SK285730B6 - Deriváty purínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie - Google Patents

Deriváty purínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285730B6
SK285730B6 SK126-2002A SK1262002A SK285730B6 SK 285730 B6 SK285730 B6 SK 285730B6 SK 1262002 A SK1262002 A SK 1262002A SK 285730 B6 SK285730 B6 SK 285730B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
SK126-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK1262002A3 (en
Inventor
Stephen Paul Collingwood
Judy Hayler
Grand Darren Mark Le
Henri Mattes
Keith Allan Menear
Clive Victor Walker
Xiao-Ling Cockcroft
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK1262002A3 publication Critical patent/SK1262002A3/sk
Publication of SK285730B6 publication Critical patent/SK285730B6/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52Purines, e.g. adenine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02Nasal agents, e.g. decongestants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisujú sa deriváty purínu všeobecného vzorca (I)vo voľnej forme alebo vo forme soli, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.

Description

Vynález sa týka derivátov purinu, ich prípravy a ich použitia ako farmaceutických kompozícií najmä na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.
Doterajší stav techniky
V Chemical Abstracts (1990), 113:34419k je opísaný 2-(p-n-butylanilino)-6-metoxypurín ako inhibítor DNA polymerázy a z teľacieho týmusu. J. Med. Chem. (1987), 30:109-116 opisuje 2-(p-n-butylanilino)-6-metoxypurín a 2-(p-n-butylanilino)-6-(metyltio)purín ako inhibítory DNA polymerázy a izolovanej z buniek vaječníkov čínskych škrečkov. Chemical Abstracts (1974), 81:163864 opisuje použitie 2,6-di(fenylamino)purínu na zlepšenie rastu prototrofného kmeňa A. olivaceus. Chemical Abstract (1973), 78:16123 uvádza ako zlúčeninu s možnou cytokinovou aktivitou 2,6-di(p-tolylamino)purín. Hydroxyalkylamóniumpuriny a nukleozidové deriváty použiteľné ako inhibítory zápalových cytokinov sú opísané v dokumente WO 95/35304.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú (a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(1) vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom X jc atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupina NR5,
R1 je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo arylalkylová skupina, ktoré prípadne môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou alebo ak X je skupina NR5, môže R1 byť alternatívne heterocyklická skupina alebo skupina všeobecného vzorca (11)
R2, R3, R4, R6, R7 a R8 sú od seba nezávislé atómy vodíka, atómy halogénu, alkylové skupiny, halogénalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R9)R10, -SO2N(R)R12, alkylén-SOjNÍR'^R12 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej skupine alebo skupiny -CON(R13)R14 alebo, ak dva zo substituentov R2, R3 a R4, alebo dva zo substituentov R6, R7 a R8, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačeného benzénového kruhu, znamenajú, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina,
R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R10 je atóm vodíka, alkylová skupina alebo skupina -COR1’, kde R15 je alkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkoxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, alebo R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry,
R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R12 je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, alebo R a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry, a
R13 a R14 sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli na použitie ako farmaceutické prostriedky, a (b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako boli definované pred týmto vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli na použitie pri výrobe liečiv na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou.
Vo všeobecnom vzorci (I), substituenty R9, R10, R11, R12, R13 alebo R14 v R2, R3 alebo R4 môžu byť rovnaké ako skupiny, alebo sa môžu líšiť od zodpovedajúcich skupín v R6, R7 alebo R8.
Podľa iného aspektu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako boli definované pred týmto, vo voľnej forme alebo vo forme soli, s výnimkou 2-(/>-fl-butylanílíno)-6-metoxypurínu, 2-(/>-v-butylanilino)-6-(metyltio)purínu, 2,6-di-(fenylamino)purínu, 2,6-di(/?-tolylamino)purínu, a 2-(p-tolylamino)-6-(fenylamino)purínu.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako boli definované pred týmto, vo voľnej forme alebo vo forme soli, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde (i) X je atóm kyslíka alebo atóm síry, R1 je alkylová skupina, dva zo substituentov R2, R3 a R4 sú atómy vodíka a jeden zo substituentov R2, R3 a R4 jc alkylová skupina a (ii) X je NH, R1 je skupina všeobecného vzorca (II), v ktorom dva zo substituentov R6, R7 a R8 sú atómy vodíka a zvyšný jeden je atóm vodíka alebo alkylová skupina, jeden zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka a zvyšné dva sú atómy vodíka alebo alkylové skupiny.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sa opisuje pred týmto, vo voľnej forme alebo vo forme solí, kde (a) X je NR5 a R1, R2, R3, R4 a R5 majú význam uvedený pred týmto s tou výhradou, že ak R1 je skupina všeobecného vzorca (II), sú substituenty R6, R7 a R8 od seba nezávislé atómy halogénu, halogénalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R9)R10, -SOjNfR’^R12, alkylén-SO2N('R1I)R12 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej skupine alebo -CON(RI3)R14 alebo, ak dva zo substituentov R2, R3 a R4, alebo dva zo substituentov R6, R7 a R8, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačeného benzénového kruhu, znamenajú, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo jeden z dvoch substituentov R6, R7 a R8 sú atómy vodíka, alebo (b) X jc atóm kyslíka alebo atóm síry, a R1, R2, R3 a R4 majú význam uvedený pred týmto s tou výhradou, že ak R1 je alkylová skupina, R2, R3 a R4 sú od seba nezávislé atómy vodíka, atómy halogénu, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R’)R10, -SO2N(R)R12, -alkylén-SO2N(R)Ŕ12 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo -CON(RI3)R14 alebo, ak dva zo substituentov R2, R3 a R4, alebo dva zo substituentov R6, R7 a R8, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačeného benzénového kruhu, znamenajú, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry.
Výrazy použité v opise majú nasledujúce významy:
„Alkylová skupina“ znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, íerc-butylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená pentylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená hexylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená heptylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená nonylová skupina alebo nerozvetvená alebo rozvetvená decylová skupina. Výhodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
„Alkoxylová skupina“ znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu, napríklad alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, π-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc—butoxylová skupina, alebo nerozvetvená alebo rozvetvená pentoxylová skupina, hexyloxylová skupina, heptyloxylová skupina, oktyloxylová skupina, nonyloxylová skupina alebo decyloxylová skupina. Výhodnými alkoxylovými skupinami sú alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
„Alkenylová skupina“ znamená alkenylová skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, ktorá môže mať napríklad 2 až 10 atómov uhlíka, ako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 1 -butenylová skupina, izobutenylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená pentenylová skupina, hexenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, nonenylová skupina alebo decenylová skupina. Výhodnými alkenylovými skupinami sú alkenylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka.
„Cykloalkylovú skupina“ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka a ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka v kruhu, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylo vá skupina alebo cykloheptylová skupina, pričom ktorákoľvek z nich môže byť substituovaná jednou, dvoma alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metylovými skupinami. Výhodné cykloalkylové skupiny majú 3 až 6 atómov uhlíka.
„Benzocykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylovú skupinu, napríklad jednu z cykloalkylových skupín s 3 až 10 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, pripojenou na dva susedné atómy uhlíka benzénového kruhu. Výhodnou benzocykloalkylovou skupinou je benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, najmä benzocyklohexyl (tctrahydronaflyl).
„Cykloalkylalkylová skupina“ znamená cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde cykloalkylová časť s 3 až 10 atómami uhlíka má 3 až 8 atómov uhlíka v kruhu a môže byť, napríklad, jedna zalkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka uvedených pred týmto, najmä jedna z alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou z cykloalkylových skupín s 3 až 10 atómami uhlíka aké boli uvedené pred týmto. Výhodné cykloalkylalkylová skupiny obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti.
„Aralkylová skupina“ znamená arylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako sú napríklad alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedené pred týmto, substituované fenylovou skupinou, tolylovou skupinou, xylylovou skupinou alebo naftylovou skupinou. Výhodnou aralkylovou skupinou je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä benzylová skupina alebo 2-fenyletylová skupina.
„Heterocyclylová skupina“ znamená jedoväzbový heterocyklický zvyšok obsahujúci až do 20 atómov uhlíka a jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, ktorý pripadne obsahuje alkylovú skupinu, alkylkarbonvlovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu pripojenú na atóm uhlíka v kruhu alebo na atóm dusíka v kruhu a ktorý je pripojený na zvyšok molekuly cez atóm uhlíka v kruhu a ktorý môže byť, napríklad, zvyšok, výhodne monocyklický zvyšok, obsahujúci jeden atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ako je pyrylová skupina, pyridylovú skupina, piperidylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina alebo tienylová skupina, alebo zvyšok, výhodne monocyklický zvyšok, s dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ako je imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperazinylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, morfolinylová skupina alebo tiomorfolinylová skupina. Výhodnou heterocyklylovou skupinou je monocyklický zvyšok s 5 alebo 6 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu alebo jedným atómom dusíka a jedným atómom kyslíka v kruhu, ktoré sú prípadne substituované na atóme dusíka v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
„Alkoxyalkylovú skupina“ znamená alkylovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom substituovanú jednou alebo viacerými alkoxylovými skupinami, napríklad, alkoxyalkylovú skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, najmä alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných jednou z alkoxylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne alkoxylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedených pred týmto. Výhodnou alkoxyalkylovou skupinou je alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
„Karboxyalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, napríklad, alkylovú skupinu, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka uvedených pred týmto, substituovaných výhodne na primárnom atóme uhlíka karboxylovou skupinou. Výhodnou karboxylovou skupinou je karboxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
„Alkylkarbonylová skupina“ znamená skupinu RI6CO, v ktorej R16 je alkylová skupina, napríklad alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka uvedené pred týmto. Výhodnou alkylkarbonylovou skupinou je skupina R16CO, kde R16 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
„Alkoxykarbonylová skupina“ znamená skupinu RI7CO-, v ktorej R17 je alkoxylová skupina, napríklad alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je jedna z alkoxylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedených pred týmto. Výhodnou alkoxykarbonylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, to je skupina R''CO-, kde R17 je alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
„Alkoxykarbonylalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných alkoxykarbonylovou skupinou, ako bolo definované pred týmto. Výhodnou alkoxykarbonylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.
„Halogénalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma alebo tromi atómami halogénu, výhodne atómami fluóru alebo atómami chlóru. Výhodnou hakogénalkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná jedným, dvoma alebo tromi atómami fluóru alebo chlóru.
„Hydroxyalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných jedným, dvoma alebo tromi hydroxylovými skupinami. Výhodnou hydroxyalkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná jednou hydroxylovou skupinou.
Ak jeden zo substituentov R2, R3 a R4, alebo jeden zo substituentov R6, R7 a R8, je atóm vodíka a druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4, alebo druhý a tretí zo substitucntov R6, R7 a R8, sú pripojené na susedné atómy uhlíka v zodpovedajúcom benzénovom kruhu a spolu s týmito atómami uhlíka tvoria karbocyklickú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, potom druhý a tretí zo substituentov R, R3 a R4, alebo druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8, môžu tvoriť spolu s benzénovým kruhom, ku ktorému sú pripojené karbocyklickú skupinou s 9 až 15 atómami uhlí ka, ako je indenylová skupina alebo naflylová skupina, prípadne substituované jednou alebo viacerými z alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, dihydronaftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorénylová skupina, antrylová skupina alebo fenantrylová skupina, výhodne karbocyklická aromatická skupina s 10 až 15 atómami uhlíka alebo tetrahydronaftylová skupina, alebo druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4, alebo druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8, môžu znamenať spolu s benzénovým kruhom, ku ktorému sú pripojené, heterocyklickú skupinu s 9 až 14 atómami v kruhu, v ktorých jeden, dva alebo tri atómy sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ako je napríklad indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indazolylová skupina alebo karbazoiylová skupina (ktoré sú pripadne substituované na atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti), alebo benzofuranylová skupina, benzotiofenylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, dioxanaftylová skupina (benzodioxanylová skupina), benzoxazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzofuranonylová skupina alebo benzofurazanylová skupina, výhodne heterocyklická skupina s 9 až 13 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva atómy sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.
