TWI255268B - Purine derivatives, pharmaceutical composition for the treatment of a condition mediated by SYK kinase comprising the same and process for the preparation thereof - Google Patents
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Description
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五、發明說明(1) 本發明係有關有機化合物 ,->、 、 物、其製法及其用爲醫樂之用途更特定言之,本發明係有關·(a)下式化合物:
其係呈游離型或鹽型,其中 X爲氧或硫原子或NR5基團, R1馬烷基、烯基、環烷基、苯幷環烷基、環烷基烷基或芳 烷基,其可視需要經羥基、烷氧基、羧基或烷氧羰基取 代,或當X爲NR5時,R1亦可爲雜環基或如下式基團: -Tlrk---------l· — (請先閱讀背面之注咅?事項再本頁) ·111111. R6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化2、113、114、及6、1^與^分別爲氫、_素、烷基、卣烷基、 氧基、羧基、烷氧羰基、羧烷基、烷氧羰烷基、-N(R9)g10、 或當R2、R3與R4中二者或R6、^與^中二者附接在指定苯 環上相鄰碳原子上時,與其所附接之碳原子共同形成具5 至10個環原子之碳環基或具5至·1〇個環原子之雜環基,其 4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268
中一個、二個或三個理搭 r Μ爲氫或烷基, ’、子馬選自氮 '氧與硫之雜原子’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R9爲氫或燒基且R10爲簖 _烷基、烷氧基、烷氧户:土或二C0R15 ’其中ri5爲烷基、 烷基,或RW及其所:二:乳羰基、羧梭基或燒氧美 環原子之雜環基,其中=氮原子共同代表具有5或“ 硫之㈣+, 自或二個環原子爲選自氮、氧與 R11爲氫或烷基且R12爲氣 燒基、或燒氧羰燒基二R::J=基、燒氧燒基1 同件类且古S與尺12及其所附接之氮原子名 子爲選自、f \ ώ %原子之雜環基,其中—個或二個環眉 子馬選自亂、乳與硫之雜原子,且 Γ二別馬風或基;特定言之係有關式1化合物之满 離51或醫樂上可接受之鹽型作爲醫藥之用途;及 蹄(b)如上述疋我〈式!化合物之游離型或醫藥上可接受之 :里於製造供治療受s y k激酶調節之病症之醫藥上之用 途。 式 I 中,R2、…或 R4 中之 R9、Rl0、R11、R12、R13 或 R14可虚 R6、R7或R8中各該基團相同或相異。 ” 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另-方面’本發明提供如上述定義之式工化合物之游離 型或鹽型,但不、包含2_(對-正丁基苯胺基)_6_甲氧基嗓 呤,2-(對-正丁基苯胺基)_6_(甲硫基)嘌呤,2,6_二(苯胺 基)嘌呤,2,6-—(對-甲基胺基)嘌呤,及2_(對-甲 基)-6-(苯胺基)嘌呤。 本發明另一方面提供如上述定義之合物之游離型 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 B7 五、發明說明(3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或鹽型,但不包含式I中,(i)x爲氧或硫,Rl爲烷基,R2、 R3與R4中二者爲氫及R2、R3與R4中之一爲烷基及(ii)x肩 NH,R1爲式II基團,其中R6、^與^中二者爲氫,其餘一 個爲氫,或烷基,R2、R3與R4中之一爲氫,其餘二者各爲 氫或燒基。 本發明另一方面提供一種如上述定義之式丨化合物之游 離型或鹽型,其中 (a) X爲NR5且R1、R2、R3、…與R5如上述定義,但其限制 條件爲當R1爲式II基團時,r6、!^與汉8分別爲鹵素,卣燒基、 烷氧基、羧基、烷氧羰基、幾烷基、烷氧羰烷基、-N(R9)Ri -S02N(Rn)R12、CVCV伸烷基-S〇2N(rh)r124 _c〇n(r13)rI 或當R6、R7與R8中二者附接指定苯環上相鄰碳原子時,4 其所附接之碳原子共同形成具有5至丨〇個環原子之碳環』 5至1 0個環原子之雜環基,其中一、二或三個環原子爲土 自氮、乳及硫中之雜原子,R6、R7與R8中之一或之二j 氫;或 (b) X爲氧或硫且R1、r2、R3與R4如上述定義,但其限伟 條件爲當R1爲烷基時,R2、R3與R4分別氫、鹵素、烷氧基、 务:基、L氧羰基、幾燒基、燒氧羧燒基、_ N (R 9) R 1 0 -S02N(Rn)R12、CrCV伸烷基·δ〇2Ν(κιι)κΐ2或 _c〇n(r13)r14 或當R2、R3與R4中二者附接指定苯環上相鄰碳原子時,) 與所附接之碳原子共同代表具有5至丨〇個環原子之碳環荖 或5至1 0個锿原子之雜環基,其中一、二或三個雜原子發 自氮、乳及硫。 I 10 丨14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝-----^----訂--- -6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 1255268
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本説明書使用之名詞如下列定義: ”垸基”指直鏈或分支燒基,其可爲例如:OC『燒基 如:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、直鏈或分支戊基'直鏈或分支己基、 直鏈或分支庚基、直鏈或分支壬基或直鏈或分支癸基。較 佳燒基爲q •至c4-燒基。 /燒氧基”指直鏈或分支垸氧基,a可爲你: 氧基如:甲氧基、乙氧基、i丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基:異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基,或直鏈或分支 戊氧基〔氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基。較 佳烷氧基爲(^至(:4-烷氧基。 ”烯基”指直鏈或分支晞基,其可爲例如:C2sCi『缔基 如:乙烯基、1 -丙烯基、2_丙烯基、i _ 丁烯基、異丁晞 基,或直鏈或分支戊基、己烯基、庚烯基、辛晞基、壬烯 基或癸埽基。較佳烯基爲(:2至(:4-烯基。 %烷基’’指具有3至8個環碳原子(:3至C1G環烷基且可爲 例如··環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環庚 基,其中任一者可經一個、二個或多個Ci_c4烷基,特定言 之甲基取代。環烷基爲c3_c6_環烷基較佳。 ’’苯并環fe基’’指環垸基,例如:本文中上述一個^至C α 環k基之一個相鄰碳原子附接苯環。較佳者,苯幷環燒基 爲苯幷-C5_C6_環烷基,尤指苯幷環己基(四氫莕基)。 ’’環燒基烷基,,指C:3至C1G_環烷基-Cl_Ci(r烷基,其中^至 C丨元基具有3至8個環碳原子且可爲例如:上文所述c^c^- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) !--Γ,--h-----裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(5) 烷基之一,特定言之Ci_C4_烷基之一,經上述C3_Ci。-烷基 之一取代。較佳環烷基烷基爲環烷基-CrCr烷基。土 芳少元基’’指C6_C1G芳基-Ci-Cw燒基且可爲例如··上述Ci_c 燒基之一,特定言之烷基之一,經苯基、甲苯基7 一甲苯基或莕基取代。較佳者,芳烷基或苯基_C1_C ^ 基,特定言之苄基或2 -苯乙基。 470 π雜環基”指具有至多2 0個碳原子及1、2、3或4個選自 氮、氧與硫中雜原子之單價雜環基,該基團可視需要具有 一個烷基、烷羰基、羥烷基、烷氧烷基或芳烷基附接環碳 或氮原手,且透過一個環碳原子連接其餘分子,且可爲例 如:具有一個氮、氧或硫原子之基團,以單環基較佳, 如:吡咯基、吡啶基、六氫吡啶基、呋喃基、四氫呋喃 基、或噻吩基,或具有二個選自氮、氧與硫中雜原子之基 團’以單環基較佳,如:咪唑基、嘧啶基、六氫吡畊基、 17号也基、異巧吐基、禮σ坐基、嗎ρ林基或硫嗎琳基。較佳 者’雜環基爲具有5或6個環原子且環中具有1或2個氮原 子或1個氮原子與1個氧原子之單環基,其環氮原子上可視 需要經CrCV烷基、羥基-crC4-烷基、CVCV烷羰基或苯 基-C 1 - C 4 - fe基取代。 11 fe氧烷基”指直鏈或分支燒基經一個或多個燒氧基取代 且可爲例如。-烷氧基-CrCw烷基,如:上述CrC10-烷基之一,特定言之Cl_c厂烷基之一,經上述ci-Ci(r烷氧 基之一,特定言之烷氧基之一取代。較佳環烷基爲 CrCV烷氧基-CrC4-烷基。 -8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) .^--Γ---^------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明(6) ㈣基”指直鏈或分支Μ,例如:C1〜完基如:上 較佳:基之一 ’最好在其一級碳原子上經幾基取代。 奴佳竣烷基爲羧基-Cl-C4_烷基。 ^羧基”指RWC0基團,其中Rl6爲貌基,例如:Ci-Cio-2 土如,,:上述Cl_Cl(r烷基之一,較佳爲ci-c4·烷基之一。 又佳烷羰基爲cvcv烷羰基,亦即Rl6C〇,其中汉10爲 A,氧羰基”指R17CO基團,其中Rw爲烷氧基,例如:c _c _ 文元氣基如··上述-餘ϋ I、 、,广 1 10 杜Α 丨Ll()砭乳基足一,以crcv烷氧基較 ,。較佳烷氧羰基爲(^<4_烷氧羰基,亦即R17c〇,並7 爲C1-C4-烷氧基。 ”烷氧羰烷基"指直鏈或分支鏈烷基,例如:C1_C10烷 基,如:上述CVC,。-烷基之一,以Ci_C4_烷基之一較佳, 經上述一個烷氧羰基取代。較佳烷氧羰烷基爲Ci_C4_烷氧 羧基-CVCV烷基。 、”ί烷基”指直鏈或分支烷基,例如:Crc『烷基如:上 述CrC10-烷基之一經一個或多個(例如:一、二或三個)_ 原子(以氟或氣原子較佳)取代。較佳_烷基爲經一、二或 三個氟或氣原子取代iCrC4-烷基。 趙烷基’’指直鏈或分支烷基,例如:C1_C『烷基如上述 CrC^-烷基之一之經一、二或三個羥基取代。較佳者,羥 燒基爲經一個羥基取代之Ci-C4_烷基。 其中R2、R3與R4中之一或汉6、^與…中之一爲氫,且R2、 R3與r4中第二與第三者或R6、r7與Μ中第二與第三者附接 -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 裝-----r---訂---------. 1255268 五、 發明說明(7) 各苯5衣之相鄰碳原子,並與該相鄰碳原子共同代表碳产其 或雜環基,R2、R3#R4中第二與第三者,或汉6、汉7與汉8=^ 二與f :者,與其所附接之苯環共同代表C9-Cl5-碳環基 如:印基或萘基,其可視需要經一個或多個C1々烷基或 烷氧基取代,二氫莕基、四氫萘基、芴基、蒽ς或 菲基y較佳爲Cl(rCi5•碳環芳香基或四氣茶基;或^^ R4中第二與第三者,或R6、r7與Μ中第二與第三者可虚其 所^接之苯環共同代表具有9至14個環原子之雜環基,其 中一、二或三個環原子爲選自Λ、氧與硫中之雜原子,例 ^、:基、苯幷咪4基Κ基或❹基(其氮原子上 二見,Cl-C4-烷基、羥基_Ci々烷基或苯基烷 二又= )、,或苯幷吱喃基、苯并喧吩基、如林基、異峻琳 :奈呢基、二5茶基(苯幷二吟燒基)、苯幷十坐基、苯 幵嚜唑基、苯幷呋喃酮基或苯幷呋喃咱基,較佳爲具有9 =個:原子之雜環基,其中一或二個環原子爲選自氮、 虱或硫中之雜原子。 或Ru#Rl2及其所附接之氮原子共同代表 ^哀基,該雜環基可爲例如··環中具有⑷個氮原子之基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) =_基、咪峻基、咪峻唉基、六氫峨淀基或六氫 # 中具有二個氮原子之基團可視需要於第二個氮 原子上經,々院基、羥基·Ci_c4•烷基、。々烷幾基、 ! c4 k氧莰基或苯基_ Ci_c4_烷基取代’或雜環基可爲環 中具有-個氮原子及-個氧原子之基團,如:四氨W 基、四虱異坐基、或嗎琳基,其一個或多個環碳原子上 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮了 1255268 A7 B7
N Η 五、發明說明(8) 可經C i - C4 -燒基取代。 較佳式I化合物及其鹽爲下式化合物 .R1
III 其係呈游離型或鹽型,其中 R如上述定義,且當爲式II基團時,則爲下式基團 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----l·- R。
