TWI255268B

TWI255268B - Purine derivatives, pharmaceutical composition for the treatment of a condition mediated by SYK kinase comprising the same and process for the preparation thereof

Info

Publication number: TWI255268B
Application number: TW089114515A
Authority: TW
Inventors: Stephen Paul Collingwood; Judy Hayler; Grand Darren Mark Le; Henri Mattes; Keith Allan Menear
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1999-07-30
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2006-05-21
Also published as: ZA200200783B; IL147455A0; MXPA02001102A; TR200200234T2; BR0012888A; KR100485289B1; NO20020467D0; WO2001009134A1; NZ516667A; GB9918035D0; CA2379560C; DE60005684D1; SK1262002A3; HUP0201935A2; NO20020467L; CA2379560A1; EP1200435A1; CO5180626A1; EP1200435B1; PT1200435E

Description

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五、發明說明（1) 本發明係有關有機化合物，->、、物、其製法及其用爲醫樂之用途更特定言之，本發明係有關·(a)下式化合物：

其係呈游離型或鹽型，其中 X爲氧或硫原子或NR5基團， R1馬烷基、烯基、環烷基、苯幷環烷基、環烷基烷基或芳烷基，其可視需要經羥基、烷氧基、羧基或烷氧羰基取代，或當X爲NR5時，R1亦可爲雜環基或如下式基團： -Tlrk---------l· — (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) ·111111. R6

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化2、113、114、及6、1^與^分別爲氫、_素、烷基、卣烷基、氧基、羧基、烷氧羰基、羧烷基、烷氧羰烷基、-N(R9)g10、或當R2、R3與R4中二者或R6、^與^中二者附接在指定苯環上相鄰碳原子上時，與其所附接之碳原子共同形成具5 至10個環原子之碳環基或具5至·1〇個環原子之雜環基，其 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268

中一個、二個或三個理搭 r Μ爲氫或烷基， ’、子馬選自氮 '氧與硫之雜原子’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R9爲氫或燒基且R10爲簖 _烷基、烷氧基、烷氧户：土或二C0R15 ’其中ri5爲烷基、烷基，或RW及其所：二：乳羰基、羧梭基或燒氧美環原子之雜環基，其中=氮原子共同代表具有5或“ 硫之㈣+，自或二個環原子爲選自氮、氧與 R11爲氫或烷基且R12爲氣燒基、或燒氧羰燒基二R::J=基、燒氧燒基1 同件类且古S與尺12及其所附接之氮原子名子爲選自、f \ ώ %原子之雜環基，其中—個或二個環眉子馬選自亂、乳與硫之雜原子，且 Γ二別馬風或基；特定言之係有關式1化合物之满離51或醫樂上可接受之鹽型作爲醫藥之用途；及蹄(b)如上述疋我〈式!化合物之游離型或醫藥上可接受之 :里於製造供治療受s y k激酶調節之病症之醫藥上之用途。式 I 中，R2、…或 R4 中之 R9、Rl0、R11、R12、R13 或 R14可虚 R6、R7或R8中各該基團相同或相異。 ” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製另-方面’本發明提供如上述定義之式工化合物之游離型或鹽型，但不、包含2_(對-正丁基苯胺基）_6_甲氧基嗓呤，2-(對-正丁基苯胺基）_6_(甲硫基）嘌呤，2,6_二（苯胺基）嘌呤，2,6-—（對-甲基胺基）嘌呤，及2_(對-甲基）-6-(苯胺基）嘌呤。本發明另一方面提供如上述定義之合物之游離型 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 B7 五、發明說明（3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或鹽型，但不包含式I中，（i)x爲氧或硫，Rl爲烷基，R2、 R3與R4中二者爲氫及R2、R3與R4中之一爲烷基及（ii)x肩 NH，R1爲式II基團，其中R6、^與^中二者爲氫，其餘一個爲氫，或烷基，R2、R3與R4中之一爲氫，其餘二者各爲氫或燒基。本發明另一方面提供一種如上述定義之式丨化合物之游離型或鹽型，其中 (a) X爲NR5且R1、R2、R3、…與R5如上述定義，但其限制條件爲當R1爲式II基團時，r6、！^與汉8分別爲鹵素，卣燒基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、幾烷基、烷氧羰烷基、-N(R9)Ri -S02N(Rn)R12、CVCV伸烷基-S〇2N(rh)r124 _c〇n(r13)rI 或當R6、R7與R8中二者附接指定苯環上相鄰碳原子時，4 其所附接之碳原子共同形成具有5至丨〇個環原子之碳環』 5至1 0個環原子之雜環基，其中一、二或三個環原子爲土自氮、乳及硫中之雜原子，R6、R7與R8中之一或之二j 氫；或 (b) X爲氧或硫且R1、r2、R3與R4如上述定義，但其限伟條件爲當R1爲烷基時，R2、R3與R4分別氫、鹵素、烷氧基、务：基、L氧羰基、幾燒基、燒氧羧燒基、_ N (R 9) R 1 0 -S02N(Rn)R12、CrCV伸烷基·δ〇2Ν(κιι)κΐ2或 _c〇n(r13)r14 或當R2、R3與R4中二者附接指定苯環上相鄰碳原子時，）與所附接之碳原子共同代表具有5至丨〇個環原子之碳環荖或5至1 0個锿原子之雜環基，其中一、二或三個雜原子發自氮、乳及硫。 I 10 丨14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝-----^----訂--- -6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1255268

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本説明書使用之名詞如下列定義： ”垸基”指直鏈或分支燒基，其可爲例如：OC『燒基如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、直鏈或分支戊基'直鏈或分支己基、直鏈或分支庚基、直鏈或分支壬基或直鏈或分支癸基。較佳燒基爲q •至c4-燒基。 /燒氧基”指直鏈或分支垸氧基，a可爲你: 氧基如：甲氧基、乙氧基、i丙氧基、異丙氧基、正丁氧基：異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基，或直鏈或分支戊氧基〔氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基。較佳烷氧基爲(^至(:4-烷氧基。 ”烯基”指直鏈或分支晞基，其可爲例如：C2sCi『缔基如：乙烯基、1 -丙烯基、2_丙烯基、i _ 丁烯基、異丁晞基，或直鏈或分支戊基、己烯基、庚烯基、辛晞基、壬烯基或癸埽基。較佳烯基爲(：2至(：4-烯基。 %烷基’’指具有3至8個環碳原子（：3至C1G環烷基且可爲例如··環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環庚基，其中任一者可經一個、二個或多個Ci_c4烷基，特定言之甲基取代。環烷基爲c3_c6_環烷基較佳。 ’’苯并環fe基’’指環垸基，例如：本文中上述一個^至C α 環k基之一個相鄰碳原子附接苯環。較佳者，苯幷環燒基爲苯幷-C5_C6_環烷基，尤指苯幷環己基（四氫莕基）。 ’’環燒基烷基，，指C：3至C1G_環烷基-Cl_Ci(r烷基，其中^至 C丨元基具有3至8個環碳原子且可爲例如：上文所述c^c^- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） !--Γ,--h-----裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5) 烷基之一，特定言之Ci_C4_烷基之一，經上述C3_Ci。-烷基之一取代。較佳環烷基烷基爲環烷基-CrCr烷基。土芳少元基’’指C6_C1G芳基-Ci-Cw燒基且可爲例如··上述Ci_c 燒基之一，特定言之烷基之一，經苯基、甲苯基7 一甲苯基或莕基取代。較佳者，芳烷基或苯基_C1_C ^ 基，特定言之苄基或2 -苯乙基。 470 π雜環基”指具有至多2 0個碳原子及1、2、3或4個選自氮、氧與硫中雜原子之單價雜環基，該基團可視需要具有一個烷基、烷羰基、羥烷基、烷氧烷基或芳烷基附接環碳或氮原手，且透過一個環碳原子連接其餘分子，且可爲例如：具有一個氮、氧或硫原子之基團，以單環基較佳，如：吡咯基、吡啶基、六氫吡啶基、呋喃基、四氫呋喃基、或噻吩基，或具有二個選自氮、氧與硫中雜原子之基團’以單環基較佳，如：咪唑基、嘧啶基、六氫吡畊基、 17号也基、異巧吐基、禮σ坐基、嗎ρ林基或硫嗎琳基。較佳者’雜環基爲具有5或6個環原子且環中具有1或2個氮原子或1個氮原子與1個氧原子之單環基，其環氮原子上可視需要經CrCV烷基、羥基-crC4-烷基、CVCV烷羰基或苯基-C 1 - C 4 - fe基取代。 11 fe氧烷基”指直鏈或分支燒基經一個或多個燒氧基取代且可爲例如。-烷氧基-CrCw烷基，如：上述CrC10-烷基之一，特定言之Cl_c厂烷基之一，經上述ci-Ci(r烷氧基之一，特定言之烷氧基之一取代。較佳環烷基爲 CrCV烷氧基-CrC4-烷基。 -8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .^--Γ---^------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（6) ㈣基”指直鏈或分支Μ，例如：C1〜完基如：上較佳：基之一 ’最好在其一級碳原子上經幾基取代。奴佳竣烷基爲羧基-Cl-C4_烷基。 ^羧基”指RWC0基團，其中Rl6爲貌基，例如：Ci-Cio-2 土如，,：上述Cl_Cl(r烷基之一，較佳爲ci-c4·烷基之一。又佳烷羰基爲cvcv烷羰基，亦即Rl6C〇，其中汉10爲 A，氧羰基”指R17CO基團，其中Rw爲烷氧基，例如：c _c _ 文元氣基如··上述-餘ϋ I、、，广 1 10 杜Α 丨Ll()砭乳基足一，以crcv烷氧基較，。較佳烷氧羰基爲（^<4_烷氧羰基，亦即R17c〇,並7 爲C1-C4-烷氧基。 ”烷氧羰烷基"指直鏈或分支鏈烷基，例如：C1_C10烷基，如：上述CVC,。-烷基之一，以Ci_C4_烷基之一較佳，經上述一個烷氧羰基取代。較佳烷氧羰烷基爲Ci_C4_烷氧羧基-CVCV烷基。、”ί烷基”指直鏈或分支烷基，例如：Crc『烷基如：上述CrC10-烷基之一經一個或多個（例如：一、二或三個）_ 原子（以氟或氣原子較佳）取代。較佳_烷基爲經一、二或三個氟或氣原子取代iCrC4-烷基。趙烷基’’指直鏈或分支烷基，例如：C1_C『烷基如上述 CrC^-烷基之一之經一、二或三個羥基取代。較佳者，羥燒基爲經一個羥基取代之Ci-C4_烷基。其中R2、R3與R4中之一或汉6、^與…中之一爲氫，且R2、 R3與r4中第二與第三者或R6、r7與Μ中第二與第三者附接 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝-----r---訂---------. 1255268 五、發明說明（7) 各苯5衣之相鄰碳原子，並與該相鄰碳原子共同代表碳产其或雜環基，R2、R3#R4中第二與第三者，或汉6、汉7與汉8=^ 二與f :者，與其所附接之苯環共同代表C9-Cl5-碳環基如：印基或萘基，其可視需要經一個或多個C1々烷基或烷氧基取代，二氫莕基、四氫萘基、芴基、蒽ς或菲基y較佳爲Cl(rCi5•碳環芳香基或四氣茶基；或^^ R4中第二與第三者，或R6、r7與Μ中第二與第三者可虚其所^接之苯環共同代表具有9至14個環原子之雜環基，其中一、二或三個環原子爲選自Λ、氧與硫中之雜原子，例 ^、：基、苯幷咪4基Κ基或❹基（其氮原子上二見，Cl-C4-烷基、羥基_Ci々烷基或苯基烷二又= )、，或苯幷吱喃基、苯并喧吩基、如林基、異峻琳 :奈呢基、二5茶基（苯幷二吟燒基）、苯幷十坐基、苯幵嚜唑基、苯幷呋喃酮基或苯幷呋喃咱基，較佳爲具有9 =個：原子之雜環基，其中一或二個環原子爲選自氮、虱或硫中之雜原子。或Ru#Rl2及其所附接之氮原子共同代表 ^哀基，該雜環基可爲例如··環中具有⑷個氮原子之基經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) =_基、咪峻基、咪峻唉基、六氫峨淀基或六氫 # 中具有二個氮原子之基團可視需要於第二個氮原子上經，々院基、羥基·Ci_c4•烷基、。々烷幾基、 ! c4 k氧莰基或苯基_ Ci_c4_烷基取代’或雜環基可爲環中具有-個氮原子及-個氧原子之基團，如：四氨W 基、四虱異坐基、或嗎琳基，其一個或多個環碳原子上 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮了 1255268 A7 B7

