PT1831202E - Derivados de pirrolidínio como receptores muscarínicos m3 - Google Patents

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Description

PE 1831202 1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRROLIDINIO COMO RECEPTORES MUSCARINICOS M3"
Esta invenção refere-se para compostos orgânicos, sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos. 0 Pedido Internacional de Patente WO 03/087094 revela derivados de pirrolidínio e sua utilização como antagonistas M3 para tratar doenças respiratórias, doenças urológicas, doenças gastrointestinais e doenças cardiovasculares . O Pedido Internacional de Patente WO 98/21183 revela enantiómeros puros de ésteres básicos do ácido aril-cicloalquilo-hidroxicarboxilico e sua utilização em medicamentos . O Pedido de Patente Europeia EP 1302458 AI revela derivados éster e sua utilização como antagonista selectivo dos receptores muscarinicos M3 para tratar doenças do sistema respiratório. O Pedido Internacional de Patente WO 05/00815 revela derivados éster e sua utilização como antagonista dos receptores muscarinicos M3 para tratar doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias. 2 PE 1831202
Num aspecto a invenção fornece compostos de
fórmula I
na forma de sal ou zwitteriónica em que R1 e R3 são cada um independentemente um grupo C3-Ci5-car-bociclico ou um grupo heterociclico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de azoto, oxigénio e enxofre; R2 é hidroxi; R4 é Ci-C4-alquilo; R5 é Ci-alquilo substituído por -CO-NH-R6; e R6 é um grupo heterociclico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de azoto, oxigénio e enxofre
Os termos utilizados na especificação têm os seguintes significados: "Opcionalmente substituído" significa o grupo a que se refere pode ser substituído em uma ou mais posições, preferencialmente uma, duas ou três posições, por qualquer um ou qualquer combinação dos radicais descritos . 3 PE 1831202 "Halo" ou "halogénio" como aqui utilizado significa um elemento pertencendo ao grupo 17 (antigamente grupo VII) da Tabela Periódica dos Elementos, que pode ser, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. "Ci-Cio-alquilo" como aqui utilizado significa cadeia alquilo linear ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono. "Ci-C2-alquileno" como aqui utilizado significa cadeia linear ou ramificada alquileno tendo 1 ou 2 átomos de carbono. "C2-Cio-alcenilo" como aqui utilizado significa cadeia alcenilo linear ou ramificada tendo 2 a 10 átomos de carbono. "C2-Cio-alcinilo" como aqui utilizado significa cadeia alcinilo linear ou ramificada tendo 2 a 10 átomos de carbono. "Ci-Cio-alcoxilo" como aqui utilizado significa cadeia alcoxilo linear ou ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono. "Grupo C3-Ci5-carbocíclico" como aqui utilizado significa um grupo carbociclico tendo 3 a 15 átomos de carbono no anel, por exemplo um grupo monociclico, ou ciclo-alifático, tal como um Cs-Cs-cicloalquilo, por 4 PE 1831202 exemplo ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-octilo, ou aromático, tal como fenilo, ou um grupo bicíclico, tal como um Cs-bicíclico,Cg-bicíclico ou Cio-bicíclico grupo, o qual pode ser ciclo-alifático ou pode ser aromático, tal como indanilo, indenilo ou naftilo. "C3-C8-cicloalquilo" como aqui utilizado significa ciclo-alquilo contendo 3 a 8 átomos de carbono. "Ci-Cio-haloalquilo" como aqui utilizado significa Ci-Cio-alquilo como anteriormente definido substituído por um ou mais átomos de halogénio, preferencialmente um, dois ou três átomos de halogénio. "Ci-Cio-alquil-carbonilo" como aqui utilizado significa Ci-Cio-alquilo como anteriormente definido ligado a um carbonilo grupo. "Ci-Cio-alquilosulfonilo" como aqui utilizado significa Ci-Cio-alquilo como anteriormente definido ligado a -S02-. "Grupo heterocíclico de 5 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de azoto, oxigénio e enxofre", como aqui utilizado significa um grupo mono-heterocíclico, bi-heterocíclico ou tri-heterocíclico, o qual pode ser saturado ou insaturado, que tenha anel de 5 a 12 átomos. 5 PE 1831202 "Aminocarbonilo" como aqui utilizado significa um grupo amina ligado por um átomo de azoto a um grupo carbonilo. "C6-Cio_arilo como aqui utilizado significa um grupo carbociclico aromático monovalente que contenha de 6 a 10 átomos de carbono e que pode ser, por exemplo, um grupo monociclico tal como fenilo ou um grupo biciclico tal como naftilo. "C7-Ci5-aralquilo como aqui utilizado significa alquilo, por exemplo Ci-Cs-alquilo como definido anteriormente, substituído por C6_Cio-arilo como definido anteriormente.
Nos compostos de fórmula I os seguintes aspetos são adequados ou preferidos da invenção tanto independentemente como em qualquer combinação: R4 é preferencialmente metilo. R6 é preferencialmente um grupo heterociclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de azoto, oxigénio e enxofre.
Quando R1 ou R3 é um grupo C3-Ci5-carbociclico, R1 ou R3 é preferencialmente um grupo C3-Cio-carbocíclico, por exemplo Cs-Cs-cicloalquilo, fenilo, indanilo ou naftilo, mas especialmente ciclopentilo, ciclo-hexilo ou fenilo. 6 PE 1831202
Quando R1 ou R3 é um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros contendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de azoto, oxigénio e enxofre, R ou R e preferencialmente um grupo heterociclico de 5 a 9 membros, que pode ser um grupo mono-heterociclico tal como furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, tria-zolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, issoxazolilo, piperi-dinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo ou tiazo-lilo, ou um bi-heterociclico grupo tal como benzazolilo, benzimidazolilo, indazolilo e benzotiazolilo. Quando qualquer um dos R1 ou R3 é um grupo heterociclico de 5 a 9 membros é preferencialmente furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, benzimidazolilo, indazolilo ou benzotiazolilo, mas especialmente tienilo. Com-tudo quando R1 ou R3 é um grupo heterociclico de 5 a 12 membros é especialmente um tienilo não substituído. R6 é preferencialmente um grupo heterociclico de 5 a 9 membros, que pode ser um grupo mono-heterociclico tal como furilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tienilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, piperazinilo, morfolinilo, triazinilo, oxazinilo ou tiazolilo, ou um bi-heterocíclico grupo tal como benzazolilo, benzimidazolilo, indazolilo e benzotiazolilo. 7 PE 1831202 R6 é preferencialmente furilo, pirrolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piperidinilo, piridinilo, pirazinilo, benzazolilo, benzimidazolilo, inda-zolilo ou benzotiazolilo, mas especialmente tienilo. R6 é mais preferencialmente pirazinilo, isoxazolilo, piridazi-nilo, triazinilo, ou pirimidinilo, em particular pirazin-2-ilo, isoxazol-3-ilo, piridazin-3-ilo, [1,3,5]triazin-2-ilo ou pirimidin-4-ilo.
