PL198847B1 - Agoniści receptora ß₂-adrenergicznego, kompozycje zawierające takie związki, zastosowanie agonistów receptora ß₂-adrenergicznego i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Agoniści receptora ß₂-adrenergicznego, kompozycje zawierające takie związki, zastosowanie agonistów receptora ß₂-adrenergicznego i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL198847B1
PL198847B1 PL352100A PL35210000A PL198847B1 PL 198847 B1 PL198847 B1 PL 198847B1 PL 352100 A PL352100 A PL 352100A PL 35210000 A PL35210000 A PL 35210000A PL 198847 B1 PL198847 B1 PL 198847B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
ethyl
hydrogen
indan
ylamino
Prior art date
Application number
PL352100A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352100A1 (en
Inventor
Bernard Cuenoud
Ian Bruce
Robin Alec Fairhurst
David Beattie
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10854788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL198847(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL352100A1 publication Critical patent/PL352100A1/xx
Publication of PL198847B1 publication Critical patent/PL198847B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy zwi azków o ogólnym wzorze I, w postaci wolnej lub w postaci soli lub solwatów, w którym to wzorze Ar oznacza gru- p e o ogólnym wzorze II, gdzie Y oznacza w e- giel lub azot otrzymywania ich i zastosowania jako farmaceutyków, zw laszcza do leczenia czopuj acych lub zapalnych chorób dróg odde- chowych. PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy związków organicznych będących agonistami receptora e2-adrenergicznego, kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki, zastosowania agonistów receptora e2-adrenergicznego jako środków farmaceutycznych, oraz sposobu ich wytwarzania.
Dokument EP882704 opisuje 3,4-dipodstawione pochodne fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu, takie jak 2-[(2S-2-[[2RS-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)etylo]-amino]1.2.3.4- tetrahydronaftalen-7-yloksy]-N,N-dimetyloacetamid, wykazujące właściwości stymulujące receptor e2-adrenergiczny oraz stwierdza, że mogą być one użyteczne miedzy innymi jako leki rozszerzające oskrzela.
Zgłoszenie WO99/09001 opisuje 3,4-dipodstawione pochodne fenyloetanoloaminotetralinokarboksyamidu, analogiczne do związków opisanych w EP882704, ale posiadających konfigurację R,R zamiast R,S.
Zgłoszenie WO93/18007 opisuje pochodne karbostyryloetanoloaminotetraliny, takie jak 5-[1-hydroksy-2-[(1,2,3,4-tetrahydro-7-metoksy-2-naftalenylo)amino]etylo]-8-fenylometoksy)-2(1H)-chinolinon, które określa się jako związki działające na receptor e2-adrenergiczny, użyteczne jako leki rozszerzające oskrzela.
Dokument EP894787 opisuje 3,4-dipodstawione pochodne karboksylanu fenyloetanoloaminotetraliny, takie jak 5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hydroksy-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)etylo]amino]-1,2,3.4- tetrahydronaftalen-7-yloksy]walerianian etylu, które określa się jako związki działające na receptor e2-adrenergiczny, użyteczne między innymi jako leki rozszerzające oskrzela.
Zgłoszenie WO93/15041 opisuje pochodne arylo- oraz heterocykloetanoloaminobenzocykloheptenu, takie jak (1R,6'S)-2-[3-etoksykarbonylometoksy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-6-ylo)amino]-1-(3chlorofenylo)etanol, które wykazują właściwości selektywnych względem jelita środków sympatykomimetycznych oraz środków przeciwko częstomoczowi.
Zgłoszenie WO92/18461 opisuje podstawione pochodne fenyloetanoloaminotetrahydro-naftalenu, takie jak (-)1-(3-chloro-4-hydroksyfenylo)-2-[[(2S)-7-etoksykarbonylometoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo]-amino]etanol, które wykazują właściwości selektywnych względem jelita środków sympatykomimetycznych oraz środków przeciwko częstomoczowi.
Przedmiotem wynalazku jest związek o ogólnym wzorze I
w postaci wolnej, albo w postaci soli, gdzie Ar oznacza grupę o ogólnym wzorze II
1
R1 oznacza wodór albo hydroksyl
PL 198 847 B1
R2 oznacza wodór,
R3 oznacza wodór, metyl albo etyl,
R4 oznacza wodór, metyl, etyl albo metoksyl,
R5 oznacza wodór, C1-4 alkil, metoksyl albo metoksymetyl,
R6 oznacza wodór, C1-4 alkil, metoksyl albo metoksymetyl,
R7 oznacza wodór, metyl, etyl albo metoksyl, albo
R4 oraz R5, R5 oraz R6, lub R6 oraz R7 razem, wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub 5- lub 6-członowy pierścień O-heterocykliczny zawierający 2 atomy tlenu,
13 13 14 14
R8 oznacza -NHR13, gdzie R13 oznacza wodór; C1-3 alkil; -COR14, gdzie R14 oznacza wodór; albo -SO2R17, gdzie R17 oznacza C1-3 alkil,
R9 oznacza wodór,
18 18 9 albo R8 oznacza -NHR18, gdzie -NHR18 oraz R9 razem, wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień N-heterocykliczny,
R10 oznacza -OR19, gdzie R19 oznacza wodór,
X oznacza metyl, n oznacza 1 lub 2, q oraz r oznaczają zero lub 1, a suma q+r wynosi 1 lub 2; oraz 1 atom węgla oznakowany gwiazdką * ma konfigurację R lub S, albo ich kombinację, gdy R1 oznacza hydroksyl.
18 18 9
Korzystnie, R8 oznacza -NHR18, a -NHR18 i R9 razem oznaczają grupę o ogólnym wzorze -NH-CO-R23, gdzie R23 oznacza grupę alkilenową albo alkenylenową.
q oznacza 1, a r oznacza zero lub 1.
W innym korzystnym wariancie wynalazku, R4 oraz R5, R5 oraz R6, lub R6 oraz R7 razem, wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub 5- lub 6-członowy pierścień O-heterocykliczny zawierający 2 atomy tlenu.
W jeszcze innym korzystnym wariancie według wynalazku, Ar oznacza grupę o wzorze II albo IIIa
30 31 gdzie R29, R30 i R31 oznaczają niezależnie wodór albo metyl.
W kolejnym korzystnym wariancie wynalazku, Ar oznacza grupę o ogólnym wzorze XV
14 14 17 17 gdzie, R13 oznacza wodór; C1-3 alkil; -COR14, gdzie R14 oznacza wodór; albo -SO2R17, gdzie R17 oznacza C1-3 alkil.
PL 198 847 B1
W kolejnym korzystnym wariancie wynalazku, R4 i R7 są identyczne i każdy oznacza wodór, metyl, etyl, albo metoksyl, oraz albo R5 i R6 są identyczne i oznaczają atomy wodoru, C1-4 alkil albo metoksymetyl, albo R5 i R6 oznaczają razem -(CH2)s- albo -O(CH2)tO-, gdzie s oznacza 4, a t oznacza 2.
W jeszcze innym korzystnym wariancie wedł ug wynalazku, Ar oznacza grupę o wzorze III albo IIIa albo grupę o wzorze XV,
R1 oznacza hydroksyl,
R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a
R4 i R7 są identyczne i każdy oznacza wodór, metyl, etyl lub metoksyl, oraz albo R5 i R6 są identyczne i każdy oznacza wodór, C1-4 alkil lub metoksymetyl, albo R5 i R6 oznaczają razem -(CH2)4- albo -O(CH2)2O-.
Korzystnie, R1 oznacza hydroksyl, a atom węgla we wzorze I oznaczony gwiazdką (*) ma konfigurację R.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze I
w postaci wolnej albo postaci soli, w którym Ar oznacza grupę o wzorze III
30 31 1 2 3 29 R30 i R31 oznaczają niezależnie wodór, R1 oznacza hydroksyl, R2 i R3 oznaczają atogdzie R my wodoru, oraz n oznacza 1, każ dy z R4 n oznacza 1, każ dy z R4 n oznacza 1, każ dy z R4 n oznacza 1, każ dy z R4 n oznacza 1, każ dy z R4
R7 oznacza metoksyl, a każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru, albo
R7 oznacza atom wodoru, a każdy z R5 i R6 oznacza etyl, albo
R7 oznacza atom wodoru, a każdy z R5 i R6 oznacza metyl, albo
R7 oznacza etyl, a każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru, albo
R7 oznacza atom wodoru, a R5 i R6 oznaczają razem -(CH2)4- albo 7 5 6 n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a R5 i R6 oznaczają razem -O(CH2)2O-, albo n oznacza 1, każ dy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a każ dy z R5 i R6 oznacza CH3(CH2)3-, albo n oznacza 1, każ dy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a każ dy z R5 i R6 oznacza CH3(CH2)2-, albo n oznacza 2, a każdy z R4, R7, R5 i R6 oznacza atom wodoru, n oznacza 1, każ dy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a każ dy z R5 i R6 oznacza metoksymetyl, albo w którym
Ar oznacza grupę o wzorze XV
PL 198 847 B1
gdzie R13 oznacza wodór, R1 oznacza hydroksyl, każdy z R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznacza atom wodoru, a n oznacza 1, albo związek wybrany z grupy obejmującej
8-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-(indan-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on,
5-[2-(5,6-dimetoksy-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on,
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-3-metylo-1H-chinolin-2-on,
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-6-metylo-1H-chinolin-2-on,
8-hydroksy-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on,
N-{2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2,5,6-trimetylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo}formamid,
5-[(R)-2-(5,6-dietylo-2-metylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on, chlorowodorek (S)-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-onu, chlorowodorek 5-[(R)-1-hydroksy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yloamino)-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-onu, maleinian (R)-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-onu, N-{5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-hydroksy-fenylo}formamid, chlorowodorek 4-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-dimetyloamino-fenolu, chlorowodorek 4-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-metyloamino-fenolu, chlorowodorek N-{5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-hydroksy-fenylo}-metanosulfonamidu, (R)-8-hydroksy-5-[(S)-1-hydroksy-2-(4,5,6,7-tetrametylo-indan-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on,
8-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on,
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on,
8-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on,
5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-ylo-amino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on,
N-{2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo}-metano-sulfonamid), {2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-ylo-amino)-etylo]-fenylo}-amid kwasu etanosulfonowego, {2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo}-amid kwasupropano-1-sulfonowego,
N-{5-[2-(2-etylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-hydroksy-fenylo}-metano-sulfonamid, oraz
N-{2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2,5,6-trimetylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo}-metano-sulfonamid.
Przedmiotem wynalazku jest także określony powyżej związek o wzorze I w połączeniu ze steroidem, środkiem przeciwcholinergicznym lub przeciwmuskarynowym.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca określony powyżej związek o wzorze I, ewentualnie łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie określonego powyżej związku o wzorze I, do wytwarzania leku do leczenia stanu, któremu można zapobiegać lub który można złagodzić poprzez aktywowanie receptora e2-adrenergicznego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie określonego powyżej związku o wzorze I, do wytwarzania leku do leczenia czopującej lub zapalnej choroby dróg oddechowych.
PL 198 847 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania określonego powyżej związku o wzorze I w postaci wolnej lub soli lub solwatu, charakteryzujący się tym, że (a) dla uzyskania związku, w którym R1 oznacza hydroksyl, albo (i) prowadzi się reakcję związku o ogólnym wzorze XVI ο
1 / \ 2 XVI Ar—HC CH—FT ze związkiem o ogólnym wzorze XVII
gdzie Ar1 oznacza Ar określony powyżej albo jego formę zabezpieczoną, R2, R3, R4, R5, R6, R oraz n są określone powyżej, a R32 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, albo (ii) redukuje się związek o ogólnym wzorze XVIII
w gdzie Ar1 oznacza Ar okreś lony powyżej albo jego formę zabezpieczoną , R2, R3, R4, R5, R6, R7 oraz n są określone powyżej, przekształcając wskazaną grupę ketonową w -CH(OH)-; albo (b) dla uzyskania związku, w którym R1 oznacza wodór, redukuje się odpowiedni związek o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksyl; albo (c) dla uzyskania związku o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza C1-10 alkoksyl, albo (i) przeprowadza się reakcję O-alkilowania odpowiedniego związku o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksyl, albo (ii) przeprowadza się reakcję odpowiedniego związku, zawierającego ugrupowanie opuszczające zamiast R1, z alkoholem o ogólnym wzorze R1H, w którym
R1 oznacza alkoksyl;
oraz ewentualnie odbezpiecza się wytworzony związek o ogólnym wzorze I w formie zabezpieczonej;
i wyodrębnia się wytworzony związek o ogólnym wzorze I w wolnej postaci, lub soli, lub solwatu. Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze XVII
PL 198 847 B1 w którym
R3, R4, R5, R6, R7 oraz n są określone powyżej, przy czym R4, R5, R6, R7 są tak dobrane, że pierścień benzenowy do którego są przyłączone jest podstawiony symetrycznie, a R32 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, z wyjątkiem związków, w których każ dy z R3, R4, R5, R6, R7 oraz R32 oznacza atom wodoru, w których R4 i R7 oznaczają metyl albo metoksyl, gdy R5, R6 i R32 oznaczają atomy wodoru, oraz w których R4, R7 i R32 oznaczają atomy wodoru, gdy każdy z R5 i R6 oznacza hydroksyl, atom fluoru albo chloru.
Pojęcia używane w tym opisie mają następujące znaczenia:
„Alkil oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkil, który może oznaczać np. alkil od C1 do C10, taki jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, prosty lub rozgałęziony pentyl, prosty lub rozgałęziony heksyl, prosty lub rozgałęziony heptyl, prosty lub rozgałęziony nonyl, albo prosty lub rozgałęziony decyl. Korzystnie alkil oznacza alkil od C1 do C4. Alkil podstawiony jednym lub większą liczbą atomów fluorowca albo jedną lub większą liczbą grup hydroksylowych lub alkoksylowych może oznaczać dowolną spośród wyżej wymienionych grup alkilowych od C1 do C10, podstawioną jednym lub większą liczbą atomów fluorowca, korzystnie fluoru lub chloru, jedną lub większą liczbą grup hydroksylowych albo jedną lub większą liczbą grup alkoksylowych od C1 do C10, korzystnie od C1 do C4.
Alkoksyl oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkoksyl i może oznaczać np. alkoksyl od C1 do C10, taki jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, tert-butoksyl, albo prosty lub rozgałęziony pentoksyl, heksyloksyl, heptyloksyl, oktyloksyl, nonyloksyl lub decyloksyl. Korzystnie alkoksyl oznacza alkoksyl od C1 do C4.
Alkenyl oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkenyl, który może być niepodstawiony lub podstawiony, np. jednym lub większą liczbą atomów fluorowca albo jedną lub większą liczbą grup alkoksylowych, i może oznaczać np. alkenyl od C2 do C10, taki jak winyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, izobutenyl, albo prosty lub rozgałęziony pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl lub decenyl. Korzystnie alkenyl oznacza alkenyl od C2 do C4.
„Alkilen oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkilen, który może oznaczać np. C2-C10-alkilen, taki jak metylen, etylen, 1,2-propylen, 1,3-propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen, oktylen, nonylen lub decylen. Korzystnie alkilen oznacza C2-C4-alkilen.
Alkenylen oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony alkenylen, który może oznaczać np. C2-C10-alkenylen, taki jak winylen, propenylen, butenylen, pentenylen, heksenylen, heptenylen, oktenylen, nonenylen lub decenylen. Korzystnie alkenylen oznacza C2-C4-alkenylen.
W ogólnym wzorze I, n oznacza 1 lub 2, tj. wystę pują 2 lub 4 grupy CH3 w pierś cieniu skondensowanym ze wskazanym pierścieniem benzenowym, toteż pierścień ten jest pierścieniem albo 5-członowym, albo 7-członowym.
Grupy alkilenowe i alkenylowe korzystnie zawierają od 1 do 4 atomów węgla.
Korzystne grupy Ar wśród takich grup obejmują grupy o ogólnym wzorze III, IIIa i XV.
Związki o ogólnym wzorze (I) są zdolne do tworzenia addycyjnych soli z kwasami, zwłaszcza farmaceutycznie tolerowanych addycyjnych soli z kwasami. Farmaceutycznie tolerowane addycyjne sole z kwasami związku o ogólnym wzorze I obejmują sole kwasów nieorganicznych, np. kwasów fluorowcowodorowych, takich jak kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, kwasu azotowego, kwasu siarkowego, kwasu fosforowego; oraz kwasów organicznych, takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas benzoesowy, kwas o-hydroksybenzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas p-chlorobenzoesowy, kwas difenylooctowy, kwas trifenylooctowy, kwas 1-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy, kwas 3-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy, hydroksykwasy alifatyczne, takie jak kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy, kwasy dikarboksylowe, takie jak kwas fumarowy, kwas maleinowy lub kwas bursztynowy, oraz kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy. Sole te można wytwarzać ze związków o ogólnym wzorze I znanymi procedurami tworzenia soli.
Odpowiednimi solwatami są farmaceutycznie tolerowane solwaty, korzystnie hydraty.
