ES2208395T3 - Derivados de purina como inhibidores de la proteina quinasa de tirosina syk. - Google Patents
Derivados de purina como inhibidores de la proteina quinasa de tirosina syk.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en forma libre o de sal, donde X es un átomo de oxígeno o azufre o un grupo NR5, R1 es un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquil con 3 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o aril con 6 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, carboxi o alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono o, cuando X es NR5, R1 puede ser, como alternativa, un radical heterocíclico monovalente de hasta 20 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Description
Derivados de purina como inhibidores de la
proteína quinasa de tirosina syk.
Esta invención se refiere a compuestos orgánicos,
a su preparación y a su uso como agentes farmacéuticos.
Chemical Abstracts (1990), 113:34419k describe
2-(p-n-butilanilino)-6-metoxipurina
como un inhibidor de la ADN polimerasa \alpha de timo de ternero.
J. Med. Chem. (1987), 30:109-116 describe
2-(p-n-butilanilino)-6-metoxipurina
y
2-(p-n-butilanilino)-6-(metiltio)purina
como inhibidores de la ADN polimerasa \alpha aislada a partir de
células de ovario de hámster chino. Chemical Abstracts (1974);
81:163864 describe
2,6-di(fenilamino)purina como un
potenciador del crecimiento de una cepa prototrófica de A.
olivaceus. Chemical Abstracts (1973), 78:16123 describe
2,6-di(p-tolilamino)purina
como un compuesto con una posible actividad de citoquinina. El
documento WO 95/35304 describe hidroxialquilamonio purinas y
derivados de nucleósidos útiles como inhibidores de citoquinas
inflamatorias.
En particular, la presente invención se refiere
a:
(a) compuestos de fórmula
en forma libre o de sal,
donde
X es un átomo de oxígeno o azufre o un grupo
NR^{5},
R^{1} es un grupo alquilo, alquenilo,
cicloalquilo, benzocicloalquilo, cicloalquilalquilo o aralquilo que
puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi, carboxi o
alcoxicarbonilo o, cuando X es NR^{5}, R^{1} puede ser, como
alternativa, un grupo heterociclilo o un grupo de fórmula
donde cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{6}, R^{7} y R^{8} es independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo,
carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
-N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{13})R^{14} o, cuando dos de R^{2},
R^{3} y R^{4} o dos de R^{6}, R^{7} y R^{8}, están unidos
a los átomos de carbono adyacentes sobre los anillos de benceno
indicados, representan, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en
el anillo o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el
anillo de los cuales uno, dos o tres son heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y
azufre,
R^{5} es hidrógeno o alquilo,
R^{9} es hidrógeno o alquilo y R^{10} es
hidrógeno, alquilo o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo,
haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo
o alcoxicarbonilalquilo, o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico
que tiene 5 a 6 átomos en el anillo de los cuales uno o dos son
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
R^{11} es hidrógeno o alquilo y R^{12} es
hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo o
alcoxicarbonilalquilo, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico
que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo de los cuales uno o dos son
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y
cada uno de R^{13} y R^{14} es
independientemente hidrógeno o alquilo; particularmente a
compuestos de fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente
aceptable para uso como agentes farmacéuticos;
(b) compuestos de fórmula I como se han definido
anteriormente en este documento en forma libre o de sal
farmacéuticamente aceptable para uso en la fabricación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la
quinasa syk.
En la fórmula I, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12}, R^{13} o R^{14} en R^{2}, R^{3} o R^{4} pueden
ser iguales o diferentes de, el respectivo grupo en R^{6}, R^{7}
o R^{8}.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I como se ha definido
anteriormente en este documento en forma libre o de sal, con la
excepción de
2-(p-n-butilanilino)-6-metoxipurina,
2-(p-n-butilanilino)-6-(metiltio)purina,
2,6-di(fenilamino)purina,
2,6-di(p-tolilamino)purina,
y
2-(p-tolilamino)-6-(fenilamino)purina.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I como se ha definido
anteriormente en este documento en forma libre o de sal, con la
excepción de los compuestos de fórmula I en los que (i) X es oxígeno
o azufre, R^{1} es alquilo, dos de R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno y uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es alquilo y (ii) X es
NH, R^{1} es un grupo de fórmula II en la que dos de R^{6},
R^{7} y R^{8} son hidrógeno y uno de los restantes es hidrógeno
o alquilo, uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y dos de
los restantes son cada uno hidrógeno o alquilo.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula I como se ha descrito
anteriormente en este documento en forma libre o de sal, en el
que
(a) X es NR^{5} y R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son como se han definido anteriormente en este
documento, con la condición de que cuando R^{1} es un grupo de
fórmula II, cada uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
independientemente halógeno, haloalquilo, alcoxi, carboxi,
alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo,
-N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{13})R^{14} o, cuando dos de R^{6},
R^{7} y R^{8} están unidos a átomos de carbono adyacentes sobre
el anillo benceno indicado, representan, junto con los átomos de
carbono a los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de
5 a 10 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a
10 átomos en el anillo de los cuales uno, dos o tres son
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o uno
o dos de R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno; o
(b) X es oxígeno o azufre y R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente en este
documento, con la condición de que cuando R^{1} es alquilo, cada
uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es independientemente hidrógeno,
halógeno, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, -N(R^{9})R^{10},
SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{13})R^{14} o, cuando dos de R^{2},
R^{3} y R^{4} se unen a átomos de carbonos adyacentes a los
anillos de benceno indicados, representan, junto con los átomos de
carbono a los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5
a 10 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a
10 átomos en el anillo de los cuales unos, dos o tres son
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los términos usados en esta memoria descriptiva
tienen los siguientes significados:
"Alquilo" representa alquilo de cadena
lineal o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquilo con 1 a 20
átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo
lineal o ramificado, hexilo lineal o ramificado, heptilo lineal o
ramificado, nonilo lineal o ramificado o decilo lineal o ramificado.
Preferiblemente alquilo es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
"Alcoxi" se refiere alcoxi de cadena lineal
o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alcoxi con 1 a 20 átomos
de carbono, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi lineal o
ramificado, hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, moniloxi o deciloxi.
Preferiblemente alcoxi es alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono.
"Alquenilo" se refiere alquenilo lineal o
ramificado, que puede ser, por ejemplo, alquenilo con 2 a 10 átomos
de carbono, tal como vinilo, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
isobutenilo, o pentenilo lineal o ramificado, hexenilo, heptenilo,
octenilo, nonenilo o decenilo. El alquenilo preferido es alquenilo
con 2 a 4 átomos de carbono.
"Cicloalquilo" significa cicloalquilo con 3
a 10 átomos de carbono que tiene de 3 a 8 átomos de carbono por
anillo y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o cicloheptilo, cualquiera
de los cuales puede estar sustituido con uno, dos o más grupos
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, particularmente grupos metilo.
Preferiblemente, cicloalquilo es cicloalquilo con 3 a 6 átomos de
carbono.
"Benzocicloalquilo" se refiere a
cicloalquilo, por ejemplo uno de los grupos cicloalquilo con 3 a 10
átomos de carbono mencionados anteriormente, unido en dos átomos de
carbono adyacentes a un anillo de benceno. Preferiblemente
benzocicloalquilo es benzo-cicloalquilo con 5 a 6
átomos de carbono, especialmente benzociclohexilo
(tetrahidronaftilo).
"Cicloalquilalquilo" se refiere a
cicloalquil con 3 a 10 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, donde el grupo cicloalquilo con 3 a 10
átomos de carbono tiene de 3 a 8 átomos de carbono por anillo y
pueden ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono mencionados anteriormente en este documento,
particularmente uno de los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, sustituido con uno de los grupos cicloalquilo con 3 a 10
átomos de carbono mencionados anteriormente en este documento.
Preferiblemente, cicloalquilalquilo es cicloalquil con 3 a 6 átomos
de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
"Aralquilo" significa aril con 6 a 10 átomos
de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono y
puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono mencionados anteriormente en este documento,
particularmente uno de los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, sustituido con fenilo, tolilo, xililo o naftilo.
Preferiblemente, aralquilo es fenil-alquilo con 1 a
4 átomos de carbono, particularmente bencilo o
2-feniletilo.
"Heterociclilo" significa un radical
heterocíclico monovalente que tiene hasta 20 átomos de carbono y
uno, dos o tres o cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre, teniendo opcionalmente el radical un grupo
alquilo, alquilcarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aralquilo
unido a un átomo de carbono o nitrógeno del anillo y estando unido
al resto de la molécula mediante un átomo de carbono del anillo, y
puede ser, por ejemplo, un radical, preferiblemente un radical
monocíclico, con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, tal como
pirrilo, piridilo, piperidilo, furilo, tetrahidrofurilo o tienilo,
un radical, preferiblemente, un radical monocíclico, con dos
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, tal
como imidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
Preferiblemente, heterociclilo es un radical monocíclico que tiene
5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo
de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo y que está
opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con
alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de
carbono o fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono.
"Alcoxialquilo" se refiere a un alquilo
lineal o ramificado sustituido con uno o más grupos alcoxi y puede
ser, por ejemplo, un grupo alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, tal
como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
particularmente uno de los grupos alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, mencionados anteriormente en este documento, sustituido
con uno de los grupos alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente uno de los grupos alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono, mencionados anteriormente en este documento.
Preferiblemente alcoxialquilo es alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
"Carboxialquilo" significa alquilo lineal o
ramificado, por ejemplo alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, tal
como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de carbono
mencionados anteriormente en este documento, sustituido,
preferiblemente, sobre un átomo de carbono primario, con un grupo
carboxilo. Preferiblemente, carboxialquilo es
carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
"Alquilcarbonilo" significa un grupo
R^{16}CO, donde R^{16} es alquilo, por ejemplo alquilo con 1 a
10 átomos de carbono tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono,
mencionados anteriormente en este documento. Preferiblemente,
alquilcarbonilo es alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, es
decir R^{16}CO donde R^{16} es alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
R^{17}CO, donde R^{17} es un grupo alcoxi, por ejemplo un grupo
alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono tal como uno de los grupos
alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4
átomos de carbono, mencionados anteriormente en este documento.
Preferiblemente, alcoxicarbonilo es alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos
de carbono, es decir, R^{17}CO, donde R^{17} es alcoxi con 1 a
4 átomos de carbono.
"Alcoxicarbonilalquilo" significa alquilo de
cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo alquilo con 1 a
10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono
mencionados anteriormente en este documento, sustituido con un
grupo alcoxicarbonilo como se ha definido anteriormente en este
documento. Preferiblemente, alcoxicarbonilalquilo es alcoxi con 1 a
4 átomos de carbono-carbonilalquilo con 1 a 4
átomos de carbono.
