ES2377486T3 - Derivados de pirrolidinio como receptores M3 muscarínicos - Google Patents

Derivados de pirrolidinio como receptores M3 muscarínicos Download PDF

Info

Publication number
ES2377486T3
ES2377486T3 ES05850334T ES05850334T ES2377486T3 ES 2377486 T3 ES2377486 T3 ES 2377486T3 ES 05850334 T ES05850334 T ES 05850334T ES 05850334 T ES05850334 T ES 05850334T ES 2377486 T3 ES2377486 T3 ES 2377486T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
hydroxy
acetoxy
pyrrolidinium
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05850334T
Other languages
English (en)
Inventor
Neil John Press
Stephen Paul Collingwood
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis Pharma GmbH
Novartis AG
Original Assignee
Novartis Pharma GmbH
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Pharma GmbH, Novartis AG filed Critical Novartis Pharma GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2377486T3 publication Critical patent/ES2377486T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula I: en forma de sal o zwitteriónica en el que cada uno de R1 y R3 es independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 es hidroxilo; R4 es alquilo C1-C4; R5 es alquilo C1 sustituido con -CO-NH-R6; R6 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Derivados de pirrolidinio como receptores M3 muscarínicos Campo de la invención Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación y a su uso como productos farmacéuticos. La solicitud de patente internacional WO 03/087094 da a conocer derivados de pirrolidinio y su uso como
antagonistas de M3 para tratar trastornos respiratorios, enfermedades urológicas, trastornos gastrointestinales y
trastornos cardiovasculares. La solicitud de patente internacional WO 98/21183 da a conocer enantiómeros puros de ésteres del ácido arilcicloalquil-hidroxicarboxílico básicos y su uso en medicamentos.
La solicitud de patente europea EP 1302458 A1 da a conocer derivados de éster y su uso como antagonistas del
receptor M3 muscarínico selectivos para tratar enfermedades del sistema respiratorio. La solicitud de patente internacional WO 05/00815 da a conocer derivados de éster y su uso como antagonistas del receptor M3 muscarínico para tratar enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos de fórmula I:
en forma de sal o zwitteriónica; en la que:
cada uno de R1 y R3 es independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es hidroxilo;
R4 es alquilo C1-C4;
R5 es alquilo C1 sustituido con –CO-NH-R6; y
R6 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los términos usados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados:
“Opcionalmente sustituido” significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido en una o más posiciones, preferiblemente una, dos o tres posiciones, mediante uno cualquiera o cualquier combinación de los radicales descritos.
“Halo” o “halógeno”, tal como se usa en el presente documento indica un elemento que pertenece al grupo 17 (anteriormente grupo VII) de la tabla periódica de los elementos, que puede ser, por ejemplo: flúor, cloro, bromo o yodo.
“Alquilo C1-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica un alquilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
“Alquileno C1-C2”, tal como se usa en el presente documento, indica alquileno de cadena lineal o ramificado que tiene 1 ó 2 átomos de carbono.
“Alquenilo C2-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquenilo de cadena lineal o ramificado que
tiene de 2 a 10 átomos de carbono.
“Alquinilo C2-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquinilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono.
“Alcoxilo C1-10” tal como se usa en el presente documento, indica alcoxilo de cadena lineal o ramificado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono.
“Grupo carbocíclico C3-C15”, tal como se usa en el presente documento, indica un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono de anillo, por ejemplo, un grupo monocíclico, o bien cicloalifático, tal como cicloalquilo C3-C8, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o aromático, tal como fenilo, o bien un grupo bicíclico, tal como un grupo bicíclico C8, bicíclico C9 o bicíclico C10, que podría ser cicloalifático o podría ser aromático, tal como indanilo, indenilo o naftilo.
“Cicloalquilo C3-C8”, tal como se usa en el presente documento, indica un cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono.
“Haloalquilo C1-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo C1-C10, tal como se definió anteriormente en el presente documento, sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos o tres átomos de halógeno.
“Alquilcarbonilo C1-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo C1-C10, tal como se definió anteriormente en el presente documento, unido a un grupo carbonilo.
“Alquilsulfonilo C1-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo C1-C10, tal como se definió anteriormente en el presente documento, unido a –SO2-.
“Grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros que contiene al menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre”, tal como se usa en el presente documento, indica un grupo monoheterocíclico, biheterocíclico o triheterocíclico, que puede estar saturado o insaturado, que tiene de 5 a 12 átomos de anillo.
“Aminocarbonilo”, tal como se usa en el presente documento, indica amino unido por medio del átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo.
“Arilo C6-C10”, tal como se usa en el presente documento, indica un grupo carbocíclico aromático monovalente, que contiene de 6 a 10 átomos de carbono y que, por ejemplo, puede ser un grupo monocíclico, tal como fenilo, o un grupo bicíclico, tal como naftilo.
“Aralquilo C7-C15”, tal como se usa en el presente documento, indica alquilo, por ejemplo, alquilo C1-C5, tal como se definió anteriormente en el presente documento, sustituido con arilo C6-C10, tal como se definió anteriormente en el presente documento.
En los compuestos de fórmula I, los siguientes son aspectos adecuados o preferidos de la invención, o bien independientemente o bien en cualquier combinación.
R4 preferiblemente es metilo.
R6 preferiblemente es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.
Cuando R1 o R3 es un grupo carbocíclico C3-C15, R1 o R3 es preferiblemente un grupo carbocíclico C3-C10, por ejemplo: cicloalquilo C3-C8, fenilo, indanilo o naftilo; pero especialmente, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo.