Através desta especificação e nas reivindicações que se seguem, a menos que o contexto exija o contrário, a palavra "compreender", ou variações como "compreende" ou "compreendendo", será entendida como indicando a inclusão de um inteiro ou passo ou grupo estabelecido de inteiros ou passos, mas não a exclusão de qualquer outro inteiro ou passo ou grupo de inteiros ou passos.
Os compostos preferidos incluem aqueles de fórmula I na forma de sal ou zwitteriónica em que: R1 e R3 são cada um independentemente um grupo C3-C10-carbocíclico ou um grupo heterociclico de 5 a 9 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; oxigénio e enxofre; R2 é hidroxi; R4 é Ci-C4-alquilo, preferencialmente metilo; R5 é Ci-alquilo substituído por -CO-NH-R6, PE 1831202 R6 é um grupo heterocíclico de 5 a 9 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel selecionado de azoto, oxigénio e enxofre, preferencialmente pirazinilo, isoxa-zolilo ou piridazinilo.
Os compostos de fórmula I são sais de amónio quaternários. Os contra iões adequados são contra iões farma-ceuticamente aceitáveis incluindo, por exemplo, fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, fosfato, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartarato, malato, maleato, succinato, ben-zoato, p-clorobenzoato, difenil-acetato ou trifenil-acetato, o-hidroxibenzoato, p-hidroxibenzoato, l-hidroxinaftalen-2-carboxilato, 3-hidroxinaftalen-2-carboxilato, metanossul-fonato e benzenossulfonato.
Os compostos de fórmula I que contêm um centro básico são capazes de formar sais de adição de ácido, particularmente sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula I incluem aqueles de ácidos inorgânicos, por exemplo, haletos de hidrogénio, tais como ácido fluoridrico, ácido clorídrico, ácido bro-mídrico ou ácido iodidrico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e ácidos orgânicos, por exemplo ácidos monocarboxilicos alifáticos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico e ácido butirico, ácidos hidroxi-alifáticos tais como ácido láctico, 9 PE 1831202 ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido málico, os ácidos dicarboxílicos tais como o ácido maleico ou ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tais como ácido benzóico, p-clorobenzóico, ácido difenilacético ou ácido trifenila-cético, ácidos hidroxi-aromáticos, tais como o-hidroxi-benzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido 1-hidro-xinafta-leno-2-carboxílico ou ácido 3-hidroxinafta-leno-2-carbo-xílico, e ácidos sulfónicos tal como ácido meta-nossul-fónico ou ácido benzenossulfónico.Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I por procedimentos de formação de sal bem conhecidas.
Os compostos de fórmula I que contenham por exemplo, grupos ácidos carboxílicos, são também capazes de formar sais com bases, em especial bases farmaceuticamente aceitáveis, tal como aqueles bem conhecidos na arte; tais sais adequados incluem sais metálicos, particularmente de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos tal como sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais com amoníaco ou aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis ou bases heterocíclicas tais como etanolamina, ben-zilaminas ou piridina. Estes sais podem ser preparados a partir de compostos de fórmula I por procedimentos de formação de sal conhecidos.
Os compostos da invenção incluem pelo menos um centro quiral e, por conseguinte, os compostos existem em formas isoméricas individuais opticamente activos ou como suas misturas, por exemplo como misturas racémicas ou 10 PE 1831202 diastereomérica. A presente invenção abrange tanto isómeros R e S opticamente activos individuais bem como misturas, por exemplo misturas racémicas ou diastereomérica destes. Os compostos particularmente preferidos desta invenção são isómeros individuais, quer enantiómeros individuais como diastereoisómeros individuais. Surpreendentemente estes isómeros individuais permitem que o componente mais potente de uma mistura seja seleccionado e possa surpreendentemente oferecer tempos de residência melhorados no receptor M3, assim, a entrega de agentes com longa duração de ação são particularmente adequadas para uma administração diária.
Compostos especialmente específicos preferidos da invenção são aqueles descritos daqui em diante nos Exemplos.
