CN103619172A - 作为syk抑制剂的氨基嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I的新嘧啶胺，其是脾酪氨酸激酶的有效抑制剂，并可用于治疗和预防所述酶介导的疾病，例如，哮喘、COPD、类风湿性关节炎和癌症。

Description

作为SYK抑制剂的氨基嘧啶
发明背景
脾酪氨酸激酶(Syk)是蛋白酪氨酸激酶，其被描述成为免疫受体在炎性细胞的宿主中进行信号传导的关键介质，炎性细胞包括柱状细胞、B细胞、巨噬细胞和嗜中性白细胞。免疫受体，包括Fc受体和B细胞受体，对于变态反应性疾病和抗体介导的自身免疫疾病很重要，由此，可以想象，药理学干扰Syk能够治疗这些病症。
过敏性鼻炎和哮喘是与过敏反应和炎性状况相关的疾病，它们涉及许多细胞类型，包括柱状细胞、嗜酸性粒细胞、T细胞和树状细胞。在接触过敏原之后，在柱状细胞及其它细胞类型中，IgE和IgG的高亲合性免疫球蛋白受体形成交联，并激活下游过程，导致促炎症介质和呼吸道致痉原的释放。例如，在柱状细胞中，过敏原造成的IgE受体交联导致介质(包括组胺)从预先形成的颗粒中释放，以及新合成的脂质介质(包括前列腺素和白细胞三烯)的合成和释放。
Syk激酶是一种非受体连接的酪氨酸激酶，其对于传导与交联FcepsilonR1和/或FcepsilonR1受体相关的下游细胞信号很重要，并且较早地置于信号传导级联（signaling cascades）中。例如，在柱状细胞中，过敏原交联的受体-IgE复合体后面的FcepsilonR1信号传导的初期序列涉及：第一个是Lyn(Src家族酪氨酸激酶)，而后是Syk。因此，预计Syk活性的抑制剂能够抑制所有下游信号传导级联，由此减轻促炎症介质和致痉原的释放所引发的速发型变态反应和有害状况(Wong等人2004, Expert Opin. Investig. Drugs(2004)13(7)743-762)。
近来，已经证明，在治疗过敏性鼻炎的一期/二期研究中，鼻内给予Syk激酶抑制剂R112 ( Rigel)统计上显著地降低PGD2（PGD2是与过敏性鼻溢的改善高度相关的关键免疫介质），并且在整个标记范围内是安全的，由此提供了局部Syk激酶抑制剂的临床安全性和效果的第一个证据(Meltzer, Eli O.; Berkowitz, Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology(2005), 115(4), 791-796)。在更近的过敏性鼻炎的二期临床试验中(Clinical Trials.gov Identifier NCT0015089)，相对于安慰剂而言，R112缺乏效果。
类风湿性关节炎(RA)是影响大约1%的人口的自身免疫性疾病。它的特点在于关节的炎症，这种炎症导致骨和软骨的削弱破坏。最近对于美罗华(其导致可逆性的B细胞消耗)的临床研究(J. C. W. Edwards等人2004, New Eng. J. Med. 350:2572-2581)表明，在自身免疫疾病中，例如RA，靶向B细胞功能是合适的治疗策略。临床益处与自身反应性抗体(或类风湿因子)的降低有关，这些研究表明，B细胞功能和实际自身抗体产生对于该疾病的病变发展是至关重要的。
使用脾酪氨酸激酶(Syk)缺乏的小鼠细胞的研究表明了这种激酶在B细胞功能中的非冗余作用。缺失Syk的特点在于：B细胞发育受到阻碍(M. Turner等人1995 Nature 379: 298-302和Cheng等人1995, Nature 378: 303-306)。这些研究以及对于缺乏Syk的成熟B细胞的研究(Kurasaki等人2000, Immunol. Rev. 176:19-29)表明，B细胞的分化和活化需要Syk。由此，在RA患者中，抑制Syk可能阻碍B细胞功能，并由此减少类风湿因子产生。Syk除了在B细胞功能中的作用以及进一步与治疗RA相关之外，在Fc受体(FcR)信号传导中还要求Syk活性。现已认为，在RA中，免疫复合体所造成的FcR活化对许多促炎症介质的释放产生影响。
美国专利US 7,803,801公开了下式的Syk抑制剂∶
其中变量如其中所定义。
本发明涉及新化合物，其是Syk激酶活性的抑制剂。因此，这些化合物在治疗与不合适的Syk活性相关的病症方面具有潜在的治疗益处，尤其是治疗和预防Syk介导的疾病状态。这种疾病状态可以包括：炎性、过敏性和自身免疫疾病，例如，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，溃疡性结肠炎，克罗恩病，支气管炎，皮炎，过敏性鼻炎，牛皮癣，硬皮病，风疹，类风湿性关节炎，特发性血小板减少性紫癜(ITP)，多发性脑硬化，癌症，HIV和狼疮。
本发明概述
本发明提供了作为Syk的有效抑制剂的新化合物，以及包含它们的药物组合物。作为Syk抑制剂，本发明的化合物可用于治疗和预防Syk蛋白介导的疾病和病症；这种疾病和病症包括但不局限于：哮喘，COPD，类风湿性关节炎，癌症和特发性血小板减少性紫癜。
本发明的详细说明
本发明提供了式I的化合物∶
Figure 664364DEST_PATH_IMAGE002
I
或其可药用盐，
其中
A是碳环，或
A-(R7)n(R8)部分代表1,4-二氧杂螺[4.5]癸基；
n是0、1、2或3；
R1是C1-4烷基，C1-4氟烷基，C3-6环烷基或C1-4烷氧基；
R2是H或卤素；
R3是H，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基或C1-4羟烷基；
R4是H或卤素；
R5是H，OH，C1-4烷氧基，卤素或NH2；
R6是H，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基或C1-4羟烷基；或
R5和R6结合在一起是氧代；
R7选自OH和C1-4烷基；
R8选自(CRaRb)nCO2Rc，CONRdRe，四唑基，OH，CH2OH，氧代，CN，NHCO2Rf和NHSO2Rf；条件是，R8和-C(R5)(R6)-不与相同的环碳原子连接；
Ra和Rb各自独立地选自H和甲基；
Rc是H或C1-4烷基，
Rd和Re各自独立地选自H和C1-4烷基；
Rf是C1-4烷基或苄基。
在一组式I的化合物中，其中环A是碳环。在其一个子组中，A选自C3-6环烷基，金刚烷基和二环[3.1.0]己基。在一个实施方案中，A选自环丙基，环丁基，环戊基和环己基。在从属的实施方案中，A是环己基。
在另一组式I的化合物中，其中R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基。在其一个子组中，R1是C1-3烷基，例如甲基，乙基，正丙基或异丙基。在其第二个子组中，R1是C1-3氟烷基，例如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，R1是甲基。在第二个实施方案中，R1是三氟甲基。在第三个实施方案中，R1是二氟甲基。
在另一组式I化合物中，其中R3是C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C3-6环烷基。在一个实施方案中，R3选自甲基，二氟甲基和环丙基。在从属的实施方案中，R3是甲基。
在另一组式I化合物中，其中R5是OH。
在另一组式I化合物中，其中R6是H，C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在其一个子组中，R6选自H，C1-3烷基和氟－、二氟－和三氟甲基。在一个实施方案中，R6是甲基。在第二个实施方案中，R6是三氟甲基。
在另一组式I化合物中，其中A是碳环，R8选自(CRaRb)nCO2Rc和C(O)NRdRe。在其一个子组中，R8选自CO2Rc和C(O)NRdRe。在一个实施方案中，A是C3-6环烷基，R8是CO2Rc。在第二个实施方案中，A是C3-6环烷基，R8是C(O)NRdRe。
在另一组式I化合物中，其是具有式Ia的化合物∶
Figure DEST_PATH_IMAGE003
Ia
或其可药用盐，
其中
A是碳环；
n是0、1或2；
R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R3是C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
R6是H，C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7是C1-4烷基；
R8是CO2Rc或CONRdRe；
Rc是H或C1-4烷基，
Rd和Re各自独立地选自H和C1-4烷基。
在另一组式I化合物中，其是具有式Ib的化合物∶
Figure 581504DEST_PATH_IMAGE004
Ib
或其可药用盐，
其中
n是0、1或2；
R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R3是C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
R6是H，C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7是C1-4烷基；
R8是CO2Rc或CONRdRe；
Rc是H或C1-4烷基，
Rd和Re各自独立地选自H和C1-4烷基。
在另一个组式I化合物中，其是具有式Ic的化合物∶
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Ic
或其可药用盐，
其中n、R1、R3、R6、R7、R8、Rc、Rd和Re如上面对式Ib的化合物所描述。
在式Ic化合物的一个子组中，R8选自CO2Rc。
代表性的本发明化合物如下所示，其中每个命名的化合物包括其单一异构体、其混合物(包括外消旋体和非对映体的混合物)以及其可药用盐∶
4-{1-[5-(2-溴-5-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-3-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸；
4-羟基-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸叔丁基酯；
3-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-2,2-二甲基环丁烷甲酸；
3-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-甲酸；
6-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}二环[3.1.0]己烷-3-甲酸；
4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸甲酯；
4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸；
(3-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-2,2-二甲基环丁基)乙酸；
4-[1-(5-{3-[(4-环丙基-5-氟嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-2-甲基环己烷甲酸乙酯；
4-{1-[5-(3-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2,2-三氟-1-羟乙基}环己烷甲酸；
4-{2,2,2-三氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸；
4-[1,2-二羟基-1-(5-{3-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸；
4-[1-(5-{3-[(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1,2-二羟基乙基]环己烷甲酸；
N-(4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己基)甲磺酰胺；
N-{4-[1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己基}甲磺酰胺；
4-[1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯；
4-[1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2-甲基环己烷甲酸；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-2-甲基环己烷甲酸；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸丁酯；
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲醇；
4-[1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)丙基]环己烷甲酸；
4-{1-[5-(3-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}-2-甲基环己烷甲酸乙酯；
4-{1-[5-(3-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}-2-甲基环己烷甲酸；
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲酮；
4-[1-(5-{3-[(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯；
4-1-(5-{3-[(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸；
4-[1-羟基-1-(5-{3-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2-甲基环己烷甲酸；
3-[1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]-2,2-二甲基环丁基}乙酸；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-1-甲基环己醇；
{3-[1-(5-{3-[(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2,2-二甲基环丁基}乙酸；
4-羟基-4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸；
1-[4-(羟甲基)环己基]-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙醇；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]丙基}环己烷甲酸乙酯；
4-[1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸丁酯；
4-[1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(1-甲基乙基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸；
4-[1-(5-{3-[(4-环丙基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸；
4-[1-羟基-1-(5-{3-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(1-甲基乙氧基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸；
4-[1-(5-{3-[(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸；
4-[1-(5-{3-[(5-氯-4-甲基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸；
4-[1-(5-{3-[(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸；
4-[1-(5-{3-[(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸；
4-[1-羟基-1-(5-{3-[(4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸丁酯；
4-[1-(5-{3-[(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基]-5-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯；
4-[1-羟基-1-(5-{3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸丁酯；
4-[1-羟基-1-(5-{3-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸；
4-{1-[5-(3-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸丁酯；
4-{1-[5-(3-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]丙基}环己烷甲酸；
4-{1-羟基-2-甲基-1-[5-(3-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]丙基}环己烷甲酸；
4-{1-羟基-2-甲基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]丙基}环己烷甲酸；
4-{1,2-二羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸；
4-[2,2,2-三氟-1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸；
4-[1,2-二羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸；
{4-[1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己基}氨基甲酸苄基酯；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己腈；
4-{1-甲氧基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸；
4-{2-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸；
4-{氨基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸；
4-[3,4-二羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)丁基]环己烷甲酸；
4-[1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己腈；
2-[2-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环丙基]-2-甲基丙酸；
3-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}二环[3.1.0]己烷-6-甲酸；
3-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环戊烷甲酸；
4-{氟代[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸；
1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-[4-(2H-四唑-5-基)环己基]乙醇；
1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-[4-(2H-四唑-5-基)环己基]乙醇；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸；
4-{环丙基(羟基)[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸；
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-1-甲基环己烷甲酸；
4-{1-氟-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸；
4-羟基-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸；
1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-[4-(2H-四唑-5-基)环己基]乙醇
4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己甲酰胺；
4-[1-(5-{2-溴-3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸；
4-{2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸；
3,3-二甲基-4-{[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]羰基}环己酮
4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}-3,3-二甲基环己醇；
4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸；
(1,3-顺式，1,4-反式)-3-羟基-2,2-二甲基-4-{[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]羰基}环戊烷甲酸甲酯；
4-[1-羟基-1-{5-[3-(羟甲基)-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基]环己烷甲酸；
4-{1-[5-(3-环丙基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸；
4-{1-[5-(3-氟-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸；
4-(1-{5-[3-(二氟甲基)-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1-羟乙基)环己烷甲酸。
在本申请中，各种术语如下面所定义∶
“烷基”是指具有指定数目碳原子的直链或支链烃基团。“烷基”的例子包括但不局限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，等等。
“碳环”是指非芳香饱和或部分不饱和单环，其中所有环原子是碳原子，并且该环是独立的环，或与一或两个这种环或与苯环稠合的环(包括单边稠合、螺稠合与桥接)。在多环碳环的情况下，连接点可以在任何环上。碳环的例子包括但不局限于：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，二环[3.3.0]辛烷，茚满，二环[3.3.1]壬烷，十氢化萘，四氢化萘，螺[3.3]庚烷，二环[3.1.0]己烷，金刚烷，三环[2.2.1.02,6]庚烷，二螺[2.1.2.3]癸烷。
“环烷基”是指含有指定数目的环碳原子的饱和环，并且不含有杂原子。在类似的形式中，术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个环碳原子的饱和环。在本发明中使用的示范性的“环烷基”包括但不局限于：环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指上面所定义的烷基，其中一个和至多所有的氢原子被卤素取代；卤素如本文所定义。在本发明中使用的这种支链或直链卤代烷基的例子包括但不局限于：独立地被一个或多个卤素取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基，卤素例如是氟、氯、溴和碘。类似地，术语“氟烷基”是指上面所定义的烷基，其中一个和至多所有的氢原子被氟取代。“卤代烷基”的例子包括但不局限于：氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基和全氟正丙基。“氟烷基”的例子包括但不局限于：氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，1-氟乙基，2-氟乙基，2,2-二氟乙基，2,2,2-三氟乙基和全氟正丙基。
“羟烷基”是指上面所定义的烷基，其中每个碳原子上的一个氢可以被羟基取代。“羟烷基”的例子包括但不局限于：羟甲基，羟乙基，丙-1,2-二醇。
如在药物组合物中的术语“组合物”包括一种产品，该产品包含活性组分和构成载体的惰性成分(可药用赋形剂)，以及可直接或间接地从任何两种或多种组分的组合、络合或聚集中得到的、或从一或多种组分的分解中得到的、或从一或多种组分的其它类型反应或相互作用中得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括由式I化合物和可药用赋形剂混合所制备的任何组合物。
本文使用的术语“任选”是指随后描述的情况可以出现或可以不出现，并且包括出现的和不出现的两种情况。
本文使用的术语“被一个或多个基团取代”是指被指名的取代基取代，允许具有多重取代度，直至所有的氢原子被相同或不同的取代基取代，除非明确地说明取代基数目。如果没有明确说明取代基数目，则可以具有一个或多个取代基。
在一般结构式定义内，每个变量在每次出现时，独立地定义每个变量。例如，当在“A”环上存在超过一个的R7取代基时，在每次出现时，独立地选择每个取代基，每个取代基可以相同或彼此不同。
术语“Syk抑制剂”是用于指抑制Syk酶的化合物。
术语“Syk介导的疾病”或“不合适的由Syk活性所介导的病症或疾病或症状”是用于指Syk激酶机理所介导或调节的任何疾病状态。这种疾病状态可以包括：炎性、过敏性和自身免疫疾病，例如，哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，成人呼吸窘迫综合征(ARD)，溃疡性结肠炎，克罗恩病，支气管炎，皮炎，过敏性鼻炎，银屑病，硬皮病，风疹，类风湿性关节炎，多发性脑硬化，癌症，HIV和狼疮，尤其是哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，成人呼吸窘迫综合征(ARD)，过敏性鼻炎和类风湿性关节炎。
本文使用的“本发明的化合物”是指式I的化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物。
本文使用的术语“溶剂化物”是指由溶质(在本发明中是指式I的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。对本发明来说，这种溶剂不能妨碍溶质的生物活性。合适溶剂的例子包括但不局限于：水、丙酮，甲醇、乙醇和乙酸。优选，使用的溶剂是药用溶剂。合适可药用溶剂的例子包括水、乙醇和乙酸。最优选，溶剂是水。
本文使用的术语“生理学功能衍生物”是指体内转化产生式I化合物或该化合物的可药用盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如，药物前体物)。这种转化可以通过各种机理产生(例如，代谢或化学过程)，例如，在血液中水解。前体药物是这种衍生物，并且下列文献讨论了前体药物的用途：T. Higuchi和W. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987。
式I的化合物能够具有超过一种的结晶形式，这种特征被称为多晶型现象，应当理解，这种多晶形式(“多晶型物”)在式I的范围之内。多晶型现象通常可以由于对改变温度或压力或改变这两者的响应而出现，并且也可以是改变结晶过程的结果。可以通过本领域已知的各种物理特性来区分多晶型物，例如，X射线衍射图、溶解度和熔点。
式I的化合物可以包含非对称的或手性中心，并因此存在各种立体异构形式。意在式I化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，形成本发明的一部分。基于物理化学差异，利用本领域技术人员熟知的方法，例如色谱和/或分级结晶，可以将非对映体混合物分离为其单一非对映体。对映体可以如下分离：通过与合适的旋光性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher's酰基氯)反应，将对映体混合物转化为非对映体混合物，分离非对映体，并将单一非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映体。还可以使用带有手性固定相的柱色谱来分离对映体。同样，一些式I化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳类)，并且认为其是本发明的一部分。
还应注意的是，式I的化合物可以形成互变异构体。应该理解，本发明化合物的所有互变异构体和互变异构体的混合物包括在本发明化合物的范围内。本文描述的一些化合物含有烯族双键，除非另外明确说明，否则包括E和Z几何异构体。
虽然对于每个变量通常已经在上面单独地列出了每个变量的实施方案，但本发明还包括化合物，其中式I中的几个实施方案或每个实施方案选自上面列出的各个实施方案。因此，本发明包括每个变量的实施方案的所有组合形式。
本发明的化合物可以是可药用盐形式，和/或，可以以可药用盐形式给予。对于合适的盐的评述，参见Berge等人J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。典型地，本发明的盐是可药用盐。术语“可药用盐”所涵盖的盐指的是本发明化合物的无毒盐。合适的可药用盐可以包括酸或碱加成盐。
可药用酸加成盐可以通过式I化合物与合适的无机或有机酸(例如氢溴酸，盐酸，硫酸，硝酸，磷酸，琥珀酸，马来酸，甲酸，乙酸，丙酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸，水杨酸，谷胺酸，天冬氨酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，萘磺酸，例如2-萘磺酸，或己酸)的反应而形成，任选在合适的溶剂中反应，例如有机溶剂，得到通常能够分离的盐，例如，利用结晶和过滤方法。式I化合物的药用酸加成盐可以包括或是下列盐：例如，氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，甲酸盐，乙酸盐，丙酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，谷氨酸盐，天冬氨酸盐，对甲苯磺酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，萘磺酸盐(例如，2-萘磺酸盐)或己酸盐。
可药用碱式盐可以通过式I化合物与合适的无机或有机碱的反应而形成。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、二价锰、钾、钠、锌盐，等等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括伯、仲和叔胺的盐，取代胺的盐，包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇，2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，葡甲胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇，等等。
还可以使用其它非药用盐，例如，草酸盐或三氟乙酸盐，例如，用于分离本发明的化合物，并且包括在本发明范围内。
本发明在其范围内包括式I化合物的所有可能的化学计量和非化学计量形式，例如，当该化合物以单或二水合物或单或二盐酸盐形式存在时。
在式I的化合物中，原子可以显示它们的天然同位素丰度，或可以将一个或多个原子可以人工富集于具有相同原子序数但原子量或质量数不同于自然界中主要存在的原子量或质量数的具体同位素。本发明意在包括通式I化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢(H)的各种同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是在自然界中存在的主要的氢同位素。氘的富集可以得到某些治疗益处，例如，提高体内半衰期或降低剂量要求，或可以提供用作表征生物样品的标准的化合物。通过本领域技术人员熟知的传统方法或通过与本文反应路线和实施例所描述方法类似的方法，使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体，不用进行过度实验，就可以制备同位素富集的通式I范围内的化合物。
人们认为，式I化合物和其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物是Syk活性的抑制剂，并由此可以有效地用于治疗与不合适的Syk活性相关的疾病和病症。
式I的化合物或其可药用盐和药物组合物可用于治疗或预防脾酪氨酸激酶(Syk)介导的各种病症或疾病。这种病症和疾病的例子包括但不局限于：(1)关节炎，包括类风湿性关节炎、幼年关节炎、牛皮癣关节炎和骨关节炎；(2)哮喘及其它阻塞性呼吸道疾病，包括慢性哮喘，晚期哮喘（late asthma），呼吸道高响应性，支气管炎，支气管性哮喘，变应性哮喘，内因性哮喘，外因性气喘，尘埃性哮喘，成人呼吸窘迫综合征，复发性气道阻塞和慢性阻塞性肺病，包括肺气肿；(3)自身免疫疾病或病症，包括被称为单器官或单细胞类型自身免疫病症的那些疾病或病症，例如，桥本氏甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，恶性贫血伴自身免疫性萎缩性胃炎，自身免疫性脑脊髓炎，自身免疫性睾丸炎，Goodpasture's疾病，自身免疫性血小板减少(包括自发性血小板减少性紫癜)，交感性眼炎，重症肌无力，格雷夫斯氏病，夏科氏肝硬变，慢性侵入性肝炎，溃疡性结肠炎和膜性肾小球病，称为系统自身免疫病症的那些疾病或病症，例如，系统红斑狼疮，免疫性血小板减少性紫癜，类风湿性关节炎，Sjogren's综合症，瑞特氏综合症，多肌炎-皮肤肌炎，系统性硬化，结节性动脉周围炎，多发性脑硬化和大疱性类天疱疮，以及基于B细胞(体液)或基于T细胞的其它自身免疫疾病，包括科根综合征，强直性脊柱炎，眶坏死性肉芽肿病，自身免疫性脱发，I型或青少年型糖尿病，和甲状腺炎；(4)癌症或肿瘤，包括消化/胃肠道癌症，结肠癌，肝癌，皮肤癌(包括柱状细胞肿瘤和鳞状细胞癌)，乳房和乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤和白血病(包括但不局限于：急性髓性白血病，慢性粒性白血病，套细胞淋巴瘤，NHL B细胞淋巴瘤(例如，前体B-ALL，缘区B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞性白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，纵隔大B细胞淋巴瘤)，霍杰金氏淋巴瘤，NK和T细胞淋巴瘤；TEL-Syk和ITK-Syk融合导致的肿瘤，骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)，脊髓增生病，肾脏癌症，肺癌，肌肉癌症，骨癌，膀胱癌，脑癌，黑素瘤(包括口腔和转移性的黑素瘤)，皮肤多发性出血性肉瘤，增殖性糖尿病性视网膜病和生成血管相关的病症，包括实质固态瘤，以及胰腺癌；(5)糖尿病，包括I型糖尿病和糖尿病的并发症；(6)眼睛疾病、障碍或病症，包括眼睛的自身免疫性疾病，角膜结膜炎，春季结膜炎，葡萄膜炎，包括与贝切特氏病相关的葡萄膜炎和晶状体引起的葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜炎，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，角膜侵蚀性溃疡，巩膜炎，Grave's眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合症，干燥性角膜结膜炎(干眼)，小疱，虹膜睫状体炎，结节病，内分泌眼病，交感神经眼炎，变应性结膜炎和眼睛新血管化；(7)肠炎，变态反应或病症，包括克罗恩氏病和/或溃疡性结肠炎，炎症性肠病，腹腔疾病，直肠炎，嗜酸性胃肠炎和肥大细胞增多症；(8)神经变性疾病，包括运动神经元病，阿尔茨海默氏病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，亨丁顿舞蹈症，脑缺血，或由外伤性损伤、撞击、谷氨酸神经毒性或缺氧所引起神经变性疾病；中风中的缺血性/再灌注损伤内向行程，心肌缺血，肾缺血，心脏病，心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化，器官缺氧；(9) 血小板凝聚和与血小板活化有关或由其所引起的疾病，例如，动脉硬化，血栓，内膜增生和血管损伤后的再狭窄；(10)与心血管疾病有关的病症，包括再狭窄，急性冠状动脉综合症，心肌梗塞，不稳定心绞痛，难治疗的心绞痛，溶血栓疗法后或冠状动脉血管成形术后的阻塞性冠状动脉血栓，血栓形成介导的脑血管综合症，栓塞后中风，血栓性中风，暂时性缺血性发作，静脉血栓形成，深静脉血栓形成，肺栓子，凝血病，弥漫性血管内凝血，血栓性血小板减少性紫癜，闭塞性血栓血管炎，与肝素引起的血小板减少有关的血栓性疾病，与体外循环有关的血栓性并发症，与仪器(例如，心脏或其它血管内的插入导管、主动脉内球囊泵、冠状动脉支架或心瓣膜)有关的血栓性并发症，需要适合假肢器官的病症，等等；(11)皮肤疾病、病症或障碍，包括特异性皮炎，湿疹，牛皮癣，硬皮病，瘙痒及其它瘙痒病症；(12)过敏性反应，包括过敏症，过敏性鼻炎，过敏性皮炎，过敏性荨麻疹，血管性水肿，变应性哮喘，或虫咬、食物、药物或花粉造成的过敏反应；(13)移植排斥，包括胰岛移植排斥，骨髓移植排斥，移植物抗宿主病，器官和细胞移植排斥，例如，骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾脏、四肢、肝脏、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰腺、皮肤、小肠或气管移植排斥，以及异种移植排斥；(14)轻度疤痕，包括硬皮病，纤维化提高，瘢痕瘤，手术后的疤痕，肺纤维化，血脉拘挛，偏头痛，再灌注损伤和后壁心肌梗塞。