N Η 五、發明說明（8) 可經C i - C4 -燒基取代。較佳式I化合物及其鹽爲下式化合物 .R1

III 其係呈游離型或鹽型，其中 R如上述定義，且當爲式II基團時，則爲下式基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----l·- R。

R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R 且R2、R3、R4、R6、R7與R8如上述定義。較佳者，式1與式III中，R1爲CVCio-烷基，尤指crc4-燒 2 C1G晞基’尤指c2_c4-缔基、。-環燒基’尤指 C3eC6·環燒基、苯幷-C3-C1(r環烷基，尤指苯幷-c5-cv環烷 f、苯基-C「C1G-烷基，尤指苯基·Crc4-烷基，或c3_Ci〇_ 衣k基-Ci-Cr燒基，尤指c3-c6-環烷基-Ci-C4-烷基，其可視需要經經基、羧基或C1-C4_烷氧羰基取代，或R1爲具有5 或6個環原子及環中具有丨或2個氮原子，或1個氮原子與i -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9) 個氧原子之雜環基，其環氮原子上可視需要經& 基、羥基-cvcv烷基、cvcv烷羰基或苯基-Crcv烷基取代，或 R1分別如式II或式IV之基團，其中R6、R7與R8中之〜☆ 氫、C「c4-烷基或CVC4-烷氧基，且（i) R6、R7與R8中第二及弟二者分別爲氫、CrCr燒基或氧基或（ii) R6、 R7與R8中第二者爲氫且R6、R7與R8中第三者爲羧燒氮羰基，以CVCV烷氧羰基較佳，羧基-Ci-Ci(r烷基，以幾基-crcv烷基較佳，crc1(r烷氧羰基-Cl-c1(r烷基，以Ci_c二烷氧羰基-CVC4·垸基較佳，-N(R9)R1()、-S〇2N(Rn)R12、CrC 伸烷基-so2n(r")r12或-CON(R13)R14，或（iii) R6、R%R8; 第二與第三者附接指定苯環上相鄰碳原子，且與該相鄰碳原子共同代表具有5或6個環原子之碳環基或具有5或6個環原子及環中具有丨或2個氮原子之單環雜環基， R、R3與R4中之一爲氫、cvcv烷基或cvc4-烷氧基且（a) R2、R3與R4中第二與第三者分別爲氫、烷基或Ci_C4_ 烷氧基，或（b) R2、R3與R4中第二者爲氫且…、R3與R4中第三者爲羧基、CrC1(r烷氮羰基，以q-C4-烷氧羰基較佳， ‘基-Ci-Cio-烷基，以羧基-CrC4-烷基較佳，Ci_Ci❹_烷氧羰基-cvCl0-烷基，以Cl-C4-烷氧羰基_Ci_C4j完基0較^圭， -n(R9)ri。、-S〇2n(rii)r12、Ci_C4-伸烷基-s〇2N(Rii)Ri2或 f 〇n(ru)r“，或⑷R2、R%R4中第二與第三者附接指定冬環上相鄰碳原子，且與該相鄰碳原子共同代表具有5戋6 個環原子之碳環基或具有5或1 0個環原子 ” r次％中具有1或2 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • ^-----^-----裝-----r---訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（10) 個選自氮、氧與硫中雜原子之環雜環基， R9爲氫、或Cl_Cl。-垸基，以Ci々烷基較佳，且R1。爲氫基’以Ci_C4_燒基較佳，或-c〇ri5，烷基，以CrQ-烷基較佳，c ' 馬Cl_Cl(

基較佳，Cl-Cl〇_烷氧美c C 以CAM

V “疋基’以Cl々烷氧基-CA 丈元基較佳，Ci-Cio-烷氧羰基，以基-C〖-C10-烷基，以羧基_c 1 4 乂莰土父佳，共叛丞基較佳，或c Γ ^ 羰基-CVCM-烷基，以 c Γ 1 及壤中具有1或2個氮原子，戋衣原子雜環基， U個虱原子與1個氧原子之 R11爲氫或Cl-Cl。-烷基，以Ci々烷基較 C10-燒基，以Cl_c4-燒基較佳 R馬仏 -…基較佳，crc“氧; ^ 土 C1 - C1 〇 -文元基’以c Γ1 校 =基-CVCV燒基較佳，羧基_CrCi“完基 1 4- 基較佳，或C丨-C丨〇-烷氧羰基-Ci_c产 Cl C4'^ 基-C,-C4-燒基較佳，或R"或R12及。其二:、A-坑氧藏代表具有5或6個環原予及環中；、接义虱原子共同氮原子與1個氧原子之雜:基中具有1或2個氛原子，或1個且R:了分別爲氫或Ci_Ci。-燒基，以Ci々較佳式I或m化合物及其鹽包括彼等式中· X爲NR5基團； r^Ci-C4^&、C2_C4-#&、C3_h^*、壤烷基、苯基-cvc4-烷基、幵_c5-cv 土烷基-Ci-CV 烷基， .---A_w ^----1---if--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本5 -13-

1255268 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（11) 其可視需要經羥基、其具有5或6個環原以羰基取代，或以肩子與丨個氧原子、衣中具有1或2個氮原子，或1個氮肩個乳原子 < 雜環基，其環氮原子 T基、，-c4•超燒基、Ci_c4_燒；。烷基或烷氧基，奸r、7 馬虱、CVC4- 氫、c c… R與R8中第二及第三者分別爲 1 元基或CrC4-烷氧基或（ii) R6、…與…中第二者並與該相鄰碳原子共同代表具有5或6個、灭展土，或具有5或6個環原子且其中1或2個環原子爲氮原子之雜環基，…R4中之一爲氨成= ^基氧基，且⑷R2、R3#R4中第二與第三者二馬風、cvcvfe基或Ci々^氧基或（b)R2、R3^ ==R3與R4中第三者爲幾基、…氧羰基、久土 1 4-烷基、Ci_c4-烷氧羰基-Crc4-烷基、_ 1〇、 -so2n(r")ri2、crc4,垸基卻2N(R11)R12或 _c〇N(R、i4 或⑷R2、r加中第二與第三者附接指定苯環上相鄰碳原子，並與該相鄰碳原子共同代表具有5或10個環原子且並中1或2個環原子爲選自氮、氧與硫中雜原子之雜環基，“ R5爲氫或cvcv烷基， R9爲氫或CrC4-烷基且R1。爲氫、Crc4_烷基或-C〇Ri5，其中烷基、Cl-C4-鹵烷基、crc4-烷氧基、Ci_Cf 烷氧基、_Cl-c4-烷基、Cl_c4-烷氧羰基、或Ci-cv烷氧^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | -----=----訂----- 争· I255268 其他較佳者爲彼等式 A7 五、發明說明（12) 基-C丨々燒基，或R9與Rl〇及其所附接之氮原有5或6個環原子’其中包含1或2個環氮原子心二表具子及1個環氧原子之雜環基，及1個裱鼠原爲氫、或C1々燒基，且R12爲氫、c々燒基、_基燒基、CVCV燒氧基_C「C4_烷基，或Ci々燒土 r 4- 燒基，或R"與R”及其附接之氮原子共同 -個絲原子之雜=或1個環氮原子，或1個㈣原予⑴

Rl3與Rl4分別代表氫或cvc4-烷基。上述式·中X爲NR5基團之化合物中中：基，其可視需要經經基取代，c2々埽基、 C3-C5：%^ , ’冬幵-C5-C6_環垸基，苯基_Ci_c4_烷基經經基取代，c3-c5-環燒基_Ci_c4_垸基，具有6個：而：及環中具有丨或2個氮原子之雜環基，其可 : 子上經苯基々c4-统基取代，或式IV基團人R中之爲氫、q-CV烷基或q-CV烷氧基，且⑴R6、 R與R8中第二及第三者分別爲氫，或（ii) R6、&7與&8中第二 ^^AiLR^R^R3t^ ,^..N(r9)r1〇? #tR9. c^cv燒基，且R1。爲-Cor15，其中r1^Ci々垸基、_ 烷氧基、-S02N(R")Ri2，其中Rn與Rl2分別爲氫，Ci_c^二基或-CON(R")RM，其中R"與Rl4分別爲氫，或㈣R/、= 與R8中第二與第三者附接指定苯環上相鄰碳原子，並與該 -15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） III---卜-------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 B7 五、發明說明（13) 相鄰碳原子共同代表且古A / 』代衣具有6個壞原子之碳環基或具有e 原子，其中有2個爲氮原子之雜環基，有5個与

R2、R3與R4中之-爲氫、Ci々燒基或A R2、R3與R4中第二與第二者八一土，且（a 弟一#刀別馬虱、或C c烷惫 ⑻R2、R3_4中第二者爲氫且R2、咖；第三=，或 q-cv烷氧羰基、叛基_c ” ~ 爲‘基、统基、卿。、其中叫或c W完基或卿，其中R1 二: 基、Cl-C4-垸氧l、Cl々燒氧基_c ,自燒氧羰基或Ci-C4-烷氧笋其r r r甘 4凡土 Ci-C4-烷 1 4乳羰基-CrC4-烷基，或R9^r1〇i5甘、匕接之氮原子共同代表且右…^ 飞及其所附 J八衣具有5或0個環原子，其中個環氮原子之雜環基，較佳、甲匕括1或2 咖酮基，或其中包括個井基、六氫咐咬基、壤基，較佳爲嗎啉基，且有，、子（施要具有-個c CH11原子〈雜環基可視需文-β 1固h-Cr烷基、羥某-Γ r 於甘基、q-cv烷氧羰基、或c _c 二：：C「C4·烷羰 μ 1 4儿虱羰蜒基附接-R9_r10_s 基可視需要具有…個。Γ人個衣乳原子之雜環㈣R4中第-去二1_C4,基附接環碳原子，或R2、 ,12者馬β02^1111)1112,其中R11爲氫或c c产基，且 R12爲氫、C Γ 贫,^ ^ ^1-^4- ^ 产甘 1 4_烷基、羥基-CVCV烷基、c c产氧基-CrCV烷基或Ci_c Ci-G-k 〇12τζ孙、〆人丞fe基，竣Rll盥 «，或其中包約個環氮原子與i個環氧原子:=基虱;:; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -----„----訂-----

Mr, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16-

1255268 A7 B7 五、發明說明（14) 如：嗎啉基，具有2個環氮原子之雜環基可视需要具有一個烷基附接基團之氮原子上，或r2、r3與R4 中第三者爲伸烷基-S〇2N(RH)Ri2，其中Ri^Rl2分別為氫或3C「C4·烷基，或R2、r3與R4卞第三者爲-con(ri3)ri4，、中R人R分別爲氫或Ci-C4-燒基，或（c) r2、R3與R4中第二與第三者附接指定苯環之相鄰碳原子，並與該相鄰碳原子共同^表具有5至9個環原子，其中丨或2個環原子爲選自氮、氧與硫中雜原子之雜環基，尤指吲唑基、苯幷嘧 Λ 土奎林基、Η丨嗓基、苯幷吱喃酮基或二崎茶基，且R5 爲氫或crc4-垸基。 1其他較佳式I或m化合物及其鹽爲彼等式中χ爲氧原子， R1爲cvc4-烷基或C3-Ci(r環烷基，尺2、&3與尺4中之一爲氫，且⑴R、R3與R4中第二者爲氫且R2、R3與R4中第三者爲羧基二CVCV烷氧羰基或_N(R9)Rl。，其中以9與r1G及其所附接之氮原子共同代表具有5或6個環原子其中包括2個環氮原子^或1個環氮原子與丨個環氧原子之雜環基，或（ii) R2、R3與 R4中第二及第三者附接指定苯環上相鄰碳原子，並與其所二接又碳原子共同代表具有5或6個環原子，其中丨或2個環原子爲氮原子之雜環基。式I或III中X爲氧原子之化合物及其鹽中，其他較佳者爲彼等^中R1爲Cl-C4-烷基或C3-CV環烷基，R2、汉3與化4中之一爲氫，且⑷112、反3與汉4中第二者爲氫，r2、r^r4中第三者爲羧基、CVCV烷氧羰基或·N(R9)Rl0，其中R9盘r1〇附接之氮原子共同代表具有6個環原子，包括丨個環氮原子 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢〕 -裝-----^----訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製氧原子之雜環基，或⑻r2、r3#r4中第二及第-=曰，苯環上相鄰碳原子，並與該相鄰碳原子共= 二、、衣原子’其中2個爲氮原予之雜環基。 X ::二1”及其鹽之另一組較佳化合物爲彼等式中，R1爲C「C4-烷基，R2、R3與R4中二者爲氫’五其中中^三者爲幾基、Cl々境氧録，或·N(R9)R10， …虱或cvc4-烷基且Ri〇爲-c〇r15，其中r15 烷基或R9盥Ri〇；5並糾拉、友広π 、 ’、、丨-(：4_ ^ ^ ” 及八附接心虱原子共同代表具有5或6個環原子，包括丨或2個環氮原子或丨個環氮原子與丨個環子〈雜環基，較佳爲具有6個環原子，包括2個環氮原子虚 1個環氧原子之雜環基。〃由式I代表之化合物可以形成酸加成鹽，特定言之醫藥上可接受之酸加成鹽。式〗化合物之醫藥上可接^之酸加成鹽包括彼與無機酸形成之酸加成鹽，例如··氫_酸如：氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、或氫碘酸；硝酸、硫酸、磷酸；及與有機酸形成之酸加成鹽，例如：脂系一元羧酸如：甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸及丁酸，脂系羥基酸如：乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸，二元羧酸如：馬來酸或琥轴酸，芳香系羧酸如：苯甲酸、對氣苯甲酸、二苯基乙破或三苯基乙酸，芳香系羥基酸如：鄰羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、1-羥基莕-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸，及磺酸如··甲磺酸或苯磺酸。此等鹽可由式I化合物依已知之鹽形成法製備。含有酸性基’例如：幾基之式I化合物亦可與驗形成 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --卜』--U.-----IP 裝-----r---訂--------- C請先閱讀背面之注音事項再填寫本頁) 1255268

