＝0.79mins；MS m/z 230.1[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤3：(E)-4-(5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下向在THF(10ml)中的((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲基)三苯基(根据US6100279pdf第12页实施例1A步骤C制备)(830mg,1.413mmol)滴加1.6M正-丁基锂的己烷溶液(1.766mL,2.83mmol)。将得到的橙色溶液在室温搅拌30mins，然后重新冷却至-78℃，用在THF(5ml)中的4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛(步骤2)(324mg,1.413mmol)处理。将黄色溶液在室温搅拌2hrs，然后用NH4Cl溶液(50ml)猝灭，用EtOAc(2×100ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，减压浓缩。将粗残余物荷载到使用DCM(10ml)的4g硅胶短柱上，用0-100％EtOAc/异己烷洗脱。合并产物级分，减压浓缩，得到标题化合物，为油状物；
LCMS：Rt＝1.54mins；MS m/z 412.3[M+2H]+；方法2min低pHv03
步骤4：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(E)-4-(5-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)戊-1-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤3)(380mg,0.926mmol)溶于EtOH(18.5ml)，用(恒流氢化反应器)、使用10％披钯碳在30巴和70℃下进行流动氢化2hrs。减压浓缩得到的溶液，得到标题化合物，为树胶状物；
LCMS：Rt＝1.37mins；MS m/z 323.6[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤5：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶
向在EtOAc(7ml)中的4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(步骤4)(300mg,0.930mmol)中加入4N HCl的二烷溶液(7ml,28.0mmol)，将该溶液在室温搅拌1hr。减压浓缩得到的混合物，得到标题化合物，为盐酸盐；
LCMS：Rt＝0.50mins；MS m/z 223.5[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤6：4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将包含4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶(步骤5)(81mg,0.364mmol)、氢氧化钠(911μl,1.822mmol)和氯甲酸3,5-二氯苄基酯(87mg,0.364mmol)在DCM(1214μl)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物用DCM和水稀释，使其通过相分离柱。减压浓缩有机部分，得到白色固体。将该固体干燥荷载到硅胶上，用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱。合并产物级分，减压浓缩，得到标题化合物；
LCMS：Rt＝1.61mins；MS m/z 425.3/427.3[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400Hz，MeOD)δ7.6(1H，bs)，7.4(1H，s)，7.3(1H，s)，5.1(2H，s)，4.1(2H，d)，3.4(2H，d)，2.8(1H，m)，2.7(2H，t)，1.7(4H，m)，1.5(1H，m)1.4(3H，m)，1.2(2H，m)1.35(1H，m)，1.2(2H，m)，
实施例69：
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
通过与实施例68类似的方法由4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊基)哌啶(实施例68,步骤5)和氯甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(实施例36,步骤4)制备了标题化合物；
LCMS：Rt＝1.32mins；MS m/z 416.2/418.2[M+H]+；方法2min低pHv03
1H NMR(400Hz，MeOD)δ7.8(1H，s)，7.75(1H，s)，7.7(1H，s)，7.55(1H，s)，51(2H，s)，4.1(2H，d)，3.4(2H，d)，2.8(1H，m)，2.7(2H，t)，1.7(4H，m)，1.5(1H，m)1.4(3H，m)，1.2(2H，m)1.35(1H，m)，1.2(2H，m)，
实施例70：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯
步骤1：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基酯
将在室温搅拌着的可商购获得的(3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(JRDFluorochem)(3g,11.07mmol)在DMF(10mL)中的溶液用CDI(1.795g,11.07mmol)处理，将反应混合物在50℃加热20小时。加入哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.217g,11.07mmol)，将反应混合物在50℃搅拌7小时。冷却至室温后，用EtOAc(30ml)稀释该混合物，用碳酸氢钠和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机部分，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法进行纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题产物；
LC-MS：Rt 1.63mins；MS m/z 399.4[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯
将在氮气下的在DMF(12ml)中的4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-(三氟甲氧基)苄基酯(步骤1)(1g,2.011mmol)、氰化锌(0.118g,1.005mmol)和Pd(PPh3)4(0.093g,0.080mmol)在150℃使用微波照射加热10分钟。冷却至室温后，用EtOAc(30ml)稀释该混合物，用盐水(1×50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 1.45mins；MS m/z 344.1[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03
步骤3：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯
将4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯(步骤3)(200mg,0.527mmol)混悬于DCM(10ml)中，加入2滴MeOH以帮助溶解。加入大孔碳酸酯树脂(Biotage)(527mg,1.580mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤除去树脂，用DCM洗涤。减压浓缩母液，得到标题化合物，为油状物；
LC-MS：Rt 0.76mins；MS m/z 343.7[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤5：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯
通过与实施例63步骤4类似的方法由4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯(步骤4)和4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氯制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.13mins；MS m/z 481.6[M+H]+；方法2min低pHv03.
