SK285730B6 - Deriváty purínu, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie - Google Patents

Abstract

Opisujú sa deriváty purínu všeobecného vzorca (I)vo voľnej forme alebo vo forme soli, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, a ich použitie na prípravu liečiva na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.

Description

Vynález sa týka derivátov purinu, ich prípravy a ich použitia ako farmaceutických kompozícií najmä na liečenie zápalových alebo obštrukčných ochorení dýchacích ciest.

Doterajší stav techniky

V Chemical Abstracts (1990), 113:34419k je opísaný 2-(p-n-butylanilino)-6-metoxypurín ako inhibítor DNA polymerázy a z teľacieho týmusu. J. Med. Chem. (1987), 30:109-116 opisuje 2-(p-n-butylanilino)-6-metoxypurín a 2-(p-n-butylanilino)-6-(metyltio)purín ako inhibítory DNA polymerázy a izolovanej z buniek vaječníkov čínskych škrečkov. Chemical Abstracts (1974), 81:163864 opisuje použitie 2,6-di(fenylamino)purínu na zlepšenie rastu prototrofného kmeňa A. olivaceus. Chemical Abstract (1973), 78:16123 uvádza ako zlúčeninu s možnou cytokinovou aktivitou 2,6-di(p-tolylamino)purín. Hydroxyalkylamóniumpuriny a nukleozidové deriváty použiteľné ako inhibítory zápalových cytokinov sú opísané v dokumente WO 95/35304.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú (a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

(1) vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom X jc atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupina NR⁵,

R¹ je alkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkylová skupina, benzocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina alebo arylalkylová skupina, ktoré prípadne môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou alebo ak X je skupina NR⁵, môže R¹ byť alternatívne heterocyklická skupina alebo skupina všeobecného vzorca (11)

R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, atómy halogénu, alkylové skupiny, halogénalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N(R)R¹², alkylén-SOjNÍR'^R¹² s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej skupine alebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ alebo, ak dva zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo dva zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačeného benzénového kruhu, znamenajú, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,

R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina alebo skupina -COR¹’, kde R¹⁵ je alkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkoxylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, alebo R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry,

R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina a R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, karboxyalkylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, alebo R a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry, a

R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny, najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli na použitie ako farmaceutické prostriedky, a (b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako boli definované pred týmto vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli na použitie pri výrobe liečiv na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou.

Vo všeobecnom vzorci (I), substituenty R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ alebo R¹⁴ v R², R³ alebo R⁴ môžu byť rovnaké ako skupiny, alebo sa môžu líšiť od zodpovedajúcich skupín v R⁶, R⁷ alebo R⁸.

Podľa iného aspektu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako boli definované pred týmto, vo voľnej forme alebo vo forme soli, s výnimkou 2-(/>-fl-butylanílíno)-6-metoxypurínu, 2-(/>-v-butylanilino)-6-(metyltio)purínu, 2,6-di-(fenylamino)purínu, 2,6-di(/?-tolylamino)purínu, a 2-(p-tolylamino)-6-(fenylamino)purínu.

Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako boli definované pred týmto, vo voľnej forme alebo vo forme soli, s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde (i) X je atóm kyslíka alebo atóm síry, R¹ je alkylová skupina, dva zo substituentov R², R³ a R⁴ sú atómy vodíka a jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ jc alkylová skupina a (ii) X je NH, R¹ je skupina všeobecného vzorca (II), v ktorom dva zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú atómy vodíka a zvyšný jeden je atóm vodíka alebo alkylová skupina, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a zvyšné dva sú atómy vodíka alebo alkylové skupiny.

Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sa opisuje pred týmto, vo voľnej forme alebo vo forme solí, kde (a) X je NR⁵ a R¹, R², R³, R⁴ a R⁵ majú význam uvedený pred týmto s tou výhradou, že ak R¹ je skupina všeobecného vzorca (II), sú substituenty R⁶, R⁷ a R⁸ od seba nezávislé atómy halogénu, halogénalkylové skupiny, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SOjNfR’^R¹², alkylén-SO₂N('R^1I)R¹² s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej skupine alebo -CON(R^I3)R¹⁴ alebo, ak dva zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo dva zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačeného benzénového kruhu, znamenajú, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, alebo jeden z dvoch substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú atómy vodíka, alebo (b) X jc atóm kyslíka alebo atóm síry, a R¹, R², R³ a R⁴ majú význam uvedený pred týmto s tou výhradou, že ak R¹ je alkylová skupina, R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, atómy halogénu, alkoxylové skupiny, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny, karboxyalkylalkylové skupiny, alkoxykarbonylalkylové skupiny, skupiny -N(R’)R¹⁰, -SO2N(R)R¹², -alkylén-SO2N(R)Ŕ¹² s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo -CON(R^I3)R¹⁴ alebo, ak dva zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo dva zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačeného benzénového kruhu, znamenajú, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry.

Výrazy použité v opise majú nasledujúce významy:

„Alkylová skupina“ znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, íerc-butylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená pentylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená hexylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená heptylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená nonylová skupina alebo nerozvetvená alebo rozvetvená decylová skupina. Výhodnou alkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.

„Alkoxylová skupina“ znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu, napríklad alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, π-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, terc—butoxylová skupina, alebo nerozvetvená alebo rozvetvená pentoxylová skupina, hexyloxylová skupina, heptyloxylová skupina, oktyloxylová skupina, nonyloxylová skupina alebo decyloxylová skupina. Výhodnými alkoxylovými skupinami sú alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.

„Alkenylová skupina“ znamená alkenylová skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, ktorá môže mať napríklad 2 až 10 atómov uhlíka, ako je vinylová skupina, 1-propenylová skupina, 2-propenylová skupina, 1 -butenylová skupina, izobutenylová skupina, nerozvetvená alebo rozvetvená pentenylová skupina, hexenylová skupina, heptenylová skupina, oktenylová skupina, nonenylová skupina alebo decenylová skupina. Výhodnými alkenylovými skupinami sú alkenylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka.

„Cykloalkylovú skupina“ znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka a ktorá má 3 až 8 atómov uhlíka v kruhu, ako je napríklad cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylo vá skupina alebo cykloheptylová skupina, pričom ktorákoľvek z nich môže byť substituovaná jednou, dvoma alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metylovými skupinami. Výhodné cykloalkylové skupiny majú 3 až 6 atómov uhlíka.

„Benzocykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylovú skupinu, napríklad jednu z cykloalkylových skupín s 3 až 10 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, pripojenou na dva susedné atómy uhlíka benzénového kruhu. Výhodnou benzocykloalkylovou skupinou je benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, najmä benzocyklohexyl (tctrahydronaflyl).

„Cykloalkylalkylová skupina“ znamená cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde cykloalkylová časť s 3 až 10 atómami uhlíka má 3 až 8 atómov uhlíka v kruhu a môže byť, napríklad, jedna zalkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka uvedených pred týmto, najmä jedna z alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou z cykloalkylových skupín s 3 až 10 atómami uhlíka aké boli uvedené pred týmto. Výhodné cykloalkylalkylová skupiny obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómy uhlíka v alkylovej časti.

„Aralkylová skupina“ znamená arylalkylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako sú napríklad alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedené pred týmto, substituované fenylovou skupinou, tolylovou skupinou, xylylovou skupinou alebo naftylovou skupinou. Výhodnou aralkylovou skupinou je fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä benzylová skupina alebo 2-fenyletylová skupina.

„Heterocyclylová skupina“ znamená jedoväzbový heterocyklický zvyšok obsahujúci až do 20 atómov uhlíka a jeden, dva, tri alebo štyri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, ktorý pripadne obsahuje alkylovú skupinu, alkylkarbonvlovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo aralkylovú skupinu pripojenú na atóm uhlíka v kruhu alebo na atóm dusíka v kruhu a ktorý je pripojený na zvyšok molekuly cez atóm uhlíka v kruhu a ktorý môže byť, napríklad, zvyšok, výhodne monocyklický zvyšok, obsahujúci jeden atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ako je pyrylová skupina, pyridylovú skupina, piperidylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina alebo tienylová skupina, alebo zvyšok, výhodne monocyklický zvyšok, s dvoma heteroatómami vybranými zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry, ako je imidazolylová skupina, pyrimidinylová skupina, piperazinylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, tiazolylová skupina, morfolinylová skupina alebo tiomorfolinylová skupina. Výhodnou heterocyklylovou skupinou je monocyklický zvyšok s 5 alebo 6 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu alebo jedným atómom dusíka a jedným atómom kyslíka v kruhu, ktoré sú prípadne substituované na atóme dusíka v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.

„Alkoxyalkylovú skupina“ znamená alkylovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom substituovanú jednou alebo viacerými alkoxylovými skupinami, napríklad, alkoxyalkylovú skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, najmä alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných jednou z alkoxylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne alkoxylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedených pred týmto. Výhodnou alkoxyalkylovou skupinou je alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.

„Karboxyalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu s nerozvetveným alebo rozvetveným reťazcom, napríklad, alkylovú skupinu, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka uvedených pred týmto, substituovaných výhodne na primárnom atóme uhlíka karboxylovou skupinou. Výhodnou karboxylovou skupinou je karboxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.

„Alkylkarbonylová skupina“ znamená skupinu R^I6CO, v ktorej R¹⁶ je alkylová skupina, napríklad alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka uvedené pred týmto. Výhodnou alkylkarbonylovou skupinou je skupina R¹⁶CO, kde R¹⁶ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.

„Alkoxykarbonylová skupina“ znamená skupinu R^I7CO-, v ktorej R¹⁷ je alkoxylová skupina, napríklad alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je jedna z alkoxylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedených pred týmto. Výhodnou alkoxykarbonylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, to je skupina R''CO-, kde R¹⁷ je alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.

„Alkoxykarbonylalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných alkoxykarbonylovou skupinou, ako bolo definované pred týmto. Výhodnou alkoxykarbonylovou skupinou je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, a s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.

„Halogénalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných jedným alebo viacerými, napríklad jedným, dvoma alebo tromi atómami halogénu, výhodne atómami fluóru alebo atómami chlóru. Výhodnou hakogénalkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná jedným, dvoma alebo tromi atómami fluóru alebo chlóru.

„Hydroxyalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu s rozvetveným alebo nerozvetveným reťazcom, napríklad alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ako je jedna z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka, uvedených pred týmto, substituovaných jedným, dvoma alebo tromi hydroxylovými skupinami. Výhodnou hydroxyalkylovou skupinou je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka substituovaná jednou hydroxylovou skupinou.

Ak jeden zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo jeden zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, je atóm vodíka a druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo druhý a tretí zo substitucntov R⁶, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka v zodpovedajúcom benzénovom kruhu a spolu s týmito atómami uhlíka tvoria karbocyklickú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, potom druhý a tretí zo substituentov R, R³ a R⁴, alebo druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, môžu tvoriť spolu s benzénovým kruhom, ku ktorému sú pripojené karbocyklickú skupinou s 9 až 15 atómami uhlí ka, ako je indenylová skupina alebo naflylová skupina, prípadne substituované jednou alebo viacerými z alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka, dihydronaftylová skupina, tetrahydronaftylová skupina, fluorénylová skupina, antrylová skupina alebo fenantrylová skupina, výhodne karbocyklická aromatická skupina s 10 až 15 atómami uhlíka alebo tetrahydronaftylová skupina, alebo druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, môžu znamenať spolu s benzénovým kruhom, ku ktorému sú pripojené, heterocyklickú skupinu s 9 až 14 atómami v kruhu, v ktorých jeden, dva alebo tri atómy sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ako je napríklad indolylová skupina, benzimidazolylová skupina, indazolylová skupina alebo karbazoiylová skupina (ktoré sú pripadne substituované na atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti), alebo benzofuranylová skupina, benzotiofenylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, naftyridinylová skupina, dioxanaftylová skupina (benzodioxanylová skupina), benzoxazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzofuranonylová skupina alebo benzofurazanylová skupina, výhodne heterocyklická skupina s 9 až 13 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva atómy sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry.

Ak R⁹ a R¹⁰, alebo R¹¹ a R¹², spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu, potom heterocyklická skupina môže byť, napríklad, skupina s jedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu, ako je pyrolidinylová skupina, imidazolylová skupina, imidazolidinylová skupina, piperidylová skupina alebo piperazinylová skupina, skupina s dvoma atómami dusíka v kruhu, ktoré sú prípadne substituované na druhom atóme dusíka alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, group, alebo heterocyklická skupina môže mať jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, ako je tetrahydrooxazolylová skupina, tetrahydroizoxazolylová skupina, morfolinylová skupina, ktoré môžu byť substituované na jednom alebo viacerých z uhlíkových atómov v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka.

Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) a ich soli sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom

R¹ má význam uvedený pred týmto a ak je skupinou všeobecného vzorca (II), má táto význam všeobecného vzorca (IV)

a R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ majú význam uvedený pred týmto. Vo všeobecnom vzorci (I) a všeobecnom vzorci (III), je výhodne

R¹ alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, najmä alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, najmä alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, najmä cykloalkylovú skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, najmä benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, najmä cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R¹ je heterocyklylový zvyšok s 5 alebo 6 atómami ajedným alebo dvoma atómami dusíka alebo jedným atómom dusíka ajedným atómom kyslíka v kruhu, ktorý je prípadne substituovaný na dusíkovom atóme v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo

R¹ je skupina všeobecného vzorca (II) alebo všeobecného vzorca (IV) respektíve, v ktorých jeden zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s I až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, výhodne alkoxykarbonylalkylová skupina s I až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R)R¹², -alkylén-SO2N(R”)R¹² s 1 až 4 atómami uhlíka valkylénovej časti alebo -CON(R¹³)R¹⁴ alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R^s sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómami uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s I až 4 atómami uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, výhodne alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO2N(R)R'², -alkylén-SO2N(R^ll)R¹² s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo -CON(R¹³)R¹⁴ alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómami uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka a

R¹⁰ je atóm vodíka, hydrogén, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, výhodne alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, výhodne karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, výhodne alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu,

R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka a

R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, výhodne alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, výhodne karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, výhodne alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 4 atómami uhlíka.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (111) a ich soli zahŕňajú tie, v ktorých:

X je skupina NR⁵,

R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R¹ je heterocyklylový zvyšok s 5 alebo 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu alebo jedným atómom dusíka ajedným atómom kyslíka v kruhu a ktorý je prípadne substituovaný na atóme dusíka v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyikarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R¹ je skupina všeobecného vzorca (IV), kde jeden zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R)R¹², alebo -CON(Rⁿ)R¹⁴, alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómami uhlíka tvoria karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, pričom jeden alebo obidva sú atómy dusíka, jeden zo substituentov R*, R³ a R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ jc atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupina -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R)R¹², -alkylén-SO2N(R'')R¹²-skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina-CON(R^I3)R¹⁴ alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu a tvoria tak spolu s uvedenými susednými atómami uhlíka heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,

R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a

R¹⁰ je atóm vodíka, hydrogén, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atóma mi uhlíka, alkoxyalkylovú skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a

R^l2je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka ajeden atóm kyslíka v kruhu, a

R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.

Medzi zlúčeninami uvedenými pred týmto, v ktorých X je skupina NR⁵, sú ďalej výhodné zlúčeniny, kde

R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina, ktorá je pripadne substituovaná karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituovaná hydroxyskupinou, cykloalkylalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej častí, heterocyklylový zvyšok so 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu, prípadne substituovaný na atóme dusíka v kruhu fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo skupina všeobecného vzorca (IV), v ktorej jeden zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú obidva atómy vodíka alebo (ii) druhý zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N(R⁹)R¹⁰, v ktorej R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, v ktorej R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, skupina -SO₂N(R^I1)R¹², v ktorej substituenty R a R¹² sú obidva atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupiny -CON(R^I3)R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ sú atómy vodíka, alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómami uhlíka predstavujú karbocyklickú skupinu so 6 atómami v kruhu, z ktorých dva sú atómy dusíka, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkoxylové skupiny, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti, skupina -N(R⁹)R¹⁰, kde R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s I až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklická skupinu, ktorá obsahuje 5 alebo 6 atómov v kruhu vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu, ako je výhodne piperazinylová skupina, piperidinová skupina, pyrolidonylová skupina, alebo ktorá obsahuje jeden atóm dusíka v kruhu a jeden atóm kyslíka v kruhu, ako je výhodne morfolínová skupina, heterocyklická skupina, ktorá má dva atómy dusíka v kruhu a je prípadne substituovaná na atóme dusíka vo zvyšku -R⁹-R¹⁰- alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo alkylkarbonylalkylovou skupinou s I až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti a heterocyklická skupina, ktorá má jeden dusíkový atóm v kruhu a jeden kyslíkový atóm v kruhu a je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma alkylovými skupinami s 1 až 4 atómami uhlíka pripojenými na uhlíkový atóm v kruhu, alebo tretí zo substituentov R*, R³ a R⁴ je skupina -SO2N(R)R¹², kde R¹¹ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti alebo alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a v alkylovej časti, alebo substituenty R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje 6 atómov v kruhu vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu, ako je výhodne piperazinylová skupina, piperidinová skupina, alebo ktorá obsahuje jeden atóm dusíka v kruhu a jeden atóm kyslíka v kruhu, ako je výhodne morfolínová skupina, heterocyklická skupina, ktorá má dva atómy dusíka v kruhu a jc prípadne substituovaná na atóme dusíka vo zvyšku -R''-R¹²alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je skupina -SO:N(R'’jR¹², kde R¹¹ a R¹² sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je skupina -CON(R¹³)R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu a predstavujú spolu so susednými atómami uhlíka heterocyklickú skupinu s 5 až 9 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, najmä indazolylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, indolylovú skupinu, benzofuranonylovú skupinu alebo dioxanaftylovú skupinu, a

R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 ató mami uhlíka.

Iné výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (III) a ich soli sú zlúčeniny, v ktorých X je atóm kyslíka, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, a buď (i) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R’)R¹⁰, v ktorej R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklická skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu vrátane dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu ajedného atómu kyslíka v kruhu, alebo (ii) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uvedeného benzénového kruhu a spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka.

Ďalšie výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (III) a ich soli zo zlúčenín, kde X je atóm kyslíka, sú tie zlúčeniny, v ktorých R’ je alkylová skupina alebo cykloalkylová skupina, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ jc atóm vodíka, a buď (a) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, v ktorej R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu so 6 atómami v kruhu vrátane jedného atómu dusíka v kruhu ajedného atómu kyslíka v kruhu, alebo (b) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómami uhlíka tvoria heterocyklická skupinu s 5 atómami v kruhu, z ktorých dva sú atómy dusíka.

Inou skupinou výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (III) a ich solí sú tie zlúčeniny, v ktorých X je atóm síry, R¹ je alkylová skupina, dva zo substituentov R², R³ a R⁴ sú atómy vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, kde R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, alebo R⁹ a R¹⁰ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené heterocyklická skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu ajedného atómu kyslíka v kruhu, výhodne heterocyklická skupina so 6 atómami v kruhu vrátane jedného atómu dusíka v kruhu ajedného atómu kyslíka v kruhu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú schopné tvoriť adičné soli s kyselinami, najmä adičné soli s farmaceutický použiteľnými kyselinami. Farmaceutický použiteľné adičné soli s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňajú adičné soli s anorganickými kyselinami, napríklad kyselinou halogénovodíkovou, ako je kyselina fluorovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková alebo kyselina jodovodíková, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou a kyselinou fosforečnou; a s organickými kyselinami, napríklad alifatickými monokarboxylovými kyselinami, ako je napríklad kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina propiónová a kyselina maslová, s alifatickými hydroxykyselinami, ako je kyselina mliečna, kyselina citrónová, kyselina vínna alebo kyselina jablčná, s dikarboxylovými kyselinami, ako je kyselina malónová, alebo kyselina jantárová, s aromatickými karboxylovými kyselinami, ako je kyselina benzoová, kyselina p-chlórbenzoová, kyselina difenyloctová alebo kyselina trifenyloctová, s aromatickými hydroxykyselinami, ako je o-hydroxybenzoová kyselina, p-hydroxybenzoová kyselina, l-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina alebo 3-hydroxynaftalén-2-karboxylová kyselina a so sulfónovými kyselinami, ako je metánsulfónová kyselina alebo benzénsulfónová kyselina. Tieto soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) bežne známymi postupmi na prípravu solí.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú kyslú skupinu, napríklad karboxylovú skupinu, sú taktiež schopné tvorby solí so zásadami, najmä s farmaceutický použiteľnými zásadami, ako sú také, ktoré sú bežne známe v odbore a takcto vhodné soli zahŕňajú soli s kovmi, najmä s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, ako sú sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, alebo soli s amoniakom alebo farmaceutický použiteľnými organickými amínmi alebo hctcrocyklickými zásadami, ako sú etanolamíny, benzylamíny alebo pyridín. Tieto soli sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) bežne známymi postupmi používanými na tvorbu solí.

Špecifickými najmä výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú tie zlúčeniny, ktoré sa bližšie opisujú ďalej v príkladoch. Z týchto zlúčenín sú najvýhodnejšie tie zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom (i) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -NHCOOC(CH₃)₃, alebo (ii) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R* a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je morfolínová skupina, alebo (iii) X je NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-/erc-butoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina, alebo (iv) X je NH, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina-N(CH₃)COCH₃, alebo (v) X je NH, R¹ je izopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -SO₂N(CH₃)₂, alebo (vi) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-acetyl-l-piperazinylová skupina, alebo (vii) X je NH, R¹ je /erc-butylová skupina, R² jc atóm vodíka a R³ a R⁴ spolu tvoria skupinu -CH₂-O-CO-, alebo (viii) X je O, R¹ je cyklobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka, (ix) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-metyl-l-piperazinylová skupina, alebo (x) X je NH, R¹ je terc-butylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N(CH₃)COCH₃, alebo (xi) ) X je NH, R¹ je izopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N(CH₂CH₃)COCH₃, alebo (xii) ) X je NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N(CH₃)COCH₂CH₃, pričom sa zlúčeniny vyskytujú vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, najmä ako hydrochlorid alebo ako soľ s trifluóroctovou kyselinou.

Vynález sa taktiež týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1) a ich soli, ktorý sa vyznačuje tým, že sa (A) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V)

so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)

NH₂ ^R’ií>' m R v ktorých X, R¹, R², R³ a R⁴ majú význam definovaný pred týmto a Y je odstupujúca skupina, výhodne atóm halogénu, ako je atóm brómu, atóm jódu alebo najmä atóm chlóru, voľná funkčná skupina v zlúčeninách vzorcov (V) a (VI) okrem tých, ktoré sa zúčastnia reakcie, sú v prípade potreby chránené odštiepiteľnou chrániacou skupinou, alebo (B) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina, sa štiepi zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ a R⁴ je alkoxykarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina respektíve, alebo (C) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je alkoxykarbonylová skupina alebo alkoxykarbonylalkylová skupina, sa vhodným spôsobom esterifikuje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina, alebo (D) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom R², R³ alebo R⁴ je skupina vzorca -SO₂N(R)R¹², ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom vnesie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII),

v ktorom R¹ má význam definovaný pred týmto, R²a, R³a a R⁴a majú význam definovaný pred týmto pre R², R³ a R⁴ s tou výnimkou, že aspoň jeden z týchto substituentov je skupina vzorca -SO2- Hal, kde Hal je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo brómu, alebo (E) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je skupina vzorca -CON(R¹³)R¹⁴, ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom zavedie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina, a prípadne sa prevedie vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) v chránenej forme na zodpovedajúcu zlúčeninu v nechránenej forme a izoluje sa vzniknutá zlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme soli.

Chrániace skupiny, ich zavedenie a odštepovanie sa opisuje napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T.W. Greene et al., John Wíley & Sons Inc, Second Edition, 1991.

Postup podľa variantu (A) sa môže uskutočňovať použitím bežne známych postupov. Výhodne sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, výhodne v polárnom rozpúšťadle, ako je dioxán alebo A'-metylpvrolidón. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote od 50 do 250 °C, výhodne od 100 do 150°C. Reakcia sa môže katalyzovať silnou kyselinou, terciámou zásadou alebo výhodne iónmi kovov, ako sú Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb alebo Sn. Reakcia sa výhodne uskutočňuje použitím 1 až 5 ekvivalentov, napríklad 1 až 3 ekvivalentov, zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) na ekvivalent zlúčeniny všeobecného vzorca (V).

Zlúčeniny všeobecných vzorcov (V) a (VI) sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť metódami, ktoré sú analogické postupom použitým na prípravu známych zlúčenín. Tak zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť napríklad podľa postupu opísaného vWO97/16452 alebo ako sa opisuje ďalej v príkladoch.

Postup podľa variantu (B) sa môže uskutočňovať bežne známymi metódami používanými na štiepenie esterov, napríklad použitím konvenčných kyslých alebo zásaditých katalytických hydrolýz alebo analogicky, ako sa opisuje ďalej v príkladoch.

Postup podľa variantu (C) sa môže uskutočňovať bežnými postupmi používanými na esterifikácie alebo analogicky, ako sa opisuje ďalej v príkladoch.

Postup podľa variantu (D) sa môže uskutočňovať bežne známymi postupmi, napríklad reakciou halogénsulfonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca HN(Rⁿ)R¹², kde R¹¹ a R¹² majú význam definovaný pred týmto, pri známych podmienkach alebo analogicky ako sa opisuje v príkladoch ďalej.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sú zlúčeniny známe alebo sa môžu pripraviť metódami analogickými tým, ktoré sa používajú na prípravu známych zlúčenín, napríklad reakciou zodpovedajúcich zlúčenín, ktoré sú nesubstituované v polohe benzénového kruhu, do ktorej sa má zaviesť halogénsulfonylová skupina, s halogénsulfonačným činidlom, ako je chlórsulfónová kyselina, napríklad postupom opísaným ďalej v príkladoch.

