JP7082120B2 - Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用 - Google Patents

Description

発明の技術分野
本発明は、非レセプターチロシン－プロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）（チロシンキナーゼ２としても公知）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。

発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。

プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼが、類似の２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／トレオニン、脂質など）によって、ファミリーにカテゴリー化され得る。

一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへの、ホスホリル移動を起こすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節し得る、分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌性内毒素、およびＨ_２Ｏ_２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン－１（ＩＬ－１）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、１またはそれより多くの細胞応答に影響を与え得る。

多くの疾患が、キナーゼ媒介性事象により誘発される、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。

発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。

本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。

特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。

ＴＹＫ２の偽キナーゼ結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。

２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。

いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個またはそれより多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。

驚くべきことに、提供される化合物は、１個またはそれより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。

特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｘ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＣｙ^１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ’において、Ｘ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＣｙ^１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｘにおいて、Ｘ、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＣｙ^１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
２．化合物および定義：

本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。

用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ_３～Ｃ_６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：

が挙げられる。

用語「低級アルキル」とは、Ｃ_１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。

用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ_１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。

用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。

本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ_１～８（もしくはＣ_１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。

用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。

単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、他に特定されない限り、その複素芳香族環上にあるか、またはこのヘテロ芳香族環が縮合している環のうちの１つ上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。

本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。

複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。

本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。

本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。

「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ^○；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル（これは、Ｒ^○で置換され得る）；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○ _３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ^○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○ _２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○ _２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○ _２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○ _２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；－ＳｉＲ^○ _３；－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２；または－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここで各Ｒ^○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。

Ｒ^○（Ｒ^○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－。ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２が挙げられ、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ；ここで各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。

適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。

他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が^１３Ｃまたは^１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ^１は、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子で置換され得る。

本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＴＹＫ２を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ_５０および／または結合定数を有する。

本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。

本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、または^１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。

本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。

本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。

用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：

上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ^３であり）；
Ｒ^１は、Ｄ、Ｒ、Ｒ^Ｄ、－ＮＲ_２、－ＮＲＲ^Ｄ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）_２、－ＯＲ、または－ＯＲ^Ｄであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｒ^Ｃ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、－ＯＣｙ^２、－ＳＣｙ^２、またはＣｙ^２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１～６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ^４で置換されており；
Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ^１は、ｎ個の例のＲ^５で置換されており；そしてＣｙ^２は、ｐ個の例のＲ^６で置換されており；
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１～４の二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ^７）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各例は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり、そしてｑ個の例のＲ^Ｃで置換されており；
Ｒ^Ａの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＯＲ^Ｄ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^Ｂの各例は独立して、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
Ｒ^Ｃの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
Ｒ^Ｄは、１個またはそれより多くの水素がジュウテリウムで置き換えられているＣ_１～４脂肪族基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。

上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ’において：
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ^３）であり；
Ｒ^１は、Ｄ、Ｒ、Ｒ^Ｄ、－ＮＲ_２、－ＮＲＲ^Ｄ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）_２、－ＯＲ、または－ＯＲ^Ｄであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｒ^Ｃ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、－ＯＣｙ^２、－ＳＣｙ^２、またはＣｙ^２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１～６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ^４で置換されており；
Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ^１は、ｎ個の例のＲ^５で置換されており；そしてＣｙ^２は、ｐ個の例のＲ^６で置換されており；
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１～４の二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ^７）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各例は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり、そしてｑ個の例のＲ^Ｃで置換されており；
Ｒ^Ａの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＯＲ^Ｄ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、または－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であり；
Ｒ^Ｂの各例は独立して、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
Ｒ^Ｃの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
Ｒ^Ｄは、１個またはそれより多くの水素がジュウテリウムで置き換えられているＣ_１～４脂肪族基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。

上で一般的に定義されたように、ＸはＮまたはＣ（Ｒ^３）である。いくつかの実施形態において、ＸはＮである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ^３）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ^３）であり、ここでＲ^３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ^３）であり、ここでＲ^３はフルオロである。

上で一般的に定義されたように、Ｒ^１は、Ｄ、Ｒ、Ｒ^Ｄ、－ＮＲ_２、－ＮＲＲ^Ｄ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）_２、－ＯＲ、または－ＯＲ^Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＲ^Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＮＲＲ^Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｒ^Ｄ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＯＲ^Ｄである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、必要に応じて置換されたＣ_１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、必要に応じて置換されたエチル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、水素、メチルまたは－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチルまたは－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｄ、Ｒ、Ｒ^Ｄ、－ＮＲ_２、－ＮＲＲ^Ｄ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）_２、－ＯＲ、または－ＯＲ^Ｄであり、ここでＲ^１は水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、または－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨＦ_２である。

上で一般的に定義されたように、Ｒ^２は、Ｈ、Ｒ^Ｃ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、－ＯＣｙ^２、－ＳＣｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^Ｃ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、－ＯＣｙ^２、－ＳＣｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＲ^Ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｈ）Ｃｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでこの例におけるＲは、必要に応じて置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２であり、ここでＣｙ^２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。

上で一般的に定義されたように、Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、またはＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はＣ_１～６脂肪族である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ^４で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ^４で置換されている。

上で一般的に定義されたように、Ｃｙ^１は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ^１は、ｎ個の例のＲ^５で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、１個～４個の窒素を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。

いくつかの実施形態において、一緒になったＣｙ^１（Ｒ^５）_ｎは、以下：

から選択され；ここでＲ、Ｒ^Ｃ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、一緒になったＣｙ^１（Ｒ^５）_ｎは、先行する段落の基および以下の基：

から選択される。

いくつかの実施形態において、一緒になったＣｙ^１（Ｒ^５）_ｎは、先行する段落の基および以下の基：

から選択される。

上で一般的に定義されたように、Ｃｙ^２は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ^２は、ｐ個の例のＲ^６で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、１個～４個の窒素を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はＣ_３～７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、以下のものから選択され、これらの各々は、ｐ個の例のＲ^６によって置換されている：

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、先行する段落の基以下のものから選択され、これらの各々は、ｐ個の例のＲ^６によって置換されている：

上で一般的に定義されたように、Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１～４の二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ^７）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－によって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ^７）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－によって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は－Ｎ（Ｈ）－である。

上で一般的に定義されたように、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。

上で一般的に定義されたように、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。

上で一般的に定義されたように、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１が－Ｎ（Ｈ）－であり、これによって、式Ｉ－ａ：

の化合物を形成する、式ＩまたはＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－ａにおいて、Ｘ、Ｃｙ^１、Ｒ^１、およびＲ^２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＸがＮまたはＣ（Ｒ^３）であり、これによって、それぞれ式Ｉ－ｂまたはＩ－ｃ：

の化合物を形成する、式ＩまたはＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ－ｂおよびＩ－ｃにおいて、Ｃｙ^１、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１がＮまたはＣ（Ｒ^３）であり、これによって、それぞれ式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：

の化合物を形成する、式Ｉ－ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ－ａおよびＩＩ－ｂにおいて、Ｃｙ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ^１がフェニルであり、これによって、それぞれ式ＩＩＩ－ａまたはＩＩＩ－ｂ：

の化合物を形成する、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ－ａおよびＩＩＩ－ｂにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ｎが１、２または３であり、そしてＲ^５のうちの少なくとも１つの例が、ＮＨ結合点に対してオルトであり、これによって、それぞれ式ＩＶ－ａまたはＩＶ－ｂ：

の化合物を形成する、式ＩＩＩ－ａまたはＩＩＩ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ－ａおよびＩＶ－ｂにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ^５基が－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり、これによって、それぞれ式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、Ｖ－ｃ、Ｖ－ｄ、Ｖ－ｅ、Ｖ－ｆ、Ｖ－ｇ、またはＶ－ｈ：

の化合物を形成する、式ＩＶ－ａまたはＩＶ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、Ｖ－ｃ、Ｖ－ｄ、Ｖ－ｅ、Ｖ－ｆ、Ｖ－ｇ、およびＶ－ｈにおいて、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ^５基が、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、または－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であり、これによって、それぞれ式Ｖ－ｉ、Ｖ－ｊ、Ｖ－ｋ、Ｖ－ｌ、Ｖ－ｍ、Ｖ－ｎ、Ｖ－ｏ、Ｖ－ｐ、Ｖ－ｑまたはＶ－ｒ：

の化合物を形成する、式ＩＶ－ａまたはＩＶ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ－ｉ、Ｖ－ｊ、Ｖ－ｋ、Ｖ－ｌ、Ｖ－ｍ、Ｖ－ｎ、Ｖ－ｏ、Ｖ－ｐ、Ｖ－ｑおよびＶ－ｒにおいて、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、第二のＲ^５基（Ｒ^５ｂ）が、ＮＨ結合点に対してメタであり、これによって、それぞれ式ＶＩ－ａまたはＶＩ－ｂ：

