ES2331879T3 - Derivados de benzotiazol que tienen actividad agonista del adrenoreceptor beta-2. - Google Patents

Derivados de benzotiazol que tienen actividad agonista del adrenoreceptor beta-2. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula I **(Ver fórmula)** en forma libre, de una sal o de un solvato, en donde X es -R1-Ar-R2 o -Ra-Y; Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, alcoxi C1- C10-alquilo C1-C10, fenilo, alquilo C1-C10 sustituido por fenilo, alcoxi C1-C10 sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo C1-C10 o por fenilo sustituido por alcoxi C1-C10; R1 y R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes en Ar, y o bien R1 es alquileno C1-C10 y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10 o halógeno o R1 y R2 junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros; Ra es un enlace o alquileno C1-C10 opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1- C10, arilo C6-C10 o aralquilo C7-C14; y Y es cicloalquilo C3-C10 opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10, aralquilo C7-C14, aralquiloxi C7-C14 o arilo C6-C10, donde cicloalquilo C3-C10, aralquilo C7-C14, aralquiloxi C7-C14 o arilo C6-C10 están opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10 o haloalquilo C1-C10; arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, fenoxi, alquiltio C1-C10, arilo C6-C10, un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, o por NRbRc donde Rb y Rc son independientemente cada uno alquilo C1- C10 opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C1-C10 o fenilo o Rb puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10 o por fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C1-C10 o alcoxi C1-C10; un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por halo, alquilo C1-C10, alcoxi C1-C10, haloalquilo C1-C10, arilo C6-C10, aralquilo C7-C14, aralquiloxi C7-C14, alcoxicarbonilo C1-C10 o un heterociclilalquilo C1-C10 de 4 a 10 miembros; -NRdRe donde Rd es hidrógeno o alquilo C1-C10 y Re es alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido por hidroxi, o Re es arilo C6-C10 opcionalmente sustituido por halo, o Re es un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo cuyo anillo está opcionalmente sustituido por fenilo o fenilo sustituido por halo o Re es arilsulfonilo C6-C10 opcionalmente sustituido por alquilamino C1- C10 o di(alquil C1-C10)amino; -SRf donde Rf es arilo C6-C10 o aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido por halo, alquilo C1-C10, alcoxi C1- C10 o haloalquilo C1-C10; o -CONHRg donde Rg es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10 o arilo C6-C10.

Description

Derivados de benzotiazol que tienen actividad agonista del adrenoreceptor \beta-2.
Esta invención se relaciona con compuestos orgánicos, con su preparación y con el uso como compuestos farmacéuticos.
La patente estadounidense No. 5.648.370 describe derivados arilalquilaminoalquilo que se dice que son agonistas del \beta_{2}-adrenoreceptor y agonistas de la dopamina DA_{2} y útiles para el tratamiento de enfermedades obstructivas reversible de las vías respiratorias.
En Suzuki y colaboradores, Inflamn. Res. 2000 y Suzuki y colaboradores, Bio. & Med. Chem. Let., 1999 se describe un compuesto denominado S1319. Este compuesto, a saber, la 4-hidroxi-7-[1-(1-hidroxi-2-metilamino)etil]-1,3-benzotiazol-2(3H)-ona, es un agonista del \beta_{2}-adrenoreceptor de corta acción que se aísla de la esponja marina Dysidea sp. del sudoeste del Japón.
En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I
1
en forma libre, de una sal o de un solvato, en donde
\quad
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R_{a}-Y;
\quad
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o por fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10};
\quad
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de carbono adyacentes en Ar, y
\quad
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{10} y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o halógeno o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros;
\quad
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14}; y
\quad
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o arilo C_{6}-C_{10}, donde cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o arilo C_{6}-C_{10} están opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o haloalquilo C_{1}-C_{10};
\quad
arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10} o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno;
\quad
fenoxi opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o por fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10};
\quad
un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10} o un heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros;
\quad
-NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, o R^{e} es arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo cuyo anillo está opcionalmente sustituido por fenilo o fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por alquilamino C_{1}-C_{10} o di(alquil C_{1}-C_{10})amino;
\quad
-SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o haloalquilo C_{1}-C_{10}; o
\quad
-CONHR^{g} donde R^{g} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los términos utilizados en la descripción tienen el siguiente significado:
\quad
"Halo" o "halógeno" como se lo utiliza aquí denota un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente grupo VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, que puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o iodo. Preferiblemente halo o halógeno es flúor o cloro.
\quad
"alquilo C_{1}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota alquilo ramificado o de cadena recta que contiene de uno a diez átomos de carbono, que puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo de cadena recta o ramificada, hexilo de cadena recta o ramificada, heptilo de cadena recta o ramificada, octilo de cadena recta o ramificada, nonilo de cadena recta o ramificada, o decilo de cadena recta o ramificada. Preferiblemente, alquilo C_{1}-C_{10} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\quad
"alquileno C_{1}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota un alquileno de cadena recta o ramificada que contiene de uno a diez átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno, metiletileno, tetrametileno, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, pentileno de cadena recta o ramificada, hexileno de cadena recta o ramificada, heptileno de cadena recta o ramificada, octileno de cadena recta o ramificada, nonileno de cadena recta o ramificada, o decileno de cadena recta o ramificada. Preferiblemente alquileno C_{1}-C_{10} es alquileno C_{1}-C_{4}, especialmente etileno o metiletileno.
\quad
"alquenilo C_{2}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de dos a diez átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, por ejemplo, etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, tert-butenilo, pentenilo de cadena recta o ramificada, hexenilo de cadena recta o ramificada, heptenilo de cadena recta o ramificada, octenilo de cadena recta o ramificada, nonenilo de cadena recta o ramificada, o decenilo de cadena recta o ramificada. Preferiblemente "alquenilo C_{2}-C_{10}" es "alquenilo C_{2}-C_{4}".
\quad
"alquinilo C_{2}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen dos a diez átomos de carbono y uno o más enlaces triples carbono-carbono, por ejemplo, etinilo, propinilo, isopropinilo, butinilo, isobutinilo, sec-butinilo, tert-butinilo, pentinilo de cadena recta o ramificada, hexinilo de cadena recta o ramificada, heptinilo de cadena recta o ramificada, octinilo de cadena recta o ramificada, noninilo de cadena recta o ramificada, o decinilo de cadena recta o ramificada. Preferiblemente "alquinilo C_{2}-C_{10}" es "alquinilo C_{2}-C_{4}".
\quad
"cicloalquilo C_{3}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo un grupo monocíclico tal como un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos, grupos alquilo C_{1}-C_{4}, o un grupo bicíclico tal como bicicloheptilo o biciclooctilo. Preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{10} es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
\quad
"haloalquilo C_{1}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota alquilo C_{1}-C_{10} como se definió aquí anteriormente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno.
\quad
"alquilamino C_{1}-C_{10}" y "di(alquil C_{1}-C_{10})amino" como se los utiliza aquí denotan amino sustituido respectivamente por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{10} como se definió aquí anteriormente, que pueden ser el mismo o diferentes. Preferiblemente alquilamino C_{1}-C_{10} y di(alquil C_{1}- C_{10})amino son respectivamente alquilamino C_{1}-C_{4} y di(alquil C_{1}-C_{4})amino.
\quad
"alquiltio C_{1}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota alquiltio C_{1}-C_{10} de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, tert-butiltio, pentiltio de cadena recta o ramificada, hexiltio de cadena recta o ramificada, heptiltio de cadena recta o ramificada, octiltio de cadena recta o ramificada, noniltio de cadena recta o ramificada, o deciltio de cadena recta o ramificada. Preferiblemente, alquiltio C_{1}-C_{10} es alquiltio C_{1}-C_{4}.
\quad
"alcoxi C_{1}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada que contiene de uno a diez átomos de carbono que puede ser, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentoxi de cadena recta o ramificada, hexiloxi de cadena recta o ramificada, heptiloxi de cadena recta o ramificada, octiloxi de cadena recta o ramificada, noniloxi de cadena recta o ramificada, o deciloxi de cadena recta o ramificada. Preferiblemente, alcoxi C_{1}-C_{10} es alcoxi C_{1}-C_{4}.
\quad
"alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota alquilo C_{1}- C_{10} como se definió aquí anteriormente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}. Preferiblemente, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10} es alcoxi C_{1}-C_{4}-alquilo C_{1}-C_{4}.
\quad
"alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota alcoxi C_{1}-C_{10} como se definió aquí anteriormente enlazado a través de un átomo de oxígeno del mismo a un grupo carbonilo.
\quad
"arilo C_{6}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota un grupo aromático carboxíclico monovalente que contiene de 6 a 10 átomos de carbono y que puede ser, por ejemplo, un grupo monocíclico tal como fenilo o un grupo bicíclico tal como naftilo. Preferiblemente arilo C_{6}-C_{10} es arilo C_{6}-C_{8}, especialmente fenilo.
\quad
"arilsulfonilo C_{6}-C_{10}" como se lo utiliza aquí denota arilo C_{6}-C_{10} como se definió aquí anteriormente enlazado a través de un átomo de carbono del mismo a un grupo sulfonilo. Preferiblemente arilsulfonilo C_{6}-C_{10} es arilsulfonilo C_{6}-C_{8}.
\quad
"aralquilo C_{7}-C_{14}" como se lo utiliza aquí denota alquilo, por ejemplo alquilo C_{1}-C_{4} como se definió aquí anteriormente, sustituido por arilo, por ejemplo arilo C_{6}-C_{10} como se definió aquí anteriormente. Preferiblemente, aralquilo C_{7}-C_{14} es aralquilo C_{7}-C_{10} tal como fenilalquilo C_{1}-C_{4}, particularmente bencilo o 2-feniletilo.
\quad
"aralquiloxi C_{7}-C_{14}" como se lo utiliza aquí denota alcoxi, por ejemplo alcoxi C_{1}-C_{4} como se definió aquí anteriormente, sustituido por arilo, por ejemplo arilo C_{6}-C_{10}. Preferiblemente, aralquiloxi C_{7}-C_{14} es aralquiloxi C_{7}-C_{10} tal como fenilalcoxi C_{1}-C_{4}, particularmente benciloxi o 2-feniletoxi.
\quad
Ar como se lo utiliza aquí puede ser, por ejemplo, fenileno que está sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, fenilo, o alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} y fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}. Preferiblemente Ar es fenileno que está sustituido o no sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por fenilo. Preferiblemente un sustituyente en Ar es para con respecto a R^{1} y el segundo y el tercer sustituyentes opcionales en Ar son meta con respecto a R^{1}.
\quad
"anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo" como se lo utiliza aquí puede ser, por ejemplo, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, tiofeno, tiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina, piperidina, piperazina, triazina, oxazina, morfolino, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indano o indeno. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen tiazol, pirrolidina, piperidina, azacicloheptano e isoxazol.
\quad
"heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros" denota alquilo, por ejemplo alquilo C_{1}- C_{10} como se definió aquí anteriormente, sustituido por un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros como se definió aquí anteriormente. Preferiblemente, heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros es alquilo C_{1}-C_{4} sustituido por un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo.
\quad
"Opcionalmente sustituido" como se lo utiliza aquí significa que el grupo al cual se hace referencia puede estar sustituido en una o más posiciones por una o cualquier combinación de los radicales enlistados después.
\quad
R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los cuales se encuentran unidos como un anillo cicloalifático pueden ser, por ejemplo, un anillo ciclopentano, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{4}, un anillo ciclohexano, opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{4}, o un anillo de cicloheptano, preferiblemente un anillo de ciclopentano.
A todo lo largo de esta descripción y en las reivindicaciones que van a continuación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "incluye", o variaciones tales como "contiene" o "comprende", se entenderá que implican la inclusión de un entero establecido o etapa o grupo de enteros o de etapas pero no la exclusión de ningún otro entero o etapa o grupo de enteros o etapas. Los compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato incluyen aquellos en donde
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o por alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo;
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{10} y R^{2} es hidrógeno,
o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar a los cuales están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C_{6}- C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14}; y
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10}; arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}; un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10} o por un heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros; -NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} y Re es alquilo C_{1}-C_{10}, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo cuyo anillo está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por di(alquil C_{1}-C_{10})amino;
-SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo o haloalquilo C_{1}-C_{10}; o
-CONHR^{g} donde R^{g} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{10},
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato incluyen a aquellos en donde
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}- C_{4} o por alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por fenilo;
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{4} y R^{2} es hidrógeno,
o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros, especialmente un anillo cicloalifático de 5 miembros;
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C_{6}-C_{8} o aralquilo C_{7}-C_{10}; y
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{10}, aralquiloxi C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, o por arilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}; arilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{8}, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}; un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{8}, aralquilo C_{7}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o por un heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4 a 8 miembros; -NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de azufre en el anillo el cual está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por di(alquil C_{1}-C_{4})amino; -SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{8} o aralquilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo o haloalquilo C_{1}-C_{4}; 
\hbox{o
-CONHR ^{g}  donde R ^{g}  es cicloalquilo
C _{3} -C _{6}  o  arilo
C _{6} -C _{8} .}
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato, en donde
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o por fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}; R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{10} y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o halógeno o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 o 7 miembros;
R^{a} es un alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14}; y
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{1}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o haloalquilo C_{1}-C_{10};
\quad
arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10} o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno;
\quad
fenoxi opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o por fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10};
\quad
un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10} o un heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros;
\quad
-NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, o R^{e} es arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo el cual está opcionalmente sustituido por fenilo o fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por alquilamino C_{1}-C_{10} o di(alquil C_{1}-C_{10})-amino;
\quad
-SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o haloalquilo C_{1}-C_{10}; o
\quad
-CONHR^{g} donde R^{g} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato incluyen a aquellos en donde
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o por alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo;
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{10} y R^{2} es hidrógeno,
o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C_{6}- C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14}; y
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o arilo C_{6}-C_{10}; arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}; un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo; estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}- C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10} o por un heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros;
-NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{10}, o R^{e} es a anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo el cual está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por di(alquil C_{1}-C_{10})amino; -SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo o haloalquilo C_{1}-C_{10}; o -CONHR^{g} donde R^{g} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato incluyen a aquellos en donde
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o R^{a}-Y;
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}- C_{4} o por alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por fenilo;
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{4} y R^{2} es hidrógeno,
o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros, especialmente un anillo cicloalifático de 5 miembros;
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C_{6}-C_{8} o aralquilo C_{7}-C_{10}; y
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{10}, aralquiloxi C_{7}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{8}; arilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{8}, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}- C_{4}; un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{8}, aralquilo C_{7}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o por un heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de_{ }4 a 8 miembros; -NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}- C_{4} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de azufre en el anillo el cual está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por di(alquil C_{1}-C_{4})amino;-SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{8} o aralquilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo o haloalquilo C_{1}-C_{4}; o -CONHR^{g} donde R^{g} es cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{8}.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula II
2
en forma libre o de sal o de solvato, donde
\quad
Ar denota a grupo fenileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8}, o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo C_{1}-C_{8} o por fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8},
\quad
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
\quad
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{8} y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o halógeno o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros.