R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R 且R2、R3、R4、R6、R7與R8如上述定義。 較佳者,式1與式III中,R1爲CVCio-烷基,尤指crc4-燒 2 C1G晞基’尤指c2_c4-缔基、。-環燒基’尤指 C3eC6·環燒基、苯幷-C3-C1(r環烷基,尤指苯幷-c5-cv環烷 f、苯基-C「C1G-烷基,尤指苯基·Crc4-烷基,或c3_Ci〇_ 衣k基-Ci-Cr燒基,尤指c3-c6-環烷基-Ci-C4-烷基,其可 視需要經經基、羧基或C1-C4_烷氧羰基取代,或R1爲具有5 或6個環原子及環中具有丨或2個氮原子,或1個氮原子與i -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(9) 個氧原子之雜環基,其環氮原子上可視需要經& 基、羥基-cvcv烷基、cvcv烷羰基或苯基-Crcv烷基取 代,或 R1分別如式II或式IV之基團,其中R6、R7與R8中之〜☆ 氫、C「c4-烷基或CVC4-烷氧基,且(i) R6、R7與R8中第二 及弟二者分別爲氫、CrCr燒基或氧基或(ii) R6、 R7與R8中第二者爲氫且R6、R7與R8中第三者爲羧 燒氮羰基,以CVCV烷氧羰基較佳,羧基-Ci-Ci(r烷基,以幾 基-crcv烷基較佳,crc1(r烷氧羰基-Cl-c1(r烷基,以Ci_c二 烷氧羰基-CVC4·垸基較佳,-N(R9)R1()、-S〇2N(Rn)R12、CrC 伸烷基-so2n(r")r12或-CON(R13)R14,或(iii) R6、R%R8; 第二與第三者附接指定苯環上相鄰碳原子,且與該相鄰碳 原子共同代表具有5或6個環原子之碳環基或具有5或6個 環原子及環中具有丨或2個氮原子之單環雜環基, R、R3與R4中之一爲氫、cvcv烷基或cvc4-烷氧基且(a) R2、R3與R4中第二與第三者分別爲氫、烷基或Ci_C4_ 烷氧基,或(b) R2、R3與R4中第二者爲氫且…、R3與R4中第 三者爲羧基、CrC1(r烷氮羰基,以q-C4-烷氧羰基較佳, ‘基-Ci-Cio-烷基,以羧基-CrC4-烷基較佳,Ci_Ci❹_烷氧 羰基-cvCl0-烷基,以Cl-C4-烷氧羰基_Ci_C4j完基0較^圭, -n(R9)ri。、-S〇2n(rii)r12、Ci_C4-伸烷基-s〇2N(Rii)Ri2或 f 〇n(ru)r“,或⑷R2、R%R4中第二與第三者附接指定 冬環上相鄰碳原子,且與該相鄰碳原子共同代表具有5戋6 個環原子之碳環基或具有5或1 0個環原子 ” r次%中具有1或2 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) • ^-----^-----裝-----r---訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(10) 個選自氮、氧與硫中雜原子之環雜環基, R9爲氫、或Cl_Cl。-垸基,以Ci々烷基較佳,且R1。爲氫 基’以Ci_C4_燒基較佳,或-c〇ri5, 烷基,以CrQ-烷基較佳,c ' 馬Cl_Cl(
基較佳,Cl-Cl〇_烷氧美c C 以CAM
V “疋基’以Cl々烷氧基-CA 丈元基較佳,Ci-Cio-烷氧羰基,以 基-C〖-C10-烷基,以羧基_c 1 4 乂莰土父佳,共 叛丞基較佳,或c Γ ^ 羰基-CVCM-烷基,以 c Γ 1 及壤中具有1或2個氮原子,戋 衣原子 雜環基, U個虱原子與1個氧原子之 R11爲氫或Cl-Cl。-烷基,以Ci々烷基較 C10-燒基,以Cl_c4-燒基較佳 R馬仏 -…基較佳,crc“氧; ^ 土 C1 - C1 〇 -文元基’以c Γ1 校 =基-CVCV燒基較佳,羧基_CrCi“完基 1 4- 基較佳,或C丨-C丨〇-烷氧羰基-Ci_c产 Cl C4'^ 基-C,-C4-燒基較佳,或R"或R12及。其二:、A-坑氧藏 代表具有5或6個環原予及環中;、接义虱原子共同 氮原子與1個氧原子之雜:基中具有1或2個氛原子,或1個 且R:了分別爲氫或Ci_Ci。-燒基,以Ci々 較佳式I或m化合物及其鹽包括彼等式中· X爲NR5基團; r^Ci-C4^&、C2_C4-#&、C3_h^*、 壤烷基、苯基-cvc4-烷基、 幵_c5-cv 土 烷基-Ci-CV 烷基, .---A_w ^----1---if--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本5 -13-
1255268 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(11) 其可視需要經羥基、其 具有5或6個環原 以羰基取代,或以肩 子與丨個氧原子、衣中具有1或2個氮原子,或1個氮肩 個乳原子 < 雜環基,其環氮原子 T基、,-c4•超燒基、Ci_c4_燒 ;。 烷基或烷氧基,奸r、7 馬虱、CVC4- 氫、c c… R與R8中第二及第三者分別爲 1 元基或CrC4-烷氧基或(ii) R6、…與…中第二者 並與該相鄰碳原子共同代表具有5或6個 、 灭展土,或具有5或6個環原子且其中1或2個環 原子爲氮原子之雜環基,…R4中之一爲氨成= ^基氧基,且⑷R2、R3#R4中第二與第三者二 馬風、cvcvfe基或Ci々^氧基或(b)R2、R3^ ==R3與R4中第三者爲幾基、…氧羰基、 久土 1 4-烷基、Ci_c4-烷氧羰基-Crc4-烷基、_ 1〇、 -so2n(r")ri2、crc4,垸基卻2N(R11)R12或 _c〇N(R、i4 或⑷R2、r加中第二與第三者附接指定苯環上相鄰碳原 子,並與該相鄰碳原子共同代表具有5或10個環原子且並 中1或2個環原子爲選自氮、氧與硫中雜原子之雜環基,“ R5爲氫或cvcv烷基, R9爲氫或CrC4-烷基且R1。爲氫、Crc4_烷基或-C〇Ri5,其 中烷基、Cl-C4-鹵烷基、crc4-烷氧基、Ci_Cf 烷氧基、_Cl-c4-烷基、Cl_c4-烷氧羰基、或Ci-cv烷氧^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) | -----=----訂----- 争· I255268 其他較佳者爲彼等式 A7 五、發明說明(12) 基-C丨々燒基,或R9與Rl〇及其所附接之氮原 有5或6個環原子’其中包含1或2個環氮原子心二表具 子及1個環氧原子之雜環基, 及1個裱鼠原 爲氫、或C1々燒基,且R12爲氫、c々燒基、_基 燒基、CVCV燒氧基_C「C4_烷基,或Ci々燒土 r 4- 燒基,或R"與R”及其附接之氮原子共同 -個絲原子之雜=或1個環氮原子,或1個㈣原予⑴
Rl3與Rl4分別代表氫或cvc4-烷基。 上述式·中X爲NR5基團之化合物中 中: 基,其可視需要經經基取代,c2々埽基、 C3-C5:%^ , ’冬幵-C5-C6_環垸基,苯基_Ci_c4_烷基 經經基取代,c3-c5-環燒基_Ci_c4_垸基,具有6個:而: 及環中具有丨或2個氮原子之雜環基,其可 : 子上經苯基々c4-统基取代,或式IV基團 人R中之爲氫、q-CV烷基或q-CV烷氧基,且⑴R6、 R與R8中第二及第三者分別爲氫,或(ii) R6、&7與&8中第二 ^^AiLR^R^R3t^ ,^..N(r9)r1〇? #tR9. c^cv燒基,且R1。爲-Cor15,其中r1^Ci々垸基、_ 烷氧基、-S02N(R")Ri2,其中Rn與Rl2分別爲氫,Ci_c^二 基或-CON(R")RM,其中R"與Rl4分別爲氫,或㈣R/、= 與R8中第二與第三者附接指定苯環上相鄰碳原子,並與該 -15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) III---卜-------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 B7 五、發明說明(13) 相鄰碳原子共同代表且古A / 』代衣具有6個壞原子之碳環基或具有e 原子,其中有2個爲氮原子之雜環基, 有5個与
R2、R3與R4中之-爲氫、Ci々燒基或A R2、R3與R4中第二與第二者八 一 土,且(a 弟一#刀別馬虱、或C c烷惫 ⑻R2、R3_4中第二者爲氫且R2、咖;第三=,或 q-cv烷氧羰基、叛基_c ” ~ 爲‘基、 统基、卿。、其中叫或c W完基或卿,其中R1 二: 基、Cl-C4-垸氧l、Cl々燒氧基_c ,自燒 氧羰基或Ci-C4-烷氧笋其r r r甘 4凡土 Ci-C4-烷 1 4乳羰基-CrC4-烷基,或R9^r1〇i5甘、匕 接之氮原子共同代表且右…^ 飞及其所附 J八衣具有5或0個環原子,其中 個環氮原子之雜環基,較佳 、甲匕括1或2 咖酮基,或其中包括個 井基、六氫咐咬基、 壤基,較佳爲嗎啉基,且有 ,、子(施 要具有-個c CH11原子〈雜環基可視需 文-β 1固h-Cr烷基、羥某-Γ r 於甘 基、q-cv烷氧羰基、或c _c 二::C「C4·烷羰 μ 1 4儿虱羰蜒基附接-R9_r10_s 基可視需要具有…個。Γ人個衣乳原子之雜環 ㈣R4中第-去二1_C4,基附接環碳原子,或R2、 ,12者馬β02^1111)1112,其中R11爲氫或c c产 基,且 R12爲氫、C Γ 贫,^ ^ ^1-^4- ^ 产甘 1 4_烷基、羥基-CVCV烷基、c c产 氧基-CrCV烷基或Ci_c Ci-G-k 〇12τζ孙、〆 人丞fe基,竣Rll盥 «,或其中包約個環氮原子與i個環氧原子:=基虱;:; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -----„----訂-----
Mr, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 16-
1255268 A7 B7 五、發明說明(14) 如:嗎啉基,具有2個環氮原子之雜環基可视需要具有一 個烷基附接基團之氮原子上,或r2、r3與R4 中第三者爲伸烷基-S〇2N(RH)Ri2,其中Ri^Rl2分別 為氫或3C「C4·烷基,或R2、r3與R4卞第三者爲-con(ri3)ri4, 、中R人R分別爲氫或Ci-C4-燒基,或(c) r2、R3與R4中 第二與第三者附接指定苯環之相鄰碳原子,並與該相鄰碳 原子共同^表具有5至9個環原子,其中丨或2個環原子爲 選自氮、氧與硫中雜原子之雜環基,尤指吲唑基、苯幷嘧 Λ 土 奎林基、Η丨嗓基、苯幷吱喃酮基或二崎茶基,且R5 爲氫或crc4-垸基。 1其他較佳式I或m化合物及其鹽爲彼等式中χ爲氧原子, R1爲cvc4-烷基或C3-Ci(r環烷基,尺2、&3與尺4中之一爲氫, 且⑴R、R3與R4中第二者爲氫且R2、R3與R4中第三者爲羧 基二CVCV烷氧羰基或_N(R9)Rl。,其中以9與r1G及其所附接 之氮原子共同代表具有5或6個環原子其中包括2個環氮原 子^或1個環氮原子與丨個環氧原子之雜環基,或(ii) R2、R3與 R4中第二及第三者附接指定苯環上相鄰碳原子,並與其所 二接又碳原子共同代表具有5或6個環原子,其中丨或2個 環原子爲氮原子之雜環基。 式I或III中X爲氧原子之化合物及其鹽中,其他較佳者爲 彼等^中R1爲Cl-C4-烷基或C3-CV環烷基,R2、汉3與化4中之 一爲氫,且⑷112、反3與汉4中第二者爲氫,r2、r^r4中第三 者爲羧基、CVCV烷氧羰基或·N(R9)Rl0,其中R9盘r1〇 附接之氮原子共同代表具有6個環原子,包括丨個環氮原子 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢〕 -裝-----^----訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氧原子之雜環基,或⑻r2、r3#r4中第二及第-=曰,苯環上相鄰碳原子,並與該相鄰碳原子共= 二、、衣原子’其中2個爲氮原予之雜環基。 X ::二1”及其鹽之另一組較佳化合物爲彼等式中 ,R1爲C「C4-烷基,R2、R3與R4中二者爲氫’五 其中中^三者爲幾基、Cl々境氧録,或·N(R9)R10, …虱或cvc4-烷基且Ri〇爲-c〇r15,其中r15 烷基或R9盥Ri〇;5並糾拉、友広π 、 ’、、丨-(:4_ ^ ^ ” 及八附接心虱原子共同代表具有5或6個環 原子,包括丨或2個環氮原子或丨個環氮原子與丨個環 子〈雜環基,較佳爲具有6個環原子,包括2個環氮原子虚 1個環氧原子之雜環基。 〃 由式I代表之化合物可以形成酸加成鹽,特定言之醫藥 上可接受之酸加成鹽。式〗化合物之醫藥上可接^之酸加 成鹽包括彼與無機酸形成之酸加成鹽,例如··氫_酸如: 氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、或氫碘酸;硝酸、硫酸、磷酸; 及與有機酸形成之酸加成鹽,例如:脂系一元羧酸如:甲 酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸及丁酸,脂系羥基酸如:乳 酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸,二元羧酸如:馬來酸或琥 轴酸,芳香系羧酸如:苯甲酸、對氣苯甲酸、二苯基乙破 或三苯基乙酸,芳香系羥基酸如:鄰羥基苯甲酸、對羥基 苯甲酸、1-羥基莕-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸,及磺酸 如··甲磺酸或苯磺酸。此等鹽可由式I化合物依已知之鹽 形成法製備。 含有酸性基’例如:幾基之式I化合物亦可與驗形成 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) --卜』--U.-----IP 裝-----r---訂--------- C請先閱讀背面之注音事項再填寫本頁) 1255268