の化合物を形成する、式Ｖ－ａまたはＶ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ－ａおよびＶＩ－ｂにおいて、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^５がＲ^Ｂである、式ＶＩ－ａまたはＶＩ－ｂの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環であり、この環が、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている、式ＶＩ－ａまたはＶＩ－ｂの化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、－ＯＲが、メトキシ、フルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシである、式ＶＩ－ａまたはＶＩ－ｂの化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ^１がピリジルであり、ｎが２であり、そしてＲ^５の１個の例がオキソであり、これによって、それぞれ式ＶＩＩ－ａまたはＶＩＩ－ｂ：

のピリドン化合物を形成する、式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩ－ａおよびＶＩＩ－ｂにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^１が－ＣＨＦ_２であり、これによって、式ＶＩＩＩ：

の化合物を形成する、式ＩまたはＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩにおいて、Ｘ、Ｌ^１、Ｒ^２、およびＣｙ^１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１が－ＮＨ－であり、これによって、式ＩＸ：

の化合物を形成する、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＸにおいて、Ｘ、Ｒ^２、およびＣｙ^１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｘ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｘにおいて：
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ^３）であり；
Ｒ^１は、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、または－ＣＦ_３であり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｒ^Ｃ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、－ＯＣｙ^２、－ＳＣｙ^２、またはＣｙ^２であり；
Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１～６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ^２およびＲ^３は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ^４で置換されており；
Ｃｙ^１およびＣｙ^２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ^１は、ｎ個の例のＲ^５で置換されており；そしてＣｙ^２は、ｐ個の例のＲ^６で置換されており；
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１～４の二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ^７）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各例は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり、そしてｑ個の例のＲ^Ｃで置換されており；
Ｒ^Ａの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＯＲ^Ｄ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり；
Ｒ^Ｂの各例は独立して、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
Ｒ^Ｃの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
Ｒ^Ｄは、１個またはそれより多くの水素がジュウテリウムで置き換えられているＣ_１～４脂肪族基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。

上で一般的に定義されたように、Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ^３）である。いくつかの実施形態において、ＸはＮである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ^３）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ^３）であり、ここでＲ^３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ^３）であり、ここでＲ^３はフルオロである。

上で一般的に定義されたように、Ｒ^１は、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、または－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨＦ_２である。

上で一般的に定義されたように、Ｒ^２は、Ｈ、Ｒ^Ｃ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、－ＯＣｙ^２、－ＳＣｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｒ^Ｃ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、－ＯＣｙ^２、－ＳＣｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＲ^Ｃである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｈ）Ｃｙ^２、またはＣｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、または－Ｎ（Ｈ）Ｃｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでこの例におけるＲは、必要に応じて置換されたＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃｙ^２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２であり、ここでＣｙ^２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。

上で一般的に定義されたように、Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲン、またはＣ_１～６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はＣ_１～６脂肪族である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ^４で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ^４で置換されている。

上で一般的に定義されたように、Ｃｙ^１は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ^１は、ｎ個の例のＲ^５で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、１個～４個の窒素を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。

いくつかの実施形態において、一緒になったＣｙ^１（Ｒ^５）_ｎは、以下：

から選択され；ここでＲ、Ｒ^Ｃ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

上で一般的に定義されたように、Ｃｙ^２は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ^２は、ｐ個の例のＲ^６で置換されている。

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、１個～４個の窒素を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はＣ_３～７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^２は、以下のものから選択され、これらの各々は、ｐ個の例のＲ^６によって置換されている：

上で一般的に定義されたように、Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１～４の二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ^７）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－によって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ^７）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－によって必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は－Ｎ（Ｈ）－である。

上で一般的に定義されたように、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。

上で一般的に定義されたように、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。

上で一般的に定義されたように、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１が－Ｎ（Ｈ）－であり、これによって、式Ｘ－ａ：

の化合物を形成する、式Ｘの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｘ－ａにおいて、Ｘ、Ｃｙ^１、Ｒ^１、およびＲ^２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＸがＮまたはＣ（Ｒ^３）であり、これによって、それぞれ式Ｘ－ｂまたはＸ－ｃ：

の化合物を形成する、式Ｘの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｘ－ｂおよびＸ－ｃにおいて、Ｃｙ^１、Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＸがＮまたはＣ（Ｒ^３）であり、これによって、それぞれ式ＸＩ－ａまたはＸＩ－ｂ：

の化合物を形成する、式Ｘ－ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩ－ａおよびＸＩ－ｂにおいて、Ｃｙ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ^１がフェニルであり、これによって、それぞれ式ＸＩＩ－ａまたはＸＩＩ－ｂ：

の化合物を形成する、式ＸＩ－ａまたはＸＩ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ－ａおよびＸＩＩ－ｂにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、ｎが、１、２または３であり、そしてＲ^５のうちの少なくとも１つの例が、ＮＨの結合点に対してオルトであり、これによって、それぞれ式ＸＩＩＩ－ａまたはＸＩＩＩ－ｂ：

の化合物を形成する、式ＸＩＩ－ａまたはＸＩＩ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩＩ－ａおよびＸＩＩＩ－ｂにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ^５基が、－ＯＲ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒであり、これによって、それぞれ式ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＩＶ－ｄ、ＸＩＶ－ｅ、ＸＩＶ－ｆ、ＸＩＶ－ｇ、またはＸＩＶ－ｈ：

の化合物を形成する、式ＸＩＩＩ－ａまたはＸＩＩＩ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、ＸＩＶ－ｃ、ＸＩＶ－ｄ、ＸＩＶ－ｅ、ＸＩＶ－ｆ、ＸＩＶ－ｇ、およびＸＩＶ－ｈにおいて、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、第二のＲ^５基（Ｒ^５ｂ）が、ＮＨ結合点に対してメタであり、これによって、それぞれ式ＸＶ－ａ、またはＸＶ－ｂ：

の化合物を形成する、式ＸＩＶ－ａまたはＸＩＶ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶ－ａおよびＸＶ－ｂにおいて、Ｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^５がＲ^Ｂである、式ＸＶ－ａまたはＸＶ－ｂの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^５が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環である、式ＸＶ－ａまたはＸＶ－ｂの化合物を提供し、この環は、ｑ個の例のＲ^Ｃによって置換されている。

いくつかの実施形態において、本発明は、－ＯＲが、メトキシ、フルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシである、式ＸＶ－ａまたはＸＶ－ｂの化合物を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ^１がピリジルであり、ｎが２であり、そしてＲ^５のうちの１個の例がオキソであり、これによって、それぞれ式ＸＶＩ－ａまたはＸＶＩ－ｂ：

のピリドン化合物を形成する、式ＸＩ－ａまたはＸＩ－ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩ－ａおよびＸＶＩ－ｂにおいて、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ^１が－ＣＨＦ_２であり、これによって、式ＸＶＩＩ：

の化合物を形成する、式Ｘの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩＩにおいて、Ｘ、Ｌ^１、Ｒ^２、およびＣｙ^１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ^１が－ＮＨ－であり、これによって、式ＸＶＩＩＩ：

の化合物を形成する、式ＸＶＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩＩＩにおいて、Ｘ、Ｒ^２、およびＣｙ^１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。

本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載されている。

いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物を提供する。
４．本化合物を提供する一般方法

本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。

いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩ’の化合物は、スキーム１に図示される以下の一般手順に従って調製される。
スキーム１。式ＩまたはＩ’の化合物の合成。

ここでＰＧは、適切な窒素保護基であり、そしてＸは、上記および本明細書中の実施形態において定義されるとおりである。

いくつかの実施形態において、式Ｘの化合物は、スキーム１－ａに図示される以下の一般手順に従って調製される。
スキーム１－ａ。式Ｘの化合物の合成。

ここでＰＧは、適切な窒素保護基であり、そしてＸ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｌ^１、およびＣｙ^１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記および本明細書中の実施形態において定義されるとおりである。

Ｌ^１がＮＨであるいくつかの実施形態において、式Ｃｙ^１－ＮＨ_２の中間体は、ＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、およびＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載される方法に従って調製され、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。

用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

本明細書中で使用される場合、用語「その阻害活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。

この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。

下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。

局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。

単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。

任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用

本明細書中に記載される化合物および組成物は、１種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害のために、大いに有用である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。

ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非レセプターチロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物ＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、すなわちＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＪＡＫタンパク質（ＴＹＫ２を含めて）は、サイトカインシグナル伝達のために統合される。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカインレセプター、ならびにインターフェロンＩ型およびＩＩＩ型のレセプターの細胞質ドメインと会合し、そしてサイトカイン構築のときに、これらのレセプターによって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインとしては、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－κ、ＩＦＮ－δ、ＩＦＮ－ε、ＩＦＮ－τ、ＩＦＮ－ω、およびＩＦＮ－ζ（リミチンとしても公知）、ならびにインターロイキン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７、ＩＬ－３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン１、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。Ｖｅｌａｓｑｕｅｚら，「Ａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ α／β ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ」，Ｃｅｌｌ（１９９２）７０：３１３； Ｓｔａｈｌら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ－Ｔｙｋ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＣＮＴＦ－ＬＩＦ－ＯＳＭ－ＩＬ－６β ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」， Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９４） ２６３：９２； Ｆｉｎｂｌｏｏｍら，「ＩＬ－１０ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｋ２ ａｎｄ Ｊａｋ１ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｓｔａｔ１ ａｎｄ Ｓｔａｔ３ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （１９９５） １５５：１０７９； Ｂａｃｏｎら， 「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １２ （ＩＬ－１２） ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｊａｋ２ ａｎｄ Ｔｙｋ２： ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｕｓｅ ｏｆ Ｊａｎｕｓ ｆａｍｉｌｙ ｋｉｎａｓｅｓ ｂｙ ＩＬ－２ ａｎｄ ＩＬ－１２」， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． （１９９５） １８１：３９９； Ｗｅｌｈａｍら， 「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１３ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌｓ： ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－４ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ」， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （１９９５） ２７０：１２２８６； Ｐａｒｈａｍら， 「Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＩＬ－２３ ｉｓ ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ ＩＬ－１２Ｒβ１ ａｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｕｎｉｔ， ＩＬ－２３Ｒ」， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２００２） １６８：５６９９。次いで、活性化したＴＹＫ２は、さらなるシグナル伝達タンパク質（例えば、ＳＴＡＴファミリーのメンバーであり、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６が挙げられる）のリン酸化に進む。

ＩＬ－２３によるＴＹＫ２活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Ｄｕｅｒｒら，「Ａ Ｇｅｎｏｍｅ－Ｗｉｄｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＩＬ２３Ｒ ａｓ ａｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｇｅｎｅ」， Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００６） ３１４：１４６１－１４６３。ＩＬ－２３の下流エフェクターとして、ＴＹＫ２はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において役割を果たす。Ｃｈｏら，「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ ｎａｔｕｒｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｕｔｏ－ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ」， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ （２０１１） ３６５：１６１２－１６２３；Ｃｏｒｔｅｓら，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｒｉｓｋ ｖａｒｉａｎｔｓ ｆｏｒ ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｈｉｇｈ－ｄｅｎｓｉｔｙ ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｌｏｃｉ」，Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． （２０１３） ４５（７）：７３０－７３８；Ｒｅｍｍｅｒｓら，「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ＭＨＣ ｃｌａｓｓ Ｉ， ＩＬ１０， ａｎｄ ＩＬ２３Ｒ－ＩＬ１２ＲＢ２ ｒｅｇｉｏｎｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」， Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． （２０１０） ４２：６９８－７０２。２，６２２人の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連解析は、疾患の感受性とＴＹＫ２との間の関連を同定した。Ｓｔｒａｎｇｅら，「Ａ ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｎｅｗ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｌｏｃｉ ａｎｄ ａｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＬＡ－Ｃ ａｎｄ ＥＲＡＰ１」， Ｎａｔ． Ｇｅｎｅｔ． （２０１０） ４２：９８５－９９２。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、ＩＬ－２３誘導およびＩＬ－２２誘導の両方の皮膚炎を有意に減少させる。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２ ｉｓ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｐｓｏｒｉａｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｓｋｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」， Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１３）， ｄｏｉ： １０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘｔ０６２。

ＴＹＫ２はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成（ＧＣＨ）および粘液過分泌は、ＴＹＫ２のＩＬ－１３誘導活性化によって媒介され、これは次に、ＳＴＡＴ６を活性化する。Ｚｈａｎｇら，「Ｄｏｃｋｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇａｂ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍｕｃｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｔｈｒｏｕｇｈ ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６ ｐａｔｈｗａｙ」， ＦＡＳＥＢ Ｊ． （２０１２） ２６：１－１１。

低下したＴＹＫ２活性は、コラーゲン抗体誘導関節炎（ヒト関節リウマチのモデル）からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したＴｙｋ２活性は、Ｔ_ｈ１／Ｔ_ｈ１７関連サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低下させた。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｊｏｉｎｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｎｔｉ－ｔｙｐｅ ＩＩ ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」， Ｉｎｔｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２０１１） ２３（９）：５７５－５８２。

ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、コントロールと比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル）において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのＣＤ４ Ｔ細胞の浸潤がなかった。このことは、ＴＹＫ２が、ＭＳにおける病原性のＣＤ４媒介性の疾患の発症のために必須であることを示唆する。Ｏｙａｍａｄａら，「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ Ｐｌａｙｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ＣＤ４ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ」， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． （２００９） １８３：７５３９－７５４６。これは、増大したＴＹＫ２発現とＭＳ感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Ｂａｎら，「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＴＹＫ２ ａｓ ａ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｆａｃｔｏｒ」， Ｅｕｒ Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． （２００９） １７：１３０９－１３１３。ＴＹＫ２における機能変異の損失は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割をさらに示唆する。

ＴＹＫ２は、ＩＬ－１２とＩＬ－２３とに共通する、単一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトは、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注射誘導足蹠厚さ（ｆｏｏｔｐａｄ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、イミキモッド誘導乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸誘導大腸炎を減少させた。

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫障害）を用いる、種々のＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の関節連結および結合研究（Ｊｏｉｎｔ ｌｉｎｋａｇｅ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ）は、ＴＹＫ２に対する機能変異の損失と、罹患した構成員を含む家族におけるＳＬＥの有病率の低下との間の、強い有意な相関を示した。Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら，「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｆａｃｔｏｒ ５ Ｇｅｎｅｓ Ａｒｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」， Ａｍ． Ｊ． Ｈｕｍ． Ｇｅｎｅｔ． （２００５） ７６：５２８－５３７。ＳＬＥを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連解析は、ＴＹＫ２座とＳＬＥとの間の非常に有意な相関を示した。Ｇｒａｈａｍら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＣＦ２， ＩＫＺＦ１， ＩＲＦ８， ＩＦＩＨ１， ａｎｄ ＴＹＫ２ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」， ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ （２０１１） ７（１０）：ｅ１００２３４１。

ＴＹＫ２は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、そしてＴＹＫ２ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性Ｔ細胞応答、および加速した腫瘍発症を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の十分な抑制に結び付けられており、このことは、ＴＹＫ２阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に適切であることを示唆する。他のＪＡＫファミリーメンバー（例えば、ＪＡＫ３）は、免疫系において類似の役割を有するが、ＴＹＫ２は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすので、より優れた標的であると示唆されている。Ｓｉｍｍａら． 「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ ２ ｉｎ ＣＴＬ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｕｍｏｒ Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． （２００９） ６９：２０３－２１１。

しかし、Ｓｉｍｍａらによって観察された、減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）における研究は、Ｔ－ＡＬＬが、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、ＳＴＡＴ１媒介性のシグナル伝達を介するＴＹＫ２を介して、ＩＬ－１０に高度に依存することを示す。ＴＹＫ２のノックダウンは、細胞増殖を減少させたが、他のＪＡＫファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を減少させなかった。がん細胞の生存を促進する、ＴＹＫ２に対する特定の活性化変異としては、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、ならびにキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する活性化変異が挙げられる。しかし、ＴＹＫ２のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた同定された。なぜなら、活性化変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えて、キナーゼデット変異（ｋｉｎａｓｅ－ｄｅａｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素は、形質転換の失敗をもたらしたからである。Ｓａｎｄａら．「ＴＹＫ２－ＳＴＡＴ１－ＢＣＬ２ Ｐａｔｈｗａｙ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ａｃｕｔｅ Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ． （２０１３） ３（５）：５６４－５７７。

従って、ＴＹＫ２の選択的阻害は、ＩＬ－１０および／またはＢＣＬ２中毒の腫瘍（例えば、成人Ｔ細胞白血病の症例のうちの７０％）のための適切な標的であることが示唆されている。Ｆｏｎｔａｎら．「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ Ｗｈａｔ Ｍａｋｅｓ ＳＴＡＴ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ＴＹＫ ｉｎ Ｔ－ＡＬＬ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃ． （２０１３） ３：４９４－４９６。

