MXPA02001102A

MXPA02001102A - Derivados de purina inhibidores de la cinasa de proteina tirosina syk.

Info

Publication number: MXPA02001102A
Application number: MXPA02001102A
Authority: MX
Inventors: Stephen Paul Collingwood
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2000-07-28
Publication date: 2002-08-20
Also published as: ZA200200783B; IL147455A0; TR200200234T2; BR0012888A; KR100485289B1; NO20020467D0; WO2001009134A1; NZ516667A; GB9918035D0; CA2379560C; DE60005684D1; SK1262002A3; TWI255268B; HUP0201935A2; NO20020467L; CA2379560A1; EP1200435A1; CO5180626A1; EP1200435B1; PT1200435E

Abstract

Compuestos de la formula (I) (Ver Formula), en forma libre o de sal, en donde X, R1, R2, R3, y R4 son como se definen en la especificacion, su preparacion, y su uso como productos farmaceuticos, en particular para el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.

Description

DERIVADOS DE PURINA INHIBIDORES DE LA CINASA DE PROTEINA TIROSINA SYK Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. De una manera más particular, la presente invención se refiere a: (a) compuestos de la fórmula: en forma libre o de sal, en donde: X es un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NR5, R1 es un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, ben-zocicloalquilo, cicloalquilalquilo, o aralquilo, que opcionalmente puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxilo, carboxi-lo, o alcoxicarbonilo, o, cuando X es NR5 , R1 puede ser de una manera alternativa un grupo heterociclilo, o un grupo de la fórmula : R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, -N(R9)R10, -S02N(R?:L)R12, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-S02N (R11) R1 , ó -CON(R13)R14, o, cuando dos de R , R3, y R4, o dos de R6 , R7, y R8 están unidos a átomos de carbono adyacentes sobre los anillos de benceno indicados, denotan, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos, ó tres son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R5 es hidrógeno o alquilo, R9 es hidrógeno o alquilo, y R10 es hidrógeno, alqui-lo, o -COR15, en donde R15 es alquilo, haloalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, o alcoxicarbonilalquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales, uno o dos son heteroáto-mos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R11 es hidrógeno o alquilo, y R12 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, o alcoxicarbonilalquilo, ó R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; particularmente a compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse co- mo productos farmacéuticos; y (b) compuestos de la fórmula I como se definen anteriormente en la presente, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de condiciones mediadas por cinasa syk. En la fórmula I, R9, R10, R11, R12, R13, ó R14 en R2, R3, ó R4, pueden ser iguales que, o pueden diferir de, el grupo respectivo en R6, R7, ó R8. En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I como se definen anteriormente en la presente, en forma libre o de sal, con la excepción de 2- (p-n-butilanilino) -6-metoxipurina, 2- (p-n-butilanilino) -6- (tiometil) purina, 2, 6-di (fenilamino) purina, 2, 6-di (p-tolilamino) purina, y 2- (p-tolilamino) -6- (fenilamino) purina . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I como se definen anteriormente en la presente, en forma libre o de sal, con la excepción de los compuestos de la fórmula I en donde (i) X es oxígeno o azufre, R1 es alquilo, dos de R2, R3, y R4 son hidrógeno, y uno de R2, R3, y R4 es alquilo, y (ii) X es NH, R1 es un grupo de la fórmula II, en donde dos de R6, R7 y R8 son hidrógeno, y el que resta es hidrógeno o alquilo, uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno, y los dos restantes son cada uno hidrógeno o alquilo. En un aspecto adicional, la presente invención pro-porciona un compuesto de la fórmula I como se describió anteriormente en la presente, en forma libre o de sal, en donde: (a) X es NR5, y R1, R2, R3, R4 , y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con la condición de que, cuando R1 es un grupo de la fórmula II, R6, R7, y R8 son cada uno independientemente halógeno, haloalquilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalqui-lo, -N(R9)R10, -S02N(R1:L)R12, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-SOsN R11) R12, ó -CON(R13)R14, ó, cuando dos de R6, R7, y R8 están unidos a átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de benceno indicado, denotan, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos, ó tres son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, o uno ó dos de R6 , R7, y R8 son hidrógeno; o (b) X es oxígeno o azufre, y R1, R2, R3, y R4 son como se definen anteriormente en la presente, con la condición de que, cuando R1 es alquilo, R2, R3, y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alcoxilo, carboxilo, alcoxi-carbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, -N(R9)R10, i_ ... A, i.. L *.*~l. ... .,....., -S02N(R11)R12, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-S02N (R11) R12 , ó -CON(R13)R14, ó, cuando dos de R2, R3, y R4 están unidos a átomos de carbono adyacentes sobre los anillos de benceno indicados, denotan, junto con los átomos de carbono con los que es-ten unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos, ó tres son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los términos utilizados en esta memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Alquilo" denota alquilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo de cadena recta o ramificada, hexilo de cadena recta o ramificada, heptilo de cadena recta o ramificada, nonilo de cadena recta o ramificada, o decilo de cadena recta o ramificada. De preferencia alquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxilo" denota alcoxilo de cadena recta o ramifi-cada, y puede ser, por ejemplo, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopro-poxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, bu-toxilo terciario, o pentoxilo, hexiloxilo, heptiloxilo, octi-loxilo, noniloxilo, o deciloxilo de cadena recta o ramificada. De preferencia alcoxilo es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono.

"Alquenilo" significa alquenilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, o pentenilo, hexenilo, heptenilo, octe-nilo, nonenilo, o decenilo de cadena recta o ramificada. El alquenilo preferido es alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo" significa cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono que tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ci-clopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o cicioheptilo, cualquiera de los cuales pueden estar sustituido por uno, dos o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente grupos metilo. De preferencia, cicloalquilo es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono . "Benzocicloalquilo" significa cicloalquilo, por ejemplo uno de los grupos cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, unidos en dos átomos de carbono adyacentes a un anillo de benceno. De preferencia, benzocicloalquilo es benzocicloalquilo de 5 a 6 átomos de car-bono, especialmente benzociclohexilo (tetrahidronaftilo) . "Cicloalquilalquilo" significa cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, en donde el grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono tiene de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo, y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, particularmente uno de los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por uno de los grupos cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente. De preferencia, cicloalquilalquilo es cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Aralquilo" significa arilo de 6 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, particularmente uno de los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por fenilo, tolilo, xililo, o naftilo. De preferencia, aralquilo es fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, particularmente bencilo ó 2-feniletilo. "Heterociclilo" significa un radical heterocíclico monovalente que tiene hasta 20 átomos de carbono, y uno, dos, tres, o cuatro heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, teniendo el radical opcionalmente un grupo alquilo, alquilcarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o aralquilo unido a un átomo de carbono o de nitrógeno del anillo, y estando enlazado con el resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo, y puede ser, por ejemplo, un radical, de preferencia un radical monocíclico, con un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre, tal como pirrilo, piridilo, pipe-ridilo, furilo, tetrahidrofurilo, o tienilo, o un radical, de preferencia un radical monocíclico, con dos heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, tal como imidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo. De preferencia, heterociclilo es un radical monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxialquilo" significa alquilo de cadena recta o ramificada sustituido por uno o más grupos alcoxilo, y puede ser, por ejemplo, un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbo-no-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, particularmente uno de los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, sustituido por uno de los grupos alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia uno de los grupos alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente. De preferencia, alcoxiloalquilo es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono . "Carboxialquilo" significa alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, sustituido, de preferencia sobre un átomo de carbono primario, por un grupo carboxilo. De preferencia, carboxialquilo es carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilcarbonilo" significa un grupo R16CO, en donde R16 es alquilo, por ejemplo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, mencionados ante- riormente en la presente. De preferencia, alquilcarbonilo es alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, es decir, R16CO, en donde R16 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alcoxicarbonilo" significa un grupo R17CO, en donde R17 es un grupo alcoxilo, por ejemplo un grupo alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, mencionados anteriormente en la presente. De preferencia, alcoxicarbonilo es alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, es decir R17CO, en donde R17 es alcoxilo de 1 a 4 átomos de car-bono . "Alcoxicarbonilalquilo" significa alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, mencionados anteriormente en la presente, sustituido por un grupo alcoxicarbonilo como se define anteriormente en la presente. De preferencia, alcoxicarbonilalquilo es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Haloalquilo" significa alquilo de cadena recta o ra- mificada, por ejemplo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, sustituido por uno o más, por ejemplo, uno, dos, ó tres átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor o cloro. De preferencia, haloalquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por uno, dos, ó tres átomos de flúor o cloro. "Hidroxialquilo" significa alquilo de cadena recta o ramificada, por ejemplo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, tal como uno de los grupos alquilo de 1 a 10 átomos de carbono mencionados anteriormente en la presente, sustituido por uno, dos, o tres grupos hidroxilo. De preferencia, hidroxialquilo es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por un grupo hidroxilo. En donde uno de R2, R3, y R4, o uno de R6, R7, y R8, es hidrógeno, y el segundo y tercero de R2, R3, y R4, o el segundo y tercero de R6, R7, y R8, están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno respectivo, y junto con estos átomos de carbono adyacentes denotan un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico, el segundo y tercero de R2, R3, y R4, o el segundo y tercero de R6, R7, y R8 pueden denotar, junto con el anillo de benceno con el que están unidos, un grupo carbocíclico de 9 a 15 átomos de carbono, tal como indenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, dihi-dronaftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, antrilo, o fenantri-lo, de preferencia un grupo aromático carbocíclico de 10 a 15 átomos de carbono, o tetrahidronaftilo; o el segundo y tercero de R2, R3, y R4 , o el segundo y tercero de R6, R7, y R8 pueden denotar, junto con el anillo de benceno con el que están uni-dos, un grupo heterocíclico que tiene de 9 a 14 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos, ó tres son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, por ejemplo un grupo indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, o car-bazolilo (que opcionalmente está sustituido sobre un átomo de nitrógeno por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , o benzofuranilo, benzotiofenilo, quinoli-nilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, dioxanaftilo (benzodioxa-nilo) , benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranonilo, o benzo-furazanilo, de preferencia un grupo heterocíclico que tiene de 9 a 13 átomos en el anillo, de los cuales uno ó dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. En donde R9 y R10, ó R11 Y R12, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocí-clico, y el grupo heterocíclico puede ser, por ejemplo, un gru-po que tenga uno ó dos átomos de nitrógeno en el anillo, tal como un grupo pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pi-peridilo, o piperazinilo, teniendo el grupo dos átomos de nitrógeno en el anillo, estando opcionalmente sustituido en el segundo átomo de nitrógeno por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o el grupo heterocíclico puede ser un grupo que tenga un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, tal como un grupo tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-isoxazolilo, o morfolino, que puede estar sustituido sobre uno o más átomos de carbono del anillo por un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono .

Los compuestos preferidos de la fórmula I y sus sales, son compuestos de la fórmula: III en forma libre o de sal, en donde: R1 es como anteriormente en la presente, y, cuando es un grupo de la fórmula II, es un grupo de la fórmula: y R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son como se definen anteriormente en la presente. De preferencia, en la fórmula I y en la fórmula III, R1 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, especialmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, especialmente alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, especialmente cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, benzocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, especialmente benzocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, especialmente fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, especialmente un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que opcionalmente está sustituido por un grupo hidroxilo, carboxilo, o alcoxicar-bonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 es un radical de hete-rociclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno ó dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, y que opcionalmente está sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 es un grupo de la fórmula II ó de la fórmula IV, respectivamente, en donde uno de R6, R7, y R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (i) el segundo y tercero de R6, R7, y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) el segundo de R6, R7, y R8 es hidrógeno, y el tercero de R6, R7, y R8 es car-boxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, carboxilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(R9)R10, -S02N (R11) R12 , alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-S02N (R11) R12, ó -CON (R13) R14, o (iii) el segundo y tercero de R6, R7, y R8 están unidos a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado, y, junto con estos átomos de carbono adyacentes, denotan un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, y uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (a) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (b) el segundo de R2, R3, y R4 es hidrógeno, y el tercero de R2, R3, y R4 es carboxilo, alcoxicar-bonilo de 1 a 10 átomos de carbono, de' preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilalquilo de la 10 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(R9)R10, -S02N(R1:L)R12, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-S02N (R11) R12 , ó -CON(R13) R14, o (c) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 están unidos a átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado, y, junto con dichos átomos de carbono adyacentes, de-notan un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales, uno o dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbo-no, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, y R10 es hidróge-no, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, ó -COR15, en donde R15 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia haloal-quilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxial-quilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R9 y R10, junto con el átomo de nitró-geno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, R11 es hidrógeno, o alquilo de 1 a 10 átomos de carbo-no, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, y R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia al-coxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, y R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono . Los compuestos preferidos de la fórmula I ó III, y sus sales, incluyen aquéllos en donde: X es un grupo NR5, R1 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, benzocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-alquilo de la 4 átomos de carbono, que opcionalmente está sustituido por un grupo hidroxilo, carboxilo, o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R1 es un radical de heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, y opcionalmente susti-tuido sobre un átomo de nitrógeno del anillo por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 es un grupo de la fórmula IV, en donde uno de R6, R7, y R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo, y (i) el segundo y tercero de R6, R7, y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) el segundo de R6, R7, y R8 es hidrógeno, y el tercero de R6, R7, y R8 es -N(R9)R10, -S02N (R11) R12, ó -CON (R13) R14 , ó (iii) el segundo y tercero de Rd, R7, y R8 están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado, y junto con estos átomos de carbono adyacentes denotan un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo hetero-cíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno, uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (a) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (b) el segundo de R2, R3, y R4 es hidrógeno, y el tercero de R2, R3, y R4 es carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(R9)R10, -SOaNCR11)!*12, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-SOaNÍR11^12, ó -CON(R13)R14, ó (c) el segundo y tercero de R2 , R3 , y R4 están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado, y denotan, junto con estos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno ó dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o COR15, en donde R15 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo, R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbo-no, ó R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno con el que es-que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo, y R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

Además se prefieren, entre los compuestos anteriormente mencionados en donde X es un grupo NR5, aquéllos en don-de: R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono que está opcionalmente sustituido por carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, benzocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un radical de heterociclilo que tiene 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo por fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo de la fórmula IV en donde uno de R6, R7, y R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (i) el segundo y tercero de R6, R7, y R8 son cada uno hidrógeno, o (ii) el segundo de R6 , R7, y R8 es hidrógeno y el tercero de R6, R7, y R8 es -N(R9)R10, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R10 es -COR15, en donde R15 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, -S02N (R11) R12, en don-de R11 y R12 son cada uno hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó -CON (R13) R14, en donde R13 y R14 son cada uno hidrógeno, o (iii) el segundo y tercero de R6, R7, y R8 están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado, y denotan, junto con estos átomos de carbono adyacentes, un grupo carbocíclico que tiene de 6 átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo, de los cuales dos son átomos de nitrógeno, uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (a) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (b) el segundo de R2, R3, y R4 es hidrógeno, y el tercero de R2, R3 , y R4 es carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(R9)R10, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -COR15, en donde R15 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocí-clico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno del anillo, de preferencia piperazinilo, piperidino, pirrolidonilo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, de preferencia morfolino, teniendo el grupo heterocíclico dos átomos de nitrógeno en el anillo, que tiene opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxicarbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono unido al átomo de nitrógeno en el radical -R9-R10-, y teniendo el grupo heterocíclico un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno del anillo que tiene opcionalmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono unidos a un átomo de carbono del anillo, o el tercero de R2, R3 y R4 es -S02N(R11) R12, en donde R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 áto-mos de carbono, y R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 6 átomos en el anillo, incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno del anillo, por ejemplo piperidilo o piperazinilo, o un átomo de nitrógeno en el anillo y un átomo de oxígeno en el anillo, por ejemplo morfolino, teniendo el grupo heterocíclico dos átomos dos átomos de nitrógeno en el anillo, teniendo opcionalmente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono unido al átomo de nitrógeno en el radical -R?:L-R12-, o el tercero de R2, R3, y R4 es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-S02N (R11) R12, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o el tercero de R2 , R3, y R4 es -C0N(R13) R14, en donde R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (c) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado, y denotan, junto con estos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 9 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, especialmente un grupo indazoli-lo, benzotiazolilo, quinolilo, indolilo, benzofuranonilo, o dioxanaftilo, y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos de la fórmula I ó III y sus sales, son aquéllos en donde X es un átomo de oxígeno, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno, y cualquie-ra de : (i) el segundo de R2, R3, y R4 es hidrógeno y el tercero de R2, R3, y R4 es carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó -N(R9)R10, en donde R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno unido, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo dos átomos de nitrógeno del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo, o (ii) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 están unidos a los átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de benceno indicado, y junto con los átomos de carbono con los que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno.

Además se prefieren, entre los compuestos de la fór-muía I ó III y sus sales en donde X es un átomo de oxígeno, aquéllos en donde R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno, y cualquiera de: (a) el segundo de R2, R3, y R4 es hidrógeno y el tercero de R2, R3, y R4 es carboxilo, alcoxicar-bonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó -N(R9)R10, en donde R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno unido denotan un grupo heterocíclico que tiene 6 átomos en el anillo, incluyendo un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo, ó (b) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 están unidos a los átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de benceno indica-do, y denotan, junto con estos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que tiene 5 átomos en el anillo, de los cuales dos son átomos de nitrógeno.

Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula I ó III y sus sales, son aquéllos en donde X es un átomo de azufre, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dos de R2 , R3, y R4 son hidrógeno, y el tercero de R2, R3, y R4 es carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -N(R9)R10, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R10 es -COR15, en donde R15 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo, de preferencia un grupo heterocíclico que tiene 6 átomos en el anillo, incluyendo un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo.

Los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, particularmente sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquéllas de ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos halohídricos, tales co o ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propióni- co y ácido butírico, hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético o ácido trifenilacéti- co, hidroxiácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1-hidroxinaftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfó-nico o ácido bencensulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también pueden formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco o aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, o bases heterocíclicas, ta-les como etanolaminas, bencilaminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos . Los compuestos especialmente preferidos de la invención específicos son aquéllos descritos posteriormente en la presente en los ejemplos. Entre éstos, los compuestos más preferidos incluyen aquéllos de la. fórmula III, en donde: (i) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es NHCOOC (CH3) 3; ó (ii) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es morfolino; o (iii) X es NH, R1 es ciclobutilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es 4-terbutoxicarbonil-l-piperazinilo; o (iv) X es NH, R1 es ciclobutilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N (CH3) COCH3; ó (v) X es NH, R1 es isopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -S02N(CH3)2; ó (vi) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es 4-acetil-l-piperazinilo; ó (vii) X es NH, R1 es terbutilo, R2 es hidrógeno, y R3 y R4 denotan juntos -CH2-0-CO-; ó (viii) X es O, R1 es ciclobutilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N (CH3) COCH3; ó (ix) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es 4-metil-l-piperazinilo; ó (x) X es NH, R1 es terbutilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N(CH3) C0CH3; ó (xi) X es NH, R1 es isopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N (CH2CH3) COCH3 ; ó (xii) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N (CH3) COCH2CH3; estando los compuestos en forma libre o en la forma de sales farmacéuticamente aceptables, en particular las sales de clorhidrato o trifluoroacetato.