由此，本发明提供了式I的化合物和其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物，用于治疗，尤其用于治疗不合适的Syk活性介导的疾病和病症。
本文提到的不合适的Syk活性是偏离具体哺乳动物个体所预期的正常Syk活性的任何Syk活性。不合适的Syk活性可以是下列形式：例如，活性异常增加，或在定时和/或控制Syk活性中出现畸变。然后，例如，这种不合适的活性可以由于蛋白激酶的超表达或突变而产生，导致不合适或无控制的活化。
在进一步实施方案中，本发明涉及调控、调节或抑制Syk的方法，用于预防和/或治疗与未受调节的Syk活性相关的病症。
在进一步实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物的由Syk活性所介导的病症的方法，该方法包括：给予所述哺乳动物有效量的式I的化合物或其可药用盐、溶剂化物或生理学功能衍生物。
在进一步实施方案中，本发明提供了式I化合物或其可药用盐或溶剂化物或其生理学功能衍生物在制备药物中的用途，该药物用于治疗由Syk活性介导的病症。
在进一步实施方案中，所述由Syk活性介导的病症是哮喘。在进一步实施方案中，所述病症是类风湿性关节炎。在又一个实施方案中，所述病症是癌症。在进一步实施方案中，所述病症是眼睛结膜炎。
本发明的又一个方面提供了治疗Fc受体信号级联(signaling cascades，包括FceRI和/或FcgRI介导的脱粒)所引起或与其有关的疾病的方法，这种方法作为治疗或预防以这种Fc受体信号级联或脱粒的化学介质的释放或合成为特征、由其所引起和/或与其有关的疾病的治疗方法。另外，已知Syk在基于免疫酪氨酸的活化基序(ITAM)信号、B细胞受体信号、T细胞受体信号中起到关键性作用，并且是嗜中性白细胞中的整联蛋白beta(1)、beta(2)和beta(3)信号的主要组成部分。由此，本发明的化合物可用于调控Fc受体、ITAM、B细胞受体和整联蛋白信号级联，以及通过这些信号级联引起的细胞响应。可以调控或抑制的细胞响应的非限制性例子包括：呼吸爆发，细胞粘附，细胞脱粒，细胞扩散，细胞迁移，胞噬作用，钙离子流，血小板凝聚和细胞发育成熟。
当用于治疗时，可以以原始化学品形式给予式(I)化合物以及其可药用盐、溶剂化物和生理学功能衍生物，也可以作为药物组合物的活性组分而呈现。相应地，本发明进一步提供了药物组合物，其包含式I的化合物和其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物以及一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。式I的化合物和其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物如上所述。载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，与制剂的其它组分相容，并且对其接受者无害。按照本发明的另一个方面，提供了制备药物组合物的方法，该方法包括：将式I化合物或其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物与一或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明的药物组合物可以以单位剂量形式存在，每单位剂量含有预定数量的活性组分。例如，根据所治疗的病症、给药途径和患者的年龄、体重和状态，这种单位可以含有5μg至1g式I的化合物，优选1mg至700 mg，更优选5 mg至100 mg的式I的化合物。因此，每天可以超过一次的这种单位剂量。优选的单位剂量组合物是含有本文上面列举的日剂量或亚剂量(一天给药超过一次)或其合适部分的活性组分的那些组合物。此外，这种药物组合物可以利用药学领域众所周知的任何方法制备。
可以使本发明的药物组合物适合于通过任何合适的途径给药，例如，口服(包括口腔含化或舌下给药)、直肠、局部、吸入、鼻部、眼睛或肠胃外(包括静脉内和肌内)途径。这种组合物可以利用药学领域已知的任何方法制备，例如，使活性组分与载体或赋形剂组合。剂型包括片剂，锭剂，分散体，混悬剂，溶液剂，胶囊剂，乳膏剂，软膏剂，气雾剂，等等。
在进一步实施方案中，本发明提供了适合于口服途径给药的药物组合物，例如，用于治疗类风湿性关节炎。
在进一步实施方案中，本发明提供了适合于鼻部途径给药的药物组合物，例如，用于治疗过敏性鼻炎。
在进一步实施方案中，本发明提供了适合于吸入途径给药的药物组合物，例如，用于治疗哮喘、COPD或ARDS。
在进一步实施方案中，本发明提供了适合于眼睛给药的药物组合物，用于治疗眼睛疾病，例如，结膜炎。
在进一步实施方案中，本发明提供了适合于肠胃外(包括静脉内)途径给药的药物组合物，例如，用于治疗癌症。
适合于口服给药的本发明的药物组合物可以以离散单元形式存在，例如，胶囊或片剂；粉剂或粒剂；在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫胶（edible foams）或泡沫体( whips)；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊形式的口服给药，可以将活性药物组分与口服、无毒的可药用惰性载体例如乙醇、丙三醇、水等等结合。粉剂是如下制备的：将化合物磨碎至合适大小的粉末，与类似磨碎的药学载体例如可食用碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合。还可以存在调味剂、防腐剂、分散和着色剂。
胶囊可以如下制备：制备如上所述的粉末混合物，并填充到成形的明胶壳中。可以将助流剂和润滑剂例如胶态硅石、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到粉末混合物中，而后进行填充。还可以加入崩解或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便当摄取胶囊时提高药物的利用率。
此外，当要求或需要时，还可以将合适粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合进混合物中。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖，例如葡糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成胶，例如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠，羧甲纤维素，聚乙二醇，石蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠，等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。如下配制片剂：例如制备粉末混合物，造粒或压制，加入润滑剂和崩解剂，并挤压成为片剂。如下制备粉剂混合物：将合适粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合，任选与下列混合：粘合剂例如羧甲纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮，溶解阻滞剂例如石蜡烃的溶液、再吸收促进剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙。可以将粉剂混合物如下进行造粒：用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或纤维素或聚合物质的溶液湿润，并迫使其通过筛。作为造粒的替代性方法，可以使粉末混合物流过压片机，结果是，不完全成形的棒条被破裂成颗粒。借助于加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油，可以将颗粒润滑，以防止粘住片剂胎模。然后将润滑的混合物压缩成片剂。还可以将本发明的化合物与自由流动的惰性载体结合，并直接压缩成片剂，不用经历造粒或形成棒条步骤。可以提供清洁的或不透明防护包衣（由密封的片胶包衣、糖包衣或聚合材料包衣和石蜡的抛光包衣组成）。可以将染料加入到这些包衣中，以区别不同的单位剂量。
可以制备剂量单位形式的口服液体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂，以使给定数量包含预定数量的化合物。可以通过将化合物溶解在适当调味的水溶液中来制备糖浆剂，而酏剂是通过使用无毒的醇赋形剂来制备的。可以通过将化合物分散在无毒的赋形剂中来配制混悬剂。还可以加入增溶剂和乳化剂（例如乙氧基化异十八烷醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐剂、调味添加剂（例如薄荷油或天然甜味料或糖精或其它人工甜味料），等等。
如果合适的话，可以将口服给药的剂量单位组合物微囊密封。还可以制备延长或持续释放的制剂，例如，用聚合物、石蜡等等将颗粒性物质包衣或包埋颗粒性物质。
还可以以脂质体递送系统的形式给予式I的化合物和其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物，例如，小型单层水泡、大型单层水泡和多层水泡。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。
式I化合物和其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物也可以利用化合物分子所结合的个别载体形式的单克隆抗体来递送。该化合物也可以与作为目标药物载体的一类可溶性聚合物结合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚，聚羟乙基天冬酰胺酚，或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，该化合物可以与可生物降解的聚合物结合，用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚环氧聚酰胺纤维己内酯(polyepsilon caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两亲性的嵌段共聚物。
可以将吸入给药剂型方便地配制为气雾剂或干粉剂。
对于适宜和/或适合于吸入给药的组合物，优选 ，式I的化合物或盐是小粒度形式，且更优选，通过微粉化获得或可得到小粒度形式。优选，通过D50值定义的小粒度(例如，微粉化)化合物或盐或溶剂化物的粒径为大约0.5至大约10微米(例如，使用激光衍射测定)。
例如，吸入给药的气雾剂可以包含在可药用水或非水溶剂中的活性物质的溶液或微悬浮液。可以在密封容器中，以无菌形式的单或多剂量形式提供气雾剂，密封容器可以采用药筒形式，或与喷雾装置或吸入器一起使用的再填充容器。或者，密封容器可以是单元分配装置，例如，单剂量鼻部吸入器或配备计量阀的气雾剂分配器(定量吸入器)，目的是一旦容器的内含物已经排空，可以将容器弃置。
如果剂型包含气雾剂分配器，优选包含具有压力的合适发射剂，例如，压缩空气、二氧化碳或有机发射剂，例如氢氟烃(HFC)。合适的HFC发射剂包括1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷和1,1,1,2-四氟乙烷。气雾剂剂型还可以采用泵送喷雾器的形式。加压气雾剂可以含有活性化合物的溶液或悬浮液。为了提高悬浮制剂的分散特性和均匀性，可能需要结合其它赋形剂，例如，共溶剂和/或表面活性剂。溶液制剂还可能需要加入共溶剂，例如，乙醇。例如，为了提高制剂的稳定性和/或味道和/或微粒质量特征(数量和/或特性)，还可以结合其它赋形剂调节剂。
对于适宜和/或适合于吸入给药的药物组合物，优选 ，药物组合物是干粉可吸入形式的组合物。这种组合物可以包含粉末基质(例如，乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或淀粉)、式I的化合物或其盐或溶剂化物(优选小粒度形式，例如，微粉化形式)和任选的性能调节剂，例如，L-亮氨酸或其它氨基酸，和/或硬脂酸的金属盐，例如硬脂酸镁或硬脂酸钙。优选，干粉吸入式组合物包含乳糖和式I化合物或其盐的干粉混合物。优选，乳糖是乳糖水合物，例如，乳糖一水合物，和/或，优选，吸入剂等级和/或精细等级（fine-grade）的乳糖。优选，将乳糖的粒径限定为：90%或更多(按重量计算或按体积计算)的乳糖颗粒的直径小于1000微米(例如，10-1000微米，例如，30-1000微米)，和/或，50%或更多的乳糖颗粒的直径小于500微米(例如，10-500微米)。更优选，将乳糖的粒径限定为：90%或更多的乳糖颗粒的直径小于300微米(例如，10-300微米，例如，50-300微米)，和/或，50%或更多的乳糖颗粒的直径小于100微米。任选，将乳糖的粒径限定为：90%或更多的乳糖颗粒的直径小于100-200微米，和/或，50%或更多的乳糖颗粒的直径小于40-70微米。优选，大约3至大约30%(例如，大约10%)(按重量计算或按体积计算)的颗粒的直径小于50微米或小于20微米。例如(没有限制作用)，合适的吸入剂等级的乳糖是E9334乳糖(10%细粉)(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25, 8017 J D Zwolle, Netherlands)。
任选，尤其对于干粉吸入式组合物，可以将吸入给药的药物组合物结合进多个密封剂量容器中(例如，含有干粉组合物的剂量容器)，该容器纵向安装在合适吸入装置的内部的条状或带状物内。根据需要，容器是可破裂的或可剥开，并且可以利用装置例如DISKUS®装置(GlaxoSmithKline)通过吸入形式给予干粉组合物的剂量。其它干粉吸入器为本领域普通技术人员所熟知，许多这种装置可商购，代表性的装置包括：Aerolizer®(Novartis)，AirmaxTM(IVAX)，ClickHaler®(Innovata Biomed)，Diskhaler®(GlaxoSmithKline)，Accuhaler(GlaxoSmithKline)，Easyhaler®(Orion Pharma)，EclipseTM(Aventis)，FlowCaps®(Hovione)，Handihaler®(Boehringer Ingelheim)，Pulvinal®(Chiesi)，Rotahaler®(GlaxoSmithKline)，SkyeHalerTM或CertihalerTM(SkyePharma)，Twisthaler®(Schering Corp.)，Turbuhaler®(AstraZeneca)，Ultrahaler®(Aventis)，等等。
眼睛给药剂型可以用适合于眼药使用的赋形剂配制为溶液剂或混悬剂。
鼻部给药剂型可以方便地配制为气雾剂、溶液剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
适合于吸入给药的药物组合物包括细粒喷粉或雾剂，其可以利用各种型式的可计量剂量的加压喷雾器、雾化器或吹入器来形成。
对于适宜和/或适合于鼻内给药的药物组合物，可以将式I的化合物或其可药用盐或溶剂化物配制为液体（fluid）分配器递送的液体制剂。例如，这种液体分配器可以具有分配喷嘴或分配口，当使用者给液体分配器的泵送装置施加外力时，液体制剂通过分配喷嘴或分配口分配。这种液体分配器通常拥有多个已测量的液体制剂剂量的储液器，可随着泵的顺序启动来分配剂量。可以将分配喷嘴或口设计成为能够插入到使用者的鼻孔中的形状，使液体制剂喷雾分配到鼻腔中。WO-A-2005/044354描述并说明了上述类型的液体分配器，本文以引证的方式结合其全部内容。分配器具有容纳液体排出装置的壳体，液体排出装置带有压缩泵，压缩泵安装在含有液体制剂的容器上。壳体具有至少一个手指操作的侧杆，侧杆相对于壳体可做内部移动，在壳体中用凸轮带动容器上升，使泵从泵体（pump stem）当中通过壳体的鼻用喷嘴挤压并泵送定量的制剂。尤其优选的液体分配器是WO-A-2005/044354的图30-40说明的一般类型。
下面是本发明化合物的代表性的药用剂型的例子∶
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应理解，当本发明的化合物与通常利用吸入、静脉内、口服或鼻内途径给予的其它治疗剂联合给药时，可以利用相同途径给予所得到的药物组合物。
应该理解，除了上面特别提及的组分之外，组合物可以包含本领域对于所述制剂类型惯用的其它附加剂，例如，适合于口服给药的那些附加剂可以包含调味剂。
本发明化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括，例如：动物的年龄和体重，需要治疗的确切病症和它的严重程度，制剂的特性和给药途径，并且最终按照值班医生或兽医的意见来决定。然而，对于治疗与不合适的Syk活性有关的疾病或病症，式I化合物的有效量通常在每天5μg至100 mg/kg接受者(哺乳动物)体重范围之内，且更通常在每天5μg至 10mg/kg体重范围内。每天可以以单剂量形式给予该数量，更通常每天以许多(例如，两个、三个、四个、五个或六个)亚剂量的形式给予，但总的日剂量相同。其盐或溶剂化物的有效量可以按照式I化合物本身的有效量比例来确定。
本发明的化合物和它们的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物，可以单独使用，或与治疗与不合适的Syk活性有关的疾病和病症的其它治疗剂联用。由此，按照本发明的联合治疗包括：给予至少一种式I的化合物或其可药用盐或溶剂化物、或其生理学功能衍生物，并且使用至少一种其它药学活性剂。可以一起给予式I的化合物和其它药学活性剂，或分开给予，当分开给予时，可以同时或以任何次序顺序给予。为了获得目标的联合治疗效果，可以选择式I化合物和其它药学活性剂的数量与给药的相对时机。
对于治疗炎性疾病、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、COPD、哮喘和过敏性鼻炎，式I的化合物可以与一或多种其它活性剂联用，例如∶(1)TNF-α抑制剂，例如，因福利美(Remicade®)，依那西普(Enbrel®)，阿达木单抗(Humira®)，塞妥珠单抗(Certolizumab pegol)(Cimzia®)和戈利木单抗(golimumab)，(Simponi®)；(2)非选择性的COX-1/COX-2抑制剂(例如，吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸，例如萘普生，氟比洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和布洛芬，芬那酸，例如甲芬那酸，消炎痛，舒林酸，依托度酸，阿扎丙宗，吡唑啉酮，例如苯丁唑酮，水杨酸盐，例如阿司匹林)；(3)COX-2抑制剂(例如美洛昔康，西乐葆，罗非考昔，伐地考昔和艾托考昔)；(4)治疗类风湿性关节炎的其它药剂，包括氨甲喋呤，来氟米特，柳氮磺吡啶，硫唑嘌呤，环孢菌素，他克莫司，青霉胺，布西拉明，阿克他利，咪唑立宾(mizoribine)，氯苯扎利(lobenzarit)，环索奈德，羟氯奎，d-青霉胺，金硫苹果酸盐，金诺芬或肠胃外或口服金盐，环磷酰胺，Lymphostat-B，BAFF/APRIL抑制剂和CTLA-4-Ig或其类似物；(5)白细胞三烯生物合成抑制剂，5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂，例如，弃白通；(6)LTD4受体拮抗剂，例如，扎鲁司特，孟鲁司特和普仑司特；(7)PDE4抑制剂，例如罗氟司特，西洛司特(cilomilast)，AWD-12-281(Elbion)和PD-168787(Pfizer)；(8) 抗组胺H1受体拮抗剂，例如，西替利嗪，左西替利嗪，氯雷他定，地洛他定，非索非那定，阿司咪唑，氮卓斯丁，左卡巴斯汀，奥洛他啶(olopatidine)，美沙吡林和扑尔敏；(9)α1-和α2-肾上腺素能受体激动剂，血管收缩剂，拟交感神经药剂，例如，六氢脱氧麻黄碱，苯肾上腺素，苯丙醇胺，假麻黄碱，盐酸萘唑啉，盐酸氧甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸丁苄唑啉和盐酸丁肾素；(10)抗胆碱能药剂，例如，异丙托溴铵，噻托溴胺，氧托溴铵，阿地溴铵(aclindinium bromide)，胃长宁，(R,R)-胃长宁，哌仑西平和替仑西平(Telenzepine)；(11)β-肾上腺素能受体激动剂，例如，二羟苯基异丙氨基乙醇，异丙基肾上腺素，异丙肾上腺素，沙丁胺醇，福莫特罗(尤其是富马酸盐)，沙美特罗(尤其是羟萘甲酸盐)，叔丁喘宁，间羟异丙肾上腺素，甲磺酸比托特罗，非诺特罗和吡布特罗，或甲基黄嘌呤，包括茶碱和氨茶碱，色甘酸二钠；(12)I型胰岛素样生长因子(IGF-l)类似物；(13)糖皮质类固醇，尤其是系统副作用很小的吸入式糖皮质激素，例如脱氢可的松，氢化泼尼松，氟尼缩松，曲安奈德(triamcinolone acetonide)，二丙酸氯地米松，布地奈德，丙酸氟替卡松，环索奈德和糠酸莫美松；(14)激酶抑制剂，例如，Janus激酶(JAK 1和/或JAK2和/或JAK 3和/或TYK2)的抑制剂，p38MAPK和IKK2；(15)B细胞靶向生物制剂，例如，利妥昔单抗(rituximab)(Rituxan®)；(16)选择性的共同刺激调节剂，例如，阿巴西普(Orencia)；(17)白介素抑制剂，例如IL-1抑制剂阿那白滞素(Kineret)和IL-6抑制剂托珠单抗(tocilizumab)(Actemra)。
本发明还提供了所谓的“三重联合”治疗，其包含：式I的化合物或其可药用盐以及beta2-肾上腺素受体激动剂和抗炎症的皮质类甾醇。优选，这种联用药用于治疗和/或预防哮喘、COPD或过敏性鼻炎。beta2-肾上腺素受体激动剂和/或抗炎症的皮质类甾醇可以如上所述，和/或，如WO 03/030939 A1所述。这种“三重”联用药的代表性的例子是：式I的化合物或其可药用盐与Advair®(羟萘甲酸沙美特罗和丙酸氟替卡松)、Symbicort®(布地奈德和富马酸福莫特罗)或Dulera®(糠酸莫美松和福莫特罗)富马酸盐)的组分、沙美特罗或其可药用盐(例如，羟萘甲酸沙美特罗)和丙酸氟替卡松联用。
对于治疗癌症，式I的化合物可以与一或多种抗癌剂联用。这种药剂的例子可以在以下文献中得到：Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita和S. Hellman(editors), 6th edition(February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers。基于药物的具体特性和所涉及的癌症，本领域普通技术人员能够了解应该使用何种联用药物。这种抗癌症药剂包括但不局限于下列药剂：(1)雌激素受体调节剂，例如，乙茋酚(diethylstibestral)，它莫西芬，雷诺昔酚，艾多昔芬，LY353381，LY117081，托瑞米芬，氟甲睾酮(fluoxymestero)和SH646；(2)其它激素药剂，包括芳香酶抑制剂(例如，氨鲁米特，四唑阿那曲唑，来曲唑和依西美坦)，促黄体生成激素释放激素(LHRH)类似物，酮康唑，醋酸性瑞林，亮丙瑞林，甲地孕酮和美服培酮；(3)雄激素受体调节剂，例如，非那雄胺及其它5α-还原酶抑制剂，尼鲁米特，氟他胺，比卡鲁胺，利阿唑和乙酸阿比特龙；(4)类视黄醇受体调节剂，例如，贝沙罗汀(bexarotene)，维甲酸，13-顺式-视黄酸，9-顺式-视黄酸，α-二氟甲基鸟氨酸，ILX23-7553，反式-N-(4'-羟基苯基)维甲胺和N-4-羧基苯基维甲胺；(5)抗增殖药剂，例如，反义RNA和DNA寡核苷酸，例如，G3139，ODN698，RVASKRAS，GEM231和INX3001，和代谢拮抗剂，例如依诺他滨，卡莫氟，替加氟，喷司他丁，去氧氟尿苷，三甲曲沙，氟达拉滨，卡培他滨，加洛他滨，阿糖胞苷十八烷基磷酸钠，fosteabine sodium hydrate，雷替曲塞(raltitrexed)，paltitrexid，乙嘧替氟，噻唑呋啉，地西他滨，诺拉曲特(nolatrexed)，培美曲唑(Pemetrexed)，奈拉滨(nelzarabine)，2'-脱氧-2'-亚甲基胞苷，2'-氟代亚甲基-2'-脱氧胞苷，N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]腺嘌呤，aplidine，海鞘素，曲沙他滨(troxacitabine)，氨基蝶呤，5-氟脲嘧啶，氮尿苷，氨甲喋呤，leucovarin，羟基脲，硫鸟嘌呤(6-TG)，巯基嘌呤(6-MP)，阿糖胞苷，喷司他丁，磷酸氟达拉滨，克拉屈滨(2-CDA)，门冬酰胺酶，吉西他滨，阿拉诺新，苦马豆素，洛美曲索，右雷佐生，蛋氨酶(Methioninase)和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲；(6)异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂，包括法呢基蛋白转移酶(FPTase)、牻牛儿基牻牛儿基(geranylgeranyl)-蛋白转移酶I型(GGPTase-I)和牻牛儿基牻牛儿基(geranylgeranyl)-蛋白转移酶II型(GGPTase-II，还称为Rab GGPTase)；(7)HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀，西伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀和罗苏伐他汀；(8)血管生成抑制剂，例如，酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂，表皮衍生的、纤维母细胞衍生的或血小板衍生的生长因子的抑制剂，MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂，整联蛋白阻断剂，干扰素-α，白介素-12，红细胞生成素(epoietin-α)，粒细胞-CSF(非尔司亭(filgrastin))，粒细胞、巨噬细胞-CSF(沙格司亭)，戍聚糖多硫酸酯，环加氧酶抑制剂，甾体抗炎剂，羧基氨基咪唑(carboxyamidotriazole)，康普瑞汀A-4，角鲨胺(squalamine)，6-O-氯乙酰基-羰基)-烟霉醇(fumagillol)，反应停，血管抑素，肌钙蛋白-1，血管紧张素II拮抗剂，肝素，羧肽酶U抑制剂和VEGF的抗体，血管内皮抑素，ukrain，豹蛙酶(ranpirnase)，IM862，acetyldinanaline，5-氨基-1-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺，CM101，角鲨胺(squalamine)，康普瑞汀，RPI4610，NX31838，硫酸化的甘露戊糖磷酸盐和3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚酮(SU5416)；(9)PPAR-γ激动剂，PPAR-δ激动剂，噻唑烷二酮(例如，DRF2725，CS-011，曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮)，非诺贝特，吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝特，GW2570，SB219994，AR-H039242，JTT-501，MCC-555，GW2331，GW409544，NN2344，KRP297，NP0110，DRF4158，NN622，GI262570，PNU182716，DRF552926，2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(公开在USSN 09/782,856中)和(2R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸(公开在USSN 60/235,708和60/244,697中)；(9)固有多药抗性的抑制剂，包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制剂，例如，LY335979，XR9576，OC144-093，R101922，VX853和PSC833(伐司朴达(valspodar))；(10)细胞增殖和存活信号的抑制剂，例如，EGFR的抑制剂(例如，吉非替尼和埃洛替尼)，ERB-2的抑制剂(例如，曲妥珠单抗)，IGF1R的抑制剂，例如，MK-0646(dalotuzumab)，CD20的抑制剂(利妥昔单抗(rituximab))，细胞素受体的抑制剂，MET的抑制剂，PI3K家族激酶的抑制剂(例如，LY294002)，丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不局限于：Akt的抑制剂(例如，WO 03/086404、WO 03/086403、WO 03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO 02/083140和WO 02/083138所描述的抑制剂)，Raf激酶的抑制剂(例如，BAY-43-9006)，MEK的抑制剂(例如，CI-1040和PD-098059)和mTOR的抑制剂(例如，Wyeth CCI-779和Ariad AP23573)；(11)双膦酸盐类，例如依替膦酸盐，帕米膦酸盐，阿仑膦酸盐，利塞膦酸盐，唑来膦酸盐，依班膦酸盐，因卡膦酸或英卡膦酸盐，氯膦酸盐，EB-1053，米诺膦酸盐，奈立磷酸盐，吡膦酸盐和替鲁膦酸盐；(12)γ-分泌酶抑制剂，(13)干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药剂，包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制剂；(14)干扰细胞周期检测点的药剂，包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制剂，cdk和cdc激酶抑制剂，例如，7-羟基星形孢菌素，夫拉平度(flavopiridol)，CYC202(Cyclacel)和BMS-387032；(15)BTK抑制剂，例如PCI32765，AVL-292和AVL-101；(16)PARP抑制剂，包括iniparib，奥拉帕尼(olaparib)，AGO14699，ABT888和MK4827；(16)ERK抑制剂；(17)mTOR抑制剂，例如西罗莫司(Sirolimus)，ridaforolimus，西罗莫司(temsirolimus)，依维莫司；(18)细胞毒素/细胞生长抑制剂。
“细胞毒素/细胞生长抑制剂”是指：主要通过直接干扰细胞功能或抑制或妨碍细胞有丝分裂而导致细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括烷基化剂，肿瘤坏死因子，嵌入剂，可低氧激活的化合物，微管抑制剂/微管稳定剂，有丝分裂驱动蛋白的抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂，代谢拮抗剂；生物反应调节剂；激素/抗激素治疗剂，造血生长因子，单克隆抗体靶向的治疗剂，拓扑异构酶抑制剂，蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒素药剂的例子包括但不局限于：sertenef，恶液质素(cachectin)，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，二氯甲二乙胺，苯丙氨酸氮芥，尿嘧啶氮芥，硫替派，白消安，卡莫司汀，环己亚硝脲，链脲霉素，他索纳明(tasonermin)，氯尼达明，卡铂，六甲蜜胺，达卡巴嗪，普鲁苄肼，松龙苯芥，二溴卫矛醇，雷莫司汀(Ranimustine)，福莫司汀，奈达铂，奥沙利铂，替莫唑胺，庚铂(Heptaplatin)，雌莫司汀，对甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)，氯乙环磷酰胺，嘧啶亚硝脲，二溴螺氯铵，嘌嘧替派(Pumitepa)，乐铂，沙铂，甲基丝裂霉素(profiromycin)，顺铂，伊洛福芬(Irofulven)，右异环磷酰胺，顺式-氨合二氯(2-甲基-吡啶)铂，苄基鸟嘌呤，葡膦酰胺，GPX100，(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-1,6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]二[二胺(氯代)铂(II)四氯化物]，二氮杂环丙烷基精胺，三氧化二砷，1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤，佐柔比星，多柔比星，柔红霉素，伊达比星，蒽二酮，博来霉素，丝裂霉素C，放线菌素，plicatomycin，比生群，米托蒽醌，吡柔比星，吡萘非特(Pinafide)，戊柔比星(valrubicin)，氨柔比星，抗瘤酮(antineoplaston)，3'-脱氨-3'-吗啉基-13-脱氧-10-羟基洋红霉素，蒽环霉素(annamycin)，加柔比星(galarubicin)，依利奈法德，MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基-柔红霉素。
可低氧激活的化合物的例子是替拉扎明。
蛋白酶体抑制剂的例子包括但不局限于：乳胞素(Lactacystin)和硼替佐米(Bortezomib)。