Postup podľa variantu (E) sa môže uskutočňovať bežne známymi metódami, napríklad prevedením zodpovedajúcej zlúčeniny s karboxylovou skupinou na halogenid kyseliny a následnou reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca HN(R^I3)R¹⁴, kde R¹³ a R¹⁴ majú význam uvedený pred týmto, pri bežne známych podmienkach alebo analogicky podľa postupov uvedených ďalej v príkladoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme sa môžu previesť na formu soli, a naopak, bežne známymi postupmi. Zlúčeniny vo forme soli sa môžu získať vo forme hydrátov alebo solvátov, ktoré obsahujú rozpúšťadlo použité na kryštalizáciu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu izolovať z reakčnej zmesi a čistiť bežne známymi metódami. Zmesi izomérov sa môžu deliť na jednotlivé izoméry, napríklad enantioméry bežným spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vo voľnej forme alebo vo forme soli sú použiteľné ako liečivá. Preto sa vynález taktiež týka zlúčenín všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli na použitie ako liečiva. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, ktoré sa ďalej alternatívne označujú ako „prostriedky podľa vynálezu“, inhibujú aktivitu tyrozínovej proteínkinázy syk, ktorá je aktivátorom prozápalových buniek, ktoré spôsobujú alergické reakcie. Tieto inhibičné vlastnosti prostriedkov podľa vynálezu sa môžu preukázať v nasledujúcom teste:

V tomto teste sa stanoví účinok prostriedku podľa vynálezu na fosforyláciu peptidu syk kinázou. Fosfát sa prenesie z koncového fosfátu adenozín trifosfátu (ATP) na biotínom modifikovaný peptid biotín-EDPDYEWPSA (dostupný od Genosys), ktorý je známym špecifickým substrátom pre syk. Akonáhle sa ³³P-fosforylovaný peptid viaže na streptavidin-polyvinyl-toluénové (PVT) Scintillation Proximity Assay (SPA) guľôčky (dostupné od Amersham), potom emitované β-žiarenie excituje fluorofor v guľôčkach a produkuje svetlo. Voľný ³³P-ATP v roztoku neexcituje fluorofor, pretože guľôčky sú oddelené od roztoku flotáciou a tak nie je v priamom kontakte s guľôčkami. Počet impulzov pri scintilácii je preto meradlom inhibície fosforylácie testovaných zlúčenín syk kinázou.

Do jamiek Optiplate (Canberra Packard) sa pridá (i) testovaná zlúčenina v DMSO/destilovaná voda (10 μΐ), (ii) 20 μ] zmesi vzniknutej zmiešaním lmM biotín-EDPDYEWPSA (5,5 μΙ), 300 μΜ ATP (18,3 μΐ), a ³³P-ATP v dostatočnom množstve, aby bolo možné pridať 0,1 pd ³³P-ATP na jamku (1,1 μΐ v deň prípravy) a objem sa upraví na 2,2 ml s pufrom (puferA) pripraveným rozpustením írá-zásady (0,36 g) v destilovanej vode (80 ml), a upravením pH na hodnotu 7,5 IM kyselinou chlorovodíkovou, potom sa pridá IM vodný roztok MgCl₂ (1,5 ml), 50mM vodného roztoku ortovanadičnanu sodného (30 μΐ) a IM vodného roztoku ditiotrietol (150 μΐ), a objem sa upraví destilovanou vodou do 120 ml, (iii) 0,5 % hmot./obj. syk kinázy v pufri A (20 μΐ). Dosky sa inkubujú pri trepaní 30 minút pri teplote miestnosti, reakcia sa potom ukončí pridaním do všetkých jamiek 150 μΙ zmesi pripravenej rekonštitúciou 500 mg Streptavidin-PVT SPA guľôčok v 373 ml Zrzs-pufrovaného soľného roztoku obsahujúceho 673,6 g chloridu cesného, 20 ml 0,5M EDTA a 27,5 mg ATP (disodná soľ) na liter. Dosky sa znovu inkubujú pri trepaní 30 minút pri teplote miestnosti a potom sa uzavrú použitím Top Seal-S (Canberra Packard) podľa inštrukcií výrobcu a nechajú sa stáť 1 hodinu pri teplote miestnosti. Vzniknuté scintilačné impulzy sa počítajú na Packard TopCount počítači, pričom každá jamka sa meria 1 minútu.

Postup sa opakuje pri rôznych koncentráciách testovanej zlúčeniny vybraných tak, aby pokryli inhibičné koncentrácie od 0 % do 100 % a koncentrácie, pri ktorých dochádza k 50 % inhibícii syk kinázovej fosforylácie, vyjadrená ako (IC₅₀) sa pre každú zlúčeninu stanoví bežným spôsobom z krivky koncentrácie proti inhibícii.

Zlúčeniny podľa príkladov uvedených ďalej majú v teste uvedenom pred týmto IC50 hodnoty rádovo 1 μΜ alebo menej. Napríklad zlúčeniny podľa príkladov 1 až 7 nižšie majú IC₅₀ hodnoty 3nM, 4nM, 5nM, 5nM, 9nM, lOnM alOnM respektíve, zlúčeniny podľa príkladov 102 až 104 majú ICy, hodnoty 5nM, 2nM a3,6nM respektíve azlúčeniny podľa príkladov 138, 141, 170, 172, 188 a201 majú 1C_5O hodnoty 14nM, 4,5nM, lOnM, 6nM, 5nM a 5nM respektíve.

Vzhľadom na inhibíciu syk kinázy a potlačovanie IgE-spostredkovanej degranulácie žírnych buniek, sa látky podľa vynálezu môžu použiť na liečenie stavov, ktoré sú spojené so syk kinázou, najmä zápalových a alergických stavov. Liečenie podľa vynálezu môže byť symptomatické alebo profylaktické.

Podľa toho sú látky podľa vynálezu užitočné pri liečení zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest. Zápalové alebo obštrukčné choroby dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňajú astmu akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane vnútornej (ne-alergickej) astmy aj vonkajšej (alergickej) astmy. Liečenie astmy taktiež zahŕňa liečenie subjektov, ktoré majú napríklad menej ako 4 alebo 5 rokov a ktoré majú symptómy sipotu a ktoré sú diagnostikovateľné alebo diagnostikované ako „sípajúce deti“, pričom ide o zavedenú kategóriu pacientov veľkej lc kárskej starostlivosti, teraz často identifikovanej ako začiatočná alebo ranná fáza astmatického stavu. (Pre jednoduchosť sa tento astmatický stav označuje ako „syndróm sipajúcich deti“.)

Profylaktický účinok liečenia astmy je zreteľný na zníženej frekvencii alebo vážnosti symptomatických záchvatov, napríklad akútneho astmatického alebo bronchokonstrikčného záchvatu, zlepšení funkcie pľúc alebo zlepšení hyperaktivity dýchacích ciest. Dôkazom sú znížené nároky na iné symptomatické terapie, napríklad terapie na obmedzenie alebo zamýšľané obmedzenie alebo ukončenie symptomatického záchvatu akonáhle vznikne, napríklad protizápalovými látkami (napr. kortikosteroidmi) alebo bronchodilátormi. Profylaktická výhoda pri astmy môže byť najmä zreteľná u subjektov náchylných na „ranné záchvaty“. „Ranný záchvat“ je uznávaný astmatický syndróm, ktorý je bežný u značného percenta astmatikov a ktorý sa vyznačuje astmatickým záchvatom medzi 4. a 6. hodinou rannou, to je v čase, ktorý je značne vzdialený od skôr aplikovanej symptomatickej astmatickej terapie.

Iné zápalové alebo obštrukčné ochorenia alebo stavy dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, sú syndróm respiračnej úzkosti u dospelých (ARDS), chronické obštrukčné ochorenie pľúc alebo dýchacích ciest (COPD alebo COAD) vrátane chronickej bronchitídy alebo stým spojenej dýchavičnosti, emfyzém, ako aj exacerbácia hypcrreaktivity dýchacích ciest v dôsledku terapie inými liekmi, najmä po použití terapie inhalačnými liekmi. Vynález je taktiež aplikovateľný na liečenie bronchitídy akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane napríklad akútnej, arachidickej, katarálnej, chronickej alebo ftinoidnej bronchitídy. Ďalšie zápalové alebo obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, na ktoré je tento vynález aplikovateľný, zahŕňajú pneumokoniózu (zápalové ochorenie pľúc, bežne choroba z povolania, často spojené s obštrukciou dýchacích ciest či už chronického alebo akútneho pôvodu a s občasnou inhaláciou prachu) akéhokoľvek typu alebo pôvodu vrátane napríklad aluminózy, antrakózy, azbestózy, chalkózy, ptilózy, síderózy, silikózy, tabakózy a byssinózy.

Vzhľadom na protizápalové účinky zlúčenín podľa vynálezu, najmä vo vzťahu k inhibícii aktivácie eozinofilov, sú látky podľa vynálezu taktiež účinné pri liečení porúch spojených s eozinofilmi, ako je napríklad eozinofília, najmä poruchy dýchacích ciest spojených s eozinofilmi (napríklad vrátane chorobnej eozinofilickej infiltrácie pľúcneho tkaniva) vrátane hypereozinofilie ako pôsobí na dýchacie cesty alebo pľúca, ako sú napríklad poruchy dýchacích ciest následkom alebo spojené s eozinofilmi ako dôsledok alebo sprievodný jav Lofflerovho syndrómu, eozinofilická pneumónia, parazitická (najmä metazoická) infestácia (vrátane tropickej eozinofílie), bronchopulmonárna aspergilóza, nodózna polyarteritída (vrátane Churg-Straussovho syndrómu), eozinopfilický granulom a poruchy spojené s eozinofilmi ovplyvňujúce dýchacie cesty reakciou na liečivá.

Látky podľa vynálezu sú taktiež užitočné na liečenie zápalových a alergických stavov kože, ako je napríklad psoriáza, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída, ložisková alopécia, multiformný erythém, herpetiformná dermatitída, skleroderma, vitiligo, hypersensitívna angiitída, žihľavka, bulózny pemfigoid, lupus erythematosus, pemfisus, bulózna epidermolýza a iné zápalové alebo alergické stavy kože.

Látky podľa vynálezu sa taktiež môžu použiť na liečenie iných chorôb a stavov, najmä na liečenie chorôb a stavov, spojených s nejakou zápalovou zložkou, napríklad na liečenie chorôb a stavov očí, ako je konjuktivitida, kera tokonjuktivitída sicca, ajamá konjuktivitida, chorôb ovplyvňujúcich nos vrátane alergickej nádchy a zápalového ochorenia čriev, ako je vredovitá kolitída a Crohnovo ochorenie.

Účinnosť látok podľa vynálezu pri inhibícii zápalových stavov, napríklad pri zápaloch dýchacích ciest možno preukázať na zvieracom modeli, napríklad na modeli myší alebo potkanov, so zápalom dýchacích ciest alebo s iným zápalovým stavom, napríklad metódou opísanou v prácach Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyukí et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; aCemadas et al (1999) Am. J. Respir. Celí Mol. Biol. 20:1-8.

Látky podľa vynálezu sú taktiež použiteľné ako koterapeutické činidlá na použitie v spojení s protizápalovými alebo bronchodilatačnými liečivami, najmä pri liečení obštrukčných alebo zápalových ochorení, ako sú tie, ktoré boli uvedené pred týmto, napríklad ako potenciátory terapeutickej aktivity týchto liekov alebo ako prostriedky, ktoré umožňujú znižovať požadované dávky alebo znižovať možné vedľajšie účinky týchto liekov. Látky podľa vynálezu sa môžu miešať s protizápalovými alebo bronehdilatačnými látkami na pevnú farmaceutickú zmes alebo sa môžu aplikovať súčasne alebo po protizápalovej alebo bronchodilatačnej látke. Takéto protizápalové látky sú steroidy, najmä glukokortíkosteroidy ako je budesonide, beclamethasone, fluticasone alebo mometasone, a agonisty dopamínového receptora, ako je cabergoline, bromocriptine alebo ropinirole. Bronchodilatačné lieky zahŕňajú anticholinergné alebo antimuskarinické látky, najmä ipratropium bromid, oxitropium bromid a tiotropium bromid. Kombinácie látok podľa vynálezu a steroidov sa môžu použiť, napríklad na liečenie COPD alebo najmä astmy. Kombinácie látok podľa vynálezu a anticholinergných alebo antimuskarinických látok alebo agonistov dopamínového receptora sa môžu použiť na liečenie astmy alebo najmä COPD,

V súhlase s predchádzajúcimi údajmi sa vynález taktiež týka metódy na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou, napríklad zápalových a alergických stavov, najmä zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest, ktorá sa vyznačuje tým, že sa subjektu, najmä potrebným ľuďom aplikuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ako sa opisuje pred týmto. Podľa inej konkrétnej formy sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, ako sa opisuje pred týmto, použije na výrobu liekov na liečenie stavov sprostredkovaných syk kinázou.

Prostriedky podľa vynálezu sa môžu aplikovať akoukoľvek vhodnou cestou, ako orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, parenterálne, napríklad intravenózne, inhalačné, napríklad pri liečení zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest, intranazálne, napríklad pri liečení alergickej nádchy, topicky na kožu, napríklad na liečenie atopických dermatitíd, alebo rektálne, napríklad na liečenie zápalových chorôb čriev.

Podľa ďalšej konkrétnej formy sa vynález taktiež týka farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (1) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli spolu s farmaceutický vhodným riedidlom alebo nosičom. Prostriedky môžu taktiež obsahovať ko-terapeutické látky, ako sú protizápalové alebo bronchodilatačné prostriedky opísané pred týmto. Tieto prostriedky sa môžu pripraviť použitím bežných riedidiel alebo prísad a technikou bežne známou pri príprave galeník. Tak orálne dávkové formy môžu zahŕňať tablety alebo kapsule. Formulácie na topickú aplikáciu sa môžu pripraviť vo forme krémov, mastí, gélov alebo ako transdermálne aplikačné systémy, napríklad náplasti. Kompozície na inhaláciu môžu obsahovať aerosól alebo inú atomizovateľnú formuláciu alebo formuláciu na báze suchého prášku.

Vynález zahŕňa (A) prostriedok podľa vynálezu v inhalovateľnej forme, napríklad vo forme aerosólu alebo iného atomizovateľnej kompozície alebo vo forme inhalovateľných čiastočiek, napríklad v mikromletej forme, (B) inhalovateľné liečivo obsahujúce prostriedok podľa vynálezu v inhalovateľnej forme, (C) farmaceutický prostriedok obsahujúci látku podľa vynálezu v inhalovateľnej forme v spojení so zariadením na inhaláciu a (D) inhalačné zariadenie obsahujúce prostriedok podľa vynálezu v inhalovateľnej forme.

