KR20150095888A - 오토탁신 억제제 - Google Patents

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dichlorobenzyl
piperidine
mmol
ethyl
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KR1020157019063A
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비키 퍼밍거
오언 휴즈
크리스토퍼 톰슨
대런 마크 레그랜드
에멀리 스탠리
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 오토탁신 억제제인 하기 화학식 I의 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약, 및 ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 병태의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

오토탁신 억제제 {AUTOTAXIN INHIBITORS}
본 발명은 오토탁신 억제제인 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 제약 조성물 및 의약, 및 오토탁신에 의해 매개된 질환 및 장애에서의 그의 용도에 관한 것이다.
오토탁신 (ATX) (엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 (ENPP2)로도 공지됨)은, 리소포스포리파제 D 활성을 보유하는 것으로 공지된 분비 외효소이며 (Umezu-Goto et al., 2002), 리소포스파티딜콜린 (LPC)의 가수분해에 의해 생물활성 지질 매개체 리소포스파티드산 (LPA)의 생성을 담당한다 (Tokumura et al., 2002). LPA는 암 (Liu et al., 2009; Mills & Moolenaar, 2003), 신경병증성 통증 (Inoue et al., 2004) 및 섬유증 (Tager et al., 2008)을 포함한 다수의 생리-병리학적 질환의 발병기전에 고도로 연루된다. LPA의 생성 후에, 지질은 7종의 공지된 이소형이 존재하는 특이적 G 단백질-커플링된 수용체에 결합한다 (Noguchi et al., 2009). LPA의 결합은 세포 이동 (van Dijk et al., 1998), 증식 및 생존 (Brindley, 2004)을 포함한 다중 신호전달 경로 (Mills & Moolenaar, 2003)를 활성화시킨다. 다른 세포성 반응은 평활근 수축, 아폽토시스 및 혈소판 응집을 포함한다 (Tigyi & Parrill, 2003).
ATX는 원래 인간 A2058 흑색종 세포로부터 단리 후에 세포 운동-자극 인자로서 확인되었다 (Stracke et al., 1992). 효소에 대한 그 후의 연구는 유방암 및 신암 (Stassar et al., 2001), 호지킨 림프종 (Baumforth et al., 2005), 여포성 림프종 (Masuda et al., 2008), 뿐만 아니라 폐 및 신장의 섬유증 (Hama et al., 2004)을 포함한 많은 암 유형에서 그의 이상 발현으로 인해 운동 인자로서 그의 역할에 집중되었다. 그의 발견 후 10년에, ATX는 분비 리소포스포리파제 (리소PLD)로서 특성화되었다 (Tokumura et al., 2002; Gesta et al., 2002). 그 이래로 ATX 유전자 녹아웃 마우스는 ATX-LPA 신호전달 축이 심혈관계 및 신경계의 배아 발달 동안 중요한 역할을 하여 (Tanaka et al., 2006; van Meeteren et al., 2006), 조기 배아 치사율을 초래하는 것 (Bachner et al., 1999)으로 나타났다.
ATX는 유전자 ENPP에 의해 코딩되는, 뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 (NPP)로 칭해지는 단백질의 패밀리에 속한다. 패밀리는 그의 발견에 따라 번호가 매겨지는, 척추동물 내에서 보존되는 7종의 구조적으로 관련된 효소 (ENPP 1-7)로 이루어진다. 이들은 원래 시험관내에서 다양한 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유도체의 피로포스페이트 또는 포스포디에스테르 결합을 가수분해하는 그의 능력에 의해 정의되었지만 (Stefan et al., 1999; Goding et al., 1998; Gijsbers et al., 2001), ENPP2 및 콜린 포스페이트 에스테르 (ENPP6 및 7)는 다른 세포외 비-뉴클레오티드 분자에 대한 특이적 활성을 갖는다. ENPP2 (ATX)는 유일한 분비 단백질이므로 패밀리 내에서 특유하며, 한편 다른 ENPP 구성원은 막관통 단백질이다 (Stefan et al., 2005).
WO02/100352 (머크(Merck)) 및 WO 02/080928 (머크)은 편두통의 치료 또는 예방을 위한 N-치환 비아릴-헤테로시클로 아미딜 NMDA/NR2B 수용체 길항제에 관한 것이다.
WO2010/115491 (머크) 및 WO 2009/046841 (머크)은 ATX 억제제로서의 피페리딘 및 피페라진 유도체에 관한 것이다.
WO2010/112116 (머크) 및 WO 2010/112124 (머크)는 ATX 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이고 WO 2011/044978 (머크)은 종양을 치료하기 위한 술폭시드 유도체에 관한 것이다.
따라서, ATX의 추가의 강력한 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
A는
Figure pct00002
로부터 선택되고;
A'는 O, S 및 NR2a로부터 선택되고;
A"는 O 및 S로부터 선택되고;
Y1은 -(CR2bR2c)m- 또는 -CH=CH-이고;
X는 -C(=O)-, -N(R3)-C(=O)-, -C(=O)-N(R3)-, -N(R3)- 및 -CH2-로부터 선택되고;
Y2는 -(CR4aR4b)n-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-이고 A가 HO-C(=O)-가 아닌 경우, m과 n의 합은 2 이상 5 이하이고;
여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-이고 A가 HO-C(=O)-인 경우, m과 n의 합은 2 이상 7 이하이거나;
A-Y1-X-는
Figure pct00003
이고;
L은
Figure pct00004
Figure pct00005
;
Figure pct00006
로부터 선택되고;
W는 CH 또는 N이고;
Z는 CH2, O 및 NR5c로부터 선택되고;
Y3은 -O-(CR6aR6b)-, -(CR6cR6d)-O-, -CH=CH-, -CR6eR6f-CR6gR6h-, 및 -O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(b) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1c는 할로겐이고; R1a 및 R1e는 H인 것;
(c) R1b는 C1- 4알킬이고; R1d는 C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(d) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(e) R1b는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H이고; R1d는 H 또는 CN인 것;
(f) R1a는 할로겐이고; R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1b, R1d 및 R1e는 H인 것;
(g) R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1b 및 R1e는 H이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, 또는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되고;
R2는 H, C1- 4알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i, R6j, R6k 및 R6l은 독립적으로 H 및 C1- 4알킬로부터 선택된다.
다른 측면에서, 본 발명은 제1 측면의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 병태의 치료에서의 제1 측면의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태 1에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00007
상기 식에서,
A는
Figure pct00008
로부터 선택되고;
A'는 O, S 및 NR2a로부터 선택되고;
A"는 O 및 S로부터 선택되고;
Y1은 -(CR2bR2c)m- 또는 -CH=CH-이고;
X는 -C(=O)-, -N(R3)-C(=O)-, -C(=O)-N(R3)-, -N(R3)- 및 -CH2-로부터 선택되고;
Y2는 -(CR4aR4b)n-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-이고 A가 HO-C(=O)-가 아닌 경우, m과 n의 합은 2 이상 5 이하이고;
여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-이고 A가 HO-C(=O)-인 경우, m과 n의 합은 2 이상 7 이하이거나;
A-Y1-X-는
Figure pct00009
이고;
L은
Figure pct00010
;
Figure pct00011
로부터 선택되고;
W는 CH 또는 N이고;
Z는 CH2, O 및 NR5c로부터 선택되고;
Y3은 -O-(CR6aR6b)-, -(CR6cR6d)-O-, -CH=CH-, -CR6eR6f-CR6gR6h-, 및 -O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(b) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1c는 할로겐이고; R1a 및 R1e는 H인 것;
(c) R1b는 C1- 4알킬이고; R1d는 C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(d) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(e) R1b는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H이고; R1d는 H 또는 CN인 것;
(f) R1a는 할로겐이고; R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1b, R1d 및 R1e는 H인 것;
(g) R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1b 및 R1e는 H이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, 또는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되고;
R2는 H, C1- 4알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i, R6j, R6k 및 R6l은 독립적으로 H 및 C1- 4알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 1.1에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00012
상기 식에서,
A는
Figure pct00013
로부터 선택되고;
A'는 O, S 및 NR2a로부터 선택되고;
A"는 O 및 S로부터 선택되고;
Y1은 -(CR2bR2c)m- 또는 -CH=CH-이고;
X는 -C(=O)-, -N(R3)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(R3)-으로부터 선택되고;
Y2는 -(CR4aR4b)n-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-이고 A가 HO-C(=O)-가 아닌 경우, m과 n의 합은 2 이상 5 이하이고;
여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-이고 A가 HO-C(=O)-인 경우, m과 n의 합은 2 이상 7 이하이거나;
A-Y1-X-는
Figure pct00014
이고;
L은
Figure pct00015
;
Figure pct00016
로부터 선택되고;
W는 CH 또는 N이고;
Z는 CH2, O 및 NR5c로부터 선택되고;
Y3은 -O-(CR6aR6b)-, -(CR6cR6d)-O-, -CH=CH-, -CR6eR6f-CR6gR6h-, 및 -O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(b) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1c는 할로겐이고; R1a 및 R1e는 H인 것;
(c) R1b는 C1- 4알킬이고; R1d는 C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(d) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(e) R1b는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H이고; R1d는 H 또는 CN인 것;
(f) R1a는 할로겐이고; R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1b, R1d 및 R1e는 H인 것;
(g) R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1b 및 R1e는 H이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, 또는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되고;
R2는 H, C1- 4알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i, R6j, R6k 및 R6l은 독립적으로 H 및 C1- 4알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 1.2에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00017
상기 식에서,
A는
Figure pct00018
로부터 선택되고;
A'는 O, S 및 NR2a로부터 선택되고;
A"는 O 및 S로부터 선택되고;
Y1은 -(CR2bR2c)m- 또는 -CH=CH-이고;
X는 -C(=O)-, -N(R3)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(R3)-으로부터 선택되고;
Y2는 -(CR4aR4b)n-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-인 경우, m과 n의 합은 2 이상 5 이하이거나;
A-Y1-X-는
Figure pct00019
이고;
L은
Figure pct00020
,
Figure pct00021
로부터 선택되고;
W는 CH 또는 N이고;
Z는 CH2, O 및 NR5c로부터 선택되고;
Y3은 -O-(CR6aR6b)-, -(CR6cR6d)-O-, -CH=CH- 및 -CR6eR6f-CR6gR6h-로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b 및 R1d는 할로겐이고, R1a, R1c 및 R1e는 H이고;
(b) R1a 및 R1c는 할로겐이고, R1b, R1d 및 R1e는 H인 것;
(c) R1c는 C1- 4할로알킬, 특히 CF3, 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1a, R1b 및 R1e는 H이고, R1d는 할로겐, C1-4알킬, 특히 메틸, 또는 H인 것;
(d) R1b는 C1- 4할로알킬, 특히 CF3, 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1a, R1c 및 R1e는 H이고, R1d는 할로겐, C1-4알킬, 특히 메틸, 또는 H인 것;
(e) R1b는 C1- 4알킬이고, R1d는 할로겐이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것; 및
(f) R1b는 CN이고, R1d는 할로겐이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되고;
R2는 H, C1- 4알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g 및 R6h는 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 2에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00022
상기 식에서,
A는
Figure pct00023
로부터 선택되고;
A'는 O, S 및 NR2a로부터 선택되고;
A"는 O 및 S로부터 선택되고;
Y1은 -(CR2bR2c)m- 또는 -CH=CH-이고;
X는 -C(=O)-, -N(R3)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(R3)-으로부터 선택되고;
Y2는 -(CR4aR4b)n-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-인 경우, m과 n의 합은 2 이상 5 이하이거나;
A-Y1-X-는
Figure pct00024
이고;
L은
Figure pct00025
로부터 선택되고;
W는 CH 또는 N이고;
Z는 CH2, O 및 NR5c로부터 선택되고;
Y3은 -O-(CR6aR6b)-, -(CR6cR6d)-O-, -CH=CH- 및 -CR6eR6f-CR6gR6h-로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b 및 R1d는 할로겐이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(b) R1c는 C1- 4할로알킬, 특히 CF3이고, R1a, R1b, R1d 및 R1e는 H인 것;
(c) R1b는 C1- 4알킬이고, R1d는 할로겐이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(d) R1b는 CN이고, R1d는 할로겐이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것; 및
(e) R1a 및 R1c는 할로겐이고, R1b, R1d 및 R1e는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되고;
R2는 H, C1- 4알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g 및 R6h는 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
정의:
본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "C1-4 알킬"은 1-4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이, 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의가 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "C1-4 할로알킬"은, 할로겐으로 치환된 하나 이상의 수소를 갖는 1-4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬을 의미한다. C6 또는 C3과 같이, 상이한 수의 탄소 원자가 명시되는 경우에, 정의가 그에 따라 보정되어야 하며, 예컨대 "C1-C4-할로알킬"은, 할로겐으로 치환된 하나 이상의 수소를 갖는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 나타낼 것이고, 예컨대 할로겐이 플루오린인 경우: CF3CF2-, (CF3)2CH-, CH3-CF2-, CF3CF2-, CF3, CF2H-, CF3CF2CHCF3 또는 CF3CF2CF2CF2-이다.
본원에 사용된 바와 같은 "C1-4 할로알콕시"는, C1-4 알킬이 본원에 정의된 바와 같고 1개 이상의 할로겐 기로 치환된 -O-C1-4 알킬 기를 지칭하고, 예를 들어 -O-CF3다.
본 발명의 맥락에서 (특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 부정 관사, 정관사 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않거나 맥락에 의해 분명히 모순되지 않는 한 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 소정의 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기초 활성에서의 상당한 저하를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 증상의 진행을 둔화 또는 저지 또는 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식될 수 없는 것들을 포함한 하나 이상의 신체적 파라미터를 완화 또는 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 신체적으로든 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로든 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다를 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 진전 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체는 이러한 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 유익한다면 치료를 "필요로 하는"이다.
본원에 사용된 바와 같이, 한 실시양태가 용어 "중 어느 하나에 따른", 예를 들어 "실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 따른"을 사용함으로써 수개의 다른 실시양태를 지칭하는 경우에, 상기 실시양태는 1 및 2와 같은 정수에 의해 명시된 실시양태뿐만 아니라 1.1, 1.2 또는 2.1, 2.2, 2.3과 같은 소수 성분을 갖는 수에 의해 명시된 실시양태도 지칭한다. 예를 들어, "실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 따른"은 실시양태 1, 1.1, 2, 3, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7 중 어느 한 실시양태에 따른을 의미한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각각의 실시양태에서 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
본 발명의 실시양태 3에서, 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가
(a) R1b는 할로겐이고, R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(b) R1b는 할로겐이고, R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1c는 할로겐이고, R1a 및 R1e는 H인 것;
(c) R1b는 C1- 4알킬이고, R1d는 C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(d) R1b는 CN이고, R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(f) R1a는 할로겐이고, R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1b, R1d 및 R1e는 H인 것; 및
(g) R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1a, R1b 및 R1e는 H이고, R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시, 또는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되는 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3.1에서, 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가
(a) R1b는 할로겐이고, R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(c) R1b는 C1- 4알킬이고, R1d는 C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN이고, R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(f) R1a는 할로겐이고, R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1b, R1d 및 R1e는 H인 것; 및
(g) R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고, R1a, R1b 및 R1e는 H이고, R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시, 또는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되는 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3.2에서, 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가
(a) R1b는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; R1d는 플루오로, 클로로, 브로모, CN, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(c) R1b는 메틸이고; R1d는 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 CN이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(f) R1a는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; R1c는 플루오로, 클로로, 브로모, CN, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고; R1b, R1d 및 R1e는 H인 것; 및
(g) R1c는 플루오로, 클로로, 브로모, CN, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고; R1a, R1b 및 R1e는 H이고; R1d는 플루오로, 클로로, 브로모, CN, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되는 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3.3에서, 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1b가 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; R1d가 플루오로, 클로로, 브로모, CN, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고; R1a, R1c 및 R1e가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3.4에서, 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1b가 메틸이고; R1d가 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 CN이고; R1a, R1c 및 R1e가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3.5에서, 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1a가 플루오로, 클로로 또는 브로모이고; R1c가 플루오로, 클로로, 브로모, CN, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고; R1b, R1d 및 R1e가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3.6에서, 실시양태 1 또는 2에 있어서,
R1c가 플루오로, 클로로, 브로모, CN, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고; R1a, R1b 및 R1e가 H이고; R1d가 플루오로, 클로로, 브로모, CN, 메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 3.7에서, 실시양태 1 또는 2에 있어서, R1b 및 R1d가 할로겐이고 R1a, R1c 및 R1e가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4에서, 실시양태 3.7에 있어서, R1b 및 R1d가 클로로이고 R1a, R1c 및 R1e가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.1에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 CN이고, Rd가 메틸이고, Ra, Rc 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.2에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 플루오로이고, Rd가 클로로이고, Ra, Rc 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.3에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 클로로이고, Rc가 클로로이고, Ra, Rd 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.4에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 CN이고, Rd가 클로로이고, Ra, Rc 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.5에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 메틸이고, Rd가 메틸이고, Ra, Rc 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.6에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rc가 CF3이고, Ra, Rb, Rd 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.7에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 메틸이고, Rd가 클로로이고, Ra, Rc 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.8에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 메틸이고, Rd가 CF3이고, Ra, Rc 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.9에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 브로모이고, Rd가 CF3이고, Ra, Rc 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.10에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 CN이고, Rd가 CF3이고, Ra, Rc 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.11에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 OCF3이고, Rd가 클로로이고, Ra, Rc 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 4.12에서, 실시양태 1 내지 3 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 클로로이고, Rc가 플루오로이고, Rd가 CN이고 Ra 및 Re가 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 5에서, 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y3이 -O-(CH2)-, -(CH2)-O-, -CH=CH-, -CH2-CH2-, 및 -O-(CH2-CH2)-로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 5.1에서, 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, Y3이 -O-(CR6aR6b)- 또는 -(CR6cR6d)-O-, 특히 -O-(CR6aR6b)-인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 6에서, 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, X가 -N(R3)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(R3)-, 특히 -N(H)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(H)-로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 6.1에서, 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, X가 -C(=O)-, -N(H)-C(=O)-, -C(=O)-N(H)- 및 -C(=O)-N(CH3)-으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 7에서, 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이
Figure pct00026
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 7.1에서, 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이
Figure pct00027
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 8에서, 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00028
본 발명의 실시양태 8.1에서, 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서,
Y1이 -(CR2bR2c)m-이고 Y2가 -(CR4aR4b)n-이고;
m이 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
n이 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고; 여기서
m과 n의 합이 2 이상 5 이하인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 9에서, 실시양태 8에 있어서,
m이 2, 3 및 4로부터 선택되고, n이 0 및 1로부터 선택되거나;
m이 0 및 1로부터 선택되고, n이 2 및 3으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 10에서, 실시양태 9에 있어서,
m이 2, 3 및 4로부터 선택되고, n이 0인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 11에서, 실시양태 10에 있어서,
m이 3 또는 4이고, n이 0인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 12에서, 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서,
X가 -C(=O)-N(R3)-인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 12.1에서, 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, -Y1-X-Y2가
Figure pct00029
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 12.2에서, 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, -Y1-X-Y2가
Figure pct00030
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 12.3에서, 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, -Y1-X-Y2가
Figure pct00031
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 13에서, 실시양태 1 내지 12 중 어느 한 실시양태에 있어서,
A가
Figure pct00032
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 14에서, 실시양태 13에 있어서,
A가
Figure pct00033
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 15에서, 실시양태 14에 있어서, A가
Figure pct00034
인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 16에서, 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, A-Y1-X-Y2-L-이
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 16.1에서, 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, A-Y1-X-Y2-L-이
Figure pct00038
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 16.2에서, 실시양태 1 내지 5 중 어느 한 실시양태에 있어서, A-Y1-X-Y2-L-이
Figure pct00039
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 17에서, 실시양태 1 내지 6 중 어느 한 실시양태에 있어서, W가 CH인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 18에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00040
상기 식에서,
A는
Figure pct00041
로부터 선택되고;
Y1은 -(CR2bR2c)m- 또는 -CH=CH-이고;
X는 -C(=O)-, -N(R3)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(R3)-으로부터 선택되고;
Y2는 -(CR4aR4b)n-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-인 경우, m과 n의 합이 2 이상 5 이하이고;
L은
Figure pct00042
로부터 선택되고;
W는 CH 또는 N이고;
Z는 CH2, O 및 NR5c로부터 선택되고;
Y3은 -O-(CR6aR6b)-, -(CR6cR6d)-O-, -CH=CH-, -CR6eR6f-CR6gR6h-, 및 -O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(b) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1c는 할로겐이고; R1a 및 R1e는 H인 것;
(c) R1b는 C1- 4알킬이고; R1d는 C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(d) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(e) R1b는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H이고; R1d는 H 또는 CN인 것;
(f) R1a는 할로겐이고; R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1b, R1d 및 R1e는 H인 것;
(g) R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1b 및 R1e는 H이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, 또는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되고;
R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i, R6j, R6k 및 R6l은 독립적으로 H 및 C1- 4알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 19에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00043
상기 식에서,
A는
Figure pct00044
로부터 선택되고;
Y1은 -(CR2bR2c)m-이고;
X는 -N(R3)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(R3)-으로부터 선택되고;
Y2는 -(CR4aR4b)n-이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
여기서 m과 n의 합이 2 이상 5 이하이고;
W는 CH 또는 N이고;
Y3은 -O-(CR6aR6b)- 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(b) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것
중 어느 하나에 따라 정의되고;
R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R6a 및 R6b는 독립적으로 H 및 C1- 4알킬로부터 선택된다.
본 발명의 실시양태 20에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 IV>
Figure pct00045
상기 식에서,
A는
Figure pct00046
로부터 선택되고;
Y1은 -(CH2)m-이고;
X는 -NH-C(=O)- 및 -C(=O)-NH-로부터 선택되고;
Y2는 -(CH2)n-이고;
m은 2, 3 및 4로부터 선택되고, n은 0 및 1로부터 선택되거나;
m은 0 및 1로부터 선택되고, n은 2 및 3으로부터 선택되고;
Y3은 -O-(CH2)-로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b는 클로로이고; R1d는 할로겐이고 R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
(b) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것에 따라 정의된다.