微管抑制剂/微管稳定剂的例子包括：长春花新碱，长春碱，去乙酰长春酰胺，长春利定，长春瑞宾，去乙酰长春酰胺硫酸酯，3',4'-双脱氢-4'-脱氧-8'-去乙酰基长春瑞滨，鬼臼霉素(例如，依托泊苷(VP-16)和表鬼臼毒噻吩糖苷(VM-26))，太平洋紫杉醇，多烯紫杉醇(Docetaxol)，利索新，多拉司他汀(dolastatin)，羟乙基磺酸米伏布林，auristatin，西马多丁，RPR109881，BMS184476，长春氟宁，自念珠藻环肽(cryptophycin)，脱水长春碱(Anhydrovinblastine)，N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺，TDX258，埃坡霉素(参见，例如，美国专利US 6,284,781和6,288,237)和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的一些例子是：托泊替康，hycaptamine，依立替康，鲁比替康，6-乙氧基丙酰基-3',4'-O-外型-亚苄基-教酒菌素，勒托替康，7-[2-(N-异丙胺基)乙基]-(20S)喜树碱，BNP1350，BNPI1100，BN80915，BN80942，磷酸依托泊苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，索布佐生，2'-二甲基氨基-2'-脱氧-依托泊苷，GL331，N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-甲酰胺，苯胺丫啶(asulacrine)，2,3-(亚甲基二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶翁，5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟乙基氨甲基)-6H-吡唑并[4,5,1-脱]吖啶-6-酮，N-[1-[2-(二乙基氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-硫杂蒽-4-基甲基]甲酰胺，N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺，6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。
有丝分裂驱动蛋白的抑制剂的例子包括但不局限于：KSP的抑制剂，MKLP1的抑制剂，CENP-E的抑制剂，MCAK的抑制剂，Kif14的抑制剂，Mphosph1的抑制剂和Rab6-KIFL的抑制剂。
“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”的例子包括但不局限于：伏立诺他(vorinostat)，曲古抑菌素(trichostatin)A，oxamflatin，PXD101，MG98，丙戊酸和scriptaid。
“参与有丝分裂进程的激酶的抑制剂”包括但不局限于：极光激酶的抑制剂，Polo类激酶的抑制剂(PLK；尤其是PLK-1的抑制剂)，bub-1的抑制剂和bub-R1的抑制剂。“极光激酶抑制剂”的例子是VX-680。
“抗增殖药剂”包括：反义RNA和DNA寡核苷酸，例如，G3139，ODN698，RVASKRAS，GEM231和INX3001，和代谢拮抗剂，例如依诺他滨，卡莫氟，替加氟，喷司他丁，去氧氟尿苷，三甲曲沙，氟达拉滨，卡培他滨，加洛他滨，阿糖胞苷十八烷基磷酸钠，fosteabine sodium hydrate，雷替曲塞(raltitrexed)，paltitrexid，乙嘧替氟，噻唑呋啉，地西他滨，诺拉曲特(nolatrexed)，培美曲唑(Pemetrexed)，奈拉滨(nelzarabine)，2'-脱氧-2'-亚甲基胞苷，2'-氟代亚甲基-2'-脱氧胞苷，N6-[4-脱氧-4-[N2-[2,4-十四碳二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露-庚吡喃糖基]腺嘌呤，aplidine，海鞘素，曲沙他滨(troxacitabine)，氨基蝶呤，5-氟脲嘧啶，氮尿苷，氨甲喋呤，leucovarin，羟基脲，硫鸟嘌呤(6-TG)，巯基嘌呤(6-MP)，阿糖胞苷，喷司他丁，磷酸氟达拉滨，克拉屈滨(2-CDA)，门冬酰胺酶，吉西他滨，阿拉诺新，苦马豆素，洛美曲索，右雷佐生，蛋氨酶(Methioninase)和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲。
可以与式I化合物联用的治疗癌症的适合药剂的非限制性例子包括但不局限于：阿倍瑞克(Abarelix)；阿地白介素；阿仑单抗(alemtuzumab)；阿利维A酸(alitretinoin)；别嘌醇；六甲蜜胺；氨磷汀；阿那曲唑；三氧化二砷；门冬酰胺酶；阿扎胞苷；苯达莫司汀；安维汀(bevacuzimab)；贝沙罗汀(bexarotene)；博来霉素；硼替佐米(Bortezomib)；白消安；卡普睾酮；卡培他滨；卡铂；卡莫司汀；西妥昔单抗；苯丁酸氮芥；顺铂；克拉屈滨；氯法拉滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素，放线菌素D；达肝素钠；阿法达贝泊汀(darbepoetin alfa)；达沙替尼；柔红霉素；地盖瑞利(degarelix)；地尼白介素(denileukin diftitox)；右雷佐生；多西他赛；多柔比星；丙酸屈他雄酮；依库珠单抗(eculizumab)；Elliott's B溶液；艾曲波帕(eltrombopag)；表柔比星；阿法依伯汀；埃洛替尼；雌莫司汀；依托泊苷磷酸盐；依托泊苷；依维莫司；依西美坦；非格司亭；氮尿苷；氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟维司群；吉非替尼；吉西他滨；吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)；醋酸性瑞林；乙酸组氨瑞林(histrelin)；羟基脲；替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素alfa 2a；干扰素alfa-2b；依立替康；伊沙匹隆(ixabepilone)；拉帕替尼(lapatinib)；来那度胺(lenalidomide)；来曲唑；亚叶酸；乙酸亮丙瑞林；左旋四咪唑；环己亚硝脲；氮芥(meclorethamine)，氮芥；甲地孕酮；苯丙氨酸氮芥，L-PAM；巯基嘌呤；巯乙磺酸钠；氨甲喋呤；甲氧呋豆素；丝裂霉素C；米托坦；米托蒽醌；苯丙酸南诺龙(nandrolone phenpropionate)；奈拉滨(nelarabine)；尼洛替尼(nilotinib)；Nofetumomab；ofatumumab；oprelvekin；奥沙利铂；太平洋紫杉醇；palifermin；pamidronat；帕尼单抗(panitumumab)；帕唑帕尼(pazopanib)；培加酶(pegademase)；培加帕酶；聚乙二醇非格司亭(Pegfilgrastim)；培美曲唑(Pemetrexed)二钠；喷司他丁；双溴丙基哌嗪；普乐沙福(plerixafor)；普卡霉素，光神霉素)；卟吩姆钠；普拉曲沙(pralatrexate)；普鲁苄肼；奎吖因；拉布立酶(Rasburicase)；盐酸雷诺昔酚；利妥昔单抗(Rituximab)；romidepsin；罗米司亭(romiplostim)；沙格司亭；沙格司亭；沙铂；索拉非尼(sorafenib)；链脲霉素；马来酸舒尼替尼(Sunitinib)；它莫西芬；替莫唑胺；西罗莫司(temsirolimus)；表鬼臼毒噻吩糖苷；睾内酯；硫鸟嘌呤；硫替派；托泊替康；托瑞米芬；托西莫单抗(tositumomab)；曲妥珠单抗；维甲酸；尿嘧啶氮芥；戊柔比星(valrubicin)；长春碱；长春花新碱；长春瑞宾；伏立诺他(vorinostat)；和唑来膦酸盐。
本领域技术人员很清楚，如果合适的话，可以使用盐(例如碱金属或胺盐或酸加成盐)或前体药物或酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)形式的其它治疗组分，以使该治疗组分的活性和/或稳定性和/或物理性质(例如，溶解度)最佳化。同样清楚的是，如果合适的话，可以使用光学纯形式的治疗组分。
可以方便地以使用药物组合物形式提供上面提及的联用药，由此，包含上述联用药以及可药用稀释剂或载体的药物组合物代表本发明的进一步的方面。这些联用药对呼吸系统疾病特别有效，并且方便地适合于吸入或鼻内递送。
可以在独立或合并的药物组合物中，顺序或同时给予这种联用药的个别化合物。优选，在合并的药物组合物中同时给予个别化合物。本领域技术人员容易了解已知治疗剂的合适剂量。
可以使用下列试验方案，测定Syk抑制∶
生物学试验
重组人类Syk酶的均相时间分辨荧光(HTRF)试验∶
重组GST-hSyk融合蛋白用于测定化合物抑制人类Syk活性的效能。在室温下，在384孔板中，将重组人类GST-Syk(Carna Biosciences #08-176)(5pM最后浓度)在15 mM Tris-HCl(pH7.5)、0.01% tween 20、2 mM DTT中用各种浓度的抑制剂(在DMSO中稀释，最后浓度0.1%)培养10分钟。为了引发反应，加入含有Syk的磷酸化位点的生物素化的底物肽(最后浓度250 nM)以及镁(最后浓度5 mM)和ATP(最后浓度25μM)。反应的最终体积是10μL。在室温下，将肽的磷酸化进行45'。为了淬灭该反应并检测磷酸化产物，将2 nM的铕-抗磷酸酪氨酸抗体(Perkin Elmer #AD0161)和70 nM SA-APC(Perkin-Elmer #CR130-100)一起加入到15 mM Tris(pH7.5)、40 mM EDTA、0.01% Tween 20中。淬灭溶液的最终体积是10μL。30分钟之后，使用时间分辨荧光方案，在EnVision(Perkin-Elmer)读数器上测定所产生的HTRF信号。使用Merck试验数据分析仪，在10剂量滴定(10μM至0.508 nM)和四参数对数曲线拟合后，测定IC50值。rhSyk活性(IC50值)表示为+++(100 nM或更低)、++(在100和1000 nM之间)、+(在1和10 μM之间)。还提供了下列代表性化合物的IC50值∶
实施例 rhSyk(nM)
实施例1(更快洗脱的异构体) <0.5
实施例1(更慢洗脱的对映体) 2
1-3 1
1-11 3
1-18 <0.5
2-1 <0.5
2-3 1258
2-16 93
2-52 1
2-53 13
2-57 123
2-60 5
2-73 1460
2-74 1429
2-77 <0.5
2-79 2
2-101 2
2-109 15
2-110 1
2-112 3
2-114 1
3-2 2
4-6 2
实施例5步骤3(反式异构体) 318
6-3 5
实施例7(反式异构体) 35
实施例13，步骤2 301
实施例14 850
实施例15 <0.5
实施例16 1
实施例17 1
实施例18 <0.5
实施例22 197
本发明的化合物可以用各种方法制备，包括标准化学方法。下面列出说明性的常规合成方法，而后在实施例中制备本发明的具体化合物。任何先前所定义的变量将继续具有先前所定义的含义，除非另有陈述。
通式I的化合物可以用有机合成领域的已知方法来制备，例如下列合成反应路线中所部分地列出的。在如下所述的所有反应路线中，应该理解，在必要时，应该按照一般化学原理对于灵敏或反应性基团使用保护基。按照有机合成的标准方法处理保护基(T. W. Green和P. G. M. Wuts(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。在化合物合成的方便阶段，使用对本领域技术人员显而易见的方法除去这些基团。保护基以及反应条件和反应步骤的顺序的选择应该与式I化合物的制备一致。本领域技术人员能够辨别式I化合物是否存在立构中心。相应地，本发明包括所有可能的立体异构体，不但包括立体异构体的混合物(例如，外消旋化合物)，而且也包括个别立体异构体。当希望化合物是单一对映体时，其可以用立体特异性或立体选择性合成来获得，或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。可以利用本领域已知的任何合适方法，拆分最终产物、中间体或起始原料。参见例如，Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen,和L. N. Mander(Wiley-Interscience, 1994)。
在反应路线和实施例中使用下列缩写：Ac=乙酰基；AcOH=乙酸；Bn=苄基；Boc(t-Boc)=叔丁氧羰基；BOP=(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐；DAST=(二乙基氨基)三氟化硫；dba=二亚苄基丙酮；DCE=1,2-二氯乙烷；DCM=二氯甲烷；DIBAL/DIBAL-H=二异丁基氢化铝；DIPEA/DIEA=二异丙基乙胺；DMAP=N,N-二甲基氨基吡啶；DME=1,2-二甲氧基乙烷；DMF=二甲基甲酰胺；DMSO=二甲亚砜；Dppf=1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁；EDC=N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺；EtOAc=乙酸乙酯；HATU=N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐；HMDS=六甲基二硅氮烷；HOBT=1-羟基苯并三唑；HPLC=高压液相色谱；IPA=异丙醇；LDA=二异丙基胺化锂；mCPBA=间氯过苯甲酸；Ms=甲磺酰基；MTBE=甲基叔丁基醚；NBS=N-溴代琥珀酰亚胺；Ph=苯基；SFC=超临界流体色谱；TBAF=叔丁基氟化铵；TBDMS/TBS=叔丁基二甲基甲硅烷基；TFA=三氟乙酸的/三氟乙酸基；THF=四氢呋喃；TLC=薄层色谱；TMS=三甲基甲硅烷基；Ts=甲苯磺酰基(甲苯基)；TSA=对甲苯磺酸。烷基/环烷基的缩写∶ Me=甲基，Et=乙基，nPr=正丙基，iPr=异丙基，nBu=正丁基，t-Bu=叔丁基，cPr=环丙基，cBu=环丁基，cPen=环戊基，cHex=环己基，cHept=环庚基。
反应路线1
Figure DEST_PATH_IMAGE011
式I的化合物可以通过硼酸酯(1)与溴化噻唑(2)的Suzuki偶合来制备。硼酸酯(1)可以如下获得：使2-氯嘧啶(3)和3-溴代苯胺(5)反应，形成相应的N-(3-溴苯基)-嘧啶-2-胺(6)，而后与双(频那醇合)二硼进行Miyaura偶合。式I的化合物还可以如下获得：在Pd催化剂的存在下，使2-氯嘧啶(3)和噻唑取代的苯胺(4)反应，或者进行SNAr反应。接着，噻唑取代的苯胺(4)可以如下形成：在Suzuki偶合条件下，使用溴噻唑和硝基苯基硼酸酯，而后使用已知硝基芳香化合物还原为苯胺的标准条件，例如，Pd催化的氢化反应，将硝基还原为氨基。在溴取代的苯胺(6)与取代的噻唑(7)之间进行Heck反应，也可以形成式I的化合物。在2-氯嘧啶(3)和取代的溴苯胺(5)之间进行SNAr反应，可以制备溴取代的苯胺(6)。
反应路线2
利用LDA，可将式(7a)的化合物去质子化，并加入含有羰基的化合物，得到醇(8)。利用氟化剂，例如DAST，可以将醇(8)转变为氟化物(9)。或者，用NBS将(8)溴化，得到(10)。
反应路线3
Figure DEST_PATH_IMAGE013
使用胺和标准酰胺偶合试剂，可以使羧酸，例如(11)，转变为酰胺(12)。
反应路线4
Figure 974833DEST_PATH_IMAGE014
反应路线4说明了由2,4-二氯嘧啶(13)起始来制备2-氯嘧啶结构单元。通过Suzuki偶合将嘧啶功能化，得到取代的2-氯嘧啶(15)，而碱介导的与取代的醇亲核试剂的SNAr反应，提供醚(14)。
反应路线5、6和7说明了各种噻唑结构单元的制备方法。
反应路线5
Figure DEST_PATH_IMAGE015
如反应路线5所述，将噻唑去质子化，而后加入醛(16)，得到醇(17)。将醇(17)氧化，而后用NBS溴化，得到(18)。对酮(18)进行亲核加成，得到取代的醇(19)。或者，将酮(18)还原胺化，得到胺(20)。
反应路线6
Figure 986783DEST_PATH_IMAGE016
如反应路线6所述，通过维蒂希反应，而后二羟基化，酮(18)可以转变为二醇(21)。或者，通过维蒂希反应，(18)可以转变为1,1'-二取代的烯烃(22)。烯烃(22)的二羟基化，得到二醇(23)，而(22)的氧化，得到环氧化物(24)。使用TFA和三乙基甲硅烷，将环氧化物(24)开环，得到伯醇(25)，用TBAF开环，得到(26)。
反应路线7
如反应路线7所述，伯溴化物(27)与亚磷酸三乙酯反应，得到(28)。使用氢化钠，将28去质子化，而后进行酮加成，得到取代的烯烃(29)。烯烃(29)的二羟基化，得到二醇(30)。
反应路线8
Figure 717978DEST_PATH_IMAGE018
反应路线8说明了取代的环己基衍生物的制备方法。(31)的α-烷基化，得到(32)。使用亚硫酰氯，羧酸(32)可以转变为酰基氯。立即与Pd(OAc)2和二甲锌反应，得到酮(33)，其可以如反应路线2所示来使用。
可以按照本文反应路线和实施例所描述方法制备式I的化合物，使用合适的原料，并且通过下列具体实施例进一步举例说明。列举的化合物是本发明的例子，然而，不是用于以任何方式限制本发明的范围。实施例进一步举例说明了制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解，保护基、试剂以及下列制备方法条件和过程的已知变化，可用于制备这些化合物。还应该理解，如果化学试剂不是可商购的化学试剂，本领域技术人员可以按照或修改文献中所描述的已知方法，容易制备这种化学试剂。所有的温度是摄氏温度，除非另作说明。利用电喷雾离子质谱(ESI)或常压化学电离质谱(APCI)来测定质谱(MS)。
中间体1∶ 3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯胺
Figure DEST_PATH_IMAGE019
步骤 1 ∶ 在1升三颈圆底烧瓶中，将二噁烷(720 mL)脱气30分钟。在氮气氛围中，将3-溴-5-甲基苯胺(60 g，193 mmol)、双(频那醇合)二硼(96 g，377 mmol)、乙酸钾(42.7 g，435 mmol)、X-Phos(8.3 g，17.41 mmol)和Pd2dba3(3.99 g，4.35 mmol)加入到该脱气溶剂中。在室温下搅拌10分钟之后，将该反应混合物加热至80℃的内部温度。大约4小时之后，除去加热套，并用冰水浴替换。将该反应混合物冷却至30℃，然后通过CELITE垫过滤(用500 mL MTBE洗涤)。将其转入含有500 mL pH8磷酸盐缓冲液、500 mL盐水和额外的500 mL MTBE的4升分液漏斗中。分离各层，用1升盐水和水的1:1 v:v混合物洗涤有机层。将水层合并，并顺序地用第二个500 mL MTBE部分反萃取。将合并的有机物用100 g MgSO4处理，并将得到的混合物搅拌20分钟。然后，将得到的悬浮液过滤，并真空浓缩。将得到的残余物用硅胶色谱纯化(0-25%，乙酸乙酯/己烷)，得到3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺淡橙色固体。MS ESI:[M + H]+ m/z 234。
步骤 2 ∶ 将3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(20.98 g，90 mmol)、5-溴噻唑(8.85 mL，99 mmol)和碳酸钠(90 mL，180 mmol)在烧瓶中混合。加入2-甲基-THF(326 mL)，并将该混合物用氮气脱气1.5小时，而后加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(3.67 g，4.50 mmol)。将该反应加热至100℃过夜，然后冷却至室温。通过CELITE垫过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。分离各层，用乙酸乙酯反萃取水层，用Na2SO4干燥，浓缩。将残余物用硅胶色谱纯化(0-40%乙酸乙酯/己烷)。分离出3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯胺黄棕色固体。MS ESI:[M + H]+ m/z 191。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.71(s, 1H), 8.02(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.50(s, 1H), 3.71(s, 2H), 1.79(s, 3H)。
中间体2∶ 4-环丙基-5-氟-N-[3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]嘧啶-2-胺
Figure 711342DEST_PATH_IMAGE020
步骤 1 ∶ 将5-氟-2,4-二氯嘧啶(5 g，29.9 mmol)、环丙基硼酸(2.57 g，29.9 mmol)、磷酸三钾(15.89 g，74.9 mmol)和PdCl2(dppf)-二氯甲烷加合物(1.22 g，1.50 mmol)加入到干燥烧瓶中。将该烧瓶用氩气脱气，而后加入四氢呋喃(150 ml)。将该反应混合物用氩气脱气五分钟，而后加热到67℃。12小时之后，将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(1000 mL)稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(EtOAc/己烷梯度)，得到2-氯-4-环丙基-5-氟嘧啶。MS ESI:[M + H]+ m/z 172.9。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.66(d, J=2.0 Hz, 1H); 2.34-2.26(m, 1H); 1.26-1.20(m, 2H); 1.12-1.08(m, 2H)。
步骤 2 ∶ 将3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯胺(0.250 g，1.31 mmol)、步骤1的产物(0.227 g，1.31 mmol)、醋酸钯(II)(0.0295 g，0.131 mmol)、氧杂蒽(0.114 g，0.197 mmol)和碳酸铯(0.856 g，2.63 mmol)加入到干燥烧瓶中。将该烧瓶用氩气脱气，而后加入二噁烷(4.4 ml)。将该反应混合物用氩气脱气5分钟，而后加热到100℃。2小时之后，将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速色谱纯化残余物(EtOAc/二氯甲烷梯度)，得到4-环丙基-5-氟-N-[3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]嘧啶-2-胺。MS ESI:[M + H]+ m/z 327。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ9.59(s, 1H); 9.06(s, 1H); 8.38(d, J=2.5 Hz, 1H); 8.19(s, 1H); 7.94(s, 1H); 7.39(s, 1H); 7.10(s, 1H); 2.29(s, 3H); 2.28-2.23(m, 1H); 1.18-1.14(m, 4H)。
中间体3∶ (1S,3R)-3-乙酰基-2,2-二甲基环丁烷甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE021
步骤 1 ∶ 将(-)-马鞭烯酮(615 mg，4.09 mmol)溶于乙腈(2.0 mL)、CCl4(2.0 mL)和水(3.0 mL)的混合物中。加入高碘酸钠(3.59 g，16.79 mmol)和氯化钌(III)水合物(18.68 mg，0.090 mmol)，并将得到的双相混合物在室温下强力搅拌24小时。然后，用DCM稀释该反应混合物，用水洗涤，用DCM(3x)提取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到(1R，3S)-3-乙酰基-2,2-二甲基环丁烷甲酸浅黄色油，其不用进一步纯化就使用。MS ESIC9H15O3[M + H]+的计算值： 171, 实测值：171。
步骤 2 ∶ 在0℃，将乙酰氯(1.02 mL，14.32 mmol)逐滴加入到MeOH(10 mL)中，并将得到的混合物在0℃下搅拌30分钟。加入步骤1的(1R,3S)-3-乙酰基-2,2-二甲基环丁烷甲酸(696 mg，4.09 mmol)的MeOH(2 mL)溶液，并将该反应混合物搅拌过夜，同时加热至室温。然后，减压除去挥发物，并将残余物用硅胶快速色谱纯化(梯度洗脱，2%至20% EtOAc/己烷)，得到(1R,3S)-3-乙酰基-2,2-二甲基环丁烷甲酸甲酯无色油。MS ESI C10H17O3[M + H]+的计算值： 185, 实测值：185。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 3.66(s, 3H), 2.88(dd, J=10.5, 7.6 Hz, 1H), 2.78(dd, J=10.8, 8.1 Hz, 1H), 2.64(app q, J=10.8 Hz, 1H), 2.06(s, 3H), 1.92-1.87(m, 1H), 1.43(s, 3H), 0.89(s, 3H)。
中间体4∶ 2-(2-乙酰基环丙基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure 777256DEST_PATH_IMAGE022
步骤 1 ∶ 在0℃，向(2-氧代丙基)膦酸二甲酯(4.09 mL，30.0 mmol)的四氢呋喃(200 mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.22 g，28.7 mmol)。15分钟之后，将该反应混合物调到室温，再经过15分钟之后，加入2,2-二甲基-3-氧代丙酸甲酯(3.39 g，26.0 mmol)。将该混浊的反应混合物搅拌21小时，而后在二乙醚(100 ml)和水(100 mL)之间分配。分离各层，并用二乙醚(100 mL，50 mL)提取水层。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-4%甲醇/二氯甲烷)，得到(3E)-2,2-二甲基-5-氧代己-3-烯酸甲酯。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 6.95(d, J=16.4 Hz, 1H), 6.09(d, J=16.4 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.37(s, 6H)。
步骤 2 ∶ 将三甲基碘化亚砜(trimethylsulfoxium iodide，506 mg，2.297 mmol)和叔丁醇钾(258 mg，2.297 mmol)的二甲亚砜(6 mL)溶液搅拌1.5小时，而后通过注射器转移到(3E)-2,2-二甲基-5-氧代己-3-烯酸甲酯(340 mg，1.998 mmol)的四氢呋喃(6 mL)溶液中。将该反应混合物搅拌14小时，而后在二乙醚(25 mL)和水∶饱和碳酸氢钠水溶液的5:1 v:v混合物(12 mL)之间分配。分离各层，并用二乙醚(20 mL，10 mL)提取水层。将合并的有机物用水(3x10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(2-乙酰基环丙基)-2-甲基丙酸甲酯，其不用进一步纯化就使用。MS ESI C10H17O3[M + H]+的计算值： 185, 实测值：185。
中间体5∶ 3-乙酰基二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE023
通过注射泵，用6小时将重氮基醋酸乙酯(0.266 mL，2.179 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液加入到1-(环戊-3-烯-1-基)乙酮(200 mg，1.816 mmol)和乙酸铑(II)二聚体(16.1 mg，0.036 mmol)的二氯甲烷(6 mL)溶液中。再经过11小时之后，将该反应混合物减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(10-30%，乙酸乙酯/己烷)，得到3-乙酰基二环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯。MS ESI C11H17O3[M + H]+的计算值： 197, 实测值：197。
中间体6∶ 2-氯-4-二氟甲基-嘧啶
向冷却至-20℃的二氟乙酸酐(50 g，287 mmol)的CH2Cl2(300 mL)溶液中加入DMAP(0.351 g，2.87 mmol)，而后加入乙基乙烯基醚(13.8 mL，144 mmol)，加入速率应该使内部温度不超过-10℃。加入结束之后，将烧瓶在0℃下搅拌12小时，而后用6小时慢慢地升至室温。加入水以及CH2Cl2，分离各层，并用饱和NaHCO3水溶液、而后盐水顺序洗涤有机层。用MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。随后，将残余物吸收在EtOH(162 mL)中，浸于冰水浴中，然后加入脲(17.25 g，287 mmol)，而后加入浓HCl(43 mL)，加入速率应该使内部温度不超过20℃。当加入完成时，除去冷却浴，并将得到的混合物搅拌18小时，而后真空浓缩。加入EtOH，并将该混合物第二次浓缩，然后加入EtOAc，并将该混合物再次浓缩(2x)。将残余物用EtOAc(100 mL)稀释，并将得到的非均匀混合物搅拌10分钟，然后倾析溶剂。将该过程再重复两次，然后过滤收集浅棕色固体，真空干燥48小时，而后用三氯氧磷(215 mL，2310 mmol)稀释。将得到的悬浮液加热至105℃，保持90分钟，在此期间，观察到该悬浮液变得均匀。将该反应混合物冷却至室温，小心地倾倒在含有2升冰和探温针的4升冷却的烧瓶中。将该混合物搅拌1小时，直到停止放热为止，此时，用额外的CH2Cl2将内含物转入分液漏斗中。分离各层，并将水层用CH2Cl2(2x)提取，然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩(200 Torr，40℃)，得到橙色油。将产物在真空下放置1分钟，得到2-氯-4-二氟甲基-嘧啶(62.5 wt%溶液，在CH2Cl2中，利用1H NMR判断)。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ 8.82(d, J=5.0, 1H), 7.57(d, J=5.0, 1H), 6.51(t, J=54.4, 1H)。
中间体7∶ 2-氯-4-(丙-2-基氧基)嘧啶
Figure DEST_PATH_IMAGE025
向2,4-二氯嘧啶(5.0 g，34 mmol)的2-丙醇(84 mL)溶液中加入Cs2CO3(12 g，37 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。然后，将该反应加热到65℃，保持3小时，而后过滤该反应，并浓缩。用硅胶纯化，使用0-10% EtOAc/己烷的梯度溶剂系统，提供2-氯-4-(丙-2-基氧基)嘧啶无色油。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.23(d, J=5.7, 1H), 6.56(d, J=5.7, 1H), 5.38(hept, J=6.2, 1H), 1.34(d, J=6.2, 6H)。
中间体8∶ N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure 99970DEST_PATH_IMAGE026
步骤 1 ∶ 制备3-溴-5-甲基苯胺(162.5 g，873.66 mmol)的1,4-二噁烷(2升)溶液，并顺序加入2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(182 g，994.54 mmol)和甲磺酸(97.5 g，1.02 mol)。将得到的溶液加热至回流过夜。将得到的混合物冷却，并真空浓缩。用2升水稀释残余物，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH7-8，而后用EtOAc(2x2升)提取。合并有机层，用水(2x2升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到N-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺浅黄色固体。MS ESI C12H10BrF3N3[M + H]+的计算值： 332, 334, 实测值：332, 334。¹H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.68(d, J=4.9 Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.33-7.23(m, 2 H), 7.10-7.06(m, 2 H), 2.36(s, 3 H)。
步骤 2 ∶ 向N-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(250 g，753.01 mmol)的1,4-二噁烷(3升)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(225 g，885.83 mmol)、KOAc(225 g，2.30 mol)和Pd(dppf)Cl2(19 g，25.23 mmol)。将得到的溶液加热至回流过夜。滤出固体，使滤液通过硅胶柱脱色。收集级分，并真空浓缩。产生一部分精制产品和一部分粗品。将粗品用活性炭再次脱色，提供额外份的产物。将两个部分的纯化产物合并，得到N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺白色固体。MS ESI C18H22BF3N3O2[M + H]+的计算值： 380, 实测值：380。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.61(d, J=5.2, 1 H), 7.75(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.40-7.30(m, 2 H), 7.00(d, J=5.2, 1 H), 2.39(s, 3H), 1.35(s, 12H)。
中间体9∶ 5-氟-4-甲氧基-N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]嘧啶-2-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE027
向含有2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶(0.32 g，1.97 mmol)和3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.40 g，1.72 mmol)的烧瓶中加入二噁烷(17 mL)和甲磺酸(0.13 mL，1.97 mmol)。将该反应在100℃加热过夜。然后，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用快速色谱纯化，得到5-氟-4-甲氧基-N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]嘧啶-2-胺。MS ESI C18H24BFN3O3[M + H]+的计算值： 360, 实测值：360。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.51(s, 1H), 8.27(d, J=3.2, 1H), 8.00(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.07(s, 1H), 4.01(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.26(s, 12H)。
使用中间体8或中间体9中所示的途径，制备下列中间体。在某些情况下，改变SNAR反应所使用的酸。
中间体 结构 使用的途径 [M+H]+观测值
10
Figure 342863DEST_PATH_IMAGE028
 类似于中间体8 326
11
Figure DEST_PATH_IMAGE029
 类似于中间体8 362
12
Figure 646806DEST_PATH_IMAGE030
 类似于中间体8 342
13
Figure DEST_PATH_IMAGE031
 类似于中间体9 344
14
Figure 921929DEST_PATH_IMAGE032