五、發明說明(16) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽,特定言之與醫藥上可接受之鹼,如:彼等相關技藝上 習知之鹼;此等合適鹽類包括金屬鹽,特定+ 〈驗金屬或 鹼土金屬鹽如:鈉、鉀、鎂或鈣鹽,或與氨或醫藥上可接 受之有機胺或雜環鹼如:乙醇胺、苄胺或吡啶形成之蹄。 此等鹽可由式I化合物依已知之鹽形成法製備。 明確之特別佳本發明化合物爲彼等述於下文實例中者。 其中最佳化合物包括彼等式ΙΠ中 (i) X爲ΝΗ,R1爲環丙基,R2與R4分別爲氫且y爲 NHCOOC(CH3)3 ;或 (ii) X爲NH,R1爲環丙基,R2與R4分別爲氫且R3爲嗎啉基;或 (iii) X爲NH,R1爲環丁基,:^與…分別爲氫且汉3爲4^第: 丁氧羰基-1 -六氫p比呼基;或 (iv) X爲NH’Ri爲環丁基,&2與化4分別爲 r -N(CH3)COCH3 ;或 、 (V) X爲NH’R1爲異丙基,以2與以4分別爲氫且汉3爲 -S02N(CH3)2 ;或 (Vi) X爲NH,R1爲環丙基,以2與汉4分別爲氫且汉3爲4_乙醯基 -1 -六氫P比畊基;或 (VU) X爲NH ’ R1爲第三丁基,R2爲氫且113與114共同代表 -CH2-O-CO-;或 (viii) X爲0,Ri爲環丁基,R2與r4分別爲氫且…爲 -N(CH3)COCH3 ;或 (ix) X爲ΝΗ,ν爲環丙基,R2與R4分別爲氫,且R3爲4·甲 基-1 -六氫说p井基;或 -19· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -^-----------裝-----r---訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7
五、發明說明(1乃 (X) X爲NH,R爲第二丁基,汉2與汉4分別爲氫且尺3爲 -N(CH3)COCH3 ;或 (XI) X爲NH,R爲異丙基,汉2與以4分別爲氫且& 3爲 -N(CH2CH3)CO^:H3 ;或 Uii) X爲NH,R1爲環丙基,…與…分別爲氫且…爲 -N(CH3)COCH2CH3 ; 該化合物係、呈游離型4醫藥上可接受之鹽型,#定言之鹽 酸鹽或三氟乙酸鹽。 本發明亦提供-種製備式1化合物及其鹽之方法,其包 括: (A)由下式化合物
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |裝-----^----訂---- 與下式化合物反應 蠢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 nh2合Vl 其中X、R1、R2、R%R4如上述定義,且Υ爲脱離基,以鹵 素幸乂佳,如·溴、破或特定言之氣,式v與v I化合物中未 ^及反應之游離官能基加以保護,若必要時,利用可脱離 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 五、發明說明(1句 <保護基團保護;或 (^)製備式I中,幾基或㈣基之化合物時, 製備式I中,R2、…與汉4爲烷氧羰基或烷氧羰烷基之各相應 化合物;或 (c)製備式1中尺2、113與114爲烷氧羰基或烷氧羰烷基之化合 物時,適當地酯化式1中112、尺3與114爲羧基或羧烷基之相應 化合物;或 (D)製備式;[中R2、…與^爲如上述定義之式_s〇2N(Rii)Ri2基 團時,適當地胺化下式相應化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1^1 an n n ϋ n -ϋ I ϋ n I I f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R如上述定義,且R2a、且R3a及且R4a分別與上述定義 之R2、R3與R4相同,但其中至少一個爲如式_S(VHal基團, 其中Hal爲鹵素,以氣或溴較佳;或 (E)製備式;[中R2、r3與r4爲如上述定義之式-c〇n(r13)r14基 團時,適當地胺化式1中112、汉3與汉4爲羧基之相應化合物; 及視需要轉化所得之保護型式I化合物形成未保護型之相 應化合物; -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 五、發明說明(19) 並回收呈游離型或鹽型之所得式I化合物。 保護基團’其引進法及其脱除法説明例如:丁林 (Greene)等人之"有機合成法之保迸 < 休叹丞圏(protectlve Gr〇 in 〇rg脈Synthesis),強咸利父子公司(j〇hn w & s⑽ Inc.),·第 2 版,1991。 ⑷項方法可採用傳統方法進行,其宜於惰性有機溶劑中 進行,以極性溶劑較佳,如:二料或n_甲基封咬銅。 反應溫度:ϋ爲50至250°C ’以⑽至i5(rc較佳。宜由強酸、 三級鹼或較佳者,丨金屬離子如:Ag、Cu、u、Ni、Zn、
La、Yb或Sn催化反應。該反應宜每當量式v化合物使用u 5當量,例如:1至3當量式VI化合物進行。 式V與V I化合物係已知者或可類似已知化合物之製法製 備。因此式V化合物可依例如:述於㈣97/16452或依下文 實例中説明之方法製備。 、(㈨項方法可依傳統之酯裂解法進行,例如:採用傳統 之酉义或驗催化之水解反應,或類似下文實例中説明之方法 進行。 (C) 項方法可採用傳統之酯化法或類似下文實例中説明之 方法進行。 (D) 項方法可採用傳統方法進行,例如:由式vn鹵磺醯 基化e物與式HN(RU)R12化合物反應,其中尺^與…2如上述 足義其係於已知條件下或類似下文實例所述之條件下進 行式Vn化合物爲已知者或可類似已知化合物之製法製 備,例如:由相應化合物(其苯環上即將引進_磺醯基之 22 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) l·---訂----- i. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 仅置未經取代)與函磺酸化々 下文實例所述者。 .氣% 反應,例如··如 (E)項方法可依傳統方法進 轉化成醯基自化物,並由哕1如·由相應羧基化合物 合物(其中π與Rl4如上文=基自化物與式hn(R,r14化 實例所述方法反應。 我)於已知條件下或類似下文 呈存離型之式I化合物可依、 之轉化成鹽型,或反 έ士曰“ 土〈化合物亦可製成水合物或含有 、.’口日9所使用之溶劑之溶合物。 里::傳統方式自反應混合物中回收式1化合物並純化。 冓物此合物可依傳統方式分離成個別異構物,例如:對 映井構物,例如··利用分段結晶法。 王辟離型或鹽型之式Ϊ化合物適用爲醫藥。因此本發明 亦提供呈游離型或醫藥上可接受之鹽型之式Ζ化合物用爲 醫樂。、呈#離型或醫藥上可接受之鹽型《式π匕合物在下 又中或稱爲,,本發明製劑”,可抑制酪胺酸蛋白質激酶 之活性,syk爲驅動過敏反應之促炎細胞之活化劑。本發 明製劑之這種抑制性質可依下列分析法證明: 本分析法中測定本發明製劑時,syk激酶與肽之磷酸化作 用之# .。磷酸根係由腺苷三磷酸(Ατρ)之末端嶙酸根轉 移至經生物素修飾之肽生物(來自基諾賽 公司(Genosys)) ’其係已知之Syk之專一性受質。當33p _石粦 酉文化肽與抗生物蛋白鏈菌素-聚乙烯基甲苯(pvT)閃爍近接 刀析法(SPA)小珠(來自艾曼珊公司(Amersham))結合時,所 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^-----------裝-----r---訂---------^9— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7 五、發明說明(21) 發射之/? _粒子激發小珠之螢光團,並產生光。溶液中游 離3P-ATP由於漂浮在溶液中而與小珠分開,無法接近小 珠,因此不會激發螢光團。因此閃爍計數可測得試驗化合 物抑制syk激酶所進行之磷酸化程度。 在Optiplate(歐貝拉巴卡公司(Canberra packard))平板之小 孔中添加⑴含試驗化合物之〇奶〇/蒸餘水(1〇微升),(⑴ 20¼升組合物’其製法爲混合1 生物素_ EDpdyEwpsa (5.5微升),300"M ATP (18.3微升)及足量33P-atP,以便供 每孔添加O.lACi ”P-ATP (製造當天爲hl微升),並以緩衝 液(缓衝液A)補充至體積2.2毫升,緩衝液之製法爲取Tds_ 驗(0·36克)落於蒸餾水(8〇毫升)中,以iM鹽酸調至pH 7·5,添加1 M MgCl2水溶液(1·5毫升),5〇 mM正釩酸鈉水 洛液(3 0微升)及1 Μ二硫蘇糖醇水溶液(丨5〇微升),並以蒸 館水補充至fa積120耄升,(出)ο」% w/v syk激酶之緩衝液 A溶液(20微升)。板子於室溫下振盪培養3〇分鐘,在所有 孔内各添加150微升混合物中止反應,其混合物製法係由 500毫克抗生物蛋白鏈菌素·Ρντ SPA小珠於373毫升THs緩 衝食鹽水(其中每升含673.6克氣化铯,20毫升0.5 M EDTA 及27·5毫克ATP (二鈉鹽))中重新組成。板子再於室溫下振 盪培養3 0分鐘,然後根據製造商之指示,使用T〇p Seal_s (歐貝拉巴卡公司)密封,於室溫下靜置1小時。採用巴卡 公司之TopCount計算所得之閃爍次數,每個小孔計算丄分 鐘0 選擇不同試驗化合物濃度重覆該方法,以涵蓋〇 %至 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(22) 100%抑制作用之範圍,並依傳統方式,由度_抑制作用曲 線測定各化合物使syk激酶之磷酸化作用受5〇%抑制時之濃 度(IC5。)。 / 下文貫例之化合物在上述分析法中之丁匕❹彳^^ 1 A M或更 低。例如:下文實例丨至7化合物之1(:純値分別爲31^,4 nM,5 nM,5 囊,9 nM,1〇 nM,及 1〇 nM,實例 102至 1〇4化 合物之IC5G値分別爲5 nM,2 nM及3·6 nM,實例138、ι4ΐ、 170、172、188及201化合物之IC5〇値分別爲14 nM、4.5謹、 10 nM、6 nM、5 nM及5 nM 〇 土於本發月製^可抑制Syk激酶,壓制肥大細胞受kg調 節之,粒作用,因此適用於治療受激酶調節之病症, 争走。之發災或過敏性病症。根據本發明之治療法可爲治 療性或預防性。 因此,本發明製劑適用於治療發炎或阻塞性呼吸道疾 病L用本發明之炎症或阻塞性呼吸道疾病包括各種型態 或發生原因之氣喘,包括内因性(非過敏性)氣喘及外因性 (過敏性)氣喘。咸了解,氣喘之治療法亦包括治療例如·· 4 ^^5歲以下出現哮嗚症狀及經診斷或可診斷爲,,哮喘兒”之 個體’廷種已確立之重大疾病病患類屬目前通常判別爲初 :或早期氣喘。(爲了方便起見,這種特殊氣喘病症稱爲,,哮 喘兒症候群”)。 :療氣喘之預防效力可由例如:急性氣喘或支氣管收縮 / <,狀發作頻率或嚴重性下降、肺功能改善或呼吸道 活f生過回改吾等現象來證明。其尚可由對其他症狀療法, -25- 本紙張尺度賴+國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----=----訂---- 1255268 A7 B7 五、發明說明(23) 亦即/口療或思圖限制症狀發作或在症狀發作時加以遏止等 之需求減少來證明,例如··對消炎(例如:皮質類固醇)或 支氣管擴張劑之需求減少。對氣喘之預防效益在容易出現 清晨狹發’’(morning dipping)之個體特別明顯。”清晨狹發” 爲一種公認之氣喘症候群,常出現在多數氣喘患者,其特 徵爲例如:在清晨約4至6點之間,亦即在通常離上之一次 接受氣喘對症療法相當長一段時間後,出現氣喘發作。 其他適用於本發明之炎症或阻塞性呼吸道疾病與病症包 括成人呼吸急迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺部或呼吸道 疾病(COPD或COAD),包括慢性支氣管炎或與其相關之呼 吸困難’氣腫,及因接受其他藥物療法,特定言之其他吸 入藥物療法而使呼吸道活性過高之惡化現象。本發明亦適 用於治療各種型態或發生原因之支氣管炎,包括例如··急 性、落花生引起的、黏膜炎引起的、哮吼性、慢性或結核 性支氣管炎。其他適用於本發明之發炎性或阻塞性呼吸道 疾病包括:各種發生原因之肺塵埃沈著病(一種常見發炎 性職業性肺部疾病,經常併發呼吸道阻塞,不論急性或慢 性皆然,其肇因於重覆吸入塵粉),包括例如:明礬屑入 肺病、炭末沈著病、石綿沈著病、石屑沈著病、禿睫、鐵 質沈著病、矽土沈著病、烟末沈著病、及棉屑沈著病。 有關本發明製劑之消炎活性方面,特定言之與抑制嗜伊 紅白血球活化有關方面,其亦適因於治療與嗜伊紅白血球 有關之病,例如:嗜伊紅白血球增多症,特定言之與嗜伊 紅白血球有關之呼吸道病變(例如:涉及肺組織之病理嗜 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) -裝-----r---訂----- S! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 B7 五、發明說明(24) 伊紅白血球浸潤之病變),包括影響呼吸道及/或肺部之嗜 伊紅白血球過多症,及例如:因洛弗勒症候群(Ljjffler,s syndrome),嗜伊紅白血球性肉芽瘤及由藥物反應引起影響 呼吸道之與嗜伊紅白血球有關之病變。 本發明製劑亦適用於治療皮膚之炎症或過敏性病症,例 如:乾癖、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、簇狀禿髮、多 形紅斑、癌療性皮炎、硬皮病、白班病、過度敏感性血管 炎、蓴麻疹、大疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡、後 天性大疱性表皮鬆解、及其他皮膚炎症或過敏性病症。 本發明·製劑亦適用於治療其他疾病或病症,特定言之具 有發炎成份之疾病或病症,例如:治療眼部之疾病或病 症,如··結膜炎、乾性、角膜結膜炎、及春季結膜炎,影 響鼻部之疾病包括:過敏性鼻炎、及發炎性腸部疾病如: 〉貝瘍'性結腸炎及克隆氏症。 本發明製劑於抑制炎症(例如:發炎性呼吸道疾病)上之 有效性可於動物模式中證明,例如:呼吸道發炎或其他炎 症之小白]^或大鼠模式,例如:述於赛卡(gzarka)等人之j