본 발명의 실시양태 21에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 IV>
Figure pct00047
상기 식에서,
A는
Figure pct00048
로부터 선택되고;
Y1은 -(CH2)m-이고;
X는 -C(=O)-NH-이고;
Y2는 -(CH2)n-이고;
m은 2, 3 및 4로부터 선택되고, n은 0 및 1로부터 선택되고;
Y3은 -O-(CH2)-이고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b 및 R1d는 클로로이고 R1a, R1c 및 R1e는 H인 것; 또는
(b) R1b는 CN이고; R1d는 CF3 또는 OCF3이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것에 따라 정의된다.
본 발명의 실시양태 22에서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 IV>
Figure pct00049
상기 식에서,
A는
Figure pct00050
로부터 선택되고;
Y1은 -(CH2)m-이고;
X는 -C(=O)-NH-이고;
Y2는 -(CH2)n-이고;
m은 3 또는 4이고, n은 0이고;
Y3은 -O-(CH2)-이고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
(a) R1b 및 R1d는 클로로이고 R1a, R1c 및 R1e는 H인 것; 또는
(b) R1b는 CN이고; R1d는 CF3이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것에 따라 정의된다.
본 발명의 실시양태 23에서, 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염이 제공된다.
<화학식 III>
Figure pct00051
본 발명의 실시양태 24에서, 실시양태 23에 있어서,
L이
Figure pct00052
로부터 선택되는 것인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 25에서, 실시양태 23 또는 24에 있어서,
Y2가 -(CR4aR4b)n-이고 n이 1 또는 2, 특히 2인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 26에서, 실시양태 18 내지 20 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4c가 메틸 또는 에틸이고 R4d가 메틸 또는 H인 화합물 또는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 27에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-히드록시-N-메틸이속사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-히드록시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
6-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-6-옥소헥산산;
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(N-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(5-히드록시-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-플루오로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
(E)-N-(1-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
8-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-8-옥소옥탄산;
3,5-디클로로벤질 4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)부탄아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
N-(1-(3-(2,4-디클로로페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)아제판-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 (8-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트;
3,5-디클로로벤질 (1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일)아제판-4-일)카르바메이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(S)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(R)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)아제티딘-1-카르복실레이트;
3,5-디메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 (1-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
4-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)부탄아미드;
N-(1-(2-(3,5-디클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
3-클로로-5-메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2,4-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로페네틸 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-시아노-5-메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,4-디클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-테트라졸-5-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 27.1에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-히드록시-N-메틸이속사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-히드록시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
6-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-6-옥소헥산산;
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(N-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(5-히드록시-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-플루오로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
(E)-N-(1-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
8-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-8-옥소옥탄산;
3,5-디클로로벤질 4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)부탄아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
N-(1-(3-(2,4-디클로로페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)아제판-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 (8-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트;
3,5-디클로로벤질 (1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일)아제판-4-일)카르바메이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(S)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(R)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)아제티딘-1-카르복실레이트;
3,5-디메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 (1-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
4-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)부탄아미드;
N-(1-(2-(3,5-디클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
3-클로로-5-메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2,4-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로페네틸 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
3,5-디클로로벤질 4-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 27.2에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-히드록시-N-메틸이속사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-히드록시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
6-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-6-옥소헥산산;
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(N-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(5-히드록시-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
3-클로로-5-시아노벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 27.3에서, 실시양태 1에 있어서,
3-클로로-5-플루오로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
(E)-N-(1-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
8-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-8-옥소옥탄산;
3,5-디클로로벤질 4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)부탄아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
N-(1-(3-(2,4-디클로로페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)아제판-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 (8-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트;
3,5-디클로로벤질 (1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일)아제판-4-일)카르바메이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(S)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
(R)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)아제티딘-1-카르복실레이트;
3,5-디메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 (1-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노일)피페리딘-4-일)카르바메이트;
4-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)부탄아미드;
N-(1-(2-(3,5-디클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
3-클로로-5-메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
2,4-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로페네틸 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
3,5-디클로로벤질 4-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 28에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-히드록시-N-메틸이속사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
6-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-6-옥소헥산산;
3,5-디클로로벤질 2-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(N-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(5-히드록시-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
3-클로로-5-시아노벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 29에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-히드록시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
(E)-N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)부탄아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)아제티딘-1-카르복실레이트;
3,5-디메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
4-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로페네틸 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-클로로-5-시아노벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(3-(((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 29.1에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-히드록시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트;
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트; 및
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 30에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-히드록시-N-메틸이속사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 31에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-메톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 32에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 33에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-히드록시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 34에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 35에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 36에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 37에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N,5-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 38에서, 실시양태 1에 있어서,
(E)-3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 39에서, 실시양태 1에 있어서,
6-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-6-옥소헥산산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 40에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 41에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 2-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 42에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 2-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 43에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)(메틸)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 44에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 45에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 46에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 46.1에서, 실시양태 46에 있어서, 21-26℃의 온도에서 17.3˚, 17.9˚, 19.5˚, 20.0˚, 21.6˚, 21.8˚, 22.7˚, 23.1˚, 23.5˚, 24.0˚, 24.7˚, 25.9˚, 27.2˚ 및 28.2˚로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 2-세타 값을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 화합물이 제공된다.
본 발명의 실시양태 46.2에서, 실시양태 46에 있어서, 21-26℃의 온도에서 17.3˚, 17.9˚, 19.5˚, 20.0˚, 21.6˚, 21.8˚, 22.7˚, 23.1˚, 23.5˚, 24.0˚, 24.7˚, 25.9˚, 27.2˚ 및 28.2˚로 이루어진 군으로부터 선택된 6개 이상의 2-세타 값을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태의 화합물이 제공된다.
본 발명의 실시양태 47에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(N-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 48에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 49에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 50에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 51에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 52에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 53에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 54에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(5-히드록시-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 55에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(3-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 56에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 57에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 58에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2H-테트라졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 59에서, 실시양태 1에 있어서,
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 60에서, 실시양태 1에 있어서,
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 61에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 62에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 63에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 64에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 65에서, 실시양태 1에 있어서,
3-클로로-5-시아노벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 66에서, 실시양태 1에 있어서,
3-클로로-5-플루오로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 67에서, 실시양태 1에 있어서,
(E)-N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 68에서, 실시양태 1에 있어서,
(E)-N-(1-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 69에서, 실시양태 1에 있어서,
8-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-8-옥소옥탄산인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 70에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)부탄아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 71에서, 실시양태 1에 있어서,
N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 72에서, 실시양태 1에 있어서,
N-(1-(3-(2,4-디클로로페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 73에서, 실시양태 1에 있어서,
3-클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 74 에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 75에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)아제판-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 76에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 (8-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 77에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 (1-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일)아제판-4-일)카르바메이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 78에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 79에서, 실시양태 1에 있어서,
(S)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 80에서, 실시양태 1에 있어서,
(R)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 81에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)아제티딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 82에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 83에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 (1-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노일)피페리딘-4-일)카르바메이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 84에서, 실시양태 1에 있어서,
4-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 85에서, 실시양태 1에 있어서,
4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)부탄아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 86에서, 실시양태 1에 있어서,
N-(1-(2-(3,5-디클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 87에서, 실시양태 1에 있어서,
3-클로로-5-메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 88에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 89에서, 실시양태 1에 있어서,
2,4-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 90에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로페네틸 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 91에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(3-(((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 92에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 93에서, 실시양태 1에 있어서,
3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 94에서, 실시양태 1에 있어서,
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 95에서, 실시양태 1에 있어서,
3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 96에서, 실시양태 1에 있어서,
3-클로로-5-시아노벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 97에서, 실시양태 1에 있어서,
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 98에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 99에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 100에서, 실시양태 1에 있어서,
3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 101에서, 실시양태 1에 있어서,
3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 102에서, 실시양태 1에 있어서,
3-시아노-5-메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 103에서, 실시양태 1에 있어서,
3,4-디클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 104에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(4-(2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 105에서, 실시양태 1에 있어서,
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-테트라졸-5-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 106에서, 실시양태 1에 있어서,
3-클로로-5-시아노벤질 4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 실시양태 107에서, 실시양태 1 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, L이
Figure pct00053
인 경우, n은 1이 아닌 화합물이 제공된다.
실시양태 107에서의 배제항인 "L이
Figure pct00054
인 경우, n은 1이 아니다"에 대한 이유는 L이
Figure pct00055
이고, X가 -C(=O)-N(R3)-이고 n이 1인 화합물은 안정하지 않은 것으로 관찰되었기 때문이다.
용어 "(본) 발명의 화합물들" 또는 "(본) 발명의 화합물"은 실시양태 1 내지 107 중 어느 한 실시양태에서 정의된 바와 같은 화합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 또는 실시예에 기재된 경로에 의해 제조될 수 있다.
X가 -C(=O)-N(R3)-인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 1 또는 2에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00056
상기 식에서, A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같고, X는 -C(=O)-N(R3)-이다.
R7이 H인 경우에, 단계 (a)는 반응식 1에 나타낸 화합물을 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 아미드 커플링 시약, 예를 들어 ®T3P 또는 HATU, 및 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 반응시키는 것을 포함한다.
R7이 알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸인 경우에, 단계 (a)는 반응식 1에 나타낸 화합물을 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘 또는 소듐 메톡시드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 메탄올 중에서 반응시키는 것을 포함한다.
<반응식 2>
Figure pct00057
상기 식에서, A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같고, X는 -C(=O)-N(R3)-이고, R7은 H이고 P는 적합한 보호기, 예를 들어 BOC (tert-부톡시 카르보닐) 기를 나타낸다.
단계 (a)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민과 적합한 아미드 커플링 시약, 예컨대 T3Pⓒ 또는 HATU를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 산과 단일보호된 아민의 반응을 포함한다.
단계 (b)는 관련 기술분야에 주지된 적합한 보호기 P의 제거를 포함한다. 예를 들어, P가 BOC인 경우, 화합물을 실온과 같은 적합한 온도에서, 산성 조건 하에, 예를 들어 TFA의 첨가에 의해, 적합한 용매, 예를 들어 DCM 중에서 처리한다.
단계 (c)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 클로로포르메이트와 아민의 반응; 대안적으로 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 산 클로라이드와 아민의 반응을 포함한다.
X가 -N(R3)-C(=O)-인 본 발명의 화합물은 반응식 하기 3에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00058
상기 식에서, A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같고, X는 -N(R3)-C(=O)-가다.
단계 (a)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민과 적합한 아미드 커플링 시약, 예컨대 T3Pⓒ 또는 HATU를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 산과 단일보호된 아민의 반응을 포함한다.
X가 -N(R3)-인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00059
상기 식에서, A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같고, X는 -N(R3)-이고 Z'는 H 또는 OMe이다.
단계 (a)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 아민 (V)과 알데히드 (i)의 반응을 포함한다.
단계 (b)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 산화제, 예컨대 세릭 암모늄 니트레이트를 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 물 및 아세토니트릴 중에서 보호된 헤테로사이클, 예컨대 트리아졸의 반응을 포함한다.
X가 -CH2-인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00060
상기 식에서, A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y1, Y2, Y3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같고, X는 -CH2-이고, Z'는 H 또는 OMe이고, P'는 적합한 보호기, 예를 들어 BOC (tert-부톡시 카르보닐) 기를 나타낸다.
단계 (a)는 적합한 온도, 예컨대 -78℃에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 적합한 염기, 예컨대 n-부틸 리튬과 알킬포스포늄 염의 반응에 이어서, 생성된 인 일리드와, 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 알데히드 (i)의 반응을 포함한다.
단계 (b)는 적합한 온도, 예컨대 70℃에서, 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐, 및 적합한 수소압, 예컨대 30 bar를 이용하여, 적합한 유동 수소화 장치에서, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 벤질 보호된 알켄 (iv)의 환원을 포함한다.
단계 (c)는 실온과 같은 적합한 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 적합한 산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 이용하여, 적합한 보호기, 예컨대 BOC (tert-부톡시 카르보닐)의 제거를 포함한다.
단계 (d)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 클로로포르메이트 (XXXIII)와 아민 (vi)의 반응; 대안적으로 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 산 클로라이드 (XXXIII)와 아민 (vi)의 반응을 포함한다.
A-Y1-X-가 디옥소시클로부테닐인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00061
상기 식에서, A, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, R4c, R4d, Y1, Y2, Y3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)는 적합한 디알콕시시클로부텐-1,2-디온을 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 아민 (XII)과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (b)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 산, 예컨대 염산을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 스쿠아레이트 에스테르의 가수분해를 포함한다.
화합물 (IV)는 상업적으로 입수가능하거나 하기 반응식 7 및 8에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00062
상기 식에서, R7은 알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, R2는 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)는 화합물 (XIII)을 적합한 온도, 예컨대 80℃ 또는 환류에서 적합한 염기, 예컨대 소듐 메톡시드 및 수산화나트륨의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 및 메탄올 중에서 반응시키는 것을 포함한다.
<반응식 8>
Figure pct00063
상기 식에서, Z'는 H 또는 OMe이고 Y1은 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)는 아세틸렌 (XIV)을, 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 촉매, 예컨대 아세트산구리 및 소듐 아스코르베이트로부터 계내 형성된 것의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 tert-부탄올 및 물 중에서 적합한 아지드 (XV), 예컨대 벤질 또는 4-메톡시벤질과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (b)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 산화제, 예컨대 세릭 암모늄 니트레이트를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서; 또는 대안적으로 적합한 온도, 예컨대 70℃, 및 적합한 수소압, 예컨대 30 bar에서, 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 벤질 기의 제거를 포함한다.
화합물 (X)은 상업적으로 입수가능하거나 하기 반응식 9에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00064
상기 식에서, Z"는 Cl 또는 O-숙시닐이고 L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Y2, Y3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 수행한다.
화합물 (IX)는 상업적으로 입수가능하거나 하기 반응식 10에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00065
상기 식에서, P는 적합한 보호기, 예를 들어 p-메톡시벤질 (PMB) 또는 피발로일옥시메틸 (POM)이고, R7은 알킬 기, 예컨대 에틸이고, A, Y1, R3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)는 적합한 온도, 예컨대 0℃에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 아세톤 및 물 중에서 적합한 클로로포르메이트, 예컨대 에틸 클로로포르메이트와 산 (IXX)의 반응을 포함한다.
단계 (b)는 적합한 온도, 예컨대 0℃에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중에서 소듐 아지드와의 반응을 포함한다.
단계 (c)는 적합한 온도, 예컨대 110℃에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 화합물 (XXI)의 가열에 이어서, 생성된 이소시아네이트의, 적합한 온도, 예컨대 100℃에서, 적합한 산, 예컨대 염산 중에서의 산 가수분해를 포함한다.
단계 (d)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 적합한 알데히드, 예컨대 포름알데히드를 이용한 아민 (XXII)의 환원성 알킬화를 포함한다.
단계 (e)는 관련 기술분야에 주지된 적합한 보호기 P의 제거를 포함한다. 예를 들어, P가 POM인 경우, 화합물을 실온과 같은 적합한 온도에서, 염기성 조건 하에, 예를 들어 수산화나트륨의 첨가에 의해, 적합한 용매, 예를 들어 MeOH 중에서 처리한다. 대안적으로, P가 PMB인 경우, 화합물을 실온과 같은 적합한 온도에서, 적합한 산화제, 예컨대 세릭 암모늄 니트레이트를 이용하여, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 처리한다.
A가 트리아졸인 화합물 (IX)는 또한 하기 반응식 10a에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 10a>
Figure pct00066
상기 식에서, P는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸카르바메이트 (BOC)를 나타내고, Z'는 H 또는 OMe이고, Y1 및 R3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)는 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 적합한 보호기, 예컨대 BOC로 아세틸렌 아민 (XXXVI)의 보호를 포함한다.
단계 (b)는 아세틸렌 (XXXVII)을, 산 세척과 같은 적합한 방법에 의한 아민의 계내 탈보호와 함께, 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 촉매, 예컨대 아세트산구리 및 소듐 아스코르베이트로부터 계내 형성된 것의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 tert-부탄올 및 물 중에서 적합한 아지드 (XV), 예컨대 벤질 또는 4-메톡시벤질과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (c)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 적합한 알데히드, 예컨대 포름알데히드를 이용한 아민 (XXIIa)의 환원성 알킬화를 포함한다.
단계 (d)는 관련 기술분야에 주지된 벤질 보호기의 제거를 포함한다. 예를 들어, Z'가 OMe인 경우, 화합물을, 실온과 같은 적합한 온도에서, 적합한 산화제, 예컨대 세릭 암모늄 니트레이트를 이용하여, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 처리한다. Z'가 H인 경우, 화합물을 적합한 온도, 예컨대 70℃에서, 적합한 수소압, 예컨대 30 bar 하에 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 이용하여, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 처리한다.
화합물 (V)는 상업적으로 입수가능하거나 하기 반응식 11에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00067
상기 식에서, Z"는 Cl 또는 O-숙시닐이고, P는 적합한 보호기, 예를 들어 BOC (tert-부톡시 카르보닐) 기를 나타내고 L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R3, Y2, Y3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 클로로포르메이트 또는 O-숙시닐 에스테르 (XVII)와 단일보호된 디아민 (XXIV)의 반응; 대안적으로 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 산 클로라이드와 아민의 반응을 포함한다.
단계 (b)는 관련 기술분야에 주지된 적합한 보호기 P의 제거를 포함한다. 예를 들어, P가 BOC인 경우, 화합물을 실온과 같은 적합한 온도에서, 산성 조건 하에, 예를 들어 TFA의 첨가에 의해, 적합한 용매, 예를 들어 DCM 중에서 처리한다.
단계 (c)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 이용하여 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 알데히드, 예컨대 포름알데히드를 이용한 아민 (XXVI)의 환원성 알킬화를 포함한다.
단계 (d)는 적합한 온도, 예컨대 0℃에서 적합한 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에서 적합한 염기, 예컨대 수소화나트륨을 이용한 카르바메이트의 탈양성자화에 이어서, 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 알킬화제, 예컨대 아이오도메탄을 이용한 알킬화를 포함한다.
화합물 (XVII)은 상업적으로 입수가능하거나 하기 반응식 12에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 12>
Figure pct00068
상기 식에서, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R6a, R6b는 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)는 적합한 온도, 예컨대 10℃에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중 포스겐과, 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란에 용해된 벤질 알콜 (XXVIII)의 반응을 포함한다.
Y3이 -CH=CH- 또는 -CR6eR6fCR6gR6h-인 화합물 (XXVII)은 상업적으로 입수가능하거나 하기 반응식 13에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 13>
Figure pct00069
상기 식에서, R7은 알킬 기, 예컨대 메틸 또는 에틸이고, P는 적합한 보호기, 예를 들어 BOC (tert-부톡시 카르보닐) 기를 나타내고, L, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Y2는 실시양태 1에서 정의된 바와 같다.
단계 (a)는 적합한 온도, 예컨대 80℃에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 비스(트리tert-부틸포스핀)을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 N,N'-디메틸포름아미드 중에서 아크릴레이트 에스테르와 아이오도벤젠 (XXIX)의 반응을 포함한다.
단계 (b)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 수산화나트륨을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 에스테르의 가수분해를 포함한다.
단계 (c)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 아미드 커플링 시약, 예를 들어 ®T3P 또는 HATU, 및 적합한 염기, 예컨대 DIPEA의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 산 (XXXI)과 단일보호된 디아민 (XXIV)의 반응을 포함한다.
단계 (d)는 예컨대 실온과 같은 적합한 온도에서, 적합한 수소압 하에 적합한 촉매, 예컨대 탄소상 백금의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 신나미드의 환원을 포함한다.
L이 피페라진 (XXXII)인 화합물 (XXVII)은 상업적으로 입수가능하거나 또한 하기 반응식 14에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 14>
Figure pct00070
상기 식에서, W는 구체적으로 N이고, P는 적합한 보호기, 예를 들어 BOC (tert-부톡시 카르보닐) 기를 나타내고, R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, Y2, Y3은 실시양태 1에서 정의된 바와 같고,
L은 구체적으로
Figure pct00071
이다.
단계 (a)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 클로로포르메이트 (XXXIII)와 아민 (XXXII)의 반응; 대안적으로 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민을 이용하여 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 산 클로라이드와 아민의 반응을 포함한다.
단계 (b)는 관련 기술분야에 주지된 적합한 보호기 P의 제거를 포함한다. 예를 들어, P가 BOC인 경우, 화합물을 실온과 같은 적합한 온도에서, 산성 조건 하에, 예를 들어 TFA의 첨가에 의해, 적합한 용매, 예를 들어 DCM 중에서 처리한다.
단계 (c)는 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 적합한 알데히드, 예컨대 tert-부틸 메틸(3-옥소프로필)카르바메이트와 아민 (XXXV)의 반응을 포함한다.
화합물 (i)은 상업적으로 입수가능하거나, A가 1,2,3-트리아졸인 경우는, 하기 반응식 15에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 15>
Figure pct00072
상기 식에서, Z'는 H 또는 OMe이고 Y1은 실시양태 1에서 정의되어 있다.
단계 (a)는 아세틸렌 (vii)을 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 촉매, 예컨대 아세트산구리 및 소듐 아스코르베이트로부터 계내 형성된 것의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 tert-부탄올 및 물 중에서 적합한 아지드 (XV), 예컨대 4-메톡시벤질 아지드와 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (b)는 알콜 (viii)을 실온과 같은 적합한 온도에서 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 적합한 산화제, 예컨대 데스 마틴(Dess Martin) 퍼아이오디난과 반응시키는 것을 포함한다.
화합물 (VI), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII), (IXX), (XVII), (XXVIII), (XXIX), (XXXII), (XXXIII) 및 (vii)은 상업적으로 입수가능하거나 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 통상의 기술자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본 명세서의 범주 내에서, 문맥이 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정의 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기는 "보호기"로 지정된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 대안적으로 생리적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응의 발생 없음).