"Haloalquilo" se refiere a alquilo de cadena
lineal o ramificada, por ejemplo, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono mencionados anteriormente en este documento, sustituido con
uno o más, por ejemplo uno, dos o tres, átomos de halógeno,
preferiblemente átomos de flúor o cloro. Preferiblemente,
haloalquilo es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono sustituido con
uno, dos o tres átomos de flúor o cloro.
"Hidroxialquilo" significa alquilo de cadena
lineal o ramificada, por ejemplo alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, tal como uno de los grupos alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono mencionados anteriormente en este documento, sustituido con
uno, dos o tres grupos hidroxilo. Preferiblemente, hidroxialquilo
es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono sustituido con un grupo
hidroxilo.
Cuando uno de R^{2}, R^{3} y R^{4}, o uno
de R^{6}, R^{7} y R^{8}, es hidrógeno y el segundo y tercero
de R^{2}, R^{3} y R^{4}, o el segundo y tercero de R^{6},
R^{7} y R^{8}, están unidos a átomos de carbono adyacentes en
los respectivos anillos de benceno y junto con dichos átomos de
carbono adyacentes representa un grupo carbocíclico o un grupo
heterocíclico, el segundo y tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} o
el segundo y tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8}, pueden
representar, junto con el anillo de benceno al que están unidos, un
grupo carbocíclico con 9 a 15 átomos de carbono tal como indenilo o
naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo con
1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, antrilo o
fenantrilo, preferiblemente un grupo carbocíclico con 10 a 15 átomos
de carbono aromático o tetrahidronaftilo; o el segundo o tercero
de R^{2}, R^{3} y R^{4}, o el segundo y tercero de R^{6},
R^{7} y R^{8} pueden representar, junto con el anillo de benceno
al que están unidos, un grupo heterocíclico que tiene de 9 a 14
átomos en el anillo, de los cuales, uno, dos o tres son heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, un
grupo indolilo, bencimidazolilo, indazolilo o carbazolilo (que está
opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno con alquilo con
1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4
átomos de carbono o fenil-alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono), o un grupo benzofuranilo, benzotiofenilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, naftiridinilo, dioxanaftilo (benzodioxanilo),
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranonilo o benzofuranzanilo,
preferiblemente un grupo heterocíclico que tiene de 9 a 13 átomos
por anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Cuando R^{9} y R^{10}, o R^{11} y R^{12},
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un
grupo heterocíclico, el grupo heterocíclico puede ser, por ejemplo,
un grupo que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, tal
como un grupo pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
piperidilo o piperazinilo, teniendo el grupo dos átomos de nitrógeno
en el anillo y estando opcionalmente sustituido sobre el segundo
átomo de nitrógeno con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a
4 átomos de carbono o fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
el grupo heterocíclico puede ser un grupo que tiene un átomo de
nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, tal como un grupo
tetrahidro-oxazolilo,
tetrahidro-isoxazolilo o morfolino, que puede estar
sustituido sobre uno o más átomos de carbono en anillo con un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos preferidos de fórmula I y sus
sales son compuestos de fórmula
en forma libre o de sal,
donde
R^{1} es como se ha definido anteriormente en
este documento, y cuando es un grupo de fórmula II, es un grupo de
fórmula
y R^{2}, R^{3},R^{4}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son como se han definido anteriormente en este
documento.
Preferiblemente, en la fórmula I y en la fórmula
III, R^{1} es un alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
especialmente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo con 2 a
10 átomos de carbono, especialmente alquenilo con 2 a 4 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono, especialmente
cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, benzocicloalquilo con 3 a
10 átomos de carbono, especialmente benzocicloalquilo con 5 a 6
átomos de carbono, fenilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
especialmente fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquil
con 3 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4
átomos de carbono, especialmente cicloalquil con 3 a 6 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo
que está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, carboxi, o
alcoxi carbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{1} es un
radical heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos por anillo y uno o dos
átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno
en el anillo y que está opcionalmente sustituido sobre un átomo de
nitrógeno del anillo con alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a
4 átomos de carbono o fenilalquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
o
R^{1} es un grupo de fórmula II o de fórmula IV
respectivamente, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono, e (i) el segundo y tercero de R^{6}, R^{7} y
R^{8} es, independientemente, hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (ii) cada uno del
segundo de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el tercero de
R^{6}, R^{7} y R^{8} es carboxi, alcoxi carbonilo con 1 a 10
átomos de carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono,
carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente con 1 a
4 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
-N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno de 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{11})R^{14}, o (iii) el segundo y tercero
de R^{6}, R^{7} y R^{8} están unidos a átomos de carbono
adyacentes en el anillo de benceno indicado y, junto con dichos
átomos de carbono adyacentes, representan un grupo carbocíclico que
tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico
monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos
de nitrógeno en el anillo,
uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno,
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono y (a) el segundo y tercero de cada uno de R^{2}, R^{3} y
R^{4} es independientemente, hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o (b) el segundo de
R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2},
R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de
carbono, preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente carboxialquilo con 1
a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
-N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno de 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{11})R^{14}, o (c) el segundo y tercero de
R^{2}, R^{3} y R^{4} está unido a átomos de carbono adyacentes
en el anillo de benceno indicado y, junto con dichos átomos de
carbono adyacentes, representa un grupo carbocíclico que tiene 5 ó
6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene 5 a 10
átomos en el anillo, uno o dos de los cuales son heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente con 1 a 4 átomos de carbono, o -COR^{15}, donde
R^{15} es alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, preferiblemente haloalquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, representan un grupo heterocíclico que tienen 5 ó 6 átomos
en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de
nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo,
R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, preferiblemente alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, preferiblemente carboxi-alquilo con 1 a 4
átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en
el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno
y un átomo de oxígeno, en el anillo,
y cada uno de R^{13} y R^{14} es
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, preferiblemente alquilo con 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos preferidos de fórmula I o III y
sus sales incluyen aquellos en los que:
X es un grupo NR^{5},
R^{1} es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3
a 5 átomos de carbono, benzo-cicloalquilo con 5 a 6
átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o cicloalquil con 3 a 5 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que
está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, carboxi o
alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{1} es un
radical heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o
dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de
oxígeno en el anillo y que está opcionalmente sustituido sobre un
átomo de nitrógeno del anillo con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o
fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{1} es un grupo de fórmula IV en la que uno de R^{6}, R^{7}
y R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
alcoxi, e (i) el segundo y el tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8}
son independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (ii) el segundo de
R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el tercero de R^{6},
R^{7} y R^{8} es -N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{13})R^{14}, o (iii) el segundo y el
tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} está unido a los átomos de
carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y junto con
dichos átomos de carbono adyacentes representa un grupo carbocíclico
que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que
tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son átomos
de nitrógeno, uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno,
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono y (a) cada uno del segundo y el tercero de R^{2}, R^{3}
y R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (b) el segundo de
R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2},
R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de
carbono, carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
-N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12}o
-CON(R^{13})R^{14}, o (c) el segundo y el tercero
de R^{2}, R^{3} y R^{4} están unidos a los átomos de carbono
adyacentes en el anillo de benceno indicado y representan, junto con
dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que
tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son
heteroátomos seleccionados entre hidrógeno, oxígeno y azufre,
R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono,
R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a
4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, o R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6
átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el
anillo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno
en el anillo,
R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en
el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o
un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el
anillo, y
cada uno de R^{13} y R^{14} es
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono.
Los más preferidos entre los compuestos
mencionados anteriormente en los que X es un grupo NR^{5} son
aquellos en los que
R es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono que está
opcionalmente sustituido con hidroxi, alquenilo con 2 a 4 átomos de
carbono, cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono que está
opcionalmente sustituido con carboxi o alcoxicarbonilo con 1 a 4
átomos de carbono, benzo-cicloalquilo con 5 a 6
átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono opcionalmente sustituido con hidroxi, cicloalquil con 3 a 5
átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, un radical heterocíclico que tiene 6 átomos en el anillo y
de uno a dos átomos de nitrógeno en el anillo opcionalmente
sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo con
fenil-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o un
grupo de fórmula IV en la que uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono, y (i) cada uno del segundo y el tercero de
R^{6}, R^{7} y R^{8} es independientemente hidrógeno o (ii)
el segundo de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el tercero
de R^{6}, R^{7} y R^{8} es -N(R^{9})R^{10},
donde R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
R^{10} es COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono,
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, donde cada uno de
R^{11} y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, o -CON(R^{13})R^{14} donde cada uno de
R^{13} y R^{14} es hidrógeno, o (iii) el segundo y el tercero
de R^{6}, R^{7} y R^{8} están unidos a los átomos de carbono
adyacentes en el anillo de benceno indicado y representan, junto
con dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo carbocíclico que
tiene 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene 5
átomos en el anillo, de los cuales dos son átomos de nitrógeno,
uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno,
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono, y (a) cada uno del segundo y el tercero de R^{2}, R^{3}
y R^{4} es independientemente hidrógeno o alcoxi con 1 a 4 átomos
de carbono o (b) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es
hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi,
alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10},
donde R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y
R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de
carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en
el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo,
preferiblemente piperazinilo, piperidino, pirrolidinilo, o un átomo
de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo,
preferiblemente morfolino, teniendo el grupo heterocíclico dos
átomos de nitrógeno en el anillo y teniendo opcionalmente un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo con 1
a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonilalquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, unido al átomo de nitrógeno en el radical
-R^{9}-R^{10}-, y teniendo el grupo
heterocíclico un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de
oxígeno en el anillo y teniendo opcionalmente uno o dos grupos
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono unidos al átomo de carbono del
anillo, o el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, donde R^{11} es
hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{12} es
hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi
con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de carbono al que están
unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 6 átomos en el
anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, por
ejemplo piperidino o piperazinilo, o un átomo de nitrógeno en el
anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, por ejemplo morfolino,
teniendo el grupo heterocíclico dos átomos de nitrógeno en el
anillo y teniendo opcionalmente un grupo alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono unido al átomo de nitrógeno en el radical
-R^{11}-R^{12}-, o el tercero de R^{2},
R^{3} y R^{4} es alquileno con 1 a 4 átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12},
donde cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente
hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o el tercero de
R^{2}, R^{3} y R^{4} es -CON(R^{13})R^{14},
donde cada uno de R^{13} y R^{14} es independientemente
hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o (c) el segundo y
el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} están unidos a los átomos
de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y
representan, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo
heterocíclico que tienen de 5 a 9 átomos en el anillo, de los
cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados entre hidrógeno,
oxígeno y azufre, especialmente un grupo indazolilo,
benzotiazolilo, quinolilo, indolilo, benzofuranonilo o dioxanaftilo,
y
R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono.