Dávky prostriedkov podľa vynálezu používané v praxi sú samozrejme závislé od príslušného určitého stavu, ktorý sa má liečiť, od požadovaného účinku a od spôsobu aplikácie. Všeobecne sú vhodné denné dávky na inhalačné aplikácie medzi 0,1 až 100 mg/kg, zatiaľ čo na orálnu aplikáciu sú vhodné denné dávky medzi 1 až 1000 mg/kg

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vy nálezu

Medziprodukty použité v príkladoch sa pripravia nasledujúcim spôsobom:

1. Vŕera-(3,5-dimetylmorfolino)anilín

a) Afeta-(3,5-dimetylmorfolino)nitrobenzén l-Fluór-3-nitrobenzén (2,8 g, 0,02M) a 2,6-dimetylmorfolín (12,5 g, 0,12M) sa zohrieva v dimetylsulfoxide (33 ml) na 100 °C počas 66 hodín. Ochladená zmes sa naleje do vody (300 ml). Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+Na) 258,96; t .t. 126,6- 127,8 °C.

b) A/eta-(3,5-dimetylmorfolino)anilín

A/eía-(3,5-dimetylmorfolino)nitrobenzén (la) (2 g, 8,5 mmol) sa hydrogenuje v etanole (50 ml), na 10 % Pd na uhlí (200 mg) počas 1,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa produkt vo forme oleja. Enantioméry sa môžu oddeliť chromatografiou na stĺpci silikagélu. ES+ (M+l) 207,36.

2. .'Weia-morfolinoamlín

a) Afeía-morfolinonitrobenzén

Použitím 1-fluór-3-nitrobenzénu (10 g, 0,07M) a morfolínu (33,5 g, 0,38M) v dimetylsulfoxide (116 ml) sa použitím metódy opísanej v Brown G.R. aj., Tet. Lett. 40 (1999) 1219-1222 pripraví látka uvedená vnadpise. Filtráciou zrazeniny sa získa produkt 1.1. 113,8 -115,5 °C.

b) Me/a-morfolinoanilín

Meta-morfolinonitrobenzén (2a) (2 g, 9,6 mmol) sa hydrogenuje v zmesi etanolu a etylacetátu (50 ml / 10 ml), na 10 % Pd na uhlí (200 mg) počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu, ES+ (M+l) 179,35; t. t. 125,4-127,6 °C.

3. Aŕe/o-(l-metylpiperazinojanilín

a) Meta-( 1 -metylpiperazino)nitrobenzén l-Fluór-3-nitrobenzén (8,5 ml, 0,08M) a 1-metylpiperazín (22,5 ml, 0,247M) sa zohrieva v dimetylsulfoxide (100 ml) na 100 °C počas 48 hodín. Ochladená zmes sa naleje do vody (500 ml). Vodná zmes sa ochladí na 0 °C a po hodinách sa zrazenina odfiltruje, premyje sa studenou vodou a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+l) 222; t. t. 107,5 -

- 108,2 °C.

b) Meta-{ 1 -metylpiperazinojanilín

A/eto-(l-metylpiperazinojnitrobenzén (3a) (2 g,

0,009M) sa hydrogenuje v etanole (50 ml), na 10 % Pd na uhlí (100 mg) počas 0,5 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa produkt vo forme oleja, ES+ (M+l) 191,5; 1.1. 87,6 - 89,0 °C.

4. Para-(\-metylpiperazinojanilín

a) Para-( 1 -metylpiperazinojnitrobenzén l-Fluór-4-nitrobenzén (8,5 ml, 0,08M) a 1-metylpiperazín (22,5 ml, 0,247M) sa zohrieva v dimetylsulfoxide (100 ml) na 100 °C počas 60 hodín. Ochladená zmes sa naleje do vody (500 ml), zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+l) 222; t. t. 57,4 -

- 58,9 °C.

b) Para-( 1 -metylpiperazinojanilín

Para-( 1 -metylpiperazinojnitrobenzén (4a) (2 g,

0,009M) sa hydrogenuje v etanole (50 ml), na 10 % Pd na uhlí (250 mg) počas 5 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa pevná látka, ES+ (M+l) 191,8; 1.1. 101,5 - 103,4 °C.

Medziprodukty 5a až 8b všeobecného vzorca (VIII)

(VIII), kde Z je NO₂ alebo NH₂ a substituovaná piperazinylová skupiny je metá alebo para proti Z sa pripravia analogicky ako tie uvedené pred týmto. Zlúčeniny sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, spoločne s analogickými spôsobmi prípravy:

C.	Z	metá/ para	R	spôsob	ES+(M+1)	T. T. (°C)
5a	no2	m-	COCH3	3(a)		151,3 -153,6
5b	NH;	m-	COCH,	3(b)	220	127,8-129,4
6a	no2	p-	COCHj	4(a)	250	98^ -101,3
6b	nh2	p-	COCH,	4(b)	220	138,8 -140,7
7a	no2	m-	COC(CH3)3	3(a)		146,1 -147,0
7b	nh2	m-	COC(CH3)3	3(b)
8a	no2	p-	COC(CH,),	4(a)		88,4 - 90,1
8b	nh2	p-	COC(CH3)3	4(b)	278

9. V-acetyl-,V-ctyl -4-aminoanilin N-acetyl-N-ethyl-4-nitroaniline

K suspenzii N-etyl-4-nitroanilínu (1,5 g, 9,026 mmol) v benzéne (15ml), sa pridá acetylchlorid (10 ml) a zmes sa refluxuje 40 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Odparok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa 2N hydrogenuhličitanom sodným, vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa vysuší vo vákuu, ES+ (M+l ) 208,57.

b) jV-Acetyl-TV-etyl-4-aminoanilin

V-Acetyl-V-etyl-4-nitroanilín (9a) (1,8 g, 8,64 mmol) sa hydrogenuje v tetrahydrofuráne (30 ml), na 10 % Pd na uhli (100 mg) počas 15 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt vykryštalizuje státím v heSK 285730 B6 xáne, odfiltruje sa a vysuší sa vo vákuu, ES+ (M+l) 178,88.

10. .\'-Propionyl-,V-metyl-4-aminoanilín

a) A^,-Propionyl-N-metyl-4-nitroanilín

Reakcia sa uskutočňuje analogickým postupom podľa metódy (9a), s použitím N-metyl-4-nitroanilinu (5 g, 32,86 mmol) v benzéne (30 ml), a propiónchloride (15 ml). ES t (M+l )208,88.

b) N-Propionyl-iV-metyl-4-aminoanilín

Reakcia sa uskutočňuje analogicky podľa metódy (9b), s použitím ,V-propionyl-;V-mctyl-4-nitroanilínu (10a) (6,8 g, 32,86 mmol) na 10%Pd na uhlí (447 mg) v tetrahydrofuráne (75 ml). Hydrogenácia poskytne produkt vo forme oleja, ES+ (M+l) 178,87.

11.4-(Etyloxalylamido)anilín

a) 4-(Etyloxalylamido)anilín-1 -íerc-butylkarboxylát

K roztoku Λ-rerc-butylkarboxyiát- i ,4-fenyléndiaminu (1 g, 4,8 mmol) a trietylamínu (1,34 ml) v dichlórmetáne (15 ml), sa pridá etyloxalylchlorid (0,655 g, 4,8 mmol) pri teplote 10 °C. Zmes sa potom mieša 10 minút pri teplote miestnosti, potom sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa suspenduje v zmesi dietyléteru a hexánu, odfiltruje sa a znovu sa premyje zmesou dietyléteru a hexánu, potom sa produkt vysuší vo vákuu.

b) 4-(Etyloxalylamido)anilin

K roztoku 4-(etyloxalylamido)anilín-l-/erc-butylkarboxylátu (11a) (1,3 g, 4 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 10 °C pridá trifluóroctová kyselina (5 ml) a reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri 5 °C. Zmes sa zalkalizuje pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho a zriedi sa etylacetátom (200 ml). Organická fáza sa premyje ľadovou vodou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a zahustí a čisti sa chromatografiou na stĺpci silikagélu. Produkt sa získa vo forme oranžových kryštálikov, 1.1. 110 - 113 °C.

12. 4-(Metylmalonylamido)anilín

a) 4-(Metylmalonylamido)anilín-l-terc-butylkarboxylát

K roztoku 1 ,4-fenylenediamín-_JV-/erc-butylkarboxy!átu (1 g, 4,8 mmol) a trietylamínu (2 ml) v dichlórmetáne (15 ml), sa pridá metylmalonylchlorid (1 ml, 9,6 mmol) pri teplote 10 °C. Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom 30 minút pri 40 “C. Suspenzia sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Produkt sa čisti chromatografiou na stĺpci silikagélu.

b) 4-(Metylmalonylamido)anilín

K roztoku 4-(metylmalonylamido)anilín-l-/erc-butylkarboxylátu (12a) (1,3 g, 4,2 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) sa pri teplote 10 °C pridá trifluóroctová kyselina (5 ml) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 5 °C 48 hodín. Dvojfázová zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C a zalkalizuje sa pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho a potom sa zriedi etylacetátom (200 ml). Organická fáza sa premyje ľadovou vodou, roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa potom čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa produkt vo forme žltých kryštálikov, t. t. 103 - 105 °C.

13. 4-Butylamidoanilín

a) 4-(Butylamido)anilin-l-íerc-butylkarboxylát

K roztoku 1,4-fenylenediamín-iV-Zerc-butylkarboxylátu (0,6 g, 2,88 mmol) a trietylamínu (0,803 ml) v dichlórmetáne (10 ml), sa pridá butyrylchlorid (0,299 ml, 2,88 mmol) pri teplote 10 °C. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Suspenzia sa potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa kryštalický produkt, ES+ (M+Na) 301,23.

b) 4-(Butylamido)-anilín

K roztoku 4-(butylamido)anilín-l-terc-butylkarboxylátu (13a) (0,77 g, 2,77 mmol) v dichlórmetáne (75 ml) sa pri teplote 10 °C pridá trifluóroctová kyselina (2 ml) a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti. Dvojfázová zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C a zalkalizuje sa pridaním koncentrovaného hydroxidu amónneho. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa. Odparok sa potom čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa produkt v kryštalickej forme.

14. N-Metylcyklopropylamín

a) N-Karbobenzyloxy-cyklopropylamín

Syntéza Λ'-karbobenzyloxy-cyklopropylamínu sa uskutočňuje postupom podľa metódy opísanej v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, s použitím karbobenzyloxychloridu (56,3 g, 0,33M), cyklopropylamínu (19,6 g, 0,344M), uhličitanu sodného (36,1 g, 0,34M) v toluéne (400 ml) a vode (400 ml). Produkt sa získa vo forme bezfarebných kryštálov, ES+ (M-H) 192,6.

b) N-Metyl-N-karbobenzyloxy-cyklopropylamín

Syntéza N-Metyl-N-karbobenzyloxy-cyklopropylaminu sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, s použitím A'-karbobcnzyloxycyclopropylamínu (14a) (10,5 g, 0,055M) v dimetylformamide (80 ml), hydridu sodného (1,4 g) a metyljodidu (4 ml). Produkt sa čistí destiláciou vo vákuu pri t. v. 86 - 92 °C, 2,6 Pa.

c) N-Metylcyklopropylamín

Syntéza A'-metylcyklopropylamínu sa uskutočňuje podľa postupu opísaného v J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, s použitím ľV-metyl-A'-karbobenzyloxy-cyclopropylamínu (14b) (11,45 g, 0,055M), koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (4,32 ml), 10%Pd na uhlí (700 mg) v etanole (135 ml). Získaný produkt sa použije vo forme éterického roztoku.

15. Para-fl-etylpiperazinoj-anilín

a) Para-} 1 -etylpiperazino)-nitrobenzén l-Fluór-4-nitrobenzén (0,54 ml, 0,005M), 1-etyl piperazín (1,9 ml, 0,015 M) a uhličitan draselný (0,69 g, 0,005M) sa v acetonitrile (7 ml) zohrieva v atmosfére dusíka na teplotu 85 °C počas 24 hodín. Ochladená zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa dvakrát premyje dichlórmetánom. Spojené organické fázy sa dvakrát premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia. Získa sa pevná látka, ktorá sa ďalej prípadne čistí chromatografiou na stĺpci, ES+ (M+l) 236,1.1. 79 - 81 °C.

b) Para-( 1 -etylpiperazino)-ani 1 ín

Para-(l-etylpiperazino)-nitrobenzén (0,5 g, 0,002M) sa hydrogenuje v zmesi etanol/etylacetát (12,5 ml : 2,5 ml), na 10 % Pd na uhlí (50 mg) počas 24 hodín. Katalyzátor sa od filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu. ES+ (M+1) 206,1.1. 77 - 78 °C.

Medziprodukty 16a až 18b všeobecného vzorca (VIII) sa pripravia analogicky podľa postupov 15a a 15b. Tieto medziprodukty sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke

Č.	Z	metá/ para	R	Spôsob	ES+ + (M+1)	T. t. (’C)
16a	no2	p-	CH2CH2OH	15(a)	252	98- 100.5
16b	nh2	P-	CHjCHzOH	15(b)	222	-
17a	no2	p-	CHjCOOCHjCHj	15(3)	-	-
17b	nh2	p-	CHjCOOCHKHj	15(b)	264	-
18a	no2	p-	COOCHjCH,	15(a)	-	114- 117
18b	nh2	p-	COOCH2CH3	15(b)	-

Para-(1 -hydroxypiperidino)nitrobenzén (19(a)) sa pripraví z 1 -fluór-4-nitrobenzénu a 4-hydroxypiperidínu postupom podľa 15(a), ES+ (M+1) 223.