Cuando R1 o R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que contiene al menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, se prefiere que R1 o R3 sea un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que puede ser un grupo monoheterocíclico, tal como: furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo; o un grupo biheterocíclico, tal como benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzotiazolilo. Cuando o bien R1 o bien R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembro, se prefiere que sea furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o benzotiazolilo; pero especialmente, tienilo. Sin embargo, cuando R1 o R3 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, es especialmente tienilo no sustituido.
R6 es preferiblemente un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que puede ser un grupo monoheterocíclico, tal como furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo o tiazolilo; o un grupo biheterocíclico, tal como benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo y benzotiazolilo. R6 es preferiblemente furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, bencimidazolilo, indazolilo o benzotiazolilo; pero especialmente, tienilo. R6 es más preferiblemente pirazinilo, isoxazolilo, piridazinilo, triazinilo o pirimidinilo, en particular: pirazin-2-ilo, isoxazol-3-ilo, 5metilisoxazol-3-ilo, piridazin-3-ilo, [1,3,5]triazin-2-ilo o pirimidin-4-ilo.
En toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra “comprender” o variaciones, tales como “comprende” o “que comprende”, se entenderá que implica la inclusión de una etapa o número entero señalado o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Los compuestos preferidos incluyen los de fórmula I en forma de sal o zwitteriónica; en la que cada uno de R1 y R3 es independientemente un grupo carbocíclico C3-C10, o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R2 es hidroxilo;
R4 es alquilo C1-C4; preferiblemente metilo;
R5 es alquilo C1, sustituido con –CO-NH-R6;
R6 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo, seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente pirazinilo, isoxazolilo o piridazinilo.
Los compuestos de fórmula I son sales de amonio cuaternario. Contraiones adecuados son contraiones farmacéuticamente aceptables, que incluyen, por ejemplo: fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato, benzoato, p-clorobenzoato, difenilacetato o trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, 1-hidroxinaftalen-2carboxilato, 3-hidroxinaftalen-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato.
Los compuestos de fórmula I que contienen un centro básico pueden formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula I, incluyen las de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrogenados, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico; ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico; hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacético; hidroxiácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1hidroxinaftalen-2-carboxílico o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico; y ácidos sulfónicos, tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas sales pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula I, mediante procedimientos conocidos para formar sales.
Los compuestos de fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo, carboxilo, también pueden formar sales con bases, en particular, bases farmacéuticamente aceptables, tales como las bien conocidas en la técnica; y tales sales adecuadas incluyen sales metálicas, particularmente sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoniaco o aminas orgánicas o bases heterocíclicas farmacéuticamente aceptables, tales como etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula I, mediante procedimientos conocidos para formar sales.
Los compuestos de la invención incluyen al menos un centro quiral y, por consiguiente, los compuestos existen en formas isoméricas individuales, ópticamente activas, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diastereoméricas. La presente invención abarca tanto isómeros R como S individuales, ópticamente activos, así como mezclas, por ejemplo, mezclas racémicas o diastereoméricas de los mismos. Los compuestos de la invención particularmente preferidos son isómeros individuales, o bien enantiómeros individuales o bien diastereoisómeros individuales. Sorprendentemente, estos isómeros individuales permiten que se seleccione el componente más potente de una mezcla y, sorprendentemente, pueden ofrecer tiempos de residencia mejorados en el receptor M3 proporcionando por tanto agentes de suministro con duración prolongada de acción, que son particularmente adecuados para su dosificación una vez al día.
Los compuestos de la invención especialmente preferidos son los descritos a continuación en el presente
documento en los ejemplos. Los ejemplos de compuestos de fórmula I preferidos específicos en forma de sal o zwitteriónica, también incluyen: (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(piridazin-3-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio;
5 (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirimidin-4-ilcarbamoil-metil)pirrolidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-([1,3,5] triazin-2-ilcarbamoil-metil)pirrolidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirimidin-4-ilcarbamoil-metil)-pirrolidinio; y (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoil-metil)-pirrolidinio.
10 La invención proporciona también un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I, que comprende:
(i)
(A)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
15 o una sal de sodio del mismo; en el que R4 y R5 son tal como se definieron anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula III:
o un derivado formador de éster del mismo; en el que R1, R2 y R3 son tal como se definieron anteriormente en el presente documento; o
20 (B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
o una forma protegida del mismo, en el que R1, R2, R3 y R4 son tal como se definieron anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula V:
X — R5 V 25 en la que R5 es tal como se definió anteriormente en el presente documento y X es cloro, bromo o yodo; y
(iii) recuperar el producto en forma de sal o zwitteriónica.
Puede efectuarse la variante (A) del procedimiento utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar compuestos de hidroxilo o sales de sodio de los mismos con ácidos carboxílicos o derivados formadores de éster, tales como haluros de ácido, o de manera análoga a la descrita a continuación en el presente documento en los
5 ejemplos. La reacción entre un derivado de quinuclidina sustituido con hidroxilo y un ácido carboxílico se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo, dimetilformamida (DMF), en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, 1,1’-carbonildiimidazol (CDI), preferiblemente en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo argón. Temperaturas de reacción adecuadas son de desde 0ºC hasta 60ºC, preferiblemente desde 30ºC hasta 50ºC, especialmente alrededor de 40ºC.
10 Puede efectuarse la variante (B) del procedimiento utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas heterocíclicas saturadas con halogenuros, o de manera análoga a la descrita a continuación en el presente documento en los ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, éter, acetonitrilo o acetona. Se lleva a cabo la reacción a una temperatura de entre 20ºC y 120ºC, convenientemente entre la temperatura ambiente y 80ºC.