La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus sales, el cual comprende: (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula; en donde X, R1, R2, R3, y R4 son como se definen anteriormente en la presente, e Y es un grupo saliente, de preferencia halógeno, tal como bromo, yodo, o en particular cloro, estando protegido un grupo funcional libre en los compuestos de las fórmulas V y VI diferentes de aquéllos involucrados en la reacción, si es necesario, por un grupo protector removible; o (B) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo carboxilo o carboxialquilo, disociar un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo alcoxicarbonilo o alcoxicarbo-nilalquilo, respectivamente; o (C) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo alcoxicarbonilo o alco-xicarbonilalquilo, esterificar apropiadamente un compuesto co-rrespondiente de la fórmula I, en donde R2, R3 ó R4 es un grupo carboxilo o carboxialquilo; o (D) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo de la fórmula -S02N (Ru) R12, como se define anteriormente en la presente, ami-nar apropiadamente un compuesto correspondiente de la fórmula: Vil en donde R1 es como se define anteriormente en la presente, y R2a, R3a r y R4a#- son respectivamente iguales que R2, R3, y R4 como se definen anteriormente en la presente, con la excepción de que cuando menos uno de ellos es un grupo de la fórmula -S02-Hal, en donde Hal es halógeno, de preferencia cloro o bromo; o (E) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo de la fórmula -CON (R13) R14, como se define anteriormente en la presente, ami-nar apropiadamente un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo carboxilo; y opcionalmente convertir un compuesto resultante de la fórmula I en forma protegida en un compuesto correspondiente en una forma no protegida; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o de sal. Los grupos protectores, su introducción, y su remoción, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene y colaboradores, John Wiley & Sons Inc., segunda edición, 1991. La variante del proceso (A) se puede realizar empleando procedimientos convencionales. Convenientemente se realiza en un solvente orgánico inerte, de preferencia un solvente polar, tal como dioxano o N-metilpirrolidona. La temperatura de reacción convenientemente es de 50°C a 250°C, de preferencia de 100°C a 150°C. La reacción se puede catalizar mediante un ácido fuerte, una base terciaria, o de preferencia, iones de metal, tales como Ag, Cu, Li, Ni, Zn, La, Yb, ó Sn. La reacción convenientemente se realiza utilizando de 1 a 5 equivalentes, por ejemplo de 1 a 3 equivalentes del compuesto de la fórmula VI, por equivalente del compuesto de la fórmula V. Los compuestos de las fórmulas V y VI son conocidos, o se pueden preparar mediante métodos análogos a aquéllos utilizados para la preparación de los compuestos conocidos. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula V se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en la Publicación Internacional Número W097/16452, o como se describe posteriormente en la presente en los ejemplos. La variante del proceso (B) se puede realizar median-te métodos convencionales para la disociación de éster, por ejemplo utilizando hidrólisis convencional catalizada por ácido o por base, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente en los ejemplos. La variante del proceso (C) se puede efectuar utili-zando procedimientos de esterificación convencionales, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente en los ejemplos. La variante del proceso (D) se puede efectuar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto de halosulfonilo de la fórmula VII con un compuesto de la fórmula HNÍR11^1 , en donde R11 y R12 son como se definen anteriormente en la presente, bajo condiciones conocidas, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula VII son conocidos, o se pueden preparar mediante métodos análogos a aquéllos utilizados para la preparación de los compuestos conocidos, por ejemplo mediante la reacción de un compuesto correspondiente, que esté insustituido en la posición sobre el anillo de benceno en donde se vaya a introducir el grupo halosulfonilo, con un agente halosulfonatador, tal como ácido clorosulfónico, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente en los ejemplos. La variante del proceso (E) se puede efectuar mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante conversión del compuesto de carboxilo correspondiente en un haluro de ácido, y haciendo reaccionar el haluro de ácido con un compuesto de la fórmula HN(R13)R14, en donde R13 y R14 son como se definen anteriormente en la presente, bajo condiciones conocidas, o de una manera análoga a la descrita posteriormente en la presente en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula I en forma libre se pueden convertir a la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contengan un solvente utilizado para la cristalización.

Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar de la mezcla de reacción, y se pueden purificar de una manera convencional . Las mezclas de isómeros se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo enantiómeros, de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria. Los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal, son útiles como productos farmacéuticos. De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizarse como un producto farmacéutico. Los compuestos de la fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como "agentes de la invención", inhiben la actividad de la cinasa syk de la proteína tirosina, que es una ac-tivadora de las células proinflamatorias que impulsan una respuesta alérgica. Esta propiedad inhibidora de los agentes de la invención se puede mostrar en el siguiente ensayo: En este ensayo, se determina el efecto de un agente de la invención sobre la fosforilación de un péptido por la ci-nasa syk. El fosfato se transfiere desde el fosfato terminal del trifosfato de adenosina (ATP) hasta el péptido modificado con biotina, biotina-EDPDYEWPSA (disponible en Genosys) , que es un sustrato específico conocido para syk. Cuando el péptido 33P-fosforilado se enlaza con granulos de Ensayo de Proximidad de Cintilación (SPA) de estreptavidina-poliviniltolueno (PVT) (disponibles en Amersham) , las partículas ß emitidas excitan al fluoróforo de los granulos y producen luz. El 33P-ATP libre en solución no excita al fluoróforo, debido a que los granulos se separan de la solución por flotación, y de este modo, no está en estrecha proximidad a los granulos. Por consiguiente, la cuenta de cintilación es una medida del grado hasta el cual el compuesto de prueba inhibe la fosforilación por parte de la cinasa syk.

A los pozos de una Optiplate (Canberra Packard) se les agregan: (i) el compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo/agua destilada (10 microlitros), (ii) 20 microlitros de una composición formada mediante la mezcla de biotina-EDPDYEWPSA (5.5 microlitros), ATP 300 µM (18.3 microlitros), y 33P-ATP en una cantidad suficiente para agregar 0.1 µCi de 33P-ATP por pozo (1.1 microlitros en el día de la producción), y rellenando el volumen hasta 2.2 mililitros con un regulador del pH (Regulador A) preparado mediante la disolución de base Tris (0.36 gramos) en agua destilada (80 mililitros), ajustando el pH a 7.5 con ácido clorhídrico 1M, agregando MgCl2 acuoso 1M (1.5 mililitros) , ortovanadato de sodio acuoso 50 mM (30 microlitros) , y ditioeritritol acuoso 1M (150 microlitros), y rellenando el volumen hasta 120 mililitros con agua destilada, (iii) cinasa syk al 0.5 por ciento en peso/volumen en Regulador A (20 microli-tros) . La placa se incuba a temperatura ambiente durante 30 mi- ñutos con agitación, luego se termina la reacción mediante la adición a todos los pozos de 150 microlitros de una mezcla preparada mediante la reconstitución de 500 miligramos de granulos SPA de estreptavidina-PVT en 373 mililitros de suero regulado con Tris conteniendo 673.6 gramos de cloruro de cesio, 20 mililitros de EDTA 0.5 M, y 27.5 miligramos de ATP (sal disódica) por litro. La placa se incuba nuevamente a temperatura ambiente durante 30 minutos con agitación, luego se sella utilizando Top Seal-S (Canberra Packard) de acuerdo con las instrucciones del fabricante, y se deja reposar a temperatura ambiente durante 1 hora. Las cintilaciones resultantes se cuentan utilizando un Packard TopCount, contándose cada pozo durante 1 minuto. El procedimiento se repite para diferentes concentraciones del compuesto de prueba seleccionado, para cubrir el rango de inhibición del 0 por ciento al 100 por ciento, y se determina la concentración en la que se presenta una inhibición del 50 por ciento de la fosforilación de cinasa syk (IC50) para cada compuesto, a partir de las curvas de concentración-inhibición, de una manera convencional. Los compuestos de los ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen valores IC50 del orden de 1 µM o menos en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1 a 7 que se encuentran más adelante en la presente, tienen valores IC50 de 3 nM, 4 nM, 5 nM, 5 nM, 9 nM, 10 nM, y 10 nM, respectivamente, los compuestos de los Ejemplos 102 a 104 tienen valores IC50 de 5 nM, 2 nM, y 3.6 nM, respectivamente, y los compuestos de los Ejemplos 138, 141, 170, 172, 188, y 201, tienen valores IC50 de 14 nM, 4.5 nM, 10 nM, 6 nM, 5 nM, y 5 nM, respectivamente . Considerando su inhibición de cinasa syk, y su supresión de la desgranulación mediada por IgE de las células mástil, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de condiciones que sean mediadas por cinasa syk, particularmente condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De acuerdo con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico) . También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo, y que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de gran preocupación médica, y ahora identificada con frecuencia como asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante") .

La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático o bronco- constrictor agudo, mejora en la función pulmonar, o mejor hipe- rreactividad de las vías respiratorias. Además, puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando ocurra, por ejemplo antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede observarse en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximada-mente las 4 y las 6 a.m., es decir, en un tiempo normalmente sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS) , enfermedad obstructiva crónica pulmonar o de las vías respiratorias (COPD ó COAD) , incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, así como exacerbación de hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, croupus, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflama- torias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por una inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, pro ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Considerando su actividad anti-inflamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de eosi-nófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular desórdenes relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmona-res) , incluyendo hipereosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, desórdenes relacionados con eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia o de una manera concomitante al síndrome de Lóffler, neumonía eosinofílica, infestación parasítica (en particular metazoarios) (incluyendo eosinofilia tropical) , aspergilosis broncopulmonar, poliartritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss) , granuloma eosinofílico y desórdenes relacionados con eosinófilos que afecten a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos . Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensi-bilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, pen- fisus, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades y condiciones de los ojos, tales como conjuntivitis, querato-conjuntivitis sicca, y conjuntivitis vernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria del intestino, tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o de rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol . Methods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsu- yuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en conjunto con sustan-cias de fármaco anti-inflamatorias o broncodilatadoras, particularmente en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo, como poten-ciadores de la actividad terapéutica de esos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de esos fármacos . Un agente de la invención se puede mezclar con el fármaco anti-inflamatorio o broncodilatador en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o des-pues del fármaco anti-inflamatorio o broncodilatador. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, o mometasona, y agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, o ropinirol . Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y bromuro de tiotropio. Se pueden utilizar combinaciones de agentes de la invención y esteroides, por ejemplo, en el tratamiento de COPD, o en particular en asma. Las combi- naciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos o agonistas del receptor de dopamina, se pueden utilizar, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o en particular de COPD. De acuerdo con lo anterior, la invención también pro-porciona un método para el tratamiento de una condición mediada por cinasa syk, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, particularmente a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describió anteriormen-te en la presente, para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por cinasa syk. Los agentes de la invención se pueden administrar mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejem- pío en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino . En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio o broncodilatador, como se describió anteriormente en la presen-te. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyen-tes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüen-tos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. La invención incluye (A) un agente de la invención en forma inhalable, por ejemplo en un aerosol u otra composición atomizable, o en partículas inhalables, por ejemplo en forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende este agente de la invención en forma inhalable, en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable . Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración mediante inhalación son del orden de 0.1 a 100 miligramos/kilogramo, mientras que para administración oral, las dosificaciones diarias adecuadas son del orden de 1 a 1,000 miligramos/kilogramo. La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos.

Ejemplos Los intermediarios utilizados en los ejemplos se preparan como sigue: 1. Meta- (3 , 5-dimetilformolino) anilina. a. Meta- (3, 5-dimetilmorfolino) nitrobenceno.

