ES2331457T3 - Agonistas de beta2-adrenoceptor. - Google Patents

Agonistas de beta2-adrenoceptor. Download PDF

Info

Publication number
ES2331457T3
ES2331457T3 ES00935163T ES00935163T ES2331457T3 ES 2331457 T3 ES2331457 T3 ES 2331457T3 ES 00935163 T ES00935163 T ES 00935163T ES 00935163 T ES00935163 T ES 00935163T ES 2331457 T3 ES2331457 T3 ES 2331457T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
hydroxy
indan
ethyl
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00935163T
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Cuenoud
Ian Bruce
Robin Alec Fairhurst
David Beattie
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10854788&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2331457(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2331457T3 publication Critical patent/ES2331457T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en forma libre, de sal o de solvato, en donde Ar es un grupo de la fórmula II **(Ver fórmula)** R1 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C1-C10; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C10, fenilo, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, alquenilo C2-C10, tri-alquilsililo C1-C10, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C10, o -CONR11R12, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- C10, o R4 y R5, R5 y R6, o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno; R8 es -NHR13 en donde R13 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, o -COR14 en donde R14 es hidrógeno, o R13 es -SO2R17 en donde R17 es alquilo C1-C10 o alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, y R9 es hidrógeno, o R8 es -NHR18 en donde -NHR18 y R9, junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren, denotan un N-heterociclo de 6 miembros; R10 es -OR19 en donde R19 es hidrógeno; X es alquilo C1-C10; n es 1 o 2; q y r son cada uno cero o 1, la suma de q+r es 1 o 2; y el átomo de carbono marcado con un asterisco* has la configuración R o S, o una mezcla de los mismos, cuando R1 es hidroxi o alcoxi C1-C10.