15 Los compuestos de fórmula II o III se conocen, o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos, o de manera análoga a la descrita a continuación en el presente documento en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula IV pueden existir en formas isoméricas individuales ópticamente activas, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas o diastereoméricas. Compuestos preferidos de fórmula IV son compuestos de fórmula IVa o IVb:
o
o una forma protegida de los mismos, en los que R1, R2, R3 y R4 son tal como se definieron anteriormente en el presente documento.
25 Cuando un compuesto de fórmula IV es un enantiómero individual, o es aquiral, la alquilación de la amina terciaria para dar un compuesto de fórmula I da como resultado una mezcla de dos diastereoisómeros. Pueden separarse estos isómeros mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada o cromatografía en columna.
Los compuestos de fórmula IV se conocen, o pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI:
o una forma protegida de los mismos, en el que R1, R2 y R3 son tal como se definieron anteriormente en el presente documento, y R10 es alquilo C1-C4, con un compuesto de fórmula VII:
en la que R4 es tal como se definió anteriormente en el presente documento. Puede efectuarse la reacción usando procedimientos conocidos para hacer reaccionar ésteres carboxílicos con alcoholes, o de manera análoga a la descrita a continuación en el presente documento, en los ejemplos. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico, por ejemplo, ciclohexano o tolueno, preferiblemente en presencia de un metal alcalino, por ejemplo, sodio; y bajo una atmósfera inerte, tal como bajo argón. Puede llevarse a cabo la reacción a temperaturas de entre 40ºC y 120ºC, pero preferiblemente, en condiciones de reflujo.
Pueden prepararse compuestos de fórmula IV en la que R es hidroxilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII:
o una forma protegida de los mismos, en el que R1 y R4 son tal como se definieron anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula IX:
XMg — R3 IX
en la que R3 es tal como se definió anteriormente en el presente documento, y X es cloro, bromo o yodo.
15 Los compuestos de fórmula V o VI se conocen, o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos, o de manera análoga a la descrita a continuación en el presente documento, en los ejemplos.
Los compuestos de fórmula VII se conocen, o pueden prepararse alquilando la amina secundaria correspondiente. Por ejemplo pueden prepararse compuestos de fórmula VII en la que R4 es metilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X:
con formaldehído, en presencia de ácido fórmico. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente, por ejemplo, agua, a una temperatura de 40ºC a 120ºC, pero preferiblemente a alrededor de 80ºC.
Pueden prepararse compuestos de fórmula VIII haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII, en la que R4 es tal como se definió anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula XI:
en la que R1 es como se definió anteriormente en el presente documento, y X es cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de las fórmulas IX, X o XI se conocen o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o
de manera análoga a la descrita a continuación en el presente documento, en los ejemplos.
Cuando se hace referencia en el presente documento a grupos funcionales protegidos o a grupos protectores, los 30 grupos protectores pueden elegirse según la naturaleza del grupo funcional; por ejemplo, tal como se describe en
Protective Groups in Organic Synhesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., tercera edición, 1999, referencia que también describe procedimientos adecuados para reemplazar los grupos protectores por hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I son sales de amonio cuaternario y pueden convertirse entre diferentes formas de sal, usando cromatografía de intercambio iónico. Pueden obtenerse los compuestos en forma de hidratos o solvatos que contienen un disolvente usado para la cristalización. Pueden recuperarse los compuestos de fórmula I de las mezclas de reacción, y purificarse usando métodos conocidos. Inicialmente se aíslan los compuestos como mezclas diastereoméricas; sin embargo, en la mayoría de los casos, preferiblemente se usan en composiciones farmacéuticas de la invención como enantiómeros individuales o diastereoisómeros.
Los compuestos de fórmula I, en forma zwitteriónica o de sal farmacéuticamente aceptable, a continuación en el presente documento denominados alternativamente agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. Por consiguiente, la invención también proporciona un compuesto de fórmula I en forma zwitteriónica
o de sal farmacéuticamente aceptable para su uso como producto farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como antagonistas muscarínicos, en particular como antagonistas del receptor M3 muscarínico, actuando de esa manera como inhibidores de la broncoconstricción.
La afinidad (Ki) de los agentes de la invención en el receptor M3 muscarínico humano de acetilcolina puede determinarse en un ensayo de unión competitiva por filtración con el antagonista radiomarcado metilcloruro de [3H]n-metil-escopolamina (NMS):
Se transfectan de manera estable membranas preparadas a partir de células CHO con el receptor M3 humano a 10 μg de proteína/pocillo; luego se incuban con diluciones en serie de los agentes de la invención, [3H]NMS, a concentración Kd (0,25 nM) y tampón de ensayo (HEPES 20 mmol, MgCl2 1 mmol a pH 7,4) durante 17 horas, a temperatura ambiente. Se lleva a cabo el ensayo en un volumen final de 250 μl, en presencia de una concentración final de dimetilsulfóxido del 1%. Se determina la unión total de [3H]NMS en ausencia de los agentes de la invención, con un volumen sustituido correspondiente de tampón de ensayo. Se determina la unión no específica de [3H]NMS en presencia de bromuro de ipratropio 300 nM. Después del periodo de incubación, se recogen las membranas en una placa de filtro Unifilter™ GF/B que contiene el 0,05% de polietilenimina, usando un colector de filtración Branel™ 9600. Se secan las placas de filtro durante dos horas a 35ºC, antes de añadir el cóctel Microscint™ ‘O’, y se leen en un contador de centelleo Packard Topcount™, utilizando un protocolo de centelleo 3H. Se calculan todas las CI50 con la ayuda del paquete gráfico XL-Fit y se derivan los valores de Ki usando la corrección de Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H. (1973), Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3109).