Ak R9 a R10, alebo R11 a R12, spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu, potom heterocyklická skupina môže byť, napríklad, skupina s jedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu, ako je pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, piperidylová skupina alebo piperazinylová skupina, skupina s dvoma atómami dusíka v kruhu, ktoré sú prípadne substituované na druhom atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, group, alebo heterocyklická skupina môže mať jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, ako je tetrahydrooxazolylová skupina, tetrahydroizoxazolylová skupina, morfolinylová skupina, ktoré môžu byť substituované na jednom alebo viacerých z uhlíkových atómov v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) a ich soli sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom
R1 má význam uvedený pred týmto a ak je skupinou všeobecného vzorca (II), má táto význam všeobecného vzorca (IV)
a R2, R3, R4, R6, R7 a R8 majú význam uvedený pred týmto. Vo všeobecnom vzorci (I) a všeobecnom vzorci (III), je výhodne
R1 alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, najmä alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, najmä alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, najmä cykloalkylovú skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, najmä benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R1 je heterocyklylový zvyšok s 5 alebo 6 atómami ajedným alebo dvoma atómami dusíka alebo jedným atómom dusíka ajedným atómom kyslíka v kruhu, ktorý je prípadne substituovaný na dusíkovom atóme v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
R1 je skupina všeobecného vzorca (II) alebo všeobecného vzorca (IV) respektíve, v ktorých jeden zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s I až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, výhodne alkoxykarbonylalkylová skupina s I až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupiny -N(R9)R10, -SO2N(R)R12, -alkylén-SO2N(R”)R12 s 1 až 4 atómami uhlíka valkylénovej časti alebo -CON(R13)R14 alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a Rs sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómami uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu, jeden zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s I až 4 atómami uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, výhodne alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupiny -N(R9)R10, -SO2N(R)R'2, -alkylén-SO2N(Rll)R12 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo -CON(R13)R14 alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómami uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu,
R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka a
R10 je atóm vodíka, hydrogén, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupina -COR15 kde R15 je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, výhodne alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, výhodne karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, výhodne alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo
R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu,
R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka a
R12 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, výhodne alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, výhodne karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, výhodne alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo
R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a R13 a R14 sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (111) a ich soli zahŕňajú tie, v ktorých:
X je skupina NR5,
R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R1 je heterocyklylový zvyšok s 5 alebo 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu alebo jedným atómom dusíka ajedným atómom kyslíka v kruhu a ktorý je prípadne substituovaný na atóme dusíka v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyikarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R1 je skupina všeobecného vzorca (IV), kde jeden zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 je skupina -N(R9)R10, -SO2N(R)R12, alebo -CON(Rn)R14, alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómami uhlíka tvoria karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, pričom jeden alebo obidva sú atómy dusíka, jeden zo substituentov R*, R3 a R4 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R2, R3 a R4 jc atóm vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupina -N(R9)R10, -SO2N(R)R12, -alkylén-SO2N(R'')R12-skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina-CON(RI3)R14 alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu a tvoria tak spolu s uvedenými susednými atómami uhlíka heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a
R10 je atóm vodíka, hydrogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupina -COR15 kde R15 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atóma mi uhlíka, alkoxyalkylovú skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo
R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a
Rl2je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo
R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka ajeden atóm kyslíka v kruhu, a
R13 a R14 sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
Medzi zlúčeninami uvedenými pred týmto, v ktorých X je skupina NR5, sú ďalej výhodné zlúčeniny, kde
R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovaná hydroxyskupinou, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej častí, heterocyklylový zvyšok so 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu, prípadne substituovaný na atóme dusíka v kruhu fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo skupina všeobecného vzorca (IV), v ktorej jeden zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 sú obidva atómy vodíka alebo (ii) druhý zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 je skupina -N(R9)R10, v ktorej R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R10 je skupina -COR15, v ktorej R15 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina -SO2N(RI1)R12, v ktorej substituenty R a R12 sú obidva atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupiny -CON(RI3)R14, kde R13 a R14 sú atómy vodíka, alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómami uhlíka predstavujú karbocyklickú skupinu so 6 atómami v kruhu, z ktorých dva sú atómy dusíka, jeden zo substituentov R2, R3 a R4je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkoxylové skupiny, alebo (b) druhý zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti, skupina -N(R9)R10, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R10 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupina -COR15, kde R15 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s I až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklická skupinu, ktorá obsahuje 5 alebo 6 atómov v kruhu vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu, ako je výhodne piperazinylová skupina, piperidinová skupina, pyrolidonylová skupina, alebo ktorá obsahuje jeden atóm dusíka v kruhu a jeden atóm kyslíka v kruhu, ako je výhodne morfolínová skupina, heterocyklická skupina, ktorá má dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne substituovaná na atóme dusíka vo zvyšku -R9-R10- alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkylkarbonylalkylovou skupinou s I až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti a heterocyklická skupina, ktorá má jeden dusíkový atóm v kruhu a jeden kyslíkový atóm v kruhu a je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenými na uhlíkový atóm v kruhu, alebo tretí zo substituentov R*, R3 a R4 je skupina -SO2N(R)R12, kde R11 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R12 je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti, alebo substituenty R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje 6 atómov v kruhu vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu, ako je výhodne piperazinylová skupina, piperidinová skupina, alebo ktorá obsahuje jeden atóm dusíka v kruhu a jeden atóm kyslíka v kruhu, ako je výhodne morfolínová skupina, heterocyklická skupina, ktorá má dva atómy dusíka v kruhu a jc prípadne substituovaná na atóme dusíka vo zvyšku -R''-R12alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je skupina -SO:N(R'’jR12, kde R11 a R12 sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je skupina -CON(R13)R14, kde R13 a R14 sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu a predstavujú spolu so susednými atómami uhlíka heterocyklickú skupinu s 5 až 9 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, najmä indazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzofuranonylovú skupinu alebo dioxanaftylovú skupinu, a
R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 ató mami uhlíka.
Iné výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (III) a ich soli sú zlúčeniny, v ktorých X je atóm kyslíka, R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina, jeden zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka, a buď (i) druhý zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R’)R10, v ktorej R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklická skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu vrátane dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu ajedného atómu kyslíka v kruhu, alebo (ii) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú pripojené na susedné atómy uvedeného benzénového kruhu a spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka.
Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (III) a ich soli zo zlúčenín, kde X je atóm kyslíka, sú tie zlúčeniny, v ktorých R’ je alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina, jeden zo substituentov R2, R3 a R4 jc atóm vodíka, a buď (a) druhý zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R9)R10, v ktorej R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu so 6 atómami v kruhu vrátane jedného atómu dusíka v kruhu ajedného atómu kyslíka v kruhu, alebo (b) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú pripojené na susedné atómy uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómami uhlíka tvoria heterocyklická skupinu s 5 atómami v kruhu, z ktorých dva sú atómy dusíka.
Inou skupinou výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (III) a ich solí sú tie zlúčeniny, v ktorých X je atóm síry, R1 je alkylová skupina, dva zo substituentov R2, R3 a R4 sú atómy vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R9)R10, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R10 je skupina -COR15, kde R15 je alkylová skupina, alebo R9 a R10 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené heterocyklická skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu ajedného atómu kyslíka v kruhu, výhodne heterocyklická skupina so 6 atómami v kruhu vrátane jedného atómu dusíka v kruhu ajedného atómu kyslíka v kruhu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú schopné tvoriť adičné soli s kyselinami, najmä adičné soli s farmaceutický použiteľnými kyselinami. Farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú adičné soli s anorganickými kyselinami, napríklad kyselinou halogénovodíkovou, ako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou; a s organickými kyselinami, napríklad alifatickými monokarboxylovými kyselinami, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová a kyselina maslová, s alifatickými hydroxykyselinami, ako je kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina jablčná, s dikarboxylovými kyselinami, ako je kyselina malónová, alebo kyselina jantárová, s aromatickými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina benzoová, kyselina p-chlórbenzoová, kyselina difenyloctová alebo kyselina trifenyloctová, s aromatickými hydroxykyselinami, ako je o-hydroxybenzoová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, l-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina alebo 3-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina a so sulfónovými kyselinami, ako je metánsulfónová kyselina alebo benzénsulfónová kyselina. Tieto soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) bežne známymi postupmi na prípravu solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslú skupinu, napríklad karboxylovú skupinu, sú taktiež schopné tvorby solí so zásadami, najmä s farmaceutický použiteľnými zásadami, ako sú také, ktoré sú bežne známe v odbore a takcto vhodné soli zahŕňajú soli s kovmi, najmä s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako sú sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, alebo soli s amoniakom alebo farmaceutický použiteľnými organickými amínmi alebo hctcrocyklickými zásadami, ako sú etanolamíny, benzylamíny alebo pyridín. Tieto soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) bežne známymi postupmi používanými na tvorbu solí.
Špecifickými najmä výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, ktoré sa bližšie opisujú ďalej v príkladoch. Z týchto zlúčenín sú najvýhodnejšie tie zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom (i) X je NH, R1 je cyklopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -NHCOOC(CH3)3, alebo (ii) X je NH, R1 je cyklopropylová skupina, R* a R4 sú atómy vodíka a R3 je morfolínová skupina, alebo (iii) X je NH, R1 je cyklobutylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je 4-/erc-butoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina, alebo (iv) X je NH, R1 je cyklobutylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina-N(CH3)COCH3, alebo (v) X je NH, R1 je izopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -SO2N(CH3)2, alebo (vi) X je NH, R1 je cyklopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je 4-acetyl-l-piperazinylová skupina, alebo (vii) X je NH, R1 je /erc-butylová skupina, R2 jc atóm vodíka a R3 a R4 spolu tvoria skupinu -CH2-O-CO-, alebo (viii) X je O, R1 je cyklobutylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka, (ix) X je NH, R1 je cyklopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je 4-metyl-l-piperazinylová skupina, alebo (x) X je NH, R1 je terc-butylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -N(CH3)COCH3, alebo (xi) ) X je NH, R1 je izopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -N(CH2CH3)COCH3, alebo (xii) ) X je NH, R1 je cyklopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -N(CH3)COCH2CH3, pričom sa zlúčeniny vyskytujú vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, najmä ako hydrochlorid alebo ako soľ s trifluóroctovou kyselinou.
Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1) a ich soli, ktorý sa vyznačuje tým, že sa (A) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V)
so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
NH2 R’ií>' m R v ktorých X, R1, R2, R3 a R4 majú význam definovaný pred týmto a Y je odstupujúca skupina, výhodne atóm halogénu, ako je atóm brómu, atóm jódu alebo najmä atóm chlóru, voľná funkčná skupina v zlúčeninách vzorcov (V) a (VI) okrem tých, ktoré sa zúčastnia reakcie, sú v prípade potreby chránené odštiepiteľnou chrániacou skupinou, alebo (B) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R2, R3 alebo R4 je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina, sa štiepi zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 a R4 je alkoxykarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina respektíve, alebo (C) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je alkoxykarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, sa vhodným spôsobom esterifikuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina, alebo (D) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom R2, R3 alebo R4 je skupina vzorca -SO2N(R)R12, ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom vnesie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII),
v ktorom R1 má význam definovaný pred týmto, R2a, R3a a R4a majú význam definovaný pred týmto pre R2, R3 a R4 s tou výnimkou, že aspoň jeden z týchto substituentov je skupina vzorca -SO2- Hal, kde Hal je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu, alebo (E) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je skupina vzorca -CON(R13)R14, ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom zavedie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je karboxylová skupina, a prípadne sa prevedie vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) v chránenej forme na zodpovedajúcu zlúčeninu v nechránenej forme a izoluje sa vzniknutá zlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme soli.
Chrániace skupiny, ich zavedenie a odštepovanie sa opisuje napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T.W. Greene et al., John Wíley & Sons Inc, Second Edition, 1991.
Postup podľa variantu (A) sa môže uskutočňovať použitím bežne známych postupov. Výhodne sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom rozpúšťadle, ako je dioxán alebo A'-metylpvrolidón. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 50 do 250 °C, výhodne od 100 do 150°C. Reakcia sa môže katalyzovať silnou kyselinou, terciámou zásadou alebo výhodne iónmi kovov, ako sú Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb alebo Sn. Reakcia sa výhodne uskutočňuje použitím 1 až 5 ekvivalentov, napríklad 1 až 3 ekvivalentov, zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) na ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (V).
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V) a (VI) sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú analogické postupom použitým na prípravu známych zlúčenín. Tak zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť napríklad podľa postupu opísaného vWO97/16452 alebo ako sa opisuje ďalej v príkladoch.
Postup podľa variantu (B) sa môže uskutočňovať bežne známymi metódami používanými na štiepenie esterov, napríklad použitím konvenčných kyslých alebo zásaditých katalytických hydrolýz alebo analogicky, ako sa opisuje ďalej v príkladoch.
Postup podľa variantu (C) sa môže uskutočňovať bežnými postupmi používanými na esterifikácie alebo analogicky, ako sa opisuje ďalej v príkladoch.
Postup podľa variantu (D) sa môže uskutočňovať bežne známymi postupmi, napríklad reakciou halogénsulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca HN(Rn)R12, kde R11 a R12 majú význam definovaný pred týmto, pri známych podmienkach alebo analogicky ako sa opisuje v príkladoch ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť metódami analogickými tým, ktoré sa používajú na prípravu známych zlúčenín, napríklad reakciou zodpovedajúcich zlúčenín, ktoré sú nesubstituované v polohe benzénového kruhu, do ktorej sa má zaviesť halogénsulfonylová skupina, s halogénsulfonačným činidlom, ako je chlórsulfónová kyselina, napríklad postupom opísaným ďalej v príkladoch.
Postup podľa variantu (E) sa môže uskutočňovať bežne známymi metódami, napríklad prevedením zodpovedajúcej zlúčeniny s karboxylovou skupinou na halogenid kyseliny a následnou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca HN(RI3)R14, kde R13 a R14 majú význam uvedený pred týmto, pri bežne známych podmienkach alebo analogicky podľa postupov uvedených ďalej v príkladoch.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme sa môžu previesť na formu soli, a naopak, bežne známymi postupmi. Zlúčeniny vo forme soli sa môžu získať vo forme hydrátov alebo solvátov, ktoré obsahujú rozpúšťadlo použité na kryštalizáciu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu izolovať z reakčnej zmesi a čistiť bežne známymi metódami. Zmesi izomérov sa môžu deliť na jednotlivé izoméry, napríklad enantioméry bežným spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo voľnej forme alebo vo forme soli sú použiteľné ako liečivá. Preto sa vynález taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli na použitie ako liečiva. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, ktoré sa ďalej alternatívne označujú ako „prostriedky podľa vynálezu“, inhibujú aktivitu tyrozínovej proteínkinázy syk, ktorá je aktivátorom prozápalových buniek, ktoré spôsobujú alergické reakcie. Tieto inhibičné vlastnosti prostriedkov podľa vynálezu sa môžu preukázať v nasledujúcom teste:
V tomto teste sa stanoví účinok prostriedku podľa vynálezu na fosforyláciu peptidu syk kinázou. Fosfát sa prenesie z koncového fosfátu adenozín trifosfátu (ATP) na biotínom modifikovaný peptid biotín-EDPDYEWPSA (dostupný od Genosys), ktorý je známym špecifickým substrátom pre syk. Akonáhle sa 33P-fosforylovaný peptid viaže na streptavidin-polyvinyl-toluénové (PVT) Scintillation Proximity Assay (SPA) guľôčky (dostupné od Amersham), potom emitované β-žiarenie excituje fluorofor v guľôčkach a produkuje svetlo. Voľný 33P-ATP v roztoku neexcituje fluorofor, pretože guľôčky sú oddelené od roztoku flotáciou a tak nie je v priamom kontakte s guľôčkami. Počet impulzov pri scintilácii je preto meradlom inhibície fosforylácie testovaných zlúčenín syk kinázou.
