JP2009516660A - 三剤組み合わせ治療を使用した、喘息およびｃｏｐｄの処置 - Google Patents

三剤組み合わせ治療を使用した、喘息およびｃｏｐｄの処置 Download PDF

Info

Publication number
JP2009516660A
JP2009516660A JP2008540530A JP2008540530A JP2009516660A JP 2009516660 A JP2009516660 A JP 2009516660A JP 2008540530 A JP2008540530 A JP 2008540530A JP 2008540530 A JP2008540530 A JP 2008540530A JP 2009516660 A JP2009516660 A JP 2009516660A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
ethyl
quinolin
ylamino
indan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2008540530A
Other languages
English (en)
Inventor
スティーブン・ポール・コリングウッド
バルバラ・ヘーベルリン
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2009516660A publication Critical patent/JP2009516660A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

(Ａ)遊離形または塩もしくは溶媒和物形の式Ｉ
【化１】
Figure 2009516660

〔式中、Ｗ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、明細書に示す意味を有する。〕
の化合物；(Ｂ)グリコピロニウム塩；および(Ｃ)フロ酸モメタゾン；を別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤。

Description

本発明は、有機化合物および医薬としての、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置のためのそれらの使用に関する。
第一の局面において、本発明は
(Ａ) 遊離形または塩もしくは溶媒和物形の式Ｉ
Figure 2009516660
 〔式中、
Ｗは式
Figure 2009516660
 の基であり、
ＲｘおよびＲｙは両方とも−ＣＨ２−または−(ＣＨ２)２−であり；
Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個以上のハロゲン原子または１個以上のヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基で置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個以上のヘテロ原子で中断されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである）であるか、
またはＲ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５、６または７員炭素環式環または４から１０員ヘテロ環式環を意味し；そして
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。〕
の化合物；
(Ｂ) グリコピロニウム塩；および
(Ｃ) フロ酸モメタゾン；
を別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤を提供する。
遊離形または塩もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物は、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する。それらは、一般に作用の開始が速く、そしてβ２−アドレナリン受容体に対するして長時間の、例えば２４時間またはそれより長い刺激作用を有する。それらは、国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４、ＷＯ２００３／７６３８７、ＷＯ２００４／７６４２２またはＷＯ２００４／８７６６８に記載の方法を使用して製造できる。
臭化グリコピロニウム、またはグリコピロレートは、現在、麻酔中の分泌を低下させるために注射により投与するか、または胃潰瘍の処置のために経口で摂取される抗ムスカリン剤である。Schroeckenstein et al J . Allergy Clin. Immunol. 1998; 82(1): 115-119は、喘息の処置のための、エアロゾル製剤でのグリコピロレートを開示し、そこでは、定量の１回投与が、１２時間までの気管支拡張を達成する。より最近の国際特許出願ＷＯ２００１／７６５７５は、グリコピロレートが、該抗ムスカリン剤が、その薬理学的効果を１２時間より長い時間にわたり発揮できる、肺送達のために制御放出製剤中に製剤できることを開示する。
フロ酸モメタゾン、(１１β,１６α)−９,２１−ジクロロ−１７−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１,４−ジエン−３,２０−ジオン、別名９α,２１−ジクロロ−１６α−メチル−１,４−プレグナジエン−１１β,１７α−ジオール−３,２０−ジオン１７−(２'−フロエート)は、Ｕ米国特許明細書ＵＳ４４７２３９３に記載の抗炎症剤コルチコステロイドである。
本発明により、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において、顕著な予期されない治療的利益、特に相乗的治療利益が、遊離形または塩もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物、グリコピロニウム塩およびフロ酸モメタゾンを使用した組み合わせ治療により得ることができることが、驚くことに判明した。例えば、この組み合わせ治療を使用して、一定の治療効果のために必要な３種の活性成分の１種またはそれ以上の用量をこれらの活性成分単独での処置に使用するときに必要な用量と比較してかなり減らし、それにより望まない副作用の可能性を最小限にすることが可能である。特に、これらの組み合わせ、特に５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩、臭化グリコピロニウムおよびフロ酸モメタゾンを含む組成物は、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩、臭化グリコピロニウムまたはフロ酸モメタゾン単独で誘発されるよりも顕著に大きい抗炎症剤活性を誘発することが判明した。特に一定の抗炎症性効果のために必要なフロ酸モメタゾンの量を、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩および臭化グリコピロニウムと組み合わせたときに顕著に減らし、それにより炎症性または閉塞性気道疾患の処置に含まれる該ステロイドへの暴露に関連する望まない副作用のリスクを減らすことができる。
さらに、本発明の組み合わせ治療を使用して、特に５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩、臭化グリコピロニウムおよびフロ酸モメタゾンを含む組成物を使用して、作用の開始が速く、長い作用時間を有する薬剤を製造できる。さらに、このような組み合わせ治療を使用して、肺機能の顕著な改善をもたらす薬剤を製造できる。本発明の組み合わせ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御、またはこのような疾患の増悪の減少を提供する薬剤を製造できる。本発明の組成物を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患のレスキュー処置においてオンデマンドで使用できる、またはサルブタモールまたはテルブタリンのような短時間作用型レスキュー薬剤での処置の必要性を減らすまたは除く、薬剤を製造できる；故に、本発明の組成物に基づく薬剤は、単一薬剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を促進する。
従って、第二の局面において、本発明は、有効量の前記で定義の(Ａ)、前記で定義の(Ｂ)、および前記で定義の(Ｃ)の混合物を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
第三の局面において、本発明は、炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の前記で定義の(Ａ)、前記で定義の(Ｂ)、および前記で定義の(Ｃ)を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、さらに、炎症性または閉塞性気道疾患の処置における(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の同時の、連続的なまたは別々の投与による組み合わせ治療のための薬剤の製造における、前記で定義の(Ａ)、前記で定義の(Ｂ)、および前記で定義の(Ｃ)の使用を提供する。