El 1-fluoro-3-nitrobenceno (2.8 gramos, 0.02 M) , y la 2, 6-dimetilmorfolina (12.5 gramos, 0.12 M) se calientan en sulfóxido de dimetilo (33 mililitros) a 100°C durante 66 horas. La mezcla enfriada se vierte en agua (300 mililitros) . El precipi- tado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío; ES+ (M+Na) 258.96; p.f. 126.6-127.8°C . b . Meta- (3, 5-dimetilmorfolino) anilina . El meta- (3, 5-dimetilmorfolino) nitrobenceno (la) (2 gramos, 8.5 milimoles) se hidrogena en etanol (50 mililitros) sobre Pd al 10 por ciento sobre carbono (200 miligramos) durante 1.5 horas. El catalizador se remueve mediante filtración, y el solvente se remueve por evaporación para dar un aceite. Los enantiómeros se pueden separar mediante cromatografía en columna de sílice. ES+ (M+l) 207.36. 2. Me a-morfolino-anilina. a. Meta-morfolino-nitrobenceno. Utilizando 1-fluoro-3-nitrobenceno (10 gramos, 0.07 M) y morfolina (33.5 gramos, 0.38 M) en sulfóxido de dimetilo (116 mililitros), se prepara utilizando el método descrito por Brown G.R. y colaboradores, Tet. Lett. 40 (1999) 1219-1222. La filtración del producto precipitado da el producto; p.f. 113.8-115.5°C. b. Meta-morfolino-anilina. El meta-morfolino-nitrobenceno (2a) (2 gramos, 9.6 milimoles) se hidrogena en una mezcla de etanol y acetato de etilo (50 mililitros/10 mililitros) , sobre Pd al 10 por ciento sobre carbono (200 miligramos) durante 1 hora. El catalizador se remueve mediante filtración, y el solvente se remueve por evaporación para dar un sólido, el cual se seca al vacío; ES+ (M+l) 179.35; p.f. 125.4-127.6°C . 3. Meta- (1-metilpiperazina) anilina. a. Meta- (1-metilpiperazina) nitrobenceno. El 1-fluoro-3-nitrobenceno (8.5 mililitros, 0.08 M) y la 1-metil-piperazina (22.5 mililitros, 0.247 M) se calientan en sulfóxido de dimetilo (100 mililitros) a 100°C durante 48 horas. La mezcla enfriada se vierte en agua (500 mililitros). La mezcla acuosa se enfría a 0°C, y después de 48 horas, se re-colecta el precipitado mediante filtración, se lava con agua fría, y se seca al vacío; ES+ (M+l) 222, p.f. 107.5-108.2°C. b . Meta- ( 1-metilpiperazina) anilina . El meta- (1-metilpiperazina) nitrobenceno (3a) (2 gramos, 0.009 M) se hidrogena en etanol (50 mililitros) sobre Pd al 10 por ciento sobre carbono (100 miligramos) durante 0.5 horas. El catalizador se remueve mediante filtración, y el solvente se remueve por evaporación, para dar un aceite; ES+ (M+l) 191.5; p.f. 87.6-89.0°C. 4. Para- (1-metilpiperazina) anilina. a . Para- ( 1-metilpiperazina) nitrobenceno . El 1-fluoro-4-nitrobenceno (8.5 mililitros, 0.08 M) , y la 1-metil-piperazina (22.5 mililitros, 0.247 M) se calientan en sulfóxido de dimetilo (100 mililitros)' a 100°C durante 60 horas. La mezcla enfriada se vierte en agua (500 mililitros), y el precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío; ES+ (M+l) 222; p.f. 57.4-58.9°C. b. Para- (1-metilpiperazina) anilina . El para- (1-metilpiperazina) nitrobenceno (4a) (2 gra- mos, 0.009 M) se hidrogena en etanol (50 mililitros), sobre Pd al 10 por ciento sobre carbono (250 miligramos) durante 5 horas. El catalizador se remueve mediante filtración, y el solvente se remueve por evaporación, para dar un sólido. ES+ (M+l) 191.8; p.f. 101.5-103.4°C.

•Intermediarios 5a a 8b de la fórmula: en donde Z es N02 ó NH2, y el grupo piperazinilo sus-tituido es meta o para para Z, se preparan de una manera análoga a aquéllos anteriores. Estos se muestran en la siguiente tabla, junto con el método de preparación análogo: 9. N-acetil-N-etil-4-aminoanilina . a . N-acetil-N-etil-4-nitroanilina . A una suspensión de N-etil-4-nitroanilina (1.5 gra-mos, 9.026 milimoles) en benceno (15 mililitros), se le agrega cloruro de acetilo (10 mililitros) , y la mezcla se pone a reflujo durante 40 minutos. El solvente se remueve mediante evaporación. El residuo se disuelve en acetato de etilo antes de lavar con bicarbonato de sodio 2N y agua, de secar (MgS0 ) , y de evaporar. El producto se seca al vacío; ES+ (M+l) 208.57. b . N-acetil-N-etil-4-aminoanilina . La N-acetil-N-etil-4-nitroanilina (9a) (1.8 gramos, 8.64 milimoles) se hidrogena en tetrahidrofurano (30 mililitros) , sobre Pd al 10 por ciento sobre carbono (100 miligramos) durante 1.5 horas. El catalizador se remueve mediante filtra- ción, y el solvente se remueve por evaporación. El producto se cristaliza al reposar en hexano, y en seguida de la filtración, se seca al vacío; ES+ (M+l) 178.88. 10. N-propionil-N-metil-4-aminoanilina. a . N-propionil-N-metil-4-nitroanilina. La reacción se realiza utilizando un método análogo al (9a), utilizando N-metil-4-nitroanilina (5 gramos, 32.86 milimoles) en benceno (30 mililitros), y se trata con cloruro de propionilo (15 mililitros). ES (M+l) 208.88. b . N-propionil-N-metil-4-aminoanilina . La reacción se realiza utilizando un método análogo al (9b), utilizando N-propionil-N-metil-4-nitroanilina (10a) (6.8 gramos, 32.86 milimoles), Pd al 10 por ciento sobre carbo-no (447 miligramos) en tetrahidrofurano (75 mililitros) . La hidrogenación produce un aceite. ES+ (M+l) 178.87. 11. 4- (etiloxalilamido) anilina . a . 4- (etiloxalilamido) -1-terbutilcarboxilato-anilina . A una solución de N-terbutilcarboxilato-1, 4-fenilendiamina (1 gramo, 4.8 milimoles) y trietilamina (1.34 mililitros) en diclorometano (15 mililitros) , se le agrega cloruro de etiloxalilo (0.655 gramos, 4.8 milimoles) a 10°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y se lava con agua, se seca (MgS0 ) , y se evapora. El residuo se suspende en dietiléter y hexano. En seguida de la filtración y del lavado con dietiléter/hexano adicional, el producto se seca al vacío. b. 4- (etiloxalilamido) anilina . A una solución de 4- (etiloxalilamido) -1- terbutilcarboxilato-anilina (lia) (1.3 gramos, 4.2 milimoles) en diclorometano (25 mililitros) a 10°C, se le agrega ácido trifluoroacético (5 mililitros), y se agita durante 48 horas a 5°C. La mezcla se basifica con la adición de hidróxido de amonio concentrado, y se diluye con acetato de etilo (200 mililitros) . Esta se lava con agua/hielo y con salmuera, se seca (MgS0 ) , y se evapora antes de purificarse mediante cromatografía en columna de sílice. El producto se obtiene como cristales naranjas; p.f. 110-113°C. 12. 4- (metilmalonilamido) anilina . a . 4- (metilmalonilamido) -1-terbutilcarboxilato-anilina . A una solución de N-terbutilcarboxilato-1, 4-fenilendiamina (1 gramo, 4.8 milimoles) y trietilamina (2 mililitros) en diclorometano (15 mililitros) , se le agrega cloruro de metilmalonilo (1 mililitro, 9.6 milimoles) a 10°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego a 40°C durante 30 minutos. La suspensión se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y se lava con agua, se seca (MgS04) , y se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de sílice. b. 4- (metilmalonilamido) anilina . A una solución de 4- (metilmalonilamido) -1- terbutilcarboxilato-anilina (12a) (1.3 gramos, 4.2 milimoles) en diclorometano (25 mililitros) a 10°C, se le agrega ácido trifluoroacético (5 mililitros), y se agita durante 48 horas a 5°C. La mezcla bifásica se agita a 0°C, y se basifica con la adición de hidróxido de amonio concentrado, y se diluye con acetato de etilo (200 mililitros) . Esta se lava con agua/hielo y con salmuera, se seca (MgS04) , y se evapora antes de purificarse mediante cromatografía en columna de sílice. El producto se obtiene como cristales amarillos; p. f .103-105°C . 13. 4-butilamido-anilina. a. 4- (butilamido) -1-terbutilcarboxilato-anilina . A una solución de N-terbutilcarboxilato-1, 4-fenilendiamina (0.6 gramos, 2.88 milimoles) y trietilamina (0.803 mililitros) en diclorometano (10 mililitros), se le agrega cloruro de butirilo (0.299 mililitros, 2.88 milimoles) a 10°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa y se lava con agua, se seca (MgS04), y se evapora, para dar un producto cristalino; ES+ (M+Na) 301.23. b. 4- (butilamido) anilina . A una solución de 4- (butilamido) -1-terbutil- carboxilato-anilina (13a) (0.77 gramos, 2.77 milimoles) en diclorometano (75 mililitros) a 10°C, se le agrega ácido trifluoroacético (2 mililitros) , y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla bifásica se agita a 0°C, y se basi- fica con la adición de hidróxido de amonio concentrado. Esta se lava con agua, se seca (MgS0 ) , y se evapora antes de purificarse mediante cromatografía en columna de sílice. El producto se obtiene en una forma cristalina. 14. N-metil-ciclopropilamina. a . N-carbobenciloxi-ciclopropilamina . La síntesis de N-carbobenciloxi-ciclopropilamina se realiza de acuerdo con el método descrito en J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, utilizando cloruro de carbobenciloxilo (56.3 gramos, 0.33 M) , ciclopropilamina (19.6 gramos, 0.344 M) , carbonato de sodio (36.1 gramos, 0.34 M) en tolueno (400 mililitros) y agua (400 mililitros) . El producto se obtiene como cristales incoloros; ES+ (M+l) 192.6. b . N-metil-N-carbobenciloxi-ciclopropilamina . La síntesis de N-carbobenciloxi-ciclopropilamina se realiza de acuerdo con el método descrito en J. Heterocycl. Chem (1983) , 1035, utilizando N-carbobenciloxi-ciclopropilamina (14a) (10.5 gramos, 0.055 M) en DMF (80 mililitros), hidruro de sodio (1.4 gramos), y yoduro de metilo (4 mililitros). El pro-ducto se purifica mediante destilación al vacío. Punto de ebu- Ilición: 86-92°C, 0.02 Torr. c. N-metil-ciclopropilamina . La síntesis de N-metil-ciclopropilamina se realiza de acuerdo con el método descrito en J. Heterocycl. Chem (1983), 1035, utilizando N-metil-N-carbobenciloxi-ciclopropilamina (14b) (11.45 gramos, 0.055 M) , ácido clorhídrico concentrado (4.32 mililitros), Pd al 10 por ciento sobre carbono (700 miligramos) en etanol (135 mililitros) . El producto se obtiene y se utiliza como una solución etérea. 15. Para- (1-etilpiperazina) anilina. a. Para- (1-etilpiperazina) nitrobenceno. El 1-fluoro-4-nitrobenceno (0.54 mililitros, 0.005 M) , la 1-etil-piperazina (1.9 mililitros, 0.015 M) , y el carbo-nato de potasio (0.069 gramos, 0.005 M) , se calientan en acetonitrilo (7 mililitros) a 85°C bajo N2 durante 24 horas. La mezcla enfriada se divide entre diclorometano y agua. La capa orgánica se separa, y la acuosa se extrae dos veces con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavan dos veces con salmue-ra, se secan (MgS04) , se filtran, y se evaporan para dar un sólido, el cual se puede purificar adicionalmente mediante cromatografía en columna si se requiere. ES+ (M+l) 236; p.f. 79-81°C. b. Para- (1-etilpiperazina) anilina . El para- (1-etilpiperazina) nitrobenceno (0.5 gramos, 0.002 M) se hidrogena en una mezcla de etanol/acetato de etilo (12.5 mililitros/2.5 mililitros) sobre Pd al 10 por ciento sobre carbono (50 miligramos) durante 24 horas. El catalizador se remueve mediante filtración, y el solvente se remueve por evaporación para dar un sólido, el cual se seca al vacío. ES+ (M+l) 206; p.f. 77-78°C. Los intermediarios 16a a 18b de la fórmula VIII se preparan de una manera análoga a los 15a y 15b. Estos se muestran en la siguiente tabla.