Wariant (a) (i) sposobu według wynalazku można prowadzić stosując znane procedury reakcji związków epoksydowych z aminami. Korzystnie prowadzi się go bez rozpuszczalnika lub w obojętnym rozpuszczalniku, np. w węglowodorze, takim jak toluen, lub w alkoholu, takim jak n-butanol. Tempera8
PL 198 847 B1 tura reakcji korzystnie wynosi od 25°C do 200°C, zwłaszcza od 80°C do 150°C. Temperaturę tę można uzyskiwać przez konwencjonalne ogrzewanie lub przez napromienianie mikrofalami.
Wariant (a) (ii) sposobu można prowadzić stosując konwencjonalne sposoby, np. przez reakcję z borowodorkiem sodu w konwencjonalnych warunkach.
Wariant (b) sposobu można prowadzić stosując znane procedury redukcji drugorzędowych alkoholi do węglowodorów.
Wariant (c) (i) sposobu można prowadzić stosując znane procedury O-alkilowania, np. przez reakcję ze środkiem alkilującym, takim jak halogenek alkilowy, w znanych warunkach.
Wariant (c) (ii) sposobu można realizować stosując znane procedury reakcji podstawiania benzylowego, przy czym opuszczający fragment oznacza np. toluenosulfonian, metanosulfonian, atom fluorowca lub hydroksyl.
Związki o ogólnym wzorze l w wolnej postaci można przekształcać w postać soli lub w postać solwatu i odwrotnie w konwencjonalny sposób.
Związki według wynalazku można uzyskiwać z mieszaniny reakcyjnej i oczyszczać konwencjonalnym sposobem. Izomery, takie jak enancjomery, można otrzymywać w konwencjonalny sposób, np. przez frakcjonowaną krystalizację lub asymetryczną syntezę z odpowiednich asymetrycznie podstawionych, np. optycznie czynnych, substancji wyjściowych.
Związki o ogólnym wzorze XVI są związkami znanymi, albo można je wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów stosowanych do wytwarzania znanych związków, np. sposobów postępowania opisanych w Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 1563-1566. Związki o ogólnym wzorze XVI, w których atom węgla oznakowany gwiazdką * jest chiralny, można wytwarzać ze związku o ogólnym wzorze *
Ar1-CH-CH-L χ(χ
I I
OH R2 w którym Ar1 oraz R2 są zdefiniowane jak powyżej, a L oznacza opuszczający atom lub opuszczającą grupę, jak to opisano w WO 95/25104.
Związki o ogólnym wzorze XVI można alternatywnie wytwarzać przez epoksydowanie związku o ogólnym wzorze
Ar1-CH=CH-Rz XX w którym Ar1 oraz R2 oznaczają to, co określono powyżej, z zastosowaniem konwencjonalnych sposobów postępowania, takich jak stosowane tu dalej w przykładach.
Związki o ogólnym wzorze XX są znane lub można je wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów stosowanych do wytwarzania znanych związków, np. stosowanymi tu dalej w przykładach.
Związki o ogólnym wzorze XVII są znane lub można je wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów stosowanych do wytwarzania znanych związków. R32 jako grupa zabezpieczająca aminową grupę w ogólnym wzorze XVII może oznaczać znaną taką grupę, np. opisaną w Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P. G. M. Wuts, John & Sons Inc, drugie wydanie, 1991, korzystnie benzyl lub trifluoroacetyl.
3
Na przykład związki o ogólnym wzorze XVII, w których R3 oznacza wodór, można wytwarzać przez redukowanie oksymu o ogólnym wzorze
w którym R4, R5, R6, R7 oraz n są zdefiniowane jak powyżej. Redukcję można prowadzić konwencjonalnymi sposobami, stosowanymi dla redukowania oksymów do amin. Na przykład redukcję tę można prowadzić przez katalityczne uwodornianie, korzystnie z zastosowaniem palladu na węglu
PL 198 847 B1 drzewnym jako katalizatora. Uwodornienie to można przeprowadzać stosując znane procedury, np. opisane przez R. D. Sindelara i in. w J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-864. Oksymy o ogólnym wzorze XXI można wytwarzać tak, jak to opisał Sindelar i in., w cytowanym źródle, albo zbliżonymi procedurami.
Związki o ogólnym wzorze XVII, w których R4 oraz R7 oznaczają wodór, można wytwarzać przez reakcję związku o ogólnym wzorze
ze związkiem o ogólnym wzorze
R5-c=c-R6 XXIII gdzie R3, R5, R6, R32 oraz n są zdefiniowane jak powyżej. Reakcję tę można prowadzić w obecności katalizatora, takiego jak chlorek tris(trifenylofosfino)rodu. Temperatura reakcji może wynosić np. od 60 do 120°C. Reakcję tę korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, np. etanolu, gdy temperatura reakcji korzystnie jest bliska temperatury orosienia tego rozpuszczalnika. Reakcję można prowadzić stosując znane procedury, np. opisane w WO 96/23760. Jeśli R5 oraz R6 oznaczają trialkilosilil, to reakcję między związkami o ogólnych wzorach XXII i XXIII można prowadzić w obecności katalizatora będącego karbonylowym kompleksem metalu, np. z zastosowaniem procedury opisanej przez K. P. C. Vollhardta i R. Miliarda w J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(12), 4058, albo zbliżonym sposobem postępowania. Związki o ogólnym wzorze XXII można wytwarzać tak, jak to przedstawiono w WO 96/23760 lub zbli ż onym sposobem postę powania. Zwią zki o ogólnym wzorze XXIII są znane, albo można je wytwarzać znanymi procedurami.
3
Związki o ogólnym wzorze XVII, w których R3 oznacza alkil, zwłaszcza metyl, a n oznacza 1, można wytwarzać przez animowanie odpowiedniego 2-alkilo-indan-1-onu z zastosowaniem amoniaku oraz K3Fe(CN)6, np. sposobem Fornuma i Carlsona, Synthesis 1972, 191.
Określone tu wcześniej związki o ogólnym wzorze XVII, w których R4, R5, R6 oraz R7 są takie, że pierścień benzenowy, do którego są one przyłączone, jest symetrycznie podstawiony, są nowe, jeśli są różne od związków, w których R4, R5, R6, R7 oraz R30 wszystkie oznaczają wodór, w których R4 oraz R7 oznaczają metyl lub metoksyl, gdy R5, R6 oraz R30 wszystkie oznaczają wodór, i w których R4, R7 oraz R30 oznaczają wodór, gdy R5 oraz R6 oznaczają równocześnie hydroksyl, fluor lub chlor. W szczególności nowe są takie korzystne związki pośrednie o ogólnym wzorze XVII, w których (i) R4 oraz R7 oznaczają wodór, zaś R5 oraz R6 oznaczają albo C2-C4-alkil, metoksyl, metoksymetyl, albo R5 oraz R6 razem oznaczają -(CH2)s- lub -O(CH2)tO-, gdzie s oznacza 4, a t oznacza 2; albo (ii) R4 oraz R7 oznaczają metyl, etyl albo metoksyl, zaś R5 oraz R6 albo oznaczają wodór, C1-C4-alkil, metoksyl lub metoksymetyl, albo R5 oraz R6 razem oznaczają -(CH2)s- lub -O(CH2)tO-, gdzie s oznacza od 4, a t oznacza 2.
Związki o ogólnym wzorze XVIII są nowymi związkami, które można wytwarzać przez reakcję związku o ogólnym wzorze Ari —00-Hal XXIV w którym Ar1 jest zdefiniowany jak powyżej, a Hal oznacza atom fluorowca, korzystnie chloru lub bromu, ze związkiem o ogólnym wzorze XVII, określonym wcześniej. Reakcję tę można prowadzić stosując konwencjonalne procedury, np. sposoby postępowania opisane przez Yoshizaki i in. w J. Med. Chem. (1976), 1138-42.
W razie potrzeby w dowolnym odpowiednim etapie wyż ej przedstawionego sposobu można przeprowadzić zabezpieczanie dowolnej reaktywnej grupy. Odpowiednią grupą zabezpieczającą jest jedna z grup konwencjonalnie stosowanych w dziedzinie techniki, do której należy wynalazek, i można ją wprowadzać i usuwać stosując konwencjonalną procedurę. Jeśli np. grupę hydroksylową w Ar1 zabezpiecza się grupą benzylową, to tę ostatnią można usuwać przez katalityczne uwodornianie w obecności palladu na wę glu drzewnym, stosując konwencjonalne procedury, takie jak stosowane tu dalej w przykładach.
Związki o ogólnym wzorze I w wolnej postaci, w postaci soli lub w postaci solwatu są użyteczne jako środki farmaceutyczne. Związki o ogólnym wzorze l w wolnej postaci, w postaci soli lub w postaci
PL 198 847 B1 solwatu, zwane tu dalej alternatywnie środkami według wynalazku, wykazują dobre działanie agonistyczne dla receptora receptora e2-adrenergicznego. Działanie agonisty β2, początek działania i czas trwania działania środków według wynalazku można badać stosując próby na wycinkach tchawicy świnek morskich in vitro według procedury R. A. Colemana i A. T. Nialsa, J. Pharmacol. Methods (1989), 71-76. Siłę wiązania i selektywność dla receptora e2-adrenergicznego w stosunku do receptora βι-adrenergicznego można mierzyć w klasycznej próbie wiązania przy przesączaniu według procedury z Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (główny wydawca) i in., John Wiley & Sons, Inc, 1998), albo przez oznaczanie cAMP w komórkach wyrażających receptor β2- albo β1- adrenergiczny według procedury B. January'ego i in., British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998).
Środki według wynalazku zwykle wykazują szybki początek działania oraz wykazują przedłużone działanie pobudzające względem receptora e2-adrenergicznego, przy czym związki z przykładów przedstawionych tu dalej wykazują wartości Ki (β2) rzędu od 0,1 do 1000 nM, czasy trwania działania rzędu od 1 do powyżej 12 godzin i selektywności wiązania dla receptora e2-adrenergicznego w stosunku do receptora βι-adrenergicznego, wynoszące od 1,5 do 500. Na przykład związki z przykładów 1, 2, 4, 5, 6, 8, i 27 wykazują siły wiązania β2 i β1, mierzone przez oznaczanie cAMP w komórkach wyrażających receptory β2- oraz βι-adrenergiczne, reprezentowane przez wartości EC50 (β2/β1) w (nM), wynoszące odpowiednio 0,92/9,52, 0,23/1,25, 6,07/14,5, 0,79/6,10, 0,3/3,60, 0,57/8.46 oraz 0,012/0,5. Związki z przykładów 2, 4, 27 i 29 wykazują czasy T(50%) (w minutach), wynoszące odpowiednio >400 dla stężenia 71 nM, 82 dla 100 nM, 444 dla 100 nM, 222 dla 1,0 nM oraz 279 dla 10 nM w próbie przeprowadzonej na wycinkach tchawicy trzonu świnek morskich, gdzie T(50%) oznacza czas powstrzymywania zmniejszania się rozpadu do 50% jej maksymalnej wartości.
Środki według wynalazku, biorąc pod uwagę ich agonistyczne działanie względem β2, nadają się do leczenia dowolnego stanu, któremu zapobiega się lub łagodzi go przez aktywację receptora β2-adrenergicznego. Z uwagi na ich długotrwałe selektywne działanie agonistyczne względem β2-środki według wynalazku są użyteczne w rozluźnianiu mięśni gładkich oskrzeli oraz usuwaniu zwężenia oskrzeli. Usuwanie zwężenia oskrzeli można mierzyć na modelach, takich jak modele pletyzmograficzne in vivo Chonga i in., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmanna i in., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775 oraz modele analogiczne. Środki według wynalazku są więc użyteczne w leczeniu czopujących lub zapalnych chorób dróg oddechowych. Z uwagi na ich długotrwałe działanie można podawać te środki według wynalazku raz dziennie w leczeniu takich chorób. W innym aspekcie, środki według wynalazku zwykle wykazują charakterystykę wskazującą na niską częstość występowania działań ubocznych, zazwyczaj spotykanych w przypadku stosowania agonistów β2, takich jak częstoskurcz, drżenie i niepokój, dzięki czemu takie środki nadają się do stosowania zarówno w niezbędnym (ratunkowym) leczeniu, jak i w leczeniu zapobiegawczym czopujących lub zapalnych chorób dróg oddechowych.
Leczenie chorób przy wykorzystaniu środków według wynalazku może być leczeniem objawowym lub zapobiegawczym. Zapalne lub czopujące choroby dróg oddechowych, do których ma zastosowanie niniejszy wynalazek, obejmują astmę każdego rodzaju lub pochodzenia, obejmując zarówno astmę wewnętrzną (nie-alergiczną), jak i astmę zawnętrznopochodną (alergiczną). Przez leczenie astmy należy również rozumieć, że obejmuje ono też leczenie chorych, np. w wieku poniżej 4 lub 5 lat, wykazujących objawy sapania i rozpoznanych lub możliwych do rozpoznania jako niemowląt z sapką, określonej kategorii pacjentów o zwiększonej trosce medycznej i obecnie często identyfikowanych jako początkujących lub wczesnofazowych astmatyków. (Dla wygody ten szczególny stan astmatyczny określa się zespołem sapki niemowlęcej).
Skuteczność zapobiegawczego działania w leczeniu astmy będzie udowodniona zmniejszoną częstotliwością lub ciężkością napadów objawowych, np. ostrych napadów astmatycznych lub napadów zwężających oskrzela, polepszeniem czynności płuc oraz polepszoną nadreaktywnością dróg oddechowych. Można ją ponadto udowodnić zmniejszonym zapotrzebowaniem na inne, objawowe leczenie, np. leczenie w celu lub zmierzające do ograniczenia lub przerwania we wczesnej fazie objawowego ataku, gdy on następuje, np. przeciwzapalne (np. kortykostereoidami) lub rozszerzające oskrzela. Zapobiegawczy korzystny skutek w przypadku astmy może być w szczególności widoczny u chorych, mających skłonności do porannego kryzysu. Poranny kryzys oznacza rozpoznany zespól astmatyczny, powszechnie występujący u znacznej części astmatyków i charakteryzujący się napadami astmy np. mniej więcej między godziną 4 i 6 rano, tj. w okresie czasu zwykle znacznie odległym od poprzedniego podania leku przeciw objawowej astmie.
PL 198 847 B1
Inne zapalne lub zamykające choroby i stany dróg oddechowych, w których nadaje się do stosowania niniejszy wynalazek, obejmują zespół zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), przewlekłe zapalenie oskrzeli z rozedmą (COPD), przewlekłą chorobę obturacyjną dróg oddechowych (COAD), w tym przewlekłe zapalenie oskrzeli i związaną z tym duszność, rozedmę płac, a także pogorszenie nadreaktywności dróg oddechowych w wyniku leczenia innymi lekami, zwłaszcza leczenia innymi lekami, podawanymi przez inhalację. Środki według wynalazku nadają się też do stosowania w leczeniu zapalenia oskrzeli każdego rodzaju lub pochodzenia, obejmującego np. zapalenia oskrzeli ostre, arachidowe, nieżytowe, włóknikowe, przewlekłe lub suchotnicze. Dalsze zapalne lub zamykające choroby dróg oddechowych, w których niniejszy wynalazek nadaje się do stosowania, obejmują pylicę płuc (zapalną, zwykle zawodową chorobę płuc, często związaną z czopowaniem dróg oddechowych, przewlekłą lub ostrą, spowodowaną powtarzalnym wchłanianiem pyłów) każdego rodzaju lub pochodzenia, obejmującą np. pylicę glinową, pylicę węglową, pylicę azbestową, miedzicę, wypadanie rzęs, pylicę żelazową, pylicę krzemową, pylicę tytoniową i pylicę bawełnianą.
Środki według wynalazku, biorąc pod uwagę ich agonistyczne działanie względem β2, są również użyteczne w leczeniu stanu, wymagającego rozluźnienia gładkich mięśni macicy lub układu naczyniowego. Są więc one użyteczne w zapobieganiu przedwczesnym bólom porodowym lub w łagodzeniu tych bólów w okresie ciąży. Są one również użyteczne w leczeniu przewlekłej lub przebiegającej z objawami ogólnymi pokrzywki, łuszczycy, alergicznego zapalenia spojówek, chemicznego działania promieniowania, gorączki siennej i pokrzywki barwnikowej.
Środki według wynalazku są także użyteczne jako współdziałające środki lecznicze do stosowania w połączeniu z leczniczymi substancjami przeciwzapalnymi lub rozszerzającymi oskrzela, zwłaszcza w leczeniu czopujących lub zapalnych chorób dróg oddechowych, takich jak wymienione tu wcześniej, np. jako środki wzmagające lecznicze działanie takich leków, albo jako środki obniżające wymagane dawkowanie lub potencjalne uboczne działania takich leków. Środek według wynalazku można mieszać z lekiem przeciwzapalnym lub rozszerzającym oskrzela w ustaloną kompozycję farmaceutyczną, albo można go podawać osobno, przed, równocześnie z nim lub po leku przeciwzapalnym lub rozszerzającym oskrzela. Takie przeciwzapalne leki obejmują steroidy, zwłaszcza glukokortysteroidy, takie jak budezonid, bleklametazon, flutikazon lub mometazon, oraz agonistów receptora dopaminy, takich jak kabergolin, bromokryptyna lub ropinirol. Takie leki rozszerzające oskrzela obejmują środki przeciwcholinergiczne lub przeciwmuskarynowe, zwłaszcza bromek ipratropium, bromek oksytropium i bromek tiotropium. Mieszaniny środków według wynalazku i steroidów można stosować np. w leczeniu COPD, albo zwłaszcza astmy. Kombinacje środków według wynalazku i środków przeciwcholinergicznych lub przeciwmuskarynowych albo agonistów receptora dopaminy można stosować np. w leczeniu astmy, albo zwłaszcza COPD.
