TWI392493B

TWI392493B - 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合

Info

Publication number: TWI392493B
Application number: TW94137536A
Authority: TW
Inventors: Stephen Paul Collingwood
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-10-26
Filing date: 2005-10-26
Publication date: 2013-04-11

Description

格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β 2 腎上腺素受體激動劑之組合

本發明係關於有機化合物及其作為醫藥詳言之治療發炎性或阻塞性氣管疾病之用途。

在一第一態樣中，本發明提供一種藥物，其獨立地或同時包含(A)格隆溴銨(glycopyrrolate)；及(B)游離或鹽或溶劑合物形式之式I的化合物其中W為下式之基團： R^x 及R^y 均為－CH₂ －或－(CH₂ )₂ －；R¹ 為氫、羥基或C₁ －C₁ ₀ －烷氧基；R² 及R³ 各獨立為氫或C₁ －C₁ ₀ －烷基；R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 各獨立為氫、鹵素、氰基、羥基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基、C₆ －C₁ ₀ －芳基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、經一或多個鹵素原子或一或多個羥基或C₁ －C₁ ₀ －烷氧基取代之C₁ －C₁ ₀ －烷基、經一或多個雜原子打斷之C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₂ －C₁ ₀ －烯基、三烷基矽烷基、羧基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧羰基或－CONR¹ ¹ R¹ ² ，其中R¹ ¹ 及R¹ ² 各獨立為氫或C₁ －C₁ ₀ －烷基，或R⁴ 及R⁵ 、R⁵ 及R⁶ 、或R⁶ 及R⁷ 連同其連接之碳原子表示一5、6、7員碳環或一4至10員雜環；且R⁸ 、R⁹ 及R¹ ⁰ 各獨立為氫或C₁ －C₄ －烷基；或游離或鹽或溶劑合物形式之式II的化合物：其中X為－R¹ ³ －Ar－R¹ ⁴ 或－R¹ ⁵ －Y；Ar表示視情況經下列基團取代之伸苯基：鹵基、羥基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基－C₁ －C₁ ₀ －烷基、苯基、經苯基取代之C₁ －C₁ ₀ －烷基、經苯基取代之C₁ －C₁ ₀ －烷氧基、C₁ －C₁ ₀ －烷基取代之苯基或C₁ －C₁ ₀ －烷氧基取代之苯基；R¹ ³ 及R¹ ⁴ 連接至Ar中之相鄰碳原子，且R¹ ³ 為C₁ －C₁ ₀ －伸烷基，且R¹ ⁴ 為氫、C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基或鹵素；或R¹ ³ 及R¹ ⁴ 連同其連接之Ar中之碳原子表示一5、6或7員環脂族環；R¹ ⁵ 為鍵或視情況經羥基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基、C₆ －C₁ ₀ －芳基或C₇ －C₁ ₄ －芳烷基取代之C₁ －C₁ ₀ －伸烷基；且Y為視情況經下列基團取代之C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基、C₂ －C₁ ₀ －烯基或C₂ －C₁ ₀ －炔基：鹵基、氰基、羥基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基或鹵基－C₁ －C₁ ₀ －烷基；視情況稠合至一或多個苯環且視情況經下列基團取代之C₃ －C₁ ₀ －環烷基：C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基、C₃ －C₁ ₀ －環烷基、C₇ －C₁ ₄ －芳烷基、C₇ －C₁ ₄ －芳烷氧基或C₆ －C₁ ₀ －芳基，其中C₃ －C₁ ₀ －環烷基、C₇ －C₁ ₄ －芳烷基、C₇ －C₁ ₄ －芳烷氧基或C₆ －C₁ ₀ －芳基視情況經鹵基、羥基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基或鹵基－C₁ －C₁ ₀ －烷基取代；視情況經下列基團取代之C₆ －C₁ ₀ －芳基：鹵基、羥基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基、C₁ －C₁ ₀ －鹵烷基、苯氧基、C₁ －C₁ ₀ －烷硫基、C₆ －C₁ ₀ －芳基、具有至少一個環氮、氧或硫原子之4至10員雜環，或NR¹ ⁶ R¹ ⁷ ，其中R¹ ⁶ 及R¹ ⁷ 各獨立為視情況經羥基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基或苯基取代之C₁ －C₁ ₀ －烷基或R¹ ⁶ 另外可為氫；視情況經下列基團取代之苯氧基：C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基或視情況經C₁ －C₁ ₀ －烷基或C₁ －C₁ ₀ －烷氧基取代之苯基；具有至少一個環氮、氧或硫原子之4至10員雜環，該雜環視情況經下列基團取代：鹵基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基、鹵基－C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₆ －C₁ ₀ －芳基、C₇ －C₁ ₄ －芳烷基、C₇ －C₁ ₄ －芳烷氧基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧羰基或4至10員雜環基－C₁ －C₁ ₀ －烷基；－NR¹ ⁸ R¹ ⁹ ，其中R¹ ⁸ 為氫或C₁ －C₁ ₀ －烷基，且R¹ ⁹ 為視情況經羥基取代之C₁ －C₁ ₀ －烷基，或R¹ ⁹ 為視情況經鹵基取代之C₆ －C₁ ₀ －芳基，或R¹ ⁹ 為具有至少一個環氮、氧或硫原子之4至10員雜環，該環視情況經苯基或鹵基取代之苯基取代，或R¹ ⁹ 為視情況經C₁ －C₁ ₀ －烷胺基或二(C₁ －C₁ ₀ －烷基)胺基取代之C₆ －C₁ ₀ －芳磺醯基；－SR² ⁰ ，其中R² ⁰ 為視情況經下列基團取代之C₆ －C₁ ₀ －芳基或C₇ －C₁ ₄ －芳烷基：鹵基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基或C₁ －C₁ ₀ －鹵烷基；或－CONHR² ¹ ，其中R² ¹ 為C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₃ －C₁ ₀ －環烷基或C₆ －C₁ ₀ －芳基；(A)與(B)同時、連續或獨立地投與來治療發炎性或阻塞性氣管疾病。

在一第二態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有效劑量之上文定義之(A)與上文定義之(B)的混合物，視情況同時包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。

在一第三態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有效劑量之上文定義之(A)與上文定義之(B)的混合物，及消炎藥物，視情況共同包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。