El para- (1-hidroxipiperidina) nitrobenceno (19 (a)) se prepara a partir de 1-fluoro-4 -nitrobenceno y 4-hidroxipiperidina, de una manera análoga al 15 (a) ; ES+ (M+l) 223.

La para- (1-hidroxipiperidina) anilina (19 (b) ) se prepara de una manera análoga al 15 (b), a partir del 19 (a); TOF ES+ (M+l) 193. 20. 1- (4-anilino) -2-pirrolidiona. La 1- (4-nitrofenil) -2-pirrolidiona (1 gramo, 0.004 M) se hidrogena en acetato de etilo (75 mililitros) , sobre Pd al 5 por ciento sobre carbono (160 miligramos) durante 18 horas. El catalizador se remueve mediante filtración, y el solvente se remueve por evaporación, para dar un sólido. ES+ (M+l) 177; p.f. 129-130°C. 21. 3 , 3-dimetil-l- (4-anilino) -2-azetidinona . La 3, 3-dimetil-l- (4-nitrofenil) -2-azetidinona (985 miligramos, 0.004 M) se hidrogena en acetato de etilo (100 mililitros), sobre Pd al 5 por ciento sobre carbono (150 miligramos) durante 1 hora. El catalizador se remueve mediante filtración, y el solvente se remueve por evaporación para dar un sólido. ES+ (M+l) 191; p.f. 113-114°C.

Los compuestos de la fórmula III se preparan mediante uno de los siguientes métodos generales: Método A: La purina 2-cloro-6-sustituida correspon-diente de la fórmula V se calienta con 1.5 a 3 equivalentes de la anilina apropiada de la fórmula VI, a temperaturas entre 90°C y 190°C, durante tiempos entre 3 y 78 horas. El producto requerido se aisla mediante: (i) precipitación a partir de la mezcla de reacción, lavado con metanol, etanol, agua, o dioxano, y opcionalmente aislamiento de una sal de clorhidrato mediante tratamiento con HCl en dioxano, o (ii) concentración a partir de metanol o etanol, o (iii) concentración seguida por cromatografía por evaporación en sílice o purificación directa mediante HPLC de preparación.

Método B: Como el Método A, excepto que la purina de la fórmula V se calienta con 1.5 equivalentes de la anilina de la fórmula VI, y 1.5 equivalentes de di-isopropiletilamina, a 130°C durante 16 a 96 horas, y el producto se aisla mediante división entre acetato de etilo y agua, seguida por extracción con acetato de etilo, concentración, y purificación mediante cromatografía por evaporación en sílice.

Método C: Como el Método A, excepto que la mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua, se basifica con NaOH ÍN, o con NaHC03 acuoso saturado, se extrae con acetato de etilo, se concentra, y se purifica mediante cromatografía or evaporación en sílice.

Método D: El éster correspondiente en etanol, tetra- hidrofurano/metanol acuoso, o tetrahidrofurano/agua, se trata con 2.5 a 13 equivalentes de NaOH ÍN ó LiOH a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico ÍN, y se remueve el solvente. El producto se aisla mediante disolución en etanol, filtración, y evaporación del filtrado.

Método E: Como el Método A, con la adición de ácido clorhídrico concentrado o ácido trifluoroacético a la mezcla de reacción calentada.

Método F: Como el Método A, seguido por tratamiento del producto con ácido clorosulfónico. 400 microlitros de una solución del cloruro de sulfonilo resultante se agregan a una solución 1M de la amina apropiada de la fórmula HN(R1:L)R12, y después de 2 horas, se remueve el solvente y se purifica el producto mediante HPLC de preparación.

Método G: Como el Método A, con la adición de triflato de plata (un equivalente) a la mezcla de reacción calentada.

Método H: El ácido carboxílico correspondiente se agita en DMF, con un equivalente de la amina apropiada de la fórmula HN(R13)R14 disuelta en tetrahidrofurano, y cantidades equivalentes de N-dimetilaminopiridina y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio a 20°C durante 16 horas. El producto se aisla mediante precipitación a partir de la mezcla de reacción después del tratamiento con ácido clorhídrico ÍN, seguida por purificación mediante cromatografía por evaporación en sílice.

Método I: El ácido carboxílico correspondiente se hace reaccionar con un exceso de cloruro de tionilo para dar el cloruro de ácido correspondiente, el cual se trata con la amina apropiada de la fórmula HN(R13)R14, o el alcohol apropiado, en benceno. El producto se aisla mediante evaporación, y se purifica mediante HPLC de preparación.

Método J: La purina 2-cloro-6-sustituida correspondiente de la fórmula V, y la anilina apropiada de la fórmula VI (2.2 equivalentes), se pasan por microondas a 140°C, a una potencia del 50 por ciento, durante 10 minutos, seguido por trituración con metanol. El producto se aisla mediante filtración. Los compuestos preparados de la fórmula III, designados como Ejemplos 1 a 221, se muestran en la siguiente tabla, junto con el método general utilizado. En la tabla, CyPr denota ciclopropilo, CyBu denota ciclobutilo, CyPe denota ciclopentilo, y BnPp denota N-bencilpiperidilo. o vo ~ *~ m*?* .

S 0 Las preparaciones de algunos de los ejemplos anteriores se describen con mayor detalle en seguida: Las abreviaturas utilizadas son como sigue: NMP: N-metilpirrolidona DCM: diclorometano THF: tetrahidrofurano PyBOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris- pirrolidino-fosfonio . DMAP: N,N-dimetil-4-aminopiridina DMF: dimetilformamida HPLC: cromatografía de líquidos de alto rendimiento TLC: cromatografía de capa delgada Ejemplo 5 a. Se agregan ciclopropilamina (6.65 gramos, 0.116 M) y N,N-di-isopropiletilamina (20.8 mililitros, 0.116 M) a una suspensión de 2, 6-dicloropurina (20 gramos, 0.106 M) en butanol normal (200 mililitros) . La mezcla se agita a 60°C durante 20 horas. La mezcla se enfria, y el precipitado se aisla mediante filtración, se lava con butanol normal, y se seca al vacio para dar 6-ciclopropilamino-2-cloropurina; ES+ (M+l) 209.5; p.f. 249.7°C descomposición. b. Una solución de 6-ciclopropilamino-2-cloropurina (0.535 gramos, 2.5 milimoles) y 4-morfolinoanilina (0.683 gra-mos, 3.8 milimoles) en NMP (2.5 mililitros), se agita a 130°C.

Después de que se ha disuelto el sólido, se agrega N,N-di- isopropiletilamina (0.65 mililitros, 3.8 milimoles), y la mezcla se agita a 130°C durante 48 horas. La mezcla se enfria y se divide entre acetato de etilo y agua. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (100 mililitros 2 veces) . Los orgánicos combinados se evaporan, y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de silice (metanol al 4 por ciento: DCM) . El producto se aisla como un sólido castaño, el cual se seca al vacio; ES+ (M+l) 352; p.f. 201.9- 203.7°C.

Ejemplo 6 a. Se agregan ciclobutilamina (20 gramos, 0.28 M) y N,N-di-isopropiletilamina (50.4 mililitros, 0.28 M) a una sus-pensión de 2, 6-dicloropurina (48.4 gramos, 0.25 M) en butanol normal (480 mililitros) . La mezcla se agita a 60°C durante 20 horas. La mezcla se enfria, y el precipitado se aisla mediante filtración, se lava con butanol normal, y se seca al vacio, para dar 6-ciclobutilamino-2-cloropurina; ES+ (M-l) 222.5; p.f. 237.8°C descomposición. b. Una solución de 6-ciclobutilamino-2-cloropurina (100 miligramos, 0.447 milimoles), 4-amino-N-metilacetanilida (220 miligramos, 1.34 milimoles) en NMP (1 mililitro), se agita a 145°C bajo argón. Después de 7 horas, se remueve el solvente or evaporación, el residuo se suspende en metanol, y la sus-pensión se trata con ultrasonido durante 3 minutos. El sólido se separa mediante filtración, se lava con metanol frío, y se seca al vacío; ES+ (M-l) 350; p.f. 314-318°C.