Do jamiek Optiplate (Canberra Packard) sa pridá (i) testovaná zlúčenina v DMSO/destilovaná voda (10 μΐ), (ii) 20 μ] zmesi vzniknutej zmiešaním lmM biotín-EDPDYEWPSA (5,5 μΙ), 300 μΜ ATP (18,3 μΐ), a 33P-ATP v dostatočnom množstve, aby bolo možné pridať 0,1 pd 33P-ATP na jamku (1,1 μΐ v deň prípravy) a objem sa upraví na 2,2 ml s pufrom (puferA) pripraveným rozpustením írá-zásady (0,36 g) v destilovanej vode (80 ml), a upravením pH na hodnotu 7,5 IM kyselinou chlorovodíkovou, potom sa pridá IM vodný roztok MgCl2 (1,5 ml), 50mM vodného roztoku ortovanadičnanu sodného (30 μΐ) a IM vodného roztoku ditiotrietol (150 μΐ), a objem sa upraví destilovanou vodou do 120 ml, (iii) 0,5 % hmot./obj. syk kinázy v pufri A (20 μΐ). Dosky sa inkubujú pri trepaní 30 minút pri teplote miestnosti, reakcia sa potom ukončí pridaním do všetkých jamiek 150 μΙ zmesi pripravenej rekonštitúciou 500 mg Streptavidin-PVT SPA guľôčok v 373 ml Zrzs-pufrovaného soľného roztoku obsahujúceho 673,6 g chloridu cesného, 20 ml 0,5M EDTA a 27,5 mg ATP (disodná soľ) na liter. Dosky sa znovu inkubujú pri trepaní 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa uzavrú použitím Top Seal-S (Canberra Packard) podľa inštrukcií výrobcu a nechajú sa stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vzniknuté scintilačné impulzy sa počítajú na Packard TopCount počítači, pričom každá jamka sa meria 1 minútu.
Postup sa opakuje pri rôznych koncentráciách testovanej zlúčeniny vybraných tak, aby pokryli inhibičné koncentrácie od 0 % do 100 % a koncentrácie, pri ktorých dochádza k 50 % inhibícii syk kinázovej fosforylácie, vyjadrená ako (IC50) sa pre každú zlúčeninu stanoví bežným spôsobom z krivky koncentrácie proti inhibícii.
Zlúčeniny podľa príkladov uvedených ďalej majú v teste uvedenom pred týmto IC50 hodnoty rádovo 1 μΜ alebo menej. Napríklad zlúčeniny podľa príkladov 1 až 7 nižšie majú IC50 hodnoty 3nM, 4nM, 5nM, 5nM, 9nM, lOnM alOnM respektíve, zlúčeniny podľa príkladov 102 až 104 majú ICy, hodnoty 5nM, 2nM a3,6nM respektíve azlúčeniny podľa príkladov 138, 141, 170, 172, 188 a201 majú 1C5O hodnoty 14nM, 4,5nM, lOnM, 6nM, 5nM a 5nM respektíve.
Vzhľadom na inhibíciu syk kinázy a potlačovanie IgE-spostredkovanej degranulácie žírnych buniek, sa látky podľa vynálezu môžu použiť na liečenie stavov, ktoré sú spojené so syk kinázou, najmä zápalových a alergických stavov. Liečenie podľa vynálezu môže byť symptomatické alebo profylaktické.
Podľa toho sú látky podľa vynálezu užitočné pri liečení zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest. Zápalové alebo obštrukčné choroby dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane vnútornej (ne-alergickej) astmy aj vonkajšej (alergickej) astmy. Liečenie astmy taktiež zahŕňa liečenie subjektov, ktoré majú napríklad menej ako 4 alebo 5 rokov a ktoré majú symptómy sipotu a ktoré sú diagnostikovateľné alebo diagnostikované ako „sípajúce deti“, pričom ide o zavedenú kategóriu pacientov veľkej lc kárskej starostlivosti, teraz často identifikovanej ako začiatočná alebo ranná fáza astmatického stavu. (Pre jednoduchosť sa tento astmatický stav označuje ako „syndróm sipajúcich deti“.)
Profylaktický účinok liečenia astmy je zreteľný na zníženej frekvencii alebo vážnosti symptomatických záchvatov, napríklad akútneho astmatického alebo bronchokonstrikčného záchvatu, zlepšení funkcie pľúc alebo zlepšení hyperaktivity dýchacích ciest. Dôkazom sú znížené nároky na iné symptomatické terapie, napríklad terapie na obmedzenie alebo zamýšľané obmedzenie alebo ukončenie symptomatického záchvatu akonáhle vznikne, napríklad protizápalovými látkami (napr. kortikosteroidmi) alebo bronchodilátormi. Profylaktická výhoda pri astmy môže byť najmä zreteľná u subjektov náchylných na „ranné záchvaty“. „Ranný záchvat“ je uznávaný astmatický syndróm, ktorý je bežný u značného percenta astmatikov a ktorý sa vyznačuje astmatickým záchvatom medzi 4. a 6. hodinou rannou, to je v čase, ktorý je značne vzdialený od skôr aplikovanej symptomatickej astmatickej terapie.
Iné zápalové alebo obštrukčné ochorenia alebo stavy dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, sú syndróm respiračnej úzkosti u dospelých (ARDS), chronické obštrukčné ochorenie pľúc alebo dýchacích ciest (COPD alebo COAD) vrátane chronickej bronchitídy alebo stým spojenej dýchavičnosti, emfyzém, ako aj exacerbácia hypcrreaktivity dýchacích ciest v dôsledku terapie inými liekmi, najmä po použití terapie inhalačnými liekmi. Vynález je taktiež aplikovateľný na liečenie bronchitídy akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane napríklad akútnej, arachidickej, katarálnej, chronickej alebo ftinoidnej bronchitídy. Ďalšie zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňajú pneumokoniózu (zápalové ochorenie pľúc, bežne choroba z povolania, často spojené s obštrukciou dýchacích ciest či už chronického alebo akútneho pôvodu a s občasnou inhaláciou prachu) akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalkózy, ptilózy, síderózy, silikózy, tabakózy a byssinózy.
Vzhľadom na protizápalové účinky zlúčenín podľa vynálezu, najmä vo vzťahu k inhibícii aktivácie eozinofilov, sú látky podľa vynálezu taktiež účinné pri liečení porúch spojených s eozinofilmi, ako je napríklad eozinofília, najmä poruchy dýchacích ciest spojených s eozinofilmi (napríklad vrátane chorobnej eozinofilickej infiltrácie pľúcneho tkaniva) vrátane hypereozinofilie ako pôsobí na dýchacie cesty alebo pľúca, ako sú napríklad poruchy dýchacích ciest následkom alebo spojené s eozinofilmi ako dôsledok alebo sprievodný jav Lofflerovho syndrómu, eozinofilická pneumónia, parazitická (najmä metazoická) infestácia (vrátane tropickej eozinofílie), bronchopulmonárna aspergilóza, nodózna polyarteritída (vrátane Churg-Straussovho syndrómu), eozinopfilický granulom a poruchy spojené s eozinofilmi ovplyvňujúce dýchacie cesty reakciou na liečivá.
Látky podľa vynálezu sú taktiež užitočné na liečenie zápalových a alergických stavov kože, ako je napríklad psoriáza, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, ložisková alopécia, multiformný erythém, herpetiformná dermatitída, skleroderma, vitiligo, hypersensitívna angiitída, žihľavka, bulózny pemfigoid, lupus erythematosus, pemfisus, bulózna epidermolýza a iné zápalové alebo alergické stavy kože.
Látky podľa vynálezu sa taktiež môžu použiť na liečenie iných chorôb a stavov, najmä na liečenie chorôb a stavov, spojených s nejakou zápalovou zložkou, napríklad na liečenie chorôb a stavov očí, ako je konjuktivitida, kera tokonjuktivitída sicca, ajamá konjuktivitida, chorôb ovplyvňujúcich nos vrátane alergickej nádchy a zápalového ochorenia čriev, ako je vredovitá kolitída a Crohnovo ochorenie.
Účinnosť látok podľa vynálezu pri inhibícii zápalových stavov, napríklad pri zápaloch dýchacích ciest možno preukázať na zvieracom modeli, napríklad na modeli myší alebo potkanov, so zápalom dýchacích ciest alebo s iným zápalovým stavom, napríklad metódou opísanou v prácach Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyukí et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; aCemadas et al (1999) Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 20:1-8.
Látky podľa vynálezu sú taktiež použiteľné ako koterapeutické činidlá na použitie v spojení s protizápalovými alebo bronchodilatačnými liečivami, najmä pri liečení obštrukčných alebo zápalových ochorení, ako sú tie, ktoré boli uvedené pred týmto, napríklad ako potenciátory terapeutickej aktivity týchto liekov alebo ako prostriedky, ktoré umožňujú znižovať požadované dávky alebo znižovať možné vedľajšie účinky týchto liekov. Látky podľa vynálezu sa môžu miešať s protizápalovými alebo bronehdilatačnými látkami na pevnú farmaceutickú zmes alebo sa môžu aplikovať súčasne alebo po protizápalovej alebo bronchodilatačnej látke. Takéto protizápalové látky sú steroidy, najmä glukokortíkosteroidy ako je budesonide, beclamethasone, fluticasone alebo mometasone, a agonisty dopamínového receptora, ako je cabergoline, bromocriptine alebo ropinirole. Bronchodilatačné lieky zahŕňajú anticholinergné alebo antimuskarinické látky, najmä ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid. Kombinácie látok podľa vynálezu a steroidov sa môžu použiť, napríklad na liečenie COPD alebo najmä astmy. Kombinácie látok podľa vynálezu a anticholinergných alebo antimuskarinických látok alebo agonistov dopamínového receptora sa môžu použiť na liečenie astmy alebo najmä COPD,
V súhlase s predchádzajúcimi údajmi sa vynález taktiež týka metódy na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou, napríklad zápalových a alergických stavov, najmä zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest, ktorá sa vyznačuje tým, že sa subjektu, najmä potrebným ľuďom aplikuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ako sa opisuje pred týmto. Podľa inej konkrétnej formy sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ako sa opisuje pred týmto, použije na výrobu liekov na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu aplikovať akoukoľvek vhodnou cestou, ako orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, parenterálne, napríklad intravenózne, inhalačné, napríklad pri liečení zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest, intranazálne, napríklad pri liečení alergickej nádchy, topicky na kožu, napríklad na liečenie atopických dermatitíd, alebo rektálne, napríklad na liečenie zápalových chorôb čriev.
Podľa ďalšej konkrétnej formy sa vynález taktiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (1) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom. Prostriedky môžu taktiež obsahovať ko-terapeutické látky, ako sú protizápalové alebo bronchodilatačné prostriedky opísané pred týmto. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť použitím bežných riedidiel alebo prísad a technikou bežne známou pri príprave galeník. Tak orálne dávkové formy môžu zahŕňať tablety alebo kapsule. Formulácie na topickú aplikáciu sa môžu pripraviť vo forme krémov, mastí, gélov alebo ako transdermálne aplikačné systémy, napríklad náplasti. Kompozície na inhaláciu môžu obsahovať aerosól alebo inú atomizovateľnú formuláciu alebo formuláciu na báze suchého prášku.
Vynález zahŕňa (A) prostriedok podľa vynálezu v inhalovateľnej forme, napríklad vo forme aerosólu alebo iného atomizovateľnej kompozície alebo vo forme inhalovateľných čiastočiek, napríklad v mikromletej forme, (B) inhalovateľné liečivo obsahujúce prostriedok podľa vynálezu v inhalovateľnej forme, (C) farmaceutický prostriedok obsahujúci látku podľa vynálezu v inhalovateľnej forme v spojení so zariadením na inhaláciu a (D) inhalačné zariadenie obsahujúce prostriedok podľa vynálezu v inhalovateľnej forme.
Dávky prostriedkov podľa vynálezu používané v praxi sú samozrejme závislé od príslušného určitého stavu, ktorý sa má liečiť, od požadovaného účinku a od spôsobu aplikácie. Všeobecne sú vhodné denné dávky na inhalačné aplikácie medzi 0,1 až 100 mg/kg, zatiaľ čo na orálnu aplikáciu sú vhodné denné dávky medzi 1 až 1000 mg/kg
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch.
Príklady uskutočnenia vy nálezu
Medziprodukty použité v príkladoch sa pripravia nasledujúcim spôsobom:
1. Vŕera-(3,5-dimetylmorfolino)anilín
a) Afeta-(3,5-dimetylmorfolino)nitrobenzén l-Fluór-3-nitrobenzén (2,8 g, 0,02M) a 2,6-dimetylmorfolín (12,5 g, 0,12M) sa zohrieva v dimetylsulfoxide (33 ml) na 100 °C počas 66 hodín. Ochladená zmes sa naleje do vody (300 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+Na) 258,96; t .t. 126,6- 127,8 °C.
b) A/eta-(3,5-dimetylmorfolino)anilín
A/eía-(3,5-dimetylmorfolino)nitrobenzén (la) (2 g, 8,5 mmol) sa hydrogenuje v etanole (50 ml), na 10 % Pd na uhlí (200 mg) počas 1,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa produkt vo forme oleja. Enantioméry sa môžu oddeliť chromatografiou na stĺpci silikagélu. ES+ (M+l) 207,36.
2. .'Weia-morfolinoamlín
a) Afeía-morfolinonitrobenzén
Použitím 1-fluór-3-nitrobenzénu (10 g, 0,07M) a morfolínu (33,5 g, 0,38M) v dimetylsulfoxide (116 ml) sa použitím metódy opísanej v Brown G.R. aj., Tet. Lett. 40 (1999) 1219-1222 pripraví látka uvedená vnadpise. Filtráciou zrazeniny sa získa produkt 1.1. 113,8 -115,5 °C.
b) Me/a-morfolinoanilín
Meta-morfolinonitrobenzén (2a) (2 g, 9,6 mmol) sa hydrogenuje v zmesi etanolu a etylacetátu (50 ml / 10 ml), na 10 % Pd na uhlí (200 mg) počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu, ES+ (M+l) 179,35; t. t. 125,4-127,6 °C.
3. Aŕe/o-(l-metylpiperazinojanilín
a) Meta-( 1 -metylpiperazino)nitrobenzén l-Fluór-3-nitrobenzén (8,5 ml, 0,08M) a 1-metylpiperazín (22,5 ml, 0,247M) sa zohrieva v dimetylsulfoxide (100 ml) na 100 °C počas 48 hodín. Ochladená zmes sa naleje do vody (500 ml). Vodná zmes sa ochladí na 0 °C a po hodinách sa zrazenina odfiltruje, premyje sa studenou vodou a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+l) 222; t. t. 107,5 -
- 108,2 °C.
b) Meta-{ 1 -metylpiperazinojanilín
A/eto-(l-metylpiperazinojnitrobenzén (3a) (2 g,
0,009M) sa hydrogenuje v etanole (50 ml), na 10 % Pd na uhlí (100 mg) počas 0,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa produkt vo forme oleja, ES+ (M+l) 191,5; 1.1. 87,6 - 89,0 °C.