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ”は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルキル”は、１〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
ここで使用する“ハロゲン”または“ハロ”は、元素周期表の１７族(以前はVII族)に属する元素、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１０−アリール”は、６〜１０個の炭素原子を含み、そして例えば、フェニルのような単環式基またはナフチルのような二環式基であり得る、一価炭素環式芳香族基を意味する。
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル”は、２〜１０個の炭素原子を含み、そして１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直線状または分枝炭化水素鎖を意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル”は、その酸素原子を介してカルボニル基に結合している、前記で定義のＣ１−Ｃ１０−アルコキシを意味する。
ここで使用する“５、６または７員炭素環式環”は、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキルのようなシクロ脂肪族、またはフェニルのような芳香族性のいずれかである、５〜７個の環炭素原子を有する炭素環式基を意味し、それは、１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得る。“Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル”が、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような単環式基を意味するとき、これらのいずれも、１個以上、通常１個または２個の、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、またはビシクロヘプチルのような二環式基で置換され得る。
ここで使用する“少なくとも１個の環窒素、酸素または硫黄原子を有する４から１０員ヘテロ環式環”は、例えば、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアジン、オキサジン、モルホリノ、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インダンまたはインデンであり得る。
一つの局面において、本発明は、(Ａ)遊離形または塩もしくは溶媒和物形の前記で定義の式Ｉの化合物、(Ｂ)グリコピロニウム塩、および(Ｃ)モメタゾンを別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤を提供する。
遊離形または塩もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物は、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト活性。それらは、一般に作用の開始が速く、そしてβ２−アドレナリン受容体に対するして長時間の、例えば２４時間またはそれより長い刺激作用を有する。
好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、そして
(ｉ) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々ＣＨ３Ｏ−であり、そしてＲ５およびＲ６が各々Ｈであるか；
(ii) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３ＣＨ２−であるか；
(iii) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３−であるか；
(iv) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々ＣＨ３ＣＨ２−であり、そしてＲ５およびＲ６が各々Ｈであるか；
(ｖ) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって(ＣＨ２)４−であるか；
(vi) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって−Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ−であるか；
(vii) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３(ＣＨ２)３−であるか；
(viii) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３(ＣＨ２)２−であるか；
(ix) ＲｘおよびＲｙが両方とも−(ＣＨ２)２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々Ｈであるか；または
(ｘ) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３ＯＣＨ２−である
化合物を含む。
とりわけ好ましい式Ｉの化合物は、８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イル−アミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル−アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、(Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩、(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロ−ペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、および５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンを含む。
特に好ましい式Ｉの化合物は、遊離形または塩もしくは溶媒和物形の式II
Figure 2009516660
 の化合物、とりわけマレイン酸塩、すなわち(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩である。
遊離形または塩もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物を、内容を引用により本明細書に包含させる国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４、ＷＯ２００３／７６３８７、ＷＯ２００４／７６４２２またはＷＯ２００４／８７６６８に記載の方法を使用して製造できる。
式Ｉの化合物は、１個以上の原子が、同じ原子数を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子を有する、全ての薬学的に許容される同位体的に標識された式Ｉの化合物を含む。本発明の化合物に包含させるのに適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
ある種の同位体的に標識された式Ｉの化合物、例えば放射活性同位体を含む化合物は、薬剤および／または基質組織分布試験において有用である。放射活性同位体トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)が、それらが取り込みが用意であり、手近な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。重水素(２Ｈ)のようなより重い同位体への置換は、より大きな代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期または減少した必要用量に起因するある種の治療的利点を提供し得、故に、いくつかの状況下では好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎのような陽電子放出同位体への置換は、基質受容体占有率の試験のための、陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
同位体的に標識された式Ｉの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用の技術により、または、適当な同位体的に標識された試薬を以前使用された非標識試薬の代わりに使用する添付の実施例に記載の方法に準じる方法により製造できる。