Środki według wynalazku można podawać dowolnym odpowiednim sposobem, np. doustnie, np. w postaci tabletek lub kapsułek; pozajelitowe, np. dożylnie; miejscowo na skórą, np. w leczeniu łuszczycy; wewnątrznosowo, np. w leczeniu gorączki siennej; albo korzystnie przez inhalację, zwłaszcza w leczeniu czopujących lub zapalnych chorób dróg oddechowych.
Kompozycje według wynalazku można wytwarzać, stosując konwencjonalne rozcieńczalniki lub zaróbki oraz techniki znane w dziedzinie. Postacie do dawkowania doustnego mogą więc obejmować tabletki i kapsułki. Kompozycje do podawania miejscowego mogą przyjmować postać kremów, maści, żelów lub układów dostarczania przezskórnego, np. plastrów. Kompozycje do inhalacji mogą stanowić aerozol lub inne kompozycje nadające się do rozpylania albo kompozycje suchych proszków.
Wynalazek obejmuje też (A) związek o ogólnym wzorze I, określony wcześniej, w wolnej postaci albo w postaci jego farmaceutycznie tolerowanej soli lub farmaceutycznie tolerowanego solwatu, w postaci nadającej się do inhalacji; (B) nadają cy się do inhalacji lek, zawierają cy taki zwią zek w postaci nadającej się do inhalacji wraz z farmaceutycznie tolerowanym nośnikiem w postaci nadającej się do inhalacji; (C) farmaceutyczny produkt, zawierający taki związek w postaci nadającej się do inhalacji w połączeniu z urządzeniem do inhalacji; oraz (D) urządzenie do inhalacji, zawierające taki związek w postaci nadającej się do inhalacji.
Dawkowania stosowane w praktycznym stosowaniu wynalazku będą oczywiście różniły się w zależności np. od konkretnego stanu, który ma być leczony, żądanego skutku i sposobu podawania.
Najczęściej odpowiednie dzienne dawkowania do podawania przez inhalację są rzędu od 1 do 5000 μg.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Związki stosowane w tych przykładach wytwarza się następująco:
Związek pośredni 1-Chlorowodorek 5,6-dietylo-inden-2-yloaminy
PL 198 847 B1
Wytwarzanie etap 1 - 3-chloro-1-(3,4-dietylofenylo)-1-propanon
1.2- dietylobenzen (10,9 g, 74,6 mmol) i chlorek propionylu (9,7 g, 74,6 mmol) dodaje się kroplami w ciągu 30 min do AlCl3 (22,3 g, 167,8 mmol) w nitrometanie (75 cm3). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 2 godziny, a następnie dodaje się 70 g lodu i 14 cm3 stężonego kwasu siarkowego. Wodną fazę ekstrahuje się eterem i połączone fazy organiczne ekstrahuje się 2 n HCl i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Potem organiczną fazę poddaje się działaniu aktywowanego węgla drzewnego oraz siarczanu magnezu i przesącza, a rozpuszczalnik usuwa w próżni. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 7,8 (1H, s, Ar); 7,7 (1H, d, Ar); 7,2 (1H, d, Ar); 3,9 (2H, t, CH2); 3,4 (2H, t, CH2); 2,8 (4H, q,CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).
Wytwarzanie etap 2 - 2,3-dihydro-5,6-dietylo-1H-inden-1-on
3-chloro-1-(3,4-dietylofenylo)-1-propanon (15,5 g) rozpuszcza się w 66 cm3 stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa w 90°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, i dodaje lód (70 g) i dwukrotnie ekstrahuje wodny roztwór toluenem. Organiczną warstwę przemywa się wodorowęglanem sodu oraz nasyconym wodnym roztworem NaCl i poddaje działaniu aktywowanego węgla drzewnego i siarczanu magnezu. Po przesączeniu usuwa się rozpuszczalnik w próżni. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu flash (krzemionka, heksan/octan etylu 10:1), a następnie krystalizuje z heksanu. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 7,6 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,1 (2H, m, CH2); 2,7 (6H, m, CH2+CH2CH3); 1,2 (6H, m, CH3).
Wytwarzanie etap 3 - 5,6-dietylo-3-oksymo-1H-indeno-1,2-(3H)-dion
2.3- dihydro-5,6-dietylo-1H-inden-1-on (5 g, 26 mmol) w metanolu (75 cm3) ogrzewa się do 40°C, dodaje kroplami azotyn n-butylu (3,0 g, 28,6 mmol), a następnie dodaje stężony HCl (1,25 cm3). Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną doprowadza się do pokojowej temperatury i odsącza strącony produkt, przemywa lodowatym metanolem i suszy. 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,6 (1H, s, OH); 7,4 (1H, s, Ar); 7,3 (1H, d, Ar); 3,6 (2H, s, CH2); 2,6 (4H, m, CH2CH3); 1,1 (6H, m, CH3).
Wytwarzanie etap 4 - Chlorowodorek 5,6-dietylo-indan-2-yloaminy
5,6-dietylo-3-oksymo-1H-indeno-1,2-(3H)-dion (4,5 g) dodaje się do mieszaniny kwasu octowego (150 cm3) i stężonego kwasu siarkowego (4,5 cm3). Dodaje się 5% Pd/C (1,5 g), odgazowuje mieszaninę reakcyjną azotem i uwodornia przez 5 godzin. Następnie usuwa się katalizator przez odsączenie, wartość pH doprowadza się do pH 10 stosując 4 M NaOH i ekstrahuje roztwór chloroformem. Organiczną fazę suszy się siarczanem magnezu i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość ponownie rozpuszcza się w minimalnej ilości eteru i dodaje eter nasycony przez HCl. Strącony biały osad odsącza się i suszy, aby uzyskać chlorowodorek 5,6-dietylo-indan-2-yloaminy, związek o ogólnym wzorze XVII, w którym R3, R4 oraz R7 oznaczają H, R5 oraz R6 oznaczają CH3CH2-, R30 oznacza wodór, a n oznacza 1. 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,7 (3H, szerokie s, NH3); 7,3 (2H, s, Ar); 4,2 (1H, szerokie s, CH); 3,5 (2H, dd, CH2); 3,3 (2H, dd, CH2); 2,8 (4H, q, CH2CH3); 1,4 (6H, t, CH3).
Inne związki o ogólnym wzorze XVII wytwarza się sposobami postępowania zbliżonymi do stosowanych w przypadku związku pośredniego z etapu 1, albo wychodząc z dostępnych związków i wykorzystując sposoby postępowania zbliżone do stosowanych w przypadku etapów 3 i 4. Te związki o ogólnym wzorze XVII przedstawiono w poniższej tabeli, przy czym we wszystkich związkach R3 oznacza wodór, a n oznacza 1.
Związek pośredni R4 R5 R6 R7
2 CH3CH2 H H CH3CH2
3 H -(CH2)4- H
4 H -O(CH2)2O- H
5 H CH3(CH2)3 CH3(CH2)3 H
6 H CH3(CH2)2 CH3(CH2)2 H
7 H CH3O CH3O H
Związek pośredni 2: ES + MS m/e (MH+): 204
Związek pośredni 3: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, szerokie s, NH3); 6,9 (2H, s, Ar); 3,9 (1H, szerokie s, CH); 3,2 (2H, dd, CH2); 2,8 (2H, dd, CH2); 2,7 (4H, m, CH2Ar); 1,7 (6H,t,CH2).
PL 198 847 B1
Związek pośredni 4: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, szerokie s, NH3); 6,85 (2H, s, Ar); 4,2 (4H, s, 2CH2); 3,1 (2H, dd, CH2); 2,85 (2H, dd, CH2).
Związek pośredni 5: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 6,9 (2H, s, Ar); 3,8 (1H, m, CH); 3,1 (2H, dd,
CH2); 2,6 (2H, dd, CH2); 2,5 (4H, t, 2CH2); 1,65 (2H, szerokie s, NH2); 1,55 (4H, m, 2CH2); 1,4 (4H, m,
2CH2); 0,95 (6H, t, 2CH3).
Związek pośredni 6: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,1 (3H, szerokie s, NH3); 7,0 (2H, s, Ar); 3,9 (1H, szerokie s, CH); 3,2 (2H, dd, CH2); 2,8 (2H, dd, CH2); 2,5 (4H, q, EtCH2Ar); 1,6 (4H,q, CH2), 0,9 (6H, t, CH3).
Związek pośredni 7: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8,3 (3H, szerokie s, NH3), 6,9 (2H, s, H-Ar), 3,9 (1H, szerokie m, CHN), 3,7 (6H, s, CH3O), 3,2 (2H, dd, CH2), 2,9 (2H, dd, CH2).
Związek pośredni 8: 2-(trifluoroacetyloamino)-5,6-bis(metoksymetylo)-indan
Według procedury Magnusa i in. (Tetrahed. Lett, 34, 23-26 (1993)) roztwór dostępnego handlowo 1,4-dimetoksy-2-butynu (1,32 g, 11,5 mmol) w etanolu odgazowanym azotem ogrzewa się do 80°C podczas mieszania w atmosferze azotu. W ciągu 2 godzin dodaje się porcjami chlorek tris(trifenylofosfino)rodu (64 mg, 0,07 mmol) oraz roztwór 2,2,2-trifluoro-N-[1-(2-propynylo)-3-butynylo]acetamidu (470 mg, 2,32 mmol; wytworzonego według procedury z literatury: Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A. Zgłoszenie międzynarodowe PCT - WO 9623760) w etanolu odgazowanym azotem (2 cm3). Mieszaninę tę miesza się w atmosferze azotu w temperaturze 80°C przez następne 3 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość oczyszcza się przez chromatografię typu flash na żelu krzemionkowym z elucją z użyciem mieszaniny heksan/octan etylu (2:1). 1H-NMR (CDCl3) ppm: 2,9 (2H, dcl), 3,35 (2H, dd), 3,45 (6H, s), 4,57 (4H, s), 4,85 (1H, m), 6,4 (1H, szerokie s), 7,30 (2H, s).
Związek pośredni 9: 2-amino-5,6-bis(metoksymetylo)indan
Roztwór wodorotlenku potasu (150 mg, 2,60 mmol) w wodzie (0,5 cm3) dodaje się do roztworu 2-(trifluoroacetyloamino)-5,6-bis(metoksymetylo)indanu (240 mg, 0,75 mmol) w metanolu i mieszaninę tę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostał o ść poddaje się podział owi mię dzy wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 cm3) i octan etylu (20 cm3). Organiczny ekstrakt suszy się (MgSO4) i usuwa rozpuszczalnik w próżni, pozostawiając produkt w postaci ciemnego oleju. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 2,60 (2H, dd), 3,10 (2H, dd), 3,33 (6H, s), 3,75 (1H, m), 4,42 (4H, s), 7,17 (2H, s).
Związek pośredni 10: 5-(chloroacetylo)-8-hydroksy-5-[(indan-2-yloamino)-acetylo]-1H-chinolin2-on
5-(chloroacetylo)-8-hydroksy-2-(1H)-chinolinon (25 mg, 0,105 mmol), wytworzony według procedury zaczerpniętej z literatury (Yoshizaki, Shiro; Tanimura, Kaoru; Tamada, Shigeharu; Yabuuchi, Youichi; Nakagawa, Kazuyuki, J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42) poddaje się reakcji w stanie nierozcieńczonym z indan-2-yloaminą (205 mg, 1,21 mmol) w 25°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oczyszcza się przez chromatografię typu „flash (krzemionka, CH2CI2/metanol 9:1). ES+MS m/e 335 (MH+).
Związek pośredni 11
Związek ten o ogólnym wzorze XVIII, w którym Ar oznacza grupę o ogólnym wzorze III, R27, R28 oraz R29 oznaczają wodór, R2, R3 oraz R4 oznaczają wodór, zaś R5 oraz R6 obydwa oznaczają metoksyl, wytwarza się sposobem postępowania zbliżonym do stosowanego dla wytwarzania związku pośredniego 10. ES+MS m/e (MH+): 395.
Związek pośredni 12: 8-benzyloksy-3-metylo-oksiranylo-1H-chinolin-2-on
8-hydroksy-3-metylo-1H-chinolin-2-on wytwarza się według procedury Wanga i in. (T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng, Synthesis 1997, 87-90). 1H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 2,14 (s, 3H), 6,84-6,89 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,71 (s, 1H).
8-Benzyloksy-3-metylo-1H-chinolin-2-on
Bromek benzylu (1,28 cm3) dodaje się w pokojowej temperaturze do zawiesiny węglanu potasu (2,98 g) w roztworze 8-hydroksy-3-metylo-1H-chinolin-2-onu (1,26 g) w acetonie (36 cm3). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, przesącza, odparowuje i oczyszcza przez chromatografię kolumnową typu „flash na żelu krzemionkowym, eluując 2% metanolem w dichlorometanie. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 2,11 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 2H), 7,29-7,40 (m, 5H), 7,37 (s, 1H), 9,23 (s, 1H).
PL 198 847 B1
8-Benzyloksy-5-bromo-3-metylo-1H-chinolin-2-on
Roztwór bromu (0,57 g) w kwasie octowym (2 cm3) dodaje się kroplami w pokojowej temperaturze do roztworu 8-benzyloksy-3-metylo-1H-chinolin-2-onu (0,94 g) i octan sodu (0,96 g) w kwasie octowym (12 cm3). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 3 godziny, odparowuje, pozostałość poddaje się podziałowi między wodę (5 cm3) i octan etylu (5 cm3), ekstrahując dalsze dwa razy octanem etylu (5 cm3). Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i oczyszcza przez chromatografię kolumnową typu „flash na żelu krzemionkowym, eluując 2% metanolem w dichlorometanie. 1H-NMR (CDCl3 ppm: 2,27 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37-7,41 (m, 5H), 7,91 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).
8-Benzyloksy-3-metylo-5-winylo-1H-chinolin-2-on
Tetrakis(trifenylofosfino)pallad (30 mg) dodaje się w pokojowej temperaturze do roztworu 8-benzyloksy-5-bromo-3-metylo-1H-chinolin-2-onu (239 mg) i tributylowinylocyny (0,203 cm3) w toluenie (7 cm3). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 2 godziny w 100°C, chłodzi do pokojowej temperatury, odparowuje i oczyszcza produkt przez chromatografię kolumnową typu „flash na żelu krzemionkowym, eluując 2% octanem etylu w dichlorometanie. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 2,24 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 5,32-5,39 (m, 1H), 5,61-5,68 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,09-7,20 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,31-7,43 (m, 4H), 7,89 (s, 1H), 9,20 (s, 1H).
8-Benzyloksy-3-metylo-5- oksiranylo-1H-chinolin-2-on
Do 8-benzyloksy-3-metylo-5-winylo-1H-chinolin-2-onu (300 mg) dodaje się 0,1 M roztwór dimetylodioksiranu w acetonie (12,4 cm3). Po wymieszaniu w pokojowej temperaturze przez 2 godziny usuwa się. rozpuszczalnik w próżni, uzyskując produkt. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 2,23 (s, 3H), 2,77-2,81 (m, 1H), 3,18-3,23 (m, 1H), 4,17-4,21 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
Związek pośredni 13: 8-benzyloksy-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-3-metylo-1H-chinolin-2-on
Roztwór związku pośredniego 12 (65 mg) i 5,6-dietylo-indan-2-yloaminy (120 mg) w DMSO (1,5 cm3) ogrzewa się w 90°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a produkt oczyszcza się przez chromatografię typu „flash na żelu krzemionkowym, eluując 10% metanolem w dichlorometanie. 13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15,96, 17,14, 26,23, 36,77, 53,34, 59,82, 67,33, 71,73, 112,09, 118,98, 121,73, 125,42, 128,74, 129,24, 129,47, 129,61, 131,84, 134,56, 137,52, 137,64, 142,29, 145,94, 164,02.
Związek pośredni 14: 8-metoksymetoksy-6-metylo-5-oksiranylo-1H-chinolin-2-on
8-Hydroksy-6-metylo-1H-chinolin-2-on wytwarza się według procedury Wanga i in. (T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng, Synthesis 1997, 87-90). 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,26 (s, 3H), 6,45 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,78 (d, 1H).
5-Bromo-8-hydroksy-6-metylo-1H-chinolin-2-on
45% roztwór kwasu bromowodorowego w kwasie octowym (0,324 cm3) dodaje się kroplami w pokojowej temperaturze do roztworu 8-hydroksy-6-metylo-1H-chinolin-2-onu (316 mg) w sulfotlenku dimetylowym (9 cm3). Mieszaniną reakcyjną pozostawia się na 18 godzin w pokojowej temperaturze i usuwa rozpuszczalnik w próż ni. 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2,33 (s, 3H), 6,58 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,44 (s, 1H), 10,67 (szerokie s, 1H).