4. Para-(\-metylpiperazinojanilín
a) Para-( 1 -metylpiperazinojnitrobenzén l-Fluór-4-nitrobenzén (8,5 ml, 0,08M) a 1-metylpiperazín (22,5 ml, 0,247M) sa zohrieva v dimetylsulfoxide (100 ml) na 100 °C počas 60 hodín. Ochladená zmes sa naleje do vody (500 ml), zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+l) 222; t. t. 57,4 -
- 58,9 °C.
b) Para-( 1 -metylpiperazinojanilín
Para-( 1 -metylpiperazinojnitrobenzén (4a) (2 g,
0,009M) sa hydrogenuje v etanole (50 ml), na 10 % Pd na uhlí (250 mg) počas 5 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa pevná látka, ES+ (M+l) 191,8; 1.1. 101,5 - 103,4 °C.
Medziprodukty 5a až 8b všeobecného vzorca (VIII)
(VIII), kde Z je NO2 alebo NH2 a substituovaná piperazinylová skupiny je metá alebo para proti Z sa pripravia analogicky ako tie uvedené pred týmto. Zlúčeniny sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, spoločne s analogickými spôsobmi prípravy:
C. Z metá/ para R spôsob ES+(M+1) T. T. (°C)
5a no2 m- COCH3 3(a) 151,3 -153,6
5b NH; m- COCH, 3(b) 220 127,8-129,4
6a no2 p- COCHj 4(a) 250 98^ -101,3
6b nh2 p- COCH, 4(b) 220 138,8 -140,7
7a no2 m- COC(CH3)3 3(a) 146,1 -147,0
7b nh2 m- COC(CH3)3 3(b)
8a no2 p- COC(CH,), 4(a) 88,4 - 90,1
8b nh2 p- COC(CH3)3 4(b) 278
9. V-acetyl-,V-ctyl -4-aminoanilin N-acetyl-N-ethyl-4-nitroaniline
K suspenzii N-etyl-4-nitroanilínu (1,5 g, 9,026 mmol) v benzéne (15ml), sa pridá acetylchlorid (10 ml) a zmes sa refluxuje 40 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Odparok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa 2N hydrogenuhličitanom sodným, vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa vysuší vo vákuu, ES+ (M+l ) 208,57.
b) jV-Acetyl-TV-etyl-4-aminoanilin
V-Acetyl-V-etyl-4-nitroanilín (9a) (1,8 g, 8,64 mmol) sa hydrogenuje v tetrahydrofuráne (30 ml), na 10 % Pd na uhli (100 mg) počas 15 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt vykryštalizuje státím v heSK 285730 B6 xáne, odfiltruje sa a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+l) 178,88.
10. .\'-Propionyl-,V-metyl-4-aminoanilín
a) A,-Propionyl-N-metyl-4-nitroanilín
Reakcia sa uskutočňuje analogickým postupom podľa metódy (9a), s použitím N-metyl-4-nitroanilinu (5 g, 32,86 mmol) v benzéne (30 ml), a propiónchloride (15 ml). ES t (M+l )208,88.
b) N-Propionyl-iV-metyl-4-aminoanilín
Reakcia sa uskutočňuje analogicky podľa metódy (9b), s použitím ,V-propionyl-;V-mctyl-4-nitroanilínu (10a) (6,8 g, 32,86 mmol) na 10%Pd na uhlí (447 mg) v tetrahydrofuráne (75 ml). Hydrogenácia poskytne produkt vo forme oleja, ES+ (M+l) 178,87.
11.4-(Etyloxalylamido)anilín
a) 4-(Etyloxalylamido)anilín-1 -íerc-butylkarboxylát
K roztoku Λ-rerc-butylkarboxyiát- i ,4-fenyléndiaminu (1 g, 4,8 mmol) a trietylamínu (1,34 ml) v dichlórmetáne (15 ml), sa pridá etyloxalylchlorid (0,655 g, 4,8 mmol) pri teplote 10 °C. Zmes sa potom mieša 10 minút pri teplote miestnosti, potom sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa suspenduje v zmesi dietyléteru a hexánu, odfiltruje sa a znovu sa premyje zmesou dietyléteru a hexánu, potom sa produkt vysuší vo vákuu.
b) 4-(Etyloxalylamido)anilin
K roztoku 4-(etyloxalylamido)anilín-l-/erc-butylkarboxylátu (11a) (1,3 g, 4 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 10 °C pridá trifluóroctová kyselina (5 ml) a reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri 5 °C. Zmes sa zalkalizuje pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho a zriedi sa etylacetátom (200 ml). Organická fáza sa premyje ľadovou vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí a čisti sa chromatografiou na stĺpci silikagélu. Produkt sa získa vo forme oranžových kryštálikov, 1.1. 110 - 113 °C.
12. 4-(Metylmalonylamido)anilín
a) 4-(Metylmalonylamido)anilín-l-terc-butylkarboxylát
K roztoku 1 ,4-fenylenediamín-JV-/erc-butylkarboxy!átu (1 g, 4,8 mmol) a trietylamínu (2 ml) v dichlórmetáne (15 ml), sa pridá metylmalonylchlorid (1 ml, 9,6 mmol) pri teplote 10 °C. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom 30 minút pri 40 “C. Suspenzia sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Produkt sa čisti chromatografiou na stĺpci silikagélu.
b) 4-(Metylmalonylamido)anilín
K roztoku 4-(metylmalonylamido)anilín-l-/erc-butylkarboxylátu (12a) (1,3 g, 4,2 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 10 °C pridá trifluóroctová kyselina (5 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 5 °C 48 hodín. Dvojfázová zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C a zalkalizuje sa pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho a potom sa zriedi etylacetátom (200 ml). Organická fáza sa premyje ľadovou vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa potom čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa produkt vo forme žltých kryštálikov, t. t. 103 - 105 °C.
13. 4-Butylamidoanilín
a) 4-(Butylamido)anilin-l-íerc-butylkarboxylát
K roztoku 1,4-fenylenediamín-iV-Zerc-butylkarboxylátu (0,6 g, 2,88 mmol) a trietylamínu (0,803 ml) v dichlórmetáne (10 ml), sa pridá butyrylchlorid (0,299 ml, 2,88 mmol) pri teplote 10 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Suspenzia sa potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa kryštalický produkt, ES+ (M+Na) 301,23.
b) 4-(Butylamido)-anilín
K roztoku 4-(butylamido)anilín-l-terc-butylkarboxylátu (13a) (0,77 g, 2,77 mmol) v dichlórmetáne (75 ml) sa pri teplote 10 °C pridá trifluóroctová kyselina (2 ml) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Dvojfázová zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C a zalkalizuje sa pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa potom čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa produkt v kryštalickej forme.
14. N-Metylcyklopropylamín
a) N-Karbobenzyloxy-cyklopropylamín
Syntéza Λ'-karbobenzyloxy-cyklopropylamínu sa uskutočňuje postupom podľa metódy opísanej v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, s použitím karbobenzyloxychloridu (56,3 g, 0,33M), cyklopropylamínu (19,6 g, 0,344M), uhličitanu sodného (36,1 g, 0,34M) v toluéne (400 ml) a vode (400 ml). Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov, ES+ (M-H) 192,6.
b) N-Metyl-N-karbobenzyloxy-cyklopropylamín
Syntéza N-Metyl-N-karbobenzyloxy-cyklopropylaminu sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, s použitím A'-karbobcnzyloxycyclopropylamínu (14a) (10,5 g, 0,055M) v dimetylformamide (80 ml), hydridu sodného (1,4 g) a metyljodidu (4 ml). Produkt sa čistí destiláciou vo vákuu pri t. v. 86 - 92 °C, 2,6 Pa.
c) N-Metylcyklopropylamín
Syntéza A'-metylcyklopropylamínu sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, s použitím ľV-metyl-A'-karbobenzyloxy-cyclopropylamínu (14b) (11,45 g, 0,055M), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (4,32 ml), 10%Pd na uhlí (700 mg) v etanole (135 ml). Získaný produkt sa použije vo forme éterického roztoku.
15. Para-fl-etylpiperazinoj-anilín
a) Para-} 1 -etylpiperazino)-nitrobenzén l-Fluór-4-nitrobenzén (0,54 ml, 0,005M), 1-etyl piperazín (1,9 ml, 0,015 M) a uhličitan draselný (0,69 g, 0,005M) sa v acetonitrile (7 ml) zohrieva v atmosfére dusíka na teplotu 85 °C počas 24 hodín. Ochladená zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát premyje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia. Získa sa pevná látka, ktorá sa ďalej prípadne čistí chromatografiou na stĺpci, ES+ (M+l) 236,1.1. 79 - 81 °C.
b) Para-( 1 -etylpiperazino)-ani 1 ín
Para-(l-etylpiperazino)-nitrobenzén (0,5 g, 0,002M) sa hydrogenuje v zmesi etanol/etylacetát (12,5 ml : 2,5 ml), na 10 % Pd na uhlí (50 mg) počas 24 hodín. Katalyzátor sa od filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu. ES+ (M+1) 206,1.1. 77 - 78 °C.
Medziprodukty 16a až 18b všeobecného vzorca (VIII) sa pripravia analogicky podľa postupov 15a a 15b. Tieto medziprodukty sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke
Č. Z metá/ para R Spôsob ES+ + (M+1) T. t. (’C)
16a no2 p- CH2CH2OH 15(a) 252 98- 100.5
16b nh2 P- CHjCHzOH 15(b) 222 -
17a no2 p- CHjCOOCHjCHj 15(3) - -
17b nh2 p- CHjCOOCHKHj 15(b) 264 -
18a no2 p- COOCHjCH, 15(a) - 114- 117
18b nh2 p- COOCH2CH3 15(b) -
Para-(1 -hydroxypiperidino)nitrobenzén (19(a)) sa pripraví z 1 -fluór-4-nitrobenzénu a 4-hydroxypiperidínu postupom podľa 15(a), ES+ (M+1) 223.
/’ara-(l-hydroxypiperidino)anilín (19(b)) sa pripraví analogicky podľa 15(b) z 19(a); TOF ES+ (M+1) 193.
20. l-(4-Anilino)-2-pyrolidión
1-(4-Nitrofenyl)-2-pyrolidión (1 g, 0,004M) sa hydrogenuje v etylacetáte (75 ml), na 5 % Pd na uhlí (160 mg) počas 18 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevná látka ES+(M+1) 177; t. t. 129 - 130 °C.
21. 3,3-Dimetyl-1 -(4-anilino)-2-azetidinón 3,3-Dimetyl-l-(4-nitrofenyl)-2-azetidinón (985 mg,
0,004M) sa hydrogenuje v etylacetáte (100 ml), na 5 % Pd na uhli (150 mg) počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevný produkt, ES+ (M+1) 191; 1.1. 113- 114°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa pripravia jednou z nasledujúcich všeobecných metód:
Metóda A: Zodpovedajúci 2-chlór-6-substituovaný purín všeobecného vzorca (V) sa zohrieva s 1,5 až 3 ekvivalentmi príslušného anilínu všeobecného vzorca (VI), pri teplote medzi 90 a 190 °C počas 3 až 78 hodín. Požadovaný produkt sa izoluje (i) vyzrážaním z reakčnej zmesi, premytím s metanolom, etanolom, vodou alebo dioxánom a prípadne sa izoluje vo forme hydrochloridu reakciou s chlorovodíkom v dioxáne alebo (ii) zahustením z metanolu alebo etanolu alebo (iii) zahustením a nasledujúcou rýchlou chromatografiou na silikagéle alebo sa priamo čistí preparatívnou HPLC.
Metóda B: Uskutočňuje sa rovnako ako metóda A, iba s tou výnimkou, že purín všeobecného vzorca (V) sa zohrieva s 1,5 ekvivalentmi anilínu všeobecného vzorca (VI) a 1,5 ekvivalentmi diizopropyletylamínu pri teplote 130 CC počas 16-96 hodín a produkt sa izoluje roztrepaním medzi etylacetát a vodu, následnou extrakciou etylacetátom, zahustením a čistením rýchlou chromatografiou.
Metóda C: uskutoční sa rovnako ako metóda A, iba s tou výnimkou, že sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu, zalkalizuje sa na IN NaOH alebo nasýteným vodným roztokom NaHCO3, extrahuje sa etylacetátom, zahustí sa a čistí sa rýchlou chromatografiou.
Metóda D: Zodpovedajúci ester v etanole, zmesi tetrahydrofurán/metanol alebo zmesi tetrahydrofurán/voda sa nechá reagovať s 2,5 až 13 ekvivalentmi IN NaOH alebo LiOH pri teplote miestnosti. Zmes sa neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa izoluje rozpustením v etanole, filtráciou a odparením filtrátu.
Metóda E: Uskutoční sa rovnaký postup ako pri metóde A, iba sa pridá do zohriatej reakčnej zmesi koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová.
Metóda F: Uskutoční sa rovnaký postup ako pri metóde A a získaný produkt sa nechá reagovať s kyselinou chlórsulfónovou. 400 pl roztoku vzniknutého sulfonylchloridu sa pridá k IM roztoku príslušného aminu všeobecného vzorca HN(R’')R12 apo 2hodinách sa odparí rozpúšťadlo a produkt sa čistí preparatívnou HPLC.
Metóda G: Uskutoční sa rovnaký postup ako pri metóde A a k zahrievanej zmesi sa pridá triflát strieborný (1 ekvivalent).
Metóda H: Zodpovedajúca karboxylová kyselina sa mieša v dimetylformamide s 1 ekvivalentom príslušného amínu všeobecného vzorca HN(R13)R14 rozpusteného v tetrahydrofuráne, a ekvivalentným množstvom (V-dimetylaminopyridinu a benzotriazol-1-yl-oxy-rrá-pyrolidino-fosfónium hexafluórfosfátu a reakčná zmes sa mieša pri 20 °C počas 16 hodín. Produkt sa izoluje vyzrážaním z reakčnej zmesi pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a nasledujúcim čistením rýchlou chromatografiou na silikagéli.
Metóda I: Zodpovedajúca karboxylová kyselina sa nechá reagovať s tionylchloridom a získa sa zodpovedajúci chlorid kyseliny, ktorý sa nechá reagovať so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca HN(R13)R14, alebo zodpovedajúcim alkoholom v benzéne. Produkt sa izoluje odparením a čistí sa preparatívnou HPLC.
