JP4541145B2 - ベータ−2−アドレノレセプターアゴニスト活性を有するベンゾチアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
Xは−R1−Ar−R2または−Ra−Yであり;
Arは所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルコキシ−C1−C10−アルキル、フェニル、フェニルで置換されているC1−C10−アルキル、フェニルで置換されているC1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキル−置換フェニルまたはC1−C10−アルコキシ−置換フェニルで置換されているフェニレン基を意味し;
R1およびR2は、Arの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1はC1−C10−アルキレンであり、R2は水素、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはハロゲンであるか、
またはR1とR2は、それらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環を意味し;
Raは結合、または所望によりヒドロキシ、C1−C10−アルコキシ、C6−C10−アリールまたはC7−C14−アラルキルで置換されているC1−C10−アルキレンであり;そして
所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりC1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、C7−C14−アラルキル、C7−C14−アラルキルオキシまたはC6−C10−アリールで置換されているC3−C10−シクロアルキル(ここで、C3−C10−シクロアルキル、C7−C14−アラルキル、C7−C14−アラルキルオキシまたはC6−C10−アリールは、所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはハロ−C1−C10−アルキルで置換されている);
所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−ハロアルキル、フェノキシ、C1−C10−アルキルチオ、C6−C10−アリール、少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有する4−から10−員ヘテロ環式環、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々独立して所望によりヒドロキシ、C1−C10−アルコキシまたはフェニルで置換されているC1−C10−アルキルであるか、またはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C10−アリール;
所望によりC1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、または所望によりC1−C10−アルキルもしくはC1−C10−アルコキシで置換されているフェニルで置換されているフェノキシ;
少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、所望によりハロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、ハロ−C1−C10−アルキル、C6−C10−アリール、C7−C14−アラルキル、C7−C14−アラルキルオキシ、C1−C10−アルコキシカルボニルまたは4−から10−員ヘテロシクリル−C1−C10−アルキルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環;
−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C10−アルキルであり、Reは所望によりヒドロキシで置換されているC1−C10−アルキルであるか、またはReは所望によりハロで置換されているC6−C10−アリールであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、環が所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環であるか、Reは所望によりC1−C10−アルキルアミノまたはジ(C1−C10−アルキル)アミノで置換されているC6−C10−アリールスルホニルである);
−SRf(ここで、Rfは所望によりハロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはC1−C10−ハロアルキルで置換されているC6−C10−アリールまたはC7−C14−アラルキルである)であるか;または
−CONHRg(ここで、RgはC1−C10−アルキル、C3−C10−シクロアルキルまたはC6−C10−アリールである)である。〕
の化合物を提供する。
本明細書で使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素の周期表のグループ17(以前はグループVII)に属している元素を意味し、それは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。好ましくはハロまたはハロゲンはフッ素または塩素である。
Xが−R1−Ar−R2または−Ra−Yであり;
Arが所望によりハロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシで、またはフェニルで置換されているC1−C10−アルコキシで置換されているフェニレン基であり;
R1およびR2が、Arの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1がC1−C10−アルキレンであり、R2が水素であるか、または
R1とR2が、それらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環を意味し;
Raが結合、または所望によりヒドロキシ、C6−C10−アリールまたはC7−C14−アラルキルで置換されているC1−C10−アルキレンであり;そして
YがC1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはC2−C10−アルキニル;所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりC1−C10−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C7−C14−アラルキル、所望によりハロで置換されているC7−C14−アラルキルオキシ、または所望によりC1−C10−アルキルもしくはC1−C10−アルコキシで置換されているC6−C10−アリールで置換されているC3−C10−シクロアルキル;所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、フェノキシ、C1−C10−アルキルチオ、C6−C10−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する4−から10−員ヘテロ環式環、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−C10−アルキルであるかまたはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C10−アリール;所望によりC1−C10−アルコキシで置換されているフェノキシ;少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりC1−C10−アルキル、C6−C10−アリール、C7−C14−アラルキル、C1−C10−アルコキシカルボニルまたは4−から10−員ヘテロシクリル−C1−C10−アルキルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環;−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C10−アルキルであり、ReはC1−C10−アルキルであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環であるか、またはReは所望によりジ(C1−C10−アルキル)アミノで置換されているC6−C10−アリールスルホニルである);−SRf(ここで、Rfは所望によりハロまたはC1−C10−ハロアルキルで置換されているC6−C10−アリールまたはC7−C14−アラルキルである)であるか;または−CONHRg(ここで、RgはC3−C10−シクロアルキルまたはC6−C10−アリールである)である、
ものを含む。
Xが−R1−Ar−R2または−Ra−Yであり;
Arが所望によりハロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、またはフェニルで置換されているC1−C4−アルコキシで置換されているフェニレン基を意味し;
R1およびR2が、Arの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1がC1−C4−アルキレンであり、R2が水素であるか、または、
R1とR2は、それらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環、とりわけ5−員環状脂肪族環を意味し;
Raが結合、または所望によりヒドロキシ、C6−C8−アリールまたはC7−C10−アラルキルで置換されているC1−C4−アルキレンであり;そして
YがC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたはC2−C4−アルキニル;所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C7−C10−アラルキル、所望によりハロで置換されているC7−C10−アラルキルオキシ、または所望によりC1−C4−アルキルもしくはC1−C4−アルコキシで置換されているC6−C8−アリールで置換されているC3−C6−シクロアルキル;所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、フェノキシ、C1−C4−アルキルチオ、C6−C8−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する4−から8−員ヘテロ環式環、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−C4−アルキルであるか、またはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C8−アリール;所望によりC1−C4−アルコキシで置換されているフェノキシ;少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりC1−C4−アルキル、C6−C8−アリール、C7−C10−アラルキル、C1−C4−アルコキシカルボニルまたは4−から8−員ヘテロシクリル−C1−C4−アルキルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環;−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C4−アルキルであり、ReはC1−C4−アルキルであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素または硫黄原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環であるか、またはReは所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されているC6−C8−アリールスルホニルである);−SRf(ここで、Rfは所望によりハロまたはC1−C4−ハロアルキルで置換されているC6−C8−アリールまたはC7−C10−アラルキルである)であるか;または−CONHRg(ここで、RgはC3−C6−シクロアルキルまたはC6−C8−アリールである)である、
ものを含む。
Xが−R1−Ar−R2または−Ra−Yであり;
Arが所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルコキシ−C1−C10−アルキル、フェニル、フェニルで置換されているC1−C10−アルキル、フェニルで置換されているC1−C10−アルコキシ、C1−C10−アルキル−置換フェニルまたはC1−C10−アルコキシ−置換フェニルで置換されているフェニレン基を意味し;
R1およびR2が、Arの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1がC1−C10−アルキレンであり、R2が水素、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはハロゲンであるか、
またはR1とR2が、それらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環を意味し;
Raが結合、または所望によりヒドロキシ、C1−C10−アルコキシ、C6−C10−アリールまたはC7−C14−アラルキルで置換されているC1−C10−アルキレンであり;そして
Yが所望によりハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはハロ−C1−C10−アルキルで置換されているC1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、C2−C10−アルケニルまたはC2−C10−アルキニル;
所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりC1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、C3−C10−シクロアルキル、C7−C14−アラルキル、C7−C14−アラルキルオキシまたは所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシもしくはハロ−C1−C10−アルキルで置換されているC6−C10−アリールで置換されているC3−C10−シクロアルキル;
