JP2003506375A - チロシンタンパク質キナーゼｓｙｋのプリン誘導体阻害剤 - Google Patents

チロシンタンパク質キナーゼｓｙｋのプリン誘導体阻害剤

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JP2003506375A JP2001514337A JP2001514337A JP2003506375A JP 2003506375 A JP2003506375 A JP 2003506375A JP 2001514337 A JP2001514337 A JP 2001514337A JP 2001514337 A JP2001514337 A JP 2001514337A JP 2003506375 A JP2003506375 A JP 2003506375A
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Abstract

(57)【要約】 遊離または塩形の式 【化１】 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は明細書で定義の通り〕の化合物、その製造法および特に炎症性および閉塞性気道疾患の処置のための、医薬としてのその使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、有機化合物、その製造法および医薬としてのその使用に関する。
【０００２】 より具体的に、本発明は： (ａ)遊離または塩形の式
【化１１】 〔式中、 Ｘは酸素または硫黄原子または基ＮＲ５、 Ｒ１はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、シクロ
アルキルアルキルまたは所望によりヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたは
アルコキシカルボニルで置換されていてもよいアラルキル基、またはＸがＮＲ５ である場合、Ｒ１は更にヘテロシクリル基または式
【化１２】 の基であり得、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、アル
キル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボ
キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ
(Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２または−Ｃ
ＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４の２個、またはＲ６、Ｒ７お
よびＲ８の２個が、式示されるベンゼン環上で隣接炭素原子に結合している場合
、それらは、それが結合している炭素原子と共に、５から１０環原子を有する炭
素環基または、１個、２個または３個のヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から
選択される５から１０環原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ５は水素またはアルキル、 Ｒ９は水素またはアルキルおよびＲ１０は水素、アルキルまたは−ＣＯＲ１５(
ここで、Ｒ１５はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキ
ルである)、またはＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と共に、
１個、２個または３個のヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される５ま
たは６環原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ１１は水素またはアルキルおよびＲ１２は水素、アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアル
キル、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と共に、１個
、２個または３個のヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される５または
６環原子を有するヘテロ環基を意味し、そして Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはアルキル〕 である化合物；特に医薬として使用するための遊離または薬学的に許容される塩
の形の式Ｉの化合物；および (ｂ)ｓｙｋキナーゼにより介在される状態の処置のための医薬の製造において使
用するための、前記で定義の遊離または薬学的に許容される塩の式Ｉの化合物 に関する。
【０００３】 式Ｉにおいて、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４のＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１ ３ またはＲ１４は、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８における各基と同じであり得、または
異なり得る。
【０００４】 他の態様において、本発明は、２−(ｐ−ｎ−ブチルアニリノ)−６−メトキシ
プリン、２−(ｐ−ｎ−ブチルアニリノ)−６−(メチルチオ)プリン、２,６−ジ(
フェニルアミノ)プリン、２,６−ジ(ｐ−トリルアミノ)プリン、および２−(ｐ
−トリルアミノ)−６−(フェニルアミノ)プリンを除く、前記で定義の遊離また
は酸形の式Ｉの化合物を提供する。
【０００５】 更に別の態様において、本発明は、(ｉ)Ｘが酸素または硫黄、Ｒ１がアルキル
、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２個が水素、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の１個がア
ルキルおよび(ii)ＸがＮＨ、Ｒ１が、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の２個が水素、そし
て残りの１個が水素またはアルキルである式IIの化合物、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ の１個が水素、そして残りの２個が各々水素またはアルキルであるものを除く、
前記で定義の遊離または酸形の式Ｉの化合物を提供する。
【０００６】 更なる態様において、本発明は (ａ)ＸがＮＲ５およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記で定義の通り、
但しＲ１が式IIの基である場合、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立してハロゲン
、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ
アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ
１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２または−ＣＯ
Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４である、またはＲ６、Ｒ７およびＲ８の２個が、式示されるベ
ンゼン環の隣接炭素原子に結合している場合、それらが結合した炭素原子と共に
、５から１０環原子を有する炭素環基、または１個、２個または３個が窒素、酸
素および硫黄から選択される５から１０環員を有するヘテロ環基を意味し、また
は１個または２個のＲ６、Ｒ７およびＲ８が水素である；または
【０００７】 (ｂ)Ｘが酸素または硫黄およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が前記で定義の通り
、但しＲ１がアルキルである場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、
ハロゲン、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ １２ 、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２または−ＣＯＮ(Ｒ１
３)Ｒ１４である、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４の２個が、式示されるベンゼン
環の隣接炭素原子に結合している場合、それらが結合した炭素原子と共に、５か
ら１０環原子を有する炭素環基、または１個、２個または３個が窒素、酸素およ
び硫黄から選択される５から１０環員を有するヘテロ環基を意味するものである
、前記で定義の遊離または酸形の式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】 本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する： “アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキルを意味し、それらは、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、直鎖または分枝鎖ペンチル、直鎖または分枝鎖ヘキシル、
直鎖または分枝鎖ヘプチル、直鎖または分枝鎖ノニルまたは直鎖または分枝鎖デ
シルのようなＣ１からＣ１０−アルキルであり得る。好ましくはアルキルはＣ１ からＣ４−アルキルである。
【０００９】 “アルコキシ”は、直鎖または分枝鎖アルコキシを意味し、例えば、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシまたは直鎖または分枝鎖ペントキシ、ヘキシル
オキシ、ヘプチロキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシまたはデシルオキシのよ
うなＣ１からＣ１０アルコキシを意味する。好ましくはアルコキシはＣ１からＣ ４ −アルコキシである。
【００１０】 “アルケニル”は直鎖または分枝鎖アルケニルを意味し、それは例えば、ビニ
ル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニルまたは直鎖
または分枝鎖ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルまた
はデセニルのようなＣ２からＣ１０−アルケニルであり得る。好ましいアルケニ
ルはＣ２からＣ４−アルケニルである。
【００１１】 “シクロアルキル”は、３から８環炭素原子を有するＣ３からＣ１０−シクロ
アルキルを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロヘプチルであり得、それらは１個
、２個またはそれ以上のＣ１−Ｃ４−アルキル基、特にメチル基で置換され得る
。好ましくは、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである。
【００１２】 “ベンゾシクロアルキル”は、２個の隣接炭素原子でベンゼン環に結合したシ
クロアルキル、例えば、前記義のＣ３からＣ１０−シクロアルキル基を意味する
。好ましくは、ベンゾシクロアルキルはベンゾ−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、
特にベンゾシクロヘキシル(テトラヒドロナフチル)である。
【００１３】 “シクロアルキルアルキル”は、Ｃ３からＣ１０−シクロアルキル基が３個か
ら８個の環炭素原子を有するＣ３からＣ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１０−
アルキルを意味し、例えば、前記のＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル基の一つで置
換された前記のＣ１−Ｃ１０−アルキル基の一つ、特にＣ１−Ｃ４−アルキル基
の一つであり得る。
【００１４】 “アラルキル”は、Ｃ６−Ｃ１０−アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルキルを意味し
、例えば、フェニル、トリル、キシリルまたはナフチルで置換された前記のＣ１ −Ｃ１０−アルキル基の一つ、特にＣ１−Ｃ４−アルキル基の一つであり得る。
好ましくは、アラルキルはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、特にベンジルまた
は２−フェニルエチルであり得る。
【００１５】 “ヘテロシクリル”は、２０個までの炭素原子および１個、２個、３個または
４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含むヘテロ環ラジカル
を意味し、該ラジカルは所望により環炭素または窒素原子に結合したアルキル、
アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアラルキ
ル基を有し、分子の残りに環炭素原子を介して結合し、例えば、ピリル、ピリジ
ル、ピペリジル、フリル、テトラヒドロフリルまたはチエニルのような窒素、酸
素または硫黄原子を伴うラジカル、好ましくは単環ラジカル、またはイミダゾリ
ル、ピリミジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル
、モルホリニルまたはチオモルホリニルのような窒素、酸素および硫黄から選択
される２個のヘテロ原子を伴うラジカル、好ましくは単環ラジカルであり得る。
好ましくは、ヘテロシクリルは５または６環原子および１個または２個の窒素原
子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を環内に有し、所望により環窒素原
子をＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−
アルキルカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていても
よい単環ラジカルである。
【００１６】 “アルコキシアルキル”は、１個以上のアルコキシ基で置換されている直鎖ま
たは分枝鎖アルキルを意味し、例えば、前記のＣ１−Ｃ１０−アルコキシ基の一
つ、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基の一つで置換された前記のＣ１−Ｃ１ ０ −アルキル基の一つ、特にＣ１−Ｃ４−アルキル基の一つのようなＣ１−Ｃ１ ０ −アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル基であり得る。好ましくはアルコキシ
アルキルはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００１７】 “カルボキシアルキル”は、好ましくは１級炭素原子上をカルボキシル基で置
換された直鎖または分枝鎖アルキル、例えば前記のＣ１−Ｃ１０−アルキル基の
一つのようなＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。好ましくはカルボキシアルキ
ルはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００１８】 “アルキルカルボニル”は、Ｒ１６がアルキル、例えば前記のＣ１−Ｃ１０−
、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルの一つのようなＣ１−Ｃ１０−アルキルであ
る基Ｒ１６ＣＯを意味する。好ましくは、アルキルカルボニルはＣ１−Ｃ４−ア
ルキルカルボニル、すなわち、Ｒ１６がＣ１−Ｃ４−アルキルであるＲ１６ＣＯ
である。
【００１９】 “アルコキシカルボニル”は、Ｒ１７がアルコキシ基、例えば前記のＣ１−Ｃ １０ −、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基の一つのようなＣ１−Ｃ１０−ア
ルコキシ基であるＲ１７ＣＯを意味する。好ましくは、アルコキシカルボニルは
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、すなわち、Ｒ１７がＣ１−Ｃ４−アルコキ
シであるＲ１７ＣＯである。
【００２０】 “アルコキシカルボニルアルキル”は、前記で定義のアルコキシカルボニル基
で置換された直鎖または分枝鎖アルキル、例えば前記のＣ１−Ｃ１０−、好まし
くはＣ１−Ｃ４−アルキルの一つのようなＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。
好ましくは、アルコキシカルボニルアルキルはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボ
ニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２１】 “ハロアルキル”は、１個以上、例えば１個、２個または３個のハロゲン原子
、好ましくはフッ素または塩素原子で置換された直鎖または分枝鎖アルキル、例
えば前記のＣ１−Ｃ１０−アルキル基のようなＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味す
る。好ましくはハロアルキルは１個、２個または３個のフッ素または塩素原子で
置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２２】 “ヒドロキシアルキル”は、１個、２個または３個のヒドロキシル基で置換さ
れた直鎖または分枝鎖アルキル、例えば前記のＣ１−Ｃ１０−アルキル基のよう
なＣ１−Ｃ１０−アルキルを意味する。好ましくは、ヒドロキシアルキルは１個
のヒドロキシル基で置換されたＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００２３】 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個またはＲ６、Ｒ７およびＲ８の１個が水素、そし
てＲ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３、またはＲ６、Ｒ７およびＲ８の第２
および第３が各ベンゼン環における隣接炭素原子に結合し、該隣接炭素原子と共
に炭素環またはヘテロ環基を意味する場合、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および
第３またはＲ６、Ｒ７およびＲ８の第２および第３は、それらが結合しているベ
ンゼン環と共に、所望により１個以上のＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４ −アルコキシ基で置換されていてもよいインデニルまたはナフチル、ジヒドロナ
フチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、アンスリルまたはフェナンスリ
ルのようなＣ９−Ｃ１５−炭素環基、好ましくはＣ１０−Ｃ１５−炭素環式芳香
族基またはテトラヒドロナフチルを意味し得る；またはＲ２、Ｒ３およびＲ４の
第２および第３またはＲ６、Ｒ７およびＲ８の第２および第３は、それらが結合
しているベンゼン環と共に、１個、２個または３個が窒素、酸素および硫黄から
選択される９から１４環原子を有するヘテロ環基、例えばインドリル、ベンズイ
ミダゾリル、インダゾリルまたはカルバゾリル基(所望により窒素原子をＣ１−
Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ ４ −アルキルで置換されていてもよい)、またはベンゾフラニル、ベンゾチオフ
ェニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ジオキサナフチル(ベ
ンゾジオキサニル)、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラノニ
ルまたはベンゾフラザニル、好ましくは１個または２個が窒素、酸素および硫黄
から選択されるヘテロ原子である９から１３環原子を有するヘテロ環基である。
【００２４】 Ｒ９およびＲ１０、またはＲ１１およびＲ１２、それらが結合している窒素原
子と共に、ヘテロ環基を意味し、ヘテロ環基は、例えば、ピロリジニル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジルまたはピペラジニル基のような、１個ま
たは２個の窒素原子を環内に有する基であり得、２個の窒素原子を環内に有し、
所望により第２の窒素原子をＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−
アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニ
ルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基で置換されていてもよい基、または
、１個以上の環炭素原子をＣ１−Ｃ４−アルキル基で置換され得るテトラヒドロ
−オキサゾリル、テトラヒドロ−イソキサゾリルまたはモルホリノ基のような１
個の窒素原子および１個の酸素原子を環内に有するヘテロ環基であり得る。
【００２５】 好ましい式Ｉの化合物およびその塩は、遊離または塩形の、式
【化１３】 〔式中、 Ｒ１は前記で定義の通り、および、式IIの基である場合、それは式
【化１４】 の基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は前記で定義の通りであ
る〕 の化合物である。
【００２６】 好ましくは、式Ｉおよび式IIIにおいて、Ｒ１はＣ１−Ｃ１０−アルキル、特
にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、特にＣ２−Ｃ４−アルケ
ニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、特にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベン
ゾ−Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、特にベンゾ−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル
、フェニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、特にフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
または所望によりヒドロキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボ
ニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−ア