 类似于中间体9 354
15
Figure DEST_PATH_IMAGE033
 类似于中间体8 352
16
Figure 879914DEST_PATH_IMAGE034
 类似于中间体9 370
17
Figure DEST_PATH_IMAGE035
 类似于中间体9 360
18
Figure 277398DEST_PATH_IMAGE036
 类似于中间体9 376
19
Figure DEST_PATH_IMAGE037
 类似于中间体9 312
20
Figure 6319DEST_PATH_IMAGE038
 类似于中间体9 370
中间体21∶ N-[3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure DEST_PATH_IMAGE039
向N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(80 g，211.08 mmol)的1,4-二噁烷(800 mL)溶液中加入5-溴-1,3-噻唑(28 g，171.78 mmol)、Pd(dppf)Cl2(8 g，10.62 mmol)和碳酸钠(44.7 g，421.70 mmol)的水(447 mL)溶液。将得到的溶液加热至回流，保持1小时。然后冷却至室温，并真空浓缩。用EtOAc(500 mL)稀释残余物，过滤。用盐水(2x300 mL)和水(2x300 mL)洗涤滤液。用无水硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。将粗品用EtOAc:DCM(1:5比例)重结晶，得到一部分产物。将母液施加在硅胶柱上，用二氯甲烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到N-[3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺浅黄色固体。MS ESI C15H12F3N4S[M + H]+的计算值： 337, 实测值：337。1H NMR(400MHz, CD3COCD3)δ 9.21(1H, s), 8.97(1H, s), 8.84(1H, d, J=4.8Hz), 8.21(2H, m), 7.64(1H, s), 7.25-7.26(2H, m), 2.41(3H, s)。rhSyk活性=+++。
中间体22∶ (1S,2R,4S)-4-[1(R)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯；(1S,2R,4S)-4-[1(S)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯；(1R,2S,4R)-4-[1(R)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯；(1R,2S,4R)-4-[1(S)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯
Figure 898183DEST_PATH_IMAGE040
步骤 1 ∶ 向冷却(0℃)的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(55.8 g，163 mmol)的THF(250 mL)溶液中加入KOtBu(1M，在THF中，163 mL，163 mmol)，加入速率应该使内部温度不超过5℃。当完全加入时，将得到的混合物搅拌1小时，此时，加入(1,2-顺式)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(20 g，109 mmol)的THF(200 mL)溶液。将该反应混合物慢慢地加热至室温，并搅拌18小时。然后将容器浸于冰浴中，加入水(100 mL)，而后加入6N HCl(250 mL)。除去冷却浴，并搅拌该反应，直到完全水解为止(用TLC检测，～2小时)，此时，将其用水和EtOAc稀释。分离各层，用MgSO4干燥有机物，过滤，真空浓缩，得到(1,2-顺式)4-甲酰基-2-甲基环己烷甲酸乙酯(23 g)的异构体的混合物。该无色油不用进一步处理就在随后的步骤中直接使用。
步骤 2 ∶ 向500 mL圆底烧瓶中加入iPrMgCl-LiCl(1.3M，在THF中，92 mL，119 mmol)，并将该溶液在冰浴中冷却。然后加入噻唑(8.9 mL，125 mmol)，加入速率应该使内部温度不超过5℃，然后将该粘稠浆液搅拌1小时。加入100 mL THF，并将该反应混合物冷却至-50℃，此时，通过小管加入(1,2-顺式)-4-甲酰基-2-甲基环己烷甲酸乙酯(异构体的混合物，23 g)的THF(100 mL)溶液。当完全加入时，将该反应混合物慢慢地加热至5℃，搅拌30分钟，然后通过加入水和EtOAc进行淬灭。分离各层，用MgSO4干燥有机混合物，过滤，真空浓缩，得到(1,2-顺式)-4-[羟基(1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯(34 g)的异构体的混合物。该棕色油不用进一步处理就在随后的步骤中直接使用。
步骤 3 ∶ 将(1,2-顺式)-4-[羟基(1,3-噻唑-2-基)甲基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯(34 g)的粗品混合物用DMF(200 mL)稀释，并加入NBS(21.2 g，119 mmol)。将得到的混合物加热至55℃，搅拌，直到起始原料耗尽为止，然后除去加热套。加入含有亚硫酸钠(10 g)的水(220 mL)，而后加入EtOAc。分离各层，并将有机物第二次用水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石（silica）上，用快速色谱纯化，得到(1,2-顺式)-(1,4-反式)-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯黄色油(非对映体的1:1混合物，在仲醇立构中心)和(1,2-顺式)-(1,4-顺式)-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯黄色油(非对映体的3:2混合物，在仲醇立构中心)。
步骤 4 ∶ 将(1,2-顺式)-(1,2-反式)-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯(16.0 g，44.2 mmol)用CH2Cl2(160 mL)稀释，并浸于室温水浴中。向其中加入戴斯-马丁氧化剂(高碘烷)(20.6 g，48.6 mmol)，引起显著放热。60分钟之后，加入5% NaHCO3和5%亚硫酸钠，并将得到的双相混合物搅拌，直到两个层澄清为止，此时，将它们分离，用CH2Cl2反萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机物，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用硅胶快速色谱纯化，得到(1,2-顺式)-(1,4-反式)-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯浅黄色油。MS ESI C14H19BrNO3S[M + H]+的计算值： 360, 实测值：360。
步骤 5 ∶ 将(1,2-顺式)-(1,4-反式)-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯(6.7 g，18.7 mmol)用THF(67 mL)稀释，并在干冰/丙酮浴中冷却。向此溶液中加入MeMgBr(3M，在Et2O中，6.23 mL，18.7 mmol)，加入速率应该使内部温度不超过-60℃。加入之后，将该反应混合物搅拌(在 <60℃下)1小时，然后用水稀释，然后用EtOAc和额外的水稀释。分离各层，并将水层用EtOAc再提取。用MgSO4干燥合并的有机物，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用快速色谱纯化，得到(1,2-顺式)-(1,4-反式)4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯浅黄色油(非对映体的1:1混合物)，然后将其用手性SFC分离，得到所有的四个立体异构体∶(1S,2R,4S)-4-[(1R)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯，(1S,2R,4S)-4-[(1S)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯，(1R,2S,4R)-4-[(1R)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯和(1R,2S,4R)-4-[(1S)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]-2-甲基环己烷甲酸乙酯。MS ESI C15H23BrNO3S[M + H]+的计算值： 376, 378, 实测值：376, 378。
中间体23∶ 顺式-3-乙酰基环戊烷甲酸甲基酯
Figure DEST_PATH_IMAGE041
步骤 1 ∶ 向顺式-3-(甲氧羰基)环戊烷甲酸(2 g，11.62 mmol)的DCM(20 mL)溶液中加入DMF(0.05 mL)，而后逐滴加入草酰氯(1.118 mL，12.78 mmol)。气体逸出停止之后，将该反应混合物在室温下搅拌2小时。然后减压除去挥发物，该油状残余物不用进一步纯化就在下面步骤中使用。
步骤 2 ∶ 在0℃，将甲基锂溶液(1.6M，在Et2O中，55.2 mL，88 mmol)逐滴加入到碘化铜(I)(8.85 g，46.5 mmol)的THF(97 mL)悬浮液中。在室温下搅拌10分钟之后，将该混合物冷却至-78℃，并逐滴加入步骤1的粗品酰氯(2.215 g，11.62 mmol)的THF(1 mL)溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，用MeOH淬灭，并使之热至室温。加入饱和NH4Cl水溶液，并将该混合物用Et2O提取。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩。用SiO2凝胶纯化残余物(梯度洗脱，10%至80% Et2O/己烷)，得到顺式-3-乙酰基环戊烷甲酸甲基酯无色油。MS ESI C9H15O3[M + H]+的计算值： 171, 实测值：171。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 3.68(s, 3H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.84-2.78(m, 1H), 2.20-2.14(m, 4H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.95-1.89(m, 4H)。
中间体24∶ 反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]环己烷甲酸乙酯
Figure 396161DEST_PATH_IMAGE042
步骤 1 ∶ 向冷却(0℃)的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(60.4 g，176 mmol)的THF(250 mL)溶液中加入KOtBu(1M，在THF中，176 mL，176 mmol)，加入速率应该使内部温度不超过5℃。当完全加入时，将得到的混合物搅拌1小时，此时，加入4-氧代环己烷甲酸乙酯(20 g，118 mmol)的THF(200 mL)溶液。将该反应混合物慢慢地温热至室温，在此搅拌18小时。然后将容器浸于冰浴中，加入水(100 mL)，而后加入6N HCl(250 mL)。除去冷却浴，并搅拌该反应，直到完全水解为止(用TLC检测，～2小时)，此时，用水和EtOAc稀释。分离各层，用MgSO4干燥有机物，过滤，真空浓缩，得到4-甲酰基环己烷甲酸乙酯(23 g)的反式∶顺式异构体的3:2混合物。该无色油不用进一步处理就在随后的步骤中直接使用。
步骤 2 ∶ 向500 mL圆底烧瓶中加入iPrMgCl-LiCl(1.3M，在THF中，99 mL，129 mmol)，并将该溶液在冰浴中冷却。然后加入噻唑(9.7 mL，135 mmol)，加入速率应该使内部温度不超过5℃，然后将该粘稠浆液搅拌1小时。加入100 mL THF，并将该反应混合物冷却至-50℃，此时，通过小管加入4-甲酰基环己烷甲酸乙酯(23 g)的THF(100 mL)溶液。当完全加入时，将该反应混合物慢慢地温热至5℃，在此将其搅拌30分钟，然后通过加入水和EtOAc进行淬灭。分离各层，用MgSO4干燥有机混合物，过滤，真空浓缩，得到4-[羟基(1,3-噻唑-2-基)甲基]-环己烷甲酸乙酯的反式∶顺式异构体的3:2混合物，其中两者都是外消旋混合物。该棕色油不用进一步处理就在随后的步骤中直接使用。
步骤 3 ∶ 将4-[羟基(1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸乙酯的粗品混合物(34 g)用DMF(220 mL)稀释，并加入NBS(23 g，129 mmol)。将得到的混合物加热至55℃，搅拌，直到起始原料耗尽为止，此时除去加热套。加入含有亚硫酸钠(10 g)的水(220 mL)，而后加入EtOAc。分离各层，并将有机物第二次用水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用快速色谱纯化，得到外消旋的反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]环己烷甲酸乙酯白色固体和外消旋的顺式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]环己烷甲酸乙酯黄色油。反式异构体的特征数据∶MS ESI C13H19BrNO3S[M + H]+的计算值： 348, 350, 实测值：348, 350。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ 7.53(d, J=4.3, 1H), 4.66(d, J=5.0, 1H), 4.06(q, J=7.1, 2H), 2.20-2.16(m, 1H), 1.97(d, J=13.3, 2H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.68(d, J=12.6, 1H), 1.43-1.31(m, 2H), 1.25-1.13(m, 5H)。
步骤 4 ∶ 将反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]环己烷甲酸乙酯(11.5 g，33 mmol)用CH2Cl2(115 mL)稀释，并浸于室温水浴中。向其中加入戴斯-马丁氧化剂(高碘烷)(15.4 g，36.3 mmol)，引起显著放热。30分钟之后，加入5% NaHCO3和5%亚硫酸钠的水溶液，并将得到的双相混合物搅拌，直到两个层清澈为止。分离各层，用CH2Cl2反萃取水层，并将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用快速色谱纯化，得到反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]环己烷甲酸乙酯(11.1 g，32 mmol)黄色油。MS ESI C13H17BrNO3S[M + H]+的计算值： 346, 348, 实测值：346, 348。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ 7.82(s, 1H), 4.14-4.03(m, 2H), 3.53-3.41(m, 1H), 2.35-2.21(m, 1H), 2.15-1.96(m, 4H), 1.61-1.43(m, 4H), 1.21(t, J=7.1, 3H)。
中间体25∶ N-{反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己基}甲磺酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE043
步骤 1 ∶ 在0℃，向{反式-4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]环己基}氨基甲酸苄基酯(3.43 g，10.71 mmol)的THF(107 mL)溶液中加入甲基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，5.35 mL，16.06 mmol)，并将该反应在0℃搅拌一小时。然后加入额外部分的甲基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，5.35 mL，16.06 mmol)，并将该反应升温至室温，然后搅拌一小时。用饱和氯化铵水溶液慢慢地淬灭该反应。加入水和乙酸乙酯，并将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到(反式-4-乙酰基环己基)氨基甲酸苄基酯，其不用进一步纯化就使用。
步骤 2 ∶ 在-78℃，向噻唑(740 mg，8.72 mmol)的THF(87 mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，3.84 mL，9.59 mmol)，并将该溶液在-78℃搅拌30分钟。加入(反式-4-乙酰基环己基)氨基甲酸苄基酯(1.20 g，4.36 mmol)的THF(5 mL)溶液，并将该反应在-78℃搅拌一小时。用水稀释该反应，并使之热至室温。用乙酸乙酯提取该混合物，分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶柱色谱(0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)，得到{反式-4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环己基}氨基甲酸苄基酯。MS ESI C19H25N2O3S[M + H]+的计算值： 361, 实测值：361。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.67(d, J=3.2, 1H), 7.51(d, J=3.2, 1H), 7.40-7.20(m, 4H), 7.12(d, J=8.0, 1H), 5.70(s, 1H), 4.95(s, 2H), 3.19-2.98(m, 1H), 1.88-1.66(m, 3H), 1.65-1.49(m, 1H), 1.47-1.33(m, 4H), 1.28-1.14(m, 1H), 1.14-0.89(m, 3H)。
步骤 3 ∶ 向在-78℃的{反式-4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环己基}氨基甲酸苄基酯(895 mg，2.48 mmol)的二氯甲烷溶液中逐滴加入三溴化硼(1.0M，在二氯甲烷中，2.7 mL，2.7 mmol)。一小时之后，将该溶液加温至0℃。然后逐滴加入另一部分的三溴化硼(1.0M，在二氯甲烷中，2.7 mL，2.7 mmol)，并将该反应升温至室温。然后小心地用甲醇稀释该溶液，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到1-(反式-4-氨基环己基)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙醇。MS ESI C11H19N2OS[M + H]+的计算值： 227, 实测值：227。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.67(d, J=3.3, 1H), 7.51(d, J=3.2, 1H), 5.69(s, 1H), 2.46-2.39(m, 1H), 1.80-1.65(m, 3H), 1.63-1.50(m, 1H), 1.43(s, 3H), 1.40-1.32(m, 1H), 1.24-1.11(m, 1H), 1.03-0.86(m, 3H)。
步骤 4 ∶ 向在0℃的1-(反式-4-氨基环己基)-1-(1,3-噻唑-2-基)乙醇(100 mg，0.44 mmol)的二氯甲烷(2.9 mL)和三乙胺(0.31 mL，2.21 mmol)溶液中加入甲磺酰氯(34μl，0.44 mmol)，并将该反应在0℃搅拌10分钟，然后用水、二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)，得到N-{反式-4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环己基}甲磺酰胺。MS ESI C12H21N2O3S2[M + H]+的计算值： 305, 实测值：305。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.70(d, J=3.2, 1H), 7.28(d, J=3.2, 1H), 4.25-4.14(m, 1H), 3.30-3.13(m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.18-2.09(m, 1H), 2.09-2.02(m, 2H), 1.96-1.88(m, 1H), 1.80-1.69(m, 1H), 1.64-1.53(m, 3H), 1.40-1.28(m, 1H), 1.28-1.13(m, 3H)。
步骤 5 ∶ 向N-{反式-4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环己基}甲磺酰胺(178 mg，0.59 mmol)的DMF(4.0 mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(104 mg，0.585 mmol)，并将该反应在50℃下加热一小时。然后将该反应冷却至室温，并加入另一部分的N-溴代琥珀酰亚胺(52 mg，0.292 mmol)。然后将该反应在50℃下加热一小时。然后将该溶液冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到N-{反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己基}甲磺酰胺。MS ESI C12H20N2O3S2[M + H]+的计算值： 383, 385, 实测值：383, 385。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.73(s, 1H), 6.91(d, J=7.4, 1H), 5.95(s, 1H), 2.99-2.87(m, 1H), 2.54(s, 3H), 1.94-1.72(m, 4H), 1.52(t, J=11.9, 1H), 1.47-1.39(m, 4H), 1.30-0.92(m, 3H)。
中间体26 反式-4-乙酰基环己腈
Figure 230124DEST_PATH_IMAGE044
步骤 1 ∶ 向反式-4-氰基环己烷甲酸(1.29 g，8.42 mmol)的二氯甲烷(7.7 mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.0M，在二氯甲烷中，10.11 mL，20.21 mmol)，并将该反应在38℃加热过夜。然后，将该反应浓缩，得到反式-4-氰基环己羰基氯，其不用进一步纯化就在下一步使用。
步骤 2 ∶ 向步骤1的产物(1.44 g，8.42 mmol)中加入二噁烷(56 mL)，并向该溶液表面下鼓入氩气30分钟，进行脱气。加入Pd(OAc)2(95 mg，0.42 mmol)，并向该溶液中鼓入氩气15分钟。加入二甲锌(2.0M，在甲苯中，4.21 mL，8.42 mmol)，并将该溶液排气，然后用氩气吹扫5次。将该反应在38℃加热过夜。然后将该混合物冷却至室温，小心地用水和乙酸乙酯稀释，通过CELITE垫过滤，并用乙酸乙酯洗涤。然后用硫酸镁干燥滤液的有机层，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到反式-4-乙酰基环己腈。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 2.52-2.32(m, 2H), 2.23-2.12(m, 5H), 2.07-1.93(m, 2H), 1.72-1.53(m, 2H), 1.48-1.33(m, 2H)。
中间体27∶ 反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基丙基]环己烷甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE045
将反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]环己烷甲酸乙酯(500 mg，1.444 mmol)的THF(6 mL)溶液冷却至-60℃。逐滴加入乙基溴化镁(3.0M，在THF中，481 μl，1.444 mmol)，并将得到的混合物搅拌1小时。用水和EtOAc稀释该混合物，并分离各层。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(5-80% EtOAc/己烷)，得到外消旋的-反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基丙基]环己烷甲酸乙酯黄色固体。用超临界液体色谱纯化该外消旋混合物(Chiral Technology AD-H 2.1 X 25cm，5μM，30%/70%甲醇/CO2，运行时间14分钟)，得到对映体1和对映体2清澈油. 对映体1(保留时间=7.24 min)∶MS ESI C12H22BrNO3S[M + H]+的计算值： 376, 378, 实测值：376, 378。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.75(s, 1H), 5.62(s, 1H), 3.99(q, J=7.0, 2H), 2.20-0.80(m, 15H), 0.68(t, J=6.9, 3H)。对映体2(保留时间=10.18 min)∶MS ESI C17H26BrNO3S[M + H]+的计算值： 376, 378, 实测值：376, 378。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.75(s, 1H), 5.62(s, 1H), 3.99(q, J=7.0, 2H), 2.20-0.8(m, 15H), 0.68(t, J=6.9, 3H)。
中间体28∶ 反式-4-[(S)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(环丙基)羟甲基]环己烷甲酸乙酯
反式-4-[(R)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(环丙基)羟甲基]环己烷甲酸乙酯
Figure 492347DEST_PATH_IMAGE046
在0℃，在氮气氛围下，用20分钟将反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]环己烷甲酸乙酯(518 mg，1.49 mmol)的无水THF(16 mL)溶液用环丙基溴化镁(1.49 mmol，0.5M，在四氢呋喃中，2.99 mL)逐滴处理。在室温下搅拌1小时之后，在0℃，用20分钟逐滴加入额外的环丙基溴化镁(2.23 mmol，0.5M，在四氢呋喃中，4.48 mL)，然后使该混合物达到室温。4小时之后，用饱和氯化铵和乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0%至20%，EtOAc/己烷)，得到外消旋的反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(环丙基)羟甲基]环己烷甲酸乙酯白色固体。
用手性超临界液体色谱分离两个对映体(Chiral Technology AS，2.1 x 25 cm，10μM，45/55 MeOH/CO2，流速∶70 mL/min，运行时间14分钟，WL∶220 nm)。在7.91 min和10.78 min观察到洗脱物。将每个峰的合并的级分减压浓缩。
对映体1(保留时间=7.91 min)∶ 反式-4-[(S或R)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(环丙基)羟甲基]环己烷甲酸乙酯。MS ESI C16H22BrNO3S[M + H]+的计算值： 388, 390, 实测值：388, 390。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.56(s, 1H), 4.10(q, J=7.1, 2H), 2.24-2.11(m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.99-1.94(m, 1H), 1.92-1.84(m, 1H), 1.58-1.12(m, 6H), 1.23(t, J=7.1, 3H), 0.60-0.49(m, 2H), 0.40-0.27(m, 2H)。
对映体2(保留时间=10.78 min)∶ 反式-4-[(R或S)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(环丙基)羟甲基]环己烷甲酸乙酯。MS ESI C16H22BrNO3S[M + H]+的计算值： 388, 390, found 388, 390。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.56(s, 1H), 4.10(q, J=7.1, 2H), 2.24-2.11(m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.99-1.94(m, 1H), 1.92-1.84(m, 1H), 1.58-1.12(m, 6H), 1.23(t, J=7.1, 3H), 0.60-0.49(m, 2H), 0.40-0.27(m, 2H)。
Figure DEST_PATH_IMAGE047
中间体29∶ 反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基]环己烷甲酸乙酯
Figure 374853DEST_PATH_IMAGE048
在0℃，在氮气氛围下，用1小时将反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]环己烷甲酸乙酯(800 mg，2.31 mmol)的无水THF(16 mL)溶液用异丙基溴化镁(2.31 mmol，2M，1.15 mL)逐滴处理。在0℃下搅拌15分钟之后，使该反应达到室温。1小时之后，用饱和氯化铵淬灭该反应混合物，并吸收在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0%至20%，EtOAc/己烷)，然后用反相制备HPLC(C-18)纯化，用55%至100%水/乙腈(0.1%三氟乙酸)洗脱。将收集的级分用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟基-2-甲基丙基]环己烷甲酸乙酯白色固体。MS ESI C16H24BrNO3S[M + H]+的计算值： 390, 392, 实测值：390, 392。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.60(s, 1H), 4.10(q, J=7.1, 2H), 2.30-2.20(m, 1H), 2.17-2.06(m, 1H), 2.05-1.79(m, 2H), 1.93-1.81(m, 1H), 1.62-1.50(m, 1H), 1.48-1.20(m, 5H), 1.22(t, J=7.1, 3H), 0.88(d, J=9.8, 3H), 0.87(d, J=9.8, 3H)。
中间体30∶ 反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-羟乙基]环己烷甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE049
步骤 1 ∶ 将甲基(三苯基)溴化鏻(Methyl(triphenyl)phosphonium bromide，774 mg，2.166 mmol)悬浮在无水二乙醚(5 mL)中，并在0℃逐滴加入叔丁醇钾(2.311 mmol，1.78M，在THF中，1.29 mL)。在相同温度下，将该悬浮液放置25分钟(溶液变成橙棕色)。在0℃，逐滴加入二乙醚(1 mL)和反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]环己烷甲酸乙酯(500 mg，1.444 mmol)溶液。将该混合物在相同温度下放置30分钟，使其达到室温，在搅拌下再放置90分钟，用水稀释，并吸收在乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0%至10%，EtOAc在己烷中)，得到反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙烯基]环己烷甲酸乙酯(62%)油。MS ESI C14H18BrNO2S[M + H]+的计算值： 344, 346, 实测值：344, 346。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.55(s, 1H), 5.60(s, 1H), 5.19(s, 1H), 4.04(q, J=7.0, 2H), 2.62-2.78(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 1.90-2.02(m, 3H), 1.50-1.60(m, 2H), 1.10-1.30(m, 2H), 1.17(t, J=7.0, 3H), 0.72-0.82(m, 1H)。
步骤 2 ∶ 在0℃，将步骤1的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙烯基]环己烷甲酸乙酯(308 mg，0.895 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液分批地用间氯过苯甲酸(261 mg，1.163 mmol，77%)处理。将该混合物在室温下搅拌16小时，用二氯甲烷稀释，并用2N氢氧化钠洗涤。用二氯甲烷提取水相，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。减压除去挥发物，并将粗品用硅胶色谱纯化(0%至20%，EtOAc在己烷中)，得到反式-4-[2-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧杂环丙烷-2-基]环己烷甲酸乙酯无色油。MS ESI C14H18BrNO3S[M + H]+ 的计算值：360, 362, 实测值：360, 362。
步骤 3 ∶ 将步骤2的反式-4-[2-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧杂环丙烷-2-基]环己烷甲酸乙酯(30 mg，0.082 mmol)的DCM(0.7 mL)溶液用三氟乙酸(0.266 mL，1.665 mmol)和三乙基甲硅烷(0.128 mL，1.665 mmol)处理，并在45℃放置16小时。减压除去挥发物，并将残余物吸收在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-羟乙基]环己烷甲酸乙酯，其不用进一步表征就原样使用。MS ESI C14H20BrNO3S[M + H]+的计算值： 362, 364, 实测值：362, 364。
中间体31∶ 反式-4-[氨基(5-溴-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸
Figure 789653DEST_PATH_IMAGE050