Immimol. Methods (1997) 202:49-57 ;倫奇(Renzi)等人,Am. Rev· Respir· Dis· (1993) 148:932-939 ;茲右基(Tsuyuki)等人, J· Clin· Invest. (1995) 96:2924-2931 ;及赛納達斯(Cernades) 等人(1999) Am· J. Respir. Cell· Mol· Biol. 20:1-8。 本發明製劑亦適用爲共醫療劑,供與消炎劑或支氣管擴 張藥物併用,特別用於治療阻塞性或發炎性呼吸道疾病如 彼等上述疾病,例如:作爲此等藥物之醫療活性加強劑, -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁} I裝 l·---訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(25) 或作爲降低此等藥物之所需劑量或潛在副作用之手段。本 發明製劑可與消炎藥或支氣管擴張藥物於固定之醫藥組合 物中混合,或可分開投藥,在投與消炎藥或支氣管擴張劑 藥物之前、同時或之後投藥。此等消炎藥包括類固醇,特 定言之糖皮質類固醇如:布索奈德(budesonide)、貝克拉美 松(beclamethasone)、弗地卡松(fluticasone)、或莫美他松 (mometasone),及多巴胺受體促效劑如··卡布格林 (cabergoline)、溴克丁(bromocriptine)或洛平洛(r〇pinir〇le)。 此等支氣管擴張劑藥物包括抗膽驗激導性或抗革毒驗藥 劑’特定言之依普平溴(ipratropium bromide)、歐普平漠 (oxitropium bromide)及狄特平溴(ti〇tropium br〇mide)。可使 用本發明製劑與類固醇之組合,例如:用於治療C〇pD, 或特定言之氣喘。可使用本發明製劑與抗膽鹼激導性或抗 蕈毒驗藥劑或多巴胺受體促效劑之組合,例如:用於治療 氣喘,或特定言之COPD。 根據上述,本發明亦提供一種治療受syk激酶調節之病症 之方法,例如··炎症或過敏性病症,特定言之炎症或阻塞 性呼吸道疾病,其包括對有此要之個體,特定言之人類個 fa ’投與有效量如上述之式I化合物之游離型或醫藥上可 接受之鹽型。另一方面,本發明提供一種以上述式〗化合 物之游離型或醫藥上可接受之鹽型於製造供治療受 酶調節之病症之醫藥上之用途。 本發明製劑可依任何適當途徑投藥,例如:呈例如.藥 片或膠囊形式經口投藥;非經腸式投藥,例如:經^脈: -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----r---訂----- 辱 I255268 五、發明說明(26) 投藥;吸入投·々 、 仅头例如··用於治瘃*、 病;經鼻内投藥,例 4、犬症或阻塞性呼吸道疾 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 皮膚,例如:用於治療異位性:声,敏性鼻炎;局部投與 如··用於治療發炎性腸部疾病。Θ次;或經直腸投藥,例 另一方面,本發明亦提供一種 化合物之游離型或醫藥上可賢樂組合物,其包含式ί 稀釋劑或載體組合。組合物可包本:型與醫藥上可接受之 藥或支氣管擴張劑藥物。此等,且:;广療劑如··上述消炎 賦形劑及製藥技藝上已知之技術;:可般稀釋劑或 括慈於75.既备 ρ1 〇因此口服劑型可包 括乐片及膠囊。局部投藥用調 」土 J匕 哎穿古彳值样玄技 J王扎相、軟霄、凝膠 '才皮式傳运系統,例如:貼布等 包括氣溶膠或其他可霧化調配物或乾粉調配^用組合物可 7本發明包括⑷呈可吸入形式之本發明製劑,例如··氣溶 膠或其他可霧化組合物或可吸入之粒劑,例如:微粉化形 式,(B)包含可吸入形式之本發明製劑之可吸入式醫藥;(^) 含有可吸入开> 式之此等本發明製劑而於吸入中組合之醫藥 產品;及(D)含有可吸入形式之本發明製劑之吸入器。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 操作本發明採用之本發明製劑之劑量當然將依例如:待 治療之特定病症,所需效果及投藥模式而定。通常,吸入 投藥之合適每日劑量爲0.1至100毫克/公斤,口服投藥之合 適每曰劑量爲1至1000毫克/公斤。 下列實例説明本發明。 實例 實例中所採用中間物之製法如下: 29-
1255268 A7 B7 五、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明(2?) 1 ·間- (3,5-二甲基嗎啉基)苯胺 a •間-(3,5 - 一甲基嗎琳基)硝’基苯 取1-氣-3-硝基苯(2.8克,〇·〇2Μ)與2.6-二甲基嗎啉(12.5 克2M)於DMSO (33毫升)中,於1 〇〇°C下加熱6 6小時。 冷卻後之混合物倒至水(3〇〇毫升)中。過濾收集沈澱,以水 洗務,眞空乾燥;ES+ (M+Na) 258.96 ; mp 126.6-127.8°C。 b·間-(3,5-二甲基嗎啉基)苯胺 取間- (3.5-二甲基嗎啉基)硝基苯(la) (2克,8.5毫莫耳)於 乙醇(50毫升)中,經1〇% Pd/C (2〇〇毫克)氫化15小時。過 遽排除觸媒,蒸發排除溶劑,產生油。對映異構物可利用 石夕石管柱層析法分離。ES+ (M+1) 207.36。 2 ·間·嗎啉基苯胺 a ·間-嗎啉基硝基苯 採用 G.R.布朗(Brown)等人,Tet· Lett· 40 (1999) 1219-1222 所述之方法,使用丨-敦_3_硝基苯(1 〇克,〇 〇7M)與嗎啉 (33.5克,〇·38M)於DMSO (116毫升)中製備。過濾沈澱產 物’產生產物;mp 113.8-115.5°C。 b ·間-嗎啉基苯胺 取間-嗎啉基硝基苯(2a) (2克,9.6毫莫耳)於含乙醇與乙 酸乙醋(5 0耄升/ 1 〇耄升)之混合物中,經pd/c (2〇〇毫 克)氫化1小時。過濾排除觸媒,蒸發排除溶劑,產生之固 體眞空乾燥;ES+ (M+1) 179.35 ; mp 125.4-127.6°C。 3·間_(1-甲基六氫吡畊)苯胺 a ·間-(1 -甲基六氫吡畊)硝基苯· -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) ^--^---------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 Β7 五、發明說明(28 ) 取1-氟-3-硝基苯(8.5毫升,0.08M)與1-甲基六氫吡P井 (22.5毫升;0.247M)於 DMSO (1〇〇毫升)中,1〇〇。(:下加熱 48 時。冷卻後之混合物倒至水(500毫升)中。水性混合物於〇乇 下冷卻’ 4 8小日_後過滤收集沈;殿,以冷水洗務,眞空乾 燥;ES+ (M+1) 222 ; mp l〇7.5-108.2°C。 b ·間-(1 -甲基六氫吡畊)苯胺 取間-(1 -甲基六氫吡畊)硝基苯(3a) (2克,0.009M)於乙醇 (50毫升)中,經10% Pd/C (100毫克)氫化〇·5小時。過濾排 除觸媒,蒸發排除溶劑,產生油,ES+ (M+1) 191.5 ; mp 87.6-89.0〇C。 4 ·對-(1 -甲基六氫吡畊)苯胺 a ·對-(1 -甲基六氫吡啩)硝基苯 取1-氟-4-硝基苯(8.5亳升,〇.81^)及1-甲基六氫吡畊(22.5 毫升,0.247M)於DMSO(1〇〇毫升)中,於l〇〇°C下加熱60 小時。冷卻後之混合物倒至水(5〇〇毫升)中,過濾收集沈澱, 以水洗滌及眞空乾燥,ES+ (M+1) 222 ; mp 57.4-58.9°C。 b ·對-(1 -甲基六氳p比畊)苯胺 取對(1 -甲基六氫吡畊)硝基苯(4a) (2克,0.009M)於乙醇 (5 0毫升)中,經1〇% pd/c (250毫克)氫化5小時。過濾排除 觸媒,蒸發排除溶劑,產生固體。ES+ (M+1) 191.8 ; mp 101.5-103.4°C。 如下式中間物5 a至8 b z
-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 χ 297公釐)
Hr ——^------·裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 5a no2 m_ COCH3 3(a) 151.3-153.6 5b nh2 m- COCH3 3(b) 220 127.8-129.4 6a no2 p- COCH3 4(a) 250 98.2-101.3 6b nh2 p- COCH3 4(b) 220 138.8-140.7 7a no2 m- COC(CH3)3 3(a) 146.1-147.0 7b nh2 m- coc(ch3)3 3(b) 8a no2 p- coc(ch3)3 4⑻ 88.4-90.1 8b nh2 p- coc(ch3)3 4(b) 278 9· N-乙醯基-N-乙基-4-胺基苯胺 a · N -乙醯基-N-乙基-4-硝基苯胺 A7 __ ___B7___ 五、發明說明(29) 其中Z爲N〇2或NH2 ’且經取代之六氫?比p井基與z呈間位或 對位,其製法類似上述方法。下表出示此等化合物及其類 似製法: _Νο· Ζ 間位 / 對位 R 方法 es+(m+1) mp(°C) 添加乙酿氯(10¾升)至含N-乙基確基苯胺(ι·5克 9.026 ¾莫耳)之苯(15毫升)懸浮液中,混合物回流4〇分 鐘。蒸發排除溶劑。殘質先溶於乙酸乙酯中後,以2 N碳 酸氫鈉及水洗鲦,脱水(MgS〇4)及蒸發。產物眞空乾燥; ES+ (M+1) 208.57。 b· N-乙醯基-N-乙基·4-胺基苯胺 取Ν -乙醯基-Ν-乙基-4-硝基苯胺(9a)(1.8克,8.64毫莫耳) 於THF (30毫升)中,經1〇% pd/c (1〇〇毫克)氫化i 5小時。 過滤排除觸媒,蒸發排除溶劑。產物於己烷中靜置時結 晶’過濾後,眞空乾燥;ES+ (M+1) 178 88。 10· N -丙醯基甲基-4-胺基苯胺 a. N-丙醯基-N-甲基-4-硝基苯胺· -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-----·.----訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 A7 __B7 五、發明說明(3〇) 類似(9a)之万法,採用N-甲基-4-硝基苯胺(5克,32.86亳 莫耳)之苯(30毫升)溶液進行反應,以丙醯氯(15毫升)處 理。ES+ (M+1) 208.88。 b. N -丙酿基-N-甲基-4 -胺基苯胺 類似(9b)之方法,採用N-丙醯基-N-甲基-4-硝基苯胺(10a) (6·8克,32.86毫莫耳),含 10% Pd/C (447毫克)之 THF (75 毫 升)進行反應。氫化後產生油。ES+ (M+1) 178.87。 11.4-(乙基草醯胺基)苯胺 a· 4-(乙基草醯胺基)-1-第三丁基羧酸酯苯胺 於10°C下,添加乙基草醯氯(0.655克,4.8毫莫耳)至含N-第三丁基羧酸酯-1,4-苯二胺(1克,4.8毫莫耳)與三乙胺 (1.34毫升)之二氣甲烷(1 5毫升)溶液中。混合物於周溫下 攪拌1 0分鐘混合物分佈在二氯甲烷與水之間。分離有機 層,以水洗滌,脱水(MgSOd及蒸發。殘質懸浮於乙醚與 己垸中。過濾後,再以乙醚/己烷洗滌,產物眞空乾燥。 b· 4-(乙基草醯胺基)苯胺 添加三氟乙酸(5毫升)至l〇°C之含4-(乙基草醯胺基卜卜 第三丁基羧酸酯苯胺(lla)(l .3克,4.2亳莫耳)之乙二氣甲 烷(2 5毫升)溶液中,於5 °C下攪拌4 8小時。添加濃氯氧化 銨鹼化混合物,以乙酸乙酯(200毫升)稀釋。以水/冰洗 滌,及以鹽水洗滌,脱水(MgSOd及蒸發後,經石夕石管柱 層析純化。得到燈色晶體產物;mp 11 (Μ 13。(3。 12· 4-(甲基丙二醯胺基)苯胺 a.4-(甲基丙二醯胺基)_1_第三丁基羧酸酯苯胺 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝-----r---訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1255268 B7_______ 五、發明說明(31) 於10°C下,添加甲基丙二醯氯(1毫升,9.6亳莫耳)至含 N -第三丁基叛酸酯-1,4-苯二胺(1克,4.8毫莫耳)與三乙胺 (2毫升)之二氯甲烷(1 5毫升)溶液中。混合物於周溫下攪 拌1小時後,於40°C下3 0分鐘,懸浮液分佈二氯甲燒與水 之間。分離有機層,以水洗滌,脱水(MgS04)及蒸發。產 物經矽石管柱層析法純化。 b. 4 -(甲基丙二醯胺基)苯胺 添加二氟乙酸(5¾升)至1〇 °C下’含4-(甲基丙二醯胺 基)-1-第三丁基羧酸酯苯胺(12a)(i.3克,4.2毫莫耳)之乙二 氯甲烷(2 5亳升)溶液中,於5 X下攪拌4 8小時。兩相混合 物於0 °C下攪拌,添加濃氫氧化銨調成鹼性,以乙酸乙醋 (200毫升)稀釋。以水/冰洗滌及以鹽水洗滌,脱水(MgS〇4) 及蒸發後,經矽石管柱層析純化。得到黃色晶體產物;mp 103-105〇C。 13· 4- 丁醯胺基苯胺 a· 4-( 丁酿胺基冬胺)-1_第三丁基致酸g旨苯胺 於10°C下,添加丁醯氯(0.299毫升,2.88毫莫耳)至含N_ 第三丁基羧酸酯-1,4-苯二胺(〇·6克,2.88毫莫耳)與三乙胺 (0.803耄升)之二氣甲燒(1 〇毫升)溶液中。混合物於周溫下 攪拌1小時。懸浮液分佈在水與二氣甲烷之間。分離有機 層,以水洗滌,脱水(MgS04)及蒸發。產生經結晶產物; ES+ (M+Na) 301.23 〇 b· 4-( 丁醯胺基)苯胺 添加二氟乙自父(2¾升)至1〇。