在一第四態樣中，本發明提供一種治療發炎性或阻塞性氣管疾病之方法，其包含向需要此治療之患者投與有效劑量之上文定義之(A)及上文定義之(B)。

本發明另外提供在製造適於組合療法之藥物中上文定義之(A)及上文定義之(B)之用途，其藉由同時、連續或獨立地投與(A)及(B)來達成治療發炎性或阻塞性氣管疾病。

較佳地，(A)與(B)之莫耳比率為100：1至1：300，例如50：1至1：100，尤其為10：1至1：20，且更尤其為3：1至1：7。

說明書中使用之術語具有下列含義：如本文使用之"視情況取代"意謂所指之基團可於一或多個位置經其後所列之基團之任何一個或任何組合取代。

如本文使用之"鹵基"或"鹵素"表示屬於元素週期表之17族(先前之VII族)之元素，其可為(例如)氟、氯、溴或碘。較佳之鹵基或鹵素為氟或氯。

如本文使用之"C₁ －C₁ ₀ －烷基"表示含有1至10個碳原子之直鏈或支鏈烷基。較佳地，C₁ －C₁ ₀ －烷基為C₁ －C₄ －烷基。

如本文使用之"C₁ －C₁ ₀ －伸烷基"表示含有1至10個碳原子之直鏈或支鏈伸烷基。較佳地，C₁ －C₁ ₀ －伸烷基為C₁ －C₄ －伸烷基，尤其為伸乙基或甲基伸乙基。

如本文使用之"C₂ －C₁ ₀ －烯基"表示含有2至10個碳原子及一或多個碳碳雙鍵之直鏈或支鏈烴。較佳地，"C₂ －C₁ ₀ －烯基"為"C₂ －C₄ －烯基"。

如本文使用之"C₂ －C₁ ₀ －炔基"表示含有2至10個碳原子及一或多個碳碳三鍵之直鏈或支鏈烴。較佳地，"C₂ －C₁ ₀ 炔基"為"C₂ －C₄ －炔基"。

如本文使用之"5、6或7員碳環"表示具有5至7個環碳原子之碳環基團，諸如C₅ －C₇ －環烷基之環脂族或諸如苯基之芳族，其可經一或多個、通常為一或兩個C₁ －C₄ －烷基取代。

如本文使用之"C₃ －C₁ ₀ －環烷基"表示具有3至10個環碳原子之環烷基，例如單環基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基或環癸基，其之任一者可經一或多個、通常為一或兩個C₁ －C₄ －烷基取代；或雙環基團，諸如雙環庚基或雙環辛基。較佳地，C₃ －C₁ ₀ －環烷基為C₃ －C₆ －環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。

如本文使用之"C₁ －C₁ ₀ －鹵烷基"表示經一或多個鹵素原子，較佳為一、二或三個鹵素原子取代之上文定義的C₁ －C₁ ₀ 烷基。

如本文使用之"C₁ －C₁ ₀ －烷胺基"及"二(C₁ －C₁ ₀ －烷基)胺基"表示分別經一或兩個上文定義之C₁ －C₁ ₀ －烷基取代之胺基，該等C₁ －C₁ ₀ －烷基可相同或不同。較佳地，C₁ －C₁ ₀ －烷胺基及二(C₁ －C₁ ₀ －烷基)胺基分別為C₁ －C₄ －烷胺基及二(C₁ －C₄ －烷基)胺基。

如本文使用之"C₁ －C₁ ₀ －烷硫基"表示具有1至10個碳原子之直鏈或支鏈烷硫基。較佳地，C₁ －C₁ ₀ －烷硫基為C₁ －C₄ －烷硫基。

如本文使用之"C₁ －C₁ ₀ －烷氧基"表示含有1至10個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。較佳地，C₁ －C₁ ₀ －烷氧基為C₁ －C₄ －烷氧基。

如本文使用之"C₁ －C₁ ₀ －烷氧基－C₁ －C₁ ₀ －烷基"表示經C₁ －C₁ ₀ －烷氧基取代之上文定義的C₁ －C₁ ₀ －烷基。較佳地，C₁ －C₁ ₀ －烷氧基－C₁ －C₁ ₀ －烷基為C₁ －C₄ －烷氧基－C₁ －C₄ －烷基。

如本文使用之"C₁ －C₁ ₀ －烷氧羰基"表示經由C₁ －C₁ ₀ －烷氧基之一個氧原子鍵聯至羰基之上文定義的C₁ －C₁ ₀ 烷氧基。

如本文使用之"C₆ －C₁ ₀ －芳基"表示含有6至10個碳原子之單價碳環基芳族基團，且其可為(例如)諸如苯基之單環基團或諸如萘基之雙環基團。較佳地，C₆ －C₁ ₀ －芳基為C₆ －C₈ －芳基，尤其為苯基。

如本文使用之"C₆ －C₁ ₀ －芳磺醯基"表示經由C₆ －C₁ ₀ －芳基之一個碳原子鍵聯至磺醯基之上文定義的C₆ －C₁ ₀ －芳基。較佳地，C₆ －C₁ ₀ －芳磺醯基為C₆ －C₈ －芳磺醯基。

如本文使用之"C₇ －C₁ ₄ －芳烷基"表示烷基，例如經例如上文定義的C₆ －C₁ ₀ －芳基之芳基取代之上文定義的C₁ －C₄ －烷基。較佳地，C₇ －C₁ ₄ －芳烷基為諸如苯基－C₁ －C₄ －烷基之C₇ －C₁ ₀ －芳烷基，特定言之為苄基或2－苯乙基。

如本文使用之"C₇ －C₁ ₄ －芳烷氧基"表示烷氧基，例如經例如C₆ －C₁ ₀ －芳基之芳基取代之上文定義的C₁ －C₄ －烷氧基。較佳地，C₇ －C₁ ₄ －芳烷氧基為諸如苯基－C₁ －C₄ －烷氧基之C₇ －C₁ ₀ －芳烷氧基，特定言之為苄氧基或2－苯乙氧基。

如本文使用之Ar，例如伸苯基，其可未經取代或經一或多個選自下列基團之取代基取代：鹵素、羥基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基－C₁ －C₁ ₀ －烷基、苯基或經苯基取代之C₁ －C₁ ₀ －烷基，經苯基取代之C₁ －C₁ ₀ －烷氧基，C₁ －C₁ ₀ －烷基取代之苯基及C₁ －C₁ ₀ －烷氧基取代之苯基。較佳地，Ar為伸苯基，其可未經取代或經一或兩個選自下列基團之取代基取代：鹵素、C₁ －C₄ －烷基、C₁ －C₄ －烷氧基或經苯基取代之C₁ －C₄ －烷氧基。較佳地，Ar中之一個取代基處於R¹ 之對位，且Ar中之視情況之第二及第三取代基處於R¹ 之間位。

如本文使用之"具有至少一個環氮、氧或硫原子之4至10員雜環"可為(例如)吡咯、吡咯啶、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、噻吩、噻唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、噁嗪、嗎啉基、喹啉、異喹啉、萘啶、茚滿或茚。較佳之雜環包括噻唑、吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷及異噁唑。

"4至10員雜環－C₁ －C₁ ₀ －烷基"表示烷基，例如經上文定義之4至10員雜環取代之上文定義之C₁ －C₁ ₀ －烷基。較佳地，4至10員雜環－C₁ －C₁ ₀ －烷基為經具有至少一個環氮、氧或硫原子之4至8員雜環取代之C₁ －C₄ －烷基。