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어 화합물을, 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은, 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 이용하여 등전점으로 중화시키거나, 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 통상의 기술자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는, 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리에 의해, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는, 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 이용한 염 형성, 및 이와 같이 수득가능한 부분 입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해, 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 사용하여, 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기는 일반적으로 본원에 이전에 및 이하에 언급된 모든 공정에 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것들을 포함한 통상의 기술자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재하에 또는, 통상적으로는, 이들의 존재하에, 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 낮춰진 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃ 포함)의 온도 범위에서, 예를 들어 -80 내지 -60℃에서, 실온에서, -20 내지 40℃에서 또는 환류 온도에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우 가압 하에, 및/또는 불활성 분위기 중에서, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은, 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에서 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
임의의 특정의 반응에 적합한, 선택될 수 있는 용매는, 구체적으로 언급된 것들 또는, 공정의 설명에서 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산, 또는 그러한 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은, 또한 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정은, 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있다. 각양각색의 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로서 사용하고 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 유도체의 형태로, 예를 들어 보호된 형태로 또는 염의 형태로 사용되거나, 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 제조되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 통상의 기술자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 소정의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에서 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 비-중첩가능성의 특성을 갖는 분자를 지칭하며, 한편 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분해된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 초래할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 본 발명의 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 본 발명의 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가, 예를 들어 실시양태 1에서 기 A의 경우, 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 이용하여 형성될 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
따라서, 실시양태 61에서, 염이 클로라이드/히드로클로라이드로부터 선택되는, 실시양태 25 내지 60 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 이용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 I 내지 XII 족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 본 발명의 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 본 발명의 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 비표지된 형태뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 동위원소 표지된 형태를 나타내도록 의도된다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본 발명의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 이용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 본 발명의 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 수반하는 포괄적인 반응식, 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 또는 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 중동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 맥락에서 중수소는 본 발명의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 중동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물, 즉 수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 공-결정 형성제와 함께 공-결정을 형성할 수 있다. 이들 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 용액 중에서 본 발명의 화합물을 결정화 조건 하에 공-결정 형성제와 접촉시키고 그렇게 함으로써 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물을 포함하는 공-결정을 제공한다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는, 가능한 경우에, 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 그의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 그에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물을, 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 이용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해, 그의 광학 대장체로 분해시킬 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 계획적으로 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 형태 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것들이며, 이는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은, 본질적으로 또는 계획적으로 다형체를 형성할 수 있다.
유리 형태로 또는 염 형태로 본 발명의 화합물은, 예를 들어 본원에 제공된 바와 같은 시험관내 시험에서 명시된 바와 같이 유익한 약리학상 특성을 나타내고, 따라서 연구 화학물질로서, 예를 들어 도구 화합물로서, 요법을 위해 또한 사용하기 위해 명시된다.
따라서, 실시양태 107에서, 의약에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물이 제공된다.
실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물은 ATX의 강력한 억제제이다 (본원에 개시된 IC50 데이터 참조). 따라서 본 발명의 화합물은 ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 병태의 치료에서 유용하다. 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물은 특히 경구 투여 후에, 더욱 특히 고 용량에서, 유리한 약동학적 특성을 갖는다. 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물은 특히 유리한 용해성 및 흡수 프로파일을 갖는다.
따라서, 실시양태 108에서, ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물이 제공된다. 실시양태 109에서, ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 병태의 치료에서, 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물의 용도가 제공된다. 실시양태 110에서, ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물의 용도가 제공된다. 실시양태 111에서, 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, ATX-의존성 또는 ATX-매개된 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 추가의 실시양태 112에서, 본 발명의 화합물은 실시양태 108, 109, 110 및 111에 따른 질환 또는 병태의 치료에 유용하고, 여기서 질환 또는 병태는 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환, 천식, COPD 및 통증으로부터 선택된다.
실시양태 113에서, 본 발명의 화합물은 실시양태 112에 따른 질환 또는 병태의 치료에 유용하고, 여기서 질환 또는 병태는 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 미만성 실질성 간질성 폐 질환, 예를 들어 의인성 약물-유발 섬유증, 직업 및/또는 환경 유발 섬유증 (농부 폐), 방사선 유발 섬유증, 블레오마이신 유발 폐 섬유증, 석면 유발 폐섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 신장 섬유증, 세관간질 섬유증, 장 섬유증, 간 섬유증, 알코올 유발 간 섬유증, 독성/약물 유발 간 섬유증, 감염 유발 간 섬유증, 바이러스 유발 간 섬유증, 피부 섬유증, 척수 손상/섬유증, 골수섬유증, 신섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증, 이식후 섬유증, 간경변증이 있는 간 섬유증 또는 간경변증이 없는 간 섬유증, 심장 섬유증, 신경병증성 소양증, 신경성 소양증, 심인성 소양증, 담즙정체성 소양증, 원발성 담즙성 간경변증, 간 경변증, 유방암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 교모세포종, 골암, 결장암, 장암, 두경부암, 당뇨병, 다낭성 신장 질환, 급성 신장 손상, 만성 신장 질환, 천식, COPD, 신경병증성 통증 및 암성 통증으로부터 선택된다.
실시양태 114에서, 본 발명의 화합물은 실시양태 113에 따른 질환 또는 병태의 치료에 유용하고, 여기서 질환 또는 병태는 특발성 폐 섬유증, 유방암, 췌장암, 전립선 암, 담즙정체 소양증, 원발성 담즙성 간경변증 및 다낭성 신장 질환, 특히 특발성 폐 섬유증으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 조성물로서 제제화될 것이다.
따라서, 본 발명의 실시양태 115에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물은 특정의 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함)로, 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균에 적용될 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛이 우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐으로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 다른 치료상 유익한 물질을 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는, 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어되고 미리 결정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 피부 적용에, 예를 들어 피부암의 치료에, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등으로 예방적 사용에 특히 적절할 것이다. 따라서 이들은 관련 기술분야에 주지된 화장품, 제제를 포함한 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 긴장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는, 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제시로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 계량 용량, 예컨대 10 내지 100 μl, 예를 들어 25 내지 50 μl의 조성물을 전달하도록 개조된 밸브가 구비된 에어로졸 바이알, 즉 계량 용량 흡입기로서 공지된 장치일 수 있다. 적합한 이러한 에어로졸 바이알, 및 가압 하에 그의 내부에 에어로졸 조성물을 함유하기 위한 절차는 흡입 요법의 통상의 기술자에게 주지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은, 예를 들어 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이, 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 분무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우, 흡입 장치는 공지된 네뷸라이저, 예를 들어 통상의 공압식 네뷸라이저, 예컨대 에어젯 네뷸라이저, 또는 초음파 네뷸라이저 (이는, 예를 들어 분산액 1 내지 50 ml, 통상적으로 1 내지 10 ml의 분산액을 함유할 수 있음); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로서 지칭되는 수동 네뷸라이저, 예를 들어 전기 제어 장치, 예컨대 AERx (아라다임(Aradigm), 미국) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계 장치, 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 네뷸라이저 (이는 통상의 네뷸라이저보다 훨씬 적은 분무 부피, 예컨대 10 내지 100 μl를 허용함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우, 흡입 장치는, 예를 들어 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하도록 개조된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 작동당 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말 3-25 mg을 전달하도록 개조된 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 악화에 대해 보호하는데 도움을 주는 화합물, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 함유한다. 적합한 이러한 건조 분말 흡입 장치는 US 3991761 (에어로라이저(AEROLIZER)™ 장치 포함), WO 05/113042 (브리즈할러(BREEZHALER)™ 장치 포함), WO 97/20589 (서티할러(CERTIHALER)™ 장치 포함), WO 97/30743 (트위스트할러(TWISTHALER)™ 장치 포함), WO 05/37353 (자이로할러(GYROHALER)™ 장치 포함), US6536427 (디스쿠스(DISKUS)™ 장치 포함), WO 97/25086 (디스크헤일러(DISKHALER)™ 장치 포함), WO 95/14089 (제미니(GEMINI)™ 장치 포함), WO 03/77979 (프로헤일러(PROHALER)™ 장치 포함)에 개시된 장치, 및 또한 WO 08/51621, WO 09/117112 및 US 2005/0183724에 개시된 장치를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 (A) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은 물론, 예를 들어 치료할 특정의 병태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 환자당 대략 0.0001 내지 30 mg/kg, 전형적으로 0.01 내지 10 mg이며, 한편 경구 투여에 적합한 1일 용량은 대략 0.01 내지 100 mg/kg이다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습도 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 공지된 물질을 사용하여 포장되어 물에 대한 노출을 방지한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합된 제제로서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 상피 나트륨 채널의 봉쇄에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료이다. 조합된 제제로서 제공된 생성물은 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일 제약 조성물 내에서 함께, 또는 본 발명의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
따라서, 실시양태 115에서, 본 발명은 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2개 이상의 개별 제약 조성물을 포함하고, 그 중 하나 이상이 본 발명의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 각양각색의 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구 형태를 투여하기 위해, 각양각색의 투여 간격으로 개별 조성물을 투여하기 위해, 또는 서로 개별 조성물을 적정하기 위해 사용될 수 있다. 복약준수를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로, 투여를 위한 주의 사항을 포함한다.
본 발명의 실시양태 116에서, 다음을 포함하는 제약 조합물이 제공된다:
치료 유효량의 실시양태 1 내지 106 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료 활성 공동-작용제.
본 발명의 실시양태 117에서, 실시양태 116에 따른 제약 조성물이 제공되며, 여기서 치료 활성 공동-작용제는 면역억제제, 진통제, 항암제, 항염증제, 케모카인 수용체 길항제, 기관지 확장제, 류코트리엔 수용체 길항제, 류코트리엔 형성 억제제, 모노아실글리세롤 키나제 억제제, 포스포리파제 A1 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 리소포스포리파제 D (리소PLD) 억제제, 충혈 제거제, 항히스타민제, 점액 용해제, 항콜린제, 진해제, 거담제, 및 β-2 효능제로부터 선택된다.
적합한 항염증 약물은 스테로이드, 예를 들어 코르티코스테로이드를 포함한다. 적합한 스테로이드는 부데소니드, 베클라메타손 (예를 들어 디프로피오네이트), 부틱소코르트 (예를 들어 프로피오네이트), 시클레소니드, 시클레소니드, 덱사메타손, 플루니솔리드, 플루티카손 (예를 들어 프로피오네이트 또는 푸로에이트), 메틸 프레드니솔론, 모메타손 (예를 들어 푸로에이트), 프레드니솔론, 로플레포니드, 및 트리암시놀론 (예를 들어 아세토니드)을 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에서 스테로이드는 지속성 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 시클레소니, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트 또는 모메타손 푸로에이트이다.
적합한 β2-효능제는 아르포르모테롤 (예를 들어 타르트레이트), 아베디테롤, 알부테롤/살부타몰 (예를 들어 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 술페이트), 밤부테롤, 비톨테롤 (예를 들어 메실레이트), 카르모테롤, 클렌부테롤, 에탄테롤, 페노테롤 (예를 들어 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 히드로브로마이드), 플레르부테롤, 암포르모테롤 (예를 들어 타르트레이트), 포르모테롤 (예를 들어 라세미체 또는 단일 부분입체이성질체, 예컨대 R,R-부분입체이성질체, 또는 그의 염, 특히 푸마레이트 또는 푸마레이트 이수화물), 인다카테롤 (예를 들어 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히, 말레에이트, 아세테이트 또는 크시나포에이트), 메타프로테레놀, 밀베테롤 (예를 들어 히드로클로라이드), 나민테롤, 올로다테롤 (예를 들어 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 히드로클로라이드), 피르부테롤 (예를 들어 아세테이트), 프로카테롤, 레프로테롤, 살메파몰, 살메테롤 (예를 들어 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 예컨대 R-거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 크시나포에이트), 테르부탈린 (예를 들어 술페이트) 및 빌란테롤 (또는 그의 염, 특히 트리페나테이트)을 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에서 β2-효능제는 초지속성 β2-효능제, 예컨대 인다카테롤, 또는 잠재적으로는 카르모테롤, 밀베테롤, 올로다테롤, 또는 빌란테롤이다. 바람직한 실시양태에서 제2 활성 성분 중 하나는 인다카테롤 (즉 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온) 또는 그의 염이다. 이는 특히 장기 지속 작용성 (즉 24시간에 걸쳐) 및 단시간의 작용 개시 (즉 약 10분)를 갖는 β2-아드레날린 수용체 효능제이다. 이 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/75114 및 WO 2005/123684에 기재된 방법에 의해 제조된다. 이는 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온의 바람직한 염은 말레에이트 염이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 아세테이트이다. 또 다른 바람직한 염은 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 크시나포에이트이다.
적합한 기관지 확장 약물은 항콜린제 또는 항무스카린제, 예컨대 아클리디늄 (예를 들어 브로마이드), BEA-2108 (예를 들어 브로마이드), BEA-2180 (예를 들어 브로마이드), CHF-5407, 다리페나신 (예를 들어 브로마이드), 다로트로퓸 (예를 들어 브로마이드), 글리코피롤레이트 (예를 들어 라세미체 또는 단일 거울상이성질체, 또는 그의 염, 특히 브로마이드), 덱스피로늄 (예를 들어 브로마이드), 이프라트로퓸 (예를 들어 브로마이드), 오틸로늄 (예를 들어 브로마이드), 옥시트로퓸 (예를 들어 브로마이드), 옥시부티닌, 피렌제핀, 레바트로페이트 (예를 들어 히드로브로마이드), 솔리페나신 (예를 들어 숙시네이트), 테로딜린, 우메클리디늄 (예를 들어 브로마이드), AZD-8683, 티오트로퓸 (예를 들어 브로마이드), 톨테로딘 (예를 들어 타르트레이트), 트로스퓸 (예를 들어 클로라이드), 및 WO06/048225, WO06/066928 및 WO06/066929에 기재된 것들을 포함한다. 특정 바람직한 실시양태에서 무스카린 길항제는 지속성 무스카린 길항제, 예컨대 다로트로퓸 브로마이드, 글리코피롤레이트 또는 티오트로퓸 브로마이드이다.
적합한 이중 항염증 약물 및 기관지 확장 약물은 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린 길항제, 예컨대 GSK-961081 (예를 들어 숙시네이트) 및 AZD-2115를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘뿐만 아니라, JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 포함한다.
실험
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 그에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다.
일반 조건:
질량 스펙트럼을 하기 구성의 다양한 기기로부터 전기분무, 화학 및 전자 충격 이온화 방법을 사용하는 LC-MS, SFC-MS, 또는 GC-MS 시스템 상에서 획득하였다: 애질런트(Agilent) 6110 질량 분광계, 또는 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광계 또는 써모(Thermo) LTQ 질량 분광계를 갖춘 애질런트 1100 HPLC; SQD 질량 분광계를 갖춘 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC 시스템, 3100 질량 분광계를 갖춘 워터스 프랙션링크스(Waters FractionLynx) HPLC 시스템, TQD 질량 분광계를 갖춘 워터스 UPC2 시스템 또는 SQD2 질량 분광계를 갖춘 워터스 프렙(Waters Prep)100 SFC-MS 시스템. [M+H]+는 화학 종의 양성자화 분자 이온을 지칭한다.
NMR 스펙트럼을 톱스핀(TopSpin) 프로그램 제어하에, ICON-NMR을 사용하는 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400MHz 또는 500MHz NMR 분광계 상에서 시행하였다. 스펙트럼은, 달리 명시되지 않는 한, 298K에서 측정하였고, 용매 공명과 관하여 언급되었다.
온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 관련 기술분야에서 통상적인 것들이다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어:
anh 무수
aq 수성
BOC tert-부톡시 카르보닐
br 넓음
BSA 소 혈청 알부민
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
d 이중선
dd 이중선의 이중선
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 또는 hrs 시간
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
HBSS 행크스 평형 염 용액(Hanks' balanced salt solution)
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HRP 양고추냉이 퍼옥시다제
Int. 중간체
LCMS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
Me 메틸
MS 질량 분광측정법
m 다중선
min 분
ml 또는 mL 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
NMM N-메틸모르폴린
O/N 밤새
PS 지지된 중합체
PE-AX 폴리에틸렌-음이온 교환 (예를 들어 바이오타지(Biotage)로부터 이솔루트(Isolute)® PE-AX 칼럼)
T3P® 프로필포스폰산 무수물
RT 실온
Rt 체류 시간
s 단일선
SCX-2 강한 양이온 교환 (예를 들어 바이오타지로부터 이솔루트® SCX-2 칼럼)
sol 용액
t 삼중선
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
하기 실시예를 참조하여, 실시예의 화합물을 본원에 기재된 방법, 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은, 적절한 경우, 통상의 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 사용하여, 단리 및 정제될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용되었다. 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질현상을 나타낼 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조는 단지 가능한 호변이성질체 형태 중 하나를 나타낼 수 있기 때문에, 실시예의 화합물은 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄한다는 것을 이해하여야 한다.