Compuestos más preferidos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato incluyen a aquellos de fórmula III
3
en forma libre o de sal o de solvato, donde R^{1} es alquileno C_{2}-C_{4} y R^{2} es hidrógeno, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos sobre el anillo de benceno indicado denotan un anillo cicloalifático de 5 miembros, R^{3} y R^{6} son cada uno hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por fenilo y R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}. Los compuestos especialmente preferidos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato incluyen a aquellos de fórmula II donde R^{1} es alquileno C_{2}-C_{3}, R^{2}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son cada uno hidrógeno, y R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por fenilo, y aquellos donde R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos sobre el anillo de benceno indicado denotan un grupo ciclopentilo fusionado al anillo de benceno, R^{3} y R^{6} son cada uno hidrógeno y R^{4} y R^{5} son independientemente cada uno hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
Los compuestos representados por las fórmulas I, II o III son capaces de formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I incluyen a aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido maléico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula I por medio de procedimientos conocidos para formación de sales.
En las fórmulas I, II y III, el átomo de carbono alfa con respecto al anillo fenólico porta un grupo hidroxi y por lo tanto es asimétrico, ya que los compuestos existen en formas isoméricas individuales ópticamente activas o como mezclas de los mismos, por ejemplo como mezclas racémicas o diastereoméricas. La invención abarca tanto isómeros individuales R y S ópticamente activos así como mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diastereoméricas de los mismos.
Los compuestos específicos especialmente preferidos de las fórmulas I, II o III son aquellos descritos aquí más adelante en los Ejemplos.
La presente invención también proporciona un proceso parta la preparación de compuestos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato que comprende:
(i)
ya sea (A) la reacción de un compuesto de fórmula IV
4
\quad
donde X es como se definió aquí anteriormente y R^{7} denota un grupo protector, para reemplazar R^{7} por hidrógeno, o (B) la reacción de un compuesto de fórmula V
5
\quad
donde X y R^{7} son como se definió aquí anteriormente y R^{8} y R^{9} denotan cada uno independientemente un grupo protector, para convertir los grupos R^{7}, R^{8} y R^{9} en hidrógeno; y
(ii)
la recuperación del compuesto de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato.
Donde se hace referencia aquí a grupos funcionales protegidos o a grupos de protección, se pueden escoger los grupos de protección de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejemplo como se describe en Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, Second Edition, 1991, que también describe procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos de protección por hidrógeno.
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El grupo de protección R^{7} puede ser, por ejemplo, un grupo escogido entre grupos conocidos de protección de amina. Los grupos de protección preferidos R^{7} incluyen grupos aralifáticos tales como bencilo. Los grupos de protección R^{8} y R^{9} se pueden escoger entre grupos conocidos de protección de hidroxi alcohólicos y de hidroxi fenólicos respectivamente. Los grupos preferidos R^{8} y R^{9} incluyen grupos alquilo C_{1}-C_{4}, particularmente grupos ramificados tales como isopropilo y tert-butilo.
Se puede llevar a cabo una variante (A) del proceso, por ejemplo, utilizando procedimientos conocidos para la conversión de grupos de protección de amina por hidrógeno o procedimientos análogos. Por ejemplo, donde R^{7} es un grupo bencilo puede ser convertido en hidrógeno por hidrogenólisis del compuesto de fórmula II, por ejemplo con un ácido carboxílico tal como ácido fórmico, preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio. Esta reacción de desprotección se puede llevar a cabo utilizando procedimientos como se describe aquí más adelante en los Ejemplos o en procedimientos análogos.
Se puede llevar a cabo una variante (B) del proceso utilizando procedimientos conocidos para la conversión de grupos de protección de hidroxi por hidrógeno o procedimientos análogos. Por ejemplo, donde R^{8} y R^{9} son grupos alquilo, R^{8} y R^{9} pueden ser convertidos en hidrógeno por medio de hidrogenólisis de los compuestos de fórmula IV, por ejemplo con un ácido carboxílico tal como ácido fórmico preferiblemente en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo como se describió aquí anteriormente para la conversión de R^{7} por hidrógeno, o por medio del tratamiento únicamente con un ácido tal como ácido fórmico, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético, estando en cualquier caso el compuesto resultante 2-hidroxibenzotiazol en equilibrio tautomérico con la forma benzotiazol-2-ona.
Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula VI
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donde X y R^{7} son como se definió aquí anteriormente. Se puede llevar a cabo la reducción utilizando métodos conocidos para la reducción de cetonas hasta alcoholes, o métodos análogos, incluyendo reducciones asimétricas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula VI pueden reaccionar con NaBH_{4} en un solvente inerte tal como un alcohol alifático. Las temperaturas de reacción adecuadas están entre -80ºC y 100ºC, convenientemente entre -5ºC y 5ºC. Se puede llevar a cabo la reducción utilizando procedimientos conocidos o análogos como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula V se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VII
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donde R^{8} y R^{9} son como se definió aquí anteriormente, con un compuesto de fórmula VIII
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donde X y R^{7} son como se definió aquí anteriormente. La reacción de compuestos de las fórmulas VII y VIII se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para reacciones epóxido-amina o procedimientos análogos. Opcionalmente se efectúa la reacción en un solvente orgánico inerte, convenientemente un alcohol tal como n-butanol. Las temperaturas de reacción adecuadas son, por ejemplo, de 0ºC para la temperatura de reflujo del solvente. Se puede llevar a cabo convenientemente la reacción utilizando un procedimiento como el descrito aquí más adelante en los Ejemplos, o en forma análoga.
Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula IX
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donde X, R^{7}, R^{8} y R^{9} son como se describió aquí anteriormente, con ácido clorhídrico concentrado o ácido bromhídrico. Se lleva a cabo preferiblemente la reacción en un solvente orgánico inerte tal como un alcohol alifático.
Los compuestos de fórmula VII y VIII se pueden preparar por medio de métodos conocidos o en forma análoga como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula IX se pueden preparar por medio de la reacción de un compuesto de fórmula X
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donde Q es flúor o cloro y R^{8} y R^{9} son como se definió aquí anteriormente, con una base fuerte, tal como un alquillitio, NaNH_{2} o tert-butóxido de potasio o una mezcla de dos o más de los mismos, y un compuesto de fórmula XI
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donde X y R^{7} son como se definió aquí anteriormente. Preferiblemente se lleva a cabo la reacción en un solvente orgánico inerte, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano (THF). Las temperaturas de reacción adecuadas pueden ser, por ejemplo, de -80ºC a 80ºC. Se puede llevar a cabo la reacción utilizando un procedimiento como se describe aquí más adelante en los Ejemplos o en procedimientos análogos.
Los compuestos de las fórmulas X y XI se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos o en forma análoga, tal como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula I en forma libre se pueden convertir en sales, y viceversa, en una forma convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o de solvatos que contienen un solvente utilizado para cristalización. Los compuestos de fórmula I se pueden recuperar de las mezclas de reacción y ser purificados en una forma convencional. Se pueden obtener isómeros, tales como enantiómeros, en una forma convencional, por ejemplo por medio de cristalización fraccionada o síntesis asimétrica a partir de los correspondientes materiales de partida sustituidos en forma asimétrica, por ejemplo ópticamente activos.
Los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato son útiles como compuestos farmacéuticos.
Por lo tanto, la invención también proporciona un compuesto de fórmula I en forma libre o de sal para uso como un compuesto farmacéutico. Los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal, de ahora en adelante denominados alternativamente como "agentes de la invención", tienen buena actividad agonista de \beta_{2}-adrenoreceptor. La actividad agonista de \beta_{2}, al inicio de la acción y duración de la acción de los agentes de la invención se puede analizar utilizando una franja de tráquea de conejillo de indias en un ensayo in vitro de acuerdo con el procedimiento de R. A. Coleman y A. T. Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71- 86. La potencia de enlazamiento se puede medir por medio de un ensayo clásico de enlazamiento por filtración de acuerdo con el procedimiento de Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna y colaboradores, John Wiley & Son, Inc, 1998), o por determinación de cAMP en células que expresan al \beta_{2}-adrenoceptor, de acuerdo al procedimiento de B. January y colaboradores, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998). Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 4, 5 y 79 que se presentan aquí más adelante tienen valores de Ki (\beta_{2}) de 0,3 nM, 1,6 nM, 18,8 nM, 14,8 nM y 2,5 nM respectivamente.
Los agentes de la invención tienen comúnmente un inicio rápido de la acción y tienen una acción de estimulación prolongada sobre el \beta_{2}-adrenoceptor, teniendo los compuestos de los Ejemplos que se presentan más adelante una duración de la acción del orden hasta de 24 horas. Los compuestos de los Ejemplos 4 y 5 tienen T(50%) veces (en minutos) de 403 y 326 respectivamente con una concentración de 10 nM en el ensayo con una franja de tráquea de conejillo de indias, donde T(50%) es el tiempo para que decaiga la inhibición de la contracción hasta el 50% de su valor máximo.
En relación con su actividad agonista de \beta_{2}, los agentes de la invención son adecuados para ser usados en el tratamiento de cualquier condición que sea evitada o aliviada por la activación del \beta2-adrenoreceptor. En vista de su prolongada actividad agonista de \beta_{2}, los agentes de la invención son útiles en la relajación del músculo liso bronquial y el alivio de la broncoconstricción. El alivio de la broncoconstricción se puede medir en modelos tales como los modelos de pletismografía in vivo de Chong y colaboradores, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann y colaboradores, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775 y en modelos análogos. Los agentes de la invención son útiles por lo tanto en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.
En vista de su prolongada acción, es posible administrar los agentes de la invención una vez al día en el tratamiento de tales enfermedades. En otro aspecto, los agentes de la invención exhiben comúnmente características que indican una baja incidencia de efectos secundarios que normalmente se encuentran con agonistas de \beta2 tales como taquicardia, temblor y desasosiego, siendo por lo tanto tales agentes adecuados para uso en tratamientos por demanda (rescate) así como tratamiento profiláctico de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias. La incidencia de efectos secundarios se puede determinar, por ejemplo, como lo describen J. R. Fozard y colaboradores, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2000) 14, 289-295.
El tratamiento de una enfermedad de acuerdo con la invención puede ser un tratamiento sintomático o profiláctico. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales se puede aplicar la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis incluyendo tanto el asma intrínseca (no alérgica) como el asma extrínseca (alérgica). Se entiende que el tratamiento del asma también abarca el tratamiento de individuos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiben síntomas de sibilancia y que son diagnosticados o pueden ser diagnosticados como "niños sibilantes", una categoría establecida de paciente de gran preocupación médica y actualmente a menudo identificados como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Por conveniencia esta condición asmática particular es denominada como "síndrome de niño sibilante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará por medio de una menor frecuencia o severidad del ataque sintomático, por ejemplo de un ataque asmático agudo o ataque broncoconstrictor, una mejora en la función pulmonar o una mejora en la hiperreactividad de las vías respiratorias. Se puede evidenciar además por medio de un menor requerimiento de otras terapias sintomáticas, es decir, una terapia para, o pretendida para restringir o abortar un ataque sintomático cuando se presenta, por ejemplo antiinflamatorio (por ejemplo con corticosteroides) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en el asma se puede lograr en particular en individuos propensos a "depresión matutina". La "depresión matutina" es un síndrome asmático reconocido, común para un porcentaje sustancial de asmáticos y caracterizado por un ataque de asma, por ejemplo entre las horas aproximadamente de las 4 a las 6 am, es decir, a una hora sustancialmente normalmente alejada de cualquier terapia para el asma sintomática previamente administrada.
Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias para las cuales se puede aplicar la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda/en adultos (ARDS), enfermedad crónica de los pulmones o de las vías respiratorias pulmonarmente obstructiva (COPD, COAD o COLD), incluida bronquitis crónica, o disnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de la terapia con otros fármacos, en particular otra terapia con un fármaco inhalado. La invención es también aplicable al tratamiento de una bronquitis de cualquier tipo o génesis incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, crupal, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las cuales se les puede aplicar la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, enfermedad de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calcicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
En relación con la actividad agonista de \beta_{2}, los agentes de la invención son también útiles en el tratamiento de una condición que requiere de la relajación del músculo liso del útero o del sistema vascular. Los agentes son por lo tanto útiles para la prevención de o el alivio de dolores de parto prematuro durante el embarazo. También son útiles en el tratamiento de urticaria crónica y aguda, psoriasis, rinitis, conjuntivitis alérgica, actinitis, fiebre del heno, y mastocitosis. Los agentes de la invención también son útiles como agentes coterapéuticos para uso en combinación con otros fármacos tales como antiinflamatorios, broncodilatadores o sustancias farmacéuticas antihistamínicas, particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias tal como aquellas mencionadas aquí anteriormente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la dosis requerida o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos. Se puede mezclar un agente de la invención con los otros fármacos en una composición farmacéutica fija o se lo puede administrar separadamente, antes, simultáneamente con, o después del otro fármaco. Tales fármacos antiinflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida o mometasona o los esteroides descritos en WO 0200679 especialmente aquellos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101, antagonistas de LTB4 tales como aquellos descritos en la patente estadounidense No. 5.451.700, antagonistas de LTD4 tales como montelukast y zafirlukast, e inhibidores de PDE4 tales como Ariflo®(GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene) y KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) y agonistas de A2a tal como aquellos descritos en EP 1052264, EP 1241176, WO 0023457, WO0077018, WO 0123399, WO 0160835, WO 0194368, WO 0200676, WO 0222630, WO 0296462, WO 0127130, WO 0127131, WO 9602543, WO 9602553, WO 9828319, WO 9924449, WO 9924450, WO 9924451, WO 9938877, WO 9941267, WO 9967263, WO 9967264, WO 9967265, WO 9967266,WO9417090, EP 409595A2 y WO0078774 y antagonistas de A2b tal como aquellos descritos en WO02/42298. Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio, paro también aquellos descritos en EP 424021, US 5171744 (Pfizer) y WO01/04118 (Almirall
Prodesfarma).
Los agentes de la invención también son útiles como agentes coterapéuticos para uso en combinación con otros agonistas de adrenoceptor beta-2, por ejemplo como una medicación de rescate. Los agonistas adecuados del adrenoreceptor beta-2 incluyen salbutamol, terbutalina, salmeterol y, especialmente, formoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de fórmula I de la publicación de la patente Internacional PCT No. WO 00/75114, cuyo documento es incorporado aquí como referencia, preferiblemente los compuestos de los Ejemplos del mismo, especialmente un compuesto de fórmula
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y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los fármacos coterapéuticos antihistamínicos incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina.
Se pueden utilizar combinaciones de agentes de la invención y esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4 o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD o, particularmente, de asma. Se pueden utilizar las combinaciones de los agentes de la invención y anticolinérgicos o agentes antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina o agonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento del asma o, particularmente, de COPD.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias que comprende la administración a un individuo, particularmente a un individuo humano, que lo requiera de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describió aquí anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describió aquí anteriormente para uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias.
Los agentes de la invención se pueden administrar por medio de cualquier ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo en forma intravenosa; en forma tópica sobre la piel, por ejemplo en el tratamiento de la psoriasis; en forma intranasal, por ejemplo en el tratamiento de la fiebre del heno; o, preferiblemente, por inhalación, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, opcionalmente junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador para este. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes convencionales o excipientes y técnicas conocidas en el arte galénico. De este modo, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tener la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden incluir aerosol u otras formulaciones
atomizables.
Cuando la composición incluye una formulación en aerosol, contiene preferiblemente, por ejemplo, un propelente de hidrofluoroalcano (HFA) tal como HFA134a o HFA227 o una mezcla de estos, y puede contener uno o más cosolventes conocidos en el arte tales como etanol (hasta un 20% en peso), y/o uno o más tensoactivos tales como ácido oleico o sorbitan trioleato, y/o uno o más agentes de carga tales como lactosa. Cuando la composición contiene una formulación seca en polvo, contiene preferiblemente, por ejemplo, al compuesto de fórmula I que tiene un diámetro de partícula hasta de 10 micrones, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución deseada de tamaño de partícula y un compuesto que ayuda a proteger contra el empeoramiento del desempaño del producto debido a la humedad. Cuando la composición incluye una formulación nebulizada, contiene preferiblemente, por ejemplo, al compuesto de fórmula I ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contiene agua, un cosolvente tal como etanol o propilén glicol y un estabilizante, que puede ser un
tensoactivo.
La invención también incluye (A) un compuesto de fórmula I como se describió aquí anteriormente en forma libre, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que contiene a tal compuesto en una forma inhalable junto con un portador farmacéuticamente aceptable en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que contiene a tal compuesto en una forma inhalable junto con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene a tal compuesto en una forma
inhalable.
Las dosis empleadas en la práctica de la invención variarán desde luego dependiendo, por ejemplo, de la condición particular a ser tratada, del efecto deseado y de la forma de administración. En general, las dosis diarias adecuadas para administración por inhalación son del orden de 0,1 a 5.000 mg.
Se ilustra la invención por medio de los siguientes Ejemplos.
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Ejemplos
Ciertos compuestos que son utilizados para preparar compuestos de los Ejemplos que no se encuentran fácilmente comercialmente disponibles se preparan de la siguiente manera:
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Preparación 1
[4-(4-fenilo-butoxi)-fenil]-acetonitrilo
Se añade 1-cloro-4-fenilbutano a una suspensión de 4-hidroxifenilacetonitrilo (1,91 g), K_{2}CO_{3} (4,64 g) y ioduro de sodio (600 mg) en acetonitrilo (30 ml) y se somete a reflujo durante 68 horas. La filtración, evaporación seguida por cromatografía flash en columna de gel de sílice, eluyente 4:1 hexano: CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, produce el compuesto del título. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 7.30 - 7.13 (m, 7H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.62 (t, J = 7 Hz, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H).
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Preparación 2
2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etilamina
Se prepara el compuesto del título (395 mg) a partir de [4-(4-fenil-butoxi)-fenilo]-acetonitrilo (500 mg) por medio del procedimiento de B. Staskun y colaboradores, J. Chem Soc. (C) 1966, 531. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 7.32 - 7.10 (m, 5H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.70 - 2.87 (br s, 2H), 2.73 - 2.45 (m, 6H), 1.77 - 1.60 (m, 4H).
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Preparación 3
Bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amina
Se prepara el compuesto del título (2,1 g) a partir de 2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etilamina por medio del procedimiento de A. F. Abdel-Magid J. Org. Chem. 1996, 61, 3849. MS (ES+) 361.
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Preparación 4
Éster tert-butílico del ácido (bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-acético
Se añade bromoacetato de butilo (4,94 ml) a una solución de bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amina (10 g) y N,N-diisopropiletilamina (10,2 ml) en tetrahidrofurano (THF) (40 ml) a 0ºC. Después de 18 horas a temperatura ambiente se divide la mezcla de reacción entre NaHCO_{3} acuoso y CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, seguido por evaporación de las capas de CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} y cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente 9:1 hexano: CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, para producir el compuesto del título. MS (ES+) 474.
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Preparación 5
Tert-butoxi-5-fluoro-fenilamina
Se agita una suspensión de óxido de platino (17 g) en una solución de 1-tert-butoxi-4-fluoro-2-nitro-benceno (225 g, preparada por el procedimiento de T. F. Woiwode y colaboradores, J. Org. Chem. 1998, 63, 9594.) en CH_{3}OH (1,5 l) bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La filtración a través de Celita y evaporación produce el compuesto del título. RMN ^{19}F (CDCl_{3}, 376 MHz); -43,4.
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Preparación 6
Ácido (bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-acético
Se agita una solución del éster tert-butílico del ácido (bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-acético (12,1 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y CF_{3}CO_{2}H (30 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente después de cuya evaporación se produce el compuesto el título. MS (ES+) 418.
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Preparación 7
1-tert-butoxi-4-fluoro-2-isotiocianato-benceno
Se añade disulfuro de carbono (38,6 ml) a una solución de 2-tert-butoxi-5-fluoro-fenilamina (58,8 g) y trietilamina (89,5 ml) en tolueno (66 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, luego se evapora. Se añaden cloroformo (200 ml) y trietilamina (44,9 ml) al residuo, que es enfriado antes de la adición de cloroformato de etilo (30,8 ml). Después de 15 minutos a 0ºC, se lava la mezcla de reacción secuencialmente con HCl acuoso 3 N, salmuera saturada, NaHCO_{3} saturado y salmuera saturada, luego se evapora para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 1.43
(s, 9H).
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Preparación 8
2-(bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-N-metoxi-N-metiylacetamida
Se añade clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,30 g) a una solución de ácido (bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-acético (12,56 g), N,N-dimetilamino piridina (3,38 g), N,O-dimetilhidroxilamina (8,09 g) y N-metilmorfolina (6,08 ml) en tetrahidrofurano (150 ml). Después de reflujo durante 4 horas, se divide la mezcla de reacción entre agua y CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}. La evaporación de las capas de CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} y cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente 9:1 hexano: CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, produce el compuesto del título. MS (ES+)
461.
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Preparación 9
Éster O-isopropílico del ácido (2-tert-butoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbámico
Se somete a reflujo una solución de 1-tert-butoxi-4-fluoro-2-isotiocianato-benceno (50,0 g) y trietilamina (31 ml) en isopropanol (170 ml) durante 48 horas. La evaporación de la mezcla de reacción seguida por cromatografía flash en columna de gel de sílice, eluyente 20:1 hexano: CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} produce el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.60 (br s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.50 - 6.87 (m, 1H), 6.67 - 6.58 (m, 1H), 5.64 - 5.50 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 6H), 1.32 - 1.25 (s, 9H).
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Preparación 10
2-(bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanona
Se añade una solución de tert-butil litio en pentano (12,3 ml, 1,7 M) a una solución del éster O-isopropílico del ácido (2-tert-butoxi-5-fluorofenil)-tiocarbámico (3,20 g) in tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC, se calienta la solución a -20ºC durante 1 hora luego se la enfría nuevamente a -78ºC y se añade una solución de 2-(bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-N-metoxi-N-metilacetamida en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC. Se calienta la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se la divide entre NH_{4}Cl acuoso y CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}. La evaporación de las capas de CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} y la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente 4:1 hexano: CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, produce el compuesto del título. MS (ES+) 665.
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Preparación 11
7-[(bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-acetil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona
Se calienta una solución de 2-(bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanona (2,49 g) en isopropanol (20 ml) y ácido bromhídrico concentrado (20 ml) a 50ºC. Después de 3 horas se divide la mezcla de reacción entre CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} y agua, y se lava la capa de CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} con NaHCO3 acuoso y luego con salmuera. La evaporación de las capas de CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} y la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente 4:1 hexano: CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, produce el compuesto del título. MS (ES+) 567.
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Preparación 12
7-[2-(bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona
Se añade en porciones NaBH_{4} (2,67 g) a una solución de 7-[(bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-acetil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,40 g) en CH_{3}OH (15 ml) a 0ºC. Después de 30 minutos se reparte la mezcla de reacción entre CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} y agua. La evaporación de las capas de CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} y la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyente 1:1 hexano: CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}, produce el compuesto del título. MS (ES+)
569.
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Preparación 13
Bencil-indan-2-ilamina
Se prepara el compuesto del título a partir de indan-2-ona por medio del procedimiento de A. F. Abdel-Magid y colaboradores, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849. MS (ES+) 224.
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Preparación 14
2-(bencil-indan-2-il-amino)-N-metoxi-N-metil-acetamida
Se prepara el compuesto del título a partir de bencil-indan-2-ilamina por medio de procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 4, 6 y 8. MS (ES+) 326.
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Preparación 15
7-[2-(bencil-{2-indan-2-il}amino)-1-hidroxietil]-4-hidroxi-3H-benzotiazolona
Se prepara el compuesto del título a partir de 2-(bencil-indan-2-il-amino)-N-metoxi-N-metilacetamida y del éster O-isopropílico del ácido (2-tertbutoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbámico utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 10, 11 y 12.
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Preparación 16
2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-N-metoxi-N-metil-acetamida
Se prepara el compuesto del título a partir de 5,6-dietil-indan-2-ilaminae (preparada por medio del procedimiento de WO 0075114) por medio de procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 3, 4, 6 y 8. MS (ES+)
382.
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Preparación 17
2-{bencil-[(R)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino}-N-metoxi-N-metil-acetamida
Se prepara el compuesto del título a partir de (R)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etilamina (R. Hett y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 1125.) por medio de procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 3, 4, 6 y 8. MS (ES+) 358.
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Preparación 18
2,2,2-trifluoro-N-fenetil-acetamida
Se añade gota a gota anhídrido trifluoroacético (64,5 ml) a una solución de fenetilamina (52 ml) y trietilamina (58 ml) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. Después de 18 horas a temperatura ambiente se lava la mezcla de reacción con ácido cítrico acuoso, salmuera y NaHCO_{3} acuoso, se seca con MgSO_{4} y se evapora para producir el compuesto del título.
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Preparación 19
2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-isobutiril-fenil)-etil]-acetamida
Se añade gota a gota cloruro de isobutirilo (19,7 ml) a una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-fenetil-acetamida (34,2 g) y cloruro de aluminio (48,2 g) en CH_{2}Cl_{2} (450 ml) a 0ºC. Después de 18 horas a temperatura ambiente se vierte la mezcla de reacción sobre hielo (2000 g), se extrae 3 veces con CH_{2}Cl_{2}, se seca con MgSO_{4} y se evapora para producir el compuesto del título que es utilizado sin purificación adicional.
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Preparación 20
2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-isobutil-fenil)-etil]-acetamida
Se agita una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-isobutiril-fenil)-etil]-acetamida (19,.4 g) en etanol (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml) durante 23 horas bajo 1 atmósfera de hidrógeno sobre un catalizador de paladio sobre carbón (1.9 g). La filtración, evaporación y purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con cloroformo, produce el compuesto del título. RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 101 MHz); 157.55, 140.90, 135.10, 130.03, 128.78, 45.40, 41.46, 34.94, 30.61, 22.72.
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Preparación 21
2-(4-isobutil-fenil)-etilamina
Se añade carbonato de potasio (18,5 g) a una solución de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-isobutilfenil)-etil]-acetamida (12,2 g) en metanol (45 ml) y agua (19 ml) a temperatura ambiente. Se calienta la mezcla a 45ºC durante 8 horas. La dilución con agua (200 ml), extracción con diclorometano, secando sobre MgSO_{4} y evaporación produce el compuesto del título. RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 101 MHz); 140.10, 137.40, 129.56, 128.94, 45.45, 43.99, 40.01, 30.45,
22.79.