"C₁ －C₄ －烷基磺醯基"表示經上文定義之C₁ －C₄ －烷基取代之磺醯基。

"羥基－C₁ －C₄ －烷基"表示經一或多個、較佳為一、二或三個羥基取代之上文定義的C₁ －C₄ －烷基。

R¹ ³ 及R¹ ⁴ 連同其連接之碳原子作為一個環脂族環可為(例如)視情況經一或兩個C₁ －C₄ －烷基取代之環戊烷環，視情況經一或兩個C₁ －C₄ －烷基取代之環己烷環，或環庚烷環，較佳為環戊烷環。

在一態樣中，本發明提供一種藥物，獨立地或同時包含(A)格隆溴銨；及(B)上文定義之式I之化合物或上文定義之式II之化合物；將(A)與(B)同時、連續或獨立地投與來治療發炎性或阻塞性氣管疾病。

(A)格隆溴銨係已知之抗蕈毒鹼劑。更具體言之，其抑制乙醯膽鹼結合至M3蕈毒鹼受體藉此抑制支氣管收縮。

格隆溴銨係一種四級銨鹽。適當之平衡離子係包括下列之醫藥學上可接受之平衡離子：(例如)氟、氯、溴、碘、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、對氯苯甲酸鹽、二苯基乙酸鹽或三苯基乙酸鹽、鄰羥基苯甲酸鹽、對羥基苯甲酸鹽、1－羥基萘－2－羧酸鹽、3－羥基萘－2－羧酸鹽、甲磺酸鹽及苯磺酸鹽。其溴鹽(即溴化3－[(環戊基－羥基苯乙醯基)氧基]－1,1－二甲基吡咯錠)具有下列結構式：且可使用美國專利US 2956062中描述之程序製備。如美國專利說明書US 6307060及US 6,613,795中描述，格隆溴銨具有兩個立體對稱中心且因此存在四種異構形式，即溴化(3R,2^' R)－、(3S,2^' R)－、(3R,2^' S)－及(3S,2^' S)－3－[(環戊基－羥基苯乙醯基)氧基]－1,1－二甲基吡咯錠。此等專利說明書之內容以引用的方式倂入本文中。本發明包含使用一或多個此等異構形式，尤其3S,2^' R異構物、3R,2^' R或2S,3^' R異構物，因此包括單一對映異構物或消旋體，尤其為(3S,2^' R/2S,3^' R)消旋體。

(B)為上文定義之式I之化合物或上文定義之式II之化合物。此等式之化合物具有β－2腎上腺素受體激動劑活性。其通常快速起效且對於β₂ －腎上腺素受體具有延長之刺激作用，例如長達24小時或更長。

較佳之式I之化合物包括彼等其中具有下列基團之化合物：R⁸ 、R⁹ 及R¹ ⁰ 各為H，R¹ 為OH，R² 及R³ 各為H，且(i)R^x 及R^y 均為－CH₂ －，且R⁴ 及R⁷ 各為CH₃ O－，且R⁵ 及R⁶ 各為H；(ii)R^x 及R^y 均為－CH₂ －，且R⁴ 及R⁷ 各為H，且R⁵ 及R⁶ 各為CH₃ CH₂ －；(iii)R^x 及R^y 均為－CH₂ －，且R⁴ 及R⁷ 各為H，且R⁵ 及R⁶ 各為CH₃ －；(iv)R^x 及R^y 均為－CH₂ －，且R⁴ 及R⁷ 各為CH₃ CH₂ －，且R⁵ 及R⁶ 各為H；(v)R^x 及R^y 均為－CH₂ －，且R⁴ 及R⁷ 各為H，且R⁵ 及R⁶ 同時表示－(CH₂ )₄ －；(vi)R^x 及R^y 均為－CH₂ －，且R⁴ 及R⁷ 各為H，且R⁵ 及R⁶ 同時表示－O(CH₂ )₂ O－；(vii)R^x 及R^y 均為－CH₂ －，且R⁴ 及R⁷ 各為H，且R⁵ 及R⁶ 各為CH₃ (CH₂ )₃ －；(viii)R^x 及R^y 均為－CH₂ －，且R⁴ 及R⁷ 各為H，且R⁵ 及R⁶ 各為CH₃ (CH₂ )₂ －；(ix)R^x 及R^y 均為－(CH₂ )₂ －，R⁴ 、R⁵ 、R⁶ 及R⁷ 各為H；或(x)R^x 及R^y 均為－CH₂ －，且R⁴ 及R⁷ 各為H，且R⁵ 及R⁶ 各為CH₃ OCH₂ －；或尤其較佳之式I之化合物包括8－羥基－5－[1－羥基－2－(二氫茚－2－基胺基)－乙基]－1H－喹啉－2－酮、5－[2－(5,6－二甲氧基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮、5－[2－(5,6－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－3－甲基－1H－喹啉－2－酮、5－[2－(5,6－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－甲氧基－甲氧基－6－甲基－1H－喹啉－2－酮、5－[2－(5,6－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－6－甲基－1H－喹啉－2－酮、8－羥基－5－[2－(5,6－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－3,4－二氫－1H－喹啉－2－酮、5－[(R)－2－(5,6－二乙基－2－甲基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮、(S)－5－[2－(4,7－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮鹽酸鹽、5－[(R)－1－羥基－2－(6,7,8,9－四氫－5H－苯幷環庚烯－7－基胺基)－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮鹽酸鹽、(R)－5－[2－(5,6－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮順丁烯二酸鹽、(R)－5－[2－(5,6－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮鹽酸鹽、(R)－8－羥基－5－[(S)－1－羥基－2－(4,5,6,7－四甲基－二氫茚－2－基胺基)－乙基]－1H－喹啉－2－酮、8－羥基－5－[(R)－1－羥基－2－(2－甲基－二氫茚－2－基胺基)－乙基]－1H－喹啉－2－酮、5－[2－(5,6－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮、8－羥基－5－[(R)－1－羥基－2－(2－甲基－2,3,5,6,7,8－六氫－1H－環戊[b]萘－2－基胺基)－乙基]－1H－喹啉－2－酮及5－[(S)－2－(2,3,5,6,7,8－六氫－1H－環戊[b]萘－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮。

游離或鹽或溶劑合物形式之式I的化合物可藉由使用國際專利申請案WO 2000/075114、WO 2003/076387、WO 2004/076422或WO 2004/087668中描述之程序製備，此等案之內容以引用的方式倂入本文中。

游離形式之式I之化合物可以習知方式轉換成鹽形式，反之亦然。游離或鹽形式之化合物可以含有用於結晶之溶劑的水合物或溶劑合物形式獲得。式I之化合物可以習知方式自反應混合物中回收且純化。諸如對映異構物之異構物可以習知方式獲得，例如，可藉由分步結晶法或自經相應地不對稱取代之(例如光學活性)起始物質的不對稱合成獲得。