5-bromo-8-metoksymetoksy-6-metylo-1H-chinolin-2-on
Chlorek metoksymetylu (0,410 cm3) dodaje się w 0°C do zawiesiny węglanu potasu (1,24 g) w roztworze 5-bromo-8-hydroksy-6-metylo-1H-chinolin-2-onu (480 mg) w dimetyloformamidzie (9 cm3). Mieszaniną reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 18 godzin, przesącza, usuwa rozpuszczalnik w próżni i oczyszcza produkt przez chromatografię kolumnową typu „flash na żelu krzemionkowym, eluując 2% metanolem w dichlorometanie. 13C-NMR (CDCl3) ppm: 23,42, 56,52, 95,07, 115,78, 116,19, 119,32, 123,30, 128,13, 132,14, 139,78, 141,78, 161,32.
8-metoksymetoksy-6-metylo-5-winylo-1H-chinolin-2-on
Chlorek bis-(trifenylofosfino)palladu(II) (98 g) dodaje się w pokojowej temperaturze do roztworu 5-bromo-8-metoksymetoksy-6-metylo-1H-chinolin-2-onu (410 mg) i tributylowinylocyny (0,603 cm3) w dimetyloformamidzie. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 90°C przez 24 godziny, odparowuje i oczyszcza przez chromatografię kolumnową typu „flash na żelu krzemionkowym, eluując 2% metanolem w dichlorometanie. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 2,19 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,18 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,63-6,69 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 9,78 (s, 1H).
PL 198 847 B1
8-Metoksymetoksy-6-metylo-5-oksiranylo-1H-chinolin-2-on wytwarza się z 8-metoksymetoksy-6-metylo-5-winylo-1H-chinolin-2-onu (186 mg) według ostatniego etapu procedury dla związku pośredniego 12. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 2,38 (s, 3H); 2,68-2,72 (m, 1H), 3,19-3,23 (m, 1H), 3,43 (s, 3H),
3,97-4,01 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 9,09 (s,1H).
Związek pośredni 15, (R)-2-(4-benzyloksy-3-nitrofenylo)-oksiran, wytwarza się według procedury R. Hetta i in., Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125-1128.
Związek pośredni 16 - (S)-8-benzyloksy-5-oksiranylo-1H-chinolin-2-on
8-Benzyloksy-5-((S)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-1H-chinolin-2-on 1M roztwór (S)-2-metylo-CBS-oksoazaborolidyny w toluenie (0,30 cm3, 0,30 mmol) dodaje się do bezwodnego THF (tetrahydrofuranu) (10 cm3) w kolbie wysuszonej w piecu. Następnie kroplami dodaje się 1M roztwór kompleksu wodorek boru-THF w THF (3,05 cm3) i miesza roztwór w pokojowej temperaturze przez 15 minut, a potem chłodzi do 0°C. Następnie małymi porcjami w ciągu 30 minut dodaje się 8-benzyloksy-5-chloroacetylo-1H-chinolin-2-on (1,00 g), wytworzony tak, jak to opisano w WO 95/25104. Mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C. Zakończenie przebiegu reakcji TLC (chromatografia cienkowarstwowa) wykazuje po upływie 15 minut. Mieszaninę reakcyjną hartuje się metanolem (1 cm3), usuwa rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość poddaje podziałowi między 0,2 M H2SO4 (100 cm3) i CHCl3 (100 cm3). Organiczną warstwę suszy się nad MgSO4, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Krystalizuje się z octanu etylu. TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 25:1, Rf = 0,30).
(S)-8-benzyloksy-5-oksiranylo-1H-chinolin-2-on
8-Benzyloksy-5-((S)-2-chloro-1-hydroksy-etylo)-1H-chinolin-2-on (0,55 g) rozpuszcza się w acetonie (20 cm3). Dodaje się K2CO3 (0,58 g) i ogrzewa mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 18 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość poddaje podziałowi między octan etylu (100 cm3) i wodę (100 cm3). Organiczną warstwę suszy się nad MgSO4, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produkt uciera się z eterem dietylowym, przesącza i suszy. TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 25:1, Rf = 0,45).
Związek pośredni 17: 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylo-amina
Benzylo-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylo)-amina
5,6,7,8-tetrahydrocyklohepten-7-on (3,00 g) i benzyloaminę (2,00 g) rozpuszcza się w etanolu (50 cm3). Dodaje się katalityczną ilość 10% palladu na węglu drzewnym i umieszcza mieszaninę reakcyjną w atmosferze wodoru. Miesza się tę mieszaninę reakcyjną w pokojowej temperaturze. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 24 godzin. Odsącza się katalizator i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produktu nie oczyszcza się dalej. TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 1:2, Rf = 0,50).
6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yloamina
Benzylo-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylo)-aminą (2,80 g) rozpuszcza się w metanolu (100 cm3) i usuwa z tego związku grupę zabezpieczającą przez dodanie katalitycznej ilości 10% palladu na węglu drzewnym i umieszczenie roztworu w atmosferze wodoru. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 24 godzin. Odsącza się katalizator i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produktu nie oczyszcza się dalej. TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 25:1, Rf = 0,15).
Związek pośredni 18: Benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amina
N-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-benzamid
5,6-dietylo-indan-2-yloaminę (4,10 g) rozpuszcza się w dichlorometanie (DCM) (150 cm3) i dodaje trietyloaminę (2,41 g). Następnie dodaje się kroplami chlorek benzoilu (3,20 g) i miesza mieszaninę reakcyjną w pokojowej temperaturze. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 1 godziny. Roztwór przemywa się 0,2 M HCl (100 cm3), wodą (100 cm3) i roztworem soli (100 cm3). Organiczną warstwę suszy się nad MgSO4, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Krystalizuje się z octanu etylu. TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1, Rf = 0,85).
Benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amina
N-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-benzamid (3,30 g) rozpuszcza się w suchym THF (100 cm3). Następnie kroplami dodaje się 1M wodorek glinu litu w THF (22,52 cm3).
Mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia, wlewa powoli do wody z lodem (200 cm3) i ekstrahuje eterem dietylowym (2 x 150 cm3). Organiczną warstwę suszy się nad
MgSO4, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produktu nie oczyszcza się dalej. TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,20).
PL 198 847 B1
Związek pośredni 19: (R)-1-(3-amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)amino]-etanol (R)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-etanol
Tytułowy związek wytwarza się ze związku pośredniego 15 (3,01 g) i związku pośredniego 18 (3,10 g) sposobem postępowania analogicznym do stosowanego w celu wytwarzania (S)-8-benzyloksy-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-1H-chinolin-2-onu w przykładzie 19. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 24 godzin. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „flash (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1, Rf = 0,25).
(R)-1-(3-amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-etanol (R)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-etanol (3,00 g) rozpuszcza się w THF (50 cm3) i toluenie (50 cm3). Dodaje się katalityczną ilość PtO2 i miesza roztwór w atmosferze H2. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 6 godzin. Odsącza się katalizator i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produktu nie oczyszcza się dalej. TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 1:1, Rf = 0,75).
Związek pośredni 20: 1-(3-amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)amino]-etanon
2-[Benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-etanon
1-(4-Benzyloksy-3-nitro-fenylo)-2-bromo-etanon (2,00 g) (wytworzony według procedury z publikacji: Hett, Robert; Fang, Qun Kevin; Gao, Yun; Hong, Yaping; Butler, Hal T.; Nie, Xiaoyi; Wald, Stepen, A., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125-1128) rozpuszcza się w ketonie metylowo-metylowym (100 cm3). Dodaje się trietyloaminę (0,64 g), a następnie benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-aminę (1,60 g). Potem mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „flash (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,75).
1- (3-Amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-etanon wytwarza się z 2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-etanonu (1,50 g) sposobem postępowania analogicznym do stosowanego w celu wytwarzania (R)-1-(3-amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-etanolu w przykładzie 19. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 48 godzin. Odsącza się katalizator i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „flash (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,70). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) d 1,20 (6H, t), 1,60 (2H, szerokie), 2,60 (4H, q), 3,00 (4H, m), 3,90 (6H, m), 5,15 (2H, s), 6,80 (1H, d), to 6,95 (2H, s), 7,30 (12H, m).
Związek pośredni 21: Benzylo-(4,5,6,7-tetrametylo-indan-2-ylo)-amina 3-chloro-1-(2,3,4,5-tetrametylo-fenylo)-propan-1-on wytwarza się z 1,2,3,4-tetrametylo-benzenu i chlorku 3-chloro-propionylu sposobem postępowania analogicznym, jak w przypadku Etapu wytwarzania 1 (związek pośredni 1).
1H-NMR (CD3OD) ppm: 7,5 (1H, s); 4,2 (2H, t); 3,6 (2H, t); 2,6 (3H, s); 2,57 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,5 (3H, s).
4,5,6,7-Tetrametylo-indan-1-on wytwarza się z 3-chloro-1-(2,3,4,5-tetrametylo-fenylo)-propan-1-onu sposobem postępowania analogicznym, jak w przypadku Etapu wytwarzania 2 (związek pośredni 1). 1H-NMR (CD3OD) ppm: 3,2 (2H, t); 2,9 (2H, t); 2,85 (3H, s); 2,6 (3H, s); 2,55 (3H, s); 2,5 (3H, s).
2- Oksym 4,5,6,7-tetrametylo-indano-1,2-dionu wytwarza się z 4,5,6,7-tetrametylo-indan-1-onu sposobem analogicznym, jak w przypadku Etapu wytwarzania 3 (związek pośredni 1). 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12,4 (1H, s); 3,65 (2H, s); 2,7 (3H, s); 2,4 (3H, s); 2,3 (6H, s).
Chlorowodorek 2-amino-4,5,6,7-tetrametylo-indan-1-onu wytwarza się z 2-oksymu 4,5,6,7-tetrametylo-indano-1,2-dionu sposobem postępowania analogicznym, jak w przypadku Etapu wytwarzania 4 (związek pośredni 1). 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 9,0 (3H, szerokie s); 4,5 (1H, szerokie t); 3,7 (1H, dd); 3,2 (1H, dd); 2,8 (3H, s); 2,6 (3H, s); 2,5 (6H, 2s).
N-(4,5,6,7-tetrametylo-1-okso-indan-2-ylo)-benzamid
Chlorek benzoilu (1,635 g) dodaje się kroplami w 0°C do 2-oksymu 4,5,6,7-tetrametylo-indano-1,2-dionu (2,53 g) i trietyloaminy (2,25 g) w bezwodnym dichlorometanie (60 cm3). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 1,5 godziny, a następnie odsącza się stały produkt i miesza go z wodą (150 cm3), ponownie odsącza i suszy. Organiczny przesącz przemywa się 1M
PL 198 847 B1
HCl, 10% roztworem soli, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 10% roztworem soli i poddaje działaniu siarczanu magnezu. Po przesączeniu usuwa się rozpuszczalnik w próżni i uciera produkt z eterem dietylowym, odsą cza i suszy. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 7,8 (2H, d); 7,45 (1H, m); 7,4 (2H, m);
6,8 (1H, szerokie d); 4,6 (1H, m); 3,8 (1H, dd); 2,8 (1H, dd); 2,55 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,15 (6H, 2s).
N-(1-hydroksy-4,5,6,7-tetrametylo-indan-2-ylo)-benzamid
Borowodorek sodu (213 mg) dodaje się do N-(4,5,6,7-tetrametylo-1-okso-indan-2-ylo)benzamidu (495 mg) w chloroformie (20 cm3) i metanolu (20 cm3). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 2 godziny, zalewa wodą (50 cm3) i chloroformem (20 cm3). Wodną fazę przemywa się dwukrotnie chloroformem i łączy warstwy organiczne, poddaje działaniu siarczanu magnezu, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próżni. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 7,65 (2H, d); 7,4 (1H, m); 7,35 (2H, m); 6,3 (1H, szerokie d); 5,15 (1H, d); 4,5 (1H, m); 3,7 (1H, szerokie s); 3,5 (1H, dd); 2,65 (1H, dd); 2,25 (3H, s); 2,15 (9H, 3s).
N-(4,5,6,7-tetrametylo-indan-2-ylo)-benzamid wytwarza się z N-(4,5,6,7-tetrametylo-1-oksoindan-2-ylo)-benzamidu sposobem postępowania analogicznym, jak w przypadku Etapu wytwarzania 4 (związek pośredni 1). 1H-NMR (CDCl3) ppm: 7,65 (2H, d); 7,4 (1H, m); 7,3 (2H, m); 6,25 (1H, szerokie d); 4,85 (1H, m); 3,35 (1H, dd); 2,80 (1H, dd); 2,1 (12H, 2s).
Benzylo-(4,5,6,7-tetrametylo-indan-2-ylo)-amina
1M wodorek glinu litu (2,4 cm3) w tetrahydrofuranie dodaje się kroplami w atmosferze azotu w pokojowej temperaturze do roztworu N-(4,5,6,7-tetrametylo-indan-2-ylo)-benzamidu (353 mg) w bezwodnym THF (10 cm3). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 50°C przez 20 godzin. Po upł ywie 4 godzin dodaje się jeszcze nieco 1M wodorku glinu litu (1,2 ml, 1,20 mmol) w THF. Podczas chłodzenia mieszaninę reakcyjną hartuje się wodą z lodem. Wodną fazę przemywa się trzykrotnie eterem dietylowym i łączy warstwy organiczne, poddaje działaniu siarczanu magnezu, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próżni. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 7,25 (4H, m); 7,15 (1H, m); 3,8 (2H, s); 3,55 (1H, m); 3,1 (2H, dd); 2,7 (2H, dd); 2,1 (12H,2s).
Związek pośredni 22: Benzylo-(2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-ylo)-amina
Według procedury A. F. Abdel-Magida i in., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862 dodaje się trietyloaminę (0,87 cm3, 6,17 mmol) podczas mieszania w atmosferze azotu w pokojowej temperaturze do zawiesiny 2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-yloaminy w 1,2-di-chloroetanie (30 cm3). Następnie dodaje się benzaldehyd (0,52 cm3, 5,14 mmol), a potem triacetoksyborowodorek sodu (1,64 g, 7,7 mmol) oraz kwas octowy (0,44 cm3, 7,7 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez 18 godzin. Po rozcień czeniu dichlorometanem mieszaninę tę przemywa się wodnym roztworem NaOH (50 cm3, 1M), a następnie roztworem soli. Po usunięciu rozpuszczalnika i chromatografii (krzemionka, octan etylu/heksan 2:1) uzyskuje się olej. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,70 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,68 (dd, 2H), 3,05 (dd, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 6,83 (s, 2H), 7,25 (m, 5H).
Związek pośredni 23: 2-metylo-indan-2-yloamina
2-Amino-2-metylo-indan-1-on
Według procedury Farnuma i in. (Synthesis 1972, 191-192) miesza się wodę (1,35 dm3) w 80°C i odgazowuje przez okresowe trzykrotne podłączanie próżni i przepłukiwanie azotem. Dodaje się K3Fe(CN)6 (202 g, 615 mmol) i 2-metylo-indan-1-on (20 g, 137 mmol). Mieszaninę tę miesza się energicznie w atmosferze azotu w 80°C, dodając w ciągu 30 minut stężony wodny roztwór amoniaku (105 cm3). Mieszanie prowadzi się dalej w 80°C przez 20 godzin. Po ochłodzeniu roztwór alkalizuje się przez dodanie wodorotlenku sodu (2 g) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 200 cm3). Organiczny ekstrakt zatęża się do objętości 200 cm3 i ekstrahuje produkt wodnym roztworem HCl (200 cm3, 1M). Oddziela się kwaśną wodną fazę, alkalizuje wodorotlenkiem sodu i ekstrahuje octanem etylu (2 x 100 cm3). Oddziela się organiczną warstwę, suszy (Na2SO4 i usuwa rozpuszczalnik, uzyskując pomarańczowy olej. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,38 (s, 3H), 1,8 (szerokie s, 2H), 3,07 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,45 (m, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,80 (d, 1H).
2,2,2-Trifluoro-N-(2-metylo-1-okso-indan-2-ylo)-acetamid
2-amino-2-metylo-indan-1-on (16,4 g) w THF (100 cm3) chłodzi się do 0°C w atmosferze azotu. Dodaje się trietyloaminę (21 cm3), a następnie powoli dodaje bezwodnik trifluorooctowy (18,5 cm3). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze przez noc, a następnie usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i przemywa wodnym roztworem HCl, a następnie wodnym roztworem NaOH. Organiczny ekstrakt suszy się (MgSO4) i usuwa rozpuszczalnik. Produkt oczyszcza się przez chromatografię (krzemionka, octan etylu), uzyskując kremowe ciało stałe.
PL 198 847 B1 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,52 (s, 3H), 3,44 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 7,05 (szerokie s, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,87 (d, 1H).