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Preparación 22
Ácido {bencil-[2-(4-isobutil-fenil)-etil]-amino}-acético
Se prepara el compuesto del título a partir de 2-(4-isobutil-fenil)-etilamina por medio de procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 3, 4 y 6. MS (ES+) 326.
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Preparación 23
2-{bencil-[2-(4-isobutil-fenil)-etil]-amino}-N-metoxi-N-metil-acetamida
Se añade isobutil cloroformato (0,54 ml) a una solución de ácido {bencil-[2-(4-isobutil-fenil)-etil]-amino}-acético (1,5 g) y base de Hunig (3,61 ml) en diclorometano (21 ml) a 0ºC. Después der 2 horas se añade clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,49 g), se agita la reacción durante 30 minutos adicionales a 0ºC luego se divide entre NaHCO_{3} acuoso y CH_{2}Cl_{2}, se seca sobre MgSO_{4}, se evapora y purifica por medio de cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en CH_{2}Cl_{2}, para producir el compuesto del título. MS (ES+) 370.
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Preparación 24
2-{bencil-[2-(4-propil-fenil)-etil]-amino}-N-metoxi-N-metil-acetamida
Se prepara el compuesto del título a partir de 2,2,2-trifluoro-N-fenetil-acetamida por medio de procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 19, 20, 21, 3, 4, 6 y 22. MS (ES+) 356 (96%), 266.
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Preparación 25
N-bencil-2-(4-bromo-fenil)-acetamida
Se disuelve ácido 4-bromofenilacético (23,24 g) en diclorometano (400 ml). Se añade clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (20,70 g) seguido por DMAP (0,13 g) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade luego lentamente bencilamina (12,14 g), disuelta en diclorometano (100 ml), y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 1 hora se observa que la mezcla de reacción está completa por medio de TLC. Se lava la mezcla de reacción con HCl 1 M (3 x 200 ml), agua (3 x 200 ml) y salmuera (200 ml). Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de cristalización a partir de acetato de etilo. MS (ES+) m/e 304 (MH+ - Br^{79}) y 306 (MH+ -
Br^{81}).
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Preparación 26
N-bencil-2-(4-propil-fenil)-acetamida
Se coloca 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloro paladio (II) (0,39 g) en un balón bajo una atmósfera de argón. Se enfría el balón hasta -78ºC y luego se añade lentamente bromuro de propilcinc (200 ml, 0,5 M en THF). Se añade luego lentamente N-bencil-2-(4-bromo-fenil)-acetamida (14,48 g, 47,62 mmol), disuelta en THF (500 ml), y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 24 horas se añade más bromuro de propilcinc (10 ml, 0,5 M en THF) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 24 horas y se apaga por medio de la adición de HCl 2 M (50 ml) y luego se remueve 80-90% del solvente al vacío. Se divide el residuo entre acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml). Se lava la capa orgánica con agua (250 ml) y salmuera (250 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. La recristalización a partir de ciclohexano produce el compuesto del título. MS (ES+) m/e 268
(MH+).
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Preparación 27
Clorhidrato de bencil-[2-(4-propil-fenil)-etil]-amina
Se añade lentamente DIBAL (47,5 ml, 1,5M en tolueno) a N-bencil-2-(4-propil-fenil)-acetamida (9,50 g) en tolueno (200 ml) enfriada sobre un baño de hielo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente hasta observar que esté completa por medio de TLC. Se enfría nuevamente la mezcla de reacción sobre un baño de hielo y se la apaga por medio de la adición de agua (10 ml), se lava adicionalmente con agua (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se recoge el residuo en hexano: acetato de etilo (5:1) (100 ml) y se filtra cualquier material insoluble. Se remueve el solvente al vacío y se disuelve el residuo en Et_{2}O. Se añade HCl 1 M en Et_{2}O (30 ml) y se obtiene el compuesto del título por filtración. MS (ES+) m/e 254 (MH+).
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Preparación 28
1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanona
Se añade gota a gota tert-butillitio (22,7 ml, 1,7 M en pentano) a una solución del éster O-isopropílico del ácido (2-tert-butoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbámico (5,00 g) en THF (20 ml) a -78ºC. Luego se le permite a esta solución calentarse hasta -20ºC y se añade una mezcla seca de cloruro de litio (2,12 g) y cianuro de cobre (I) (2,24 g) en THF (50 ml). Después de 15 minutos se añade cloruro de cloroacetilo (4,36 g) y se le permite a la mezcla de reacción calentarse hasta 0ºC. Se mantiene esta temperatura durante 1 hora y luego se apaga la mezcla de la reacción por medio de la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado (5 ml). Se divide la mezcla de la reacción entre acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml). Se lava la capa orgánica con agua (250 ml) y salmuera (250 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 10:1). MS (ES+) m/e 341 (MH+).
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Preparación 29
(R)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanol
Se añade gota a gota el complejo borano-THF, (14,64 ml, 1 M en THF) a una solución de (1R, 2S)-(+)-1-amino-2-indanol (0,22 g) en THF (50 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añade luego gota a gota una solución de 1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanona (5,00 g) en THF (50 ml) durante un período de 1 hora. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante otros 15 minutos y luego se la apaga por medio de la adición de H_{2}SO_{4} 0,2 M (5 ml). Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (200 ml) y H_{2}SO_{4} 0,2 M (200 ml). Se lava la capa orgánica con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 344 (MH+).
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Preparación 30
4-tert-butoxi-2-isopropoxi-7-(R)-oxiranil-benzotiazol
Se somete a reflujo durante 48 horas una mezcla de (R)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanol (4,70 g) y carbonato de potasio (7,48 g) en acetona (250 ml). Se le permite a la mezcla de reacción enfriarse, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 308 (MH+).
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Preparación 31
(R)-2-{bencil-[2-(4-propil-fenil)-etil]-amino}-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanol
Se agita a 110ºC una solución de 4-tert-butoxi-2-isopropoxi-7-(R)-oxiranil-benzotiazol (3,50 g) y bencil-[2-(4-propil-fenil)-etil]-amina (3,03 g) en 1-butanol (25 ml). Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 10:1). MS (ES+) m/e 561 (MH+).
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Preparación 32
(S)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanol
Se prepara el compuesto del título por medio de un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 29 utilizando el complejo Borano-THF, (14,64 ml, 1 M en THF), (1S, 2R)-(-)-1-amino-2-indanol (0,22 g) y 1-(4-tertbut-oxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloroetanona (5,00 g). MS (ES+) m/e 344 (MH+).
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Preparación 33
Ácido (5,6,7,8-Tetrahidro-naftalen-2-il)-acético
Se prepara el compuesto del título a partir de 6-acetiltetralina por medio del procedimiento de G. Giardina y colaboradores, J. Med. Chem. 1994, 37, 3482. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.00 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.75 (m, 4H), 1.75 (m, 4H).
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Preparación 34
N-Bencil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida
Se prepara el compuesto del título por medio de un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 25 utilizando el ácido (5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)-acético. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.30 - 7.15 (m, 5H), 7.05 - 6.90 (m, 3H), 5.70 (br s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.70 (m, 4H), 1.75 (m, 4H).
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Preparación 35
Clorhidrato de bencil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-amina
Se prepara el compuesto del título por medio de un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 27 utilizando N-bencil-2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 9.40 (br s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.00-6.85 (m, 3H), 4.10 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 4H), 1.70 (m, 4H).
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Preparación 36
(R)-2-{Bencil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-amino}-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxibenzotiazol-7-il)-etanol
Se prepara el compuesto del título por medio de un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 31 utilizando Bencil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-amina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.35 - 7.20 (m, 5H), 7.00 - 6.95 (m, 3H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 2.85 (m, 6H), 2.70 (m, 4H), 1.75 (m, 4H), 1.45 (m, 6H), 1.35 (s, 9H).
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Preparación 37
1-(3,4-Dietil-fenil)-etanona
Se añaden gota a gota 1,2-dietilbenceno (9,24 g, 69 mmol) y cloruro de acetilo (5,42 g, 69 mmol) a AlC1_{3} (20,63 g, 155 mmol) en nitrometano (50 ml) durante 30 minutos. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se añaden 200 g de hielo y 15 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se extrae la fase acuosa con éter, y se extraen las fases orgánicas combinadas con HCl 2 N y NaCl acuoso saturado. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.75 (d, 1H), 7.70 (d de d, 1H), 7.15 (d, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.20 (m, 6H).
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Preparación 38
Clorhidrato de bencil-[2-(3,4-dietil-fenil)-etil]-amina
Se prepara el compuesto del título a partir de 1-(3,4-dietil-fenil)-etanona utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 33, 25 y 27. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 9.40 (br s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.10 (m, 6H).
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Preparación 39
Clorhidrato de bencil-[2-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-etil]-amina
Se prepara el compuesto del título a partir del ácido (4-etoxi-3-metoxi-fenil)-acético utilizando procedimientos análogos a aquellos de Preparaciones 25 y 27. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 9.40 (br s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 6.85 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.95 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.30 (t, 4H).
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Preparación 40
(R)-2-{Bencil-[2-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-etil]-amino}-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanol
Se prepara el compuesto del título por medio de un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 31 utilizando Bencil-[2-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-etil]-amina. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.35-7.20 (m, 5H), 6.95 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 5.45 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (d, 1H), 2.90 - 2.70 (m, 6H), 1.45 (m, 9H), 1.35 (s, 9H).
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Preparación 41
1,2-Dipropilbenceno
Se coloca 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocendicloro paladio (II) (0,35 g) en un balón bajo una atmósfera de argón. Se enfría el balón a 0ºC y luego se añade lentamente bromuro de propilcinc (169,5 ml, 0,5 M en THF). Se añade luego lentamente 1,2-dibromobenceno (5,00 g, 21,19 mmol), disuelto en THF (10 ml), y se agita la mezcla de reacción a 50ºC. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 24 horas y se la apaga por medio de la adición de HCl 2 M (50 ml) y luego se remueve 80-90% del solvente al vacío. Se divide el residuo entre acetato de etilo (250 ml) y agua (250 ml). Se lava la capa orgánica con agua (250 ml) y salmuera (250 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.10 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.60 (m, 4H), 1.00 (m, 6H).
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Preparación 42
Clorhidrato de bencil-[2-(3,4-dipropil-fenil)-etil]-amina
Se prepara el compuesto del título a partir de 1,2-dipropilbenceno utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 37, 33, 25 y 27. RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO, 400 MHz); 9.40 (br s, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.10 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 1.50 (m, 4H), 0.90 (m, 6H).
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Preparación 43
(R)-1-(4-tert-Butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-(1,1dimetil-2-fenil-etilamino)-etanol
Se agita una solución de fentermina (0,728 g, 4,89 mmol) y N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (0,496 g, 2,44 mmol) en DMF seca (1 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade una solución de 4-tert-butoxi-2-isopropoxi-7-(R)-oxiranil-benzotiazol (0,75 g, 2,44 mmol) en DMF seca (1 ml) y se agita la mezcla de reacción a 80ºC. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 1:1). MS (ES+) m/e 457 (MH+).
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Preparación 44
Clorhidrato de bencil-[2-(3-propil-fenil)-etil]-amina
Se prepara el compuesto del título a partir del ácido 3-bromofenilacético utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 25, 26 y 27. MS (ES+) m/e 254 (MH+).
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Preparación 45
Clorhidrato de bencil-[2-(3-butil-fenil)-etil]-amina
Se prepara el compuesto del título a partir del ácido 3-bromofenilacético utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 25, 26 y 27. MS (ES+) m/e 268 (MH+).
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Preparación 46
N-Bencil-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamida
Se prepara el compuesto del título a partir del ácido 4-hidroxifenilacético utilizando procedimientos análogos a aquellos de la Preparación 25 y purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 2:1). MS (ES+) m/e 242 (MH+).
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Preparación 47
N-Bencil-2-(4-butoxi-fenil)-acetamida
Se suspende N-bencil-2-(4-hidroxi-fenil)-acetamida (2,00 g, 8,25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se añadieron carbonato de cesio (5,40 g, 16,58 mmol), bromuro de butilo (1,07 ml, 9,95 mmol) y finalmente yoduro potasio (0,41 g, 2,49 mmol) y se sometió a reflujo la mezcla de reacción. Se observó que la reacción estaba completa por medio de HPLC después de 16 horas. Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. La recristalización a partir de ciclohexano/acetato de etilo produce el compuesto del título. MS (ES+) m/e 298 (MH+).
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Preparación 48
Bencil-[2-(4-butoxi-fenil)-etil]-amina
Se añade el complejo Borano-THF (10 ml, 1 M en THF) a N-Bencil-2-(4-butoxi-fenil)-acetamida 1,00 g, 3,36 mmol). Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente. Se observó que la reacción estaba completa por medio de HPLC después de 3 horas. Se añade lentamente ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a la mezcla de reacción enfriada con hielo y se la somete luego a reflujo durante 1,5 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se la trata con NaOH 4 M hasta obtener una solución básica. Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene l compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 2:1). MS (ES+) m/e 284 (MH+).
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Preparación 49
Bencil-[2-(3-butoxi-fenil)-etil]-amina
Se prepara el compuesto del título a partir del ácido 3-hidroxifenilacético utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 46, 47 y 48. MS (ES+) m/e 284 (MH+).
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Preparación 50
Clorhidrato de bencil-[2-(3-pentil-fenil)-etil]-amina
Se prepara el compuesto del título a partir del ácido 3-bromofenilacético utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 25, 26 y 27. MS (ES+) m/e 282 (MH+).