〇下,含4-( 丁醯胺基第 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ^---------裝-----Γ---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1255268 Α7 Β7 五、發明說明(32) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 三丁基羧酸酯苯胺(13a)(0.77克,2.77毫莫耳)之乙二氣甲 烷(7 5毫升)溶液中,於周溫下攪拌1 8小時。兩相混合物 於0 °C下攪拌,添加濃氫氧化銨鹼性。以水洗〉條,脱水 (MgS〇4)及蒸發後,經矽石管柱層析純化。得到結晶型產物。 14. N-甲基環丙胺 a · N -苄酯基環丙胺 根據J· Heterocycl· Chem (1983),1035之方法,使用节酉旨 • 基氣(56.3克,0.331^)、環丙胺(19.6克,0.34414)、碳酸鈉 (36.1克,0.34M)於甲苯(400毫升)與水(400毫升)中合成N-苄酯基瓖丙胺。得到無色結晶產物;ES+ (Μ+1) 192·6。 b· Ν-甲基-Ν-芊酯基環丙胺 根據 J. Heterocycl· Chem (1983) 1035 之方法,使用 N -事 酯基環丙胺(14a)(10.5克,0.055M)之DMF (80毫升)溶液、氫 化鈉(1·4克)及甲基碘(4毫升)合成N-芊酯基環丙胺。產物 經眞空蒸餾純化。Bp 86-92°C,0.02鐸。 c · N -甲基環丙胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據 J. Heterocycl. Chem (1983),1035之方法,使用 N-甲 基-N-苄酯基環丙胺(I4b)(11.45克,0.055M)、濃鹽酸(4.32毫 升)、10% Pd/C (700毫克)之乙醇(135毫升)溶液,合成N-甲 基環丙胺。得到產物,並呈醚溶液使用。 15 ·對-(1 -乙基六氫p比p井)苯胺 a ·對-(1 -乙基六氫吡畊)硝基苯 取1 -氟-4-硝基苯(〇·54毫升,〇·〇〇5Μ)、1-乙基六氫吡畊 (1·9 毫升,〇·〇ΐ5Μ)及碳酸鉀(0.69 克,0.005Μ)於 85°C 及Ν2 下 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 -------- B7__ 五、發明說明(33) 之乙腈(7 t升)中加熱2 4小時。冷卻後之混合物分佈在二 氯甲燒與水之間。分離有機層,以二氣甲烷萃取水相2 次。合併之有機相以鹽水洗滌2次,脱水(Mgs〇4),過濾及 备發’產生之固體若需要時,再經管柱層析法純化。ES + (M+1) 236 ; mp 79-81〇C。 b ·對-(1 -乙基六氫P比P井)苯胺 取對-(1 -乙基六氫吡畊)硝基苯(〇·5克,〇.〇〇2μ)於乙醇/ - 乙酸乙酯混合物(12.5毫升/2.5毫升)中,經10% Pd/C (50毫克) 氫化2 4小時。過濾排除觸媒,蒸發排除溶劑,產生之固體 眞空乾燥。ES+ (M+1) 206 ; mp· 77-78°C。 類似15a與15b,製備式VIII中間物16a至18b。此等化合物 不於下表0
No· Z 間位 / 對位 R 方法 ES+(M+1) mp(°C) -Mil!1----------l·——訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 16a no2 p- CH2CH2OH 15⑻ 252 98-100.5 16b nh2 p- ch2ch2oh 15(b) 222 - 17a no2 p- ch2cooch2ch3 15⑷ - - 17b nh2 p- ch2cooch2ch3 15(b) 264 - 18a no2 p- cooch2ch3 15(a) - 114-117 18b nh2 p- cooch2ch3 15(b) - - i 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 類似15(a),由1 -氟-4-硝基苯及4 -經基六氫p比淀製備對-(1-羥基六氫吡啶)硝基苯(19(a)) ; ES+ (M+1) 223。 類似15(b),由19(a)製備對-(1-羥基六氫吡啶)苯胺(19(b)); TOF ES+ (M+1) 193。 20. 1-(4-苯胺基)-2-吡咯啶二酮 取1-(4-硝苯基)-2-吡咯啶二酮(1克,0.004M)於乙酸乙 酯(75毫升)中,經5% Pd/C (160毫克)氫化1 8小時。過濾 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21G x 297公髮) 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(q 排除觸媒,蒸發排除溶劑,產生固體。ES+ (M+1) 177 ; mP 129-130〇C。 21· 3,3-二甲基-1-(4-苯胺基)-2-吖丁啶酮 取3,3-二甲基-1-(4-硝苯基)-2-吖丁啶酮(985毫克,0.004M) 於乙酸乙酯(100毫升)中,經5% Pd/C (150毫克)氫化1小 時。過濾排除觸媒,蒸發排除溶劑,產生固體。ES+ (M+1) 191 ; mP 1 13-1 14〇C 〇 - 依下列一般方法之一製備式III化合物: 方法A :取式V之相應2 -氯-6-經取代嘌呤與1.5至3當量 適當式ν·Ι苯胺於90至190°C之溫度間加熱3至78小時。所 需產物之單離法爲⑴自反應混合物中沈殿,以甲醇、乙 醇、水或二哼烷洗滌,視需要經HC1之二呤烷溶液處理, 單離出鹽酸鹽,或(π)自甲醇或乙醇中濃縮,或(iii)濃縮 後,經急驟矽石層析或經製備性HPLC直接純化。 方法B :依方法A,但式V嘌呤改與1·5當量式VI苯胺及 1.5當量一異丙基乙胺於130 °C下加熱16-96小時,產物之 單離法爲分佈在乙酸乙酯與水之間,以乙酸乙酯萃取,濃 縮及經急驟碎石層析法純化。 方法C :依方法A,但反應混合物改爲分佈在乙酸乙酯 與水之間,以INNaOH或飽和NaHC03水溶液鹼化,以乙酸 乙酯萃取’濃縮及經急驟碎石層析法純化。 方法D ··取相應之酯於乙醇、THF/水性甲醇或thf/水 中,以2.5至13當量IN NaOH或LiOH,於室溫下處理。混合 物經1 N鹽酸中和,排除溶劑。溶於乙醇中,過濾及蒸發 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) τ----------裝-----r---訂 --------- SI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 ___B7_____ 五、發明說明(% 滤液’早離出產物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 方法E :依方法a,並添加濃鹽酸或三氟乙酸至加熱之 反應混合物中。 方法F :依方法A,然後以氣磺酸處理產物。添加4〇〇微 升所得磺醯氣溶液至1 Μ如式HN(Rn)R12適當胺之溶液中, 2小時後,排除溶劑,經製備性hplC純化產物。 方法G :依方法a,添加三氟甲磺酸銀(丨當量)至加熱之 反應混合物中。 方法Η :取相應羧酸於DMF中,與溶於THF中之1當量式 HN(R13)k14適當胺及等量Ν -二甲胺基吡啶及苯幷三唑.卜基 -氧-參-说咯啶基-鳞六氟磷酸鹽於2〇°C下攪拌1 6小時。產 物之單離法爲以1 N鹽酸處理時,自反應混合中沈殿,然 後經急驟秒石層析法純化。 方法I :由相應羧酸與過量亞硫醯氣反應,產物相應酿 基氣,經適當式HN(R13)RM胺或適當醇,於苯中處理。經 蒸發及製備性HPLC純化法單離產物。 方法J :取相應之式V 2-氣-6-經取代嘌呤及適當式VI苯 胺(2.2當量)於140°C,50%功率下微波10分鐘,然後與甲醇 研磨。過濾单離產物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所製成之式III化合物稱爲實例1至221示於下表中,並出 示所採用之一般方法。表中,CyPr代表環丙基,CyBu代表 5尽丁基’ CyPe代表環戊基,及Bnpp代表N -爷基六氫p比淀 基0 -38 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21G x 297公爱) 1255268 A7 B7 五、發明說明(36) 17 16 15 13 12 11 10 Εχ·
O ΝΗ ΝΗ
X cyprcH2- cyprcH2. (CH3)3C—
CyBu
CyPr
CyBu
CyPr OH3CH2 丨
CyPr 0yprcH2 丨
CyBu
CyBi
CyPr CH0H2
CyPr
CyPr
CyPr R 一
K
I Μ Η I山
I Μ -N0H30OCH3 •NH 丨 N=CH- -CH=Z—NH_ CH=Z 丨 NH— •N0H30OCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 丨 NH 丨 N=CH-
丨 NoH3)c〇CH3 _C〇NHCH(CH3)2 —ΝΗ 丨 N=CH- 丨CH=Z丨ϊ •N(CH3)COCH3 丨N 〇 —CH=Z. έ« NHC〇〇C(CH3)3 -CH=Z—NH_ —α-ί=ζ-ΝΗ- I, 裝-----^----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
I
H
H
Hi Η
II
A
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E
A
A
A > π > > ο > > 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -39- 1255268 A7 B7 五、發明說明(3?) 35 34^ 33 3K> 31 30 29 200 27 26 25 24 23 22 21 20 18 Z0H3) z(ch3) Z{S3) ο
CyPr CyPe
CyPr
CyBu
CH2CH20H
CHOHOH
CyPr
CyPr OSOH—
CyPr
CyBu
CyPr •CH2 丨 CHHCH2
CyBu cypr
CyBu
CyBu
CyBu CyPr
IT
H
H
K -N0H30OCH3 丨N(CH3)COCH3 丨 CH=Z—NH 丨 丨 NHCOCH3 〇 丨 N0H30OCH3 -CH0OOCH2CH3 _CH2co〇CH2CH3 -N0H30OCH3 丨 COOCH3 丨 NH 丨 N=CH- •CH=N 丨 NH 丨 —NH8CH2COOCH3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
I
H
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H
H
H 丨 CH=N.NnH3, 丨 CH=z-NoH3, 丨 C〇NHCH(CH3)2 丨 COOCH3 丨 NH 丨 N=CH- Ί — ^---^------·裝----l·---訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H H ΪΙ > > rd > >>oo>>〇mtn>>>n〇rrj 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -40 - 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明(38) 0〇 ίι t Μ Oo vo 0〇 OO Oj § g g § g § Ζ ο S § g g § § Z o <-o g g 〇 s s § S C s c S ϊ C ο >-ι Ο ο ϊ C o Θ ω P c c 1 〇 S 〇J Κ ό ο X Ui 6 0 1 u> 6 〇 κ s ο 〇 Ο Ο X ο OJ η X ο 〇 〇 6 § Ο 〇 Ο Ο Ο Oj OJ § ο 〇 ο X S OJ s s u> z o u> O o o 〇j K g K> 6 1 〇 〇 DC 1 Ο η ή 〇 ο ο X ο I 6 S to 9 1 X Κ CO 〇 ? 1 Ο Ο re u> 1 〇 n X u> 6 n K u> a > Ο td Ο ϋ > ο > > > > > > 〇 O I. ^-----r---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明 說明 發 五 39) c〇〇CH2CHo> 68 67 S3 65
CyPr 、OH
ΗIT .N0H30OCH3 •N0H30OCH3 -N0H30OCH3
IT
A7 64 Η CH2S02NHCH3 H
60 1^, ΒηΡρ CyBu ΒηΡρ 丨N(CH3)COCH3 •c〇OH 59 58 57 56 55 ΤΓΤΓ Μ
CyBu
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CyPe Η ^-----------裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---- 丨ΟΗο〇〇Η Η Η Η 秦·
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D 60Η3 丨 COOCH2CH3 00Η3