ＴＹＫ２媒介性のＳＴＡＴ３シグナル伝達はまた、アミロイド－β（Ａβ）ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Ａβ投与後の、ＳＴＡＴ３の低下したＴＹＫ２リン酸化は、低下したニューロン細胞死をもたらし、そしてＳＴＡＴ３の増大したリン酸化が、アルツハイマー病の患者の死後の脳において観察されている。Ｗａｎら．「Ｔｙｋ／ＳＴＡＴ３ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｍｅｄｉａｔｅｓ β－Ａｍｙｌｏｉｄ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． （２０１０） ３０（２０）：６８７３－６８８１。

ＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害はまた、発毛、および、円形脱毛症に関連する毛髪脱落の逆行にも関与する。Ｘｉｎｇら，「Ａｌｏｐｅｃｉａ ａｒｅａｔａ ｉｓ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｉｓ ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｂｙ ＪＡＫ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． （２０１４） ２０： １０４３－１０４９； Ｈａｒｅｌら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＪＡＫ－ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｈａｉｒ ｇｒｏｗｔｈ」， Ｓｃｉ． Ａｄｖ． （２０１５） １（９）：ｅ１５００９７３。

従って、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物（特に、ＪＡＫ２を超える選択性を有するもの）は、有利である。このような化合物は、本明細書中に記載される状態のうちの１つまたはそれより多くを、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を誘導するはずである。

ＴＹＫ２阻害剤は当該分野において公知であるにもかかわらず、より効果的または優れた薬学的に関連する特性を有する、新規な阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ２）を超える選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＡＫ２を超える選択性を示す、ＴＹＫ２の阻害剤を提供する。

本発明において利用される化合物の、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＴＹＫ２またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、この阻害剤がＴＹＫ２に結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合前の阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＴＹＫ２複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合したＴＹＫ２と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって、決定され得る。ＴＹＫ２阻害剤を評価する際に有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。本発明において、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。

本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたはそれより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。

提供される化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤であるので、ＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。

本明細書中で使用される場合、用語「ＴＹＫ２媒介性」の障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその疾患の重篤度を低下させることに関する。このようなＴＹＫ２媒介性の障害としては、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害を処置する方法を提供し、ここでこれらの障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、この方法は、この処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、この障害は、自己免疫障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。

いくつかの実施形態において、この障害は、炎症性障害である。いくつかの実施形態において、この炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。

いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、血液学的がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、白血病である。いくつかの実施形態において、この白血病は、Ｔ細胞白血病である。いくつかの実施形態において、このＴ細胞白血病は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。

いくつかの実施形態において、この障害は、内分泌性障害である。いくつかの実施形態において、この内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。

いくつかの実施形態において、この障害は、神経学的障害である。いくつかの実施形態において、この神経学的障害は、アルツハイマー病である。

いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。

いくつかの実施形態において、この障害は、移植に関連する。いくつかの実施形態において、この移植に関連する障害は、移植拒絶、または対宿主性移植片病である。

いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ－１０シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ－１２シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ－２３シグナル伝達に関連する。

本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態（例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡）、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。

本発明の化合物はまた、他の疾患または状態（例えば、炎症成分を有する疾患または状態）の処置（例えば、目の疾患および状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎）、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するか、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン－ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗（ｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ）、異化障害（ｃａｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、もしくは外陰炎が挙げられる）の処置）のために使用され得る。

いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性突発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、Ｔ_ｈ１またはＴ_ｈ１７媒介性疾患である。いくつかの実施形態において、このＴ_ｈ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎が挙げられる）から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、目の状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎）、ならびに鼻に影響を与える疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）から選択される。

さらに、本発明は、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般におこる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法

処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。

特定の実施形態において、提供される組み合わせ物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。

本発明の組み合わせ物がまた組み合わせられ得る剤の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤（例えば、アリセプト（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；ＨＩＶの処置剤（例えば、リトナビル）；パーキンソン病の処置剤（例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトザントロン）；喘息の処置剤（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレクサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール、リスパダール、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための剤（例えば、β－遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子）；薬物速度論を延長または改善する剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル））、ならびに免疫不全障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）が挙げられる。

特定の実施形態において、本発明の併用療法またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。

これらのさらなる剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で（通常、互いから５時間以内で）与えられ得る。

本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせられた」、および関連する用語は、本発明による複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の組み合わせ物は、別の治療剤と、同時にか、別々の単位剤形中で順番にか、または単一の単位剤形中で一緒に投与され得る。

本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量より多くない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療上活性な剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％～１００％の範囲である。

１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を含有する組成物を提供する。この治療剤は、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物と一緒に投与され得るか、または式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態において、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物は、この治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態において、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物は、この治療剤の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後までに投与され得る。

別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、低分子または組換え生物学的剤であり得、そして例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）もしくはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ ｐｅｇｏｌ）（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）もしくはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（カレトラ（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、あるいはこれらの任意の組み合わせ物（単数または複数）が挙げられる。

別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））ならびに「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））ならびにモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））ならびに抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、ならびに抗コリン作用薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの鎮痙薬）、抗ＴＮＦ治療剤、ステロイド、ならびに抗生物質（例えば、フラジールもしくはシプロフロキサシン）から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ならびにＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、β－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される。

別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。

別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。

別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２），７月１７日にオンラインで公開され、その全体は本明細書中に参考として援用される）である。

別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。

別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される。

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症（Ｌｙｍｅ ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ギヤン－バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ－ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドバスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、過剰増殖性疾患、移植された器官もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、もしくはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラスマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラスマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移が挙げられるが、これらに限定されない）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多発内分泌腺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流障害）、ならびにグレーヴズ病から選択される。

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、がん、神経変性障害、脈管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される。

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫もしくは固形腫瘍；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫または頭頚部腫瘍）、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる）が挙げられる）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病およびバナヤン－ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏｎａｎａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方を含めた、あらゆる型または発生の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン－ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うかまたは伴わないもの）が挙げられる）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物およびＢｃｌ－２阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害、狼瘡、またはループス腎炎である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。

いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、ＴＹＫ２偽キナーゼ（ＪＨ２）ドメイン結合化合物およびＴＹＫ２キナーゼ（ＪＨ１）ドメイン結合化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、このＪＨ２結合化合物は、式Ｉ、Ｉ’、またはＸの化合物である。他の適切なＪＨ２ドメイン結合化合物としては、ＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、ＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載される化合物が挙げられ、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。適切なＪＨ１ドメイン結合化合物としては、ＷＯ２０１５１３１０８０Ａ１に記載される化合物が挙げられ、その全体は、本明細書中に参考として援用される。

これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。

本発明の、薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。

経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。

注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。

注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。

直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数種の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。

活性化合物は、上述の１種または複数種の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数種の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。

本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。

１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたはそれより多くを超えて選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の２倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１００倍より高く選択的である。

用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。

ＴＹＫ２（またはその変異体）の活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。

別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を可逆的または非可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体により媒介される障害の処置を必要とする患者において、その障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。

処置されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切なもの」として知られている。

本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。いくつかの実施形態において、これらの他の治療化合物は、他の抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物的反応修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－ジメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン産生（例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの転換）を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド（特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに特に、非ステロイド（特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール）を包含するが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商品名アロマシン^ＴＭのもとで市場に出ている。フォルメスタンは、商品名レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。ファドロゾールは、商品名アフェマ^ＴＭのもとで市場に出ている。アナストロゾールは、商品名アリミデックス^ＴＭのもとで市場に出ている。レトロゾールは、商品名フェマーラ^ＴＭまたはフェマール（Ｆｅｍａｒ）^ＴＭのもとで市場に出ている。アミノグルテチミドは、商品名オリメテン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。

用語「抗エストロゲン」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲンレセプターレベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商品名ノバルデックス^ＴＭのもとで市場に出ている。塩酸ラロキシフェンは、商品名エビスタ^ＴＭのもとで市場に出ている。フルベストラントは、商品名ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）^ＴＭのもとで投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。

用語「抗男性ホルモン」は、本明細書中で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害し得る任意の物質に関し、そしてビカルタミド（カソデックス^ＴＭ）が挙げられるが、これに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、本明細書中で使用される場合、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商品名ゾラデックス^ＴＭのもとで投与され得る。

用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ－１６６１４８を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）^ＴＭの商品名のもとでその市場に出ている形態で、投与され得る。トポテカンは、商品名ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。