Otros compuestos preferidos de fórmula I o III y
sus sales son aquellos en los que X es un átomo de oxígeno, R^{1}
es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 10
átomos de carbono, uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno, e
(i) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el
tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo
con 1 a 4 átomos de carbono o -N(R^{9})R^{10},
donde R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos representan un grupo heterocíclico que tienen 5 ó 6
átomos en el anillo incluyendo dos átomos de nitrógeno en el anillo
o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el
anillo, o (ii) el segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4}
están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de
benceno indicado y junto con los átomos de carbono a los que están
unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en
el anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno.
Otros de los compuestos preferidos de fórmula I o
III y sus sales en los que X es un átomo de oxígeno son aquellos en
los que R^{1} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o
cicloalquilo con 3 a 5 átomos de carbono, uno de R^{2}, R^{3} y
R^{4} es hidrógeno y (a) el segundo de R^{2}, R^{3} y R^{4}
es hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi,
alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} y R^{10} junto
con el átomo de nitrógeno unido, representan un grupo heterocíclico
que tiene 6 átomos en el anillo, incluyendo un átomo de nitrógeno
en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, o (b) el segundo y
el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} se unen a los átomos de
carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y representan,
junto con dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo
heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo, de los cuales dos
son átomos de nitrógeno.
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I
o III y sus sales son aquellos en los que X es un átomo de azufre,
R^{1} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, dos de R^{2},
R^{3} y R^{4} son hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y
R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} es hidrógeno o
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{10} es -COR^{15}, donde
R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{9} y
R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el
anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo o un
átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo,
preferiblemente un grupo heterocíclico que tiene 6 átomos en el
anillo incluyendo un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de
oxígeno en el anillo.
Los compuestos representados por la fórmula I son
capaces de formar sales de adición de ácidos, particularmente sales
de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de
adición de ácidos farmacéuticamente aceptables del compuesto de
fórmula I incluyen aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo,
ácidos hidrácidos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos
monocarboxílicos alifáticos tales como ácido fórmico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido propiónico y ácido butírico, ácidos
hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido
tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como ácido
maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos tales
como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido
difenilacético o ácido trifenilacético, ácidos hidroxi aromáticos
tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido
p-hidroxibenzoico, ácido 1-
hidroxinaftaleno-2-carboxílico o
ácido
3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico,
y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico o ácido
bencenosulfónico. Estas sales pueden prepararse a partir de
compuestos de fórmula I mediante procedimientos de formación de
sales conocidos.
Los compuestos de fórmula I que contienen grupos
ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales
con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables tales
como las que son bien conocidas en la técnica; tales sales adecuadas
incluyen sales metálicas, particularmente sales de metales
alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de sodio,
potasio, magnesio o calcio, o sales con amonio o aminas orgánicas
farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas tales como
etanolaminas, bencilaminas o piridina. Estas sales pueden prepararse
a partir de compuestos de fórmula I mediante procedimientos de
formación de sales conocidos.
Los compuestos específicamente preferidos de la
invención son aquellos descritos en lo sucesivo en los ejemplos.
Entre éstos, los compuestos más preferidos incluyen aquellos de
fórmula III en la que
(i) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de
R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
NHCOOC(CH_{3})_{3}; o
(ii) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es morfolino; o
(iii) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinilo;
o
(iv) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno de
R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-N(CH_{3})COCH_{3}; o
(v) X es NH, R^{1} es isopropilo, cada uno de
R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-SO_{2}N(CH_{3})_{2}; o
(vi) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
4-acetil-1-piperazinilo;
o
(vii) X es NH, R^{1} es
terc-butilo, R^{2} es hidrógeno y R^{3} y
R^{4} conjuntamente representan
-CH_{2}-O-CO-; o
(viii) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-N(CH_{3})COCH_{3}; o
(ix) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
4-metil-1-piperazinilo;
o
(x) X es NH, R^{1} es
terc-butilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es
hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{3}; o
(xi) X es NH, R^{1} es isopropilo, cada uno de
R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-N(CH_{2}CH_{3})COOCH_{3}; o
(xii) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-N(CH_{3})COCH_{2}CH_{3};
estando los compuestos en forma libre o en forma
de sales farmacéuticamente aceptables, particularmente sales
clorhidrato o trifluoroacetato.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales,
que comprende
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se han definido anteriormente en este documento e Y es un
grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como bromo, yodo o, en
particular cloro, un grupo funcional libre en los compuestos de
fórmulas V y VI diferentes de los implicados en la reacción que se
protege, si es necesario, con un grupo protector retirable;
o
(B) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo carboxi
o carboxialquilo, escindir un compuesto correspondiente de fórmula I
en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo alcoxicarbonilo o
alcoxicarbonilalquilo respectivamente; o
(C) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo
alcoxicarbonilo o alqcoxicarbonilalquilo, esterificar de forma
apropiada un compuesto correspondiente de fórmula I en la que
R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo carboxi o carboxialquilo;
o
\newpage
(D) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo de
fórmula -SO_{2}N(R^{11})R^{12} como se ha
definido anteriormente en este documento, aminar de forma apropiada
un compuesto correspondiente de fórmula
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente en este documento y R^{2}_{a}, R^{3}_{a} y
R^{4}_{a} son respectivamente iguales que R^{2}, R^{3} y
R^{4} como se han definido anteriormente en este documento, con
la excepción de que al menos uno de ellos es un grupo de fórmula
-SO_{2}-Hal, en la que Hal es halógeno,
preferiblemente cloro o bromo;
o
(E) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo de
fórmula -CON(R^{13})R^{14} como se ha descrito
anteriormente en este documento, aminar de forma apropiada un
compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o
R^{4} es un grupo carboxi;
y convertir opcionalmente un compuesto resultante
de fórmula I en forma protegida en un compuesto correspondiente en
forma desprotegida;
y recuperar el compuesto resultante de fórmula I
en forma libre o de sal.
Los grupos protectores, su introducción y su
retirada se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in
Organic Synthesis", T. W. Greene et al., John Wiley & Sons
Inc, Segunda Edición, 1991.
La variante (A) del proceso puede realizarse
usando procedimientos convencionales. Convenientemente se realiza
en un disolvente orgánico inerte, preferiblemente un disolvente
polar tal como dioxano o N-metilpirrolidona. La
temperatura de reacción es convenientemente de 50 a 250ºC,
preferiblemente de 100 a 150ºC. La reacción puede catalizarse por un
ácido fuerte, una base terciaria o, preferiblemente, iones
metálicos tales como Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb o Sn. La reacción se
realiza convenientemente usando de 1 a 5 equivalentes, por ejemplo
de 1 a 3 equivalentes del compuesto de fórmula VI por equivalente
del compuesto de fórmula V.
Los compuestos de fórmulas V y VI son conocidos o
pueden prepararse mediante métodos análogos a los usados para la
preparación de los compuestos conocidos. De esta manera, los
compuestos de fórmula V pueden prepararse, por ejemplo, como se
describe en el documento WO97/16452 o como se describe en lo
sucesivo en los ejemplos.
La variante (B) del proceso puede realizarse por
métodos convencionales para la escisión de ésteres, por ejemplo
usando hidrólisis catalizadas con base o ácido convencionales, o de
forma análoga a la descrita más adelante en los ejemplos.
La variante (C) del proceso puede realizarse
usando procedimientos de esterificación convencionales o de forma
análoga a la descrita más adelante en los ejemplos.
La variante (D) del proceso puede realizarse
mediante procedimientos convencionales, por ejemplo por reacción
del compuesto halosulfonilo de fórmula VII con un compuesto de
fórmula HN(R^{11})R^{12} donde R^{11} y R^{12}
son como se han definido anteriormente en este documento, en
condiciones conocidas o de forma análoga a la descrita más adelante
en los ejemplos. Los compuestos de fórmula VII son conocidos o
pueden prepararse por métodos análogos a los usados para la
preparación de compuestos conocidos, por ejemplo, haciendo
reaccionar un compuesto correspondiente, que no está sustituido en
la posición del anillo de benceno donde se introduce el grupo
halosulfonilo, con un agente de halosulfonación tal como ácido
clorosulfónico, por ejemplo, como se describe más adelante en los
ejemplos.
La variante (E) del proceso puede realizarse por
métodos convencionales, por ejemplo convirtiendo el correspondiente
compuesto carboxi en un haluro de ácido y haciendo reaccionar el
haluro de ácido con un compuesto de fórmula
HN(R^{13})R^{14} en la que R^{13} y R^{14} son
como se han definido anteriormente en este documento en condiciones
conocidas o de forma análoga a la descrita más adelante en los
ejemplos.
Los compuestos de fórmula I en forma libre pueden
convertirse en forma de sal, y viceversa, de manera convencional.
Los compuestos en forma libre o de sal pueden obtenerse en forma de
hidratos o solvatos que contienen un disolvente usado para la
cristalización.
Los compuestos de fórmula I pueden recuperarse de
la mezcla de reacción y purificarse de manera convencional. Las
mezclas de isómeros pueden separarse en isómeros individuales, por
ejemplo, enantiómeros, de manera convencional, por ejemplo por
cristalización fraccionada.
Los compuestos de fórmula I en forma libre o de
sal son útiles como agentes farmacéuticos. Por consiguiente, la
invención también proporciona un compuesto de fórmula I en forma
libre o de sal farmacéuticamente aceptable para uso como un agente
farmacéutico. Los compuestos de fórmula I en forma libre o de sal
farmacéuticamente aceptable, en lo sucesivo denominados de forma
alternativa "agentes de la invención", inhiben la actividad de
la proteína quinasa de tirosina syk, que es un activador de células
pro-inflamatorias que producen una respuesta
alérgica. Esta propiedad inhibidora de los agentes de la invención
puede demostrarse en el siguiente ensayo:
En este ensayo, se determina el efecto de un
agente de la invención sobre la fosforilación de un péptido por la
quinasa syc. El fosfato se transfiere desde el fosfato terminal de
la adenosina trifosfato (ATP) al péptido modificado con biotina
biotina-EDPDYEWPSA (disponible en Genosys) que es
un sustrato específico conocido para syk. Cuando el péptido
^{33}P-fosforilado se une a perlas de
estreptavidina-poliviniltolueno (PVT) en el Ensayo
de Proximidad de Centelleo (SPA) (disponible en Amersham), las
partículas \beta emitidas excitan el fluoróforo presente en las
perlas y se produce luz. El ^{33}P-ATP libre en
solución no excita al fluoróforo porque las perlas están separadas
de la solución por flotación y, de esta forma, no está muy próximo
a las perlas. Por lo tanto, el recuento de centelleo es una medida
del grado en el que el compuesto de ensayo inhibe la fosforilación
por la quinasa syk.