所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、C1−C10−ハロアルキル、フェノキシ、C1−C10−アルキルチオ、C6−C10−アリール、環少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有する4−から10−員ヘテロ環式、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々独立して所望によりヒドロキシ、C1−C10−アルコキシまたはフェニルで置換されているC1−C10−アルキルであるか、またはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C10−アリール;
所望によりC1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、または所望によりC1−C10−アルキルもしくはC1−C10−アルコキシで置換されているフェニルで置換されているフェノキシ;
少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、所望によりハロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、ハロ−C1−C10−アルキル、C6−C10−アリール、C7−C14−アラルキル、C7−C14−アラルキルオキシ、C1−C10−アルコキシカルボニルまたは4−から10−員ヘテロシクリル−C1−C10−アルキルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環;
−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C10−アルキルであり、Reは所望によりヒドロキシで置換されているC1−C10−アルキルであるか、またはReは所望によりハロで置換されているC6−C10−アリールであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素、酸素または硫黄原子を有し、環が所望によりフェニルまたはハロ−置換フェニルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環であるか、Reは所望によりC1−C10−アルキルアミノまたはジ(C1−C10−アルキル)アミノで置換されているC6−C10−アリールスルホニルである);
−SRf(ここで、Rfは所望によりハロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはC1−C10−ハロアルキルで置換されているC6−C10−アリールまたはC7−C14−アラルキルである)であるか;または
−CONHRg(ここで、RgはC1−C10−アルキル、C3−C10−シクロアルキルまたはC6−C10−アリールである)である、
遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Iの化合物を提供する。
Xが−R1−Ar−R2または−Ra−Yであり;
Arが所望によりハロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシ、またはフェニルで置換されているC1−C10−アルコキシで置換されているフェニレン基であり;
R1およびR2が、Arの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1がC1−C10−アルキレンであり、R2が水素であるか、または
R1とR2が、それらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環を意味し;
Raが結合、または所望によりヒドロキシ、C6−C10−アリールまたはC7−C14−アラルキルで置換されているC1−C10−アルキレンであり;そして
YがC1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはC2−C10−アルキニル;所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりC1−C10−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C7−C14−アラルキル、C7−C14−アラルキルオキシまたはC6−C10−アリールで置換されているC3−C10−シクロアルキル;所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、フェノキシ、C1−C10−アルキルチオ、C6−C10−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する4−から10−員ヘテロ環式環、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−C10−アルキルであるかまたはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C10−アリール;所望によりC1−C10−アルコキシで置換されているフェノキシ;少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりC1−C10−アルキル、C6−C10−アリール、C7−C14−アラルキル、C1−C10−アルコキシカルボニルまたは4−から10−員ヘテロシクリル−C1−C10−アルキルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環;−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C10−アルキルであり、ReはC1−C10−アルキルであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環であるか、またはReは所望によりジ(C1−C10−アルキル)アミノで置換されているC6−C10−アリールスルホニルである);−SRf(ここで、Rfは所望によりハロまたはC1−C10−ハロアルキルで置換されているC6−C10−アリールまたはC7−C14−アラルキルである)であるか;または−CONHRg(ここで、RgはC3−C10−シクロアルキルまたはC6−C10−アリールである)である、
ものを含む。
Xが−R1−Ar−R2または−Ra−Yであり;
Arが、所望によりハロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシで、またはフェニルで置換されているC1−C4−アルコキシで置換されているフェニレン基であり;
R1およびR2がArの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1がC1−C4−アルキレンであり、R2が水素であるか、または、
R1とR2が、それらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環、とりわけ5−員環状脂肪族環を意味し;
Raが結合、または所望によりヒドロキシ、C6−C8−アリールまたはC7−C10−アラルキルで置換されているC1−C4−アルキレンであり;そして
YがC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたはC2−C4−アルキニル;所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C7−C10−アラルキル、C7−C10−アラルキルオキシまたはC6−C8−アリールで置換されているC3−C6−シクロアルキル;所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、フェノキシ、C1−C4−アルキルチオ、C6−C8−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する4−から8−員ヘテロ環式環、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−C4−アルキルであるか、またはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C8−アリール;所望によりC1−C4−アルコキシで置換されているフェノキシ;少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりC1−C4−アルキル、C6−C8−アリール、C7−C10−アラルキル、C1−C4−アルコキシカルボニルまたは4−から8−員ヘテロシクリル−C1−C4−アルキルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環;−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C4−アルキルであり、ReはC1−C4−アルキルであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素または硫黄原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環であるか、またはReは所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されているC6−C8−アリールスルホニルである);−SRf(ここで、Rfは所望によりハロまたはC1−C4−ハロアルキルで置換されているC6−C8−アリールまたはC7−C10−アラルキルである)であるか;または−CONHRg(ここで、RgはC3−C6−シクロアルキルまたはC6−C8−アリールである)である、
ものを含む。
Arは所望によりハロゲン、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルコキシ−C1−C8−アルキル、またはC1−C8−アルコキシで置換されているフェニル、C1−C8−アルキル−置換フェニルまたはC1−C8−アルコキシ−置換フェニルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてるフェニレン基であり、
R1およびR2はArの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1はC1−C8−アルキレンであり、R2は水素、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシまたはハロゲンであるか、またはR1とR2は、それらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環を意味する。〕
の化合物を提供する。
R1はC2−C4−アルキレンであり、R2は水素であるか、またはR1とR2は、示すベンゼン環上でそれらが結合している炭素原子と共に5−員環状脂肪族環を意味し、R3およびR6は各々水素であり、R4は水素、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたはフェニルで置換されているC1−C4−アルコキシであり、R5は水素またはC1−C4−アルキルである。〕
の化合物を含む。
(i)(A)式IV
の化合物を反応させ、R7を水素で置換するか、または
(B)式V
の化合物を反応させて基R7、R8およびR9を水素に変換する;そして
(ii)遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Iの化合物を回収する
ことを含む、遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の式Iの化合物の製造法を提供する。
の化合物の還元により製造し得る。還元は、ケトンからアルコールへの還元に関して既知の方法、または、不斉還元を含む類似の方法を使用して行い得る。例えば、式VIの化合物を、NaBH4と脂肪族アルコールのような不活性溶媒中で反応させ得る。適当な反応温度は−80℃から100℃、簡便には−5℃から5℃である。還元は、既知の方法または実施例に下記のような類似の方法を使用して行い得る。
の化合物を、式VIII
の化合物と反応させることにより製造し得る。式VIIとVIIIの化合物の反応は、エポキシド−アミン反応に関して既知の方法または類似の方法を使用して行い得る。反応は、所望により不活性有機溶媒、簡便にはn−ブタノールのようなアルコール中で行う。適当な反応温度は、例えば、0℃から溶媒還流温度である。反応は、簡便には実施例に下記のようなまたは類似の方法を使用して行い得る。
の化合物と濃塩酸または臭化水素酸の反応により製造し得る。反応は好ましくは脂肪族アルコールのような不活性有機溶媒中で行う。
の化合物と、アルキルリチウム、NaNH2またはカリウムtert−ブトキシドまたはこれらの2個またはそれ以上の混合物のような強塩基かつ式XI
の化合物との反応により製造し得る。反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン(THF)のようなエーテル中で行う。適当な反応温度は、例えば、−80℃から80℃であり得る。反応は、実施例に下記の方法または類似の方法を使用して行い得る。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例の化合物の製造に使用するいくつかの化合物は市販されておらず、下記のように製造する:
製法1:[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−アセトニトリル
1−クロロ−4−フェニルブタンを、4−ヒドロキシフェニルアセトニトリル(1.91g)、K2CO3(4.64g)およびヨウ化ナトリウム(600mg)のアセトニトリル(30ml)中の懸濁液に添加し、68時間還流する。濾過、蒸発、続くシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、溶離剤4:1ヘキサン:CH3CO2CH2CH3、により表題化合物を得る。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);7.30-7.13(m, 7H), 6.95-6.87(m, 2H), 3.97(t, J=6 Hz, 2H), 3.92(s, 2H), 2.62(t, J=7 Hz, 2H), 1.77-1.63(m, 4H)。