用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（セリックス（Ｃａｅｌｙｘ）^ＴＭなどのリポソーム処方物を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ））、アントラキノンであるミトザントロンおよびロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名エトホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）^ＴＭのもとで市場に出ている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市場に出ている。ドキソルビシンは、商品名アクリバスタチン（Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ）^ＴＭまたはアドリアマイシン^ＴＭのもとで市場に出ている。エピルビシンは、商品名ファルモルビシン^ＴＭのもとで市場に出ている。イダルビシンは、商品名ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）^ＴＭのもとで市場に出ている。ミトザントロンは、商品名ノバントロンのもとで市場に出ている。

用語「微小管活性剤」は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン）；ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）；コルヒチンおよびエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、商品名タキソール^ＴＭのもとで市場に出ている。ドセタキセルは、商品名タキソテール^ＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンブラスチンは、商品名ビンブラスチンＲ．Ｐ^ＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンクリスチンは、商品名ファルミスチン（Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。

用語「アルキル化剤」は、本明細書中で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵもしくはグリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。イホスファミドは、商品名ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）^ＴＭのもとで市場に出ている。

用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。

用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））を包含するが、これらに限定されない。カペシタビンは、商品名ゼローダ^ＴＭのもとで市場に出ている。ゲムシタビンは、商品名ジェムザール^ＴＭのもとで市場に出ている。

用語「プラチン化合物」は、本明細書中で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、カルボプラット（Ｃａｒｂｏｐｌａｔ）^ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）^ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。

用語「タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはタンパク質または脂質のホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはさらなる抗血管形成化合物」は、本明細書中で使用される場合、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ａ）血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＰＤＧＦレセプターを阻害する化合物であり、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体であり、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子レセプターＩ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＩＧＦ－Ｉレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉレセプターもしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）Ａｘｌレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、イマチニブ）；ｈ）Ｃ－ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼ（これは、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ－Ｋｉｔレセプターを阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体であり、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、減少または阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリン）が挙げられる；さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）１、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；イルモホシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；Ｉｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）^ＴＭ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダフォスチン（ａｄａｐｈｏｓｔｉｎ）（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダフォスチン）が挙げられる）；ｌ）レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ_１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリー（例えば、ＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド（ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０）に結合する、化合物、タンパク質または抗体である；トラスツズマブ（ハーセプチン^ＴＭ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）^ＴＭ）、イレッサ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）；ｍ）ｃ－Ｍｅｔレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ－Ｍｅｔレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するかもしくはＨＧＦに結合する抗体））、ｎ）１種またはそれより多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ－ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンドレセプター（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、イトラコナゾール、エリスモデギブ（ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））が挙げられるが、これらに限定されない）を包含するが、これらに限定されない。

用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種またはそれより多くの酵素（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７が挙げられるが、これらに限定されない）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ＢＴＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「ＳＹＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「Ｂｃｌ－２阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されず、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ－Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ならびにベネトクラックス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ－２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）である。

ＢＴＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

ＳＹＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

ＰＩ３Ｋ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

ＪＡＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。

さらなる抗血管形成化合物としては、その活性について別の機構（例えば、タンパク質または脂質のキナーゼ阻害に無関係）を有する化合物（例えば、サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）^ＴＭ）およびＴＮＰ－４７０）が挙げられる。

本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用であるプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ－３－ｇａｌｌａｔｅ）（ＥＧＣＧ）、サリノスピラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ Ａ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。

タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。

細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。

用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）^ＴＭ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）^ＴＭ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸（例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を包含するが、これらに限定されない。

用語「ビスホスホネート」は、本明細書中で使用される場合、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商品名ダイドロネル^ＴＭのもとで市場に出ている。クロドロン酸は、商品名ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）^ＴＭのもとで市場に出ている。チルドロン酸は、商品名スケリッド（Ｓｋｅｌｉｄ）^ＴＭのもとで市場に出ている。パミドロン酸は、商品名アレディア^ＴＭのもとで市場に出ている。アレンドロン酸は、商品名フォサマック^ＴＭのもとで市場に出ている。イバンドロン酸は、商品名ボンドラナト（Ｂｏｎｄｒａｎａｔ）^ＴＭのもとで市場に出ている。リセドロン酸は、商品名アクトネル^ＴＭのもとで市場に出ている。ゾレドロン酸は、商品名ゾメタ^ＴＭのもとで市場に出ている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物（例えば、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパミューン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）^ＴＭ）、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８）に関する。

用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、硫酸ヘパリン分解を標的化、減少または阻害する化合物をいう。この用語は、ＰＩ－８８を包含するが、これに限定されない。用語「生物的反応修飾物質」とは、本明細書中で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンをいう。

用語「Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）は、本明細書中で使用される場合、Ｒａｓのがん遺伝子活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ^ＴＭ）などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」）をいう。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼレセプターを阻害する化合物（例えば、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ））である。

用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ベンガミド（ｂｅｎｇａｍｉｄｅ）またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）^ＴＭ）およびＭＬＮ ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書中で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を包含するが、これらに限定されない。

用語「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤（これらは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物である）；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ＡＬＫ阻害剤（これらは、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｋｉｎａｓｅ）を標的化、減少または阻害する化合物である）、ならびにＢｃｌ－２阻害剤を包含するが、これらに限定されない。

ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ－３Ｒレセプターキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８）である。

用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（ＨＳＰ９０ ｃｌｉｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、１７－アリルアミノ，１７－脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）およびＨＤＡＣ阻害剤）である。

用語「抗増殖性抗体」は、本明細書中で使用される場合、トラスツズマブ（ハーセプチン^ＴＭ）、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）^ＴＭ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含するが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトザントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、１つまたはそれより多くのＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ））、ソラフェニブ、タンズチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、ＬＹ－２４０１４０１、ＬＳ－１０４、ＥＢ－１０、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、ＮＯＶ－１１０３０２、ＮＭＳ－Ｐ９４８、ＡＳＴ－４８７、Ｇ－７４９、ＳＢ－１３１７、Ｓ－２０９、ＳＣ－１１０２１９、ＡＫＮ－０２８、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、およびスニチニブから選択される。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。

他の抗白血病化合物としては、例えば、Ａｒａ－Ｃ、ピリミジンアナログ（これは、デオキシシチジンの２^’－α－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である）が挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチン（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、ならびに米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物（Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（特に、乳酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ソマトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物（例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０）をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線（例えば、Ｘ線およびγ線）または粒子（例えば、α粒子およびβ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら編，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８－２７５（１９９３）を参照のこと。

ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制薬のクラス（例えば、ＦＴＹ７２０）をいう。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ（フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない）をいう。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。

特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；アンギオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）^ＴＭ；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）^ＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦレセプター抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ））；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチン^ＴＭ）などの、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。

光ダイナミック療法とは、本明細書中で使用される場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として既知である特定の化学物質を使用する治療をいう。光ダイナミック療法の例としては、ビスダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）^ＴＭおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。

止血性ステロイドとは、本明細書中で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物（例えば、アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ）、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール（１１－α－ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン）をいう。

コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物をいう。

他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物的反応修飾物質（好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン）；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物はまた、特に、本明細書中で先に記載されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質（例えば、抗炎症物質、気管支拡張物質または抗ヒスタミン薬物物質）と組み合わせて使用するための共治療化合物として有用である（例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低下させる手段として）。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前にか、同時にか、もしくは後に投与され得る。従って、本発明は、本明細書中で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症物質、気管支拡張物質、抗ヒスタミン物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを包含し、この本発明の化合物およびこの薬物物質は、同じ薬学的組成物中または異なる薬学的組成物中にある。

適切な抗炎症薬としては、ステロイド（特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン））；非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルーカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにβ－２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。適切な気管支拡張薬物としては、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。

適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸塩セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）およびテルフェナジンが挙げられる。

本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５）のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト（例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）））との組み合わせである。

コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。

本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス（例えば、ホルモンまたは放射線の投与）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として（特に、放射線治療に対して乏しい感度を示す腫瘍の処置のために）使用される。

本発明の化合物は、単独で投与されても、１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療化合物との投与が交互であるか、もしくは互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種以上の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与され得る。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの観点で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍回帰後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えば危険がある患者における化学防御治療である。

これらのさらなる剤は、個々の化合物含有化合物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。

本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。

単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、処方されるべきである。

さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。

本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。

本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。

例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
一般手順Ａ（１回目のＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化）：

化合物１３．５の合成。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１３．４（０．５００ｇ，１．５５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン（０．２５３ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，０．８当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５２ｇ，４．６５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１４２ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１８０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で５～６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な１．２（０．１６０ｇ，４５．７４％）を得た。MS(ES): m/z 490.9 [M]+。
一般手順Ｂ（２回目のＢｕｃｈｗａｌｄアミノ化）：