較佳之式II之化合物包括彼等其中具有下列基團之化合物：X為－R¹ ³ －Ar－R¹ ⁴ 或－R¹ ⁵ －Y；Ar表示視情況經下列基團取代之伸苯基：鹵基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基或經苯基取代之C₁ －C₁ ₀ －烷氧基；R¹ ³ 及R¹ ⁴ 連接至Ar中之相鄰碳原子，且R¹ ³ 為C₁ －C₁ ₀ －伸烷基且R¹ ⁴ 為氫，或R¹ ³ 及R¹ ⁴ 連同其連接之Ar中之碳原子表示一5、6或7員環脂族環；R¹ ⁵ 為鍵或視情況經羥基、C₆ －C₁ ₀ －芳基或C₇ －C₁ ₄ －芳烷基取代之C₁ －C₁ ₀ －伸烷基；且Y為C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧基或C₂ －C₁ ₀ －炔基；視情況稠合至一或多個苯環且視情況經下列基團取代之C₃ －C₁ ₀ －環烷基：C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₃ －C₁ ₀ －環烷基、C₇ －C₁ ₄ －芳烷基、視情況經鹵基取代之C₇ －C₁ ₄ －芳烷氧基或視情況經C₁ －C₁ ₀ －烷基或C₁ －C₁ ₀ －烷氧基取代之C₆ －C₁ ₀ －芳基；視情況經下列基團取代之C₆ －C₁ ₀ －芳基：鹵基、羥基、C₁ －C₁ ₀ －烷基、苯氧基、C₁ －C₁ ₀ －烷硫基、C₆ －C₁ ₀ －芳基、具有至少一個環氮原子之4至10員雜環，或NR¹ ⁶ R¹ ⁷ ，其中R¹ ⁶ 及R¹ ⁷ 各獨立為視情況經羥基或苯基取代之C₁ －C₁ ₀ －烷基，或R¹ ⁶ 另外可為氫；視情況經C₁ －C₁ ₀ －烷氧基取代之苯氧基；具有至少一個環氮或氧原子之4至10員雜環，該雜環視情況經C₁ －C₁ ₀ －烷基、C₆ －C₁ ₀ －芳基、C₇ －C₁ ₄ －芳烷基、C₁ －C₁ ₀ －烷氧羰基取代，或4至10員雜環基－C₁ －C₁ ₀ －烷基；－NR¹ ⁸ R¹ ⁹ ，其中R¹ ⁸ 為氫或C₁ －C₁ ₀ －烷基且R¹ ⁹ 為C₁ －C₁ ₀ －烷基，或R¹ ⁹ 為具有至少一個環氮或氧原子之4至10員雜環，其中該雜環視情況經鹵基取代之苯基取代，或R¹ ⁹ 為視情況經二(C₁ －C₁ ₀ －烷基)胺基取代之C₆ －C₁ ₀ －芳磺醯基；－SR² ⁰ ，其中R² ⁰ 為視情況經鹵基或C₁ －C₁ ₀ －鹵烷基取代之C₆ －C₁ ₀ －芳基或C₇ －C₁ ₄ －芳烷基；或－CONHR² ¹ ，其中R² ¹ 為C₃ －C₁ ₀ －環烷基或C₆ －C₁ ₀ －芳基。

尤其較佳之式II之化合物包括彼等其中具有下列基團之化合物：X為－R¹ ³ －Ar－R¹ ⁴ 或－R¹ ⁵ －Y；Ar表示視情況經下列基團取代之伸苯基：鹵基、C₁ －C₄ －烷基、C₁ －C₄ －烷氧基或經苯基取代之C₁ －C₄ －烷氧基；R¹ ³ 及R¹ ⁴ 連接至Ar中之相鄰碳原子，且R¹ ³ 為C₁ －C₄ －伸烷基，且R¹ ⁴ 為氫；或R¹ ³ 及R¹ ⁴ 連同其連接之Ar中之碳原子表示5、6或7員環脂族環，尤其為5員環脂族環；R¹ ⁵ 為鍵或視情況經羥基、C₆ －C₈ －芳基或C₇ －C₁ ₀ －芳烷基取代之C₁ －C₄ －伸烷基；且Y為C₁ －C₄ －烷基、C₂ －C₄ －烷氧基或C₂ －C₄ －炔基；視情況稠合至一或多個苯環且視情況經下列基團取代之C₃ －C₆ －環烷基：C₁ －C₆ －烷基、C₃ －C₆ －環烷基、C₇ －C₁ ₀ －芳烷基、視情況經鹵基取代之C₇ －C₁ ₀ －芳烷氧基，或視情況經C₁ －C₄ －烷基或C₁ －C₄ －烷氧基取代之C₆ －C₈ －芳基；視情況經下列基團取代之C₆ －C₈ －芳基：鹵基、羥基、C₁ －C₄ －烷基、苯氧基、C₁ －C₄ －烷硫基、C₆ －C₈ －芳基、具有至少一個環氮原子之4至8員雜環，或NR¹ ⁶ R¹ ⁷ ，其中R¹ ⁶ 及R¹ ⁷ 各獨立為視情況經羥基或苯基取代之C₁ －C₄ －烷基，或R¹ ⁶ 另外可為氫；視情況經C₁ －C₄ －烷氧基取代之苯氧基；具有至少一個環氮或氧原子之4至8員雜環，該雜環視情況經C₁ －C₄ －烷基、C₆ －C₈ －芳基、C₇ －C₁ ₀ －芳烷基、C₁ －C₄ －烷氧羰基或4至8員雜環基－C₁ －C₄ －烷基；－NR¹ ⁸ R¹ ⁹ ，其中R¹ ⁸ 為氫或C₁ －C₄ －烷基，且R¹ ⁹ 為C₁ －C₄ －烷基，或R¹ ⁹ 為具有至少一個環氮或硫原子之4至8員雜環，該雜環視情況經鹵基取代之苯基取代，或R¹ ⁹ 為視情況經二(C₁ －C₄ －烷基)胺基取代之C₆ －C₈ －芳磺醯基；－SR² ⁰ ，其中R² ⁰ 為視情況經鹵基或C₁ －C₄ －鹵烷基取代之C₆ －C₈ －芳基或C₇ －C₁ ₀ －芳烷基；或－CONHR² ¹ ，其中R² ¹ 為C₃ －C₆ －環烷基或C₆ －C₈ －芳基。

更佳之式II之化合物包括4－羥基－7－(1－羥基－2－{2－[4－(4－苯基－丁氧基)－苯基]－乙胺基}－乙基)－3H－苯幷噻唑－2－酮、7－[(R)－2－(1,1－二甲基－2－苯基－乙胺基)－1－羥基－乙基]－4－羥基－3H－苯幷噻唑－2－酮、4－羥基－7－{(R)－1－羥基－2－[2－(5,6,7,8－四氫－萘－2－基)－乙胺基]－乙基}－3H－苯幷噻唑－2－酮甲酸鹽；7－[(R)－2－((1S,2S)－2－苄氧基－環戊基－胺基)－1－羥基－乙基)－4－羥基－3H－苯幷噻唑－2－酮及7－[(R)－2－((1S,2R)－2－苄氧基－環戊基－胺基)－1－羥基－乙基]－4－羥基－3H－苯幷噻唑－2－酮。