表題化合物(395mg)を、[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−アセトニトリル(500mg)から、B. Staskun et al J. Chem Soc. (C)1966, 531の方法にしたがい製造する。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);7.32-7.10(m, 5H), 7.10-7.00(m, 2H), 6.83-6.75(m, 2H), 3.97-3.80(m, 2H), 3.70-2.87(br s, 2H), 2.73-2.45(m, 6H), 1.77-1.60(m, 4H)。
表題化合物(2.1g)を、2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチルアミンから、A. F. Abdel-Magid J. Org. Chem. 1996, 61, 3849の方法にしたがい製造する。MS(ES+)361。
ブロモ酢酸ブチル(4.94ml)を、ベンジル−{2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−アミン(10g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.2ml)のテトラヒドロフラン(THF)(40ml)溶液に、0℃で添加する。18時間室温の後反応混合物を水性NaHCO3とCH3CO2CH2CH3に分配し、続いてCH3CO2CH2CH3層を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤9:1ヘキサン:CH3CO2CH2CH3、により表題化合物を得る。MS(ES+)474。
酸化白金(17g)の、1−tert−ブトキシ−4−フルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(225g、T. F. Woiwode et al J. Org. Chem. 1998, 63, 9594.にしたがい製造)のCH3OH(1.5l)溶液中の懸濁液を、水素雰囲気下18時間撹拌する。セライトを通した濾過および蒸発により、表題化合物を得る。19F nmr(CDCl3, 376 MHz);-43.4。
(ベンジル−{2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−アミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(12.1g)のCH2Cl2(50ml)およびCF3CO2H(30ml)中の溶液を、18時間、室温で撹拌し、その後蒸発して表題化合物を得る。MS(ES+)418。
二硫化炭素(38.6ml)を、2−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニルアミン(58.8g)およびトリエチルアミン(89.5ml)のトルエン(66ml)に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで蒸発する。クロロホルム(200ml)およびトリエチルアミン(44.9ml)を残渣に添加し、これを冷却してその後クロロギ酸エチル(30.8ml)を添加する。15分、0℃の後、反応混合物を連続して水性3N HCl、飽和塩水、飽和NaHCO3および飽和塩水で洗浄し、次いで蒸発して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.10-7.03(m, 1H), 6.93-6.87(m, 1H), 6.86-6.80(m, 1H), 1.43(s, 9H)。
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(5.30g)を、(ベンジル−{2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−アミノ)−酢酸(12.56g)、N,N−ジメチルアミノピリジン(3.38g)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(8.09g)およびN−メチルモルホリン(6.08ml)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液に添加する。4時間還流後、反応混合物を水とCH3CO2CH2CH3に分配する。CH3CO2CH2CH3層の蒸発、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤9:1ヘキサン:CH3CO2CH2CH3、により表題化合物を得る。MS(ES+)461。
1−tert−ブトキシ−4−フルオロ−2−イソチオシアナート−ベンゼン(50.0g)およびトリエチルアミン(31ml)のイソプロパノール(170ml)溶液を48時間還流する。反応混合物の蒸発、続くシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、溶離剤20:1ヘキサン:CH3CO2CH2CH3により表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.60(br s, 1H), 7.38(br s, 1H), 7.50-6.87(m, 1H), 6.67-6.58(m, 1H), 5.64-5.50(m, 1H), 1.43-1.32(m, 6H), 1.32-1.25(s, 9H)。
tert−ブチルリチウムのペンタン(12.3ml、1.7M)溶液を、(2−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸O−イソプロピルエステル(3.20g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に−78℃で添加し、溶液を−20℃に1時間にわたり暖め、再び−78℃に冷却し、2−(ベンジル−{2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−アミノ)−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドのテトラヒドロフラン(10ml)溶液を−78℃で添加する。反応混合物を室温に暖め、水性NH4ClとCH3CO2CH2CH3に分配する。CH3CO2CH2CH3層の蒸発、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤4:1ヘキサン:CH3CO2CH2CH3、により表題化合物を得る。MS(ES+)665。
2−(ベンジル−{2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−アミノ)−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エタノン(2.49g)のイソプロパノール(20ml)および濃臭化水素酸(20ml)溶液を50℃で加熱する。3時間後、反応混合物をCH3CO2CH2CH3と水に分配し、CH3CO2CH2CH3層を水性NaHCO3、次いで塩水で洗浄する。CH3CO2CH2CH3層の蒸発、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤4:1ヘキサン:CH3CO2CH2CH3、により表題化合物を得る。MS(ES+)567。
NaBH4(2.67g)を、7−[(ベンジル−{2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−アミノ)−アセチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(0.40g)のCH3OH(15ml)溶液に、0℃で少しずつ添加する。30分後、反応混合物をCH3CO2CH2CH3と水に分配する。CH3CO2CH2CH3層の蒸発、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離剤1:1ヘキサン:CH3CO2CH2CH3、により表題化合物を得る。MS(ES+)569。
表題化合物を、インダン−2−オンから、A. F. Abdel-Magid et al J. Org. Chem. 1996, 61, 3849の方法にしたがい製造する。MS(ES+)224。
表題化合物を、ベンジル−インダン−2−イルアミンから、製法4、6および8と類似の方法で製造する。MS(ES+)326。
表題化合物を、2−(ベンジル−インダン−2−イル−アミノ)−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドおよび(2−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸O−イソプロピルエステルから、製法10、11および12と類似の方法により製造する。
表題化合物を、5,6−ジエチル−インダン−2−イルアミン(WO0075114の方法で製造)から、製法3、4、6および8と類似の方法により製造する。MS(ES+)382。
表題化合物を、(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチルアミン(R. Hett et al Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125.)から、製法3、4、6および8と類似の方法により製造する。MS(ES+)358。
トリフルオロ酢酸無水物(64.5ml)を、フェネチルアミン(52ml)およびトリエチルアミン(58ml)のCH2Cl2溶液に、0℃で滴下する。18時間室温の後、反応混合物を水性クエン酸、塩水および水性NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発により表題化合物を得る。
塩化イソブチル(19.7ml)を、2,2,2−トリフルオロ−N−フェネチル−アセトアミド(34.2g)および塩化アルミニウム(48.2g)のCH2Cl2(450ml)中の混合物に0℃で滴下する。18時間室温の後、反応混合物を氷(2000g)に注ぎ、3回CH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発により表題化合物を得、それをさらに精製することなく使用する。
2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−イソブチリル−フェニル)−エチル]−アセトアミド(19.4g)のエタノール(200ml)溶液および濃塩酸(5ml)を、23時間1気圧の水素下、パラジウム炭素触媒(1.9g)上で撹拌する。濾過し、蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、クロロホルムで溶出し、表題化合物を得る。13C nmr(CDCl3, 101 MHz);157.55, 140.90, 135.10, 130.03, 128.78, 45.40, 41.46, 34.94, 30.61, 22.72。
炭酸カリウム(18.5g)を、2,2,2−トリフルオロ−N−[2−(4−イソブチル−フェニル)−エチル]−アセトアミド(12.2g)のメタノール(45ml)および水(19ml)中の溶液に室温で添加する。混合物を45℃で8時間加熱する。水(200ml)での希釈、ジクロロメタンでの抽出、MgSO4での乾燥および蒸発により表題化合物を得る。13C nmr(CDCl3, 101 MHz);140.10, 137.40, 129.56, 128.94, 45.45, 43.99, 40.01, 30.45, 22.79。
表題化合物を2−(4−イソブチル−フェニル)−エチルアミンから、製法3、4および6と類似の方法により製造する。MS(ES+)326。
クロロギ酸イソブチル(0.54ml)を、{ベンジル−[2−(4−イソブチル−フェニル)−エチル]−アミノ}−酢酸(1.5g)およびヒューニッヒの塩基(3.61ml)のジクロロメタン(21ml)溶液に0℃で添加する。2時間後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロライド(0.49g)を添加し、反応物をさらに30分、0℃で撹拌し、次いで水性NaHCO3とCH2Cl2に分配し、MgSO4で乾燥し、蒸発し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、10%酢酸エチルのCH2Cl2溶液で溶出し、表題化合物を得る。MS(ES+)370。
表題化合物を、2,2,2−トリフルオロ−N−フェネチル−アセトアミドから、製法19、20、21、3、4、6および22と類似の方法により製造する。MS(ES+)356(96%)、266。
4−ブロモフェニル酢酸(23.24g)をジクロロメタン(400ml)に溶解する。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロライド(20.70g)、続いてDMAP(0.13g)を添加し、反応混合物を室温で10分撹拌する。ジクロロメタン(100ml)に溶解したベンジルアミン(12.14g)を次いでゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。1時間後、TLCで反応が完了したことが示される。反応混合物を1M HCl(3×200ml)、水(3×200ml)および塩水(200ml)で洗浄する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、酢酸エチルからの結晶化に続いて得る。MS(ES+)m/e 304(MH+ -Br79)および306(MH+ -Br81)。
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.39g)を、アルゴン雰囲気下フラスコに入れる。フラスコを−78℃に冷却し、次いで臭化プロピル亜鉛(200ml、THF中0.5M)をゆっくり添加する。THF(500ml)に溶解したN−ベンジル−2−(4−ブロモ−フェニル)−アセトアミド(14.48g、47.62mmol)を次いでゆっくり添加し、反応混合物を室温で撹拌する。24時間後、さらに臭化プロピル亜鉛(10ml、THF中0.5M)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。24時間後TLCで反応が完了したことが示され、2M HCl(50ml)の添加によりクエンチし、次いで80−90%の溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(250ml)と水(250ml)に分配する。有機層を水(250ml)および塩水(250ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。シクロヘキサンからの再結晶により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 268(MH+)。