Los compuestos de los ejemplos a continuación en el presente documento tienen en general valores CI50 inferiores a 1 μM en el ensayo anterior.
Teniendo en consideración su inhibición de la unión de acetilcolina a receptores muscarínicos M3, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de estados mediados por el receptor M3 muscarínico, en particular los asociados con el tono parasimpático aumentado que conduce, por ejemplo, a excesiva secreción glandular, o a contracción del músculo liso. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
Teniendo en consideración su actividad antimuscarínica, los agentes de la invención son útiles en la relajación del músculo liso bronquial y el alivio de la broncoconstricción. Puede medirse el alivio de la broncoconstricción en modelos tales como los modelos de pletismografía in vivo de Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods, 1998, 39, 163; Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766, y modelos análogos. Por lo tanto, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. En vista de su duración prolongada de la acción, es posible administrar los agentes de la invención una vez al día en el tratamiento de tales enfermedades. En otro aspecto, los agentes de la invención presentan comúnmente características que indican una baja incidencia de efectos secundarios comúnmente encontrados con agonistas β2 tales como taquicardia, temblor e inquietud; siendo adecuados, por consiguiente, tales agentes, para su uso en el tratamiento a demanda (rescate) así como en el tratamiento profiláctico de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias.
Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que puede aplicarse la presente invención incluyen el asma de cualquier tipo u origen, incluyendo tanto asma intrínseca (no alérgica) como asma extrínseca (alérgica). También debe entenderse que el tratamiento del asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de 4 ó 5 años de edad, que presentan síntomas de falta de aire, y quienes se les diagnostica o puede diagnosticarse como “lactantes con falta de aire”, una categoría de pacientes establecida de gran preocupación médica, y que se identifican ahora frecuentemente como asmáticos incipientes o en fase temprana. (Por conveniencia, este estado asmático particular se denomina “síndrome de lactante con falta de aire”.
La eficacia profiláctica en el tratamiento del asma se evidenciará por la reducción de la frecuencia o la gravedad de
los ataques sintomáticos, por ejemplo, de ataque asmático o broncoconstrictor agudo; la mejora en la función pulmonar, o una hiperreactividad mejorada de las vías respiratorias. Puede evidenciarse adicionalmente por que hay un requerimiento menor de otra terapia sintomática, es decir, una terapia para, o destinada a restringir o abortar el ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo, antiinflamatorio (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatador. El beneficio profiláctico en el asma puede ser evidente, en particular, en sujetos propensos a “depresión matutina”.. La “depresión matutina” es un síndrome asmático reconocido, común en un porcentaje sustancial de los asmáticos, y que se caracteriza por ataques de asma, por ejemplo, entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 de la mañana, es decir, en un tiempo que normalmente está sustancialmente alejado de cualquier terapia del asma sintomática, administrada previamente.
Otras enfermedades y estados inflamatorios u obstructivos de las vías respiratorias a los que puede aplicarse la presente invención incluyen el síndrome de dificultad respiratoria aguda en adultos (SDRA), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o de las vías respiratorias (EPOC o COAD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma; enfisema, así como la exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias, consiguiente de otra terapia con fármacos, en particular, otra terapia con fármacos inhalados. La invención también puede aplicarse al tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo u origen, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, diftérica, crónica o ftinoidal. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que puede aplicarse la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad de los pulmones inflamatoria, comúnmente ocupacional, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo u origen, incluyendo, por ejemplo: aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, fibrosis quística, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Teniendo en consideración su actividad antimuscarínica, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de un estado que requiere la relajación del músculo liso del útero, la vejiga o el sistema vascular. Son útiles, por tanto, para prevenir o aliviar los dolores de parto prematuro en el embarazo. También son útiles en el tratamiento de urticaria crónica y aguda, psoriasis, conjuntivitis alérgica, actinitis, rinitis, incluyendo rinitis alérgica, mastocitosis, trastornos urinarios, tales como incontinencia urinaria (particularmente la provocada por una vejiga excesivamente activa), polaquiuria, vejiga neurógena o inestable, citoespasmo y cistitis crónica; trastornos gastrointestinales, tales como síndrome del intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como la bradicardia sinusal inducida por vía vagal, así como en intervenciones oftálmicas.
Los agentes de la invención también son útiles como agentes coterapéuticos para su uso en combinación con otras sustancias farmacológicas, tales como antiinflamatorios, bronquiodilatadores, antihistamínicos, descongestivos o sustancias farmacológicas antitusivas, particularmente en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en el presente documento, por ejemplo, como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como medios para reducir la dosificación requerida o los posibles efectos secundarios de tales fármacos. Puede mezclarse un agente de la invención con uno o más de otras sustancias farmacológicas, en una composición farmacéutica fija, o puede administrarse por separado, antes, simultáneamente con, o después de la(s) otra(s) sustancia(s) farmacológica(s). Por consiguiente, la invención incluye una combinación de un agente de la invención, tal como se describió anteriormente en el presente documento, con un antiinflamatorio, un bronquiodilatador, un antihistamínico, un descongestivo o una sustancia farmacológica antitusiva; estando dicho agente de la invención y dicha sustancia farmacológica en la misma composición farmacéutica o en una diferente.
Los fármacos antiinflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, furoato de mometasona o ciclesonida, o esteroides descritos en los documentos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente los de los ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), los documentos WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827, WO 04/66920; agonistas no esteroideos de receptores de glucocorticoides, tales como los descritos en los documentos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo®, GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los descritos en los documentos WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/012252, WO 05/012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 y WO 05/090345; agonistas de A2A, tales como los descritos en los documentos EP 1052264, EP 1241176, EP 409595 A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 06/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO
00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 y WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 y WO 04/046083; y antagonistas de A2B, tales como los descritos en el documento WO 02/42298.