步骤 1 ∶ 将反式-4-(5-溴噻唑-2-羰基)环己烷甲酸乙酯(150 mg，0.433 mmol)、氰基硼氢化钠(63 mg，1.00 mmol)、乙酸铵(83 mg，1.08 mmol)、THF(0.6 mL)和甲醇(1.8 mL)在密封的管瓶中混合，并加热到80℃的温度，保持16小时。将该混合物冷却至23℃，随后转入含有EtOAc的分液漏斗中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗品反式-4-(氨基(5-溴代噻唑-2-基)甲基)环己烷甲酸乙酯，其不用纯化就在随后的合成转化中直接使用。MS ESI C13H20BrN2O2S[M + H]+的计算值： 347, 349, 实测值：347, 349。
步骤 2 ∶ 将步骤1的粗品混合物溶于甲醇(3 mL)中，并将氢氧化钠(1.0M，在水中，0.950 mL，0.950 mmol)加入到所得到的溶液中。然后，将该反应混合物加热到50℃的温度，保持30分钟。随后冷却该反应，用TFA(0.1 mL)酸化，浓缩，得到外消旋的反式-4-[氨基(5-溴-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸，其不用纯化就在随后的合成转化中使用。MS ESI C11H15BrN2O2S[M + H]+的计算值： 319, 321, 实测值：319, 321。
中间体32∶ 反式-4-[(1S或1R)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基乙基]环己烷甲酸丁酯
Figure DEST_PATH_IMAGE051
在0℃，将反式-4-[(1S或1R)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯(实施例19，步骤3，Rt=7.86 min)(50 mg，0.128 mmol)的DMF(1 mL)无水溶液用氢化钠(7 mg，0.179 mmol，60%，在矿物油中)处理，然后在室温下搅拌10分钟。将碘甲烷(9μl，0.141 mmol)逐滴加入到该反应混合物中。1小时之后，在0℃加入额外的NaH(4.5 mg，0.128 mmol，60%，在矿物油中)，而后加入碘甲烷(9μl，0.141 mmol)。将得到的混合物在搅拌下、在室温下放置20分钟，用1N盐酸淬灭，并吸收在乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0%至15%，EtOAc/己烷)，得到反式-4-[(1S或1R)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基乙基]环己烷甲酸丁酯油。MS ESI C17H26BrNO3S[M + H]+的计算值： 404, 406, 实测值：404, 406。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.57(s, 1H), 4.12(t, J=7.1, 2H), 3.21(s, 3H), 2.21-2.13(m, 1H), 2.07-2.00(m, 1H), 1.99-1.92(m, 2H), 1.75-1.66(m, 1H), 1.61-1.50(m, 3H), 1.51(s, 3H), 1.46-1.30(m, 4H), 1.21-1.12(m, 1H), 1.03-0.93(m, 1H), 0.91(t, J=7.1, 3H)。
中间体33∶ 反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1,2-二羟基乙基]环己烷甲酸乙酯
将反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙烯基]环己烷甲酸乙酯(40 mg，0.12 mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(31 mg，0.27 mmol)、THF(0.8 mL)、水(0.4 mL)和四氧化锇(0.22 mL，0.028 mmol)混合，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。然后用饱和硫代硫酸钠稀释该混合物，并用EtOAc提取。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶纯化残余物(EtOAc/己烷=1/1)，得到外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1,2-二羟基乙基]环己烷甲酸乙酯。MS ESI C14H20BrNO4S[M + H]+的计算值： 378, 380, 实测值：378, 380。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.55(s, 1H), 4.15(dd, J=5.7, 11.1, 1H), 4.07(q, J=7.1, 2H), 3.74(dd, J=7.0, 11.1, 1H), 2.61(t, J=6.4, 1H), 2.20-2.10(m, 1H), 2.05-1.84(m, 3H), 1.85-1.70(m, 1H), 1.60(d, J=12.8, 1H), 1.46-1.13(m, 5H), 1.13-1.05(m, 1H)。
中间体34∶ 反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]环己烷甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE053
向反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]环己烷甲酸乙酯(608 mg，1.756 mmol)的THF(15 mL)溶液中加入三氟甲基三甲基甲硅烷(0.520 mL，3.51 mmol)。然后，将四丁基氟化铵(7.0 mL，7.00 mmol)慢慢地加入到该混合物中。1小时之后，将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶纯化残余物(0-20%，EtOAc/己烷)，得到外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2,2,2-三氟-1-羟乙基]环己烷甲酸乙酯。MS ESI C14H17BrF3NO3S[M + H]+的计算值： 416, 418, 实测值：416, 418。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.68(s, 1H), 4.11(q, J=7.1, 2H), 2.47-2.32(m, 1H), 2.28-1.92(m, 4H), 1.55-1.16(m, 5H), 0.90(t, J=7.3, 3H)。
中间体35∶ 反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二羟基丁基]环己烷甲酸乙酯
Figure 45502DEST_PATH_IMAGE054
步骤 1 ∶ 将甲基三苯基溴化鏻(2.58 g，7.22 mmol)、叔丁醇钾(0.8248 g，7.35 mmol)和甲苯(24 mL)混合，并回流加热1小时。然后，将该混合物冷却至-10℃，并逐滴加入反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]环己烷-甲酸乙酯(1.022 g，2.95 mmol)(在2 mL甲苯中)。将该混合物在2℃至3℃之间搅拌1.5小时。用饱和氯化铵水溶液稀释该反应，用EtOAc提取(2x)，并将合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶纯化残余物(0-8%，EtOAc/己烷)，得到反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)丁-3-烯-1-基]环己烷甲酸乙酯。MS ESI C16H22BrNO2S[M + H]+的计算值： 372, 374, 实测值：372, 374。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.56(s, 1H), 5.65(dd, J=6.9, 10.2, 1H), 5.13-4.79(m, 2H), 4.10(q, J=7.1, 2H), 2.97-2.89(m, 1H), 2.62-2.38(m, 2H), 2.23-1.86(m, 4H), 1.70-1.60(m, 2H), 1.50-1.28(m, 2H), 1.23(t, J=7.0, 3H), 1.12-0.92(m, 2H)。
步骤 2 ∶ 将反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)丁-3-烯-1-基]环己烷甲酸乙酯(40 mg，0.107 mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物(14 mg，0.120 mmol)、THF(0.8 mL)、水(0.4 mL)和四氧化锇(0.2 mL，0.025 mmol) 混合 。将该混合物在室温下搅拌15分钟。用硫代硫酸钠稀释该混合物，并用EtOAc提取。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶纯化残余物(0-100%，EtOAc/己烷)，得到反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二羟基丁基]环己烷甲酸乙酯。MS ESI C16H24BrNO4S[M + H]+的计算值： 406, 408, 实测值：406, 408。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.54(s, 1H), 4.08(q, J=7.1, 2H), 3.70-2.93(m, 3H), 2.60-2.42(m, 1H), 2.25-2.06(m, 1H), 2.06-1.51(m, 7H), 1.51-1.30(m, 2H), 1.22(t, J=7.1, 3H), 1.14-0.92(m, 2H)。
中间体36∶ 反式-和顺式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]-4-羟基环己烷甲酸乙酯
Figure DEST_PATH_IMAGE055
步骤 1 ∶ 在四氯化碳(40 mL)中，将5-溴-2-甲基噻唑(2.00 g，11.23 mmol)与N-溴代琥珀酰亚胺(2.199 g，12.36 mmol)和过氧苯甲酰(0.136 g，0.562 mmol)混合。将该混合物回流搅拌过夜。将该反应冷却至室温，并将该褐色溶液过滤，取出固体，并将滤饼用四氯化碳洗涤一次。将合并的滤液浓缩，得到褐色残余物，用硅胶色谱纯化(0-25%，乙醚/己烷)，得到5-溴-2-(溴甲基)-1,3-噻唑黄色油。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.63(s, 1H), 4.67(s, 2H)。
步骤 2 ∶ 将5-溴-2-(溴甲基)-1,3-噻唑(1.02 g，3.97 mmol)和亚磷酸三乙基酯(1.389 mL，7.94 mmol)在甲苯(8 mL)中混合，并回流搅拌过夜。将该反应冷却至室温，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-5%，甲醇/乙酸乙酯)，得到[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)甲基]膦酸二乙酯黄色油。MS ESI C8H14BrNO3PS[M + H]+的计算值： 314, 316, 实测值：314, 316。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.59(s, 1H), 4.17-4.09(m, 4H), 3.57(d, J=21.2 Hz, 2H), 1.32(t, J=7.1 Hz, 6H)。
步骤 3 ∶ 将氢化钠(60%，在矿物油中，122 mg，3.06 mmol)的THF(10 mL)悬浮液冷却至0℃，并逐滴加入[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)甲基]膦酸二乙酯(769 mg，2.448 mmol)(在THF(2 mL)中)，随后在0℃下搅拌30分钟。然后加入4-氧代环己烷甲酸乙酯(417 mg，2.448 mmol)/THF(2 mL)，并用2小时升温至室温。然后，用饱和氯化铵稀释该反应，并用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0-10%，乙酸乙酯/己烷)，得到4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)亚甲基]环己烷甲酸乙酯黄色油。MS ESI C13H17BrNO2S[M + H]+的计算值： 330, 332, 实测值：330, 332。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ 7.62(s, 1H), 6.34(s, 1H), 4.14(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.41-3.33(m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.47-2.40(m, 1H), 2.31-2.19(m, 2H), 2.12-2.02(m, 2H), 1.80-1.63(m, 2H), 1.26(t, J=7.1 Hz, 3H)。
步骤 4 ∶ 将4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)亚甲基]环己烷甲酸乙酯(415 mg，1.257 mmol)、然后4-甲基吗啉N-氧化物(294 mg，2.51 mmol)吸收在丙酮(8 mL)和水(1 mL)中，并加入四氧化锇(4 wt%，在水中，0.986 mL，0.126 mmol)。将该反应在室温下搅拌3小时，然后用10% Na2S2O3稀释，并用乙酸乙酯提取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。用反相HPLC纯化残余物(35-70%，乙腈/水，含有0.1% TFA)，分离4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]-4-羟基环己烷甲酸乙酯的非对映体。将每个分离的非对映体的合并级分分别合并，浓缩，除去乙腈，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷提取(2x)。对于每个非对映体，独立地将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。
HPLC分离的更快洗脱的峰是中间体36-A∶ 反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]-4-羟基环己烷甲酸乙酯。MS ESI C13H19BrNO4S[M + H]+的计算值： 364, 366, 实测值：364, 366。1H NMR(600MHz, DMSO-d6 )δ 7.73(s, 1H), 4.60(s, 1H), 4.03(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.45(s, 1H), 1.88-1.58(m, 6H), 1.47-1.35(m, 2H), 1.29-1.18(m, 1H), 1.13(t, J=7.1 Hz, 3H)。
HPLC分离的较慢洗脱的峰是中间体36-B∶ 顺式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(羟基)甲基]-4-羟基环己烷甲酸乙酯。MS ESI C13H19BrNO4S[M + H]+的计算值： 364, 366, 实测值：364, 366。1H NMR(600MHz, DMSO-d6 )δ 7.74(s, 1H), 4.43(s, 1H), 4.01(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.20-2.10(m, 1H), 1.75-1.53(m, 6H), 1.48-1.22(m, 3H), 1.14(t, J=7.1 Hz, 3H)。
中间体37∶
(1S,3R)-3-[(1R)-1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环戊烷甲酸甲酯，
(1S,3R)-3-[(1S)-1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环戊烷甲酸甲酯，
(1R,3S)-3-[(1R)-1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环戊烷甲酸甲酯，和
(1R,3S)-3-[(1S)-1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环戊烷甲酸甲酯
Figure 466120DEST_PATH_IMAGE056
将噻唑(501 mg，5.88 mmol)溶于THF(1.2 mL)中，并逐滴加入异丙基氯化镁氯化锂复合物(1.3M溶液，在THF中，5.88 mL，7.64 mmol)，并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。然后加入顺式-3-乙酰基环戊烷甲酸甲酯(1.2 g，7.05 mmol)的THF(2 mL)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌3小时。用饱和NH4Cl和二乙醚稀释该反应混合物。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(12%至100%，Et2O/己烷)，得到顺式-3-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环戊烷甲酸甲酯无色油；MS ESI C12H18NO3S[M + H]+的计算值： 256, 实测值：256。
然后用SFC分离上面产物，得到四个单一对映体纯的标题化合物(柱∶Chiral Technology AD-H 2.1 X 25cm，5μm。移动相∶10%/90%，乙醇/CO2。流速∶70 mL/Min。波长∶220 nm)。
异构体 1(Rt=4.98 min)：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.70(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.23(d, J=3.4 Hz, 1H), 4.17(bs, 1H), 3.69(s, 3H), 2.80-2.76(m, 2H), 1.97-1.93(m, 3H), 1.91-1.66(m, 3H), 1.59(s, 3H)。
异构体 2(Rt=5.55 min)：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.68(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.22(d, J=3.2 Hz, 1H), 4.28(bs, 1H), 3.64(s, 3H), 2.78-2.73(m, 2H), 1.96-1.82(m, 3H), 1.77-1.60(m, 3H), 1.57(s, 3H)。
异构体 3(Rt=7.39 min)：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.70(bs, 1H), 7.23(d, J=2.7 Hz, 1H), 4.28(bs, 1H), 3.68(s, 3H), 2.87-2.80(m, 1H), 2.68-2.63(m, 1H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.96-1.81(m, 3H), 1.63(s, 3H), 1.57-1.42(m, 1H), 1.40-1.36(m, 1H)。
异构体 4(Rt=7.88 min)：1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.68(d, J=3.0 Hz, 1H), 7.22(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.92(bs, 1H), 3.66(s, 3H), 2.83-2.80(m, 1H), 2.67-2.63(m, 1H), 2.08-2.06(m, 1H), 1.94-1.78(m, 3H), 1.62(s, 3H), 1.56-1.52(m, 1H), 1.38-1.36(m, 1H)。
中间体38∶ 1-[反式-4-(羟甲基)环己基]-1-(1,3-噻唑-2-基)乙醇
Figure DEST_PATH_IMAGE057
步骤 1 ∶ 将噻唑(100 mg，1.175 mmol)溶于THF(11 mL)中，并冷却到-78℃温度。加入正丁基锂(2M，在己烷中，0.587 mL，1.175 mmol)，并将该混合物在-78℃搅拌30分钟。然后将反式-4-乙酰基环己烷甲酸丁酯(319 mg，1.410 mmol)的THF(1 mL)溶液加入到该混合物中，并将合并的溶液在-78℃搅拌1小时。用水稀释该反应，加热至23℃，并转入含有EtOAc的分液漏斗中。分离各层，用水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到反式-4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸丁酯。MS ESI C16H26NO3S[M + H]+的计算值： 312, 实测值：312。
步骤 2 ∶ 在氮气氛围中，将反式-4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸丁酯(150 mg，0.482 mmol)放在管瓶中，并加入THF(2 mL)。加入氢化铝锂(3.5M，在THF中，0.270 mL，0.945 mmol)。在23℃搅拌20分钟之后，小心地用甲醇(5 mL)稀释反应(逐滴加入)。将得到的白色悬浮液通过CELITE过滤，并将滤液浓缩，得到1-[反式-4-(羟甲基)环己基]-1-(1,3-噻唑-2-基)乙醇，其不用纯化就在随后的合成转化中使用。MS ESI C12H19NO2S[M + H]+的计算值： 242, 实测值：242。
中间体39∶ 4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1-甲基环己烷甲酸甲酯
Figure 264922DEST_PATH_IMAGE058
步骤 1 ∶ 在-78℃，通过空管针（cannula needle）用15分钟向二异丙基氨基锂溶液(1.8M，在四氢呋喃/庚烷/乙苯中，46.2 mL，83 mmol)中加入4-(甲氧羰基)环己烷甲酸(6.2 g，33.3 mmol)的四氢呋喃(80 mL)溶液。搅拌40分钟之后，用30秒钟将碘甲烷(3.12 mL，49.9 mmol)加入到该褐色反应混合物中。45分钟之后，用四个小时使反应浴升温至室温，然后将该反应混合物冷却至0℃，而后加入盐酸(2.0M，在水中，100 mL)。用己烷(50 mL)稀释该反应混合物，并分离各层。用乙酸乙酯(2x100mL)提取水层。将合并的有机层用盐水(3x50 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到4-(甲氧羰基)-4-甲基环己烷甲酸，其不用进一步纯化就使用。
步骤 2 ∶ 向4-(甲氧羰基)-4-甲基环己烷甲酸(6.67 g，33.3 mmol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入亚硫酰氯(40 mL，80 mmol)，然后加热到38℃，保持17小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩，得到4-(氯代羰基)-1-甲基环己烷甲酸甲酯，其不用进一步纯化就使用。
步骤 3 ∶ 向4-(氯代羰基)-1-甲基环己烷甲酸甲酯(7.282 g，33.3 mmol)和醋酸钯(II)(374 mg，1.665 mmol)的1,4-二噁烷(200 mL)除去氧的溶液中加入二甲锌(2.0M，在甲苯中，16.65 mL，33.3 mmol)。在惰性气氛中，在38℃，将该黑色反应混合物在38℃下加热15小时，而后用水(30 mL)稀释。将得到的悬浮液通过CELITE过滤两次。用硫酸镁干燥滤液，并减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(5-45%，乙酸乙酯/己烷)，得到4-乙酰基-1-甲基环己烷甲酸甲酯。MS ESI C11H18O3[M + H]+的计算值： 199, 实测值：199。
步骤 4 ∶ 向噻唑(0.309 mL，4.36 mmol)的四氢呋喃(5 mL)溶液中加入异丙基氯化镁氯化锂复合物的溶液(1.0M，在四氢呋喃中，3.36 mL，4.36 mmol)。20分钟之后，通过注射器用6分钟将得到的溶液加入到4-乙酰基-1-甲基环己烷甲酸甲酯(864.9 mg，4.36 mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液中。90分钟之后，将饱和氯化铵水溶液(5 mL)加入到该反应混合物中，并将得到的悬浮液在水(5 mL)和乙酸乙酯(30 mL)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用手性色谱纯化残余物(甲醇/超临界CO2)，得到4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1-甲基环己烷甲酸甲酯的四个独立的立体异构体(峰1，峰2，峰3，峰4)。MS ESI C14H21NO3S[M + H]+的计算值： 284, 实测值：284。
中间体40∶ 反式-4-[(1R或1S)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸 (1S,2S)-1-羟基-N-甲基-1-苯基丙-2-铵盐
Figure DEST_PATH_IMAGE059
步骤 1 ∶ 将氢氧化钠(3.0M，在水中，5.98 mL，17.93 mmol)加入到外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯(2.0 g，5.12 mmol)的甲醇(6 mL)溶液中，并加热到70℃，保持3小时。然后，将该反应冷却至室温，并用盐酸(3.0M，在水中)酸化。加入水(10 mL)，并将该混合物搅拌过夜，此时出现结晶。过滤该反应，并用水洗涤滤饼，然后在氮气袋条件下干燥，得到外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸白色固体。MS ESI C12H17BrNO3S[M + H]+的计算值： 334, 336, 实测值：334, 336。1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ 11.92(s, 1H), 7.69(s, 1H), 5.91(s, 1H), 2.03-1.93(m, 1H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.85-1.77(m, 2H), 1.62-1.51(m, 1H), 1.48-1.35(m, 4H), 1.25-1.08(m, 3H), 1.04-0.88(m, 1H)。
步骤 2 ∶ 将(1R,2R)-2-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇(0.25 g，1.50 mmol)加入到外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸(500 mg，1.50 mmol)的溶液中，并将得到的溶液在室温下搅拌过夜，此时出现结晶。过滤收集得到的固体，并用1∶1的EtOAc∶己烷洗涤。将得到的母液真空浓缩，然后加入异丙醇(3.5 mL)和(1S,2S)-2-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇。搅拌该反应过夜，此时出现结晶。然后加入EtOAc(3 mL)，20分钟之后，过滤收集固体，并用EtOAc洗涤滤饼，然后在氮气袋条件下干燥，得到反式-4-[(1R或1S)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸 (1S,2S)-1-羟基-N-甲基-1-苯基丙-2-铵盐白色固体。MS ESI C12H17BrNO3S[M + H]+的计算值： 334, 336, 实测值：334, 336。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.73(s, 1H), 7.30-7.27(m, 4H), 7.25-7.19(m, 1H), 5.95(s, 1H), 4.20(d, J=7.7, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.03-1.92(m, 1H), 1.92-1.86(m, 1H), 1.86-1.78(m, 2H), 1.63-1.52(m, 1H), 1.48-1.37(m, 4H), 1.27-1.08(m, 4H), 1.06-0.89(m, 1H), 0.68(d, J=6.4, 3H)。
实施例1
反式-4-{(1R)-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸
反式-4-{(1S)-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸
Figure 440688DEST_PATH_IMAGE060
步骤 1 ∶ 将含有THF(78 mL)的烧瓶冷却至-78℃。加入LDA(1.8M，在THF/庚烷/乙苯中，21.7 mL，39.1 mmol)，而后加入N-[3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.63 g，7.82 mmol)的THF(25 mL)溶液。将得到的溶液在-78℃下搅拌三十分钟。以一份形式加入反式-4-乙酰基环己烷甲酸丁酯(2.65 g，11.73 mmol)的THF(10 mL)溶液，并在-78℃搅拌该溶液1小时。然后用水稀释该反应，并升温至室温。然后将该混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到外消旋的反式-4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸丁酯。MS ESI C28H34F3N4O3S[M + H]+的计算值： 563, 实测值：563。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.24(s, 1H), 8.83(d, J=4.9, 1H), 7.98-7.91(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.27(d, J=4.9, 1H), 7.14(s, 1H), 5.84(s, 1H), 3.96(t, J=6.5, 2H), 2.31(s, 3H), 2.16-2.06(m, 1H), 1.99-1.79(m, 2H), 1.64(s, 1H), 1.58-1.44(m, 6H), 1.32-1.18(m, 6H), 1.04(d, J=13.1, 1H), 0.85(t, J=7.4, 3H)。rhSyk=+++。
步骤 2 ∶ 向反式-4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸丁酯(600 mg，1.066 mmol)的甲醇(10.7 mL)溶液中加入氢氧化钠(1.0M，在水中，2.13 mL，2.13 mmol)，并将该反应在100℃加热过夜。然后将该反应冷却至室温，用HCl(1.0M，在水中)酸化至大约pH3，然后用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。纯化残余物，同时用超临界流体色谱分离对映体(Chiral OJ柱，35%:75%甲醇/CO2，运行时间5.0分钟)，得到反式-4-{(1R)-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸和反式-4-{(1S)-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸。更快洗脱的对映体的特征数据(Rt=3.22 min)∶MS ESI C24H26F3N4O3S[M + H]+的计算值： 507, 实测值：507。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.24(s, 1H), 8.83(d, J=4.9, 1H), 7.99-7.92(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.27(d, J=4.9, 1H), 7.14(s, 1H), 5.82(s, 1H), 2.31(s, 3H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.95-1.73(m, 2H), 1.72-1.58(m, 1H), 1.58-1.50(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.32-1.11(m, 4H), 1.10-0.94(m, 1H)。rhSyk=+++。较慢洗脱的对映体，Rt=4.04 min。rhSyk=+++。
利用与实施例1所描述方式类似的方式，使用合适的中间体，制备下列化合物。除非另作说明，否则，术语顺式和反式指的是环烷基环周围的立体化学。
Figure DEST_PATH_IMAGE061
Figure 365919DEST_PATH_IMAGE062
Figure DEST_PATH_IMAGE063
实施例2
反式-4-{(R)-环丙基(羟基)[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸
反式-4-{(S)-环丙基(羟基)[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸
Figure 403276DEST_PATH_IMAGE064
步骤 1 ∶ 将(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-胺(29 mg，0.077 mmol)、反式-4-[(R或S)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)(环丙基)羟甲基]环己烷甲酸乙酯(中间体28，更快洗脱的对映体，Rt=7.91 min)(30 mg，0.077 mmol)和PdCl2(dppf)2-CH2Cl2加合物(3 mg，0.05 mmol)吸收在脱气的2-甲基四氢呋喃(1 mL)和碳酸钠(2M，在水中，77μl)中。用氮气吹扫反应烧瓶，并加热到80℃，保持16小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0%至50%，EtOAc/己烷)，得到30 mg(69%)反式-4-{(S或R)-环丙基(羟基)[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸乙酯无色油。MS ESI C28H31F3N4O3S[M + H]+的计算值： 561, 实测值：561。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.25(s, 1H), 8.83(d, J=4.8, 1H), 8.03-7.88(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.28(d, J=4.7, 1H), 7.14(s, 1H), 5.21(s, 1H), 4.00(q, J=7.1, 2H), 2.30(s, 3H), 2.16-1.99(m, 2H), 1.95-1.80(m, 3H), 1.62-1.47(m, 1H), 1.44-1.07(m, 10H), 0.47-0.33(m, 2H)。