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A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -42- 1255268 A7 明說 明發五 40) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 QO 00 υ〇 00 g 2 2 〇\ v〇 g § s g § § § .§ § § g g s g 1 S S U» S η 工 S ο C ϊ Ρ C 2 C η S S u> Ρ S Lu ίό ,(h gV、 8 5 y 工 I X I § z II s 〇 8 〇 X OJ κ (S 〇 g s ό ο § S ο U» ό ο 〇 X in 〇 1 S Ο X Ο ο ω Ρ 0 (!η 〇 >〇^ ο Ο 1 § do Ο § Κ> ό ο Ο Ο § 8 8 9 S 6 6 ό 〇 g S ό 〇 s Ui X 工 > 〇 ο η α T3 -Γ) ^τ] •χ) > > > > > ^ 裝-----Γ---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 B7 五 發明說明(41) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 100 99 98 97 96 95 VO2 ^1 91 90 009 88 87 CO6 85
O
O o 〇 〇 ΝΗ
NH 丨 CH0H3 丨 CH2CH3··
CyBu
CyBu
CyBu
CyBu
CyPr ~CyBu~ .CH2CHT
CyPr
CyBu ICH2CH3
CyPr •(OH2)3CH3 —(CH2)3CH3 丨(CH2)2CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填t^Ts!) 丨 COOCH3 _NoH3)COCH3 丨N 〇 ΤΓ ο
H —c〇OCH3 丨N(CH3)COCH3 丨N(CH3)COCH2CH3
Pi IT ΤΓ -COOH 丨co〇H 丨 COOCH(CH3)2 ΤΓ ΤΓ H ΤΓ ΤΓ A dl dl D dl
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H Η I ϋ I n — ϋ a·^ 一 0、· ϋ mlmmr ·ϋ ϋ
o〇ocoH3)3 —N0H2CH30OCH3 •C〇N(CH3)2 丨 NHCOCF3 丨N 〇 .N(CH3)COCH3 •N 〇 蠢· ϋ
H
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A 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -44 - 1255268 A7 B7 五、發明說明(42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ㈠ — — — μ-λ 1—^ 〇 — o v〇 ►-a o 00 — o »-a 〇 Q\ S μ-^ Ο 2 Η-^ Ο κ> — ο μ—^ § § § g § g § § § g 〇 C 〇 I 〇 f s c § c ϊ C S C ο Ο 17 ό X Ο Ε X X 1 CO 0 in 1 ^ g do 〇 1 s s CO o s 客 s CO p o 〇 do o s s o 1 0 1 8 8 6 ό 8 c? 6 ό 8 cF 6 a X CO 6 1 X a I Ο 8 工 CO -Γ3 •-η •n -rj > > > > > ο -45- J.----------裝-----r---訂----- ----MT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 1255268 Α7 Β7 五、發明說明(43) 126 125 124 123 122 121 120 119 118 117 116 115
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I I I I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明 說明 發 46) 155 153 oypr •CH2CH3 -cffi2CH3
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PyBOP私幷二峻· 1 -基氧-參 p比洛咬紐鳞六氟嶙酸鹽 DMAP : N,N-二甲基胺基吡啶 - DMF :二曱基甲醯胺 HPLC :高效液相層析法 TLC :薄層層析法 實例5 &.添加環丙胺(6.65克,〇11續)及队冰二異丙基乙胺(2〇8 毫升,0.116M)至含2,6-二氣嘌呤(20克,〇·ΐ〇6Μ)之正丁醇 (200¾升)懸浮液中。混合物於6(^c下加熱2〇小時。混合物 冷卻,過濾單離沈澱,以正丁醇洗滌,眞空乾燥,產生6 _ 環丙胺基-2-氣嘌呤;ES+ (M+1) 2〇9 5 ; mp 249 7乇分解。 b ·取含6 -環丙胺基-2-氣嘌呤(0.535克,2.5毫莫耳)與4 -嗎 淋基苯胺(0.683克,3.8毫莫耳)之NMR (2.5毫升)溶液於l3〇°C 下攪拌。固體溶解後,添加N,N•二異丙基乙胺(〇·65毫升, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 · 8笔莫耳)’混合物於13 (TC下攪拌4 8小時。混合物冷卻, 分佈在乙酸乙酯與水之間。分層,水層以乙酸乙酯(2 X丨〇〇 毫升)萃取。合併之有機層蒸發,殘質經矽石管柱層析法 純化(4 %甲醇:DCM)。單離出褐色固體產物,眞空乾燥; ES+ (Μ+1) 352 ; mp 201.9-203.7°C 〇 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) A7 I255268 五、發明說明(54) 實例6 a ·添加環丁胺(2 〇克’ 〇·28Μ)及N,N-二異丙基乙胺(5〇·4毫 升,0.28Μ)至含2,6-二氣嗓吟(48.4克,0.25Μ)之正丁醇 (480毫升)懸浮液中。混合物於60°C下攪拌20小時。混合物 冷卻,過濾單離沈澱,以正丁醇洗滌,眞空乾燥,產生6 · 環 丁胺基-2-氯嘌呤;ES+ (M-1) 222.5 ; mp 237.8°C分解。 b·取含6-環丁胺基-2-氣嘌呤(1〇〇毫克,〇·447毫莫耳)、 4 -胺基-Ν-甲基乙酿替冬胺(220¾克’ΐ·34毫莫耳)之ΝΜΡ (1 毫升)溶液於145°C及氬蒙氣下攪拌。7小時後,蒸發排除溶 劑,殘質懸浮於甲醇中,懸浮液經超音波處理3分鐘。過 濾分離固體,以冷甲醇洗滌,眞空乾燥;ES- (M-1) 350 ; mp 3 14-3 18〇C 0 實例1 9 a·取6-環丙胺基-2-氣嘌呤(5a)(0.209克,1毫莫耳)與4-胺 基苯甲酸甲酯(0.377克,2.5毫莫耳)之NMP (2毫升)溶液於 130°C下攪拌1 6小時。混合加水稀釋,以4 N氫氧化鈉處理 達pH 14。以乙敗乙S旨(4xi〇〇^升)萃取溶液。合併之有機 層以水洗務’脱水(MgS〇4) ’過滤及蒸發。殘質經碎石管 柱層析法純化,產生無色油;ES+ (M+l) 325J。 實例3 4 a·添加2.6-二氯嘌呤(1.3克,6.8毫莫耳)至含N-甲基環丙 胺之謎攪拌溶液(50毫升)中。15分鐘後,添加正丁醇(3 毫升),懸浮液於40°C下超音波處理1小時。再加一份正丁 醇,繼續超音波處理2.5小時。混合物於周溫下攪拌16小 ^-----------Μ.-----r---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明(55) 時。過濾單離沈殿’以醚/甲醇洗滌,於1丨5下眞空乾 燥,產生6-N-甲基環丙胺基-2·氣嘌呤;ES+ (M+i) 223.5 ; mp 234-235°C 分解。 b. 添加N-胺基啕哇(〇·26克,1·96毫莫耳)及濃鹽酸(7.7亳 升)至含6-Ν-甲基環丙胺基_2-氣嘌呤(〇·2克,0.89毫莫耳)之 ΝΜΡ (1.7毫升)熱溶液中。混合物於1〇7°c下攪拌2〇小時, 於周溫下攪拌4 8小時。蒸發排除溶劑,殘質與甲醇研磨。 - 過濾單離固體,以甲醇洗滌,於l〇(TC下眞空乾燥。固體 再經矽膠層析法純化,自甲醇中結晶;ES+ (M+1) 321.3 ; mp 289-292〇C。 實例7 5 a.取含6 -環丁胺基-2-氣嘌呤(6a)(5克,22·35毫莫耳)與苯 胺(6.1毫升,67毫莫耳)之ΝΜΡ (25毫升)溶液於150°C下加熱 6小時,使之冷卻。於周溫下靜置丨6小時時,過濾單離所 得結晶,以二嘮烷(5 0毫升)洗滌及乾燥,產生6 _環丁胺基 -2-苯胺嗓吟;ES+ (M+1) 280.86 ; mp 312-314°C。 b·取6 -環丁胺基-2-苯胺基嗓吟(200毫克,〇·631毫莫耳) 小心加至氯橫酸(2毫升)中。溶液於5 0 °C下授拌2小時。冷 卻至周溫後,滴加混合物至冰/水(2 0毫升)中。過遽沈殿 物,以冷水(5毫升)洗滌。固體6 -環丁胺基-2-(4-氯續g盛苯 胺基)嘌呤溶於NMP (2毫升)中。 c. 添加400微升6 -壤丁胺基-2-(4 -氣續g盛基苯胺基)嗓吟之 NMP溶液至1 Μ甲胺之乙醇溶液(1毫升)中。2小時後,排 除溶劑,殘質使用製備性HPLC純化;ES+ (Μ+1) 374.4。 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) -----------裝-----r---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(56) 實例7 9 a·添加乙胺(2M THF溶液)(15毫升)至含2,卜二氣嗓呤(2 克,10.6毫莫耳)之正丁醇(3毫升)懸浮液中。溶液於84χ: 下攪拌2.5小時,然後冷卻至周溫,再攪拌2小時。過滤單 離所仔沈炎’以正丁醇’甲醇及乙酸乙g旨洗蘇。固體於7 〇 下具2乾燥16小時’產生6 -乙胺基-2-氣嗓吟;es+(M+1) 197.5,198.2 ; mp 237-239〇C 〇 - b.取含6 -乙胺基-2-氣嘌呤(200毫克,1毫莫耳)、4 -胺基 苯甲酸甲酯(382毫克,2.5毫莫耳)之ΝΜΡ (〇·77毫升)溶液於 123 °C及氬蒙氣下攪拌。2 2小時後,蒸發排除溶劑,殘質 懸於甲醇中,懸浮液經超音波處理3分鐘。過滤分離固 體,以冷甲醇洗滌,眞空乾燥,然後經矽石管柱層析法純 化。產物自曱醇中結晶,產生6 -乙胺基-2-(甲基-4-胺基苯 曱酸酯)嘌呤;ES+ (M+1) 312.84 ; mp 229-230°C。 c ·添加含氫氧化鋰單水合(1 · 1克,26毫莫耳)之水(1 7毫 升)溶液至含6 -乙胺基-2-(甲基-4-胺基苯甲酸酯)嘌呤(〇.7 克,2毫莫耳)之THF/水(1 : 1)(55毫升)懸浮液中。混合物於 55°C下攪拌4 8小時。蒸發排除溶劑,殘質於水中經超音波 處理。過濾排除固體,以濃鹽酸中和濾液。過濾分離沈 澱,以水洗滌,於75°C下眞空乾燥,· ES+ (M+1) 398.71 ; mp 301-303°C 分解。 實例8 0 添加DM AP (20毫克)與2M乙胺之THF (0.5毫升)溶液至在 45°C下,含6 -乙胺基-2-(甲基-4-胺基苯甲酸)嘌呤(79c)(50毫 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) τ 丨丨*-------·裝----l·---訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268
五、發明說明(57) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克,0.1493毫莫耳)之卿(1亳升)溶液中。混合物冷至25〇c, 添加PyBOP (78¾克)。〉、昆合物於周溫下攪拌2〇小時後,排 除溶劑。殘質懸浮於水中,以超音波處理2分鐘。混合物 中添加1N鹽酸調至PH 4。過遽單離產物,以水洗條,及眞 2乾燥。產物再使用製備性TLC純化,產生結晶固體; ES+ (M+1) 325 ; mp 295°C 分解。 實例8 9 、取含10毫升6 -乙胺基-2-(甲基|胺基苯甲醯基氣)嘌呤 之苯g浮液(實例94a製備)與二甲胺(33%甲醇溶液)(2毫升) 之混合扁經超音波處理4 〇分鐘,於周溫下攪拌4 8小時。 眞2排除落劑,殘質懸浮於水中。傾析水,油狀殘質經製 備性HPLC純化。產物自甲醇中結晶,於7(rc下眞空乾燥; ES+ (M+1) 325.64 ; mp 262-264°C 分解。 實例9 4 a·於周溫下’使氬氣通過攪拌含6_乙胺基_2_(甲基_4_胺 基苯甲酸)嗓呤(79c)(150毫克,〇·5〇2毫莫耳)之亞硫醯氣 (1 2耄升)懸浮液。再加一份亞硫醯氣(5毫升),續反應2 〇 小時。殘質6 -乙胺基-2-(甲基-4-胺基苯甲醯氯)嘌呤懸浮於 苯(20毫升)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 b·添加異丙醇(1.5毫升)與三乙胺(〇2毫升)至10毫升6-乙 胺基-2-(甲基-4-胺基苯甲醯氣)嘌呤之苯懸浮液中。混合物 經超音波處理3 0分鐘,於周溫下攪拌4 8小時。眞空排除 溶劑,殘質與水加熱。過濾分離所得晶體,以水洗滌。經 製備性HPLC純化,產生無色固體;ES- (M-1) 340。 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(58) 實例9 6 a.取鈉金屬(1.53克,〇·〇67Μ)溶於90°C及氮蒙氣下之含環 丁醇(8克,0.11 M)與無水THF (20毫升)混合物中4小時。混 合物冷卻至0°C,添加2,6-二氣嘌呤(4.39克,0.024M)。混合 物於周溫下攪拌0.5小時後,添加冰醋酸(1 0毫升)及水(3 〇 毫升)。