/’ara-(l-hydroxypiperidino)anilín (19(b)) sa pripraví analogicky podľa 15(b) z 19(a); TOF ES+ (M+1) 193.

20. l-(4-Anilino)-2-pyrolidión

1-(4-Nitrofenyl)-2-pyrolidión (1 g, 0,004M) sa hydrogenuje v etylacetáte (75 ml), na 5 % Pd na uhlí (160 mg) počas 18 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevná látka ES+(M+1) 177; t. t. 129 - 130 °C.

21. 3,3-Dimetyl-1 -(4-anilino)-2-azetidinón 3,3-Dimetyl-l-(4-nitrofenyl)-2-azetidinón (985 mg,

0,004M) sa hydrogenuje v etylacetáte (100 ml), na 5 % Pd na uhli (150 mg) počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa pevný produkt, ES+ (M+1) 191; 1.1. 113- 114°C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa pripravia jednou z nasledujúcich všeobecných metód:

Metóda A: Zodpovedajúci 2-chlór-6-substituovaný purín všeobecného vzorca (V) sa zohrieva s 1,5 až 3 ekvivalentmi príslušného anilínu všeobecného vzorca (VI), pri teplote medzi 90 a 190 °C počas 3 až 78 hodín. Požadovaný produkt sa izoluje (i) vyzrážaním z reakčnej zmesi, premytím s metanolom, etanolom, vodou alebo dioxánom a prípadne sa izoluje vo forme hydrochloridu reakciou s chlorovodíkom v dioxáne alebo (ii) zahustením z metanolu alebo etanolu alebo (iii) zahustením a nasledujúcou rýchlou chromatografiou na silikagéle alebo sa priamo čistí preparatívnou HPLC.

Metóda B: Uskutočňuje sa rovnako ako metóda A, iba s tou výnimkou, že purín všeobecného vzorca (V) sa zohrieva s 1,5 ekvivalentmi anilínu všeobecného vzorca (VI) a 1,5 ekvivalentmi diizopropyletylamínu pri teplote 130 ^CC počas 16-96 hodín a produkt sa izoluje roztrepaním medzi etylacetát a vodu, následnou extrakciou etylacetátom, zahustením a čistením rýchlou chromatografiou.

Metóda C: uskutoční sa rovnako ako metóda A, iba s tou výnimkou, že sa reakčná zmes rozdelí medzi etylacetát a vodu, zalkalizuje sa na IN NaOH alebo nasýteným vodným roztokom NaHCO₃, extrahuje sa etylacetátom, zahustí sa a čistí sa rýchlou chromatografiou.

Metóda D: Zodpovedajúci ester v etanole, zmesi tetrahydrofurán/metanol alebo zmesi tetrahydrofurán/voda sa nechá reagovať s 2,5 až 13 ekvivalentmi IN NaOH alebo LiOH pri teplote miestnosti. Zmes sa neutralizuje IN kyselinou chlorovodíkovou a rozpúšťadlo sa odparí. Produkt sa izoluje rozpustením v etanole, filtráciou a odparením filtrátu.

Metóda E: Uskutoční sa rovnaký postup ako pri metóde A, iba sa pridá do zohriatej reakčnej zmesi koncentrovaná kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová.

Metóda F: Uskutoční sa rovnaký postup ako pri metóde A a získaný produkt sa nechá reagovať s kyselinou chlórsulfónovou. 400 pl roztoku vzniknutého sulfonylchloridu sa pridá k IM roztoku príslušného aminu všeobecného vzorca HN(R’')R¹² apo 2hodinách sa odparí rozpúšťadlo a produkt sa čistí preparatívnou HPLC.

Metóda G: Uskutoční sa rovnaký postup ako pri metóde A a k zahrievanej zmesi sa pridá triflát strieborný (1 ekvivalent).

Metóda H: Zodpovedajúca karboxylová kyselina sa mieša v dimetylformamide s 1 ekvivalentom príslušného amínu všeobecného vzorca HN(R¹³)R¹⁴ rozpusteného v tetrahydrofuráne, a ekvivalentným množstvom (V-dimetylaminopyridinu a benzotriazol-1-yl-oxy-rrá-pyrolidino-fosfónium hexafluórfosfátu a reakčná zmes sa mieša pri 20 °C počas 16 hodín. Produkt sa izoluje vyzrážaním z reakčnej zmesi pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej a nasledujúcim čistením rýchlou chromatografiou na silikagéli.

Metóda I: Zodpovedajúca karboxylová kyselina sa nechá reagovať s tionylchloridom a získa sa zodpovedajúci chlorid kyseliny, ktorý sa nechá reagovať so zodpovedajúcim amínom všeobecného vzorca HN(R¹³)R¹⁴, alebo zodpovedajúcim alkoholom v benzéne. Produkt sa izoluje odparením a čistí sa preparatívnou HPLC.

Metóda J: Zodpovedajúci 2-chlór-6-substituovaný purín všeobecného vzorca (V) a príslušný anilín všeobecného vzorca (VI) (2,2 ekvivalentov) sa zohrieva v mikrovlnnej piecke na 140 °C, 50 % výkon, počas 10 minút, potom sa uskutoční rozmiešanie s metanolom. Produkt sa izoluje filtráciou.

Pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a označené ako príklady 1 až 221 sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke spolu s vyznačením použitej všeobecnej metódy. V tabuľke použité skratky znamenajú: CyPr znamená cyklopropyl, CyBu znamená cyklobutyl, CyPe znamená cyklopentyl a BnPp znamená /V-bcnzylpiperidyl.

Pr.	X	R1	R2	R3	R4	Spôsob
1	NH	CyPr		-CH=N-NH-	H	A
2	NH	CyPr	H	-CH=N-	NH-	A
3	NH	CyPr	H	NHCOOC(CH3)3	H	C
4	NH	CH3CH2-	H	-CH=N-	NH-	A
5	NH	CyPr	H	—N\ V	H	B
6	NH	CyBu	H	-N(CH3)COCH3	H	A
7	NH	CyBu		-NH-N=CH-	H	A
8	NH	CyPrCH2-	H	-CH-N-NH-	A
9	NH	CyPr	H	-CONHCH(CH3)2	H	C
10	NH	CH3CH2-	H	-N(CH3)COCH3	H	A
11	NH	CyPr	H	r~\ —N\__0	H	B
12	NH	CyBu	H	-NH-N=	CH-	A
13	NH	CyPr	H	-N(CH3)COCH3	H	A
14	0	CyBu		-CH=N-NH-	H	A
15	NH	(CH3)3c-		-CH=N-NH-	H	E
16	NH	CyPrCH2-		-NH-N=CH-	H	E
17	NH	CyPrCfL-	II	-N(CH3)COCH3	H	A
18	0	CyBu		-NH-N=CH-	H	E
19	NH	CyPr	H	-COOCHj	H	C
20	NH	CyBu	H	-CONHCH(CH3)2	H	C
21	NH	CyBu	H	-CH=N-N(CH3).	A
22	NH	CyPr	H	-CH=N-N(CH3)-	A
23	NH	CyBu	H	-NHCOCH2COOCHj	H	A
24	NH	-CH2-CH=CH2		-CH=N-NH-	H	E
25	N(CHj)	CyPr		-NH-N=CH-	H	E
26	NH	CyBu	H	-COOCHj	H	C
27	NH	CyPr	H	H	H	A
28	NH	(CH3)2CH-	H	-N(CH3)COCH3	H	A
29	NH	CyPr	H	-CH2COOCH2CH3	H	C
30	NH	CyPr	H	-CHjCOOCHjCHj	H	C
31	NH	CH2CH2OH	H	-N(CH3)COCH3	H	A
32	NH	ch2ch2oh	H	— l·/ \)	H	A
33	NH	CyBu	H	-nhcoch3	H	A
34	N(CH3)	CyPr		-CH=N-NH-	H	E
35	N(CH3)	CyPr	H	-N(CHj)COCH3	H	A
36	NH	CyPe	H	-N(CH3)COCH3	H	A
37	NH	CyBu	H	—N\ \	H	C
38	NH	CyBu	H	-NH,	H	C
39	NH	BnPp	-och3	H	-och3	E
40	N(CH3)	ch3	H	-N(CH3)COCH3	H	A
41	NH	CyPr	H	H	-och3	A
42	NH	CyBu	H	-NHCH3	H	A
43	NH	CyBu	H	-NHCO(CH2)2CH3	H	A
44	NH	CyPr	-OCH3	H	-OCH3	A
45	NH	CyPr	H	H	-so2nh2	A
46	NH	CyBu	H	-NHCOOC(CH3)3	H	C
47	N(CH3)	CH3	H	—\>	H	A
48	NH	CyPr	H	-CHjCOOH	H	D
49	NH	CyBu	H	-CH2COOCH2CH3	H	C

Pr.	X	R1	R2	R3	R4	Spôsob
50	NH	CyPr	H	H	—N^2^(CH2)2OH	B
51	NH	CyBu	H	H	-OCH,	E
52	NH	CyPr	H	H	-COOCH2CH3	C
53	NH	(CH,)2CH-	H	H	-OCHj	E
54	NH	CyPr	-och3	-OCH3	-OCHj	A
55	NH	CyPe	H	H	-OCH,	A
56	NH	CyBu	H	H	-COOCH2CH3	C
57	NH	CyPe	H	H	-OCHj	A
58	NH	CyBu	H	-ch2cooh	H	D
59	NH	CyBu	H	H	—N^>—(CH2)2OH	B
60	NH	BnPp	H	-N(CH3)COCH3	H	E
61	NH	CyBu	H	H	-COOH	D
62	NH	BnPp	H	H	H	A
63	NH	íPTX H	-och3	H	-OCHj	A
64	NH		H	CH2SO2NHCH3	H	A
65	NH	CyPr	H	-nh2	H	D
66	NH	OH x	H	-N(CH3)COCH3	H	D
67	NH	CH3	H	-N(CH3)COCH3	H	A
68	NH	COOCH2CH3	H	-N(CH3)COCH3	H	A
69	NH	COOCH2CH3	-NH-N=CH-	H	A
70	NH	-ch2ch3	H	—N\ \>	H	A
71	NH	ch3	H	— VJ	H	A
72	NH	CyBu	H	-NHCOCOCH2CH3	H	A
73	NH	-CH2CH3	H	-COOCHj	H	A
74	NH	CyBu	H	-SO2NH2	H	F
75	NH	CyBu	H	-so2nhch3	H	F
76	NH	CyBu	H	-SO2N(CH3)2	H	F
77	NH	CyBu	H	-SO2l/ \)	H	F
78	NH	CyBu	H	-SO2NHCH2CH2OCH3	H	F
79	NH	-CH2CH3	H	-COOH	H	D
80	NH	-ch2ch3	H	-CONHCH2CH3	H	H
81	NH	CyPr	H	-conhch3	H	C

Pr.	X	R1	R2	R3	R4	Spôsob
82	NH	CyPr	H	H	-CONHCHj	C
83	NH	CyBu	H	H	-CONHCHj	C
84	NH	-(CH2)2CH3	H	-N(CH,)COCH3	H	A
85	NH	-(CH2)2CH3	H	—	H	Λ
86	NH	-(CH2)3CH3	II	-N(CH3)COCH3	H	A
87	NH	-(CH2)3CH3	H	—_0	H	A
88	NH	CyPr	H	-NHCOCFj	H	B
89	NH	-CH2CH3	H	-CON(CHj)2	H	I
90	NH	CyBu	H	-N(CH2CH3)COCH3	H	A
91	NH	CyPr	H	/---\ COOC(CH3)3 —N\__/N	H	C
92	NH	CyPr	H	-COOH	H	D
93	NH	CyBu	H	-COOH	H	D
94	NH	-ch2ch3	H	-COOCH(CH,)2	H	I
95	NH	CyBu	H	-N(CH3)COCH2CH3	H	A
96	0	CyBu	H	-N(CH3)COCH3	H	G
97	0	CyBu	H	-COOCHj	H	G
98	0	CyBu	H	—f/ \>	H	G
99	0	-CH2CH3	H	-N(CH3)COCHj	H	G
100	0	-ch2ch3	H	-COOCH3	H	G
101	0	-ch2ch3	H	—N\__O	H	G
102	NH	CyPr	H	r~\ — /N-CH3	H	A
103	NH	CyPr	H	—n^ \i-coch3	H	A
104	NH	CyBu	H	— /N-COCH3	H	A
105	NH	CyBu	H	H	—N\ \l-COCH3	A
106	NH	CyBu	H	—__/N—COOC(CH3)3	H	A
107	NH	CyBu	H	-SO2NHCH2CH3	H	F
108	NH	CyBu	H	-SO2N(CH,CH3)2	H	F
109	NH	CyBu	H	-SO2N(CH,)3CH3	H	F
110	NH	CyBu	H	-SO2NH(CH2)2OH	H	F
111	NH	CyBu	H	-SO2NH(CH2)4OH	H	F
112	NH	CyBu	H	— SO-N^	H	F