在式II中，酚環之α碳原子承載一個羥基，且因此其為不對稱的，故該化合物以獨立光學活性異構形式或例如外消旋或非對映異構混合物之其混合物形式存在。式II之化合物涵蓋其獨立光學活性R及S異構物以及例如外消旋或非對映異構混合物之混合物。

游離或鹽或溶劑合物形式之式II的化合物可藉由使用國際專利申請案WO 2004/016601中描述之程序製備，該案之內容以引用的方式倂入本文中。

式I及II之化合物之醫藥學上可接受的酸加成鹽包括彼等無機酸，例如，諸如氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸之氫鹵酸、硝酸、硫酸、磷酸；及有機酸，例如，諸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸及丁酸之脂族單羧酸、諸如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸之脂族羥基酸、諸如順丁烯二酸或琥珀酸之二羧酸、諸如苯甲酸、對氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸之芳族羧酸、諸如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1－羥基萘－2－羧酸或3－羥基萘－2－羧酸之芳族羥基酸、及諸如甲磺酸或苯磺酸之磺酸。此等鹽可藉由已知之成鹽程序製備。醫藥學上可接受之溶劑合物通常為水合物。諸如對映異構物之異構物可以習知方式獲得，例如，可藉由分步結晶法或自經相應不對稱取代之(例如光學活性)起始物質的不對稱合成獲得。

特定言之在治療諸如上文提及之彼等發炎性或阻塞性氣管疾病中，例如，作為此等藥物之治療活性的增效劑或作為降低此等藥物之所需劑量或潛在副作用之方式，本發明之藥物可另外含有一或多種輔治療劑，諸如消炎藥、支氣管擴張劑、抗組織胺藥、去充血劑(decongestant)或止咳藥物。

輔治療劑包括類固醇、A₂ _A 激動劑、A₂ _B 拮抗劑、抗組織胺藥物、卡斯蛋白酶抑制劑、LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑、PDE4抑制劑、痰液溶解劑、基質金屬蛋白酶(MMPi's)、白三烯素、抗生素、抗腫瘤藥、肽、疫苗、菸鹼、胰蛋白酶抑制劑及色甘酸鈉。

此等消炎藥包括類固醇，例如糖皮質類固醇，諸如布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫美他松(mometasone furoate)，或下列專利中描述之類固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其為實例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99及101之彼等實例)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827及WO 04/66920；及諸如下列專利中描述之彼等非類固醇糖皮質激素受體激動劑：DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248、WO 0505452。適當之A₂ _A 激動劑包括下列專利中描述之彼等A₂ _A 激動劑：EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083。適當之A₂ _B 拮抗劑包括WO 03/042214及WO 02/42298中描述之彼等A₂ _B 拮抗劑。適當之抗組織胺藥物包含希提瑞立鹽酸鹽(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、異丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、鹽酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)及鹽酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、埃替斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特芬那定(tefenadine)以及下列專利中揭示之彼等抗組織胺藥物：WO 03/099807、WO 04/026841、JP 2004107299。適當之包括介白素－IP轉化酶(ICE)抑制劑之卡斯蛋白酶抑制劑包括下列專利中揭示之彼等卡斯蛋白酶抑制劑：加拿大專利說明書2109646、EP 519748、EP 547 699、EP 590 650、EP 628550、EP 644 197、EP 644198、WO 93/05071、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/35308、WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/41232、WO 99/06367、WO 99/65451、WO 01/119373、US 5411985、US 5416013、US 5430128、US 5434248、US 5565430、US 5585357、US 5656627、US 5677283、US 6054487、US 6531474、US 20030096737、GB 2,278,276，以及下列國際專利申請案中揭示之彼等卡斯蛋白酶抑制劑：WO 98/10778、WO 98/11109、WO 98/11129及WO 03/32918。適當之LTB4拮抗劑包括LY293111、CGS025019C、CP－195543、SC－53228、BIIL284、ONO 4057、SB 209247及US 5451700及WO 04/108720中描述之彼等LTB4拮抗劑。適當之LTD4拮抗劑包括孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)。適當之PDE4抑制劑為諸如下列各物之PDE4抑制劑：西洛司特(cilomilast)(ArifloGlaxosmithkline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V－11294A(Napp)、BAY19－8004(Bayer)、SCH－351591(Schering－Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke－Davis)、AWD－12－281(Asta Medica)、CDC－801(Celgene)、SelCID(TM)CC－10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T－440(Tanabe)、KW－4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC3886(Glenmark)，及下列專利中描述之彼等PDE4抑制劑：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839及WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998及WO 04/111044。

當(A)格隆溴銨為M3拮抗劑時，本發明之藥物視情況包括一或多種其他M3拮抗劑，諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide)、氧托溴銨(oxitropium)、噻托品鹽(tiotropium salts)、CHF 4226(Chiesi)，或下列專利中描述之彼等M3拮抗劑：EP 424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285及WO 05/077361。

當(B)為β－2－腎上腺素受體激動劑時，本發明之藥物視情況包括一或多種其他β－2－腎上腺素受體激動劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、奧西那林(metaproterenol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、芬忒醇(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)，且尤其為福莫特羅(formoterol)、卡莫特羅(carmoterol)及其醫藥學上可接受之鹽，WO 04/087142之式I之化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)亦及下列專利之化合物：EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、US 2005/0133417、US 2005/5159448、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、EP 1460064、WO 04/087142、WO 04/089892、EP 01477167、US 2004/0242622、US 2004/0229904、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/033121、WO 05/040103、WO 05/044787、WO 05/058867、WO 05/065650、WO 05/066140及WO 05/07908。

投與上文描述之藥物或醫藥組合物(意即獨立之(A)及(B)或其混雜物)較佳藉由吸入進行，意即(A)及(B)為可吸入形式。該藥物之可吸入形式可為(例如)諸如氣霧劑之可霧化組合物，其包含於推進劑中之溶液或分散液形式的活性成份(意即獨立地(A)及(B)或混雜物中之(A)及(B))；或可噴霧組合物，其包含在水性、有機或水性/有機介質中之活性成份之溶液或分散液。舉例而言，藥物之可吸入形式可為包含(A)與(B)之混合物於推進劑中之溶液或分散液形式的氣霧劑，或含有(A)於推進劑中之溶液或分散液形式之氣霧劑與含有(B)於推進劑中之溶液或分散液形式之氣霧劑的組合。在另一實例中，可吸入形式為可噴霧組合物，其包含(A)及(B)在水性、有機或水性/有機介質中之分散液；或(A)在此介質中之分散液與(B)在此介質中之分散液的組合。