過濾單離沈澱,以水洗滌,眞空乾燥,產生無色 固體 6 -環 丁基醚-2-氯嘌呤;ES+ (M+1) 224.74 ; mp 247.6-249.7〇C 〇 b ·添加三氟甲磺酸銀(0.252克,0.98毫莫耳)至含6 -環丁 基醚-2-氣嘌呤(0.22克,0.98毫莫耳)之NMP (2毫升)懸浮液 中。混合物加熱至120°C至溶解。在此溶液中添加4 -胺基-N-甲基乙醯替苯胺(0.402克,2.4莫耳),混合物於12〇°(:下 揽拌1 6小時。混合物冷卻,加水(1 〇毫升)及乙酸乙酯(2 〇 毫升)。分相,水相以乙酸乙酯(2 X 30毫升)萃取。合併之 有機相經水(3 0毫升)、飽和鹽水(5 0毫升)洗滌,脱水 (MgS04),過滤及蒸發。殘質經碎石管柱層析法純化;£ s + (M+1) 352.72。 實例1 3 1 a.添加氫化鈉(〇·48克,12.5毫莫耳)至含乙硫醇(〇 93毫 升,12.5毫莫耳)之無水THF (8毫升)溶液中。一旦冒泡停止 時’即添加2,6-二氣嘌呤(0.945克,5毫莫耳)。混合物於周 溫及氮蒙氣下攪1 ·5小時,然後回流加熱2小時。混合物^ 卻’蒸發排除溶劑,經矽石管柱層析純化,產生6 _乙燒氯辟 基-2-氣嘌呤;ES+ (M+1) 215.3,217.2 ; mp 262-263t。 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 裝· 訂- S— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7 五、發明說明(59) b·取6-乙烷氫硫基-2-氯嘌呤(107毫克,〇·5毫莫耳)與4-胺基甲基乙醯替苯胺(246毫克,1.5毫莫耳)之ΝΜΡ (0.5 毫升)溶液於140°C下加熱1 7小時。冷卻後之混合物倒至水 中,以乙酸乙酯(3 X 50毫升)萃取。合併之有機相脱水 (MgS04),過濾及蒸發,。殘質經矽石管柱層析法純化,產生 無色晶體產物;E S+ (M+1) 342.76/343.46 ; mp 2 19-220°C。 實例2 2 0 取實例6產物(500毫克,1.42毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升) 與水(5毫升)之混合物中形成製物。添加4 N氯氧化鋼水溶 液調整水層至pH 10。棄置有機層,以乙酸乙酯萃取水層。 排除溶劑,產生之固體於二氣甲烷中形成漿物,過濾及乾 燥,產生無色固體。HPLC滯留時間2.669分鐘(惠普 (Hewlett Packard) Chemstation ’ Λ =254 nm,Phenomenex Luna C8 50毫米x 0.2毫米管柱,孔徑3微米,5〇°c ; a=檸檬 酸鹽-磷酸鹽緩衝液,pH 3 ; B =乙腈;梯度〇至95% b,3分 鐘内,0.7毫升/分鐘)。 類似上述適合上表所示合成法(A至j)之個別詳細説明之 實例製備其他實例。 上述實例之質譜特性及熔點數據,及若實例爲鹽型時, 連同其形成鹽之酸之詳細説明均示於下表中: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 1T--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Ex 1酸 ES+/ES- MP°C Ex丨酸 ! ES+/ES-: MP°C T ! HC1 MH+307 302-305 TΠ ! MH+307 ϊ 」 315-317 3 j - MH+382 ............................. 4 卜............ I MH+295.4 329-330 MH+352 201.9- 203.7 6™] HC1 j MH-350 314-318 7 \ - ΜΗ+32Ϊ ...................................d 289-291 ’·— 8 I . I ΜΗ+32Ϊ j 322-324 MH-350 231.8-. 232.5 10 j -............. j | MH+325.6 300-302 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 B7 五、發明說明(6〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 | HC1 I MH+352 j 198.7-j 199.8 12 HCI I MH+320.7 丨380分解 13 :- j MH+327.6 :- 14 - j M-H320.5 j 265-271 15 I - j MH+323.2 | 198-220 丨分解 16 j MH+321.3 | 319-321 17 !- ! MH+352.2 : 雨 j 305-308 18 - ;MH-320.3 i 248 dec 19 !- j MH+325.3 j 164.5-| 169.1 20 j MH-364 j 124.3-j 128.5 21 1 HCI j MH+335.0 | 350-355 22 - j MH+321.2 j 182-185 23 | - j MH+396 | 182-185 : 24 HCI j MH+307 1 292-296 25 | MH+320.7 j 292-296 26 | MH+339 j 105.5-1 110.3 27 1 HC1 ! MH+267.2 | 253-254 28 HCI j MH+340 | 303-305 I · j M-H265.1 | | 29 1 - | MH+353 j 161.9- 30 HCI j MH+353 j 216.8- | i 1 162.6 j 1 219.4 31 1 HC1 j MH+342 j 287-289 32 HCI j MH+356 j 302-305 33 ;HC1 1 M-H336 ··.....]................................. | 316-319 : 34 - | MH+321.3 j 289-292 35 j - j MH+352.4 j 280-282 36 - | MH+366.2 ! 271-273 37 1 - j MH+353 |. 161.9- 38 - j MH+353 | 216.8- ! | 1 162.6 | ;219.4 39 j HC1 I MH+460 j 297-299 40 - 1 MH+325.6 j 314-317 41 1 . j MH+297.1 1 - 42 - j M-H307.9 | 214-216 j ................ 43 j HC1 j - I 337-339 44 - | MH+327.2 i - 45 1 HC1 1 MH+346.2 | 250-300 46 - ! MH+396 j - 47 !- | MH+339.67 j 225-228 48 HCI | MH+325 j 280 dec 49 j . j MH+367 j 193.2- 50 - I MH+394 | 148-150 1 | ! 195.0 1 | 51 j HC1 I MH+310.7 j 307-310 52 - 1 MH+339 j 189.6- 1 ! I ! 192.4 53 j HC1 | MH+298.8 .......Λ................................. | 304-307 54 HCI j MH+357.3 | 251-252 55…" j - | MH+324.7 j 127-130 56 - | MH+353 j 113.2- .................... | ___________________________________ 1 ;115.7 57 j HC1 | MH+325 j 284-286 58 HCI j M-H337 j 29〇分解 59 j - 1 M-H406 ;136.3- 60 HCI | M-H469.4 | 245-251 1 j j 138.4 i | ! 61 ! HCI —L……..……· j MH+325 I 35〇分解 62 1 MH+399.8 !- -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) M — 一丨-------•裝----l·---訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1255268 A7 B7 五、發明說明(61 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 63 - MH+403.1 j 179-183 64 •— ;MH+464 65 HC1 MH+281 I - 66 I. j M-H379.98 j 225-230 67 HC1 MH+212.2 j 294-297 68 | . I MH+410.07 ;253-255 69 HC1 1 MH+378.8 j 231-233 70 j HCI j MH+340.17 ! 317-321 71 HC1 MH+326.2 j 318-322 72 :- ! MH+396.14 j 240-241 73 MH+312.71 j 229-230 74 j cf3co2h j MH+360.4 j . 75 CF3C02H ; MH+374.4 i - 76 j CF3CO2H j MH+388.4 I - 77 CF3CO2H ! MH+430.4 ........................[................................. ;_ ?, .... 78 ;CF3C02H j MH+418.4 - 79 MH+398.71 j 301-303 80 ! j MH+325 295分解 81 M-H322 j 227.6-1 229.3 82 ;- j M-H322 1 228.9- 230.2 83 • M-H336 j 214.3-1 216.7 84 : :- 1 MH+339.7 291分解 85 * 1 MH+353.67 j 307分解 86 :- j MH+353.62 2肊分解 87 1 MH+367.84 I 295分解., 88 I . j MH+377.61 258-261 1 1 1 分解.- cf3c〇2h i 1 MH+325.64 j 262-264 丨分解 90 1 HC1 丨 MH+365.74 丨 295-298 91 - : ! MH-449 j 226.7- 1 228.4 i 92 :-| j MH-309 278.2- 280.1 93 1 :MH-323 ;- 94 I cf3co2h j M-H340 - 95 ................ j :MH+365.78 j 243-245 96 j - j MH+352.72 :- 97 1 :MH+339.68 1 - 98 1 - j MH+366.80 ;- 99 ;MH+326.80 j - 100 丨- j MH+313.75 - 101 MH+340.51 j . 102 j - j MH-363 - 103 MH-391 I - 104 1 - j MH-405 1 105 MH-405 j - 106 j - j MH-463 j 107 MH+387.83 1 257分解 108 ' j. j MH+415.64 丨 263 分解 109 MH+415.69 j 278分解 110 j - j MH+403.66 丨 242 分解 111 MH+431.79 j 231分解 112 :- 丨MH+427.76丨255分解 113 cf3co2h MH+442.69 丨250分解 114 !- j MH+431.57 | :240分解 115 MH+473.67 j 237分解 116 1. ;MH+333.59 丨 267 分解 117 >—*···········« - MH+347.53 丨260分解 Ϊ18 :- j MH+361.78 丨 231 分轺 119 • MH+403.72 j 252分解 120 1 - j MH+416.69 j : ί 246分解 121 - MH+280.86 [312-314 122 ]- j MH+254.69 ! 305-306 123 ..................] MH+280.76 ! 304-306 124 1 - : j MH+379.56 | | 212-214 分解 -64- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 B7 五、發明說明(62) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125 - | MH+312.5 ! >250 126 1 - 1 Μ-1338.5 j 243-244 127 - ! MH+368.1 ;227-229 128 ;- j ΜΗ+341.5 j 163-165 129 - 1 ΜΗ-39Ϊ j - 130 j - 丨 ΜΗ-337 j 256.4-1 257.6 131 - I MH+342.76/ ! 343.46 ! 219-220 ; 132 j - j MH-377 :- 133 - 丨 MH-363、 :- \ _______________ - 134 | - j MH-377 :- 135 - ! MH+451 j - 136 j - j MH+465 | - 137 - I MH+330.5 | 196-199 138 | - j MH+354.5 ! 273-274 139 - | 涵+371.5 ............................... 140 | - j MH+344.4 j 224-226 14Ϊ - ;MH+393.7 j 327-332 142 j HC1 j MH+373.35 | 348-351 143 .- 丨涵+414.2 j . 144 | HC1 j MH+343.26 | 380-388 "Ϊ45 - ! MH+403.3 1 331-334 ί… 146 j - j MH+453J I - **147 - · I MH+406.3 :- S 148 | - ! ΜΗ+460.Ϊ .........!................................. ·*·»............................ 149 :· I MH+445.3 I. 150 | - 丨 MH+499.1 :· 151 I • | MH+436.8 j - 152 | - :MH+403.3 j 179-183