ルキル、特にＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、またはＲ １ は５または６環原子および１個または２個の窒素原子、または１個の窒素原子
および１個の酸素原子を環内に有し、所望により環窒素原子をＣ１−Ｃ４−アル
キル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルま
たはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、また
は
【００２７】 Ｒ１は、各々Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の一つが水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、そして(ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２および第３が
各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシまたは
(ii)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２が水素、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８の第３が
カルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、
カルボキシＣ１−Ｃ１０−、好ましくはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ １ −Ｃ１０−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１ −Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−
ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２ま
たは−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、または(iii)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２および
第３が、式示されるベンゼン環上で隣接炭素原子に結合し、該隣接炭素原子と共
に、５または６環原子を有する炭素環基または５または６環原子および１個また
は２個の窒素原子を環内に有する単環式ヘテロ環基を意味し、
【００２８】 １個のＲ２、Ｒ３およびＲ４が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−
アルコキシ、そして(ａ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３は各々独立して
水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、または(ｂ)Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４の第２が水素そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の第３がカルボキシ、
Ｃ１−Ｃ１０、好ましくはＣ１−Ｃ４−、アルコキシカルボニル、カルボキシ−
Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１ −Ｃ１０−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１−
Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−Ｓ
Ｏ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２また
は−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、または(ｃ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３
が、式示されるベンゼン環上で隣接炭素原子に結合し、該隣接炭素原子と共に、
５または６環原子を有する炭素環基または１個、２個または３個のヘテロ原子が
窒素、酸素および硫黄から選択される５から１０環原子を有するヘテロ環基を意
味する式IIまたは式IVの基、
【００２９】 Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ１０−、好ましくはＣ１−Ｃ４−、アルキルおよびＲ １０ が水素、Ｃ１−Ｃ１０−、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、または−ＣＯ
Ｒ１５(ここで、Ｒ１５がＣ１−Ｃ１０−、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、
Ｃ１−Ｃ１０−ハロアルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ １０ −アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキ
シ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、好ましくは
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好
ましくはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシ
カルボニル−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボ
ニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである)、またはＲ９およびＲ１０が、それらが結
合している窒素原子と共に、５または６環原子および１個または２個の窒素原子
、または１個の窒素原子および１個の酸素原子を環内に有するヘテロ環基を意味
し、
【００３０】 Ｒ１１が水素またはＣ１−Ｃ１０−、好ましくはＣ１−Ｃ４−、アルキルおよび
Ｒ１２が水素、Ｃ１−Ｃ１０−、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ
−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ １ −Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−ア
ルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ま
しくはカルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＣ１−Ｃ１０−アルコキシカ
ルボニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボ
ニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合して
いる窒素原子と共に、５または６環原子および１個または２個の窒素原子、また
は１個の窒素原子および１個の酸素原子を環内に有するヘテロ環基を意味し、 およびＲ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−、好ましく
はＣ１−Ｃ４−、アルキルである。
【００３１】 好ましい式ＩまたはIIIの化合物およびその塩は： Ｘが基ＮＲ５、 Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ３−Ｃ５−シクロア
ルキル、ベンゾ−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキ
ルまたは所望によりヒドロキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカル
ボニル基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−ア
ルキル基、またはＲ１が５または６環原子および１個または２個の窒素原子、ま
たは１個の窒素原子および１個の酸素原子を環内に有し、所望により環窒素原子
をＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アル
キルカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよい
ヘテロ環基、またはＲ１が、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個が水素、Ｃ１−Ｃ４−
アルキルまたはアルコキシ、および(ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２および第３
が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシまた
は(ii)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２が水素、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８の第３
が−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２または−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４ 、または(iii)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２および第３が、式示されるベンゼン
環中の隣接炭素原子に結合し、該隣接炭素原子と共に、５または６環原子を有す
る炭素環基または１個または２個が窒素原子である５または６環原子を有するヘ
テロ環基を意味し、
【００３２】 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−
アルコキシ、そして(ａ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３は各々独立して
水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシまたは(ｂ)Ｒ２、Ｒ ３ およびＲ４の第２が水素、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の第３がカルボキシ、
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１ −Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−
ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２ま
たは−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、または(ｃ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第
３が、式示されるベンゼン環中の隣接炭素原子に結合し、該隣接炭素原子と共に
、１個、２個または３個のヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される５
から１０環原子を有するヘテロ環基を意味する式IVの基、
【００３３】 Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、 Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルおよびＲ１０が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキ
ル、または−ＣＯＲ１５(ここで、Ｒ１５がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４
−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ ４ アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ４−アルコキ
シカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである)、またはＲ９およびＲ１０がそれ
らが結合している窒素原子と共に、１個または２個の窒素原子、または１個の窒
素環原子および１個の酸素環原子を含む５または６環原子ヘテロ環基を意味し、
【００３４】 Ｒ１１が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＲ１２が水素、Ｃ１−Ｃ４−ア
ルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−
Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキ
ル、またはＲ１１およびＲ１２がそれらが結合している窒素原子と共に、１個ま
たは２個の環窒素原子、または１個の窒素環原子および１個の酸素環原子を含む
５または６環原子を有するヘテロ環基、および Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである ものを含む。
【００３５】 Ｘが基ＮＲ５である上記の化合物の中で更に好ましいのは、 Ｒ１が所望によりヒドロキシで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ ２ −Ｃ４−アルケニル、所望によりカルボキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカ
ルボニルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ５−シクロアルキル、ベンゾ−Ｃ５−
Ｃ６−シクロアルキル、所望によりヒドロキシで置換されていてもよいフェニル
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
、６環原子および１個または２個の窒素原子を環内に有し、所望により環窒素原
子をフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、また
はＲ６、Ｒ７およびＲ８の１個が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４ −アルコキシ、および(ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２および第３は各々水素ま
たは(ii)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２が水素、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８の第
３が−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０(ここで、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルおよび
Ｒ１０が−ＣＯＲ１５、ここでＲ１５がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ア
ルコキシ、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、ここでＲ１１およびＲ１２は各々水素、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル、または−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、ここでＲ１３およびＲ １４ は各々水素である)、または(iii)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２および第３が
、式示されるベンゼン環中の隣接炭素原子と結合し、該隣接炭素原子と共に、６
環原子を有する炭素環基または２個が窒素原子である５環原子を有するヘテロ環
基を意味し、
【００３６】 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−
アルコキシ、そして(ａ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３が各々独立して
水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシまたは(ｂ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２が水
素、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の第３がカルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ
カルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカル
ボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０(ここで、Ｒ９が水素または
Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＲ１０が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、または−Ｃ
ＯＲ１５、ここでＲ１５がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ １ −Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ １ −Ｃ４−アルキルである)、
【００３７】 またはＲ９およびＲ１０がそれらが結合している窒素原子と共に、１個または２
個の環窒素原子を含む５または６環原子を有するヘテロ環基、好ましくはピペラ
ジニル、ピペリジノ、ピロリドニル、または１個の環窒素原子および１個の環酸
素原子を含む５または６環原子を有するヘテロ環基、好ましくはモルホリノであ
り、２個の環窒素原子を有するヘテロ環は、所望により−Ｒ９−Ｒ１０−ラジカ
ルにおける窒素原子に結合したＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ４−
アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニ
ルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルアルキル基を有していてもよく、１
個の環窒素原子および１個の環酸素原子を有するヘテロ環基は、所望により環炭
素原子に結合した１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル基を有していてもよく
、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４の第３が−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、ここでＲ１ １ が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルおよびＲ１２が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキ
ル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４ −アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
【００３８】 またはＲ１１およびＲ１２がそれらが結合している窒素原子と共に、１個または
２個の環窒素原子を含む６環原子を有するヘテロ環基、例えば、ピペリジノまた
はピペラジニル、または１個の環窒素原子および１個の環酸素原子を含む６環原
子を有するヘテロ環基、例えば、モルホリノを意味し、２個の環窒素原子を有す
るヘテロ環基は、所望により−Ｒ１１−Ｒ１２−ラジカルにおける窒素原子に結
合したＣ１−Ｃ４−アルキル基を有していてもよく、またはＲ２、Ｒ３およびＲ ４ の第３がＣ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２(ここで、Ｒ１１
およびＲ１２は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである)、または
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第３が−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４(ここで、Ｒ１３および
Ｒ１４は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである)、または(ｃ)Ｒ
２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３が、式示されるベンゼン環の隣接炭素原子
に結合し、該隣接炭素原子と共に、１個または２個が窒素、酸素および硫黄から
選択されるへテロ原子である５から９環原子を有するヘテロ環基を意味し、特に
、特にインダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、インドリル、ベンゾフラノ
ニルまたはジオキサナフチル基である、および Ｒ５が水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである ものである。
【００３９】 他の好ましいＩまたはIIIの化合物およびその塩は、Ｘが酸素原子、Ｒ１がＣ
１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、Ｒ２、Ｒ３およびＲ ４ の１個が水素、および(ｉ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２が水素、そしてＲ２、
Ｒ３およびＲ４の第３がカルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは
−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０(ここで、Ｒ９およびＲ１０は結合した窒素原子と共に、２個
の環窒素原子または１個の環窒素原子および１個の環酸素原子を含む５または６
環原子を有するヘテロ環基である)、または(ii)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２お
よび第３が、式示されるベンゼン環上の隣接炭素原子に結合し、それらが結合し
た隣接炭素原子と共に、１個または２個が窒素原子である５または６環原子を有
するヘテロ環基を意味するものである。