步骤 2 ∶ 向步骤1的反式-4-{(S或R)-环丙基(羟基)[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸酯(30 mg，0.054 mmol)(在1∶1∶1的THF∶甲醇∶水(1.5 mL)的混合物中)的溶液中加入氢氧化钠(1M，0.214 mL)，并在室温下放置16小时。用盐酸(1M，在水中)淬灭该反应混合物，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用反相制备HPLC纯化残余物(C-18，用50%至100%的水/乙腈(含有0.1%三氟乙酸)洗脱)，得到反式-4-{(R或S)-环丙基(羟基)[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸浅黄色固体。MS ESI C26H27F3N4O3S[M + H]+的计算值： 533, 实测值：533。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 11.97(s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.83(d, J=5.0, 1H), 7.96(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.28(d, J=5.0, 1H), 7.13(s, 1H), 5.18(s, 1H), 2.31(s, 3H), 2.08-1.97(m, 2H), 1.96-1.83(m, 3H), 1.57-1.51(m, 1H), 1.40-1.05(m, 6H), 0.45-0.32(m, 2H), 0.22-0.14(m, 1H)。rhSyk=+++。按照该反应顺序，使用步骤1的中间体28(较慢洗脱的对映体，Rt=10.78 min)，制备反式-4-{(R或S)-环丙基(羟基)[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸。rhSyk=+++。
使用实施例2中所示的途径，使用合适的中间体，制备下列化合物。除非另作说明，否则，术语顺式和反式指的是环烷基环周围的立体化学。
Figure DEST_PATH_IMAGE065
Figure 527090DEST_PATH_IMAGE066
Figure DEST_PATH_IMAGE067
Figure 811441DEST_PATH_IMAGE068
Figure DEST_PATH_IMAGE069
Figure 535552DEST_PATH_IMAGE070
Figure DEST_PATH_IMAGE071
Figure 625868DEST_PATH_IMAGE072
Figure 807451DEST_PATH_IMAGE074
Figure 810173DEST_PATH_IMAGE076
Figure DEST_PATH_IMAGE077
Figure 772313DEST_PATH_IMAGE078
实施例 R1 R5 R6 rhSyk活性 [M+H]+观测值 形式
2-110* CF3 OCH3 CH3 +++ 521 TFA盐
2-111** CF3 H CH2OH +++ 507 TFA盐
2-112** CF3 NH2 H +++ 492 TFA盐
2-113** CH3 H CH2CH(OH)CH2OH +++ 497 游离碱
* 单一对映体
** 外消旋。
实施例3
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-1-甲基环己烷甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE079
步骤 1 ∶ 将N-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(41 mg，0.123 mmol)、Cataxium A(8.9 mg，0.025 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.7 mg，0.0062 mmol)、特戊酸(0.006 mL，0.049 mmol)和4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]-1-甲基环己烷甲酸甲酯(峰3)(51.2 mg，0.370 mmol)在二甲基乙酰胺(0.55 mL)中、在125℃下加热24小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并用二乙醚(10 mL)、乙酸乙酯(20 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10 mL)稀释。分离各层，并将有机层用水(3x10 mL)和盐水(10 mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(20-50%，乙酸乙酯/己烷)，提供4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-1-甲基环己烷甲酸甲酯。MS ESI C26H30F3N4O3S[M + H]+的计算值： 535, 实测值：535。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.66(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.91(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.06(d, J=4.9 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.06(s, 1H), 2.40(s, 3H), 1.83-1.66(m, 6H), 1.65(s, 3H), 1.50-1.42(m, 2H), 1.39-1.33(m, 1 H), 1.17(s, 3H)。
步骤 2 ∶ 向4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-1-甲基环己烷甲酸甲酯(37.8 mg，0.071 mmol)的四氢呋喃(0.6 mL)和甲醇(1.2 mL)溶液中加入氢氧化钠(1.0M，在水中，0.283 mL，0.283 mmol)。在微波炉中，将该反应混合物照射至160℃，保持5分钟。冷却至室温后，加入盐酸(2.0M，在水中，0.145 mL，0.290 mmol)。将该混合物在10% IPA:CHCl3和盐水之间分配，然后分离各层。用10% IPA:CHCl3提取水层，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-1-甲基环己烷甲酸。MS ESI C25H27F3N4O3S[M + H]+的计算值： 521, 实测值：521。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 11.99(s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.83(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.95(s, 2H), 7.45(s, 1H), 7.27(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 5.83(s, 1H), 2.31(s, 3H), 1.70-1.38(m, 6H), 1.48(s, 3H), 1.36-1.28(m, 1H), 1.26-1.16(m, 2H), 1.02(s, 3H)。rhSyk (异构体3)=+++。
使用实施例3中所示的途径，使用合适的中间体，制备下列化合物。除非另作说明，否则，术语顺式和反式指的是环烷基环周围的立体化学。
Figure DEST_PATH_IMAGE081
实施例4
反式-4-{1-氟-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸
Figure 954606DEST_PATH_IMAGE082
步骤 1 ∶ 向反式-4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸丁酯(200 mg，0.355 mmol)的二氯甲烷(1.8 mL)和催化数量的乙醇(1.0μl，0.018 mmol)溶液中逐滴加入deoxofluor(0.33 mL，1.78 mmol)。将该反应搅拌20分钟，然后小心地用水和乙酸乙酯稀释该反应。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到反式-4-{1-氟-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸丁酯。MS ESI C28H33F4N4O2S[M + H]+的计算值： 565, 实测值：565。
步骤 2 ∶ 向反式-4-{1-氟-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸丁酯(80 mg，0.14 mmol)的甲醇(1.5 mL)溶液中加入氢氧化钠(1.0M，在水中，0.28 mL，0.28 mmol)，并将该反应加热至60℃过夜。然后，将该反应冷却至室温，用HCl(1.0M，在水中)酸化至大约pH3，并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到外消旋的反式-4-{1-氟-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸。MS ESI C24H25F4N4O2S[M + H]+的计算值： 509, 实测值：509。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.01(s, 1H), 10.28(s, 1H), 8.84(d, J=4.8, 1H), 8.07(d, J=3.3, 1H), 8.02(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.29(d, J=4.9, 1H), 7.19(s, 1H), 2.32(s, 3H), 2.16-2.01(m, 1H), 2.00-1.87(m, 4H), 1.85(s, 1H), 1.67(s, 3H), 1.35-1.19(m, 4H)。
使用实施例4中所示的途径，使用合适的中间体，制备下列化合物。除非另作说明，否则，术语顺式和反式指的是环烷基环周围的立体化学。
Figure DEST_PATH_IMAGE083
实施例 R rhSyk活性 [M+H]+观测值 形式
4-1 CH3(反式异构体，对映体1) +++ 509 游离碱
4-2 H(顺反异构体的混合物) +++ 495 TFA盐
4-3 H (反式异构体，对映体1) +++ 495 TFA盐
4-4 H (反式异构体，对映体2) +++ 495 TFA盐
4-5 H (顺式异构体，对映体1) +++ 495 TFA盐
4-6 H (顺式异构体，对映体2) +++ 495 TFA盐
实施例5
反式-4-羟基-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸
顺式-4-羟基-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸
Figure 377497DEST_PATH_IMAGE084
步骤 1 ∶ 在-78℃，向2-甲基噻唑(1.0 g，10.1 mmol)的THF(101 mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，6.05 mL，15.1 mmol)，并将该溶液在-78℃搅拌30分钟。以一份形式加入4-氧代环己烷甲酸叔丁基酯(2.4 g，12.1 mmol)的THF(5 mL)溶液，并将该反应在-78℃下保持一小时。然后用水稀释该反应，并升温至室温。然后进一步用水和乙酸乙酯稀释该混合物，分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到反式-4-羟基-4-(1,3-噻唑-2-基甲基)环己烷甲酸叔丁基酯和顺式-4-羟基-4-(1,3-噻唑-2-基甲基)环己烷甲酸叔丁基酯。顺式异构体的特征∶MS ESI C15H24N2O3S[M + H]+的计算值： 298, 实测值：298。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.67(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.54(d, J=3.3 Hz, 1H), 4.52(s, 1H), 3.01(s, 2H), 2.10-1.99(m, 1H), 1.69-1.44(m, 7H), 1.42-1.26(m, 10H)。反式异构体的特征∶MS ESI C15H23N2O3S[M + H]+的计算值： 298, 实测值：298。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.66(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.54(d, J=3.3 Hz, 1H), 4.70(s, 1H), 3.07(s, 2H), 2.30-2.14(m, 1H), 1.83-1.65(m, 2H), 1.63-1.43(m, 5H), 1.43-1.26(m, 10H)。
步骤 2 ∶ 向反式-4-羟基-4-(1,3-噻唑-2-基甲基)环己烷甲酸叔丁基酯(192 mg，0.646 mmol)的DMF(6.5 mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(149 mg，0.839 mmol)，并将该反应在室温下搅拌一小时。此时，加入更多的N-溴代琥珀酰亚胺(149 mg，0.839 mmol)，并将该反应搅拌3小时。然后将该反应用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-羟基环己烷甲酸叔丁基酯。MS ESI C15H23BrNO3S[M + H]+的计算值： 376, 378, 实测值：376, 378。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ 7.59(s, 1H), 3.12(s, 2H), 2.40-2.23(m, 1H), 1.96-1.84(m, 2H), 1.71-1.59(m, 3H), 1.58-1.45(m, 3H), 1.42(s, 9H)。
步骤 3 ∶ 向含有4-甲基-N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]嘧啶-2-胺(145 mg，0.446 mmol)、反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)甲基]-4-羟基环己烷甲酸叔丁基酯(168 mg，0.446 mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(16 mg，0.022 mmol)的烧瓶中加入脱气的2-甲基四氢呋喃和碳酸钠(2M，在水中，0.45 mL，0.90 mmol)。然后将该混合物排气，并用氩气吹扫5次。然后将该反应在80℃加热过夜。然后将该反应冷却至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到反式-4-羟基-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸叔丁基酯。MS ESI C27H35N4O3S[M + H]+的计算值： 495, 实测值：495。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.57(s, 1H), 8.34(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.78(s, 1H), 3.07(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.74(s, 2H), 1.56(s, 5H), 1.43-1.32(m, 10H)。rhSyk=++。按照类似于上面的方式，制备顺式-4-羟基-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸叔丁基酯。MS ESI C27H35N4O3S[M + H]+的计算值：495, 实测值：495。rhSyk=++。
步骤 4 ∶ 向反式-4-羟基-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸叔丁基酯(103 mg，0.208 mmol)的甲醇(1.0 mL)溶液中加入氢氧化钠(1.0M，在水中，1.0 mL，1.0 mmol)，并将该反应加热至80℃过夜。然后将该反应冷却，用HCl(1.0M，在水中)酸化至大约pH3，然后用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。观察到产物的差向异构混合物。用超临界流体色谱分离异构体(手性OJ柱，4:6甲醇/CO2，运行时间4.5分钟)，得到反式-4-羟基-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸(Rt=2.53 min)和顺式-4-羟基-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸(Rt=3.43 min)。反式异构体的特征数据∶MS ESI C23H27N4O3S[M + H]+的计算值： 439, 实测值：439。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.57(s, 1H), 8.34(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.78(s, 1H), 3.08(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.28-2.21(m, 1H), 1.89-1.70(m, 2H), 1.67-1.48(m, 4H), 1.46-1.30(m, 2H)。rhSyk=+++。
顺式异构体的特征数据∶MS ESI C23H27N4O3S[M + H]+的计算值： 439, 实测值：439。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.57(s, 1H), 8.34(d, J=5.0, 1H), 7.96(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.74(d, J=5.0, 1H), 4.59(s, 1H), 3.01(s, 2H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.10(s, 1H), 1.75-1.45(m, 6H), 1.43-1.23(m, 2H)。rhSyk=+++。
实施例6
2-{[3-(2-{(1R)-1-羟基-1-[反式-4-(2H-四唑-5-基)环己基]乙基}-1,3-噻唑-5-基)-5-甲基苯基]氨基}-4-(三氟甲基)嘧啶-1-鎓三氟乙酸盐
2-{[3-(2-{(1S)-1-羟基-1-[反式-4-(2H-四唑-5-基)环己基]乙基}-1,3-噻唑-5-基)-5-甲基苯基]氨基}-4-(三氟甲基)嘧啶-1-鎓三氟乙酸盐
向反式-4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己腈(214 mg，0.439 mmol)的DMF(4.4 mL)溶液中加入溴化锌(99 mg，0.439 mmol)和叠氮化钠(29 mg，0.439 mmol)，并将该反应加热至130℃过夜。然后将该反应冷却至室温，并用少量的水稀释。加入DMSO(2 mL)，并将该溶液用反相HPLC纯化，得到外消旋的2-{[3-(2-{1-羟基-1-[反式-4-(2H-四唑-5-基)环己基]乙基}-1,3-噻唑-5-基)-5-甲基苯基]氨基}-4-(三氟甲基)嘧啶-1-鎓三氟乙酸盐。用超临界流体色谱分离对映体(手性OJ柱，2:8甲醇/CO2，运行时间12分钟)，得到2-{[3-(2-{(1R)-1-羟基-1-[反式-4-(2H-四唑-5-基)环己基]乙基}-1,3-噻唑-5-基)-5-甲基苯基]氨基}-4-(三氟甲基)嘧啶-1-鎓三氟乙酸盐和2-{[3-(2-{(1S)-1-羟基-1-[反式-4-(2H-四唑-5-基)环己基]乙基}-1,3-噻唑-5-基)-5-甲基苯基]氨基}-4-(三氟甲基)嘧啶-1-鎓三氟乙酸盐。更快洗脱的对映体的特征(Rt=6.38 min)∶MS ESI C24H27F3N8OS[M + H]+的计算值： 531, 实测值：531。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.25(s, 1H), 8.83(d, J=4.9, 1H), 7.99-7.94(m, 2H), 7.46(s, 1H), 7.27(d, J=4.9, 1H), 7.15(s, 1H), 5.90(s, 1H), 2.90-2.71(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.13-1.88(m, 3H), 1.83-1.67(m, 1H), 1.67-1.56(m, 1H), 1.51(s, 3H), 1.47-1.31(m, 3H), 1.29-1.09(m, 1H)。rhSyk=+++。rhSyk(较慢洗脱的对映体，Rt=8.71 min)=+++。
使用实施例6中所示的途径，使用合适的中间体，制备下列化合物∶
Figure 764616DEST_PATH_IMAGE086
实施例 R1 rhSyk活性 [M+H]+观测值 形式
6-1 CF3 (外消旋混合物) +++ 531 TFA盐
6-2 CH3 (外消旋混合物) +++ 477 TFA盐
6-3 CH3 (对映体1) +++ 477 TFA盐
6-4 CH3 (对映体2) +++ 477 TFA盐
实施例7
顺式-4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己甲酰胺
反式-4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己甲酰胺
步骤 1 ∶ 将含有THF(5 mL)的烧瓶冷却至-78℃。加入LDA(1.8M，在THF/庚烷/乙苯中，3.3 mL，5.95 mmol)，而后以一份形式加入N-[3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(0.50 g，1.49 mmol)的THF(5 mL)溶液，并将得到的溶液在-78℃下搅拌三十分钟。然后加入一份4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(336 mg，1.93 mmol)的THF(5 mL)溶液，并将得到的溶液在-78℃搅拌1小时。然后用水稀释该反应，并升温至室温。然后将该混合物进一步用水和乙酸乙酯稀释。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸甲酯的4个异构体的混合物。MS ESI C24H25F3N4O3S[M + H]+的计算值： 507, 实测值：507。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.24(s, 1H), 8.82(d, J=5.1, 1H), 7.96(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.27(d, J=4.9, 1H), 7.15(s, 1H), 6.20(d, J=5.0, 1H), 3.55(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.99(m, 1H), 1.88(m, 2H), 1.66(s, 3H), 1.45(m, 1H), 1.37-1.15(m, 3H)。
步骤 2 ∶ 向4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2基]甲基}环己烷甲酸甲酯的甲醇(1.96 mL)溶液中加入1N NaOH(0.79 mL，0.79 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。加入THF(1.96 mL)，并将该混合物在60℃下搅拌6小时，然后冷却至室温，加入HCl(1M，在水中)，直到pH=3为止。将该混合物用3∶1的CHCl3∶异丙醇稀释，分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用柱色谱纯化残余物，得到4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸白色固体。用超临界流体色谱分离顺反异构体(手性OJ柱，1:3甲醇/CO2，运行时间11分钟)。顺式异构体的特征数据(Rt=5.15 min)∶MS ESI C23H24F3N4O3S[M + H]+的计算值： 493, 实测值：493。1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.69(d, J=4.8, 1H), 8.00(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.68(d, J=5.1, 1H), 3.34(s, 1H), 2.36(s, 3H), 2.20(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.84(m, 2H), 1.70(m, 1H), 1.50-1.18(m, 3H)。第二个洗脱的对映体：Rt=8.26 min。
步骤 3 ∶ 向顺式-4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己烷甲酸(24 mg，0.049 mmol)、EDC(19 mg，0.097 mmol)、HOBt(13 mg，0.097 mmol)和二异丙基乙基胺(51 ul，0.292 mmol)的DMF(1 mL)溶液中加入氯化铵(7.8 mg，0.15 mmol)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。然后用水稀释该溶液，并用乙酸乙酯提取(3x)。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用柱色谱纯化残余物，得到顺式-4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己甲酰胺白色固体。MS ESI C23H25F3N5O2S[M + H]+的计算值： 492, 实测值：492。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.25(s, 1H), 8.83(d, J=4.9, 1H), 7.96(s, 2H), 7.45(s, 1H), 7.27(d, J=4.9, 1H), 7.16(s, 1H), 7.13(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.14(d, J=4.9, 1H), 4.76-4.56(m, 1H), 3.15(d, J=5.2, 1H), 2.31(s, 3H), 2.24(s, 1H), 1.86(d, J=5.9, 2H), 1.73(s, 1H), 1.67(d, J=8.6, 1H), 1.49-1.31(m, 4H)。rhSyk=+++。
按照与上面类似的方式，制备反式-4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}环己甲酰胺。MS ESI C23H24F3N5O2S[M + H]+的计算值： 492, 实测值：492。rhSyk=+++。
实施例8
反式-4-[(1R或1S)-1-(5-{2-溴-3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸
Figure 947467DEST_PATH_IMAGE088
将N-溴代琥珀酰亚胺(21.9 mg，0.123 mmol)加入到反式-4-[(1R或1S)-1-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸(50 mg，0.110 mmol)和DMF(1.2 mL)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后，加入饱和硫代硫酸钠溶液和10% IPA/CHCl3。用水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用反相HPLC纯化残余物。收集产物级分，并碱化至pH8，然后用EtOAc提取。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到反式-4-[(1R或1S)-1-(5-{2-溴-3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸。MS ESI C24H27BrN4O3S[M + H]+的计算值： 531, 实测值：531。1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ 11.94(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.33(d, J=5.0, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.73(s, 1H), 6.75(d, J=5.0, 1H), 2.35(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.80-1.95(m, 3H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.50-1.52(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.11-1.28(m, 3H), 0.95-1.08(m, 1H)。rhSyk活性=+++。
使用实施例8中所示的途径，使用合适的中间体，制备下列实施例∶
Figure DEST_PATH_IMAGE089
实施例9
反式-4-{2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸
步骤 1 ∶ 将甲基(三苯基)溴化鏻(774 mg，2.166 mmol)悬浮在二乙醚(5 mL)中，并在0℃逐滴加入叔丁醇钾(1.78M，在THF中，1.3 mL，2.314 mmol)，在相同温度下搅拌该悬浮液30分钟。在0℃，逐滴加入反式-4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)羰基]环己烷甲酸乙酯(500 mg，1.444 mmol)的二乙醚(1 mL)溶液，并将该混合物从0℃至5℃搅拌1小时20分钟。用饱和氯化铵稀释该混合物，并用EtOAc提取。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(0%至8%，EtOAc/己烷)，得到反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙烯基]环己烷甲酸乙酯浅黄色油。MS ESI C14H18BrNO2S[M + H]+的计算值： 344, 346, 实测值：344, 346。
步骤 2 ∶ 在0℃，将mCPBA(130 mg，0.582 mmol)加入到反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙烯基]环己烷甲酸乙酯(182 mg，0.529 mmol)的DCM(3 mL)溶液中。然后，将该混合物在室温下搅拌17小时，用二氯甲烷稀释，并用氢氧化钠(2M，在水中)洗涤。用DCM提取水层，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，真空浓缩。用硅胶纯化残余物(0-15%，EtOAc/己烷)，得到反式-4-[2-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧杂环丙烷-2-基]环己烷甲酸乙酯。MS ESI C14H18BrNO3S[M + H]+的计算值： 360, 实测值：360。
步骤 3 ∶ 向管瓶中加入反式-4-[2-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氧杂环丙烷-2-基]环己烷甲酸乙酯(101 mg，0.28 mmol)和四正丁基二氢三氟化铵(422 mg，1.34 mmol)。在120℃下，将该混合物加热3小时45分钟。将该混合物用水稀释，并用EtOAc提取。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-氟-1-羟乙基]环己烷-甲酸乙酯，其不用进一步纯化就使用。MS ESI C14H19BrFNO3S[M + H]+的计算值： 380, 382, 实测值：380, 382。
步骤 4 ∶ 将外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-氟-1-羟乙基]环己烷-甲酸乙酯(107 mg，0.281 mmol)、N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(231 mg，0.610 mmol)、X-Phos(56 mg，0.120 mmol)、Pd2(dba)3(52 mg，0.056 mmol)、碳酸铯(429 mg，1.32 mmol)、1,4-二噁烷(3.0 mL)和水(0.3 mL)混合，并将管瓶排气，用氮气吹扫3次，然后加热到100℃，保持2小时。然后过滤该混合物，并用EtOAc稀释。用水、盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用硅胶纯化残余物(0-10%，MeOH/DCM)，得到外消旋的反式-4-{2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸乙酯，其不用进一步纯化就使用。MS ESI C26H28F4N4O3S[M + H]+的计算值： 553, 实测值：553。
步骤 5 ∶ 将反式-4-{2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)-嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸乙酯(72 mg，0.130 mmol)溶于HCl(10M，在水中，2 mL，20.0 mmol)中，并加热至回流，保持20分钟。用DMSO稀释该反应，用反相HPLC纯化(乙腈/水，含有0.1% TFA调节剂)，得到外消旋的反式-4-{2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸。MS ESI C24H24F4N4O3S[M + H]+的计算值： 525, 实测值：525。
1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.71(d, J=4.8, 1H), 8.01(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.12(d, J=4.9, 2H), 4.78-4.90(m, 1H), 4.62-4.78(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.90-2.10(m, 4H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.30-1.50(m, 3H), 1.10-1.22(m, 1H)。rhSyk活性=+++。