Description

Agonistas de beta2-adrenoceptor.
Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos.
La EP 882704 describe derivados de 3,4-feniletanolaminotetralincarboxamida disustituida, tales como 2-[(2S-2-[[2RS-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximatilfenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronoaftalen-7-iloxi]-N,Ndimetilaceta-
mida, que tiene un efecto que estimula en receptor beta-2 adrenérgico y se dice que es útil inter alia como broncodilatadores.
La WO 99/09001 describe derivados de 3,4-feniletanolaminotetralincarboxamida disustituida análogos con aquellos descritos en la EP 0882704, pero que tienen estequiometría R,R en lugar de R,S.
La WO 93/18007 describe derivados de carboestiriletanolaminotetralin, tales como 5-[1-hidroxi-2-[(1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-naftalenil)amino]etil]-8-(fenilmetoxi)-2(1H)-quinolinona, los cuales se dicen que actúan en el receptor beta-2 adrenalina y que son útiles como broncodilatadores.
La EP 894787 describe derivados de 3,4-feniletanolaminotetralin carboxilato disustituido, tales como 5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximatilfenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]valerato de etilo, se dice que tienen un efecto que estimula en receptor beta-2 adrenérgico y que son útiles inter alia tal como broncodilatadores.
La WO 93/15041 describe derivados de aril- y heterociclil-etanolaminobenzociclohepteno, tales como (1R, 6'S)-2-[3-etoxicarbonilmetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-6-il)amino]-1-(3-clorofenil)etanol, que tiene actividades simpatomiméticas gut-selectivas y antipolaquiuria.
La WO 92/18461 describe derivados feniletanolaminotetrahidronaftaleno sustituidos, tales como (-)1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-2-[[(2S)-7-etoxicarbonilmetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-amino]etanol, que tiene actividades simpatomiméticas gut-selectivas y antipolaquiuria.
La invención proporciona en un aspecto un compuesto de la fórmula
1
en forma libre, de sal o de solvato, en donde
Ar es un grupo de la fórmula II
2
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{10};
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más heteroátomos, alquenilo C_{2}-C_{10}, tri-alquilsililo C_{1}-C_{10}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, o -CONR^{11}R^{12}, en donde R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, o R^{4} y R^{5}, R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7} junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno;
R^{8} es -NHR^{13} en donde R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más heteroátomos, o -COR^{14} en donde R^{14} es hidrógeno, o R^{13} es -SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más heteroátomos, y R^{9} es hidrógeno, o
R^{8} es -NHR^{18} en donde -NHR^{18} y R^{9}, junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren, denotan un N-heterociclo de 6 miembros;
R^{10} es -OR^{19} en donde R^{19} es hidrógeno;
X es alquilo C_{1}-C_{10};
n es 1 o 2;
q y r son cada uno cero o 1, la suma de q+r es 1 o 2; y
el átomo de carbono marcado con un asterisco* tiene la configuración R o S, o una mezcla de la misma, cuando R^{1} es hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{10}.
Los términos utilizados en esta especificación tienen los siguientes significados:
"Alquilo" denota alquilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquilo C_{1}-C_{10} tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, nonilo recto o ramificado o decilo recto o ramificado. Preferiblemente el alquilo es alquilo C_{1} a C_{4}. Alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi pueden ser cualquiera de los anteriores grupos alquilo C_{1}-C_{10} sustituidos por uno o más halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro, por uno o más grupos hidroxi o por uno o más grupos alcoxi C_{1}-C_{10}, preferiblemente C_{1} a C_{4}.
"Alquilo interrumpido por uno o más heteroátomos" denota alquilo de cadena recta o ramificada por ejemplo alquilo C_{2} a C_{10}, en el que uno o más pares de átomos de carbono se ligan mediante -O-, -NR-,-S-, -S(=O)- o -SO_{2}-, en donde R es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} (preferiblemente C_{1} a C_{4}). Tales grupos preferidos son grupos alcoxialquilo, preferiblemente grupos alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alcoxi" denota alcoxi de cadena recta o ramificada y puede ser, por ejemplo, alcoxi C_{1} a C_{10} tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, o pentoxi recto o ramificado, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi o deciloxi. Preferiblemente el alcoxi es alcoxi C_{1} a C_{4}.
"Alquenilo" significa alquenilo de cadena recta o ramificada, que puede ser no sustituido o sustituido, por ejemplo por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos alcoxi, y que puede ser, por ejemplo, alquenilo C_{2}-C_{10} tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, o pentenilo recto o ramificado, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo o decenilo. El alquenilo preferido es alquenilo C_{2} a C_{4}.
"Arilo" denota arilo no sustituido o sustituido, por ejemplo fenilo no sustituido o naftilo, o fenilo o naftilo sustituido por uno o más, por ejemplo 1 a 4, sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, o halo-alquilo C_{1}-C_{4}. Preferiblemente, el arilo es fenilo no sustituido o fenilo sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4} o halógeno.
"Alquileno" denota alquileno de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, alquileno C_{1}-C_{10} tal como metileno, etileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno o decileno. Preferiblemente el alquileno es alquileno C_{1}-C_{4}.
"Alquenileno" denota alquenileno de cadena recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, alquenileno C_{2}-C_{10} tal como vinileno, propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno, nonenileno o decenileno. Preferiblemente el alquenileno es alquenileno C_{2}-C_{4}.
En la fórmula I, n es 1 o 2, es decir existen 2 o 4 grupos CH_{2} en el anillo fusionado a el anillo de benceno indicado, de tal manera que el anillo es un anillo de 5 miembros o 7 miembros.
El grupo Ar en la fórmula II en el que R^{8} es -NHR^{18} y -NHR^{18} y R^{9} juntos denotan un N-heterociclo de 6 miembros puede ser, por ejemplo, un grupo en el cual R^{8} es -NHR^{18} y -NHR^{18} y R^{9} juntos denotan un grupo de la fórmula -NH-CO-R^{23}- en donde R^{23} es un grupo alquileno, o alquileneoxi, q es 1 y r es cero o 1.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los grupos alquileno, alquenileno y alquileneoxi preferiblemente tienen 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}, o R^{4} y R^{5}, R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7} junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno.
Los grupos Ar preferidos de la fórmula II en los que R^{8} es -NHR^{18}, y -NHR^{18} y R^{9} juntos denotan un N-heterociclo de 6 miembros, incluyen grupos en los que
R^{8} es -NHR^{18} y -NHR^{18} y R^{9} juntos denotan un grupo de la fórmula -NH-CO-C(R^{27})=C(R^{28})- en donde R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, R^{10} es -OH, X es alquilo C_{1}-C_{4}, q es 1 y r es cero o 1.
Grupos Ar más preferidos de la fórmula II en donde R^{8} es -NHR^{18}, y -NHR^{18} y R^{9} juntos denotan un N-heterociclo de 6 miembros incluyen aquellos de las fórmulas
3
en los que R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
El grupo Ar de la fórmula II en el que R^{8} es -NHR^{13} puede ser, por ejemplo, un grupo de la fórmula II en el que R^{8} es -NHR^{13} en donde R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} interrumpido por 1 a 3 heteroátomos, -COR^{14} en donde R^{14} es hidrógeno, o R^{13} es -SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo C_{1}-C_{10} interrumpido por 1 a 3 heteroátomos, R^{9} es hidrógeno, R^{10} es -OR^{19} en donde R^{19} es hidrógeno, q es 1 y r es cero. Los grupos Ar preferidos, entre tales grupos se incluyen aquellos de la fórmula
4
especialmente aquellos en donde R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -COR^{14} en donde R^{14} es hidrógeno, o R^{13} es -SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es alquilo C_{1}-C_{4}.
Grupos Ar específicamente preferidos son aquellos de las fórmulas III, IIIa y XV como se definió aquí anteriormente.
El grupo R^{1} en la fórmula I puede ser, por ejemplo, hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4} tal como metoxi, etoxi, isopropoxi, n-butoxi o terc-butoxi. Preferiblemente, R^{1} es hidroxi.
Cuando R^{1} es hidroxi o alcoxi, el átomo de carbono en la fórmula I marcado con un asterisco * preferiblemente tiene la configuración R.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los grupos R^{2} y R^{3} en la fórmula I pueden ser, por ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo o etilo. En la mayoría de las realizaciones preferidas de la invención, R^{2} es hidrógeno y R^{3} es hidrógeno o metilo.
Los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} en la fórmula I pueden ser, por ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno, cloro, flúor, clorometilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más átomos de oxígeno o azufre o uno o más grupos NH, SO o SO_{2}, alquenilo C_{2}-C_{4}, trimetilsililo, trietilsililo, fenilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4}, -CONR^{11}R^{12} (en donde R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}), o R^{4} y R^{5}, R^{5} y R^{6} o R^{6} y R^{7}, junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren, pueden denotar un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, que es preferiblemente un anillo cicloalifático que es preferiblemente saturado, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno. Preferiblemente, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno o son tal que el anillo benceno al que ellos se adhieren es simétricamente sustituido, es decir (a) R^{4} y R^{7} son idénticos y R^{5} y R^{6} son idénticos o juntos denotan un anillo simétrico, o (b) R^{4} y R^{5} juntos y R^{6} y R^{7} juntos denotan anillos idénticos. Más preferiblemente, R^{4} y R^{7} son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, y R^{5} y R^{6} son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{5} y R^{6} juntos denotan -(CH_{2})_{s}- o -O(CH_{2})_{t}O- en donde s es 3 o 4 y t es 1 o 2.
Los compuestos especialmente preferidos de la invención incluyen compuestos de la fórmula I en los que el Ar es un grupo de la fórmula III, IIIa o XV, R^{1} es hidroxi, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y R^{4} y R^{7} son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, y R^{5} y R^{6} son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{5} y R^{6} juntos denotan -(CH_{2})_{4}- o -O(CH_{2})_{2}O-, en forma libre, de sal o de solvato. En tales compuestos, el átomo de carbono en la fórmula I marcado con un asterisco * preferiblemente tiene la configuración R. Los compuestos específicos especialmente preferidos son aquellos descritos los Ejemplos aquí adelante.
Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético, ácido trifenilacético, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido fumárico, ácido maleico o ácido succínico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos.
Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptable, preferiblemente hidratos.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato. Ellos se pueden preparar mediante un proceso que comprende:
(a)
para la preparación de un compuesto en donde R^{1} es hidroxi,
(i)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
5
\quad
con un compuesto de la fórmula
6
\quad
en donde Ar^{1} es Ar como se definió aquí anteriormente o una forma protegida del mismo, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió aquí anteriormente y R^{32} es hidrógeno, o un grupo amino-protector, o
(ii)
reducir un compuesto de la fórmula
7
\quad
en donde Ar^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definió aquí anteriormente, para convertir el grupo ceto indicado en -CH (OH)-; o
(b)
para la preparación de un compuesto en donde R^{1} es hidrógeno, que reduce un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R^{1} es hidroxi; o
(c)
para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde R^{1} es alcoxi, (i) O-alquilatar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R^{1} es hidroxi o (ii) hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene un grupo funcional saliente en lugar de R^{1} con un alcohol de la fórmula R^{1}H en donde R^{1} es alcoxi;
y, opcionalmente, convertir un compuesto resultante de la fórmula I en forma protegida en un compuesto correspondiente en forma no protegida; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato.
Se puede llevar a cabo las variantes de proceso (a)(i) utilizando procedimientos conocidos para reacciones de epóxido-amina. Se lleva a cabo convenientemente sin un disolvente o en un disolvente inerte, por ejemplo un hidrocarburo tal como tolueno o un alcohol tal como n-butanol. La temperatura de reacción es convenientemente de 25ºC a 200ºC, preferiblemente de 80ºC a 150ºC. La temperatura se puede lograr mediante calentamiento convencional o mediante irradiación con microondas.
Se puede llevar a cabo variante de proceso (a)(ii) utilizando métodos convencionales, por ejemplo mediante reacción con borohidruro de sodio bajo condiciones convencionales.
Se puede llevar a cabo la variante de proceso (b) utilizando procedimientos conocidos para la reducción de alcoholes secundarios a hidrocarburos. Se puede llevar a cabo la variante de procesos (c)(i) utilizando procedimientos conocidos para la O-alquilación, por ejemplo mediante reacción con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo bajo condiciones conocidas. Se puede afectar la variante de proceso (c)(ii) utilizando procedimientos conocidos para reacciones de desplazamiento bencílico, el grupo funcional saliente es por ejemplo tosilato, mesilato, halógeno o hidroxi.
Los compuestos de la fórmula I en la forma libre se puede convertir en formas de sal o solvato, y viceversa, en una forma convencional.
Se pueden recuperar los compuestos de la invención de la mezcla de reacción y purificar en una forma convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener en una forma convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccional o síntesis asimétrica del material sustituido asimétricamente correspondientes, por ejemplo materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la fórmula XVI son compuestos conocidos o se puede preparar mediante procesos análogos a aquellos utilizados para la preparación de los compuestos conocidos, por ejemplo los procedimientos descritos en Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 1563-1566. Los compuestos de la fórmula XVI en los cuales el átomo de carbono indicado por el asterisco es quiral se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula
8
en donde Ar^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente y L es un grupo o átomo saliente, como se describe en la WO95/25104.
Los compuestos de la fórmula XVI se pueden preparar alternativamente mediante epoxidación de un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar^{1} y R^{2} son como se definió aquí anteriormente, utilizando procedimientos convencionales, tales como aquellos utilizados en los Ejemplos aquí adelante.
Se conocen los compuestos de la fórmula XX o se pueden preparar mediante los métodos análogos a aquellos utilizados para la preparación de compuestos conocidos, por ejemplo aquellos utilizados en los Ejemplos aquí adelante.
Se conocen los compuestos de la fórmula XVII o se pueden preparar mediante métodos análogos a aquellos utilizados para la preparación de los compuestos conocidos. El R^{32} como un grupo amino-protector en la fórmula XVII puede ser un tal grupo conocido, por ejemplo como se describe en la Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Second Edición, 1991, preferiblemente bencilo o trifluoroacetilo.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XVII, en donde R^{3} es hidrógeno, se pueden preparar al reducir una oxima de la fórmula
10
en donde R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió aquí anteriormente. Se puede llevar a cabo la reducción mediante los métodos convencionales para reducir oximas s aminas. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la reducción mediante hidrogenación catalítica, preferiblemente utilizando paladio sobre carbón como el catalizador. Se puede efectuar la hidrogenación utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe por R.D. Sindelar et al, J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-864. Las oximas de la fórmula XXI se pueden preparar como se describe por Sindelar et al, op. cit., o mediante procedimientos análogos.
Los compuestos de la fórmula XVII en donde R^{4} y R^{7} son hidrógeno se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
11
con un compuesto de la fórmula
XXIIIR^{5} - C \equiv C - R^{6}
en donde R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{32} y n son como se definió aquí anteriormente. Se puede llevar a cabo la reacción en la presencia de un catalizador tal como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio. La temperatura de reacción puede ser, por ejemplo, de 60 a 120ºC. Se lleva a cabo la reacción de forma conveniente en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, cuando la temperatura de reacción está de formas conveniente cerca de la temperatura de reflujo del disolvente. Se puede llevar a cabo la reacción utilizando procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en la WO96/23760. En donde R^{5} y R^{6} son trialquilsililo, la reacción entre los compuestos de las fórmulas XXII y XXIII se puede llevar a cabo en la presencia de un catalizado de complejo de carbonil metal, por ejemplo utilizando el procedimiento descrito por K.P.C. Vollhardt and R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(12), 4058, o un procedimiento análogo. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula XXII como se describe en la WO96/23760 o mediante procedimientos análogos. Se conocen los compuestos de la fórmula XXIII o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos.
Los compuestos de la fórmula XVII en donde R^{3} es alquilo, particularmente metilo, y n es 1 se pueden preparar mediante la aminación de la 2-alquil-indan-1-ona correspondiente utilizando amoniaco y K_{3}FeCN_{6}, por ejemplo mediante el procedimiento de Fornum y Carlson, Synthesis 1972, 191.
Los compuestos de la fórmula XVII como se definió aquí anteriormente en donde R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son novedosos tal que el anillo benceno a los que ellos se adhieren es simétricamente sustituido, a diferencia de los compuestos en donde R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{30} son cada uno hidrógeno, en donde R^{4} y R^{7} son metilo o metoxi cuando R^{5}, R^{6} y R^{30} son cada uno hidrógeno, y en donde R^{4}, R^{7} y R^{30} son hidrógeno cuando R^{5} y R^{6} son cada uno hidroxi, flúor o cloro. En particular, son novedosos los intermedios preferidos de la fórmula XVII en donde (i) R^{4} y R^{7} son cada uno hidrógeno y R^{5} y R^{6} son cada uno alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{2}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} o R^{5} y R^{6} juntos denotan -(CH_{2})_{s}- o -O(CH_{2})_{t}O- en donde s es 1 a 4 y t es 1 o 2;
o (ii) R^{4} y R^{7} son cada uno alquilo C_{2}-C_{4} o alcoxi C_{2}-C_{4} y R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4} o R^{5} y R^{6} juntos denotan -(CH_{2})_{s}- o -O(CH_{2})_{t}O- en donde s es 1 a 4 y t es 1 o 2.
Los compuestos de la fórmula XVIII son compuestos novedosos que se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula
12
en donde Ar^{1} es como se definió aquí anteriormente y Hal es un átomo de halógeno, preferiblemente cloro o bromo, con un compuesto de la fórmula XVII como se definió aquí anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo aquellos descritos por Yoshizaki et al, J. Med. Chem (1976), 19(9), 1138-42.
Cuando se desea, la protección de cualquier grupo reactivo se puede llevar a cabo en cualquier etapa apropiada en el anterior proceso. El grupo protector es de forma adecuada uno utilizado convencionalmente en la técnica y se puede introducir y remover utilizando procedimiento convencional. Por ejemplo, cuando un grupo hidroxi en Ar^{1} se protege mediante un grupo bencilo, el último se puede remover mediante hidrogenación catalítica en la presencia de paladio sobre carbón utilizando procedimientos convencionales, tales como aquellos utilizados aquí en los Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato son útiles como productos farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior la invención también proporciona un compuesto de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato para uso como un producto farmacéutico. Los compuestos de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato, aquí denominados alternativamente como "agentes de la invención", tienen buena actividad agonista del \beta2-adrenoreceptor. Se puede probar la actividad agonista \beta2, comienzo de la acción y duración de la acción de los agentes de la invención utilizando ensayo de sección de traquea de conejillo de indias in vitro de acuerdo con el procedimiento de R.A. Coleman and A.T. Nials, J.Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86. La potencia de la unión y selectividad para el \beta2-adrenoreceptor con relación al \beta1-adrenoreceptor se puede medir mediante un ensayo de unión de filtración clásica de acuerdo con el procedimiento de Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (editor-in-chief) et al, John Wiley & Son, Inc, 1998), o mediante determinación cAMP en células que expresan \beta2- o \beta1-adrenoceptor, de acuerdo con el procedimiento de B. January et al, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998).
Los agentes de la invención tienen comúnmente un rápido comienzo de acción y tienen una acción de estimulación prolongada sobre el \beta2-adrenoreceptor, los compuestos de los Ejemplos aquí adelante que tienen valores Ki (\beta2) del orden de 0.1 a 1000 nM, que tiene duraciones de acción del orden de 1 a más de 12 horas, y que tienen selectividades de unión para el \beta2-adrenoreceptor con relación al \beta1-adrenoreceptor de 1.5 a 500. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 27 y 29 tienen potencias de unión \beta2 y \beta1, medidas por determinación cAMP en células que expresan \beta2 y \beta1-adrenoreceptores, representados por los valores EC_{50} -(\beta2/\beta1) (en nM) de 0.92/9.52, 0.23/1.25, 6.07/14.5, 0.79/6.10, 0.3/3.60, 0.57/8.46 y 0.012/0.5 respectivamente. Los compuestos de los Ejemplos 2, 4, 5, 27 y 29 tienen T(50%) veces (en minutos) de >400 en concentración de 71 nM, 82 en 100 nM, 444 en 100 nM, 222 en 1.0 nM y 279 en 10 nM respectivamente en el ensayo de sección de traquea de conejillo de indias, en donde T(50%) es el tiempo para la inhibición de contracción a la decadencia de 50% de su valor máximo.
Con respecto a su actividad agonista \beta2, los agentes de la invención son adecuados para uso en el tratamiento de cualquier afección que se previene o alivia mediante la activación del \beta2-adrenoreceptor. En vista de su actividad agonista \beta2 selectiva de larga acción, los agentes de la invención son útiles en la relajación del músculo liso bronquial y el alivio de la broncoconstricción. Se puede medir el alivio de la broncoconstricción en modelos tales como los modelos de pletismografía in vivo de Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775 y modelos análogos. Los agentes de la invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas e inflamatorias. En vista de su larga duración de acción, es posible administrar los agentes de la invención una vez al día en el tratamiento de tales enfermedades. En otro aspecto, los agentes de la invención exhiben comúnmente características que indican una incidencia baja de los efectos colaterales encontrados comúnmente con \beta2 agonistas tales como taquicardia, temblor y piernas inquietas, tales agentes de acuerdo con lo anterior son adecuados para uso en tratamiento (terapia anticitotóxica) por demanda así como también tratamiento profiláctico de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas e inflamatorias.
El tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la invención puede ser sintomático o tratamiento profiláctico. Las enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias e obstructivas a las cuales se aplica la presente invención incluyen asma de de cualquier tipo o genia que incluyen asma intrínseca (no alérgica) y asma extrínseca (alérgica). También se entiende que el tratamiento del asma que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas sibilante y se diagnostican o son diagnosticables como "lactantes sibilantes", una categoría establecida de paciente de suma importancia médica y frecuentemente identificada como asmática excipiente o de fase temprana. (Para conveniencia esta afección particular se denomina como "síndrome del lactante sibilante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará mediante la frecuencia o severidad reducida de la crisis sintomática, por ejemplo de crisis asmática aguda o crisis broncoconstrictora, la mejora en la función pulmonar o hiperreactividad de las vías aéreas mejorada. Esto se puede evidenciar adicionalmente por el requerimiento reducido para otros, terapia sintomática, es decir terapia para o destinada a restringir o abortar la crisis sintomática cuando esta ocurra, por ejemplo antiinflamatoria (por ejemplo corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en el asma puede en particular ser evidente en sujetos propensos a "baja matutina". La "baja matutina" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos caracterizado por crisis de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es decir un tiempo normal y sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada.
Otras enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias e obstructivas y afecciones a las que se aplica la presente invención incluyen síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica o de las vías respiratorias (COPD o COAD), que incluyen bronquitis crónica, o disnea asociada con, enfisema, así como también exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias consecuentes con otra terapia de fármaco, en particular otra terapia de fármaco inhalada. La invención también se aplica al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o genia que incluye, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, seudomembranosa, crónica o ftinoide. Las enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias e obstructivas adicionales a las cuales la presente invención se aplica incluyen pneumoconiosis (una enfermedad comúnmente ocupacional, inflamatoria de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvillos) de cualquier tipo o genia, que incluye, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Con respecto a su actividad agonista \beta2, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de una afección que requiere la relajación del músculo liso del útero o sistema vascular. Ellos son así útiles en la prevención o alivio de dolores de parto prematuros en el embarazo. Ellos también son útiles en el tratamiento de urticaria crónica y aguda, psoriasis, conjuntivitis alérgica, actinitis, catarro primaveral, y mastocitosis.
Los agentes de la invención también son útiles como coagentes terapéuticos para uso en conjunto con sustancias de fármaco antiinflamatorias o broncodiladoras, particularmente en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas e inflamatorias tales como aquellas mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o efectos colaterales potenciales de tales fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con el fármaco antiinflamatorio o broncodilatador en una composición farmacéutica fija o se puede administrar de forma separada, antes, simultáneamente con o después del fármaco antiinflamatorio o broncodilatador. Tales fármacos antiinflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticoesteroides tales como budesonida, beclametasona, fluticasona o mometasona, y agonistas de receptor de dopamina tales como cabergolina, bromocriptina o ropinirol. Tales fármacos broncodilatadores agentes incluyen anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio. Se pueden utilizar combinaciones de agentes de la invención y esteroides, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Se pueden utilizar combinaciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos o agonistas del receptor de dopamina, por ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto humano, en necesidad del mismo un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se describió aquí anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se describió aquí anteriormente para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria.
Los agentes de la invención se pueden administrar mediante una ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de psoriasis; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de catarro primaveral; o, preferiblemente, mediante inhalación, particularmente en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas e inflamatorias.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en la forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el arte galénico. Así las formas de dosificación oral pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.
La invención también incluye (A) un compuesto de la fórmula I como se describió aquí anteriormente en la forma libre, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende tal un compuesto en forma inhalable junto con un portador farmacéuticamente aceptable en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende tal un compuesto en forma inhalable en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene tal un compuesto en forma
inhalable.
Las dosificaciones empleadas en la práctica de la invención por supuesto variarán dependiendo, por ejemplo, de la afección particular a ser tratada, el efecto deseado y el modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación están en el orden de 1 a 5000 g.
Se ilustra la invención mediante los siguientes Ejemplos. Se preparan los compuestos utilizados en los Ejemplos como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 1
Clorhidrato de -5,6-Dietil-inden-2-ilamina
Preparación 1
3-cloro-1-(3,4-dietilfenil)-1-propanona
Se agregan 1,2-dietilbenceno (10.9 g, 74.6 mmol) y cloruro de propionilo (9.7 g, 74.6 mmol) en forma de gota a AlCl_{3} (22.3 g, 167.8 mmol) en nitrometano (75 mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después de las cuales se agregan 70 g de hielo y 14 mL de ácido sulfúrico concentrado. La fase acuosa se extrae con éter, y las fases orgánicas combinadas se extraen con HCl 2N y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se trata adicionalmente con carbón activado, sulfato de magnesio, y se filtra, y el disolvente se remueve in vacuo.
1H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.8 (1H, s, Ar); 7.7 (1H, d, Ar); 7.2 (1H, d, Ar); 3.9 (2H, t, CH_{2}); 3.4 (2H, t, CH_{2}); 2.8 (4H, q, CH_{2}CH_{3}); 1.2 (6H, m, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2
2,3-dihidro-5,6-dietil-1H-inden-1-ona
Se disuelve 3-cloro-1-(3,4-dietilfenil)-1-propanona (15.5 g) en 66 mL de ácido sulfúrico concentrado y se calienta a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría, se agrega hielo (70 g), y la solución acuosa se extrae dos veces con tolueno. La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio, NaCl acuoso saturado, y se trata con carbón activado y sulfato de magnesio. Después de filtración, el disolvente se remueve in vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, hexano/acetato de etilo 10:1), y se cristaliza adicionalmente en
hexano.
1H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.6 (1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar); 3.1 (2H, m, CH_{2}); 2.7 (6H, m, CH_{2}+CH_{2}CH_{3}); 1.2 (6H, m, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 3
5,6-Dietil-3-oxima-1H-indeno-1,2(3H)-diona
2,3-Dihidro-5,6-dietil-1H-inden-1-ona (5 g, 26 mmol) en metanol (75 mL) se lleva a 40ºC, se agrega nitrito de n-butilo (3.0 g, 28.6 mmol) en forma de gota, seguido por la adición de HCl concentrado (1.25 mL). Después de 1 hora, la reacción se lleva a temperatura ambiente y el producto precipitado se filtra, se lava con metanol enfriado con hielo y se seca.
1H-RMN (d6-DMSO) ppm: 12.6 (1H, s, OH); 7.4 (1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar); 3.6 (2H, s, CH_{2}); 2.6 (4H, m, CH_{2}CH_{3}); 1.1 (6H, m, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 4
Clorhidrato de -5,6-Dietil-indan-2-ilamina
Se agrega 5,6-Dietil-3-oxima-1H-indeno-1,2(3H)-diona (4.5 g) a una mezcla de ácido acético (150 mL), y ácido sulfúrico concentrado (4.5 mL). Se agrega Pd/C 5% (1.5 g), la mezcla de reacción se desgasifica con nitrógeno, y se hidrogena durante 5 horas. El catalizador luego se remueve mediante filtración, el pH se lleva a pH 10 con NaOH 4M, y la solución se extrae con cloroformo. La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, y el disolvente se remueve in vacuo. El residuo se redisuelve en una cantidad mínima de éter, y se agrega éter saturado con HCl. El precipitado blanco se filtra y se seca para proporcionar la sal de HCl de 5,6-dietil-indan-2-ilamina, un compuesto de la fórmula XVII en donde R^{3}, R^{4} y R^{7} son H, R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}CH_{2}-, R^{30} es hidrógeno y n es 1.
1H-RMN (d6-DMSO) ppm: 8.7 (3H, bd s, NH_{3}); 7.3 (2H, s, Ar); 4.2 (1H, bd s, CH); 3.5 (2H, dd, CH_{2}); 3.3 (2H, dd, CH_{2}); 2.8 (4H, q, CH_{2}CH_{3}); 1.4 (6H, t, CH_{3}).
Otros compuestos de la fórmula XVII se preparan mediante procedimientos análogos a aquellos utilizados para el Intermedio 1 o partiendo de compuestos disponibles y utilizando procedimientos análogos a las Preparaciones 3 y 4. Estos compuestos de la fórmula XVII se muestran en la siguiente tabla, R^{3} es hidrógeno y n es 1 para todos los compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 2
ES + MS m/e (MH+): 204.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 3
1H-RMN (d6-DMSO) ppm: 8.1 (3H, bd s, NH_{3}); 6.9 (2H, s, Ar); 3.9 (1H, bd s, CH); 3.2 (2H, dd, CH_{2}); 2.8 (2H, dd, CH_{2}); 2.7 (4H, m, CH_{2}Ar); 1.7 (6H, t, CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 4
1H-RMN (d6-DMSO) ppm: 8.3 (3H, bds, NH_{3}); 6.85 (2H, s, Ar); 4.2 (4H, s,2CH_{2}); 3.1 (2H, dd, CH_{2}); 2.85 (2H, dd, CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 5
1H-RMN (d6-DMSO) ppm: 6.9 (2H, s, Ar); 3.8 (1H, m, CH); 3.1 (2H, dd, CH_{2}); 2.6 (2H, dd, CH_{2}); 2.5 (4H, t, 2CH_{2}); 1.65 (2H, bds, NH_{2}); 1.55 (4H, m, 2CH_{2}); 1.4 (4H, m, 2CH_{2}); 0.95 (6H, t, 2CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 6
1H-RMN (d6-DMSO) ppm: 8.1 (3H, bd s, NH_{3}); 7.0 (2H, s, Ar); 3.9 (1H, bd s, CH); 3.2 (2H, dd, CH_{2}); 2.8 (2H, dd, CH_{2}); 2.5 (4H, q, EtCH_{2}Ar); 1.6 (4H, q, CH_{2}), 0.9 (6H, t, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 7
1H-RMN (d6-DMSO) ppm: 8.3 (3H, bd s, NH_{3}), 6.9 (2H, s, H-Ar), 3.9 (1H, bd m, CHN), 3.7 (6H, s, CH_{3}O), 3.2 (2H, dd, CH_{2}), 2.9 (2H, dd, CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 8
2-(Trifluoroacetilamino)-5,6-bis(metoximatil)indano
De acuerdo con el procedimiento de Magnus et. al (Tetrahed. Lett., 34, 23-26 (1993)) una solución de 1,4-dimetoxi-2-butino comercialmente disponible (1.32 g, 11.5 mmol) en etano desgasificado con nitrógeno se calienta a 80ºC con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregan cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (64 mg, 0.07 mmol) y una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[1-(2-propinil)-3-butinil]-acetamida (470 mg, 2.32 mmol; preparada a partir del procedimiento de la bibliografía: Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A PCT Int. Appl. WO 9623760) en etano desgasificado con nitrógeno (2 ml) en porciones durante 2 horas. La mezcla se agita bajo nitrógeno a 80ºC durante 3 horas adicionales. El disolvente se remueve bajo vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 2.9 (2H, dd), 3.35 (2H, dd), 3.45 (6H, s), 4.57 (4H, s), 4.85 (1H, m), 6.4 (1H, br s), 7.30 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 9
2-Amino-5,6-bis(metoximatil)indano
Se agrega una solución de hidróxido de potasio (150 mg, 2.60 mmol) en agua (0.5 ml) a una solución de 2-(trifluoroacetilamino)-5,6-bis(metoximatil)indano (240 mg, 0.75 mmol) en metanol (3 mL) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2.5 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se particiona entre hidróxido de sodio acuoso (10 mL) y acetato de etilo (20 mL). El extracto orgánico se seca (MgSO_{4}) y el disolvente se remueve in vacuo para dejar el producto como un aceite oscuro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 2.60 (2H, dd), 3.10 (2H, dd), 3.33 (6H, s), 3.75 (1H, m), 4.42 (4H, s), 7.17 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 10
8-Hidroxi-5-[(indan-2-ilamino)-acetil]-1H-quinolin-2-ona
5-(Cloroacetil)-8-hidroxi-2(1H)-quinolinona (25 mg, 0.105 mmol) preparada a partir del procedimiento de la bibliografía (Yoshizaki, Shiro; Tanimura, Kaoru; Tamada, Shigeharu; Yabuuchi, Youichi; Nakagawa, Kazuyuki. J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42) se hace reaccionar puro con indan-2-ilamina (205 mg, 1.21 mmol) a 25º C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía flash (sílice, CH_{2}Cl_{2}/metanol 9:1). ES+ MS m/e 335 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 11
Este compuesto de la fórmula XVIII en donde Ar es un grupo de la fórmula III, R^{27}, R^{28} y R^{29} son hidrógeno, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son hidrógeno, y R^{5} y R^{6} son cada uno metoxi, se prepara mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado para la preparación del Intermedio 10. ES+MS m/e(MH+): 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 12
8-Benciloxi-3-metil-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona
8-Hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona se prepara de acuerdo con el procedimiento de Wang et al (T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng Synthesis 1997, 87-90.).
^{1}H-RMN (d4-CH_{3}OH) ppm: 2.14 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-Benciloxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Se agrega bromuro de bencilo (1.28 mL) a una suspensión de carbonato de potasio (2.98 g) en una solución de 8-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona (1.26 g) en acetona (36 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se refluye durante 18 horas, se filtra, se evapora y se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 2.11 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Benciloxi-5-bromo-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Se agrega una solución de bromo (0.57 g) en ácido acético (2 mL) en forma de gota a una solución de 8-benciloxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona (0.94 g) y acetato de sodio (0.96 g) en ácido acético (12 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se evapora, el residuo se particiona entre agua (5 mL) y acetato de etilo (5 mL), extrayendo 2x adicionales con acetato de etilo (5 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 2.27 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-Benciloxi-3-metil-5-vinil-1H-quinolin-2-ona
Se agrega tetrakis(trifenilfosfina) paladio (30 mg) a una solución de 8-benciloxi-5-bromo-3-metil-1Hquinolin-2-ona (239 mg) y tributilviniltin (203 \muL) en tolueno (7 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta durante 2 horas a 100ºC, se enfría a temperatura ambiente, se evapora y el producto se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de acetato de etilo en diclorometano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 2.24 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.32-5.39 (m, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-Benciloxi-3-metil-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona
A 8-benciloxi-3-metil-5-vinil-1H-quinolin-2-ona (300 mg) se agrega a una solución 0.1 M de dimetildioxirano en acetona (12.4 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se remueve in vacuo para proporcionar el producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 2.23 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 13
8-Benciloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Se calienta una solución del Intermedio 12 (65 mg) y 5,6-dietil-indan-2-ilamina (120 mg) en DMSO (1.5 mL) durante 18 horas a 90ºC. El disolvente se remueve in vacuo, y el producto se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en diclorometano.
^{13}C-RMN (d4-CH_{3}OH) ppm: 15.96, 17.14, 26.33, 36.77, 53.34, 59.82, 67.33, 71.73, 112.09, 118.98, 121.73, 125.42, 128.74, 129.24, 129.47, 129.61, 131.84, 134.56, 137.52, 137.64, 142.29, 145.94, 164.02.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 14
8-Metoximatoxi-6-metil-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona
8-Hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona se prepara de acuerdo con el procedimiento de Wang et al (T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng Synthesis 1997, 87-90.).
^{1}H-RMN (d6-DMSO) ppm: 2.26 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-Bromo-8-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
Se agrega 45% de solución de ácido bromhídrico en ácido acético (324 \muL) en forma de gota a una solución de 8-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona (316 mg) en dimetilsulfóxido (9 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se le permite reposar durante 18 horas a temperatura ambiente y el disolvente se remueve in vacuo.
^{1}H-RMN (d6-DMSO) ppm: 2.33 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.67 (s, br,
1H).
\newpage
5-Bromo-8-metoximatoxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
Se agrega cloruro de metoximatilo (410 \muL) a una suspensión de carbonato de potasio (1.24 g) en una solución de 5-bromo-8-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona (480 mg) en dimetilformamida (9 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente, se filtra, el disolvente se remueve in vacuo, y el producto se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol en diclorome-
tano.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) ppm: 23.42, 56.52, 95.07, 115.78, 116.19, 119.32, 123.30, 128.13, 132.14, 139.78, 141.78, 161.32.
\vskip1.000000\baselineskip
8-Metoximatoxi-6-metil-5-vinil-1H-quinolin-2-ona
Se agrega cloruro bis-(trifenilfosfina)paladio (II) (98 mg) a una solución de 5-bromo-8-metoximatoxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona (410 mg) y tributilviniltin (603 \muL) en dimetilformamida (14 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta durante 24 horas a 90ºC, se evapora y se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 2.19 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.18 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.78 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-Metoximatoxi-6-metil-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona se obtiene de 8-metoximatoxi-6-metil-5-vinil-1H-quinolin-2-ona (186 mg) de acuerdo con la última etapa del procedimiento para el Intermedio 12.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 2.38 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 15
(R)-2-(4-benciloxi-3-nitrofenil)-oxirano
Se prepara de acuerdo con el procedimiento de R. Hett et al, Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125-1128.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 16
(S)-8-Benciloxi-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona 8-Benciloxi-5-((S)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-1H-quinolin-2-ona
Se agrega (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina, 1M en tolueno (0.30 mL, 0.30 mmol) a THF seco (tetrahidrofurano) (10 mL) en un matraz para secado en horno. Luego se agrega complejo de borano-THF, 1M en THF (3.05 mL) en forma de gota y la solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se enfría a 0ºC. 8-Benciloxi-5-cloroacetil-1H-quinolin-2-ona (1.00 g), preparada como se describe en la WO95/25104, luego se agrega en pequeñas porciones durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a 0ºC. La reacción se muestra completa por TLC (cromatografía de capa delgada) después de 15 minutos. La mezcla de reacción se apaga con metanol (1 mL), el disolvente se remueve in vacuo y el residuo se particiona entre H_{2}SO_{4} 0.2 M (100 mL) y CHCl_{3} (100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. Se cristaliza a partir de acetato de etilo. TLC (sílice, diclorometano/metanol 25:1 R_{f} = 0.30).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-8-Benciloxi-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona
Se disuelve 8-Benciloxi-5-((S)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-1H-quinolin-2-ona (0.55 g) en acetona (20 mL). Se agrega K_{2}CO_{3} (0.58 g) y la mezcla de reacción se refluye. La reacción se muestra completa por TLC después de 18 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se particiona entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto se titula con dietil éter, se filtra y se seca. TLC (sílice, diclorometano/metanol 25:1 R_{f} = 0.45).
\newpage
Intermedio 17
6,7,8,9-Tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamina Bencil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-il)-amina
Se disuelven 5,6,8,9-Tetrahidro-benzociclohepten-7-ona (3.00 g) y bencilamina (2.00 g) en etanol (50 mL). Se agrega una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y la mezcla de reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agita a t.a. La reacción se muestra completa por TLC después de 24 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto no se purifica adicionalmente. TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 1:2 R_{f} = 0.50).
\vskip1.000000\baselineskip
6,7,8,9-Tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamina
Se disuelve Bencil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-il)-amina (2.80 g) en metanol (100 mL) y el compuesto se desprotege al agregar una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y colocar la solución bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se muestra completa por TLC después de 24 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto no se purifica adicionalmente. TLC (sílice, diclorometano/metanol 25:1 R_{f} = 0.15).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 18
Bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina N-(5,6-Dietil-indan-2-il)-benzamida
Se disuelve 5,6-Dietil-indan-2-ilamina (4.10 g) en diclorometano (DCM) (150 mL) y se agrega trietilamina (2.41 g). Luego se agrega cloruro de benzoilo (3.20 g) en forma de gota y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción se muestra completa por TLC después de 1 hora. La solución se lava con HCl 0.2 M (100 mL), agua (100 mL) y solución salina (100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. Se cristaliza a partir de acetato de etilo. TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} =
0.85).
\vskip1.000000\baselineskip
Bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina
Se disuelve N-(5,6-Dietil-indan-2-il)-benzamida (3.30 g) en THF seco (100 mL). Luego se agrega hidruro de aluminio de litio, 1M en THF (22.52 ml) en forma de gota. La mezcla de reacción se agita a 50ºC. La reacción se muestra completa por TLC después de 6 horas. La mezcla de reacción se le permite enfriar, se vierte lentamente en agua helada (200 mL) y se extrae con dietil éter (2 x 150 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto no se purifica adicionalmente. TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.20).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 19
R)-1-(3-Amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol (R)-2-[Bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etanol)