Exemplos de compostos específicos preferidos de fórmula I na forma de sal ou zwitteriónica também incluem: (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-l-(piridazin- 3- il-carbamoilmetil)-pirrolidínio; (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-l-([1,3,5]— triazin-2-il-carbamoilmetil)-pirrolidínio; (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirimidin- 4- il-carbamoilmetil)-pirrolidínio ; (R)-3-(2-Ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirimidin-4-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio ; (R)-3-(2-Ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-([1,3,5]triazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio; 11 PE 1831202 (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirimidin-4-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio; e (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-([1,3,5]triazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio. A invenção também fornece um processo para a preparação de compostos de fórmula I que compreende: (i)
(A) fazendo reagir um composto de fórmula II
HO
ou um seu sal de sódio, em que R4 e R5 são como definido anteriormente, com um composto de fórmula III
HO ,C III
c V
ou um seu derivado formando um éster, em que R1, R2 e R3 são como definido anteriormente; ou (B) fazendo reagir um composto de fórmula IV 12 PE 1831202 ou uma sua forma protegida em que R1, R2, R3 e R4
são como definido anteriormente, com um composto de fórmula V
X-R5 V em que R5 é como anteriormente definido e X é cloro, bromo ou iodo; e (ii) recuperando o produto na forma de sal ou zwitteriónica. A variante do Processo (A) pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos fazendo reagir compostos hidroxi ou seus sais de sódio com ácidos car-boxílicos ou seus derivados formando éster tal como haleto de ácido ou analogamente como descrito seguidamente nos Exemplos. A reação entre um derivado de quinuclidina substituído com hidroxi e um ácido carboxílico é convenientemente realizada em solvente orgânico, por exemplo dime-tilformamida (DMF), na presença de um agente de acoplamento, por exemplo 1,1'-carbonil-diimidazole (CDI), preferencialmente em atmosfera inerte, por exemplo sob árgon. Temperaturas de reação adequadas variam de 0o a 60°C, preferencialmente de 30°C a 50°C, especialmente cerca de 40°C. A variante do Processo (B) pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos fazendo reagir aminas heterocíclicas saturadas com halogenetos ou analogamente como descrito seguidamente nos Exemplos. A reação é conve- 13 PE 1831202
nientemente realizada em solvente orgânico, por exemplo dimetilsulfóxido, dimetilformamida, éter, aceto-nitrilo ou acetona. A reação é realizada a uma temperatura entre 20°C e 120°C, convenientemente entre temperatura ambiente e 80°C
Os compostos de fórmula II ou III são conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou analogamente como descrito seguidamente nos Exemplos.
Os compostos de fórmula IV podem existir nas formas isoméricas opticamente ativas individuais ou como misturas destes, por exemplo como misturas racémicas ou diastereoméricas. Os compostos preferidos de fórmula IV são os compostos de fórmula IVa ou IVb
N—R*
IVa ou IVb ou uma sua forma protegida em que R1, R2, R3 e R4 são como definido anteriormente. 14 PE 1831202
Quando um composto de fórmula IV é um enantiómero único ou é aquiral, a alquilação da amina terciária para obter um composto de fórmula I resulta numa mistura de dois diastoereoisómeros. Estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais, por exemplo por cristalização fraccionada ou coluna de cromatografia.
Os compostos de fórmula IV são conhecidos ou podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula
VI R3^ c .10
VI são como com um
ou uma sua forma protegida em que R1, R2 e R3 anteriormente definido e R10 é Ci-C4-alquilo, composto de fórmula VII
em que R4 é como definido anteriormente. A reação pode ser realizada utilizando procedimentos conhecidos fazendo reagir ésteres carboxilicos com álcoois ou analogamente como descrito seguidamente nos Exemplos. A reação é convenientemente realizada em solvente orgânico, por exemplo ciclo-hexano ou tolueno, preferencialmente na presença de um metal alcalino por exemplo sódio e sob atmosfera inerte tal como árgon. A reação pode ser rea- 15 PE 1831202 lizada a uma temperatura entre 40°C e 120°C, mas preferencialmente sob de refluxo condições.
Os compostos de fórmula IV em que R é hidroxi podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula a VIII
O
ou uma sua forma protegida em que R1 e R4 são como definido anteriormente, com um composto de fórmula IX
XMg-R3 IX em que R3 é como anteriormente definido e X é cloro, bromo ou iodo.
Os compostos de fórmula V ou VI são conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos ou analogamente como descrito seguidamente nos Exemplos.
Os compostos de fórmula VII são conhecidos ou podem ser preparados por alquilação da correspondente amina secundária. Por exemplo os compostos de fórmula VII em que R4 é metilo podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula X
NH
HO
X 16 PE 1831202 com formaldeído na presença de ácido fórmico. A reação é convenientemente realizada num solvente, por exemplo água, a uma temperatura de 40 °C a 120°C, mas preferencialmente cerca de 80°C.
Os compostos de fórmula VIII podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula VII em que R4 é como definido anteriormente, com um composto de fórmula XI
O em que R1 é como anteriormente definido e X é cloro, bromo ou iodo.
Compostos de fórmula IX, X ou XI são conhecidos ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos, ou analogamente como descrito seguidamente nos Exemplos.
Quando aqui é feita referência para grupos funcionais protegidos ou para a protecção de grupos, os grupos protectores podem ser escolhidos de acordo com a natureza do grupo funcional, por exemplo como descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc, 3a Edição, 1999, cuja referência também descreve procedimentos adequados para substituição de grupos protetores por hidrogénio. 17 PE 1831202
Os compostos de fórmula I são sais de amónio quaternário e podem ser convertidos entre as diferentes formas de sal utilizando cromatografia de troca iónica. Os compostos podem ser obtidos sob a forma de hidratos ou solvatos contendo um solvente utilizado para a cristalização. Os compostos de fórmula I podem ser recuperados a partir das misturas reacionais e purificados utilizando métodos conhecidos. Os compostos são inicialmente isolados como misturas diastereoméricas, no entanto, na maioria dos casos, eles são de preferência utilizados em composições farmacêuticas da invenção como enantiómeros individuais ou diastereoisómeros.
Os compostos de fórmula I na forma de sal farmaceuticamente aceitável ou zwitteriónica, doravante referido alternativamente como agentes da invenção, são úteis como fármacos. Por conseguinte, a invenção também proporciona um composto de fórmula I na forma de sal farma-ceuticamente aceitável ou zwitteriónica para uso como um produto farmacêutico. Os agentes da invenção actuam como antagonistas muscarinicos, particularmente antagonistas dos recetores muscarinicos M3 agindo assim como inibidores da broncoconstrição. A afinidade (Ki) dos agentes da invenção no receptor muscarinicos M3 humano acetilcolina pode ser determinada num ensaio de filtração de ligação competitiva com o antagonista rádio-marcado [3H] cloreto de metilo de N-metil-escopolamina (NMS): 18 PE 1831202
As membranas preparadas a partir das células estáveis CHO são transfectadas com receptor humano M3 a 10 yg proteína/poço de seguida incubada com diluições em série dos agentes da invenção, [3H]NMS à concentração de Kd (0,25 nM) e tampão de ensaio (20 mmol HEPES, 1 mmol MgCl2 a pH 7,4) durante 17 horas à temperatura ambiente. O ensaio é realizado num volume final de 250 yL, na presença de uma concentração final de dimetilsulfóxido a 1%. O total de ligações de [3H]NMS é determinado na ausência de agentes da invenção com um volume correspondente de tampão de ensaio substituído. A ligação não específica de [3H] NMS é determinada na presença de brometo de ipratrópio a 300 nM. Após um período de incubação, as membranas são colhidas numa placa de filtro Unifilter™ GF/B contendo 0,05 % de polietileno-imina, utilizando um Brandel™ colector de filtração 9600. As placas de filtro são secas durante duas horas a 35°C antes da adição de uma mistura Microscint™ '0', e são e são lidas num cintilador Packard Topcount™ utilizando um protocolo 3H-Scintillação. Todos os IC50 são calculados com a ajuda de um pacote gráfico XL-Fit e os valores de Ki são derivados utilizando a correcção Cheng-Prusoff (Cheng Y., Prusoff W. H. (1973) Biochem. Farmacol. 22 3099-3109).