A los pocillos de un Optiplate (Canberra Packard)
se añaden (i) el compuesto bajo ensayo en DMSO/agua destilada (10
\mul), (ii) 20 \mul de una composición formada mezclando
biotina-EDPDYEWPSA 1 mM (5,5 \mul), ATP
\hbox{300 \mu M} \hbox{(18,3 \mu l)} y
^{33}P-ATP en una cantidad suficiente para añadir
0,1 \muCi de ^{33}P-ATP por pocillo (1,1 \mul
en el día de producción) y llevando el volumen a 2,2 ml con un
tampón (tampón A) preparado disolviendo base tris (0,36 g) en agua
destilada (80 ml), ajustando el pH a 7,5 con ácido clorhídrico 1 M,
añadiendo MgCl_{2} acuoso 1 M (1,5 ml), ortovanadato sódico
acuoso 50 mM (30 \mul) y ditiotreitol acuoso 1 M (150 \mul), y
llevando el volumen a 120 ml con agua destilada, (iii) quinasa syk
al 0,5% p/v en tampón A (20 \mul). La placa se incuba a
temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación, después la
reacción se termina mediante la adición a todos los pocillos de 150
\mul de una mezcla preparada reconstituyendo 500 mg de perlas SPA
de estreptavidina- PVT en 373 ml de solución salina tamponada con
Tris que contiene 673,6 g de cloruro de cesio, 20 ml de EDTA 0,5 M
y 27,5 mg de ATP (sal disódica) por litro. La placa se incuba de
nuevo a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación,
después se cierra herméticamente usando Top Seal-S
(Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante
y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 1 hora. Los
centelleos resultantes se cuentan usando un Packard TopCount,
contándose cada pocillo durante 1 minuto.
El procedimiento se repite para diferentes
concentraciones de compuesto de ensayo seleccionadas para cubrir el
intervalo del 0% al 100% de inhibición y se determina la
concentración a la que se produce una inhibición de la fosforilación
de la quinasa syk del 50% (IC_{50}) para cada compuesto a partir
de las curvas de concentración-inhibición de una
manera convencional.
Los compuestos de los ejemplos mostrados a
continuación tienen valores de IC_{50} del orden de 1 \muM o
menores en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los
ejemplos 1 a 7 mostrados a continuación tienen valores de IC_{50}
de 3 nM, 4 nM, 5 nM, 5 nM, 9 nM, 10 nM y 10 nM, respectivamente,
los compuestos de los ejemplos 102 a 104 tienen valores de IC_{50}
de 5 nM, 2 nM y 3,6 nM respectivamente, y los compuestos de los
ejemplos 138, 141, 170, 172, 188 y 201 tienen valores de IC_{50}
de 14 nM, 4,5 nM, 10 nM, 6 nM, 5 nM y 5 nM respectivamente.
Con respecto a su inhibición de la quinasa syk y
su supresión de la desgranulación mediada por IgE de los
mastocitos, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento
de afecciones que están mediadas por la quinasa syk,
particularmente estados inflamatorios o alérgicos. El tratamiento
de acuerdo con la invención puede ser sintomático o
profiláctico.
Por consiguiente, los agentes de la invención son
útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u
obstructivas de las vías respiratorias. Las enfermedades
inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que se
puede aplicar la presente invención incluyen asma de cualquier tipo
o génesis incluyendo tanto el asma intrínseca (no alérgica) como el
asma extrínseca (alérgica). Se entiende que el tratamiento del asma
también incluye el tratamiento de sujetos, por ejemplo, de menos de
4 ó 5 años de edad, que muestran síntomas de sibilancia y a los que
se les ha clasificado o se les puede clasificar como "niños
sibilantes", una categoría de pacientes establecida de gran
importancia médica y que actualmente se identifica normalmente como
pacientes asmáticos incipientes o de fase temprana. (Por
conveniencia, esta afección asmática particular se denomina
"síndrome de niños sibilantes").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del
asma se demostrará mediante la reducción de la frecuencia o
gravedad del ataque sintomático, por ejemplo, del ataque asmático o
broncoconstrictor agudo, la mejora de la función pulmonar o la
mejora de hiperactividad de las vías respiratorias. También puede
demostrarse por la menor necesidad de otras terapias sintomáticas,
es decir, terapias para o dirigidas a restringir o detener el
ataque sintomático cuando se produce, por ejemplo antiinflamatorios
(por ejemplo corticosteroides) o broncodilatadores. El beneficio
profiláctico en el asma puede ser aparente en particular en sujetos
propensos a las "caídas de flujo en la madrugada". Las
"caídas de flujo en la madrugada" es un síndrome asmático
reconocido, común en un porcentaje sustancial de asmáticos y
caracterizado por ataque de asma, por ejemplo, entre aproximadamente
las 4 y las 6 am, es decir, en un momento normal y sustancialmente
distante de cualquier terapia contra el asma sintomática
administrada previamente.
Otras enfermedades y afecciones inflamatorias u
obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar
la presente invención incluyen el síndrome de insuficiencia
respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica
pulmonar o de las vías respiratorias (COPD o COAD), incluyendo
bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, así
como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias
posterior a otra terapia con fármacos, en particular otra terapia
con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al
tratamiento de la bronquitis de cualquier tipo o génesis
incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral,
cruposa, crónica o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u
obstructivas de las vías respiratorias a las que se puede aplicar la
presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad
inflamatoria, comúnmente ocupacional de los pulmones, acompañada
frecuentemente de obstrucción de las vías respiratorias, crónica o
aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvo) de
cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis,
antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis,
tabacosis y bisinosis.
Con respecto a su actividad
anti-inflamatoria, en particular en relación con la
inhibición de la activación de eosinófilos, los agentes de la
invención también son útiles en el tratamiento de trastornos
relacionados con los eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en
particular trastornos relacionados con los eosinófilos de las vías
respiratorias (por ejemplo, que implican una infiltración de
eosinófilos mórbida de los tejidos pulmonares) incluyendo
hipereosinofilia, ya que afecta a las vías respiratorias y/o a los
pulmones así como, por ejemplo, trastornos relacionados con
eosinófilos de las vías respiratorias posteriores o concomitantes
al síndrome de Löffler, neumonía eosinofílica, infestación
parasitaria (en particular, por metazoos) (incluyendo eosinofilia
tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nudosa
(incluyendo síndrome de Churg-Strauss), glanuloma
eosinofílico y trastornos relacionados con los eosinófilos que
afectan a las vías respiratorias ocasionados por reacción a
fármacos.
Los agentes de la invención también son útiles en
el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas de la piel,
por ejemplo psoriasis, dermatitis de contacto, dermatitis atópica,
alopecia areata, eritema multiforme, dermatitis herpetiforme,
esclerodermia, vitíligo, angitis por hipersensibilidad, urticaria,
pénfigo buloso, lupus eritematoso, pénfigo, epidermolisis bulosa
adquirida y otras afecciones inflamatorias o alérgicas de la
piel.
Los agentes de la invención también pueden usarse
para el tratamiento de otras enfermedades o afecciones, en
particular enfermedades o afecciones que tienen un componente
inflamatorio, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades y
afecciones del ojo tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis
seca y conjuntivitis vernal, enfermedades que afectan a la nariz
incluyendo rinitis alérgica y enfermedad inflamatoria del intestino
tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
La eficacia de un agente de la invención en la
inhibición de afecciones inflamatorias, por ejemplo, en
enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, puede
demostrarse en un modelo animal, por ejemplo, un modelo de ratón o
rata, de inflamación de las vías respiratorias o de otras
afecciones inflamatorias, por ejemplo como se describe por Szarka et
al, J. Immunol. Methods (1997) 202: 49-57; Renzi et
al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 149: 932-939;
Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:
2924-2931; y Cernadas et al (199) Am. J. Respir.
Cell. Mod. Biol. 20: 1-8.
Los agentes de la invención también son útiles
como agentes co-terapéuticos para el uso junto con
fármacos antiinflamatorios o broncodilatadores, particularmente en
el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las
vías respiratorias tales como las mencionadas anteriormente en este
documento, por ejemplo como potenciadores de la actividad
terapéutica de tales fármacos o como un medio para reducir la
dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de
tales fármacos. Un agente de la invención puede mezclarse con el
fármaco antiinflamatorio o broncodilatador en una composición
farmacéutica fijada o puede administrarse de forma separada, antes,
simultáneamente con o después del fármaco antiinflamatorio o
broncodilatador. Tales fármacos antiinflamatorios incluyen
esteroides, en particular glucocorticosteroides tales como
budesonida, beclametasona, fluticasona o mometasona, y agonistas
del receptor de dopamina tales como cabergolina, bromocriptina o
ropinirol. Tales fármacos broncodilatadores incluyen agentes
anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de
ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio. Pueden
usarse combinaciones de agentes de la invención y esteroides, por
ejemplo, en el tratamiento del COPD o, particularmente, del asma.
Pueden usarse combinaciones de agentes de la invención y agentes
anticolinérgicos o antimuscarínicos o agonistas del receptor de
dopamina, por ejemplo, en el tratamiento del asma o,
particularmente, del COPD.
De acuerdo con lo anterior, la invención también
proporciona un método para el tratamiento de una afección mediada
por la quinasa syk, por ejemplo una afección inflamatoria o
alérgica, particularmente una enfermedad inflamatoria u obstructiva
de las vías respiratorias, que comprende administrar a un sujeto,
particularmente a un sujeto humano, en necesidad del mismo una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I en una forma libre o
de sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito
anteriormente en este documento. En otro aspecto, la invención
proporciona un compuesto de fórmula I, en forma libre o de sal
farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente en
este documento, para el uso en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de una afección mediada por la quinasa syk.