Los agentes de la invención son útiles en terapia de combinación con antagonistas de receptores de quimioquinas; bloqueantes de canales de calcio, antagonistas de receptores adrenérgicos alfa, agonistas de dopamina, antagonistas de endotelina, antagonistas de sustancia P, inhibidores de 5-LO, antagonistas de VLA-4 y teofilina.
Los agentes de la invención también son particularmente útiles como agentes coterapéuticos para su uso en combinación con broncodilatadores, especialmente agonistas de receptores adrenérgicos beta-2. Los agonistas de receptores adrenérgicos beta-2 adecuados incluyen albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol y, especialmente, formoterol, carmoterol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y compuestos (en forma libre o en forma de sal o de solvato) de fórmula I del documento WO 00/75114; documento que se incorpora al presente documento como referencia; preferiblemente compuestos de los ejemplos de los mismos, especialmente un compuesto de fórmula:
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como compuestos (en forma libre o en forma de sal o de solvato) de fórmula I del documento WO 04/16601, y también los compuestos de los documentos EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 20040229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/033121, WO 05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 y WO 05/07908.
Las sustancias farmacológicas antihistamínicas coterapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, paracetamol, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina.
Pueden usarse combinaciones de agentes de la invención y uno o más de los agonistas de receptores adrenérgicos beta-2, esteroides, inhibidores de PDE4, agonistas de A2a, antagonistas de A2b y antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, incluyendo asma y particularmente EPOC. Combinaciones triples preferidas comprenden un agente de la invención, un agonista de receptores adrenérgicos beta-2 y un esteroide.
Según lo anterior, la presente invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, que comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto humano que lo necesita, un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describió anteriormente en el presente documento. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se describió anteriormente en el presente documento, para su uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
Pueden administrarse los agentes de la invención por cualquier vía apropiada; por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de un comprimido o cápsula; por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa; por vía tópica a la piel, por ejemplo, en el tratamiento de psoriasis; por vía intranasal, por ejemplo, en el tratamiento de la fiebre del heno o, preferiblemente, por inhalación, en particular en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. En particular, pueden administrarse los agentes de la invención como una formulación inhalable para el tratamiento de EPOC y asma.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en forma libre o en forma de una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo. Pueden prepararse
tales composiciones usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. Por tanto, las formas farmacéuticas orales pueden incluir comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden adoptar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas de administración transdérmica, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones de polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, preferiblemente contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227, o una mezcla de estos; y puede contener uno o más codisolventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20% en peso) y/o uno o más tensioactivos tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de carga, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación de polvo seco, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula I que tiene un diámetro de partícula de hasta de 10 micras, opcionalmente junto con un diluyente o portador, tal como lactosa, de la distribución deseada de tamaño de partícula, y un compuesto que ayuda a proteger frente al deterioro del funcionamiento del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio, normalmente, estearato de magnesio al 0,05-2,0%. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, preferiblemente contiene, por ejemplo, el compuesto de fórmula I o bien disuelto o bien suspendido en un vehículo que contiene agua, un codisolvente, tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizador, que puede ser un tensioactivo.
La invención incluye también (A) un compuesto de fórmula I, tal como se describió anteriormente en el presente documento, en forma libre o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de este tipo en forma inhalable, junto con un portador farmacéuticamente aceptable en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende un compuesto de este tipo en forma inhalable, en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un compuesto de este tipo en forma inhalable.
Por supuesto, las dosificaciones de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención variarán dependiendo, por ejemplo, del estado particular que va a tratarse, del efecto deseado y del modo de administración. En general, dosificaciones diarias adecuadas para administración por inhalación son del orden de 0,0001 a 30 mg/kg, normalmente de 0,01 a 10 mg por paciente, mientras que las dosis diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0,01 a 100 mg/kg.
Se ilustra la invención por medio de los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Todos los compuestos de estos ejemplos se aíslan inicialmente como mezclas de diastereoisómeros, en el átomo de nitrógeno cuaternario. Cuando se indica un diastereoisómero individual en estos ejemplos, se aísla mediante cristalización fraccionada de una mezcla de este tipo. Se determina la estereoquímica de estos isómeros individuales por medio de RMN y/o cristalografía de rayos X.
Los compuestos de fórmula I especialmente preferidos incluyen compuestos de fórmula XII:
en la que T es tal como se muestra en la tabla 1 a continuación; describiéndose el método de preparación a continuación en el presente documento. Todos los compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla muestra también datos de espectrometría de masas. El contraión relevante se identifica en el método de preparación relevante.
Tabla 1
Ej.
T M/s M+
1
454,3
2
442,5
3
453,5
Compuestos de fórmula I especialmente preferidos adicionales son compuestos de fórmula XIII:
en la que T es tal como se muestra en la tabla 2 a continuación; describiéndose los métodos de preparación a continuación en el presente documento. Todos los compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla muestra también datos de espectrometría de masas. El contraión relevante se identifica en el método de preparación relevante.
Tabla 2
Ej.
T M/s M+
4
439,5
5
442,5
6
439,5
Compuestos de fórmula I especialmente preferidos adicionales son compuestos de fórmula XIV:
en la que T es tal como se muestra en la tabla 3 a continuación; describiéndose los métodos de preparación a continuación en el presente documento. Ambos compuestos son sales de amonio cuaternario. La tabla muestra también datos de espectrometría de masas. El contraión relevante se identifica en el método de preparación relevante.
Tabla 3
Ej.