2.2.2- Trifluoro-N-(2-metylo-indan-2-ylo)-acetamid
2.2.2- Trifluoro-N-(2-metylo-1-okso-indan-2-ylo)-acetamid (3,41 g) w kwasie octowym (25 cm3) i H2SO4 (0,5 cm3) miesza się w atmosferze wodoru w obecności 10% Pd/C w pokojowej temperaturze przez 18 godzin. Mieszaninę tę przesącza się przez celit i zatęża przesącz w próżni. Po rozcieńczeniu wodą mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym. Oddziela się organiczną fazę, przemywa kilkakrotnie wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy (Na2SO4). Usuwa się rozpuszczalnik, uzyskując olej, który ulega zestaleniu. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,55 (s, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,28 (d, 2H), 6,28 (szerokie s, 1H), 7,12 (s, 4H).
2-Metylo-indan-2-yloamina
Podczas mieszania roztwór 2,2,2-trifluoro-N-(2-metylo-indan-2-ylo)-acetamidu (6,70 g) i NaOH (4,0 g) w metanolu (100 cm3) i wodzie (1 cm3) ogrzewa się w 70°C przez 2 godziny. Usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się podziałowi między wodny roztwór HCl (100 cm3, 2M) i octan etylu (100 cm3). Oddziela się wodny ekstrakt, alkalizuje wodnym roztworem NaOH i ekstrahuje octanem etylu. Oddziela się organiczną fazę, suszy (MgSO4) i usuwa rozpuszczalnik, uzyskując pomarańczowy olej, który ulega zestaleniu. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,19 (s, 3H), 1,5 (szerokie s, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,79 (d, 2H), 6,97 (m, 4H).
Związek pośredni 24: 2-metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-yloamina
1- (5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-2-ylo)-propan-1-on
Chlorek propionylu (17,5 cm3) i 1,2,3,4-tetrahydronaftalen (27,5 cm3) dodaje się powoli w 0°C przez 1 godzinę podczas mieszania do roztworu AlCl3 (61,3 g) w nitrometanie (200 cm3). Po wymieszaniu w pokojowej temperaturze przez 18 godzin mieszaninę reakcyjną ostrożnie dodaje się do mieszaniny lodu i stężonego HCl. Produkt ekstrahuje się octanem etylu, przemywa roztworem soli i suszy (Na2SO4). 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,15 (t, 3H), 1,72 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 2,88 (q, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,60 (m, 1H).
2- Metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-cyklopenta[b]naftalen-1-on
Według procedury Bhattacharya i in. (Synth. Commun. 1996, 26, 1775-1784) mieszaninę
1- (5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-propan-1-onu (37,6 g), heksametyloenotetraaminy (44,9 g) i bezwodnika octowego (38,8 cm3) ogrzewa się podczas mieszania w 80°C przez 23 godziny. Mieszaninę pozostawia się do chłodzenia i podczas jej mieszania powoli dodaje się octan etylu (200 cm3) i wodny roztwór wodorotlenku sodu (200 cm3, 1M). Oddziela się organiczną warstwę, przemywa wodnym roztworem HCl oraz roztworem soli i suszy (Na2SO4). Usuwa się rozpuszczalnik, uzyskując brązowy olej. Olej ten ostrożnie dodaje się do stężonego kwasu siarkowego (120 cm3) i wytworzoną mieszaninę ogrzewa się w 55°C przez 5 godzin, a następnie przetrzymuje w pokojowej temperaturze przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Po wysuszeniu (Na2SO4) usuwa się rozpuszczalnik, uzyskując olej. Produkt oczyszcza się chromatograficznie (krzemionka, octan etylu/heksan), otrzymując mieszaninę izomerów geometrycznych, zawierającą
2- metylo-1,2,6,7,8,9-heksahydro-cyklopent[a]naftalen-3-on oraz tytułowy związek. 1H-NMR (CDCl3) ppm (mieszaniny): 1,4 (m, 3H), 1,9 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,55 (m, 1H).
2.2.2- Trifluoro-N-(2-metylo-1-okso-2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-ylo)-acetamid
Związek ten wytwarza się z izomerycznej mieszaniny, zawierającej 2-metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-cyklopenta[b]naftalen-1-on, według procedury, stosowanej do wytwarzania 2,2,2-trifluoro-N-(2-metylo-1-okso-indan-2-ylo)-acetamidu. Izomeryczną mieszaninę produktów przekrystalizowuje się z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskując mieszaninę 4:1 na korzyść tytułowego związku. 1H-NMR (CDCl3) ppm (główny składnik): 1,55 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 2,87 (m, 4H), 6,88 (szerokie s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,57 (s, 1H).
TOF MS ES m/e 310 (MH+).
2-Metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-yloamina
Mieszaninę 4:1 geometrycznych izomerów, zawierającą w większej części 2,2,2-trifluoro-N-(2-metylo-1-okso-2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-ylo)-acetamid, uwodornia się nad
Pd/C w mieszaninie kwasu octowego oraz H2SO4 i produkty zmydla się z użyciem NaOH według procedur, opisanych dla wytwarzania 2-metylo-indan-2-yloaminy. Wytworzoną mieszaninę produktów przekrystalizowuje się kilkakrotnie z heksanu, uzyskując pojedynczy izomer tytułowego związku.
PL 198 847 B1 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,40 (s, 3H), 1,6 (szerokie s, NH2), 1,75 (m, 4H), 3,75 (m, 4 H), 2,78 (d, 2H),
2,94 (d, 2H), 6,93 (s, 2H).
Związek pośredni 25: 2-etylo-indan-2-yloamina
2-Etylo-indan-1-on wytwarza się z benzenu według procedur analogicznych do stosowanych w przypadku 2-metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-cyklopenta[b]naftalen-1-onu. 1H-NMR (CDCl3) ppm:
0,97 (t, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,25 (q, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,69 (d, 1H).
2-Etylo-indan-2-yloaminę wytwarza się z 2-etylo-indan-1-onu według procedur analogicznych do stosowanych w przypadku związku pośredniego 23. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,05 (t, 3H), 1,5 (szerokie s, NH2), 2,70 (q, 2H), 2,75 (d, 2H), 3,01 (d, 2H), 7,20 (m, 4H).
Związek pośredni 26: 2,5,6-trimetylo-indan-2-yloamina
2,5,6-Trimetylo-indan-2-yloaminę wytwarza się z 1,2-dimetylobenzenu według procedur analogicznych do stosowanych w przypadku 2-metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-yloaminy. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,29 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 2,69 (d, 2H), 2,84 (d, 2H), 2,89 (s, 2H).
Związek pośredni 27: Ester (R)-1-(3-amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-etylowy kwasu octowego (R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-etanol
Tytułowy związek wytwarza się z (R)-2-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-oksiranu (2,52 g) i benzylo(2-metylo-indan-2-ylo)-aminy (2,20 g) według procedury analogicznej do stosowanej dla wytwarzania (S)-8-benzyloksy-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-1H-chinolin-2-onu w przykładzie 19. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 24 godzin. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „flash (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1, Rf = 0,30). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,75, (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,60 (1H, d), 3,70 (1H, szerokie), 3,80 (1H, d z d), 4,10 (1H, d), 5,20 (2H, s), 7,00 (1H, d), 7,20 (4H, m), 7,35 (11H, m), 7,60 (1H, d).
Ester (R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-etylowy kwasu octowego (R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-etanol (2,75 g) rozpuszcza się w pirydynie (15 cm3). Dodaje się bezwodnik octowy (1,66 g) i miesza mieszaninę reakcyjną w pokojowej temperaturze. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po 18 godzinach. Dodaje się wodę (10 cm3) w celu zahartowania mieszaniny reakcyjnej. Dodaje się octan etylu (250 cm3) i przemywa roztwór stosując 1M KHSO4 (3 x 100 cm3), nasycony NaHCO3 (100 cm3), wodę (100 cm3) i roztwór soli (100 cm3). Organiczną warstwę suszy się nad MgSO4, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produktu nie oczyszcza się dalej. TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1, Rf = 0,40). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,20 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,80 (3H, m), 3,00 (1H, d), 3,10 (1H, m), 3,20 (1H, d), 3,75 (1H, d), 3,90 (1H, d), 5,20 (2H, s), 5,25 (1H, m), 6,95 (1H, d), 7,10 (4H, m), 7,30 (11H, m), 7,55 (1H, d).
Ester (R)-1-[3-amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-etylowy kwasu octowego
Tytułowy związek wytwarza się z estru (R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-etylowego kwasu octowego (2,90 g) według procedury analogicznej do stosowanej w celu wytwarzania (R)-1-[3-amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-etanolu w przykładzie 19. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 6 godzin. Odsącza się katalizator i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produktu nie oczyszcza się dalej. TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,60). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,10 (3H, s), 1,80 (3H, s), 2,70 (3H, m), 3,05 (2H, m), 3,15 (1H, d), 3,65 (2H, szerokie), 3,75 (1H, d), 3,90 (1H, d), 4,95 (2H, s), 5,20 (1H, m), 6,40 (2H, m), 6,65 (1H, d), 7,20 (14H, m).
Związek pośredni 28 - Benzylo-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-amina
N-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-benzamid
Związek pośredni 26 poddaje się działaniu chlorku benzoilu w mieszaninie dichlorometanu i trietyloaminy przez 1 godzinę. Mieszaninę przemywa się 1 n HCl, następnie nasyconym NaHCO3, suszy (Na2SO4) i odparowuje. Pozostałość uciera się z mieszaniną eteru i heksanu, uzyskując białe kryształy. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,60 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 3,02 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 6,17 (szerokie s,
NH), 6,90 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,63 (d, 1H).
PL 198 847 B1
Benzylo-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-amina
Do roztworu N-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-benzamidu w THF dodaje się w atmosferze azotu LiAlH4 i ogrzewa tę mieszaninę pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Szybko chłodzi się ją do 0°C wodą z lodem i ekstrahuje eterem, suszy (Na2SO4) i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Oczyszczanie chromatograficzne (krzemionka, octan etylu/heksan 1:4) daje bezbarwny olej. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,58 (s, 3H), 1,79 (szerokie s, NH), 2,40 (s, 6H), 3,00 (d, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,99 (s, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,37-7,53 (m, 5H).
Związek pośredni 29: Ester (R)-1-(3-amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(2,5,6-trimetyloindan-2-ylo)-amino]-etylowy kwasu octowego (R)-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-2-[benzylo-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-amino]-etanol
Mieszaninę 2-(4-metylo-3-nitro-fenylo)-oksiranu i benzylo-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-aminy ogrzewa się w 110°C przez 48 godzin. Materiał ten stosuje się bez dalszego oczyszczania. ES+ MS m/e 538 (MH+).
Ester (R)-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-2-[benzylo-(2,5,6-tri-metylo-indan-2-ylo)-amino]-etylowy kwasu octowego
Do roztworu (R)-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-2-[benzylo-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-amino]etanolu w pirydynie dodaje się bezwodnik octowy i mieszaninę tę miesza się przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną hartuj e się wodą i po dodaniu octanu etylu przemywa dwukrotnie wodnym roztworem KHSO4, dwukrotnie wodnym roztworem NaHCO3 i raz roztworem soli. Produkt oczyszcza się przez chromatografię (krzemionka, octan etylu/heksan 1:4). ES+ MS m/e 579 (MH+).
Ester (R)-1-(3-amino-4-benzyloksy-fenylo)-2-[benzylo-(2,5,6-tri-metylo-indan-2-ylo)-amino]-etylowy kwasu octowego
Ester (R)-1-(4-benzyloksy-3-nitro-fenylo)-2-[benzylo-(2,5,6-tri-metylo-indan-2-ylo)-amino]-etylowy kwasu octowego w mieszaninie THF i toluenu miesza się w atmosferze wodoru w obecności PtO2 w pokojowej temperaturze przez 15 godzin. Mieszaninę przesącza się przez celit i zatęża przesącz w próżni. ES+ MS m/e 549 (MH+).
Związek pośredni 30: 5,6-dietylo-2-metylo-indan-2-yloamina
N-(5-acetylo-2-metylo-indan-2-ylo)-benzamid
Chlorek glinu (3,7 g) rozpuszcza się w nitrometanie (12 cm3) w atmosferze azotu, a następnie w 0°C rozpuszcza się N-(2-metylo-indan-2-ylo)-benzamid (3,0 g). Kroplami w ciągu 30 minut dodaje się chlorek acetylu (0,85 cm3). Po upływie 4 godzin w pokojowej temperaturze mieszaninę hartuje się lodem i stężonym HCl i ekstrahuje z pomocą DCM. Organiczne warstwy przemywa się rozcieńczonym HCl i roztworem soli. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje się żądany produkt. ES+ MS m/e 294 (MH+).
N-(5-acetylo-2-metylo-indan-2-ylo)-benzamid
Roztwór N-(5-acetylo-2-metylo-indan-2-ylo)-benzamidu (3,4 g) w etanolu (200 cm3) oraz stężony HCl (2 cm3) miesza się w atmosferze wodoru w obecności 10% Pd/C w pokojowej temperaturze przez 48 godzin. Mieszaninę przesącza się przez celit i zatęża przesącz w próżni, uzyskując tytułowy związek. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,20 (t, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,55 (q, 2H), 3,05 (d, 2H), 3,35 (d, 2H), 6,35 (szerokie s, NH), 6,90-7,10 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,65 (s, 2H).
N-(5-acetylo-6-etylo-2-metylo-indan-2-ylo)-benzamid wytwarza się z N-(5-etylo-2-metylo-indan-2-ylo)-benzamidu (2,6 g) według procedury stosowanej w celu wytwarzania N-(5-acetylo-2-metyloindan-2-ylo)-benzaniidu. Produkt oczyszcza się chromatograficznie (krzemionka, heksan/octan etylu 4:1), uzyskując tytułowy związek. ES+ MS m/e 322
N-(5,6-dietylo-2-metylo-indan-2-ylo)-benzamid wytwarza się z N-(5,6-dietylo-2-metylo-indan-2-ylo)-benzamidu według procedury analogicznej do stosowanej w celu wytwarzania benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-aminy w przypadku związku pośredniego 18. ES+ MS m/e 294
5,6-Dietylo-2-metylo-indan-2-yloamina
Roztwór benzylo-(5,6-dietylo-2-metylo-indan-2-ylo)-aminy (0,48 g) w metanolu (10 cm3) miesza się w atmosferze wodoru w obecności 10% Pd/C w pokojowej temperaturze przez 18 godzin. Mieszaninę przesącza się przez celit i zatęża przesącz w próżni, uzyskując tytułowy związek. ES+ MS m/e
204 (MH+).
P r z y k ł a d 1 (R)-8-benzyloksy-5-[2-(4,7-dimetoksy-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-1H-chinolin-2-on (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylokarbostyryl (100 mg, 0,34 mmol), wytworzony według procedury zaczerpniętej z literatury (Beeley, Lee James; Dean, David Kenneth, zgłoszenie międzynarodowe
PL 198 847 B1
PCT - WO 95/25104), oraz 4,7-dimetoksy-indan-2-yloaminę (66 mg, 0,34 mmol), wytworzoną według procedury zaczerpniętej z literatury (Sindelar, R.D.; Mott., J.; Barfknecht, C.F.; Arneric, S.P.; Flynn, J.R.; Long, J.P.; Bhatnagar, R.K., J.Med. Chem. (1982), 25(7), 858-64), rozpuszcza się w toluenie (1 cm3). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do 110°C i pozwala odparować rozpuszczalnikowi. Następnie pozostałość miesza się w 110°C przez 4 godziny. TLC wykazuje zakończenie przebiegu reakcji. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „flash (krzemionka, dichlorometan/metanol 20:1). TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 25:1, Rf = 0,10). ES+MS m/e 487 (MH+).
Chlorowodorek (R)-8-hydroksy-5-[2-(4,7-dimetoksy-indan-2-ylo-amino)-1-hydroksy-etylo]-1H-chinolin-2-onu (R)-8-benzyloksy-5-[2-(4,7-dinietoksy-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-1H-chinolin-2-on (37 mg, 0,08 mmol) rozpuszcza się w metanolu (10 cm3) i usuwa z niego grupę zabezpieczającą przez dodanie katalitycznych ilości 10% palladu na węglu drzewnym i umieszczenie roztworu w atmosferze wodoru. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 4 godzin. Odsącza się katalizator, dodaje 1M HCl w eterze dietylowym (1,1 równoważnika) i usuwa rozpuszczalnik w próżni.
TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1; Rf = 0,15). ES+ MS m/e 397 (MH+).
Inne związki o ogólnym wzorze I wytwarza się z (R)-S-benzyloksy-5-oksiranylokarbostyrylu ((R)-2-(4-benzyloksy-3-nitrofenylo)-oksiranu (Związek pośredni 15) w przykładzie 11) i odpowiedniego związku o ogólnym wzorze XVII według procedur analogicznych, jak w przykładzie 1. Związki, w których R1 oznacza OH, R2 oraz R3 oznaczają H, Ar oznacza grupę o ogólnym wzorze III, w której R29, R30 oraz R31 oznaczają H (z wyjątkiem przykładu 11, gdzie Ar oznacza grupę o ogólnym wzorze XV, w której R13 oznacza H), zaś n oznacza 1 (z wyjątkiem przykładu 9, w którym n oznacza 2), przedstawiono w następującej tabeli.