Ex 酸 質量測定法 M+/M- : MFC 153 - AP+ MH+ 357.5 I : 115-116 154 - AP+ MH+ 312.8 j 222-224 155 - ES+........... MH+ 350 j 168.4-169.2 156 - AP+ MH+ 306.5 j 254-256 157 - ES+ MH+ 408 I >300 158 - ES+ MH+ 380 j —...................... : 243.8-250.9 159 • ES+ MH+366 244.4-245.2 160 - AP+ MH+ 324.4 ; - 161 - AP+ MH+ 338.4 j - 162 - AP+ MH+ 340.5 j - 163 - AP+ MH+ 325.5 j 參 164 - ES+ MH+ 422.79 ! ! 162-165 165 - ES+ MH+ 351.85 j - 166 - ES+ MH+ 365.76 | - 167 輪 ES+ MH+ 436.88 | - …·168** - TOF ES+ ΜΗ- 368.2 1 I - 169 - TOFES+ ΜΗ- 382.2 j…… - -65- ίι-------·裝丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 B7 五、發明說明(63 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 170 | - : TOF ES-f j MH+ 354.2 j - 171 1 - 1 TOF ES+ j MH+ 366.2 i - 172 1 - | TOF ES+ j MH+ 352.8 j 173 1 • : TOF ES+ j MH+340.14 I - 174 ; - ί TOF ES+ 1 MH+ 326.7 j - 175 _ -: TOF ES+ j MH+ 326.8 1 - 176 cf3c〇〇h | TOF ES+ j MH+ 347.78 I 264-267 177 CF3C00H 1 ES+ 1 MH+ 402.19 1 242-243 178 CF3C00H 1 ES+ j MH+ 389.82 j 248-250 179 CF3C00H 1 ES+ ! MH+401.89 j 250-252 180 CF3C00H 1 ES+ |: MH+ 408.79 1 143-144 分解 181 CF3COOH 1 ES+ j MH+ 436.86 j 146-148 分解 182 TOF ES+ j MH+ 366 1 - 183 TOF ES+ j MH+ 354 I _ 184 - ; TOF ES+ j MH+ 366 j .............. ............. ; . 185 - 1 TOF ES+ j MH+380 ! ' …丽·’ CF3COOH 1 AP+ j MH+ 404.5 1 267-268 187 ; - ! TOFES+ j MH+ 408 ! _ 188 CF3C00H 1 ......................... ! AP- 1 M- 376.4 1 261-262 189 - ! TOF ES+ j MH+ 354 I . ••…[....................................................... 190 CF3COOH j AP+ j MH+ 416.3 ! j 245-247 ··〇·1....................................................... 191 ! - : TOF ES+ 1 MH+ 382 i · 192 I CF3COOH I AP+ 1 MH+ 390.3 j j 259-260 193 CF3C00H 1 ! ES+ j MH+ 376.14 1 267-268 194 CF3COOH j ES+ ; MH+ 388.11 j 249-252 195 - j TOF ES+ j MH+ 408.99 j · 196 1 CF3C00H I ES+ I MH+ 375.74 j 245-246 197 CF3COOH j ES+ j MH+ 352.78 1 - 198 CF3C00H 1 TOF ES+ j MH+ 283.11 j >280 199 - i TOF ES+ j MH+ 341.22 j - 200 - TOFES+ ! MH+ 337.17 j - 201 TOF ES+ ! MH+ 339.16 ; - .................. ................................................ .........................—...... j...... ..···.i................................-..............—…… 202 鑛 TOF ES+ 1 MH+ 351.19 ί - 203 cf3cooh TOF ES+ j MH+ 339.12 ί - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -66- ϋ n ·ϋ 1_ ϋ n 一口、I n ϋ —i #· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1255268 A7 B7 五、發明說明( 204 | CF3COOH TOF ES-f- MJ-I+ 418.11 j - 205 | - TOF ES+ MH+ 368.15 j - 206 1 - TOF ES+ MH+ 338.07 j - 207 | - TOF ES+ MH+ 380.19 j - 208 隹 TOF ES+ MH+ 368.18 I - 209 ; - AP+ MH+ 364.5 ; - 210 1 cf3cooh TOF ES+ ΜΗ+48Ϊ/03 j 242-243 211 CF3COOH i ES+ MH+ 366.9 j 258-259 212 CF3COOH ES+ MH+ 378 j >285 213 CF3COOH ES+ MH+ 363.8 1 - 214 CF3COOH TOF ES+ MH+ 354.8 j 103.5-105.8 215 cf3cooh - j 129.3-131.4 216 HC1 ES+ MH+ 349.9 j 280-283 217 - - - j - 218 ! - - - j - 219 j CF3C00H ES+ MH+ 392.93 | 184-186分蘇 220 1 221 I TOF ES+ MH+ 479.22 | ^--------^---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) " ..................... _|丨 申請曰期 案 號 類 別 7-兄 ^fz IΦΓ/^ 丨公 -U'' i '1 A4 C4 纖頁(92年 ^以上各欄由本局填註)Wm新型 專利説明書 丄以268 1^-' (iM ( 5 修正 .U'- '補无 1〇月) 、發明 新型名辑
姓 名 生物’ϋ等之激酶所調 症足醫藥組合物及彼等之製備方法
CQMPQSITIGN 舰 ™Ε TREATMENT process for the C〇MPRISING THE SAME 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱) 國 籍 克 瓦 斯拓 勒特維 海馬^ 迪利斯 裘亨克 2.4· 6· JM特 r^«f肩洛 十尼t 羅里曼哥 t克倫林 芬 索 帝林茲克 史途肯艾 1 3 5· 7 國 英 均 7 6. 5· 3· .2. 國. 法 4· 4ρϋ # 57 路废 號號爾大 1462米林 路路特 t 斯登秀路 羅蘭區頓號號 克葛威盛3190 勒市曼瓦路路 福坦索號市克翰 Ψ:斯巴67镇魯魯 堡林市路林市市 登葛翰伯拓翰翰 曼東赫—t.赫赫 ^ΚΝ— β, β, β, β, 君君君、君君君 斯斯斯特斯斯斯 克克克塔克尤^· 瑟瑟瑟史瑟瑟瑟 桑桑桑魯桑桑桑 西東西布西西西 國國國1國國國.^.^m$.^ 1· 2· 3· 4· 5· 6· 7· 士商諾幸公司 瑞士 三、申請人 住、居所 (事秦所) 瑞士巴塞爾較紅故德利路犯 號 1·漢斯魯道夫豪斯 2.亨里特布魯諾 本紙張尺㈣财
Claims (1)
- 六、申請專利範園 1 · 一種式111化合物, D1其係呈游離型或鹽型,其中 X為氧或硫原子或nr5基團, R1為、C2_Cl。·晞基、%。_料基、黎并 -c3-c1G-環烷基、苯基_Ci_Ciq_烷基,或❶-環垸基 -CrCV燒基,或者,Rl為具有5或6個環^子及環中臭 有1或2個氮原子或丨個氮原子與丨個氧原子之雜環基, 其環之氮原子上可視需要經Ci々烷基、羥基_Cr(V 烷基、q-C4-烷羰基或苯基基取代,或者 R1為式IV之基團:其中R6、R7與R8中之一為氫、Cl-C4-烷基或CVCV烷氧 基,且(i) R6、R7與R8中第二及第三者分別為氫、CVcv 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1255268 申請專利範園 烷基或Ci-Cr烷氧基,或(ii) R6、R7與R8中第二者為氫 且R反與R中第二者為叛基,CVCio-燒氧羰基,叛基 ει· = Η)-烷基,Ci-Cio-烷氧羰基-Ci_ClG_ 烷基, -N(R )R。、、kef 伸燒基 _s〇2N(Rii)Ri2 或-C〇N(Rl3)Rl4,或(出)R6、R7與R8中第二與第三者係 附接於指定苯環上之相鄰碳原子,且與該相鄰碳原子 共同代表具有5或6個環原子之碳環基或具有5或6個環 原子及環中具有1或2個氮原子之單環雜環基, R及R为別為鼠,且r3為_n(ch3)c〇cH3。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中: X為NR5基團; R1為cvcv烷基、C2-C4_烯基、C3_C5_環烷基、苯并· c5-c6-環烷基、苯基_Ci_C4_烷基、或C3_C5_環烷基 Cr烷基,其可視需要經羥基、羧基或口<4-烷氧羰基 取代,或R1為具有5或6個環原子及環中具有1或2個氮 原子,或1個氮原子與1個氧原子之雜環基,其環上之 氮原子上可視需要經Cl々燒基、c]々羥烷基、c厂 C4-烷羰基或苯基<〗_(:4_烷基取代,或Rl為式ιν基團, 其中R、R7與R8中之-為氫、C】.C4•燒基或燒氧基,且 ⑴R6、R7#R8中第:及第三者分別為氫、㈣·燒基或Cl-c4-烷乳基,或(ii)以、^與"中第二者為氫且汉6、&7與 R8 中第二者為-N(R9)R10、_s〇2N(ru)r12*_c〇n(v 4 , 或㈣R6、R7與R8中第二與第三者係附接於指定環上之 相鄰碳原子,並與該相鄰碳原子共同代表具有5或6個 1255268 A BCD """"":1 '—--- 六、申請專利範圍 :::子之碳環基,或具有5或6個環原子且其中…個 哀原子為氮原子之雜環基, 一 R及11分別為氫,且R3為·N(CH3)c〇CH3, R為氫或ci-c4-貌基。 3·根據中請專利範圍第1項之化合物,其中X為氧原子,Rl 為1-(:4-烷基或C3_C]G_環烷基,R^R4分別為氫,且 R 為- n(ch3)coch3。 4·根據申請專利範圍第!項之化合物,其中乂為硫原子,^ 為CVC4-烷基,R2及r4分別為氫,且r3為· N(CH3)COCH3,。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物,其中 X為NH,R1為環丁基,R2與R4分別為氫且尺3為 -N(CH3)COCH3 〇 6 · —種用以治療Syk激酶所調節之病症之醫藥組合 物,其包含根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合 物’及用於其之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。 7· —種製備根據申請專利範圍第1項之式n j化合物及彼等 之鹽類之方法,其包括: (Α)使下式化合物 X-3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐). 8 8 8 8 A B c D 1255268 申請專利範圍 與下式化合物反應VI 其中X、R1、R2、R3與R4係如申請專利範圍第1項所定 義,且Y為離去基,式V與VI化合物中未涉及反應之游 離官能基必要時係以可移除之基團予以保護; 及視需要轉化所得之保護型式111化合物為未保護型之 相應化合物; 並回收呈游離型或鹽型之所得式111化合物。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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