Los agentes de la invención pueden administrarse
mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo por vía oral, por
ejemplo en forma de un comprimido o cápsula; por vía parenteral,
por ejemplo intravenosa; por inhalación, por ejemplo en el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías
respiratorias; intranasal, por ejemplo en el tratamiento de la
rinitis alérgica; tópicamente en la piel, por ejemplo en el
tratamiento de la dermatitis atópica; o por vía rectal, por ejemplo
en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
En un aspecto más, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para
el mismo. La composición puede contener un agente
co-terapéutico tal como un fármaco
anti-inflamatorio o broncodilatador como se ha
descrito anteriormente en este documento. Tales composiciones pueden
prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y
técnicas conocidas en la técnica galénica. De esta manera, las
formas de dosificación orales pueden incluir comprimidos y
cápsulas. Las formulaciones para la administración tópica pueden
tomar la forma de cremas, pomadas, geles o sistemas de liberación
transdérmica, por ejemplo, parches. Las composiciones para
inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones
atomizables o formulaciones de polvo seco.
La invención incluye (A) un agente de la
invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra
composición atomizable o en una forma particulada inhalable, por
ejemplo en forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que
comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un
producto farmacéutico que comprende tal agente de la invención en
forma inhalable junto con un dispositivo de inhalación; y (D) un
dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en
forma inhalable.
Por supuesto, las dosis de agentes de la
invención empleadas en la práctica de la presente invención
variarán dependiendo, por ejemplo, de la afección particular a
tratar, del efecto deseado y del modo de administración. En
general, las dosis diarias adecuadas para la administración por
inhalación son del orden de 0,1 a 100 mg/kg, mientras que las dosis
diarias adecuadas para la administración oral son del orden de 1 a
1000 mg/kg.
La invención se ilustra mediante los siguientes
ejemplos.
Los intermedios usados en los ejemplos se
preparan como se indica a continuación:
Se calientan
1-fluoro-3-nitrobenceno
(2,8 g, 0,02 M) y 2,6-dimetilmorfolina (12,5 g,
0,12 M) en DMSO (33 ml) a 100ºC durante 66 horas. La mezcla enfriada
se vierte en agua (300 ml). El precipitado se recoge por
filtración, se lava con agua y se seca al vacío; ES+ (M+Na) 258,96;
p.f. 126,6-127,8ºC.
Se hidrogena
meta-(3,5-dimetilmorfolino)nitrobenceno (1a)
(2g, 8,5 mmol) en etanol (50 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono
(200 mg) durante 1,5 horas. El catalizador se retira por filtración
y el disolvente se retira por evaporación para producir un aceite.
Los enantiómeros pueden separarse por cromatografía en columna
sobre sílice. ES+ (M+1) 207,36.
Se prepara usando
1-fluoro-3-nitrobenceno
(10 g, 0,07 M) y morfolina (33,5 g, 0,38 M) en DMSO (116 ml) usando
el método descrito por Brown G.R. et al., Tet. Lett. 40
(1999) 1219-1222. La filtración del producto
precipitado produce el producto; p.f.
113,8-115,5ºC.
Se hidrogena meta-morfolino
nitrobenceno (2a) (2 g, 9,6 mmol) en una mezcla de etanol y acetato
de etilo (50 ml/10 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono (200 mg)
durante 1 hora. El catalizador se retira por filtración y el
disolvente se retira por evaporación para producir un sólido, que
se seca al vacío; ES+ (M+1) 179,35; p.f.
125,4-127,6ºC.
Se calienta
1-fluoro-3-nitrobenceno
(8,5 ml, 0,08 M) y 1-metil piperazina (22,5 ml,
0,247 M) en DMSO (100 ml) a 100ºC durante 48 horas. La mezcla
enfriada se vierte en agua (500 ml). La mezcla acuosa se enfría a
0ºC y después de 48 horas el precipitado se recoge por filtración,
se lava con agua fría y se seca al vacío; ES+ (M+1) 222, p.f.
107,5-108,2ºC.
Se hidrogena
meta-(1-metilpiperazina)nitrobenceno (3a) (2
g, 0,009 M) en etanol (50 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono (100
mg) durante 0,5 horas. El catalizador se retira por filtración y el
disolvente se retira por evaporación para producir un aceite; ES+
(M+1) 191,5; p.f. 87,6-89,0ºC.
Se calientan
1-fluoro-4-nitrobenceno
(8,5 ml, 0,08 M) y 1-metilpiperazina (22,5 ml,
0,247 M) en DMSO (100 ml) a 100ºC durante 60 horas. La mezcla
enfriada se vierte en agua (500 ml) y el precipitado se recoge por
filtración, se lava con agua y se seca al vacío; ES+ (M+1) 222;
p.f. 57,4-58,9ºC.
Se hidrogena
para-(1-metilpiperazina)nitrobenceno (4a) (2
g, 0,009 M) en etanol (50 ml), sobre Pd al 10% sobre carbono (250
mg) durante 5 horas. El catalizador se retira por filtración y el
disolvente se retira por evaporación para producir un sólido. ES+
(M+1) 191,8; p.f. 101,5-103,4ºC.
Los intermedios 5a a 8b de fórmula
en la que Z es NO_{2} o NH_{2} y el grupo
piperazinilo sustituido es meta o para con respecto a Z se preparan
de forma análoga a los anteriores. Éstos se muestran en la siguiente
tabla, junto con el método análogo de
preparación:
A una suspensión de N-etil
4-nitroanilina (1,5 g, 9,026 mmol) en benceno (15
ml) se le añade cloruro de acetilo (10 ml) y la mezcla se calienta a
reflujo durante 40 minutos. El disolvente se retira por
evaporación. El residuo se disuelve en acetato de etilo antes de
lavarlo con bicarbonato sódico 2 N y agua, secarlo (MgSO_{4}) y
someterlo a evaporación. El producto se seca al vacío; ES+ (M+1)
208,57.
Se hidrogena
N-acetil-N-etil-4-nitroanilina
(9a) (1,8 g, 8,64 mmol) en THF (30 ml), sobre Pd al 10% sobre
carbono (100 mg) durante 1,5 horas. El catalizador se retira por
filtración y el disolvente se retira por evaporación. El producto
cristaliza tras un periodo de reposo en hexano y, después de la
filtración, se seca al vacío; ES+ (M+1) 178,88.
La reacción se realiza usando un método análogo a
(9a), usando
N-metil-4-nitroanilina
(5 g, 32,86 mmol) en benceno (30 ml), tratado con cloruro de
propionilo (15 ml). ES + (M+1) 208,88.
La reacción se realiza usando un método análogo a
(9b), usando
N-propionil-N-metil-4-anilina
(10a) (6,8 g, 32,86 mmol) y Pd al 10% sobre carbono (447 mg) en THF
(75 ml). La hidrogenación produce un aceite. ES+ (M+1) 178,87.
A una solución de N-terc-butil
carboxilato-1,4-fenilendiamina (1 g,
4,8 mmol) y trietilamina (1,34 ml) en diclorometano (15 ml) se le
añade cloruro de etil oxalilo (0,655 g, 4,8 mmol) a 10ºC. La mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se
reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y se
lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora. El residuo se
suspende en éter dietílico y hexano. Después de la filtración y el
lavado con más éter dietílico/hexano, el producto se seca al
vacío.
A una solución de
4-(etiloxalilamido)-1-terc-butil carboxilato
anilina (11a) (1,3 g, 4,2 mmol) en diclorometano (25 ml) a 10ºC se
le añade ácido trifluoroacético (5 ml) y se agita durante 48 horas
a 5ºC. La mezcla se basifica con la adición de hidróxido amónico
concentrado y se diluye con acetato de etilo (200 ml). Esto se lava
con agua/hielo y salmuera, se seca (MgSO_{4}) y se evapora antes
de la purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice.
El producto se obtiene en forma de cristales de color naranja; p.f.
110-113ºC.
A una solución de N-terc-butil
carboxilato-1,4-fenilendiamina (1 g,
4,8 mmol) y trietilamina (2 ml) en diclorometano (15 ml) se le
añade cloruro de metil malonilo (1 ml, 9,6 mmol) a 10ºC. La mezcla
se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 40ºC
durante 30 minutos. La suspensión se reparte entre diclorometano y
agua. La capa orgánica se separa y se lava con agua, se seca
(MgSO_{4}) y se evapora. El producto se purifica por cromatografía
en columna sobre sílice.
A una solución de 4-(metil
malonilamido)-1-terc-butil carboxilato
anilina (12a) (1,3 g, 4,2 mmol) en diclorometano (25 ml) a 10ºC se
le añade ácido trifluoroacético (5 ml) y se agita durante 48 horas
a 5ºC. La mezcla bifásica se agita a 0ºC, se basifica con la adición
de hidróxido amónico concentrado y se diluye con acetato de etilo
(200 ml). Esto se lava con agua/hielo y con salmuera, se seca
(MgSO_{4}) y se evapora antes de la purificación mediante
cromatografía en columna sobre sílice. El producto se obtiene en
forma de cristales amarillos; p.f. 103-105ºC.
A una solución de N-terc-butil
carboxilato-1,4-fenilendiamina (0,6
g, 2,88 mmol) y trietilamina (0,803 ml) en diclorometano (10 ml) se
le añade cloruro de butirilo (0,299 ml, 2,88 mmol) a 10ºC. La
mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión
se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y
se lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora para producir
un producto cristalino. ES+ (M+Na) 301,23.
A una solución de
4-(butilamido)-1-terc-butil carboxilato
anilina (13a) (0,77 g, 2,77 mmol) en diclorometano (75 ml) a 10ºC
se le añade ácido trifluoroacético (2 ml) y se agita durante 18
horas a temperatura ambiente. La mezcla bifásica se agita a 0ºC y se
basifica con la adición de hidróxido amónico concentrado. Esto se
lava con agua, se seca (MgSO_{4}) y se evapora antes de la
purificación por cromatografía en columna sobre sílice. El producto
se obtiene en forma cristalina.
La síntesis de N-carbobenciloxi
ciclopropilamina se realiza de acuerdo con el método descrito en J.
Heterocycl. Chem. (1983), 1035, usando carbobenciloxicloruro (56,3
g, 0,33 M), ciclopropilamina (19,6 g, 0,344 M), carbonato sódico
(36,1 g, 0,34 M) en tolueno (400 ml) y agua (400 ml). El producto
se obtiene en forma de cristales incoloros; ES+ (M+1) 192,6.
La síntesis de N-carbobenciloxi
ciclopropilamina se realiza de acuerdo con el método descrito en J.
Heterocycl. Chem (1983), 1035, usando
N-carbobenciloxi ciclopropilamina (14a) (10,5 g,
0,055 M) en DMF (80 ml), hidruro sódico (1,4 g) y yoduro de metilo
(4 ml). El producto se purifica por destilación al vacío. P.e.
86-92ºC, 0,02 Torr.