Pr.	X	R1	R2	R3	R4	Spôsob
113	NH	CyBu	H	--SO—N\__/N-CH3	H	F
114	NH	CyBu	H	-SO2NHCH2COOCH3	H	F
115	NH	CyBu	H	-SO2NH(CH2)3COOCH2CH3	H	F
116	NH	-CH2CH3	H	-so2nh2	H	F
117	NH	-ch2ch3	H	-SO2NHCH3	H	F
118	NH	-ch2ch3	H	-SO2N(CHj)2	H	F
119	NH	-ch2ch3	H	-so2n^___0	H	F
120	NH	-ch2ch3	H	--SO—t/ /N-Ch.	H	F
121	NH	CyBu	H	H	H	A
122	NH	-CH2CH3	H	H	H	A
123	NH	CyPrCH2-	H	H	H	A
124	NH	CyPr	H	-1^0 ch3	H	B
125	NH	-ch2ch3	H	-CONHCHj	H	C
126	NH	-CH2CH3	H	-CONHCH(CH3)2	H	C
127	NH	-C(CH3)3	H	—\)	H	A
128	NH	-C(CH3)3	H	-cooch3	H	A
129	NH	CyPr	H	H	—/ \coch3	A
130	NH	CyBu	H	-CONHCH3	H	C
131	S	-CH2CH3	H	-N(CH3)COCH3	H	C
132	NH	CyBu	H	—N NCH,	H	A
133	NH	CyPr	H	H	—N NCH, 3	A
134	NH	CyBu	H	H	—__/NCHj	A
135	NH	CyPr	H	H	r~\ —__/NCOOC(CH3)3	A
136	NH	CyBu	H	H	—1/ \lCOOC(CH3)3	A
137	S	-CH2CH3	H	-COOCHj	H	C
138	NH	-C(CH3)3	H	-N(CH3)COCHj	H	A
139	S	-CH(CHj)2	H	—1/ \)	H	C
140	S	-CH(CH3)2	H	-COOCHj	H	C
141	NH	H	-CH=CH-CH=N-	H	A

Pr.	X	R1	R2	R3	R4	Spôsob
142	NH	H	H	H	-OCH3	A
143	NH	H	H	-N(CH3)COCH3	II	A
144	NH	H	H	H	H	A
145	NH	H jOCn	-0CH3	H	-och3	A
146	NH	—0so2Nh;	H	-N(CH3)COCH3	H	A
147	NH	—conh2	-0CH3	H	-OCH3	A
148	NH	H	ch2ch3	H	A
149	NH	--N(CH3)COCH3	H	-N(CH3)COCH3	H	A
150	NH	-h^J^)so2nh2	|J^yNxCH2CH3	H	A
151	NH	—0conh2	-och3	-OCH,	-OCH3	A
152	NH	H UbN	-OCHj	H	-och3	A
153	S	-CH2CH3	H	—	H	C
154	NH	-ch2ch3	-S-CH=N-	H	C
155	NH	CyPr	H	~nO	H	A
156	NH	-ch2ch3	-CH=CH-CH=N-	H	A
157	NH	CyBu	H	—1/ y COOH	H	D
158	NH	CyBu	H	--OH	H	A
159	NH	CyPr	H	--ν' OH	H	A
160	NH	CyPr	-S-CH=N-	H	J
161	NH	CyBu	-S-CH=N-	H	J
162	NH	-C(CH3)3	-S-CH=N-	H	J

Pr.	X	R1	R2 1 R3	R4	Spôsob
163	NH	CyPr	-O-CH2-CH2-O-	H	J
164	N H	CyPr	H	--N\ \cOOCH2CH3	H	B
165	NH	CyPr	H	-N(CH2CH3)COCH3	H	A
166	NH	-CH2CH3	H	-N(CH2CH3)COCH3	H	A
167	NH	CyBu	H	--h/ \lCOOCH2CH3	H	B
168	NH	-CH2CH3	H	-NHCOOC(CH3)3	H	A
169	NH	-ch2ch2ch3	H	-NHCOOC(CH3)3	H	A
170	NH	-CH(CH3)2	H	-N(CH2CH3)COCH3	H	A
171	NH	-(CH2)3CHj	H	-N(CH2CH3)COCH3	H	A
172	NH	CyPr	H	-N(CH,)COCH2CH3	H	A
173	NH	-ch2ch3	H	-N(CH3)COCH2CH3	H	A
174	NH	-CH(Čh3)2	H	-N=CH-S-	A
175	NH	-(CH2)2CH3	H	-N=CH-S-	A
176	NH	-ch3	H	-SO2N(CH3)2	H	F
177	NH	CyPe	H	-SO2N(CHj)2	H	F
178	NH	-CH2CH3	H	-SO2N(CH2CH3)2	H	F
179	NH	-ch2ch3	H	—so-n^	H	F
180	NH	CyBu	H	--/ \l(CH2)2OH	H	B
181	NH	CyPr	H	—r/ \ch2cooch2ch3	H	B
182	NH	-CH2CyPr	H	—\)	H	A
183	NH	-CH(CH3)2	H	—N\__0	H	A
184	N(CH3)	CyPr	H	—\>	H	A
185	NH	CyPe	H	—l/ \)	H	A
186	NH	-CH(CH3)2	H	-SO2N(CH2CH3)2	H	F
187	NH	CyPe	H	^CH3 -NO ch3	H	A
188	NH	-CH(CH3)2	H	-SO2N(CH3)2	H	F
189	NH	-ch3	H	^-ch3 —N 0 CH3	H	A
190	NH	-CH(CH3)2	H	-so2n^ \>	H	F
191	NH	-(CH2)2CH3	H	,___^CH., ^ch3	H	A

Pr.	X	R1	R2	R3	R4	Spôsob
192	NH	-(CH2)3CH3	H	-SO2N(CH3)2	H	F
193	NH	-ch3	H	-SO2N(CH2CH3)2	H	F
194	NH	-ch3	H	-SO2/ \)	H	F
195	NH	-C(CH3)3	H	—/ \i-coch3	H	A
196	NH	-(CH2)2CH3	H	-SO2N(CH3)2	H	F
197	NH	CyBu	H	-COOCH2CH3	H	A
198	NH	-C(CH3)3	H	H	H	A
199	NH	-C(CH3)j	H	-O-CH2-CH,-O-	A
200	NH	-CH2CyPr	H	-CH,-O-CO-	A
201	NH	-C(CH3)3	H	-CH,-O-CO-	A
202	NH	CyPe	H	-CH2-O-CO-	A
203	NH	CyPr	H	-COOCH2CH3	H	A
204	NH	--CH2CH2—OH	H	-N(CH3)COCH3	H	A
205	NH	-C(CH3)3	H	-N(CH2CH3)COCH3	H	A
206	NH	-CH2CyPr	H	-N=CH-S-	A
207	NH	-CH2CyPr	H	—/ OH	H	A
208	NH	-CH(CH3)2	H	-N0OH	H	A
209	NH	CyBu	H	-N(COCH3)-CH2-CH2-	A
210	NH	—(Ch2)2--so2nh2	H	-N(CH3)COCH3	H	A
211	NH	CyBu	H	-COOCH(CH3)2	H	I
212	NH	CyBu	H	~\>=0 CHj/ CHj	H	A
213	NH	CyPr	H	ch/ ch3	H	A
214	NH	-CH(CH3)2	H	-N(CH3)COCH2CH3	H	A
215	NH	-(CH2)2CH3	H	-N(CH,)COCH2CHj	H	A
216	NH	CyPr	H		H	A
217	NH	CyPr	H	-NHCOOCHj	H	A
218	NH	-C(CH3)3	H	— oz	H	A
219	NH	CyBu	H	—r/ \ch,ch,,	H	B
220	NH	CyBu	H	-N(CH,)COCH3	H	A
221	NH	CyPe	H	/— COOC(CH3)3 —N\__	H	A

Príprava príkladov uvedených pred týmto sa ďalej opisuje podrobnejšie:

Použité skratky majú nasledujúce významy:

NMP : íV-metylpyrolidón DCM : dichlórmetán

THF : tetrahydrofurán

PyBOP: benzotriazol-l-yloxy-/rá-pyrolidino-fosfónium hexafluorofosfát

DMAP : 7V,TV-dimetyl-4-aminopyridín

DMF : dimetylformamid

HPLC : vysokotlaková kvapalinová chromatografia TLC : chromatografia na tenkej vrstve

Príklad 5

a) Cyklopropylamín (6,65 g, 0,116M) a ,V,/V-diizopropyletylamín (20,8 ml, 0,116M) sa pridá k suspenzii 2,6-dichlórpurínu (20 g, 0,106M) v n-butanole (200 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri 60 °C. Zmes sa ochladí a zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa n-butanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 6-cyklopropylamino-2-chlórpurín, ES+ (M+l) 209,5,1.1. 249,7 °C rozkl.

b) Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlórpurinu (0,535 g, 2,5 mmol) a 4-morfolinoanilínu (0,683 g, 3,8 mmol) v NMP (2,5 ml) sa mieša pri 130 °C. Len čo sa pevný podiel rozpustí, pridá sa Λ/Λ'-diizopropyletylamín (0,65 ml,

3.8 mmol) a reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 130°C. Zmes sa ochladí a rozdelí medzi etylacetát a vodu. Fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 100 ml). Spojené organické podiely sa odparia a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (4 % metanol : DCM). Produkt sa izoluje ako hnedá pevná látka, ktorá sa vysuší vo vákuu, ES+(M+1) 352; t. t. 201,9 - 203,7 °C.

Príklad 6

a) Cyklobutylamín (20 g, 0,28M) a yV.ŤV-diizopropyletylamín (50,4 ml, 0,28M) sa pridá k suspenzii 2,6-dichlórpurínu (48,4 g, 0,25M) v n-butanole (480 ml). Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote 60 °C. Zmes sa ochladí a zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa zi-butanolom a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 6-cyklobutylamino-2-chlórpurín, ES+ (M-l) 222,5; 1.1. 237,8 °C rozkl..

b) Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlórpurinu (100 mg, 0,447 mmol), 4-amino-/V-metylacetanilidu (220 mg, 1,34 mmol) v NMP (1 ml) sa mieša v atmosfére argónu pri teplote 145 °C. Po 7 hodinách sa rozpúšťadlo odparí, odparok sa suspenduje v metanole a suspenzia sa podrobí ultrazvuku počas 3 minút. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje studeným metanolom a vysuší vo vákuu, ES-(M-l) 350; t. t. 314-318°C.

Príklad 19

Roztok 6-cyklopropylamino-2-chlórpurínu (5a) (0,209 g, I mmol) a metyl 4-aminobenzoátu (0,377 g, 2,5 mmol) v NMP (2 ml) sa mieša 16 hodín pri teplote 130 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou a pridaním 4N hydroxidu sodného sa pH upraví na hodnotu 14. Roztok sa extrahuje etylacetátom (4 x 100 ml). Spojené organické podiely sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia sa. Odparok sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa bezfarebný' olej, ES+ (M+l) 325,3.

Príklad 34

a) K miešanému éterickénu roztoku A-metylcyklopropylamínu (50 ml), sa pridá 2,6-dichlórpurín (1,3 g,

6.8 mmol). Po 15 minútach sa pridá n-butanol (3 ml) a suspenzia sa podrobí ultrazvuku pri 40 °C počas 1 hodiny. Pridá sa ďalší alikvotný podiel n-butanolu a v ultrasonikácii sa pokračuje počas ďalších 2,5 hodiny, potom sa zmes mieša 16 hodín pri teplote miestnosti. Zra zenina sa odfiltruje, premyje sa zmesou éteru a metanolu a produkt sa vysuší vo vákuu pri 115 °C. Získa sa tak 6-.V-metylcyklopropylamino-2-chlórpurín, ES+ (M+l) 223,5; 1.1. 234-235 °C rozkl..

b) K horúcemu roztoku 6-ŤV-metylcyklopropylamino-2-chlórpurínu (0,2 g, 0,89 mmol) v NMP (1,7 ml), sa pridá Λ''-aminoindazol (0,26 g, 1,96 mmol) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (7,7 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 107 °C, počas 20 hodín a potom sa ďalej mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozmieša s metanolom. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje sa metanolom a vysuší sa vo vákuu pri teplote 100 °C. Látka sa ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu akryštalizuje sa z metanolu, ES+ (M+l) 321,3; t. t. 289 - 292 °C.

Príklad 75

a) Roztok 6-cyklobutylamino-2-chlórpurínu (6a) (5 g, 22,35 mmol) a anilínu (6,1 ml, 67 mmol) v NMP (25 ml) sa zohrieva 6 hodín na 150 °C, potom sa nechá vychladnúť. Státím 16 hodín pri teplote miestnosti sa vylúčia kryštály, ktoré sa odfiltrujú, premyjú sa dioxánom (50 ml) a vysušia sa. Získa sa 6-cyklobutylamino-2-anilinopurin; ES+ (M+l) 280,86; t.t. 312-314°C.

b) 6-Cyklobutylamino-2-anilinopurín (200 mg, 0,631 mmol) sa opatrne pridá ku kyseline chlórsulfónovej (2 ml). Roztok sa mieša 2 hodiny pri 50 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes prikvapne do zmesi ľadu a vody (20 ml). Zrazenina sa odfiltruje a premyje studenou vodou (5 ml). Získaný pevný podiel, 6-cyklobutylamino-2-(4-chlórsulfonylanilino)purínu sa rozpustí v NMP (2 ml).

c) KIM roztoku metylamínu vetanle (1 ml), sa pridá 400 μΐ roztoku 6-cyklobutylamino-2-(4-chlórsulfonylanilinojpurínu v NMP. Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odstráni a odparok sa čistí preparatívnou HPLC, ES+ (M+l) 374,4.