化合物１３．６の合成。１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中の１３．５（０．１７０ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０８９ｇ，１．０４１ｍｍｏｌ，３．０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４５２ｇ，１．３８８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３１ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４０ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１５０℃で２～３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中３％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な１１．６（０．０９０ｇ，４８．１６％）を得た。MS(ES): m/z 539.5 [M+H]⁺。
一般手順Ｃ（ＴＨＰ脱保護）：

Ｉ－１３の合成。１３．６（０．０９０ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをジエチルエーテル／ｎ－ペンタンの混合物での摩砕により精製して、純粋なＩ－１３（０．０５０ｇ，６５．８４％）を得た。MS(ES): m/z 455.54 [M+H]⁺ ,LCMS純度:100.00%, HPLC純度: 98.91%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.29 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.73-3.68 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 0.99-0.97(m, 2H), 0.91-0.88 (m, 2H)。

実施例１：Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１の合成

化合物１．１の合成。テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－３Ｈイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン（３．５ｇ，１８．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．６９ｇ，５５．８５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、その後、ｐ－トルエンスルホン酸（０．７０８ｇ，３．７２ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして生成物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、１．１（１．８ｇ，３５．５３％）を得た。MS(ES): m/z 273.2 [M]+。

化合物１．２の合成。１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１．１（０．５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリン（１．１ａ，０．３３８ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，０．９当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．８ｇ，５．５３ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１６９ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．２１４ｇ，０．３６９ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で６時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。［同じ量で３バッチを行った］。合わせた粗製物質を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、物質を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、純粋な１．２（０．７ｇ，２８．８７％）を得た。MS(ES): m/z 440.9 [M]+。

化合物１．３の合成。ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の１．２（０．０９０ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０５２ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ，３．０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２６７ｇ，０．８１８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１９ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２４ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１３０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中３％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な１．３（０．０５０ｇ，５０％）を得た。MS(ES): m/z 489.6 [M]+。

Ｉ－１の合成。１．３（０．０５０ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋なＩ－１（０．０１７ｇ，４１％）を得た。MS(ES): m/z 405.48 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.42%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.61 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34-8.32 (d, J=8Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.35-2.34 (m, 1H), 0.84-0.83 (m, 4H)。

実施例２：Ｎ５－（５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－２の合成

化合物２．１の合成。ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の化合物１．２（０．１００ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、５－フルオロ－４－メチルピリジン－２－アミン（０．０３４ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２９７ｇ，０．９１１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中３％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な２．１（０．０８０ｇ，６６．４５％）を得た。MS(ES): m/z 530.6 [M]+。

Ｉ－２の合成。２．１（０．０８０ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋なＩ－２を得た。（０．０４５ｇ，６６．８％）。MS(ES): m/z 446.53 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.41%, HPLC純度: 99.31%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 11.12 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87-7.85 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.55-7.54(d, J=6.8Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.09-7.08 (d, J=4.8Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。

実施例３：Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－３の合成

化合物３．１の合成。ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の化合物１．２（０．１００ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、２，６－ジメチルピリミジン－４－アミン（０．０３４ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２９７ｇ，０．９１１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な３．１（０．０８０ｇ，６６．８３％）を得た。MS(ES): m/z 527.6 [M]+。

Ｉ－３の合成。３．１（０．０８０ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中７％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋なＩ－３を得た。（０．０５０ｇ，７４．３８％）。MS(ES): m/z 443.5 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.6%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 11.51 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.54-7.53(d, J=7.6Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.50 (s, 6H)。

実施例４：Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ５－（６－メチルピリダジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４の合成。

化合物４．１の合成。ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の化合物１．２（０．１００ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、６－メチルピリダジン－３－アミン（０．０３０ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２９７ｇ，０．９１１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な４．１（０．０７０ｇ，６０％）を得た。MS(ES): m/z 513.5 [M]+。

Ｉ－４の合成。４．１（０．０７０ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中８％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋なＩ－４を得た。（０．０３５ｇ，５９．８２％）。MS(ES): m/z 429.43 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.39%, HPLC純度: 95.73%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 11.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02-7.99 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.82-7.80 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.54-7.52(d, J=7.2Hz, 2H), 7.38-7.34 (t, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.72(s, 3H)

実施例５：（２－（（７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピリジン－４－イル）ＭｅＯＨ，Ｉ－５。

化合物５．１の合成。ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の化合物１．２（０．１００ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、（２－アミノピリジン－４－イル）ＭｅＯＨ（０．０３４ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２９７ｇ，０．９１１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中７％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な５．１（０．０７５ｇ，６２．５％）を得た。MS(ES): m/z 528.5 [M]+。

Ｉ－５の合成。５．１（０．０７５ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋なＩ－５を得た。（０．０３０ｇ，４７．６％）。MS(ES): m/z 444.53[M+H]⁺ , LCMS純度: 95%, HPLC純度: 98.42%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 11.72 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.31-8.30 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.55-7.53(d, J=7.6Hz, 1H), 7.38-7.34 (t, 1H), 7.29(s, 1H), 7.16-7.15 (d, J=6Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。

実施例６：Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ５－（５－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６。

化合物６．１の合成。５－ブロモ－２－ニトロピリジン（２．０ｇ，９．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のピペリジン（１．６７４ｇ，１９．７ｍｍｏｌ，２．０当量）およびトリエチルアミン（１．０９ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６．１（１．１ｇ，５３．８８％）を得た。MS(ES): m/z 208.23 [M+H]⁺。

化合物６．２の合成。６．１（１．１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６．２を得た。（０．７ｇ，７４．４０％）。MS(ES): m/z 178.25 [M+H]⁺。

化合物６．３の合成。ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の化合物１．２（０．１００ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、６．１（０．０４８ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２９７ｇ，０．９１１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中６％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な６．３を得た。（０．０６０ｇ，４５．５％）。MS(ES): m/z 581.7 [M]+。

Ｉ－６の合成。６．３（０．０６０ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中８％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋なＩ－６を得た。（０．０３０ｇ，５８．５％）。MS(ES): m/z 497.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.2%, HPLC純度: 98%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 11.28 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.84-7.83 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.55-7.53(d, J=6.8Hz, 1H), 7.38-7.34 (t, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.30 (bs, 4H), 1.96 (bs, 4H), 1.60(bs, 2H)。

実施例７：Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ５－（５－モルホリノピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－７の合成。

化合物７．１の合成。ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の化合物１．２（０．１００ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、５－モルホリノピリジン－２－アミン（０．０４９ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２９７ｇ，０．９１１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中６％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な７．１（０．０５８，４３．７９％）を得た。MS(ES): m/z 583.7 [M]+。

Ｉ－７の合成。７．１（０．０５８ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中８％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋なＩ－７を得た。（０．０２０ｇ，４０．３％）。MS(ES): m/z 499.68 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.3%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.98 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.63-7.56(m, 2H), 7.34 (bs, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (bs, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.11(bs, 4H)。

実施例８：Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－８の合成。

化合物８．１の合成。ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の化合物１．２（０．１００ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．０２６ｇ，０．２７３ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２９７ｇ，０．９１１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２１ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な８．１（０．０５５， ４８．３％）を得た。MS(ES): m/z 501.5 [M]+。

Ｉ－８の合成。８．１（０．０５５ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中８％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋なＩ－８を得た。（０．０４０ｇ，８７．２％）。MS(ES): m/z 417.43 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.37%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.55 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.53 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.38-7.34 (t, 1H), 6.25(s, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H)。

実施例９：Ｎ－（２－シクロプロピル－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－９の合成。

化合物９．１の合成。ピリジン－２，３－ジアミン（５．０ｇ，４６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）とシクロプロパンカルボン酸（３．９ｇ，４６．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物に、ポリリン酸（５０ｍＬ，１０Ｖ）を添加した。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そしてこの溶液のｐＨを、２Ｎの水酸化ナトリウムを添加することにより６～７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な９．１（２．５ｇ，３４．２８％）を得た。MS(ES): m/z 160.21 [M+H]⁺。

化合物９．２の合成。９．１（３．０ｇ，１８．８７ｍｍｏｌ，１．０当量）のクロロホルム（４２ｍＬ）中の溶液に、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（３．５８ｇ，２０．７５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。水層を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解させ、そしてオキシ塩化リン（１６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をクラッシュアイス中に移し、水性アンモニアで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、９．２（１．０ｇ，８２．２１％）を得た。MS(ES): m/z 194.56 [M+H]⁺。