T M/s M+
7
447,4
8
436,4
Preparación de compuestos intermedios
Las abreviaturas usadas son las siguientes: DCM es diclorometano; DMF es dimetilformamida y DMSO es dimetilsulfóxido; HPLC es cromatografía de líquidos de alta resolución; THF es tetrahidrofurano; CL-EM es espectrometría de masas - cromatografía de líquidos; CDI es 1,1’-carbonildiimidazol.
Producto intermedio A
2-Bromo-N-pirazin-2-il-acetamida
Se trata una disolución agitada de aminopirazol (10 g, 105 mmol) en acetona (100 ml) con trietilamina (16,1 ml, 115 mmol), y luego se enfría hasta 0-5ºC usando un baño de hielo. Se añade gota a gota a la disolución enfriada cloruro de bromoacetilo (8,76 g, 105 mmol) en acetona (10 ml). Se agita la mezcla de reacción enfriada durante tres horas, y luego se filtra. Se elimina el disolvente a vacío y la purificación mediante cromatografía sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo-iso-hexano, 2:1, aumentando hasta el 100% de acetato de etilo) produce el compuesto del título.
Producto intermedio B
Bromuro de (1R/S,3R)-3-hidroxi-1-metil-1-(pirazin-2-ilcarbamoil-metil)-pirrolidinio.
Se trata una disolución de 2-bromo-N-pirazin-2-il-acetamida (producto intermedio A) (3,0 g, 13,9 mmol) en acetonitrilo (80 ml), con (R)-hidroxi-metilpirrolidona (1,4 g, 13,9 mmol). Se agita la suspensión resultante a temperatura ambiente durante tres horas y luego se filtra. Se lava el sólido con acetonitrilo y se seca a vacío durante la noche para producir el compuesto del título como un sólido marrón.
Producto intermedio C
2-Bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida
A una disolución agitada de bromuro de bromoacetilo (5,36 ml, 61,6 mmol) en dietiléter (100 ml), a -40ºC, se le añade gota a gota, durante 20 minutos, una disolución de 3-aminoisoxazol (5,0 ml, 67,0 mmol) y trietilamina (8,5 ml, 61,4 mmol) en dietiléter (20 ml). Se añade dietiléter adicional (50 ml) y se continúa la agitación durante tres horas. Se filtra la mezcla de reacción y entonces se lava la disolución con una disolución de carbonato de sodio 1 M, ácido clorhídrico 1 M y salmuera. La concentración seguida por purificación mediante cromatografía en columna de sílice ultrarrápida (acetato de etilo/isohexano 4:7) da el compuesto del título como un sólido blanco.
Producto intermedio D
Bromuro de (1R/S,3R)-3-hidroxi-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-metil-pirrolidinio
Se prepara este compuesto mediante un método que es análogo al usado para preparar bromuro de (R)-3-hidroxi-1metil-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)pirrolidinio (producto intermedio B), reemplazando la 2-bromo-N-pirazin-2-ilacetamida (producto intermedio A) con 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (producto intermedio C).
Producto intermedio E
2-Bromo-N-piridazin-3-il-acetamida
(Etapa E1) Piridazin-3-ilamina:
Se purga una suspensión agitada que comprende 3-amino-6-cloropiridina (5 g, 38,6 mmol), paladio sobre carbono al 10% (0,45 g) en etanol (200 ml), bajo una atmósfera inerte de argón, tres veces con nitrógeno, y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Entonces se filtra la mezcla a través de material de filtro Celite™ y se elimina el disolvente a vacío. Se disuelve el sólido resultante en agua y se basifica a un pH hasta un pH superior a 12, usando NaOH 2 M (20 ml). Se elimina el disolvente a vacío para dar un sólido que, después de la trituración con acetato de etilo, produce el compuesto del título.
(Etapa E2) 2-Bromo-N-piridazin-3-il-acetamida:
A una suspensión agitada, enfriada (0ºC) de piridazin-3-ilamina (etapa E1) (2,0 g, 21 mmol), DIPEA (4,6 ml) en DCM (100 ml), se le añade lentamente una disolución de anhidrido bromoacético (6,57 g, 25,2 mmol) en DCM (20 ml). Se agita la mezcla de reacción a 0ºC durante 30 minutos, y luego se deja calentar hasta temperatura ambiente. Se filtra la suspensión resultante, se lava con DCM y se seca a vacío para producir el compuesto del título.
Producto intermedio F
Bromuro de (R)-3-hidroxi-1-metil-1-(piridazin-3-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio
Se trata una suspensión agitada de 2-bromo-N-piridazin-3-il-acetamida (0,5 g, 2,31 mmol) en acetonitrilo (10 ml), con (R)-3-hidroxi-1-metil-pirrolidina (0,234 g, 2,31 mmol). Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante dos horas, y luego se filtra y se lava con acetonitrilo para producir el compuesto del título.
Preparación de ejemplos específicos
Ejemplo 1
Bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio
A una disolución que comprende bromuro de (1R/S,3R)-3-hidroxi-1-metil-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio (producto intermedio B) (0,317 g, 1,0 mmol) en DMF (3 ml), se le añade hidruro de sodio (0,08 g de una dispersión en aceite al 60%, 2,0 mmol), en una porción. Se agita la suspensión a 40ºC durante 30 minutos y se observa desprendimiento de gas. Mientras tanto, en un segundo recipiente de reacción, se trata una disolución de ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético en DMF (3 ml) con CDI (0,168 g, 1 mmol) en una porción. Se observa desprendimiento de gas, y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade el producto intermedio de CDI resultante al recipiente de reacción que contiene la sal de sodio del bromuro de (1R/S,3R)-3-hidroxi-1-metil-1(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)pirrolidinio, y se agita la mezcla de reacción a 40ºC durante una hora. Se elimina a vacío el disolvente y se disuelve el residuo en agua (10 ml), y se acidifica la disolución usando HBr al 5% (5 ml). Se extrae con acetato de etilo (2 x 30 ml) el precipitado oleoso resultante, y se evaporan hasta sequedad las porciones orgánicas combinadas. Se purifica el residuo bruto usando cromatografía en columna de fase inversa C-18 (eluyente: agua/TFA al 1%:acetonitrilo/TFA al 1%) para producir el compuesto del título.