Ejemplo 19 a. Una solución de 6-ciclopropilamino-2-cloropurina (5a) (0.209 gramos, 1 milimol) , y 4 -aminobenzoato de metilo (0.377 gramos, 2.5 milimoles) en NMP (2 mililitros), se agita a 130°C durante 16 horas. La mezcla se diluye con agua, y se tra-ta con hidróxido de sodio 4N para alcanzar un pH de 14. La solución se extrae con acetato de etilo (100 mililitros 4 veces) . Los orgánicos combinados se lavan con agua, se secan (MgS04) , se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílice, para dar un aceite incoloro; ES+ (M+l) 325.3.

Ejemplo 34 a. A una solución etérea agitada de N-metilciclo-propilamina (50 mililitros), se le agrega 2 , 6-dicloropurina (1.3 gramos, 6.8 milimoles). Después de 15 minutos, se agrega butanol normal (3 mililitros) , y la suspensión se trata con ul-trasonidose a 40 °C durante 1 hora. Se agrega una alícuota adicional de butanol normal, y el ultrasonido se continúa durante 2.5 horas. La mezcla se agita a temperatura ambiente duran-te 16 horas. El precipitado se aisla mediante filtración, se lava con éter/metanol, y se seca al vacío a 115°C, para dar 6-N-metilciclopropilamino-2-cloropurina; ES+ (M+l) 223.5; p.f. 234-235°C descomposición. b. A una solución caliente de 6-N- metilciclopropilamino-2-cloropurina (0.2 gramos, 0.89 milimoles) en NMP (1.7 mililitros), se le agrega N-aminoindazol (0.26 gramos, 1.96. milimoles), y ácido clorhídrico concentrado (7.7 mililitros) . La mezcla se agita a 107°C durante 20 horas, y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve por evaporación, y el residuo se tritura con metanol. El sólido se aisla mediante filtración, se lava con metanol, y se seca al vacío, a 100°C. El sólido se purifica adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice, y se cristaliza a partir de metanol; ES+ (M+l) 321.3; p.f. 289-292°C.

Ejemplo 75 a. Una solución de 6-ciclobutilamino-2-cloropurina (6a) (5 gramos, 22.35 milimoles) y anilina (6.1 mililitros, 67 milimoles) en NMP (25 mililitros), se calienta a 150°C durante 6 horas, y se deja enfriar. Al reposar a temperatura ambiente durante 16 horas, los cristales resultantes se aislan mediante filtración, se lavan con dioxano (50 mililitros) , y se secan, para dar 6-ciclobutilamino-2-anilinopurina; ES+ (M+l) 280.86; p.f. 312-314°C. b. La 6-ciclobutilamino-2-anilinopurina (200 mili- gramos, 0.631 milimoles) se agrega con precaución a ácido clorosulfónico (2 mililitros) . La solución se agita a 50°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se agrega por goteo a hielo/agua (20 mililitros) . El precipita- do se filtra y se lava con agua fría (5 mililitros) . El sólido, 6-ciclobutilamino-2- (4-clorosulfonilanilino) purina, se disuelve en NMP (2 mililitros) . c. A una solución 1M de metilamina en etanol (1 mililitro) , se le agregan 400 microlitros de la solución de 6- ciclobutilamino-2- (4-clorosulfonilanilino) purina en NMP. Después de 2 horas, se remueve el solvente, y el residuo se purifica utilizando HPLC de preparación; ES+ (M+l) 374.4.

Ejemplo 79 a. A una suspensión de 2, 6-dicloropurina (2 gramos, 10.6 milimoles) en butanol normal (3 mililitros), se le agrega etilamina (2M en tetrahidrofurano) (15 mililitros). La solución se agita a 84°C durante 2.5 horas, y luego se enfría a temperatura ambiente, y se agita durante 2 horas adicionales. El pre-cipitado resultante se aisla mediante filtración, se lava con butanol normal, metanol, y acetato de etilo. El sólido se seca a 70°C, al vacío, durante 16 horas, para dar 6-etilamino-2-cloropurina; ES+ (M+l) 197.5, 198.2; p.f. 237-239°C. b. Una solución de 6-etilamino-2-cloropurina (200 miligramos, 1 milimol) , 4-aminobenzoato de metilo (382 miligra-mos, 2.5 milimoles) en NMP (0.77 mililitros), se agita a 123°C bajo argón. Después de 22 horas, se remueve el solvente por evaporación, el residuo se suspende en metanol, y la suspensión se trata con ultrasonido durante 3 minutos. El sólido se separa mediante filtración, se lava con metanol frío, y se seca al vacío, antes de una purificación adicional mediante cromatografía en columna de sílice. El producto se cristaliza a partir de metanol, para dar 6-etilamino-2- (4 -aminobenzoato de meti-lo)purina; ES+ (M+l) 312.84; p.f. 229-230°C. c. A una suspensión de 6-etilamino-2- (4-aminobenzoato de metilo) purina (0.7 gramos, 2 milimoles) en tetrahidrofurano/agua (1:1) (55 mililitros), se le agrega una solución de monohidrato de hidróxido de litio (1.1 gramos, 26 milimoles) en agua (17 mililitros) . La mezcla se agita a 55°C du-rante 48 horas. El solvente se remueve por evaporación, y el residuo se trata con ultrasonido en agua. El sólido se remueve mediante filtración, y el filtrado se neutraliza con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se aisla mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío, a 75 °C; ES+ (M+l) 398.71; p.f. 301-303°C descomposición.

Ejemplo 80 A una solución de ß-etilamino-2 - (ácido metil-4-aminobenzoico) purina (79c,) (50 miligramos, 0.1493 milimoles) en dimetilformamida (1 mililitro) , agitándose a 45°C, se le agre-gan DMAP (20 miligramos) y etilamina 2M en tetrahidrofurano (0.5 mililitros). La mezcla se enfría a 25°C, y se agrega PyBOP (78 miligramos) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas, antes de remover el solvente. El residuo se suspende en agua, y se tratan con ultrasonido durante 2 minutos. La mezcla se acidifica hasta un pH de 4 con la adición de ácido clorhídrico ÍN. El producto se aisla mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío. El producto se puede purificar adicionalmente utilizando TLC de preparación, para dar un sólido cristalino; ES+ (M+l) 325; p.f. 295°C descomposición.

Ejemplo 89 Una mezcla de 10 mililitros de la suspensión de 6-etilamino-2- (cloruro de metil-4-aminobenzoílo) urina en bence-no, preparada en el Ejemplo 94a, y dimetilamina (solución al 33 por ciento en metanol) (2 mililitros) , se trata con ultrasonido durante 40 minutos, y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se suspende en agua. El agua se decanta, y el residuo oleoso se puri-fica mediante HPLC de preparación. El producto se cristaliza a partir de metanol caliente, y se seca al vacío a 70°C; ES+ (M+l) 325.64; p.f. 262-264°C descomposición.

Ejemplo 94 a. Una suspensión de 6-etilamino-2- (ácido metil-4-aminobenzoico) purina (79c) (150 miligramos, 0.502 milimoles) en cloruro de tionilo (12 mililitros) , se agita mediante burbujeo a través de argón a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agrega una porción adicional de cloruro de tionilo (5 milili-tros), y la reacción se continúa durante 20 horas. El residuo, 6-etilamino-2- (cloruro de metil-4-aminobenzoílo) urina, se suspende en benceno (20 mililitros) . b. A 10 mililitros de la suspensión de 6-etilamino-2- (cloruro de metil-4-aminobenzoílo) purina en benceno, se les agregan isopropanol (1.5 mililitros) y trietilamina (0.2 mililitros) . La mezcla se trata con ultrasonido durante 30 minutos, y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se calienta con agua. El sólido cristalino resultante se aisla mediante filtración, y se lava con agua. Se purifica adicionalmente mediante HPLC de preparación, para dar un sólido incoloro; ES+ (M-l) 340.

Ejemplo 96 a. El metal de sodio (1.53 gramos, 0.067 M) se di-suelve en una mezcla de ciclobutanol (8 gramos, 0.11 M) y tetrahidrofurano seco (20 mililitros) , a 90°C, bajo nitrógeno, durante 4 horas. La mezcla se enfría a 0°C, y se agrega 2,6-dicloropurina (4.39 gramos, 0.024 M) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, antes de la adición de ácido acético glacial (10 mililitros) y agua (30 mililitros) .

El precipitado se aisla mediante filtración, se lava con agua, y se seca al vacío, para dar un sólido incoloro, 6- ciclobutiléter-2-cloropurina; ES (M+l) 224.74; p.f. 247.6- 249.7°C descomposición. b. A una suspensión de 6-ciclobutiléter-2- cloropurina (0.22 gramos, 0.98 milimoles) en NMP (2 mililitros), se le agrega triflato de plata (0.252 gramos, 0.98 mili- moles) . La mezcla se calienta a 120°C para lograr la disolución. A esta solución se le agrega 4-amino-N-metil-acetanilida (0.402 gramos, 2.4 moles), y la mezcla se agita a 120°C durante 16 horas. La mezcla se enfría, y se agregan agua (10 mililitros) y acetato de etilo (20 mililitros) . Las fases se separan, y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2x30 mililitros). Los orgánicos combinados se lavan con agua (30 milili-tros), salmuera saturada (50 mililitros), se secan (MgS04) , se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica adicionalmente mediante cromatografía en columna de sílice; ES+ (M+l) 352.72.

Ejemplo 131 a. A una solución de etanotiol (0.93 mililitros, 12.5 milimoles) en tetrahidrofurano seco (8 mililitros), se le agrega hidruro de sodio (0.48 gramos, 12.5 milimoles). Una vez que termina la efervescencia, se agrega 2, 6-dicloropurina (0.945 gramos, 5 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente, bajo nitrógeno, durante 1.5 horas, y luego se calien- . . 1 ?J!»¿¡t!mí*x*xai ta a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfría, el solvente se remueve por evaporación, y se purifica mediante cromatografía en columna de sílice, para dar 6-etanomercapto-2- cloropurina; ES+ (M+l) 215.3, 217.2; p.f. 262-263°C. b. Una solución de 6-etanomercapto-2-cloropurina (107 miligramos, 0.5 milimoles) y 4-amino-N-metilacetanilida (246 miligramos, 1.5 milimoles) en NMP (0.5 mililitros), se calienta a 140°C durante 17 horas. La mezcla enfriada se vierte en agua, y se extrae con acetato de etilo (50 mililitros 3 veees) . Los orgánicos combinados se secan (MgS0 ) , se filtran, y se evaporan. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de sílice, para dar un producto cristalino incoloro; ES+ (M+l) 342.76/343.46; p.f. 219-220°C.