Przykład R4 R5 R6 R7 ES+MS m/e (MH+)
2 H CH3CH2 CH3CH2 H 393
3 H CH3 CH3 H 365
4 CH3Cn2 H H CH3CH2 393
5 H -(CH2)4- H 391
6 H -O(CH2)2O- H 395
7 H CH3(CH2)3 CH3(CH2)3 H 449
8 H CH3(CH2)2 CH3(CH2)2 H 421
9 H H H H 365
10 H CH3OCH2 CH3OCH2 H
11 H CH3CH2 CH3CH2 H 341
P r z y k ł a d 10: 1H-NMR (d4-MeOH) ppm: 2,78 (2H, m), 2,9 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,28 (6H, s), 3,7 (1H, m), 4,55 (1H, szerokie s), 5,15 (1H, m), 6,58 (1H, d), 6,9 (1H, d), 7,11 (2H, s), 7,15 (1H, s), 8,25 (1H, s).
P r z y k ł a d 12:
8-Hydroksy-5-[1-hydroksy-2-(indan-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on 3
Związek pośredni 10 (18 mg, 0,054 mmol) rozpuszcza się w metanolu (2 cm3) i chłodzi w lodzie. W ciągu 2 godzin dodaje się borowodorek sodu (6 mg, 0,12 mmol). Następnie dodaje się stężony HCl, aż pH osiągnie wartość 1, a potem przesącza się mieszaninę reakcyjną. Przesącz przemywa się metanolem. Połączone ciekłe fazy odparowuje się i ponownie dwukrotnie rozpuszcza w metanolu. Po usunięciu metanolu w próżni pozostałość ponownie rozpuszcza się, tym razem w wodzie, i doprowadza pH do 12 z użyciem 1 n KOH. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość odparowuje się dwukrotnie razem z toluenem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię typu „flash (krzemionka, CH2Cl2/metanol 8:2). ES+ MS m/e 337 (MH+).
P r z y k ł a d 13:
5-[2-(5,6-dimetoksy-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on
PL 198 847 B1
Związek ten wytwarza się ze związku pośredniego 11 według procedury analogicznej, jak przedstawiono w przykładzie 12. ES+ MS m/e 397 (MH+).
P r z y k ł a d 14
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-3-metylo-1H-chinolin-2-on
Wytwarza się go ze związku pośredniego 13 (21 mg) przez procedurę uwodorniania w celu usunięcia grupy benzylowej, zastosowaną w przykładzie 1. 1H-NMR (d4CH3OH) ppm 1,11 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,58 (q, 4H), 3,01-3,37 (m, 6H), 4,10-4,16 (m, 1H), 5,31-5,38 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,00 (s, 2H), 7,21 (d, 1H), 8,13 (s, 1H).
P r z y k ł a d 15
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-metoksymetoksy-6-metylo-1H-chinolin-2-on
Wytwarza się go z związku pośredniego 14 (20 mg) oraz 5,6-dietylo-indan-2-yloaminy (72 mg) według procedury stosowanej w celu wytwarzania związku pośredniego 13. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,14 (t, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,51 (q, 4H), 2,64-3,16 (m, 6H), 3,41 (s, 3H), 3,60-3,68 (m, 1H), 5,18-5,25 (m, 3H), 6,50 (d, 1H), 7,89-7,94 (m, 3H), 8,68 (d, 2H), 9,15 (szerokie s, 1H).
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-6-metylo-1H-chinolin-2-on
3N kwas chlorowodorowy (1 cm3) dodaje się w pokojowej temperaturze do roztworu 5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-metoksymetoksy-6-metylo-1H-chinolin-2-onu (12 mg) w izopropanolu (1 cm3) i tetrahydrofuranie (1 cm3) i ogrzewa mieszaninę reakcyjną w 40°C przez 18 godzin. Usuwa się rozpuszczalnik w próżni i oczyszcza przez produkt HPLC w skali preparatywnej na kolumnie C8, eluując z gradientem mieszaniną woda/acetonitryl/kwas trifluorooctowy. 13C-NMR (d4-CO3OH) ppm: 15,97, 20,09, 26,34, 36,87, 51,75, 59,72, 67,33, 118,41, 119,12, 121,21, 125,45, 126,11, 128,60, 133,35, 137,52, 137,55, 142,32, 142,50, 145,69, 163,24.
P r z y k ł a d 16
8-Hydroksy-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on
Przez uwodornienie metanolowo-etanolowego roztworu 8-hydroksy-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-1H-chinolin-2-onu (przykład 2) z użyciem jako katalizatora 10% palladu na węglu w 30°C przez 48 godzin w atmosferze wodoru uzyskuje się tytułowy związek po przesączeniu i odparowaniu. Dalsze oczyszczenie osiąga się przez preparatywną HPLC (kolumna: Phenomenex Luna 10 μm 150 mm x 50 mm, eluent: gradient od 10% do 95% acetonitrylu w wodzie, zawierającego
0,1% kwasu trifluorooctowego, wykrywanie promieniowaniem nadfioletowym przy 254 nm). 13C-NMR (d6-DMSO) ppm: 15,77, 21,42, 25,01, 30,37, 37,73, 37,83, 53,88, 58,68, 67,37, 113,28, 120,21, 122,08, 124,31, 124,34, 131,01, 138,46, 138,52, 139,58, 143,12, 169,44.
P r z y k ł a d 17 (a) Ester (R)-1-(4-benzyloksy-3-formyloamino-fenylo)-2-[benzylo-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)amino]-etylowy kwasu octowego
Do związku pośredniego 29 w mieszaninie toluenu i THF powoli dodaje się postarzoną mieszaninę kwasu mrówkowego i bezwodnika octowego i miesza mieszaninę reakcyjną przez 5 godzin w pokojowej temperaturze. Dodaje się octan etylu i przemywa nasyconym roztworem NaHCO3. Po oczyszczeniu przez chromatografię (krzemionka, octan etylu/heksan 1:2) i ucieraniu z eterem uzyskuje się białawe kryształy. ES+ MS m/e 577 (MH+).
(b) N-(2-benzyloksy-5-{(R)-2-[benzylo-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-amino]-1-hydroksy-etylo}-fenylo)-formamid
Z produktu z przykładu 17 (a) sporządza się zawiesinę w etanolu i dodaje katalityczną ilość NaOCH3 w metanolu. Po 2 godzinach w 70°C usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza chromatograficznie (krzemionka, octan etylu/heksan 2:3), uzyskując białe kryształy. ES+ MS m/e
535 (MH+).
(c) N-{2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo-amino)-etylo]-fenylo}-formamid wytwarza się z produktu z przykładu 17 (b) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 34 (b). ES+ MS m/e 355 (MH+).
P r z y k ł a d 18 (a) 8-benzyloamino-5-[(R)-2-(5,6-dietylo-2-metylo-indan-2-ylo-amino)-1-hydroksy-etylo]-1H-chinolin-2-on
Mieszaninę 5,6-dietylo-2-metylo-indan-2-yloaminy (0,28 g) i 8-benzyloksy-5-oksiranylo-1H-chinolin-2-onu (0,42 g) w n-butanolu (0,7 cm3) umieszcza się w piecu mikrofalowym Prolabo w 100°C na minut.
PL 198 847 B1
Produkt ten oczyszcza się chromatograficznie (krzemionka, DCM/etanol 5:1), uzyskując żądany produkt. ES+ MS m/e 497 (MH+).
5-[(R)-2-(5,6-dietylo-2-metylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on
Roztwór produktu z przykładu 18 (a) (0,20 g) w metanolu (20 cm3) miesza się w atmosferze wodoru w obecności 10% Pd/C w pokojowej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę przesącza się przez celit i zatęża przesącz w próżni. Po ucieraniu z eterem dietylowym uzyskuje się żądany produkt.
ES+ MS m/e 407 (MH+).
P r z y k ł a d 19 (a) (S)-8-benzyloksy-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksyetylo]-1H-chinolin-2-on wytwarza się ze związku pośredniego 16 (1 52 mg) i związku pośredniego 1 (100 mg), stosując procedurę analogiczną jak w przykładzie 1 (a). TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1, Rf = 0,25).
(b) Chlorowodorek (S)-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-onu wytwarza się z produktu z przykładu 19 (a) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1, Rf = 0,05).
P r z y k ł a d 20 (a) 8-benzyloksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yloamino)etylo]-1H-chinolin-2-on wytwarza się z (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylokarbostyrylu (203 mg) i półproduktu 17 (110 mg) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (a). TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1, Rf = 0,30).
(b) Chlorowodorek 5-[(R)-1-hydroksy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yloamino)etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-onu wytwarza się z produktu z przykładu 20 (a) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1, Rf = 0,05).
P r z y k ł a d 21 (a) (R)-8-benzyloksy-5-[(S)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-1-hydroksy-etylo]-1H-chinolin-2-on
Roztwór (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylokarbostyrylu (5,00 g) i 2-amino-5,6-dietyloindanu (3,87 g) w n-butanolu ogrzewa się w 110°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury dodaje się toluen (100 cm3) i przemywa organiczną fazę wodą (3 x 25 cm3), podaje na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym i eluuje toluenem, a następnie mieszaniną toluen:etanol:octan etylu:stężony amoniak (45:10:45:2), uzyskując tytułowy związek.
(b) Maleinian (R)-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin2-onu (R)-8-benzyloksy-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino]-1-hydroksy-etylo]-1H-chinolin-2-on (360 mg) rozpuszcza się w metanolu (10 cm3) i ze związku tego usuwa się 50 grupą zabezpieczającą przez dodanie katalitycznej ilości 10% palladu na węglu drzewnym i umieszczenie roztworu w atmosferze wodoru. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 4 godzin. Odsącza się katalizator i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produkt wprowadza się do izopropanolu i dodaje roztwór kwasu maleinowego w izopropanolu. Po przekrystalizowaniu z etanolu uzyskuje się tytułowy związek. TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1, Rf = 0,05). ES+ MS m/e 393 (MH+).
P r z y k ł a d 22 (a) N-(5-{(R)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-1-hydroksyetylo}-2-benzyloksy-fenylo)formamid wytwarza się ze związku pośredniego 19 (1,00 g), kwasu mrówkowego (155 mg) i bezwodnika octowego (226 mg), stosując procedurą analogiczną, jak w przykładzie 21 (a). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,20).
(b) N-{5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-benzyloksy-fenylo)-formamid wytwarza się z produktu z przykładu 22 (a) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,05).
P r z y k ł a d 23 (a) (R)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-dimetyloamino-fenylo)-etanol
Rozpuszcza się związek pośredni 19 (0,37 g) w CH3OH (50 cm3) i dodaje 37% formaldehyd w wodzie (5 cm3), rozpuszczony w wodzie (10 cm3). Dodaje się katalityczną ilość PtO2 i miesza roztwór w atmosferze H2. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 24 godzin. Odsącza się katalizator i usuwa rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość poddaje się podziałowi między octan etylu (100 cm3) i wodę (100 cm3). Organiczną warstwę suszy się nad MgSO4, przesącza i usuwa roz24
PL 198 847 B1 puszczalnik w próżni. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „flash (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,65).
(b) Chlorowodorek 4-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-dimetyloaminofenolu wytwarza się z produktu z przykładu 23 (a) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1,10 (6H,t), 2,55 (4H, q), 3,05 (2H,m), 3,10 (6H, s), 3,20 (4H, m), 4,00 (1H, m), 4,95 (1H, m), 7,00 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,80 (1H, s), 9,20 (1H, szerokie), 9,75 (1H, szerokie), 11,40 (1H, szerokie).
P r z y k ł a d 24 (a) (R)-2-[benzylo-(5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-metyloamino-fenylo)-etanol
Produkt z przykładu 22 (260 mg) rozpuszcza się w dioksanie (20 cm3). Dodaje się borowodorek sodu (90 mg), a następnie kroplami dodaje się bezwodnik octowy (142 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się w 90°C. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 4 godzin. Usuwa się rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość poddaje się podziałowi między octan etylu (100 cm3) i wodę (100 cm3). Organiczną fazę suszy się nad MgSO4, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „fiash (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,65).
(b) Chlorowodorek 4-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-metyloamino-fenolu wytwarza się z produktu z przykładu 24 (a) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1,10 (6H,t), 2,55 (4H, q), 2,85 (3H, s), 3,10 (6H, m), 4,00 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,00 (3H, m), 7,15 (1H, m), 7,40 (1H, m), 9,10 (1H, szerokie), 9,60 (1H, szerokie), 10,80 (1H, szerokie).
P r z y k ł a d 25 (a) N-(5-{[benzylo-5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-acetylo}-2-benzyloksy-fenylo)-metanosulfonamid
Związek pośredni 20 (240 mg) rozpuszcza się w dichlorometanie (10 cm3). Dodaje się trietyloaminę (56 mg), a następnie chlorek metanosulfonylu (58 mg). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze. Zakoń czenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 24 godzin. Usuwa się rozpuszczalnik w próżni, a produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „flash (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,40).
(b) N-(5-(2-[benzylo-5,6-dietylo-indan-2-ylo)-amino]-1-hydroksy-etylo}-2-benzyloksy-fenylo)-metanosulfonamid
Produkt z przykładu 25 (a) (120 mg) rozpuszcza się w etanolu (10 cm3). Dodaje się borowodorek sodu (9 mg) i miesza mieszaninę reakcyjną w pokojowej temperaturze. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną hartuje się z użyciem 2 M HCl (1 cm3), usuwa rozpuszczalnik w próżni, a pozostałość poddaje podziałowi między octan etylu (50 cm3) i nasycony roztwór NaHCO3 (50 cm3). Organiczną warstwę suszy się nad MgSO4, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próż ni.
Produktu nie oczyszcza się dalej. TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2: 1, Rf = 0,45).
(c) Chlorowodorek N-(5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-hydroksy-fenylo]metanosulfonamidu wytwarza się z produktu z przykładu 25 (b) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,15 (6H, t), 2,55 (4H, q) 2,95 (3H, s), 3,10 (6H, m), 4,00 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,10 (1H, szerokie), 6,90 (2H, d), 7,00 (2H, s), 7,10 (1H, d z d), 7,25 (1H, d), 8,75 (1H, s), 8,95 (1H, szerokie), 9,25 (1H, szerokie), 10,00 (1H, s).
P r z y k ł a d 26 (a) (R)-8-benzyloksy-5-{(S)-2-[benzylo-(4,5,6,7-tetrametylo-indan-2-ylo)-amino]-1-hydroksy-etylo}-1H-chinolin-2-on (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylokarbostyryl (204 mg) i związek pośredni 21 (194 mg) rozpuszcza się w n-butanolu (0,5 cm3) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 110°C przez 22 godziny. Podczas chłodzenia usuwa się rozpuszczalnik w próżni. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „flash (krzemionka, octan etylu/heksan 50:50). ES+ MS m/e 573 (MH+).
(b) (R)-8-hydroksy-5-[(S)-1-hydroksy-2-(4,5,6,7-tetrametylo-indan-2-yloamino]-etylo]-1H-chinolin-2-on wytwarza się z produktu z przykładu 26 (a) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). 1H-NMR (CD3OD) ppm: 8,55 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,25 (1H, d); 6,9 (1H, d); 5,6 (1H, m); 4,3 (1H, m); 3,7 (2H, q); 3,6 (2H, dd); 3,3 (2H, dd); 2,4 (12H,s).
P r z y k ł a d 27 (a) 8-benzyloksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino]-etylo]-1H-chinolin-2-on
PL 198 847 B1
Mieszaninę 8-benzyloksy-5-(R)-oksiranylo-1H-chinolin-2-onu (500 mg) i 2-metylo-indan-2-yloaminy (276 mg) w n-butanolu (1 cm3) poddaje się napromienianiu mikrofalami z zastosowaniem przyrządu Prolabo Synthewave 402 przez 90 minut w 110°C Pozostałość absorbuje się na krzemionce i oczyszcza produkt przez chromatografię typu „flash (krzemionka, chloroform/etanol 4:1). 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,30 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,95 (dd, 2H), 3,07 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 6,66 (d, 1H), 7,17 (m, 4H), 7,26 (d, 1H), 7,45 (m, 5H), 8,07 (d, 1H), 8,8-9,5 (szerokie d, 1H).
(b) 8-Hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on
Produkt z przykładu 27 (a) (100 mg, 0,22 mmol) rozpuszcza się w metanolu (20 cm3) i usuwa z niego grupę zabezpieczającą przez dodanie katalitycznej ilości 10% palladu na węglu drzewnym i mieszanie w atmosferze wodoru przez 1 godzinę. Usuwa się katalizator, a rozpuszczalnik odparowuje, uzyskując żółte ciało stałe. 1H-NMR (d4CH3OH) ppm: 1.20 (s, 3H), 2,75 (m, 4H), 2,95 (d, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
P r z y k ł a d 28
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on
Związek ten wytwarza się z produktu z przykładu 2 według procedury Tempie i in., J. Med.
Chem., 19, 626-633 (1976). 1H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,08 (t, 3H), 2,55 (q, 4H), 2,96 (dd, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,28 (dd, 2H), 3,99 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 8,07 (d, 1H).