Ejemplo 2
Bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoil-metil)-1-metilpirrolidinio
Se prepara este compuesto mediante un método análogo al del bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio (ejemplo 1), reemplazando el bromuro de (1R/S,3R)-3-hidroxi-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)-piridinio (producto intermedio B) con bromuro de (1R/S, 3R)-3-hidroxi-1-isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-metil-pirrolidinio (producto intermedio D).
Ejemplo 3
Bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(piridazin-3-ilcarbamoilmetil)pirrolidinio.
Se prepara este compuesto mediante un método análogo al del bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio (ejemplo 1), reemplazando el bromuro de (1R/S,3R)-3-hidroxi-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)pirrolidinio (producto intermedio B) con bromuro de (R)-3hidroxi-1-metil-1-(piridazin-3-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio (producto intermedio F).
Ejemplo 4
Bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)pirrolidinio
Se prepara este compuesto mediante un método análogo al del bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio (ejemplo 1), reemplazando el ácido ciclohexilhidroxi-fenil-acético con ácido ciclopentil-mandélico.
Ejemplo 5
Bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-metilpirrolidinio.
Se prepara este compuesto mediante un método análogo al del bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-metil-pirrolidinio (QAX003) (ejemplo 2), reemplazando el ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con ácido ciclopentil-mandélico.
Ejemplo 6
Bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(piridazin-3-ilcarbamoilmetil)pirrolidinio
Se prepara este compuesto mediante un método análogo al del bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(piridazin-3-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio (ejemplo 3), reemplazando el ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con ácido ciclopentil-mandélico.
Ejemplo 7
Bromuro de (1R/S,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio
Se prepara este compuesto mediante un método análogo al del bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio (ejemplo 1), reemplazando el ácido ciclohexilhidroxi-fenil-acético con ácido bencílico.
Ejemplo 8
Bromuro de (1R/S,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoilmetil)-1-metil-pirrolidinio.
Se prepara este compuesto mediante un método análogo al del bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-metil-pirrolidinio (ejemplo 2), reemplazando el ácido ciclohexil-hidroxi-fenil-acético con ácido bencílico.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I:
    en forma de sal o zwitteriónica en el que
    cada uno de R1 y R3 es independientemente un grupo carbocíclico C3-C15 o un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 es hidroxilo; R4 es alquilo C1-C4; R5 es alquilo C1 sustituido con –CO-NH-R6; R6 es un grupo heterocíclico de 5 a 12 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de
    nitrógeno, oxígeno y azufre.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:
    cada uno de R1 y R3 es independientemente un grupo carbocíclico C3-C10 o un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre; R2 es hidroxilo; R4 es alquilo C1-C4; R5 es alquilo C1 sustituido con –CO-NH-R6; y R6 es un grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros, que tiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado de
    nitrógeno, oxígeno y azufre.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el grupo heterocíclico de 5 a 9 miembros es pirazinilo, isoxazolilo
    o piridazinilo.
  4. 4. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, que se selecciona del grupo que consiste en: Bromuro de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)pirrolidinio;
    Bromuropirrolidinio;
    de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-metil-
    Bromuro pirrolidinio;
    de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(piridazin-3-il-carbamoilmetil)-
    Bromuropirrolidinio;
    de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)-
    Bromuro pirrolidinio;
    de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-ilcarbamoilmetil)-1-metil-
    Bromuro
    de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(piridazin-3
    ilcarbamoilmetil)pirrolidinio;
    Bromuro de (1R/S,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio; y Bromuro de (1R/S,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoilmetil)-1-metil-pirrolidinio.
  5. 5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es una forma de sal o zwitteriónica de: (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(piridazin-3-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio;
    5 (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio; (R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirimidin-4-ilcarbamoilmetil)-pirrolidinio. (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirimidin-4-ilcarbamoil-metil)pirrolidinio; (R)-3-(2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-([1,3,5]triazin-2-ilcarbamoil-metil)pirrolidinio; (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirimidin-4-ilcarbamoil-metil)-pirrolidinio; o
    10 (R)-3-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-1-([1,3,5] triazin-2-ilcarbamoil-metil)-pirrolidinio.
  6. 6.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en combinación con al menos una sustancia farmacológica que es un antiinflamatorio, un bronquiodilatador, un antihistamínico, un descongestivo o una sustancia farmacológica antitusiva.
  7. 7.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso como producto farmacéutico.
    15 8. Composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
  9. 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que el compuesto es un enantiómero individual. 20 11. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, que comprende:
    (i)
    (A)
    hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
    o una sal de sodio del mismo; en el que R4 y R5 son según la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula III:
    o un derivado formador de éster del mismo; en el que R1, R2 y R3 son según la reivindicación 1; o
    (B)
    hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV:
    o una forma protegida del mismo, en el que R1, R2, R3 y R4 son según la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V:
    X — R5 V en la que R5 es según la reivindicación 1 y X es cloro, bromo o yodo; y
    (iii) recuperar el producto en forma de sal o zwitteriónica.