五、發明說明（16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製鹽，特定言之與醫藥上可接受之鹼，如：彼等相關技藝上習知之鹼；此等合適鹽類包括金屬鹽，特定+ 〈驗金屬或鹼土金屬鹽如：鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或與氨或醫藥上可接受之有機胺或雜環鹼如：乙醇胺、苄胺或吡啶形成之蹄。此等鹽可由式I化合物依已知之鹽形成法製備。明確之特別佳本發明化合物爲彼等述於下文實例中者。其中最佳化合物包括彼等式ΙΠ中 (i) X爲ΝΗ，R1爲環丙基，R2與R4分別爲氫且y爲 NHCOOC(CH3)3 ;或 (ii) X爲NH，R1爲環丙基，R2與R4分別爲氫且R3爲嗎啉基；或 (iii) X爲NH，R1爲環丁基，：^與…分別爲氫且汉3爲4^第: 丁氧羰基-1 -六氫p比呼基；或 (iv) X爲NH’Ri爲環丁基，&2與化4分別爲 r -N(CH3)COCH3 ;或、 (V) X爲NH’R1爲異丙基，以2與以4分別爲氫且汉3爲 -S02N(CH3)2 ;或 (Vi) X爲NH，R1爲環丙基，以2與汉4分別爲氫且汉3爲4_乙醯基 -1 -六氫P比畊基；或 (VU) X爲NH ’ R1爲第三丁基，R2爲氫且113與114共同代表 -CH2-O-CO-;或 (viii) X爲0，Ri爲環丁基，R2與r4分別爲氫且…爲 -N(CH3)COCH3 ;或 (ix) X爲ΝΗ，ν爲環丙基，R2與R4分別爲氫，且R3爲4·甲基-1 -六氫说p井基；或 -19· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -^-----------裝-----r---訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7

五、發明說明（1乃 (X) X爲NH，R爲第二丁基，汉2與汉4分別爲氫且尺3爲 -N(CH3)COCH3 ;或 (XI) X爲NH，R爲異丙基，汉2與以4分別爲氫且& 3爲 -N(CH2CH3)CO^：H3 ;或 Uii) X爲NH，R1爲環丙基，…與…分別爲氫且…爲 -N(CH3)COCH2CH3 ；該化合物係、呈游離型4醫藥上可接受之鹽型，#定言之鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。本發明亦提供-種製備式1化合物及其鹽之方法，其包括： (A)由下式化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝-----^----訂---- 與下式化合物反應蠢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 nh2合Vl 其中X、R1、R2、R%R4如上述定義，且Υ爲脱離基，以鹵素幸乂佳，如·溴、破或特定言之氣，式v與v I化合物中未 ^及反應之游離官能基加以保護，若必要時，利用可脱離 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 五、發明說明（1句 <保護基團保護；或 (^)製備式I中，幾基或㈣基之化合物時，製備式I中，R2、…與汉4爲烷氧羰基或烷氧羰烷基之各相應化合物；或 (c)製備式1中尺2、113與114爲烷氧羰基或烷氧羰烷基之化合物時，適當地酯化式1中112、尺3與114爲羧基或羧烷基之相應化合物；或 (D)製備式；[中R2、…與^爲如上述定義之式_s〇2N(Rii)Ri2基團時，適當地胺化下式相應化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1^1 an n n ϋ n -ϋ I ϋ n I I f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R如上述定義，且R2a、且R3a及且R4a分別與上述定義之R2、R3與R4相同，但其中至少一個爲如式_S(VHal基團，其中Hal爲鹵素，以氣或溴較佳；或 (E)製備式；[中R2、r3與r4爲如上述定義之式-c〇n(r13)r14基團時，適當地胺化式1中112、汉3與汉4爲羧基之相應化合物；及視需要轉化所得之保護型式I化合物形成未保護型之相應化合物； -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 五、發明說明（19) 並回收呈游離型或鹽型之所得式I化合物。保護基團’其引進法及其脱除法説明例如：丁林 (Greene)等人之"有機合成法之保迸 < 休叹丞圏（protectlve Gr〇 in 〇rg脈Synthesis),強咸利父子公司（j〇hn w & s⑽ Inc.)，·第 2 版，1991。 ⑷項方法可採用傳統方法進行，其宜於惰性有機溶劑中進行，以極性溶劑較佳，如：二料或n_甲基封咬銅。反應溫度：ϋ爲50至250°C ’以⑽至i5(rc較佳。宜由強酸、三級鹼或較佳者，丨金屬離子如：Ag、Cu、u、Ni、Zn、

La、Yb或Sn催化反應。該反應宜每當量式v化合物使用u 5當量，例如：1至3當量式VI化合物進行。式V與V I化合物係已知者或可類似已知化合物之製法製備。因此式V化合物可依例如：述於㈣97/16452或依下文實例中説明之方法製備。、（㈨項方法可依傳統之酯裂解法進行，例如：採用傳統之酉义或驗催化之水解反應，或類似下文實例中説明之方法進行。 (C) 項方法可採用傳統之酯化法或類似下文實例中説明之方法進行。 (D) 項方法可採用傳統方法進行，例如：由式vn鹵磺醯基化e物與式HN(RU)R12化合物反應，其中尺^與…2如上述足義其係於已知條件下或類似下文實例所述之條件下進行式Vn化合物爲已知者或可類似已知化合物之製法製備，例如：由相應化合物（其苯環上即將引進_磺醯基之 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l·---訂----- i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製仅置未經取代）與函磺酸化々下文實例所述者。 .氣％反應，例如··如 (E)項方法可依傳統方法進轉化成醯基自化物，並由哕1如·由相應羧基化合物合物（其中π與Rl4如上文=基自化物與式hn(R，r14化實例所述方法反應。我)於已知條件下或類似下文呈存離型之式I化合物可依、之轉化成鹽型，或反 έ士曰“ 土〈化合物亦可製成水合物或含有、.’口日9所使用之溶劑之溶合物。里：：傳統方式自反應混合物中回收式1化合物並純化。冓物此合物可依傳統方式分離成個別異構物，例如：對映井構物，例如··利用分段結晶法。王辟離型或鹽型之式Ϊ化合物適用爲醫藥。因此本發明亦提供呈游離型或醫藥上可接受之鹽型之式Ζ化合物用爲醫樂。、呈#離型或醫藥上可接受之鹽型《式π匕合物在下又中或稱爲，，本發明製劑”，可抑制酪胺酸蛋白質激酶之活性，syk爲驅動過敏反應之促炎細胞之活化劑。本發明製劑之這種抑制性質可依下列分析法證明：本分析法中測定本發明製劑時，syk激酶與肽之磷酸化作用之# .。磷酸根係由腺苷三磷酸（Ατρ)之末端嶙酸根轉移至經生物素修飾之肽生物（來自基諾賽公司（Genosys)) ’其係已知之Syk之專一性受質。當33p _石粦酉文化肽與抗生物蛋白鏈菌素-聚乙烯基甲苯（pvT)閃爍近接刀析法（SPA)小珠（來自艾曼珊公司（Amersham))結合時，所 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^-----------裝-----r---訂---------^9— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7 五、發明說明（21) 發射之/? _粒子激發小珠之螢光團，並產生光。溶液中游離3P-ATP由於漂浮在溶液中而與小珠分開，無法接近小珠，因此不會激發螢光團。因此閃爍計數可測得試驗化合物抑制syk激酶所進行之磷酸化程度。在Optiplate(歐貝拉巴卡公司（Canberra packard))平板之小孔中添加⑴含試驗化合物之〇奶〇/蒸餘水（1〇微升），（⑴ 20¼升組合物’其製法爲混合1 生物素_ EDpdyEwpsa (5.5微升），300"M ATP (18.3微升）及足量33P-atP，以便供每孔添加O.lACi ”P-ATP (製造當天爲hl微升），並以緩衝液（缓衝液A)補充至體積2.2毫升，緩衝液之製法爲取Tds_ 驗（0·36克）落於蒸餾水（8〇毫升）中，以iM鹽酸調至pH 7·5，添加1 M MgCl2水溶液（1·5毫升），5〇 mM正釩酸鈉水洛液（3 0微升）及1 Μ二硫蘇糖醇水溶液（丨5〇微升），並以蒸館水補充至fa積120耄升，（出）ο」％ w/v syk激酶之緩衝液 A溶液（20微升）。板子於室溫下振盪培養3〇分鐘，在所有孔内各添加150微升混合物中止反應，其混合物製法係由 500毫克抗生物蛋白鏈菌素·Ρντ SPA小珠於373毫升THs緩衝食鹽水（其中每升含673.6克氣化铯，20毫升0.5 M EDTA 及27·5毫克ATP (二鈉鹽））中重新組成。板子再於室溫下振盪培養3 0分鐘，然後根據製造商之指示，使用T〇p Seal_s (歐貝拉巴卡公司）密封，於室溫下靜置1小時。採用巴卡公司之TopCount計算所得之閃爍次數，每個小孔計算丄分鐘0 選擇不同試驗化合物濃度重覆該方法，以涵蓋〇 %至 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（22) 100%抑制作用之範圍，並依傳統方式，由度_抑制作用曲線測定各化合物使syk激酶之磷酸化作用受5〇%抑制時之濃度（IC5。）。 / 下文貫例之化合物在上述分析法中之丁匕❹彳^^ 1 A M或更低。例如：下文實例丨至7化合物之1(：純値分別爲31^，4 nM，5 nM，5 囊，9 nM，1〇 nM，及 1〇 nM，實例 102至 1〇4化合物之IC5G値分別爲5 nM，2 nM及3·6 nM，實例138、ι4ΐ、 170、172、188及201化合物之IC5〇値分別爲14 nM、4.5謹、 10 nM、6 nM、5 nM及5 nM 〇土於本發月製^可抑制Syk激酶，壓制肥大細胞受kg調節之，粒作用，因此適用於治療受激酶調節之病症，争走。之發災或過敏性病症。根據本發明之治療法可爲治療性或預防性。因此，本發明製劑適用於治療發炎或阻塞性呼吸道疾病L用本發明之炎症或阻塞性呼吸道疾病包括各種型態或發生原因之氣喘，包括内因性（非過敏性）氣喘及外因性 (過敏性)氣喘。咸了解，氣喘之治療法亦包括治療例如·· 4 ^^5歲以下出現哮嗚症狀及經診斷或可診斷爲，，哮喘兒”之個體’廷種已確立之重大疾病病患類屬目前通常判別爲初 :或早期氣喘。(爲了方便起見，這種特殊氣喘病症稱爲，，哮喘兒症候群”）。 :療氣喘之預防效力可由例如：急性氣喘或支氣管收縮 / <，狀發作頻率或嚴重性下降、肺功能改善或呼吸道活f生過回改吾等現象來證明。其尚可由對其他症狀療法， -25- 本紙張尺度賴+國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----=----訂---- 1255268 A7 B7 五、發明說明（23) 亦即/口療或思圖限制症狀發作或在症狀發作時加以遏止等之需求減少來證明，例如··對消炎（例如：皮質類固醇）或支氣管擴張劑之需求減少。對氣喘之預防效益在容易出現清晨狹發’’（morning dipping)之個體特別明顯。”清晨狹發” 爲一種公認之氣喘症候群，常出現在多數氣喘患者，其特徵爲例如：在清晨約4至6點之間，亦即在通常離上之一次接受氣喘對症療法相當長一段時間後，出現氣喘發作。其他適用於本發明之炎症或阻塞性呼吸道疾病與病症包括成人呼吸急迫症候群（ARDS)、慢性阻塞性肺部或呼吸道疾病（COPD或COAD)，包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難’氣腫，及因接受其他藥物療法，特定言之其他吸入藥物療法而使呼吸道活性過高之惡化現象。本發明亦適用於治療各種型態或發生原因之支氣管炎，包括例如··急性、落花生引起的、黏膜炎引起的、哮吼性、慢性或結核性支氣管炎。其他適用於本發明之發炎性或阻塞性呼吸道疾病包括：各種發生原因之肺塵埃沈著病（一種常見發炎性職業性肺部疾病，經常併發呼吸道阻塞，不論急性或慢性皆然，其肇因於重覆吸入塵粉），包括例如：明礬屑入肺病、炭末沈著病、石綿沈著病、石屑沈著病、禿睫、鐵質沈著病、矽土沈著病、烟末沈著病、及棉屑沈著病。有關本發明製劑之消炎活性方面，特定言之與抑制嗜伊紅白血球活化有關方面，其亦適因於治療與嗜伊紅白血球有關之病，例如：嗜伊紅白血球增多症，特定言之與嗜伊紅白血球有關之呼吸道病變（例如：涉及肺組織之病理嗜 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -裝-----r---訂----- S! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 B7 五、發明說明（24) 伊紅白血球浸潤之病變），包括影響呼吸道及/或肺部之嗜伊紅白血球過多症，及例如：因洛弗勒症候群（Ljjffler,s syndrome)，嗜伊紅白血球性肉芽瘤及由藥物反應引起影響呼吸道之與嗜伊紅白血球有關之病變。本發明製劑亦適用於治療皮膚之炎症或過敏性病症，例如：乾癖、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、簇狀禿髮、多形紅斑、癌療性皮炎、硬皮病、白班病、過度敏感性血管炎、蓴麻疹、大疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡、後天性大疱性表皮鬆解、及其他皮膚炎症或過敏性病症。本發明·製劑亦適用於治療其他疾病或病症，特定言之具有發炎成份之疾病或病症，例如：治療眼部之疾病或病症，如··結膜炎、乾性、角膜結膜炎、及春季結膜炎，影響鼻部之疾病包括：過敏性鼻炎、及發炎性腸部疾病如：〉貝瘍'性結腸炎及克隆氏症。本發明製劑於抑制炎症（例如：發炎性呼吸道疾病）上之有效性可於動物模式中證明，例如：呼吸道發炎或其他炎症之小白]^或大鼠模式，例如：述於赛卡（gzarka)等人之j