遊離形の式Ｉの化合物は慣用法で塩形に変換でき、逆もそうである。遊離形または塩形の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得ることができる。式Ｉの化合物は、慣用の方法で、反応混合物から回収し、精製できる。エナンチオマーのような異性体は、慣用の方法で、例えば分別結晶により、または対応する不斉に置換された、例えば光学活性、出発物質からの不斉合成により、得ることができる。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、トリフェニル酢酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、ジカルボン酸、例えばフマル酸、マレイン酸またはコハク酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸の付加塩を含む、酸付加塩であり得る。これらの塩を、式Ｉの化合物から、既知の塩形成法により製造できる。薬学的に許容される溶媒和物は、一般に水和物である。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体的に置換され得る、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであり得るものを含む。
グリコピロニウム塩は、グリコピロレートとしても既知の臭化グリコピロニウムを含み、これは有効な抗ムスカリン剤であることが既知である。より具体的に、それは、アセチルコリンのＭ３ムスカリン受容体への結合を阻害し、それにより気管支収縮を阻止する。
グリコピロレートは４級アンモニウム塩である。適当な対イオンは、例えば、フルオライド、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、ニトレート、スルフェート、ホスフェート、ホルメート、アセテート、トリフルオロアセテート、プロピオネート、ブチレート、ラクテート、シトレート、タートレート、マレート、マレエート、スクシネート、ベンゾエート、ｐ−クロロベンゾエート、ジフェニル−アセテートまたはトリフェニルアセテート、ｏ−ヒドロキシベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホネートおよびベンゼンスルホネートを含む、薬学的に許容される対イオンである。そのブロマイド塩、すなわち３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドは、以下の構造式
Figure 2009516660
 を有し、米国特許ＵＳ２９５６０６２に記載の方法を使用して製造できる。
グリコピロレートは、米国特許明細書ＵＳ６３０７０６０およびＵＳ６,６１３,７９５に記載の通り、２個の立体中心を有し、故に４つの異性体形、すなわち(３Ｒ,２'Ｒ)−、(３Ｓ,２'Ｒ)−、(３Ｒ,２'Ｓ)−および(３Ｓ,２'Ｓ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドとして存在する。これらの特許明細書の内容を、引用により本明細書に包含させる。本発明は、これらの形態の１個以上、とりわけ３Ｓ,２'Ｒ異性体、３Ｒ,２'Ｒ異性体または２Ｓ,３'Ｒ異性体の使用を包含し、故に、単一エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ体、とりわけ(３Ｓ,２'Ｒ／３Ｒ,２'Ｓ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドを含む。
フロ酸モメタゾン、(１１β、１６α)−９,２１−ジクロロ−１７−[(２−フラニルカルボニル)オキシ]−１１−ヒドロキシ−１６−メチルプレグナ−１、４−ジエン−３,２０−ジオン、別名９α,２１−ジクロロ−１６α−メチル−１,４−プレグナジエン−１１β,１７α−ジオール−３,２０−ジオン１７−(２'−フロエート)は、以下の化学構造：
Figure 2009516660
 を有する抗炎症性コルチコステロイドである。フロ酸モメタゾンおよびその製造は、ＵＳ４４７２３９３に記載されている。喘息の処置におけるその使用が、ＵＳ５８８９０１５に記載されている。他の呼吸器疾患の処置におけるその使用が、ＵＳ５８８９０１５、ＵＳ６０５７３０７、ＵＳ６０５７５８１、ＵＳ６６７７３２２、ＵＳ６６７７３２３およびＵＳ６３６５５８１に記載されている。
前記で定義の、すなわち(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を別々にまたは混合して含む、薬剤または医薬組成物の投与は、好ましくは吸入により、すなわち(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)またはそれらの混合物は吸入可能形態である。
本薬剤の吸入可能形態は、例えば、活性成分、すなわち(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を別々にまたは混合して、噴射剤中の溶液または分散物で含むエアロゾル、または水性、有機または水性／有機媒体中に活性成分の溶液または分散物を含む噴霧可能組成物のような霧化可能組成物であり得る。例えば、本薬剤の吸入可能形態は、噴射剤中の溶液または分散物での(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の混合物を含むエアロゾル、または噴射剤中の溶液または分散物での(Ａ)および(Ｂ)を含むエアロゾルと、噴射剤中の溶液または分散物での(Ｃ)を含むエアロゾルの組み合わせであり得る。他の例において、本吸入可能形態は、水性、有機または水性／有機媒体中に(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の分散物を含む噴霧可能組成物、またはこのような媒体中の(Ａ)の分散物と、このような媒体中の(Ｂ)の分散物およびこのような媒体中の(Ｃ)の分散物の組み合わせを含む噴霧可能組成物である。
本薬剤の吸入可能形態での使用に適当なエアロゾル組成物は、噴射剤中の溶液または分散物での活性成分を含み得、噴射剤は当分野で既知の全ての噴射剤から選択できる。適当なこのような噴射剤は、ｎ−プロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンのような炭化水素またはこのような炭化水素の２種以上の混合物、およびハロゲン置換炭化水素、例えば塩素および／またはフッ素置換メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパンまたはシクロブタン、例えばジクロロジフルオロメタン(ＣＦＣ−１２)、トリクロロフルオロメタン(ＣＦＣ−１１)、１,２−ジクロロ−１,１,２,２−テトラフルオロエタン(ＣＦＣ−１１４)または、特に、１,１,１,２−テトラフルオロエタン(ＨＦＡ−１３４ａ)、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン(ＨＦＡ−２２７)、ジフルオロクロロメタン(ＨＣＦＣ−２２)またはこのようなハロゲン置換炭化水素の２種以上の混合物を含む。
活性成分が、噴射剤中の懸濁物で存在するとき、すなわちそれが、噴射剤に分散した微粒子形態で存在するとき、エアロゾル組成物はまた滑剤および界面活性剤も含んでよく、これらは、当分野で既知のこのような滑剤および界面活性剤から選択される。他の適当なエアロゾル組成物は、無界面活性剤または実質的に無界面活性剤のエアロゾル組成物を含む。本エアロゾル組成物は、噴射剤の重量に基づいて、約５重量％まで、例えば０.０００１から５％、０.００１から５％、０.００１から３％、０.００１から２％、０.００１から１％、０.００１から０.１％、または０.００１から０.０１％、好ましくは０.０１から０.５重量％の活性成分を含み得る。存在するとき、滑剤および界面活性剤は、各々エアロゾル組成物の重量の５％および０.５％までである。本エアロゾル組成物はまた、特に加圧定量吸入デバイスからの投与のために、組成物の３０重量％までエタノールのような共溶媒も含み得る。本エアロゾル組成物は、さらに、増量剤、例えばラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトールまたはソルビトールのような糖を、例えば、組成物の重量の２０％まで、通常０.００１から１重量％の量で含み得る。
本発明の他の態様において、本薬剤の吸入可能形態は乾燥粉末であり、すなわち(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が、細粒化された(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を、所望により少なくとも１種の微粒子の薬学的に許容される担体を含む乾燥粉末で存在し、該担体は、薬学的に許容される担体として既知の１種以上の物質であり、好ましくは乾燥粉末吸入組成物における担体として既知の物質、例えばモノサッカライド、ジサッカライド、ポリサッカライドを含むサッカライド、およびアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコールから選択される。とりわけ好ましい担体は、ラクトース、例えばラクトース一水和物または無水ラクトースである。本乾燥粉末は、単位用量として、乾燥粉末吸入デバイスにおける使用のための、例えば、ゼラチンまたはプラスチックのカプセルに、またはブリスター(例えばアルミニウムまたはプラスチック製)に含まれ得て、該デバイスは単回用量または多回用量デバイスのいずれかであってよく、好ましくは投与単位の(Ａ)、(Ｂ)および／または(Ｃ)を、カプセルあたりの粉末の総重量を５mgから５０mgにする量の担体と共に含む。あるいは、本乾燥粉末を、作動あたり、例えば、３−２５mgの乾燥粉末の送達に適する多回用量乾燥粉末吸入(ＭＤＤＰＩ)デバイス中の貯蔵部に包含させ得る。