DIBAL(47.5ml、トルエン中1.5M)を、氷浴で冷却したN−ベンジル−2−(4−プロピル−フェニル)−アセトアミド(9.50g)のトルエン(200ml)溶液にゆっくり添加する。反応混合物を室温で、TLCで反応の完了が示されるまで撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却し、水(10ml)の添加によりクエンチし、さらに水(2×100ml)および塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をヘキサン:酢酸エチル(5:1)(100ml)に取り込み、不溶性物質を濾取する。溶媒を真空で除去し、残渣をEt2Oに溶解する。1M HClのEt2O(30ml)溶液を添加し、表題化合物を濾過により得る。MS(ES+)m/e 254(MH+)。
tert−ブチルリチウム(22.7ml、ペンタン中1.7M)を、(2−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸O−イソプロピルエステル(5.00g)のTHF(20ml)溶液に、−78℃で滴下する。この溶液を次いで−20℃に暖め、塩化リチウム(2.12g)およびシアン化銅(I)(2.24g)の乾燥混合物のTHF(50ml)溶液を添加する。15分後、クロロアセチルクロライド(4.36g)を添加し、反応混合物を0℃に暖める。この温度を1時間維持し、次いで反応混合物を飽和水性NH4Cl(5ml)の添加によりクエンチする。反応混合物を酢酸エチル(250ml)と水(250ml)に分配する。有機層を水(250ml)および塩水(250ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより得る(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル10:1)。MS(ES+)m/e 341(MH+)。
ボラン−THF錯体(14.64ml、THF中1M)を、(1R,2S)−(+)−1−アミノ−2−インダノール(0.22g)のTHF(50ml)溶液に滴下し、溶液を室温で15分撹拌する。1−(4−tert.ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−2−クロロ−エタノン(5.00g)のTHF(50ml)溶液を次いで1時間にわたり滴下する。反応混合物を室温でさらに15分撹拌し、次いで0.2M H2SO4(5ml)の添加によりクエンチする。反応混合物を酢酸エチル(200ml)と0.2M H2SO4(200ml)に分配する。有機層を水(200ml)および塩水(200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 344(MH+)。
(R)−1−(4−tert.ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−2−クロロ−エタノール(4.70g)および炭酸カリウム(7.48g)のアセトン(250ml)中の混合物を48時間還流する。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 308(MH+)。
4−tert.ブトキシ−2−イソプロポキシ−7−(R)−オキシラニル−ベンゾチアゾール(3.50g)およびベンジル−[2−(4−プロピル−フェニル)−エチル]−アミン(3.03g)の1−ブタノール(25ml)溶液を110℃で撹拌する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーでの精製後に得る(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル10:1)。MS(ES+)m/e 561(MH+)。
表題化合物を、製法29と類似の方法で、ボラン−THF錯体(14.64ml、THF中1M)、(1S、2R)−(−)−1−アミノ−2−インダノール(0.22g)および1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−2−クロロ−エタノン(5.00g)を使用して製造する。MS(ES+)m/e 344(MH+)。
表題化合物を、6−アセチルテトラリンから、G. Giardina et al J. Med. Chem. 1994, 37, 3482の方法により製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.00(m, 3H), 3.55(s, 2H), 2.75(m, 4H), 1.75(m, 4H)。
表題化合物を、製法25と類似の方法で、(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−酢酸を使用して製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.30-7.15(m, 5H), 7.05-6.90(m, 3H), 5.70(br s, 1H), 3.55(s, 2H), 2.70(m, 4H), 1.75(m, 4H)。
表題化合物を、製法27と類似の方法で、N−ベンジル−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−アセトアミドを使用して製造する。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);9.40(br s, 2H), 7.55(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.00-6.85(m, 3H), 4.10(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.65(m, 4H), 1.70(m, 4H)。
表題化合物を、製法31と類似の方法で、ベンジル−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチル]−アミンを使用して製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.35-7.20(m, 5H), 7.00-6.95(m, 3H), 6.90-6.80(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.70(m, 1H), 3.95(d, 1H), 3.55(d, 1H), 2.85(m, 6H), 2.70(m, 4H), 1.75(m, 4H), 1.45(m, 6H), 1.35(s, 9H)。
1,2−ジエチルベンゼン(9.24g、69mmol)およびアセチルクロライド(5.42g、69mmol)を、AlC13(20.63g、155mmol)のニトロメタン(50ml)溶液に30分にわたり滴下する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後200gの氷および15mlの濃塩酸を添加する。水性相をエーテルで抽出し、合わせた有機層を2N HClおよび飽和水性NaClで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去し、表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.75(d, 1H), 7.70(dのd, 1H), 7.15(d, 1H), 2.70(m, 4H), 2.55(s, 3H), 1.20(m, 6H)。
表題化合物を、1−(3,4−ジエチル−フェニル)−エタノンから、製法33、25および27と類似の方法を使用して製造する。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);9.40(br s, 2H), 7.55(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.10(m, 1H), 7.00-(m, 2H), 4.15(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.55(m, 4H), 1.10(m, 6H)。
表題化合物を、(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−酢酸から、製法25および27と類似の方法を使用して製造する。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);9.40(br s, 2H), 7.55(m, 2H), 7.40(m, 3H), 6.85(m, 2H), 6.70(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.95(q, 2H), 3.75(s, 3H), 3.10(m, 2H), 2.90(m, 2H), 1.30(t, 4H)。
表題化合物を、製法31と類似の方法で、ベンジル−[2−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミンを使用して製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.35-7.20(m, 5H), 6.95(m, 2H), 6.80(d, 1H), 6.65(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.70(m, 1H), 4.05(q, 2H), 3.95(d, 1H), 3.80(s, 3H), 3.55(d, 1H), 2.90-2.70(m, 6H), 1.45(m, 9H), 1.35(s, 9H)。
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.35g)を、アルゴン雰囲気下フラスコに入れる。フラスコを0℃に冷却し、次いで臭化プロピル亜鉛(169.5ml、THF中0.5M)をゆっくり添加する。THF(10ml)に溶解した1,2−ジブロモベンゼン(5.00g、21.19mmol)を次いでゆっくり添加し、反応混合物を50℃で撹拌する。24時間後TLCで反応が完了したことが示され、2M HCl(50ml)の添加によりクエンチし、次いで80−90%の溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(250ml)と水(250ml)に分配する。有機層を水(250ml)および塩水(250ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.10(m, 4H), 2.60(m, 4H), 1.60(m, 4H), 1.00(m, 6H)。
表題化合物を1,2−ジプロピルベンゼンから、製法37、33、25および27と類似の方法を使用して製造する。1H nmr(d6-DMSO, 400 MHz);9.40(br s, 2H), 7.55(m, 2H), 7.40(m, 3H), 7.10(d, 1H), 6.95(m, 2H), 4.15(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.90(m, 2H), 2.50(m, 4H), 1.50(m, 4H), 0.90(m, 6H)。
フェンテルミン(0.728g、4.89mmol)およびN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(0.496g、2.44mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液を室温で30分撹拌する。4−tert.ブトキシ−2−イソプロポキシ−7−(R)−オキシラニル−ベンゾチアゾール(0.75g、2.44mmol)の乾燥DMF(1ml)溶液を添加し、反応混合物を80℃で撹拌する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル1:1)での精製後に得る。MS(ES+)m/e 457(MH+)。
表題化合物を3−ブロモフェニル酢酸から、製法25、26および27と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 254(MH+)。
表題化合物を、3−ブロモフェニル酢酸から、製法25、26および27と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 268(MH+)。
表題化合物を、4−ヒドロキシフェニル酢酸から、製法25と類似の方法で製造し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル2:1)で精製する。MS(ES+)m/e 242(MH+)。
N−ベンジル−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−アセトアミド(2.00g、8.25mmol)をアセトニトリル(30ml)に懸濁する。炭酸セシウム(5.40g、16.58mmol)、臭化ブチル(1.07ml、9.95mmol)および最後にヨウ化カリウム(0.41g、2.49mmol)を添加し、反応混合物を還流した。反応は、16時間後にHPLCにより完了したことが示された。反応混合物を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)に分配する。有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。シクロヘキサン/酢酸エチルからの再結晶により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 298(MH+)。
ボラン−THF錯体(10ml、THF中1M)を、N−ベンジル−2−(4−ブトキシ−フェニル)−アセトアミド(1.00g、3,36mmol)に添加する。得られたスラリーを室温で撹拌する。反応は、3時間後にHPLCにより完了したことが示された。濃塩酸(5ml)を氷冷反応混合物にゆっくり添加し、次いで1.5時間還流する。反応混合物を冷却し、4M NaOHで塩基性溶液が得られるまで処理する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーでの精製後に得る(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル2:1)。MS(ES+)m/e 284(MH+)。