实施例10
反式-4-{(1S)-2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸
反式-4-{(1R)-2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE091
用手性技术AD-H 2.1 X 25cm 5uM(移动相∶45%/55%乙醇/CO2，流速∶65 mL/Min，波长∶275 nm，运行时间19.5分钟)拆分反式-4-{2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸(34.3 mg)，得到第一个洗脱的对映体(Rt=6.96 min)和第二个洗脱的对映体(Rt=16.40 min)，它们是反式-4-{(1S)-2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸和反式-4-{(1R)-2-氟-1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸。MS ESI C24H24F4N4O3S[M + H]+的计算值： 525, 实测值：525。1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.71(d, J=4.8, 1H), 8.01(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.12(d, J=4.9, 2H), 4.78-4.90(m, 1H), 4.62-4.78(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.10-2.20(m, 1H), 1.90-2.10(m, 4H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.30-1.50(m, 3H), 1.10-1.22(m, 1H)。rhSyk活性=+++。
实施例11
N-(3-{2-[(2,2-二甲基-4-氧代环己基)羰基]-1,3-噻唑-5-基}-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-铵三氟乙酸盐
将N,N-二异丙基胺(13.98 mL，98 mmol)的THF(55 mL)溶液冷却至-78℃。同时，在-78℃，通过注射器将正丁基锂(61.3 mL，1.6M，在己烷中，98 mmol)分批加入到该溶液中，保持内部温度低于-65℃。将该反应混合物加热至-60℃，老化45分钟，然后再冷却回到-78℃。通过导管(使用正压)，用30分钟时间将N-[3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(2.113 g，6.28 mmol)的55 mL THF溶液转移到先前所描述的新制备的LDA溶液中，保持内部温度低于-70℃。将该反应在-78℃下老化35分钟，加热至-50℃，另外老化15分钟。将该混合物冷却至-70℃，通过导管(使用正压)，用45分钟时间将2,2-二甲基-4-氧代环己烷甲酸甲酯(9.04 g，49.1 mmol)的THF(50 mL)溶液转移到含有锂盐的烧瓶中，保持内部温度低于-65℃，然后在-65℃下老化20分钟。除去冷浴，并将该反应升温至室温。将该混合物冷却至0℃，并将该反应用乙醇(1 mL)和水(1 mL)稀释。用EtOAc(1升)稀释该混合物，用饱和氯化铵(洗液的总体积为1.5升)洗涤三次。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，用硅胶柱色谱纯化(0-30%，EtOAc∶己烷)，而后用反相高压液相色谱纯化(乙腈/水，含有0.1% TFA调节剂)，得到外消旋的N-(3-{2-[(2,2-二甲基-4-氧代环己基)羰基]-1,3-噻唑-5-基}-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-铵三氟乙酸盐。MS ESI C24H24F3N4O2S[M + H]+的计算值： 489, 实测值：489。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.65(d, J=5.0, 1H), 8.19(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.11(d, J=5.0, 1H), 4.22(t, J=6.5, 1H), 2.65-2.55(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.43-2.30(m, 2H), 2.19(dd, J=13.8, 6.6, 2H), 1.09(s, 3H), 1.07(s, 3H)。rhSyk活性=++。
实施例12
4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}-3,3-二甲基环己醇
将N-(3-{2-[(2,2-二甲基-4-氧代环己基)羰基]-1,3-噻唑-5-基}-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-铵三氟乙酸盐(100 mg，0.166 mmol)溶于甲醇(1.66 mL)中，并冷却至0℃。将硼氢化钠(18.8 mg，0.498 mmol)加入到该反应中，并将得到的混合物在0℃下老化30分钟。用水淬灭该反应，并用EtOAc提取(3x)。将合并的有机层真空浓缩，通过硅胶柱色谱纯化，提供4-{羟基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}-3,3-二甲基环己醇。MS ESI C24H28F3N4O2S[M + H]+的计算值： 493, 实测值：493。混合物以非对映体的大约4:1混合物形式存在。用观测的每个峰积分来记录1H NMR数据。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.62(d, J=4.9, 1H), 7.77(m, 2H), 7.62(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.04-7.00(m, 2H), 5.07(d, J=7.2, 0.8H), 4.94(d, J=7.2, 0.2H), 3.98-3.91(m, 0.8H), 3.72-3.64(m, 0.2H), 2.34(m, 3H), 1.77-1.20(m, 6H), 1.21(s, 0.6H), 1.16(s, 2.4H), 1.12(s, 2.4H), 0.95(s, 0.6H)。rhSyk活性=+++。
实施例13
反式-和顺式-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸
Figure 617854DEST_PATH_IMAGE094
步骤 1 ∶ 将4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)亚甲基]环己烷甲酸乙酯(223 mg，0.676 mmol)、4-甲基-N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]嘧啶-2-胺(220 mg，0.676 mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(49.5 mg，0.068 mmol)在烧瓶中混合，然后将烧瓶密封，并用氮气吹扫(2x)。加入二噁烷(4 mL)和碳酸钠(2M，在水中，1.015 mL，2.029 mmol)加入，并将该反应再用氮气吹扫(2x)。将该混合物加热至80℃，保持1小时，然后冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc提取(2x)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，减压浓缩。硅胶色谱纯化残余物(5-60%，EtOAc/己烷)，得到4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)亚甲基]环己烷甲酸乙酯黄色泡沫体。MS ESIC25H29N4O2S[M + H]+的计算值： 449, 实测值：449。1H NMR(500MHz, DMSO-d6 )δ 9.59(s, 1H), 8.34(d, J=5.0, 1H), 8.05(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.46(s, 1H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.55-3.47(m, 1H), 3.31(s, 2H), 2.66-2.57(m, 1H), 2.44-2.24(m, 7H), 2.04-1.97(m, 2H), 1.61-1.46(m, 2H), 1.17(t, J=7.1 Hz, 3H)。
步骤 2 ∶ 将4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)亚甲基]环己烷甲酸乙酯(175 mg，0.390 mmol)吸收在乙醇(5 mL)中，并加入钯/炭(10%荷载，104 mg，0.098 mmol)。将该反应用氢气吹扫(3x)，并在室温下、在氢气氛围中(通过球囊)搅拌过夜。然后通过CELITE过滤该混合物，减压浓缩，并将残余物用硅胶快速色谱纯化(0-50%，乙酸乙酯/己烷)，提供4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸乙酯(黄色胶质)的非对映体的3:1混合物。MS ESI C25H31N4O2S[M + H]+的计算值： 451, 实测值：451。1H NMR(500MHz, DMSO-d6 )δ 9.58(s, 1H), 8.34(d, J=5.0, 1H), 7.96(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.88(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.93-1.83(m, 4H), 1.62-1.45(m, 4H), 1.24(d, J=9.5 Hz, 2H), 1.18-1.14(m, 3H)。rhSyk活性=++。
步骤 3 ∶ 在微波管瓶中，将4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸乙酯(147 mg，0.326 mmol)悬浮在甲醇(2.0 mL)中，并加入氢氧化钠(1M，在水中，0.652 mL，0.652 mmol)。通过微波辐射，将该反应加热至110℃。用1M HCl水溶液将该反应酸化至pH=3-4，并用15%异丙醇/氯仿提取(2x)。将合并的有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，得到4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸的非对映体的2.5:1混合物类白色固体。
用手性SFC分离非对映体(Chiral Technology AS，2.1 x 25 cm，10μM，45/75 MeOH/CO2，流速∶70 mL/min，运行时间10.5分钟，WL∶220 nm)。在7.26 min和8.55 min观察到洗脱物。将每个峰的合并的级分分别减压浓缩。
更快洗脱的异构体∶ 顺式-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸。MS ESI C23H27N4O2S[M + H]+的计算值： 423, 实测值：423。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 12.07(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.34(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.88(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.44(s, 1H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.86(s, 3H), 1.60-1.53(m, 2H), 1.49(s, 2H), 1.25(d, J=10.0, 2H)。rhSyk活性=+++。
较慢洗脱的异构体∶ 反式-4-[(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)甲基]环己烷甲酸。MS ESI C23H27N4O2S[M + H]+的计算值： 423, 实测值：423。1H NMR(500MHz, DMSO-d6 )δ 12.07(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.34(d, J=5.0, 1H), 7.96(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.74(d, J=5.0 Hz, 1H), 2.85(d, J=6.9 Hz, 2H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.16-2.05(m, J=12.1 Hz, 1H), 1.87(br s, 2H), 1.77(m, 2H), 1.28(m, 2H), 1.04(d, J=13.7 Hz, 2H)。rhSyk活性=+++。
实施例14
(1,3-顺式，1,4-反式)-3-羟基-2,2-二甲基-4-{[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]羰基}环戊烷甲酸甲酯
Figure DEST_PATH_IMAGE095
步骤 1 ∶ 将顺式-4-羟基-2,2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]环己烷甲酸甲酯(570 mg，1.095 mmol)悬浮在Eaton's试剂(4.14 mL，21.9 mmol)中，并加热到60℃，保持1.5小时。然后，将该反应冷却至室温，慢慢地加入饱和碳酸氢钠水溶液进行稀释，并用EtOAc提取(3x)。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(10%-35%，EtOAc∶己烷)，通过反相高压液相色谱(乙腈/水，含有0.1% TFA调节剂)分离非对映体，得到目标产物的TFA盐。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残余物，并用EtOAc提取(3x)。用Na2SO4干燥合并的有机层，真空浓缩，得到2,2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]环己-3-烯-1-甲酸甲酯。MS ESI C25H25F3N4O2S[M + H]+的计算值： 503, 实测值：503。
步骤 2 ∶ 将步骤1的2,2-二甲基-4-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]环己-3-烯-1-甲酸酯(34 mg，0.068 mmol)溶于丙酮(800μl)和水(100μl)中。将四氧化锇(165μl，0.027 mmol，4%，在水中)和4-甲基吗啉N-氧化物(32 mg，0.271 mmol)顺序加入至该反应中，并将该悬浮液在室温下搅拌40小时。用5% Na2S2O5水溶液稀释该反应，并搅拌15分钟。用EtOAc提取(3x)该混合物，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(20%-75%，EtOAc∶己烷)，得到(1,3-顺式，1,4-反式)-3-羟基-2,2-二甲基-4-{[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]羰基}环戊烷甲酸甲酯。MS ESI C25H26F3N4O4S[M + H]+的计算值： 535, 实测值：535。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ 8.61(d, J=5.0, 1H), 8.16-8.10(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.11(d, J=5.1, 1H), 3.84-3.74(m, 2H), 3.72(s, 3H), 2.62-2.51(m, 2H), 2.45-2.36(m, 4H), 1.21(s, 3H), 0.97(s, 3H)。rhSyk活性=++。
实施例15
反式-4-[(1R或1S)-1-羟基-1-{5-[3-(羟甲基)-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙基]环己烷甲酸
Figure 853663DEST_PATH_IMAGE096
步骤 1 ∶ 向含有3-氨基-5-碘代苯甲酸甲酯(250 mg，0.90 mmol)的烧瓶中加入THF(9.0 mL)。将该溶液冷却至0℃，慢慢地加入氢化铝锂(1.0M，在THF中，1.8 mL，1.8 mmol)，并将该反应升温至室温。一旦反应完成(用TLC检测)，小心地用水稀释该反应，然后用乙酸乙酯稀释。提取有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶快速色谱，得到[3-(氨甲基)-5-碘代苯基]甲醇。MS ESI C7H9INO:[M + H]+的计算值： 250, 实测值：250。
步骤 2 ∶ 向含有步骤1的产物(109 mg，0.44 mmol)的烧瓶中加入2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(92 mg，0.50 mmol)的二噁烷(1.4 mL)溶液。加入甲磺酸(0.02 mL，0.37 mmol)，并将该反应在100℃加热过夜。然后，将该反应冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶快速色谱，得到(3-碘代-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)甲醇。MS ESI C12H10F3IN3O:[M + H]+的计算值： 396, 实测值：396。
步骤 3 ∶ 向含有步骤2的产物(2.79 g，7.06 mmol)(在DMF(71 mL)中)的烧瓶中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.60 g，10.59 mmol)、咪唑(0.96 g，14.12 mmol)和DMAP(86 mg，0.71 mmol)。两个小时之后，用水和乙酸乙酯稀释该反应。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶柱色谱，得到N-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-碘代苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。MS ESI C18H24F3IN3OSi:[M + H]+的计算值： 510, 实测值：510。
步骤 4 ∶ 将脱气的二噁烷(68 mL)加入到含有步骤3的产物(3.46 g，6.79 mmol)、双(频那醇合)二硼(2.59 g，10.19 mmol)、二环己基[2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(324 mg，0.68 mmol)、Pd(OAc)2(76 mg，0.34 mmol)和乙酸钾(1.33 g，13.59 mmol)的烧瓶中。将该溶液排气，然后用氩气吹扫5次，而后加热到85℃过夜。将该溶液冷却，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶快速色谱进行纯化，得到N-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。MS ESI C24H36BF3N3O3Si:[M + H]+的计算值： 510, 实测值：510。
步骤 5 ∶ 将N-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(30.0 mg，0.059 mmol)、反式-4-[(1R或1S)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸-(1S,2S)-2-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇(1:1)(35.3 mg，0.071 mmol)、碳酸钾(24.4 mg，0.177 mmol)和PdCl2(dppf)(8.62 mg，0.012 mmol)放在4 mL管瓶中。将该管瓶排气，并用氮气反填充。加入1,4-二噁烷(1 mL)和水(0.2 mL)，并将该反应混合物加热至80℃，保持2小时。加入TFA(0.5 mL)，气体逸出停止之后，使该反应混合物通过微量过滤器，用反相制备HPLC直接纯化滤液[(C-18)，用乙腈/水+ 0.1% TFA洗脱(用0至100% MeCN洗脱)]，得到反式-4-((R或S)-1-羟基-1-(5-(3-(羟甲基)-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)噻唑-2-基)乙基)环己烷甲酸TFA盐黄色固体。MS ESI C24H25F3N4O4S[M + H]+的计算值： 523, 实测值：523。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 8.83(d, J=4.9 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.28(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 4.49(s, 2H), 2.04-1.84(m, 4H), 1.66-1.52(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.26-1.01(m, 4H)。rhSyk=+++。
实施例16
反式-4-{(1R或1S)-[5-(3-环丙基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE097
步骤 1 ∶ 向3,5-二溴苯胺(4.47 g，17.8 mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(2.36 mL，19.6 mmol)的溶液中加入对甲苯磺酸(4.06 g，21.4 mmol)，形成粘稠的悬浮液。将该混合物加热至100℃过夜，在此期间，它变成深红色溶液。将该混合物用EtOAc(200 mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(200 mL)和盐水(200 mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。然后用硅胶色谱纯化残余物(100∶0至85∶15，己烷∶EtOAc)，提供N-(3,5-二溴苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺浅黄色固体。MS ESI C11H7Br2F3N3[M + H]+的计算值： 395, 397, 399, 实测值：395, 397, 399。
步骤 2 ∶ 向步骤1产物(2.0g，5.0 mmol)的DMSO(10.1 mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.4 g，5.5 mmol)、乙酸钾(1.48 g，15.1 mmol)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(123 mg，0.151 mmol)，并将该混合物在微波装置中加热至125℃，保持30分钟。将该混合物用EtOAc(100 mL)稀释，并用1:1的水∶盐水(2 x 100 mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。然后用硅胶色谱纯化残余物(100∶0至70∶30，己烷∶EtOAc)，提供N-[3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺类白色固体。MS ESI C17H19BBr2F3N3O2[M + H]+的计算值： 444, 446, 实测值：444, 446。
步骤 3 ∶ 将乙酸钯(19 mg，0.085 mmol)和丁基二-1-金刚烷基膦(61 mg，0.18 mmol)的THF(12.8 mL)溶液搅拌15分钟。然后加入步骤2产物(755 mg，1.70 mmol)、5-溴-1,3-噻唑(0.760 mL，8.50 mmol)、氟化钾(296 mg，5.10 mmol)和水(4.25 mL)，并将该混合物加热至75℃过夜。冷却至室温后，用EtOAc(100 mL)稀释该混合物，并用盐水(100 mL)洗涤。有亮黄色固体在分液漏斗壁上，不溶解，由此，用THF(100 mL)冲洗。用Na2SO4干燥合并的有机提取物，过滤，真空浓缩。然后用硅胶色谱纯化残余物(100:0至50:50，己烷∶EtOAc)，提供N-[3-溴-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺类白色固体。MS ESI C14H9Br2F3N4S[M + H]+的计算值： 395, 397, 399, 实测值：395, 397, 399。
步骤 4 ∶ 向烧瓶中加入步骤3的产物(523 mg，1.30 mmol)、环丙基硼酸(336 mg，3.91 mmol)、磷酸钾(968 mg，4.56 mmol)、乙酸钯(15 mg，0.07 mmol)和三环己基膦(37 mg，0.13 mmol)。加入脱气甲苯(10 mL)和水(0.5 mL)，并将该溶液排气，而后用氩气吹扫5次。然后将该混合物在微波装置中加热至温度130℃，保持30分钟。将该反应用EtOAc稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。然后用硅胶色谱纯化残余物，得到N-[3-环丙基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。MS ESI C17H14F3N4S[M + H]+的计算值： 363, 实测值：363。
步骤 5 ∶ 将步骤4产物(100 mg，0.276 mmol)的THF(2.8 mL)溶液冷却至-78℃温度。加入LDA(2.0M，在THF/庚烷/乙苯中，550μl，1.100 mmol)，并将该溶液在此温度下搅拌三十分钟。然后将反式-4-乙酰基环己烷甲酸丁酯(94 mg，0.414 mmol)的THF(1 mL)溶液加入到该反应混合物中，并将合并的溶液在-78℃搅拌1.5小时，此时，用MeOH(1 mL)稀释该反应。浓缩该混合物，得到粗品反式-4-((1R或1S)-(5-(3-环丙基-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)噻唑-2-基)-1-羟乙基)环己烷甲酸丁酯，其不用纯化就在步骤6中使用。MS ESI C30H36F3N4O3S[M + H]+的计算值： 589, 实测值：589。
步骤 6 ∶ 向步骤5产物(120 mg，0.204 mmol)的甲醇(2 mL)溶液中加入氢氧化钠(1.0M，在水中，1.0 mL，1.0 mmol)。将该混合物加热至80℃，保持45分钟。然后将该混合物冷却至23℃，并加入TFA(0.1 mL)。然后浓缩该溶液，并再悬浮在DMSO(2 mL)中。将得到的残余物用反相HPLC纯化(乙腈/水，含有0.1% TFA调节剂)，得到反式-4-((1R或1S)-(5-(3-环丙基-5-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)噻唑-2-基)-1-羟乙基)环己烷甲酸的TFA盐。MS ESI C26H27F3N4O3S[M + H]+的计算值： 533, 实测值：533。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.20(s, 1H), 8.82(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.40(s, 1H), 7.27(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 2.08-1.83(m, 5H), 1.67-1.50(m, 2H), 1.47(s, 3H), 1.28-1.15(m, 3H), 1.09-0.96(m, 3H), 0.72-0.69(m, 2H)。rhSyk=+++。
实施例17
反式-4-{(1R或1S)-1-[5-(3-氟-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸
Figure 864345DEST_PATH_IMAGE098
步骤 1 ∶ 向含有3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.3 g，14.00 mmol)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(2.94 g，16.10 mmol)的烧瓶中加入二噁烷(44 mL)和甲磺酸(1.55 g，16.10 mmol)。将该反应混合物在100℃加热过夜。然后，将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到N-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。MS ESI C17H18BF4N3O2[M + H]+的计算值： 384, 实测值：384。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.41(s, 1H), 8.85(d, J=4.9 Hz, 1H), 7.92(dt, J=2.3 Hz, 12.1, 1H), 7.77(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.32(d, J=4.9 Hz, 1H), 6.98(dd, J=2.2 Hz, 8.4, 1H), 1.28(s, 12H)。
步骤 2 ∶ 向2-5 mL微波管瓶中加入N-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(20 mg，0.052 mmol)、反式-4-[(1R或1S)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸-(1S,2S)-2-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇(1:1)(26.1 mg，0.052 mmol)、PdCl2(dppf)(7.64 mg，10.44μmol)、碳酸钾(21.64 mg，0.157 mmol)、二噁烷(870μl)和水(174μl)。将该管瓶密封，通过3个循环的排空和氩气吹扫来加入氩气，然后加热到80℃，保持2小时。将得到的混合物通过CELITE塞过滤，而后用EtOAc洗涤固体。浓缩滤液，得到褐色固体。用高压液相色谱纯化残余物(水/乙腈，含有0.1% TFA调节剂)，而后冷冻干燥，得到反式-4-{(1R或1S)-1-[5-(3-氟-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸的TFA盐浅棕色粉末。MS ESI C22H23F4N4O3S[M + H]+的计算值： 511, 实测值：511。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 11.96(s, 1H), 10.52(s, 1H), 8.89(d, J=4.6 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.65(d, J=11.3 Hz, 1H), 7.36(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.22(d, J=8.6 Hz, 1H), 5.88(s, 1H), 2.09-1.76(m, 4H), 1.69-1.35(m, 5H), 1.34-0.91(m, 4H)。rhSyk=+++。
实施例18
反式-4-((1R或1S)-{5-[3-(二氟甲基)-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1-羟乙基)环己烷甲酸
Figure DEST_PATH_IMAGE099
步骤 1 ∶ 将3-溴-5-硝基苯甲醛(501 mg，2.178 mmol)溶于DCM(1.7 mL)中，并冷却至0℃。逐滴加入Deoxofluor(2ml，10.85 mmol)，并将该反应升温至室温，在室温下搅拌18小时。将得到的溶液倒入饱和碳酸氢钠中，并用二氯甲烷提取。浓缩有机相，用硅胶纯化，得到1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.44(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.97(s, 1H), 6.72(t, J=55.6, 1H)。
步骤 2 ∶ 向1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯(418.4 mg，1.660 mmol)的EtOH(7 mL)溶液中加入水(3.5 mL)、铁(500 mg，8.95 mmol)和氯化铵(46 mg，0.860 mmol)。然后将该混合物加热到95℃，保持6小时，用水稀释，并用EtOAc提取。浓缩有机相，得到残余物，将其用硅胶纯化(己烷/EtOAc=8/2)，得到3-溴-5-(二氟甲基)苯胺。MS ESI C7H6BrF2N[M + H]+的计算值： 222, 224, 实测值：222, 224。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 7.02(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.49(t, J=55.6, 1H), 3.86(s, 2H)。
步骤 3 ∶ 将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(0.297 g，1.626 mmol)的二噁烷(4 mL)溶液加入到3-溴-5-(二氟甲基)苯胺(0.314 g，1.414 mmol)中，而后加入甲磺酸(0.11 mL，1.694 mmol)，并将得到的溶液加热至100℃过夜。将该反应用水稀释，并用EtOAc提取。用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶纯化残余物(EtOAc/己烷=2/8)，得到N-[3-溴-5-(二氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。MS ESI C12H7BrF5N3[M + H]+的计算值： 368, 370, 实测值：368, 370。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 8.65(d, J=4.9, 1H), 8.09(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.27(s, 1H), 7.07(d, J=4.9, 1H), 6.56(t, J=56.2, 1H)。