달리 명시되지 않는 한, 분석용 HPLC 조건은 다음과 같다:
2minLowpHv02 :
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% TFA B: 아세토니트릴 +0.1% TFA
유량: 1.0 mL/min
구배: 0.0 min 5%B, 0.2-1.55 min 5-98%B, 1.55-1.75 min 98% B, 1.75-1.8 min 98-5%B
2minLowpHv01 :
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0 mL/min
구배: 0.0 min 5%B, 0.2-1.55 min 5-98%B, 1.55-1.75 min 98%B, 1.75-1.8 min 98-5%B
2minLowpHv03 :
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 1.0 mL/min
구배: 0.0 min 5%B, 0.2-1.8 min 5-98%B, 1.8-2.1 min 98%B, 2.1-2.3 min 98%B
2 minLC _v001
칼럼 워터스 BEH C18 100x2.1 mm, 1.7 ㎛
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.7 mL/min
구배 0.25 min 5% B; 1.00 min 내 5% 내지 95% B, 0.25 min 95% B
8minLowpHv01 :
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7 ㎛, 2.1 x 100 mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7 mL/min
구배: 0.0 min 2%B, 0.3-6.5 min 2-98%B, 6.5-7.5 min 98%B, 7.5-8.0 min 5-98%B
10minLowpHv01 :
칼럼: 워터스 액퀴티 CSH 1.7 ㎛, 2.1 x 100 mm
온도: 50℃
이동상: A: 물 +0.1% 포름산 B: 아세토니트릴 +0.1% 포름산
유량: 0.7 mL/min
구배: 0.0 min 2%B, 0.5-8.0 min 2-98%B, 8.0-9.0 min 98%B, 9.0-9.1 min 98-2%B
실시예 1:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(3-히드록시-N- 메틸이속사졸 -5- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00073
단계 1: 3,5-디클로로벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (80 ml) 중 tert-부틸 (2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 (1.85 g, 8.10 mmol), 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 ml, 8.10 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(21), 6608-6612; 2011]에 따라 제조, 중간체 33) (1.940 g, 8.10 mmol)를 포함하는 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 2M NaOH 용액 (50 ml)으로 처리하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00074
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (40 ml) 중 3,5-디클로로벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (3.5 g, 8.11 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 60% 수소화나트륨/오일 (0.487 g, 12.17 mmol)을 첨가하였다. 용액을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음에 실온으로 가온하였다. 아이오도메탄 (0.761 ml, 12.17 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 (20 ml)으로 켄칭하였다. 혼합물을 물 (200 ml)로 희석하고 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 유기 부분을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 80 g 실리카 카트리지에 적용하고 이소헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00075
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 3,5-디클로로벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2) (2.73 g, 6.13 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (19 ml, 247 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 가압 하에 농축하고 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (100 ml)에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 부분을 MgSO4를 사용하여 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 오일을 DCM 중 40 g 실리카 카트리지에 적용하고 1% 수성 암모니아를 함유하는 0-20% MeOH/DCM으로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00076
단계 4: 3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-히드록시-N-메틸이속사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (483 μl) 중 메틸 3-히드록시이속사졸-5-카르복실레이트 (20.72 mg, 0.145 mmol), 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 3) (50 mg, 0.145 mmol) 및 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘 (20.16 mg, 0.145 mmol)을 포함하는 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00077
실시예 2:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-((2- 메톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1-엔-1-일)( 메틸 )아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00078
MeOH (483 μl) 중 3,4-디메톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (20.58 mg, 0.145 mmol) 및 트리에틸아민 (81 μl, 0.579 mmol)의 용액을 30분 동안 45℃로 가온하였다. 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3) (50 mg, 0.145 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 유성 생성물을 물에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 MeOH에 현탁시키고 초음파처리하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00079
실시예 3:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-((2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00080
단계 1: 3,5-디클로로벤질 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 1, 단계 3과 유사하게 3,5-디클로로벤질 4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 1)로부터 제조하였다;
Figure pct00081
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 2와 유사하게 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 및 3,5-디클로로벤질 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1)로부터 제조하였다;
Figure pct00082
실시예 4:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-((2-히드록시-3,4- 디옥소시클로부트 -1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00083
THF (256 μl) 중 3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 3) (35 mg, 0.077 mmol) 및 6M HCl (수성) (38.4 μl, 0.077 mmol)을 포함하는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 가압 하에 농축하여 수성 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하고, 공기 건조시키고 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 추가 정제를 수행하였다. 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득한 다음에 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00084
실시예 5:
3,5- 디클로로벤질 4-((3-(3- 히드록시이속사졸 -5-일) 프로판아미도 ) 메틸 )-2- 메틸피페리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00085
단계 1: (2-메틸피페리딘-4-일)메탄아민
DCM (29.2 ml) 중 tert-부틸 4-(아미노메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2 g, 8.76 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 ml, 130 mmol)을 포함하는 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 이솔루트® SCX-2 10 g 카트리지 상에 로딩하고 DCM으로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아로 용리시키고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 EtOH에 현탁시키고 여과하였다. 여과물을 가압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: tert-부틸 ((2-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트
DCM (29.2 ml) 중 (2-메틸피페리딘-4-일)메탄아민 (단계 1) (1.123 g 8.76 mmol), 디-t-부틸 디카르보네이트 (2.237 ml, 9.63 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.535 g, 4.38 mmol)을 포함하는 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고 최소한의 부피의 물로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00086
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (15 ml) 중 tert-부틸 ((2-메틸피페리딘-4-일)메틸)카르바메이트 (단계 2) (1.15 g, 5.04 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (1.327 g, 5.54 mmol)를 포함하는 혼합물을 수성 포화 중탄산나트륨 (0.504 ml, 5.04 mmol)으로 처리하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 부분을 분리하고 수성 상을 DCM (2 x 10 ml)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. DCM 중 MeOH 중 0-20% 2M 암모니아에서 용리시키면서, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00087
단계 4: 3,5-디클로로벤질 4-(아미노메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (7.5 ml) 중 3,5-디클로로벤질 4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 3) (970 mg, 2.249 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (173 μl, 2.249 mmol)을 포함하는 혼합물을 18시간 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 10 g 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고 MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중 2M 암모니아로 용리시키고 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00088
단계 5: 3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (426 μl) 중 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판산 (40.2 mg, 0.256 mmol), 3,5-디클로로벤질 4-(아미노메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 4) (84.7 mg, 0.128 mmol), 휘니그 염기(Huenig's base) (89 μl, 0.511 mmol) 및 T3P® (DMF 중 50% 용액) (149 μl, 0.256 mmol)를 포함하는 혼합물을 18시간 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 가압 하에 농축하고 물로 희석하였다. 수용액을 EtOAc로 추출하고 합해진 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 추가 정제를 수행하였다. 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득한 다음에 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 6:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(N- 메틸 -2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 아세트아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00090
DMF 중 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3) (100 mg, 0.290 mmol), 2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트산 (55.2 mg, 0.434 mmol), T3P® (DMF 중 50% 용액) (338 μl, 0.579 mmol) 및 휘니그 염기 (101 μl, 0.579 mmol)를 포함하는 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 가압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 추가 정제를 수행하였다. 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득한 다음에 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 7:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 아세트아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00092
DMF (1 mL) 중 3,5-디클로로벤질 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 1) (100 mg, 0.302 mmol), 2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아세트산 (57.6 mg, 0.453 mmol), 1-프로판포스폰산 무수물 용액 (0.353 mL, 0.604 mmol) 및 휘니그 염기 (0.105 mL, 0.604 mmol)를 포함하는 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 추가 정제를 수행하였다. 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득한 다음에 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00093
실시예 8:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-( N,5 -디메틸-2-옥소-2,3- 디히드로옥사졸 -4- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00094
표제 화합물을 실시예 6과 유사하게 3,5-디클로로벤질 4-(2-메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3) 및 5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복실산으로부터 제조하였다;
Figure pct00095
실시예 9:
(E)-3,5- 디클로로벤질 4-(3-(1H-이미다졸-4-일) 아크릴아미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00096
단계 1: 3,5-디클로로벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (83 ml) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (5 g, 24.97 mmol), 3,5-디클로로벤질 알콜 (4.42 g, 24.97 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (4.05 g, 24.97 mmol)을 포함하는 혼합물을 3일 동안 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 EtOAc에 재용해시키고 1M HCl, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 이소헥산 중 50-100% EtOAc 및 이어서 EtOAc 중 1-10% MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00097
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (20 ml) 중 3,5-디클로로벤질 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (5.3098 g, 13.17 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (33 ml, 132 mmol)을 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00098
단계 3: (E)-3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-이미다졸-4-일)아크릴아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (2 mL) 중 우로칸산 (122 mg, 0.883 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 HCl 염 (단계 2) (300 mg, 0.883 mmol)의 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (169 mg, 0.883 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.291 mL, 2.65 mmol)을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 혼합물을 MeOH에 용해시키고, MeOH에 이어서 MeOH 중 2N 암모니아로 용리시키면서 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에서 정제하였다. 이소헥산 중 0-100% EtOAc 및 이어서 EtOAc 중 0-15% MeOH를 사용하여 추가 정제를 수행하여 표제 생성물을 고체로서 수득하였다;
Figure pct00099
실시예 10:
6-((1-(((3,5- 디클로로벤질 ) 옥시 )카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-6- 옥소헥산산
Figure pct00100
단계 1: 3,5-디클로로벤질 4-(6-에톡시-6-옥소헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중 아디프산 모노 에틸 에스테르 (154 mg, 0.883 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 HCl 염 (실시예 9, 단계 2) (300 mg, 0.883 mmol)의 현탁액에 휘니그 염기 (0.771 mL, 4.42 mmol) 및 T3P® (DMF 중 50%) (1.031 mL, 1.767 mmol)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 이소헥산 중 0-100% EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00101
단계 2: 6-((1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-6-옥소헥산산
THF (3 mL)/물 (1 mL) 중 3,5-디클로로벤질 4-(6-에톡시-6-옥소헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (130 mg, 0.283 mmol)의 현탁액에 LiOH.H2O (26.1 mg, 0.623 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고 수성 부분을 0.1M HCl 용액 (pH 5-6)으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 물로 세척하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00102
실시예 11:
3,5- 디클로로벤질 2-(2-((2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1-엔-1-일)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00103
단계 1: 3,5-디클로로벤질 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
DCM (100 ml) 중 t-부틸 (2-모르폴린-2-일에틸)카르바메이트 (3 g, 13.03 mmol)를 포함하는 혼합물에, 포화 중탄산나트륨 수용액 (100 ml, 13.03 mmol)에 이어서, 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (3.43 g, 14.33 mmol)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 2M NaOH 용액 (50 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 분리하고 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00104
단계 2: 3,5-디클로로벤질 2-(2-아미노에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
DCM (3.8 ml) 중 3,5-디클로로벤질 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (단계 1) (500 mg, 1.154 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (3556 μl, 46.2 mmol)을 포함하는 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고 유기 부분을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00105
단계 3: 3,5-디클로로벤질 2-(2-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
EtOH (1511 μl) 중 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (77 mg, 0.453 mmol) 및 트리에틸아민 (253 μl, 1.813 mmol)을 포함하는 혼합물을 질소하에 20분 동안 40℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 3,5-디클로로벤질 2-(2-아미노에틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (단계 2) (151 mg, 0.453 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 EtOAc로 희석하였다. 유기 부분을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 이소헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서, 실리카를 사용하여 ISCO 4 g 칼럼 상에 건조 로딩하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00106
실시예 12:
3,5- 디클로로벤질 2-(2-(2-옥소-2,3- 디히드로옥사졸 -5- 카르복스아미도 )에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00107
DMF (1781 μl) 중 3,5-디클로로벤질 2-(2-아미노에틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 11, 단계 2) (178 mg, 0.534 mmol), 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산 (실시예 21, 단계 1) (68.9 mg, 0.534 mmol), T3P® (DMF 중 50%) (510 mg, 0.801 mmol), 휘니그 염기 (466 μl, 2.67 mmol)를 포함하는 혼합물을 실온에서 교반하였다. 또 다른 1 당량의 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 조 생성물을 EtOAc로 희석하였다. 유기 부분을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 이소헥산 중 0-100% EtOAc (1% 아세트산)로 용리시키면서 실리카를 사용하여 ISCO 4 g 칼럼 상으로 건조 로딩하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00108
실시예 13:
3,5- 디클로로벤질 2-(2-(N- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로옥사졸 -5- 카르복스아미도 )에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00109
단계 1: 3,5-디클로로벤질 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 3,5-디클로로벤질 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 11, 단계 1) (1 g, 2.308 mmol) 및 수소화나트륨 (오일 중 60%) (0.111 g, 2.77 mmol)을 포함하는 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. 아이오도메탄 (0.216 mL, 3.46 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (10 ml)로 켄칭하여 현탁액을 형성시켰다. 현탁액을 H2O (100 ml)로 희석하고 EtOAc (200 ml)로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고 H2O (100 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00110
단계 2: 3,5-디클로로벤질 2-(2-(메틸아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
DCM (7.44 ml) 중 3,5-디클로로벤질 2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (단계 1) (0.9984 g, 2.232 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (6.88 ml, 89 mmol)을 포함하는 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (7.44 ml)으로 희석하고 물에 이어서 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00111
단계 3: 3,5-디클로로벤질 2-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
DMF (1622 μl) 중 3,5-디클로로벤질 2-(2-(메틸아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (단계 2) (169 mg, 0.487 mmol), 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산 ((실시예 21, 단계 1)) (161 mg, 0.487 mmol), T3P® (DMF 중 50%) (426 μl, 0.730 mmol) 및 휘니그 염기 (425 μl, 2.433 mmol)를 포함하는 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 이소헥산 중 0-100% EtOAc (1% 아세트산)로 용리시키면서 실리카를 이용하여 ISCO 4 g 칼럼 상으로 건조 로딩하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00112
실시예 14:
3,5- 디클로로벤질 2-(2-((2- 에톡시 -3,4- 디옥소시클로부트 -1-엔-1-일)( 메틸 )아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트
Figure pct00113
EtOH (654 μl) 중 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (29.0 μl, 0.196 mmol) 및 트리에틸아민 (1093 μl, 7.84 mmol)을 포함하는 혼합물을 20분 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 다시 냉각하고 3,5-디클로로벤질 2-(2-(메틸아미노)에틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (실시예 13, 단계 2) (68.1 mg, 0.196 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 정제용 LC-MS를 사용하여 정제를 수행하였다. 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득한 다음에 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00114
실시예 15:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(N- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로티아졸 -5- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00115
단계 1: 2-메톡시티아졸-5-카르복실산
MeCN (880 μl) 및 MeOH (880 μl) 중 tert-부틸 2-클로로티아졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.455 mmol)의 용액에 MeOH 중 5.4M NaOMe (337 μl, 1.821 mmol)에 이어서 2M NaOH (881 μl, 1.762 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 최소한의 부피의 6M 수성 염산으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 밤새 고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00116
단계 2: 2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복실산
2-메톡시티아졸-5-카르복실산 (단계 1) (45.5 mg, 0.286 mmol)을 MeOH (2 ml)에 가용화시키고 MeOH 중 5.4M NaOMe (212 μl, 1.143 mmol)에 이어서 2M NaOH (572 μl, 1.143mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 6M 수성 염산으로 산성화하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고 MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 증발시켜 담황색 고체를 생성시켰다.
Figure pct00117
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-카르복실산 (33 mg, 0.227 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3) (79 mg, 0.227 mmol)를 DMF (1 ml)에 용해시키고 DIPEA (159 μl, 0.909 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음에 DMF 중 50% T3P® 용액 (265 μl, 0.455 mmol)으로 처리하고 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 10% 시트르산으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 최소한의 DCM에 가용화시키고 DCM으로 사전-습윤화된 1 g 이솔루트® SCX/PEAX 카트리지 상에 로딩하고 MeOH로 용리시키고 생성물 분획을 감압 하에 증발시켰다. 정제용 LC-MS를 사용하여 추가 정제를 수행하여 표제 화합물을 소량의 TFA와 함께 수득하였다. TFA를 제거하기 위해, 혼합물을 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 밤새 고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00118
실시예 16:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(2H- 테트라졸 -5- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00119
질소하에, 옥살릴 클로라이드 (58 μl, 0.657 mmol)를 MeCN (0.5 ml)에 용해시키고 -20℃로 냉각하였다. DMF (25 μl, 0.329 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 포타슘 5-카르복시테트라졸-1-이드 (50 mg, 0.329 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가의 20분 동안 교반하였다. MeCN (2 ml) 중 3,5-디클로로벤질 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 3, 단계 1) (109 mg, 0.329 mmol) 및 피리딘 (32 μl, 0.394 mmol)의 현탁액을 첨가하고 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열한 다음에 냉각하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고 조 생성물을 정제용 LC-MS에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 17
3,5- 디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00121
단계 1: 3,5-디클로로벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (40 ml) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (2.0 g, 9.99 mmol) 의 용액을 중탄산나트륨 용액 (50 ml, 9.99 mmol)에 이어서 DCM (10 ml) 중 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (2.392 g, 9.99 mmol)의 용액으로 처리하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 격렬히 교반하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하고 이는 방치시 고체화되었다;
Figure pct00122
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
3,5-디클로로벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (3.53 g, 8.75 mmol)를 DCM (20 ml)에 용해시켰다. 디옥산 중 4M HCl (22 ml, 88 mmol)을 첨가하고 이로써 백색 고체가 형성되었다. 기체 발생이 중단된 후, DCM (20 ml)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 백색 고체를 감압 하에 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00123
단계 3: 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산
벤질 아지드 (2.82 ml, 21.18 mmol)를 tert-부탄올 (212 ml) 및 물 (212 ml)에 용해시켰다. 헥스-5-인산 (2.337 ml, 21.18 mmol)에 이어서 아세트산구리(II) (385 mg, 2.118 mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트 (837 mg, 4.24 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 72시간 동안 격렬히 교반하였다. 염화나트륨 (고체)에 이어서 EtOAc (100 ml)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 유기물 상을 합하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00124
단계 4: 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산
4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (단계 3) (5.34 g, 21.77 mmol)을 EtOH (435 ml)에 용해시키고 75 mm 10% Pd/C 촉매 카트리지를 통해 재순환시키고 72시간 동안 60℃, 30 bar 압력에서 H-큐브(Cube) 연속 유동 수소화를 사용하여 수소화하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00125
단계 5: 3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (단계 4) (882 mg, 4.95 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (단계 2) (1.5 g, 4.95 mmol)를 DMF (20 ml)에 현탁시켰다. DIPEA (4.32 ml, 24.74 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 모든 성분이 용액 상태가 될 때까지 교반하였다. DMF 중 50% T3P® 용액 (5.78 ml, 9.89 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% 시트르산으로 2회 세척하였다. 수성 시트르산 세척액을 DCM (3 x)으로 추출하고 합해진 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 중 0-10% MeOH의 구배 용매 시스템을 사용하여, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 생성물을 72시간 동안 디에틸 에테르 중에서 교반함으로써 추가로 정제하였다. 혼합물을 여과하고 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00126
3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 결정화:
자기 교반 막대 및 온도계를 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (10 g, 64.45 mmol) 및 200 mL DCM을 첨가하고 전체를 질소로 3회 탈기하였다. 현탁액을 교반하고 빙조를 이용하여 0-4℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (24.26 g, 241.69 mmol)을 10분 내로 적가하였다. 현탁액 중의 고체를 용해시키고 무색 용액을 수득하였다. 15 mL DCM 중 디페닐포스핀산 클로라이드 (15.25 g, 64.45 mmol)를 15분 내로 적가하고 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 1시간 동안 0-4℃에서 교반한 다음에, 0.5시간에 걸쳐 실온 (~25℃)으로 서서히 가온한 다음에 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 빙조를 사용하여 0-4℃로 냉각하였다. 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (53.71 mmol, 1.0 eq.)를 한번에 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 0.5시간 동안 4-7℃에서 교반한 다음에, 실온으로 서서히 가온하고 밤새 (~16시간) 교반하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 전체를 20분 동안 교반하였다. 수층을 분리해내고 유기 층을 200 mL의 포화 수성 NaHCO3 및 200 mL의 물로 2회 세척하였다. 그 다음에 유기 층을 진공하에 농축하여 연황색 점착성 오일을 얻었다. EtOAc (200 mL)를 첨가하여 오일을 용해시켰다. 용액을 60±5℃로 가열한 다음에 3시간 내 10±5℃로 냉각하였다. 전체를 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 40 mL의 냉각된 EtOAc (~10℃)로 세척하였다. 습윤 케이크를 밤새 (~16시간) 70±5℃에서 진공하에 건조시켜 백색 결정을 생성물 (20.5 g)로서 얻었다.
Figure pct00127
DSC: 피크 131.22℃
XRPD 스펙트럼:
Figure pct00128
실시예 18:
3,5- 디클로로벤질 4-(N- 메틸 -4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00129
단계 1: 3,5-디클로로벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (15 ml) 중 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 (1.25 g, 5.83 mmol), 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (1.537 g, 6.42 mmol) 및 포화 중탄산나트륨 (0.583 ml, 5.83 mmol)의 용액을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고 합해진 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 가압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (13 ml) 중 3,5-디클로로벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.4 g, 5.75 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (14.38 ml, 57.5 mmol)로 처리하여 무색 용액을 수득하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음에 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다;
Figure pct00130
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-(N-메틸-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 17, 단계 4) (200 mg, 1.289 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2) (456 mg, 1.289 mmol)를 DMF (6 ml)에 용해시키고 DIPEA (1.126 ml, 6.45 mmol)에 이어서 DMF 중 50% T3P® (1.505 ml, 2.58 mmol)로 처리하였다. 9일 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM에 가용화시키고 10% 시트르산으로 세척하였다. 유기 부분을 상 분리 카트리지에 통과시켜 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00131
실시예 19:
3,5- 디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 프로판아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00132
단계 1: 3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산
벤질 아지드 (2.82 ml, 21.18 mmol)를 tert-부탄올 (212 ml) 및 물 (212 ml)에 용해시켰다. 펜트-4-인산 (2.078 g, 21.18 mmol)에 이어서 아세트산구리(II) (385 mg, 2.118 mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트 (837 mg, 4.24 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 염화나트륨 (고체)에 이어서 EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추가로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시키고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00133
단계 2: 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산
3-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (단계 1) (4.37 g, 18.90 mmol)을 EtOH에 용해시키고 활성탄 (1.13 g) 및 셀라이트(Celite)® (필터 물질)와 함께 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 400 mL 두란 병(Duran Bottle)에 옮겼다. 무색 용액을 24시간 동안 H-큐브 (연속 유동 수소화)를 통해 30 bar 압력 및 70℃에서 연속 주기로 설정하였다. 생성된 물질을 감압 하에 농축하여 조 생성물을 에테르에 현탁시키고 여과하여 표제 화합물을 수득하였다;
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (단계 2) (42 mg, 0.294 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (실시예 17, 단계 2) (100 mg, 0.294 mmol)를 DMF (1 ml)에 용해시키고 DIPEA (257 μl, 1.472 mmol)에 이어서 DMF 중 50% T3P® 용액 (344 μl, 0.589 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반한 다음에 감압 하에 농축하였다. 조 생성물 DCM에 용해시키고 10% 시트르산으로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. EtOAc 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00134
실시예 20:
3,5- 디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 펜탄아미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00135
단계 1: 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠
DMF (40 ml) 중 4-메톡시벤질 클로라이드 (8.52 mL, 62.8 mmol)에 소듐 아지드 (4.08 g, 62.8 mmol)를 첨가하였다. 형성된 현탁액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (400 ml)로 희석하고 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여 (수조 온도 20℃) 표제 화합물을 수득하였다;
단계 2: 5-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠 (259 mg, 1.585 mmol)을 t-BuOH (15.9 ml)에 가용화시켰다. 헵트-6-인산 (201 μl, 1.585 mmol)에 이어서 물 (15.9 ml), 아세트산구리 (28.2 mg, 0.159 mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트 (63 mg, 0.317 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 염화나트륨을 첨가하고 혼합물을 격렬히 교반하였다. EtOAc를 첨가하고 상을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 재추출하고 합해진 유기물을 목탄 및 MgSO4 (무수)로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00136
단계 3: 5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
5-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (464 mg, 1.604 mmol)을 EtOH (32.1 ml)에 가용화시키고 10% Pd/C 캐트카르트(catcart) 카트리지 (소형)를 갖춘 H-큐브 장치를 사용하여 30 bar, 70℃에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 밤새 재순환시킨 다음에 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00137
단계 4: 3,5-디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (단계 3) (50 mg, 0.294 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (실시예 17, 단계 2) (100 mg, 0.294 mmol)를 DMF (1 ml)에 용해시켰다. DIPEA (257 μl, 1.472 mmol)에 이어서 DMF 중 50% T3P® 용액 (344 μl, 0.589 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 96시간 동안 실온에서 교반하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 DCM에 용해시키고 10% 시트르산으로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 분획을 수득하고 이를 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 최소한의 부피의 물로 세척하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00138
실시예 21:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3- 디히드로옥사졸 -5- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00139