Os compostos dos Exemplos a seguir referidos, geralmente têm valores de IC50 inferiores a 1 yM no ensaio anterior. 19 PE 1831202
Tendo em conta a inibição da ligação acetil-colina aos receptores muscarínicos M3, os agentes da invenção são úteis no tratamento de condições mediadas pelo recetor M3 muscarinico, particularmente aquelas associadas com o aumento tom parassimpático conduzindo, por exemplo, a uma secreção glandular excessiva ou comtração da musculatura lisa. 0 tratamento de acordo com a invenção pode ser sintomático ou profilático.
Tendo em conta a sua actividade antimuscarinica, os agentes da invenção são úteis no relaxamento da musculatura lisa brônquica e no alivio da broncoconstrição. 0 alivio da broncoconstrição pode ser medido em modelos tal como os modelos in vivo de pletismografia de Chong et. ai., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163, Hammelmann et. ai., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 766 e modelos análogos. Os agentes da invenção são portanto úteis no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas. Em virtude da sua acção de longa duração, no tratamento de tais doenças, é possivel administrar os agentes da invenção uma vez por dia. Num outro aspeto, os agentes da invenção geralmente apresentam caracteristicas que indicam uma menor incidência de efeitos secundários mais comuns encontrados como β2 agonistas tais como tremor, taquicardia e agitação, tais agentes em conformidade sendo adequados para utilização em necessidade (recuperação) de tratamento, bem como o tratamento profilático de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas. 20 PE 1831202
Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais o presente invento é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou génese, incluindo tanto asma intrínseca (não alérgica) como asma extrínseca (alérgica) . O tratamento da asma também deve ser entendido como abrangendo o tratamento de sujeitos, por exemplo de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas de respiração asmática e diagnosticados ou diagnosticáveis como "pieira infantil", estabelecida uma categoria de doentes de grande preocupação médica e agora muitas vezes identificados como asmáticos principiantes ou de fase precoce. (Por conveniência, esta particular condição asmática, é referida como "síndrome do bebé com pieira"). A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada pela frequência reduzida ou a gravidade do ataque sintomática, por exemplo, o ataque de asma aguda ou broncoconstritor, melhoras na função pulmonar ou melhoras na hiper-reactividade das vias aéreas. Pode ainda ser evidenciado pela necessidade reduzida de outra terapia sintomática, por exemplo, para uma terapia ou destinados a restringir ou abortar ataque sintomático quando ocorre, por exemplo anti-inflamatória (por exemplo, corticosteróide) ou broncodilatadora. 0 benefício profilático na asma pode ser aparente, em especial em indivíduos propensos a diminuição da pressão arterial ao acordar ("morning dipping"). A diminuição da pressão arterial ao acordar ("Morning dipping") é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, 21 PE 1831202 por exemplo, entre as horas de cerca das 4 a 6 horas, ou seja, de uma só vez, normalmente substancialmente distante a partir de qualquer terapia sintomática da asma previa-mente administrada.
Outras doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias e condições para o qual a presente invenção é aplicável incluirem adulto/sindrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), doença pulmonar obstrutiva crónica ou das vias respiratórias (COPD ou COAD), incluindo a bronquite crónica, ou dispneia a ela associada, enfisema, bem como exacerbação de vias aéreas hiper-reactividade consequente à terapia com outros fármacos, em especial terapia com outro medicamento inalado. A invenção é também aplicável ao tratamento da bronquite de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, bronquite ara-quidica aguda, catarral, bronquite crónica ou ftinóide. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias às quais o presente invento é aplicavel incluem pneumo-coniose (uma doença inflamatória, vulgarmente ocupacional, dos pulmões, frequentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, seja crónica ou aguda, e ocasionada pela inalação repetida de poeiras) de qualquer tipo ou génese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, fibrose cística, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Tendo em conta a sua actividade antimuscarínica, os agentes da invenção são também úteis no tratamento de 22 PE 1831202 uma condição que requer o relaxamento do músculo liso do útero, sistema urinário ou vascular. Eles são úteis para a prevenção ou atenuação de dores de parto prematuro em gravidez. São também úteis no tratamento da urticária crónica e aguda, psoriase, conjuntivite alérgica, actinite, rinite incluindo rinite alérgica, mastocitose, distúrbios urinários, tais como incontinência urinária (especialmente a causada por uma bexiga hiperactiva), polaquiúria, neogé-nica ou bexiga instável, citoespasmo e cistite crónica, distúrbios gastrointestinais tais como síndroma do intestino irritável, colite espástica, diverticulite e úlcera péptica, e desordens cardiovasculares, tais como bradi-cardia sinusoidal induzida por vagalmente, bem como em intervenções oftalmológicas.