Príklad 79

a) K suspenzii 2,6-dichlórpurínu (2 g, 10,6 mmol) v n-buta- nole (3 ml), sa pridá etylamín (2M v THF) (15 ml). Roztok sa mieša 2,5 hodiny pri 84 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa mieša ďalšie 2 hodiny. Vzniknutá zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa n-butanolom, metanolom a etylacetátom. Pevný podiel sa suší vo vákuu pri teplote 70 °C, počas 16 hodín a získa sa 6-etylamino-2-chlórpurin; ES+(M+1) 197,5, 198,2;

1.1. 237 - 239 “C.

b) Roztok 6-etylamino-2-chlórpurínu (200 mg, 1 mmol), a metyl-4-aminobenzoátu (382 mg, 2,5 mmol) v NMP (0,77 ml) sa mieša v argónovej atmosfére pri teplote 123 °C. Po 22 hodinách sa rozpúšťadlo odparí, odparok sa suspenduje v metanole a suspenzia sa podrobí ultrazvuku počas 3 minút. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje sa studeným metanolom a vysuší sa vo vákuu, potom sa čisti chromatografiou na stĺpci silikagélu. Produkt sa kryštalizuje z metanolu a získa sa 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoátjpurín; ES+ (M+l) 312,84; 1.1. 229 - 230 °C.

c) K suspenzii 6-ctylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purínu (0,7 g, 2 mmol) v zmesi THF/voda (1 : 1), (55 ml), sa pridá roztok monohydrátu hydroxidu lítneho (1,1 g, 26 mmol) vo vode (17 ml). Reakčná zmes sa mieša 48 hodín pri teplote 55 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa podrobí ultrazvuku vo vode. Pevný podiel sa odfiltruje, filtrát sa neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu pri 75 °C. Získa sa produkt ES+ (M+l) 398,71; 1.1. 301 - 303 °C rozkl.

Príklad 80

K roztoku 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purinu (79c) (50mg, 0,1493 mmol) vDMF (I ml), miešanému pri 45 °C, sa pridá DMAP (20 mg) a 2M etylamín v THF (0,5 ml). Reakčná zmes sa ochladí na 25 °C a pridá sa PyBOP (78 mg). Zmes sa mieša 20 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odparí. Odparok sa suspenduje vo vode a sa podrobí ultrazvuku 2 minúty. Reakčná zmes sa okyslí na pH 4 pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej. Produkt sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Produkt sa môže ďalej čistiť preparatívnou TLC a získa sa kryštalická pevná látka, ES+(M+1) 325; t. t. 295 °C rozkl.

Príklad 89

Zmes 10 ml suspenzie 6-etylammo-2-(metyl-4-aminobenzoylchloridjpurínu v benzéne, pripravená v príklade 94a a dimetylamínu (33 % roztok v metanole) (2 ml) sa podrobí ultrazvuku počas 40 minút a potom sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a odparok sa suspenduje vo vode. Voda sa dekantuje a olejovitý zvyšok sa čistí preparatívnou HPLC. Produkt kryštalizuje z horúceho metanolu a suší sa vo vákuu pri 70 °C, ES+ (M+l) 325,64,1.1. 262 - 264 °C rozkl.

Príklad 94

a) Suspenzia 6-ctylamino-2-(metyl-4-aminobenzoát)purínu (79c) (150 mg, 0,502 mmol) v tionylchloride (12 ml) sa mieša prebublávaním argónom pri teplote miestnosti počas 16 hodín. Potom sa pridá ďalší podiel tionylchloridu (5 ml) a reakcia pokračuje ďalších 20 hodín. Odparok, 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoylchlorid)purín, sa suspenduje v benzéne (20 ml).

b) K 10 ml suspenzie 6-etylamino-2-(metyl-4-aminobenzoylchloridjpurínu v benzéne sa pridá izopropanol (1,5 ml) a trietylamín (0,2 ml). Zmes sa podrobí ultrazvuku 30 minút a potom sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a odparok sa zohreje s vodou. Vzniknutá kryštalická pevná látka sa izoluje filtráciou a ďalej sa čistí preparatívnou HPLC. Získa sa bezfarebná pevná látka, ES- (M-l) 340.

Príklad 96

a) Kovový sodík (1,53 g, 0.067M) sa rozpustí v zmesi cyklobutanolu (8 g, 0,1 IM) a bezvodého THF (20 ml), v atmosfére dusíka pri teplote 90 °C, počas 4 hodín. Zmes sa potom ochladí na 0 °C a pridá sa 2,6-dichlórpurín (4,39 g, 0,024M). Reakčná zmes sa mieša 0,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pridá ľadová kyselina octová (10 ml) a voda (30 ml). Zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa vo forme bezfarebnej pevnej látky 6-cyklobutyléter-2-chlórpurín, ES+ (M+l) 224,74; 1.1. 247,6 - 249,7 °C rozkl.

b) K suspenzii 6-cyklobutyléter-2-ch)órpurinu (0,22 g, 0,98 mmol) vNMP (2 ml), sa pridá triflát strieborný (0,252 g, 0,98 mmol). Zmes sa zohrieva na 120 °C, kým sa docieli rozpustenie. K tomuto roztoku sa pridá 4-amino-V-metyl-acetanilid (0,402 g, 2,4 mol) a reakčná zmes sa mieša pri 120 °C, počas 16 hodín. Po ochladení sa pridá voda (10 ml) a etylacetát (20 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické fázy sa premyjú vodou (30 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml) a vysušia sa síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa odparok ďalej čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu, ES+ (M+l) 352,72.

Príklad 131

a) K roztoku etanetiolu (0,93 ml, 12,5 mmol) v bezvodom THF (8 ml) sa pridá hydrid sodný (0,48 g, 12,5 mmol). Akonáhle skončí uvoľňovanie plynu, pridá sa 2,6-dichlórpurín (0,945 g, 5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka počas 1,5 hodiny, potom sa 2 hodiny zohrieva do varu pod spätným chladičom. Zmes sa ochladí, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu. Získa sa 6-etánmerkapto-2-chlórpurín, ES+(M+1) 215,3 217,2; t. t. 262-263 °C.

b) Roztok 6-etánmerkapto-2-chlórpurínu (107 mg, 0,5 mmol) a4-amino-A-metylacetanilidu (246 mg, 1,5 mmol) v NMP (0,5 ml), sa zohrieva 17 hodín na 140 °C. Ochladená reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa, vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Odparok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu a získa sa bezfarebný kryštalický produkt, ES+ (M+l) 342,76/343,46; 1.1. 219 - 220 ^CC.

Príklad 220

Produkt z príkladu 6 (500 mg, 1,42 mmol) sa suspenduje v zmesi dichlórmetánu (5 ml) a vody (5 ml). Pridaním vodného 4N hydroxidu sodného sa upraví pH vodnej fázy na hodnotu 10. Organická fáza sa vyleje a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Odparením rozpúšťadla sa získa pevná látka, ktorá sa rozmieša v dichlórmetáne, prefiltruje sa a vysuší. Získa sa bezfarebná pevná látka, HPLC retenčný čas 2,669 min (Hewlett Packard Chemstation at λ= 254 nm, Phenomenex Luna C8 50 mm x 0,2 mm stĺpec, veľkosť pórov 3 pm, pri 50 °C; A - citrát-fosfátový pufer pH 3; B = acetonitril; gradient 0 až 95 % B za 3 minúty pri rýchlosti 0,7 ml/min.

Ostatné príklady sa uskutočnia analogicky podľa zodpovedajúcich detailov uvedených v tabuľke pred týmto a s použitím syntetických metód (A až J) uvedených taktiež v tabuľke pred týmto.

Charakteristické hmotnostno-spektrometrické dáta a teploty topenia zlúčenín uvedené pred týmto v príkladoch, spolu s detailnými údajmi o kyseline tvoriacej soľ, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Pr.	Kyselina	ES+/ES-	T. t.°C	Pr.	Kyselina	ES-/ES-	T. t.°C
1	HCI	MH+307	302-305	2	-	MH+307	315-317
3		MH+382	-	4	-	MH+295,4	329-330
5		MH+352	201,9-203,7	6	HCI	MH-350	314-318
7		MH+32Í	289-291	8	-	MH+321	322-324
9		MH-350	231,8-232,5	10	-	MH+325,6	300-302
11	HCI	MH+352	198,7-199,8	12	HCI	MH+320,7	380 rozkl.
13	-	MH+327,6	-	14	-	M-H320,5	265-271

Pr.	Kyselina	ES+/ES-	T. t.°C	Pr.	Kyselina	ES+/ES-	T. t.°C
15	-	MH+323,2	198-220 rozkl.	16	-	MH+321,3	319-321
17	-	MH+352,2	305-308	18	-	MH-320,3	248 rozkl.
19	-	MH+325,3	164,5-169,1	20	-	MH-364	124,3-128,5
21	HCI	MH+335,0	350-355	22		MH+321,2	182-185
23	-	MH+396	182-185	24	HCI	MH+307	292-296
25	-	MH+320,7	292-296	26	-	MH+339	105,5-110,3
27	HCI	MH+267,2 M-H265,l	253-254	28	HCI	MH+340	303-305
29	-	MH+353	161,9-162,6	30	HCI	MH+353	216,8-219,4
31	HCI	MH+342	287-289	32	HCI	MH+356	302-305
33	HCI	M-H336	316-319	34		MH+321,3	289-292
35	-	MH+3 52,4	280-282	36		MH+366,2	271-273
37	-	MH+353	161,9-162,6	38		MH+353	216,8-219,4
39	HCI	MH+460	297-299	40		MH+325,6	314-317
41	-	MH+297,1	-	42		M-H307,9	214-216
43	HCI	-	337-339	44		MH+327,2	-
45	HCI	MH+346,2	250-300	46		MH+396
47	-	MH+339,67	225-228	48	HCI	MH+325	280 rozkl.
49	-	MH+367	193,2-195,0	50		MH+3 94	148-150
51	HCI	MH+310,7	307-310	52		MH+339	189,6-192,4
53	HCI	MH+298,8	304-307	54	HCI	MH+357,3	251-252
55	-	MH+324,7	127-130	56	-	MH+353	113,2-115,7
57	HCI	MH+325	284-286	58	HCI	M-H337	290 rozkl.
59	-	M-H406	136,3-138,4	60	HCI	M-H469,4	245-251
61	HCI	MH+325	350 rozkl.	62	-	MH+399,8
63	-	MH+403,1	179-183	64	-	MH+464	-
65	HCI	MH+281	-	66	-	M-H379,98	225-230
67	HCI	MH+212,2	294-297	68	-	MH+410,07	253-255
69	HCI	MH+378,8	231-233	70	HCI	MH+340,17	317-321
71	HCI	MH+326,2	318-322	72	-	MH+396,14	240-241
73	-	MH+312,71	229-230	74	CF3CO2H	MH+360,4	-
75	CFjCOjH	MH+374,4	-	76	cf3co2h	MH+388,4	-
77	CF3CO2H	MH+430.4	-	78	cf3co2h	MH+418,4
79		MH+398,71	301-303	80		MH+325	295 rozkl.
81		M-H322	227,6-229,3	82		M-H322	228,9-230,2
83		M-H336	214,3-216,7	84		MH+339,7	291 rozkl.
85		MH+353,67	307 rozkl.	86		MH+353,62	286 rozkl.
87		MH+367,84	295 rozkl.	88		MH+3 77,61	258-261 rozkl.
89	cf3co2h	MH+325,64	262-264 rozkl.	90	HCI	MH+365,74	295-298
91		MH-449	226,7-228,4	92		MH-309	278,2-280.1
93		MH-323	-	94	CF3CO2H	M-H340
95		MH+365,78	243-245	96		MH+352,72
97		MH+339,68		98		MH+366,80
99		MH+326,80		100		MH+313,75
101		MH+340,51		102		MH-363
103		MH-391		104		MH-405
105		MH-405		106		MH-463
107		MH+387,83	257 rozkl.	108		MH+415,64	263 rozkl.
109		MH+415,69	278 rozkl.	110		MH+403,66	242 rozkl.
111		MH+431,79	231 rozkl.	112		MH+427,76	255 rozkl.
113	cf3co2h	MH+442,69	250 rozkl.	114		MH+431,57	240 rozkl.
115		MH+473,67	237 rozkl.	116		MH+333,59	267 rozkl.
117		MH+347,53	260 rozkl.	118		MH+361,78	231 rozkl.
119		MH+403,72	252 rozkl.	120		MH+416,69	246 rozkl.
121		MH+280,86	312-314	122		MH+254,69	305-306
123		MH+280,76	304-306	124		MH+379,56	212-214 rozkl.
125		MH+312,5	>250	126		M-1338,5	243-244
127		MH+368,1	227-229	128		MH+341,5	163-165
129		MH-391	-	130		MH-337	256,4-257,6
131		MH+342,76/ 343,46	219-220	132		MH-377	-
133		MH-363	-	134		MH-377
135		MH+451	-	136		MH+465	-
137		MH+330,5	196-199	138		MH+354,5	273-274
139		MH+371,5	138-140	140		MH+344,4	224-226
141		MH+393,7	327-332	142	HCI	MH+373,35	348-351
143		MH+414,2	-	144	HCI	MH+343,26	380-388
145		MH+403,3	331-334	146	-	MH+453,1	-

Pr. Kyselina	ES+/ES-	T. t.°C	Pr. Kyselina	ES+/ES-	T. t.°C
147 -	MH+406,3	-	148 -	MH+460,1	-
149 -	MH+445,3	-	150 -	MH+499,1	-
151	MH+436,8	-	152 -	MH+403,3	179-183