El compuesto del título se prepara a partir del Intermedio 15 (3.01 g) y el Intermedio 18 (3.10 g) mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar (S)-8-Benciloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona en el Ejemplo 19. La reacción se muestra completa por TLC después de 24 horas. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1 R_{f} = 0.25).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(3-Amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol
Se disuelve (R)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etanol (3.00 g) en THF (50 mL) y tolueno (50 mL). Se agrega una cantidad catalítica de PtO_{2} y la solución se agita bajo una atmósfera de H_{2}. La reacción se muestra completa por TLC después de 6 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto no se purifica adicionalmente. TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 1:1 R_{f} = 0.75).
\newpage
Intermedio 20
1-(3-Amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanona 2-[Bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etanona
Se disuelve 1-(4-Benciloxi-3-nitro-fenil)-2-bromo-etanona (2.00 g) (Preparada siguiendo el procedimiento; Hett, Robert; Fang, Qun Kevin; Gao, Yun; Hong, Yaping; Butler, Hal T.; Nie, Xiaoyi; Wald, Stefen A. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125-1128.) en metimetilcetona (100 mL). Se agrega trietilamina (0.64 g) seguida por bencil-(5,6-dietil-indan-2- il)-amina (1.60 g). La mezcla de reacción luego se refluye. La reacción se muestra completa por TLC después de 3 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.75).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-Amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanona se prepara a partir e 2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etanona (1.50 g) mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar (R)-1-(3-Amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol en el Ejemplo 19. La reacción se muestra completa por TLC después de 48 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.70).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] d 1.20 (6H, t), 1.60 (2H, amplio), 2.60 (4H, q), 3.00 (4H, m), 3.90 (6H, m), 5.15 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.95 (2H, s), 7.30 (12H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 21
Bencil-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-amina
3-Cloro-1-(2,3,4,5-tetrametil-fenil)-propan-1-ona se prepara a partir de 1,2,3,4-tetrametilbenceno y 3-cloro cloruro de propionilo mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 1.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) ppm: 7.5 (1H, s); 4.2 (2H, t); 3.6 (2H, t); 2.6 (3H, s); 2.57 (3H, s); 2.52 (3H, s); 2.5 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
4,5,6,7-Tetrametil-indan-1-ona se prepara a partir de 3-cloro-1-(2,3,4,5-tetrametil-fenil)-propan-1-ona mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 2.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) ppm: 3.2 (2H, t); 2.9 (2H, t); 2.85 (3H, s); 2.6 (3H, s); 2.55 (3H, s); 2.5 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
4,5,6,7-Tetrametil-indan-1,2-diona 2-oxima se prepara a partir de 4,5,6,7-tetrametil-indan-1-ona mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 3.
^{1}H RMN (d6-DMSO) ppm: 12.4 (1H, s); 3.65 (2H, s); 2.7 (3H, s); 2.4 (3H, s); 2.3 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Amino-4,5,6,7-tetrametil-indan-1-ona hidrocloruro se prepara a partir de 4,5,6,7-tetrametil-indan-1,2-diona 2-oxima mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 4.
^{1}H RMN (d6-DMSO) ppm: 9.0 (3H, bd s); 4.5 (1H, bd t); 3.7 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 2.8 (3H, s); 2.6 (3H, s); 2.5 (6H, 2 s).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4,5,6,7-Tetrametil-1-oxo-indan-2-il)-benzamida
Se agrega cloruro de benzoilo (1.635 g) en forma de gota a 4,5,6,7-tetrametil-indan-1,2-diona 2-oxima (2.53 g) y trietilamina (2.25 g) en diclorometano anhidro (60 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas después que el producto sólido se filtra y se le permite agitar con agua (150 ml), se refiltra y se seca. El filtrado orgánico se lava con HCl1M, 10% de solución salina, solución de bicarbonato de sodio saturada, 10% de solución salina y se trata con sulfato de magnesio. Después de la filtración, el disolvente se remueve in vacuo y el producto se titula con dietil éter, se filtra y se seca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.8 (2H, d); 7.45 (1H, m), 7.4 (2H, m); 6.8 (1H, bd d); 4.6 (1H, m); 3.8 (1H, dd); 2.8 (1H, dd); 2.55 (3H, s); 2.25 (3H, s); 2.15 (6H, 2 s).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1-Hidroxi-4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamida
Se agrega borohidruro de sodio (213 mg) a N-(4,5,6,7-tetrametil-1-oxo-indan-2-il)-benzamida (495 mg) en cloroformo (20 ml) y metanol (20 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se sumerge con agua (50 ml) y se agrega cloroformo (20 ml). La fase acuosa se lava con cloroformo (x2) y las capas orgánicas combinadas, se tratan con sulfato de magnesio, se filtran y el disolvente se remueve in vacuo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.35 (2H, m); 6.3 (1H, bd d); 5.15 (1H, d); 4.5 (1H, m); 3.7 (1H, bd s); 3.5 (1H, dd); 2.65 (1H, dd); 2.25 (3H, s); 2.15 (9H, 3 s).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4,5,6,7-Tetrametil-indan-2-il)-benzamida se prepara a partir de N-(1-Hidroxi-4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamida mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.3 (2H, m); 6.25 (1H, bd d); 4.85 (1H, m); 3.35 (1H, dd); 2.80 (1H, dd); 2.1 (12H, 2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Bencil-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-amina
Se agrega hidruro de aluminio de litio 1M (2.4 ml) en tetrahidrofurano en forma de gota a una solución de N-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamida (352 mg) en THF anhidro (10 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se le permite agitar a 50ºC durante 20 horas. Después de 4 horas se agrega más hidruro de aluminio de litio 1M (1.2 ml, 1.20 mmoles) en THF. Luego de enfriar la mezcla de reacción se apaga con hielo agua. La fase acuosa se lava con dietil éter (x3) y las capas orgánicas combinadas, se tratan con sulfato de magnesio, se filtran y el disolvente se remueve in vacuo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.25 (4H, m); 7.15 (1H, m); 3.8 (2H, s); 3.55 (1H, m); 3.1 (2H, dd); 2.7 (2H, dd); 2.1 (12H, 2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 22
Bencil-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-amina
De acuerdo con el procedimiento de A. F. Abdel-Magid, et. al. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862. se agrega trietilamina (0.87 mL, 6.17 mmol) a una suspensión agitada de 2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamina en 1,2-dicloroetano (30 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Luego se agrega benzaldehído (0.52 mL, 5.14 mmol) seguido por triacetoxiborohidruo de sodio (1.64 g, 7.7 mmol) y ácido acético (0.44 mL, 7.7 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de diluir con diclorometano la mezcla se lava con NaOH acuoso (50 mL, 1M) seguido por solución salina. La remoción del disolvente y la cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano, 2:1) proporciona un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.68 (dd, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.25 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 23
2-Metil-indan-2-ilamina 2-Amino-2-metil-indan-1-ona
De acuerdo con el procedimiento de Farnum et. al (Synthesis 1972, 191-192.), agua (1.35 L) se agita a 80ºC y se desgasifica mediante evacuación periódica y burbujeo con nitrógeno (3 x). Se agregan K_{3}FeCN_{6} (202 g, 615 mmol) y 2-metil-indan-1-ona (20 g, 137 mmol). La mezcla se agita rápidamente bajo nitrógeno a 80ºC mientras que se agrega la solución de amoniaco concentrada acuosa (105 mL) durante 30 minutos. La agitación se continúa a 80ºC durante 20 horas. Cuando de enfría, la solución se hace alcalina mediante la adición de hidróxido de sodio (2 g) y se extrae con acetato de etilo (2 x 200 mL). El extracto orgánico se concentra a un volumen de 200 ml y el producto se extrae en HCl acuoso (200 mL, 1M). La fase acuosa acídica se separa, se basifica con hidróxido de sodio, y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa orgánica se separa, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se remueve para dar un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.38 (s, 3H), 1.8 (br. s, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.80 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2,2,2-Trifluoro-N-(2-metil-1-oxo-indan-2-il)-acetamida
2-Amino-2-metil-indan-1-ona (16.4 g) en THF (100 mL) se enfría a 0ºC bajo nitrógeno. Se agrega trietilamina (21 ml) seguida por la adición lenta de anhídrido trifluoroacético (18.5 ml). La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche luego se remueven los disolventes. El residuo se disuelve en diclorometano y se lava con HCl acuoso seguido por NaOH acuoso. El extracto orgánico se seca (MgSO_{4}) y el disolvente se remueve. El producto se purifica mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo) para dar un sólido en crema.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.52 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 7.05 (br.s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2,2,2-Trifluoro-N-(2-metil-indan-2-il)-acetamida
2,2,2-Trifluoro-.N.-(2-metil-1-oxo-indan-2-il)-acetamida (3.41 g) en ácido acético (25 mL) y H_{2}SO_{4} (0.5 mL) se agita bajo hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C a temperatura ambiente cuatro 18 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el filtrado se concentra in vacuo. Después de diluir con agua la mezcla se extrae con dietil éter. La fase orgánica se remueve, se lava varias veces con bicarbonato de sodio acuoso y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se remueve para dar un aceite que se solidifica.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.55 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.28 (d, 2H), 6.28 (br.s, 1H), 7.12 (s, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metil-indan-2-ilamina
Una solución agitada de 2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-indan-2-il)-acetamida (6.70 g) y NaOH (4.0 g ) en metanol (100 mL) y agua (1 mL) se calienta a 70ºC durante 2 horas. El disolvente se remueve y el residuo se particiona entre HCl acuoso (100 mL, 2M) y acetato de etilo (100 mL). El extracto acuoso se separa, se basifica con NaOH ac, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca (MgSO_{4}), y el disolvente se remueve para dar un aceite naranja que se solidifica.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.19 (s, 3H), 1.5 (br.s, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.79 (d, 2H), 6.97 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 24
2-Metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamina 1-(5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-2-il)-propan-1-ona
Se agregan cloruro de propionilo 17.5 mL) y 1,2,3,3-tetrahidronapthalene (27.5 mL) lentamente durante 1 hora a una solución agitada de AlCl_{3} (61.3 g) en nitrometano (200 mL) a 0ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas la reacción se agrega cautelosamente a una mezcla de hielo y HCl concentrado. El producto se extrae con acetato de etilo, se lava con solución salina y se seca (Na_{2}SO_{4}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.15 (t, 3H), 1.72 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.88 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[b]naftalen-1-ona
De acuerdo con el procedimiento de Bhattacharya et. al (Synth. Commun 1996., 26, 1775-1784.) una mezcla de 1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propan-1-ona (37.6 g), hexametilenotetramina (44.9 g) y anhídrido acético (38.8 mL) se calienta con agitación a 80ºC durante 23 horas. La mezcla se le permite enfriar, y se agrega lentamente a una mezcla agitada de acetato de etilo (200 mL) e hidróxido de sodio acuoso (200 mL, 2M). La capa orgánica se separa, se lava con HCl acuoso, solución salina, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se remueve para dar un aceite marrón. Este se agrega cautelosamente a ácido sulfúrico concentrado (120 mL) y la mezcla resultante se calienta a 55ºC durante 5 horas seguido por temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluye con agua y se extrae con diclorometano. Después de secar (Na_{2}SO_{4}) el disolvente se remueve para dar un aceite. El producto se purifica mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano) para dar una mezcla geométrica de isómeros que contienen 2-Metil-1,2,6,7,8,9-hexahidro-ciclopenta[.a.]naftalen-3-ona y el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm (mezcla): 1.4 (m, 3H), 1.9 (m, 4H), 2.5-3.0 (m, 6H), 3.35 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
\newpage
2,2,2-Trifluoro-N-(2-metil-1-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-acetamida
Este compuesto se prepara a partir de una mezcla isomérica, que contiene 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[b]naftalen-1-ona, de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación de 2,2,2-trifluoro-.N.-(2-metil-1-oxo-indan-2-il)-acetamida. La mezcla isomérica de productos se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para dar una mezcla 4:1 en favor del compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm (componente principal): 1.55(s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 6.88 (br.s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H). TOF MS ES-m/e 310 (M-H-).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamina
Una mezcla 4:1 de isómeros geométricos, que contiene predominantemente 2,2,2-trifluoro-.N.-(2-metil-1-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-acetamida, se hidrogena sobre Pd/C en ácido acético/H_{2}SO_{4} y los productos se saponifican con NaOH de acuerdo con los procedimientos descritos para la preparación de 2-metil-indan-2-ilamina. La mezcla de producto resultante se recristaliza repetidamente a partir de hexano para dar el compuesto del título, un isómero único.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.40 (s, 3H), 1.6 (br.s, NH_{2}), 1.75 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 2.78 (d, 2H), 2.94 (d, 2H), 6.93 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 25
2-Etil-indan-2-ilamina
2-Etil-indan-1-ona se prepara a partir de benceno siguiendo los procedimientos análogos a aquellos utilizados durante 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[b]naftalen-1-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 0.97 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 3.25 (q, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Etil-indan-2-ilamina se prepara a partir de 2-etil-indan-1-ona mediante procedimientos análogos a aquellos utilizados para el Intermedio 23.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.05 (t, 3H), 1.5 (br.s, NH_{2}), 2.70 (q, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.01 (d,2H), 7.20 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 26
2,5,6-Trimetil-indan-2-ilamina
2,5,6-Trimetil-indan-2-ilamina se prepara a partir de 1,2-dimetilbenceno mediante procedimientos análogos a aquellos utilizados durante 2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.29 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.69 (d, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.89 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 27
Éster de (R)-1-(3-amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-etilo de ácido acético (R)-2-[Bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etanol
El compuesto del título se prepara a partir de (R)-2-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-oxirano (2.52 g) y bencil-(2-metilindan-2-il)-amina (2.20 g) mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar (S)-8-Benciloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona en el Ejemplo 19. La reacción se muestra completa por TLC después de 24 horas. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice, nhexano/acetato de etilo 4:1 R_{f} = 0.30).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] d 1.20 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.60 (1H, d), 3.70 (1H, amplio), 3.80 (1H, d de d), 4.10 (1H, d), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.20 (4H, m), 7.35 (11H, m), 7.60 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de (R)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etilo de ácido acético
Se disuelve (R)-2-[Bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etanol (2.75 g) en piridina (15 mL). Se agrega anhídrido acético (1.66 g) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción se muestra completa por TLC después de 18 horas. Se agrega agua (10 mL) para apagar la reacción. Se agrega acetato de etilo (250 mL) y la solución se lava con KHSO_{4} 1M (3 x 100 mL), NaHCO_{3} saturado (100 mL), agua (100 mL) y solución salina (100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto no se purifica adicionalmente. TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1 R_{f} = 0.40).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] d 1.20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.80 (3H, m), 3.00 (1H, d), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d), 5.20 (2H, s), 5.25 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.10 (4H, m), 7.30 (11H, m), 7.55 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de (R)-1-(3-amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-etilo de ácido acético
El compuesto del título se prepara a partir de éster de (R)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etilo de ácido acético (2.90 g) mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar (R)-1-(3-amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol en el Ejemplo 19. La reacción se muestra completa por TLC después de 6 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto no se purifica adicionalmente. TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.60).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] d 1.10 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.70 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.15 (1H, d), 3.65 (2H, amplio), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.95 (2H, s), 5.20 (1H, m), 6.40 (2H, m), 6.65 (1H, d), 7.20 (14H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 28
Bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amina N-(2,5,6-Trimetil-indan-2-il)-benzamida
El Intermedio 26 se trata con cloruro de benzoilo en diclorometano/trietilamina durante 1 hora. La mezcla se lava con HCl 1N, luego con NaHCO_{3} saturada, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se titula con éter/hexano para dar cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.60 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 3.02 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 6.17 (br.s, NH), 6.90 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amina
A una solución de N-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-benzamida en THF bajo nitrógeno se agrega LiAlH_{4} y la mezcla se refluye durante 48 horas. Se apaga a 0ºC con hielo/agua y se extrae con éter, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se remueve in vacuo. La purificación mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano 1:4) da un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.58 (s, 3H), 1.79 (br.s., NH), 2.40 (s, 6H), 3.00 (d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 29
Éster de (R)-1-(3-amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etilo de ácido acético (R)-1-(4-Benciloxi-3-nitro-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etanol
Una mezcla de 2-(4-metil-3-nitro-fenil)-oxirano y bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amina se calienta a 110ºC durante 48 horas. El material se utiliza sin purificación adicional. ES+ MS m/e 538 (MH+)
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de (R)-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etilo de ácido acético
A una solución de (R)-1-(4-Benciloxi-3-nitro-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etanol en piridina se agrega anhídrido acético y la mezcla se agita durante 18 horas. La mezcla de reacción se apaga con agua y después de adicción de acetato de etilo se lava dos veces con solución de KHSO_{4} acuosa, dos veces con NaHCO_{3} acuoso y una vez con solución salina. El producto se purifica mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano 1:4). ES+ MS m/e 579 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de (R)-1-(3-amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etilo de ácido acético
Éster de (R)-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etilo de ácido acético en una mezcla de THF y tolueno se agita bajo hidrógeno en la presencia de PtO_{2} a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el filtrado se concentra in vacuo. ES+ MS m/e 549 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio 30
5,6-Dietil-2-metil-indan-2-ilamina N-(5-Acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
Se disuelve cloruro de aluminio (3.7 g) en nitrometano (12 ml) bajo nitrógeno seguido por N-(2-metil-indan-2-il)-benzamida (3.0 g) a 0ºC. Se agrega cloruro de acetilo (0.85 mL) en forma de gota durante 30 minutos. Después de 4 horas a temperatura ambiente la mezcla se apaga con hielo y HCl concentrado, se extrae con DCM. Las capas orgánicas se lavan con HCl diluido y solución salina. La evaporación del disolvente proporciona el producto deseado. ES+ MS m/e 294 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(5-Etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
Una solución de N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida (3.4 g) en etanol (200 ml) y HCl conc. (2 ml) se agita bajo hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.20 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 6.35 (br.s, NH), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.65 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(5-Acetil-6-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida se prepara a partir de N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida (2.6 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida. El producto se purifica mediante cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo, 4:1) para dar el compuesto del título. ES+ MS m/e 322 (MH^{+}). N-(5,6-Dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamida se prepara a partir de N-(5-acetil-6-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida (1.1 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida. ES+ MS m/e 308 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Bencil-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amina se prepara a partir de N-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamida mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina en el Intermedio 18. ES+ MS m/e 294 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
5,6-Dietil-2-metil-indan-2-ilamina
Una solución de bencil-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amina (0.48 g) en metanol (10 ml) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del título. ES+ MS m/e 204 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
(R)-8-Benciloxi-5-[2-(4,7-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
(R)-8-Benciloxi-5-oxiranilcarboestirilo (100 mg, 0.34 mmol), preparado a partir del procedimiento de la bibliografía (Beeley, Lee James; Dean, David Kenneth, PCT Int. Appl. WO 9525104) y 4,7-dimetoxi-indan-2-ilamina (66 mg, 0.34 mmol), preparada a partir del procedimiento de la bibliografía (Sindelar, R. D.; Mott, J.; Barfknecht, C. F.; Arneric, S. P.; Flynn, J. R.; Long, J. P.; Bhatnagar, R. K. J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-64), se disuelven en tolueno (1 mL). La mezcla de reacción se calienta a 110ºC y el disolvente se le permite evaporar. El residuo luego se agita a 110ºC durante 4 horas. La reacción se muestra completa por TLC. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, diclorometano/metanol 20:1). TLC (sílice, diclorometano/metanol 25:1 R_{f} = 0.10).
ES+ MS m/e 487 (MH^{+}).
\newpage
Clorhidrato de (R)-8-hidroxi5-[2-(4,7-Dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