【００４０】 Ｘが酸素原子であるＩまたはIIIの化合物およびその塩の中で更に好ましいの
は、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｒ２、Ｒ ３ およびＲ４の１個が水素、そして(ａ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２が水素、そ
してＲ２、Ｒ３およびＲ４の第３がカルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボ
ニルまたは−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０(ここで、Ｒ９およびＲ１０は結合した窒素原子と
共に１個の環窒素原子および１個の環酸素原子を含む６環原子を有するヘテロ環
基である)、または(ｂ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３が、式示される
ベンゼン環上の隣接炭素原子に結合し、該炭素原子と共に、２個が窒素原子であ
る５環原子を有するヘテロ環基を意味するものである。
【００４１】 Ｘが硫黄原子である式ＩまたはIIIおよびその塩の中で好ましい化合物の更に
好ましいのは、Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の２個が水
素、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の第３がカルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ
カルボニル、または−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０(ここで、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ４−
アルキルおよびＲ１０が−ＣＯＲ１５、ここでＲ１５がＣ１−Ｃ４−アルキル、
またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と共に、１個または
２個の環窒素原子または１個の環窒素原子および１個の環酸素原子を含む５また
は６環原子を有するヘテロ環基、好ましくは１個の環窒素原子および１個の環酸
素原子を含む６環原子を有するヘテロ環基である)であるものである。
【００４２】 式Ｉにより示される化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を
形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、
フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸のような水素化ハライド酸
、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸および酪酸のような脂肪族モノカルボン酸、乳酸、クエン酸、酒石
酸またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、マレイン酸またはコハク酸のよ
うなジカルボン酸、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸またはトリ
フェニル酢酸のような芳香族カルボン酸、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキ
シナフタレン−２−カルボン酸のような芳香族ヒドロキシ酸、およびメタンスル
ホン酸またはベンゼンスルホン酸のようなスルホン酸の塩を含む。塩は、式Ｉの
化合物から、既知の塩形成法により製造し得る。
【００４３】 酸性基、例えば、カルボキシル基を含む式Ｉの化合物は、また塩基、特に当分
野で既知の薬学的に許容される塩基と塩を形成できる；適当なこのような塩は、
金属塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩のような
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容
される有機アミンとの塩またはエタノールアミン、ベンジルアミンまたはピリジ
ンのようなヘテロ環式塩基を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から、既知の塩
形成法により製造し得る。
【００４４】 本発明の非常に特に好ましい化合物は、以後の実施例に記載のものである。こ
れらの中で、最も好ましい化合物は、式中 (ｉ)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３ がＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３；または (ii)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３ がモルホリノ；または (iii)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロブチル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３
が４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル；または (iv)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロブチル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３が
−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (ｖ)ＸがＮＨ、Ｒ１がイソプロピル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３が
−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；または (vi)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３ が４−アセチル−１−ピペラジニル；または (vii)ＸがＮＨ、Ｒ１がtert−ブチル、Ｒ２が水素、そしてＲ３およびＲ４が一
緒に−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−を意味する；または (viii)ＸがＯ、Ｒ１がシクロブチル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３が
−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (ix)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３ が４−メチル−１−ピペラジニル；または (ｘ)ＸがＮＨ、Ｒ１がtert−ブチル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３が
−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (xi)ＸがＮＨ、Ｒ１がイソプロピル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ３が
−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (xii)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４は各々水素、そしてＲ
３が−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ２ＣＨ３； である式IIIの化合物を含み、化合物は遊離形または薬学的に許容される塩、特
に塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【００４５】 本発明はまた (Ａ)式
【化１５】 の化合物を、式
【化１６】 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記で定義の通りであり、Ｙは脱離
基であり、式、ＶおよびVIの反応に関与する以外の遊離官能基は、必要な場合、
除去可能な保護基で保護されている〕 の化合物と反応させる；または (Ｂ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボキシまたはカルボキシアルキル基である式Ｉ
の化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が各々アルコキシカルボニルま
たはアルコキシカルボニルアルキルである式対応する式Ｉの化合物を開裂させる
；または (Ｃ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル
アルキル基である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボ
キシまたはカルボキシアルキル基である式Ｉの化合物を適当にエステル化する；
(Ｄ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が前記で定義の式−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２である式
Ｉの化合物の製造のために、式
【化１７】 〔式中、Ｒ１が前記で定義の通りおよびＲ２ ａ、Ｒ３ ａおよびＲ４ ａは各々前記
で定義のＲ２、Ｒ３およびＲ４と同じであるが、それらの少なくとも一つは式−
ＳＯ２−Ｈａｌ(ここで、Ｈａｌはハロゲンである)である〕 の化合物を適当にアミノ化する；または (Ｅ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が前記で定義の−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４である式Ｉの
化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボキシ基である対応する式
Ｉの化合物を適当にアミノ化する； および所望により、得られた保護形の式Ｉの化合物を対応する非保護形に変換す
る； および得られた遊離または塩形の式Ｉの化合物を回収する 段階を含む、式Ｉの化合物およびその塩の製造法を提供する。
【００４６】 保護基、その導入およびその除去は、例えば、“Protective Groups in Organ
ic Synthesis”, T.W. Greene et al., John Wiley & Sons Inc, Second Editio
n, 1991に記載されている。
【００４７】 変法(Ａ)は慣用法を使用して行うことができる。無機溶媒、好ましくはジオキ
サンまたはＮ−メチルピロリドンのよう極性溶媒中で行うのが簡便である。反応
温度は簡便には５０から２５０℃、好ましくは１００から１５０℃である。反応
は、強酸、３級塩基または好ましくは、Ａｇ、Ｃｕ、Ｌｉ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｌａ、
ＹｂまたはＳｎのような金属イオンにより触媒し得る。反応は、簡便には１から
５当量、例えば１から３当量の式VIの化合物を、式Ｖの化合物の当量当たり使用
して行う。
【００４８】 式ＶおよびVIの化合物は既知であるか、既知の化合物の製造に使用するのと類
似の方法により製造し得る。したがって、式Ｖの化合物は、例えば、ＷＯ９７／
１６４５２に記載または実施例に記載のように製造し得る。
【００４９】 変法(Ｂ)は、例えば慣用の酸−または塩基−触媒加水分解を使用したエステル
開裂のための慣用法により、または実施例に後記のものと同様に行い得る。
【００５０】 変法(Ｃ)は、慣用のエステル化法を使用して、または実施例に後記のものと同
様に行い得る。
【００５１】 変法(Ｄ)は、既知の方法により、例えば式VIIのハロスルホニル化合物と式Ｈ
Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２(式中、Ｒ１１およびＲ１２は前記で定義の通りである)の既知
の条件下での反応により、または実施例に後記のものと同様に行い得る。式VII
の化合物は既知であるか、または例えば、実施例に後記のような、ハロスルホニ
ル基を導入するベンゼン環上の位置が非置換である対応する化合物と、クロロス
ルホン酸のようなハロスルホン化剤との反応により既知の化合物の製造に使用さ
れているものと類似の方法により製造し得る。
【００５２】 変法(Ｅ)は、慣用法により、例えば、対応するカルボキシ化合物を酸ハライド
に変換させ、酸ハライドを式ＨＮ(Ｒ１３)Ｒ１４(式中、Ｒ１３およびＲ１４は
前記で定義の通りである)の化合物と、既知の条件下で反応させることにより、
または実施例に後記のものと同様に行い得る。
【００５３】 遊離の式Ｉの化合物を、慣用の方法で塩形に変形し得、逆もまた同じである。
遊離または塩形の式Ｉの化合物は、水和物または結晶化に使用される溶媒を含む
水和物または溶媒和物の形態で入手し得る。
【００５４】 式Ｉの化合物は反応混合物から回収でき、慣用の方法で精製できる。異性体混
合物を個々の異性体に、例えば、エナンチオマーに、慣用の方法で、例えば分別
結晶により分割できる。
【００５５】 遊離または塩形の式Ｉの化合物は、医薬として有用である。本発明により、ま
た医薬として使用する遊離または薬学的に許容される塩の形の式Ｉの化合物が提
供される。以後まとめて“本発明の薬剤”と呼ぶ遊離または薬学的に許容される
塩の形の式Ｉの化合物は、アレルギー反応を惹き起こす炎症性細胞のアクティベ
ーターであるチロシンプロテインキナーゼｓｙｋの活性を阻害する。本発明の薬
剤の阻害特性は、以下のアッセイで証明できる：
【００５６】 本アッセイにおいて、ｓｙｋキナーゼによるペプチドのリン酸化における本発
明の薬剤の効果を測定する。ホスフェートはアデノシン三リン酸(ＡＴＰ)の末端
から、ｓｙｋの既知の特異的基質であるビオチン修飾ペプチド、ビオチン−ＥＤ
ＰＤＹＥＷＰＳＡ(Genosysから入手可能)に伝達される。３３Ｐ−リン酸化ペプ
チドは、ストレプトアビジン−ポリビニルトルエン(ＰＶＴ)Scintillation Prox
imity Assay(ＳＰＡ)ビーズ(Amershamから入手可能)に結合し、放射されるβ−
粒子がビーズのフルオロフォアを励起し、光を発する。溶液中の遊離３３Ｐ−Ａ
ＴＰは、ビーズが浮力により溶液から離れ、ビーズに密接していないため、フル
オロフォアを励起しない。シンチレーションカウントはしたがって試験化合物が
ｓｙｋキナーゼによるリン酸化を阻害する程度の尺度である。
【００５７】 Optiplate(Canberra Packard)のウェルに、(ｉ)ＤＭＳＯ／蒸留水(１０μｌ)
中の試験化合物、(ii)１ｍＭビオチン−ＥＤＰＤＹＥＷＰＳＡ(５.５μｌ)、３
００μＭ ＡＴＰ(１８.３μｌ)および３３Ｐ−ＡＴＰを、ウェル当たり０.１μ
Ｃｉ ３３Ｐ−ＡＴＰ(生産日に１.１μｌ)を添加するのに十分な量で混合し、
トリス−塩基(０.３６ｇ)を蒸留水(８０ml)に溶解し、ｐＨを７.５に１Ｍ塩酸で
調節し、１Ｍ水性ＭｇＣｌ２(１.５ml)、５０ｍＭ水性オルトバナジン酸ナトリ
ウム(３０μｌ)および１Ｍ水性ジチオスレイトール(１５０μｌ)を添加し、容量
を蒸留水で１２０mlにすることにより調製した緩衝液(緩衝液Ａ)中で容量を２.
２mlにすることにより形成した２０μｌの組成物、(iii)緩衝液Ａ(２０μｌ)中
の０.５％ｗ／ｖ ｓｙｋキナーゼを添加する。プレートを室温で３０分振盪し
ながらインキュベートし、次いで反応をウェルに１リットル当たり３７３mlのト
リス−緩衝食塩水６７３.６ｇ塩化セシウム、２０ml ０.５Ｍ ＥＤＴＡおよび
２７.５mg ＡＴＰ(ジナトリウム塩)中で５００mg ストレプトアビジン−ＰＶ
Ｔ ＳＰＡビーズを再構築することにより調製した混合物１５０μｌの添加によ
り停止させる。プレートを再び室温で３０分振盪しながらインキュベートし、次
いでTop Seal-S(Canberra Packard)を製造者の指示にしたがって使用して密封し
、室温で１時間放置する。得られたシンチレーションを、Packard TopCountを使
用して計数し、各ウェルは１分計数する。
【００５８】 この工程を、０％から１００％阻害の範囲をカバーするように選択した試験化
合物の異なる濃度で繰り返し、各化合物に関するｓｙｋキナーゼリン酸化のリン
酸化の５０％阻害が起こる濃度(ＩＣ５０)を、濃度阻害曲線から慣用法で決定す
る。
【００５９】 下記の実施例の化合物は、１μＭ以下の程度のＩＣ５０値を有する。例えば、
下記の実施例１から７の化合物は、各々３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、５ｎＭ、９ｎ
Ｍ、１０ｎＭおよび１０ｎＭのＩＣ５０値を有する。実施例１０２から１０４の
化合物は各々５ｎＭ、２ｎＭおよび３.６ｎＭのＩＣ５０値を有し、実施例１３
８、１４１、１７０、１７２、１８８および２０１の化合物は各々１４ｎＭ、４
.５ｎＭ、１０ｎＭ、６ｎＭ、５ｎＭおよび５ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【００６０】 それらのｓｙｋキナーゼの阻害をおよび肥満細胞のＩｇＥ介在脱顆粒の抑制を
考慮すれば、本発明の試薬はｓｙｋキナーゼにより介在される状態、特に炎症性
またはアレルギー性状態の処置に有用である。本発明による処置は、対症的また
は予防的であり得る。
【００６１】 したがって、本発明の薬剤は炎症性または閉塞性気道疾患の処置に有用である
。本発明が適用できる炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)
喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含み、タイプまたは起源が何であ
れ、喘息である。喘息の処置はまた、例えば、４歳または５歳より小さい、ゼイ
ゼイ言う症状を示す、そして主用医療関係の確立された患者カテゴリーであり、
現在しばしば前兆または初期相喘息として同定されている、“ゼイゼイ言う幼児
”と診断された患者の容認される処置であると理解される。(簡便のために、こ
の特定の喘息症状は、“幼児喘鳴症候群”と呼ぶ)。
【００６２】 喘息の処置の予防効果は、症状的発作、例えば、急性喘息または気管支収縮発
作の頻度または重症度の減少、肺機能における改善または改善された気道過敏症
により明らかにされる。例えば、抗炎症性(例えば、コルチコステロイド)または
気管支拡張のための、他の対症的治療、即ち、発作が起こった場合の症状的発作
の制限または中止のための、またはそれを意図した治療の必要性の減少により明
らかであり得る。喘息の予防的利点は、特に、“モーニング・ディッピング”の
傾向のある患者に明らかであり得る。“モーニング・ディッピング”は、認識さ
れた喘息症候群であり、喘息のかなりの割合に共通であり、例えば、約午前４時
から６時の間、即ち、通常、先に投与された対症的喘息治療から実質的に離れた
時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００６３】 本発明を適用できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、急性肺損
傷(ＡＬＩ)、急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎またはそれに付随す
る呼吸困難を含む慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、気腫
、ならびに他の薬物治療、特に、他の吸入薬治療に続く気道過敏症の悪化を含む
。本発明は、また、例えば、急性、アラキドン酸性、カタル性、クループ性、慢
性もしくはphthinoid性の気管支炎を含むいかなるタイプまたは起源の気管支炎
の処置に適用可能である。本発明が適用され得るさらなる炎症性または閉塞性気
道疾患は、例えば、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石肺症、チローシス(pti
losis)、鉄症、珪肺症、タバコ症および綿繊維肺沈着症を含む、あらゆるタイプ
または起源の塵肺(炎症性、一般に職業上の、粉塵の反復吸入により引き起こさ
れる肺の疾病)を含む。
【００６４】 特に好酸球活性化の阻害に関連した、その抗炎症活性を考慮すれば、本発明の
薬剤はまた好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に、気道および／または肺
に作用する限り、ハイパーエオシノフィリア(hypereosinophilia)ならびに、例
えば、レフラー症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)侵入(熱帯性好酸
球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・
ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および医薬反応により惹き起こされ
る気道に影響する好酸球関関連疾患の結果としてのまたは付随する気道の好酸球
関連疾患を含む、気道の(例えば、肺組織の病的好酸球増加症性浸潤に関する)好
酸球関連疾患の処置に有用である。
【００６５】 本発明の薬剤はまた皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば、乾癬、接
触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、硬皮
症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡、後天性表皮
水疱症および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置に有用である。
【００６６】 本発明の薬剤はまた他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または
状態、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季カタルのような眼の疾患および
状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、および潰瘍性大腸炎およびク
ーロン病のような炎症性大腸疾患の処置に有用であり得る。
【００６７】 本発明の薬剤の、炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における有効性は
、動物モデル、例えば、Szarka et al, J. Immunol. Methods(1997)202:49-57；
Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis.(1993)148:932-939；Tsuyuki et al., J.