細粒化された微粒子形の薬剤において、および活性成分の少なくとも１種が微粒子形で存在するエアロゾル組成物において、活性成分は、約１０μmまで、例えば０.１から５μm、好ましくは１から５μmの平均粒子径を有し得る。微粒子の担体は、存在するとき、一般に５００μmまで、好ましくは４００μmまでの最大粒子径を有し、簡便には４０から３００μm、例えば５０から２５０μmの平均粒子径を有する。活性成分の粒子サイズ、および乾燥粉末組成物中に存在するとき微粒子の担体の粒子サイズは、慣用方法で、例えばエアージェットミル、ボールミルまたは振動ミル中の製粉、篩い分け、マイクロ沈殿、噴霧乾燥、凍結乾燥または慣用の溶媒もしくは超臨界媒体からの制御された結晶化により、望むレベルまで減少できる。
本吸入可能薬剤は、本吸入可能形態に適当な吸入デバイスを使用して投与でき、このようなデバイスは当分野で既知である。従って、本発明はまた、１個以上の吸入デバイスと共に、前記の吸入可能形態で前記の薬剤または医薬組成物を含む、医薬製品も提供する。さらなる局面において、本発明は、前記の吸入可能形態で前記の薬剤または医薬組成物を含む、１個の吸入デバイス、または２個以上の吸入デバイスのパックを提供する。
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、本吸入デバイスは、１０から１００μl、例えば２５から５０μlの組成物のような定量の送達に適したバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであり得る。適当なこのようなエアロゾルバイアルおよびそれらの中に加圧下にエアロゾル組成物を入れる方法は、吸入治療の分野の当業者には既知である。例えば、エアロゾル組成物は、例えばＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載されているような、被覆カンから投与できる。
活性成分の吸入可能形態が、噴霧可能水性、有機または水性／有機分散物であるとき、本吸入デバイスは既知のネブライザー、例えば慣用の、例えば、１から５０ml、一般に１〜１０mlの分散物を含む、エアージェットネブライザーのような空気圧式ネブライザー、または超音波ネブライザー；または慣用のネブライザーよりも少ない噴霧量、例えば１０から１００μlを可能にする、ソフト・ミストまたはソフト・スプレー吸入器と呼ばれることもある携帯型ネブライザー、例えば電子的に制御されたデバイス例えば、AERx(Aradigm, US)またはAerodose(Aerogen)、または機械的デバイス、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーであり得る。
活性成分の吸入可能形態が細粒化された微粒子形であるとき、該吸入デバイスは、例えば、単位用量の(Ａ)および／または(Ｂ)を含む乾燥粉末を含む、カプセルまたはブリスターからの乾燥粉末の送達に適した乾燥粉末吸入デバイス、または作動あたり単位用量の(Ａ)および／または(Ｂ)を含む、例えば、３−２５mgの乾燥粉末の送達に適した多回用量乾燥粉末吸入(ＭＤＤＰＩ)デバイスであり得る。本乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品性能に対する保護を助ける化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを、典型的に０.０５−２.０％含む。適当なこのような乾燥粉末吸入デバイスは既知である。例えば、カプセル封入された形の乾燥粉末の送達のための適当なデバイスはＵＳ３９９１７６１に記載され、一方適当なＭＤＤＰＩデバイスは、ＷＯ９７／２０５８９およびＷＯ９７／３０７４３に記載のものを含む。
本発明の薬剤は、好ましくは前記で定義の(Ａ)、前記で定義の(Ｂ)、および前記で定義の(Ｃ)の混合物を、好ましくは前記の少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に含む、医薬組成物である。
吸入のための、化合物(Ａ)であるβ２−アゴニストの適当な１日量は、２０μgから２０００μg、例えば２０から１５００μg、２０から１０００μg、好ましくは５０から８００μg、例えば１００から６００μgまたは１００から５００μgであり得る。
吸入のための、特にブロマイド塩としての化合物(Ｂ)の適当な１日量は、１０μgから２０００μg、好ましくは２０から１０００μg、およびとりわけ２０から８００μg、例えば１００から５００μgであり得る。
吸入のための、化合物(Ｃ)であるフロ酸モメタゾンの適当な１日量は、５０から２０００μg、例えば１００から２０００μg、１００から１６００μg、１００から１０００μg、または１００から８００μg、好ましくは２００から５００μg、例えば２００から４００μgであり得る。
吸入のための、化合物(Ａ)であるβ２−アゴニストの適当な単位用量は、２０μgから２０００μg、例えば２０から１５００μg、２０から１０００μg、好ましくは５０から８００μg、例えば１００から６００μgまたは１００から５００μgであり得る。
吸入のための、特にブロマイド塩としての化合物(Ｂ)の適当な単位用量は、１０μgから２０００μg、好ましくは２０から１０００μg、およびとりわけ２０から８００μg、例えば１００から５００μgであり得る。
吸入のための、化合物(Ｃ)であるフロ酸モメタゾンの適当な単位用量は、５０から２０００μg、例えば１００から２０００μg、１００から１６００μg、１００から１０００μg、または１００から８００μg、好ましくは２００から５００μg、例えば２００から４００μgであり得る。
これらの単位用量は、前記の１日投与量に従い、１日１回または２回投与し得る。１回投与が、これが患者にとって便利であり、コンプライアンスを高めるため、好ましい。使用する(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の厳密な用量は、もちろん、処置すべき状態、患者および吸入デバイスの効率に依存する。
本発明の一つの好ましい態様において、本発明の薬剤は、例えば単回カプセル吸入器からの吸入のための、単位用量の(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を含むカプセル中の乾燥粉末である医薬組成物であり、該カプセルは、適当には、例えば前記の通りの単位用量の(Ａ)、例えば前記の通りの単位用量の(Ｂ)および、例えば前記の通りの単位用量の(Ｃ)を、カプセルあたりの乾燥粉末の総重量を５mgから５０mg、例えば５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、３５mg、４０mg、４５mgまたは５０mgにするための前記の通りの薬学的に許容される担体と共に含む。
本発明の他の好ましい態様において、本発明の薬剤は、作動あたり単位用量の(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を含む、例えば、３mgから２５mgの粉末の送達に適した多回用量乾燥粉末吸入器の貯蔵部から投与するための乾燥粉末である医薬組成物である。
本発明のさらに好ましい態様において、本発明の薬剤は、作動あたり単位用量の(Ａ)、単位用量の(Ｂ)、単位用量の(Ｃ)、または単位用量の既知画分の(Ａ)、単位用量の既知画分の(Ｂ)、および単位用量の既知画分の(Ｃ)を含む一定量のエアロゾルの送達に適する定量吸入器から投与するための、前記の通りの噴射剤中に(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を、所望により、前記のような界面活性剤および／または増量剤および／またはエタノールのような共溶媒と共に含む、含むエアロゾルである医薬組成物である。故に、例えば、本吸入器は、作動あたり、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の単位用量の半量を送達し、単位用量を、吸入器の２回の作動により投与できる。
上記によって、本発明はまた前記で定義の(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を、別々の単位投与形態で含む医薬キットも提供し、該形態は、有効量で(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を投与するのに適する。このようなキットは、適当には、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の投与のための１個以上の吸入デバイスをさらに含む。例えば、本キットは、カプセルからの乾燥粉末の送達に適する１個以上の乾燥粉末吸入デバイスを、単位用量の(Ａ)を含む乾燥粉末を含むカプセル、単位用量の(Ｂ)を含む乾燥粉末を含むカプセルおよび単位用量の(Ｃ)を含む乾燥粉末を含むカプセルと一緒に含み得る。他の例において、本キットは、その貯蔵部に(Ａ)を含む乾燥粉末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイス、その貯蔵部に(Ｂ)を含む乾燥粉末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイスおよびその貯蔵部に(Ｃ)を含む乾燥粉末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイスを含み得る。他の例において、本キットは、その貯蔵部に(Ａ)を含む乾燥粉末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイスおよびその貯蔵部に(Ｂ)および(Ｃ)の混合物の乾燥粉末を含む多回用量乾燥粉末吸入デバイスを含み得る。さらに別の例において、本キットは、噴射剤中に(Ａ)を含むエアロゾルを含む定量吸入器、噴射剤中に(Ｂ)を含むエアロゾルを含む定量吸入器、および噴射剤中に(Ｃ)を含むエアロゾルを含む定量吸入器を含み得る。