Ejemplo 220 El producto del Ejemplo 6 (500 miligramos, 1.42 mili-moles) se forma en una pasta en una mezcla de diclorometano (5 mililitros) y agua (5 mililitros) . Se agrega hidróxido de sodio acuoso 4N para ajustar la capa acuosa hasta un pH de 10. La ca-pa orgánica se desecha, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. El solvente se remueve para dar un sólido, el cual se forma en una pasta en diclorometano, se filtra, y se seca, para dar un sólido incoloro. Tiempo de retención en HPLC: 2.669 minutos (Hewlett Parckard Chemstation a ? = 254 nanómetros, Phe-nomenex Luna C8, columna de 50 milímetros x 0.2 milímetros, ta- maño de poros de 3 mieras, a 50°C; A = regulador de citrato- fosfato con un pH de 3; B = acetonitrilo; gradiente del 0 al 95 por ciento de B en 3 minutos a 0.7 mililitros/minuto). Los otros ejemplos se preparan de una manera análoga al ejemplo detallado respectivo anterior apropiado para el método sintético (A a J) mostrado en la tabla anterior. Se muestran la espectrometría de masas de caracterización y los datos de punto de fusión para los ejemplos anteriores, junto con los detalles del ácido formador de sal, en donde el ejemplo sea una sal, en la siguiente tabla: Ej Acido ES+/ES- MP°C Ej Acido ES+/ES- P°C 1 HCl MH+307 302-305 2 - MH+307 315-317 3 - MH+382 - 4 - MH+295.4 329-330 5 - H+352 201.9-203.7 6 HCl MH-350 314-318 7 - MH+321 289-291 8 - MH+321 322-324 9 - MH-350 231.8-232.5 10 - MH+325.6 300-302 11 HCl MH+352 198.7-199.8 12 HCl H+320.7 380 desc. 13 - MH+327.6 - 14 - -H320.5 265-271 15 - MH+323.2 198-220 16 - MH+321.3 319-321 desc. 17 - MH+352.2 305-308 18 - MH-320.3 248 desc. 19 - MH+325.3 164.5-169.1 20 - MH-364 124.3-128.5 1 HCl H+335.0 350-355 22 - H+321.2 182-185 3 „ MH+396 182-185 24 HCl MH+307 292-296 - H+320.7 292-296 26 - MH+339 105.5-110.3 HCl MH+267.2 253-254 28 HCl MH+340 303-305 -H265.1 - H+353 161.9-162.6 30 HCl MH+353 216.8-219.4 HCl H+342 287-289 32 HCl MH+356 302-305 HCl M-H336 316-319 34 - MH+321.3 289-292 - H+352.4 280-282 36 - MH+366.2 271-273 - H+353 161.9-162.6 38 - MH+353 216.8-219.4 HCl MH+460 297-299 40 - MH+325.6 314-317 - MH+297.1 - 42 - M-H307.9 214-216 HCl - 337-339 44 - MH+327.2 - HCl MH+346.2 250-300 46 - MH+396 - - MH+339.67 225-228 48 HCl MH+325 280 desc.

- MH+367 193.2-195.0 50 - MH+394 148-150 HCl H+310.7 307-310 52 - MH+339 189.6-192.4 HCl MH+298.8 304-307 54 HCl MH+357.3 251-252 - MH+324.7 127-130 56 - MH+353 113.2-115.7 HCl H+325 284-286 58 HCl M-H337 290 desc.

- M-H406 136.3-138.4 60 HCl M-H469.4 245-251 HCl H+325 350 dedc. 62 - H+399.8 - - MH+403.1 179-183 64 - MH+464 - HCl H+281 - 66 - M-H379.98 225-230 HCl MH+212.2 294-297 68 - MH+410.07 253-255 HCl MH+378.8 231-233 70 HCl MH+340.17 317-321 HCl MH+326.2 318-322 72 - MH+396.14 240-241 . H+312.71 229-230 74 CF3C02H MH+360.4 - 75 CF3C02H MH+374.4 76 CF3C02H MH+388.4 77 CF3C02H MH+430.4 78 CF3C02H MH+418.4 79 MH+398.71 301-303 80 MH+325 295 desc. 81 -H322 227.6-229.3 82 M-H322 228.9-230.2 83 M-H336 214.3-216.7 84 MH+339.7 291 desc. 85 MH+353.67 307 desc. 86 MH+353.62 286 desc. 87 MH+367.84 295 desc. 88 MH+377.61 258-261 desc. 89 CF3C02H MH+325.64 262-264 90 HCl MH+365.74 295-298 desc. 91 MH-449 226.7-228.4 92 MH-309 278.2-280.1 93 MH-323 94 CF3C02H M-H340 - 95 MH+365.78 243-245 96 MH+352.72 - 97 MH+339.68 98 MH+366.80 - 99 MH+326.80 100 - MH+313.75 - 101 MH+340.51 102 - MH-363 - 103 MH-391 104 - MH-405 - 105 MH-405 106 - MH-463 - 107 MH+387.83 257 desc. 108 - MH+415.64 263 desc. 109 MH+415.69 278 desc. 110 - MH+403.66 242 desc. 111 MH+431.79 231 desc. 112 - MH+427.76 255 desc. 113 CRCO,H MH+442.69 250 desc. 114 - MH+431.57 240 desc. 115 H+473.67 237 desc. 116 - MH+333.59 267 desc. 117 MH+347.53 260 desc. 118 - MH+361.78 231 desc. 119 MH+403.72 252 desc. 120 - MH+416.69 246 desc. 121 MH+280.86 312-314 122 - MH+254.69 305-306 tofa f^^^ i i 123 MH+280.76 304-306 124 MH+379.56 212-214 desc. 125 MH+312.5 >250 126 M-1338.5 243-244 127 MH+368.1 227-229 128 H+341.5 163-165 129 MH-391 - 130 H-337 256.4-257.6 131 MH+342.76/ 219-220 132 MH-377 343.46 133 MH-363 - 134 - H-377 135 MH+451 - 136 - H+465 137 MH+330.5 196-199 138 - MH+354.5 273-274 139 MH+371.5 138-140 140 - MH+344.4 224-226 141 MH+393.7 327-332 142 HCl MH+373.35 348-351 143 MH+414.2 - 144 HCl MH+343.26 380-388 145 MH+403.3 331-334 146 - MH+453.1 147 MH+406.3 - 148 - MH+460.1 149 MH+445.3 - 150 - MH+499.1 51 MH+436.8 . 152 - MH+403.3 179-183 Ej Acido Método Masas M+/M- MP°C 153 - AP+ MH+ 357.5 115-116 154 - AP+ MH+ 312.8 222-224 155 - ES+ MH+ 350 168.4-169.2 156 - AP+ MH+ 306.5 254-256 157 - ES+ MH+ 408 >300 158 , ES+ MH+ 380 248.8-250.9 159 - ES+ , MH+ 366 244.4-245.2 160 - AP+ MH+ 324.4 - 161 - AP+ MH+ 338.4 - 162 - AP+ MH+ 340.5 - 163 - AP+ MH4- 325.5 - 164 - ES+ MH+ 422.79 162-165 165 - ES+ MH+ 351.85 - 166 - ES+ MH+ 365.76 - 167 - ES+ MH+ 436.88 - 168 - TOFES+ MH- 368.2 - 169 - TOF ES+ MH- 382.2 - 170 - TOF ES+ MH+ 354.2 - 171 - TOF ES+ MH+ 366.2 - 172 - TOF ES+- MH+ 352.8 - 173 - TOF ES+- MH+-340.14 - 174 - TOF ES+ MH+ 326.7 - 175 - TOFES+ MH+ 326.8 - 176 CFjCOOH TOF ES+ MH+ 347.78 264-267 177 CF3COOH ES+ MH+ 402.19 242-243 178 CF3COOH ES+ MH+ 389.82 248-250 179 CF3COOH ES+ MH+- 401.89 250-252 180 CF3COOH ES+ MH+ 408.79 143-144 dec 181 CF3COOH ES+ MH+- 436.86 146-148 dec 182 - TOFES+ MH+ 366 - 183 , TOF ES+ MH+ 354 , 184 - TOF ES+ MH+ 366 - 185 - TOF ES+ MH+ 380 - 186 CFjCOOH AP+ MH+ 404.5 267-268 187 - TOFES+ MH+ 408 - 188 CFjCOOH AP- M- 376.4 261-262 189 - TOF ES+ MH-I- 354 - 190 CF3COOH AP+ MH+ 416.3 245-247 191 - TOFES+ MH+ 382 - 192 CF3COOH AP+ MH+ 390.3 259-260 193 CF3COOH ES+ MH+ 376.14 267-268 194 CF3COOH ES+ MH+ 388.11 249-252 195 - TOFES+ MH+ 408.99 - 196 CF3COOH ES+ MH+ 375.74 245-246 197 CFjCOOH ES4- MH+ 352.78 - 198 CF3COOH TOF ES+ MH+ 283.11 >280 199 - TOF ES+ MH+- 341.22 - 200 - TOFES+ MH+ 337.17 - 201 - TOFES+ MH+ 339.16 - 202 - TOFES+ MH+ 351.19 - 203 CF3COOH TOF ES+ MH+ 339.12 - 204 CF3COOH TOF ES+ MH+- 418.11 - 205 - TOF ES+ MH+ 368.15 - 206 - TOF ES+ MH+ 338.07 - 207 - TOFES+ MH4- 380.19 - 208 » TOF ES+ MH+- 368.18 - 209 - AP+ MH+ 364.5 - 210 CFjCOOH • TOF ES+ MH+ 481.03 242-243 211 CF3COOH ES+ MH+ 366.9 258-259 212 CF3COOH ES+ MH+ 378 >285 213 CF3COOH ES+ MH+- 363.8 - 214 CF3COOH TOF ES+ MH+ 354.8 103.5-105.8 215 CF3COOH - - 129.3-131.4 216 HCl ES+ MH+ 349.9 280-283 217 - - - - 10 218 - - - - 219 CF3COOH ES+ MH+ 392.93 184-186 desc. 220 - 221 . TOF ES+- MH+- 479.22 15 20 25 VrtíV?mrMliftffr?- X " 1