表題化合物を、3−ヒドロキシフェニル酢酸から、製法46、47および48と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 284(MH+)。
表題化合物を、3−ブロモフェニル酢酸から、製法25、26および27と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 282(MH+)。
3−ブロモフェニル酢酸(14.38g、66.90mmol)をメタノール(100ml)に溶解する。濃硫酸(2ml)を滴下し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。80%の溶媒を真空で除去し、反応混合物を酢酸エチル(100ml)と水(100ml)に分配する。有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.20(m, 2H), 6.95(m, 2H), 3.50(s, 3H), 3.35(s, 2H)。
(3−ブロモ−フェニル)−酢酸メチルエステル(15.33g、66.90mmol)をメタノール(50ml)および水酸化アンモニウム(100ml)に溶解する。反応混合物を室温で撹拌する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。メタノールを真空で除去し、生成物が沈殿する。固体を濾取し、水で洗浄し、乾燥して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 214(MH+ -Br79), 216(MH+ -Br81)。
2−(3−ブロモ−フェニル)−アセトアミド(1.07g、5.00mmol)をTHF(30ml)に溶解し、0℃に冷却する。2−メトキシフェニルボロン酸(0.76g、5.00mmol)、次いで水(24ml)に溶解した炭酸ナトリウム(1.06g、10.00mmol)を添加する。反応混合物を真空にし、アルゴンを充填する(3×)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.29g、0.25mmol)を添加し、反応混合物を真空にし、アルゴンを充填する(3×)。反応混合物を80℃で18時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィーでの精製後に得る(シリカ、酢酸エチル)。MS(ES+)m/e 242(MH+)。
表題化合物を2−(3'−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−アセトアミドから、製法48と類似の方法で製造し、1M HCl/Et2Oで処理する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.30(br s, 3H), 7.40(m, 2H), 7.30(m, 1H), 7.20(m, 1H), 7.10(m, 2H), 7.05(m, 1H), 6.75(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.05(m, 2H), 2.95(m, 2H)。
4−ブロモフェニルアセトン(18.30g、85.91mmol)およびベンジルアミン(9.19g、85.91mmol)をエタノール(100ml)に溶解する。5%Pt−C(0.5g)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下撹拌する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 304(MH+ -Br79)および306(MH+ -Br81)。
ベンジル−[2−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミン(17.00g、55.92mmol)をジクロロメタン(250ml)に溶解する。トリエチルアミン(6.21g、61.51mmol)、次いでベンジルクロロ−ホルメート(10.49g、61.51mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。反応混合物を2M HCl、水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル4:1)での精製後に得る。MS(ES+)m/e 438(MH+ -Br79)および440(MH+ -Br81)。
表題化合物を、ベンジル−[2−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルから、製法26と類似の方法を使用して製造し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル10:1)で精製する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.40-6.85(m, 16H), 5.10(m, 2H), 4.50(m, 1H), 4.20(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.50(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.10(m, 3H), 0.90(t, 3H)。
ベンジル−[2−(4−プロピル−フェニル)−1−メチル−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(4.00g、9.13mmol)をメタノール(100ml)に溶解し、化合物を、触媒量の10%パラジウム炭素を添加し、溶液をH2雰囲気下に置くことにより脱保護する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 178(MH+)。
表題化合物を、R. Hett et al Organic Process Research & Development(1998), 2(2), 96-99の方法により製造する。
表題化合物を、R. Hett et al Organic Process Research & Development(1998), 2(2), 96-99の方法により製造する。
ブチルベンゼン(44.78g、334mmol)および塩化プロピオニル(42.44g、334mmol)を、AlC13(22.3g、167.8mmol)のニトロメタン(75ml)溶液に、1時間にわたり滴下する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後400gの氷および60mlの濃塩酸を添加する。水性相をエーテルで抽出し、合わせた有機相を2N HClおよび飽和水性NaClで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.85(d, 2H), 7.30(d, 2H), 3.90(t, 2H), 3.40(t, 2H), 2.65(t, 2H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
1−(3−ブチル−フェニル)−3−クロロ−プロパン−1−オン(65.0g、290mmol)を濃硫酸(250ml)に溶解し、90℃で4時間加熱する。反応混合物を冷却し、氷(500g)を添加し、水性溶液を2回トルエンで抽出する。有機層を重炭酸ナトリウム、飽和水性NaClで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。
6−ブチル−インダン−1−オン(35.0g、186mmol)をメタノール(250ml)に溶解し、40℃にする。亜硝酸N−ブチル(21.1g、205mmol)を滴下し、続いて濃HCl(5ml)を添加する。1時間後、TLCで反応が完了したことが示される。反応を室温にし、沈殿を濾取し、氷−冷メタノールで洗浄し、乾燥して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.80(br s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.30(s, 1H), 7.25(d, 1H), 3.85(s, 2H), 2.70(t, 2H), 1.60(m, 2H), 1.35(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
6−ブチル−インダン−1,2−ジオン2−オキシム(5.00g、23.04mmol)を酢酸(75ml)および濃硫酸(5ml)に溶解する。10%Pd−C(1.00g)を添加し、反応混合物を3気圧の水素雰囲気下、撹拌する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶液を2M NaOHの添加により塩基性とする。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。残渣をEt2O(100ml)に溶解し、1M HCl/Et2O(25ml)で処理する。沈殿を濾取し、乾燥して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);8.50(br s, 3H), 7.05(m, 1H), 6.95(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.25(m, 2H), 3.10(m, 2H), 2.50(t, 2H), 1.50(m, 2H), 1.25(m, 2H), 0.80(t, 3H)。
表題化合物を4−(2−アミノ−エチル)−フェニルアミンから、WO01/42193の方法により製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);6.95(d, 2H), 6.65(d, 2H), 4.50(br s, 1H), 3.60(s, 2H), 3.30(m, 2H), 2.70(m, 2H), 1.40(s, 9H)。
表題化合物を、[2−(4−アミノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、G. Verardo et al Synthesis(1999), No.1, 74-79と類似の方法で製造する。MS(ES+)m/e 291(MH+)。
表題化合物を[2−(4−ピロリジン−1−イル−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、WO01/42193と類似の方法で製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.10(d, 2H), 6.55(d, 2H), 3.30(m, 4H), 2.90(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.00(m, 4H), 1.50(s, 2H)。
表題化合物をWO01/42193の方法で製造する。
表題化合物を、ビシクロペンチル−2−オンから、R. Hutchins et al J. Org. Chem. 1983, 48, 3412-3422と類似の方法で製造する。
表題化合物を、ビシクロペンチル−2−オンから、S. Hartmann et al Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 377-392の方法で製造する。
表題化合物を、2−フェニル−シクロペンタノンから、R. Hutchins et al J. Org. Chem. 1983, 48, 3412-3422と類似の方法で製造する。
シクロヘキシルマグネシウムクロライド(Et2O中2M、50ml、100mmol)を、THF(100ml)と共にアルゴン下フラスコに入れる。ヨウ化銅(I)(1.90g、10mmol)を添加し、反応混合物を室温で5分撹拌する。シクロペンテンオキシド(8.40g、100mmol)を次いで滴下する(発熱)。反応混合物を室温で4時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水(200ml)を添加する。反応混合物を酢酸エチル(2×200ml)で抽出し、有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル10:1)での精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);4.00(s, 1H), 1.90-0.90(m, 18H)。
20%PCC−Al2O3(103.9g、96.42mmol)をトルエン(50ml)と共にフラスコに入れる。Trans−2−シクロヘキシル−シクロペンタノール(5.40g、32.14mmol)を激しく撹拌しながら添加し、反応混合物を18時間室温で撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル10:1)での精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);2.35-1.00(m, 18H)。
2−シクロヘキシル−シクロペンタノン(4.00g、24.10mmol)およびD−(+)−α−フェニルエチルアミン(3.50g、28.92mmol)を、1,2−ジクロロエタン(15ml)および酢酸(1.73g、36.14mmol)と共にフラスコに入れる。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(7.66g、36.14mmol)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌する。反応混合物を0.2M NaOH(200ml)でクエンチし、有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル20:1)での精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.40-7.20(m, 5H), 3.80(q, 1H), 3.20(t, 1H), 1.90(m, 1H), 1.80-1.15(m, 18H), 1.05-0.80(m, 3H)。