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Preparación 51
Éster metílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético
Se disuelve el ácido 3-bromofenilacético (14,38 g, 66,90 mmol) en metanol (100 ml). Se añade gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se remueve 80% del solvente al vacío y se divide l mezcla de reacción entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.20 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (s, 2H)
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Preparación 52
2-(3-Bromo-fenilo)-acetamida
Se disuelve el éster metílico del ácido (3-bromo-fenil)-acético (15,33 g, 66,90 mmol) en metanol (50 ml) e hidróxido de amonio (100 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se remueve el metanol al vacío y se precipita el producto. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 214 (MH+ - Br^{79}), 216 (MH+ - Br^{81}).
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Preparación 53
2-(3'-Metoxi-bifenil-3-il)-acetamida
Se disuelve 2-(3-bromo-fenil)-acetamida (1,07 g, 5,00 mmol) en THF (30 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade ácido 2-metoxifenilborónico (0,76 g, 5,00 mmol), luego se disuelve carbonato de sodio (1,06 g, 10,00 mmol) en agua (24 ml). Se evacúa la mezcla de reacción y se carga con argón (3x). Se añade tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,29 g, 0,25 mmol) y se evacúa la mezcla de reacción y se carga con argón (3x). Se agita la mezcla de reacción a 80ºC durante 18 horas. Se extrae la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, acetato de etilo). MS (ES+) m/e 242
(MH+).
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Preparación 54
Clorhidrato de 2-(3'-metoxi-bifenil-3-il)-etilamina
Se prepara el compuesto del título a partir de 2-(3'-metoxi-bifenil-3-il)-acetamida utilizando un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 48 y tratamiento con HCl 1 M/Et_{2}O. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.30 (br s, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
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Preparación 55
Bencil-[2-(4-bromo-fenil)-1-metil-etil]-amina
Se disuelven 4-bromofenilacetona (18,30 g, 85,91 mmol) y bencilamina (9,19 g, 85,91 mmol) en etanol (100 ml). Se añade Pt-C al 5% (0,5 g) y se agita la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se filtra el catalizador y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 304 (MH+ - Br^{79}) y 306 (MH+ - Br^{81}).
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Preparación 56
Éster bencílico del ácido bencil-[2-(4-bromo-fenil)-1-metil-etil]-carbámico
Se disuelve bencil-[2-(4-bromo-fenil)-1-metil-etil]-amina (17,00 g, 55,92 mmol) en diclorometano (250 ml). Se añade trietilamina (6,21 g, 61,51 mmol), luego cloroformato de bencilo (10,49 g, 61,51 mmol), y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se lava la mezcla de reacción con HCl 2 M, agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 4:1). MS (ES+) m/e 438 (MH+ - Br^{79}) y 440 (MH+ - Br^{81}).
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Preparación 57
Éster bencílico del ácido bencil-[1-metil-2-(4-propil-fenil)-etil]-carbámico
Se prepara el compuesto del título a partir del éster bencílico del ácido bencil-[2-(4-bromo-fenil)-1-metil-etil]-carbámico utilizando un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 26 y se purifica por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 10:1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.40-6.85 (m, 16H), 5.10 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.10 (m, 3H), 0.90
(t, 3H).
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Preparación 58
1-Metil-2-(4-propil-fenil)-etilamina
Se disuelve éster bencílico del ácido bencil-[2-(4-propil-fenil)-1-metil-etil]-carbámico (4,00 g, 9,13 mmol) en metanol (100 ml) y se desprotege el compuesto por medio de la adición de una cantidad catalítica de 10% paladio sobre carbón y colocando la solución bajo una atmósfera de H_{2}. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se filtra el catalizador y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 178 (MH+).
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Preparación 59
(R)-2-(4-Metoxi-fenil)-1-metil-etilamina
Se prepara el compuesto del título por medio del procedimiento de R. Hett y colaboradores, Organic Process Research & Development (1998), 2(2), 96-99.
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Preparación 60
(S)-2-(4-Metoxi-fenil)-1-metil-etilamina
Se prepara el compuesto del título por medio del procedimiento de R. Hett y colaboradores, Organic Process Research & Development (1998), 2(2), 96-99.
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Preparación 61
1-(3-Butil-fenil)-3-cloro-propan-1-ona
Se añaden gota a gota butilbenceno (44,78 g, 334 mmol) y cloruro de propionilo (42,44 g, 334 mmol) a AlC1_{3} (22,3 g, 167,8 mmol) en nitrometano (75 ml) durante 1 hora. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, después de lo cual se añaden 400 g de hielo y 60 ml de ácido clorhídrico concentrado. Se extrae la fase acuosa con éter, y se extraen las fases orgánicas combinadas con HCl 2 N y NaCl acuoso saturado. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.85 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
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Preparación 62
6-Butil-indan-1-ona
Se disuelve 1-(3-butil-fenil)-3-cloro-propan-1-ona (65,0 g, 290 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (250 ml) y se calienta a 90ºC durante 4 horas. Se enfría la mezcla de reacción, se añade hielo (500 g), y se extrae la solución acuosa dos veces con tolueno. Se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio, NaCl acuoso saturado, se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración, se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del
título.
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Preparación 63
6-Butil-indan-1,2-diona 2-oxima
Se disuelve 6-butil-indan-1-ona (35,0 g, 186 mmol) en metanol (250 ml) y se lleva la temperatura a 40ºC. Se añade gota a gota nitrito de N-butil (21,1 g, 205 mmol), seguido por la adición de HCl concentrado (5 ml). Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 1 hora. Se lleva la reacción a temperatura ambiente y se filtra el precipitado, se lava con metanol enfriado sobre hielo y se seca para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.80 (br s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
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Preparación 64
Clorhidrato de 5-butil-indan-2-ilamina
Se disuelve 6-butil-indan-1,2-diona 2-oxima (5,00 g, 23,04 mmol) en ácido acético (75 ml) y se añade ácido sulfúrico concentrado (5 ml). Se añade 10% de Pd-C (1,00 g) y se agita la mezcla de reacción bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 3 atmósferas. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se filtra el catalizador y se torna básica la solución con NaOH 2 M. Se extrae la mezcla e reacción con acetato de etilo y se lava la capa orgánica con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se disuelve el residuo en Et_{2}O (100 ml) y se lo trata con HCl 1 M/Et_{2}O (25 ml). Se filtra el precipitado y se lo seca para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 8.50 (br s, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.80
(t, 3H).
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Preparación 65
Éster tert-butílico del ácido 2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico
Se prepara el compuesto del título a partir de 4-(2-amino-etil)-fenilamina por medio del procedimiento de WO 01/42193. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 6.95 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 4.50 (br s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
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Preparación 66
Éster tert-butílico del ácido [2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-carbámico
Se prepara el compuesto del título a partir del éster tert-butílico del ácido [2-(4-amino-fenil)-etil]-carbámico por medio de un procedimiento análogo a aquel de G. Verardo y colaboradores, Synthesis (1999), No.1, 74 - 79. MS (ES+) m/e 291 (MH+).
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Preparación 67
2-(4-Pirrolidin-1-il-fenil)-etilamina
Se prepara el compuesto del título a partir del éster tert-butílico del ácido [2-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-etil]-carbámico por medio de un procedimiento análogo a aquel de WO 01/42193. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.10 (d; 2H), 6.55 (d, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.50 (s, 2H).
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Preparación 68
2-[4-(2-Amino-etil)-fenilamino]-1-fenil-etanol
Se prepara el compuesto del título por medio del procedimiento de WO 01/42193.
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Preparación 69
Cis-Biciclopentil-2-ilamina y trans-Biciclopentil-2-ilamina
Se preparan los compuestos del título a partir de biciclopentil-2-ona por medio de procedimientos análogos a aquel de R. Hutchins y colaboradores, J. Org. Chem. 1983, 48, 3412 - 3422.
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Preparación 70
(1R,2R)-Bicyclopentyl-2-ylamine y (1S,2S)-Bicyclopentyl-2-ylamine
Se preparan los compuestos del título a partir de biciclopentil-2-ona por medio de los procedimientos de S. Hartmann y colaboradores, Eur. J. Med. Chem. 2000, 35, 377 - 392.
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Preparación 71
Cis-2-Fenil-ciclopentilamina
Se prepara el compuesto del título a partir de 2-Fenil-ciclopentanona por medio de procedimientos análogos a aquel de R. Hutchins y colaboradores, J. Org. Chem. 1983, 48, 3412 - 3422.
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Preparación 72
Trans-2-ciclohexil-ciclopentanol
Se coloca cloruro de ciclohexilmagnesio (2 M en Et_{2}O, 50 ml, 100 mmol) en un balón con THF (100 ml) bajo una atmósfera de Argón. Se añade yoduro de cobre (I) (1,90 g, 10 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añade luego gota a gota óxido de ciclopenteno (8,40 g, 100 mmol) (exotérmico). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas y se la apaga con una solución saturada de cloruro de amonio y se añade agua (200 ml). Se extrae la mezcla de la reacción con acetato de etilo (2 x 200 ml) y Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 10:1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 4.00 (s, 1H), 1.90 - 0.90
(m, 18H).
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Preparación 73
2-Ciclohexil-ciclopentanona
Se coloca 20% de PCC-Al_{2}O_{3} (103,9 g, 96,42 mmol) en un balón con tolueno (50 ml). Se añade trans-2-ciclohexil-ciclopentanol (5,40 g, 32,14 mmol) con agitación vigorosa y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de Celita y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 10:1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 2.35 - 1.00 (m, 18H).
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Preparación 74
((1R,2R)-2-Ciclohexil-ciclopentil)-((R)-1-fenil-etil)-amina
Se colocan 2-ciclohexil-ciclopentanona (4,00 g, 24,10 mmol) y D-(+)-\alpha-feniletilamina (3,50 g, 28,92 mmol) en un balón con 1,2-dicloroetano (15 ml) y ácido acético (1,73 g, 36,14 mmol). Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (7,66 g, 36,14 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se apaga la mezcla de reacción con NaOH 0,2 M (200 ml) y se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 20:1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.40 - 7.20 (m, 5H), 3.80 (q, 1H), 3.20 (t, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 - 1.15 (m, 18H), 1.05 - 0.80 (m, 3H).
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Preparación 75
(1R, 2R)-2-Ciclohexil-ciclopentilamina
Se disuelve ((1R, 2R)-2-ciclohexil-ciclopentil)-((R)-1-fenil-etil)-amina (2,10 g, 7,75 mmol) en metanol (75 ml) y ácido acético (1 ml) bajo una atmósfera de Argón. Se añade 10% de Pd-C (0,50 g) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 5 atmósferas. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se filtra el catalizador y se remueve el solvente al vacío. Se divide el residuo entre diclorometano (200 ml) y NaOH 0,2 M (200 ml). Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 3.30 (m, 1H), 1.80 - 0.75 (m, 20H).
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Preparación 76
((R)-1-Fenil-etil)-((1R, 2R)-2-o-tolil-ciclopentil)-amina
Se prepara el compuesto del título utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 72,73, 74 y se purifica por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 20:1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.40 - 7.20 (m, 9H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.10 (q, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.20 (s, 1H), 0.90 (d, 3H).
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Preparación 77
(1R, 2R)-2-o-Tolil-ciclopentilamina
Se disuelve ((R)-1-Fenil-etil)-((1R, 2R)-2-o-tolil-ciclopentil)-amina (1,55 g, 5,56 mmol) en metanol (100 ml) y ácido acético (2 ml) bajo una atmósfera de Argón. Se añade un 10% de Pd-C (0,40 g) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno con una presión de 1 atmósfera. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se filtra el catalizador y se remueve el solvente al vacío. Se divide el residuo entre diclorometano (200 ml) y NaOH 0,2 M (200 ml). Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 0.65 (s ancho, 2H).
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Preparación 78
1-Etil-3-(2-metil-alil)-benceno
Se coloca magnesio (0,32 g, 13,49 mmol) en un balón secado al horno bajo una atmósfera de Argón. Se añade THF (30 ml) seguido por una cantidad catalítica de yodo. Se añade 1-bromo-3-etilbenceno (2,08 g, 11,24 mmol) y se calienta suavemente la mezcla de reacción para iniciar la reacción. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade el complejo bromuro de cobre-sulfuro de dimetilo (0,23 g, 1,12 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de metalilo (1,53 g, 16,87 mmol) (exotérmico). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas y se apaga con solución saturada de cloruro de amonio. Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). Se lava la capa orgánica con agua (150 ml) y salmuera (150 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.20 - 6.90 (m, 4H), 4.70 (d, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.15
(m, 3H).
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Preparación 79
N-[2-(3-Etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-benzamida
Se disuelve benzonitrilo (283 mg, 2,75 mmol) en ácido acético (3 ml) y se añade ácido sulfúrico concentrado (1 ml). Se añade gota a gota 1-etil-3-(2-metil-alil)-benceno (400 mg, 2,50 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se apaga la mezcla de reacción con hielo y se la divide entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se lava la capa orgánica con hidrógenocarbonato de sodio saturado (100 ml), agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 10:1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 5.75 (s ancho, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.60 (q, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.15 (t, 3H).
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Preparación 80
Bencil-[2-(3-etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-amina
Se disuelve N-[2-(3-etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-benzamida (300 mg, 1,12 mmol) en THF (2 ml). Se añade el complejo Borano-THF (1 M en THF) (3,37 ml, 3,37 mmol) y se somete a reflujo la mezcla de reacción durante 48 horas. Se apaga la mezcla de reacción con ácido clorhídrico concentrado (1 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se divide la mezcla de reacción entre acetato de etilo (100 ml) y NaOH 2 M (100 ml). Se lava la capa orgánica con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.50 - 6.80 (m, 9H), 3.15 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.45 (q, 2H), 1.00 (t, 3H), 0.95 (s, 6H).