实施例71：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯
步骤1：(3-溴-5-甲基苯基)甲醇
按照与实施例62步骤2类似的方法由3-溴-5-甲基苯甲酸制备了标题化合物；
TLC：50％EtOAc/己烷Rf 0.73.
步骤2：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-甲基苄基酯
通过与实施例62步骤3类似的方法由(3-溴-5-甲基苯基)甲醇(步骤1)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯制备了标题化合物。
LC-MS：Rt 1.56mins；MS m/z 329.5[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03
步骤3：4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯
在氮气下将4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-溴-5-甲基苄基酯(步骤2)(250mg,0.585mmol)、氰化锌(34.3mg,0.293mmol)和Pd(PPh3)4(27.0mg,0.023mmol)溶于/混悬于DMF(2ml)。使用微波照射将反应混合物在150℃加热10mins。加入另外一份氰化锌(20mg)和Pd(PPh3)4(10mg)，在150℃使用微波照射持续加热10mins。冷却至室温后，用EtOAc(30ml)稀释该混合物，用盐水(1×10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。通过使用4g硅胶柱的色谱法纯化，用0-50％EtOAc/异己烷洗脱，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 1.38mins；MS m/z 274.3[M-BOC+H]+；方法2min低pHv03
步骤4：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯
通过与实施例62步骤4类似的方法由4-((叔丁氧基羰基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯(步骤3)制备了标题化合物，以盐酸盐的形式分离得到；
LC-MS：Rt 0.67mins；MS m/z 274.2；[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤5：4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯
将4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯(步骤4)(158mg,0.510mmol)混悬于DCM(10ml)，加入2滴MeOH以帮助溶解。加入大孔碳酸酯树脂(Biotage)(510mg,1.530mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。通过过滤除去树脂，用DCM洗涤。减压浓缩母液，得到标题化合物，为油状物；
LC-MS：Rt 0.69mins；MS m/z 274.2[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤6：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯
通过与实施例63步骤4类似的方法由4-氨基哌啶-1-甲酸3-氰基-5-甲基苄基酯(步骤5)和4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氯制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.01mins；MS m/z 411.7[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例72：
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,4-二氯-5-氰基苄基酯
步骤1：3-溴-4,5-二氯苯甲酸
用LiOH.H2O(0.325g,7.75mmol)处理搅拌着的可商购获得的3-溴-4,5-二氯苯甲酸甲酯(Fluorochem)(1g,3.52mmol)在THF(12mL)/水(4.00mL)中的溶液，在室温搅拌3小时。用EtOAc(50ml)和水(50ml)稀释得到的混合物，用1M HCl将水性部分酸化至pH 4。将水性部分萃取入EtOAc(50ml)，用MgSO4干燥有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体；
LC-MS：Rt 1.41mins；MS m/z 266.9,268.9,270.9[M-H]+；方法2min低pHv03