((1R,2R)−2−シクロヘキシル−シクロペンチル)−((R)−1−フェニル−エチル)−アミン(2.10g、7.75mmol)を、メタノール(75ml)および酢酸(1ml)にアルゴンの雰囲気下溶解する。10%Pd−C(0.50g)を添加し、反応混合物を室温で、5気圧の水素雰囲気下で撹拌する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタン(200ml)と0.2M NaOH(200ml)に分配する。有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);3.30(m, 1H), 1.80-0.75(m, 20H)。
表題化合物を、製法72、73、74と類似の方法を使用して製造し、カラムクロマトグラフィーで精製する(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル20:1)。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.40-7.20(m, 9H), 3.35(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.10(q, 1H), 2.40(s, 3H), 2.10(m, 1H), 2.00-1.80(m, 3H), 1.50(m, 2H), 1.20(s, 1H), 0.90(d, 3H)。
((R)−1−フェニル−エチル)−((1R,2R)−2−o−トリル−シクロペンチル)−アミン(1.55g、5.56mmol)をメタノール(100ml)および酢酸(2ml)にアルゴンの雰囲気下溶解する。10%Pd−C(0.40g)を添加し、反応混合物を室温で、1気圧の水素雰囲気下撹拌する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。残渣をジクロロメタン(200ml)と0.2M NaOH(200ml)に分配する。有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.20(m, 1H), 7.10-7.00(m, 3H), 3.50(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.25(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.75(m, 1H), 1.60(m, 1H), 1.45(m, 1H), 0.65(広いs, 2H)。
マグネシウム(0.32g、13.49mmol)を、アルゴンの雰囲気下オーブン乾燥したフラスコに入れる。THF(30ml)、続いて触媒量のヨウ素を添加する。1−ブロモ−3−エチルベンゼン(2.08g、11.24mmol)を添加し、反応混合物を穏やかに暖め、反応を開始させる。反応混合物を室温で18時間撹拌する。臭化銅ジメチルスルフィド錯体(0.23g、1.12mmol)を添加し、続いてメタリルクロライド(1.53g、16.87mmol)を滴下する(発熱反応)。反応混合物を室温で4時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチする。反応混合物を酢酸エチル(200ml)と水(200ml)に分配する。有機層を水(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.20-6.90(m, 4H), 4.70(d, 2H), 3.20(s, 2H), 2.55(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.15(m, 3H)。
ベンゾニトリル(283mg、2.75mmol)を酢酸(3ml)および濃硫酸(1ml)に溶解する。1−エチル−3−(2−メチル−アリル)−ベンゼン(400mg、2.50mmol)を滴下し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチル(100ml)と水(100ml)に分配する。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(100ml)、水(100ml)および塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル10:1)での精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.65(m, 2H), 7.50-7.40(m, 3H), 7.20(m,1H), 7.10-7.00(m, 3H), 5.75(ブロードs, 1H), 3.15(s, 2H), 2.60(q, 2H), 1.50(s, 6H), 1.15(t, 3H)。
N−[2−(3−エチル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−ベンズアミド(300mg、1.12mmol)をTHF(2ml)に溶解する。ボラン−THF錯体(THF中1M)(3.37ml、3.37mmol)を添加し、反応混合物を48時間還流する。反応混合物を濃塩酸(1ml)でクエンチし、室温で30分撹拌する。反応混合物を酢酸エチル(100ml)と2M NaOH(100ml)に分配する。有機層を水(100ml)および塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.50-6.80(m, 9H), 3.15(s, 2H), 2.60(s, 2H), 2.45(q, 2H), 1.00(t, 3H), 0.95(s, 6H)。
ベンジル−[2−(3−エチル−フェニル)−1,1−ジメチル−エチル]−アミン(220mg、0.87mmol)をメタノール(50ml)に、アルゴンの雰囲気下溶解する。10%Pd−C(50mg)を添加し、反応混合物を室温で、1気圧の水素雰囲気下撹拌する。18時間後、TLCで反応が完了したことが示される。触媒を濾取し、溶媒を真空で除去する。残渣を分配ジクロロメタン(50mL)および水(50ml)。有機層を水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.15-6.90(m, 4H), 2.60(m, 4H), 1.15(t, 3H), 1.05(s, 6H)。
Trans−2−アミノ−シクロペンタノール(1.83g、18.09mmol)、トリフェニルメチルクロライド(4.54g、16.28mmol)およびトリエチルアミン(6.30ml、45.22mmol)を、ジクロロメタン(100ml)と共にフラスコに入れる。反応混合物を18時間還流し、冷却し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル5:1)での精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.35(m, 5H), 7.10-6.95(m, 10H), 3.40(m, 1H), 2.55(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.40-0.90(m, 6H)。
Trans−2−(トリチル−アミノ)−シクロペンタノール(500mg、1.45mmol)を、アルゴンの雰囲気下、オーブン乾燥したフラスコに入れる。DMF(2.18ml)およびTHF(11ml)、続いて水素化ナトリウム(63mg、2.62mmol)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌する。4−クロロ臭化ベンジル(327mg、1.59mmol)およびヨウ化ナトリウム(20mg、0.13mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル(100ml)および水(100ml)で分配する。有機層を水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル9:1)での精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.55(m, 5H), 7.35-7.15(m, 14H), 4.45(d, 1H), 4.30(d, 1H), 3.55(m, 1H), 3.00(m, 1H), 1.85-0.60(m, 7H)。
Trans−2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−シクロペンチル−トリチル−アミン(383mg、0.82mmol)をエタノール(1.6ml)およびジクロロメタン(1.5ml)に溶解する。濃塩酸(0.1ml)を添加し、反応混合物を1.5時間還流し、冷却し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(50ml)と2M塩酸(50ml)に分配する。水性層を2M NaOHでpH12に塩基性化し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出する。有機層を水(50ml)および塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.15(m, 4H), 4.40(d, 1H), 4.30(d, 1H), 3.40(m, 1H), 3.10(m, 1H), 1.80(m, 2H), 1.60-1.40(m, 3H), 1.20(m, 1H)。
表題化合物を、(S)−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−2−クロロ−エタノールおよび(1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミンから、製法30および43と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
表題化合物を、Schaus, Scott E.;Larrow, Jay F.;Jacobsen, Eric N. Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1,2-amino Alcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides. Journal of Organic Chemistry(1997), 62(12), 4197-4199の方法により製造する。
(1R,2S)−2−アミノシクロペンタノールヒドロクロライド(10g、72.73mmol)、フタル酸無水物(10.76g、72.73mmol)およびジイソプロピルアミン(11.26g、87.27mmol)をフラスコに入れ、130℃に加熱する。2時間後、TLCで反応が完了したことが示される。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(200ml)と2M塩酸(200ml)に分配する。有機層を水(1000ml)、飽和NaHCO3(100ml)および塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル1:1)での精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.85(m, 2H), 7.70(m, 2H), 4.50(m, 1H), 4.30(m, 1H), 2.95(d, 1H), 2.45(m, 1H), 2.00(m, 3H), 1.85(m, 1H), 1.60(m, 1H)。
(1S,2R)−2−(2−ヒドロキシ−シクロペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン(7.50g、32.47mmol)を乾燥DMF(15ml)にアルゴンの雰囲気下溶解する。溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(0.78g、32.47mmol)を添加する。反応混合物を室温で30分撹拌し、次いで氷上で冷却する。臭化ベンジル(6.11g、35.71mmol)を滴下し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。TLCで反応が完了したことが示される。反応混合物を分配酢酸エチル(200ml)および水(200ml)。有機層を塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/酢酸エチル10:1)での精製後に得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.80(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.10(m, 5H), 4.65(q, 1H), 4.50(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.00(q, 1H), 2.70(m, 1H), 2.00(m, 4H), 1.50(m, 1H)。
(1S,2R)−2−(2−ベンジルオキシ−シクロペンチル)−イソインドール−1,3−ジオン(5.50g、17.13mmol)をEtOH(175ml)に溶解する。酢酸(3.08g、51.40mmol)およびヒドラジン一水和物(2.57g、51.40mmol)を添加し、反応混合物を2時間還流し、冷却し、固体を濾取し、溶媒を真空で除去する。残渣を酢酸エチル(100ml)と2M塩酸(100ml)に分配する。水性層を2M NaOHでpH12まで塩基性化し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出する。有機層を塩水(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.80(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.10(m, 5H), 4.65(q, 1H), 4.50(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.00(q, 1H), 2.70(m, 1H), 2.00(m, 4H), 1.50(m, 1H)。