Pr.	Kyselina	Metóda	M+/M-	T. t.°C
153		AP+	MH+ 357,5	115-116
154		AP+	MH+312,8	222-224
155		ES+	MH+ 350	168,4-169,2
156		AP+	MH+ 306,5	254-256
157		ES+	MH+ 408	>300
158		ES+	MH+ 380	248,8-250,9
159		ES+	MH+ 366	244,4-245,2
160		AP+	MH+ 324,4	-
161		AP+	MH+ 338,4	-
162		AP+	MH+ 340,5	-
163		AP+	MH+ 325,5	-
164		ES+	MH+ 422,79	162-165
165		ES+	MH+351,85	-
166		ES+	MH+ 365,76	-
167		ES+	MH+ 436,88	-
168		TOF ES+	MH- 368,2	-
169		TOF ES+	MH- 382,2	-
170		TOF ES+	MH+ 354,2	-
171		TOF ES+	MH+ 366,2	-
172		TOF ES+	MH+ 352,8	-
173		TOF ES+	MH+340,14	-
174		TOF ES+	MH+ 326,7	-
175		TOF ES+	MH+ 326,8	-
176	CFjCOOH	TOF ES+	MH+ 347,78	264-267
177	CFjCOOH	ES+	MH+ 402,19	242-243
178	CFjCOOH	ES+	MH+ 389,82	248-250
179	CFjCOOH	ES+	MH+ 401,89	250-252
180	CFjCOOH	ES+	MH+ 408,79	143-144 rozkl.
181	CFjCOOH	ES+	MH+ 436,86	146-148 rozkl.
182	-	TOF ES+	MH+ 366	-
183	-	TOF ES+	MH- 354	-
184	-	TOF ES+	MH+ 366	-
185	-	TOF ES+	MH+380	-
186	CFjCOOH	AP+	MH+ 404,5	267-268
187	-	TOF ES+	MH+ 408	-
188	CFjCOOH	AP-	M- 376,4	261-262
189	-	TOF ES+	MH+354	-
190	CFjCOOH	AP+	MH+416,3	245-247
191	-	TOF ES+	MH+ 382	-
192	CFjCOOH	AP+	MH+ 390,3	259-260
193	CFjCOOH	ES+	MH+376,14	267-268
194	CFjCOOH	ES+	MH+ 388,11	249-252
195	-	TOF ES+	MH+ 408,99	-
196	CFjCOOH	ES+	MH+ 375,74	245-246
197	CFjCOOH	ES+	MH+352,78	-
198	CFjCOOH	TOF ES+	MH+283,11	>280
199	-	TOF ES+	MH+341,22	-
200	-	TOF ES+	MH+ 337,17	-
201	-	TOF ES+	MH+ 339,16	-
202	-	TOF ES+	MH+351,19	-
203	CFjCOOH	TOF ES+	MH+339,12	-
204	CFjCOOH	TOF ES+	MH+418,11	-
205		TOF ES+	MH+368,15	-
206		TOF ES+	MH+ 338,07	-
207		TOF ES+	MH+ 380,19	-
208		TOF ES+	MH+ 368,18	-
209		AP+	MH+ 364,5	-
210	CFjCOOH	TOF ES+-	MH+ 481,03	242-243
211	CFjCOOH	ES+	MH+ 366,9	258-259
212	CFjCOOH	ES+	MH+378	>285

Pr.	Kyselina	Metóda	M+/M-	T. t.°C
213	CF3COOH	ES+	MH+ 363,8	-
214	CF3COOH	TOF ES+	MH+ 354,8	103,5-105,8
215	CF3COOH	-	-	129,3-131,4
216	HCI	ES+	MH+ 349,9	280-283
217	-	-	-	-
218	-		-	-
219	CF3COOH	ES+	MH+ 392,93	184-186 rozkl.
220	-
221	-	TOF ES+	MH+ 479,22

Claims (11)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát purínu všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom X je atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupina NR⁵, R¹ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 10 atómov uhlíka, benzocykloalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 10 atómov uhlíka, cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v cykloalkylovej časti 3 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo arylalkylová skupina obsahujúca v arylovej časti 6 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, ktoré prípadne môžu byť substituované hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 10 atómov uhlíka, karboxylovou skupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo, ak X je skupina NR⁵, môže R¹ byť alternatívne monovalentná heterocyklická skupina obsahujúca do 20 atómov uhlíka a 1 až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm dusíka, kyslíka a síry alebo skupina všeobecného vzorca (II)

   R⁶ v ktorom R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, atómy halogénu, alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, halogénalkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, karboxylové skupiny, alkoxykarbonylové skupiny obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, karboxyalkylové skupiny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxykarbonylalkylové skupiny obsahujúce v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, skupiny -NjR’jR¹⁰, skupiny -SO2N(R^H)R¹², skupiny -alkylén-SOjNÍR'^R¹² s I až 4 atómami uhlíka v alkylénovej skupine alebo skupiny -CON(R¹³)R¹⁴ alebo, ak dva zo substituentov R², R³ a R⁴, alebo dva zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸, sú pripojené na susedné atómy uhlíka naznačených benzénových kruhov, znamenajú, spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené, karbocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva alebo tri atómy predstavujú heteroatóm vybraný zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry,

   R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka,

   R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka a R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka alebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alebo R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka alebo síry.

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka a R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, hydroxyalkylová skupina obsahujúca 1 až 10 atómov uhlíka, alkoxyalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alebo R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, znamenajú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov v kruhu, kde jeden alebo dva heteroatómy sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, kyslíka a síry, a

   R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, s výnimkou 2-(p-n-butylanilino)-6-metoxypurínu, 2-íp n-butylanilino)-6-(metyltio)purínu, 2,6-di(fenylamino)purínu, 2,6-di-(p-tolylamino)purínu, a 2-(p-tolylamino)-6-(fenylaminojpurínu.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca (III) vo voľnej forme alebo vo forme soli, v ktorom

   R¹ má význam definovaný v nároku 1 a ak je skupinou všeobecného vzorca (II), má táto význam všeobecného vzorca (IV) (IV) a R², R³, R⁴, R⁶, R⁷ a R⁸ majú význam uvedený v nároku 1.
3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2 všeobecného vzorca (I) alebo (III), v ktorých

   R¹ je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkylalkylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R¹ je heterocyklický zvyšok s 5 alebo 6 atómami a jedným alebo dvoma atómami dusíka alebo jedným atómom dusíka a jedným atómom kyslíka v kruhu, ktorý je prípadne substituovaný na dusíkovom atóme v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo

   R¹ je skupina všeobecného vzorca (II) alebo všeobecného vzorca IV respektíve, v ktorých jeden zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R^,i)R¹², skupina -alkylén-SO2N(R¹¹)R¹² s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON(R¹³)R¹⁴ alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómami uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, skupiny -N(R⁹)R¹⁰, -SOjN(Rⁱⁱ)R¹², skupina -alkylén-SO₂N(R)R¹² s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON(R^I3)R¹⁴ alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu, a spolu s týmito susednými atómami uhlíka znamenajú karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo monocyklickú heterocyklickú skupinu s 5 alebo 10 atómami v kruhu a jedným alebo dvoma atómami vybranými z dusíka, kyslíka a síry,

   R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka a

   R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, alebo

   R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu,

   R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka a

   R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka v alkoxylovej a alkylovej časti, alebo

   R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a

   R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka.
4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2 všeobecného vzorca (I) alebo (III), v ktorých

   X je skupina NR⁵,

   R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, benzocykloalkylová skupina s 5 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo cykloalkyl-alkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktoré sú prípadne substituované hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alebo R¹ je heterocyklický zvyšok s 5 alebo 6 atómami v kruhu ajedným alebo dvoma atómami dusíka v kruhu alebo jedným atómom dusíka ajedným atómom kyslíka v kruhu a ktorý je prípadne substituovaný na atóme dusíka v kruhu alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, hydroxyalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R¹ je skupina všeobecného vzorca (IV), kde jeden zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, a (i) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú od seba nezávisle atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (ii) druhý zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ je skupina -N(R⁹)R¹⁰, -SO₂N(R)R¹², alebo skupina -CON(R¹³)R¹⁴, alebo (iii) druhý a tretí zo substituentov R⁶, R⁷ a R⁸ sú pripojené na susedné atómy uhlíka uvedeného benzénového kruhu a spolu s týmito susednými atómami uhlíka tvoria karbocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu alebo heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, pričom jeden alebo obidva sú atómy dusíka, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a (a) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka, alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo (b) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karboxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, skupina -N(R⁹)R¹⁰, skupina -SO2N(R¹¹)R¹², skupina -alkylén-SO2N(R^ll)R¹² s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo skupina -CON(R^I3)R¹⁴ alebo (c) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uhlíka v uvedenom benzénovom kruhu a tvoria tak spolu s uvedenými susednými atómami uhlíka heterocyklickú skupinu s 5 až 10 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú heteroatómy, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry,

   R⁵ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka,

   R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a

   R¹⁰ je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo skupina -COR¹⁵ kde R¹⁵je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, halogénalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

   R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, ktorá obsahuje jeden alebo dva atómy dusíka v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, R¹¹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a

   R¹² je atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 4 atómami uh líka, bydroxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo alkoxykarbonyl-alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a alkylovej časti, alebo

   R¹¹ a R¹² spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu a ktorá obsahuje jeden alebo dva dusíkové atómy v kruhu vrátane alebo jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka v kruhu, a

   R¹³ a R¹⁴ sú od seba nezávislé atómy vodíka alebo alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2 všeobecného vzorca (I) alebo (III), v ktorých X je atóm kyslíka, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka, jeden zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka, a buď (i) druhý zo substituentov R², R³ a R⁴ je atóm vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, v ktorej R⁹ aR^w spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 až 6 atómami v kruhu vrátane dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu, alebo (ii) druhý a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ sú pripojené na susedné atómy uvedeného benzénového kruhu a spolu s atómami uhlíka, ku ktorým sú pripojené tvoria heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka.
6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo nároku 2 všeobecného vzorca (I) alebo (III), v ktorých

   X je atóm síry, R¹ je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, dva zo substituentov R², R³ a R⁴ sú atómy vodíka a tretí zo substituentov R², R³ a R⁴ je karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo skupina -N(R⁹)R¹⁰, kde R⁹ je atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka a R¹⁰ je skupina -COR¹⁵, kde R¹⁵ je alkylová skupina, alebo R⁹ a R¹⁰ tvoria spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené heterocyklickú skupinu s 5 alebo 6 atómami v kruhu, vrátane jedného alebo dvoch atómov dusíka v kruhu alebo jedného atómu dusíka v kruhu a jedného atómu kyslíka v kruhu.
7. 7. Zlúčenina všeobecného vzorca (111) vo voľnej forme alebo vo forme farmaceutický použiteľnej soli, v ktorom (i) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -NHCOOC(CH₃)₃, alebo (ii) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je morfolínová skupina, alebo (iii) X je skupina NH, R¹ je cykiobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-zwc-butoxykarbonyl-l-piperazinylová skupina, alebo (iv) X je skupina NH, R¹ je cykiobutylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N(CH₃)COCH₃, alebo (v) X je skupina NH, R¹ je izopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -SO₂N(CH₃)₂, alebo (vi) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylovú skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-acetyl-l-pipcrazinylová skupina, alebo (vii) X je skupina NH, R¹ je terc-butylová skupina, R² je atóm vodíka a R³ a R⁴ spolu tvoria skupinu -CHj-O-CO-, alebo (viii) X je atóm kyslíka, R¹ je cykiobutylová skupina, R a R⁴ sú atómy vodíka, a R³ je -N(CH₃)COCH₃, alebo (ix) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je 4-metyl-l-piperazinylová skupina, alebo (x) X je skupina NH, R¹ je íerc-butylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N(CH₃)COCH₃, alebo (xi) X je skupina NH, R¹ je izopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N(CH₂CH₃)COCH₃, alebo (xii) X je skupina NH, R¹ je cyklopropylová skupina, R² a R⁴ sú atómy vodíka a R³ je skupina -N(CH₃)COCH₂CH₃
8. 8. Zlúčenina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov na použitie ako liečivo.
9. 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8 spolu s farmaceutický použiteľným riedidlom alebo nosičom.
10. 10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov I až 8 na prípravu liečiva na liečenie zápalových alebo obštrukčných chorôb dýchacích ciest.
11. 11. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca 1 a ich solí, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa (A) nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI) mov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka tak, ako sú uvedené, alebo (C) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je alkoxykarbonylovú skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka alebo alkoxykarbonylalkylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, sa vhodným spôsobom esterifikujc zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, alebo (D) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je skupina vzorca -SO₂N(R^1I)R¹², ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom vnesie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), (VII), v ktorom R¹ má význam definovaný pred týmto, R²a, R³a a R⁴a majú význam definovaný pred týmto pre R², R³ a R⁴ s tou výnimkou, že aspoň jeden z týchto substituentov je skupina vzorca -SO2- Hal, kde Hal je atóm halogénu, alebo (E) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je skupina vzorca -CON(R^I3)R¹⁴, ako bolo definované pred týmto, sa vhodným spôsobom zavedie amínová skupina do zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina, a prípadne sa prevedie vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (I) v chránenej forme na zodpovedajúcu zlúčeninu v nechránenej forme a izoluje sa vzniknutá zlúčenina vo voľnej forme alebo vo forme soli.

    Koniec dokumentu v ktorých X, R¹, R², R³ a R⁴ majú význam definovaný pred týmto a Y je odstupujúca skupina, voľná funkčná skupina v zlúčeninách vzorcov (V) a (VI, okrem tých, ktoré sa zúčastnia reakcie, je v prípade potreby chránená odštiepiteľnou chrániacou skupinou, alebo (B) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ alebo R⁴ je karboxylová skupina alebo karboxyalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 10 atómov uhlíka, sa štiepi zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R², R³ a R⁴ je alkoxykarbonylová skupina obsahujúca v alkoxylovej časti 1 až 10 ató-