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Preparación 81
2-(3-Etil-fenil)-1,1-dimetl-etilamina
Se disuelve bencil-[2-(3-etil-fenil)-1,1-dimetil-etil]-amina (220 mg, 0,87 mmol) en metanol (50 ml) bajo una atmósfera de Argón. Se añade 10% de Pd-C (50 mg) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 1 atmósfera. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 18 horas. Se filtra el catalizador y se remueve el solvente al vacío. Se divide el residuo entre diclorometano (50 mL) y agua (50 ml). Se lava la capa orgánica con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.15 - 6.90 (m, 4H), 2.60 (m, 4H), 1.15 (t, 3H), 1.05 (s, 6H).
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Preparación 82
Trans-2-(Tritil-amino)-ciclopentanol
Se colocan trans-2-amino-ciclopentanol (1,83 g, 18,09 mmol), cloruro de trifenilmetilo (4,54 g, 16,28 mmol) y trietilamina (6,30 ml, 45,22 mmol) en un balón con diclorometano (100 ml). Se somete a reflujo la mezcla de la reacción durante 18 horas, se permite que se enfríe y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 5:1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.35 (m, 5H), 7.10 - 6.95 (m, 10H), 3.40 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.40 - 0.90 (m, 6H).
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Preparación 83
Trans-2-(4-Cloro-benciloxi)-ciclopentil-tritil-amina
Se coloca Trans-2-(Tritil-amino)-ciclopentanol (500 mg, 1,45 mmol) en un balón secado al horno bajo una atmósfera de argón. Se añaden DMF (2,18 ml) y THF (11 ml) seguido por hidruro de sodio (63 mg, 2,62 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añaden bromuro de 4-clorobencilo (327 mg, 1,59 mmol) y yoduro de sodio (20 mg, 0,13 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se apaga la mezcla de reacción con agua y se la divide entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se lava la capa orgánica con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 9:1).). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.55 (m, 5H), 7.35 - 7.15 (m, 14H), 4.45 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 1.85 - 0.60 (m, 7H).
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Preparación 84
Trans-2-(4-Cloro-benciloxi)-ciclopentilamina
Se disuelve Trans-2-(4-Cloro-benciloxi)-ciclopentil-tritil-amina (383 mg, 0,82 mmol) en etanol (1,6 ml) y diclorometano (1.5 ml). Se añade ácido clorhídrico concentrado (0,1 ml) y se somete a reflujo la mezcla de reacción durante 1,5 horas, se permite que se enfríe y se remueve el solvente al vacío. Se divide el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y ácido clorhídrico 2 M (50 ml). Se torna básica la capa acuosa hasta pH12 con NaOH 2 M y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lava la capa orgánica con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.15 (m, 4H), 4.40 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.60 - 1.40 (m, 3H), 1.20 (m, 1H).
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Preparación 85
(S)-2-((1S, 2S)-2-Benciloxi-ciclopentilamino)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi benzotiazol-7-il)-etanol
Se prepara el compuesto del título a partir de (S)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanol y (1S, 2S)-2-Benciloxi-ciclopentilamina utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 30 y 43. MS (ES+) m/e 499 (MH+).
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Preparación 86
Clorhidrato de (1R, 2S)-2-Aminociclopentanol
Se prepara el compuesto del título a partir del procedimiento de Schaus, Scott E.; Larrow, Jay F.; Jacobsen, Eric N. Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1,2-Amino Alcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides. Journal of Organic Chemistry (1997), 62(12), 4197 - 4199.
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Preparación 87
(1S, 2R)-2-(2-Hidroxi-ciclopentil)-isoindole-1,3-diona
Se colocan clorhidrato de (1R, 2S)-2-Aminociclopentanol (10 g, 72,73 mmol), anhídrido ftálico (10,76 g, 72,73 mmol) y diisopropilamina (11,26 g, 87,27 mmol) en un balón y se calienta a 130ºC. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 2 horas. Se permite que se enfríe la mezcla de la reacción y se la divide entre acetato de etilo (200 ml) y ácido clorhídrico 2 M (200 ml). Se lava la capa orgánica con agua (1000 ml), NaHCO_{3} saturado (100 ml) y salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 1:1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.85 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (m, 1H).
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Preparación 88
(1S, 2R)-2-(2-Benciloxi-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona
Se disuelve (1S, 2R)-2-(2-Hidroxi-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona (7,50 g, 32,47 mmol) en DMF seca (15 ml) bajo una atmósfera de argón. Se enfría la solución a 0ºC y se añade hidruro de sodio (0,78 g, 32,47 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se la enfría sobre hielo. Se añade gota a gota bromuro de bencilo (6,11 g, 35,71 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC. Se divide la mezcla de la reacción entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). Se lava la capa orgánica con salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se obtiene el compuesto del título después de purificación por medio de cromatografía flash en columna (sílice, isohexano/acetato de etilo 10:1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.80 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 4.65 (q, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.00 (q, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.50
(m, 1H).
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Preparación 89
(1S, 2R)-2-Benciloxi-ciclopentilamina
Se disuelve (1S, 2R)-2-(2-Benciloxi-ciclopentil)-isoindol-1,3-diona (5,50 g, 17,13 mmol) en EtOH (175 ml). Se añaden ácido acético (3,08 g, 51,40 mmol) e hidrazina monohidrato (2,57 g, 51,40 mmol) y se somete a reflujo la mezcla de la reacción durante 2 horas, se permite que se enfríe, se filtra cualquier sólido y se remueve el solvente al vacío. Se divide el residuo entre acetato de etilo (100 ml) y ácido clorhídrico 2 M (100 ml). Se torna básica la capa acuosa hasta pH 12 con NaOH 2 M y se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lava la capa orgánica con salmuera (100 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.80 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 4.65 (q, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.00 (q, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.50 (m, 1H).
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Preparación 90
(1R, 2S)-2-Benciloxi-ciclopentilamina
Se prepara el compuesto del título a partir del clorhidrato de (1S, 2R)-2-Aminociclopentanol utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 86, 87 y 88. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); 7.80 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.10 (m, 5H), 4.65 (q, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.00 (q, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.50 (m, 1H).
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Preparación 91
(R)-2-((1S,2R)-2-Benciloxi-ciclopentilamino)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi benzotiazol-7-il)-etanol
Se prepara el compuesto del título a partir de (R)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanol y (1S, 2R)-2-Benciloxi-ciclopentilamina utilizando procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 30 y 43. MS (ES+) m/e 499 (MH+).
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Preparación 92
(R)-2-((1S,2S)-2-Benciloxi-ciclopentilamino)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi benzotiazol-7-il)-etanol
Se colocan 4-tert-butoxi-2-isopropoxi-7-(R)-oxiranil-benzotiazol (13,2 g, 42,94 mmol) y (1S,2S)-2-Benciloxi-ciclopentilamina (10,.68 g, 55,82 mmol) en un balón con Diglyme (40 ml) y se calienta la mezcla de la reacción a 115ºC. Se observa que la reacción está completa por medio de TLC después de 17 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se la divide entre heptano (200 ml) y agua (200 ml). Se seca la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se purifica el compuesto del título por medio de cristalización a partir de isopropanol. MS (ES+) m/e 499 (MH+).
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Ejemplos 1 a 9
Los siguientes ejemplos se relacionan especialmente con compuestos preferidos de fórmula I que son también compuestos de fórmula XII
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13 
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en donde T y X son como se muestra en la siguiente tabla, estando el método de preparación descrito aquí más adelante. La tabla también muestra datos característicos de espectrometría de masas ([MH]+). Los compuestos de los Ejemplos 1 a 5 y 8 se preparan como sales libres. Los otros compuestos se elaboran como sales clorhidrato.
TABLA 1
14
Ejemplo 1
4-hidroxi-7-(1-hidroxi-2-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etilamino}-etil)-3H-benzotiazol-2-ona
Se añade negro de paladio (0,2 g) por porciones a una solución de 7-[2-(bencil-{2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etil}-amino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona (0,29 g) en ácido fórmico (10 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora se remueve el catalizador por medio de filtración y se divide el filtrado entre CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} y NaHCO_{3} acuoso. La evaporación de las capas de CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3} y la recristalización a partir de hexano/CH_{3}CO_{2}CH_{2}
CH_{3} produce el compuesto del título. MS (ES+) 479.
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Ejemplo 2
4-hidroxi-7-[1-hidroxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona
Se prepara este compuesto a partir del producto de la Preparación 15 por medio de un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 1. MS (ES+) 343.
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Ejemplo 3
4-hidroxi-7-{1-hidroxi-2-[(R)-2-(4-methoxy-fenil)-1-metil-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Se prepara el compuesto del título a partir de 2-{bencil-[(R)-2-(4-metoxi-fenil)-1-metil-etil]-amino}-N-metoxi-N-metil-acetamida y el éster O-isopropílico del ácido (2-tert-butoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbámico siguiendo procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 10, 11 y 12 y Ejemplo 1. MS (ES+) 375.
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Ejemplo 4
4-hidroxi-7-{1-hidroxi-2-[2-(4-isobutyl-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Se prepara el compuesto del título a partir de 2-{bencil-[2-(4-isobutil-fenil)-etil]-amino}-N-metoxi-N-metilacetamida y el éster O-isopropílico del ácido (2-tert-butoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbámico por medio de procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 10, 11 y 12 y Ejemplo 1. MS (ES+) 387.
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Ejemplo 5
4-hidroxi-7-{1-hidroxi-2-[2-(4-propyl-fenilo)-ethylamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-one
Se prepara el compuesto del título a partir de 2-{bencil-[2-(4-isobutil-fenil)-etil]-amino}-N-metoxi-N-metilacetamida y el éster O-isopropílico del ácido (2-tert-butoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbámico por medio de procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 10, 11 y 12 y el Ejemplo 1. RMN ^{1}H (MeOH-d_{4}, 400 MHz); 7.16 - 6.97 (m, 4H), 6.86 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 4.87 - 4.85 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 3H).
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Ejemplo 6
Clorhidrato de 4-hidroxi-7-{(R)-1-hidroxi-2-[2-(4-propyl-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Se añade negro de paladio (5 g) en porciones a una solución de (R)-2-{bencil-[2-(4-propil-fenil)-etil]-amino}-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanol (4,00 g en ácido fórmico (25 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, filtración y evaporación se produce la sal formato, que es disuelta en acetato de etilo en ebullición: MeOH (1 : 1), tratada con carbón para decoloración y filtrada en caliente. Se permite que se enfríe la solución, se añade HCl 1 M en Et_{2}O (10 ml) y se remueve el solvente al vacío. Se tritura el sólido con acetato de etilo, se filtra y se seca. MS (ES+) m/e 373 (MH+).
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Ejemplo 7
Clorhidrato de 4-hidroxi-7-{(S)-1-hidroxi-2-[2-(4-propil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Se prepara el compuesto del título a partir de (S)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-cloro-etanol por medio de procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 30 y 31 y el Ejemplo 6. MS (ES+) m/e 373 (MH+).
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Ejemplo 8
7-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona
Se prepara el compuesto del título a partir de 2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-N-metoxi-N-metil-acetamida y el éster O-isopropílico del ácido (2-tert-butoxi-5-fluoro-fenil)-tiocarbámico por medio de procedimientos análogos a aquellos de las Preparaciones 10, 11 y 12 y el Ejemplo 1. MS (ES+) 399.
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Ejemplo 9
Clorhidrato de 4-hidroxi-7-{(R)-1-hidroxi-2-[2-(3-propil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Se prepara el compuesto del título a partir de (R)-2-{bencil-[2-(3-propil-fenil)-etil]-amino}-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanol por medio de un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 6.
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Ejemplos 10 a 47
Los siguientes ejemplos se relacionan especialmente con compuestos preferidos de fórmula I que son también compuestos de fórmula XIII
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15 
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en donde X (de fórmula R^{1}-Ar-R^{2}) es como se muestra en la Tabla 2 más abajo, estando descrito aquí el método de preparación más adelante. La tabla también muestra datos característicos de espectrometría de masas ([MH]+). Se preparan los compuestos de los Ejemplos 12 y 16 a 18 como sales formato. Los otros compuestos se elaboran como sales de trifluoroacetato. "Prep." Se refiere al número de una o más de cualquiera de las Preparaciones de los compuestos de partida detallados más arriba que son utilizados para preparar al compuesto del Ejemplo.
Se analizan los compuestos por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento (hplc) con detección espectral de masas y "Tiempo de R." representa el tiempo de retención para el compuesto con "MS" como el pico base de los espectros de masas del componente que eluye en ese momento, ya sea de: la columna cromatográfica CHROMOLITH RP18 SPEEDROD^{TM} de dimensiones 50 x 4,6 mm con el sistema eluyente; A = HCOOH al 0,1% en agua, B = HCOOH al 0,1% en acetonitrilo, 5 a 95% de B en 2,5 minutos a razón de 3 ml/min a 25ºC, o, donde la lectura es seguida por un asterisco *, una columna cromatográfica CHROMOLITH RP18 SPEEDROD^{TM} de dimensiones 50 x 4,6 mm con el sistema eluyente A = TFA al 0,1% en agua, B = TFA al 0,1% en acetonitrilo, 0 a 95% de B en 2,5 minutos a razón de 3 ml/min a 25ºC.
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TABLA 2
16
TABLA 2 (continuación)
17
TABLA 2 (continuación)
18
TABLA 2 (continuación)
19 
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Ejemplo 10
Trifluoroacetato de 7-{(R)-2-[2-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil}-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2- ona
Se añade negro de paladio (0,4 g) en porciones a una solución de (R)-2-{Bencil-[2-(4-etoxi-3-metoxi-fenil)-etil]-amino}-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanol (0,45 g) en ácido fórmico (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 24 horas se remueve el catalizador por medio de filtración. La evaporación del ácido fórmico y la purificación por medio de cromatografía en fase reversa (ISOLUTE FLASH C18, 0-50% de metilcianida en agua (TFA al 0,1%)) producen el compuesto del título. MS (ES+) m/e 405 (MH+).