步骤 4 ∶ 将N-[3-溴-5-(二氟甲基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(443 mg，1.203 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(458 mg，1.805 mmol)、乙酸钾(354 mg，3.61 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(197 mg，0.241 mmol)溶于二噁烷(5 mL)中。将该混合物排气，然后用氮气吹扫5次，而后加热到100℃过夜。过滤该混合物，用EtOAc和水洗涤。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用硅胶纯化残余物(己烷/EtOAc=7/3)，得到N-[3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。MS ESI C18H20BF5N3O2[M + H]+的计算值： 416, 实测值：416。
1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.39(s, 1H), 8.84(d, J=4.9, 1H), 8.20(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.30(d, J=4.9, 1H), 7.04(t, J=55.9, 1H), 1.28(s, 12H)。
步骤 5 ∶ 向管瓶中加入反式-4-[(1R或1S)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸-(1S,2S)-2-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇(1:1)(115 mg，0.231 mmol)、N-[3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(80 mg，0.193 mmol)、PdCl2(dppf)(24.4 mg，0.033 mmol)、1,4-二噁烷(2 mL)和碳酸钠(2M，在水中，0.3 mL，0.600 mmol)。将该混合物排气，然后用氮气吹扫5次，而后加热到80℃，保持2小时。过滤该混合物，用反相HPLC纯化(乙腈/水，含有0.1% TFA调节剂)，得到反式-4-((1R或1S)-{5-[3-(二氟甲基)-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基]-1,3-噻唑-2-基}-1-羟乙基)环己烷甲酸的TFA盐。MS ESI C24H24F5N4O3S[M + H]+的计算值： 543, 实测值：543。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.53(s, 1H), 8.88(d, J=4.9, 1H), 8.23(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.34(d, J=4.9, 1H), 7.03(t, J=55.8, 1H), 1.98-2.08(m, 1H), 1.80-1.96(m, 3H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.42-1.58(m, 1H), 1.48(s, 3H), 1.15-1.30(m, 3H), 0.98-1.10(m, 1H)。rhSyk活性=+++。
实施例19
反式-4-{(1R或S)-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸(实施例1，更快洗脱的异构体)
步骤 1 ∶ 在氮气氛围中，向排气和冷却(0℃)的反式-4-(丁氧羰基)环己烷甲酸(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 20, 3023)(18.9 g，83 mmol)的CH2Cl2(150 mL)溶液中加入催化数量的DMF(30μ升)，而后加入草酰氯(7.97 mL，91 mmol)。然后将该反应混合物慢慢地升温至室温，搅拌14小时，此时，将其浓缩，得到黄色油，真空干燥3小时。将主要由反式-4-(氯代羰基)环己烷甲酸丁酯组成的残余物用THF(200 mL)稀释，并在冰浴中冷却。向此溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3.38 g，4.14 mmol，5 mol%)，而后加入二甲基锌(2M，在PhCH3中，29 mL，58 mmol，0.7当量)，加入速率应该使内部温度不超过15℃。然后除去冷却浴，在室温下搅拌2小时之后，将该反应混合物再冷却至0℃，将其小心地用水稀释。最初的放热平息之后，加入足够的1N HCl和EtOAc，此时形成均匀的双相混合物。分离各层，并将有机物第二次用水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用快速色谱纯化，得到反式-4-乙酰基环己烷甲酸丁酯不粘的橙色油。MS ESI C13H23O3[M + H]+的计算值： 227, 实测值：227。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ 4.06(t, J=6.6, 2H), 2.37-2.29(m, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.14(s, 3H), 2.11-2.02(m, 2H), 1.99(d, J=13.8, 2H), 1.66-1.55(m, 2H), 1.51-1.40(m, 2H), 1.39-1.29(m, 4H), 0.93(t, J=7.4, 3H)。
步骤 2 ∶ 在氮气氛围中，向冷却(0℃)的含有iPrMgCl-LiCl(1.3M，在THF中，55.2 mL，71.8 mmol)的烧瓶中加入噻唑(5.10 mL，71.8 mmol)，保持内部温度<10℃。将得到的非均匀混合物加热至室温，将其搅拌10分钟，然后再冷却至-20℃。然后，通过注射器加入反式-4-乙酰基环己烷甲酸丁酯(12.5 g，55.2 mmol)的THF(20 + 5 mL)溶液。然后除去冷却浴，并将该反应混合物慢慢地加热至10℃，在此期间，观察到其几乎完全均匀。40分钟之后，加入饱和NH4Cl水溶液，而后加入EtOAc，并分离各层，用MgSO4干燥有机物，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用快速色谱纯化，得到反式-4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸丁酯浅黄色油。MS ESI C16H26NO3S[M + H]+的计算值： 312, 实测值：312。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.67(d, J=3.3, 1H), 7.51(d, J=3.3, 1H), 5.73(s, 1H), 3.95(t, J=6.5, 2H), 2.16-2.02(m, 1H), 1.93-1.78(m, 3H), 1.69-1.56(m, 1H), 1.54-1.46(m, 2H), 1.44(s, 3H), 1.34-1.14(m, 6H), 0.99(d, J=15.7, 1H), 0.85(t, J=7.4, 3H)。
步骤 3 ∶ 向反式-4-[1-羟基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸丁酯(10.5 g，33.7 mmol)的DMF(84 mL)溶液中加入NBS(6.90 g，38.8 mmol)，并将得到的混合物加热到55℃，保持60分钟。然后，停止加热，加入含有亚硫酸钠(2 g)的水(30 mL)，将该反应混合物脱色，随后将其进一步用水和EtOAc稀释。分离各层，并将有机物第二次用水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用快速色谱纯化，得到外消旋的反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯无色油。然后，用手性超临界流体色谱(手性AD-H柱，40∶60%甲醇∶CO2，运行时间12分钟)分离反式-4-[1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯，得到反式-4-[(1R)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯和反式-4-[(1S)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯(Rt=5.57和7.86 min)两者，大于99% ee。然后，分离的较慢洗脱的对映体(Rt=7.86 min)，用于其余的合成(绝对立体化学未知)。MS ESI C16H25BrNO3S[M + H]+的计算值： 390, 392, 实测值：390, 392。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 7.73(s, 1H), 5.96(s, 1H), 3.96(t, J=6.5, 2H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.87-1.80(m, 1H), 1.64-1.54(m, 1H), 1.54-1.46(m, 2H), 1.42(s, 3H), 1.34-1.13(m, 7H), 1.06-0.92(m, 1H), 0.85(t, J=7.4, 3H)。
步骤 4 ∶ 将2-甲基-THF(70 mL)和Na2CO3水溶液(2M，17.9 mL，35.9 mmol)加入到烧瓶中，并用氮气脱气。向该混合物中加入N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(7.48 g，19.7 mmol)、反式-4-[(1R或1S)-1-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯(Rt=7.86 min，7 g，17.9 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.73 g，0.90 mmol，5 mol%)。将得到的混合物加热至75℃，将其搅拌18小时，然后冷却至室温，用水和EtOAc稀释，通过CELITE垫过滤，用水和EtOAc二者洗涤。分离各层，用EtOAc反萃取水层，然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用快速色谱纯化，得到反式-4-{(1R或S)-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸丁酯粘性的黄色油。MS ESI C28H34FN4O3S[M + H]+的计算值： 563, 实测值：563。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.24(s, 1H), 8.83(d, J=4.9, 1H), 7.98-7.91(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.27(d, J=4.9, 1H), 7.14(s, 1H), 5.84(s, 1H), 3.96(t, J=6.5, 2H), 2.31(s, 3H), 2.18-2.04(m, 1H), 1.99-1.79(m, 2H), 1.64(s, 1H), 1.60-1.50(m, 6H), 1.34-1.15(m, 6H), 1.12-0.95(m, 1H), 0.85(t, J=7.4, 3H)。
步骤 5 ∶ 向反式-4-{(1R或S)-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸丁酯(8.8 g，15.6 mmol)(在MeOH(88 mL 中))中加入NaOH(1.0M，在水中，54.7 mL，54.7 mmol)，并将得到的非均匀混合物加热至70℃。1.5小时之后，将该反应混合物离开加热器，并冷却。一旦达到55℃，逐滴加入HCl(1.0M，在水中，55 mL，55 mmol)，产生结晶。将该非均匀混合物在室温下搅拌3小时，然后过滤，并用水洗涤两次。在氮气袋下，将目标产物干燥14小时，得到反式-4-{(1R或S)-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}环己烷甲酸浅黄色固体。MS ESI C24H26F3N4O3S[M + H]+的计算值： 507, 实测值：507。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 11.81(br s, 1H), 10.24(s, 1H), 8.83(d, J=4.9, 1H), 7.99-7.92(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.27(d, J=4.9, 1H), 7.14(s, 1H), 5.82(s, 1H), 2.31(s, 3H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.95-1.73(m, 2H), 1.72-1.58(m, 1H), 1.58-1.50(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.32-1.11(m, 4H), 1.10-0.94(m, 1H)。rhSyk=+++。
实施例20
反式-4-[(1R或S)-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸(化合物2-52)
Figure DEST_PATH_IMAGE101
步骤 1 ∶ 将2-甲基-THF(150 mL)和Na2CO3水溶液(2M，38.4 mL，77 mmol)加入到烧瓶中，并用氮气脱气。向该混合物中加入4-甲基-N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]嘧啶-2-胺(13.75 g，42.3 mmol)、反式-4-[(1R或S)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯(实施例19，步骤3，Rt=7.86 min)(15 g，38.4 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.57 g，1.92 mmol，5 mol%)。将得到的混合物加热至75℃，搅拌5小时，然后冷却至室温，用水和EtOAc稀释，然后通过CELITE垫过滤，用水和EtOAc洗涤。分离各层，用EtOAc反萃取水层，然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用快速色谱纯化，得到反式-4-[(1R或S)-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸丁酯(84 wt%)粘性的黄色油。C28H37N4O3S[M + H]+ 509, 实测值：509。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 9.57(s, 1H), 8.34(d, J=5.0, 1H), 7.95(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.74(d, J=5.0, 1H), 5.83(s, 1H), 3.96(t, J=6.5, 2H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.18-2.08(m, 1H), 1.96-1.82(m, 4H), 1.71-1.59(m, 1H), 1.58-1.43(m, 5H), 1.35-1.17(m, 6H), 0.85(t, J=7.4, 3H)。
步骤 2 ∶ 向反式-4-[(1R或S)-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸丁酯(21.8 g，84 wt%，35 mmol)的MeOH(212 mL)溶液中加入1N NaOH(122 mL，122 mmol)，并将得到的非均匀混合物加热至70℃。1.5小时之后，停止加热该反应混合物，并冷却至55℃。然后，逐滴加入1N HCl(122 mL，122 mmol)，产生结晶。将该非均匀混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤，并用水洗涤两次。在氮气袋下面，将目标产物干燥14小时，得到反式-4-[(1R或S)-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸白色固体。然后，将该物质吸收在EtOAc(300 mL)中，并将得到的浆液加热到55℃，搅拌1小时。冷却至室温后，过滤该混合物，并将滤饼用己烷洗涤，然后在氮气袋下面干燥18小时，得到反式-4-[(1R或S)-羟基-1-(5-{3-甲基-5-[(4-甲基嘧啶-2-基)氨基]苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙基]环己烷甲酸白色固体。MS ESI C24H29N4O3S[M + H]+的计算值： 453, 实测值：453。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 11.96(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.34(d, J=5.0, 1H), 7.95(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.74(d, J=5.0, 1H), 5.82(s, 1H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.08-1.98(m, 1H), 1.95-1.79(m, 4H), 1.63(s, 1H), 1.52(s, 1H), 1.47(s, 3H), 1.28-1.12(m, J=11.2, 2H), 1.09-0.96(m, 1H)。rhSyk=+++。
实施例21
反式-4-{(1R或S)-[5-(3-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸(化合物2-77)
Figure 803799DEST_PATH_IMAGE102
步骤 1 ∶ 将含有二氟乙酸酐(72.9 mL，586 mmol)和二氯甲烷(488 mL)的三颈烧瓶冷却至-30℃。通过加入漏斗逐滴加入吡啶(52.1 mL，645 mmol)和乙基乙烯基醚(64.8 mL，674 mmol)的混合物，以保持内部温度不大于-20℃。加入结束之后，将该混合物慢慢地升温至环境温度过夜。然后用二氯甲烷(500 mL)以及水(500 mL)一起稀释该反应。干燥二氯甲烷层，过滤，减压浓缩(300 mbar，在30℃)至大约150 mL的体积，而后直接在步骤3中使用。
步骤 2 ∶ 向在EtOH(760 mL)中的3-溴-5-甲基苯胺(170 g，914 mmol)中加入氰胺(50 wt%，在水中，82 mL，1050 mmol)和硝酸(70 %，64.2 mL，1005 mmol)。将该混合物在90℃回流过夜，然后冷却至环境温度。将该反应真空浓缩至大约600 mL，然后加入冷醚(1500 mL)，同时强烈搅拌。将得到的沉淀过滤，用150 mL醚洗涤，得到1-(3-溴-5-甲基苯基)硝酸胍。MS ESI C8H11BrN3[M + H]+的计算值： 228, 230, 实测值：228, 230。1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ 9.56(s, 1H), 7.41(s, 4H), 7.30(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.03(s, 1H), 2.27(s, 3H)。
步骤 3 ∶ 将步骤1的(3E)-4-乙氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(79 g，527 mmol，含有DCM)、1-(3-溴-5-甲基苯基)硝酸胍(123 g，423 mmol)和碳酸钾(117 g，845 mmol)在EtOH(604 mL)中的混合物在85℃下加热1小时，而后慢慢地冷却至环境温度。将冰水(2L)加入到该混合物中，并将其搅拌15分钟。将得到的沉淀过滤，并干燥过夜，得到N-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺。MS ESI C12H11BrF2N3[M + H]+的计算值： 314, 316, 实测值：314, 316。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ 8.58(d, J=4.9, 1H), 7.75(s, 1H), 7.32(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.00(d, J=4.9, 1H), 6.40(t, J=60.0, 1H), 2.30(s, 3H)。
步骤 4 ∶ 将N-(3-溴-5-甲基苯基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(98 g，312 mmol)、双(频那醇合)二硼(91 g，359 mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(12.74 g，15.6 mmol)和乙酸钾(77 g，780 mmol)在二噁烷(520 mL)中的混合物用氮气脱气10分钟，而后加热到85℃，保持22小时。冷却至室温后，加入水和EtOAc。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(750 g，0-50 % EtOAc/Hex)，得到4-(二氟甲基)-N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]嘧啶-2-胺。MS ESI C18H23BF2N3O2[M + H]+的计算值： 362, 实测值：362。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ 8.56(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.38(t, J=55.0, 1H), 2.36(s, 3H), 1.33(s, 12H)。
步骤 5 ∶ 将2-甲基-THF(964 mL)和碳酸钠水溶液(2M，247 mL，494 mmol)加入到烧瓶中，并用氮气脱气。向该混合物中加入4-(二氟甲基)-N-[3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]嘧啶-2-胺(94 g，259 mmol)、反式-4-[(1R或S)-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-1-羟乙基]环己烷甲酸丁酯(实施例19，步骤3，Rt=7.86 min)(96.3 g，247 mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(10.1 g，12.3 mmol，5 mol%)。将得到的混合物加热至75℃，搅拌3小时，然后冷却至室温，用水和EtOAc稀释，然后通过CELITE垫过滤，用水和EtOAc二者洗涤。分离各层，用EtOAc反萃取水层，然后将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品残余物吸附在硅石上，用快速色谱纯化，得到反式-4-{(1R或S)-[5-(3-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸丁酯粘性的黄色油。MS ESI C28H35F2N4O3S[M + H]+的计算值： 545, 实测值：545。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.02(s, 1H), 8.71(d, J=4.9, 1H), 7.94(s, 2H), 7.49(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.07(d, J=4.9, 1H), 6.87(t, J=54.6, 1H), 5.84(s, 1H), 3.96(t, J=6.5, 2H), 2.30(s, 3H), 2.17-2.05(m, 1H), 1.97-1.81(m, 4H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.58-1.44(m, 5H), 1.32-1.19(m, 6H), 0.85(t, J=7.4, 3H)。rhSyk=++。
步骤 6 ∶ 向反式-4-{(1R或S)-[5-(3-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸丁酯(113 g，208 mmol)的MeOH(1493 mL)溶液中加入NaOH(1M，在水中，726 mL，726 mmol)，并将得到的非均匀混合物加热到70℃。1小时之后，停止加热该反应混合物，并冷却。一旦达到55℃，逐滴加入HCl(1M，在水中，726 mL，726 mmol)，产生结晶。将该非均匀混合物在室温下搅拌1小时，然后过滤，并用水洗涤两次。在氮气袋下面，将滤饼干燥14小时，而后吸收在EtOAc(1.8升)中，并将得到的浆液加热至回流，搅拌2小时。冷却至60℃后，用20分钟加入己烷(1.8升)，然后将该反应混合物然后至室温，过滤，并将滤饼用己烷洗涤(2x400 mL)，然后在氮气袋下面干燥18小时，得到反式-4-{(1R或S)-[5-(3-{[4-(二氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}-5-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-1-羟乙基}环己烷甲酸浅黄色固体。MS ESI C24H27F2N4O3S[M + H]+的计算值： 489, 实测值：489。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 11.90(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.71(d, J=4.9, 1H), 7.96-7.90(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.07(d, J=4.9, 1H), 6.87(t, J=54.5, 1H), 5.82(s, 1H), 2.30(s, 3H), 2.01(s, 1H), 1.95-1.81(m, 4H), 1.70-1.58(m, 1H), 1.58-1.51(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.29-1.13(m, 2H), 1.10-0.96(m, 1H)。rhSyk=+++。
实施例22
1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲醇
向1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲酮(实施例1-20)(100 mg，0.20 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入硼氢化钠(22.5 mg，0.60 mmol)。一小时之后，小心地加入水，而后用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶快速色谱(0-100%乙酸乙酯/己烷梯度)，得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲醇。MS ESI C24H26F3N4O3S[M + H]+的计算值： 507, 实测值：507。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ 10.24(s, 1H), 8.83(d, J=4.9, 1H), 7.97-7.94(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.27(d, J=4.9, 1H), 7.15(s, 1H), 6.18(d, J=5.1, 1H), 4.61(t, J=5.1, 1H), 3.80(s, 4H), 2.30(s, 3H), 1.84-1.72(m, 1H), 1.71-1.61(m, 2H), 1.61-1.51(m, 2H), 1.52-1.28(m, 4H)。rhSyk=++。
实施例23
4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-1-甲基环己醇
Figure 829917DEST_PATH_IMAGE104
步骤 1 ∶ 将二异丙基氨基锂(1.8M，在四氢呋喃/庚烷/乙苯中，3.96 mL，7.14 mmol)加入到N-[3-甲基-5-(1,3-噻唑-5-基)苯基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(800 mg，2.38 mmol)在THF(5 mL)中的-78℃的溶液中。在-78℃经过30分钟之后，慢慢地加入N-甲氧基-N-甲基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(1.09 g，4.76 mmol)的THF(8 mL)溶液，并将该反应升温至室温，然后搅拌16小时。将该反应小心地用水稀释，而后用乙酸乙酯和盐水稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用HPLC纯化(乙腈/水，含有0.1% TFA调节剂)，得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]甲酮和4-{[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]羰基}环己酮的混合物，其不用进一步纯化就用于下一步。
步骤 2 ∶ 在0℃，将甲基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，0.2 mL，0.60 mmol)加入到步骤1产物(190 mg，0.42 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中。然后将该反应加热至室温，并搅拌3天。然后将该反应冷却至0℃，并加入更多的甲基溴化镁(3.0M，在二乙醚中，0.2 mL，0.60 mmol)。然后将该反应小心地用水稀释，然后用二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。用HPLC纯化(乙腈/水，含有0.1% TFA作为调节剂)，得到目标级分，将其合并，而后用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到4-{1-羟基-1-[5-(3-甲基-5-{[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙基}-1-甲基环己醇的异构体的混合物。MS ESI C24H28F3N4O3S[M + H]+的计算值： 493, 实测值：493。主要异构体的NMR数据∶ 1H NMR(500MHz, CD3OD)δ 8.71(d, J=4.9, 1H), 8.02(d, J=9.3, 1H), 7.93(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.12(d, J=4.7, 2H), 2.37(s, 3H), 2.03(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.79-1.25(m, 9H)。rhSyk=+++。

Claims (14)

1. 式I的化合物∶
Figure DEST_PATH_IMAGE002
I
或其可药用盐，
其中
A是碳环，或
A-(R7)n(R8)部分代表1,4-二氧杂螺[4.5]癸基；
n是0、1、2或3；
R1是C1-4烷基，C1-4氟烷基，C3-6环烷基或C1-4烷氧基；
R2是H或卤素；
R3是H，卤素，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基或C1-4羟烷基；
R4是H或卤素；
R5是H，OH，C1-4烷氧基，卤素或NH2；
R6是H，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，C3-6环烷基或C1-4羟烷基；或
R5和R6结合在一起是氧代；
R7选自OH和C1-4烷基；
R8选自(CRaRb)nCO2Rc，CONRdRe，四唑基，OH，CH2OH，氧代，CN，NHCO2Rf和NHSO2Rf；条件是，R8和-C(R5)(R6)-不与相同的环碳原子连接；
Ra和Rb各自独立地选自H和甲基；
Rc是H或C1-4烷基，
Rd和Re各自独立地选自H和C1-4烷基；和
Rf是C1-4烷基或苄基。
2. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中环A是碳环。
3. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基。
4. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R5是OH。
5. 权利要求1的化合物或其可药用盐，其中A是碳环，R8选自(CRaRb)nCO2Rc和C(O)NRdRe。
6. 权利要求1的化合物，具有式Ia∶
Figure DEST_PATH_IMAGE004
Ia
或其可药用盐，
其中
A是碳环；
n是0、1或2；
R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R3是C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
R6是H，C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7是C1-4烷基；
R8是CO2Rc或CONRdRe；
Rc是H或C1-4烷基，
Rd和Re各自独立地选自H和C1-4烷基。
7. 权利要求1的化合物，具有式Ib∶
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Ib
或其可药用盐，
其中
n是0、1或2；
R1是C1-4烷基或C1-4氟烷基；
R3是C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；
R6是H，C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
R7是C1-4烷基；
R8是CO2Rc或CONRdRe；
Rc是H或C1-4烷基，
Rd和Re各自独立地选自H和C1-4烷基。
8. 权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R8是CO2Rc。
9. 权利要求7的化合物，具有式Ic∶
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Ic
或其可药用盐，
其中n、R1、R3、R6、R7、R8、Rc、Rd和Re如权利要求7中所述。
10. 含有治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
11. 治疗或预防Syk介导的疾病的方法，该方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
12. 权利要求11的方法，其中所述疾病是哮喘或COPD。
13. 权利要求11的方法，其中所述疾病是类风湿性关节炎。
14. 权利要求11的方法，其中所述疾病是癌症。
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