Metóda J: Zodpovedajúci 2-chlór-6-substituovaný purín všeobecného vzorca (V) a príslušný anilín všeobecného vzorca (VI) (2,2 ekvivalentov) sa zohrieva v mikrovlnnej piecke na 140 °C, 50 % výkon, počas 10 minút, potom sa uskutoční rozmiešanie s metanolom. Produkt sa izoluje filtráciou.
Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a označené ako príklady 1 až 221 sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke spolu s vyznačením použitej všeobecnej metódy. V tabuľke použité skratky znamenajú: CyPr znamená cyklopropyl, CyBu znamená cyklobutyl, CyPe znamená cyklopentyl a BnPp znamená /V-bcnzylpiperidyl.
Pr. X R1 R2 R3 R4 Spôsob
1 NH CyPr -CH=N-NH- H A
2 NH CyPr H -CH=N- NH- A
3 NH CyPr H NHCOOC(CH3)3 H C
4 NH CH3CH2- H -CH=N- NH- A
5 NH CyPr H —N\ V H B
6 NH CyBu H -N(CH3)COCH3 H A
7 NH CyBu -NH-N=CH- H A
8 NH CyPrCH2- H -CH-N-NH- A
9 NH CyPr H -CONHCH(CH3)2 H C
10 NH CH3CH2- H -N(CH3)COCH3 H A
11 NH CyPr H r~\ —N\__0 H B
12 NH CyBu H -NH-N= CH- A
13 NH CyPr H -N(CH3)COCH3 H A
14 0 CyBu -CH=N-NH- H A
15 NH (CH3)3c- -CH=N-NH- H E
16 NH CyPrCH2- -NH-N=CH- H E
17 NH CyPrCfL- II -N(CH3)COCH3 H A
18 0 CyBu -NH-N=CH- H E
19 NH CyPr H -COOCHj H C
20 NH CyBu H -CONHCH(CH3)2 H C
21 NH CyBu H -CH=N-N(CH3). A
22 NH CyPr H -CH=N-N(CH3)- A
23 NH CyBu H -NHCOCH2COOCHj H A
24 NH -CH2-CH=CH2 -CH=N-NH- H E
25 N(CHj) CyPr -NH-N=CH- H E
26 NH CyBu H -COOCHj H C
27 NH CyPr H H H A
28 NH (CH3)2CH- H -N(CH3)COCH3 H A
29 NH CyPr H -CH2COOCH2CH3 H C
30 NH CyPr H -CHjCOOCHjCHj H C
31 NH CH2CH2OH H -N(CH3)COCH3 H A
32 NH ch2ch2oh H — l·/ \) H A
33 NH CyBu H -nhcoch3 H A
34 N(CH3) CyPr -CH=N-NH- H E
35 N(CH3) CyPr H -N(CHj)COCH3 H A
36 NH CyPe H -N(CH3)COCH3 H A
37 NH CyBu H —N\ \ H C
38 NH CyBu H -NH, H C
39 NH BnPp -och3 H -och3 E
40 N(CH3) ch3 H -N(CH3)COCH3 H A
41 NH CyPr H H -och3 A
42 NH CyBu H -NHCH3 H A
43 NH CyBu H -NHCO(CH2)2CH3 H A
44 NH CyPr -OCH3 H -OCH3 A
45 NH CyPr H H -so2nh2 A
46 NH CyBu H -NHCOOC(CH3)3 H C
47 N(CH3) CH3 H —\> H A
48 NH CyPr H -CHjCOOH H D
49 NH CyBu H -CH2COOCH2CH3 H C
Pr. X R1 R2 R3 R4 Spôsob
50 NH CyPr H H —N^2^(CH2)2OH B
51 NH CyBu H H -OCH, E
52 NH CyPr H H -COOCH2CH3 C
53 NH (CH,)2CH- H H -OCHj E
54 NH CyPr -och3 -OCH3 -OCHj A
55 NH CyPe H H -OCH, A
56 NH CyBu H H -COOCH2CH3 C
57 NH CyPe H H -OCHj A
58 NH CyBu H -ch2cooh H D
59 NH CyBu H H —N^>—(CH2)2OH B
60 NH BnPp H -N(CH3)COCH3 H E
61 NH CyBu H H -COOH D
62 NH BnPp H H H A
63 NH íPTX H -och3 H -OCHj A
64 NH H CH2SO2NHCH3 H A
65 NH CyPr H -nh2 H D
66 NH OH x H -N(CH3)COCH3 H D
67 NH CH3 H -N(CH3)COCH3 H A
68 NH COOCH2CH3 H -N(CH3)COCH3 H A
69 NH COOCH2CH3 -NH-N=CH- H A
70 NH -ch2ch3 H —N\ \> H A
71 NH ch3 H — VJ H A
72 NH CyBu H -NHCOCOCH2CH3 H A
73 NH -CH2CH3 H -COOCHj H A
74 NH CyBu H -SO2NH2 H F
75 NH CyBu H -so2nhch3 H F
76 NH CyBu H -SO2N(CH3)2 H F
77 NH CyBu H -SO2l/ \) H F
78 NH CyBu H -SO2NHCH2CH2OCH3 H F
79 NH -CH2CH3 H -COOH H D
80 NH -ch2ch3 H -CONHCH2CH3 H H
81 NH CyPr H -conhch3 H C
Pr. X R1 R2 R3 R4 Spôsob
82 NH CyPr H H -CONHCHj C
83 NH CyBu H H -CONHCHj C
84 NH -(CH2)2CH3 H -N(CH,)COCH3 H A
85 NH -(CH2)2CH3 H H Λ
86 NH -(CH2)3CH3 II -N(CH3)COCH3 H A
87 NH -(CH2)3CH3 H —_0 H A
88 NH CyPr H -NHCOCFj H B
89 NH -CH2CH3 H -CON(CHj)2 H I
90 NH CyBu H -N(CH2CH3)COCH3 H A
91 NH CyPr H /---\ COOC(CH3)3 —N\__/N H C
92 NH CyPr H -COOH H D
93 NH CyBu H -COOH H D
94 NH -ch2ch3 H -COOCH(CH,)2 H I
95 NH CyBu H -N(CH3)COCH2CH3 H A
96 0 CyBu H -N(CH3)COCH3 H G
97 0 CyBu H -COOCHj H G
98 0 CyBu H —f/ \> H G
99 0 -CH2CH3 H -N(CH3)COCHj H G
100 0 -ch2ch3 H -COOCH3 H G
101 0 -ch2ch3 H —N\__O H G
102 NH CyPr H r~\ — /N-CH3 H A
103 NH CyPr H —n^ \i-coch3 H A
104 NH CyBu H — /N-COCH3 H A
105 NH CyBu H H —N\ \l-COCH3 A
106 NH CyBu H —__/NCOOC(CH3)3 H A
107 NH CyBu H -SO2NHCH2CH3 H F
108 NH CyBu H -SO2N(CH,CH3)2 H F
109 NH CyBu H -SO2N(CH,)3CH3 H F
110 NH CyBu H -SO2NH(CH2)2OH H F
111 NH CyBu H -SO2NH(CH2)4OH H F
112 NH CyBu H — SO-N^ H F
Pr. X R1 R2 R3 R4 Spôsob
113 NH CyBu H --SO—N\__/N-CH3 H F
114 NH CyBu H -SO2NHCH2COOCH3 H F
115 NH CyBu H -SO2NH(CH2)3COOCH2CH3 H F
116 NH -CH2CH3 H -so2nh2 H F
117 NH -ch2ch3 H -SO2NHCH3 H F
118 NH -ch2ch3 H -SO2N(CHj)2 H F
119 NH -ch2ch3 H -so2n^___0 H F
120 NH -ch2ch3 H --SO—t/ /N-Ch. H F
121 NH CyBu H H H A
122 NH -CH2CH3 H H H A
123 NH CyPrCH2- H H H A
124 NH CyPr H -1^0 ch3 H B
125 NH -ch2ch3 H -CONHCHj H C
126 NH -CH2CH3 H -CONHCH(CH3)2 H C
127 NH -C(CH3)3 H —\) H A
128 NH -C(CH3)3 H -cooch3 H A
129 NH CyPr H H —/ \coch3 A
130 NH CyBu H -CONHCH3 H C
131 S -CH2CH3 H -N(CH3)COCH3 H C
132 NH CyBu H —N NCH, H A
133 NH CyPr H H —N NCH, 3 A
134 NH CyBu H H —__/NCHj A
135 NH CyPr H H r~\ —__/NCOOC(CH3)3 A
136 NH CyBu H H —1/ \lCOOC(CH3)3 A
137 S -CH2CH3 H -COOCHj H C
138 NH -C(CH3)3 H -N(CH3)COCHj H A
139 S -CH(CHj)2 H —1/ \) H C
140 S -CH(CH3)2 H -COOCHj H C
141 NH H -CH=CH-CH=N- H A
Pr. X R1 R2 R3 R4 Spôsob
142 NH H H H -OCH3 A
143 NH H H -N(CH3)COCH3 II A
144 NH H H H H A
145 NH H jOCn -0CH3 H -och3 A
146 NH —0so2Nh; H -N(CH3)COCH3 H A
147 NH —conh2 -0CH3 H -OCH3 A
148 NH H ch2ch3 H A
149 NH --N(CH3)COCH3 H -N(CH3)COCH3 H A
150 NH -h^J^)so2nh2 |J^yNxCH2CH3 H A
151 NH —0conh2 -och3 -OCH, -OCH3 A
152 NH H UbN -OCHj H -och3 A
153 S -CH2CH3 H H C
154 NH -ch2ch3 -S-CH=N- H C
155 NH CyPr H ~nO H A
156 NH -ch2ch3 -CH=CH-CH=N- H A
157 NH CyBu H —1/ y COOH H D
158 NH CyBu H --OH H A
159 NH CyPr H --ν' OH H A
160 NH CyPr -S-CH=N- H J
161 NH CyBu -S-CH=N- H J
162 NH -C(CH3)3 -S-CH=N- H J
Pr. X R1 R2 1 R3 R4 Spôsob
163 NH CyPr -O-CH2-CH2-O- H J
164 N H CyPr H --N\ \cOOCH2CH3 H B
165 NH CyPr H -N(CH2CH3)COCH3 H A
166 NH -CH2CH3 H -N(CH2CH3)COCH3 H A
167 NH CyBu H --h/ \lCOOCH2CH3 H B
168 NH -CH2CH3 H -NHCOOC(CH3)3 H A
169 NH -ch2ch2ch3 H -NHCOOC(CH3)3 H A
170 NH -CH(CH3)2 H -N(CH2CH3)COCH3 H A
171 NH -(CH2)3CHj H -N(CH2CH3)COCH3 H A
172 NH CyPr H -N(CH,)COCH2CH3 H A
173 NH -ch2ch3 H -N(CH3)COCH2CH3 H A
174 NH -CH(Čh3)2 H -N=CH-S- A
175 NH -(CH2)2CH3 H -N=CH-S- A
176 NH -ch3 H -SO2N(CH3)2 H F
177 NH CyPe H -SO2N(CHj)2 H F
178 NH -CH2CH3 H -SO2N(CH2CH3)2 H F
179 NH -ch2ch3 H —so-n^ H F
180 NH CyBu H --/ \l(CH2)2OH H B
181 NH CyPr H —r/ \ch2cooch2ch3 H B
182 NH -CH2CyPr H —\) H A
183 NH -CH(CH3)2 H —N\__0 H A
184 N(CH3) CyPr H —\> H A
185 NH CyPe H —l/ \) H A
186 NH -CH(CH3)2 H -SO2N(CH2CH3)2 H F
187 NH CyPe H ^CH3 -NO ch3 H A
188 NH -CH(CH3)2 H -SO2N(CH3)2 H F
189 NH -ch3 H ^-ch3 —N 0 CH3 H A
190 NH -CH(CH3)2 H -so2n^ \> H F
191 NH -(CH2)2CH3 H ,___^CH., ^ch3 H A
Pr. X R1 R2 R3 R4 Spôsob
192 NH -(CH2)3CH3 H -SO2N(CH3)2 H F
193 NH -ch3 H -SO2N(CH2CH3)2 H F
194 NH -ch3 H -SO2/ \) H F
195 NH -C(CH3)3 H —/ \i-coch3 H A
196 NH -(CH2)2CH3 H -SO2N(CH3)2 H F
197 NH CyBu H -COOCH2CH3 H A
198 NH -C(CH3)3 H H H A
199 NH -C(CH3)j H -O-CH2-CH,-O- A
200 NH -CH2CyPr H -CH,-O-CO- A
201 NH -C(CH3)3 H -CH,-O-CO- A
202 NH CyPe H -CH2-O-CO- A
203 NH CyPr H -COOCH2CH3 H A
204 NH --CH2CH2—OH H -N(CH3)COCH3 H A
205 NH -C(CH3)3 H -N(CH2CH3)COCH3 H A
206 NH -CH2CyPr H -N=CH-S- A
207 NH -CH2CyPr H —/ OH H A
208 NH -CH(CH3)2 H -N0OH H A
209 NH CyBu H -N(COCH3)-CH2-CH2- A
210 NH —(Ch2)2--so2nh2 H -N(CH3)COCH3 H A
211 NH CyBu H -COOCH(CH3)2 H I
212 NH CyBu H ~\>=0 CHj/ CHj H A
213 NH CyPr H ch/ ch3 H A
214 NH -CH(CH3)2 H -N(CH3)COCH2CH3 H A
215 NH -(CH2)2CH3 H -N(CH,)COCH2CHj H A
216 NH CyPr H H A
217 NH CyPr H -NHCOOCHj H A
218 NH -C(CH3)3 H — oz H A
219 NH CyBu H —r/ \ch,ch,, H B
220 NH CyBu H -N(CH,)COCH3 H A
221 NH CyPe H /— COOC(CH3)3 —N\__ H A
Príprava príkladov uvedených pred týmto sa ďalej opisuje podrobnejšie:
Použité skratky majú nasledujúce významy:
NMP : íV-metylpyrolidón DCM : dichlórmetán
THF : tetrahydrofurán
PyBOP: benzotriazol-l-yloxy-/rá-pyrolidino-fosfónium hexafluorofosfát
DMAP : 7V,TV-dimetyl-4-aminopyridín
DMF : dimetylformamid
HPLC : vysokotlaková kvapalinová chromatografia TLC : chromatografia na tenkej vrstve
Príklad 5
a) Cyklopropylamín (6,65 g, 0,116M) a ,V,/V-diizopropyletylamín (20,8 ml, 0,116M) sa pridá k suspenzii 2,6-dichlórpurínu (20 g, 0,106M) v n-butanole (200 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri 60 °C. Zmes sa ochladí a zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa n-butanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 6-cyklopropylamino-2-chlórpurín, ES+ (M+l) 209,5,1.1. 249,7 °C rozkl.
b) Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlórpurinu (0,535 g, 2,5 mmol) a 4-morfolinoanilínu (0,683 g, 3,8 mmol) v NMP (2,5 ml) sa mieša pri 130 °C. Len čo sa pevný podiel rozpustí, pridá sa Λ/Λ'-diizopropyletylamín (0,65 ml,
3.8 mmol) a reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 130°C. Zmes sa ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické podiely sa odparia a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (4 % metanol : DCM). Produkt sa izoluje ako hnedá pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu, ES+(M+1) 352; t. t. 201,9 - 203,7 °C.