단계 1: 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산
에틸 2-클로로옥사졸-5-카르복실레이트 (1.816 g, 10.34 mmol)를 MeCN (20 ml) 및 MeOH (20 ml)에 가용화시켰다. 소듐 메톡시드 (9 ml, MeOH 중 25% 용액, 41.4 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 생성물을 MeOH (20 ml) 및 2M NaOH (수성) (20 ml)에 용해시키고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 최소한의 부피의 5 M HCl로 연화처리하고 여과하였다. 고체를 아이스 칩 (대략 10 ml)으로 슬러리화하고, 여과하고, 물로 세척하고 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00140
단계 2: tert-부틸 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 20 단계 4와 유사하게 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산 (단계 1) 및 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다;
Figure pct00141
단계 3: 2-옥소-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드
tert-부틸 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2) (257.8 mg, 0.760 mmol)를 DCM (1.5 ml)에 가용화시켰다. 디옥산 중 4M HCl (1.9 ml, 7.60 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 모든 기체가 발생이 중단된 후, 반응 혼합물을 MeOH에 가용화시키고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
단계 4: 3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
2-옥소-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드 (단계 3) (210 mg, 0.76 mmol)를 DCM (2 ml)에 현탁시켰다. DIPEA (265 μl, 1.52 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 초음파처리하여 용해를 보조하였다. DCM (2 ml) 중 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (182 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 격렬히 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고 시트르산으로 세척하였다 (에멀젼 형성됨). 염수를 첨가하고 유기물을 분리하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 이소헥산 중 75-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00142
실시예 22:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(3-(3- 히드록시이속사졸 -5-일) 프로판아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00143
단계 1: tert-부틸 4-(2-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 21 (단계 2)과 유사하게 상업적으로 입수가능한 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판산 및 tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다;
Figure pct00144
단계 2: 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)프로판아미드
표제 화합물을 실시예 21 단계 3과 유사하게 tert-부틸 4-(2-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1)로부터 제조하였다;
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-(2-(3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
3-(3-히드록시이속사졸-5-일)-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)프로판아미드 (단계 2) (201 mg, 0.662 mmol)를 DCM (2 ml)에 현탁시켰다. 2M NaOH (1 ml, 2.00 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 DCM (1 ml) 중 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (158 mg, 0.662 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 격렬히 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고 시트르산으로 세척하였다. 유기물을 분리하고 감압 하에 증발시켰다. 조 잔류물을 DMSO에 용해시키고 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 EtOAc와 물에 분배하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시키고 고 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00145
실시예 2 3 :
3,5- 디클로로벤질 4-(3-(3- 히드록시이속사졸 -5-일) 프로판아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00146
표제 화합물을 실시예 21 (단계 4)과 유사하게 상업적으로 입수가능한 히드록시이속사졸-5-일)프로판산 및 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (실시예 17, 단계 2)로부터 제조하였다;
Figure pct00147
실시예 2 4 :
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(N- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로옥사졸 -4- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00148
단계 1: 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복실산
표제 화합물을 실시예 30 단계 6과 유사하게 에틸 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트로부터 제조하였다;
Figure pct00149
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 15 단계 3과 유사하게 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-4-카르복실산 (단계 1) 및 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3)로부터 제조하였다;
Figure pct00150
실시예 2 5 :
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(5-히드록시-N- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00151
표제 화합물을 실시예 15 단계 3과 유사하게 상업적으로 입수가능한 5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실산 및 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3)로부터 제조하였다;
Figure pct00152
실시예 2 6 :
3,5- 디클로로벤질 4-(3-(N- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로옥사졸 -5- 카르복스아미도 )프로필)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00153
단계 1: 1-tert-부틸 4-(3,5-디클로로벤질) 피페라진-1,4-디카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 1-Boc-피페라진 (2.0 g, 10.74 mmol)의 용액을 2M NaOH (수성) (10.74 ml, 21.48 mmol)로 처리하고 실온에서 교반하였다. DCM (10 mL) 중 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (2.57 g, 10.74 mmol)의 용액을 첨가하고 2.5시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 생성된 혼합물을 분리하고 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00154
단계 2: 3,5-디클로로벤질 피페라진-1-카르복실레이트
1-tert-부틸 4-(3,5-디클로로벤질) 피페라진-1,4-디카르복실레이트 (단계 1) (4.093 g, 10.51 mmol)를 DCM (20 ml)에 가용화시켰다. 디옥산 중 4M HCl (26 ml, 105 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 기체 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 NaOH (수성)로 pH 14까지 처리하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00155
단계 3: tert-부틸 메틸(3-옥소프로필)카르바메이트
상업적으로 입수가능한 tert-부틸 (3-히드록시프로필)(메틸)카르바메이트 (1.858 g, 9.82 mmol)를 DCM (40 ml)에 가용화시키고 중탄산나트륨 (4.12 g, 49.1 mmol)에 이어서 데스-마틴 시약 (5.21 g, 12.28 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음에 DCM과 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 소듐 티오술페이트를 첨가하고 유기 부분을 분리하였다. 수성 층을 DCM (x2)으로 추출하고 합해진 유기 추출물을 MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 추가 정제 없이 표제 화합물을 수득하였다;
단계 4: 3,5-디클로로벤질 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 메틸(3-옥소프로필)카르바메이트 (단계 3) (1.528 g, 8.16 mmol)를 DCM (50 ml)에 가용화시키고 3,5-디클로로벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (단계 2) (3.09 g, 9.82 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아세트산 (56 μl, 0.982 mmol)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (4.16 g, 19.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음에 2M NaOH (수성)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 농 NaOH 용액을 이용하여 pH 14로 염기성화하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 추가의 DCM으로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜, 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 DCM 중 0-10% MeOH (암모니아 함유)로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00156
단계 5: 3,5-디클로로벤질 4-(3-(메틸아미노)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물을 단계 2와 유사하게 3,5-디클로로벤질 4-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 4)의 산 가수분해에 의해 제조하였다;
Figure pct00157
단계 6: 3,5-디클로로벤질 4-(3-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 15 단계 3과 유사하게 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산 (실시예 21 단계 1) 및 3,5-디클로로벤질 4-(3-(메틸아미노)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 5)로부터 제조하였다;
Figure pct00158
실시예 27:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3- 디히드로옥사졸 -5- 카르복스아미도 )에틸)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00159
단계 1: 3,5-디클로로벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페라진-1-카르복실레이트
3,5-디클로로벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 26, 단계 2) (3.466 mg, 11.99 mmol), 탄산칼륨 (4.97 g, 36 mmol) 및 트리에틸아민 (5.01 ml, 36 mmol)을 MeCN (60 ml)에 현탁시켰다. tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (3.49 g, 15.58 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 환류하였다. 추가 분량의 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (1.05 g, 4.69 mmol)를 첨가하고 3시간 동안 80℃에서 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 유기 부분을 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc에 가용화시키고 2M NaOH로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 (무수) 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. DCM 내지 DCM 중 암모니아 함유 10% MeOH의 구배 용매 시스템을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 분획을 수득하고 이를 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00160
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물을 3,5-디클로로벤질 4-(3-(메틸아미노)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 26 단계 5)와 유사하게 3,5-디클로로벤질 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 1)로부터 제조하였다;
Figure pct00161
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-(2-(2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페라진-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 15 단계 3과 유사하게 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산 (실시예 21 단계 1) 및 3,5-디클로로벤질 4-(2-아미노에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 2)로부터 제조하였다;
Figure pct00162
실시예 2 8 :
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(N- 메틸 -5-옥소-4,5- 디히드로 -1,2,4- 옥사디아졸 -3- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00163
표제 화합물을 실시예 15 단계 3과 유사하게 상업적으로 입수가능한 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실산 및 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3)로부터 제조하였다;
Figure pct00164
실시예 29:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(N- 메틸 -2H- 테트라졸 -5- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00165
표제 화합물을 실시예 16과 유사하게 포타슘 5-카르복시테트라졸-1-이드 및 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1 단계 3)로부터 제조하였다;
Figure pct00166
실시예 30:
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5- 디클로로페닐 )아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N- 메틸 -2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00167
단계 1: (E)-메틸 3-(3,5-디클로로페닐)아크릴레이트
질소하에 DMF (10 ml) 중 1,3-디클로로-5-아이오도벤젠 (300 mg, 1.099 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (0.099 ml, 1.099 mmol)에 [Pd(t-BuP)]2 (56.1 mg, 0.110 mmol) 및 트리에틸아민 (0.306 ml, 2.199 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 실리카 카트리지 (2 g)를 통해 여과하였다. 유기 용액을 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00168
단계 2: (E)-3-(3,5-디클로로페닐)아크릴산
THF (35 ml) 중 (E)-메틸 3-(3,5-디클로로페닐)아크릴레이트 (단계 1) (2 g, 8.66 mmol)에 2M NaOH (12.98 ml, 26.0 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 물에 용해시키고 EtOAc로 세척하였다. 수성 부분을 1M HCl을 사용하여 pH로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기 부분을 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00169
단계 3: (E)-tert-부틸 (2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트
NMP (12 ml) 중 (E)-3-(3,5-디클로로페닐)아크릴산 (단계 2) (1.365 g, 6.29 mmol)에 HATU (2.87 g, 7.55 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. tert-부틸 (2-(피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 (1.436 g, 6.29 mmol)에 이어서 DIPEA (3.30 ml, 18.87 mmol)를 첨가하고 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 염수로 세척하고 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 이소헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00170
단계 4: (E)-1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-온
DCM (5 ml) 중 (E)-tert-부틸 (2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)카르바메이트 (단계 3) (400 mg, 0.936 mmol)에 TFA (0.865 ml, 11.23 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 조 물질을 MeOH에 용해시키고 이솔루트® SCX-2 카트리지 (10 g) 상에 로딩하였다. 카트리지를 과량의 MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중 2.0 M 암모니아를 사용하여 용리시키고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00171
단계 5: (E)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
(E)-1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 (단계 4) (150 mg, 0.458 mmol)을 DCM (1.528 ml)에 용해시켰다. 포름알데히드 (물 중 37%, 0.034 ml, 0.458 mmol)에 이어서 아세트산 (2.62 μl, 0.046 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (194 mg, 0.917 mmol)를 첨가하고 밤새 실온에서 교반을 계속하였다. 2M NaOH를 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 부분을 분리하고, DCM으로 희석하고 상 분리 칼럼을 사용하여 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 이솔루트® SCX-2 카트리지 (1 g) 상에 로딩하고 과량의 MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중 2.0 M 암모니아를 사용하여 용리시키고 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 투명 필름으로서 (E)-1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 및 (E)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온과의 혼합물로서 수득하였다.
단계 6: 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산
THF (5 ml) 중 에틸 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 1.909 mmol)의 용액에 LiOH.H2O (352 mg, 8.4 mmol)를 물 (5 ml) 중 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물에 디옥산 중 4M HCl (6 ml, 24.0 mmol)을 첨가하고 고체를 ~1분 동안 초음파처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH에 재용해시키고 감압 하에 농축하였다. 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00172
단계 7: (E)-N-(2-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드
DMF (3.458 ml) 중 (E)-3-(3,5-디클로로페닐)-1-(4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (단계 5) (118 mg, 0.346 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산 (단계 7) (2.59 ml, DMF 중 0.2M 용액, 0.519 mmol) 및 DIPEA (0.483 ml, 2.77 mmol)를 함유하는 혼합물에 T3P® (EtOAc 중 50% 용액) (2.421 ml, 4.149 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 과량의 T3P®를 켄칭하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 이솔루트 SCX-2 카트리지 (10 g)에 통과시키고 과량의 MeOH로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 수득하고 이를 고 진공 오븐을 사용하여 건조시켰다. 조 물질을 물 (+0.1% TFA) 및 아세토니트릴 (+0.1% TFA)을 이용하여 정제용 HPLC를 사용하여 정제하고 생성물 분획을 고 진공하에 농축하여 표제 화합물을 투명 필름으로서 수득하였다;
Figure pct00173
실시예 31:
(E)-N-(2-(1-(3-(3,5- 디클로로페닐 )아크릴로일)피페리딘-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미드
Figure pct00174
DMF (2 ml) 중 (E)-1-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일)-3-(3,5-디클로로페닐)프로프-2-엔-1-온 (실시예 30, 단계 4) (110 mg, 0.336 mmol) 및 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산 (실시예 21, 단계 1) (167 mg, 0.504 mmol)에 DIPEA (0.470 mL, 2.69 mmol) 및 T3P® (EtOAc 중 50%, 1.571 ml, 2.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다.
반응물을 물로 켄칭하고 혼합물을 물과 EtOAc에 분배하였다. 유기 부분을 분리하고 감압 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 물 (+0.1% TFA) 및 아세토니트릴 (+0.1% TFA)로 용리시키면서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 분획을 수득하고 이를 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00175
실시예 32:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(N- 메틸 -2-옥소-2,3- 디히드로옥사졸 -5- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00176
DMF (10 ml) 중 2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복실산 (실시예 21, 단계 1) (317 mg, 1.471 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3) (508 mg, 1.471 mmol)에 DIPEA (0.257 ml, 1.471 mmol) 및 HATU (559 mg, 1.471 mmol)를 첨가하였다. 형성된 유기 현탁액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 EtOAc (100 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고 여과물을 MeOH 중에서 실리카 (~5 g) 상에 건조 로딩하였다. 0-100% EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서 실리카 (12 g 실리카 카트리지) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 생성물 분획을 합하고 농축하여 검을 수득하였다. 이를 최소한의 부피의 EtOAc에 용해시키고 합해진 10 g 이솔루트® PEAX/SCX-2 카트리지에 적용하였다. 칼럼을 MeOH로 세척하고 분획을 합하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 고체를 DMSO (500 μl), MeCN (2 ml) 및 물에 용해시키고 13 g C18 카트리지에 적용하고 이를 0-100% MeCN/물로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고 농축하여 수성 현탁액을 수득하고 이를 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 3,5-디클로로벤질 4-(2-(N-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸-5-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 33:
3,5- 디클로로벤질 4-((3-(3- 히드록시이속사졸 -5-일) 프로판아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00178
단계 1: tert-부틸 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (7 mL) 중 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판산 (300 mg, 1.909 mmol)에 DIPEA (0.667 mL, 3.82 mmol)에 이어서 1-[(1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시) 디메틸아미노모르폴리노)] 우로늄 헥사플루오로포스페이트 (COMU) (981 mg, 2.291 mmol)를 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 5분 동안 실온에서 교반한 다음에 1-BOC-4-(아미노메틸)피페리딘 (409 mg, 1.909 mmol)으로 처리하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 0.2M 수성 HCl (200 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하고 합해진 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 DCM (100 ml)에 용해시키고 2M NaOH (50 ml)로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 격렬히 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 시트르산으로 산성화하고 유기물을 제거하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 24 g 실리카 카트리지에 적용하고 0-100% EtOAc/이소헥산으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고 농축하여 tert-부틸 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 검으로서 수득하였다.
Figure pct00179
단계 2: 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)프로판아미드
EtOAc (15 mL) 중 tert-부틸 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (539 mg, 1.525 mmol)에 디옥산 중 4N HCl (15 ml, 60.0 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음에 감압 하에 농축하여 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)프로판아미드를 검으로서 수득하였다.
Figure pct00180
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (7 ml) 중 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (331 mg, 1.380 mmol) 및 3-(3-히드록시이속사졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일메틸)프로판아미드 (단계 2) (200 mg, 0.690 mmol)에 2M NaOH 용액 (6.90 ml, 13.80 mmol)을 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 실온에서 격렬히 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고 2M HCl로 산성화하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MeOH/EtOAc에 용해시키고 실리카 (10 g) 상에 건조 로딩하였다. 이를 1% AcOH/EtOAc로 용리시키면서, 12 g 실리카 카트리지에 적용하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 3,5-디클로로벤질 4-((3-(3-히드록시이속사졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00181
실시예 34:
3,5- 디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복스아미도 )프로필)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00182
단계 1: 3,5-디클로로벤질 4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
DCM (10 ml) 중 tert-부틸 3-옥소프로필카르바메이트 (213 mg, 1.231 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 피페라진-1-카르복실레이트 (실시예 26, 단계 2) (356 mg, 1.231 mmol)에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (522 mg, 2.462 mmol)를 첨가하고 현탁액을 2시간 동안 교반하였다. 추가의 tert-부틸 3-옥소프로필카르바메이트 (50 mg)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml)으로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 12 g 실리카 카트리지에 적용하고 0-100% EtOAc/이소헥산으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고 농축하여 3,5-디클로로벤질 4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필)피페라진-1-카르복실레이트를 검으로서 수득하였다.
Figure pct00183
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카르복실레이트
DCM (6 ml) 중 3,5-디클로로벤질 4-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 1) (438 mg, 0.981 mmol)에 TFA (3 ml, 38.9 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음에 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 ml)으로 염기성화하고 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합해진 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 3,5-디클로로벤질 4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카르복실레이트를 황갈색 결정질 고체로서 수득하였다;
Figure pct00184
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
DMF (2 ml) 중 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (32.7 mg, 0.289 mmol)에 HATU (110 mg, 0.289 mmol) 및 DIPEA (0.050 ml, 0.289 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 10분 동안 교반하고 3,5-디클로로벤질 4-(3-아미노프로필)피페라진-1-카르복실레이트 (단계 2) (100 mg, 0.289 mmol)로 처리하였다. 4시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (50 ml)로 희석하고 물 (2 x 10 ml)로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 1% 수성 880 암모니아를 함유하는 10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 20 g 실리카 카트리지에 적용하였다. 생성물 분획을 농축하여 3,5-디클로로벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)프로필)피페라진-1-카르복실레이트를 백색 발포체로서 수득하였다;
Figure pct00185
실시예 3 5 :
3,5- 디클로로벤질 4-(2-(N- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00186
표제 화합물을 실시예 34, 단계 3과 유사하게 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 및 3,5-디클로로벤질 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 1, 단계 3) (200 mg, 0.579 mmol)로부터 제조하였다;
Figure pct00187
실시예 36:
3- 클로로 -5- 시아노벤질 4-(2-(N- 메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복스아미도 )에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00188
단계 1: tert-부틸 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 4.38 mmol)를 DCM (40 ml)에 용해시키고 36.5% 포름알데히드 용액 (326 μl, 4.38 mmol)에 이어서 아세트산 (1 방울)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (93 mg, 0.438 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고 2M NaOH (40 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (2 x 100 ml)으로 추출하고 합해진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여 tert-부틸 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다;
Figure pct00189
단계 2: tert-부틸 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (6 ml) 중 1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (150 mg, 1.327 mmol) 및 tert-부틸 4-(2-(메틸아미노)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (322 mg, 1.327 mmol)에 DIPEA (0.695 ml, 3.98 mmol) 및 DMF 중 50% T3P® (1.549 ml, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 희석하고 1M HCl (2 x 50 ml)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 DCM에 용해시키고 0-100% EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서 12 g 실리카 카트리지에 적용하였다. 생성물 분획을 농축하여 tert-부틸 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 검으로서 수득하였다.
Figure pct00190
단계 3: N-메틸-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
EtOAc (5 ml) 중 tert-부틸 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2) (190 mg, 0.563 mmol)에 디옥산 중 4N HCl (5 ml, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 조 N-메틸-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드를 검으로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 3-클로로-5-시아노벤질 카르보노클로리데이트
3-클로로-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (25 g, 145 mmol)을 THF (200 mL)에 용해시켰다. 생성된 황색 용액을 빙조에서 10℃로 냉각하고 톨루엔 중 포스겐 (152 mL, 289 mmol)으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 물질을 톨루엔 (200 ml)으로 희석하고 감압 하에 재농축하였다. 잔류물을, EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서, 실리카 상에서 크로마토그래피 (바이오타지 시스템 상의 레디셉(Redisep) 340 g 칼럼)에 의해 정제하여 3-클로로-5-시아노벤질 카르보노클로리데이트를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00191
단계 5: 3-클로로-5-시아노벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (5 mL) 중 3-클로로-5-시아노벤질 카르보노클로리데이트 (단계 4) (65.5 mg, 0.285 mmol) 및 N-메틸-N-(2-(피페리딘-4-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (단계 3) (78 mg, 0.285 mmol)에 포화 중탄산나트륨 수용액 (5 mL, 0.285 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 생성된 혼합물을 10% 시트르산 용액으로 산성화하고 유기 부분을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 0-100% EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서 12 g 실리카 카트리지에 적용하였다. 생성물 분획을 합하고 농축하여 검을 수득하였다. 이를 UV 유발 HPLC에 의해 추가로 정제하여, 3-클로로-5-시아노벤질 4-(2-(N-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미도)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 검으로서 수득하였다;
Figure pct00192
실시예 37:
3- 클로로 -5- 플루오로벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00193
단계 1: 3-클로로-5-플루오로벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트
5℃에서 2-Me-THF (20 ml) 및 트리에틸아민 (10.44 ml, 75 mmol) 중 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 [CAS 74124-79-1] (7.08 g, 27.6 mmol)의 교반 현탁액에 3-클로로-5-플루오로페닐)메탄올 [CAS 79944-64-2] (3 ml, 25.1 mmol)을 적가하였다. 10분 후 백색 현탁액을 실온으로 서서히 가온하고 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 백색 고체를 여과해내고, 이소헥산으로 세척하고 여과물 및 세척액을 합하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 담황색 유성 고체를 수득하였다. TBME 중 0-100% 이소헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00194
단계 2: 아지도메틸 피발레이트
물 (25 ml) 중 클로로메틸 피발레이트 (21.2 g, 141 mmol)의 교반 현탁액에 소듐 아지드 (13.7 g, 211 mmol)를 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 격렬히 교반하였다. 냉각 직후 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 유기 부분을 MgSO4의 패드를 통해 여과하여 표제 화합물을 투명 액체로서 수득하였다;
Figure pct00195
단계 3: 4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산
tBuOH (120 ml) 및 물 (120 ml) 중 5-헥신산 (1.375 g, 12.26 mmol)의 교반 현탁액에 아지도메틸 피발레이트 (1.927 g, 12.26 mmol) 및 아세트산구리(II) (0.223 g, 1.226 mmol)를 첨가하였다. 소듐 L-아스코르베이트 (0.486 g, 2.452 mmol)를 첨가하고 현탁액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 농 HCl로 산성화하고, NaCl로 포화시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. EtOAc, MeCN 및 이어서 10% AcOH/EtOAc로 용리시키면서 이솔루트® PEAX 카트리지 상에서 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00196
단계 4: tert-부틸 4-(4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (1.63 g, 6.05 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1.212 g, 6.05 mmol)의 교반 용액에 실온에서 휘니그 염기 (3.17 mL, 18.16 mmol)에 이어서 DMF 중 T3P® 50% (7.07 mL, 12.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 중탄산나트륨의 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00197
단계 5: (4-(4-옥소-4-(피페리딘-4-일아미노)부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
EtOAc (20 ml) 중 tert-부틸 4-(4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.73 g, 6.05 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M HCl (15.11 ml, 60.5 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 유성 용액을 감압 하에 농축하고, 에테르로 연화처리하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다;
Figure pct00198
단계 6: 3-클로로-5-플루오로벤질 4-(4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (5 mL) 중 (4-(4-옥소-4-(피페리딘-4-일아미노)부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (단계 5) (150 mg, 0.387 mmol) 및 3-클로로-5-플루오로벤질 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 카르보네이트 (117 mg, 0.387 mmol)의 교반 현탁액에 NaOH (1.547 mL, 1.547 mmol)를 실온에서 교반하면서 첨가하고 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 5 ml DCM에 이어서 1M NaOH (1 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00199
단계 7: 3-클로로-5-플루오로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (1 mL) 중 3-클로로-5-플루오로벤질 4-(4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.372 mmol)의 교반 용액에 1M NaOH (0.818 mL, 0.818 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 1M HCl (0.8 ml)의 상당량을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고 MeOH를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0-100% EtOAc 및 이어서 EtOAc 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00200
실시예 38:
(E)-N-(1-(3-(3,5- 디클로로페닐 )아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)부탄아미드
Figure pct00201
단계 1: (E)-(4-(4-((1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아미노)-4-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
실온에서 DMF (2 mL) 중 (4-(4-옥소-4-(피페리딘-4-일아미노)부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (실시예 37, 단계 5) (200 mg, 0.516 mmol) 및 (E)-3-(3,5-디클로로페닐)아크릴산 (실시예 30, 단계 2) (112 mg, 0.516 mmol)의 교반 현탁액에 휘니그 염기 (0.450 mL, 2.58 mmol)에 이어서 DMF 중 T3P® 50% (0.602 mL, 1.031 mmol)를 수분 후에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 조 생성물을 수득하였다;
Figure pct00202
단계 2: (E)-N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드
MeOH (1 mL) 중 (E)-(4-(4-((1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아미노)-4-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (284 mg, 0.516 mmol)의 교반 용액에 1M NaOH (1.135 mL, 1.135 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 1M HCl (1.1 ml)의 상당량을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고 MeOH를 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00203
실시예 39:
(E)-N-(1-(3-(2,4- 디클로로페닐 )아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)부탄아미드
Figure pct00204
단계 1: (E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴산
실온에서 THF (109.00 mL) 중 (E)-메틸 3-(2,4-디클로로페닐)아크릴레이트 (5052 mg, 21.86 mmol)의 교반 용액에 2M NaOH (32.8 mL, 65.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고 냉각 직후 HCl (37%)을 수용액에 적가하였다. 용액으로부터 고체가 침전되었고 이를 여과하고 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00205
단계 2: (E)-(4-(4-((1-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아미노)-4-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트
표제 화합물을 실시예 38 단계 1과 유사하게 (4-(4-옥소-4-(피페리딘-4-일아미노)부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (실시예 37, 단계 5) (200 mg, 0.516 mmol) 및 (E)-3-(2,4-디클로로페닐)아크릴산 (단계 1)으로부터 제조하였다.