Clin. Invest.(1995)96:2924-2931;およびCernadas et al(1999)Am. J. Respir.
Cell Mol. Biol. 20:1-8に記載ような気道炎症または他の炎症性状態のマウス
またはラットモデルにおいて証明し得る。
【００６８】 本発明の薬剤はまた抗炎症性または気管支拡張性医薬物質と組み合わせた使用
のための共治療剤として、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置
において、例えば、このような医薬の増強剤として、またはこのような医薬の必
要な投与量または可能性のある副作用を減少させる手段として有用である。本発
明の薬剤は、固形医薬組成物として抗炎症性または気管支拡張性医薬と混合し得
、または抗炎症性または気管支拡張性医薬と別々に、前に、同時にまたは後に投
与し得る。このような抗炎症性医薬はステロイド、特にブデソニド、ベクラメタ
ゾン、フルチカゾンまたはモメタゾンのようなグルココルチコステロイド、およ
びカベルゴリン、ブロモクリプチンまたはロピニロールのようなドーパミンレセ
プターアゴニストを含む。このような気管支拡張性医薬は、抗コリン性または抗
ムスカリン性医薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、および
臭化チオトロピウムを含む。本発明の薬剤とステロイドの組合せは、例えば、Ｃ
ＯＰＤ、または特に喘息の処置に使用し得る。本発明の薬剤と抗コリン性または
抗ムスカリン性薬剤またはドーパミンレセプターアゴニストの組合せは、例えば
、喘息、または特にＣＯＰＤの処置に使用し得る。
【００６９】 前記により、本発明はまた必要とする対象、特にヒト対象に、有効量の前記の
ような遊離または薬学的に許容される塩の式Ｉの化合物を投与することを含む、
ｓｙｋキナーゼにより介在される状態、例えば、炎症性またはアレルギー性状態
、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置法を提供する。他の態様において、本
発明はｓｙｋキナーゼにより介在される状態の処置のための医薬の製造に使用す
る、前記のような遊離または薬学的に許容される塩の式Ｉの化合物を提供する。
【００７０】 本発明の薬剤は任意の適当な経路で、例えば、錠剤またはカプセルの形で、例
えば、経口で；非経腸、例えば、静脈内；例えば、炎症性または閉塞性気道疾患
の処置において吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において、経鼻的
に；例えば、アトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または例えば炎
症性大腸疾患の処置において直腸に投与し得る。
【００７１】 更なる態様において、本発明はまた遊離または薬学的に許容される塩の形の式
Ｉの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提
供する。本組成物は前記の抗炎症性または気管支拡張性薬剤のような共治療剤を
含み得る。このような組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤、およびガレヌス分
野において既知の方法を使用して調剤し得る。したがって、経口投与形は、錠剤
およびカプセルを含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ジェルまたは経皮
送達システム、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾールま
たは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００７２】 本発明は、(Ａ)吸入可能な形、例えば、エアロゾールまたは他の噴霧可能組成
物または吸入可能粒子、例えば微紛形の本発明の薬剤、(Ｂ)吸入可能な形の本発
明の薬剤を含む吸入可能医薬；(Ｃ)吸入可能な形の本発明のこのような薬剤を、
吸入装置と付随して含む製品；および(Ｄ)吸入可能な形の本発明の薬剤を含む吸
入装置を含む。
【００７３】 本発明の実施に際し用いられる本発明の薬剤の投与量は、もちろん、例えば、
処置する具体的な状態、望む作用および投与の形態に依存して変わる。一般に、
吸入による適当な一日投与量は０.１から１００mg／kgの範囲であり、一方経口
投与の適当な一日投与量は１０００mg／kgの範囲である。
【００７４】 本発明を以下の実施例により説明する。
【００７５】実施例 実施例で使用する中間体は下記のように製造する： １．メタ−(３,５−ジメチルモルホリノ)アニリン ａ．メタ−(３,５−ジメチルモルホリノ)ニトロベンゼン。 １−フルオロ−３−ニトロベンゼン(２.８ｇ、０.０２Ｍ)および２,６−ジメ
チルモルホリン(１２.５ｇ、０.１２Ｍ)をＤＭＳＯ(３３ml)中で１００℃で６６
時間加熱する。冷却した混合物を水(３００ml)に注ぐ。沈殿を濾過により回収し
、水で洗浄し、真空下で乾燥させる；ＥＳ＋(Ｍ＋Ｎａ)２５８.９６；ｍｐ １
２６.６−１２７.８℃。
【００７６】 ｂ．メタ−(３,５−ジメチルモルホリノ)アニリン メタ−(３,５−ジメチルモルホリノ)ニトロベンゼン(１ａ)(２ｇ、８.５mmol)
をエタノール(５０ml)中、１０％Ｐｄ炭素(２００mg)で１.５時間水素化する。
触媒を濾過して除去し溶媒を蒸発させて除去して油状物を得る。エナンチオマー
をシリカカラムクロマトグラフィーにより分割できる。ＥＳ＋(Ｍ＋１)２０７.
３６。
【００７７】 ２．メタ−モルホリノアニリン ａ．メタ−モルホリノニトロベンゼン １−フルオロ−３−ニトロベンゼン(１０ｇ、０.０７Ｍ)を使用して、ＤＭＳ
Ｏ(１１６ml)中のおよびモルホリン(３３.５ｇ、０.３８Ｍ)をBrown G.R. et al
., Tet. Lett. 40(1999)1219-1222により記載の方法を使用して製造する。沈殿
生産物の濾過により、生産物を得る；ｍｐ １１３.８−１１５.５℃。
【００７８】 ｂ．メタ−モルホリノアニリン メタ−モルホリノニトロベンゼン(２ａ)(２ｇ、９.６mmol)をエタノールおよ
び酢酸エチル(５０ml／１０ml)の混合物中、１０％Ｐｄ炭素(２００mg)で１時間
水素化する。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発により除去して固体を得、それ
を真空下で乾燥させる；ＥＳ＋(Ｍ＋１)１７９.３５；ｍｐ １２５.４−１２７
.６℃。
【００７９】 ３．メタ−(１−メチルピペラジン)アニリン ａ．メタ−(１−メチルピペラジン)ニトロベンゼン。 １−フルオロ−３−ニトロベンゼン(８.５ml、０.０８Ｍ)および１−メチルピ
ペラジン(２２.５ml、０.２４７Ｍ)を、ＤＭＳＯ(１００ml)中、１００℃で４８
時間加熱する。冷却した混合物を水(５００ml)に注ぐ。水性混合物を０℃に冷却
し、４８時間後沈殿を濾過により回収し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させる；
ＥＳ＋(Ｍ＋１)２２２、ｍｐ １０７.５−１０８.２℃。
【００８０】 ｂ．メタ−(１−メチルピペラジン)アニリン メタ−(１−メチルピペラジン)ニトロベンゼン(３ａ)(２ｇ、０.００９Ｍ)をエ
タノール(５０ml)中、１０％Ｐｄ炭素(１００mg)で０.５時間水素化する。触媒
を濾過して除去し、溶媒を蒸発により除去し、油状物を得る；ＥＳ＋(Ｍ＋１)１
９１.５；ｍｐ.８７.６−８９.０℃。
【００８１】 ４．パラ−(１−メチルピペラジン)アニリン ａ．パラ−(１−メチルピペラジン)ニトロベンゼン １−フルオロ−４−ニトロベンゼン(８.５ml、０.０８Ｍ)および１−メチルピ
ペラジン(２２.５ml、０.２４７Ｍ)をＤＭＳＯ(１００ml)中、１００℃で６０時
間加熱する。冷却した混合物を水(５００ml)に注ぎ、沈殿を濾過により回収し、
水で洗浄し、真空下で乾燥させる；ＥＳ＋(Ｍ＋１)２２２；ｍｐ ５７.４−５
８.９℃。
【００８２】 ｂ．パラ−(１−メチルピペラジン)アニリン パラ−(１−メチルピペラジン)ニトロベンゼン(４ａ)(２ｇ、０.００９Ｍ)を
エタノール(５０ml)中、１０％Ｐｄ炭素(２５０mg)で５時間水素化する。触媒を
濾過して除去し、溶媒を蒸発により除去し、固体を得る。ＥＳ＋(Ｍ＋１)１９１
.８；ｍｐ １０１.５−１０３.４℃。
【００８３】 式５ａから８ｂ
【化１８】 〔式中、ＺがＮＯ２またはＮＨ２、および置換ピペラジニル基はＺに対してメタ
またはパラである〕 の中間体を、上記と同様に製造する。これらは以下の表に、類似の製造法と共に
示す：
【表１】
【００８４】 ９．Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−４−アミノアニリン ａ．Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−４−ニトロアニリン Ｎ−エチル４−ニトロアニリン(１.５ｇ、９.０２６mmol)のベンゼン(１５ml)
中の懸濁液に、塩化アセチル(１０ml)を添加し、混合物を４０分還流する。溶媒
を蒸発により除去する。残渣を酢酸エチル中に溶解し、続いて２Ｎ炭酸水素ナト
リウムおよび水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させる。生産物を真空下
で乾燥させる；ＥＳ＋(Ｍ＋１)２０８.５７。
【００８５】 ｂ．Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−４−アミノアニリン Ｎ−アセチル−Ｎ−エチル−４−ニトロアニリン(９ａ)(１.８ｇ、８.６４mmo
l)をＴＨＦ(３０ml)中、１０％Ｐｄ炭素(１００mg)で１.５時間水素化する。触
媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発により除去する。生産物はヘキサン中に放置し
て結晶化し、続いて濾過し、真空下で乾燥させる；ＥＳ＋(Ｍ＋１)１７８.８８
。
【００８６】 １０．Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチル−４−アミノアニリン ａ．Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン。 反応を(９ａ)に類似した方法を使用し、ベンゼン(３０ml)中のＮ−メチル−４
−ニトロアニリン(５ｇ、３２.８６mmol)を使用し、塩化プロピオニル(１５ml)
で処理して行う。ＥＳ＋(Ｍ＋１)２０８.８８。
【００８７】 ｂ．Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチル−４−アミノアニリン 反応を(９ｂ)に類似した方法を使用し、Ｎ−プロピオニル−Ｎ−メチル−４−
ニトロアニリン(１０ａ)(６.８ｇ、３２.８６mmol)、ＴＨＦ(７５ml)中の１０％
Ｐｄ炭素(４４７mg)を使用して行う。水素化により油状物を得る。ＥＳ＋(Ｍ＋
１)１７８.８７。
【００８８】 １１．４−(エチルオキザリルアミド)アニリン ａ．４−(エチルオキザリルアミド)−１−tert−ブチルカルボン酸アニリン。 ジクロロメタン(１５ml)中のＮ−tert−ブチルカルボン酸−１,４−フェニレ
ンジアミン(１ｇ、４.８mmol)およびトリエチルアミン(１.３４ml)に、エチルオ
キザリルクロライド(０.６５５ｇ、４.８mmol)を１０℃で添加する。混合物を環