Se disuelve (R)-8-Benciloxi-5-[2-(4,7-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona (37 mg, 0.08 mmol) en metanol (10 mL) y el compuesto se desprotege al agregar una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y colocar la solución bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se muestra completa por TLC después de 4 horas. El catalizador se filtra, se agrega HCl 1M/dietil éter (1.1 equivalente) y el disolvente se remueve in vacuo. TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.15).
ES+ MS m/e 397 (MH^{+}).
Otros compuestos de la fórmula I se preparan a partir de (R)-8-benciloxi-5-oxiranilcarboestirilo ((R)-2-(4-benciloxi-3-nitrofenil)-oxirano (Intermedio 15) en el Ejemplo 11) y el compuesto apropiado de la fórmula XVII mediante procedimientos análogos al Ejemplo 1. Estos compuestos, en los cuales R^{1} es OH, R^{2} y R^{3} son H, Ar es un grupo de la fórmula III en el que R^{29}, R^{30} y R^{31} son H (excepto en el Ejemplo 11, en donde Ar es un grupo de la fórmula XV en el que R^{13} es H) y n es 1 (excepto en el Ejemplo 9 en donde n es 2) se muestran en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
^{1}H-RMN (d_{4}-MeOH) ppm: 2.78 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.28 (6H, s), 3.7 (1H, m), 4.55 (1H, br s), 5.15 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.9 (1H, d), 7.11 (2H, s), 7.15 (1H, s), 8.25 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
8-Hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona
Se disuelve el Intermedio 10 (18 mg, 0.054 mmol) en metanol (2 mL) y se enfría sobre hielo. Se agrega borohidruro de sodio (6 mg, 0.12 mmol) durante 2 horas. Luego se agrega HCl concentrado hasta que el pH alcanza 1, y la mezcla de reacción se filtra. El filtrado se lava con metanol. Las fases líquidas combinadas se evaporan y redisuelven en metanol dos veces. Después de la remoción del metanol in vacuo, el residuo se redisuelve en agua y el pH se lleva a 12 con KOH 1N. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se coevapora dos veces con tolueno. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (sílice, CH_{2}Cl_{2}/metanol 8:2).
ES+ MS m/e 337 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo 13
5-[2-(5,6-Dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
Este compuesto se prepara a partir del Intermedio 11 mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 12. ES+MS m/e 397 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona
Este se prepara a partir del Intermedio 13 (21 mg) mediante el procedimiento de hidrogenación para la remoción del grupo bencilo utilizado en el Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (d4-CH_{3}OH) ppm 1.11 (t, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.58 (q, 4H), 3.01-3.37 (m, 6H), 4.10-4.16 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 6. 91 (d, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 8.13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-metoximatoxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
Este se obtiene del Intermedio 14 (20 mg) y 5,6-dietil-indan-2-ilamina (72 mg) de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación del Intermedio 13.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.14 (t, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (q, 4H), 2.64-3.16 (m, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 1H), 5.18-5.25 (m, 3H), 6.50 (d, 1H), 7.89-7.94 (m, 3H), 8.68 (d, 2H), 9.15 (s, br, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
Se agrega ácido clorhídrico 3 N (1 mL) a una solución de 5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-l-hidroxi-etil]-8-metoximatoxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona (12 mg) en isopropanol (1 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta durante 18 horas a 40ºC. El disolvente se remueve in vacuo, y el producto se purifica mediante HPLC a escala preparativo en una columna C8, eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético.
^{13}C-RMN (d4-CH_{3}OH) ppm: 15.97, 20.09, 26.34, 36.87, 51.75, 59.72, 67.33, 118.41, 119.12, 121.21, 125.45, 126.11, 128.60, 133.35, 137.52, 137.55, 142.32, 142.50, 145.69, 163.24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona
La hidrogenación de una solución de metanol/etanol de 8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2-ona (Ejemplo 2) con 10% de un catalizador de paladio cobre carbono a 30ºC durante 48 horas bajo una atmósfera de hidrógeno da el compuesto del título después de filtración y evaporación. La purificación adicional se logra por vía de HPLC preparativo (columna: Fenomenex Luna 10 \mum 150 mm x 50 mm, eluente: gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.1% de ácido trifluoroacético, detección UV a 254 nm). ^{13}C-RMN (d6-DMSO) ppm: 15.77, 21.42, 25.01, 30.37, 37.73, 37.83, 53.88, 58.68, 67.37, 113.28, 120.21, 122.08, 124.31, 124.34, 131.01, 138.46, 138.52, 139.58, 143.12, 169.44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
(a) Éster de (R)-1-(4-benciloxi-3-formilamino-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etilo de ácido acético
Al Intermedio 29 en tolueno/THF se agrega lentamente una mezcla envejecida de ácido fórmico y anhídrido acético y la reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. Se agrega acetato de etilo y se lava con solución NaHCO_{3} saturada. La purificación mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano 1:2) y titulación con éter da cristales blancuzcos. ES+ MS m/e 577 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) N-(2-Benciloxi-5-{(R)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-formamida
El producto de Ejemplo 17(a) se suspende en etanol y se agrega una cantidad catalítica de NaOCH_{3} en metanol. Después de dos horas a 70ºC el disolvente se remueve y el residuo se purifica mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano 2:3) para dar cristales blancos. ES+ MS m/e 535 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
(c) N-(2-Hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil)-formamida
Se prepara a partir del producto del ejemplo 17(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 34(c). ES+ MS m/e 355 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
(a) 8-Bencilamino-5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamina (0.28 g) y 8-benciloxi-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona (0.42 g) en n-butanol (0.7 ml) se coloca en un horno microondas Prolabo durante 75 minutos. a 100ºC. El producto se purifica mediante cromatografía (sílice, DCM/etanol, 5:1) para dar el producto deseado. ES+ MS m/e 497 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
5-[(R)-2-(5,6-Dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
Una solución del producto de Ejemplo 18(a) (0.20 g) en metanol (20 ml) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el filtrado se concentra in vacuo. La titulación con dietil éter da el producto deseado. ES+ MS m/e 407 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
(a) (S)-8-Benciloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
Se prepara a partir del Intermedio 16 (152 mg) y el Intermedio 1 (100 mg) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(a). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.25).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Clorhidrato de (S)-5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
Se prepara a partir del producto del Ejemplo 19(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
(a) 8-Benciloxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamino)-etil]-1Hquinolin-2-ona
Se prepara a partir de (R)-8-benciloxi-5-oxiranilcarboestiril (203 mg) y el Intermedio 17 (110 mg) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(a). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.30).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Clorhidrato de 5-[(R)-1-Hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
Se prepara a partir del producto del Ejemplo 20(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
(a) (R)-8-benciloxi-5-{(S)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-1H-quinolin-2-ona
Una solución de (R)-8-benciloxi-5-oxiranilcarboestiril (5.00 g) y 2-amino-5,6-dietilindan (3.87 g) en n-butanol se calienta durante 4 horas a 110ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente se agrega tolueno (100 ml) y la fase orgánica se lava con agua (3 X 25 mL), se carga en una columna de cromatografía de gel de sílice y se eluye con tolueno seguido por una mezcla de tolueno: etanol: acetato de etilo: amoniaco conc. (45:10:45:2) para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
Se disuelve (R)-8-benciloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona (360 mg) en metanol (10 mL) y el compuesto se desprotege al agregar una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y colocar la solución bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se muestra completa por TLC después de 4 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto se toma en isopropanol y se agrega una solución de ácido maleico en isopropanol. El compuesto del título se obtiene después de recristalización a partir de etanol. TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.05). ES+ MS m/e 393 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
(a) N-(5-{(R)-2-[Bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-2-benciloxi-fenil)-formamida
Se prepara a partir del Intermedio 19 (1.00 g), ácido fórmico (155 mg) y anhídrido acético (226 mg) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 21 (a). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.20).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) N-{5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-formamida
Se prepara a partir del producto de Ejemplo 22(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(b). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
(a) (R)-2-[Bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-dimetilamino-fenil)-etanol
Se disuelve el Intermedio 19 (0.37 g) en CH_{3}OH (50 mL) y se agrega formaldehído, 37% en agua (5 mL), disuelto en agua (10 mL). Se agrega una cantidad catalítica de PtO_{2} y la solución se agita bajo una atmósfera de H_{2}. La reacción se muestra completa por TLC después de 24 horas. El catalizador se filtra, el disolvente se remueve in vacuo y el residuo se particiona entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.65).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Clorhidrato de 4-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-dimetilamino-fenol
Se prepara a partir del producto de Ejemplo 23(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b).
^{1}H RMN [DMSO, 400 MHz] \delta 1.10(6H,t), 2.55 (4H, q), 3.05(2H,m), 3.10 (6H, s), 3.20 (4H, m), 4.00 (1H, m), 4.95 (1H, m), 7.00 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.80 (1H, s), 9.20 (1H, amplio), 9.75 (1H, amplio), 11.40 (1H, amplio).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
(a) (R)-2-[Bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-metilamino-fenil)-etanol
El producto de Ejemplo 22 (260 mg) se disuelve en dioxano (20 mL). Se agrega borohidruro de sodio (90 mg) seguido por la adición en forma de gota de anhídrido acético (142 mg). La mezcla de reacción se agita a 90ºC. La reacción se muestra completa por TLC después de 4 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el residuo se particiona entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.65).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Clorhidrato de 4-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-metilamino-fenol
Se prepara a partir del producto de Ejemplo 24(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b).
^{1}H RMN [DMSO, 400 MHz] \delta 1.10(6H,t), 2.55 (4H, q), 2.85 (3H, s), 3.10 (6H, m), 4.00 (1H, m), 4.90 (1H, m), 7.00 (3H, m), 7.15 (1H, m), 7.40 (1H, m), 9.10 (1H, amplio), 9.60 (1H, amplio), 10.80 (1H, amplio).
\newpage
Ejemplo 25
(a) N-(5-{[Bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-acetil}-2-benciloxi-fenil)-metanosulfonamida
Se disuelve el Intermedio 20 (240 mg) en diclorometano (10 mL). Se agrega trietilamina (56 mg) seguida por cloruro de metanosulfonilo (58 mg). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción se muestra completa por TLC después de 24 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.40).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) N-(5-{2-[Bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-2-benciloxi-fenil)-metanosulfonamida
El producto del Ejemplo 25(a) (120 mg) se disuelve en etanol (10 mL). Se agrega borohidruro de sodio (9 mg) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción se muestra completa por TLC después de 3 horas. La mezcla de reacción se apaga con HCl 2M (1 mL), el disolvente se remueve in vacuo y el residuo se particiona entre acetato de etilo (50 mL) y NaHCO_{3} saturado (50 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto no se purifica adicionalmente. TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.45).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Clorhidrato de N-{5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanosulfonamida)
Se prepara a partir del producto de Ejemplo 25(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(b).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] \delta 1.15(6H,t), 2.55 (4H, q) 2.95 (3H,s), 3.10 (6H,m), 4.00 (1H, m), 4.85 (1H, m), 6.10 (1H, amplio), 6.90 (2H, d), 7.00 (2H, s), 7.10 (1H; d de d), 7.25 (1H, d),8.75 (1H, s), 8,95 (1H, amplio), 9.25 (1H, amplio), 10.00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
(a) (R)-8-Benciloxi-5-{(S)-2-[bencil-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-1H-quinolin-2-ona
Se disuelven (R)-8-Benciloxi-5-oxiranilcarboestiril (204 mg) y el Intermedio 21 (194 mg) en n-butanol (0.5 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 110ºC durante 22 horas. En el enfriamiento el disolvente se remueve in vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, acetato de etilo/hexano 50:50). ES+ MS m/e 573 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
(b) (R)-8-Hidroxi-5-[(S)-1-hidroxi-2-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona
Se prepara a partir del producto de Ejemplo 26(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(b).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) ppm: 8.55 (1H, d); 7.5 (1H, d); 7.25 (1H, d); 6.9 (1H, d); 5.6 (1H, m); 4.3 (1H, m); 3.7 (2H, q); 3.6 (2H, dd); 3.3 (2H, dd); 2.4 (12H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
(a) 8-Benciloxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona
Una mezcla de 8-benciloxi-5-(R)-oxiranil-1H-quinolin-2-ona (500 mg) y 2-metil-indan-2-ilamina (276 mg) en n-butanol (1 mL) se somete a irradiación de microondas, utilizando un instrumento Prolabo Synthewave 402, durante 90 minutos a 110ºC. El residuo se absorbe en sílice y el producto se purifica mediante cromatografía flash (sílice, cloroformo/etanol 4:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.30 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.95 (dd, 2H), 3.07 (m, 3H), 5.15 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.45 (m, 5H), 8.07 (d, 1H), 8.8-9.5 (br.d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 8-Hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona
El producto del Ejemplo 27(a) (100 mg, 0.22 mmol) se disuelve en metanol (20 mL) y se desprotege al agregar una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y agitar bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se remueve y el disolvente se evapora para dar un sólido amarillo.
^{1}H-RMN (d_{4}-CH_{3}OH) ppm: 1.20 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.95 (d, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona
Este compuesto se prepara a partir del producto del Ejemplo 2 de acuerdo con el procedimiento de Temple et al, J. Med. Chem., 19, 626-633 (1976).
^{1}H-RMN (d_{4}-CH_{3}OH) ppm: 1.08 (t, 3H), 2.55 (q, 4H), 2.96 (dd, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.28 (dd, 2H), 3.99 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 8.07 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
(a) 8-Benciloxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta-[b]naftalen-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona
Se prepara a partir de 8-benciloxi-5-(R)-oxiranil-1H-quinolin-2-ona (220 mg) y el Intermedio 24 (150 mg) mediante procedimientos análogos a aquellos del Ejemplo 27(a).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.37 (s, 1H), 1.78 (m, 4H), 2.1 (br.s, 2H), 2.72 (m, 5H), 2.80 (dd, 2H), 2.95 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 5.17 ( s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.05 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 8-Hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta-[b]naftalen-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona
Se prepara mediante hidrogenación del producto del Ejemplo 29(a) utilizando un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 27(b). El producto se purifica mediante HPLC (H_{2}O, CH_{3}CN, CF_{3}COOH, gradiente de elución).
^{1}H-RMN (d_{4}-CH_{3}OH) ppm (sal TFA): 1.65 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 5.48 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
(a) 5-{(S)-2-[Bencil-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-8-benciloxi-1H- quinolin-2-ona
Una mezcla del Intermedio 16 (150 mg) y bencil-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-amina (142 mg) en tolueno (1 mL) se calienta a 80ºC durante 36 horas. El residuo se purifica mediante cromatografía (sílice, CHCl3/EtOH, 20:1) para dar una espuma amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.77 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 3.70 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.8 - 8 (m, 13H), 9.05 (br.s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
(b) 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-Hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2- ona
Una solución del producto del Ejemplo 30(a) (150 mg) en metanol (20 mL) se agita bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C (20 mg) a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se filtra y el producto se purifica mediante cromatografía (sílice, CHCl_{3}/EtOH, 20:1) seguido por cristalización (CH_{3}OH).
^{1}H-RMN (d_{4}-CH_{3}OH) ppm: 1.65 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.86 (dd, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
(a) éster de (R)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-metanosulfonilaminofenil)-etilo de ácido acético
Se prepara a partir del Intermedio 27 (476 mg), trietilamina (231 mg) y cloruro de metanosulfonilo (210 mg) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 25(b). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} =
0.45).
\newpage
(b) N-(5-{(R)-2-[Bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-2-benciloxi-fenil)-metanosulfonamida
El producto del Ejemplo 31(a) (200 mg) se disuelve en CH_{3}OH (8 mL). Se agrega K_{2}CO_{3} (138 mg) seguido por la adición en forma de gota de agua (2 ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción se muestra completa por TLC después de 24 horas. Se agrega acetato de etilo (100 mL) y la solución se lava con agua (50 mL) y solución salina (50 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo 3:1). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.35).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) N-{2-Hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metanosulfonamida)
Se prepara a partir del producto del Ejemplo 31(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
(a) éster de (R)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-etanosulfonilamino-fenil)-etilo de ácido acético
Se prepara a partir del Intermedio 27, trietilamina (242 mg) y cloruro de etanosulfonilo (247 mg) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 25(b). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.50).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Ácido etanosulfónico (5-{(R)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-2-benciloxifenil)-amida
Se prepara a partir del producto del Ejemplo 32(a) mediante un procedimiento análogo a aquel en el Ejemplo 31(b). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.40).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Ácido etanosulfónico {2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida
Se prepara a partir del producto del Ejemplo 32(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
(a) éster de (R)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-[4-benciloxi-3-(propano-1-sulfonilamino)-fenil]-etilo de ácido acético)
Se prepara a partir del Intermedio 27 (525 mg), trietilamina (255 mg) y cloruro de 1-propanosulfonilo (288 mg) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 25(a). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1 R_{f} =
0.25).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Ácido propano-1-sulfónico (5-{(R)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-2-benciloxi-fenil)-amida
Se prepara a partir del producto de Ejemplo 33(a) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31 (b). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1 R_{f} = 0.15).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) Ácido propano-1-sulfónico {2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida
Se prepara a partir del producto del Ejemplo 33(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
(a) N-{2-Benciloxi-5-[(2-etil-indan-2-ilamino)-acetil]-fenil}-metanosulfonamida
Una mezcla de 2-etil-indan-2-ilamina y N-(2-benciloxi-5-bromoacetil-fenil)-metanosulfonamida se agita en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 20 horas. El producto se aísla mediante filtración. ES+ MS m/e 479 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) N-{2-Benciloxi-5-[2-(2-etil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-fenil}-metanosulfonamida
El producto de Ejemplo 34(a) se suspende en una mezcla de etanol y diclorometano. Se agrega borohidruro de sodio a 0ºC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se filtra y se cromatografía (sílice, acetato de etilo/etanol 4:1) para dar una espuma blanca. ES+ MS m/e 480 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) N-{5-[2-(2-Etil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanosulfonamida
El producto del Ejemplo 34(b) (0.29 g) en metanol (20 mL) se agita bajo hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el filtrado se concentra in vacuo, luego se cromatografía (sílice, acetato de etilo/etanol 2:1). Después de titulación con éter/acetato de etilo se obtienen cristales blancuzcos (100 mg).
^{1}H-RMN (d_{4}-CH_{3}OH) ppm: 0.85 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (m, 5H), 7.30 (s,1H). ES+ MS m/e 491 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
(a) éster de (R)-1-(4-benciloxi-3-metanosulfonilamino-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etilo de ácido acético
A una solución del Intermedio 29 en diclorometano y trietilamina a temperatura ambiente se agrega cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agita durante 18 horas. Luego se lava con HCl 0.2 N, solución NaHCO_{3} saturada y solución salina. El producto se purifica mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano 1:4). ES-MS m/e 625 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) N-(2-Benciloxi-5-{(R)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-1-hidroxi-etil}-fenil)-metanosulfonamida
El producto del Ejemplo 35(a) se agita en metanol/agua con K_{2}CO_{3} durante 3 días luego los disolventes se remueven in vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano 1:2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 1.21 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.63-2.82 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.20 (br.d, 2H), 3.61 (d,1H), 3.64 (br.s., 1H), 3.83 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.75 (br.s, NH), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.25-7.45 (11H).
\vskip1.000000\baselineskip
(c) N-(2-Hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil)-metanosulfonamida
Se prepara a partir del producto del Ejemplo 35(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 34(c). ES+ MS m/e 405 (MH^{+}).