Figure pct00206
단계 3: (E)-N-(1-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드
표제 화합물을 실시예 38 단계 2와 유사하게 (E)-(4-(4-((1-(3-(2,4-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)아미노)-4-옥소부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트로부터 제조하였다;
Figure pct00207
실시예 40:
8-((1-(((3,5- 디클로로벤질 ) 옥시 )카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-8- 옥소옥탄산
Figure pct00208
표제 화합물을 실시예 10과 유사하게 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 9, 단계 2)로부터 제조하였다;
Figure pct00209
실시예 41:
3,5- 디클로로벤질 4-((4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일) 부탄아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00210
단계 1: 3,5-디클로로벤질 4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (15.55 mL) 중 tert-부틸 (피페리딘-4-일메틸)카르바메이트 (1 g, 4.67 mmol), 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (1.117 g, 4.67 mmol) 및 중탄산나트륨 (15 mL, 4.67 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하고 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00211
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
DCM (5 mL) 중 3,5-디클로로벤질 4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (947 mg, 2.269 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl (2.84 mL, 11.35 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00212
단계 3: 3,5-디클로로벤질 4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)부탄아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (942 μl) 중 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 17, 단계 4) (65.8 mg, 0.424 mmol), 3,5-디클로로벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (단계 2) (100 mg, 0.283 mmol), HATU (215 mg, 0.565 mmol) 및 TEA (197 μl, 1.414 mmol)를 포함하는 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 낮은 pH 조건 하에 정제용 LC-MS를 사용하여 정제를 수행하였다. 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00213
실시예 42:
N-(1-(3-(3,5- 디클로로페닐 ) 프로파노일 )피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)부탄아미드
Figure pct00214
EtOH (6 ml) 중 (E)-N-(1-(3-(3,5-디클로로페닐)아크릴로일)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드 (실시예 38) (70 mg, 0.160 mmol)의 용액을 3시간 동안 10% Pt/C 촉매 카트리지가 장착된 H 큐브에 통과시켰다.
반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00215
실시예 43:
N-(1-(3-(2,4- 디클로로페닐 ) 프로파노일 )피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)부탄아미드
Figure pct00216
표제 화합물을 실시예 38, 단계 1 및 2와 유사하게 (4-(4-옥소-4-(피페리딘-4-일아미노)부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (실시예 37, 단계 5) (200 mg, 0.516 mmol) 및 상업적으로 입수가능한 3-(2,4-디클로로페닐)프로판산 (피셔(Fisher)) (113 mg, 0.516 mmol)으로부터 제조하였다;
Figure pct00217
실시예 44:
3- 클로로 -5- 시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00218
단계 1: 3-클로로-5-시아노벤질 카르보노클로리데이트
10℃에서 THF (200 mL) 중 3-클로로-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (25 g, 145 mmol)의 교반 황색 용액에 45분에 걸쳐 톨루엔 중 포스겐 (152 mL, 289 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고 톨루엔과 공비혼합하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
단계 2: 3-클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 (4-(4-옥소-4-(피페리딘-4-일아미노)부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (실시예 37, 단계 5) (550 mg, 1.418 mmol) 및 3-클로로-5-시아노벤질 카르보노클로리데이트 (359 mg, 1.560 mmol)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨의 포화 용액 (1.418 mL, 14.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음에 DCM으로 희석하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. DCM 중 1-10% MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00219
단계 3: 3-클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 MeOH (1 mL) 중 3-클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.275 mmol)의 교반 용액에 1M NaOH (0.165 mL, 0.165 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 1M HCl (0.165 ml)의 상당량을 첨가하여 혼합물을 중화시키고 EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 실리카 상에서 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00220
실시예 45:
3,5- 디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8-카르복실레이트
Figure pct00221
단계 1: tert-부틸 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
DMF (3.6 ml) 중 tert-부틸 3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (상업적 공급업체 플루오로켐(Fluorochem), 250 mg, 1.105 mmol), 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 17, 단계 4) (171 mg, 1.105 mmol), T3P® 50% DMF (1.29 ml, 2.209 mmol) 및 TEA (462 μl, 3.31 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물질을 그대로 다음 단계로 취하였다.
Figure pct00222
단계 2: N-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드
디옥산 (5 ml) 중 tert-부틸 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (401 mg, 1.103 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 디옥산 중 4M HCl (0.827 ml, 3.31 mmol)로 처리하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.
Figure pct00223
단계 3: 3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
DCM (3.7 mL) 중 N-(8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드 (294 mg, 1.116 mmol), 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (267 mg, 1.116 mmol) 및 수산화나트륨 (5.58 ml, 112 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하고 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 추가 정제를 수행하고 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00224
실시예 46:
3,5- 디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 ) 아제판 -1- 카르복실레이트
Figure pct00225
표제 화합물을 실시예 45 단계 3과 유사하게 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 17, 단계 4) 및 tert-부틸 4-아미노아제판-1-카르복실레이트로부터 제조하였다;
Figure pct00226
실시예 47:
3,5- 디클로로벤질 (8-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부타노일 )-8- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3-일)카르바메이트
Figure pct00227
단계 1: tert-부틸 3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트
DCM (3.1 ml) 중 tert-부틸 3-아미노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (210 mg, 0.928 mmol), 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (222 mg, 0.928 mmol), 및 수산화나트륨 (4.64 ml, 93 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하고 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 어떤 추가 정제도 수행하지 않고 물질을 그대로 다음 단계에 이용하였다.
Figure pct00228
단계 2: 3,5-디클로로벤질 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일카르바메이트 히드로클로라이드
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 3-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)아미노)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (388.3 mg, 0.904 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 디옥산 중 4M HCl (0.678 mL, 2.71 mmol)로 처리하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 어떤 추가 정제도 수행하지 않고 물질을 그대로 다음 단계에 이용하였다.
Figure pct00229
단계 3: 3,5-디클로로벤질 (8-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)카르바메이트
DMF (1.0 ml) 중 3,5-디클로로벤질 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일카르바메이트 히드로클로라이드 (118 mg, 0.322 mmol), 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 17, 단계 4) (50 mg, 0.322 mmol), TEA (135 μl, 0.967 mmol) 및 T3P® (376 μl, 0.645 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 부분을 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS 방법 (정제용 시행: 30-70% 구배, 낮은 pH, 9.5분)을 사용하여 정제를 수행하였다. 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 48:
3,5- 디클로로벤질 (1-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부타노일 ) 아제판 -4-일) 카르바메이트
Figure pct00231
표제 화합물을 실시예 47 단계 1-3과 유사하게 tert-부틸 4-아미노아제판-1-카르복실레이트 및 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트로부터 제조하였다;
Figure pct00232
실시예 49
라세미 3,5- 디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 ) 피롤리딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00233
단계 1: 3,5-디클로로벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (17.90 mL) 중 3-(boc-아미노)피롤리딘 (1 g, 5.37 mmol) 및 포화 중탄산나트륨 (9 mL, 5.37 mmol)을 포함하는 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (1.286 g, 5.37 mmol)로 처리하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00234
단계 2: 3,5-디클로로벤질 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (15.54 ml) 중 3,5-디클로로벤질 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.8143 g, 4.66 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (14.36 ml, 186 mmol)을 포함하는 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 오렌지 색 오일을 형성시키고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다;
Figure pct00235
단계 3: 라세미 3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
디메틸포름아미드 중 3,5-디클로로벤질 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 당량), 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (1 당량), HATU (1.5 당량) 및 트리에틸아민 (5 당량)을 포함하는 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 또 다른 1 당량의 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산을 반응 혼합물에 첨가하고 추가의 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 DCM 중 0-15% MeOH로 용리시키면서, 실리카를 사용하여 12 g ISCO 칼럼에 건조 로딩하였다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 추가 정제를 수행하였다. 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득하고 EtOAc로 추출하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00236
실시예 49a: ( S )- 또는 ( R )-3,5- 디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 실시예 49b: ( S )- 또는 ( R )-3,5- 디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure pct00237
초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (라세미체; 실시예 49)를 키랄 분리하여 개별 거울상이성질체 (실시예 49a 및 49b)를 수득하였다.
방법 세부사항:
칼럼: 페노메넥스(Phenomenex) LUX-A2, 250 x 10 mm, 5 ㎛
이동상: 50% 이소프로판올 / 50% CO2
유량: 10 ml/min
검출: 220 nm에서 UV
시스템: 버거 미니그램(Berger Minigram) SFC1
실시예 49a: 제1의 용리된 피크: (S)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 또는 (R)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
SFC 체류 시간 = 2.720 min.
Figure pct00238
실시예 49b: 제2의 용리된 피크: (S)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 또는 (R)-3,5-디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트
SFC 체류 시간 = 4.163 min.
Figure pct00239
실시예 50: 3 ,5- 디클로로벤질 3-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 ) 아제티딘 -1-카르복실레이트
Figure pct00240
표제 화합물을 실시예 49 단계 1-3과 유사하게 상업적으로 입수가능한 3-N-Boc-아미노-아제티딘 및 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (문헌 [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(21), 6608-6612; 2011]에 따라 제조 , 중간체 33)로부터 제조하였다;
Figure pct00241
실시예 51:
3,5- 디메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00242
단계 1: 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일 클로라이드
건조 DCM (10 mL) 중 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (150 mg, 0.967 mmol)의 교반 용액/현탁액에 실온에서 티오닐 클로라이드 (0.847 mL, 11.60 mmol)를 첨가하였다. 30분 후 일부 고체가 여전히 잔류했으므로 추가의 0.4 ml 티오닐 클로라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 수득하고 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3,5-디메틸벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 DMF (5 mL) 중 (3,5-디메틸페닐)메탄올 (1.020 g, 7.49 mmol)의 교반 용액에 CDI (1.214 g, 7.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 50℃에서 교반하였다. tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (1.5 g, 7.49 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 중탄산나트륨의 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0-100% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00243
단계 3: 3,5-디메틸벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 DCM (5 ml) 중 3,5-디메틸벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.03 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (7.59 ml, 30.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고 DCM에 재용해시키고 감압 하에 농축하여 조 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다;
Figure pct00244
단계 4: 3,5-디메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 DCM (5 ml) 중 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 클로라이드 (168 mg, 0.967 mmol)의 교반 용액에 3,5-디메틸벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (318 mg, 1.064 mmol) 및 휘니그 염기 (0.338 mL, 1.934 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 염수로 세척하였다. 층을 분리하고 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. DCM 중 0-10% MeOH를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00245
실시예 52:
3,5- 디클로로벤질 (1-(5-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 펜타노일 )피페리딘-4-일)카르바메이트
Figure pct00246
단계 1: tert-부틸 4-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (16.64 ml) 중 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.99 mmol), 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (1.196 g, 4.99 mmol) 및 수산화나트륨 (250 ml, 499 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 분리하고 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 어떤 추가 정제도 수행하지 않고 물질을 그대로 다음 단계로 취하였다.
Figure pct00247
단계 2: 3,5-디클로로벤질 피페리딘-4-일카르바메이트
디옥산 (16.61 ml) 중 tert-부틸 4-((((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.01 g, 4.98 mmol) 및 디옥산 중 4M HCl (1.246 ml, 4.98 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 어떤 추가 정제도 취하지 않고 물질을 건조시키고 다음 단계에 이용하였다.
Figure pct00248
단계 3: 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
tert-BuOH (100 mL) 및 물 (100 mL) 중 (아지도메틸)벤젠 (950 mg, 7.13 mmol), 헵트-6-인산 (900 mg, 7.13 mmol), 아세트산구리(II) (130 mg, 0.713 mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트 (283 mg, 1.427 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 NaCl로 포화시키고 가압 하에 농축하여 녹색 슬러리를 수득하였다. 그 다음에 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00249
단계 4: 5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산
에탄올 (77 ml) 중 5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (1 g, 3.86 mmol)을 포함하는 반응 혼합물은 녹색 용액을 제공하였다. 반응 용액을 30 bar 압력 및 70℃에서 3시간 동안 연속 유동 H 큐브 시스템에 통과시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00250
단계 5: 3,5-디클로로벤질 (1-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노일)피페리딘-4-일)카르바메이트
DMF (1.1 ml) 중 5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (55.8 mg, 0.330 mmol), 3,5-디클로로벤질 피페리딘-4-일카르바메이트 (100 mg, 0.330 mmol), TEA (138 μl, 0.989 mmol) 및 T3P® (385 μl, 0.660 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 정제를 수행하였다 (9.5분에 걸쳐 낮은 pH). 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00251
실시예 53:
4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00252
표제 화합물을 실시예 51 단계 2-4와 유사하게 상업적으로 입수가능한 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트로부터 제조하였다;
Figure pct00253
실시예 54:
4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-N-(1-(3-(4-( 트리플루오로메틸 )페닐) 프로파노일 )피페리딘-4-일)부탄아미드
Figure pct00254
단계 1: 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일 클로라이드
티오닐 클로라이드 중 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로판산 (500 mg, 2.292 mmol)의 교반 용액을 2시간 동안 환류시키고 감압 하에 농축하여 조 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-N-(1-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일)피페리딘-4-일)부탄아미드
표제 화합물을 실시예 51과 유사하게 3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로파노일 클로라이드 (단계 1) 및 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트로부터 제조하였다;
Figure pct00255
실시예 55:
N-(1-(2-(3,5- 디클로로페녹시 )아세틸)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)부탄아미드
Figure pct00256
단계 1: tert-부틸 (1-(2-(3,5-디클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트
실온에서 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (300 mg, 1.498 mmol) 및 2-(3,5-디클로로페녹시)아세트산 (331 mg, 1.498 mmol)의 교반 용액에 NMM (0.329 mL, 3.00 mmol) 및 EDC.HCl (287 mg, 1.498 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고 중탄산나트륨의 포화 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0-50% EtOAc를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00257
단계 2: N-(1-(2-(3,5-디클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미드
표제 화합물을 실시예 51 단계 3 및 4와 유사하게 tert-부틸 (1-(2-(3,5-디클로로페녹시)아세틸)피페리딘-4-일)카르바메이트 (단계 1)로부터 제조하였다;
Figure pct00258
실시예 56:
3- 클로로 -5- 메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00259
단계 1: (3-클로로-5-메틸페닐)메탄올
질소하에 0℃에서 THF (5 ml) 중 3-클로로-5-메틸벤조산 (800 mg, 4.69 mmol)의 교반 용액/현탁액에 보란 테트라히드로푸란 착물 (THF 중 1 M, 23.45 ml, 23.45 mmol)을 온도를 약 0℃로 유지하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 빙/수조에서 냉각 직후 반응 혼합물을 물로 적가 켄칭하고 수분 후에 THF를 감압 하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 냉각 직후 비등이 중단될 때까지 몇 방울의 1M HCl을 첨가하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하고, 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0-50% EtOAc를 용리액으로서 사용하고 톨루엔과 공비혼합하면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-5-메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 51 단계 2-4와 유사하게 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 및 (3-클로로-5-메틸페닐)메탄올 (단계 1)로부터 제조하였다;
Figure pct00260
실시예 57:
3,5- 디클로로벤질 4-((3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -5-일) 프로판아미도 ) 메틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00261
단계 1: 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산
표제 화합물을 실시예 17, 단계 3 및 4와 유사하게 (아지도메틸)벤젠 및 펜트-4-인산으로부터 제조하였다;
Figure pct00262
단계 2: 3,5-디클로로벤질 4-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)프로판아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 41 단계 3과 유사하게 3,5-디클로로벤질 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (실시예 41, 단계 2) 및 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (단계 1)으로부터 제조하였다;
Figure pct00263
실시예 58:
2,4- 디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00264
단계 1: 2,4-디클로로벤질 4-(4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 DMF (2 mL) 중 상업적으로 입수가능한 (2,4-디클로로페닐)메탄올 (137 mg, 0.774 mmol)의 교반 용액에 CDI (125 mg, 0.774 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. (4-(4-옥소-4-(피페리딘-4-일아미노)부틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸 피발레이트 (실시예 37, 단계 5) (272 mg, 0.774 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 10시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 이소헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00265
단계 2: 2,4-디클로로벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 MeOH (1 mL) 중 2,4-디클로로벤질 4-(4-(1-((피발로일옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.180 mmol)의 교반 용액에 1M NaOH (0.397 mL, 0.397 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1M HCl (0.4 ml)의 상당량을 첨가하여 반응 혼합물을 중화시키고 MeOH를 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 유기 부분을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00266
실시예 59:
3,5- 디클로로페네틸 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00267
표제 화합물을 실시예 51 단계 2-4와 유사하게 상업적으로 입수가능한 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 및 2-(3,5-디클로로페닐)에탄올로부터 제조하였다;
Figure pct00268
실시예 60:
3,5- 디클로로벤질 4-(3-(((1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 메틸 )아미노)-3- 옥소프로필 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00269
단계 1: tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트
THF (6.1 ml) 중 프로프-2-인-1-아민 (100 mg, 1.816 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (396 mg, 1.816 mmol), 및 트리에틸아민 (380 μl, 2.72 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 소량의 물로 희석하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 그 다음에 물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00270
단계 2: (1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민
tert-부탄올 (20 ml)/물 (20 ml) 중 tert-부틸 프로프-2-인-1-일카르바메이트 (219 mg, 1.411 mmol), (아지도메틸)벤젠 (188 mg, 1.411 mmol), 아세트산구리(II) (25.6 mg, 0.141 mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트 (55.9 mg, 0.282 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 다음에, 고체 NaCl로 포화시켰다. 반응 혼합물을 가압 하에 농축하여 녹색 수용액을 수득하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기물을 제거하고 건조시켰다 (MgSO4). 감압 하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 10 g SCX2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 물 및 메탄올로 세척하였다. 그 다음에 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시켰다. 그 다음에 용액을 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00271
단계 3: 3-(1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)프로판산
Figure pct00272
DCM (20 ml) 중 3-피페리딘-4-일-프로피온산 (1 g, 6.36 mmol)에 2M NaOH (9.54 ml, 19.08 mmol)를 첨가하여 무색 2상 용액을 수득하였다. 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (1.523 g, 6.36 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 이를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM (2 x 50 ml)으로 추출하고, 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00273
단계 4: 3,5-디클로로벤질 4-(3-(((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (0.8 ml) 중 (1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄아민 (46.2 mg, 0.245 mmol), 3-(1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)프로판산 (88 mg, 0.245 mmol), HATU (187 mg, 0.491 mmol) 및 TEA (103 μl, 0.736 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 추가 정제를 수행하였다. 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00274
단계 5: 3,5-디클로로벤질 4-(3-(((1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
3,5-디클로로벤질 4-(3-(((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아미노)-3-옥소프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (51 mg, 0.096 mmol)를 에탄올 (4 ml)에 용해시켰다. 그 다음에 용액을 70℃ 및 30 bar 수소압에서, H-큐브 수소화 장치를 사용하여 연속 유동 수소화하였다. 90분 후 용액을 농축하고 잔류물을 정제용 LC-MS를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 61:
3,5- 디클로로벤질 4-(2-((2-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)에틸)아미노)-2- 옥소에틸 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00276
단계 1: tert-부틸 부트-3-인-1-일카르바메이트
THF (6.2 ml) 중 부트-3-인-1-아민 (130 mg, 1.881 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (411 mg, 1.881 mmol), 및 트리에틸아민 (393 μl, 2.82 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 소량의 물을 반응 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00277
단계 2: 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄아민
tert-부탄올 (25 ml)/물 (25 ml) 중 tert-부틸 부트-3-인-1-일카르바메이트 (306 mg, 1.808 mmol), (아지도메틸)벤젠 (241 mg, 1.808 mmol), 아세트산구리(II) (32.8 mg, 0.181 mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트 (71.6 mg, 0.362 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화한 다음에 고체 NaCl로 포화시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔여 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 분리하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 10 g SCX2 카트리지 상에 로딩하였다. 카트리지를 물 및 메탄올로 세척하였다. 그 다음에 생성물을 메탄올 중 2M 암모니아로 용리시켰다. 그 다음에 용액을 가압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00278
단계 3: 2-(1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산
Figure pct00279
DCM (23 ml) 중 2-(피페리딘-4-일)아세트산 (1 g, 6.98 mmol)에 2M NaOH (10.48 ml, 20.95 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 카르보노-클로리데이트 (1.673 g, 6.98 mmol)를 첨가하여 백색 2상 혼합물을 수득하였다. 1시간 동안 실온에서 격렬히 교반한 후 반응 혼합물을 HCl (6M, 3.49 ml)로 산성화한 다음에 DCM으로 추출하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 가압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00280
단계 4: 3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DMF (0.97 ml) 중 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에탄아민 (59.1 mg, 0.292 mmol), 2-(1-(((3,5-디클로로벤질)옥시)카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산 (101 mg, 0.292 mmol), HATU (222 mg, 0.584 mmol) 및 TEA (122 μl, 0.877 mmol)를 포함하는 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 제거하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 추가 정제를 수행하였다. 생성된 생성물 분획을 감압 하에 농축하여 수용액을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00281
단계 5: 3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
3,5-디클로로벤질 4-(2-((2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (81.5 mg, 0.154 mmol)를 에탄올 (4 ml)에 용해시켰다. 그 다음에 용액을 2시간 동안 70℃ 및 30 bar 수소압에서, H-큐브 수소화 장치를 사용하여 연속 유동 수소화하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. 정제용 LC-MS를 사용하여 정제를 수행하였다. 생성물 분획을 수집하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00282
실시예 62:
3- 메틸 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00283
단계 1: 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일 클로라이드
질소하에 실온에서 DCM (5 mL) 중 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 17, 단계 4) (0.088 g, 0.57 mmol)의 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.499 mL, 6.84 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 조 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: (3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
질소하에 78℃에서 THF (5 ml) 중 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (1 g, 4.90 mmol)의 교반 현탁액에 10분에 걸쳐 THF 중 보란 테트라히드로푸란 착물 1M (24.49 ml, 24.49 mmol)을 적가하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 빙/수조에서 냉각 직후 반응 혼합물을 비등이 중단될 때까지 MeOH (10 ml) 및 이어서 1M HCl로 적가 켄칭하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 THF를 감압 하에 제거하였다. EtOAc를 첨가하고 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0-50% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00284
단계 3: 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 실온에서 DMF (5 mL) 중 (3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (250 mg, 1.315 mmol)의 교반 용액에 CDI (213 mg, 1.315 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. tert-부틸 피페리딘-4일 카르바메이트 (263 mg, 1.315 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 직후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 중탄산나트륨의 포화 용액, 염수로 세척한 다음에, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0-100% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00285