本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置において有利であり、非常に有効な気管支拡張性および抗炎症性特性を示す。例えば、本発明の組み合わせ治療を使用して、一定の治療効果を得るためのコルチコステロイドの必要な投与量を、コルチコステロイド単独での処置に必要な用量と比較して減らし、それにより望まない副作用の可能性を最小限に使用することが可能である。特に、これらの組み合わせは、特に(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が同じ組成物中にあるとき、一定の抗炎症性効果のために必要なコルチコステロイドを、(Ａ)および(Ｂ)との混合物で使用したときに減らし得て、それにより炎症性または閉塞性気道疾患の処置に関連するステロイドへの反復暴露による望まない副作用のリスクを減すように、高い抗炎症性効果の達成を促進する。さらに、本発明の組み合わせ、特に(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を含む組成物を使用して、作用の開始が速く、長い作用時間を有する薬剤を製造できる。さらに、このような組み合わせ治療を使用して、肺機能の顕著な改善をもたらす薬剤を製造できる。他の局面において、本発明の組み合わせ治療を使用して、閉塞性または炎症性気道疾患の改善された制御、またはこのような疾患の増悪の減少を提供する薬剤を製造できる。さらなる局面において、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を含む本発明の組成物を使用して、サルブタモールまたはテルブタリンのような短時間作用型レスキュー薬剤での処置の必要性を減らすまたは除く、薬剤を製造できる；故に、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を含む本発明の組成物は、単一薬剤での閉塞性または炎症性気道疾患の処置を促進する。
本発明に従う炎症性または閉塞性気道疾患の処置は対症的または予防的処置であり得る。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適応できる、他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損傷(ＡＬＩ)、成人／急性呼吸促迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患(ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む)を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキン酸(arachidic)、カタル性、クループ(croupus)、慢性またはフチノイド(phthinoid)の気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。本発明が適用される別の炎症性または閉塞性気道疾患には、如何なるタイプまたは原因であれ、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、塵肺症(慢性であっても、急性であっても、いずれにしても炎症性の、通例、職業に起因する肺の疾患であり、しばしば気道閉鎖を伴い、そして塵埃の吸入の繰り返しによって引き起こされる)が含まれる。
本発明の薬剤は、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、さらに抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤医薬物質のような１種以上の併用治療剤を、例えばこのような薬剤の治療活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要量または副作用の可能性を減らす手段として、含んでよい。
併用治療剤はＡ２Ａアゴニスト、Ａ２Ｂアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、粘液溶解剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(ＭＭＰｉ)、ロイコトリエン、抗生物質、抗新生物、ペプチド、ワクチン、ニコチン、エラスターゼ阻害剤およびクロモグリク酸ナトリウムを含む。
適当なＡ２Ａアゴニストは、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に記載のものを含む。
適当なＡ２ＢアンタゴニストはＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／０４２２１４に記載のものを含む。
適当な抗ヒスタミン剤医薬物質は、塩酸セチリジン、レボセチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、レボカバスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に記載のものを含む。
インターロイキン−Ｉ Ｐ変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤を含む適当なカスパーゼ阻害剤は、ＣＡ２１０９６４６、ＧＢ２,２７８,２７６ＥＰ５１９７４８、ＥＰ５４７６９９、ＥＰ５９０６５０、ＥＰ６２８５５０、ＥＰ６４４１９７、ＥＰ６４４１９８、ＵＳ５４１１９８５、ＵＳ５４１６０１３、ＵＳ５４３０１２８、ＵＳ５４３４２４８、ＵＳ５５６５４３０、ＵＳ５５８５３５７、ＵＳ５６５６６２７、ＵＳ５６７７２８３、ＵＳ６０５４４８７、ＵＳ６５３１４７４、ＵＳ２００３００９６７３７、ＷＯ９３／０５０７１、ＷＯ９３／１４７７７、ＷＯ９３／１６７１０、ＷＯ９４／００１５４、ＷＯ９４／０３４８０、ＷＯ９４／２１６７３、ＷＯ９５／０５１５２、ＷＯ９５／３５３０８、ＷＯ９７／２２６１８、ＷＯ９７／２２６１９、ＷＯ９８／１０７７８、ＷＯ９８／１１１０９、ＷＯ９８／１１１２９、ＷＯ９８／４１２３２、ＷＯ９９／０６３６７、ＷＯ９９／６５４５１、ＷＯ０１／１１９３７３およびＷＯ０３／３２９１８に記載のものを含む。
ＢＩＩＬ ２８４、ＣＰ−１９５５４３、ＤＰＣ１１８７０、ＬＴＢ４ エタノールアミド、ＬＹ ２９３１１１、ＬＹ ２５５２８３、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＯＮＯ−４０５７、ＳＢ ２０９２４７、ＳＣ−５３２２８およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載のもののような適当なＬＴＢ４アンタゴニスト。
モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、ＳＲ２６４０、Ｗｙ−４８,２５２、ＩＣＩ １９８６１５、ＭＫ−５７１、ＬＹ−１７１８８３、Ｒｏ ２４−５９１３およびＬ−６４８０５１のような適当なＬＴＤ４アンタゴニスト。
シロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、Ｖ−１１２９４Ａ(Napp)、ＢＡＹ１９−８００４(Bayer)、ＳＣＨ−３５１５９１(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７(Parke-Davis)、ＡＷＤ−１２−２８１(Asta Medica)、ＣＤＣ−８０１(Celgene)、ＳｅｌＣＩＤ(ＴＭ)ＣＣ−１０００４(Celgene)、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５(Vernalis)、Ｔ−４４０(田辺)、ＫＷ−４４９０(協和発酵工業)、ＧＲＣ ３８８６(Oglemilast, Glenmark)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７、ＷＯ０４／０３７８０５、ＷＯ０４／０６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／０１２２５２、ＷＯ０５／０１２２５３、ＷＯ０５／０１３９９５、ＷＯ０５／０３０７２５、ＷＯ０５／０３０２１２、ＷＯ０５／０８７７４４、ＷＯ０５／０８７７４５、ＷＯ０５／０８７７４９およびＷＯ０５／０９０３４５に記載のもののような適当なＰＤＥ４阻害剤。
(Ａ)はベータ−２アドレナリン受容体アゴニストであるが、本発明の薬剤は、所望によりアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ１５９７９７および薬学的に許容されるそれらの塩、ならびにＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／１６６０１、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７またはＷＯ０６／８１７３に記載のものを含むような、１種以上の他のベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。