P r z y k ł a d 29 (a) 8-benzyloksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklapenta[b]naftalen-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on wytwarza się z 8-benzyloksy-5-(R)-oksiranylo-1H-chinolin-2-onu (220 mg) i związku pośredniego 24 (150 mg) według procedury analogicznej, jak 2 przykładzie 27 (a). 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,37 (s, 1H), 1,78 (m, 4H), 2,1 (szerokie s, 2H), 2,72 (m, 5H), 2,80 (dd, 2H), 2,95 (m, 3H), 5,08 (m, 1H), 5,17 ( s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,88 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 8,05 (d, 1H).
(b) 8-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklapenta[b]naftalen-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on wytwarza się przez uwodornienie produktu z przykładu 29 (a) z zastosowaniem procedury analogicznej, jak w przykładzie 27 (b). Produkt oczyszcza się przez HPLC (elucja z gradientem H2O, CH3CN, CF3COOH). 1H-NMR (d4-CH3OH) ppm (sól TFA): 1,65 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 5,48 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,03 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,40 (d, 1H).
P r z y k ł a d 30 (a) 5-{(S)-2-[benzylo-(2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-ylo)-amino]-1-hydroksy-etylo}-8-benzyloksy-1H-chinolin-2-on
Mieszaninę związku pośredniego 16 (150 mg) i benzylo-(2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-ylo)-aminy (142 mg) w toluenie (1 cm3) ogrzewa się w 80°C przez 36 godzin. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie (krzemionka, CHCl3/EtOH) 20:1), uzyskując żółtą piankę. 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,77 (m, 4H), 2,72 (m, 6H), 3,01 (m, 4H), 3,70 (d, 1H), 3,88 (d, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,8 - 8 (m, 13H), 9,05 (szerokie s, 1H).
(b) 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on
Roztwór produktu z przykładu 30 (a) (150 mg) w metanolu (20 cm3) miesza się w atmosferze wodoru w obecności 10% Pd/C (20 mg) w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesącza się i oczyszcza produkt chromatograficznie (krzemionka, CHCl3/EtOH 20:1), a następnie przez krystalizację (CH3OH). 1H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1,65 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,86 (dd, 2H), 3,1 (m, 4H), 3,82 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 8,27 (d, 1H).
P r z y k ł a d 31 (a) Ester (R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-metanosulfonyloamino-fenylo)-etylowy kwasu octowego wytwarza się ze związku pośredniego 27 (476 mg), trietyloaminy (231 mg) i chlorku metanosulfonylu (210 mg) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 25 (b). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf= 0,45).
(b) N-(5)-{(R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-hydroksy-etylo}-2-benzyloksy-fenylo)metanosulfonamid
Produkt z przykładu 31 (a) (200 mg) rozpuszcza się w CH3OH (8 cm3). Dodaje się K2CO3 (138 mg), a następnie kroplami dodaje się wodę (2 cm3). Mieszaninę reakcyjną miesza się w pokojowej temperaturze. Zakończenie przebiegu reakcji TLC wykazuje po upływie 24 godzin. Dodaje się
PL 198 847 B1 octan etylu (100 cm3) i przemywa roztwór wodą (50 cm3) i roztworem soli (50 cm3). Organiczną warstwę suszy się nad MgSO4, przesącza i usuwa rozpuszczalnik w próżni. Produkt oczyszcza się przez chromatografię kolumnową typu „flash (krzemionka, n-heksan/octan etylu 3:1). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,35).
(c) N-(2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-ylo-amino)-etylo]-fenylo}-metanosulfonamid wytwarza się z produktu z przykładu 31 (b) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1, Rf = 0,10).
P r z y k ł a d 32 (a) Ester (R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-(4-benzyloksy-3-etanosulfonyloaminofenylo)-etylowy kwasu octowego wytwarza się ze związku pośredniego 27, trietyloaminy (242 mg) i chlorku etanosulfonylu (247 mg) wedł ug procedury analogicznej, jak w przykł adzie 25 (b). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf = 0,50).
(b) (5)-{(R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-hydroksy-etylo}-2-benzyloksy-fenyl)amid kwasu etanosulfonowego wytwarza się z produktu z przykładu 32 (a) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 31 (b). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 2:1, Rf= 0,40).
(c) {2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo]-amid kwasu etanosulfonowego wytwarza się z produktu z przykładu 31 (b) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1, Rf= 0,10).
P r z y k ł a d 33 (a) Ester (R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-[4-benzy-loksy-3-(propano-1-sulfonyloamino-fenylo]-etylowy kwasu octowego wytwarza się ze związku pośredniego 27 (525 mg), trietyloaminy (255 mg) i chlorku 1-propanosulfonylu (288 mg) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 25 (a). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1, Rf = 0,25).
(b) (5)-{(R)-2-[benzylo-(2-metylo-indan-2-ylo)-amino]-1-hydroksy-etylo}-2-benzyloksy-fenylo)-amid kwasu propano-1-sulfonowego wytwarza się z produktu z przykładu 33 (a) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 31 (b). TLC (krzemionka, n-heksan/octan etylu 4:1, (c) {2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo}-amid kwasu propano-1-sulfonowego wytwarza się z produktu z przykładu 33 (b) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 1 (b). TLC (krzemionka, dichlorometan/metanol 10:1, Rf=0,05).
P r z y k ł a d 34 (a) N-{2-benzyloksy-5-[(2-etylo-indan-2-yloamino)-acetylo]-fenylo}-metanosulfonamid
Mieszaninę (2-etylo-indan-2-yloaminy i N-(2-benzyloksy-5-bromo-acetylofenylo)-metanosulfonamidu miesza się w acetonitrylu w pokojowej temperaturze przez 20 godzin. Produkt wydziela się przez filtrację. ES+ MS m/e 479 (MH+).
(b) N-{2-benzyloksy-5-[2-(2-etylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-fenylo}-metanosulfonamid
Z produktu z przykładu 34 (a) sporządza się zawiesinę w mieszaninie etanolu i dichlorometanu. Dodaje się borowodorek sodu w 40°C i miesza tę mieszaninę w pokojowej temperaturze przez 3 godziny, a następnie przesącza i poddaje chromatografii (krzemionka, octan etylu/etanol 4:1), uzyskując białą piankę. ES+ MS m/e 480 (MH+).
(c) N-{5-[2-(2-etylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-hydroksy-fenylo]-metanosulfonamid
Produkt z przykładu 34 (b) (0,29 mg) w metanolu (20 cm3) miesza się w atmosferze wodoru w obecnoś ci 10% Pd/C w pokojowej temperaturze przez 18 godzin. Mieszaninę tę przesą cza się przez celit i zatęża przesącz w próżni, a następnie poddaje chromatografii (krzemionka, octan etylu/etanol 2:1). Po ucieraniu z mieszaniną eteru i octanu etylu uzyskuje się białawe kryształy (100 mg). 1H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 0,85 (t, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 7,05 (m, 5H), 7,30 (s,1H). ES+ MS m/e 491 (MH+).
P r z y k ł a d 35 (a) Ester (R)-1-(4-benzyloksy-3-metanosulfonyloamino-fenylo)-2-[benzylo-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-amino]-etylowy kwasu octowego
Do roztworu związku pośredniego 29 w dichlorometanie i trietylaminie dodaje się w pokojowej temperaturze chlorek metanosulfonylu i mieszaninę tę miesza się przez 18 godzin. Następnie przemywa się ją 0,2 n HCl, nasyconym roztworem NaHCO3 i roztworem soli. Produkt oczyszcza się przez chromatografię (krzemionka, octan etylu/heksan 1:4). ES+MS m/e 625 (M+) (b) N-(2-benzyloksy-5-{(R)-2-[benzylo-(2,5,6-trimetylo-indan-2-ylo)-amino]-1-hydroksy-etylo)-fenylo)-metanosulfonamid
PL 198 847 B1
Produkt z przykładu 35 (a) miesza się w mieszaninie metanolu i wody z K2CO3 przez 3 dni, a następnie usuwa rozpuszczalniki w próżni.
Produkt oczyszcza się przez chromatografię (krzemionka, octan etylu/heksan 1:2). 1H-NMR (CDCl3) ppm: 1,21 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,63-2,82 (m, 4H), 2,84 (s, 3H), 3,20 (szerokie d, 2H), 3,61 (d,1H), 3,64 (szeroki s, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,08 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,75 (szeroki s, NH), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,25-7,45 (11H).
(c) N-{2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2,5,6-trimetylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo]-metanosulfonamid wytwarza się z produktu z przykładu 35 (b) według procedury analogicznej, jak w przykładzie 34 (c). ES+ MS m/e 405 (MH+).

Claims (15)

1. Związek o ogólnym wzorze I w postaci wolnej, albo w postaci soli, gdzie Ar oznacza grupę o ogólnym wzorze II 1
R1 oznacza wodór albo hydroksyl 2
R2 oznacza wodór, 3
R3 oznacza wodór, metyl albo etyl,
R4 oznacza wodór, metyl, etyl albo metoksyl, 5
R5 oznacza wodór, C1-4 alkil, metoksyl albo metoksymetyl,
R6 oznacza wodór, C1-4 alkil, metoksyl albo metoksymetyl,
R7 oznacza wodór, metyl, etyl albo metoksyl, albo
R4 oraz R5, R5 oraz R6, lub R6 oraz R7 razem, wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub 5- lub 6-członowy pierścień O-heterocykliczny zawierający 2 atomy tlenu,
8 13 13 14 14
R8 oznacza -NHR13, gdzie R13 oznacza wodór; C1-3 alkil; -COR14, gdzie R14 oznacza wodór; albo -SO2R17, gdzie R17 oznacza C1-3 alkil,
R9 oznacza wodór,
8 18 18 9 albo R8 oznacza -NHR18, gdzie -NHR18 oraz R9 razem, wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień N-heterocykliczny,
10 19 19
R10 oznacza -OR19, gdzie R19 oznacza wodór,
X oznacza metyl,
PL 198 847 B1 n oznacza 1 lub 2, q oraz r oznaczają zero lub 1, a suma q+r wynosi 1 lub 2; oraz 1 atom węgla oznakowany gwiazdką * ma konfigurację R lub S, albo ich kombinację, gdy R1 oznacza hydroksyl.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
8 18 18 9 23
R8 oznacza -NHR13 * * * * 18, a -NHR18 i R9 * * * razem oznaczają grupę o ogólnym wzorze -NH-CO-R23, gdzie R23 oznacza grupę alkilenową albo alkenylenową.
q oznacza 1, a r oznacza zero lub 1.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R4 oraz R5, R5 oraz R6, lub R6 oraz R7 razem, wraz z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5- lub 6-członowy pierścień karbocykliczny lub 5- lub 6-członowy pierścień O-heterocykliczny zawierający 2 atomy tlenu.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Ar oznacza grupę o wzorze III albo IIIa
29 30 31 gdzie R29, R30 i R31 oznaczają niezależnie wodór albo metyl.
5. Związek według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że w którym Ar oznacza grupę o ogólnym wzorze XV
13 14 14 17 17 gdzie, R13 oznacza wodór; C1-3 alkil; -COR14, gdzie R14 oznacza wodór; albo -SO2R17, gdzie R17 oznacza C1-3 alkil.
6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R4 i R7 są identyczne i każdy oznacza, wodór, metyl, etyl, albo metoksyl, oraz albo R5 i R6 są identyczne i oznaczają atomy wodoru, C1-4 alkil albo metoksymetyl, albo R5 i R6 oznaczają razem -(CH2)s- albo -O(CH2)tO-, gdzie s oznacza 4, a t oznacza 2.
7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
Ar oznacza grupę o wzorze III albo IIIa albo grupę o wzorze XV,
R1 oznacza hydroksyl,
R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, a
R4 i R7 są identyczne i każdy oznacza wodór, metyl, etyl lub metoksyl, oraz albo R5 i R6 są identyczne i każdy oznacza wodór, C1-4 alkil lub metoksymetyl, albo R5 i R6 oznaczają razem -(CH2)4- albo -O(CH2)2O-.
8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że
R1 oznacza hydroksyl, a atom węgla we wzorze I oznaczony gwiazdką (*) ma konfigurację R.
9. Związek o wzorze I
PL 198 847 B1 w postaci wolnej albo postaci soli, w którym Ar oznacza grupę o wzorze III
29 30 31 1 2 3 gdzie R29, R30 i R31 oznaczają niezależnie wodór, R1 oznacza hydroksyl, R2 i R3 oznaczają atomy wodoru, oraz n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza metoksyl, a każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru, albo n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a każdy z R5 i R6 oznacza etyl, albo n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a każdy z R5 i R6 oznacza, metyl, albo n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza etyl, a każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru, albo n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a R5 i R6 oznaczają razem -(CH2)4- albo n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a R5 i R6 oznaczają razem -O(CH2)2O-, albo n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a każdy z R5 i R6 oznacza CH3(CH2)3-, albo n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a każdy z R5 i R6 oznacza CH3(CH2)2-, albo n oznacza 2, a każdy z R4, R7, R5 i R6 oznacza atom wodoru, n oznacza 1, każdy z R4 i R7 oznacza atom wodoru, a każdy z R5 i R6 oznacza metoksymetyl, albo, w którym
Ar oznacza grupę o wzorze XV
R /
HN
XV
PL 198 847 B1 gdzie R13 oznacza wodór, R1 oznacza hydroksyl, każdy z R2, R3, R4, R5, R6 i R7 oznacza atom wodoru, a n oznacza 1, albo stanowi związek wybrany z grupy obejmującej
8-hydroksy-5-[1-hydroksy-2-(indan-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on,
5-[2-(5,6-dimetoksy-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on,
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-3-metylo-1H-chinolin-2-on,
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-6-metylo-1H-chinolin-2-on,
8-hydroksy-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on,
N-{2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2,5,6-trimetylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo}-formamid,
5-[(R)-2-(5,6-dietylo-2-metylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on, chlorowodorek (S)-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-onu, chlorowodorek 5-[(R)-1-hydroksy-2-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yloamino)-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-onu, maleinian (R)-5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-onu,
N-{5-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-hydroksy-fenylo}formamid, chlorowodorek 4-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-dimetyloamino-fenolu, chlorowodorek 4-[(R)-2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-metyloamino-fenolu, chlorowodorek N-{5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-hydroksy-fenylo]-metanosulfonamidu, (R)-8-hydroksy-5-[(S)-1-hydroksy-2-(4,5,6,7-tetrametylo-indan-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on,
8-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on,
5-[2-(5,6-dietylo-indan-2-yloamino)-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on,
8-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-yloamino)-etylo]-1H-chinolin-2-on,
5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-heksahydro-1H-cyklopenta[b]naftalen-2-ylo-amino)-1-hydroksy-etylo]-8-hydroksy-1H-chinolin-2-on,
N-{2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo}-metano-sulfonamid), {2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-ylo-amino)-etylo]-fenylo}-amid kwasu etanosulfonowego, {2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2-metylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo}-amid kwasu propano-1-sulfonowego,
N-{5-[2-(2-etylo-indan-2-yloamino)-1-hydroksy-etylo]-2-hydroksy-fenylo}-metano-sulfonamid, oraz
N-{2-hydroksy-5-[(R)-1-hydroksy-2-(2,5,6-trimetylo-indan-2-yloamino)-etylo]-fenylo}-metano-sulfonamid.
10. Związek według zastrz. 1 w połączeniu ze steroidem, środkiem przeciwcholinergicznym lub przeciwmuskarynowym.
11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, ewentualnie łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, do wytwarzania leku do leczenia stanu, któremu można zapobiegać lub który można złagodzić poprzez aktywowanie receptora e2-adrenergicznego.
13. Zastosowanie związku według określonego w zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10 do wytwarzania leku do leczenia czopującej lub zapalnej choroby dróg oddechowych.
14. Sposób otrzymywania związku o wzorze I w postaci wolnej lub soli lub solwatu, znamienny tym, że:
(a) dla uzyskania związku, w którym R1 oznacza hydroksyl, albo (i) prowadzi się reakcję związku o ogólnym wzorze XVI O , / \ 2 XVI Ar—HC-CH—FT ze związkiem o ogólnym wzorze XVII
PL 198 847 B1 gdzie Ar1 oznacza Ar określony jak w zastrz. 1 albo jego formę zabezpieczoną, R2, R3, R4, R5, R6, R7 oraz n są określone jak w zastrz. 1, a R32 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, albo (ii) redukuje się związek o ogólnym wzorze XVIII w gdzie Ar1 oznacza Ar określony jak w zastrz. 1 albo jego formę zabezpieczoną, R2, R3, R4, R5, R6, R7 oraz n są określone jak w zastrz. 1, przekształcając wskazaną grupę ketonową w -CH(OH)-; albo 1 (b) dla uzyskania związku, w którym R1 oznacza wodór, redukuje się odpowiedni związek o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksyl; albo 1 (c) dla uzyskania związku o ogólnym wzorze I, w którym R1 oznacza C1-10 alkoksyl, albo (i) przeprowadza się reakcję O-alkilowania odpowiedniego związku o ogólnym wzorze l, w którym R1 oznacza hydroksyl, albo (ii) przeprowadza się reakcje, odpowiedniego związku, zawierającego ugrupowanie opuszczające zamiast R1, z alkoholem o ogólnym wzorze R1H, w którym R1 oznacza alkoksyl;
oraz ewentualnie odbezpiecza się wytworzony związek o ogólnym wzorze I w formie zabezpieczonej;
i wyodrębnia się wytworzony związek o ogólnym wzorze I w wolnej postaci, lub soli, lub solwatu.