Immimol. Methods (1997) 202:49-57 ;倫奇（Renzi)等人，Am. Rev· Respir· Dis· (1993) 148:932-939 ;茲右基（Tsuyuki)等人， J· Clin· Invest. (1995) 96:2924-2931 ;及赛納達斯（Cernades) 等人（1999) Am· J. Respir. Cell· Mol· Biol. 20:1-8。本發明製劑亦適用爲共醫療劑，供與消炎劑或支氣管擴張藥物併用，特別用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病如彼等上述疾病，例如：作爲此等藥物之醫療活性加強劑， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁} I裝 l·---訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（25) 或作爲降低此等藥物之所需劑量或潛在副作用之手段。本發明製劑可與消炎藥或支氣管擴張藥物於固定之醫藥組合物中混合，或可分開投藥，在投與消炎藥或支氣管擴張劑藥物之前、同時或之後投藥。此等消炎藥包括類固醇，特定言之糖皮質類固醇如：布索奈德（budesonide)、貝克拉美松（beclamethasone)、弗地卡松（fluticasone)、或莫美他松 (mometasone)，及多巴胺受體促效劑如··卡布格林 (cabergoline)、溴克丁（bromocriptine)或洛平洛（r〇pinir〇le)。此等支氣管擴張劑藥物包括抗膽驗激導性或抗革毒驗藥劑’特定言之依普平溴（ipratropium bromide)、歐普平漠 (oxitropium bromide)及狄特平溴（ti〇tropium br〇mide)。可使用本發明製劑與類固醇之組合，例如：用於治療C〇pD，或特定言之氣喘。可使用本發明製劑與抗膽鹼激導性或抗蕈毒驗藥劑或多巴胺受體促效劑之組合，例如：用於治療氣喘，或特定言之COPD。根據上述，本發明亦提供一種治療受syk激酶調節之病症之方法，例如··炎症或過敏性病症，特定言之炎症或阻塞性呼吸道疾病，其包括對有此要之個體，特定言之人類個 fa ’投與有效量如上述之式I化合物之游離型或醫藥上可接受之鹽型。另一方面，本發明提供一種以上述式〗化合物之游離型或醫藥上可接受之鹽型於製造供治療受酶調節之病症之醫藥上之用途。本發明製劑可依任何適當途徑投藥，例如：呈例如.藥片或膠囊形式經口投藥；非經腸式投藥，例如：經^脈: -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----r---訂----- 辱 I255268 五、發明說明（26) 投藥；吸入投·々、仅头例如··用於治瘃*、病；經鼻内投藥，例 4、犬症或阻塞性呼吸道疾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 皮膚，例如：用於治療異位性:声，敏性鼻炎；局部投與如··用於治療發炎性腸部疾病。Θ次；或經直腸投藥，例另一方面，本發明亦提供一種化合物之游離型或醫藥上可賢樂組合物，其包含式ί 稀釋劑或載體組合。組合物可包本:型與醫藥上可接受之藥或支氣管擴張劑藥物。此等,且：;广療劑如··上述消炎賦形劑及製藥技藝上已知之技術；：可般稀釋劑或括慈於75.既备 ρ1 〇因此口服劑型可包括乐片及膠囊。局部投藥用調」土 J匕哎穿古彳值样玄技 J王扎相、軟霄、凝膠 '才皮式傳运系統，例如：貼布等包括氣溶膠或其他可霧化調配物或乾粉調配^用組合物可 7本發明包括⑷呈可吸入形式之本發明製劑，例如··氣溶膠或其他可霧化組合物或可吸入之粒劑，例如：微粉化形式，（B)包含可吸入形式之本發明製劑之可吸入式醫藥；（^) 含有可吸入开> 式之此等本發明製劑而於吸入中組合之醫藥產品；及（D)含有可吸入形式之本發明製劑之吸入器。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製操作本發明採用之本發明製劑之劑量當然將依例如：待治療之特定病症，所需效果及投藥模式而定。通常，吸入投藥之合適每日劑量爲0.1至100毫克/公斤，口服投藥之合適每曰劑量爲1至1000毫克/公斤。下列實例説明本發明。實例實例中所採用中間物之製法如下： 29-

1255268 A7 B7 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（2?) 1 ·間- (3,5-二甲基嗎啉基）苯胺 a •間-(3，5 - 一甲基嗎琳基）硝’基苯取1-氣-3-硝基苯（2.8克，〇·〇2Μ)與2.6-二甲基嗎啉（12.5 克2M)於DMSO (33毫升）中，於1 〇〇°C下加熱6 6小時。冷卻後之混合物倒至水（3〇〇毫升）中。過濾收集沈澱，以水洗務，眞空乾燥；ES+ (M+Na) 258.96 ; mp 126.6-127.8°C。 b·間-(3,5-二甲基嗎啉基）苯胺取間- (3.5-二甲基嗎啉基）硝基苯（la) (2克，8.5毫莫耳）於乙醇（50毫升）中，經1〇% Pd/C (2〇〇毫克）氫化15小時。過遽排除觸媒，蒸發排除溶劑，產生油。對映異構物可利用石夕石管柱層析法分離。ES+ (M+1) 207.36。 2 ·間·嗎啉基苯胺 a ·間-嗎啉基硝基苯採用 G.R.布朗（Brown)等人，Tet· Lett· 40 (1999) 1219-1222 所述之方法，使用丨-敦_3_硝基苯（1 〇克，〇〇7M)與嗎啉 (33.5克，〇·38M)於DMSO (116毫升）中製備。過濾沈澱產物’產生產物；mp 113.8-115.5°C。 b ·間-嗎啉基苯胺取間-嗎啉基硝基苯（2a) (2克，9.6毫莫耳）於含乙醇與乙酸乙醋（5 0耄升/ 1 〇耄升）之混合物中，經pd/c (2〇〇毫克）氫化1小時。過濾排除觸媒，蒸發排除溶劑，產生之固體眞空乾燥；ES+ (M+1) 179.35 ; mp 125.4-127.6°C。 3·間_(1-甲基六氫吡畊）苯胺 a ·間-(1 -甲基六氫吡畊）硝基苯· -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^--^---------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明（28 ) 取1-氟-3-硝基苯（8.5毫升，0.08M)與1-甲基六氫吡P井 (22.5毫升；0.247M)於 DMSO (1〇〇毫升）中，1〇〇。(：下加熱 48 時。冷卻後之混合物倒至水（500毫升）中。水性混合物於〇乇下冷卻’ 4 8小日_後過滤收集沈;殿，以冷水洗務，眞空乾燥；ES+ (M+1) 222 ; mp l〇7.5-108.2°C。 b ·間-(1 -甲基六氫吡畊）苯胺取間-(1 -甲基六氫吡畊）硝基苯（3a) (2克，0.009M)於乙醇 (50毫升）中，經10% Pd/C (100毫克）氫化〇·5小時。過濾排除觸媒，蒸發排除溶劑，產生油，ES+ (M+1) 191.5 ; mp 87.6-89.0〇C。 4 ·對-(1 -甲基六氫吡畊）苯胺 a ·對-(1 -甲基六氫吡啩）硝基苯取1-氟-4-硝基苯（8.5亳升，〇.81^)及1-甲基六氫吡畊（22.5 毫升，0.247M)於DMSO(1〇〇毫升）中，於l〇〇°C下加熱60 小時。冷卻後之混合物倒至水（5〇〇毫升）中，過濾收集沈澱，以水洗滌及眞空乾燥，ES+ (M+1) 222 ; mp 57.4-58.9°C。 b ·對-(1 -甲基六氳p比畊）苯胺取對（1 -甲基六氫吡畊）硝基苯（4a) (2克，0.009M)於乙醇 (5 0毫升）中，經1〇% pd/c (250毫克）氫化5小時。過濾排除觸媒，蒸發排除溶劑，產生固體。ES+ (M+1) 191.8 ; mp 101.5-103.4°C。如下式中間物5 a至8 b z