(Ｂ)であるグリコピロニウム塩は抗ムスカリン剤であるが、本発明の薬剤は、所望により臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、ＣＨＦ ４２２６(Chiesi)およびＳＶＴ−４０７７６、またはＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／０７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載のもののような１種以上の他の抗ムスカリン剤を含む。本発明の薬剤は、所望によりＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２５６１１４、ＵＳ２００６／３５９３３、ＷＯ０４／７４２４６、ＷＯ０４／７４８１２、ＷＯ０４／８９８９２およびＷＯ０６／２３４７５に記載のもののような二重ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／抗ムスカリンを含む。
(Ｃ)であるフロ酸モメタゾンはステロイドであるが、本発明の薬剤は、所望により１種以上の他のステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドのようなグルココルチコステロイド、またはＷＯ０２／００６７９、ＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０３／３５６６８、ＷＯ０３／４８１８１、ＷＯ０３／６２２５９、ＷＯ０３／６４４４５、ＷＯ０３／７２５９２、ＷＯ０４／３９８２７およびＷＯ０４／６６９２０に記載のようなステロイド、またはＤＥ１０２６１８７４、ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／８６２９４、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０３／１０１９３２、ＷＯ０４／０５２２９、ＷＯ０４／１８４２９、ＷＯ０４／１９９３５、ＷＯ０４／２６２４８およびＷＯ０５／０５４５２に記載のもののような非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストを含む。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例
化合物Ａ１
(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩
本化合物は、(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリルと５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンを反応させて８−ベンジルオキシ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−ＩＨ−キノリン−２−オンを得て、後者を脱保護反応に付してベンジル基を水素で置き換え、そして得られた化合物をマレイン酸塩として回収することにより製造する。このような方法はＷＯ２００４／７６４２２に詳細に記載され、その内容を引用により本明細書に包含させる。(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリルをＷＯ１９９５／２５１０４に記載の通り製造できる。５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンは、ＷＯ２００３／７６３８７に記載の通り製造できる。
化合物Ｂ１
３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイド(グリコピロレート)
この化合物はラセミ体として商業的に入手可能であり、またはＵＳ２９５６０６２に記載の方法を使用して製造する。
化合物Ｃ
フロ酸モメタゾン
この化合物はＵＳ４４７２３９３に記載の方法を使用して製造する。
実施例１−６０
ＵＳ３９９１７６１およびＥＰ１２７００３４に記載されているようなカプセル吸入器における使用に適当なゼラチンカプセルを製造し、各カプセルは、化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ(これらは１から５μmの平均粒子径まで細粒化されている)、および３００μm未満の粒子径を有するラクトース一水和物を混合することにより得られた乾燥粉末を含み、それらの量は以下の表１に示す：
Figure 2009516660
Figure 2009516660
実施例６１−１０５
ＷＯ９７／２０５８９に記載の多回用量吸入器の貯蔵部からの送達に適当な乾燥粉末を、化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ(これらは１から５μmの平均粒子径まで細粒化されている)、および３００μm未満の粒子径を有するラクトース一水和物を混合することにより得て、それらの量は以下の表２に示す：
Figure 2009516660
Figure 2009516660
実施例１０６−１３５
ＷＯ９７／２０５８９に記載の多回用量吸入器の貯蔵部からの送達に適当な乾燥粉末を、化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ(これらは１から５μmの平均粒子径まで製粉されている)、および３００μm未満の粒子径を有するラクトース一水和物を混合することにより得て、それらの量は以下の表３に示す：
Figure 2009516660
実施例１３６−１８０
ＷＯ９７／２０５８９に記載の多回用量吸入器の貯蔵部からの送達に適当な乾燥粉末適を、化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ(これらは１から５μmの平均粒子径まで製粉されている)、および３００μm未満の粒子径を有するラクトース一水和物を混合することにより得て、それらの量は表２に示す通りであるが、０.５重量％ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
実施例１８１−２１０
ＷＯ９７／２０５８９に記載の多回用量吸入器の貯蔵部からの送達に適当な乾燥粉末を、化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ(これらは１から５μmの平均粒子径まで製粉されている)、および３００μm未満の粒子径を有するラクトース一水和物を混合することにより得て、それらの量は表３に示す通りであるが、１重量％ステアリン酸マグネシウムをさらに含む。
実施例２１１−２３４
エアロゾル製剤を、微粉化活性成分である、化合物Ａ１、化合物Ｂ１および化合物Ｃ、および必要であれば増量剤としてのラクトースをバイアルに分配し、該バイアルを定量バルブで密封し、予め混合したエタノール／噴射剤および所望により界面活性剤を該バイアルにバルブを通して注入し、該バイアルを超音波エネルギーに付して、固体粒子を分散させる。使用した成分および量を以下の表４に示し、そこでＯＡはオレイン酸を意味する：
Figure 2009516660

Claims (18)

  1. (Ａ) 遊離形または塩もしくは溶媒和物形の、式Ｉ
    Figure 2009516660
     〔式中、
    Ｗは式
    Figure 2009516660
     の基であり、
    ＲｘおよびＲｙは両方とも−ＣＨ２−または−(ＣＨ２)２−であり；
    Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシであり；
    Ｒ２およびＲ３は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０−アリール、Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、１個以上のハロゲン原子または１個以上のヒドロキシもしくはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基で置換されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、１個以上のヘテロ原子で中断されたＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである）であるか、
    または、Ｒ４とＲ５、Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５、６または７員炭素環式環または４から１０員ヘテロ環式環を意味し；そして
    Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである。〕
    の化合物；
    (Ｂ) グリコピロニウム塩；および
    (Ｃ) フロ酸モメタゾン；
    を別々にまたは一緒に含む、炎症性または閉塞性気道疾患の処置において同時に、連続的にまたは別々に投与するための、薬剤。