15. Związek o wzorze XVII w którym
R3, R4, R5, R6, R7 oraz n są określone jak w zastrz. 1, przy czym R4, R5, R6, R7 są tak dobrane, że pierścień benzenowy do którego są przyłączone jest podstawiony symetrycznie, a R32 oznacza wodór lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, z wyjątkiem związków w których każdy z R3, R4, R5, R6, R7 oraz R32 oznacza atom wodoru, w których R4 i R7 oznaczają metyl albo metoksyl, gdy R5, R6 i R32 oznaczają atomy wodoru, oraz w których R4, R7 i R32 oznaczają atomy wodoru, gdy każdy z R5 i R6 oznacza hydroksyl, atom fluoru albo chloru.
PL352100A 1999-06-04 2000-06-02 Agoniści receptora ß₂-adrenergicznego, kompozycje zawierające takie związki, zastosowanie agonistów receptora ß₂-adrenergicznego i sposób ich wytwarzania PL198847B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913083.3A GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Organic compounds
PCT/EP2000/005058 WO2000075114A1 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Beta2-adrenoceptor agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352100A1 PL352100A1 (en) 2003-07-28
PL198847B1 true PL198847B1 (pl) 2008-07-31

Family

ID=10854788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352100A PL198847B1 (pl) 1999-06-04 2000-06-02 Agoniści receptora ß₂-adrenergicznego, kompozycje zawierające takie związki, zastosowanie agonistów receptora ß₂-adrenergicznego i sposób ich wytwarzania

Country Status (38)

Country Link
US (9) US6878721B1 (pl)
EP (2) EP1183240B1 (pl)
JP (1) JP3785365B2 (pl)
KR (1) KR100718615B1 (pl)
CN (1) CN1156451C (pl)
AR (1) AR035548A1 (pl)
AT (1) ATE440083T1 (pl)
AU (1) AU765919B2 (pl)
BE (1) BE2010C011I2 (pl)
BR (1) BRPI0011324B8 (pl)
CA (1) CA2375810C (pl)
CO (1) CO5170518A1 (pl)
CY (3) CY1109604T1 (pl)
CZ (1) CZ302403B6 (pl)
DE (2) DE122010000009I2 (pl)
DK (2) DK2332915T3 (pl)
ES (2) ES2331457T3 (pl)
FR (1) FR10C0006I2 (pl)
GB (1) GB9913083D0 (pl)
HK (1) HK1045837B (pl)
HU (1) HU227034B1 (pl)
IL (2) IL146578A0 (pl)
LU (1) LU91651I2 (pl)
MX (1) MXPA01012474A (pl)
MY (1) MY126951A (pl)
NL (1) NL300437I1 (pl)
NO (2) NO322944B1 (pl)
NZ (1) NZ515669A (pl)
PE (1) PE20010219A1 (pl)
PL (1) PL198847B1 (pl)
PT (2) PT2332915E (pl)
RU (1) RU2244709C2 (pl)
SI (1) SI1183240T1 (pl)
SK (1) SK287260B6 (pl)
TR (1) TR200103497T2 (pl)
TW (1) TWI253447B (pl)
WO (1) WO2000075114A1 (pl)
ZA (1) ZA200109931B (pl)

Families Citing this family (184)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US6933410B2 (en) 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
PE20100399A1 (es) * 2003-04-02 2010-06-01 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
JP4516064B2 (ja) * 2003-04-04 2010-08-04 ノバルティス アーゲー 気道疾患の処置のためのキノリン−２−オン誘導体
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0413129A (pt) * 2003-07-29 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Int medicamentos para inalação compreendendo betamiméticos e anticolinérgico
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1574501A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
BRPI0509184A (pt) 2004-03-23 2007-09-18 Novartis Ag composições farmacêuticas
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2006031556A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006282122A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Astrazeneca Ab A combination of compounds, which can be used in the treatment of respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
TWI392493B (zh) * 2005-10-26 2013-04-11 諾華公司 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20080361A1 (es) 2006-04-21 2008-06-03 Novartis Ag Compuestos derivados de purina como activadores del receptor de adenosina a2a
BRPI0713951B8 (pt) 2006-06-30 2021-05-25 Novartis Ag derivados de quinazolina, e composição farmacêutica
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1914227A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-23 Novartis AG Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist
RU2009115954A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Пиразолопиримидины в качестве ингибиторов липидной киназы р13к
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
DE602007011670D1 (de) 2007-01-10 2011-02-10 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
US20100239551A1 (en) 2007-02-09 2010-09-23 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
EP2231280B1 (en) 2007-12-10 2016-08-10 Novartis AG Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
UY31905A (es) 2008-06-18 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona, procesos de preparación, composiciones farmacéuticas conteniéndolos y aplicaciones.
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
EP2379507B1 (en) 2008-12-30 2013-10-16 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
HRP20121006T1 (hr) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Supstituirani benzimidazoli za lijeäśenje astrocitoma
TW201040154A (en) * 2009-02-13 2010-11-16 Sanofi Aventis Novel substituted indanes, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
WO2011056929A1 (en) 2009-11-04 2011-05-12 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
BR112012020629A2 (pt) * 2010-02-18 2018-06-19 Astrazeneca Ab forma cristalina, e, método para a terapia de um distúrbio
WO2011109276A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Massachussets Institute Of Technology Epoxidation catalysts
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
MA34373B1 (fr) 2010-07-14 2013-07-03 Novartis Ag Composés hétérocycliques agonistes du récepteur ip
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
KR20140025308A (ko) 2010-10-12 2014-03-04 시플라 리미티드 약학 조성물
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
KR20140014184A (ko) 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
AU2012310168B2 (en) 2011-09-15 2015-07-16 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
ES2565826T3 (es) 2012-01-13 2016-04-07 Novartis Ag Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
JP6058698B2 (ja) 2012-01-13 2017-01-11 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニストの塩
US20140378463A1 (en) 2012-01-13 2014-12-25 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
CN104379566B (zh) * 2012-07-11 2016-08-24 上海威智医药科技有限公司 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法
CN103539677B (zh) * 2012-07-16 2015-04-22 武汉万知生物医药有限公司 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
WO2014044288A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3848354B1 (en) 2012-09-21 2022-07-27 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of indacaterol and intermediates thereof
ES2715682T3 (es) 2012-12-19 2019-06-05 Novartis Ag Inhibidores de la autotaxina
US9784726B2 (en) 2013-01-08 2017-10-10 Atrogi Ab Screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US9604981B2 (en) 2013-02-13 2017-03-28 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
CA2898700C (en) 2013-03-14 2022-07-19 Novartis Ag Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending
CZ306252B6 (cs) 2013-03-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP2978745B1 (en) * 2013-03-27 2017-03-15 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the manufacture of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one
MX368059B (es) 2013-07-18 2019-09-18 Novartis Ag Inhibidores de autotaxina que comprenden un núcleo de anillo heteroaromático de bencil-amida cíclica.
EP3022201A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Novartis AG Autotaxin inhibitors
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN104744360B (zh) * 2013-12-26 2017-02-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
EP3092217B1 (en) 2014-01-09 2020-06-03 Davuluri, Ramamohan Rao A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts
CN103830193A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗片制剂及其制备方法
CN103830195A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 一种茚达特罗片及其制备方法
EP3122331A1 (en) 2014-03-27 2017-02-01 Novartis AG Spray-dried solid-in-oil-in-water dispersions for inhalation of active pharmaceutical ingredients
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
CN106458980A (zh) 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
EP3134398A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
DE102014217205A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol VA 64 W
DE102014217201A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol K90
CN107111687A (zh) 2015-01-20 2017-08-29 诺华股份有限公司 使用连接的物理设备以及其间的数据传输进行应用解锁
WO2016116857A1 (en) * 2015-01-20 2016-07-28 Laboratorio Chimico Internazionale S.P.A. Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates
CN107531636B (zh) * 2015-04-09 2022-11-25 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法
PT3111978T (pt) 2015-07-03 2021-12-06 Novartis Ag Inalador adaptado para ler informação armazenada num meio de armazenamento de dados de um recipiente
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN108101841B (zh) * 2016-11-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备茚达特罗或其盐的方法
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
EP3735406B1 (en) 2018-01-02 2022-05-11 Deva Holding Anonim Sirketi A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
CA3101628A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Dow Silicones Corporation Hot melt adhesive composition containing a polyolefin - polydiorganoosiloxane copolymer and methods for the preparation and use thereof
EP3768766B8 (en) 2018-03-19 2025-11-05 Dow Silicones Corporation Polyolefin-polydiorganosiloxane block copolymer and method for the synthesis thereof
CA3093558A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Dow Silicones Corporation Polyorganosiloxane hot melt adhesive compositions containing polyolefin - polydiorganoosiloxane copolymers and methods for the preparation and use thereof
US11332583B2 (en) 2018-03-19 2022-05-17 Dow Silicones Corporation Polyolefin-polydiorganosiloxane block copolymer and hydrosilylation reaction method for the synthesis thereof
EP3824017B1 (en) 2018-07-17 2022-09-14 Dow Silicones Corporation Polysiloxane resin - polyolefin copolymer and methods for the preparation and use thereof
WO2020047225A1 (en) 2018-08-30 2020-03-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
WO2020081257A1 (en) 2018-10-05 2020-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
CN109369417B (zh) * 2018-10-19 2021-07-06 诚达药业股份有限公司 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
WO2020105012A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Glenmark Specialty S.A. Sterile compositions of indacaterol suitable for nebulization
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
CN109896967B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种间二乙氨基苯酚的制备方法
CN109896966B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法
US11884672B2 (en) 2019-05-14 2024-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
CN110229078A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备
KR20220019015A (ko) 2019-06-10 2022-02-15 노파르티스 아게 Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
JP7791102B2 (ja) * 2020-04-03 2025-12-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター
JP7732999B2 (ja) 2020-04-03 2025-09-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アルファ１－アンチトリプシンのモジュレーター
EP4196478A1 (en) 2020-08-14 2023-06-21 Novartis AG Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2022073009A1 (en) 2020-09-29 2022-04-07 iPharma Labs, Inc. Liquid formulations of indacaterol
CN115677577B (zh) * 2021-11-03 2024-11-15 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
CN115521254B (zh) * 2022-09-27 2024-05-31 中国药科大学 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用
EP4651867A1 (en) 2023-01-20 2025-11-26 Atrogi AB Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting
GB202302225D0 (en) 2023-02-16 2023-04-05 Atrogi Ab New medical uses
GB202303229D0 (en) 2023-03-06 2023-04-19 Atrogi Ab New medical uses
WO2024206662A1 (en) * 2023-03-30 2024-10-03 Aerorx Therapeutics Llc Liquid formulations of indacaterol and glycopyrronium
AR134652A1 (es) * 2023-12-13 2026-02-04 Acurex Biosciences Corp Compuestos de quinona fusionada
GB202403169D0 (en) 2024-03-05 2024-04-17 Atrogi Ab New medical uses
WO2025238248A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Atrogi Ab USE OF β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS IN TREATING MUSCLE WASTING

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2354959C3 (de) * 1973-11-02 1980-02-07 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-3,5 dihalogen phenyl-athanolaminen
GB8707123D0 (en) 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
EP0579739A4 (en) * 1991-04-10 1994-03-22 Univ Boston INTERLEUKIN 8 RECEPTORS, MOLECULES AND RELATED METHODS.
GB9107827D0 (en) 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0518007A (ja) 1991-07-05 1993-01-26 Konoike Constr Ltd 鉄骨梁との接合部を内蔵したｐｃ柱
IL104567A (en) * 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1993018007A1 (fr) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Nouveau derive de carbostyrile
DE69317399T2 (de) 1993-01-29 1998-07-02 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische Wirkstoffe
DE69422044T2 (de) 1993-08-06 2000-05-31 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden
FR2711407B1 (fr) * 1993-10-19 1996-01-26 Allevard Sa Perfectionnements aux barres de torsion métalliques.
US5578638A (en) 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
FI973176L (fi) 1995-02-01 1997-07-31 Upjohn Co Selektiivisinä dopamiini-D3-ligandeina toimivia 2-aminoindaaneja
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
SG72727A1 (en) * 1996-02-19 2000-05-23 Kissei Pharmaceutical 3,4-Disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
JP3708624B2 (ja) 1996-03-27 2005-10-19 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体
JP3690071B2 (ja) 1997-06-24 2005-08-31 井関農機株式会社 ロータリ耕耘具の防護装置
AU8562098A (en) 1997-08-19 1999-03-08 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylethanolaminotetralin derivatives and bronchodilators
WO1999051564A1 (en) 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
AU2001266100B9 (en) 2000-06-27 2005-10-06 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamates derived from arylalkylamines

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003501417A (ja) 2003-01-14
CY1109604T1 (el) 2012-01-25
AU765919B2 (en) 2003-10-02
BR0011324A (pt) 2002-03-05
US8658673B2 (en) 2014-02-25
DK1183240T3 (da) 2009-11-23
LU91651I9 (pl) 2019-01-03
US8067437B2 (en) 2011-11-29
US20130231367A1 (en) 2013-09-05
ATE440083T1 (de) 2009-09-15
NO2010014I1 (no) 2010-07-26
US8283362B2 (en) 2012-10-09
US20110034509A1 (en) 2011-02-10
ES2331457T3 (es) 2010-01-05
MXPA01012474A (es) 2002-06-04
FR10C0006I2 (fr) 2011-04-01
EP1183240B1 (en) 2009-08-19
PL352100A1 (en) 2003-07-28
CN1156451C (zh) 2004-07-07
HK1045837B (en) 2010-03-26
US8796307B2 (en) 2014-08-05
NL300437I1 (nl) 2010-04-01
US20140343091A1 (en) 2014-11-20
BR0011324B1 (pt) 2014-11-25
RU2244709C2 (ru) 2005-01-20
HK1045837A1 (en) 2002-12-13
PT2332915E (pt) 2013-04-11
NO322944B1 (no) 2006-12-18
LU91651I2 (fr) 2010-04-19
US8436017B2 (en) 2013-05-07
CO5170518A1 (es) 2002-06-27
EP2332915A1 (en) 2011-06-15
NO20015912L (no) 2002-01-21
TR200103497T2 (tr) 2002-05-21
FR10C0006I1 (pl) 2010-03-26
US7622483B2 (en) 2009-11-24
HU227034B1 (en) 2010-05-28
CY2010003I1 (el) 2012-01-25
NO2010014I2 (pl) 2011-10-17
US20100029705A1 (en) 2010-02-04
DE122010000009I2 (de) 2012-08-09
EP1183240A1 (en) 2002-03-06
US7820694B2 (en) 2010-10-26
HK1154584A1 (en) 2012-04-27
DE60042781D1 (de) 2009-10-01
MY126951A (en) 2006-11-30
PE20010219A1 (es) 2001-03-21
CY1114120T1 (el) 2016-07-27
US20120302531A1 (en) 2012-11-29
ZA200109931B (en) 2002-06-05
PT1183240E (pt) 2009-11-03
ES2402535T3 (es) 2013-05-06
SK17432001A3 (sk) 2002-06-04
TWI253447B (en) 2006-04-21
BE2010C011I2 (pl) 2019-05-21
KR20020012590A (ko) 2002-02-16
KR100718615B1 (ko) 2007-05-16
HUP0201658A2 (en) 2002-08-28
AR035548A1 (es) 2004-06-16
US20140066478A1 (en) 2014-03-06
DE122010000009I1 (de) 2010-07-01
US20050153957A1 (en) 2005-07-14
GB9913083D0 (en) 1999-08-04
EP2332915B1 (en) 2013-02-27
HUP0201658A3 (en) 2005-01-28
SK287260B6 (sk) 2010-04-07
CA2375810A1 (en) 2000-12-14
IL146578A (en) 2007-05-15
NZ515669A (en) 2004-01-30
US6878721B1 (en) 2005-04-12
US20120077838A1 (en) 2012-03-29
CZ302403B6 (cs) 2011-05-04
CN1353692A (zh) 2002-06-12
NO20015912D0 (no) 2001-12-03
BRPI0011324B8 (pt) 2021-05-25
IL146578A0 (en) 2002-07-25
JP3785365B2 (ja) 2006-06-14
CA2375810C (en) 2010-09-07
SI1183240T1 (sl) 2010-01-29
WO2000075114A1 (en) 2000-12-14
CZ20014301A3 (cs) 2002-03-13
AU5074500A (en) 2000-12-28
CY2010003I2 (el) 2012-01-25
DK2332915T3 (da) 2013-05-27
US9040559B2 (en) 2015-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL198847B1 (pl) Agoniści receptora ß₂-adrenergicznego, kompozycje zawierające takie związki, zastosowanie agonistów receptora ß₂-adrenergicznego i sposób ich wytwarzania
EP1556034B1 (en) Indole derivatives as beta-2 agonists
AU2005225632B2 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
HK1154584B (en) Beta2-adrenoceptor agonists