-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）

Hr ——^------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 5a no2 m_ COCH3 3(a) 151.3-153.6 5b nh2 m- COCH3 3(b) 220 127.8-129.4 6a no2 p- COCH3 4(a) 250 98.2-101.3 6b nh2 p- COCH3 4(b) 220 138.8-140.7 7a no2 m- COC(CH3)3 3(a) 146.1-147.0 7b nh2 m- coc(ch3)3 3(b) 8a no2 p- coc(ch3)3 4⑻ 88.4-90.1 8b nh2 p- coc(ch3)3 4(b) 278 9· N-乙醯基-N-乙基-4-胺基苯胺 a · N -乙醯基-N-乙基-4-硝基苯胺 A7 __ ___B7___ 五、發明說明（29) 其中Z爲N〇2或NH2 ’且經取代之六氫？比p井基與z呈間位或對位，其製法類似上述方法。下表出示此等化合物及其類似製法： _Νο· Ζ 間位 / 對位 R 方法 es+(m+1) mp(°C) 添加乙酿氯（10¾升）至含N-乙基確基苯胺（ι·5克 9.026 ¾莫耳）之苯（15毫升）懸浮液中，混合物回流4〇分鐘。蒸發排除溶劑。殘質先溶於乙酸乙酯中後，以2 N碳酸氫鈉及水洗鲦，脱水（MgS〇4)及蒸發。產物眞空乾燥； ES+ (M+1) 208.57。 b· N-乙醯基-N-乙基·4-胺基苯胺取Ν -乙醯基-Ν-乙基-4-硝基苯胺（9a)(1.8克，8.64毫莫耳）於THF (30毫升）中，經1〇% pd/c (1〇〇毫克）氫化i 5小時。過滤排除觸媒，蒸發排除溶劑。產物於己烷中靜置時結晶’過濾後，眞空乾燥；ES+ (M+1) 178 88。 10· N -丙醯基甲基-4-胺基苯胺 a. N-丙醯基-N-甲基-4-硝基苯胺· -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----·.----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 __B7 五、發明說明（3〇) 類似（9a)之万法，採用N-甲基-4-硝基苯胺（5克，32.86亳莫耳）之苯（30毫升）溶液進行反應，以丙醯氯（15毫升）處理。ES+ (M+1) 208.88。 b. N -丙酿基-N-甲基-4 -胺基苯胺類似（9b)之方法，採用N-丙醯基-N-甲基-4-硝基苯胺（10a) (6·8克，32.86毫莫耳），含 10% Pd/C (447毫克）之 THF (75 毫升）進行反應。氫化後產生油。ES+ (M+1) 178.87。 11.4-(乙基草醯胺基）苯胺 a· 4-(乙基草醯胺基）-1-第三丁基羧酸酯苯胺於10°C下，添加乙基草醯氯（0.655克，4.8毫莫耳）至含N-第三丁基羧酸酯-1,4-苯二胺（1克，4.8毫莫耳）與三乙胺 (1.34毫升）之二氣甲烷（1 5毫升）溶液中。混合物於周溫下攪拌1 0分鐘混合物分佈在二氯甲烷與水之間。分離有機層，以水洗滌，脱水（MgSOd及蒸發。殘質懸浮於乙醚與己垸中。過濾後，再以乙醚/己烷洗滌，產物眞空乾燥。 b· 4-(乙基草醯胺基）苯胺添加三氟乙酸（5毫升）至l〇°C之含4-(乙基草醯胺基卜卜第三丁基羧酸酯苯胺（lla)(l .3克，4.2亳莫耳）之乙二氣甲烷（2 5毫升）溶液中，於5 °C下攪拌4 8小時。添加濃氯氧化銨鹼化混合物，以乙酸乙酯（200毫升）稀釋。以水/冰洗滌，及以鹽水洗滌，脱水（MgSOd及蒸發後，經石夕石管柱層析純化。得到燈色晶體產物；mp 11 (Μ 13。(3。 12· 4-(甲基丙二醯胺基）苯胺 a.4-(甲基丙二醯胺基）_1_第三丁基羧酸酯苯胺 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝-----r---訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1255268 B7_______ 五、發明說明（31) 於10°C下，添加甲基丙二醯氯（1毫升，9.6亳莫耳）至含 N -第三丁基叛酸酯-1，4-苯二胺（1克，4.8毫莫耳）與三乙胺 (2毫升）之二氯甲烷（1 5毫升）溶液中。混合物於周溫下攪拌1小時後，於40°C下3 0分鐘，懸浮液分佈二氯甲燒與水之間。分離有機層，以水洗滌，脱水（MgS04)及蒸發。產物經矽石管柱層析法純化。 b. 4 -(甲基丙二醯胺基）苯胺添加二氟乙酸（5¾升）至1〇 °C下’含4-(甲基丙二醯胺基）-1-第三丁基羧酸酯苯胺（12a)(i.3克，4.2毫莫耳）之乙二氯甲烷（2 5亳升）溶液中，於5 X下攪拌4 8小時。兩相混合物於0 °C下攪拌，添加濃氫氧化銨調成鹼性，以乙酸乙醋 (200毫升）稀釋。以水/冰洗滌及以鹽水洗滌，脱水（MgS〇4) 及蒸發後，經矽石管柱層析純化。得到黃色晶體產物；mp 103-105〇C。 13· 4- 丁醯胺基苯胺 a· 4-( 丁酿胺基冬胺）-1_第三丁基致酸g旨苯胺於10°C下，添加丁醯氯（0.299毫升，2.88毫莫耳）至含N_ 第三丁基羧酸酯-1，4-苯二胺（〇·6克，2.88毫莫耳）與三乙胺 (0.803耄升）之二氣甲燒（1 〇毫升）溶液中。混合物於周溫下攪拌1小時。懸浮液分佈在水與二氣甲烷之間。分離有機層，以水洗滌，脱水（MgS04)及蒸發。產生經結晶產物； ES+ (M+Na) 301.23 〇 b· 4-( 丁醯胺基）苯胺添加二氟乙自父（2¾升）至1〇。〇下，含4-( 丁醯胺基第 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^---------裝-----Γ---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 Α7 Β7 五、發明說明（32) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三丁基羧酸酯苯胺（13a)(0.77克，2.77毫莫耳）之乙二氣甲烷（7 5毫升）溶液中，於周溫下攪拌1 8小時。兩相混合物於0 °C下攪拌，添加濃氫氧化銨鹼性。以水洗〉條，脱水 (MgS〇4)及蒸發後，經矽石管柱層析純化。得到結晶型產物。 14. N-甲基環丙胺 a · N -苄酯基環丙胺根據J· Heterocycl· Chem (1983)，1035之方法，使用节酉旨 • 基氣（56.3克，0.331^)、環丙胺（19.6克，0.34414)、碳酸鈉 (36.1克，0.34M)於甲苯（400毫升）與水（400毫升）中合成N-苄酯基瓖丙胺。得到無色結晶產物；ES+ (Μ+1) 192·6。 b· Ν-甲基-Ν-芊酯基環丙胺根據 J. Heterocycl· Chem (1983) 1035 之方法，使用 N -事酯基環丙胺（14a)(10.5克，0.055M)之DMF (80毫升）溶液、氫化鈉（1·4克）及甲基碘（4毫升）合成N-芊酯基環丙胺。產物經眞空蒸餾純化。Bp 86-92°C，0.02鐸。 c · N -甲基環丙胺經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據 J. Heterocycl. Chem (1983)，1035之方法，使用 N-甲基-N-苄酯基環丙胺（I4b)(11.45克，0.055M)、濃鹽酸（4.32毫升）、10% Pd/C (700毫克）之乙醇（135毫升）溶液，合成N-甲基環丙胺。得到產物，並呈醚溶液使用。 15 ·對-(1 -乙基六氫p比p井）苯胺 a ·對-(1 -乙基六氫吡畊）硝基苯取1 -氟-4-硝基苯（〇·54毫升，〇·〇〇5Μ)、1-乙基六氫吡畊 (1·9 毫升，〇·〇ΐ5Μ)及碳酸鉀（0.69 克，0.005Μ)於 85°C 及Ν2 下 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 -------- B7__ 五、發明說明（33) 之乙腈（7 t升）中加熱2 4小時。冷卻後之混合物分佈在二氯甲燒與水之間。分離有機層，以二氣甲烷萃取水相2 次。合併之有機相以鹽水洗滌2次，脱水（Mgs〇4)，過濾及备發’產生之固體若需要時，再經管柱層析法純化。ES + (M+1) 236 ; mp 79-81〇C。 b ·對-(1 -乙基六氫P比P井）苯胺取對-(1 -乙基六氫吡畊）硝基苯（〇·5克，〇.〇〇2μ)於乙醇/ - 乙酸乙酯混合物（12.5毫升/2.5毫升）中，經10% Pd/C (50毫克）氫化2 4小時。過濾排除觸媒，蒸發排除溶劑，產生之固體眞空乾燥。ES+ (M+1) 206 ; mp· 77-78°C。類似15a與15b，製備式VIII中間物16a至18b。此等化合物不於下表0

No· Z 間位 / 對位 R 方法 ES+(M+1) mp(°C) -Mil!1----------l·——訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16a no2 p- CH2CH2OH 15⑻ 252 98-100.5 16b nh2 p- ch2ch2oh 15(b) 222 - 17a no2 p- ch2cooch2ch3 15⑷ - - 17b nh2 p- ch2cooch2ch3 15(b) 264 - 18a no2 p- cooch2ch3 15(a) - 114-117 18b nh2 p- cooch2ch3 15(b) - - i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似15(a)，由1 -氟-4-硝基苯及4 -經基六氫p比淀製備對-(1-羥基六氫吡啶）硝基苯（19(a)) ; ES+ (M+1) 223。類似15(b)，由19(a)製備對-(1-羥基六氫吡啶）苯胺（19(b)); TOF ES+ (M+1) 193。 20. 1-(4-苯胺基）-2-吡咯啶二酮取1-(4-硝苯基）-2-吡咯啶二酮（1克，0.004M)於乙酸乙酯（75毫升）中，經5% Pd/C (160毫克）氫化1 8小時。過濾 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G x 297公髮） 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（q 排除觸媒，蒸發排除溶劑，產生固體。ES+ (M+1) 177 ; mP 129-130〇C。 21· 3,3-二甲基-1-(4-苯胺基）-2-吖丁啶酮取3,3-二甲基-1-(4-硝苯基）-2-吖丁啶酮（985毫克，0.004M) 於乙酸乙酯（100毫升）中，經5% Pd/C (150毫克）氫化1小時。過濾排除觸媒，蒸發排除溶劑，產生固體。ES+ (M+1) 191 ; mP 1 13-1 14〇C 〇 - 依下列一般方法之一製備式III化合物：方法A :取式V之相應2 -氯-6-經取代嘌呤與1.5至3當量適當式ν·Ι苯胺於90至190°C之溫度間加熱3至78小時。所需產物之單離法爲⑴自反應混合物中沈殿，以甲醇、乙醇、水或二哼烷洗滌，視需要經HC1之二呤烷溶液處理，單離出鹽酸鹽，或（π)自甲醇或乙醇中濃縮，或（iii)濃縮後，經急驟矽石層析或經製備性HPLC直接純化。方法B :依方法A，但式V嘌呤改與1·5當量式VI苯胺及 1.5當量一異丙基乙胺於130 °C下加熱16-96小時，產物之單離法爲分佈在乙酸乙酯與水之間，以乙酸乙酯萃取，濃縮及經急驟碎石層析法純化。方法C :依方法A，但反應混合物改爲分佈在乙酸乙酯與水之間，以INNaOH或飽和NaHC03水溶液鹼化，以乙酸乙酯萃取’濃縮及經急驟碎石層析法純化。方法D ··取相應之酯於乙醇、THF/水性甲醇或thf/水中，以2.5至13當量IN NaOH或LiOH，於室溫下處理。混合物經1 N鹽酸中和，排除溶劑。溶於乙醇中，過濾及蒸發 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） τ----------裝-----r---訂 --------- SI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 ___B7_____ 五、發明說明（％滤液’早離出產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法E :依方法a，並添加濃鹽酸或三氟乙酸至加熱之反應混合物中。方法F :依方法A，然後以氣磺酸處理產物。添加4〇〇微升所得磺醯氣溶液至1 Μ如式HN(Rn)R12適當胺之溶液中， 2小時後，排除溶劑，經製備性hplC純化產物。方法G :依方法a，添加三氟甲磺酸銀（丨當量）至加熱之反應混合物中。方法Η :取相應羧酸於DMF中，與溶於THF中之1當量式 HN(R13)k14適當胺及等量Ν -二甲胺基吡啶及苯幷三唑.卜基 -氧-參-说咯啶基-鳞六氟磷酸鹽於2〇°C下攪拌1 6小時。產物之單離法爲以1 N鹽酸處理時，自反應混合中沈殿，然後經急驟秒石層析法純化。方法I :由相應羧酸與過量亞硫醯氣反應，產物相應酿基氣，經適當式HN(R13)RM胺或適當醇，於苯中處理。經蒸發及製備性HPLC純化法單離產物。方法J :取相應之式V 2-氣-6-經取代嘌呤及適當式VI苯胺（2.2當量）於140°C，50%功率下微波10分鐘，然後與甲醇研磨。過濾单離產物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所製成之式III化合物稱爲實例1至221示於下表中，並出示所採用之一般方法。表中，CyPr代表環丙基，CyBu代表 5尽丁基’ CyPe代表環戊基，及Bnpp代表N -爷基六氫p比淀基0 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21G x 297公爱） 1255268 A7 B7 五、發明說明（36) 17 16 15 13 12 11 10 Εχ·

O ΝΗ ΝΗ

X cyprcH2- cyprcH2. (CH3)3C—

CyBu

CyPr

CyBu

CyPr OH3CH2 丨

CyPr 0yprcH2 丨

CyBu

CyBi

CyPr CH0H2

CyPr

CyPr R 一

K

I Μ Η I山

I Μ -N0H30OCH3 •NH 丨 N=CH- -CH=Z—NH_ CH=Z 丨 NH— •N0H30OCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製丨 NH 丨 N=CH-