  2. 有効量の(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の混合物を所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物の形である、請求項１に記載の薬剤。
  3. (Ａ)が、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が各々Ｈであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、そして
    (ｉ) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々ＣＨ３Ｏ−であり、そしてＲ５およびＲ６が各々Ｈ；であるか
    (ii) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３ＣＨ２−であるか；
    (iii) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３−であるか；
    (iv) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々ＣＨ３ＣＨ２−であり、そしてＲ５およびＲ６が各々Ｈであるか；
    (ｖ) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって−(ＣＨ２)４−であるか；
    (vi) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が一緒になって−Ｏ(ＣＨ２)２Ｏ−であるか；
    (vii) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３(ＣＨ２)３−であるか；
    (viii) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３(ＣＨ２)２−であるか；
    (ix) ＲｘおよびＲｙが両方とも−(ＣＨ２)２−であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が各々Ｈであるか；または
    (ｘ) ＲｘおよびＲｙが両方とも−ＣＨ２−であり、そしてＲ４およびＲ７が各々Ｈであり、そしてＲ５およびＲ６が各々ＣＨ３ＯＣＨ２−である、
    遊離形または塩もしくは溶媒和物形の式Ｉの化合物である、請求項１または２に記載の薬剤。
  4. (Ａ)が８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イル−アミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシ−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル−アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、(Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩、(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロ−ペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、および５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ｂ]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンから成る群から選択される式Ｉの化合物である、請求項１から３のいずれかに記載の薬剤。
  5. (Ａ)が(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩である、請求項１から４のいずれかに記載の薬剤。
  6. グリコピロニウム塩がラセミ体またはジアステレオマーの混合物である、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
  7. グリコピロニウム塩が単一エナンチオマーである、請求項１から５のいずれかに記載の薬剤。
  8. グリコピロニウム塩が臭化グリコピロニウムである、請求項１から７のいずれかに記載の薬剤。
  9. グリコピロニウム塩が(３Ｓ,２'Ｒ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドまたは(３Ｒ,２'Ｒ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、請求項７に記載の薬剤。
  10. グリコピロニウム塩が(３Ｓ,２'Ｒ／３Ｒ,２'Ｓ)−３−[(シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、請求項６に記載の薬剤。
  11. 抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤または鎮咳剤医薬物質である他の医薬物質をさらに含む、請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤。
  12. 吸入可能形態であり
    (ｉ) 噴射剤中の溶液または分散物での(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の混合物を含むエアロゾル；
    (ii) 噴射剤中の溶液または分散物での(Ａ)を含むエアロゾルと、噴射剤中の溶液または分散物での(Ｂ)を含むエアロゾルおよび噴射剤中の溶液または分散物での(Ｃ)を含むエアロゾルの組み合わせ；
    (iii) 水性、有機または水性／有機媒体中に(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の分散物を含む噴霧可能組成物；または
    (iv) 水性、有機または水性／有機媒体中の(Ａ)の分散物と、水性、有機または水性／有機媒体中の(Ｂ)の分散物および水性、有機または水性／有機媒体中の(Ｃ)の分散物の組み合わせ
    である、請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤。
  13. (Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が、細粒化された(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を所望により少なくとも１種の微粒子の薬学的に許容される担体と共に含む乾燥粉末としての吸入可能形態中に存在する、請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤。
  14. (Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が１０μmまでの平均粒子径を有する、請求項１２または１３に記載の薬剤。
  15. カプセル中の乾燥粉末であり、該カプセルが単位用量の(Ａ)、単位用量の(Ｂ)、単位用量の(Ｃ)および、カプセルあたりの乾燥粉末を５mgから５０mgの重量にするための薬学的に許容される担体を含むか；または
    噴射剤中に(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)を、所望により界面活性剤および／または増量剤および／または共溶媒と共に含む、作動あたり単位用量の(Ａ)、単位用量の(Ｂ)および単位用量の(Ｃ)、または単位用量の既知画分の(Ａ)、単位用量の既知画分の(Ｂ)および単位用量の既知画分の(Ｃ)を含む一定量のエアロゾルを送達するのに適した定量吸入器からの投与に適したエアロゾルである、請求項１から１０のいずれかに記載の薬剤。
  16. 炎症性または閉塞性気道疾患の処置における(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の同時、連続または別々の投与による組み合わせ治療用薬剤の製造における、請求項１から１０のいずれかに記載の(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の使用。
  17. 喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置における、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の同時、連続または別々の投与による組み合わせ治療用薬剤の製造における、請求項１、３、４および５のいずれかに記載の(Ａ)、請求項１、６、７、８、９および１０のいずれかに記載の(Ｂ)および請求項１に記載の(Ｃ)の使用。
  18. 別々の単位投与形態での請求項１、３、４および５のいずれかに記載の(Ａ)、請求項１、６、７、８、９および１０のいずれかに記載の(Ｂ)および請求項１に記載の(Ｃ)を(該形態は有効量の(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の投与に適する)、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)の投与のための１個以上の吸入デバイスと共に含む、医薬キット。