단계 4: 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 실온에서 DCM (5 ml) 중 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (237 mg, 0.569 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M HCl (1.423 ml, 5.69 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00286
단계 5: 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 실온에서 DCM (5 mL) 중 3-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (201 mg, 0.570 mmol)의 교반 현탁액에 휘니그 염기 (0.199 mL, 1.140 mmol)를 첨가하였다. DCM (2 mL) 중 4-(1H-1,2,3,-트리아졸-4-일)부타노일 클로라이드 (99 mg, 0.570 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 시트르산의 10% 용액, 및 포화 염수 용액으로 세척하고, 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키기 전에, 여과하고 감압 하에 농축하였다. DCM 중 0-10% MeOH를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00287
실시예 63:
3- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00288
단계 1: (3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올
-78℃에서 THF (5 ml) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (1 g, 3.72 mmol)의 교반 용액에 질소하에 교반하면서 10분에 걸쳐 THF 중 보란 테트라히드로푸란 착물 1M (18.59 ml, 18.59 mmol)을 적가한 다음에 반응 혼합물을 20시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 빙/수조에서 냉각하고 비등이 중단될 때까지 MeOH (10 ml)에 이어서 1M HCl로 적가 켄칭하였다. 물을 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0-50% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00289
단계 2: 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 실온에서 DMF (5 mL) 중 (3-브로모-5-(트리플루오로메틸)페닐)메탄올 (567 mg, 2.223 mmol)의 교반 용액에 CDI (360 mg, 2.223 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. tert-부틸 피페리딘-4-일 카르바메이트 (445 mg, 2.223 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 직후 혼합물을 DCM으로 희석하고 중탄산나트륨의 포화 용액, 염수로 세척하고, 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0-100% EtOAc를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00290
단계 3: 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 실온에서 DCM (5 ml) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(tert부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.208 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4M HCl (0.519 ml, 2.078 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00291
단계 4: 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 실온에서 DCM (5 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (92 mg, 0.220 mmol)의 교반 현탁액에 휘니그 염기 (0.077 mL, 0.441 mmol)를 첨가하였다. DCM (2 mL) 중 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일 클로라이드 (38.2 mg, 0.220 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 시트르산의 10% 용액, 염수로 세척한 다음에, 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 0-10% MeOH/DCM을 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다;
실시예 64:
3- 클로로 -5- 시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 펜탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00293
단계 1: 5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노일 클로라이드
질소하에 실온에서 DCM (5 mL) 중 5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄산 (실시예 20, 단계 3) (100 mg, 0.591 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드 (0.518 mL, 7.09 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-5-시아노벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 DCM (25 mL) 중 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 (1.045 g, 5.22 mmol)의 용액에 중탄산나트륨의 포화 용액 (5.6 ml)을 첨가하였다. 그 다음에 3-클로로-5-시아노벤질 카르보노클로리데이트 (실시예 36, 단계 4) (1.2 g, 5.22 mmol)를 DCM (2 ml)에 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 층을 분리하고 유기 부분을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00294
단계 3: 3-클로로-5-시아노벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 실온에서 EtOAc (30 ml) 중 3-클로로-5-시아노벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.846 g, 4.69 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (11.72 ml, 46.9 mmol)을 첨가하고 현탁액을 20시간 동안 교반하였다. 3시간 후 디옥산 중 4M HCl 5 ml를 더 첨가하였다. 고체를 여과해 내고 건조시켜 표제 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00295
단계 4: 3-클로로-5-시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 실온에서 DCM (5 mL) 중 3-클로로-5-시아노벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (195 mg, 0.591 mmol)의 현탁액에 휘니그 염기 (0.206 mL, 1.182 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 DCM (2 mL) 중 5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜타노일 클로라이드 (111 mg, 0.591 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 시트르산의 10% 용액, 염수로 세척한 다음에 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00296
실시예 65:
3- 클로로 -5- 시아노벤질 4-(3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 프로판아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00297
단계 1: 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로파노일 클로라이드
질소하에 실온에서 DCM (5 mL) 중 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판산 (실시예 19, 단계 2) (100 mg, 0.709 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.621 mL, 8.50 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-5-시아노벤질 4-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로판아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 실온에서 DCM (5 mL) 중 3-클로로-5-시아노벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 HCl 염 (실시예 64, 단계 3) (234 mg, 0.709 mmol)의 현탁액에 휘니그 염기 (0.248 mL, 1.418 mmol)를 첨가하였다. 그 다음에 DCM (2 mL) 중 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로파노일 클로라이드 (113 mg, 0.709 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 시트르산의 10% 용액, 염수로 세척한 다음에 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. DCM 중 0-10% MeOH를 용리액으로서 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00298
실시예 66:
3- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00299
단계 1: 3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
3-브로모-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 63, 단계 2) (214 mg, 0.445 mmol), 시안화아연 (26.1 mg, 0.222 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (20.5 mg, 0.018 mmol)를 DMF (4 ml)에 용해시키고 바이알을 질소로 플러싱하였다. 혼합물을 10분 동안 150℃에서 마이크로파에서 가열한 다음에, 냉각하고 EtOAc (30 ml)로 희석하였다. 이를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 0-50% EtOAC/헥산을 용리액으로서 사용하여 4 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00300
단계 2: 3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (119 mg, 0.278 mmol)를 DCM (5 ml)에 용해시키고 디옥산 중 4M HCl (0.696 ml, 2.78 mmol)을 질소하에 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 진공중에서 농축하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00301
단계 3: 3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
3-시아노-5-(트리플루오로메틸)벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (단계 2, 50 mg, 0.137 mmol) 및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄산 (실시예 17, 단계 4, 25.6 mg, 0.165 mmol)을 EtOAc (5 mL)에 현탁시키고 트리에틸아민 (0.067 mL, 0.481 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5분 후, EtOAC 중 T3P®, 50% (0.164 mL, 0.275 mmol)를 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하였다. EtOAc (30 ml)를 첨가하고 혼합물을 시트르산의 10% 용액 및 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에서 농축하였다. 0-10% MeOH/DCM으로 용리시키면서 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00302
실시예 67:
3,5- 디클로로벤질 4-(6-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 헥산아미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00303
단계 1: 6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산-1-올
옥트-7-인-1-올 (0.948 g, 7.51 mmol)을 tBuOH (100 mL) 및 물 (100 mL)에 용해시키고 무색 용액을 수득하였다. (아지도메틸)벤젠 (1 g, 7.51 mmol), 아세트산구리(II) (0.136 g, 0.751 mmol) 및 소듐 L-아스코르베이트 (0.298 g, 1.502 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음에, 6M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 고체 NaCl로 포화시키고 가압 하에 농축하여 녹색 슬러리를 수득하였다. 이를 EtOAc로 추출하고, 유기물을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 오일을 메탄올에 용해시키고 셀라이트/목탄으로 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00304
단계 2: 6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산산
6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산-1-올 (100 mg, 0.386 mmol), 과아이오딘산나트륨 (330 mg, 1.542 mmol), 및 삼염화루테늄 (1.6 mg, 7.7 μmol)을 물 (640 μl), 에틸 아세테이트 (320 μl) 및 아세토니트릴 (320 μl)에 용해시켜 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 형성된 흑색 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조 표제 생성물을수득하였다.
Figure pct00305
단계 3: tert-부틸 4-(6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산산 (100 mg, 0.366 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.402 mmol), HATU (278 mg, 0.732 mmol) 및 트리에틸아민 (153 μl, 1.098 mmol)을 DMF (1220 μl)에 용해시켜 오렌지색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 감압 하에 농축하여 슬러리를 수득하였다. 이를 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물을 분리하고 물로 세척한 다음에, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00306
단계 4: tert-부틸 4-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(6-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (187 mg, 0.410 mmol)를 에탄올 (10 ml)에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. 그 다음에 용액을 2시간 동안 70℃ 및 30 bar 수소압에서, H-큐브 수소화 장치를 사용하여 연속 유동 수소화하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00307
단계 5: N-(피페리딘-4-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미드
1,4-디옥산 (1.2 ml) 중 tert-부틸 4-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (135 mg, 0.369 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (1.8 ml, 7.39 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
Figure pct00308
단계 6: 3,5-디클로로벤질 4-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (50 ml) 중 N-(피페리딘-4-일)-6-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥산아미드 (135 mg, 0.509 mmol)를 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (134 mg, 0.560 mmol) 및 2M 수산화나트륨 (25 ml, 50 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기물을 제거하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 질량 지향 정제용 LC에 의해 정제하여, 생성물 분획을 농축한 후, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00309
실시예 68:
3,5- 디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 펜틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00310
단계 1: 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-1-올
참고문헌: [Cu(I)-Catalyzed Intramolecular Cyclization of Alkynoic Acids in Aqueous Media: A "Click Side Reaction" Thomas L. Mindt* and Roger Schibli; J. Org. Chem. 2007, 72, 10247-10250].
t-BuOH (150 ml) 및 물 (150 ml) 중 5-헥신-1-올 (1.474 g, 15.02 mmol)에 벤질 아지드 (2 g, 15.02 mmol) 및 아세트산구리(II) (0.273 g, 1.502 mmol)를 첨가하였다. 녹색/청색 용액이 형성되었다. 소듐 L-아스코르베이트 (0.595 g, 3.00 mmol)를 첨가하고 생성된 백색 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 청색 용액을 감압 하에 농축한 다음에 고체 NaCl로 처리하고 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00311
단계 2: 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄알
DCM (20 ml) 중 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-1-올 (단계 1) (500 mg, 2.162 mmol)에 데스-마틴 퍼아이오디난 (917 mg, 2.162 mmol)을 첨가하였다. 생성된 담청색/녹색 용액을 실온에서 교반한 후 반응물을 2N NaOH 용액 (50 ml)으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하고 합해진 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00312
단계 3: (E)-tert-부틸 4-(5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트
THF (10 ml) 중 ((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)트리페닐포스포늄 (US6100279, pdf 12면, 실시예 1A, 단계 C에 따라 제조) (830 mg, 1.413 mmol)에 헥산 중 1.6M n-부틸리튬 (1.766 mL, 2.83 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음에, -78℃로 재냉각하고 THF (5 ml) 중 4-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄알 (단계 2) (324 mg, 1.413 mmol)로 처리하였다. 황색 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음에 NH4Cl 용액 (50 ml)으로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 조 잔류물을 DCM (10 ml) 중 24 g 실리카 카트리지 상에 로딩하고 0-100% EtOAc/이소헥산으로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다;
Figure pct00313
단계 4: tert-부틸 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
(E)-tert-부틸 4-(5-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜트-1-엔-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 3) (380 mg, 0.926 mmol)를 EtOH (18.5 ml)에 용해시키고 2시간 동안 30 bar 및 70℃에서 탄소상 10% Pd를 사용하여 H-큐브® (연속-유동 수소화 반응기)에서 유동-수소화하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다;
Figure pct00314
단계 5: 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘
EtOAc (7 ml) 중 tert-부틸 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 4) (300 mg, 0.930 mmol)에 디옥산 중 4N HCl (7 ml, 28.0 mmol)을 첨가하고 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00315
단계 6: 3,5-디클로로벤질 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (1214 μl) 중 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘 (단계 5) (81 mg, 0.364 mmol), 수산화나트륨 (911 μl, 1.822 mmol) 및 3,5-디클로로벤질 카르보노클로리데이트 (87 mg, 0.364 mmol)를 포함하는 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고 상 분리 칼럼에 통과시켰다. 유기 부분을 감압 하에 농축하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 상에 건조 로딩하고 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00316
실시예 69:
3- 클로로 -5- 시아노벤질 4-(5-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 펜틸 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00317
표제 화합물을 실시예 68과 유사한 방법에 의해 4-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)펜틸)피페리딘 (실시예 68, 단계 5) 및 3-클로로-5-시아노벤질 카르보노클로리데이트 (실시예 36, 단계 4)로부터 제조하였다;
Figure pct00318
실시예 70:
3- 시아노 -5-( 트리플루오로메톡시 ) 벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00319
단계 1: 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
실온에서 DMF (10 mL) 중 상업적으로 입수가능한 (3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올 (JRD 플루오로켐) (3 g, 11.07 mmol)의 교반 용액을 CDI (1.795 g, 11.07 mmol)로 처리하고 반응 혼합물을 20시간 동안 50℃에서 가열하였다. tert-부틸 피페리딘-4-일 카르바메이트 (2.217 g, 11.07 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 7시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 부분을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 헥산 중 0-50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure pct00320
단계 2: 3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
질소하에 DMF (12 ml) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (1 g, 2.011 mmol), 시안화아연 (0.118 g, 1.005 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.093 g, 0.080 mmol)를 마이크로파 방사선을 사용하여 10분 동안 150℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고, 염수 (1 x 50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 0-50% EtOAc/헥산으로 용리시키면서 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00321
단계 3: 3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 3) (200 mg, 0.527 mmol)를 DCM (10 mL)에 현탁시키고 두세 방울의 MeOH를 첨가하여 용해성을 보조하였다. 거대다공성 탄산염 수지 (바이오타지) (527 mg, 1.580 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고 DCM으로 세척하였다. 모액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다;
Figure pct00322
단계 5: 3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 63, 단계 4와 유사한 방법에 의해 3-시아노-5-(트리플루오로메톡시)벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 4) 및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일 클로라이드로부터 제조하였다;
Figure pct00323
실시예 71:
3- 시아노 -5- 메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00324
단계 1: (3-브로모-5-메틸페닐)메탄올
표제 화합물을 실시예 62, 단계 2와 유사한 방법에 의해 3-브로모-5-메틸벤조산으로부터 제조하였다;
TLC: 50% EtOAc/헥산 Rf 0.73.
단계 2: 3-브로모-5-메틸벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 62, 단계 3과 유사한 방법에 의해 (3-브로모-5-메틸페닐)메탄올 (단계 1) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트로부터 제조하였다;
Figure pct00325
단계 3: 3-시아노-5-메틸벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
3-브로모-5-메틸벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 2) (250 mg, 0.585 mmol), 시안화아연 (34.3 mg, 0.293 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (27.0 mg, 0.023 mmol)를 질소하에 DMF (2 ml)에 용해/현탁시켰다. 반응 혼합물을 마이크로파 방사선을 사용하여 10분 동안 150℃에서 가열하였다. 추가 분량의 시안화아연 (20 mg) 및 Pd(PPh3)4 (10 mg)를 첨가하고 마이크로파 방사선을 사용하여 10분 동안 150℃에서 가열을 계속하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc (30 ml)로 희석하고 염수 (1 x10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 0-50% EtOAc/이소헥산으로 용리시키면서 4 g 실리카 칼럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure pct00326
단계 4: 3-시아노-5-메틸벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 62, 단계 4와 유사한 방법에 의해 3-시아노-5-메틸벤질 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 3)로부터 제조하고 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다;
Figure pct00327
단계 5: 3-시아노-5-메틸벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트
3-시아노-5-메틸벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 4) (158 mg, 0.510 mmol)를 DCM (10 mL)에 현탁시키고 두세 방울의 MeOH를 첨가하여 용해성을 보조하였다. 거대다공성 탄산염 수지 (바이오타지) (510 mg, 1.530 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고 DCM으로 세척하였다. 모액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다;
Figure pct00328
단계 6: 3-시아노-5-메틸벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 63, 단계 4와 유사한 방법에 의해 3-시아노-5-메틸벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 5) 및 4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부타노일 클로라이드로부터 제조하였다;
Figure pct00329
실시예 72:
3,4- 디클로로 -5- 시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00330
단계 1: 3-브로모-4,5-디클로로벤조산
THF (12 mL)/물 (4.00 mL) 중 상업적으로 입수가능한 메틸 3-브로모-4,5-디클로로벤조에이트 (플루오로켐) (1 g, 3.52 mmol)의 교반 용액을 LiOH.H2O (0.325 g, 7.75 mmol)로 처리하고 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (50 ml) 및 물 (50 ml)로 희석하고 수성 부분을 1M HCl을 이용하여 pH 4로 산성화하였다. 수성 부분을 EtOAc (50 ml)로 추출하고 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00331
단계 2- 7: 3,4-디클로로-5-시아노벤질 4-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 3-브로모-5-메틸벤조산 (단계 1)을 3-브로모-4,5-디클로로벤조산으로 대체함으로써 실시예 71 (단계 1-6)과 유사한 방법에 의해 제조하였다;
Figure pct00332
실시예 73:
3,5- 디클로로벤질 4-(4-(2-옥소-2,3- 디히드로티아졸 -5-일) 부탄아미도 )피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00333
단계 1: tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부타노에이트
참고문헌: [J. Org. Chem, 2009, 74, 3626-3631]
DPPE (1,2-비스(디페닐포스피노)에탄) (0.084 g, 0.211 mmol) 및 비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 클로라이드 (0.071 g, 0.105 mmol)를 플라스크에 채우고 플라스크를 밀봉하였다. 플라스크를 비우고 질소로 3회 역충전하였다. DCM (30 mL)을 첨가하고 용액을 빙조에서 0℃로 냉각하였다. tert-부틸 부트-3-에노에이트 (1.140 mL, 7.03 mmol)에 이어서 피나콜보란 (1.531 mL, 10.55 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음에 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 기체 발생이 중단될 때까지 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하고 황색 오일을 수득하였다. 이소헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 40 g 실리카겔 레디셉 칼럼을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00334
단계 2: (4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)트리플루오로보레이트
참고문헌: [J. Org. Chem, 2009, 74, 3626-3631]
플루오린화수소칼륨 (1.357 mL, 6.11 mmol)의 용액을 0℃에서 MeOH (18 mL) 중 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)부타노에이트 (단계 1) (550 mg, 1.527 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하여 밤새 고 진공하에 건조시켰다. 생성된 백색 고체를 헥산으로 연화처리하고 밤새 고 진공하에 건조시켰다. 고체를 고온 아세톤 (3 x10 mL)으로 연화처리하였다. 합해진 세척액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00335
단계 3: tert-부틸 4-(2-메톡시티아졸-5-일)부타노에이트
참고문헌: [J. Org. chem. 2009, 74, 3626-3631]
(4-(tert-부톡시)-4-옥소부틸)트리플루오로보레이트 (단계 2) (103 mg, 0.412 mmol), Pd(OAc)2 (0.926 mg, 4.12 μmol), RuPhos (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐) (3.68 mg, 8.25 μmol), 탄산칼륨 (171 mg, 1.237 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시티아졸 (80 mg, 0.412 mmol)을 플라스크에 채우고 플라스크를 밀봉하였다. 플라스크를 비우고 질소로 3회 역충전하였다. 탈기된 톨루엔 (2 mL) 및 탈기된 물 (0.2 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다.
생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고 실리카의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 합해진 여과물 및 세척액을 합하고 감압 하에 농축하여 검을 수득하였다. 이소헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 12 g 실리카겔 레디셉 칼럼을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
단계 4: 4-(2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-일)부탄산
디옥산 중 4M HCl (0.5 mL, 2.000 mmol)을 0℃에서 디옥산 (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-(2-메톡시 티아졸-5-일)부타노에이트 (단계 3) (20 mg, 0.078 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 톨루엔 (20 mL)으로 희석하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다;
Figure pct00337
단계 5: 3,5-디클로로벤질 4-(4-(2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 66 단계 3과 유사한 방법에 의해 4-(2-옥소-2,3-디히드로티아졸-5-일)부탄산 (단계 4) 및 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 17, 단계 2)로부터 제조하였다;
Figure pct00338
실시예 74:
3,5- 디클로로벤질 4-(4-(1H- 테트라졸 -5-일) 부탄아미도 )피페리딘-1- 카르복실레이트
Figure pct00339
단계 1: N-(4-메톡시벤질)펜트-4-엔아미드
T3P® (12.89 mL, 21.87 mmol)를 에틸 아세테이트 (60 mL) 중 4-메톡실벤질아민 (2.86 mL, 21.87 mmol), 펜트-4-엔산 (2.455 mL, 24.06 mmol) 및 TEA (12.19 mL, 87 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 부분을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 2M HCl (50 mL), 포화 중탄산나트륨 (50 mL), 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다;
Figure pct00340
단계 2: N-(4-메톡시벤질)펜트-4-엔티오아미드
P2S5 (2.027 g, 9.12 mmol)를 TBME (100 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)펜트-4-엔아미드 (단계 1) (2 g, 9.12 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가 분량의 P2S5 (1 g, 4.55 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트® (필터 물질)를 통해 여과시키고 필터 패드를 TBME (100 mL)로 세척하였다. 합해진 유기 추출물을 감압 하에 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을, 이소헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 80 g 실리카겔 레디셉 칼럼을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00341
단계 3: 5-(부트-3-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸
디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (1027 mg, 4.46 mmol)를 THF (20 mL) 중 N-(4-메톡시벤질)펜트-4-엔티오아미드 (단계 2) (700 mg, 2.97 mmol), TMSN3 (트리메틸실릴 아지드) (0.592 mL, 4.46 mmol) 및 SMOPEX-301™ (트리페닐포스핀으로 관능화된 폴리프로필렌 섬유) (4462 mg, 4.46 mmol)의 혼합물에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고 THF (3 x 50 mL)로 세척하였다. 합해진 여과물 및 세척액을 감압 하에 주의 깊게 농축하여 검을 수득하였다. 이소헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키면서 80 g 실리카겔 레디셉 칼럼을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00342
단계 4: 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)부탄-1-올
참고문헌: [Synlett (13), 1845-1848, 2011]
9-보라비시클로[3.3.1]노난 (THF 중 0.5M, 6.54 ml, 3.27 mmol)을 N2 하에 THF (3 mL) 중 5-(부트-3-엔-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸 (단계 3) (266 mg, 1.09 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. EtOH (0.191 ml, 3.27 mmol)에 이어서 4M NaOH (수성) (0.478 ml, 1.912 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 H2O2 (30% 용액, 0.557 ml, 5.45 mmol)를 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 염수 (20 mL)를 첨가하고 혼합물을 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 검을 수득하였다. 이소헥산 중 EtOAc로 용리시키면서 실리카 상에서 크로마토그래피 (실리카 레디셉 12 g 칼럼)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure pct00343
단계 5: 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)부탄산
참고문헌: [Synlett (13), 1845-1848, 2011]
NaOCl (520 μL, 0.839 mmol)을 아세토니트릴 (840 μL) 및 물 (2 mL) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)부탄-1-올 (단계 4) (110 mg, 0.419 mmol), KBr (10.00 mg, 0.084 mmol), TEMPO ((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥시다닐) (13.10 mg, 0.084 mmol) 및 포화 NaHCO3 (수성) (840 μL, 0.419 mmol)을 포함하는 혼합물에 주의 깊게 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 1M HCl 용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (5 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 투명 검으로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다;
Figure pct00344
단계 6: 3,5-디클로로벤질 4-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 66 단계 3과 유사한 방법에 의해 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)부탄산 (단계 5) 및 3,5-디클로로벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예 17, 단계 2)로부터 제조하였다;
Figure pct00345
단계 7: 3,5-디클로로벤질 4-(4-(1H-테트라졸-5-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트
세릭 암모늄 니트레이트 (195 mg, 0.356 mmol)를 아세토니트릴 (500 μL)과 물 (50 μL)의 혼합물 중 3,5-디클로로벤질 4-(4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-5-일)부탄아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 6) (50 mg, 0.089 mmol)의 용액에 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1M HCl 용액으로 산성화하고 에틸 아세테이트 (3 x10 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 물 (0.1% 포름산) 중 30-70% MeCN (0.1% 포름산)으로 용리시키면서 정제용 HPLC에 의해 정제하여 생성물 분획을 수득하고 이를 합하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 검을 MeCN (x2)과 공비혼합하고 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00346
실시예 75:
3- 클로로 -5- 시아노벤질 4-((4-(1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00347
단계 1: 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠
참고문헌: [PCT 국제 출원, 2011053542, Schlegel, Kelly-Ann et al.]