Os agentes da invenção são também úteis como co-agentes para a utilização terapêutica em combinação com substâncias de outros fármacos, tais como fármacos anti-inflamatórios, anti-histamínicos descongestionantes bron-codilatadores, ou substâncias antitússicas, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias, tais como aqueles aqui mencionados anteriormente, por exemplo, como potencializadores da atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir a dosagem necessária ou efeitos secundários potenciais de tais fármacos. Um agente da invenção pode ser misturado com uma ou mais das substâncias dos outros fármacos numa composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou após 23 PE 1831202 a outra substância fármaco. Assim a invenção inclui uma combinação de um agente da invenção como aqui descrito anteriormente com uma substância fármaco anti-inflamatória, broncodilatadora, nati-histamínica descongestionante, ou antitússico, estando o referido agente da invenção e referida substância fármaco na mesma ou em diferentes composições farmacêuticas. Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteróides, em particular os gluco-corticosteróides tal como budesonida, dipropionato de beclametasona, próprionato de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou esteróides descritos nos documentos WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (especialmente aqueles dos Exemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 e WO 04/66920; agonistas do receptor gluco-corticoide não esteróides, tal como aqueles descritos nos documentos DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 e WO 04/26248; LTD4 antagonistas tal como montelucaste e zafirlucaste; PDE4 inibidores tal como cilomilaste (Ariflo® GlaxoSmithKline) ,
Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough) , Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 24 PE 1831202 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles divulgados nos documentos W092/19594, WO 93/19749, WO 93/19750 r WO 93/19751, W098/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814 t WO 04/000839, W004/005258 o 13 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449 r WO 04/018450, W004/018451 o 3 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030725, WO 05/030212 r WO 05/087744, WO05/087745 , WO 05/087749 e WO 05/090345; agonistas A2a tal
como aqueles descritos nos documentos EP 1052264, EP
1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, W099/24451, WO
99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO
99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, W002/22630, WO 02/96462, e WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 e WO 04/046083; e antagonistas A2b tal como aqueles descritos no documento WO02/42298.
Os agentes da invenção são úteis em terapia de combinação com antagonistas do recetor de quimosina, blo-queadores dos canais de cálcio antagonistas alfa-adreno-ceptores, agonistas de dopamina, antagonistas de endotelina, a substância P-antagonistas, Inibidores da 5-LO, VLA-4 antagonistas e teofilina. PE 1831202 25
Os agentes da invenção também são particularmente úteis como agentes co-terapêuticos para utilização em combinação com broncodilatadores, especialmente beta-2 agonis-tas adrenérgicos. Adequados agonistas beta-2 adrenoceptores incluem albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol fenoterol, procaterol e, especialmente, formo-terol, carmoterol e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e os compostos (na forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula I do documento WO 00/75114, documento este que é aqui incorporado por referência, de preferência os compostos dos Exemplos dos mesmos, especialmente um composto de fórmula o
OH e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como os compostos (na forma livre ou de sal ou de solvato) I de WO 04/16601, e também os compostos de EP 147719, EP 1440966, EP1460064, EP 1477167, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, WOOl/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO03/72539, WO 03/91204,
WO 03/99764, WO 04/16578, WO04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO04/45618 WO 04/46083 , WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/089892, WO 04/108675, WO 04/108676, 26 PE 1831202 WO 05/033121, WO05/040103, WO 05/044787, WO 05/058867, WO 05/065650, WO 05/066140 e WO 05/07908.
Substâncias co-terapêuticas de fármacos anti-histamínicas incluem cloridrato de cetirizina, acetamino-feno, clemastina fumarato, prometazina, loratidina, deslo-ratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina.
Combinações de agentes da invenção e um ou mais dos agonistas beta-2 adrenoceptores, esteróides, inibidores de PDE4, agonistas A2a, antagonistas A2B e LTD4 antagonistas podem ser utilizados, por exemplo, no tratamento de doenças das vias respiratórias, incluindo asma e particularmente a DPOC. Combinações triplas preferidas compreendem um agente da invenção, um agonista beta-2 adre-noceptor e um esteróide.
Em conformidade com o que precede, a presente invenção também proporciona um método para o tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias que compreende a administração a um sujeito, particularmente um sujeito humano, em necessidade de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, tal como aqui descrito anteriormente.
Num outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, tal como aqui descrito anteriormente para uti- 27 PE 1831202 lização na preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias respiratórias .
Os agentes da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, por exemplo oralmente, por exemplo sob a forma de um comprimido ou cápsula; paren-tericamente, por exemplo por via intravenosa; topicamente para a pele, por exemplo, no tratamento da psoriase; in-tranasal, por exemplo, no tratamento da febre dos fenos, ou, de preferência, por inalação, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias respiratórias. Em particular, os agentes da invenção podem ser entregues como uma formulação inalável para o tratamento da DPOC e asma.
Num outro aspecto, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I na forma livre ou sob a forma de um sal farma-ceuticamente aceitável ou solvato, opcionalmente em conjunto com um diluente farmaceuticamente aceitável ou um veiculo do mesmo. Tais composições podem ser preparadas utilizando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na arte galénica. Assim, as formas de dosagem oral podem incluir comprimidos e cápsulas. As formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou sistemas de administração transdérmica, por exemplo adesivos. As composições para 28 PE 1831202 inalação podem incluir aerossóis ou outras formulações atomizável ou formulações de pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação para aerossol, que contém de preferência, por exemplo, um hidro-fluoroalcano propulsor (HFA), tais como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e podem conter um ou mais co-solventes conhecidos na arte, tal como etanol (até 20% em peso) , e/ou um ou mais agentes tensioactivos, tais como ácido oleico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de volume tais como a lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, que de preferência contém, por exemplo, o composto de fórmula I tendo um diâmetro de particula até 10 microns, opcionalmente em com-junto com um diluente ou veiculo, tal como lactose, da distribuição de tamanho de particula desejado e um composto que ajuda a proteger contra a deterioração do produto desempenho devido à humidade, por exemplo estearato de magnésio, estearato de magnésio tipicamente 0,05-2,0%. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, que contém de preferência, por exemplo, o composto de fórmula I, quer dissolvido, ou suspenso, em um veiculo contendo água, um co-solvente tal como etanol ou propileno-glicol e um estabilizador, que pode ser um surfactante. A invenção também inclui (A) um composto de fórmula I como aqui anteriormente descrito de uma forma livre, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou solvato, em forma inalável; (B) um medicamento inalável compreendendo um tal composto na forma inalável, em comjunto com um 29 PE 1831202 veículo farmaceuticamente aceitável veículo em forma ina-lável; (C) um produto farmacêutico compreendendo um tal composto na forma inalável em associação com um dispositivo de inalação, e (D) um dispositivo de inalação contendo um tal composto na forma inalável.