La síntesis de N-metil
ciclopropilamina se realiza de acuerdo con el método descrito en J.
Heterocycl. Chem (1983), 1035, usando
N-metil-N-carbobenciloxi
ciclopropilamina (14b) (11,45 g, 0,055 M), ácido clorhídrico
concentrado (4,32 ml) y Pd al 10% sobre carbono (700 mg) en etanol
(135 ml). El producto se obtiene y se usa en forma de una solución
etérea.
Se calientan
1-fluoro-4-nitrobenceno
(0,54 ml, 0,005 M), 1-etil piperazina (1,9 ml,
0,015 M) y carbonato potásico (0,69 g, 0,005 M) en acetonitrilo (7
ml) a 85ºC en una atmósfera de N_{2} durante 24 horas. La mezcla
enfriada se reparte entre diclorometano y agua. La capa orgánica se
separa y la acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Los
extractos orgánicos combinados se lavan dos veces con salmuera, se
secan (MgSO_{4}), se filtran y se evaporan para producir un
sólido, que puede purificarse adicionalmente por cromatografía en
columna si se requiere. ES+ (M+1) 236; p.f.
79-81ºC.
Se hidrogena
para-(1-etilpiperazina)nitrobenceno (0,5 g,
0,002 M) en una mezcla de etanol/acetato de etilo (12,5 ml/2,5 ml),
sobre Pd al 10% sobre carbono (50 mg) durante 24 horas. El
catalizador se retira por filtración y el disolvente se retira por
evaporación para producir un sólido que se seca al vacío. ES+ (M+1)
206; p.f. 77-78ºC:
Los intermedios 16a a 18b de fórmula VIII se
preparan de forma análoga a 15a y 15b. Estos se muestran en la
siguiente tabla.
El
para-(1-hidroxipiperidina)nitrobenceno
(19(a)) se prepara a partir de
1-fluoro-4-nitrobenceno
y 4-hidroxipiperidina de forma análoga a
15(a); ES+ (M+1) 223.
La
para-(1-hidroxipiperidina)anilina
(19(b)) se prepara de forma análoga a 15(b) a partir
de 19(a); TOF ES+ (M+1) 193.
Se hidrogena
1-(4-nitrofenil)-2-pirrolidiona
(1 g, 0,004 M) en acetato de etilo (75 ml) sobre Pd al 5% sobre
carbono (160 mg) durante 18 horas. El catalizador se retira por
filtración y el disolvente se retira por evaporación para producir
un sólido. ES+ (M+1) 177; p.f. 129-130ºC.
Se hidrogena
3,3-dimetil-1-(4-nitrofenil)-2-azetidinona
(895 mg, 0,004 M) en acetato de etilo (100 ml), sobre Pd al 5%
sobre carbono (150 mg) durante 1 hora. El catalizador se retira por
filtración y el disolvente se retira por evaporación para producir
un sólido. ES+ (M+1) 191; p.f. 113-114ºC:
Los compuestos de fórmula III se preparan por uno
de los siguientes métodos generales:
La correspondiente purina
2-cloro-6-sustituida
de fórmula V se calienta con 1,5 a 3 equivalentes de la anilina
apropiada de fórmula VI a temperaturas comprendidas entre 90 y
190ºC durante periodos de tiempo comprendidos entre 3 y 78 horas. El
producto requerido se aísla mediante (i) precipitación de la mezcla
de reacción, lavado con metanol, etanol, agua o dioxano y
opcionalmente por aislamiento de una sal clorhidrato por tratamiento
con HCl en dioxano o (ii) concentración en metanol o etanol o (iii)
concentración seguida de cromatografía ultrarrápida sobre sílice o
purificación directa por HPLC preparativa.
Como el método A, con la excepción de que la
purina de fórmula V se calienta con 1,5 equivalentes de la anilina
de fórmula VI y 1,5 equivalentes de diisopropiletilamina a 130ºC
durante 16-96 horas y el producto se aísla por
reparto entre acetato de etilo y agua, seguido de extracción con
acetato de etilo, concentración y purificación por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice.
Como el método A, con la excepción de que la
mezcla de reacción se reparte entre acetato de etilo y agua, se
basifica con NaOH 1 N o NaHCO_{3} acuoso saturado, se extrae con
acetato de etilo, se concentra y se purifica por cromatografía
ultrarrápida sobre sílice.
El correspondiente éster en etanol, THF/metanol
acuoso o THF/agua se trata con 2,5 a 13 equivalentes de NaOH 1 N o
LiOH a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con ácido
clorhídrico 1 N y el disolvente se retira. El producto se aísla por
disolución en etanol, filtración y evaporación del filtrado.
Como el método A, con la adición de ácido
clorhídrico concentrado o ácido trifluoroacético a la mezcla de
reacción calentada.
Como el método A, seguido de tratamiento del
producto con ácido clorosulfónico. Se añaden 400 \mul de una
solución del cloruro de sulfonilo resultante a una solución 1 M de
la amina apropiada de fórmula HN(R^{11})R^{12} y,
después de 2 horas, el disolvente se retira y el producto se
purifica por HPLC preparativa.
Como el método A, con la adición de triflato de
plata (1 equivalente) a la mezcla de reacción calentada.
El correspondiente ácido carboxílico se agita en
DMF, con 1 equivalente de la amina apropiada de fórmula
HN(R^{13})R^{14} disuelta en THF, y cantidades
equivalentes de N-dimetilaminopiridina y
hexafluorofosfato
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
a 20ºC durante 16 horas. El producto se aísla por precipitación de
la mezcla de reacción después del tratamiento con ácido clorhídrico
1 N, seguido de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre
sílice.
El correspondiente ácido carboxílico se hace
reaccionar con un exceso de cloruro de tionilo para dar el
correspondiente cloruro de ácido, que se trata con la amina
apropiada de fórmula HN(R^{13})R^{14}, o el
alcohol apropiado, en benceno. El producto se aísla por evaporación
y se purifica por HPLC preparativa.
La correspondiente purina
2-cloro-6-sustituida
de fórmula V y la anilina apropiada de fórmula VI (2,2
equivalentes) se calientan en un microondas a 140ºC, al 50% de
potencia, durante 10 minutos, seguido de trituración con metanol. El
producto se aísla por filtración.
Los compuestos preparados de fórmula II,
designados en los ejemplos 1 a 221, se muestran en la siguiente
tabla, junto con el método general usado. En la tabla, CyPr se
refiere a ciclopropilo, CyBu se refiere a ciclobutilo, CyPe se
refiere a ciclopentilo y BnPp se refiere a
N-bencilpiperidilo.
Las preparaciones de ciertos de los ejemplos
anteriores se describen con más detalle a continuación:
Las abreviaturas se usan como se indica a
continuación:
NMP: N-metilpirrolidona
DCM: diclorometano
THF: tetrahidrofurano
PyBOP: hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidino-fosfonio
DMAP:
N,N-dimetil-4-aminopiridina
DMF: dimetilformamida
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
TLC: cromatografía de capa fina
a. Se añaden ciclopropilamina (6,65 g, 0,116 M) y
N,N-diisopropiletilamina (20,8 ml, 0,116 M) a una
suspensión de 2,6-dicloropurina (20 g, 0,106 M) en
n-butanol (200 ml). La mezcla se agita a 60ºC
durante 20 horas. La mezcla se enfría y el precipitado se aísla por
filtración, se lava con n-butanol y se seca al vacío
para dar
6-ciclopropilamino-2-cloropurina;
ES+ (M+1) 209,5; p.f. 249,7ºC desc.
b. Una solución de
6-ciclopropilamino-2-cloropurina
(0,535 g, 2,5 mmol) y 4-morfolinoanilina (0,683 g,
3,8 mmol) en NMP (2,5 ml) se agita a 130ºC. Después de disolverse el
sólido, se añade N,N-diisopropiletilamina (0,65 ml,
3,8 mmol) y la mezcla se agita a 130ºC durante 48 horas. La mezcla
se enfría y se reparte entre acetato de etilo y agua. Las capas se
separan y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 100
ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporan y el residuo se
purifica por cromatografía en columna sobre sílice (metanol al
4%:DCM). El producto se aísla en forma de un sólido pardo que se
seca al vacío; ES+ (M+1) 352; p.f.
201,9-203,7ºC.
a. Se añaden ciclobutilamina (20 g, 0,28 M) y
N,N-diisopropiletilamina (50,4 ml, 0,28 M) a una
suspensión de 2,6-dicloropurina (48,4 g, 0,25 M) en
n-butanol (480 ml). La mezcla se agita a 60ºC
durante 20 horas. La mezcla se enfría y el precipitado se aísla por
filtración, se lava con n-butanol y se seca al
vacío para dar
6-ciclobutilamino-2-cloropurina;
ES+ (M+1) 222,5; p.f. 237,8ºC desc.
b. Una solución de
6-ciclobutilamino-2-cloropurina
(100 mg, 0,447 mmol) y
4-amino-N-metilacetanilida
(220 mg, 1,34 mmol) en NMP (1 ml) se agita a 145ºC en una atmósfera
de argón. Después de 7 horas, el disolvente se retira por
evaporación, el residuo se suspende en metanol y la suspensión se
ultrasónica durante 3 minutos. El sólido se separa por filtración,
se lava con metanol frío y se seca al vacío; ES-
(M-1) 350; p.f. 314-318ºC.
a. Una solución de
6-ciclopropilamino-2-cloropurina
(5a) (0,209 g, 1 mmol) y 4-aminobenzoato de metilo
(0,377 g, 2,5 mmol) en NMP (2 ml) se agita a 130ºC durante 16 horas.