適於用作該藥物之可吸入形式的氣霧劑組合物可包含於推進劑中之溶液或分散液形式的活性成份，該推進劑可選自此項技術中已知之任何推進劑。適當之此等推進劑包括烴，諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷或兩種或兩種以上此等烴之混合物；及鹵素取代之烴，例如氯及/或氟取代之甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環丙烷或環丁烷，諸如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFC11)、1,2－二氯－1,1,2,2－四氟乙烷(CFC114)或特定言之1,1,2,2－四氟乙烷(HFA134a)及1,1,1,2,3,3,3－七氟丙烷(HFA227)，或兩種或兩種以上此等鹵素取代之烴的混合物。若該活性成份以推進劑中之懸浮液形式存在，意即其以分散於推進劑中之微粒形式存在，則氣霧劑組合物亦可含有潤滑劑或界面活性劑，潤滑劑及界面活性劑可選自此項技術中已知之彼等潤滑劑及界面活性劑。其他適當之氣霧劑組合物係不包括界面活性劑或大體上不包括界面活性劑之氣霧劑組合物。該氣霧劑組合物可含有以推進劑之重量計之高達約5重量%之活性成份，例如0.0001重量%至5重量%、0.001重量%至5重量%、0.001重量%至3重量%、0.001重量%至2重量%、0.001重量%至1重量%、0.00l重量%至0.1重量%或0.001重量%至0.01重量%之活性成份。若存在潤滑劑及界面活性劑，則潤滑劑及界面活性劑之量可分別為高達氣霧劑組合物重量之5%及0.5%。該氣霧劑組合物亦可含有共溶劑，諸如乙醇，其之量為高達組合物重量之30%，特定言之該氣霧劑組合物適於自加壓定劑量吸入裝置投與。該氣霧劑組合物可另外含有增積劑，例如糖，諸如乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇或山梨糖醇，該增積劑之量為(例如)高達組合物之重量之20%，通常為0.001%至1%。

在本發明之另一實施例中，可吸入形式為乾粉，意即(A)及(B)以包含經精細分開之(A)及(B)之乾粉存在，該乾粉視情況同時包含至少一種醫藥學上可接受之載劑之微粒，該微粒可為一或多種稱為醫藥學上可接受之載劑的材料，較佳係選自稱為乾粉吸入組合物中之載劑的材料，例如醣類，包括單醣、二醣、多醣；及糖醇類，諸如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、澱粉、葡聚糖、甘露糖醇或山梨糖醇。尤其較佳之載劑為乳糖。該乾粉可以單位劑量包含於例如明膠或塑膠之膠囊或發泡藥(例如鋁或塑膠之發泡藥)中於乾粉吸入裝置中使用，該乾粉吸入裝置可為單劑量或多劑量裝置，較佳為單位劑量之(A)及(B)連同足以載運每膠囊粉劑總重量為5 mg至50 mg之載劑載運。或者，該乾粉可容納於多劑量乾粉吸入裝置之儲集器中，該多劑量乾粉吸入裝置經調適每次致動傳遞例如3－25 mg乾粉。

在該藥物之精細分開之微粒形式中，及其中活性成份以微粒形式存在之氣霧劑組合物中，該活性成份可具有高達約10 μm，例如0.1 μm至5 μm，較佳為1 μm至5 μm之平均顆粒直徑。顆粒載劑(若存在，則)通常具有高達300 μm，較佳高達212 μm之最大顆粒直徑，且適宜地具有40 μm至100 μm，例如50 μm至75 μm之平均顆粒直徑。活性成份之粒徑及乾粉組合物中存在之顆粒載劑之粒徑可藉由例如下列之習知之方法減小至所需水平：在空氣噴射研磨機、球磨機或振動器研磨機內研磨、篩分、微沉澱、噴霧乾燥、凍乾或自習知溶劑或超臨界介質中控制結晶。

該藥物可為控制釋放調配物，其包含於疏水基質材料內徑精細分開之(A)及(B)的顆粒，該疏水基質材料例如包含硬脂酸鎂，例如0.01－1.5%之硬脂酸鎂，或如國際專利申請案WO 01/76575所描述，該案之內容以引用的方式倂入本文中。

可吸入藥物可使用適於可吸入形式之吸入裝置投與，此等裝置在此項技術中熟知。因此，本發明亦提供一種醫藥產品，其包含與一或多種吸入裝置相關聯之上文描述之可吸入形式的上文描述之藥物或醫藥組合物。在另一態樣中，本發明提供一種吸入裝置，或一包兩個或兩個以上之吸入裝置，吸入裝置含有上文描述之可吸入形式的上文描述之藥物或醫藥組合物。

若活性成份之可吸入形式為氣霧劑組合物，則該吸入裝置可為具備經調適以傳遞定劑量諸如10 μl至100 μl，例如25 μl至50 μl之組合物之閥門的氣霧劑瓶，意即稱為定劑量吸入器之裝置。熟習吸入療法技術者熟知適當之此等氣霧劑瓶及在壓力下使其內含有氣霧劑組合物之程序。舉例而言，氣霧劑組合物可自例如EP 0642992 A中描述之塗佈罐投與。

若活性成份之可吸入形式為可噴霧之水性、有機或水性/有機分散液，則該吸入裝置可為已知噴霧器(例如，諸如空氣噴射噴霧器之習知氣動噴霧器或超音波噴霧器)其可含有例如1 ml至50 ml，通常為1 ml至10 ml分散液；或掌上型噴霧器，有時亦稱作軟霧(soft mist)或軟噴霧吸入器(例如諸如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)之電控裝置，或諸如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)噴霧器之機械裝置)其允許比習知噴霧器更小的霧化體積，例如10 μl至100 μl。

若活性成份之可吸入形式為經精細分開之微粒形式，則該吸入裝置可為(例如)乾粉吸入裝置，其經調適以自含有包含單位劑量之(A)及(B)之乾粉的膠囊或發泡藥傳遞乾粉；或多劑量乾粉吸入(MDPI)裝置，其經調適每次致動傳遞例如3 mg至25 mg包含單位劑量(A)及(B)之乾粉。該乾粉調配物較佳含有活性成份，視情況共同包含稀釋劑或具有所需粒徑分佈之載劑(諸如乳糖)及幫助防止由於濕氣而導致產品(例如硬脂酸鎂)效能降低之化合物。適當之此等乾粉吸入裝置係熟知的。舉例而言，用於傳遞封入膠囊形式之乾粉的適當裝置為US 3991761中描述之裝置，而適當之MDPI裝置為WO 97/20589中描述之裝置。

本發明之藥物較佳為一種包含上文定義之(A)與上文定義之(B)之混合物的醫藥組合物，較佳地同時包含上文描述之至少一種醫藥學上可接受之載劑。(A)與(B)之莫耳比率大體上可為100：1至1：300，例如50：1至1：100或20：1至1：50，較佳為10：1至1：20，更佳為5：1至1：10，3：1至1：7或2：1至1：2。化合物(A)及化合物(B)可以相同比率獨立地投與。

用於吸入之化合物(A)(特定言之以溴鹽形式)之適當日劑量可為10 μg至2000 μg，較佳為60 μg至1000 μg，且尤其為80 μg至800 μg，例如20 μg至500 μg。