DMF (40 ml) 중 상업적으로 입수가능한 4-메톡시벤질 클로라이드 (8.52 mL, 62.8 mmol)에 소듐 아지드 (4.08 g, 62.8 mmol)를 첨가하고 생성된 현탁액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 에테르 (400 mL)로 희석하고 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4) 주의 깊게 농축하여 (수조 온도 20℃) 표제 화합물을 투명 오일로서 수득하였다;
단계 2: 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-1-올
참고문헌: [J. Org. Chem. 2007, 72, 10247-10250. Thomas L. Mindt* and Roger Schibli]
t-BuOH (120 ml) 및 물 (150 ml) 중 5-헥시놀 (1.203 g, 12.26 mmol)에 1-(아지도메틸)-4-메톡시벤젠 (단계 1) (2 g, 12.26 mmol) 및 아세트산구리(II) (0.223 g, 1.226 mmol)를 첨가하였다. 녹색/청색 용액이 형성되었다. 소듐 L-아스코르베이트 (0.486 g, 2.451 mmol)를 첨가하고 생성된 백색 현탁액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 녹색/청색 용액이 형성되고 이를 절반의 부피로 농축하였다. NaCl을 첨가하고 생성된 침전물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 이소헥산으로 연화처리하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00348
단계 3: 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄알
DCM (40 ml) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄-1-올 (단계 2) (1 g, 3.83 mmol)에 데스-마틴 퍼아이오디난 (1.623 g, 3.83 mmol)을 첨가하였다. 생성된 담청색/녹색 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음에 1N NaOH 용액 (40 ml)으로 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (2 x 50 ml)으로 추출하고 합해진 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct00349
단계 4: 3-클로로-5-시아노벤질 4-((4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
EtOAc 중 3-클로로-5-시아노벤질 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 HCl 염 (실시예 64, 단계 3) (329 mg, 0.995 mmol)에 NaHCO3 용액을 첨가하였다. 유기 부분을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여 아민 유리 염기를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. 여기에 DCM (10 ml) 중 4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부탄알 (단계 3) (258 mg, 0.995 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (422 mg, 1.990 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 5시간 동안 실온에서 교반한 후 반응물을 2N NaOH 용액 (20 ml)으로 켄칭하였다. 수성 부분을 분리하고 DCM (20 ml)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 감압 하에 농축하여 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 20 g 실리카 카트리지에 적용하고 DCM 중 0-10% MeOH (1% 수성 880 암모니아를 함유하는 10% MeOH/DCM으로부터 희석됨)로 용리시켰다. 생성물 분획을 합하고 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다;
Figure pct00350
단계 5: 3-클로로-5-시아노벤질 4-((4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
표제 화합물을 실시예 74, 단계 7과 유사하게 3-클로로-5-시아노벤질 4-((4-(1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)부틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 4)로부터 제조하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고 1% 수성 880 NH3/DCM을 함유하는 0-20% MeOH로 용리시키면서 실리카 상에 건조 로딩하였다. 생성물 분획을 합하고 농축하였다. 잔류물을 MeOH (3 ml)에 용해시키고 에테르 중 2N HCl (1 ml)로 처리하였다. 혼합물을 열총으로 가온한 다음에 용액이 탁해질 때까지 에테르를 첨가하였다. 실온으로 냉각한 후, 검이 형성되었다. MeOH (5 ml)에 이어서 에틸 아세테이트 (50 ml)를 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 EtOAc로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 회백색 고체를 45℃에서 2시간 동안 진공하에 이어서 진공하에 100℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure pct00351
생물학적 데이터:
본 발명의 화합물은 ATX 억제제로서 적합하며 하기 검정으로 시험할 수 있다.
시약 - LPC (올레오일 (18:1))를 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids) (앨라배마주 엘라배스터)로부터 구매하고 메탄올에 20 mM으로 가용화시켰다. 앰플렉스 레드(Amplex Red)를 인비트로겐 라이프 테크놀로지스(Invitrogen Life Technologies) (영국 페이즐리)로부터 구입하고 DMSO에 10 mM으로 용해시켰다. 콜린 옥시다제 및 양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP)를 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) (영국 도싯)로부터 구입하고 HBSS에 각각 20 U/ml 및 200 U/ml로 용해시켰다. 모든 시약을 단일 사용 분취액으로 -20℃에서 보관하였다. 모든 실험 측정을 사용 직전에 제조된 검정 완충제 (HBSS, 0.01% BSA (본질적으로 지방산 유리))중에서 수행하였다.
단백질 - 재조합 인간 ATX를 인간 배아 신장 (HEK) 세포 제제 중에서 노파르티스(Novartis) (스위스 바젤)에서 제조하고, -80℃에서 보관된 26 mg/ml (26 μM) 스톡의 단일 사용 분취액으로 보관하였다.
방법 - 모든 실험 측정을 블랙 384 웰 폴리스티렌 (낮은 부피, 둥근 바닥, 코닝(Corning) (3676)) 플레이트에서 수행하였다. 퍼킨엘머 엔비젼(PerkinElmer EnVision) (형광 강도(Fluorescence Intensity)/흡광도 단색기(Absorbance Monochromator)) 또는 테칸 인피니트(Tecan Infinite) 200 PRO 시리즈 플레이트 판독기를 사용하여 형광 강도에서의 변화를 검출하였다.
ATX 억제 평가 - ATX 활성은 ATX (10 nM), 콜린 옥시다제 (0.1 U/ml), HRP (100 U/ml), 앰플렉스 레드 (50 μM) 및 LPC 18:1 (10 μM)을 함유하는 반응물에서 방출된 콜린을 측정함으로써 결정하였다. 본 발명의 화합물을 이중으로 1 μM으로부터 10 포인트 계열 희석으로서 제조하고 나머지 시약의 첨가 전에 20분 동안 37℃에서 ATX로 예비-인큐베이션하였다. 유리된 콜린은 40분의 기간에 걸쳐 2분마다 37℃에서 생성물 레조루핀의 형광 강도 (λex 530 nm, λem 590 nm)에서의 변화로부터 측정하였다. ATX 활성은 진행 곡선의 선형 부분의 기울기로서 측정하였다 (전형적으로 14분 내지 24분).
데이터 분석 - 기울기 데이터를 그래프패드 프리즘(Graphpad prism) (그래프패드(Graphpad) 소프트웨어, 캘리포니아주 샌 디에이고)으로 외삽하고 여기서 데이터를 수학식 1에 적합시켰다.
<수학식 1>
Figure pct00352
IC50 값은 총 활성을 50%만큼 감소시킨 화합물의 농도로부터 결정되고 n ≥ 2의 평균을 나타낸다.
표 1: 하기 표는 상기 검정으로 측정된 예시된 화합물에 대한 IC50 값을 제공한다.
Figure pct00353
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
하기 3개의 화합물을 동일 검정으로 시험하였으나 본 발명의 범주 밖에 해당된다.
Figure pct00358

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00359

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00360
    로부터 선택되고;
    A'는 O, S 및 NR2a로부터 선택되고;
    A"는 O 및 S로부터 선택되고;
    Y1은 -(CR2bR2c)m- 또는 -CH=CH-이고;
    X는 -C(=O)-, -N(R3)-C(=O)-, -C(=O)-N(R3)-, -N(R3)- 및 -CH2-로부터 선택되고;
    Y2는 -(CR4aR4b)n-이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-이고 A가 HO-C(=O)-가 아닌 경우, m과 n의 합은 2 이상 5 이하이고;
    여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-이고 A가 HO-C(=O)-인 경우, m과 n의 합은 2 이상 7 이하이거나;
    A-Y1-X-는
    Figure pct00361
    이고;
    L은
    Figure pct00362

    Figure pct00363
    로부터 선택되고;
    W는 CH 또는 N이고;
    Z는 CH2, O 및 NR5c로부터 선택되고;
    Y3은 -O-(CR6aR6b)-, -(CR6cR6d)-O-, -CH=CH-, -CR6eR6f-CR6gR6h-, 및 -O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-로부터 선택되고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
    (a) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
    (b) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1c는 할로겐이고; R1a 및 R1e는 H인 것;
    (c) R1b는 C1- 4알킬이고; R1d는 C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
    (d) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
    (e) R1b는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H이고; R1d는 H 또는 CN인 것;
    (f) R1a는 할로겐이고; R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1b, R1d 및 R1e는 H인 것;
    (g) R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1b 및 R1e는 H이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, 또는 H인 것
    중 어느 하나에 따라 정의되고;
    R2는 H, C1- 4알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
    R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i, R6j, R6k 및 R6l은 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가
    Figure pct00364
    로부터 선택되고;
    Y1이 -(CR2bR2c)m- 또는 -CH=CH-이고;
    X가 -C(=O)-, -N(R3)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(R3)-으로부터 선택되고;
    Y2가 -(CR4aR4b)n-이고;
    m이 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    n이 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    여기서 Y1이 -(CR2bR2c)m-인 경우, m과 n의 합이 2 이상 5 이하이고;
    L이
    Figure pct00365
    로부터 선택되고;
    W가 CH 또는 N이고;
    Z가 CH2, O 및 NR5c로부터 선택되고;
    Y3이 -O-(CR6aR6b)-, -(CR6cR6d)-O-, -CH=CH-, -CR6eR6f-CR6gR6h-, 및 -O-(CR6iR6j-CR6kR6l)-로부터 선택되고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e가
    (a) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
    (b) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1c는 할로겐이고; R1a 및 R1e는 H인 것;
    (c) R1b는 C1- 4알킬이고; R1d는 C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시 또는 CN이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
    (d) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
    (e) R1b는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H이고; R1d는 H 또는 CN인 것;
    (f) R1a는 할로겐이고; R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1b, R1d 및 R1e는 H인 것;
    (g) R1c는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1b 및 R1e는 H이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬, C1- 4할로알콕시, 또는 H인 것
    중 어느 하나에 따라 정의되고;
    R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R5a, R5b, R5c, R6a, R6b, R6c, R6d, R6e, R6f, R6g, R6h, R6i, R6j, R6k 및 R6l이 독립적으로 H 및 C1- 4알킬로부터 선택되는 것인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00366

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00367
    로부터 선택되고;
    Y1은 -(CR2bR2c)m-이고;
    X는 -N(R3)-C(=O)- 및 -C(=O)-N(R3)-으로부터 선택되고;
    Y2는 -(CR4aR4b)n-이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택되고;
    여기서 m과 n의 합이 2 이상 5 이하이고;
    W는 CH 또는 N이고;
    Y3은 -O-(CR6aR6b)- 및 -CH=CH-로부터 선택되고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
    (a) R1b는 할로겐이고; R1d는 할로겐, CN, C1- 4알킬, C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
    (b) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것
    중 어느 하나에 따라 정의되고;
    R2b, R2c, R3, R4a, R4b, R4c, R4d, R6a 및 R6b는 독립적으로 H 및 C1- 4알킬로부터 선택된다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00368

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00369
    로부터 선택되고;
    Y1은 -(CH2)m-이고;
    X는 -NH-C(=O)- 및 -C(=O)-NH-로부터 선택되고;
    Y2는 -(CH2)n-이고;
    m은 2, 3 및 4로부터 선택되고, n은 0 및 1로부터 선택되거나;
    m은 0 및 1로부터 선택되고, n은 2 및 3으로부터 선택되고;
    Y3은 -O-(CH2)-로부터 선택되고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
    (a) R1b는 클로로이고; R1d는 할로겐이고 R1a, R1c 및 R1e는 H인 것;
    (b) R1b는 CN이고; R1d는 C1- 4할로알킬 또는 C1- 4할로알콕시이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것에 따라 정의된다.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00370

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00371
    로부터 선택되고;
    Y1은 -(CH2)m-이고;
    X는 -C(=O)-NH-이고;
    Y2는 -(CH2)n-이고;
    m은 2, 3 및 4로부터 선택되고, n은 0 및 1로부터 선택되고;
    Y3은 -O-(CH2)-이고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
    (a) R1b 및 R1d는 클로로이고 R1a, R1c 및 R1e는 H인 것; 또는
    (b) R1b는 CN이고; R1d는 CF3 또는 OCF3이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것에 따라 정의된다.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 화합물 또는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00372

    상기 식에서,
    A는
    Figure pct00373
    로부터 선택되고
    Y1은 -(CH2)m-이고;
    X는 -C(=O)-NH-이고;
    Y2는 -(CH2)n-이고;
    m은 3 또는 4이고, n은 0이고;
    Y3은 -O-(CH2)-이고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e는
    (a) R1b 및 R1d는 클로로이고 R1a, R1c 및 R1e는 H인 것; 또는
    (b) R1b는 CN이고; R1d는 CF3이고; R1a, R1c 및 R1e는 H인 것에 따라 정의된다.
  7. 제1항에 있어서, 실시양태 30 내지 106 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 화합물 또는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료 활성 공동-작용제를 포함하는 제약 조합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 의약에서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환, 통증, 천식 및 COPD로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 화합물.
  12. 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환, 통증, 천식 및 COPD로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환, 통증, 천식 및 COPD로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증, 소양증, 간경변증, 암, 당뇨병, 신장 질환, 통증, 천식 및 COPD로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  15. 질환 또는 병태가 특발성 폐 섬유증 또는 소양증인, 제11항에 따른 화합물, 제12항 또는 제13항에 따른 용도, 제14항에 따른 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102502940B1 (ko) * 2021-11-30 2023-02-24 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 오토탁신 저해제로서의 신규 화합물 및 이의 용도
KR102587919B1 (ko) * 2022-07-22 2023-10-11 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3243826T3 (da) 2012-04-26 2020-02-03 Bristol Myers Squibb Co Imidazothiadiazol-og imidazopyrazinderivater som proteaseaktiverede receptor 4- (par4) hæmmere til behandling af blodpladeaggregation
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
JP6437452B2 (ja) 2013-01-14 2018-12-12 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
NZ710079A (en) 2013-01-15 2020-01-31 Incyte Holdings Corp Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
WO2015015446A1 (en) * 2013-07-30 2015-02-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Topical compositions for treatment of excessive sweating and methods of use thereof
AR097431A1 (es) 2013-08-23 2016-03-16 Incyte Corp Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina útiles como inhibidores de quinasas pim
WO2015042053A1 (en) 2013-09-17 2015-03-26 Pharmakea, Inc. Vinyl autotaxin inhibitor compounds
US9951026B2 (en) 2013-09-17 2018-04-24 Pharmakea, Inc. Heterocyclic vinyl autotaxin inhibitor compounds
WO2015048301A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Pharmakea, Inc. Autotaxin inhibitor compounds
BR112016010221A2 (pt) 2013-11-22 2018-05-02 Pharmakea Inc inibidores tetracíclicos de autotaxina.
LT3071561T (lt) 2013-11-22 2021-08-25 Sabre Therapeutics Llc Autotaksino inhibitorių junginiai
US9822124B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
US9051320B1 (en) 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
KR102022866B1 (ko) * 2014-08-19 2019-09-19 상하이 하이헤 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 억제제인 인다졸계 화합물 및 이의 제조와 응용
JP6723264B2 (ja) 2015-01-20 2020-07-15 ノバルティス アーゲー Ｐｅｔイメージング剤
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
US10632104B2 (en) 2015-05-27 2020-04-28 Sabre Therapeutics Llc Autotaxin inhibitors and uses thereof
WO2016196244A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3302465A1 (en) 2015-06-05 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
US10906874B2 (en) 2016-09-18 2021-02-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with OCT4
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
AU2019236196A1 (en) 2018-03-14 2020-10-08 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4
CN112672791B (zh) 2018-09-21 2023-10-03 辉瑞公司 用作ccr6抑制剂的n-取代二氧代环丁烯基氨基-3-羟基-吡啶甲酰胺
WO2022053651A2 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Precirix N.V. Antibody fragment against fap
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
JPS58163382U (ja) 1982-04-28 1983-10-31 有限会社森製作所 二輪車用ヘツドパ−ツ組立体
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
JP3810097B2 (ja) 1993-01-15 2006-08-16 明治製菓株式会社 ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
US6051397A (en) 1993-11-16 2000-04-18 Max Planck Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften DNA encoding MCK-10, a novel receptor tyrosine kinase
US6159938A (en) 1994-11-21 2000-12-12 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles
NZ322422A (en) 1995-12-07 2000-02-28 Jago Pharma Ag Inhalator designed to provide multiple doses of a dry pharmacological powder
TR199801265T2 (xx) 1996-01-03 1998-10-21 Glaxo Group Limited ��e soluma cihaz�.
AU714886B2 (en) 1996-02-21 2000-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Powdered medication inhaler
EP1105412A1 (en) 1998-08-17 2001-06-13 Cortech, Inc. Serine protease inhibitors comprising alpha-keto heterocycles
US6100279A (en) 1998-11-05 2000-08-08 Schering Corporation Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
US7069929B2 (en) 2000-02-01 2006-07-04 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
PT1340757E (pt) 2000-11-16 2006-12-29 Sankyo Co Derivados 1-metilcarbapenem
WO2002080928A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
JP2004537526A (ja) * 2001-06-12 2004-12-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 片頭痛の治療又は予防用ｎｒ２ｂ受容体拮抗薬
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
WO2004048363A1 (ja) 2002-11-22 2004-06-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited イミダゾール誘導体、その製造法および用途
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
US7049323B2 (en) 2003-04-25 2006-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
US7432379B2 (en) 2003-05-02 2008-10-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazole derivatives and related compounds as bradykinin B1 receptor antagonists
WO2005016883A2 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Icos Corporation Acrylamide derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
GB2407042B (en) 2003-10-17 2007-10-24 Vectura Ltd Inhaler
TW200526641A (en) 2003-12-26 2005-08-16 Daiichi Seiyaku Co Amidopyrazole derivatives
MXPA06009515A (es) 2004-02-24 2007-03-26 Microdose Technologies Inc Metodo y aparato para el suministro de medicamentos a base de un chorro sintetico.
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0413960D0 (en) 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0428416D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
GB0428418D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
AR053662A1 (es) 2005-01-21 2007-05-16 Astex Therapeutics Ltd Compuestos de pirazol inhibidores de la actividad quinasa cdk y gsk
US20090131470A1 (en) 2005-06-11 2009-05-21 Vernalis R & D Limited Pyrazole-substituted benzimidazole derivatives for use in the treatment of cancer and autoimmune disorders
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
CN102659774A (zh) 2005-08-15 2012-09-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物
US20090111778A1 (en) 2005-11-18 2009-04-30 Richard Apodaca 2-Keto-Oxazoles as Modulators of Fatty Acid Amide Hydrolase
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
US8573197B2 (en) 2006-10-25 2013-11-05 Novartis Ag Powder dispersion apparatus, method of making and using the apparatus, and components that can be used on the apparatus and other devices
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
DE102007047738A1 (de) 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
WO2009080226A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Sanofis-Aventis Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
EP2257326A2 (en) 2008-03-21 2010-12-08 Novartis AG Powder dispersion apparatus
DE102008059578A1 (de) 2008-11-28 2010-06-10 Merck Patent Gmbh Benzo-Naphtyridin Verbindungen
JP5697601B2 (ja) 2008-12-01 2015-04-08 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 癌に対するオータキシン阻害剤としての２，５−ジアミノ−置換ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
WO2010097374A1 (de) 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
EP2623101B1 (en) 2009-04-02 2021-04-21 Merck Patent GmbH Piperidine and piperazine derivatives as autotaxin inhibitors
AU2010230646B2 (en) 2009-04-02 2015-11-26 Merck Patent Gmbh Heterocyclic compounds as autotaxin inhibitors
EP2414346B1 (en) 2009-04-02 2015-06-24 Merck Patent GmbH Autotaxin inhibitors
DE102009033392A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Verbindungen als Autotaxin-Inhibitoren II
DE102009049211A1 (de) 2009-10-13 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Sulfoxide
US8987310B2 (en) 2009-10-30 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists
AU2011232058B2 (en) 2010-03-26 2016-09-08 Merck Patent Gmbh Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors
CN103201262B (zh) 2010-08-20 2016-06-01 艾米拉医药股份有限公司 自分泌运动因子抑制剂及其用途
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CN104364239B (zh) 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
AR092645A1 (es) 2012-09-25 2015-04-29 Hoffmann La Roche Derivados biciclicos inhibidores de autotaxina (atx)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102502940B1 (ko) * 2021-11-30 2023-02-24 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 오토탁신 저해제로서의 신규 화합물 및 이의 용도
WO2023101326A1 (ko) * 2021-11-30 2023-06-08 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 오토탁신 저해제로서의 신규 화합물 및 이의 용도
KR102587919B1 (ko) * 2022-07-22 2023-10-11 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물
WO2024019597A1 (ko) * 2022-07-22 2024-01-25 주식회사 넥스트젠바이오사이언스 신규한 헤테로사이클릭 화합물 및 이를 포함하는 오토탁신 저해용 약학 조성물

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