La mezcla se diluye con agua y se trata con hidróxido sódico 4 N
hasta alcanzar un pH de 14. La solución se extrae con acetato de
etilo (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavan con
agua, se secan (MgSO_{4}), se filtran y se evaporan. El residuo se
purifica adicionalmente por cromatografía en columna sobre sílice
para producir un aceite incoloro; ES+ (M+1) 325,3.
a. A una solución etérea agitada de
N-metilciclopropilamina (50 ml) se le añade
2,6-dicloropurina (1,3 g, 6,8 mmol). Después de 15
minutos, se añade n-butanol (3 ml) y la suspensión
se ultrasónica a 40ºC durante 1 hora. Se añade una alícuota más de
n-butanol y la ultrasonicación se continúa durante
2,5 horas. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16
horas. El precipitado se aísla por filtración, se lava con
éter/metanol y se seca al vacío a 115ºC para dar
6-N-metilciclopropilamino-2-cloropurina;
ES+ (M+1) 223,5; p.f. 234-235ºC desc.
b. A una solución caliente de
6-N-metilciclopropilamino-2-cloropurina
(0,2 g, 0,89 mmol) en NMP (1,7 ml) se le añaden
N-aminoindazol (0,26 g, 1,96 mmol) y ácido
clorhídrico concentrado (7,7 ml). La mezcla se agita a 107ºC
durante 20 horas y se agita a temperatura ambiente durante 48
horas. El disolvente se retira por evaporación y el residuo se
tritura con metanol. El sólido se aísla por filtración, se lava con
metanol y se seca al vacío a 100ºC. El sólido se purifica
adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice y cristaliza en
metanol; ES+ (M+1) 321,3; p.f. 289-292ºC.
a. Una solución de
6-ciclobutilamino-2-cloropurina
(6a) (5 g, 22,35 mmol) y anilina (6,1 ml, 67 mmol) en NMP (25 ml)
se calienta a 150ºC durante 6 horas y se deja enfriar. Después del
reposo a temperatura ambiente durante 16 horas, los cristales
resultantes se aíslan por filtración, se lavan con dioxano (50 ml)
y se secan para dar
6-ciclobutilamino-2-anilinopurina;
ES+ (M+1) 280,86; p.f. 312-314ºC.
b. Se añade cuidadosamente
6-ciclobutilamino-2-anilinopurina
(200 mg, 0,631 mmol) a ácido clorosulfónico (2 ml). La solución se
agita a 50ºC durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla se añade gota a gota a hielo/agua (20 ml). El
precipitado se filtra y se lava con agua fría (5 ml). El sólido,
6-ciclobutilamino-2-(4-clorosulfonilanilino)purina,
se disuelve en NMP (2 ml).
c. A una solución 1 M de metilamina en etanol (1
ml) se le añaden 400 \mul de la solución de
6-ciclobutilamino-2-(6-clorosulfonilanilino)purina
en NMP. Después de 2 horas, el disolvente se retira y el residuo se
purifica usando HPLC preparativa; ES+ (M+1) 374,4.
a. A una suspensión de
2,6-dicloropurina (2 g, 10,6 mmol) en
n-butanol (3 ml) se le añade etilamina (2 M en THF)
(15 ml). La solución se agita a 84ºC durante 2,5 horas y después se
enfría a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas más. El
precipitado resultante se aísla por filtración y se lava con
n-butanol, metanol y acetato de etilo. El sólido se
seca a 70ºC al vacío durante 16 horas para dar
6-etilamino-2-cloropurina;
ES+ (M+1) 197,5, 198,2; p.f. 237-239ºC.
b. Una solución de
6-etilamino-2-cloropurina
(200 mg, 1 mmol), 4-aminobenzoato de metilo (382
mg, 2,5 mmol) en NMP (0,77 ml) se agita a 123ºC en una atmósfera de
argón. Después de 22 horas, el disolvente se retira por
evaporación, el residuo se suspende en metanol y la suspensión se
ultrasónica durante 3 minutos. El sólido se separa por filtración,
se lava con metanol frío y se seca al vacío, antes de la
purificación adicional por cromatografía en columna sobre sílice. El
producto se cristaliza en metanol para dar
6-etilamino-2-(metil-4-aminobenzoato)purina;
ES+ (M+1) 312,84; p.f. 229-230ºC.
c. A una suspensión de
6-etilamino-2-(metil-4-aminobenzoato)purina
(0,7 g, 2 mmol) en THF/agua (1:1) (55 ml) se le añade una solución
de hidróxido de litio monohidrato (1,1 g, 26 mmol) en agua (17 ml).
La mezcla se agita a 55ºC durante 48 horas. El disolvente se retira
por evaporación y el residuo se ultrasónica en agua. El sólido se
retira por filtración y el filtrado se neutraliza con ácido
clorhídrico concentrado. El precipitado se aísla por filtración, se
lava con agua y se seca al vacío a 75ºC; ES+ (M+1) 398,71; p.f.
301-303ºC desc.
A una solución de
6-etilamino-2-(ácido
metil-4-aminobenzoico)purina
(79c) (50 mg, 0,1493 mmol) en DMF (1 ml), agitando a 45ºC, se le
añaden DMAP (20 mg) y etilamina 2 M en THF (0,5 ml). La mezcla se
enfría a 25ºC y se le añade PyBOP (78 mg). La mezcla se agita a
temperatura ambiente durante 20 horas, antes de la retirada del
disolvente. El residuo se suspende en agua y se ultrasónica durante
2 minutos. La mezcla se acidifica a pH 4 con la adición de ácido
clorhídrico 1 N. El producto se aísla por filtración, se lava con
agua y se seca al vacío. El producto puede purificarse
adicionalmente usando TLC preparativa, para producir un sólido
cristalino; ES+ (M+1) 325; p.f. 295ºC desc.
Una mezcla de 10 ml de la suspensión de
6-etilamino-2-(cloruro de
metil-4-aminobenzoílo)purina
en benceno preparada en el Ejemplo 94a y dimetilamina (solución al
33% en metanol) (2 ml) se ultrasónica durante 40 minutos y se agita
a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retira al
vacío y el residuo se suspende en agua. El agua se decanta y el
residuo oleoso se purifica por HPLC preparativa. El producto se
cristaliza en metanol caliente y se seca al vacío a 70ºC; ES+ (M+1)
325,64; p.f. 262-264ºC desc.
a. Una suspensión de
6-etilamino-2-(ácido
metil-4-aminobenzoico)purina
(79c) (150 mg, 0,502 mmol) en cloruro de tionilo (12 ml) se agita
mediante burbujeo a través de argón a temperatura ambiente durante
16 horas. Se añade una porción más de cloruro de tionilo (5 ml) y la
reacción continúa durante 20 horas. El residuo,
6-etilamino-2-(cloruro de
metil-4-aminobenzoílo)purina,
se suspende en benceno (20 ml).
b. A 10 ml de la suspensión de
6-etilamino-2-(cloruro de
metil-4-aminobenzoílo)purina
en benceno se le añaden iso-propanol (1,5 ml) y
trietilamina (0,2 ml). La mezcla se ultrasónica durante 30 minutos
y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se
retira al vacío y el residuo se calienta con agua. El sólido
cristalino resultante se aísla por filtración y se lava con agua.
Se purifica adicionalmente por HPLC preparativa para producir un
sólido incoloro; ES-(M-1) 340.
a. Se disuelve sodio metálico (1,53 g, 0,067 M)
en una mezcla de ciclobutanol (8 g, 0,11 M) y THF seco (20 ml), a
90ºC, en una atmósfera de nitrógeno, durante 4 horas. La mezcla se
enfría a 0ºC y se le añade 2,6-dicloropurina (4,39
g, 0,024 M). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0,5
horas, antes de la adición de ácido acético glacial (10 ml) y agua
(30 ml). El precipitado se aísla por filtración, se lava con agua y
se seca al vacío para producir un sólido incoloro,
6-ciclobutiléter-2-cloropurina;
ES+ (M+1) 224,74; p.f. 247,6-249,7ºC desc.
b. A una suspensión de
6-ciclobutiléter-2-cloropurina
(0,22 g, 0,98 mmol) en NMP (2 ml) se le añade triflato de plata
(0,252 g, 0,98 mmol). La mezcla se calienta a 120ºC para conseguir
la disolución. A esta solución se le añade
4-amino-N-metilacetanilida
(0,402 g, 2,4 mol) y la mezcla se agita a 120ºC durante 16 horas.
La mezcla se enfría y se le añaden agua (10 ml) y acetato de etilo
(20 ml). Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con acetato
de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan
con agua (30 ml) y con salmuera saturada (50 ml), se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se evaporan. El residuo se purifica
adicionalmente por cromatografía en columna sobre sílice; ES+ (M+1)
352,72.
a. A una solución de etanotiol (0,93 ml, 12,5
mmol) en THF seco (8 ml) se le añade hidruro sódico (0,48 g, 12,5
mmol). Una vez que ha cesado la efervescencia, se añade
2,6-dicloropurina (0,945 g, 5 mmol). La mezcla se
agita a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante
1,5 horas y después se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla
se enfría, el disolvente se retira por evaporación y se purifica
por cromatografía en columna sobre sílice para producir
6-etanomercapto-2-cloropurina;
ES+ (M+1) 215,3, 217,2; p.f. 262-263ºC.
b. Una solución de
6-etanomercapto-2-cloropurina
(107 mg, 0,5 mmol) y
4-amino-N-metilacetanilida
(246 mg, 1,5 mmol) en NMP (0,5 ml) se calienta a 14ºC durante 17
horas. La mezcla enfriada se vierte en agua y se extrae con acetato
de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan
(MgSO_{4}), se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por
cromatografía en columna sobre sílice para producir un producto
cristalino incoloro; ES+ (M+1) 342,76/343,46; p.f.
219-220ºC.
El producto del ejemplo 6 (500 mg, 1,42 mmol) se
suspende en una mezcla de diclorometano (5 ml) y agua (5 ml). Se
añade hidróxido sódico acuoso 4 N para ajustar la capa acuosa a pH
10. La capa orgánica se desecha y la capa acuosa se extrae con
acetato de etilo. El disolvente se retira para dar un sólido que se
suspende en diclorometano, se filtra y se seca; para producir un
sólido incoloro. Tiempo de retención de HPLC 2,669 min (Hewlett
Packard Chemstation a \lambda = 254 nm, columna Phenomenex Luna
C8 50 mm x 0,2 mm, tamaño del poro 3 \mum, a 50ºC; A = tampón
citrato- fosfato a pH 3; B = acetonitrilo; gradiente del 0 al 95% de
B en 3 minutos a 0,7 ml/min.
Los otros ejemplos se preparan de forma análoga
al ejemplo detallado respectivo anterior apropiado para el método
sintético (A a J) mostrado en la tabla anterior.