化合物９．３の合成。酢酸エチル（５ｍＬ）中の化合物９．２（０．４００ｇ，２．０６６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、メタ－クロロペルオキシ安息香酸（０．３９２ｇ，２．２７３ｍｍｏｌ，１．１当量）を１５分以内に０℃で添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。形成した得られた固体を濾過により集め、そして酢酸エチルで洗浄して、純粋な９．３（０．２５０ｇ，５７．７％）を得た。MS(ES): m/z 210.94 [M]+。

化合物９．４の合成。ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の化合物９．３（０．２５０ｇ，１．１９０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、塩化メシル（０．１９０ｇ，２．２７３ｍｍｏｌ，１．４当量）を５０℃で添加した。この反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして１０Ｎの水酸化ナトリウムで処理して、ｐＨを７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中１．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な９．４（０．１２０ｇ，４４．１２％）を得た。MS(ES): m/z 229.28 [M+H]⁺。

化合物９．５の合成。９．４（０．１ｇ，４３．８ｍｍｏｌ，１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．０７５ｇ，８７．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、その後、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０１６ｇ，６．５ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして撹拌した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９．５（０．１３０ｇ，５１．１４％）を得た。MS(ES): m/z 313.58 [M+H]⁺。

化合物９．６の合成。化合物９．６を、９．５および１．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．１０％）。MS(ES): m/z 480.23 [M+H]⁺。

化合物９．７の合成。化合物９．７を、９．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．８５％）。MS(ES): m/z 529.84 [M+H]⁺。

Ｉ－９の合成。化合物Ｉ－９を、９．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４２．４７％）。MS(ES): m/z 445.63 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.03%, HPLC純度: 95.01%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 10.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8Hz, 1H), 7.57-7.56 (d, J=4Hz, 1H), 7.29-7.25 (t, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 4H), 0.97-0.94 (m, 4H)。

実施例１０：Ｎ－（２－（ヒドロキシメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１０の合成。

化合物１０．１の合成。化合物４，６－ジクロロピリジン－２，３－ジアミン（０．１９０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）とベンジルオキシ酢酸（０．３５４ｇ，２．１３ｍｍｏｌ，２．０当量）との混合物を１５０℃で４時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０．１（０．１７０ｇ，５１．６９％）を得た。MS(ES): m/z 309.51 [M+H]⁺。

化合物１０．２の合成。１０．１（０．１ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ，１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．１０９ｇ，１．２９８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、その後、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．００８ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして撹拌した。反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中６％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０．２（０．１１０ｇ，８６．４１％）を得た。MS(ES): m/z 393.26 [M+H]⁺。

化合物１０．３の合成。化合物を、１０．２および１．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．０２％）。MS(ES): m/z 561.89 [M+H]⁺。

化合物１０．４の合成。化合物１０．４を、１０．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２２．２６％）。MS(ES): m/z 609.23 [M+H]⁺。

化合物１０．５の合成。化合物１０．５を、１０．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７７．３６％）。MS(ES): m/z 525.56 [M+H]⁺。

Ｉ－１０の合成。１０．５（０．０３５ｇ，６．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の、シクロヘキセン（１ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０６ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１８時間還流させた。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、セライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をペンタン中５％のＣＨ_２Ｃｌ_２で摩砕して、純粋なＩ－１０（０．０１２ｇ，４１．４０％）を得た。MS(ES): m/z 435.48 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.44%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.51 (s, 1H), 7.70-7.69 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.63-7.61 (d, J=8Hz, 1H), 7.32-7.30(t, J=8Hz, 1H), 4.86- 4.85 (d, J=4.4Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.17 (s 1H), 1.01- 0.98 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 3H)。

実施例１３：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１３の合成。

化合物１３．１の合成。濃Ｈ_２ＳＯ_４（２６５ｍＬ）に、４，６－ジクロロピリジン－２－アミン（５０ｇ，３０６ｍｍｏｌ，１．０当量）を少しずつ－５℃で添加し、そして３０分間撹拌し、その後、硝酸（１６．５０ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で４日間静置した。完了したら、反応混合物をクラッシュアイス中にゆっくりと移した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加して、ｐＨ８に調整した。沈殿した固体を濾別して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．１（３０ｇ，４７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 6.85 (s, 1H), 6.28 (s, 2H)。

化合物１３．２の合成。１３．１（１７．５ｇ，８４．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）のイソプロピルアルコール（５２５ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（２３．６ｇ，４２０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、そして撹拌した。この混合物に、６ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）を滴下により１０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加してｐＨ８にした。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、１１．２（１４ｇ，９３．４７％）を得た。MS(ES): m/z 178 [M+H]⁺。

化合物１３．３の合成。混合物１３．２（１０ｇ，５６．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）とジフルオロ酢酸（２８ｍＬ）とを密封管内で９０℃で８時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、１３．３（８．０ｇ，５９．８３％）を得た。MS(ES): m/z 238.1 [M+H]⁺。

化合物１３．４の合成。１３．３（８．０ｇ，３３．６１ｍｍｏｌ，１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（１４４ｍＬ）中の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１９．７６ｇ，２３５．３ｍｍｏｌ，７．０当量）を添加し、その後、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．８４ｇ，３．３ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして撹拌した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２％の酢酸エチル中に溶出させて、１３．４（８．０ｇ，７３．８９％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.41 (s, 1H), 7.30-7.01(m, 1H), 5.98-5.96(m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.82-1.57 (m, 3H)。

化合物１３．５の合成。化合物１３．５を、１３．４および１．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４１．９０％）。MS(ES): m/z 476.91 [M+H]⁺。

化合物１３．６の合成。化合物１３．６を、１３．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．７８％）。MS(ES): m/z 539.51 [M+H]⁺。

Ｉ－１３の合成。化合物Ｉ－１３を、１３．６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７２．４２％）。MS(ES): m/z 455.54 [M+H]⁺ ,LCMS純度:100%, HPLC純度: 98.91%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.29 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.73-3.68 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 0.99-0.97(m, 2H), 0.91-0.88 (m, 2H)。

実施例１４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１４の合成。

化合物１４．１の合成 化合物１４．１を、１３．４および１４．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．８７％）。MS(ES): m/z 491.28 [M+H]⁺。

化合物１４．２の合成。化合物１４．２を、１４．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．５９％）。MS(ES): m/z 540.89 [M+H]⁺。

Ｉ－１４の合成。化合物Ｉ－１４を、１４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５９．２４％）。MS(ES): m/z 456.32 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.13%, HPLC純度96.29%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.77- 7.75 (d, J=8Hz, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.27-1.24(t, 1H), 0.99- 0.88(m, 4H)。

実施例１５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１５の合成。

化合物１５．１の合成。化合物１５．１を、１３．４および（４－アミノ－３－メトキシフェニル）（モルホリノ）メタノンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．９８％）。MS(ES): m/z 522.98 [M+H]⁺。

化合物５．２の合成。化合物１５．２を、１５．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６２．７３％）。MS(ES): m/z 571.23 [M+H]⁺。

Ｉ－１５の合成。化合物Ｉ－１５を、１５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７８．１９％）。MS(ES): m/z 487.48 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.63%, HPLC純度100.00%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.50 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.77 (s,1H), 7.43-7.41 (d, J=8Hz, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.05-7.03 (d, J=8Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (S, 8H), 1.97 (S, 1H), 0.84(s, 1H), 0.75(s, 4H)。

実施例１６：Ｎ－（７－（（４－（アゼチジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１６の合成。

化合物１６．１の合成。化合物１６．１を、１３．４および１６．１ａ（３－メトキシ－４－アミノ安息香酸およびアゼチジンから調製）から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．５８％）。MS(ES): m/z 492.89 [M+H]⁺。

化合物１６．２の合成。化合物１６．２を、１６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６７．９９％）。MS(ES): m/z 541.53 [M+H]⁺。

Ｉ－１６の合成。化合物Ｉ－１６を、１６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３６．４４％）。MS(ES): m/z 457.25 [M+H]⁺ , LCMS純度:99.69%, HPLC純度98.69%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.047 (s, 1H), 7.66- 7.64 (d, J=8Hz 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.97 (t, 1H), 4.51- 4.48 (t, J=7.6Hz, 2H), 4.23- 4.19 (s, 2H), 3.99(s, 3H), 2.43-2.35 (q, J=8Hz, 2H), 1.87 (bs, 1H), 0.98- 0.98 (m, 4H)。

実施例１７：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－１７の合成。

化合物１７．１の合成。化合物１７．１を、２１．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３４．２３％）。MS(ES): m/z 574.53 [M+H]⁺。

Ｉ－１７の合成。化合物Ｉ－１７を、１７．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．５９％）。MS(ES): m/z 490.30 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.73%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.51 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25- 8.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.86-7.82 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.44- 7.32 (m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.70 (S, 3H)。