丨 NoH3)c〇CH3 _C〇NHCH(CH3)2 —ΝΗ 丨 N=CH- 丨CH=Z丨ϊ •N(CH3)COCH3 丨N 〇 —CH=Z. έ« NHC〇〇C(CH3)3 -CH=Z—NH_ —α-ί=ζ-ΝΗ- I, 裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

I

H

Hi Η

II

A

E

A

A > π > > ο > > 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 1255268 A7 B7 五、發明說明（3?) 35 34^ 33 3K> 31 30 29 200 27 26 25 24 23 22 21 20 18 Z0H3) z(ch3) Z{S3) ο

CyPr CyPe

CyPr

CyBu

CH2CH20H

CHOHOH

CyPr

CyPr OSOH—

CyPr

CyBu

CyPr •CH2 丨 CHHCH2

CyBu cypr

CyBu

CyBu CyPr

IT

H

K -N0H30OCH3 丨N(CH3)COCH3 丨 CH=Z—NH 丨丨 NHCOCH3 〇丨 N0H30OCH3 -CH0OOCH2CH3 _CH2co〇CH2CH3 -N0H30OCH3 丨 COOCH3 丨 NH 丨 N=CH- •CH=N 丨 NH 丨 —NH8CH2COOCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

I

H

Pi

H

H 丨 CH=N.NnH3, 丨 CH=z-NoH3, 丨 C〇NHCH(CH3)2 丨 COOCH3 丨 NH 丨 N=CH- Ί — ^---^------·裝----l·---訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

H H ΪΙ > > rd > >>oo>>〇mtn>>>n〇rrj 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40 - 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（38) 0〇 ίι t Μ Oo vo 0〇 OO Oj § g g § g § Ζ ο S § g g § § Z o <-o g g 〇 s s § S C s c S ϊ C ο >-ι Ο ο ϊ C o Θ ω P c c 1 〇 S 〇J Κ ό ο X Ui 6 0 1 u> 6 〇 κ s ο 〇 Ο Ο X ο OJ η X ο 〇〇 6 § Ο 〇 Ο Ο Ο Oj OJ § ο 〇 ο X S OJ s s u> z o u> O o o 〇j K g K> 6 1 〇〇 DC 1 Ο η ή 〇 ο ο X ο I 6 S to 9 1 X Κ CO 〇 ? 1 Ο Ο re u> 1 〇 n X u> 6 n K u> a > Ο td Ο ϋ > ο > > > > > > 〇 O I. ^-----r---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製明說明發五 39) c〇〇CH2CHo> 68 67 S3 65

CyPr 、OH

ΗIT .N0H30OCH3 •N0H30OCH3 -N0H30OCH3

IT

A7 64 Η CH2S02NHCH3 H

60 1^, ΒηΡρ CyBu ΒηΡρ 丨N(CH3)COCH3 •c〇OH 59 58 57 56 55 ΤΓΤΓ Μ

CyBu

CyPe

CyBu

CyPe Η ^-----------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 丨ΟΗο〇〇Η Η Η Η 秦·

A

A D d—

A > Ε Η

s)oH Β Η

D 60Η3 丨 COOCH2CH3 00Η3

A ο

A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -42- 1255268 A7 明說明發五 40) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 QO 00 υ〇 00 g 2 2 〇\ v〇 g § s g § § § .§ § § g g s g 1 S S U» S η 工 S ο C ϊ Ρ C 2 C η S S u> Ρ S Lu ίό ,(h gV、 8 5 y 工 I X I § z II s 〇 8 〇 X OJ κ (S 〇 g s ό ο § S ο U» ό ο 〇 X in 〇 1 S Ο X Ο ο ω Ρ 0 (!η 〇 >〇^ ο Ο 1 § do Ο § Κ> ό ο Ο Ο § 8 8 9 S 6 6 ό 〇 g S ό 〇 s Ui X 工 > 〇 ο η α T3 -Γ) ^τ] •χ) > > > > > ^ 裝-----Γ---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 B7 五發明說明（41) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 100 99 98 97 96 95 VO2 ^1 91 90 009 88 87 CO6 85

O

O o 〇〇 ΝΗ

NH 丨 CH0H3 丨 CH2CH3··

CyBu

CyPr ~CyBu~ .CH2CHT

CyPr

CyBu ICH2CH3

CyPr •(OH2)3CH3 —(CH2)3CH3 丨(CH2)2CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填t^Ts!) 丨 COOCH3 _NoH3)COCH3 丨N 〇 ΤΓ ο

H —c〇OCH3 丨N(CH3)COCH3 丨N(CH3)COCH2CH3

Pi IT ΤΓ -COOH 丨co〇H 丨 COOCH(CH3)2 ΤΓ ΤΓ H ΤΓ ΤΓ A dl dl D dl

PI ϋ

H

H Η I ϋ I n — ϋ a·^ 一 0、· ϋ mlmmr ·ϋ ϋ

o〇ocoH3)3 —N0H2CH30OCH3 •C〇N(CH3)2 丨 NHCOCF3 丨N 〇 .N(CH3)COCH3 •N 〇蠢· ϋ

H

H ϋ Η Ο

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A 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -44 - 1255268 A7 B7 五、發明說明（42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製㈠ — — — μ-λ 1—^ 〇 — o v〇 ►-a o 00 — o »-a 〇 Q\ S μ-^ Ο 2 Η-^ Ο κ> — ο μ—^ § § § g § g § § § g 〇 C 〇 I 〇 f s c § c ϊ C S C ο Ο 17 ό X Ο Ε X X 1 CO 0 in 1 ^ g do 〇 1 s s CO o s 客 s CO p o 〇 do o s s o 1 0 1 8 8 6 ό 8 c? 6 ό 8 cF 6 a X CO 6 1 X a I Ο 8 工 CO -Γ3 •-η •n -rj > > > > > ο -45- J.----------裝-----r---訂----- ----MT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1255268 Α7 Β7 五、發明說明（43) 126 125 124 123 122 121 120 119 118 117 116 115

1H 113 言 CH2S3 .CH2CH3

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I I I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製明說明發 46) 155 153 oypr •CH2CH3 -cffi2CH3

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HI 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -53- 1255268 A7 B7 五、發明說明（51) 217 215

2H 213 212 211 210 209 208 nypr

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PyBOP私幷二峻· 1 -基氧-參 p比洛咬紐鳞六氟嶙酸鹽 DMAP : N，N-二甲基胺基吡啶 - DMF :二曱基甲醯胺 HPLC :高效液相層析法 TLC :薄層層析法實例5 &.添加環丙胺（6.65克，〇11續）及队冰二異丙基乙胺（2〇8 毫升，0.116M)至含2,6-二氣嘌呤（20克，〇·ΐ〇6Μ)之正丁醇 (200¾升）懸浮液中。混合物於6(^c下加熱2〇小時。混合物冷卻，過濾單離沈澱，以正丁醇洗滌，眞空乾燥，產生6 _ 環丙胺基-2-氣嘌呤；ES+ (M+1) 2〇9 5 ; mp 249 7乇分解。 b ·取含6 -環丙胺基-2-氣嘌呤（0.535克，2.5毫莫耳）與4 -嗎淋基苯胺（0.683克，3.8毫莫耳)之NMR (2.5毫升）溶液於l3〇°C 下攪拌。固體溶解後，添加N，N•二異丙基乙胺（〇·65毫升，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · 8笔莫耳）’混合物於13 (TC下攪拌4 8小時。混合物冷卻，分佈在乙酸乙酯與水之間。分層，水層以乙酸乙酯（2 X丨〇〇毫升）萃取。合併之有機層蒸發，殘質經矽石管柱層析法純化（4 %甲醇：DCM)。單離出褐色固體產物，眞空乾燥； ES+ (Μ+1) 352 ； mp 201.9-203.7°C 〇 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 I255268 五、發明說明（54) 實例6 a ·添加環丁胺（2 〇克’ 〇·28Μ)及N，N-二異丙基乙胺（5〇·4毫升，0.28Μ)至含2,6-二氣嗓吟（48.4克，0.25Μ)之正丁醇 (480毫升）懸浮液中。混合物於60°C下攪拌20小時。混合物冷卻，過濾單離沈澱，以正丁醇洗滌，眞空乾燥，產生6 · 環丁胺基-2-氯嘌呤；ES+ (M-1) 222.5 ; mp 237.8°C分解。 b·取含6-環丁胺基-2-氣嘌呤（1〇〇毫克，〇·447毫莫耳）、 4 -胺基-Ν-甲基乙酿替冬胺（220¾克’ΐ·34毫莫耳)之ΝΜΡ (1 毫升）溶液於145°C及氬蒙氣下攪拌。7小時後，蒸發排除溶劑，殘質懸浮於甲醇中，懸浮液經超音波處理3分鐘。過濾分離固體，以冷甲醇洗滌，眞空乾燥；ES- (M-1) 350 ; mp 3 14-3 18〇C 0 實例1 9 a·取6-環丙胺基-2-氣嘌呤（5a)(0.209克，1毫莫耳）與4-胺基苯甲酸甲酯（0.377克，2.5毫莫耳）之NMP (2毫升）溶液於 130°C下攪拌1 6小時。混合加水稀釋，以4 N氫氧化鈉處理達pH 14。以乙敗乙S旨（4xi〇〇^升）萃取溶液。合併之有機層以水洗務’脱水（MgS〇4) ’過滤及蒸發。殘質經碎石管柱層析法純化，產生無色油；ES+ (M+l) 325J。實例3 4 a·添加2.6-二氯嘌呤（1.3克，6.8毫莫耳）至含N-甲基環丙胺之謎攪拌溶液（50毫升）中。15分鐘後，添加正丁醇（3 毫升），懸浮液於40°C下超音波處理1小時。再加一份正丁醇，繼續超音波處理2.5小時。混合物於周溫下攪拌16小 ^-----------Μ.-----r---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（55) 時。過濾單離沈殿’以醚/甲醇洗滌，於1丨5下眞空乾燥，產生6-N-甲基環丙胺基-2·氣嘌呤；ES+ (M+i) 223.5 ; mp 234-235°C 分解。 b. 添加N-胺基啕哇（〇·26克，1·96毫莫耳）及濃鹽酸（7.7亳升）至含6-Ν-甲基環丙胺基_2-氣嘌呤（〇·2克，0.89毫莫耳）之 ΝΜΡ (1.7毫升）熱溶液中。混合物於1〇7°c下攪拌2〇小時，於周溫下攪拌4 8小時。蒸發排除溶劑，殘質與甲醇研磨。 - 過濾單離固體，以甲醇洗滌，於l〇(TC下眞空乾燥。固體再經矽膠層析法純化，自甲醇中結晶；ES+ (M+1) 321.3 ; mp 289-292〇C。實例7 5 a.取含6 -環丁胺基-2-氣嘌呤（6a)(5克，22·35毫莫耳）與苯胺（6.1毫升，67毫莫耳）之ΝΜΡ (25毫升）溶液於150°C下加熱 6小時，使之冷卻。於周溫下靜置丨6小時時，過濾單離所得結晶，以二嘮烷（5 0毫升）洗滌及乾燥，產生6 _環丁胺基 -2-苯胺嗓吟；ES+ (M+1) 280.86 ; mp 312-314°C。 b·取6 -環丁胺基-2-苯胺基嗓吟（200毫克，〇·631毫莫耳）小心加至氯橫酸（2毫升）中。溶液於5 0 °C下授拌2小時。冷卻至周溫後，滴加混合物至冰/水（2 0毫升）中。過遽沈殿物，以冷水（5毫升）洗滌。固體6 -環丁胺基-2-(4-氯續g盛苯胺基）嘌呤溶於NMP (2毫升）中。 c. 添加400微升6 -壤丁胺基-2-(4 -氣續g盛基苯胺基）嗓吟之 NMP溶液至1 Μ甲胺之乙醇溶液（1毫升）中。2小時後，排除溶劑，殘質使用製備性HPLC純化；ES+ (Μ+1) 374.4。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（56) 實例7 9 a·添加乙胺（2M THF溶液）（15毫升）至含2,卜二氣嗓呤（2 克，10.6毫莫耳）之正丁醇（3毫升）懸浮液中。溶液於84χ：下攪拌2.5小時，然後冷卻至周溫，再攪拌2小時。過滤單離所仔沈炎’以正丁醇’甲醇及乙酸乙g旨洗蘇。固體於7 〇下具2乾燥16小時’產生6 -乙胺基-2-氣嗓吟；es+(M+1) 197.5，198.2 ; mp 237-239〇C 〇 - b.取含6 -乙胺基-2-氣嘌呤（200毫克，1毫莫耳）、4 -胺基苯甲酸甲酯（382毫克，2.5毫莫耳）之ΝΜΡ (〇·77毫升）溶液於 123 °C及氬蒙氣下攪拌。2 2小時後，蒸發排除溶劑，殘質懸於甲醇中，懸浮液經超音波處理3分鐘。過滤分離固體，以冷甲醇洗滌，眞空乾燥，然後經矽石管柱層析法純化。產物自曱醇中結晶，產生6 -乙胺基-2-(甲基-4-胺基苯曱酸酯）嘌呤；ES+ (M+1) 312.84 ; mp 229-230°C。 c ·添加含氫氧化鋰單水合（1 · 1克，26毫莫耳）之水（1 7毫升）溶液至含6 -乙胺基-2-(甲基-4-胺基苯甲酸酯）嘌呤（〇.7 克，2毫莫耳）之THF/水（1 : 1)(55毫升）懸浮液中。混合物於 55°C下攪拌4 8小時。蒸發排除溶劑，殘質於水中經超音波處理。過濾排除固體，以濃鹽酸中和濾液。過濾分離沈澱，以水洗滌，於75°C下眞空乾燥，· ES+ (M+1) 398.71 ; mp 301-303°C 分解。實例8 0 添加DM AP (20毫克）與2M乙胺之THF (0.5毫升）溶液至在 45°C下，含6 -乙胺基-2-(甲基-4-胺基苯甲酸）嘌呤（79c)(50毫 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） τ 丨丨*-------·裝----l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268