JP2008540530A 2005-11-21 2006-11-20 三剤組み合わせ治療を使用した、喘息およびｃｏｐｄの処置 Pending JP2009516660A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0523655.9A GB0523655D0 (en) 2005-11-21 2005-11-21 Organic compounds
PCT/EP2006/011108 WO2007057219A1 (en) 2005-11-21 2006-11-20 Treatment of asthma and copd using triple-combination therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009516660A true JP2009516660A (ja) 2009-04-23

Family

ID=35580404

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008540530A Pending JP2009516660A (ja) 2005-11-21 2006-11-20 三剤組み合わせ治療を使用した、喘息およびｃｏｐｄの処置

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20080279948A1 (ja)
EP (1) EP1957072A1 (ja)
JP (1) JP2009516660A (ja)
KR (1) KR20080068085A (ja)
CN (1) CN101312729A (ja)
AU (1) AU2006314720A1 (ja)
BR (1) BRPI0618804A2 (ja)
CA (1) CA2628321A1 (ja)
GB (1) GB0523655D0 (ja)
RU (1) RU2008124833A (ja)
WO (1) WO2007057219A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014505717A (ja) * 2011-02-17 2014-03-06 シプラ・リミテッド 医薬組成物

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0523656D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
CA2709071C (en) 2007-12-14 2016-11-15 Labogroup S.A.S. Delivering aerosolizable food products
AU2013205983A1 (en) * 2008-02-26 2013-06-13 Sunovion Respiratory Development Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20090215734A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
PL3106149T3 (pl) 2009-05-29 2020-06-01 Pearl Therapeutics, Inc. Kompozycje do płucnego dostarczania długo-działających antagonistów muskarynowych i długo-działających agonistów receptora beta-2 adrenergicznego oraz powiązane sposoby i układy
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
CN102665679B (zh) 2009-12-23 2014-11-26 奇斯药制品公司 用于copd的联合治疗
RU2561052C2 (ru) 2009-12-23 2015-08-20 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Комбинированное лечение хронического обструктивного заболевания легких
US20130125882A1 (en) * 2011-11-17 2013-05-23 Jonathan Matz Method and composition for treating asthma and copd
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
CN105026369A (zh) 2013-02-28 2015-11-04 德米拉股份有限公司 格隆铵盐
US9006462B2 (en) 2013-02-28 2015-04-14 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
MY182861A (en) 2013-12-30 2021-02-05 Chiesi Farm Spa Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
EA037332B1 (ru) 2014-09-09 2021-03-15 Вектура Лимитед Композиция, содержащая гликопирролат, способ и устройство
CN106749008A (zh) * 2015-11-23 2017-05-31 北京九和药业有限公司 一种马来酸茚达特罗的微粉化方法及其应用
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
MX2022004781A (es) 2019-12-02 2022-05-16 Chiesi Farm Spa Lata de acero inoxidable para inhaladores dosificadores presurizados.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
JP4819699B2 (ja) * 2004-02-06 2011-11-24 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディト ゲゼルシャフト 喘息及びｃｏｐｄの長期間の治療のための抗コリン作用薬及びグルココルチコイドの組合せ剤
CN1913882A (zh) * 2004-02-06 2007-02-14 Meda制药有限及两合公司 用抗胆碱能药单独或联合抗组胺药、磷酸二酯酶4抑制剂或皮质类固醇来治疗鼻炎
EP1720543A1 (en) * 2004-02-27 2006-11-15 Altana Pharma AG Roflumilast and glycopryrronium combination
WO2005082413A2 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Altana Pharma Ag Ciclesonide and glycopyrronium combination
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2603433A1 (en) * 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014505717A (ja) * 2011-02-17 2014-03-06 シプラ・リミテッド 医薬組成物
JP2017061456A (ja) * 2011-02-17 2017-03-30 シプラ・リミテッド 医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006314720A1 (en) 2007-05-24
GB0523655D0 (en) 2005-12-28
KR20080068085A (ko) 2008-07-22
US20080279948A1 (en) 2008-11-13
EP1957072A1 (en) 2008-08-20
BRPI0618804A2 (pt) 2011-09-13
CN101312729A (zh) 2008-11-26
RU2008124833A (ru) 2009-12-27
CA2628321A1 (en) 2007-05-24
WO2007057219A1 (en) 2007-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009516660A (ja) 三剤組み合わせ治療を使用した、喘息およびｃｏｐｄの処置
JP5567252B2 (ja) グリコピロレートおよびベータ２アドレナリン受容体アゴニストの組合せ剤
US20080286363A1 (en) Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Inflammatory and Obstructive Airways Diseases
US20080317862A1 (en) Organic Compounds Comprising a Glycopyrrolium Salt
JP2009516663A (ja) グリコピロニウム塩を含む有機化合物
EP1938822A1 (en) Combination therapy for the treatment of airways disease