境温度で１０分撹拌する。混合物をジクロロメタンおよび水に分配する。有機層
を分離し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させる。残渣をジエチルエ
ーテルおよびヘキサンに懸濁させる。濾過および更なるジエチルエーテル／ヘキ
サンでの洗浄に続き、生産物を真空下で乾燥させる。
【００８９】 ｂ．４−(エチルオキザリルアミド)アニリン ジクロロメタン(２５ml)中の４−(エチルオキザリルアミド)−１−tert−ブチ
ルカルボン酸アニリン(１１ａ)(１.３ｇ、４.２mmol)に、１０℃でトリフルオロ
酢酸(５ml)を添加し、４８時間、５℃で撹拌する。混合物を濃水酸化アンモニウ
ムの添加により塩基性にし、酢酸エチル(２００ml)で希釈する。これを水／氷お
よび食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させ、次いでシリカカラムク
ロマトグラフィーにより精製する。生産物をオレンジ色結晶として得る；ｍｐ
１１０−１１３℃。
【００９０】 １２．４−(メチルマロニルアミド)アニリン ａ．４−(メチルマロニルアミド)−１−tert−ブチルカルボン酸アニリン ジクロロメタン(１５ml)中のＮ−tert−ブチルカルボン酸−１,４−フェニレ
ンジアミン(１ｇ、４.８mmol)およびトリエチルアミン(２ml)の溶液に、メチル
マロニルクロライド(１ml、９.６mmol)を１０℃で添加する。混合物を環境温度
で１時間、次いで４０℃で３０分撹拌する。懸濁液をジクロロメタンおよび水に
分配する。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させる。
生産物をシリカカラムクロマトグラフィーで精製する。
【００９１】 ｂ．４−(メチルマロニルアミド)アニリン ジクロロメタン(２５ml)中の４−(メチルマロニルアミド)−１−tert−ブチル
カルボン酸アニリン(１２ａ)(１.３ｇ、４.２mmol)の溶液に、１０℃で、トリフ
ルオロ酢酸(５ml)を添加し、４８時間、５℃で撹拌する。２層混合物を０℃で撹
拌し、濃水酸化アンモニウムの添加により塩基性とし、酢酸エチル(２００ml)で
希釈する。これを水／氷および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発さ
せ、次いでシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する。生産物を黄色結晶
として得る；ｍｐ １０３−１０５℃。
【００９２】 １３．４−ブチルアミドアニリン ａ．４−(ブチルアミド)−１−tert−ブチルカルボン酸アニリン ジクロロメタン(１０ml)中のＮ−tert−ブチルカルボン酸−１,４−フェニレ
ンジアミン(０.６ｇ、２.８８mmol)およびトリエチルアミン(０.８０３ml)に、
塩化ブチリル(０.２９９ml、２.８８mmol)を１０℃で添加する。混合物を環境温
度で１時間撹拌する。懸濁液をジクロロメタンおよび水に分配する。有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させ、結晶性生産物を得る；Ｅ
Ｓ＋(Ｍ＋Ｎａ)３０１.２３。
【００９３】 ｂ．４−(ブチルアミド)アニリン ジクロロメタン(７５ml)中の４−(ブチルアミド)−１−tert−ブチルカルボン
酸アニリン(１３ａ)(０.７７ｇ、２.７７mmol)の溶液に、１０℃で、トリフルオ
ロ酢酸(２ml)を添加し、１８時間、環境温度で撹拌する。２層混合物を０℃で撹
拌し、濃水酸化アンモニウムの添加により塩基性とする。これを水で洗浄し、乾
燥(ＭｇＳＯ４)させ、蒸発させ、次いでシリカカラムクロマトグラフィーにより
精製する。生産物を結晶形で得る。
【００９４】 １４．Ｎ−メチルシクロプロピルアミン ａ．Ｎ−カルボベンジルオキシシクロプロピルアミン Ｎ−カルボベンジルオキシシクロプロピルアミンの合成は、J. Heterocycl. C
hem(1983), 1035に概説の方法に従い、カルボベンジルオキシクロライド(５６.
３ｇ、０.３３Ｍ)、シクロプロピルアミン(１９.６ｇ、０.３４４Ｍ)、トルエン
(４００ml)中の炭酸ナトリウム(３６.１ｇ、０.３４Ｍ)および水(４００ml)を使
用して行う。生産物を無色結晶として得る；ＥＳ＋(Ｍ＋１)１９２.６。
【００９５】 ｂ．Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンジルオキシシクロプロピルアミン Ｎ−カルボベンジルオキシシクロプロピルアミンの合成を、J. Heterocycl. C
hem(1983), 1035に概説の方法に従い、ＤＭＦ(８０ml)中のＮ−カルボベンジル
オキシシクロプロピルアミン(１４ａ)(１０.５ｇ、０.０５５Ｍ)、水素化ナトリ
ウム(１.４ｇ)およびヨウ化メチル(４ml)を使用して行う。生産物を真空蒸留に
より精製する。Ｂｐ ８６−９２℃、０.０２トール。
【００９６】 ｃ．Ｎ−メチルシクロプロピルアミン Ｎ−メチルシクロプロピルアミンを、J. Heterocycl. Chem(1983), 1035に概
説の方法に従い、Ｎ−メチル−Ｎ−カルボベンジルオキシシクロプロピルアミン
(１４ｂ)(１１.４５ｇ、０.０５５Ｍ)、濃塩酸(４.３２ml)、エタノール(１３５
ml)中の１０％Ｐｄ炭素(７００mg)を使用して行う。生産物を得、エーテル溶液
として使用する。
【００９７】 １５．パラ−(１−エチルピペラジン)アニリン ａ．パラ−(１−エチルピペラジン)ニトロベンゼン １−フルオロ−４−ニトロベンゼン(０.５４ml、０.００５Ｍ)、１−エチルピ
ペラジン(１.９ml、０.０１５Ｍ)および炭酸カリウム(０.６９ｇ、０.００５Ｍ)
をアセトニトリル(７ml)中、８５℃でＮ２下２４時間加熱する。冷却した混合物
をジクロロメタンおよび水に分配する。有機層を分離し、水性層をジクロロメタ
ンで２回抽出する。合わせた有機層を２回食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ
４)、濾過し、蒸発させて固体を得、それは必要な場合、カラムクロマトグラフ
ィーにより更に精製できる。ＥＳ＋(Ｍ＋１)２３６；ｍｐ. ７９−８１℃
【００９８】 ｂ．パラ−(１−エチルピペラジン)アニリン パラ−(１−エチルピペラジン)ニトロベンゼン(０.５ｇ、０.００２Ｍ)を、エ
タノール／酢酸エチル混合物(１２.５ml／２.５ml)中で、１０％Ｐｄ炭素(５０m
g)で２４時間水素化する。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発により除去して固
体を得、それを真空下で乾燥させる。ＥＳ＋(Ｍ＋１)２０６；ｍｐ. ７７−７
８℃
【００９９】 式VIIIの中間体１６ａから１８ｂは、１５ａおよび１５ｂと同様に製造する。
これらを以下の表に示す。
【表２】
【０１００】 パラ−(１−ヒドロキシピペリジン)ニトロベンゼン(１９(ａ))を、１−フルオ
ロ−４−ニトロベンゼンおよび４−ヒドロキシピペリジンから１５(ａ)と同様に
製造する；ＥＳ＋(Ｍ＋１)２２３。 パラ−(１−ヒドロキシピペリジン)アニリン(１９(ｂ))を、１９(ａ)から１５
(ｂ)と同様に製造する；ＴＯＦ ＥＳ＋(Ｍ＋１)１９３。
【０１０１】 ２０．１−(４−アニリノ)−２−ピロリジノン １−(４−ニトロフェニル)−２−ピロリジノン(１ｇ、０.００４Ｍ)を、酢酸
エチル(７５ml)中、５％Ｐｄ炭素(１６０mg)で１８時間水素化する。触媒を濾過
して除去し、溶媒を蒸発により除去し、固体を得る。ＥＳ＋(Ｍ＋１)１７７；ｍ
ｐ.１２９−１３０℃
【０１０２】 ２１．３,３−ジメチル−１−(４−アニリノ)−２−アゼチジノン ３,３−ジメチル−１−(４−ニトロフェニル)−２−アゼチジノン(９８５mg、
０.００４Ｍ)を酢酸エチル(１００ml)中、５％Ｐｄ炭素(１５０mg)で１時間水素
化する。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発により除去し、固体を得る。ＥＳ＋
(Ｍ＋１)１９１；ｍｐ.１１３−１１４℃。
【０１０３】 式IIIの化合物を以下の一般的方法の一つにより製造する： 方法Ａ：対応する式Ｖの２−クロロ−６−置換プリンを１.５から３当量の適当
な式VIのアニリンと９０および１９０℃の間の温度で３および７８時間の間の時
間、加熱する。必要な生産物を(ｉ)反応混合物からの沈殿、メタノール、エタノ
ール、水またはジオキサンでの洗浄および所望によりジオキサン中のＨＣｌでの
処理による塩酸塩の単離または(ii)メタノールまたはエタノールまたはからの濃
縮または(iii)濃縮、続くフラッシュシリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰ
ＬＣによる直接精製により単離する。
【０１０４】 方法Ｂ：式Ｖのプリンを１.５当量の式VIのアニリンおよび１.５当量のジイソプ
ロピルエチルアミンと１３０℃で１６−９６時間加熱し、生産物を酢酸エチルお
よび水に分配し、続いて酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーに
より濃縮および精製した以外、方法Ａの通りである。
【０１０５】 方法Ｃ：反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、１Ｎ ＮａＯＨまたは飽和
水性ＮａＨＣＯ３、酢酸エチルで抽出し、フラッシュクロマトグラフィーにより
濃縮および精製した以外、方法Ａの通りである。
【０１０６】 方法Ｄ：エタノール、ＴＨＦ／水性メタノールまたはＴＨＦ／水中の対応するエ
ステルを２.５から１３当量の１Ｎ ＮａＯＨまたはＬｉＯＨで室温で処理する
。混合物を１Ｎ塩酸で中和し、溶媒を除去する。生産物をエタノールに溶解し、
濾過し、濾液を蒸発させることにより単離する。
【０１０７】 方法Ｅ：濃塩酸またはトリフルオロ酢酸を加熱混合物に添加して、方法Ａの通り
である。
【０１０８】 方法Ｆ：方法Ａの通りであり、続いて生産物をクロロスルホン酸で処理する。得
られる塩化スルホニルの４００μＬの溶液を、式ＨＮ(Ｒ１１)Ｒ１２の適当なア
ミンの１Ｍ溶液に添加し、２時間後、溶媒を除去し、生産物を分取ＨＰＣＬによ
り精製する。
【０１０９】 方法Ｇ：銀トリフラート(１当量)を加熱反応混合物に添加し、方法Ａの通り。
【０１１０】 方法Ｈ：対応するカルボン酸をＤＭＦ中、ＴＨＦに溶解した１当量の適当な式Ｈ
Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４のアミンおよび等量のＮ−ジメチルアミノピリジンおよびベン
ゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェートと、２０℃で１６時間撹拌する。生産物を反応混合物から
１Ｎ塩酸での処理により、続いて、フラッシュシリカクロマトグラフィーでの精
製により単離する。
【０１１１】 方法Ｉ：対応するカルボン酸を過剰の塩化チオニルと反応させ、対応する酸クロ
ライドを得、それをベンゼン中の適当な式ＨＮ(Ｒ１３)Ｒ１４)のアミン、また
は適当なアルコールで処理する。生産物を蒸発により単離し、分取ＨＰＬＣによ
り精製する。
【０１１２】 方法Ｊ：対応する式Ｖの２−クロロ−６−置換プリンおよび適当な式VIのアニリ
ン(２.２当量)を１４０℃、パワー５０％で１０分マイクロ波処理し、続いてメ
タノールで粉砕する。生産物を濾過により単離する。
【０１１３】 実施例１から２２１と名付けた式IIIの化合物を、使用する一般的方法と共に
以下の表に示す。表中、ＣｙＰｒはシクロプロピル、ＣｙＢｕはシクロブチル、