五、發明說明（57) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克，0.1493毫莫耳）之卿（1亳升）溶液中。混合物冷至25〇c，添加PyBOP (78¾克）。〉、昆合物於周溫下攪拌2〇小時後，排除溶劑。殘質懸浮於水中，以超音波處理2分鐘。混合物中添加1N鹽酸調至PH 4。過遽單離產物，以水洗條，及眞 2乾燥。產物再使用製備性TLC純化，產生結晶固體； ES+ (M+1) 325 ; mp 295°C 分解。實例8 9 、取含10毫升6 -乙胺基-2-(甲基|胺基苯甲醯基氣）嘌呤之苯g浮液（實例94a製備）與二甲胺（33%甲醇溶液）（2毫升）之混合扁經超音波處理4 〇分鐘，於周溫下攪拌4 8小時。眞2排除落劑，殘質懸浮於水中。傾析水，油狀殘質經製備性HPLC純化。產物自甲醇中結晶，於7(rc下眞空乾燥； ES+ (M+1) 325.64 ; mp 262-264°C 分解。實例9 4 a·於周溫下’使氬氣通過攪拌含6_乙胺基_2_(甲基_4_胺基苯甲酸）嗓呤（79c)(150毫克，〇·5〇2毫莫耳）之亞硫醯氣 (1 2耄升）懸浮液。再加一份亞硫醯氣（5毫升），續反應2 〇小時。殘質6 -乙胺基-2-(甲基-4-胺基苯甲醯氯）嘌呤懸浮於苯（20毫升）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b·添加異丙醇（1.5毫升）與三乙胺（〇2毫升）至10毫升6-乙胺基-2-(甲基-4-胺基苯甲醯氣）嘌呤之苯懸浮液中。混合物經超音波處理3 0分鐘，於周溫下攪拌4 8小時。眞空排除溶劑，殘質與水加熱。過濾分離所得晶體，以水洗滌。經製備性HPLC純化，產生無色固體；ES- (M-1) 340。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（58) 實例9 6 a.取鈉金屬（1.53克，〇·〇67Μ)溶於90°C及氮蒙氣下之含環丁醇（8克，0.11 M)與無水THF (20毫升）混合物中4小時。混合物冷卻至0°C，添加2,6-二氣嘌呤（4.39克，0.024M)。混合物於周溫下攪拌0.5小時後，添加冰醋酸（1 0毫升）及水（3 〇毫升）。過濾單離沈澱，以水洗滌，眞空乾燥，產生無色固體 6 -環丁基醚-2-氯嘌呤；ES+ (M+1) 224.74 ; mp 247.6-249.7〇C 〇 b ·添加三氟甲磺酸銀（0.252克，0.98毫莫耳）至含6 -環丁基醚-2-氣嘌呤（0.22克，0.98毫莫耳）之NMP (2毫升）懸浮液中。混合物加熱至120°C至溶解。在此溶液中添加4 -胺基-N-甲基乙醯替苯胺（0.402克，2.4莫耳），混合物於12〇°(：下揽拌1 6小時。混合物冷卻，加水（1 〇毫升）及乙酸乙酯（2 〇毫升）。分相，水相以乙酸乙酯（2 X 30毫升）萃取。合併之有機相經水（3 0毫升）、飽和鹽水（5 0毫升）洗滌，脱水 (MgS04)，過滤及蒸發。殘質經碎石管柱層析法純化；£ s + (M+1) 352.72。實例1 3 1 a.添加氫化鈉（〇·48克，12.5毫莫耳）至含乙硫醇（〇 93毫升，12.5毫莫耳）之無水THF (8毫升）溶液中。一旦冒泡停止時’即添加2,6-二氣嘌呤（0.945克，5毫莫耳）。混合物於周溫及氮蒙氣下攪1 ·5小時，然後回流加熱2小時。混合物^ 卻’蒸發排除溶劑，經矽石管柱層析純化，產生6 _乙燒氯辟基-2-氣嘌呤；ES+ (M+1) 215.3，217.2 ; mp 262-263t。 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）裝· 訂- S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7 五、發明說明（59) b·取6-乙烷氫硫基-2-氯嘌呤（107毫克，〇·5毫莫耳）與4-胺基甲基乙醯替苯胺（246毫克，1.5毫莫耳）之ΝΜΡ (0.5 毫升）溶液於140°C下加熱1 7小時。冷卻後之混合物倒至水中，以乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取。合併之有機相脱水 (MgS04)，過濾及蒸發，。殘質經矽石管柱層析法純化，產生無色晶體產物；E S+ (M+1) 342.76/343.46 ; mp 2 19-220°C。實例2 2 0 取實例6產物（500毫克，1.42毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）與水（5毫升）之混合物中形成製物。添加4 N氯氧化鋼水溶液調整水層至pH 10。棄置有機層，以乙酸乙酯萃取水層。排除溶劑，產生之固體於二氣甲烷中形成漿物，過濾及乾燥，產生無色固體。HPLC滯留時間2.669分鐘（惠普 (Hewlett Packard) Chemstation ’ Λ =254 nm，Phenomenex Luna C8 50毫米x 0.2毫米管柱，孔徑3微米，5〇°c ; a=檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝液，pH 3 ; B =乙腈；梯度〇至95% b，3分鐘内，0.7毫升/分鐘）。類似上述適合上表所示合成法（A至j)之個別詳細説明之實例製備其他實例。上述實例之質譜特性及熔點數據，及若實例爲鹽型時，連同其形成鹽之酸之詳細説明均示於下表中： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1T--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ex 1酸 ES+/ES- MP°C Ex丨酸 ! ES+/ES-： MP°C T ! HC1 MH+307 302-305 TΠ ! MH+307 ϊ 」 315-317 3 j - MH+382 ............................. 4 卜............ I MH+295.4 329-330 MH+352 201.9- 203.7 6™] HC1 j MH-350 314-318 7 \ - ΜΗ+32Ϊ ...................................d 289-291 ’·— 8 I . I ΜΗ+32Ϊ j 322-324 MH-350 231.8-. 232.5 10 j -............. j | MH+325.6 300-302 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 B7 五、發明說明（6〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 | HC1 I MH+352 j 198.7-j 199.8 12 HCI I MH+320.7 丨380分解 13 ：- j MH+327.6 ：- 14 - j M-H320.5 j 265-271 15 I - j MH+323.2 | 198-220 丨分解 16 j MH+321.3 | 319-321 17 !- ! MH+352.2 ：雨 j 305-308 18 - ；MH-320.3 i 248 dec 19 !- j MH+325.3 j 164.5-| 169.1 20 j MH-364 j 124.3-j 128.5 21 1 HCI j MH+335.0 | 350-355 22 - j MH+321.2 j 182-185 23 | - j MH+396 | 182-185 ： 24 HCI j MH+307 1 292-296 25 | MH+320.7 j 292-296 26 | MH+339 j 105.5-1 110.3 27 1 HC1 ! MH+267.2 | 253-254 28 HCI j MH+340 | 303-305 I · j M-H265.1 | | 29 1 - | MH+353 j 161.9- 30 HCI j MH+353 j 216.8- | i 1 162.6 j 1 219.4 31 1 HC1 j MH+342 j 287-289 32 HCI j MH+356 j 302-305 33 ；HC1 1 M-H336 ··.....]................................. | 316-319 ： 34 - | MH+321.3 j 289-292 35 j - j MH+352.4 j 280-282 36 - | MH+366.2 ! 271-273 37 1 - j MH+353 |. 161.9- 38 - j MH+353 | 216.8- ! | 1 162.6 | ；219.4 39 j HC1 I MH+460 j 297-299 40 - 1 MH+325.6 j 314-317 41 1 . j MH+297.1 1 - 42 - j M-H307.9 | 214-216 j ................ 43 j HC1 j - I 337-339 44 - | MH+327.2 i - 45 1 HC1 1 MH+346.2 | 250-300 46 - ! MH+396 j - 47 !- | MH+339.67 j 225-228 48 HCI | MH+325 j 280 dec 49 j . j MH+367 j 193.2- 50 - I MH+394 | 148-150 1 | ! 195.0 1 | 51 j HC1 I MH+310.7 j 307-310 52 - 1 MH+339 j 189.6- 1 ! I ! 192.4 53 j HC1 | MH+298.8 .......Λ................................. | 304-307 54 HCI j MH+357.3 | 251-252 55…" j - | MH+324.7 j 127-130 56 - | MH+353 j 113.2- .................... | ___________________________________ 1 ；115.7 57 j HC1 | MH+325 j 284-286 58 HCI j M-H337 j 29〇分解 59 j - 1 M-H406 ；136.3- 60 HCI | M-H469.4 | 245-251 1 j j 138.4 i | ! 61 ! HCI —L……..……· j MH+325 I 35〇分解 62 1 MH+399.8 !- -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） M — 一丨-------•裝----l·---訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7 五、發明說明（61 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 63 - MH+403.1 j 179-183 64 •— ;MH+464 65 HC1 MH+281 I - 66 I. j M-H379.98 j 225-230 67 HC1 MH+212.2 j 294-297 68 | . I MH+410.07 ;253-255 69 HC1 1 MH+378.8 j 231-233 70 j HCI j MH+340.17 ! 317-321 71 HC1 MH+326.2 j 318-322 72 ：- ! MH+396.14 j 240-241 73 MH+312.71 j 229-230 74 j cf3co2h j MH+360.4 j . 75 CF3C02H ； MH+374.4 i - 76 j CF3CO2H j MH+388.4 I - 77 CF3CO2H ! MH+430.4 ........................[................................. ；_ ?, .... 78 ;CF3C02H j MH+418.4 - 79 MH+398.71 j 301-303 80 ! j MH+325 295分解 81 M-H322 j 227.6-1 229.3 82 ;- j M-H322 1 228.9- 230.2 83 • M-H336 j 214.3-1 216.7 84 : :- 1 MH+339.7 291分解 85 * 1 MH+353.67 j 307分解 86 :- j MH+353.62 2肊分解 87 1 MH+367.84 I 295分解.， 88 I . j MH+377.61 258-261 1 1 1 分解.- cf3c〇2h i 1 MH+325.64 j 262-264 丨分解 90 1 HC1 丨 MH+365.74 丨 295-298 91 - ： ! MH-449 j 226.7- 1 228.4 i 92 ：-| j MH-309 278.2- 280.1 93 1 ：MH-323 ；- 94 I cf3co2h j M-H340 - 95 ................ j :MH+365.78 j 243-245 96 j - j MH+352.72 :- 97 1 :MH+339.68 1 - 98 1 - j MH+366.80 ；- 99 ；MH+326.80 j - 100 丨- j MH+313.75 - 101 MH+340.51 j . 102 j - j MH-363 - 103 MH-391 I - 104 1 - j MH-405 1 105 MH-405 j - 106 j - j MH-463 j 107 MH+387.83 1 257分解 108 ' j. j MH+415.64 丨 263 分解 109 MH+415.69 j 278分解 110 j - j MH+403.66 丨 242 分解 111 MH+431.79 j 231分解 112 :- 丨MH+427.76丨255分解 113 cf3co2h MH+442.69 丨250分解 114 !- j MH+431.57 | :240分解 115 MH+473.67 j 237分解 116 1. ；MH+333.59 丨 267 分解 117 >—*···········« - MH+347.53 丨260分解 Ϊ18 :- j MH+361.78 丨 231 分轺 119 • MH+403.72 j 252分解 120 1 - j MH+416.69 j ： ί 246分解 121 - MH+280.86 [312-314 122 ]- j MH+254.69 ! 305-306 123 ..................] MH+280.76 ! 304-306 124 1 - : j MH+379.56 | | 212-214 分解 -64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 B7 五、發明說明（62) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125 - | MH+312.5 ! >250 126 1 - 1 Μ-1338.5 j 243-244 127 - ! MH+368.1 ；227-229 128 ；- j ΜΗ+341.5 j 163-165 129 - 1 ΜΗ-39Ϊ j - 130 j - 丨 ΜΗ-337 j 256.4-1 257.6 131 - I MH+342.76/ ! 343.46 ! 219-220 ； 132 j - j MH-377 ：- 133 - 丨 MH-363、：- \ _______________ - 134 | - j MH-377 ：- 135 - ! MH+451 j - 136 j - j MH+465 | - 137 - I MH+330.5 | 196-199 138 | - j MH+354.5 ! 273-274 139 - | 涵+371.5 ............................... 140 | - j MH+344.4 j 224-226 14Ϊ - ；MH+393.7 j 327-332 142 j HC1 j MH+373.35 | 348-351 143 .- 丨涵+414.2 j . 144 | HC1 j MH+343.26 | 380-388 "Ϊ45 - ! MH+403.3 1 331-334 ί… 146 j - j MH+453J I - **147 - · I MH+406.3 :- S 148 | - ! ΜΗ+460.Ϊ .........!................................. ·*·»............................ 149 :· I MH+445.3 I. 150 | - 丨 MH+499.1 ：· 151 I • | MH+436.8 j - 152 | - ：MH+403.3 j 179-183