Claims (23)

1. Un compuesto de la fórmula I
15
en forma libre, de sal o de solvato, en donde
Ar es un grupo de la fórmula II
16
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C_{1}-C_{10};
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más heteroátomos, alquenilo C_{2}-C_{10}, tri-alquilsililo C_{1}-C_{10}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, o -CONR^{11}R^{12}, en donde R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, o R^{4} y R^{5}, R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7} junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno;
R^{8} es -NHR^{13} en donde R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más heteroátomos, o -COR^{14} en donde R^{14} es hidrógeno, o R^{13} es -SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más heteroátomos, y R^{9} es hidrógeno, o R^{8} es -NHR^{18} en donde -NHR^{18} y R^{9}, junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren, denotan un N-heterociclo de 6 miembros;
R^{10} es -OR^{19} en donde R^{19} es hidrógeno;
X es alquilo C_{1}-C_{10};
n es 1 o 2;
q y r son cada uno cero o 1, la suma de q+r es 1 o 2; y
el átomo de carbono marcado con un asterisco* has la configuración R o S, o una mezcla de los mismos, cuando R^{1} es hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que
R^{8} es -NHR^{18} y -NHR^{18} y R^{9} juntos denotan un grupo de la fórmula -NH-CO-R^{23}-en donde R^{23} es un grupo alquileno, alquenileno o alquileneoxi,
q es 1 y r es cero o 1.
3. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno independientemente hidrógeno, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} o alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10},
o R^{4} y R^{5}, R^{5} y R^{6}, o R^{6} y R^{7} junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un grupo de la fórmula III o IIIa
17
en los que R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 o 3, en el que Ar es un grupo de la fórmula XV
18
en donde R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -COR^{14} en donde R^{14} es hidrógeno, o -SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es alquilo C_{1}-C_{4}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} y R^{7} son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, y R^{5} y R^{6} son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{5} y R^{6} juntos denotan -(CH_{2})_{s}- o -O(CH_{2})_{t}O- en donde s es 4 y t es 2.
7. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que Ar es un grupo de la fórmula III o IIIa como se especifica en la reivindicación 3 o un grupo de la fórmula XV como se especifica en reivindicación 5,
R^{1} es hidroxi,
R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y
R^{4} y R^{7} son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}, y R^{5} y R^{6} son idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4},
o R^{5} y R^{6} juntos denotan -(CH_{2})_{4}- o -O(CH_{2})_{2}O-.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es hidroxi y el átomo de carbono en la fórmula I marcado con un asterisco * tiene la configuración R.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
9. Un compuesto de la fórmula I
19
en forma libre, de sal o de solvato,
(A)
en donde Ar es un grupo de la fórmula III
20
\quad
en el que R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno H, R^{1}, es OH, R^{2} y R^{3} son cada uno H y
(i)
n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno CH_{3}O- y R^{5} y R^{6} son cada uno H; o
(ii)
n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}CH_{2}-; o
(iii)
n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}-; o
(iv)
n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno CH_{3}CH_{2}- y R^{5} y R^{6} son cada uno H; o
(v)
n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} juntos denotan -(CH_{2})_{4}-; o
(vi)
n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} juntos denotan -O(CH_{2})_{2}O-; o
(vii)
n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}(CH_{2})_{3}-; o
(viii)
n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}(CH_{2})_{2}-; o
(ix)
n es 2, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno H; o
(x)
n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}OCH_{2}-; o
(B)
en donde Ar es un grupo de la fórmula XV
21
\quad
en el que R^{13} es H, R^{1} es OH, R^{2} y R^{3} son cada uno H, R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno H y n es 1; o
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
(C)
que es un compuesto seleccionado de
\quad
8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,
\quad
5-[2-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
\quad
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona,
\quad
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-metoximatoxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona,
\quad
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona,
\quad
8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona,
\quad
N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-formamida,
\quad
5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
\quad
Clorhidrato de (S)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
\quad
Clorhidrato de 5-[(R)-1-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1H- quinolin-2-ona,
\quad
Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
\quad
Clorhidrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
\quad
N-{5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-formamida,
\quad
Clorhidrato de 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-dimetilamino-fenol,
\quad
Clorhidrato de 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-metilamino-fenol,
\quad
Clorhidrato de N-{5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanosulfonamida,
\quad
(R)-8-hidroxi-5-[(S)-1-hidroxi-2-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,
\quad
8-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,
\quad
5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
\quad
8-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]-naftalen-2-ilamino)-etil]- 1H-quinolin-2-ona,
\quad
5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1Hquinolin- 2-ona,
\quad
N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metano-sulfonamida),
\quad
ácido etanosulfónico {2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida,
\quad
ácido propano-1-sulfónico {2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida,
\quad
N-{5-[2-(2-etil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metano-sulfonamida, o
\quad
N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en forma libre, de sal o de solvato que es (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.
11. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 que es maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1Hquinolin-2-ona.
12. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en combinación con un esteroide, un agonista de receptor de dopamina o un agente anticolinérgico o antimuscarínico.
13. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en combinación con un esteroide.
14. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 13 en donde el esteroide es mometasona.
15. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en combinación con UN agente anticolinérgico o antimuscarínico.
16. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 15 en donde el agente anticolinérgico o antimuscarínico es bromuro de tiotropio.
17. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 en combinación con un esteroide y un agente anticolinérgico o antimuscarínico.
18. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1 para uso como un producto farmacéutico.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección que se previene alivia mediante la activación del \beta2-adrenoreceptor.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria.
22. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato que comprende:
(a)
para la preparación de un compuesto en donde R^{1} es hidroxi,
(i)
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVI
22
\quad
con un compuesto de la fórmula XVII
23
\quad
en donde Ar^{1} es Ar como se define en la reivindicación 1 o una forma protegida del mismo, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se define en la reivindicación 1 y R^{32} es hidrógeno o un grupo amino-protector, o (ii) reducir un compuesto de la fórmula XVIII
24
\quad
en donde Ar^{1} es Ar como se define en la reivindicación 1 o una forma protegida del mismo, y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define en reivindicación 1, para convertir el grupo ceto indicado en -CH(OH)-; o
(b)
para la preparación de un compuesto en donde R^{1} es hidrógeno, reducir un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R^{1} es hidroxi; o
(c)
para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{10}, (i) O-alquilatar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R^{1} es hidroxi o (ii) hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene un grupo funcional saliente en lugar de R^{1} con un alcohol de la fórmula R^{1}H en donde R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{10};
y, opcionalmente, convertir un compuesto resultante de la fórmula I en forma protegida en un compuesto correspondiente en forma no protegida; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato.
23. Un compuesto de la fórmula XVII
25
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se define en la reivindicación 1, en donde R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son tal que el anillo de benceno a los que ellos se adhieren es simétricamente sustituido, y R^{32} es hidrógeno o un grupo amino-protector, con la excepción de compuestos en donde R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{32} son cada uno hidrógeno, en donde R^{4} y R^{7} son metilo o metoxi cuando R^{5}, R^{6} y R^{32} son cada uno hidrógeno, y en donde R^{4}, R^{7} y R^{32} son hidrógeno cuando R^{5} y R^{6} son cada uno hidroxi, flúor o cloro.
ES00935163T 1999-06-04 2000-06-02 Agonistas de beta2-adrenoceptor. Expired - Lifetime ES2331457T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9913083 1999-06-04
GBGB9913083.3A GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2331457T3 true ES2331457T3 (es) 2010-01-05