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Ejemplo 11
7-[(R)-2-(1,1-Dimetil-2-fenil-etilamino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona
Se agita una solución de (R)-1-(4-tert-Butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-2-(1,1dimetil-2-fenil-etilamino)-etanol en ácido fórmico (10 ml) a temperatura ambiente. Se observa que la reacción está completa por medio de LCMS después de 48 horas. La evaporación del ácido fórmico y la purificación por medio de cromatografía en fase reversa (ISOLUTE FLASH C18, 0-50% de metilcianida en agua (TFA al 0,1%)) producen el compuesto del título. MS (ES+) m/e 359 (MH+).
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Ejemplo 12
7-{(R)-2-[2-(3,4-Dietil-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona
Se añade negro de paladio (0,4 g) en porciones a una solución de (R)-2-{2-(3,4-Dietil-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil]-amino}-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanol (preparado a partir del producto de la Preparación 38 siguiendo un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 31) (0,40 g) en ácido fórmico (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 24 horas se remueve el catalizador por medio de filtración. La evaporación del ácido fórmico y la purificación por medio de cromatografía en fase reversa (ISOLUTE FLASH C18, 0-50% de metilcianida en agua (ácido fórmico al 0,1%)) producen el compuesto del título. MS (ES+) m/e 387.05 (MH+).
Los compuestos de los Ejemplos 13, 15, 19 y 32 se elaboran utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados en el Ejemplo 10.
Los compuestos de los Ejemplos 14, 20 a 31 y 33 a 47 se elaboran utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados en el Ejemplo 11.
Los compuestos de los Ejemplos 16 a 18 se elaboran utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados en el Ejemplo 12.
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Ejemplos 48 a 131
Los siguientes ejemplos se relacionan especialmente con compuestos preferidos de fórmula I que son también compuestos de fórmula XIII en donde X (de fórmula R^{1}-Ar-R^{2} o R^{a}-Y) es como se muestra en la Tabla 3 más abajo, estando el método de preparación descrito aquí más adelante. La tabla también muestra datos característicos de espectrometría de masas ([MH]+). Todos los compuestos se preparan como sales de trifluoroacetato. "Prep." se refiere al número de una o más de cualquiera de las Preparaciones de los compuestos de partida detallados más arriba que son utilizados para preparar al compuesto del Ejemplo.
Se analizan los compuestos por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento (hplc) con detección espectral de masas y "Tiempo de R." representa el tiempo de retención para el compuesto con "MS" como el pico base de los espectros de masas del componente que eluye en ese momento, ya sea de: la columna cromatográfica CHROMOLITH RP18 SPEEDROD^{TM} de dimensiones 50 x 4,6 mm con el sistema eluyente; A = HCOOH al 0,1% en agua, B = HCOOH al 0,1% en acetonitrilo, 5 a 95% de B en 2,5 minutos a razón de 3 ml/min a 25ºC, o, donde la lectura es seguida por un asterisco *, una columna cromatográfica CHROMOLITH RP18 SPEEDROD^{TM} de dimensiones 50 x 4,6 mm con el sistema eluyente A = TFA al 0,1% en agua, B = TFA al 0,1% en acetonitrilo, 0 a 95% de B en 2,5 minutos a razón de 3 ml/min a 25ºC.
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TABLA 3
20
TABLA 3 (continuación)
21
TABLA 3 (continuación)
22
TABLA 3 (continuación)
23
TABLA 3 (continuación)
24
TABLA 3 (continuación)
25
TABLA 3 (continuación)
26
TABLA 3 (continuación)
27 
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Ejemplo 48
Formato de 4-Hidroxi-7-{(R)-1-hidroxi-2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona
Se añade negro de paladio (0,4 g) en porciones a una solución de (R)-2-{bencil-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-amino}-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanol (0,40 g) en ácido fórmico (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 24 horas se remueve el catalizador por medio de filtración. La evaporación del ácido fórmico y la purificación por medio de cromatografía en fase reversa (ISOLUTE FLASH C18, 0-50% de metilcianida en agua (ácido fórmico al 0,1%)) producen el compuesto del título. MS (ES+) m/e 385 (MH+).
Los compuestos de los Ejemplos 49 a 78 se elaboran utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados en el Ejemplo 11.
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Ejemplo 79
7-[(R)-2-((1S,2S)-2-Benciloxi-ciclopentilamino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona
Se disuelve (R)-2-((1S,2S)-2-Benciloxi-ciclopentilamino)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanol (10 g, 20 mmol) en isopropanol (100 ml). Se añade HCl 1 M (50 ml) y se calienta la mezcla de la reacción a 80ºC durante 24 horas. Se remueve el isopropanol al vacío y se divide el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y NaHCO_{3} saturado. Se lava la capa orgánica con salmuera (50 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío. Se purifica el compuesto del título por medio de cristalización a partir de etanol. MS (ES+) m/e 401
(MH+).
Los compuestos de los Ejemplos 80 a 131 se elaboran utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados en el Ejemplo 11.
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Ejemplos 132 a 157
Los siguientes ejemplos se reflacionan especialmente con compuestos preferidos de fórmula I que son también compuestos de fórmula XII en donde T y X (de fórmula R^{1}-Ar-R^{2} o R^{a}-Y) son como se muestra en la Tabla 4 más abajo, estando el método de preparación descrito aquí más adelante. La tabla también muestra datos característicos de espectrometría de masas ([MH]+). Los compuestos de los Ejemplos 154 a 157 se preparan como bases libres. Los otros compuestos se elaboran como sales de trifluoroacetato. "Prep." se refiere al número de una o más de cualquiera de las Preparaciones de los compuestos de partida detallados más arriba que son utilizados para preparar al compuesto del Ejemplo.
Se analizan los compuestos por medio de cromatografía líquida de alto rendimiento (hplc) con detección espectral de masas y "Tiempo de R." representa el tiempo de retención para el compuesto con "MS" como el pico base de los espectros de masas del componente que eluye en ese momento, ya sea de: la columna cromatográfica CHROMOLITH RP18 SPEEDROD^{TM} de dimensiones 50 x 4,6 mm con el sistema eluyente; A = HCOOH al 0,1% en agua, B = HCOOH al 0,1% en acetonitrilo, 5 a 95% de B en 2,5 minutos a razón de 3 ml/min a 25ºC, o, donde la lectura es seguida por un asterisco *, una columna cromatográfica CHROMOLITH RP18 SPEEDROD^{TM} de dimensiones 50 x 4,6 mm con el sistema eluyente A = TFA al 0,1% en agua, B = TFA al 0,1% en acetonitrilo, 0 a 95% de B en 2,5 minutos a razón de 3 ml/min a 25ºC.
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TABLA 4
28
TABLA 4 (continuación)
29
TABLA 4 (continuación)
30
TABLA 4 (continuación)
31
Los compuestos de los Ejemplos 132 a 153 se elaboran utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados en el Ejemplo 11.
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Ejemplo 154
7-[(R)-2-((1S,2R)-2-Benciloxi-ciclopentilamino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona
Se disuelve (R)-2-((1S,2R)-2-Benciloxi-ciclopentilamino)-1-(4-tert-butoxi-2-isopropoxi-benzotiazol-7-il)-etanol (460 mg, 0,92 mmol) en isopropanol (5 ml). Se añade HCl 1 M (2,5 mL) y se calienta la mezcla de reacción a 80ºC durante 24 horas. Se remueve el isopropanol al vacío y se divide el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y NaHCO_{3} saturado. Se lava la capa orgánica con salmuera (50 ml), se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se remueve el solvente al vacío para producir el compuesto del título. MS (ES+) m/e 401 (MH+).
Los compuestos de los Ejemplos 155 a 157 se elaboran utilizando procedimientos que son análogos a aquellos utilizados para preparar el compuesto del Ejemplo 154.
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Referencias citadas en la descripción
Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.
Documentos de patente citados en la descripción
\bullet US 5648370 A [0002]
\bullet WO 9924449 A [0036]
\bullet WO 0200679 A [0036]
\bullet WO 9924450 A [0036]
\bullet US 5451700 A [0036]
\bullet WO 9924451 A [0036]
\bullet EP 1052264 A [0036]
\bullet WO 9938877 A [0036]
\bullet EP 1241176 A [0036]
\bullet WO 9941267 A [0036]
\bullet WO 0023457 A [0036]
\bullet WO 9967263 A [0036]
\bullet WO 0077018 A [0036]
\bullet WO 9967264 A [0036]
\bullet WO 0123399 A [0036]
\bullet WO 9967265 A [0036]
\bullet WO 0160835 A [0036]
\bullet WO 9967266 A [0036]
\bullet WO 0194368 A [0036]
\bullet WO 9417090 A [0036]
\bullet WO 0200676 A [0036]
\bullet EP 409595 A [0036]
\bullet WO 0222630 A [0036]
\bullet WO 0078774 A [0036]
\bullet WO 0296462 A [0036]
\bullet WO 0242298 A [0036]
\bullet WO 0127130 A [0036]
\bullet EP 424021 A [0036]
\bullet WO 0127131 A [0036]
\bullet US 5171744 A, Pfizer [0036]
\bullet WO 9602543 A [0036]
\bullet WO 0104118 A [0036]
\bullet WO 9602553 A [0036]
\bullet WO 0075114 A [0037] [0063]
\bullet WO 9828319 A [0036]
\bullet WO 0142193 A [0113] [0115] [0116]
Literatura citada en la descripción que no es de patente
\bulletSuzuki y colaboradores. Inflamn. Res., 2000 [0003]
\bulletSuzuki y colaboradores. Bio. & Med. Chem. Let., 1999 [0003]
\bullet T. W. Greene; P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons Inc, 1991 [0017]
\bullet R. A. Coleman; A. T. Nials. J. Pharmacol. Methods, 1989, vol. 21 (1), 71-86 [0029]
\bullet S. J. Enna y colaboradores. Current Protocols in Pharmacology. John Wiley & Son, Inc, 1998 [0029]
\bullet B. January y colaboradores. British J. Pharmacol., 1998, vol. 123, 701-711 [0029]
\bulletChong y colaboradores. J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 1998, vol. 39, 163-168 [0031]
\bulletHammelmann y colaboradores. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, vol. 156, 766-775 [0031]
\bullet J. R. Fozard y colaboradores. Pulmonary Pharmacology&Therapeutics, 2000, vol. 14, 289-295 [0032]
\bullet A. F. Abdel-Magid. J. Org. Chem., 1996, vol. 61, 3849 [0050]
\bullet T. F. Woiwode y colaboradores. J. Org. Chem., 1998, vol. 63, 9594 [0052]
\bullet A. F. Abdel-Magid y colaboradores. J. Org. Chem., 1996, vol. 61, 3849 [0060]
\bullet R. Hett y colaboradores. Tetrahedron Lett., 1997, vol. 38, 1125 [0064]
\bullet G. Giardina y colaboradores. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, 3482 [0080]
\bullet R. Hett y colaboradores. Organic Process Research & Development, 1998, vol. 2 (2), 96-99 [0107] [0108]
\bullet G. Verardo y colaboradores. Synthesis, 1999, 74-79 [0114]
\bullet R. Hutchins y colaboradores. J. Org. Chem., 1983, vol. 48, 3412-3422 [0117] [0119]
\bullet S. Hartmann y colaboradores. Eur. J. Med. Chem., 2000, vol. 35, 377-392 [0118]
\bulletSchaus, Scott E.; Larrow, Jay F.; Jacobsen, Eric N. Practical Synthesis of Enantiopure Cyclic 1,2-Amino Alcohols via Catalytic Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides. Journal of Organic Chemistry, 1997, vol. 62 (12), 4197-4199 [0134]

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula I
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32 
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en forma libre, de una sal o de un solvato, en donde
\quad
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
\quad
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o por fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10};
\quad
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de carbono adyacentes en Ar, y
\quad
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{10} y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o halógeno o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros;
\quad
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}- C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14}; y
\quad
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o arilo C_{6}-C_{10}, donde cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o arilo C_{6}-C_{10} están opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o haloalquilo C_{1}-C_{10};
\quad
arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}- C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10} o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno;
\quad
fenoxi opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o por fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10};
\quad
un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10} o un heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros;
\quad
-NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, o R^{e} es arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo cuyo anillo está opcionalmente sustituido por fenilo o fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por alquilamino C_{1}-C_{10} o di(alquil C_{1}-C_{10})amino;
\quad
-SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o haloalquilo C_{1}-C_{10}; o
\quad
-CONHR^{g} donde R^{g} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{10}.
\newpage
2. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en el cual
\quad
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
\quad
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, o por alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo;
\quad
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de carbono adyacentes en Ar, y
\quad
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{10} y R^{2} es hidrógeno,
\quad
o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros;
\quad
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C_{6}- C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14}; y
\quad
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituidos por halo, o por arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10}; arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}; un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10} o por un heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros; -NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{10}, o R^{e} es a anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo el cual está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por di(alquil C_{1}-C_{10})amino; -SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo o haloalquilo C_{1}-C_{10}; o -CONHR^{g} donde R^{g} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 2, en el cual
\quad
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
\quad
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}- C_{4} o por alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por fenilo;
\quad
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
\quad
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{4} y R^{2} es hidrógeno,
\quad
o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros, especialmente un anillo cicloalifático de 5 miembros;
\quad
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C_{6}-C_{8} o aralquilo C_{7}-C_{10}; y
\quad
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{10}, aralquiloxi C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, o por arilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4}; arilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{8}, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{4}; un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{8}, aralquilo C_{7}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o por un heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4 a 8 miembros; -NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de azufre en el anillo el cual está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por di(alquil C_{1}-C_{4})amino; -SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{8} o aralquilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo o haloalquilo C_{1}-C_{4}; o -CONHR^{g} donde R^{g} es cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo C_{6}- C_{8}.