表題化合物を、(1S,2R)−2−アミノシクロペンタノールヒドロクロライドから、製法86、87および88と類似の方法を使用して製造する。1H nmr(CDCl3, 400 MHz);7.80(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.10(m, 5H), 4.65(q, 1H), 4.50(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.00(q, 1H), 2.70(m, 1H), 2.00(m, 4H), 1.50(m, 1H)。
表題化合物を(R)−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−2−クロロ−エタノールおよび(1S,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミンから、製法30および43と類似の方法を使用して製造する。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
4−tert.ブトキシ−2−イソプロポキシ−7−(R)−オキシラニル−ベンゾチアゾール(13.2g、42.94mmol)および(1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミン(10.68g、55.82mmol)を、ジグリム(40ml)と共にフラスコに入れ、反応混合物を115℃で加熱する。17時間後、TLCで反応が完了したことが示される。反応混合物を冷却し、ヘプタン(200ml)と水(200ml)に分配する。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、イソプロパノールからの結晶化により精製する。MS(ES+)m/e 499(MH+)。
以下の実施例は、式XII
の化合物でもある、とりわけ好ましい式Iの化合物に関し、その製造法は後記である。表はまた特徴的質量分析データも示す([MH]+)。実施例1から5および8の化合物は、遊離塩として製造する。他の化合物は塩酸塩として製造する。
パラジウム黒(0.2g)を7−[2−(ベンジル−{2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチル}−アミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン(0.29g)のギ酸(10ml)溶液に、室温で少しずつ添加する。1時間後、触媒を濾過して除去し、濾液をCH3CO2CH2CH3と水性NaHCO3に分配する。CH3CO2CH2CH3層の蒸発、ヘキサン/CH3CO2CH2CH3からの再結晶により表題化合物を得る。MS(ES+)479。
この化合物は、製法15の生成物から、実施例1と類似の方法で製造する。MS(ES+)343。
表題化合物を、2−{ベンジル−[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチル]−アミノ}−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドおよび(2−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸O−イソプロピルから、製法10、11および12および実施例1と類似の方法にしたがい製造する。MS(ES+)375。
表題化合物を2−{ベンジル−[2−(4−イソブチル−フェニル)−エチル]−アミノ}−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドおよび(2−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸O−イソプロピルエステルから、製法10、11および12および実施例1と類似の方法により製造する。MS(ES+)387。
表題化合物を2−{ベンジル−[2−(4−イソブチル−フェニル)−エチル]−アミノ}−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドおよび(2−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸O−イソプロピルエステルから、製法10、11および12および実施例1と類似の方法により製造する。1H nmr(MeOH-d4, 400 MHz);7.16-6.97(m, 4H), 6.86(d, 1H, J = 8 Hz), 6.65(d, 1H, J = 8 Hz), 4.87-4.85(m, 1H), 3.20-3.12(m, 2H), 3.10-3.02(m, 2H), 2.89-2.87(m, 2H), 2.49-2.44(m, 2H), 1.57-1.46(m, 2H), 0.84-0.79(m, 3H)。
パラジウム黒(5g)を(R)−2−{ベンジル−[2−(4−プロピル−フェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エタノール(4.00g)のギ酸(25ml)溶液に室温で少しずつ添加する。1時間後、濾過および蒸発によりギ酸塩を得、それを沸騰酢酸エチル:MeOH(1:1)に溶解し、脱色した炭で処理し、熱濾過する。溶液を冷却し、1M HClのEt2O(10ml)溶液を添加し、溶媒を真空で除去する。固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、乾燥する。MS(ES+)m/e 373(MH+)。
表題化合物を(S)−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−2−クロロ−エタノールから、製法30および31および実施例6と類似の方法により製造する。MS(ES+)m/e 373(MH+)。
表題化合物を、2−[ベンジル−(5,6−ジエチル−インダン−2−イル)−アミノ]−N−メトキシ−N−メチル−アセトアミドおよび(2−tert−ブトキシ−5−フルオロ−フェニル)−チオカルバミン酸O−イソプロピルエステルから、製法10、11および12および実施例1と類似の方法により製造する。MS(ES+)399。
表題化合物を(R)−2−{ベンジル−[2−(3−プロピル−フェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エタノールから、実施例6と類似の方法で製造する。
以下の実施例は、式XIII
の化合物である、とりわけ好ましい式Iの化合物に関し、その製造法は後記である。表はまた特徴的質量分析データも示す([MH]+)。実施例12および16から18の化合物は、ギ酸塩として製造する。他の化合物はトリフルオロ酢酸塩として製造する。“製法”は、実施例の化合物の製造に使用した、上記の出発化合物の1個またはそれ以上の任意の製造法の番号である。
パラジウム黒(0.4g)を(R)−2−{ベンジル−[2−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミノ}−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エタノール(0.45g)のギ酸(5ml)溶液に、室温で少しずつ添加する。24時間後、触媒を濾過して除去する。ギ酸の蒸発および逆相クロマトグラフィー(ISOLUTE FLASH C18、0−50%シアン化メチルの水(0.1%TFA)溶液)での精製により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 405(MH+)。
(R)−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−2−(1,1−ジメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−エタノールのギ酸(10ml)溶液を室温で撹拌する。48時間後、LCMSにより反応の完了が示される。ギ酸の蒸発および逆相クロマトグラフィーでの精製(ISOLUTE FLASH C18、0−50%シアン化メチルの水(0.1%TFA)溶液)により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 359(MH+)。
パラジウム黒(0.4g)を(R)−2−{2−(3,4−ジエチル−フェニル)−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル]−アミノ}−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エタノール(製法38の生成物から、製法31と類似の方法にしたがい製造)(0.40g)のギ酸(5ml)溶液に、室温で少しずつ添加する。24時間後、触媒を濾過して除去する。ギ酸の蒸発および逆相クロマトグラフィーでの精製(ISOLUTE FLASH C18、0−50%シアン化メチルの水(0.1%ギ酸)溶液)により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 387.05(MH+)。
以下の実施例は、またX(式R1−Ar−R2またはRa−Yの)を下記表3に示す、式XIIIの化合物である、とりわけ好ましい式Iの化合物に関し、その製造法は後記である。表はまた特徴的質量分析データも示す([MH]+)。すべての化合物はトリフルオロ酢酸塩として製造する。“製法”は、実施例の化合物の製造に使用した、上記の出発化合物の1個またはそれ以上の任意の製造法の番号である。
パラジウム黒(0.4g)を、(R)−2−{ベンジル−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチル]−アミノ}−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エタノール(0.40g)のギ酸(5ml)溶液に室温で少しずつ添加する。24時間後、触媒を濾過して除去する。ギ酸の蒸発および逆相クロマトグラフィー(ISOLUTE FLASH C18、0−50%シアン化メチルの水(0.1%ギ酸)溶液)での精製により表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 385(MH+)。
(R)−2−((1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エタノール(10g、20mmol)をイソプロパノール(100ml)に溶解する。1M HCl(50ml)を添加し、反応混合物を80℃で24時間加熱する。イソプロパノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(50ml)と飽和NaHCO3に分配する。有機層を塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去する。表題化合物を、エタノールからの結晶化により精製する。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
以下の実施例は、またX(式R1−Ar−R2またはRa−Yの)を下記表4に示す、式XIIの化合物である、とりわけ好ましい式Iの化合物に関し、その製造法は後記である。表はまた特徴的質量分析データも示す([MH]+)。実施例154から157の化合物は、遊離塩基として製造する。他の化合物は、トリフルオロ酢酸塩として製造する。“製法”は、実施例の化合物の製造に使用した、上記の出発化合物の1個またはそれ以上の任意の製造法の番号である。
(R)−2−((1S,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−1−(4−tert−ブトキシ−2−イソプロポキシ−ベンゾチアゾール−7−イル)−エタノール(460mg、0.92mmol)をイソプロパノール(5ml)に溶解する。1M HCl(2.5mL)を添加し、反応混合物を80℃で24時間加熱する。イソプロパノールを真空で除去し、残渣を酢酸エチル(50ml)と飽和NaHCO3に分配する。有機層を塩水(50ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で除去して表題化合物を得る。MS(ES+)m/e 401(MH+)。
Claims (15)
- 遊離形または塩形もしくは溶媒和物形の、式I
Xは−R1−Ar−R2または−Ra−Yであり;
Arは所望によりハロ、C1−C10−アルキル、C1−C10−アルコキシまたはフェニル置換C 1 −C10−アルコキシで置換されているフェニレン基を意味し;
R1 およびR2 はArの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1 はC1−C10−アルキレンであり、R2 は水素であるか、または
R1とR2 はそれらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環を意味し;
R a は結合であるか、または所望によりヒドロキシ、C 6 −C 10 −アリールまたはC 7 −C 14 −アラルキルで置換されているC 1 −C 10 −アルキレンであり;そして
Yは所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、かつ所望によりC1−C10−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C7−C14−アラルキル、所望によりハロで置換されているC7−C14−アラルキルオキシ、または所望によりC1−C10−アルキルまたはC1−C10−アルコキシで置換されているC6−C10−アリールで置換されているC3−C10−シクロアルキル;
所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C10−アルキル、フェノキシ、C1−C10−アルキルチオ、C6−C10−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する4−から10−員ヘテロ環式環、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−C10−アルキルであるか、またはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C10−アリール;
所望によりC1−C10−アルコキシで置換されているフェノキシ;
少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、かつ所望によりC1−C10−アルキル、C6−C10−アリール、C7−C14−アラルキル、C1−C10−アルコキシカルボニルまたは4−から10−員ヘテロシクリル−C1−C10−アルキルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環;