步骤2-7：4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,4-二氯-5-氰基苄基酯
按照与实施例71(步骤1-6)类似的方法、用3-溴-4,5-二氯苯甲酸替代3-溴-5-甲基苯甲酸(步骤1)制备了标题化合物；
LC-MS：Rt 1.13mins；MS m/z 465.2,467.1,468.1[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例73：
4-(4-(2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁酸叔丁酯参考文献：J.Org.Chem,2009,74,3626-3631
将DPPE(1,2-双(二苯基膦基)乙烷)(0.084g,0.211mmol)和氯化双(1,5-环辛二烯)二铱(I)(0.071g,0.105mmol)加入到烧瓶中，密封烧瓶。将烧瓶抽真空并回充氮气3次。加入DCM(30mL)。将溶液在冰浴中冷却至0℃。加入丁-3-烯酸叔丁酯(1.140mL,7.03mmol)，然后加入频哪醇硼烷(pinacolborane)(1.531mL,10.55mmol)，将混合物在0℃搅拌5mins，然后升温至室温，搅拌过夜。加入水(20mL)，将混合物搅拌至气体放出停止。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取得到的混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物。通过使用40g硅胶Redisep柱的色谱法纯化，用EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(2H，t)，1.72(2H，m)，1.45(9H，s)，1.25(12H，s)，0.82(2H，t)
步骤2：三氟硼酸(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)酯参考文献：J.Org.Chem,2009,74,3626-3631
在0℃将氟化氢钾(potassium hydrogen fluoride)溶液(1.357mL,6.11mmol)加入到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)丁酸叔丁酯(步骤1)(550mg,1.527mmol)在MeOH(18mL)中的溶液中。将得到的混合物升温至室温，搅拌10min。减压浓缩该混合物，在高度真空下干燥过夜。将得到的白色固体与己烷一起研磨，在高度真空下干燥过夜。将固体与热丙酮(3×10mL)一起研磨。减压浓缩合并的洗涤液，得到标题化合物，为白色固体；
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ2.11(2H，t)，1.49-1.39(11H，m)，0.00(2H，m)
步骤3：4-(2-甲氧基噻唑-5-基)丁酸叔丁酯参考文献：J.Org.chem.2009,74,3626-3631
将三氟硼酸(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁基)酯(步骤2)(103mg,0.412mmol)、Pd(OAc)2(0.926mg,4.12μmol)、RuPhos(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯)(3.68mg,8.25μmol)、碳酸钾(171mg,1.237mmol)和5-溴-2-甲氧基噻唑(80mg,0.412mmol)加入到烧瓶中，密封烧瓶。将烧瓶抽真空并回充氮气3次。加入脱气的甲苯(2mL)和脱气的水(0.2mL)，将得到的混合物在80℃加热过夜。
用乙酸乙酯(20mL)稀释得到的混合物，通过硅胶垫过滤，用乙酸乙酯(50mL)充分洗涤。将合并的滤液与洗涤液合并，减压浓缩，得到树胶状物。通过使用12g硅胶Redisep柱的柱色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物；
LC MS：Rt 1.37min；MS m/z 258.4[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤4：4-(2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-基)丁酸
在0℃下将4M HCl的二烷溶液(0.5mL,2.000mmol)加入到4-(2-甲氧基噻唑-5-基)丁酸叔丁酯(步骤3)(20mg,0.078mmol)在二烷(0.5mL)中的溶液中。将得到的混合物升温至室温，在室温搅拌2天。用甲苯(20mL)稀释该混合物，减压浓缩，得到标题化合物，为黄色树胶状物；
LC MS：Rt 0.61min；MS m/z 188.0[M+H]+；方法2min低pHv03.