用於吸入之化合物(B)之適當日劑量可為10 μg至2000 μg，例如10 μg至1500 μg、10 μg至1000 μg，較佳為20 μg至800 μg，例如20 μg至600 μg或20 μg至500 μg。

化合物(A)(特定言之以溴鹽形式)之適當單位劑量可10 μg至2000 μg，較佳為60 μg至1000 μg，尤其為80 μg至800 μg，例如20 μg至500 μg。

化合物(B)之適當單位劑量可為10 μg至2000 μg，例如10 μg至1500 μg、10 μg至1000 μg，較佳為20 μg至800 μg，例如20 μg至600 μg或20 μg至500 μg。

此等單位劑量可根據上文提及之日劑量每日投與一次或兩次。單一劑量係較佳的。使用之精確單位及日劑量當然視所治療之病症、患者及吸入裝置之效率而定。

在本發明之一較佳實施例中，本發明之藥物係醫藥組合物，其為含有單位劑量(A)及(B)在膠囊中之乾粉，例如其適於自單劑量膠囊吸入器(single capusle inhaler)吸入，該膠囊適當地含有例如上文描述之單位劑量之(A)及例如上文描述之單位劑量之(B)，連同一定量之上文描述之醫藥學上可接受之載劑，該載劑之量為足以載運每膠囊乾粉總重量介於5 mg與50 mg之間，例如5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg。

在本發明之另一較佳實施例中，本發明之藥物為一種醫藥組合物，其係適於自多劑量乾粉吸入器之儲集器投與之乾粉，該多劑量乾粉吸入器經調適每次致動傳遞例如3 mg至25 mg含有單位劑量(A)及(B)之粉劑，例如，若(A)係以順丁烯二酸鹽之形式，則粉劑包含20重量份至2000重量份，例如60重量份至1000重量份、100重量份至500重量份或100重量份至300重量份(A)；25重量份至800重量份，例如25重量份至500重量份、50重量份至400重量份或100重量份至400重量份(B)；0.2重量份至1重量份硬脂酸鎂及2000重量份至25000重量份，例如4000重量份至15000重量份或4000重量份至10000重量份上文描述之醫藥學上可接受之載劑。

本發明之又一較佳實施例中，本發明之藥物為一種醫藥組合物，其係包含在上文描述之推進劑中例如以上文描述之比率的(A)及(B)之氣霧劑，視情況同時包含上文描述之界面活性劑及/或增積劑及/或諸如乙醇之共溶劑，其適於自定劑量吸入器投與，該定劑量吸入器經調適每次致動傳遞含有單位劑量(A)及單位劑量(B)之氣霧劑或已知份額之單位劑量(A)及已知份額之單位劑量(B)的量。因此，若例如該吸入器每次致動傳遞單位劑量(A)及(B)的一半，則該等單位劑量可藉由兩次致動吸入器投與。

根據上述，本發明亦提供一種醫藥套組，其包含獨立單位劑型之上文定義之(A)及(B)，該等劑型適於投與有效劑量之(A)及(B)。此套組適當地另外包含一或多個用於投與(A)及(B)之吸入裝置。舉例而言，該套組可包含一或多個經調適以自膠囊傳遞乾粉之乾粉吸入裝置同時包含含有包含單位劑量(A)之乾粉的膠囊及含有包含單位劑量(B)之乾粉的膠囊。在另一實例中，該套組可包含：一包含(A)之乾粉容納在多劑量乾粉吸入裝置之儲集器內之多劑量乾粉吸入裝置及一包含(B)之乾粉容納在多劑量乾粉吸入裝置之儲集器內之多劑量乾粉吸入裝置。在又一實例中，該套組可包含一含有在推進劑中之包含(A)之氣霧劑的定劑量吸入器及一含有在推進劑中之包含(B)之氣霧劑的定劑量吸入器。

本發明之藥物有利地治療發炎性或阻塞性氣管疾病，顯示高效的支氣管擴張及消炎特性。舉例而言，與單獨使用(A)或(B)進行治療達到特定療效所需劑量相比，使用本發明之組合療法可能降低該特定療效所需(A)或(B)之劑量，藉此可能使不良副作用減至最小。此外，使用本發明之組合，特定言之使用含有(A)及(B)之組合物可製備快速起效且長時間作用之藥物。此外，使用此組合療法可製備引起肺功能顯著改良之藥物。在另一態樣中，使用本發明之組合療法可製備提供有效控制阻塞性或發炎性氣管疾病或降低此等疾病惡化的藥物。在又一態樣中，使用本發明之含有(A)及(B)之組合物可製備降低或消除用諸如沙丁胺醇或特布他林之短效急救藥物治療之需要的藥物；因此本發明之含有(A)及(B)之組合物有助於用單一藥物治療阻塞性或發炎性氣管疾病。

根據本發明之發炎性或阻塞性氣管疾病的治療可為症狀治療或預防治療。本發明可適用之發炎性或阻塞性氣管疾病包括任何類型或成因之哮喘，該等哮喘可包含內因性(非過敏性)哮喘及外因性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發性哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘。治療哮喘亦可理解為涵蓋治療例如小於4歲或5歲顯示喘嗚症狀且經診斷或可診斷為"喘嗚嬰兒"之患者、已建立重大醫療相關且現通常確定為初期或早期哮喘症的患者類別。(出於便利之目的，此特定哮喘病症稱作"喘嗚嬰兒症候群"。)

在治療哮喘中預防功效將藉由降低例如急性哮喘或支氣管收縮發作之症狀發作的頻率或嚴重性、改良肺功能或改良氣管之過度反應來證明。其可另外藉由降低對其他症狀療法之需求來證明，症狀療法意即係當症狀出現時用於或意欲限制或中止症狀發作之療法，例如消炎(例如皮質類固醇)或支氣管擴張。詳言之，對哮喘之預防益處可自傾於"早晨急壓觸診"之患者顯而易見。"早晨急壓觸診"係公認之哮喘症候群，常見於幾乎所有之哮喘患者且特徵化為哮喘發作在例如介於約上午4點至上午6點之間，意即通常大體在遠離任何先前已投藥之症狀哮喘療法的時間。

本發明適用之其他發炎性或阻塞性氣管疾病及病症包括急性/成人肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)、囊腫性纖維化、慢性阻塞性肺病、氣管或肺部疾病(COPD、COAD或COLD)，氣管或肺部疾病包括慢性支氣管炎及肺氣腫、支氣管擴張及氣管過度反應加劇因而需要其他藥物療法詳言之需要其他吸入藥物療法之疾病或症狀。本發明適用之另外發炎性或阻塞性氣管疾病包含任何類型或成因之肺塵症(pneumoconisosis)(一種發炎性、通常職業性、肺部疾病，常伴隨慢性或急性氣管阻塞，且藉由重複吸入粉塵引起)，其包括(例如)鋁塵肺症、炭肺症、石棉塵肺症、石末肺症、睫毛脫落症、鐵質沉著症、矽肺病、煙草中毒及棉肺症。