Los datos característicos de espectrometría de
masas y de los puntos de fusión para los ejemplos anteriores se
muestran, junto con los detalles del ácido de formación de sal
cuando el ejemplo es una sal, en la siguiente tabla:
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula
en forma libre o de sal,
donde
X es un átomo de oxígeno o azufre o un grupo
NR^{5},
R^{1} es un grupo alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3
a 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo con 3 a 10 átomos de
carbono, cicloalquil con 3 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o aril
con 6 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, que pueden estar opcionalmente sustituido con
hidroxi, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, carboxi o
alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono o, cuando X es
NR^{5}, R^{1} puede ser, como alternativa, un radical
heterocíclico monovalente de hasta 20 átomos de carbono y de uno a
cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
o un grupo de fórmula
donde cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{6}, R^{7} y R^{8} es independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a
10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, carboxi,
alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a
10 átomos de carbono, alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
-N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{13})R^{14} o, cuando dos de R^{2},
R^{3} y R^{4} o dos de R^{6}, R^{7} y R^{8}, están unidos
a los átomos de carbono adyacentes sobre los anillos de benceno
indicados, representan, junto con los átomos de carbono a los que
están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en
el anillo o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el
anillo, de los cuales uno, dos o tres son heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y
azufre,
R^{5} es hidrógeno o alquilo,
R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1
a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo con 1
a 10 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, o
R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, representan un grupo heterocíclico que tiene 5 a 6 átomos
en el anillo de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados
entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, hidroxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a
10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo
heterocíclico que tiene de 5 a 6 átomos en el anillo, de los cuales
uno o dos son heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y
azufre, y
cada uno de R^{13} y R^{14} es
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono; con la excepción de
2-(p-n-butilanilino)-6-metoxipurina,
2-(p-n-butilanilino)-6-(metiltio)purina,
2,6-di(fenilamino)purina,
2,6-di(p-tolilamino)purina,
y
2-(p-tolilamino)-6-(fenilamino)purina.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es un compuesto de fórmula
en forma libre o de sal,
donde
R^{1} es como se ha definido en la
reivindicación 1, y cuando es un grupo de fórmula II, es un grupo
de fórmula
y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son como se han definido en la reivindicación
1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el R^{1} es un alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo con 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 10
átomos de carbono, benzocicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono,
fenilalquilo con 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquil con 3 a 10
átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, grupo que está opcionalmente sustituido con un grupo
hidroxi, carboxi, o alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{1} es un radical heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos por
anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y
un átomo de oxígeno en el anillo y que está opcionalmente sustituido
sobre un átomo de nitrógeno del anillo con alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alquilcarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o fenilalquilo con 1 a 4
átomos de carbono, o
R^{1} es un grupo de fórmula II o de fórmula IV
respectivamente, donde uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono, e (i) cada uno del segundo y tercero de R^{6},
R^{7} y R^{8} es, independientemente, hidrógeno, alquilo con 1
a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (ii) el
segundo de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el tercero de
R^{6}, R^{7} y R^{8} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 10
átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno de 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{11})R^{14}, o (iii) el segundo y tercero
de R^{6}, R^{7} y R^{8} están unidos a átomos de carbono
adyacentes en el anillo de benceno indicado y, junto con dichos
átomos de carbono adyacentes, representan un grupo carbocíclico que
tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico monocíclico
que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno
en el anillo,
uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno,
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono y (a) el segundo y tercero de cada uno de R^{2}, R^{3} y
R^{4} es independientemente, hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o (b) el segundo
de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2},
R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de
carbono, carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonil
con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10
átomos de carbono, -N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno de 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{11})R^{14}, o (c) el segundo y tercero de
R^{2}, R^{3} y R^{4} está unido a átomos de carbono
adyacentes en el anillo de benceno indicado y, junto con dichos
átomos de carbono adyacentes, representa un grupo carbocíclico que
tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo heterocíclico que tiene
5 a 10 átomos en el anillo, uno o dos de los cuales son heteroátomos
seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,
R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, haloalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1
a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, o R^{9} y R^{10} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo
heterocíclico que tienen 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos
átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno,
en el anillo,
R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos
de carbono, y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono,
carboxi-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono o
alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el
átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo
heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos
átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno,
en el anillo,
y cada uno de R^{13} y R^{14} es
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que:
X es un grupo NR^{5},
R^{1} es un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alquenilo con 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo con 3
a 5 átomos de carbono, benzo-cicloalquilo con 5 a 6
átomos de carbono, fenil-alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o cicloalquil con 3 a 5 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que
está opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, carboxi o
alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{1} es un radical
heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos
átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno
en el anillo y que está opcionalmente sustituido sobre un átomo de
nitrógeno del anillo con un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, hidroxialquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo
con 1 a 4 átomos de carbono o fenil-alquilo con 1 a
4 átomos de carbono, o R^{1} es un grupo de fórmula IV en la que
uno de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4
átomos de carbono o alcoxi, e (i) el segundo y el tercero de
R^{6}, R^{7} y R^{8} son independientemente hidrógeno, alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o
(ii) el segundo de R^{6}, R^{7} y R^{8} es hidrógeno y el
tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} es
-N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12} o
-CON(R^{13})R^{14}, o (iii) el segundo y el
tercero de R^{6}, R^{7} y R^{8} está unido a los átomos de
carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado y junto con
dichos átomos de carbono adyacentes representa un grupo
carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo o un grupo
heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales
uno o dos son átomos de nitrógeno,
uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno,
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono y (a) cada uno del segundo y el tercero de R^{2}, R^{3}
y R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono o (b) el segundo de
R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2},
R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de
carbono, carboxi-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
-N(R^{9})R^{10},
-SO_{2}N(R^{11})R^{12}, alquileno con 1 a 4
átomos de
carbono-SO_{2}N(R^{11})R^{12}o
-CON(R^{13})R^{14}, o (c) el segundo y el tercero
de R^{2}, R^{3} y R^{4} están unidos a los átomos de carbono
adyacentes en el anillo de benceno indicado y representan, junto con
dichos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que
tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son
heteroátomos seleccionados entre hidrógeno, oxígeno y azufre,
R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono,
R^{9} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono y R^{10} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono o -COR^{15}, donde R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, haloalquilo con 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4
átomos de carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,
alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1
a 4 átomos de carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, o R^{9} y R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6
átomos en el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el
anillo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno
en el anillo,
R^{11} es hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono y R^{12} es hidrógeno, alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, hidroxi-alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 4 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1 a 4 átomos de
carbono-alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en
el anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o
un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el
anillo, y
cada uno de R^{13} y R^{14} es
independientemente hidrógeno o alquilo con 1 a 4 átomos de
carbono.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que X es un átomo de oxígeno, R^{1} es alquilo con 1
a 4 átomos de carbono o cicloalquilo con 3 a 10 átomos de carbono,
uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno, e (i) el segundo de
R^{2}, R^{3} y R^{4} es hidrógeno y el tercero de R^{2},
R^{3} y R^{4} es carboxi, alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de
carbono o -N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} y
R^{10} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
representan un grupo heterocíclico que tienen 5 ó 6 átomos en el
anillo incluyendo dos átomos de nitrógeno en el anillo o un átomo de
nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, o (ii)
el segundo y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} están unidos
a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado
y junto con los átomos de carbono a los que están unidos
representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el
anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que X es un átomo de azufre, R^{1} es alquilo con 1
a 4 átomos de carbono, dos de R^{2}, R^{3} y R^{4} son
hidrógeno y el tercero de R^{2}, R^{3} y R^{4} es carboxi,
alcoxicarbonilo con 1 a 4 átomos de carbono o
-N(R^{9})R^{10}, donde R^{9} es hidrógeno o
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono y R^{10} es -COR^{15}, donde
R^{15} es alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, o R^{9} y
R^{10}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos,
representan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el
anillo incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo o un
átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el
anillo.
7. Un compuesto de fórmula III
en forma libre o de sal farmacéuticamente
aceptable, en el
que:
(i) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno de
R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
NHCOOC(CH_{3})_{3}; o
(ii) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es morfolino; o
(iii) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
4-terc-butoxicarbonil-1-piperazinilo;
o
(iv) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno de
R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-N(CH_{3})COCH_{3}; o
(v) X es NH, R^{1} es isopropilo, cada uno de
R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-SO_{2}N(CH_{3})_{2}; o
(vi) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
4-acetil-1-piperazinilo;
o
(vii) X es NH, R^{1} es
terc-butilo, R^{2} es hidrógeno y R^{3} y
R^{4} conjuntamente representan
-CH_{2}-O-CO-; o
(viii) X es NH, R^{1} es ciclobutilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-N(CH_{3})COCH_{3}; o
(ix) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
4-metil-1-piperazinilo;
o
(x) X es NH, R^{1} es
terc-butilo, cada uno de R^{2} y R^{4} es
hidrógeno y R^{3} es -N(CH_{3})COCH_{3}; o
(xi) X es NH, R^{1} es isopropilo, cada uno de
R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-N(CH_{2}CH_{3})COOCH_{3}; o
(xii) X es NH, R^{1} es ciclopropilo, cada uno
de R^{2} y R^{4} es hidrógeno y R^{3} es
-N(CH_{3})COCH_{2}CH_{3}.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente para uso como un compuesto
farmacéutico.
9. Una composición que comprende un compuesto de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para la
misma.
\newpage
10. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u
obstructiva de las vías respiratorias.
11. Un proceso para la preparación de compuestos
de fórmula I y sus sales, que comprende
(A) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
en la que X, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se han definido anteriormente en este documento e Y es un
grupo saliente, un grupo funcional libre en los compuestos de
fórmulas V y VI diferentes de los implicados en la reacción que se
protege, si es necesario, con un grupo protector retirable;
o
(B) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo carboxi
o carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, escindir un compuesto
correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4}
es un grupo alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono o
alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo
con 1 a 10 átomos de carbono respectivamente; o
(C) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo
alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono o alcoxicarbonil con 1
a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de
carbono, esterificar de forma apropiada un compuesto correspondiente
de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo
carboxi o carboxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono; o
(D) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo de
fórmula -SO_{2}N(R^{11})R^{12} como se ha
definido anteriormente en este documento, aminar de forma apropiada
un compuesto correspondiente de fórmula
\newpage
en la que R^{1} es como se ha definido
anteriormente en este documento y R^{2}_{a}, R^{3}_{a} y
R^{4}_{a} son respectivamente iguales que R^{2}, R^{3} y
R^{4} como se han definido anteriormente en este documento, con
la excepción de que al menos uno de ellos es un grupo de fórmula
-SO_{2}-Hal, en la que Hal es halógeno,
preferiblemente cloro o bromo;
o
(E) para la preparación de un compuesto de
fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo de
fórmula -CON(R^{13})R^{14} como se ha descrito
anteriormente en este documento, aminar de forma apropiada un
compuesto correspondiente de fórmula I en la que R^{2}, R^{3} o
R^{4} es un grupo carboxi;
y convertir opcionalmente un compuesto resultante
de fórmula I en forma protegida en un compuesto correspondiente en
forma desprotegida;
y recuperar el compuesto resultante de fórmula I
en forma libre o de sal.
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|---|---|---|---|
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