步骤5：4-(4-(2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
通过与实施例66步骤3类似的方法由4-(2-氧代-2,3-二氢噻唑-5-基)丁酸(步骤4)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例17,步骤2)制备了标题化合物；
LC MS：Rt 1.26min；MS m/z 472.3,474.3,476.3[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例74：
4-(4-(1H-四唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
步骤1：N-(4-甲氧基苄基)戊-4-烯酰胺
将(12.89mL,21.87mmol)加入到4-甲氧基苄胺(2.86mL,21.87mmol)、戊-4-烯酸(2.455mL,24.06mmol)和TEA(12.19mL,87mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中。将得到的混合物搅拌2hrs。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，将该混合物搅拌30min。分离各层，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水性部分。用2M HCl(50mL)、饱和碳酸氢钠(50mL)、盐水(50ml)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为澄清的油状物；
LC MS：Rt 0.99min；MS m/z 220.4[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤2：N-(4-甲氧基苄基)戊-4-烯硫代酰胺(thioamide)
将P2S5(2.027g,9.12mmol)加入到N-(4-甲氧基苄基)戊-4-烯酰胺(步骤1)(2g,9.12mmol)在TBME(100mL)中的溶液中，将得到的混合物在室温搅拌过夜。加入另外一份P2S5(1g,4.55mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。通过(过滤材料)过滤得到的混合物，用TBME(100mL)洗涤滤垫。减压浓缩合并的有机萃取物，得到油状物。通过使用80g硅胶Redisep柱的柱色谱法纯化该油状物，用0-50％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.34(1H，s)，7.24(2H，d)，6.91(2H，d)，5.80(1H，s)，5.05(1H，d)，4.98(1H，d)，4.69(2H，d)，3.75(3H，s)，2.67(2H，t)，2.44(2H，m)
步骤3：5-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑
将偶氮二甲酸二叔丁酯(1027mg,4.46mmol)加入到N-(4-甲氧基苄基)戊-4-烯硫代酰胺(步骤2)(700mg,2.97mmol)、TMSN3(三甲基硅烷基叠氮化物)(0.592mL,4.46mmol)和SMOPEX-301TM(用三苯膦官能化的聚丙烯纤维)(4462mg,4.46mmol)在THF(20mL)中的混合物中，将得到的混合物在室温搅拌过夜。通过过滤除去树脂，用THF(3×50mL)洗涤。小心地减压浓缩合并的滤液和洗涤液，得到树胶状物。通过使用80g硅胶Redisep柱的柱色谱法纯化，用0-50％乙酸乙酯的异己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物；
LC MS：Rt 1.11min；MS m/z 245.1[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤4：4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁-1-醇参考文献：Synlett(13),1845-1848,2011
在N2下，将9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(0.5M的THF溶液,6.54ml,3.27mmol)滴加到冷却的(0℃)5-(丁-3-烯-1-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑(步骤3)(266mg,1.09mmol)在THF(3mL)中的溶液中。将该溶液升温至室温，搅拌2hrs。滴加EtOH(0.191ml,3.27mmol)，然后加入MNaOH(水溶液)(0.478ml,1.912mmol)。将该混合物冷却至0℃，小心地滴加H2O2(30％溶液,0.557ml,5.45mmol)。将混合物升温至室温，搅拌30mins。加入盐水(20mL)，用乙醚(3×50mL)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到树胶状物。通过硅胶色谱法(Silica Redisep 12g柱)纯化，用EtOAc的异己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色油状物；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(2H，d)，6.91(2H，d)，3.82(3H，s)，3.64(2H，t)，2.80(2H，t)，1.87(2H，m)，1.61(2H，m)
步骤5：4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁酸参考文献：Synlett(13),1845-1848,2011
将NaOCl(520μL,0.839mmol)小心地加入到包含4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁烷-1-醇(步骤4)(110mg,0.419mmol)、KBr(10.00mg,0.084mmol)、TEMPO((2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧烷基(oxidanyl))(13.10mg,0.084mmol)和饱和NaHCO3(水溶液)(840μL,0.419mmol)在乙腈(840μL)和水(2mL)中的混合物中，在室温搅拌1hr。用1MHCl溶液酸化得到的混合物，用乙酸乙酯(5×20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物，为澄清的树胶状物，将其不经进一步纯化即使用。
LC MS：Rt 0.89min；MS m/z 275.4[M-H]-；方法2min低pHv03
步骤6：4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
通过与实施例66步骤3类似的方法由4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁酸(步骤5)和4-氨基哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(实施例17,步骤2)制备了标题化合物；
LC MS：Rt 1.47min；MS m/z 561.5,563.5,565.3[M+H]+；方法2min低pHv03.