ES05850334T 2004-12-24 2005-12-22 Derivados de pirrolidinio como receptores M3 muscarínicos Active ES2377486T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0428416.2A GB0428416D0 (en) 2004-12-24 2004-12-24 Organic compounds
GB0428416 2004-12-24
PCT/EP2005/013896 WO2006066928A1 (en) 2004-12-24 2005-12-22 Pyrrolinidium derivatives as m3 muscarinic receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2377486T3 true ES2377486T3 (es) 2012-03-28

Family

ID=34130966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05850334T Active ES2377486T3 (es) 2004-12-24 2005-12-22 Derivados de pirrolidinio como receptores M3 muscarínicos

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8383625B2 (es)
EP (1) EP1831202B1 (es)
JP (1) JP2008525358A (es)
KR (1) KR101256242B1 (es)
CN (1) CN101087777B (es)
AT (1) ATE541839T1 (es)
AU (1) AU2005318423B2 (es)
BR (1) BRPI0519208A2 (es)
CA (1) CA2589744C (es)
ES (1) ES2377486T3 (es)
GB (1) GB0428416D0 (es)
MX (1) MX2007007720A (es)
PL (1) PL1831202T3 (es)
PT (1) PT1831202E (es)
RU (1) RU2412183C2 (es)
WO (1) WO2006066928A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007058971A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Bodor Nicholas S Soft anticholinergic esters
US7399861B2 (en) 2005-11-10 2008-07-15 Bodor Nicholas S Soft anticholinergic esters
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
ES2554646T3 (es) 2007-02-23 2015-12-22 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de difenilmetilo de amonio cuaternario, de utilidad como antagonistas de receptores muscarínicos
DK2197841T3 (da) 2007-09-07 2012-02-06 Theravance Inc Guanidinholdige forbindelser anvendelige som muscariniske receptorantagonister
JP2011506477A (ja) 2007-12-14 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン受容体拮抗薬として有用なアミジン含有化合物
AU2008356409B2 (en) 2008-05-13 2012-01-19 Astrazeneca Ab Quinuclidine derivatives as muscarinic M3 receptor antagonists
AU2013365742B2 (en) 2012-12-19 2016-11-24 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
KR102153457B1 (ko) 2013-03-15 2020-09-08 보도르 라보래토리즈, 인크. 다한증 치료용 항콜린성 글리코피롤레이트 에스테르
US20150259283A1 (en) * 2014-03-13 2015-09-17 Brickell Biotech, Inc. Formulation for soft anticholinergic analogs
US20170037030A1 (en) 2014-04-24 2017-02-09 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
KR20180030893A (ko) 2015-07-21 2018-03-26 보도르 라보래토리즈, 인크. 연성 항콜린제 유사체를 위한 제제
TWI719046B (zh) 2016-07-21 2021-02-21 美商波德實驗股份有限公司 軟性抗膽鹼類似物之製劑

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT937041E (pt) 1996-11-11 2003-09-30 Christian R Noe Utilizacao de um sal farmaceuticamente aceitavel de (3r,2'r)-3-¬(ciclopentil-hidroxifenilacetil)oxi|-1,1-dimetil-pirrolidinio para a preparacao de um medicamento
WO2002004402A1 (fr) 2000-07-11 2002-01-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'ester
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
AR044134A1 (es) 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
PE20050231A1 (es) 2003-06-24 2005-05-20 Novartis Ag Derivados de piperidinium y pirrolidinium como antagonistas del receptor muscarinico m3
GB0428418D0 (en) 2004-12-24 2005-02-02 Novartis Ag Organic compounds
PL2227234T3 (pl) * 2007-10-15 2014-11-28 Can Fite Biopharma Ltd Sposób wywoływania proliferacji hepatocytów i jego zastosowania

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0519208A2 (pt) 2008-12-30
KR20070088730A (ko) 2007-08-29
CN101087777B (zh) 2010-12-08
PL1831202T3 (pl) 2012-06-29
JP2008525358A (ja) 2008-07-17
CA2589744C (en) 2012-08-28
US20090291960A1 (en) 2009-11-26
ATE541839T1 (de) 2012-02-15
AU2005318423B2 (en) 2009-12-03
GB0428416D0 (en) 2005-02-02
CA2589744A1 (en) 2006-06-29
MX2007007720A (es) 2007-08-14
US8383625B2 (en) 2013-02-26
PT1831202E (pt) 2012-04-11
EP1831202A1 (en) 2007-09-12
CN101087777A (zh) 2007-12-12
EP1831202B1 (en) 2012-01-18
RU2007128080A (ru) 2009-01-27
KR101256242B1 (ko) 2013-04-17
RU2412183C2 (ru) 2011-02-20
AU2005318423A1 (en) 2006-06-29
WO2006066928A1 (en) 2006-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2377486T3 (es) Derivados de pirrolidinio como receptores M3 muscarínicos
ES2370832T3 (es) Sales de armonio cuaternarias como antagonistas de m3.
ES2353142T3 (es) Derivados de quinuclidina y su uso como antagonistas del recptor del m3 muscarínico.
ES2331185T3 (es) Derivados de quinuclidina que se unen a receptores muscarinicos m3.
US20090311178A1 (en) Pyrrolinidium derivatives as m3 muscarinic receptors
PT1638940E (pt) Derivados de pirrolidínio como ligandos para o receptor m3 muscarínico
ES2351602T3 (es) Derivados de pirrolidinio como ligandos para el receptor m3 muscarínico.
ZA200508042B (en) Quinuclidine derivatives binding to mucarinic M3 receptors
AU2008202203B2 (en) Combinations of quinuclidine derivatives with antimuscarinic activity and beta-2 agonists and /or corticosteroids