Príklad 6
a) Cyklobutylamín (20 g, 0,28M) a yV.ŤV-diizopropyletylamín (50,4 ml, 0,28M) sa pridá k suspenzii 2,6-dichlórpurínu (48,4 g, 0,25M) v n-butanole (480 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 60 °C. Zmes sa ochladí a zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa zi-butanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 6-cyklobutylamino-2-chlórpurín, ES+ (M-l) 222,5; 1.1. 237,8 °C rozkl..
b) Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlórpurinu (100 mg, 0,447 mmol), 4-amino-/V-metylacetanilidu (220 mg, 1,34 mmol) v NMP (1 ml) sa mieša v atmosfére argónu pri teplote 145 °C. Po 7 hodinách sa rozpúšťadlo odparí, odparok sa suspenduje v metanole a suspenzia sa podrobí ultrazvuku počas 3 minút. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje studeným metanolom a vysuší vo vákuu, ES-(M-l) 350; t. t. 314-318°C.
Príklad 19
Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlórpurínu (5a) (0,209 g, I mmol) a metyl 4-aminobenzoátu (0,377 g, 2,5 mmol) v NMP (2 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote 130 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou a pridaním 4N hydroxidu sodného sa pH upraví na hodnotu 14. Roztok sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené organické podiely sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia sa. Odparok sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa bezfarebný' olej, ES+ (M+l) 325,3.
Príklad 34
a) K miešanému éterickénu roztoku A-metylcyklopropylamínu (50 ml), sa pridá 2,6-dichlórpurín (1,3 g,
6.8 mmol). Po 15 minútach sa pridá n-butanol (3 ml) a suspenzia sa podrobí ultrazvuku pri 40 °C počas 1 hodiny. Pridá sa ďalší alikvotný podiel n-butanolu a v ultrasonikácii sa pokračuje počas ďalších 2,5 hodiny, potom sa zmes mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zra zenina sa odfiltruje, premyje sa zmesou éteru a metanolu a produkt sa vysuší vo vákuu pri 115 °C. Získa sa tak 6-.V-metylcyklopropylamino-2-chlórpurín, ES+ (M+l) 223,5; 1.1. 234-235 °C rozkl..
b) K horúcemu roztoku 6-ŤV-metylcyklopropylamino-2-chlórpurínu (0,2 g, 0,89 mmol) v NMP (1,7 ml), sa pridá Λ''-aminoindazol (0,26 g, 1,96 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7,7 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 107 °C, počas 20 hodín a potom sa ďalej mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozmieša s metanolom. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 100 °C. Látka sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu akryštalizuje sa z metanolu, ES+ (M+l) 321,3; t. t. 289 - 292 °C.
Príklad 75
a) Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlórpurínu (6a) (5 g, 22,35 mmol) a anilínu (6,1 ml, 67 mmol) v NMP (25 ml) sa zohrieva 6 hodín na 150 °C, potom sa nechá vychladnúť. Státím 16 hodín pri teplote miestnosti sa vylúčia kryštály, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa dioxánom (50 ml) a vysušia sa. Získa sa 6-cyklobutylamino-2-anilinopurin; ES+ (M+l) 280,86; t.t. 312-314°C.
b) 6-Cyklobutylamino-2-anilinopurín (200 mg, 0,631 mmol) sa opatrne pridá ku kyseline chlórsulfónovej (2 ml). Roztok sa mieša 2 hodiny pri 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes prikvapne do zmesi ľadu a vody (20 ml). Zrazenina sa odfiltruje a premyje studenou vodou (5 ml). Získaný pevný podiel, 6-cyklobutylamino-2-(4-chlórsulfonylanilino)purínu sa rozpustí v NMP (2 ml).
c) KIM roztoku metylamínu vetanle (1 ml), sa pridá 400 μΐ roztoku 6-cyklobutylamino-2-(4-chlórsulfonylanilinojpurínu v NMP. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odstráni a odparok sa čistí preparatívnou HPLC, ES+ (M+l) 374,4.
Príklad 79
a) K suspenzii 2,6-dichlórpurínu (2 g, 10,6 mmol) v n-buta- nole (3 ml), sa pridá etylamín (2M v THF) (15 ml). Roztok sa mieša 2,5 hodiny pri 84 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa n-butanolom, metanolom a etylacetátom. Pevný podiel sa suší vo vákuu pri teplote 70 °C, počas 16 hodín a získa sa 6-etylamino-2-chlórpurin; ES+(M+1) 197,5, 198,2;
1.1. 237 - 239 “C.
b) Roztok 6-etylamino-2-chlórpurínu (200 mg, 1 mmol), a metyl-4-aminobenzoátu (382 mg, 2,5 mmol) v NMP (0,77 ml) sa mieša v argónovej atmosfére pri teplote 123 °C. Po 22 hodinách sa rozpúšťadlo odparí, odparok sa suspenduje v metanole a suspenzia sa podrobí ultrazvuku počas 3 minút. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje sa studeným metanolom a vysuší sa vo vákuu, potom sa čisti chromatografiou na stĺpci silikagélu. Produkt sa kryštalizuje z metanolu a získa sa 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoátjpurín; ES+ (M+l) 312,84; 1.1. 229 - 230 °C.
c) K suspenzii 6-ctylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purínu (0,7 g, 2 mmol) v zmesi THF/voda (1 : 1), (55 ml), sa pridá roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (1,1 g, 26 mmol) vo vode (17 ml). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 55 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa podrobí ultrazvuku vo vode. Pevný podiel sa odfiltruje, filtrát sa neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri 75 °C. Získa sa produkt ES+ (M+l) 398,71; 1.1. 301 - 303 °C rozkl.
Príklad 80
K roztoku 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purinu (79c) (50mg, 0,1493 mmol) vDMF (I ml), miešanému pri 45 °C, sa pridá DMAP (20 mg) a 2M etylamín v THF (0,5 ml). Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a pridá sa PyBOP (78 mg). Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odparí. Odparok sa suspenduje vo vode a sa podrobí ultrazvuku 2 minúty. Reakčná zmes sa okyslí na pH 4 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Produkt sa môže ďalej čistiť preparatívnou TLC a získa sa kryštalická pevná látka, ES+(M+1) 325; t. t. 295 °C rozkl.
Príklad 89
Zmes 10 ml suspenzie 6-etylammo-2-(metyl-4-aminobenzoylchloridjpurínu v benzéne, pripravená v príklade 94a a dimetylamínu (33 % roztok v metanole) (2 ml) sa podrobí ultrazvuku počas 40 minút a potom sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a odparok sa suspenduje vo vode. Voda sa dekantuje a olejovitý zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC. Produkt kryštalizuje z horúceho metanolu a suší sa vo vákuu pri 70 °C, ES+ (M+l) 325,64,1.1. 262 - 264 °C rozkl.
Príklad 94
a) Suspenzia 6-ctylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purínu (79c) (150 mg, 0,502 mmol) v tionylchloride (12 ml) sa mieša prebublávaním argónom pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Potom sa pridá ďalší podiel tionylchloridu (5 ml) a reakcia pokračuje ďalších 20 hodín. Odparok, 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoylchlorid)purín, sa suspenduje v benzéne (20 ml).
b) K 10 ml suspenzie 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoylchloridjpurínu v benzéne sa pridá izopropanol (1,5 ml) a trietylamín (0,2 ml). Zmes sa podrobí ultrazvuku 30 minút a potom sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa zohreje s vodou. Vzniknutá kryštalická pevná látka sa izoluje filtráciou a ďalej sa čistí preparatívnou HPLC. Získa sa bezfarebná pevná látka, ES- (M-l) 340.
Príklad 96
a) Kovový sodík (1,53 g, 0.067M) sa rozpustí v zmesi cyklobutanolu (8 g, 0,1 IM) a bezvodého THF (20 ml), v atmosfére dusíka pri teplote 90 °C, počas 4 hodín. Zmes sa potom ochladí na 0 °C a pridá sa 2,6-dichlórpurín (4,39 g, 0,024M). Reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá ľadová kyselina octová (10 ml) a voda (30 ml). Zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa vo forme bezfarebnej pevnej látky 6-cyklobutyléter-2-chlórpurín, ES+ (M+l) 224,74; 1.1. 247,6 - 249,7 °C rozkl.
b) K suspenzii 6-cyklobutyléter-2-ch)órpurinu (0,22 g, 0,98 mmol) vNMP (2 ml), sa pridá triflát strieborný (0,252 g, 0,98 mmol). Zmes sa zohrieva na 120 °C, kým sa docieli rozpustenie. K tomuto roztoku sa pridá 4-amino-V-metyl-acetanilid (0,402 g, 2,4 mol) a reakčná zmes sa mieša pri 120 °C, počas 16 hodín. Po ochladení sa pridá voda (10 ml) a etylacetát (20 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (30 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa odparok ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ES+ (M+l) 352,72.
Príklad 131
a) K roztoku etanetiolu (0,93 ml, 12,5 mmol) v bezvodom THF (8 ml) sa pridá hydrid sodný (0,48 g, 12,5 mmol). Akonáhle skončí uvoľňovanie plynu, pridá sa 2,6-dichlórpurín (0,945 g, 5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka počas 1,5 hodiny, potom sa 2 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa 6-etánmerkapto-2-chlórpurín, ES+(M+1) 215,3 217,2; t. t. 262-263 °C.
b) Roztok 6-etánmerkapto-2-chlórpurínu (107 mg, 0,5 mmol) a4-amino-A-metylacetanilidu (246 mg, 1,5 mmol) v NMP (0,5 ml), sa zohrieva 17 hodín na 140 °C. Ochladená reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa, vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa bezfarebný kryštalický produkt, ES+ (M+l) 342,76/343,46; 1.1. 219 - 220 CC.
Príklad 220
Produkt z príkladu 6 (500 mg, 1,42 mmol) sa suspenduje v zmesi dichlórmetánu (5 ml) a vody (5 ml). Pridaním vodného 4N hydroxidu sodného sa upraví pH vodnej fázy na hodnotu 10. Organická fáza sa vyleje a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Odparením rozpúšťadla sa získa pevná látka, ktorá sa rozmieša v dichlórmetáne, prefiltruje sa a vysuší. Získa sa bezfarebná pevná látka, HPLC retenčný čas 2,669 min (Hewlett Packard Chemstation at λ= 254 nm, Phenomenex Luna C8 50 mm x 0,2 mm stĺpec, veľkosť pórov 3 pm, pri 50 °C; A - citrát-fosfátový pufer pH 3; B = acetonitril; gradient 0 až 95 % B za 3 minúty pri rýchlosti 0,7 ml/min.
Ostatné príklady sa uskutočnia analogicky podľa zodpovedajúcich detailov uvedených v tabuľke pred týmto a s použitím syntetických metód (A až J) uvedených taktiež v tabuľke pred týmto.
Charakteristické hmotnostno-spektrometrické dáta a teploty topenia zlúčenín uvedené pred týmto v príkladoch, spolu s detailnými údajmi o kyseline tvoriacej soľ, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Pr. Kyselina ES+/ES- T. t.°C Pr. Kyselina ES-/ES- T. t.°C
1 HCI MH+307 302-305 2 - MH+307 315-317
3 MH+382 - 4 - MH+295,4 329-330
5 MH+352 201,9-203,7 6 HCI MH-350 314-318
7 MH+32Í 289-291 8 - MH+321 322-324
9 MH-350 231,8-232,5 10 - MH+325,6 300-302
11 HCI MH+352 198,7-199,8 12 HCI MH+320,7 380 rozkl.
13 - MH+327,6 - 14 - M-H320,5 265-271
Pr. Kyselina ES+/ES- T. t.°C Pr. Kyselina ES+/ES- T. t.°C
15 - MH+323,2 198-220 rozkl. 16 - MH+321,3 319-321
17 - MH+352,2 305-308 18 - MH-320,3 248 rozkl.
19 - MH+325,3 164,5-169,1 20 - MH-364 124,3-128,5
21 HCI MH+335,0 350-355 22 MH+321,2 182-185
23 - MH+396 182-185 24 HCI MH+307 292-296
25 - MH+320,7 292-296 26 - MH+339 105,5-110,3
27 HCI MH+267,2 M-H265,l 253-254 28 HCI MH+340 303-305
29 - MH+353 161,9-162,6 30 HCI MH+353 216,8-219,4
31 HCI MH+342 287-289 32 HCI MH+356 302-305
33 HCI M-H336 316-319 34 MH+321,3 289-292
35 - MH+3 52,4 280-282 36 MH+366,2 271-273
37 - MH+353 161,9-162,6 38 MH+353 216,8-219,4
39 HCI MH+460 297-299 40 MH+325,6 314-317
41 - MH+297,1 - 42 M-H307,9 214-216
43 HCI - 337-339 44 MH+327,2 -
45 HCI MH+346,2 250-300 46 MH+396
47 - MH+339,67 225-228 48 HCI MH+325 280 rozkl.