−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C10−アルキルであり、そしてReはC1−C10−アルキルであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、かつ所望によりハロ−置換フェニルで置換されている4−から10−員ヘテロ環式環であるか、またはReは所望によりジ(C1−C10−アルキル)アミノで置換されているC6−C10−アリールスルホニルである);
−SRf(ここで、Rfは所望によりハロまたはC1−C10−ハロアルキルで置換されているC6−C10−アリールまたはC7−C14−アラルキルである);または
−CONHRg(ここで、RgはC3−C10−シクロアルキルまたはC6−C10−アリールである)である。]
で示される化合物。 - 式中、
Xが−R1−Ar−R2または−Ra−Yであり;
Arが所望によりハロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたはフェニル置換C 1 −C4−アルコキシで置換されているフェニレン基を意味し;
R1とR2がArの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1がC1−C4−アルキレンであり、R2が水素であるか、または
R1とR2が、それらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環を意味し;そして
Raが結合であるか、または所望によりヒドロキシ、C 6 −C 10 −アリールまたはC 7 −C 14 −アラルキルで置換されているC 1 −C 4 −アルキレンであり;そして
Yが所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりC1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C7−C10−アラルキル、所望によりハロで置換されているC7−C10−アラルキルオキシまたは所望によりC1−C4−アルキルもしくはC1−C4−アルコキシで置換されているC6−C8−アリールで置換されているC3−C6−シクロアルキル;
所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、フェノキシ、C1−C4−アルキルチオ、C6−C8−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する4−から8−員ヘテロ環式環、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−C4−アルキルであるか、またはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C8−アリール;
所望によりC1−C4−アルコキシで置換されているフェノキシ;
少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりC1−C4−アルキル、C6−C8−アリール、C7−C10−アラルキル、C1−C4−アルコキシカルボニルまたは4−から8−員ヘテロシクリル−C1−C4−アルキルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環;
−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C4−アルキルであり、ReはC1−C4−アルキルであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素または硫黄原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環であるか、またはReは所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されているC6−C8−アリールスルホニルである);
−SRf(ここで、Rfは所望によりハロまたはC1−C4−ハロアルキルで置換されているC6−C8−アリールまたはC7−C10−アラルキルである)であるか;または−CONHRg(ここで、RgはC3−C6−シクロアルキルまたはC6−C8−アリールである)である、
請求項1に記載の化合物。 - 式中、
Xが−R1−Ar−R2またはRa−Yであり;
Arが所望によりハロ、C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたはフェニルで置換されているC1−C4−アルコキシで置換されているフェニレン基を意味し;
R1およびR2がArの隣接炭素原子に結合しており、そして
R1がC1−C4−アルキレンであり、R2が水素であるか、または
R1とR2が、それらが結合しているAr中の炭素原子と共に5−、6−または7−員環状脂肪族環を意味し;そして
Raが結合であり、かつ
YがC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたはC2−C4−アルキニル;所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C7−C10−アラルキル、C7−C10−アラルキルオキシまたはC6−C8−アリールで置換されているC3−C6−シクロアルキル;所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、フェノキシ、C1−C4−アルキルチオ、C6−C8−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する4−から8−員ヘテロ環式環、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−C4−アルキルであるか、またはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C8−アリール;所望によりC1−C4−アルコキシで置換されているフェノキシ;少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりC1−C4−アルキル、C6−C8−アリール、C7−C10−アラルキル、C1−C4−アルコキシカルボニルまたは4−から8−員ヘテロシクリル−C1−C4−アルキルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環;−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C4−アルキルであり、ReはC1−C4−アルキルであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素または硫黄原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環であるか、またはReは所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されているC6−C8−アリールスルホニルである);−SRf(ここで、Rfは所望によりハロまたはC1−C4−ハロアルキルで置換されているC6−C8−アリールまたはC7−C10−アラルキルである)であるか;または−CONHRg(ここで、RgはC3−C6−シクロアルキルまたはC6−C8−アリールである)であるか、または、
Raが所望によりヒドロキシ、C6−C8−アリールまたはC7−C10−アラルキルで置換されているC1−C4−アルキレンであり、かつ
YがC1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシまたはC2−C4−アルキニル;所望により1個またはそれ以上のベンゼン環に縮合し、所望によりC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C7−C10−アラルキル、C7−C10−アラルキルオキシまたはC6−C8−アリールで置換されているC3−C6−シクロアルキル;所望によりハロ、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、フェノキシ、C1−C4−アルキルチオ、C6−C8−アリール、少なくとも一つの環窒素原子を有する4−から8−員ヘテロ環式環、またはNRbRc(ここで、RbおよびRcは各々独立して所望によりヒドロキシまたはフェニルで置換されているC1−C4−アルキルであるか、またはRbはさらに水素であり得る)で置換されているC6−C8−アリール;所望によりC1−C4−アルコキシで置換されているフェノキシ;少なくとも一つの環窒素または酸素原子を有し、所望によりC1−C4−アルキル、C6−C8−アリール、C7−C10−アラルキル、C1−C4−アルコキシカルボニルまたは4−から8−員ヘテロシクリル−C1−C4−アルキルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環;−NRdRe(ここで、Rdは水素またはC1−C4−アルキルであり、ReはC1−C4−アルキルであるか、またはReは少なくとも一つの環窒素または硫黄原子を有し、環が所望によりハロ−置換フェニルで置換されている4−から8−員ヘテロ環式環であるか、またはReは所望によりジ(C1−C4−アルキル)アミノで置換されているC6−C8−アリールスルホニルである);−SRf(ここで、Rfは所望によりハロまたはC1−C4−ハロアルキルで置換されているC6−C8−アリールまたはC7−C10−アラルキルである)であるか;または−CONHRg(ここで、RgはC3−C6−シクロアルキルまたはC6−C8−アリールである)である
請求項1に記載の化合物。 - 4−ヒドロキシ−7−(1−ヒドロキシ−2−{2−[4−(4−フェニル−ブトキシ)−フェニル]−エチルアミノ}−エチル)−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、
4−ヒドロキシ−7−[1−ヒドロキシ−2−(インダン−2−イルアミノ)−エチル]−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、
4−ヒドロキシ−7−{1−ヒドロキシ−2−[(R)−2−(4−メトキシ−フェニル)−1−メチル−エチルアミノ]−エチル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、
4−ヒドロキシ−7−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−イソブチル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、
4−ヒドロキシ−7−{1−ヒドロキシ−2−[2−(4−プロピル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、
4−ヒドロキシ−7−{(R)−1−ヒドロキシ−2−[2−(4−プロピル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オンヒドロクロライド、
4−ヒドロキシ−7−{(S)−1−ヒドロキシ−2−[2−(4−プロピル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オンヒドロクロライド、
7−[2−(5,6−ジエチル−インダン−2−イルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オンおよび
4−ヒドロキシ−7−{(R)−1−ヒドロキシ−2−[2−(3−プロピル−フェニル)−エチルアミノ]−エチル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オンヒドロクロライド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 7−{(R)−2−[2−(4−エトキシ−3−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オントリフルオロアセテート、
7−[(R)−2−(1,1−ジメチル−2−フェニル−エチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、
7−{(R)−2−[2−(3,4−ジエチル−フェニル)−エチルアミノ]−1−ヒドロキシ−エチル}−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン、
4−ヒドロキシ−7−{(R)−1−ヒドロキシ−2−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エチルアミノ]−エチル}−3H−ベンゾチアゾール−2−オンホルメートおよび
7−[(R)−2−((1S,2S)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 7−[(R)−2−((1S,2R)−2−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミノ)−1−ヒドロキシ−エチル]−4−ヒドロキシ−3H−ベンゾチアゾール−2−オン
である、請求項1に記載の化合物。 - 医薬として使用される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- 活性成分として請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- 活性成分として請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物を、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤と組み合わせて、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
- β2-アドレノレセプターの活性化により予防または軽減される症状の処置用医薬の製造のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 閉塞性または炎症性気道疾患の処置用医薬の製造のための請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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