ＣｙＰｅはシクロペンチルおよびＢｎＰｐはＮ−ベンジルピペリジルを意味する
。
【０１１４】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【０１１５】 上記実施例の特定の製造を以下により詳述する： 使用する略語は以下の通りである： ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン ＤＣＭ：ジクロロメタン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノ−ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート ＤＭＡＰ：Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
【０１１６】実施例５ ａ．シクロプロピルアミン(６.６５ｇ、０.１１６Ｍ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン(２０.８ml、０.１１６Ｍ)をｎ−ブタノール(２００ml)中の２
,６−ジクロロプリン(２０ｇ、０.１０６Ｍ)の懸濁液に添加する。混合物を６０
℃で２０時間撹拌する。混合物を冷却し、沈殿を濾過により単離し、ｎ−ブタノ
ールで洗浄し、真空下で乾燥させ、６−シクロプロピルアミノ−２−クロロプリ
ンを得る；ＥＳ＋(Ｍ＋１)２０９.５；ｍｐ ２４９.７℃分解。
【０１１７】 ｂ．ＮＭＰ(２.５ml)中の６−シクロプロピルアミノ−２−クロロプリン(０.５
３５ｇ、２.５mmol)および４−モルホリノアニリン(０.６８３ｇ、３.８mmol)の
溶液を、１３０℃で撹拌する。固体が溶解した後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン(０.６５ml、３.８mmol)を添加し、混合物を１３０℃で４８時間撹拌す
る。混合物を冷却し、酢酸エチルおよび水に分配する。層を分離し、水性層を酢
酸エチル(２回１００ml)で抽出する。合わせた有機層を蒸発させ、残渣をシリカ
カラムクロマトグラフィーで精製する(４％メタノール：ＤＣＭ)。生産物を褐色
固体として単離し、それを真空下で乾燥させる；ＥＳ＋(Ｍ＋１)３５２；ｍｐ
２０１.９−２０３.７℃。
【０１１８】実施例６ ａ．シクロブチルアミン(２０ｇ、０.２８Ｍ)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン(５０.４ml、０.２８Ｍ)を、ｎ−ブタノール(４８０ml)中の２,６−ジ
クロロプリン(４８.４ｇ、０.２５Ｍ)の懸濁液に添加する。混合物を６０℃で２
０時間撹拌する。混合物を冷却し、沈殿を濾過により単離し、ｎ−ブタノールで
洗浄し、真空下で乾燥させ、６−シクロブチルアミノ−２−クロロプリン；ＥＳ
＋(Ｍ−１)２２２.５；ｍｐ ２３７.８℃分解。
【０１１９】 ｂ．ＮＭＰ(１ml)中の６−シクロブチルアミノ−２−クロロプリン(１００mg、
０.４４７mmol)、４−アミノ−Ｎ−メチルアセトアニリド(２２０mg、１.３４mm
ol)の溶液を１４５℃で、アルゴン下撹拌する。７時間後、溶媒を蒸発により除
去し、残渣をメタノールに懸濁させ、懸濁液を３分超音波処理する。固体を濾過
により分離し、冷メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させる；ＥＳ−(Ｍ−１)３
５０；ｍｐ ３１４−３１８℃。
【０１２０】実施例１９ ａ．ＮＭＰ(２ml)中の６−シクロプロピルアミノ−２−クロロプリン(５ａ)(０.
２０９ｇ、１mmol)および４−アミノ安息香酸メチル(０.３７７ｇ、２.５mmol)
の溶液を１３０℃で１６時間撹拌する。混合物を水で希釈し、４Ｎ水酸化ナトリ
ウムで処理して、ｐＨ１４とする。溶液を酢酸エチル(４回１００ml)で抽出する
。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発させる。
残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物を得る；ＥＳ
＋(Ｍ＋１)３２５.３。
【０１２１】実施例３４ ａ．Ｎ−メチルシクロプロピルアミン(５０ml)の撹拌したエーテル溶液に、２,
６−ジクロロプリン(１.３ｇ、６.８mmol)を添加する。１５分後、ｎ−ブタノー
ル(３ml)を添加し、懸濁液を４０℃で１時間超音波処理する。更に等量のｎ−ブ
タノールを添加し、超音波処理を２.５時間続ける。混合物を環境温度で１６時
間撹拌する。沈殿を濾過により単離し、エーテル／メタノールで洗浄し、真空下
で１１５℃で乾燥させ、６−Ｎ−メチルシクロプロピルアミノ−２−クロロプリ
ンを得る；ＥＳ＋(Ｍ＋１)２２３.５；ｍｐ ２３４−２３５℃分解。
【０１２２】 ｂ．ＮＭＰ(１.７ml)中の６−Ｎ−メチルシクロプロピルアミノ−２−クロロプ
リン(０.２ｇ、０.８９mmol)の温溶液に、Ｎ−アミノインダゾール(０.２６ｇ、
１.９６mmol)および濃塩酸(７.７ml)を添加する。混合物を１０７℃で２０時間
および環境温度で４８時間撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、残渣をメタノー
ルで粉砕する。固体を濾過により単離し、メタノールで洗浄し、真空下で１００
℃で乾燥させる。固体を更にシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メタ
ノールから結晶化させる；ＥＳ＋(Ｍ＋１)３２１.３；ｍｐ ２８９−２９２℃
。
【０１２３】実施例７５ ａ．ＮＭＰ(２５ml)中の６−シクロブチルアミノ−２−クロロプリン(６ａ)(５
ｇ、２２.３５mmol)およびアニリン(６.１ml、６７mmol)の溶液を１５０℃で６
時間加熱し、冷却させる。環境温度で１６時間の放置により、得られる結晶を濾
過により単離し、ジオキサン(５０ml)で洗浄し、乾燥させて６−シクロブチルア
ミノ−２−アニリノプリンを得る；ＥＳ＋(Ｍ＋１)２８０.８６；ｍｐ ３１２
−３１４℃。
【０１２４】 ｂ．６−シクロブチルアミノ−２−アニリノプリン(２００mg、０.６３１mmol)
を注意深くクロロスルホン酸(２ml)に添加する。溶液を５０℃で２時間撹拌する
。環境温度に冷却した後、混合物を氷／水(２０ml)に滴下する。沈殿を濾過し、
冷水(５ml)で洗浄する。固体である６−シクロブチルアミノ−２−(４−クロロ
スルホニルアニリノ)プリンはＮＭＰ(２ml)に溶解する。
【０１２５】 ｃ．メチルアミンのエタノール(１ml)中の１Ｍ溶液に、４００μｌのＮＭＰ中の
６−シクロブチルアミノ−２−(４−クロロスルホニルアニリノ)プリンを添加す
る。２時間後、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣを使用して精製する；ＥＳ＋
(Ｍ＋１)３７４.４。
【０１２６】実施例７９ ａ．ｎ−ブタノール(３ml)中の２,６−ジクロロプリン(２ｇ、１０.６mmol)の懸
濁液に、エチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ)(１５ml)を添加する。溶液を８４℃で２.
５時間、次いで環境温度に冷却し、更に２時間撹拌する。得られる沈殿を濾過に
より単離し、ｎ−ブタノール、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄する。固体を
７０℃で、真空下、１６時間乾燥させ、６−エチルアミノ−２−クロロプリンを
得る；ＥＳ＋(Ｍ＋１)１９７.５、１９８.２；ｍｐ ２３７−２３９℃。
【０１２７】 ｂ．ＮＭＰ(０.７７ml)中の６−エチルアミノ−２−クロロプリン(２００mg、１
mmol)、メチル−４−アミノ安息香酸(３８２mg、２.５mmol)を１２３℃で、アル
ゴン下撹拌する。２２時間後、溶媒を蒸発により除去し、残渣をメタノールに懸
濁させ、懸濁液を３分超音波処理する。固体を濾過により分離し、冷メタノール
で洗浄し、真空下で乾燥させ、続いて更にシリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製する。生産物をメタノールから結晶化し、６−エチルアミノ−２−(メチ
ル−４−アミノ安息香酸)プリンを得る；ＥＳ＋(Ｍ＋１)３１２.８４；ｍｐ ２
２９−２３０℃。
【０１２８】 ｃ．ＴＨＦ／水(１：１)(５５ml)中の６−エチルアミノ−２−(メチル−４−ア
ミノ安息香酸)プリン(０.７ｇ、２mmol)の懸濁液に、水(１７ml)中の水酸化リチ
ウム１水和物(１.１ｇ、２６mmol)を添加する。混合物を５５℃で４８時間撹拌
する。溶媒を蒸発により除去し、残渣を水中で超音波処理する。固体を濾過によ
り除去し、濾液を濃塩酸で中和する。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、真
空下で７５℃で乾燥させる；ＥＳ＋(Ｍ＋１)３９８.７１；ｍｐ ３０１−３０
３℃分解。
【０１２９】実施例８０ ４５℃で撹拌しているＤＭＦ(１ml)中の６−エチルアミノ−２−(メチル−４
−アミノ安息香酸)プリン(７９ｃ)(５０mg、０.１４９３mmol)の溶液に、ＴＨＦ
(０.５ml)中のＤＭＡＰ(２０mg)および２Ｍエチルアミンを添加する。混合物を
２５℃に冷却し、ＰｙＢＯＰ(７８mg)を添加する。混合物を環境温度で２０時間
撹拌し、その後溶媒を除去する。残渣を水に懸濁させ、２分超音波処理する。混
合物をｐＨ４に１Ｎ塩酸で酸性化する。生産物を濾過により単離し、水で洗浄し
、真空下で乾燥させる。生産物を更に分取ＴＬＣを使用して精製し、結晶性固体
を得ることができる；ＥＳ＋(Ｍ＋１)３２５；ｍｐ ２９５℃分解。
【０１３０】実施例８９ 実施例９４ａで製造した１０mlのベンゼン中の６−エチルアミノ−２−(メチ
ル−４−アミノベンゾイルクロライド)プリンの懸濁液とジメチルアミン(メタノ
ール中３３％溶液)(２ml)の混合物を４０分超音波処理し、環境温度で４８時間
撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水に懸濁させる。その水を傾捨し、油状
残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生産物を温メタノールから結晶化し、真空
下、７０℃で乾燥させる；ＥＳ＋(Ｍ＋１)３２５.６４；ｍｐ ２６２−２６４
℃分解。
【０１３１】実施例９４ ａ．塩化チオニル(１２ml)中の６−エチルアミノ−２−(メチル−４−アミノ安
息香酸)プリン(７９ｃ)(１５０mg、０.５０２mmol)を、アルゴンを介した泡立て
により、環境温度で１６時間撹拌する。更に塩化チオニル(５ml)を添加し、反応
を２０時間続ける。６−エチルアミノ−２−(メチル−４−アミノベンゾイルク
ロライド)プリンである残渣をベンゼン(２０ml)に溶解する。
【０１３２】 ｂ．１０mlのベンゼン中の６−エチルアミノ−２−(メチル−４−アミノベンゾ
イルクロライド)プリンの懸濁液に、イソプロパノール(１.５ml)およびトリエチ
ルアミン(０.２ml)を添加する。混合物を３０分超音波処理し、環境温度で４８
時間撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水と加熱する。得られる結晶性固体
を濾過により単離し、水で洗浄する。それを更に分取ＨＰＬＣにより精製し、無
色固体を得る；ＥＳ−(Ｍ−１)３４０。
【０１３３】実施例９６ ａ．金属ナトリウム(１.５３ｇ、０.０６７Ｍ)を、シクロブタノール(８ｇ、０.