本發明可藉由下列實例說明。

實例

化合物A1 溴化3－[(環戊基－羥基苯乙醯基)氧基]－1,1－二甲基吡咯錠

(格隆溴銨)此化合物以消旋體形式市售或使用美國專利US 2956062中描述之程序製備。

化合物B1 (R)－5[2－(5,6－二乙基－二氫茚－2－基胺基)－1－羥基－乙基]－8－羥基－1H－喹啉－2－酮順丁烯二酸鹽此化合物使用國際專利申請案WO 2000/075114中描述之程序製備。

化合物B2至化合物B6 分別為：4－羥基－7－(1－羥基－2－{2－[4－(4－苯基－丁氧基)－苯基]－乙胺基}－乙基)－3H－苯幷噻唑－2－酮、7－[(R)－2－(1,1－二甲基－2－苯基－乙胺基)－1－羥基－乙基]－4－羥基－3H－苯幷噻唑－2－酮、4－羥基－7－{(R)－1－羥基－2－[2－(5,6,7,8－四氫－萘－2－基)－乙胺基]－乙基}－3H－苯幷噻唑－2－酮甲酸鹽、7－[(R)－2－((1S,2S)－2－苄氧基－環戊基－胺基)－1－羥基－乙基]－4－羥基－3H－苯幷噻唑－2－酮及7－[(R)－2－((1S,2R)－2－苄氧基－環戊基胺基)－1－羥基－乙基]－4－羥基－3H－苯幷噻唑－2－酮此等化合物使用國際專利申請案WO 2004/016601中描述之程序製備。

實例1－60

製備適於在諸如US 3991761及EP 1270034中描述之膠囊吸入器中使用之明膠膠囊，各膠囊含有藉由混合下列各物獲得之乾粉：已研磨成1 μm至5 μm之平均顆粒直徑的化合物A1及化合物B1及具有小於212 μm之顆粒直徑的乳糖單水合物；各物之量如下表1中所示：

實例61－105

適於自專利WO 97/20589中描述之多劑量吸入器之儲集器傳遞的乾粉藉由混合下列各物製備：已研磨成1－5 μm之平均顆粒直徑的化合物A1及化合物B2及具有小於212 μm之顆粒直徑的乳糖單水合物；各物之量如下表2中所示：

實例106－150

適於自專利WO 97/20589中描述之多劑量吸入器之儲集器傳遞的乾粉藉由混合下列各物製備：已研磨成1－5 μm之平均顆粒直徑的化合物A1及化合物B3及具有小於212 μm之顆粒直徑的乳糖單水合物；除該乾粉亦含有0.5重量%硬脂酸鎂外，各物之量如表2中所示。

實例151－195

適於自專利WO 97/20589中描述之多劑量吸入器之儲集器傳遞的乾粉藉由混合下列各物製備：已研磨成1－5 μm之平均顆粒直徑的化合物A1及化合物B3及具有小於212 μm之顆粒直徑的乳糖單水合物；除該乾粉亦含有1重量%硬脂酸鎂外，各物之量如表2中所示。

實例196－213

氣霧劑調配物係藉由下述之方法製備：施配已微米化之活性成份(化合物A1及化合物B4)及(若需要)作為增積劑之乳糖於瓶中；用一定劑量閥門密封該瓶；經由該閥門向該瓶中注入預混合之乙醇/推進劑及視情況之界面活性劑且使該瓶經受超音波能量以分散固體顆粒。使用之組份及量如下表3中所示：

實例214－223

氣霧劑調配物係藉由下述之方法製備：施配已微米化之活性成份(化合物A1及化合物B5)及(若需要)作為增積劑之乳糖至瓶中；用一定劑量閥門密封該瓶；經由該閥門向該瓶中注入預混合之乙醇/推進劑及視情況之界面活性劑且使該瓶經受超音波能量以分散固體顆粒。使用之組份及量如下表4中所示：

實例224－233

除用化合物B6置換化合物B5外，重複實例214－223之程序，使用之量如上表4中所示。

Claims

一種藥物，其獨立地或同時包含：(A)格隆溴銨(glycopyrrolate)；及(B)(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮順丁烯二酸鹽，其係用於同時或連續地投與來治療發炎性或阻塞性氣管疾病。
如請求項1之藥物，其中格隆溴銨為一消旋體。
如請求項1之藥物，其中格隆溴銨為一單一對映異構物。
如請求項3之藥物，其中格隆溴銨為(3S,2^' R)-3-[(環戊基-羥基苯乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯錠溴或(3R,2^' R)-3-[(環戊基-羥基苯乙醯基)氧基]-1,1-二甲基吡咯錠溴。
如請求項1至4中任一項之藥物，其另外含有至少一種下述藥物：消炎藥、支氣管擴張劑、抗組織胺藥、去充血劑(decongestant)或止咳藥物。
如請求項1至4中任一項之藥物，其為可吸入形式且為(i)氣霧劑，包含於一推進劑中溶液或分散液形式之(A)與(B)之混合物；或(ii)含有(A)於一推進劑中之溶液或分散液形式之氣霧劑與含有(B)於一推進劑中之溶液或分散液形式之氣霧劑之組合；或(iii)可噴霧組合物，包含(A)及(B)於一水性、有機或水性/有機介質中之分散液；或(iv)(A)於水性、有機或水性/有機介質中之分散液與(B)於水性、有機或水性/有機介質中之分散液的組合。
如請求項1至4中任一項之藥物，其中(A)及/或(B)以可吸入形式作為乾粉存在，該乾粉包含經精細分開之(A)及/或(B)並視情況同時包含至少一種醫藥學上可接受之載劑微粒。
如請求項1之藥物，其係醫藥組合物，其包含有效量之(A)及(B)及選擇性與至少一種醫藥可接受載劑之混合物。
如請求項1至4及8中任一項之藥物，其中(A)與(B)之莫耳比率為100：1至1：300。
如請求項9之藥物，其中(A)與(B)之莫耳比率為50：1至1：100。
如請求項10之藥物，其中(A)與(B)之莫耳比率為10：1至1：20。
如請求項8之藥物，其為一於膠囊中之乾粉，該膠囊含有單位劑量之(A)、單位劑量之(B)及足以使得每膠囊乾粉總重量介於5 mg與50 mg之間的量之醫藥學上可接受之載劑；或一氣霧劑，其包含於一推進劑中以如上文請求項9指定之比率存在的(A)及(B)，視情況同時包含適於自一定劑量吸入器投與之界面活性劑及/或增積劑及/或共溶劑，該定劑量吸入器經調適每次致動傳遞含有單位劑量(A)及單位劑量(B)或已知份額之單位劑量(A)及已知份額之單位劑量(B)之氣霧劑的量。
一種醫藥套組，其包含如請求項1至4中任一項界定之獨立單位劑型的(A)及(B)，同時包含用於投與(A)及(B)之一或多個吸入裝置，該等劑型適於以有效劑量投與(A)及(B)。