49 - MH+367 193,2-195,0 50 MH+3 94 148-150
51 HCI MH+310,7 307-310 52 MH+339 189,6-192,4
53 HCI MH+298,8 304-307 54 HCI MH+357,3 251-252
55 - MH+324,7 127-130 56 - MH+353 113,2-115,7
57 HCI MH+325 284-286 58 HCI M-H337 290 rozkl.
59 - M-H406 136,3-138,4 60 HCI M-H469,4 245-251
61 HCI MH+325 350 rozkl. 62 - MH+399,8
63 - MH+403,1 179-183 64 - MH+464 -
65 HCI MH+281 - 66 - M-H379,98 225-230
67 HCI MH+212,2 294-297 68 - MH+410,07 253-255
69 HCI MH+378,8 231-233 70 HCI MH+340,17 317-321
71 HCI MH+326,2 318-322 72 - MH+396,14 240-241
73 - MH+312,71 229-230 74 CF3CO2H MH+360,4 -
75 CFjCOjH MH+374,4 - 76 cf3co2h MH+388,4 -
77 CF3CO2H MH+430.4 - 78 cf3co2h MH+418,4
79 MH+398,71 301-303 80 MH+325 295 rozkl.
81 M-H322 227,6-229,3 82 M-H322 228,9-230,2
83 M-H336 214,3-216,7 84 MH+339,7 291 rozkl.
85 MH+353,67 307 rozkl. 86 MH+353,62 286 rozkl.
87 MH+367,84 295 rozkl. 88 MH+3 77,61 258-261 rozkl.
89 cf3co2h MH+325,64 262-264 rozkl. 90 HCI MH+365,74 295-298
91 MH-449 226,7-228,4 92 MH-309 278,2-280.1
93 MH-323 - 94 CF3CO2H M-H340
95 MH+365,78 243-245 96 MH+352,72
97 MH+339,68 98 MH+366,80
99 MH+326,80 100 MH+313,75
101 MH+340,51 102 MH-363
103 MH-391 104 MH-405
105 MH-405 106 MH-463
107 MH+387,83 257 rozkl. 108 MH+415,64 263 rozkl.
109 MH+415,69 278 rozkl. 110 MH+403,66 242 rozkl.
111 MH+431,79 231 rozkl. 112 MH+427,76 255 rozkl.
113 cf3co2h MH+442,69 250 rozkl. 114 MH+431,57 240 rozkl.
115 MH+473,67 237 rozkl. 116 MH+333,59 267 rozkl.
117 MH+347,53 260 rozkl. 118 MH+361,78 231 rozkl.
119 MH+403,72 252 rozkl. 120 MH+416,69 246 rozkl.
121 MH+280,86 312-314 122 MH+254,69 305-306
123 MH+280,76 304-306 124 MH+379,56 212-214 rozkl.
125 MH+312,5 >250 126 M-1338,5 243-244
127 MH+368,1 227-229 128 MH+341,5 163-165
129 MH-391 - 130 MH-337 256,4-257,6
131 MH+342,76/ 343,46 219-220 132 MH-377 -
133 MH-363 - 134 MH-377
135 MH+451 - 136 MH+465 -
137 MH+330,5 196-199 138 MH+354,5 273-274
139 MH+371,5 138-140 140 MH+344,4 224-226
141 MH+393,7 327-332 142 HCI MH+373,35 348-351
143 MH+414,2 - 144 HCI MH+343,26 380-388
145 MH+403,3 331-334 146 - MH+453,1 -
Pr. Kyselina ES+/ES- T. t.°C Pr. Kyselina ES+/ES- T. t.°C
147 - MH+406,3 - 148 - MH+460,1 -
149 - MH+445,3 - 150 - MH+499,1 -
151 MH+436,8 - 152 - MH+403,3 179-183
Pr. Kyselina Metóda M+/M- T. t.°C
153 AP+ MH+ 357,5 115-116
154 AP+ MH+312,8 222-224
155 ES+ MH+ 350 168,4-169,2
156 AP+ MH+ 306,5 254-256
157 ES+ MH+ 408 >300
158 ES+ MH+ 380 248,8-250,9
159 ES+ MH+ 366 244,4-245,2
160 AP+ MH+ 324,4 -
161 AP+ MH+ 338,4 -
162 AP+ MH+ 340,5 -
163 AP+ MH+ 325,5 -
164 ES+ MH+ 422,79 162-165
165 ES+ MH+351,85 -
166 ES+ MH+ 365,76 -
167 ES+ MH+ 436,88 -
168 TOF ES+ MH- 368,2 -
169 TOF ES+ MH- 382,2 -
170 TOF ES+ MH+ 354,2 -
171 TOF ES+ MH+ 366,2 -
172 TOF ES+ MH+ 352,8 -
173 TOF ES+ MH+340,14 -
174 TOF ES+ MH+ 326,7 -
175 TOF ES+ MH+ 326,8 -
176 CFjCOOH TOF ES+ MH+ 347,78 264-267
177 CFjCOOH ES+ MH+ 402,19 242-243
178 CFjCOOH ES+ MH+ 389,82 248-250
179 CFjCOOH ES+ MH+ 401,89 250-252
180 CFjCOOH ES+ MH+ 408,79 143-144 rozkl.
181 CFjCOOH ES+ MH+ 436,86 146-148 rozkl.
182 - TOF ES+ MH+ 366 -
183 - TOF ES+ MH- 354 -
184 - TOF ES+ MH+ 366 -
185 - TOF ES+ MH+380 -
186 CFjCOOH AP+ MH+ 404,5 267-268
187 - TOF ES+ MH+ 408 -
188 CFjCOOH AP- M- 376,4 261-262
189 - TOF ES+ MH+354 -
190 CFjCOOH AP+ MH+416,3 245-247
191 - TOF ES+ MH+ 382 -
192 CFjCOOH AP+ MH+ 390,3 259-260
193 CFjCOOH ES+ MH+376,14 267-268
194 CFjCOOH ES+ MH+ 388,11 249-252
195 - TOF ES+ MH+ 408,99 -
196 CFjCOOH ES+ MH+ 375,74 245-246
197 CFjCOOH ES+ MH+352,78 -
198 CFjCOOH TOF ES+ MH+283,11 >280
199 - TOF ES+ MH+341,22 -
200 - TOF ES+ MH+ 337,17 -
201 - TOF ES+ MH+ 339,16 -
202 - TOF ES+ MH+351,19 -
203 CFjCOOH TOF ES+ MH+339,12 -
204 CFjCOOH TOF ES+ MH+418,11 -
205 TOF ES+ MH+368,15 -
206 TOF ES+ MH+ 338,07 -
207 TOF ES+ MH+ 380,19 -
208 TOF ES+ MH+ 368,18 -
209 AP+ MH+ 364,5 -
210 CFjCOOH TOF ES+- MH+ 481,03 242-243
211 CFjCOOH ES+ MH+ 366,9 258-259
212 CFjCOOH ES+ MH+378 >285
Pr. Kyselina Metóda M+/M- T. t.°C
213 CF3COOH ES+ MH+ 363,8 -
214 CF3COOH TOF ES+ MH+ 354,8 103,5-105,8
215 CF3COOH - - 129,3-131,4
216 HCI ES+ MH+ 349,9 280-283
217 - - - -
218 - - -
219 CF3COOH ES+ MH+ 392,93 184-186 rozkl.
220 -
221 - TOF ES+ MH+ 479,22

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát purínu všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom X je atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupina NR5, R1 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 10 atómov uhlíka, benzocykloalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré prípadne môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo, ak X je skupina NR5, môže R1 byť alternatívne monovalentná heterocyklická skupina obsahujúca do 20 atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry alebo skupina všeobecného vzorca (II)
    R6 v ktorom R2, R3, R4, R6, R7 a R8 sú od seba nezávislé atómy vodíka, atómy halogénu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, halogénalkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, karboxyalkylové skupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxykarbonylalkylové skupiny obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, skupiny -NjR’jR10, skupiny -SO2N(RH)R12, skupiny -alkylén-SOjNÍR'^R12 s I až 4 atómami uhlíka v alkylénovej skupine alebo skupiny -CON(R13)R14 alebo, ak dva zo substituentov R2, R3 a R4, alebo dva zo substituentov R6, R7 a R8, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačených benzénových kruhov, znamenajú, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,
    R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka,
    R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka a R10 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka alebo skupina -COR15, kde R15 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alebo R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry.
    R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka a R12 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alebo R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka a síry, a
    R13 a R14 sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, s výnimkou 2-(p-n-butylanilino)-6-metoxypurínu, 2-íp n-butylanilino)-6-(metyltio)purínu, 2,6-di(fenylamino)purínu, 2,6-di-(p-tolylamino)purínu, a 2-(p-tolylamino)-6-(fenylaminojpurínu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (III) vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom
    R1 má význam definovaný v nároku 1 a ak je skupinou všeobecného vzorca (II), má táto význam všeobecného vzorca (IV) (IV) a R2, R3, R4, R6, R7 a R8 majú význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2 všeobecného vzorca (I) alebo (III), v ktorých
    R1 je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R1 je heterocyklický zvyšok s 5 alebo 6 atómami a jedným alebo dvoma atómami dusíka alebo jedným atómom dusíka a jedným atómom kyslíka v kruhu, ktorý je prípadne substituovaný na dusíkovom atóme v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
    R1 je skupina všeobecného vzorca (II) alebo všeobecného vzorca IV respektíve, v ktorých jeden zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, skupiny -N(R9)R10, -SO2N(R,i)R12, skupina -alkylén-SO2N(R11)R12 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON(R13)R14 alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómami uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu, jeden zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, skupiny -N(R9)R10, -SOjN(Rii)R12, skupina -alkylén-SO2N(R)R12 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON(RI3)R14 alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómami uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 10 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami vybranými z dusíka, kyslíka a síry,
    R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka a
    R10 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupina -COR15, kde R15 je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, alebo
    R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu,
    R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka a
    R12 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, alebo
    R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a
    R13 a R14 sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2 všeobecného vzorca (I) alebo (III), v ktorých
    X je skupina NR5,
    R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkyl-alkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R1 je heterocyklický zvyšok s 5 alebo 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu alebo jedným atómom dusíka ajedným atómom kyslíka v kruhu a ktorý je prípadne substituovaný na atóme dusíka v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R1 je skupina všeobecného vzorca (IV), kde jeden zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 sú od seba nezávisle atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R6, R7 a R8 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 je skupina -N(R9)R10, -SO2N(R)R12, alebo skupina -CON(R13)R14, alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R6, R7 a R8 sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómami uhlíka tvoria karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, pričom jeden alebo obidva sú atómy dusíka, jeden zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a (a) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupina -N(R9)R10, skupina -SO2N(R11)R12, skupina -alkylén-SO2N(Rll)R12 s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON(RI3)R14 alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu a tvoria tak spolu s uvedenými susednými atómami uhlíka heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,
    R5 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,
    R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a
    R10 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupina -COR15 kde R15je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo
    R9 a R10 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, R11 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a
    R12 je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uh líka, bydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo
    R11 a R12 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a
    R13 a R14 sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2 všeobecného vzorca (I) alebo (III), v ktorých X je atóm kyslíka, R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, jeden zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka, a buď (i) druhý zo substituentov R2, R3 a R4 je atóm vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R9)R10, v ktorej R9 aRw spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 až 6 atómami v kruhu vrátane dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu, alebo (ii) druhý a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 sú pripojené na susedné atómy uvedeného benzénového kruhu a spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2 všeobecného vzorca (I) alebo (III), v ktorých
    X je atóm síry, R1 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dva zo substituentov R2, R3 a R4 sú atómy vodíka a tretí zo substituentov R2, R3 a R4 je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R9)R10, kde R9 je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R10 je skupina -COR15, kde R15 je alkylová skupina, alebo R9 a R10 tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu.
  7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (111) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, v ktorom (i) X je skupina NH, R1 je cyklopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -NHCOOC(CH3)3, alebo (ii) X je skupina NH, R1 je cyklopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je morfolínová skupina, alebo (iii) X je skupina NH, R1 je cykiobutylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je 4-zwc-butoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina, alebo (iv) X je skupina NH, R1 je cykiobutylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -N(CH3)COCH3, alebo (v) X je skupina NH, R1 je izopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -SO2N(CH3)2, alebo (vi) X je skupina NH, R1 je cyklopropylovú skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je 4-acetyl-l-pipcrazinylová skupina, alebo (vii) X je skupina NH, R1 je terc-butylová skupina, R2 je atóm vodíka a R3 a R4 spolu tvoria skupinu -CHj-O-CO-, alebo (viii) X je atóm kyslíka, R1 je cykiobutylová skupina, R a R4 sú atómy vodíka, a R3 je -N(CH3)COCH3, alebo (ix) X je skupina NH, R1 je cyklopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je 4-metyl-l-piperazinylová skupina, alebo (x) X je skupina NH, R1 je íerc-butylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -N(CH3)COCH3, alebo (xi) X je skupina NH, R1 je izopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -N(CH2CH3)COCH3, alebo (xii) X je skupina NH, R1 je cyklopropylová skupina, R2 a R4 sú atómy vodíka a R3 je skupina -N(CH3)COCH2CH3
  8. 8. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na použitie ako liečivo.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 spolu s farmaceutický použiteľným riedidlom alebo nosičom.
  10. 10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 8 na prípravu liečiva na liečenie zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest.
  11. 11. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 a ich solí, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa (A) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) mov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka tak, ako sú uvedené, alebo (C) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, sa vhodným spôsobom esterifikujc zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alebo (D) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je skupina vzorca -SO2N(R1I)R12, ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom vnesie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), (VII), v ktorom R1 má význam definovaný pred týmto, R2a, R3a a R4a majú význam definovaný pred týmto pre R2, R3 a R4 s tou výnimkou, že aspoň jeden z týchto substituentov je skupina vzorca -SO2- Hal, kde Hal je atóm halogénu, alebo (E) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je skupina vzorca -CON(RI3)R14, ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom zavedie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je karboxylová skupina, a prípadne sa prevedie vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) v chránenej forme na zodpovedajúcu zlúčeninu v nechránenej forme a izoluje sa vzniknutá zlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme soli.