步骤7：4-(4-(1H-四唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯
将硝酸高铈铵(195mg,0.356mmol)加入到4-(4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-四唑-5-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯(步骤6)(50mg,0.089mmol)在乙腈(500μL)和水(50μL)的混合物中的溶液中，在室温搅拌30min。用0.1M HCl溶液酸化得到的混合物，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过制备型HPLC纯化，用30-70％MeCN(0.1％甲酸)的水(0.1％甲酸)溶液洗脱，得到产物级分，将其合并并减压浓缩。将得到的树胶状物与MeCN(×2)一起共沸，与乙醚一起研磨，得到标题化合物，为灰白色固体；
LC MS：Rt 1.18min；MS m/z 441.4,443.4,445.4[M+H]+；方法2min低pHv03
实施例75：
4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
步骤1：1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯参考文献：PCT Int.Appl.,2011053542,Schlegel,Kelly-Ann等人
向在DMF(40ml)中的可商购获得的4-甲氧基苄基氯(8.52mL,62.8mmol)中加入叠氮化钠(4.08g,62.8mmol)，将得到的混悬液在室温搅拌24hrs。用乙醚(400mL)稀释得到的混合物，用水(2×200mL)和盐水(20ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机部分，小心地浓缩(水浴温度20℃)，得到标题化合物，为澄清的油状物；
步骤2：4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇参考文献：J.Org.Chem.2007,72,10247-10250.Thomas L.Mindt*和Roger Schibli
向在t-BuOH(120ml)和水(150ml)中的5-己炔醇(1.203g,12.26mmol)中加入1-(叠氮基甲基)-4-甲氧基苯(步骤1)(2g,12.26mmol)和乙酸铜(II)(0.223g,1.226mmol)。形成绿色/蓝色溶液。加入L-抗坏血酸钠(0.486g,2.451mmol)，将得到的白色混悬液在室温搅拌3hrs。形成绿色/蓝色溶液，将其浓缩至一半体积。加入NaCl，用EtOAc(2×100ml)萃取得到的沉淀物。干燥(MgSO4)有机萃取物，减压浓缩。将粗产物与异己烷一起研磨，过滤，干燥，得到标题化合物，为褐色固体；
LCMS：Rt＝0.90mins；MS m/z 262.5[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤3：4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛
向在DCM(40ml)中的4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁烷-1-醇(步骤2)(1g,3.83mmol)中加入戴斯马丁过碘烷(1.623g,3.83mmol)。将得到的浅蓝色/绿色溶液在室温搅拌2hrs，然后用1N NaOH溶液(40ml)猝灭。用DCM(2×50ml)萃取该混合物，干燥(MgSO4)合并的萃取物，减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体；
LCMS：Rt＝0.84mins；MS m/z 260.2[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤4：4-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
向在EtOAc中的4-氨基哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯HCl盐(实施例64,步骤3)(329mg,0.995mmol)中加入NaHCO3溶液。分离有机部分，干燥(MgSO4)，减压浓缩，得到胺游离碱，为白色结晶固体。向其中加入在DCM(10ml)中的4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁醛(步骤3)(258mg,0.995mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(422mg,1.990mmol)。将得到的混悬液在室温搅拌5hrs，然后用2N NaOH溶液(20ml)猝灭反应。分离水性部分，用DCM(20ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，减压浓缩，得到粗残余物。将残余物应用于使用DCM的20g硅胶短柱上，用0-10％MeOH的DCM溶液(从包含1％880氨水的10％MeOH/DCM稀释)洗脱。合并产物级分，减压浓缩，得到标题化合物，为树胶状物；
LCMS：Rt＝0.92mins；MS m/z 537.3[M+H]+；方法2min低pHv03
步骤5：4-((4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯
按照与实施例74步骤7类似的方式由4-((4-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)丁基)氨基)哌啶-1-甲酸3-氯-5-氰基苄基酯(步骤4)制备了标题化合物。将残余物溶于MeOH，干燥荷载到硅胶上，用包含1％880NH3/DCM水溶液的0-20％MeOH洗脱。合并产物级分，浓缩。将残余物溶于MeOH(3ml)，用2N HCl的乙醚溶液(1ml)处理。用热枪将混合物升温，然后加入乙醚，直到溶液变成浑浊。冷却至室温后，形成树胶状物。加入MeOH(5ml)，然后加入乙酸乙酯(50ml)。减压浓缩得到的白色混悬液，将残余物与EtOAc一起研磨，得到固体。将灰白色固体在45℃真空干燥2hrs，然后在100℃真空干燥2hrs，得到标题化合物，为盐酸盐；
LCMS：Rt＝0.78mins；MS m/z 417.4[M+H]+；方法2min低pHv03
生物学数据：
本发明的化合物适合作为ATX抑制剂，可以在下面的测定法中测试。
试剂–LPC(油酰基(18:1))购自Avanti Polar Lipids(Alabaster,AL)且溶于甲醇至20mM。Amplex Red得自Invitrogen Life Technologies(Paisley,UK)且溶于DMSO至10mM。胆碱氧化酶和辣根过氧化物酶(HRP)得自Sigma Aldrich(Dorset,UK)且分别溶于HBSS至20U/ml和200U/ml。所有试剂均以单次使用的等份试样储存在-20℃。所有实验测定均在使用前即刻构成的测定缓冲液(HBSS,0.01％BSA,基本上不含脂肪酸)中进行。
蛋白质-重组人ATX在Novartis(Basel,CH)用人胚胎肾(HEK)细胞制品制备并且以单次使用等份试样26mg/ml(26μM)储备液储存在-80℃。
方法–所有实验测定均在黑色384孔聚苯乙烯(小体积，圆底，Corning(3676))培养板中进行。用PerkinElmer EnVision(荧光强度/吸光度单色器)或Tecan Infinite 200PRO系列板读数器检测荧光强度的改变。
评价ATX抑制–通过测定包含ATX(10nM)、胆碱氧化酶(0.1U/ml)、HRP(100U/ml)、amplex red(50μM)和LPC 18:1(10μM)的反应中释放的胆碱测定ATX活性。将本发明的化合物制备成从1μM开始的10点系列稀释液，一式两份，与ATX一起在37℃预温育20分钟，然后添加其余试剂。历经40分钟的时间每2分钟从在37℃的产物resurofin的荧光强度(λex530nm,λem 590nm)的改变测定释放的胆碱。将ATX活性测定为进展曲线的线性部分(典型地在14－24分钟)的斜率。
数据分析–将斜率数据输出至Graphpad prism(Graphpad软件,San Diego,CA)，其中将数据用方程1拟合。
方程1：
Y＝底+(顶-底)/(1+10^((LogIC50-X)*希尔斜率(HillSlope)))
由使总活性减少50％的化合物浓度确定IC50值，将其表示为n≥2的平均值。
表1：下表给出了在上面的测定法中测定的举例性化合物的IC50值
表1
按照相同的测定法测试了下面三种化合物，但这三种化合物不在本发明的范围内。

Claims (9)

1.式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
A选自
Y1是-(CH2)m-；
X是–C(＝O)-NH-；
Y2是-(CH2)n-；
m选自2、3和4，且n是0；
Y3是–O-(CH2)-，
R1a、R1b、R1c、R1d和R1e如以下所定义：
(a)R1b和R1d是氯，且R1a、R1c和R1e是H；或
(b)R1b是CN；R1d是CF3或OCF3；且R1a、R1c和R1e是H。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
m是3或4，且n是0；且
(b)R1b是CN；R1d是CF3；且R1a、R1c和R1e是H。
3.权利要求1的化合物，其选自
4-(3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，
4-(5-(1H-1,2,3-三唑-4-基)戊酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲氧基)苄基酯，和
4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯，
或其药学上可接受的盐。
4.化合物，其是4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3,5-二氯苄基酯，或其药学上可接受的盐。
5.化合物，其是4-(4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丁酰氨基)哌啶-1-甲酸3-氰基-5-(三氟甲基)苄基酯，或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，其包含权利要求1－5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
7.药物组合产品，其包含治疗有效量的权利要求1－5中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性共用药物。
8.权利要求1－5中任意一项的化合物或盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗选自纤维化、瘙痒、硬化、癌症、糖尿病、肾病、哮喘和COPD的疾病或病症。
9.权利要求8的用途，其中所述疾病或病症是特发性肺纤维化。
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