１１Ｍ)および乾燥ＴＨＦ(２０ml)の混合物に、９０℃で、窒素下４時間溶解す
る。混合物を０℃に冷却し、２,６−ジクロロプリン(４.３９ｇ、０.０２４Ｍ)
を添加する。混合物を環境温度で０.５時間撹拌し、その後氷酢酸(１０ml)およ
び水(３０ml)を添加する。沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥
させ、無色固体、６−シクロブチルエーテル−２−クロロプリンを得る；ＥＳ＋
(Ｍ＋１)２２４.７４；ｍｐ ２４７.６−２４９.７℃分解。
【０１３４】 ｂ．ＮＭＰ(２ml)中の６−シクロブチルエーテル−２−クロロプリン(０.２２ｇ
、０.９８mmol)の懸濁液に、銀トリフラート(０.２５２ｇ、０.９８mmol)を添加
する。混合物を１２０℃に加熱し、溶解させる。この溶液に、４−アミノ−Ｎ−
メチルアセトアニリド(０.４０２ｇ、２.４mol)および混合物を１２０℃で１６
時間撹拌する。混合物を冷却し、水(１０ml)および酢酸エチル(２０ml)を添加す
る。相を分離し、水性相を酢酸エチル(２回３０ml)で抽出する。合わせた有機層
を水(３０ml)、飽和食塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、
蒸発させる。残渣を更にシリカカラムクロマトグラフィーにより精製する；ＥＳ
＋(Ｍ＋１)３５２.７２。
【０１３５】実施例１３１ ａ．乾燥ＴＨＦ(８ml)中のエタンチオール(０.９３ml、１２.５mmol)の溶液に、
水素化ナトリウム(０.４８ｇ、１２.５mmol)を添加する。発泡が静まったら、２
,６−ジクロロプリン(０.９４５ｇ、５mmol)を添加する。混合物を環境温度で、
窒素下、１.５時間撹拌し、次いで２時間加熱還流する。混合物を冷却し、溶媒
を蒸発により除去し、シリカカラムクトマトグラフィーにより精製し、６−エタ
ンメルカプト−２−クロロプリンを得る；ＥＳ＋(Ｍ＋１)２１５.３、２１７.２
；ｍｐ ２６２−２６３℃。
【０１３６】 ｂ．ＮＭＰ(０.５ml)中の６−エタンメルカプト−２−クロロプリン(１０７mg、
０.５mmol)および４−アミノ−Ｎ−メチルアセトアニリド(２４６mg、１.５mmol
)の溶液を１４０℃で１７時間加熱する。冷却した混合物を水に注ぎ、酢酸エチ
ル(３回５０ml)で抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、
蒸発させる。残渣をシリカカラムクトマトグラフィーで精製し、無色結晶性生産
物を得る；ＥＳ＋(Ｍ＋１)３４２.７６／３４３.４６；ｍｐ ２１９−２２０Ｃ
。
【０１３７】実施例２２０ 実施例６(５００mg、１.４２mmol)をジクロロメタン(５ml)および水(５ml)の
混合物中でスラリーにする。水性４Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、水性層をｐＨ
１０に調節する。有機層を廃棄し、水性層を酢酸エチルで抽出する。溶媒を除去
して固体を得、それをジクロロメタン中でスラリーにし、濾過し、乾燥させる；
無色固体を得る。ＨＰＬＣ保持時間２.６６９分(Hewlett Packard Chemstation
でλ＝２５４nmで、Phenomenex Luna C8 50mm×0.2mmカラム、ポアサイズ３μｍ
、５０℃で；Ａ＝クエン酸−リン酸緩衝液ｐＨ３；Ｂ＝アセトニトリル；勾配０
から９５％のＢを０.７ml／分で３分)。
【０１３８】 他の実施例は、上記の表に合成法(ＡからＪ)に関して示した各上記の詳細な実
施例に類似して製造する。
【０１３９】 上記実施例の特徴的マススペクトルおよび融点データを、実施例が塩できる場
合の塩形成酸の詳細と共に以下の表に示す：
【０１４０】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１月２９日（２００２．１．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｘは酸素または硫黄原子または基ＮＲ５、 Ｒ１は、所望によりヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカル
ボニルで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾ
シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル、またはＸがＮＲ５ である場合、Ｒ１は、さらにヘテロシクリルまたは式
【化２】 の基であってもよく、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、アル
キル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボ
キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ
(Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、またはー
ＣＯＮ(Ｒ１３)１４、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４の２個、またはＲ６、Ｒ７お
よびＲ８の２個が、式示されるベンゼン環上で互いに隣接する炭素原子に結合し
ている場合、それらは、それらが結合している炭素原子と共に、５から１０環原
子を有する炭素環基または、１個、２個または３個のヘテロ原子が窒素、酸素お
よび硫黄から選択される５から１０環原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ５は水素またはアルキル、 Ｒ９は水素またはアルキル、そしてＲ１０は水素、アルキルまたは−ＣＯＲ１５ (ここで、Ｒ１５はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル
、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアル
キルである)、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と共
に、１または２個のヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される５または
６環原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ１１は水素またはアルキル、そしてＲ１２は水素、アルキル、ヒドロキシアル
キル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルア
ルキル、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、
１または２個のヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される５または６環
原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはアルキルである； ただし、２−(ｐ−ｎ−ブチルアニリノ)−６−メトキシプリン、２−(ｐ−ｎ−
ブチルアニリノ)−６−(メチルチオ)プリン、２，６−ジ(フェニルアミノ)プリ
ン、２，６−ジ(ｐ−トリルアミノ)プリンおよび２―(ｐ−トリルアミノ)−６−
(フェニルアミノ)プリンは除く〕 の化合物。
【化３】 〔式中、Ｒ１は請求項１で定義の通りであり、それが式IIの基である場合におい
て、それが式
【化４】 の基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１で定義の通り
である〕 の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【化５】 〔式中、 (ｉ)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３ がＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３；または (ii)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３ がモルホリノ；または (iii)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロブチル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３
が４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル；または (iv)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロブチル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (ｖ)ＸがＮＨ、Ｒ１がイソプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
−ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；または (vi)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３ が４−アセチル−１−ピペラジニル；または (vii)ＸがＮＨ、Ｒ１がtert−ブチル、Ｒ２が水素、そしてＲ３およびＲ４が一
緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−；または (viii)ＸがＯ、Ｒ１がシクロブチル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (ix)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３ が４−メチル−１−ピペラジニル；または (ｘ)ＸがＮＨ、Ｒ１がtert―ブチル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (xi)ＸがＮＨ、Ｒ１がイソプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
−Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (xii)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ
３が−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ２ＣＨ３〕 の化合物。
【化６】 〔式中、 Ｘは酸素または硫黄原子または基ＮＲ５、 Ｒ１は所望によりヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボ
ニルで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシ
クロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル、またはＸがＮＲ５で
ある場合、Ｒ１はさらにヘテロシクリルまたは式
【化７】 の基であってもよく、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、アル
キル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボ
キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ
(Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２または−Ｃ
ＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４の２個またはＲ６、Ｒ７およ
びＲ８の２個が、式示されるベンゼン環上の互いに隣接する炭素原子に結合して
いる場合、それらは、それらが結合している炭素原子と共に、５から１０環原子
を有する炭素環基、または１個、２個または３個のヘテロ原子が窒素、酸素およ
び硫黄から選択される５から１０環原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ５は水素またはアルキル、 Ｒ９は水素またはアルキル、そしてＲ１０は水素アルキルまたは−ＣＯＲ１５(
ここで、Ｒ１５はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキ
ルである)、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と共に
、１個、２個または３個の窒素、酸素および硫黄から選択される５または６環原
子を有するヘテロ環基、 Ｒ１１は水素またはアルキル、そしてＲ１２は水素アルキル、ヒドロキシアルキ
ル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアル
キル、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、１
個、２個または３個の窒素、酸素および硫黄から選択される５または６環原子を
有するヘテロ環基を意味し、そして Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはアルキルである〕 の化合物。
【化８】 の化合物を、式
【化９】 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記で定義の通りであり、Ｙは脱離
基であり、式ＶおよびVIの反応に関与する以外の遊離官能基は、必要な場合、除
去可能な保護基で保護されている〕 の化合物と反応させる；または (Ｂ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボキシまたはカルボキシアルキルである式Ｉの
化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が各々アルコキシカルボニルまた
はアルコキシカルボニルアルキルである、対応する式Ｉの化合物を開裂させる；
または (Ｃ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル
アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボキ
シまたはカルボキシアルキルである式Ｉの化合物を適当にエステル化する； (Ｄ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が前記で定義の式―ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２である式
Ｉの化合物の製造のために、対応する式
【化１０】 〔式中、Ｒ１が前記の定義の通りであり、そしてＲ２ ａ、Ｒ３ ａおよびＲ４ ａは
各々前記で定義したＲ２、Ｒ３およびＲ４と同じであるが、それらの少なくとも
一つは式−ＳＯ２Ｈａｌ(ここで、Ｈａｌはハロゲンである)である〕 の化合物を適当にアミノ化する；または (Ｅ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が前記で定義の−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４である式Ｉの
化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボキシである対応する式Ｉ
の化合物を適当にアミノ化する； および所望により、得られた保護形の式Ｉの化合物を対応する非保護形に変換す
る；および得られた遊離または塩形の式Ｉの化合物を回収する 段階を含む、式Ｉの化合物またはその塩の製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/02 11/02 17/00 17/00 17/02 17/02 17/06 17/06 17/14 17/14 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 473/18 Ｃ０７Ｄ 473/18 473/24 473/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジュディ・ヘイラー イギリス、アールエイチ12・５エイビー、 ウエスト・サセックス、ホーシャム、ウィ ンブルハースト・ロード、ノバルティス・ ホーシャム・リサーチ・センター (72)発明者 ダーレン・マーク・レ・グランド イギリス、アールエイチ12・５エイビー、 ウエスト・サセックス、ホーシャム、ウィ ンブルハースト・ロード、ノバルティス・ ホーシャム・リサーチ・センター (72)発明者 アンリ・マテ フランス68200ブリュンスタット、リュ・ ダムベール67番 (72)発明者 キース・アラン・メニア イギリス、アールエイチ12・５エイビー、 ウエスト・サセックス、ホーシャム、ウィ ンブルハースト・ロード、ノバルティス・ ホーシャム・リサーチ・センター (72)発明者 クライブ・ビクター・ウォーカー イギリス、アールエイチ12・５エイビー、 ウエスト・サセックス、ホーシャム、ウィ ンブルハースト・ロード、ノバルティス・ ホーシャム・リサーチ・センター (72)発明者 シャオ−リン・コッククロフト イギリス、アールエイチ12・５エイビー、 ウエスト・サセックス、ホーシャム、ウィ ンブルハースト・ロード、ノバルティス・ ホーシャム・リサーチ・センター Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB07 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA34 ZA44 ZA59 ZA89 ZA92 ZB01 ZB11 ZB13 ZB26 ZB37 ZC41

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 遊離または塩形の式 【化１】 〔式中、Ｘは酸素または硫黄原子または基ＮＲ５、 Ｒ１は、所望によりヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカル
    ボニルで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾ
    シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル、またはＸがＮＲ５ である場合、Ｒ１は、さらにヘテロシクリルまたは式 【化２】 の基であってもよく、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、アル
    キル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボ
    キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ
    (Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、またはー
    ＣＯＮ(Ｒ１３)１４、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４の２個、またはＲ６、Ｒ７お
    よびＲ８の２個が、式示されるベンゼン環上で互いに隣接する炭素原子に結合し
    ている場合、それらは、それらが結合している炭素原子と共に、５から１０環原
    子を有する炭素環基または、１個、２個または３個のヘテロ原子が窒素、酸素お
    よび硫黄から選択される５から１０環原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ５は水素またはアルキル、 Ｒ９は水素またはアルキル、そしてＲ１０は水素、アルキルまたは−ＣＯＲ１５ (ここで、Ｒ１５はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル
    、アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアル
    キルである)、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と共
    に、１または２個のヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される５または
    ６環原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ１１は水素またはアルキル、そしてＲ１２は水素、アルキル、ヒドロキシアル
    キル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルア
    ルキル、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、
    １または２個のヘテロ原子が窒素、酸素および硫黄から選択される５または６環
    原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはアルキルである； ただし、２−(ｐ−ｎ−ブチルアニリノ)−６−メトキシプリン、２−(ｐ−ｎ−
    ブチルアニリノ)−６−(メチルチオ)プリン、２，６−ジ(フェニルアミノ)プリ
    ン、２，６−ジ(ｐ−トリルアミノ)プリンおよび２―(ｐ−トリルアミノ)−６−
    (フェニルアミノ)プリンは除く〕 の化合物。
  2. 【請求項２】 遊離または塩形の式 【化３】 〔式中、Ｒ１は請求項１で定義の通りであり、それが式IIの基である場合におい
    て、それが式 【化４】 の基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は請求項１で定義の通り
    である〕 の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、Ｒ１は、所望によりヒドロキシ、カルボキシまたはＣ １ −Ｃ４−アルコキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキ
    ル、Ｃ２−Ｃ１０−アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、ベンゾ−Ｃ３ −Ｃ１０−シクロアルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ３−Ｃ １０ −シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはＲ１は５または６環原子
    および１または２個の窒素原子または１個の窒素原子と１個の酸素原子を環中に
    含み、所望により窒素原子上をＣ１−Ｃ４−アルキル、ヒロドキシ−Ｃ１−Ｃ４ −アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−ア
    ルキルで置換されていてもよいヘテロ環基、または Ｒ１は、式IIまたは式IVによって表される基であって、各々において、Ｒ６、Ｒ ７ およびＲ８の１個が水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキ
    シであり、そして(ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２および第３が各々独立して水
    素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであるか、(ii)Ｒ６、
    Ｒ７およびＲ８の第２が水素であり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ８の第３がカル
    ボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、カルボキシＣ１−Ｃ１０−アル
    キル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、−Ｎ(
    Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ2Ｎ(Ｒ １１ )Ｒ１２または−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４であるか、または(iii)Ｒ６、Ｒ７お
    よびＲ８の第２および第３が、式示されるベンゼン環上で互いに隣接する炭素原
    子に結合し、該隣接炭素原子と共に５または６環原子を有する炭素環基または環
    内に５または６環原子および１または２窒素原子を有する単環ヘテロ環基を意味
    し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−
    アルコキシであり、そして(ａ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３は各々独
    立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであるか、(
    ｂ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２は水素であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の
    第３はカルボキシ、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−
    Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ１０−アル
    キル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン
    −ＳＯ2Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２または−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４であるか、または(ｃ)
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３が、式示されるベンゼン環上で互いに隣
    接する炭素原子に結合し、該隣接炭素原子と共に５または６環原子を有する炭素
    環基または環内に５から１０環原子を有し、その１または２個のヘテロ原子が窒
    素、酸素および硫黄から選ばれているヘテロ単環基を意味し、 Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ１０−、そしてＲ１０は水素、Ｃ１−Ｃ１０−アルキ
    ルまたは−ＣＯＲ１５(ここで、Ｒ１５はＣ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１
    ０−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１ −Ｃ１０−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたは
    Ｃ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルである)、また
    はＲ９およびＲ１０はそれらが結合している窒素原子と共に、５または６環原子
    および１または２個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を環内
    に含むヘテロ環基を意味し、 Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキル、そしてＲ１２は水素、Ｃ１−Ｃ１ ０ −アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、Ｃ１−Ｃ１０−アルコキ
    シ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１０−アルキルまたはＣ１ −Ｃ１０−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ１０−アルキル、またはＲ１１およ
    びＲ１２はそれらが結合している窒素原子と共に、５または６環原子および１ま
    たは２個の窒素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子を環内に含むヘテ
    ロ環基を意味し、そして Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ１０−アルキルである、
    請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式中、Ｘは基ＮＲ５、 Ｒ１は、所望によりヒドロキシ、カルボキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシカル
    ボニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル
    、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、ベンゾ−Ｃ５−Ｃ６−シクロアルキル、フェニ
    ル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−ア
    ルキル、またはＲ１は５または６環原子および１または２個の窒素原子または１
    個の窒素原子と１個の酸素原子を環中に含み、所望により窒素原子上をＣ１−Ｃ ４ −アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒロドキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボ
    ニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基
    、またはＲ１は式IVの基であって、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の１個が水素、Ｃ１−
    Ｃ４−アルキルまたはアルコキシであり、そして(ｉ)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第
    ２および第３が各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−ア
    ルコキシであるか、(ii)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２が水素であり、そしてＲ６ 、Ｒ７およびＲ８の第３が−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２または
    −ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４であるか、または(iii)Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の第２お
    よび第３が、式示されるベンゼン環上で互いに隣接する炭素原子に結合し、該隣
    接炭素原子と共に５または６環原子を有する炭素環基または環内に５または６環
    原子を有し、その１または２個が窒素原子である単環ヘテロ環基を意味し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−
    アルコキシであり、そして(ａ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３は各々独
    立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであるか、(
    ｂ)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２は水素であり、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の
    第３はカルボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ ４ −アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−
    Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ2Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ2Ｎ
    (Ｒ１１)Ｒ１２または−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４であるか、または(ｃ)Ｒ２、Ｒ３ およびＲ４の第２および第３が、式示されるベンゼン環上で互いに隣接する炭素
    原子に結合し、該隣接炭素原子と共に５または６環原子を有する炭素環基または
    環内に５から１０環原子を有し、そのうち１または２個のヘテロ原子が窒素、酸
    素および硫黄から選ばれているヘテロ単環基を意味し、 Ｒ５は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、 Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、そしてＲ１０は水素、Ｃ１−Ｃ４−ア
    ルキルまたは−ＣＯＲ１５(ここで、Ｒ１５はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ
    ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−
    Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルコ
    キシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである)、またはＲ９およびＲ１０はそ
    れらが結合している窒素原子と共に、１または２個の窒素原子または１個の窒素
    原子と１個の酸素原子を環内に含んで５または６環原子を有するヘテロ環基を意
    味し、 Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、そしてＲ１２は水素、Ｃ１−Ｃ４−
    アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１ −Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ１０−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−ア
    ルキル、またはＲ１１およびＲ１２はそれらが結合している窒素原子と共に、１
    または２個の窒素原子または１個の窒素原子と１個の酸素原子を環内に含んで５
    または６環原子を有するヘテロ環基を意味し、そして Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである、 請求項１または２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式中、Ｘは酸素原子、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ ３ −Ｃ１０−シクロアルキル、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１個は水素、そして(ｉ)
    Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２が水素、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の第３がカル
    ボキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０(ここで、
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と共に、２個の窒素原子ま
    たは１個の窒素原子と１個の酸素原子を環内に含んで５または６環原子を有する
    ヘテロ環基を意味する)、または(ii)Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の第２および第３が
    、式示されるベンゼン環上で互いに隣接する炭素原子に結合し、該隣接炭素原子
    と共に１個または２個が窒素原子を含んで５または６環原子を有するヘテロ環基
    を意味する、請求項１または２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式中、Ｘは硫黄原子、Ｒ１はＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｒ２、
    Ｒ３およびＲ４の２個が水素、そしてＲ２、Ｒ３およびＲ４の第３がカルボキシ
    、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０(ここで、Ｒ９は
    水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、そしてＲ１０は−ＣＯＲ１５(ここで、Ｒ１
    ５はＣ１−Ｃ４−アルキルである)、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合
    している窒素原子と共に、１または２個の窒素原子または１個の窒素原子と１個
    の酸素原子を環内に含んで５または６環原子を有するヘテロ環基を意味する)で
    ある請求項または２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 遊離または薬学的に許容される塩の形の式III 【化５】 〔式中、 (ｉ)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３ がＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ３)３；または (ii)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３ がモルホリノ；または (iii)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロブチル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３
    が４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル；または (iv)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロブチル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
    −Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (ｖ)ＸがＮＨ、Ｒ１がイソプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
    −ＳＯ２Ｎ(ＣＨ３)２；または (vi)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３ が４−アセチル−１−ピペラジニル；または (vii)ＸがＮＨ、Ｒ１がtert−ブチル、Ｒ２が水素、そしてＲ３およびＲ４が一
    緒になって−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−；または (viii)ＸがＯ、Ｒ１がシクロブチル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
    −Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (ix)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３ が４−メチル−１−ピペラジニル；または (ｘ)ＸがＮＨ、Ｒ１がtert―ブチル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
    −Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (xi)ＸがＮＨ、Ｒ１がイソプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ３が
    −Ｎ(ＣＨ２ＣＨ３)ＣＯＣＨ３；または (xii)ＸがＮＨ、Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２およびＲ４が各々水素、そしてＲ
    ３が−Ｎ(ＣＨ３)ＣＯＣＨ２ＣＨ３〕 の化合物。
  8. 【請求項８】 医薬として使用する、遊離または薬学的に許容される塩の形
    の式 【化６】 〔式中、 Ｘは酸素または硫黄原子または基ＮＲ５、 Ｒ１は所望によりヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボ
    ニルで置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、ベンゾシ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラルキル、またはＸがＮＲ５で
    ある場合、Ｒ１はさらにヘテロシクリルまたは式 【化７】 の基であってもよく、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、アル
    キル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボ
    キシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、−Ｎ(Ｒ９)Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ
    (Ｒ１１)Ｒ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２または−Ｃ
    ＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、またはＲ２、Ｒ３およびＲ４の２個またはＲ６、Ｒ７およ
    びＲ８の２個が、式示されるベンゼン環上の互いに隣接する炭素原子に結合して
    いる場合、それらは、それらが結合している炭素原子と共に、５から１０環原子
    を有する炭素環基、または１個、２個または３個のヘテロ原子が窒素、酸素およ
    び硫黄から選択される５から１０環原子を有するヘテロ環基を意味し、 Ｒ５は水素またはアルキル、 Ｒ９は水素またはアルキル、そしてＲ１０は水素アルキルまたは−ＣＯＲ１５(
    ここで、Ｒ１５はアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、
    アルコキシカルボニル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキ
    ルである)、またはＲ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子と共に
    、１個、２個または３個の窒素、酸素および硫黄から選択される５または６環原
    子を有するヘテロ環基、 Ｒ１１は水素またはアルキル、そしてＲ１２は水素アルキル、ヒドロキシアルキ
    ル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアル
    キル、またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、１
    個、２個または３個の窒素、酸素および硫黄から選択される５または６環原子を
    有するヘテロ環基を意味し、そして Ｒ１３およびＲ１４は各々独立して水素またはアルキルである〕 の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１から８のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容
    される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 ｓｙｋキナーゼにより介在される状態の処置のための医薬
    の製造における、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 炎症性または閉塞性気道疾患の処置のための医薬の製造に
    おける、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 (Ａ)式 【化８】 の化合物を、式 【化９】 〔式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記で定義の通りであり、Ｙは脱離
    基であり、式ＶおよびVIの反応に関与する以外の遊離官能基は、必要な場合、除
    去可能な保護基で保護されている〕 の化合物と反応させる；または (Ｂ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボキシまたはカルボキシアルキルである式Ｉの
    化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が各々アルコキシカルボニルまた
    はアルコキシカルボニルアルキルである、対応する式Ｉの化合物を開裂させる；
    または (Ｃ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がアルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニル
    アルキルである式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボキ
    シまたはカルボキシアルキルである式Ｉの化合物を適当にエステル化する； (Ｄ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が前記で定義の式―ＳＯ２Ｎ(Ｒ１１)Ｒ１２である式
    Ｉの化合物の製造のために、対応する式 【化１０】 〔式中、Ｒ１が前記の定義の通りであり、そしてＲ２ ａ、Ｒ３ ａおよびＲ４ ａは
    各々前記で定義したＲ２、Ｒ３およびＲ４と同じであるが、それらの少なくとも
    一つは式−ＳＯ２Ｈａｌ(ここで、Ｈａｌはハロゲンである)である〕 の化合物を適当にアミノ化する；または (Ｅ)Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が前記で定義の−ＣＯＮ(Ｒ１３)Ｒ１４である式Ｉの
    化合物の製造のために、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がカルボキシである対応する式Ｉ
    の化合物を適当にアミノ化する； および所望により、得られた保護形の式Ｉの化合物を対応する非保護形に変換す
    る；および得られた遊離または塩形の式Ｉの化合物を回収する 段階を含む、式Ｉの化合物またはその塩の製造法。
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