    Koniec dokumentu v ktorých X, R1, R2, R3 a R4 majú význam definovaný pred týmto a Y je odstupujúca skupina, voľná funkčná skupina v zlúčeninách vzorcov (V) a (VI, okrem tých, ktoré sa zúčastnia reakcie, je v prípade potreby chránená odštiepiteľnou chrániacou skupinou, alebo (B) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 alebo R4 je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, sa štiepi zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R2, R3 a R4 je alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 ató-
SK126-2002A 1999-07-30 2000-07-28 Deriváty purínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie SK285730B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9918035.8A GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-07-30 Organic compounds
PCT/EP2000/007311 WO2001009134A1 (en) 1999-07-30 2000-07-28 Purine derivatives inhibitors of tyrosine protein kinase syk

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK1262002A3 SK1262002A3 (en) 2002-07-02
SK285730B6 true SK285730B6 (sk) 2007-07-06

Family

ID=10858317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK126-2002A SK285730B6 (sk) 1999-07-30 2000-07-28 Deriváty purínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6589950B1 (sk)
EP (1) EP1200435B1 (sk)
JP (2) JP2003506375A (sk)
KR (1) KR100485289B1 (sk)
CN (1) CN1213047C (sk)
AR (1) AR029175A1 (sk)
AT (1) ATE251160T1 (sk)
AU (1) AU767349B2 (sk)
BR (1) BR0012888A (sk)
CA (1) CA2379560C (sk)
CO (1) CO5180626A1 (sk)
CZ (1) CZ2002299A3 (sk)
DE (1) DE60005684T2 (sk)
DK (1) DK1200435T3 (sk)
EC (1) ECSP003589A (sk)
ES (1) ES2208395T3 (sk)
GB (1) GB9918035D0 (sk)
HK (1) HK1046679A1 (sk)
HU (1) HUP0201935A3 (sk)
IL (1) IL147455A0 (sk)
MX (1) MXPA02001102A (sk)
MY (1) MY126862A (sk)
NO (1) NO20020467L (sk)
NZ (1) NZ516667A (sk)
PE (1) PE20010543A1 (sk)
PL (1) PL354477A1 (sk)
PT (1) PT1200435E (sk)
RU (1) RU2248977C2 (sk)
SK (1) SK285730B6 (sk)
TR (1) TR200200234T2 (sk)
TW (2) TWI274754B (sk)
WO (1) WO2001009134A1 (sk)
ZA (1) ZA200200783B (sk)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001040800A2 (en) * 1999-11-30 2001-06-07 Parker Hughes Institute Syk localized at centrosome
FR2802091A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-15 Oreal Compositions pour la teinture des fibres keratiniques contenant des derives de paraphenylenediamine a groupement azetidinyle
CN1474815A (zh) 2000-09-20 2004-02-11 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 4-氨基-喹唑啉
MXPA03005696A (es) * 2000-12-21 2003-10-06 Glaxo Group Ltd Pirimidinaminas como moduladores de angiogenesis.
GB0101686D0 (en) * 2001-01-23 2001-03-07 Cancer Res Campaign Tech Cyclin dependent kinase inhibitors
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
JP2005512972A (ja) * 2001-10-12 2005-05-12 アイアールエム エルエルシー キナーゼ阻害剤足場およびそれらの調製方法
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
AU2003202263A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 Bayer Healthcare Ag Roh-kinase inhibitors
JP4469179B2 (ja) 2002-01-23 2010-05-26 バイエル ファーマセチカル コーポレーション Rhoキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体
CA2473910C (en) 2002-01-23 2011-03-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EA007272B1 (ru) * 2002-03-13 2006-08-25 Янссен Фармацевтика Н. В. Новые ингибиторы гистондеацетилазы
US7767679B2 (en) 2002-03-13 2010-08-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Sulfonylamino-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US6897307B2 (en) 2002-03-28 2005-05-24 Novartis Ag Process for preparing 2,6-diaminopurine derivatives
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
US20060252943A1 (en) * 2002-06-17 2006-11-09 Amogh Boloor Chemical process
CN100381425C (zh) * 2002-07-19 2008-04-16 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑及其药物组合物和用途
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
EP1444982A1 (de) * 2003-02-06 2004-08-11 Merckle Gmbh Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren
PL1656372T3 (pl) 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
AU2004264419B2 (en) * 2003-08-15 2009-01-15 Irm Llc 6-substituted anilino purines as RTK inhibitors
AP2006003517A0 (en) * 2003-09-25 2006-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication purine derivatives.
CN1901903A (zh) * 2003-11-06 2007-01-24 细胞基因公司 用于治疗和控制石棉相关性疾病和病症的包含jnk抑制剂的组合物以及其使用方法
ES2398239T3 (es) 2003-11-10 2013-03-14 The Scripps Research Institute Composiciones y procedimientos para inducir la desdiferenciación celular
GB0407723D0 (en) * 2004-04-05 2004-05-12 Novartis Ag Organic compounds
US8057815B2 (en) * 2004-04-19 2011-11-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with Syk inhibitors
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
CA2573362A1 (en) 2004-07-27 2006-02-09 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7361764B2 (en) * 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
US7626021B2 (en) * 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US7709645B2 (en) * 2004-07-27 2010-05-04 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
EP2239262A3 (en) 2004-07-27 2011-10-19 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP1781639B1 (en) * 2004-07-28 2012-01-25 Janssen Pharmaceutica NV Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
US20080027034A1 (en) * 2004-09-10 2008-01-31 Shah Tushar P Ciclesonide and Syk Inhibitor Combination and Method of Use Thereof
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN100526315C (zh) * 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
AU2006301435A1 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as Syk inhibitors
WO2007053776A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
ES2562428T3 (es) 2005-12-15 2016-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de cinasa y sus usos
CA2635015C (en) * 2006-01-19 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indolyl-alkyl-amino-derivatives as inhibitors of histone deacetylase
CN101370790B (zh) 2006-01-19 2015-10-21 詹森药业有限公司 作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的吡啶和嘧啶衍生物
PT1981874E (pt) * 2006-01-19 2009-09-02 Janssen Pharmactuica N V Derivados de aminofenil como novos inibidores de histonadesacetilase
EP2001480A4 (en) * 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
ES2393130T3 (es) 2006-10-23 2012-12-18 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazoles bicíclicos como moduladores de proteínas quinasas
US20080139531A1 (en) * 2006-12-04 2008-06-12 Alcon Manufacturing Ltd. Use of connective tissue mast cell stabilizers to facilitate ocular surface re-epithelization and wound repair
SI2091918T1 (sl) 2006-12-08 2015-01-30 Irm Llc Spojine in sestavki kot inhibitorji protein-kinaze
MX2009006081A (es) * 2006-12-08 2009-06-17 Irmc Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
WO2008081928A1 (ja) 2006-12-28 2008-07-10 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾロピリミジン化合物
US8404674B2 (en) 2007-03-07 2013-03-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 9H-purin-2-YL compounds, compositions thereof and uses thereof
EA200901157A1 (ru) 2007-04-10 2010-04-30 ЭсДжиИкс ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. Конденсированные кольцевые гетероциклические модуляторы киназы
CN101289449A (zh) * 2007-04-20 2008-10-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和应用
WO2008135232A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Riccardo Cortese Use and compositions of purine derivatives for the treatment of proliferative disorders
KR101156845B1 (ko) * 2007-05-21 2012-06-18 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 헤테로시클릭 키나제 조절제
CL2008001540A1 (es) * 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
WO2009026107A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
FR2929851B1 (fr) * 2008-04-09 2012-11-30 Centre Nat Rech Scient Molecules inhibant une voie metabolique impliquant la proteine tyrosine kinase syk et procede d'identification de ces molecules
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
BRPI0910668A2 (pt) 2008-04-22 2019-09-24 Portola Pharmaceutiacals Inc inibidores de proteína quinases
HUE035029T2 (en) 2008-05-21 2018-03-28 Ariad Pharma Inc Kinase inhibitor phosphorus derivatives
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010111406A2 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
MA33926B1 (fr) * 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk
PT2516434E (pt) * 2009-12-23 2015-10-05 Takeda Pharmaceutical Pirrolidinonas heteroaromáticas fundidas como inibidores de syk
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
EP2489663A1 (en) 2011-02-16 2012-08-22 Almirall, S.A. Compounds as syk kinase inhibitors
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Egfr発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
EP2706852B1 (en) 2011-05-10 2018-08-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
US9120785B2 (en) 2011-05-10 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
CN103619172A (zh) 2011-05-10 2014-03-05 默沙东公司 作为syk抑制剂的氨基嘧啶
WO2012167053A1 (en) * 2011-06-01 2012-12-06 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel immune system modulators
US9056873B2 (en) 2011-06-22 2015-06-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives
US9216173B2 (en) 2011-10-05 2015-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-Pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2763975B1 (en) 2011-10-05 2016-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-pyridyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2763974B1 (en) 2011-10-05 2016-09-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Phenyl carboxamide-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
AR090650A1 (es) * 2012-04-12 2014-11-26 Alcon Res Ltd Tratamiento para respuestas inflamatorias inducidas por microbios en el ojo
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
WO2013192128A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
US9242984B2 (en) 2012-06-20 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as Syk inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2863916B1 (en) 2012-06-22 2018-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
EP2884982B1 (en) 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
EP2900665B1 (en) 2012-09-28 2018-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2931281B1 (en) 2012-12-12 2018-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase inhibitors
EP2934525B1 (en) 2012-12-21 2019-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9745295B2 (en) 2013-04-26 2017-08-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9499534B2 (en) 2013-04-26 2016-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
CN104418858B (zh) * 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
WO2015095444A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9783531B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9822107B2 (en) 2013-12-20 2017-11-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
US9775839B2 (en) 2014-03-13 2017-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3134405B1 (en) 2014-04-25 2019-08-28 Pfizer Inc Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
RU2570113C1 (ru) * 2014-12-08 2015-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицин, обладающий противотуберкулезной активностью
CN107801397B (zh) 2015-02-13 2021-07-30 达纳-法伯癌症研究所公司 Lrrk2抑制剂及其制备和使用方法
CN108024972A (zh) * 2015-07-24 2018-05-11 葛兰素集团有限公司 白癜风的治疗
US10711002B2 (en) 2016-04-21 2020-07-14 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Purine compounds and method for the treatment of cancer
WO2018075937A1 (en) 2016-10-21 2018-04-26 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
MX2020004155A (es) 2017-10-19 2020-08-03 Bayer Animal Health Gmbh Uso de pirrolidonas heteroaromaticas fusionadas para el tratamiento y prevencion de enfermedades en animales.
WO2019241896A1 (en) * 2018-06-22 2019-12-26 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Purine compounds and method for the treatment of cancer
EP3894392A4 (en) * 2018-12-11 2022-08-24 Duke University COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3529497A1 (de) 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH08828B2 (ja) * 1992-02-19 1996-01-10 ファイザー・インコーポレーテッド 抗腫瘍活性を高めるための複素環化合物
RU2103272C1 (ru) * 1992-04-03 1998-01-27 Дзе Апджон Компани Бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли, бициклические гетероциклические амины и их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибитора реакционноспособного кислорода
US5550132A (en) 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
JP4004066B2 (ja) * 1995-11-01 2007-11-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト プリン誘導体およびその製法
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
CA2297967A1 (en) 1997-08-07 1999-02-18 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
GB9903762D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200200783B (en) 2003-04-30
IL147455A0 (en) 2002-08-14
MXPA02001102A (es) 2002-08-20
TR200200234T2 (tr) 2002-06-21
BR0012888A (pt) 2002-04-09
KR100485289B1 (ko) 2005-04-27
NO20020467D0 (no) 2002-01-29
WO2001009134A1 (en) 2001-02-08
NZ516667A (en) 2004-05-28
GB9918035D0 (en) 1999-09-29
CA2379560C (en) 2009-09-29
DE60005684D1 (de) 2003-11-06
SK1262002A3 (en) 2002-07-02
TWI255268B (en) 2006-05-21
HUP0201935A2 (hu) 2002-11-28
NO20020467L (no) 2002-03-20
CA2379560A1 (en) 2001-02-08
EP1200435A1 (en) 2002-05-02
CO5180626A1 (es) 2002-07-30
EP1200435B1 (en) 2003-10-01
PT1200435E (pt) 2004-02-27
KR20020015394A (ko) 2002-02-27
AR029175A1 (es) 2003-06-18
PE20010543A1 (es) 2001-05-14
CN1365360A (zh) 2002-08-21
JP2003506375A (ja) 2003-02-18
ATE251160T1 (de) 2003-10-15
HK1046679A1 (zh) 2003-01-24
ES2208395T3 (es) 2004-06-16
DK1200435T3 (da) 2004-02-02
US6589950B1 (en) 2003-07-08
CN1213047C (zh) 2005-08-03
PL354477A1 (en) 2004-01-26
MY126862A (en) 2006-10-31
AU6567700A (en) 2001-02-19
JP2007217426A (ja) 2007-08-30
RU2248977C2 (ru) 2005-03-27
ECSP003589A (es) 2002-02-25
CZ2002299A3 (cs) 2002-04-17
TW200524932A (en) 2005-08-01
HUP0201935A3 (en) 2005-02-28
TWI274754B (en) 2007-03-01
AU767349B2 (en) 2003-11-06
DE60005684T2 (de) 2004-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285730B6 (sk) Deriváty purínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie
JP5973426B2 (ja) P38mapk阻害剤を含む呼吸器用製剤
EP1960398B1 (en) Aryl acetic acid and ester derivatives and their uses as antiinflammatory
MX2008014835A (es) Derivados de pirazolo[3,4-d]-pirimidina utiles para tratar trastornos respiratorios.
NZ525875A (en) Aminothiazoles and their use as adenosine receptor antagonists
JP2008509188A (ja) アデノシンa2bまたはa3受容体の活性化受容体の活性化によって介在される状態の処置のためのピラゾール誘導体
JP2011513273A (ja) Cxcr2の阻害剤としての複素環系化合物
EP2281819A1 (en) Benzimidazolyl or benzoxazolyl derivatives
KR20150127607A (ko) 2-((4-아미노-3-(3-플루오로-5-하이드록시페닐)1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)메틸)-3-(2-트리플루오로메틸)벤질)퀴나졸린-4(3H)-온 유도체 및 포스포이노시티드 3-키나아제 저해제로서의 그의 용도
EP2451787B1 (en) Polymorph of [4,6-bis(dimethylamino)-2-(4-{[4-(trifluoromethyl)benzoyl]amino}benzyl)pyrimidin-5-yl]
WO2020147097A1 (zh) 一种新型的脂质体激酶抑制剂
AU8545091A (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
US20230303542A1 (en) Solid forms of a parp14 inhibitor
US6235738B1 (en) Diphenyl-substituted heterocycles with 6-membered ring, processes for the preparation thereof and the use thereof as medicaments
US20120302584A1 (en) Novel salts forms of pyrimidin-5-yl acetic acid derivative
US20110294828A1 (en) Process for preparing a polymorph of the choline salt of a pyrimidin-5-yl acetic acid derivative
MX2008007438A (en) Bicyclic heteroyclic compounds as antiinflammatory or antiallergic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090728