As dosagens dos agentes da invenção empregues na prática da presente invenção, irão, claro variar, dependendo, por exemplo, da condição particular a ser tratada, o efeito desejado e do modo de administração. Em geral, as dosagens diárias adequadas para administração por inalação são da ordem de 0,0001 a 30 mg/kg, tipicamente 0,01 mg a 10 mg por paciente, enquanto que para a administração oral as doses diárias adequadas são da ordem de 0,01 a 100 mg/kg. A invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos.
EXEMPLOS
Todos os compostos destes exemplos são inicialmente isolados como misturas de diastereoisómeros no átomo de azoto quaternário. Onde seja indicado um único diastereoisómero nestes exemplos, é isolado por cristalização fracionada de tal mistura. A estereoquímica destes isómeros únicos é determinada por RMN e/ou cristalografia de raios-X.
Os compostos de fórmula I especialmente preferidos incluem os compostos de fórmula XII 30 PE 1831202
em que T é como apresentado na seguinte Tabela 1, sendo o método de preparação descrito de seguida. Todos os compostos são sais de amónio quaternário. A Tabela também apresenta os dados de espectrometria de massa. O contra-ião relevante é identificado no método de preparação relevante. TABELA 1
Ex. T M/s M+ 1 H ~\JNch’S N 454,3 2 H N 442,5 3 H 453, 5
Os compostos de fórmula I especialmente preferidos incluem os compostos de fórmula XIII
HO
,0—T XIII c o 31 PE 1831202 em que T é como apresentado na seguinte Tabela 2, sendo o método de preparação descrito de seguida. Todos os compostos são sais de amónio quaternário. A Tabela também apresenta os dados de espectrometria de massa. 0 contra-ião relevante é identificado no método de preparação relevante. TABELA 2
Ex. T M/s M+ 4 -Ο'^Ι N 439, 5 5 H 442,5 6 H __ "\JNch»5 439, 5
Os compostos de fórmula I especialmente preferidos incluem os compostos de fórmula XIV
XIV em que T é como apresentado na seguinte Tabela 1, sendo o método de preparação descrito de seguida. Todos os compostos são sais de amónio quaternário. A Tabela também apresenta os dados de espectrometria de massa. 0 contra-ião relevante é identificado no método de preparação relevante. 32 PE 1831202 TABELA 3
Preparação dos compostos intermediários
As abreviaturas utilizadas são as seguintes: DCM é diclorometano, DMF é dimetilf ormamida, e DMSO é dimetilsulfóxido, HPLC é cromatografia liquida de elevado desempenho, THF é tetra-hidrofurano, LC-MS é cromatografia liquida espectrometria de massa, CDI isl,1-carbonil-di-imidazole.
Intermediário A 2-Bromo-N-pirazin-2-il-acetamida
Uma solução agitada de amino-pirazole (10 g, 105 mmol) em acetona (100 mL) é tratada com trietilamina (16,1 mL, 115 mmol) e, em seguida, arrefecida a 0-5 "C utilizando um banho de gelo. À solução arrefecida é adicionado gota a gota, cloreto de bromo-acetilo (8,76 g, 105 mmol) em acetona (10 mL) . A mistura reacional arrefecida é agitada durante 3 horas e depois filtrada. 0 solvente é removido in vacuo e a purificação por cromatografia em silica (eluindo 33 PE 1831202 com acetato de etilo-iso-hexano, 2:1 aumentando para 100% de acetato de etilo) proporciona o composto em epígrafe.
Intermediário B
Brometo de (1R/S,3R)-3-hidroxi-l-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio
Uma solução de 2-bromo-N-pirazin-2-il-acetamida (Intermediário A) (3,0 g, 13,9 mmol) em acetonitrilo (80 mL) é tratada com (R)-hidroxi-metil-pirrolidona (1,4 g, 13,9 mmol) . A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e de seguida filtrada. O sólido é lavado com acetonitrilo e seco in vacuo durante toda a noite para obter o composto em epígrafe como um sólido castanho.
Intermediário C 2-Bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida A uma solução agitada de bromoacetilbrometo (5,36 mL, 61,6 mmol) em éter di-etílico (100 mL) a -40 °C é adicionado gota a gota durante 20 minutos, uma solução de 3-amino-isoxazol (5,0 mL, 67,0 mmol) e trimetilamina (8,5 mL, 61,4 mmol) em éter di-etílico (20 mL). Adiciona-se mais éter di-etílico (50 mL) e coloca-se sob agitação contínua durante 3 horas. A mistura reacional é filtrada e de seguida a solução é lavada com uma solução de carbonato de 34 PE 1831202 sódio 1 M, ácido clorídrico 1 M e solução salina. A concentração seguida por purificação em coluna de cromatografia flash de sílica (acetato de etilo /iso-hexano 4:7) obtém o composto em epígrafe como um sólido branco.
Intermediário D
Brometo de (1R/S,3R)-3-hidroxi-l-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidínio
Este composto é preparado por um método que é análogo ao utilizado para preparar brometo de(R)-3-hidroxi- 1- metil-l-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)-pirrolidínio (Intermediário B) substituindo 2-bromo-N-pirazin-2-il-acetamida (Intermediário A) por 2-bromo-N-isoxazol-3-il-acetamida (Intermediário C).
Intermediário E 2- Bromo-N-piridazin-3-il-acetamida (Passo El) Piridazin-3-ilamina:
Uma suspensão agitada compreendendo 3-amino-6-cloropiridina (5 g, 38,6 mmol), paládio em carbono a 10% (0,45 g) em etanol (200 mL) sob atmosfera inerte de Árgon é purgada três vezes com azoto e colocada sob uma atmosfera de hidrogénio durante toda a noite. A mistura é de seguida filtrada através de material de filtração Celite™ e o 35 PE 1831202 solvente é removido in vacuo. O sólido resultante é dissolvido em água e tornado básico a um pH maior que 12 utilizando NaOH 2M (20 mL). O solvente é removido in vacuo para obter um sólido que após trituração com acetato de etilo para obtém o composto em epígrafe. (Passo E2) 2-Bromo-N-piridazin-3-il-acetamida: A uma suspensão agitada e arrefecida (0°C), de piridazin-3-ilamina (Passo El) (2,0 g, 21 mmol), DIPEA (4,6 mL) em DCM (100 mL) é adicionado lentamente uma solução de anidrido bromoacético (6,57 g, 25,2 mmol) em DCM (20 mL). A mistura reacional é agitada a 0°C durante 30 minutos e permite-se que aqueça até temperatura ambiente. A suspensão resultante é filtrada, lavada com DCM e seca in vacuo para obter o composto em epígrafe.