Ex 酸質量測定法 M+/M- ： MFC 153 - AP+ MH+ 357.5 I ： 115-116 154 - AP+ MH+ 312.8 j 222-224 155 - ES+........... MH+ 350 j 168.4-169.2 156 - AP+ MH+ 306.5 j 254-256 157 - ES+ MH+ 408 I >300 158 - ES+ MH+ 380 j —...................... ： 243.8-250.9 159 • ES+ MH+366 244.4-245.2 160 - AP+ MH+ 324.4 ； - 161 - AP+ MH+ 338.4 j - 162 - AP+ MH+ 340.5 j - 163 - AP+ MH+ 325.5 j 參 164 - ES+ MH+ 422.79 ! ! 162-165 165 - ES+ MH+ 351.85 j - 166 - ES+ MH+ 365.76 | - 167 輪 ES+ MH+ 436.88 | - …·168** - TOF ES+ ΜΗ- 368.2 1 I - 169 - TOFES+ ΜΗ- 382.2 j…… - -65- ίι-------·裝丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 B7 五、發明說明（63 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 170 | - : TOF ES-f j MH+ 354.2 j - 171 1 - 1 TOF ES+ j MH+ 366.2 i - 172 1 - | TOF ES+ j MH+ 352.8 j 173 1 • : TOF ES+ j MH+340.14 I - 174 ； - ί TOF ES+ 1 MH+ 326.7 j - 175 _ -: TOF ES+ j MH+ 326.8 1 - 176 cf3c〇〇h | TOF ES+ j MH+ 347.78 I 264-267 177 CF3C00H 1 ES+ 1 MH+ 402.19 1 242-243 178 CF3C00H 1 ES+ j MH+ 389.82 j 248-250 179 CF3C00H 1 ES+ ! MH+401.89 j 250-252 180 CF3C00H 1 ES+ |: MH+ 408.79 1 143-144 分解 181 CF3COOH 1 ES+ j MH+ 436.86 j 146-148 分解 182 TOF ES+ j MH+ 366 1 - 183 TOF ES+ j MH+ 354 I _ 184 - ； TOF ES+ j MH+ 366 j .............. ............. ； . 185 - 1 TOF ES+ j MH+380 ! ' …丽·’ CF3COOH 1 AP+ j MH+ 404.5 1 267-268 187 ; - ! TOFES+ j MH+ 408 ! _ 188 CF3C00H 1 ......................... ! AP- 1 M- 376.4 1 261-262 189 - ! TOF ES+ j MH+ 354 I . ••…[....................................................... 190 CF3COOH j AP+ j MH+ 416.3 ! j 245-247 ··〇·1....................................................... 191 ! - ： TOF ES+ 1 MH+ 382 i · 192 I CF3COOH I AP+ 1 MH+ 390.3 j j 259-260 193 CF3C00H 1 ! ES+ j MH+ 376.14 1 267-268 194 CF3COOH j ES+ ； MH+ 388.11 j 249-252 195 - j TOF ES+ j MH+ 408.99 j · 196 1 CF3C00H I ES+ I MH+ 375.74 j 245-246 197 CF3COOH j ES+ j MH+ 352.78 1 - 198 CF3C00H 1 TOF ES+ j MH+ 283.11 j >280 199 - i TOF ES+ j MH+ 341.22 j - 200 - TOFES+ ! MH+ 337.17 j - 201 TOF ES+ ! MH+ 339.16 ; - .................. ................................................ .........................—...... j...... ..···.i................................-..............—…… 202 鑛 TOF ES+ 1 MH+ 351.19 ί - 203 cf3cooh TOF ES+ j MH+ 339.12 ί - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -66- ϋ n ·ϋ 1_ ϋ n 一口、I n ϋ —i #· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1255268 A7 B7 五、發明說明（ 204 | CF3COOH TOF ES-f- MJ-I+ 418.11 j - 205 | - TOF ES+ MH+ 368.15 j - 206 1 - TOF ES+ MH+ 338.07 j - 207 | - TOF ES+ MH+ 380.19 j - 208 隹 TOF ES+ MH+ 368.18 I - 209 ； - AP+ MH+ 364.5 ； - 210 1 cf3cooh TOF ES+ ΜΗ+48Ϊ/03 j 242-243 211 CF3COOH i ES+ MH+ 366.9 j 258-259 212 CF3COOH ES+ MH+ 378 j >285 213 CF3COOH ES+ MH+ 363.8 1 - 214 CF3COOH TOF ES+ MH+ 354.8 j 103.5-105.8 215 cf3cooh - j 129.3-131.4 216 HC1 ES+ MH+ 349.9 j 280-283 217 - - - j - 218 ! - - - j - 219 j CF3C00H ES+ MH+ 392.93 | 184-186分蘇 220 1 221 I TOF ES+ MH+ 479.22 | ^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） " ..................... _|丨申請曰期案號類別 7-兄 ^fz IΦΓ/^ 丨公 -U'' i '1 A4 C4 纖頁(92年 ^以上各欄由本局填註）Wm新型專利説明書丄以268 1^-' (iM ( 5 修正 .U'- '補无 1〇月）、發明新型名辑

姓名生物’ϋ等之激酶所調症足醫藥組合物及彼等之製備方法

CQMPQSITIGN 舰 ™Ε TREATMENT process for the C〇MPRISING THE SAME 國籍住、居所姓名 (名稱）國籍克瓦斯拓勒特維海馬^ 迪利斯裘亨克 2.4· 6· JM特 r^«f肩洛十尼t 羅里曼哥 t克倫林芬索帝林茲克史途肯艾 1 3 5· 7 國英均 7 6. 5· 3· .2. 國. 法 4· 4ρϋ # 57 路废號號爾大 1462米林路路特 t 斯登秀路羅蘭區頓號號克葛威盛3190 勒市曼瓦路路福坦索號市克翰 Ψ:斯巴67镇魯魯堡林市路林市市登葛翰伯拓翰翰曼東赫—t.赫赫 ^ΚΝ— β, β, β, β, 君君君、君君君斯斯斯特斯斯斯克克克塔克尤^· 瑟瑟瑟史瑟瑟瑟桑桑桑魯桑桑桑西東西布西西西國國國1國國國.^.^m$.^ 1· 2· 3· 4· 5· 6· 7· 士商諾幸公司瑞士三、申請人住、居所 (事秦所) 瑞士巴塞爾較紅故德利路犯號 1·漢斯魯道夫豪斯 2.亨里特布魯諾本紙張尺㈣财

Claims

六、申請專利範園 1 · 一種式111化合物， D1

其係呈游離型或鹽型，其中 X為氧或硫原子或nr5基團， R1為、C2_Cl。·晞基、％。_料基、黎并 -c3-c1G-環烷基、苯基_Ci_Ciq_烷基，或❶-環垸基 -CrCV燒基，或者，Rl為具有5或6個環^子及環中臭有1或2個氮原子或丨個氮原子與丨個氧原子之雜環基，其環之氮原子上可視需要經Ci々烷基、羥基_Cr(V 烷基、q-C4-烷羰基或苯基基取代，或者 R1為式IV之基團：

其中R6、R7與R8中之一為氫、Cl-C4-烷基或CVCV烷氧基，且（i) R6、R7與R8中第二及第三者分別為氫、CVcv 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1255268 申請專利範園烷基或Ci-Cr烷氧基，或（ii) R6、R7與R8中第二者為氫且R反與R中第二者為叛基，CVCio-燒氧羰基，叛基 ει· = Η)-烷基，Ci-Cio-烷氧羰基-Ci_ClG_ 烷基， -N(R )R。、、kef 伸燒基 _s〇2N(Rii)Ri2 或-C〇N(Rl3)Rl4，或（出）R6、R7與R8中第二與第三者係附接於指定苯環上之相鄰碳原子，且與該相鄰碳原子共同代表具有5或6個環原子之碳環基或具有5或6個環原子及環中具有1或2個氮原子之單環雜環基， R及R为別為鼠，且r3為_n(ch3)c〇cH3。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中： X為NR5基團； R1為cvcv烷基、C2-C4_烯基、C3_C5_環烷基、苯并· c5-c6-環烷基、苯基_Ci_C4_烷基、或C3_C5_環烷基 Cr烷基，其可視需要經羥基、羧基或口<4-烷氧羰基取代，或R1為具有5或6個環原子及環中具有1或2個氮原子，或1個氮原子與1個氧原子之雜環基，其環上之氮原子上可視需要經Cl々燒基、c]々羥烷基、c厂 C4-烷羰基或苯基<〗_(：4_烷基取代，或Rl為式ιν基團，其中R、R7與R8中之-為氫、C】.C4•燒基或燒氧基，且 ⑴R6、R7#R8中第：及第三者分別為氫、㈣·燒基或Cl-c4-烷乳基，或（ii)以、^與"中第二者為氫且汉6、&7與 R8 中第二者為-N(R9)R10、_s〇2N(ru)r12*_c〇n(v 4 , 或㈣R6、R7與R8中第二與第三者係附接於指定環上之相鄰碳原子，並與該相鄰碳原子共同代表具有5或6個 1255268 A BCD """"":1 '—--- 六、申請專利範圍 :::子之碳環基，或具有5或6個環原子且其中…個哀原子為氮原子之雜環基，一 R及11分別為氫，且R3為·N(CH3)c〇CH3， R為氫或ci-c4-貌基。 3·根據中請專利範圍第1項之化合物，其中X為氧原子，Rl 為1-(：4-烷基或C3_C]G_環烷基，R^R4分別為氫，且 R 為- n(ch3)coch3。 4·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中乂為硫原子，^ 為CVC4-烷基，R2及r4分別為氫，且r3為· N(CH3)COCH3，。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 X為NH，R1為環丁基，R2與R4分別為氫且尺3為 -N(CH3)COCH3 〇 6 · —種用以治療Syk激酶所調節之病症之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物’及用於其之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 7· —種製備根據申請專利範圍第1項之式n j化合物及彼等之鹽類之方法，其包括： (Α)使下式化合物 X

-3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）. 8 8 8 8 A B c D 1255268 申請專利範圍與下式化合物反應

VI 其中X、R1、R2、R3與R4係如申請專利範圍第1項所定義，且Y為離去基，式V與VI化合物中未涉及反應之游離官能基必要時係以可移除之基團予以保護；及視需要轉化所得之保護型式111化合物為未保護型之相應化合物；並回收呈游離型或鹽型之所得式111化合物。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）