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula: en forma libre o de sal, en donde: X es un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NR5, R1 es un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, benzocicloalquilo, cicloalquilalquilo, o aralquilo, que opcionalmente puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, o alcoxicarbonilo, o, cuando X es NR5, R1 puede ser de una manera alternativa un grupo heterociclilo, o un grupo de la fórmula : R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalqui-lo, -N(R9)R10, -S02N(R11)R12, alquileno de 1 a 4 átomos de carbo-no-SOsNÍR11^12, ó -CON(R13)R14, o, cuando dos de R2, R3, y R4 , o dos de R6, R7, y R8 están unidos a átomos de carbono adyacentes sobre los anillos de benceno indicados, denotan, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, o un grupo héterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno, dos, ó tres son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R5 es hidrógeno o alquilo, R9 es hidrógeno o alquilo, y R10 es hidrógeno, alqui-lo, o -COR15, 'en donde R15 es alquilo, haloalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, o alcoxicarbo-nilalquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales, uno o dos son hetero-átomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R11 es hidrógeno o alquilo, y R12 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, o alcoxicar-bonilalquilo, ó R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó ß átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; 5 con la excepción de 2- (p-n-butilanilino) -6- metoxipurina, 2- (p-n-butilanilino) -6- (tiometil) purina, 2,6- di (fenilamino) purina, 2 , 6-di (p-tolilamino) purina, y 2-(p- tolilamino) -6- (fenilamino) purina . 10 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual es un compuesto de la fórmula: en forma libre o de sal, en donde: 20 R1 es como se define en la reivindicación 1, y, cuando es un grupo de la fórmula II, es un grupo de la fórmula: ???lií''-?ri?i?liM??i r?Tí?? iiir? y R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son como se definen en la reivindicación 1. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , en donde R1 es un grupo alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, benzocicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, fenilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono que opcionalmente está sustituido por un grupo hidroxilo, carboxilo, o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 es un radical de heterocíclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno ó dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno en el anillo, y opcionalmente sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 es un grupo de la fórmula II ó de la fórmula IV, respectivamente, en donde uno de R6, R7, y R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (i) el segundo y tercero de R6, R7, y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) el segundo de R6, R7, y R8 es hidrógeno, y el tercero de R6, R7, y R8 es carbo-xilo, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, —N(R9)R10, -S02N(R11)R12/ alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-S02N (R11) R12 , ó -CON(R13)R14, o (iii) el segundo y tercero de R6, R7, y R8 están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado, y, junto con estos átomos de carbono adyacentes, denotan un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico monocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, y uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (a) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 son cada uno independiente-mente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (b) el segundo de R2, R3 , y R4 es hidrógeno, y el tercero de R2, R3 , y R4 es carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilalquilo de l a 10 átomos de carbono, -N(R9)R10, -S02N(R1:L)R12, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-S02N (R11) R12, ó -CON(R13)R14, o (c) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado, y, junto con estos átomos de carbono adyacentes, denotan un grupo carbocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el ani- lio, o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales, uno o dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbo-no, y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ó -COR15, en donde R15 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 10 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, y R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, car-boxialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, y R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 10 átomos de carbono. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 , en donde : X es un grupo NR5, R1 es un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, benzocicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbo-no, fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono-alquilo de la 4 átomos de carbono, que opcionalmente está sustituido por un grupo hidroxilo, carboxilo, o alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R1 es un radical de heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y uno o dos átomos de nitrógeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, en el anillo, y que opcionalmente está sustituido sobre un átomo de nitrógeno del anillo por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o fenilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 es un grupo de la fórmula IV, en donde uno de R6, R7, y R8 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo, y (i) el segundo y tercero de R6, R7, y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (ii) el segundo de R6, R7, y R8 es hidrógeno, y el tercero de R6, R7, y R8 es -N(R9)R10, -S02N (R11) R12, ó -CON (R13) R14, ó (iii) el segundo y tercero de R6, R7, y R8 están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de benceno indicado, y junto con estos átomos de carbono adyacentes denotan un grupo carbo-cíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno, uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, y (a) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (b) el segundo de R2, R3, y R4 es hidrógeno, y el tercero de R2, R3, y R4 es carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, carboxialquilo de 1 a 4 áto-mos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(R9)R10, -S02N(R11)R12, alquileno de 1 a 4 átomos de carbono-S02N (R11) R12, ó -CON(R13)R14, ó (c) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 están unidos a los átomos de carbono adyacentes en el anillo de ben-ceno indicado, y denotan, junto con estos átomos de carbono adyacentes, un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cuales uno ó dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o COR15, en donde R15 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo uno o dos áto-mos de nitrógeno del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo, R11 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R12 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo uno o dos átomos de nitrógeno del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo, y R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde X es un átomo de oxígeno, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, uno de R2, R3, y R4 es hidrógeno, y cualquiera de: (i) el segundo de R2, R3, y R4 es hidrógeno y el tercero de R2, R3, y R4 es 5 carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó -N(R9)R10, en donde R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno unido, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo dos átomos de nitrógeno del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo, 10 o (ii) el segundo y tercero de R2, R3, y R4 están unidos a átomos de carbono adyacentes sobre el anillo de benceno indicado, y junto con los átomos de carbono con los que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales uno o dos son átomos de nitrógeno. 15 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde X es un átomo de azufre, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, dos de R2, R3, y R4 son hidrógeno, y el tercero de R2, R3, y R4 es carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 4 áto- 20 mos de carbono, o -N(R9)R10, en donde R9 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R10 es -COR15, en donde R15 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, incluyendo uno o 25 dos átomos de nitrógeno del anillo, o un átomo de nitrógeno del anillo y un átomo de oxígeno del anillo. 7. Un compuesto de la fórmula III en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: (i) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es NHCOOC (CH3) 3; ó (ii) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es morfolino; o (iii) X es NH, R1 es ciclobutilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es 4-terbutoxicarbonil-l-piperazinilo; o (iv) X es NH, R1 es ciclobutilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N (CH3) COCH3; ó (v) X es NH, R1 es isopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -S02N(CH3)2; ó (vi) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es 4-acetil-l-piperazinilo; ó (vii) X es NH, R1 es terbutilo, R2 es hidrógeno, y R3 y R4 denotan juntos -CH2-0-CO-; ó (viii) X es O, R1 es ciclobutilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N (CH3) COCH3; ó (ix) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es 4-metil-l-piperazinilo; ó (x) X es NH, R1 es terbutilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N (CH3) COCH3; ó (xi) X es NH, R1 es isopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N (CH2CH3) COCH3 ; ó (xii) X es NH, R1 es ciclopropilo, R2 y R4 son cada uno hidrógeno, y R3 es -N (CH3) COCH2CH3. Un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, en donde: X es un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NR5 , R1 es un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, ben- zocicloalquilo, cicloalquilalquilo, o aralquilo, que opcionalmente puede estar sustituido por hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, o alcoxicarbonilo, o, cuando X es NR5, R1 puede ser de una manera alternativa un grupo heterociclilo, o un grupo de la fórmula: R2, R3, R4, R6, R7, y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalqui-lo, -N(R9)R10, -S02N(R1:L)R12, alquileno de 1 a 4 átomos de carbo-no-S02N(R?:L)R12, ó -CON(R13)R14, o, cuando dos de R2, R3, y R4 , o dos de Rs, R7, y R8 están unidos a átomos de carbono adyacentes sobre los anillos de benceno indicados, denotan, junto con los átomos de carbono con los que están unidos, un grupo carbocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, o un grupo heterocíclico que tiene de 5 a 10 átomos en el anillo, de los cua-les uno, dos, ó tres son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R5 es hidrógeno o alquilo, R9 es hidrógeno o alquilo, y R10 es hidrógeno, alquilo, o -COR15, en donde R15 es alquilo, haloalquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilo, o alcoxicarbo-nilalquilo, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo, de los cuales, uno o dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, R11 es hidrógeno o alquilo, y R12 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, o alcoxicar-bonilalquilo, ó R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, denotan un grupo heterocíclico que tiene 5 ó 6 átomos del anillo, de los cuales uno o dos son heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, y R13 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; para utilizarse como un producto farmacéutico. 9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por cinasa syk. 11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medi-camento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 12. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I y sus sales, el cual comprende: (A) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: con un compuesto de la fórmula: en donde X, R1, R2, R3, y R4 son como se definen anteriormente en la presente, e Y es un grupo saliente, estando protegido un grupo funcional libre en los compuestos de las fórmulas V y VI diferentes de aquéllos involucrados en la reacción, si es necesario, por un grupo protector removible; o (B) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo carboxilo o carboxial-quilo, disociar un compuesto correspondiente de la fórmula I, « en donde R2, R3, ó R4 es un grupo alcoxicarbonilo o alcoxicarbo- nilalquilo, respectivamente; o (C) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo alcoxicarbonilo o alco- 5 xicarbonilalquilo, esterificar apropiadamente un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R2, R3 ó R4 es un grupo carboxilo o carboxialquilo; o (D) para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo de la fórmula 10 -S02N (R11) R12, como se define anteriormente en la presente, ami- nar apropiadamente un compuesto correspondiente de la fórmula: en donde R1 es como se define anteriormente en la 20 presente, y R2a, R3a, y 4a son respectivamente iguales que R2, R3, y R4 como se definen anteriormente en la presente, con la excepción de que cuando menos uno de ellos es un grupo de la fórmula -S02-Hal, en donde Hal es halógeno; ó (E) para la preparación de un compuesto de la fórmu- 25 la I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo de la fórmula -CON (R13) R14, como se define anteriormente en la presente, ami- nar apropiadamente un compuesto correspondiente de la fórmula I, en donde R2, R3, ó R4 es un grupo carboxilo; y opcionalmente convertir un compuesto resultante de 5 la fórmula I en forma protegida en un compuesto correspondiente en una forma no protegida; y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o de sal . £¡S¡jj?dL_¿____