Intermediário F
Brometo de (R)-3-hidroxi-l-metil-l-(piridazin-3-il-car-bamoil-metil)-pirrolidinio
Uma suspensão agitada de 2-bromo-N-piridazin-3-il-acetamida (0,5 g, 2,31 mmol) em acetonitrilo (10 mL) é tratada com (R)-3-hidroxi-l-metil-pirrolidina (0,234 g, 2,31 mmol). A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e de seguida filtrada e lavada com acetonitrilo para obter o composto em epígrafe. 36 PE 1831202
Preparação dos Exemplos Específicos Exemplo 1
Brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-2-Ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)- A uma solução compreendendo brometo de (1R/S,3R)-3-hidroxi-l-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)-pirroli-dínio (Intermediário B) (0,317 g, 1,0 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado hidreto de sódio (0,08 g, de uma dispersão em óleo a 60 %, 2,0 mmol) de uma só porção. A suspensão é agitada a 40°C durante 30 minutos e é observada a evolução gasosa. Enquanto isso, num segundo vaso de reação, uma solução de ciclo-hexil-hidroxi-fenil-acético em DMF (3 mL) é tratada com CDI (0,168 g, 1 mmol) numa só porção. É
observada a evolução gasosa e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O resultante CDI intermediário é adicionado ao vaso reacional contendo o sal de sódio do brometo de (1R/S,R)-3-hidroxi-l-metil-l-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidínio e a mistura reacional é agitada a 40 °C durante 1 hora. O solvente é removido sob vácuo e o residuo é dissolvido em água (10 mL) e a solução é acidificada utilizando HBr a 5% (5 mL) . O precipitado do óleo resultante é extraído com acetato de etilo (2 x 30 mL) e as porções orgânicas combinadas são evaporadas até à secura. O resíduo bruto é purificado utilizando coluna de cromatografia C-18 de fase reversa 37 PE 1831202 (eluente: água/TFA a 1%: acetonitrilo/TFA a 1%) para obter o composto em epígrafe.
Exemplo 2
Brometo de (1R/S,3R)-3((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidínio
Este composto é preparado por um método análogo ao brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-metil-l-(pirazin-2-ilcarbamoilmetil)-pirrolidínio (Exemplo 1) através da substituição de brometo de (1R/S,3R)-3-hidroxi-1-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio (Intermediário B) com brometo de (1R/S,3R)-3-hidroxi-l-(isoxazol-3-ilcarbamoil-metil)-1-metil-pirrolidínio (Intermediário D).
Exemplo 3
Brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(piridazin-3-il-carbamoilmetil)-pirrolidínio
Este composto é preparado por um método análogo ao brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)-pirrolidínio (Exemplo 1) através da substituição de brometo de (1R/S,3R)-3-hidroxi-l-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio (Intermediário B) com brometo de (R)-3- 38 PE 1831202 hidroxi-l-metil-1-(piridazin-3-il-carbamoilmetil)-pirroli-dínio (Intermediário F).
Exemplo 4
Brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)-pirrolidinio
Este composto é preparado por um método análogo ao brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)-pirrolidinio (Exemplo 1) através da substituição do ácido ciclo-hexil-hidroxi-fenil-acético pelo ácido ciclopentil-mandélico.
Exemplo 5
Brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidinio
Este composto é preparado por um método análogo ao brometo de (1R/S,3R)-3((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoilmetil)-1-metil-pirrolidinio (QAX003) (Exemplo 2) através da substituição do ácido ciclo-hexil-hidroxi-fenil-acético com o ácido ciclopentil-mandélico. 39 PE 1831202
Exemplo 6
Brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(piridazin-3-il-carbamoilmetil)-pirrolidinio
Este composto é preparado por um método análogo ao brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(piridazin-3-il-carbamoilmetil)-pirrolidinio (Exemplo 3) através da substituição do ácido ciclo-hexil-hidroxi-fenil-acético com o ácido ciclopentil-mandélico.
Exemplo 7
Brometo de (1R/S,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-1-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidinio
Este composto é preparado por um método análogo ao brometo de (1R/S, 3R)-3-((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoilmetil)-pirrolidinio (Exemplo 1) através da substituição do ácido ciclo-hexil-hidroxi-fenil-acético com o ácido bemzilico.
Exemplo 8
Brometo de (1R/S,3R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoilmetil)-1-metil-pirrolidinio
Este composto é preparado por um método análogo ao brometo de (1R/S,3R)-3((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2- 40 PE 1831202 fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoilmetil)-1-metil-pirrolidínio (Exemplo 2) através da substituição do ácido ciclo-hexil-hidroxi-fenil-acético com o ácido benzílico.
Lisboa, 30 de Março de 2012

Claims (11)

  1. PE 1831202 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I
    na forma de sal ou zwitteriónica em que R1 e R3 são cada um independentemente um grupo C3-C15-carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R2 é hidroxi; R4 é Ci-C4-alquilo; R5 é Ci-alquilo substituído por -CO-NH-R6; e R6 é um grupo heterocíclico de 5 a 12 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre.
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que R1 e R3 são cada um independentemente um grupo C3-C15-carbocíclico ou um grupo heterocíclico de 5 a 9 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre; R2 é hidroxi; 2 PE 1831202 R4 é Ci-C4-alquilo; R5 é Ci-alquilo substituído por -CO-NH-R6; e R6 é um grupo heterocíclico de 5 a 9 membros tendo pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado de azoto, oxigénio e enxofre.