Family

ID=10854788

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00935163T Expired - Lifetime ES2331457T3 (es) 1999-06-04 2000-06-02 Agonistas de beta2-adrenoceptor.
ES08171523T Expired - Lifetime ES2402535T3 (es) 1999-06-04 2000-06-02 Agonista del Beta2-adrenoceptor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES08171523T Expired - Lifetime ES2402535T3 (es) 1999-06-04 2000-06-02 Agonista del Beta2-adrenoceptor

Country Status (38)

Country Link
US (9) US6878721B1 (es)
EP (2) EP1183240B1 (es)
JP (1) JP3785365B2 (es)
KR (1) KR100718615B1 (es)
CN (1) CN1156451C (es)
AR (1) AR035548A1 (es)
AT (1) ATE440083T1 (es)
AU (1) AU765919B2 (es)
BE (1) BE2010C011I2 (es)
BR (1) BRPI0011324B8 (es)
CA (1) CA2375810C (es)
CO (1) CO5170518A1 (es)
CY (3) CY1109604T1 (es)
CZ (1) CZ302403B6 (es)
DE (2) DE122010000009I2 (es)
DK (2) DK1183240T3 (es)
ES (2) ES2331457T3 (es)
FR (1) FR10C0006I2 (es)
GB (1) GB9913083D0 (es)
HK (2) HK1045837B (es)
HU (1) HU227034B1 (es)
IL (2) IL146578A0 (es)
LU (1) LU91651I2 (es)
MX (1) MXPA01012474A (es)
MY (1) MY126951A (es)
NL (1) NL300437I1 (es)
NO (2) NO322944B1 (es)
NZ (1) NZ515669A (es)
PE (1) PE20010219A1 (es)
PL (1) PL198847B1 (es)
PT (2) PT1183240E (es)
RU (1) RU2244709C2 (es)
SI (1) SI1183240T1 (es)
SK (1) SK287260B6 (es)
TR (1) TR200103497T2 (es)
TW (1) TWI253447B (es)
WO (1) WO2000075114A1 (es)
ZA (1) ZA200109931B (es)