\newpage
4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en forma libre o de sal o de solvato, en donde
\quad
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
\quad
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}-alquilo C_{1}-C_{10}, fenilo, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o por fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}; R^{1} y R^{2} están unidos a átomos de carbono adyacentes en Ar, y
\quad
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{10} y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o halógeno o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros;
\quad
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}- C_{10}, arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14}; y Y es cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituidos por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o haloalquilo C_{1}-C_{10};
\quad
arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}- C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{10} o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno;
\quad
fenoxi opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o por fenilo opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10} o alcoxi C_{1}-C_{10};
\quad
un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, haloalquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10} o un heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros;
\quad
-NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, o R^{e} es arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo cuyo anillo está opcionalmente sustituido por fenilo o fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por alquilamino C_{1}-C_{10} o di(alquil C_{1}-C_{10})amino;
\quad
-SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o haloalquilo C_{1}-C_{10}; o
\quad
-CONHR^{g} donde R^{g} es alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{10}.
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5. Un compuesto d acuerdo a la reivindicación 4, en el cual
\quad
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
\quad
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} o por alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido por fenilo;
\quad
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
\quad
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{10} y R^{2} es hidrógeno,
\quad
o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros;
\quad
R^{a} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C_{6}- C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14}; y
\quad
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{10} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, aralquiloxi C_{7}-C_{14} o arilo C_{6}-C_{10}; arilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{10} opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}-C_{10}; un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}- C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, aralquilo C_{7}-C_{14}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10} o por un heterociclilalquilo C_{1}-C_{10} de 4 a 10 miembros; -NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{10}, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo el cual está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{10} opcionalmente sustituido por di(alquil C_{1}-C_{10})amino; -SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{10} o aralquilo C_{7}-C_{14} opcionalmente sustituido por halo o haloalquilo C_{1}-C_{10}; o -CONHR^{g} donde R^{g} es cicloalquilo C_{3}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 4, en el cual
\quad
X es -R^{1}-Ar-R^{2} o -R^{a}-Y;
\quad
Ar denota un grupo fenileno opcionalmente sustituido por halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}- C_{4} o por alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por fenilo;
\quad
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
\quad
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{4} y R^{2} es hidrógeno,
\quad
o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros, especialmente un anillo cicloalifático de 5 miembros;
\quad
R^{2} es un enlace o alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi, arilo C_{6}-C_{8} o aralquilo C_{7}-C_{10}; y
\quad
Y es cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente fusionado a uno o más anillos de benceno y opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, aralquilo C_{7}-C_{10}, aralquiloxi C_{7}-C_{10} o arilo C_{6}-C_{8}; arilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por halo, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{4}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{8}, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno en el anillo, o por NR^{b}R^{c} donde R^{b} y R^{c} son independientemente cada uno alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido por hidroxi o fenilo o R^{b} puede ser adicionalmente hidrógeno; fenoxi opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1}- C_{4}; un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de oxígeno en el anillo, estando dicho anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{4}, arilo C_{6}-C_{8}, aralquilo C_{7}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} o por un heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de 4 a 8 miembros; -NR^{d}R^{e} donde R^{d} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} y R^{e} es alquilo C_{1}-C_{4}, o R^{e} es un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno o de azufre en el anillo el cual está opcionalmente sustituido por fenilo sustituido por halo o R^{e} es arilsulfonilo C_{6}-C_{8} opcionalmente sustituido por di(alquil C_{1}-C_{4})amino; -SR^{f} donde R^{f} es arilo C_{6}-C_{8} o aralquilo C_{7}-C_{10} opcionalmente sustituido por halo o haloalquilo C_{1}-C_{4}; o -CONHR^{g} donde R^{g} es cicloalquilo C_{3}-C_{6} o arilo C_{6}-C_{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 que es también un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en forma libre o de sal o de solvato, donde
\quad
Ar denota a grupo fenileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8}-alquilo C_{1}-C_{8}, o alcoxi C_{1}-C_{8} sustituido por fenilo, fenilo sustituido por alquilo C_{1}-C_{8} o por fenilo sustituido por alcoxi C_{1}-C_{8},
\quad
R^{1} y R^{2} están unidos a átomos adyacentes de carbono en Ar, y
\quad
o bien R^{1} es alquileno C_{1}-C_{8} y R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{8} o halógeno o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono en Ar al cual están unidos denotan un anillo cicloalifático de 5, 6 ó 7 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 7 que es también un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
en forma libre o de sal o de solvato, donde R^{1} es alquileno C_{2}-C_{4} y R^{2} es hidrógeno, o R^{1} y R^{2} junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos sobre el anillo de benceno indicado denotan un anillo cicloalifático de 5 miembros, R^{3} y R^{6} son cada uno hidrógeno, R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido por fenilo y R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste de:
\quad
4-hidroxi-7-(1-hidroxi-2-[2-[4-(4-fenil-butoxi)-fenil]-etilamino]-etil)-3H-benzotiazol-2-ona,
\quad
4-hidroxi-7-[1-hidroxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-3H-benzotiazol-2-ona,
\quad
4-hidroxi-7-{1-hidroxi-2-[(R)-2-(metoxi-fenil)-1-metil-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona,
\quad
4-hidroxi-7-[1-hidroxi-2-[2-(4-isobutil-fenil)-etilamino]-etil]-3H-benzotiazol-2-ona,
\quad
4-hidroxi-7-{1-hidroxi-2-[2-(4-propil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona,
\quad
Clorhidrato de 4-hidroxi-7-{(R)-1-hidroxi-2-[2-(4-propil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona,
\quad
Clorhidrato de 4-hidroxi-7-{(S)-1-hidroxi-2-[2-(4-propil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona,
\quad
7-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona y
\quad
Clorhidrato de 4-hidroxi-7-{(R)-1-hidroxi-2-[2-(3-propil-fenil)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste
de:
\quad
Trifluoroacetato de 7-[(R)-2-[2-(4-Etoxi-3-metoxi-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona,
\quad
7-[(R)-2-(1,1-Dimetil-2-fenil-etilamino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona,
\quad
7-[(R)-2-[2-(3,4-Dietil-fenil)-etilamino]-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona
\quad
Formato de 4-Hidroxi-7-{(R)-1-hidroxi-2-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilamino]-etil}-3H-benzotiazol-2-ona y
\quad
7-[(R)-2-((1S,2S)-2-Benciloxi-ciclopentilamino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 que es
\quad
7-[(R)-2-((1S,2S)-2-Benciloxi-ciclopentilamino)-1-hidroxi-etil]-4-hidroxi-3H-benzotiazol-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo a cualquier reivindicación precedente para uso como un compuesto farmacéutico.
13. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, opcionalmente junto con un diluyente farmacéuticamente aceptable o portador para el mismo.
14. Una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con una sustancia antiinflamatoria, broncodilatadora o antihistamínica, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición que es prevenida o evitada o aliviada por la activación del adrenoreceptor \beta_{2}.
16. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad obstructiva o inflamatoria de las vías respiratorias.
17. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como el reivindicado en la reivindicación 1 que comprende:
(i)
ya sea (A) la reacción de un compuesto de fórmula IV
35
\quad
donde X es como se define en la Reivindicación 1 y R^{7} denota un grupo protector, para reemplazar R^{7} por hidrógeno,
\quad
o (B) la reacción de un compuesto de fórmula V
36
\quad
donde X y R^{7} son como se definió aquí anteriormente y R^{8} y R^{9} denotan cada uno independientemente un grupo protector, para convertir los grupos R^{7}, R^{8} y R^{9} en hidrógeno; y
(ii)
la recuperación del compuesto de fórmula I en forma libre o de sal o de solvato.
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Families Citing this family (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR040962A1 (es) * 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
ES2329586T3 (es) 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0402797D0 (en) * 2004-02-09 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
AU2005224030B2 (en) 2004-03-23 2008-09-25 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
US7307076B2 (en) 2004-05-13 2007-12-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Beta agonists for the treatment of respiratory diseases
WO2005110990A1 (de) * 2004-05-13 2005-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydroxy-substituierte benzkondensierte heterozyklen als betaagonisten zur behandlung von atemwegserkrankungen
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US20080039495A1 (en) 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
WO2006014704A1 (en) * 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
US7411093B2 (en) * 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
DE102005007654A1 (de) * 2005-02-19 2006-08-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Betamimetika zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
EP2281813A1 (en) 2005-08-08 2011-02-09 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200738659A (en) * 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200740781A (en) * 2005-08-29 2007-11-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2532679B1 (en) 2005-10-21 2017-04-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
TW200745084A (en) * 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) * 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
MY146645A (en) 2006-04-21 2012-09-14 Novartis Ag Purine derivatives for use as adenosin a2a receptor agonists
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
CA2664378A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as pi3k lipid kinase inhibitors
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
CN101636379A (zh) * 2006-12-20 2010-01-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 胺衍生物及其在β2肾上腺素受体介导的疾病中的用途
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
EA016199B1 (ru) 2007-01-10 2012-03-30 Айрм Ллк Соединения и композиции как ингибиторы активирующей канал протеазы
GB0702458D0 (en) * 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
CN101646437A (zh) 2007-02-09 2010-02-10 Irm责任有限公司 作为通道活化蛋白酶抑制剂的化合物和组合物
GB0704000D0 (en) * 2007-03-01 2007-04-11 Astrazeneca Ab Salts 670
JP5244904B2 (ja) 2007-05-07 2013-07-24 ノバルティス アーゲー 有機化合物
ES2654395T3 (es) 2007-12-10 2018-02-13 Novartis Ag Análogos de amilorida espirocíclicos como bloqueantes de ENaC
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
CN102124003A (zh) 2008-06-18 2011-07-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为治疗呼吸系统疾病的β2肾上腺素受体拮抗剂的苯并噁嗪酮衍生物
EP2303266A4 (en) * 2008-06-20 2015-01-21 Astrazeneca Ab PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A 4-HYDROXY-2-OXO-2,3-DIHYDRO-1,3-BENZOTHIAZOL-7-YLE COMPOUND FOR THE MODULATION OF BETA-2-ADRENORECEPTOR ACTIVITY
US8236786B2 (en) * 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
ES2442343T3 (es) 2008-12-30 2014-02-11 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios
WO2010088335A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Novartis Ag Substituted benzimidazoles for the treatment of astrocytomas
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
BR112012003262A8 (pt) 2009-08-12 2016-05-17 Novartis Ag compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação
BR112012003709B1 (pt) 2009-08-17 2021-05-18 Intellikine Llc compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
KR20120089463A (ko) 2009-08-20 2012-08-10 노파르티스 아게 헤테로시클릭 옥심 화합물
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
BR112013021638A2 (pt) 2011-02-25 2016-08-02 Irm Llc "compostos inibidores de trk, seu uso e composições que os compreendem"
GB201107985D0 (en) 2011-05-13 2011-06-29 Astrazeneca Ab Process
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JO3192B1 (ar) * 2011-09-06 2018-03-08 Novartis Ag مركب بنزوثيازولون
WO2013038362A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag 6 - substituted 3 - (quinolin- 6 - ylthio) - [1,2,4] triazolo [4, 3 -a] pyradines as tyrosine kinase
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2014033654A1 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Novartis Ag Salts of benzothiazolone compound as beta-2-adrenoceptor agonist
WO2014132205A1 (en) * 2013-02-28 2014-09-04 Novartis Ag Formulation comprising benzothiazolone compound
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
MX2016013981A (es) 2014-04-24 2016-11-15 Novartis Ag Derivados de amino-piridina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-cinasa.
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
JP6526789B2 (ja) 2014-07-31 2019-06-05 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
WO2016027283A2 (en) * 2014-08-22 2016-02-25 Reddy G Pratap A process for preparing indacaterol and salts thereof
JP7040943B2 (ja) 2015-01-20 2022-03-23 ノバルティス アーゲー 接続された物理装置を使用したアプリケーションのロック解除およびそれらの間のデータ転送
PL3111978T3 (pl) 2015-07-03 2022-01-24 Novartis Ag Inhalator przystosowany do odczytu informacji przechowywanych w środkach przechowywania danych pojemnika
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US11708366B2 (en) 2020-08-14 2023-07-25 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091218A (en) * 1975-12-29 1978-05-23 Texaco Development Corporation Morpholine process
GB9211172D0 (en) * 1992-05-27 1992-07-08 Fisons Plc Compounds
US5648370A (en) * 1990-11-20 1997-07-15 Astra Pharmaceuticals Limited 7-(2-aminoethyl) benzothiazolones
GB9405019D0 (en) * 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
TW356468B (en) * 1995-09-15 1999-04-21 Astra Pharma Prod Benzothiazolone compounds useful as beta2-adrenoreceptor and dopamine DA2 receptor agonists process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
GB9526511D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Astra Pharma Prod Pharmaceutically active compounds
WO1999009018A1 (fr) * 1997-08-14 1999-02-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha DERIVES DE BENZOTHIAZOLONE PRESENTANT UNE ACTIVITE SELECTIVE D'AGONISTE DU RECEPTEUR β2
JP2002509119A (ja) * 1998-01-13 2002-03-26 アストラゼネカ ユーケイ リミテッド ドーパミン（Ｄ２）レセプターアゴニスト活性を有する化合物およびβ２−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物（Ｂ）を含有する薬学的組成物
SE9903995D0 (sv) * 1999-11-03 1999-11-03 Astra Ab New combination
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AR040962A1 (es) * 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE602004024383D1 (de) * 2003-05-08 2010-01-14 Theravance Inc Kristalline formen eines arylanilin-beta-2-adrenergenrezeptor-agonists
WO2005080375A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
WO2006023460A2 (en) * 2004-08-16 2006-03-02 Theravance, Inc. COMPOUNDS HAVING β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONIST AND MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
GB0426164D0 (en) * 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds

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Publication number Publication date
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ECSP055582A (es) 2005-04-18
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