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 2, em que o grupo heterocíclico de 5 a 9 membros é pirazinilo, isoxazolilo ou piridazinilo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer Reivindicação precedente que seja seleccionado do grupo comsistindo de: Brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio; Brometo de (1R/S,3R)-3((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidínio; Brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(piridazin-3-il-car-bamoilmetil)-pirrolidínio; Brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio; Brometo de (1R/S,3R)-3-((R/S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoil-metil)-1-metil-pirrolidínio; 3 PE 1831202 Brometo de (1R/S,3R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil- acetoxi)-1-metil-l-(pirazin-2-il-carbamoil-metil)-pirro-lidínio; e Brometo de (1R/S,3R)-3-(2-hidroxi-2,2-difenil- acetoxi)-1-(isoxazol-3-il-carbamoilmetil)-1-metil-pirro-lidínio.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 que esteja na forma de sal ou zwitteriónica de: (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-l-(piridazin-3-il-carbamoilmetil)-pirrolidínio; (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-l-([1,3,5]triazin-2-il-carbamoilmetil)-pirrolidínio; (R)-3-(2-Hidroxi-2,2-difenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirimidin-4-il-carbamoilmetil)-pirrolidínio; (R)-3-(2-Ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirimidin-4-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio; (R)-3-(2-Ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-([1,3,5]triazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio; (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-(pirimidin-4-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio; ou (R)-3-(2-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acetoxi)-1-metil-l-([1,3,5]triazin-2-il-carbamoil-metil)-pirrolidínio. 4 PE 1831202
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes em combinação com pelo menos uma substância de fármaco a qual é um anti-inflamatório, um bronco-dilatador, um anti-histamínico, um descongestionante ou uma substância fármaco antitússica.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações precedentes para utilizar como um fármaco.
  8. 8. Composição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 para utilizar no tratamento de uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias respiratórias.
  10. 10. Composto de acordo com a Reivindicação precedente 9, na qual o composto é um enantiómeros único.
  11. 11. Processo para a preparação de um composto de fórmula I como reivindicado na Reivindicação 1 que compreende: (i) (A) fazendo reagir um composto de fórmula II N II PE 1831202 5 ou um seu sal de sódio, em que R4 e R5 são como definido na Reivindicação 1, com um composto de fórmula III HO R1 'c'* 'c' VII R III 1 2 ou um seu derivado formando éster, em que R , R e R3 são como definido na Reivindicação 1; ou (B) fazendo reaqir um composto de fórmula IV R1 X. 0
    N—R4 IV ou uma sua forma proteqida em que R1, R2, R3 e R4 são como definido na Reivindicação 1, com um composto de fórmula V X-R5 V em que R5 é como definido na Reivindicação 1 e X é cloro, bromo ou iodo; e (ii) recuperando o produto na forma de sal ou zwitteriónica. Lisboa, 30 de Março de 2012 1 PE 1831202 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 04037805 A WO 04083157 A WO 04163998 A WO 04111044 A WO 05012252 A WO 05012253 A WO 05013395 A WO 05030725 A WO 05030212 A WO 05087744 A WO 05087745 A VVO 05087748 A WO 05089345 A EP 1052204 A EP 1241176 A EP 400533 A2 WO 9417090 A WO 9682543 A WO 9682553 A WO 8628319 A WQ 3824440 A WO9S2445Q A WQ 9024451 A WQ 9038877 A WQ 504 5267 A WO 9067283 A VVO 9067284 A VVO 9067285 A WO 9067266 A WO 0923457 A WQ 0977018 A WQ 0978774 A WQ 9123398 A WO 9127130 A WO 0127131 A WO 0166835 A WO 0194368 A WO 02i»87S A WO 0222:830 A WO 0296462 A WO 03988408 A WO 04039762 A WO 04039766 A WO 04845618 A WO 04946083 A WO 0242208 A WO 0075114 A WO 8418691 A EP 147718 A VVO G3SS7D94 A ¥VO 98211S3 A EP 130245S AI VVO <3500315 A VVO 0286137 A VVO <3212236 A VVO <32-103378 A VVO <3200378 A WO 0335338 A WO 0348131 A WO 0362259 A WO 0364445 A WQ 0372532 A WO 0439327 A WO 0463320 A DE 10231674 WO 0000531 A WO 0210143 A WO 0382280 A WO 0382787 A WQ 93SS284 A WO 03104795 A WO 03101032 A WO04S5229A WO 0418429 A WO 0410355 A WO 0428248 A WO 9218594 A WO 3319749 A WO 9319750 A WO 9319751A WO 3818796 A WO 3316786 A WO 0113953 A WO 0339544 A WO 031042« A WO 03104205 A WO 04000314 A WO 04300339 A WO <34305238 A WO 04S134S8 A VVO 94813451 A VVO 04813457 A WO 04013465 A VVO 04013431 A VVO 04018449 A VVO 04019944 A WO 04019845 A WO 04045807 A 2 PE 1831202 ► EP 1440936 A WO 0422547 A * EP 1460064 A WO 0432921 A * EP 1477167 A WO 0433412 A *- JP 05025045δ WO 0437768 A WO 9318007 A WO 0487773 A * WC 9964035 A WO 0437307 A US 20820055851 A WO 0439762 A * US 28848242622A WO 0439768 A *- US 2004022S904A WO 0445618 A ' US 20950133417 A WO 0446883 A US 20055159448 A WO 0488984 A * WO 0142193 A WO 04087142 A * WO 0163462 A WO 04089832 A * WO 0266422 A WO 04108675 A ' WO 0270490 A WO 04188876 A « WO 0276933 A WO 05033121 A * WO 0324439 A WO 05040133 A ' WO 0342160 A WO 0504478? A * WO 0342164 A WO 05058887 A « WO 0372539 A WO 05065853 A « WO 0391204 A WO 05066143 A * WO 0339764 A WO 05G790S A * WO 0416576 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição « Clwng Y.; Prusoff W. «. atochem. Pimrmsccl, * Hammebaatin et ai, Abj. J. Rssptr. 1973, VOS. 22. 3093-3109 1397. voi, 156, 7SS < ChongeiaL J. Phermacal. Toniool Mefòods, 1998, VOs, 33, 183
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