Families Citing this family (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US6933410B2 (en) 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
PE20050211A1 (es) * 2003-04-02 2005-04-27 Novartis Ag Procedimiento para preparar oxi-(1h)-quinolin-2-onas 5-(alfa-haloacetil)-8-sustituidas
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
EP1613315B1 (en) * 2003-04-04 2009-01-21 Novartis AG Quinoline-2-one-derivatives for the treatment of airways diseases
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1574501A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
KR20120091378A (ko) 2004-03-23 2012-08-17 노파르티스 아게 제약 조성물
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
US7566785B2 (en) * 2004-09-10 2009-07-28 Theravance, Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2006282122A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Astrazeneca Ab A combination of compounds, which can be used in the treatment of respiratory diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma
KR20080049113A (ko) 2005-10-21 2008-06-03 노파르티스 아게 Ｉｌ-13에 대항한 인간 항체 및 치료적 용도
TWI392493B (zh) * 2005-10-26 2013-04-11 Novartis Ag 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2440317T3 (es) 2006-04-21 2014-01-28 Novartis Ag Derivados de purina para su uso como agonistas del receptor de adenosina A2A
US8198450B2 (en) * 2006-06-30 2012-06-12 Novartis Ag Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1914227A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-23 Novartis AG Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
RU2009120389A (ru) 2006-10-30 2010-12-10 Новартис АГ (CH) Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
MX2009007476A (es) 2007-01-10 2009-07-22 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasa activadora de canal.
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
MX2009008493A (es) 2007-02-09 2009-08-20 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteasa activadora de canal.
PE20090733A1 (es) 2007-05-07 2009-07-17 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial
KR101578235B1 (ko) 2007-12-10 2015-12-16 노파르티스 아게 유기 화합물
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
WO2009154557A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Astrazeneca Ab Benzoxazinone derivatives acting as beta2-adrenoreceptor agonist for the treatment of respiratory disorders
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
ES2442343T3 (es) 2008-12-30 2014-02-11 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
UY32442A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CA2770873A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (es) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
US8877930B2 (en) 2009-11-04 2014-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
RU2012136148A (ru) * 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида
WO2011109276A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Massachussets Institute Of Technology Epoxidation catalysts
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
SI2593452T1 (sl) 2010-07-14 2017-06-30 Novartis Ag Heterociklične spojine agonisti receptorja IP
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
CN107998109A (zh) 2010-10-12 2018-05-08 西普拉有限公司 药物组合物
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
US20130324526A1 (en) 2011-02-10 2013-12-05 Novartis Ag [1,2,4] triazolo [4,3-b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
CA2848809A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
CN103946221B (zh) 2011-09-16 2016-08-03 诺华股份有限公司 用于治疗囊性纤维化的杂环化合物
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
CA2856803A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
ES2561353T3 (es) 2012-01-13 2016-02-25 Novartis Ag Sales de un agonista del receptor IP
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
ES2565826T3 (es) 2012-01-13 2016-04-07 Novartis Ag Pirroles fusionados como agonistas del receptor IP para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH) y trastornos relacionados
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
WO2014008640A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法
CN103539677B (zh) * 2012-07-16 2015-04-22 武汉万知生物医药有限公司 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
EP3848354B1 (en) 2012-09-21 2022-07-27 Crystal Pharma, S.A.U. Process for the preparation of indacaterol and intermediates thereof
WO2014044288A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
JP6363616B2 (ja) 2012-12-19 2018-07-25 ノバルティス アーゲー オートタキシン阻害剤
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
MX2015012529A (es) 2013-03-14 2016-07-05 Novartis Ag Deamorfizacion de formulaciones secadas por pulverizacion a traves de pulverizacion de la mezcla.
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
CZ306252B6 (cs) * 2013-03-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
EP2978745B1 (en) 2013-03-27 2017-03-15 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the manufacture of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one
EP3022201A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 Novartis AG Autotaxin inhibitors
AU2014291711B2 (en) 2013-07-18 2017-02-02 Novartis Ag Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
CN104744360B (zh) * 2013-12-26 2017-02-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
WO2015104718A2 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Davuluri, Ramamohan Rao A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts
CN103830195A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 一种茚达特罗片及其制备方法
CN103830193A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗片制剂及其制备方法
RU2016141948A (ru) 2014-03-27 2018-04-27 Новартис Аг Высушенные распылением дисперсии твердое-в-масле-в-воде активных фармацевтических ингредиентов для ингаляции
US20170037030A1 (en) 2014-04-24 2017-02-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
CN106458966B (zh) 2014-04-24 2019-05-07 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的吡嗪衍生物
PL3134396T3 (pl) 2014-04-24 2020-04-30 Novartis Ag Pochodne aminopirydyny jako inhibitory 3-kinazy fosfatydyloinozytolu
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
AU2015294889B2 (en) 2014-07-31 2018-03-15 Novartis Ag Combination therapy
DE102014217201A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol K90
DE102014217205A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol VA 64 W
EP3248123A1 (en) 2015-01-20 2017-11-29 Novartis AG Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween
JP6637069B2 (ja) 2015-01-20 2020-01-29 オロン ソシエタ ペル アチオニＯｌｏｎ Ｓｐａ インダンアミン誘導体の製法及び新規な合成中間体
CN107531636B (zh) * 2015-04-09 2022-11-25 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法
PL3111978T3 (pl) 2015-07-03 2022-01-24 Novartis Ag Inhalator przystosowany do odczytu informacji przechowywanych w środkach przechowywania danych pojemnika
ITUB20153978A1 (it) 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN108101841B (zh) * 2016-11-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备茚达特罗或其盐的方法
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
EP3735406B1 (en) 2018-01-02 2022-05-11 Deva Holding Anonim Sirketi A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
KR20200133348A (ko) 2018-03-19 2020-11-27 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 폴리올레핀 - 폴리디오르가노실록산 블록 공중합체 및 이의 합성을 위한 방법
KR20200129126A (ko) 2018-03-19 2020-11-17 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 폴리올레핀 - 폴리디오르가노실록산 공중합체를 함유하는 핫멜트 접착제 조성물 및 그 제조 방법 및 그것의 용도
EP3768765B1 (en) 2018-03-19 2023-05-17 Dow Silicones Corporation Polyolefin-polydiorganosiloxane block copolymer and hydrosilylaton reaction method for the synthesis thereof
CA3093558A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Dow Silicones Corporation Polyorganosiloxane hot melt adhesive compositions containing polyolefin - polydiorganoosiloxane copolymers and methods for the preparation and use thereof
WO2020018159A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Dow Silicones Corporation Polysiloxane resin - polyolefin copolymer and methods for the preparation and use thereof
US11484531B2 (en) 2018-08-30 2022-11-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
JP2022512588A (ja) 2018-10-05 2022-02-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アルファ１アンチトリプシンのモジュレーター
CN109369417B (zh) * 2018-10-19 2021-07-06 诚达药业股份有限公司 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
US20200163955A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Glenmark Specialty S.A. Sterile compositions of indacaterol suitable for nebulization
US20200215051A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
CN109896967B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种间二乙氨基苯酚的制备方法
CN109896966B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法
US11884672B2 (en) 2019-05-14 2024-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
CN110229078A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
AU2021246527A1 (en) * 2020-04-03 2022-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
CA3185469A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
EP4221707A4 (en) 2020-09-29 2024-08-28 Aerorx Therapeutics Llc LIQUID FORMULATIONS OF INDACATEROL
CN115677577A (zh) * 2021-11-03 2023-02-03 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses
CN115521254B (zh) * 2022-09-27 2024-05-31 中国药科大学 一种茚达特罗衍生物及其制备方法和应用
WO2024153813A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Atrogi Ab Beta 2-adrenergic receptor agonists for treatment or prevention of muscle wasting
GB202302225D0 (en) 2023-02-16 2023-04-05 Atrogi Ab New medical uses
GB202303229D0 (en) 2023-03-06 2023-04-19 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8707123D0 (en) 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
GB9107827D0 (en) * 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0518007A (ja) 1991-07-05 1993-01-26 Konoike Constr Ltd 鉄骨梁との接合部を内蔵したｐｃ柱
IL104567A (en) 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1993018007A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
ATE163930T1 (de) 1993-01-29 1998-03-15 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische wirkstoffe
EP0712387B1 (en) 1993-08-06 1999-12-08 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
FR2711407B1 (fr) * 1993-10-19 1996-01-26 Allevard Sa Perfectionnements aux barres de torsion métalliques.
US5578638A (en) 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2208600A1 (en) 1995-02-01 1996-08-08 Pharmacia & Upjohn Company 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
TW375604B (en) 1996-02-19 1999-12-01 Kissei Pharmaceutical 3,4-di-substituting phenyl-ethanolamine-tetrahydronaphthyl carboxylic amide derivatives
JP3708624B2 (ja) * 1996-03-27 2005-10-19 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体
JP3690071B2 (ja) 1997-06-24 2005-08-31 井関農機株式会社 ロータリ耕耘具の防護装置
WO1999009001A1 (fr) * 1997-08-19 1999-02-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs
DE69940484D1 (de) 1998-04-06 2009-04-09 Astellas Pharma Inc Verwendung von beta-3-adrenergen-Rezeptoren Agonisten in der Behandlung von Dysurie
DE20122417U1 (de) 2000-06-27 2005-08-04 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A., Esplugues De Llobregat Von Arylalkylaminen abgeleitete Carbamate

Also Published As

Publication number Publication date
EP1183240A1 (en) 2002-03-06
FR10C0006I1 (es) 2010-03-26
US9040559B2 (en) 2015-05-26
RU2244709C2 (ru) 2005-01-20
PT2332915E (pt) 2013-04-11
US6878721B1 (en) 2005-04-12
US20120302531A1 (en) 2012-11-29
HK1045837A1 (en) 2002-12-13
HU227034B1 (en) 2010-05-28
DE122010000009I1 (de) 2010-07-01
CY2010003I1 (el) 2012-01-25
LU91651I9 (es) 2019-01-03
ES2402535T3 (es) 2013-05-06
MXPA01012474A (es) 2002-06-04
US20140343091A1 (en) 2014-11-20
HK1154584A1 (en) 2012-04-27
NO20015912D0 (no) 2001-12-03
ATE440083T1 (de) 2009-09-15
US8283362B2 (en) 2012-10-09
ZA200109931B (en) 2002-06-05
FR10C0006I2 (fr) 2011-04-01
NO2010014I2 (es) 2011-10-17
US8658673B2 (en) 2014-02-25
US20120077838A1 (en) 2012-03-29
GB9913083D0 (en) 1999-08-04
SI1183240T1 (sl) 2010-01-29
US7820694B2 (en) 2010-10-26
US8796307B2 (en) 2014-08-05
US20110034509A1 (en) 2011-02-10
IL146578A (en) 2007-05-15
BE2010C011I2 (es) 2019-05-21
CZ20014301A3 (cs) 2002-03-13
CN1156451C (zh) 2004-07-07
CZ302403B6 (cs) 2011-05-04
MY126951A (en) 2006-11-30
US7622483B2 (en) 2009-11-24
BRPI0011324B8 (pt) 2021-05-25
SK17432001A3 (sk) 2002-06-04
CO5170518A1 (es) 2002-06-27
EP2332915A1 (en) 2011-06-15
KR100718615B1 (ko) 2007-05-16
US20050153957A1 (en) 2005-07-14
JP3785365B2 (ja) 2006-06-14
HUP0201658A3 (en) 2005-01-28
DE60042781D1 (de) 2009-10-01
WO2000075114A1 (en) 2000-12-14
EP2332915B1 (en) 2013-02-27
LU91651I2 (fr) 2010-04-19
NZ515669A (en) 2004-01-30
AU765919B2 (en) 2003-10-02
SK287260B6 (sk) 2010-04-07
PL198847B1 (pl) 2008-07-31
CA2375810A1 (en) 2000-12-14
US20140066478A1 (en) 2014-03-06
HK1045837B (zh) 2010-03-26
CA2375810C (en) 2010-09-07
DK1183240T3 (da) 2009-11-23
CY1109604T1 (el) 2012-01-25
TWI253447B (en) 2006-04-21
DE122010000009I2 (de) 2012-08-09
KR20020012590A (ko) 2002-02-16
US20100029705A1 (en) 2010-02-04
NO322944B1 (no) 2006-12-18
PT1183240E (pt) 2009-11-03
HUP0201658A2 (en) 2002-08-28
CY2010003I2 (el) 2012-01-25
EP1183240B1 (en) 2009-08-19
PL352100A1 (en) 2003-07-28
BR0011324B1 (pt) 2014-11-25
US8436017B2 (en) 2013-05-07
IL146578A0 (en) 2002-07-25
NO2010014I1 (no) 2010-07-26
AR035548A1 (es) 2004-06-16
JP2003501417A (ja) 2003-01-14
US8067437B2 (en) 2011-11-29
NO20015912L (no) 2002-01-21
NL300437I1 (nl) 2010-04-01
DK2332915T3 (da) 2013-05-27
PE20010219A1 (es) 2001-03-21
CN1353692A (zh) 2002-06-12
CY1114120T1 (el) 2016-07-27
TR200103497T2 (tr) 2002-05-21
BR0011324A (pt) 2002-03-05
AU5074500A (en) 2000-12-28
US20130231367A1 (en) 2013-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2331457T3 (es) Agonistas de beta2-adrenoceptor.
AU2005225632B2 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
ES2302938T3 (es) Derivados de indol como agonistas beta-2.
US20040235833A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of diseases
EP1440966A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of diseases
JP2007529499A (ja) β２受容体アゴニストとしてのフェニルアミノエタノール誘導体
EP1407769A1 (en) Indole derivatives as beta-2 agonists