実施例１８：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１８の合成。

化合物１８．１の合成。１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物４－ブロモ－２－メトキシアニリン（１．０ｇ，４．９５ｍｍｏｌ，１．２当量）およびピロリジン－２－オン（０．３５１ｇ，４．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、アルゴンを１５分間パージした。次いで、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．７ｇ，８．２４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、アルゴンにより５分間脱気した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（０．３６３ｇ，４．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そして再度、５分間脱気した。次いで、ヨウ化銅（０．３９１ｇ，２．０６ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加し、その後、アルゴンをさらに５分間パージした。次いで、反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてセライトで濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中１．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な１８．１（０．５ｇ，４８．９８％）を得た。MS(ES): m/z 207.49 [M+H]⁺。

化合物１８．２の合成。化合物を、１８．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２９．４７％）。MS(ES): m/z 492.57 [M+H]⁺。

化合物１８．３の合成。化合物１８．３を、１８．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６５．７２％）。MS(ES): m/z 541.54 [M+H]⁺。

Ｉ－１８の合成。化合物Ｉ－１８を、１８．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７２．８８％）。MS(ES): m/z 457.25 [M+H]⁺ , LCMS純度:100%, HPLC純度100.00%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.48 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.60-7.60 (d, J=2Hz 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31-7.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 3.88- 3.85 (t, J=7.2Hz , 2H), 3.77 (s, 3H), 2.52 (t, 2H), 2.09-2.02 (q, J=7.6Hz, 3H), 1.97 (m, 1H), 0.73- 0.72 (m, 4H)。

実施例Ｉ－１９：Ｎ－（７－（（３－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１９の合成。

化合物１９．１の合成。化合物１９．１を、３－クロロ－２－メトキシアニリンおよび１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３９．２４％）。MS(ES): m/z 444.25 [M+H]⁺。

化合物１９．２の合成。化合物１９．２を、１９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．０６％）。MS(ES): m/z 492.58 [M+H]⁺。

Ｉ－１９の合成。化合物Ｉ－１９を、１９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。収率：６０．３１％）。MS(ES): m/z 408.27 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.89%, HPLC純度: 99.18%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.46 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35- 7.07 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 0.74- 0.72 (m, 4H)。

実施例２０：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２０の合成。

化合物２０．１の合成。化合物２０．１を、１３．４および３－フルオロ－２－メトキシアニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４６．９６％）。MS(ES): m/z 427.85 [M+H]⁺。

化合物２０．２の合成。化合物２０．２を、２０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５７．７１％）。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ４７６．５４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物Ｉ－２０の合成。化合物Ｉ－２０を、２０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．５０％）。MS(ES): m/z 392.23 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度99.82%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.47 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19-7.06 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 1.98-1.97 (d, J=3.2Hz, 1H), 0.74- 0.72 (m, 4H)。

実施例２１：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－２１の合成。

化合物２１．１の合成。化合物２１．１を、１３．４および１４．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．８０％）。MS(ES): m/z 491.25 [M+H]⁺。

化合物２１．２の合成。化合物２１．２を、２１．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．９９％）。MS(ES): m/z 577.46 [M+H]⁺。

Ｉ－２１の合成。化合物Ｉ－２１を、２１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：１３．０１％）。MS(ES): m/z 494.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.68% HPLC純度99.61%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.39 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.69-7.64 (t, J=8Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.18-7.04 (m, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。

実施例２２：Ｎ５－（５－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－２２の合成。

化合物２２．１の合成。トルエン中の化合物５－ブロモ－２－ニトロピリジン（２ｇ，９．９５０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、アゼチジン（１．９ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２．９７ｇ，３９．８０ｍｍｏｌ，４当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム（０．２２５ｇ，０．９９５０２ｍｍｏｌ，０．１当量）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．９２ｇ，３．４８２５ｍｍｏｌ，０．３５当量）をこの反応混合物に添加した。反応混合物を再度５分間脱気した。反応混合物をマイクロ波内で１１０℃で１時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な２２．１（１．５ｇ，８４．９７％）を得た。MS(ES): m/z 180.18 [M+H]⁺。

化合物２２．２の合成。ＭｅＯＨ中の化合物２２．１（１．５ｇ，８．３７９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．７ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２２．２（１．０ｇ，８０．０６％）を得た。MS(ES): m/z 150.20 [M+H]⁺。

化合物２２．３の合成。化合物２２．３を、２１．１および２２．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．７９％）。MS(ES): m/z 604.64 [M+H]⁺。

Ｉ－２２の合成。化合物Ｉ－２２を、２２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５１．６４％）。MS(ES): m/z 520.31 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.01% HPLC純度: 95.84%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.28 (s, 1H), 7.82-7.81 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.62-7.59 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.49-7.48 (d, J=2.4Hz, 1H) 7.43-7.39 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.10-7.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.44 (s, 3H), 3.88-3.85 (t, J=7.2Hz, 4H), 3.69(s, 3H), 2.36-2.31(m, 2H)。

実施例２３：１－（６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－オール，Ｉ－２３の合成。

化合物２３．１の合成。５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアゼチジン－３－オール塩酸塩（０．９７ｇ，８．８ｍｍｏｌ，１．８当量）のＤＭＡｃ（２０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ，１４．７７ｍｍｏｌ，３．０当量）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（２．７３ｇ，７．３８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を１２０～１４０℃まで８時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中６０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２３．１（０．２５０ｇ，２６．００％）を得た。MS(ES): m/z 196.52 [M+H]⁺。

化合物２３．２の合成。２３．１（０．２５０ｇ，１．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して５時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２３．２（０．２ｇ，９４．２１％）を得た。MS(ES): m/z 166.38 [M+H]⁺。

化合物２３．３の合成。化合物２３．３を、２３．２および２１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３６．９８％）。MS(ES): m/z 620.49 [M+H]⁺。

Ｉ－２３の合成。化合物Ｉ－２３を、２３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４２．９８％）。MS(ES): m/z 536.31 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.38% HPLC純度: 94.08%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 11.05 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=6.1Hz, 1H), 7.62-7.60 (d, J=7.2Hz, 1H) 7.60 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.17-7.06 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.13- 3.99 (m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.58-3.42(m, 2H)。

実施例２４：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピリジン－２－イル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－２４の合成

化合物２４．１の合成。化合物２４．１を、１３．４および２４．１ａから、一般手順Ａを使用して合成し、２４．１（収率：４１．５７％）を得た。MS (ES): m/z 489.92 [M+H]⁺。

化合物２４．２の合成。化合物２４．２を、５，６－ジメチルピリジン－２－アミンおよび２４．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４４．２４％）。MS (ES): m/z 575.64 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２４の合成。化合物Ｉ－２４を、２４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７２．０２％）。MS(ES): m/z 492.31 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100% HPLC純度100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.38 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.95 (d, J=8Hz, 1H), 7.76-7.75 (d, J=2Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.45-7.43 (d, J=8Hz, 3H), 7.21-7.17 (m, 2H), 6.72-6.71 (d, J=2Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

実施例２５：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－２５の合成

化合物２５．１の合成。化合物２５．１を、２４．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．０６％）。MS (ES): m/z 572.59 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２５の合成。化合物Ｉ－２５を、２５．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６８．４０％）。MS(ES): m/z 488.25 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.41% HPLC純度100.00%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.08 (s, 1H), 8.26- 8.19 (m, 2H), 7.65-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.26-7.16(m, 2H), 7.06(s, 1H), 6.73-6.72 (d, J=2Hz, 1H) 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.58(s, 1H)。

実施例２６：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ５－（６－メチルピリダジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－２６の合成

化合物２６．１の合成。化合物２６．１を、６－メチルピリダジン－３－アミンおよび２４．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５５．７２％）。MS (ES): m/z 562.60 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２６の合成。化合物Ｉ－２６を、２６．１から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５１．４６％）。MS(ES): m/z 478.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.18% HPLC純度98.85%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.94 (s, 1H), 8.40-8.38 (d , J=9.2Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.76-7.76 (d, J=2Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J=6.8H, 1H), 7.43-7.41 (d, J=8.8H, 2H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.73-6.73 (d, J=2Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58(s, 3H), 2.54(s, 3H)。

実施例２７：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－２７の合成

化合物２７．１の合成。化合物２７．１を、６－アミノピラジン－２－カルボニトリルおよび２４．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．２８％）。MS (ES): m/z 573.58 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２７の合成。化合物Ｉ－２７を、２７．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４５．０８％）。MS(ES): m/z 489.25 [M+H]⁺ , LCMS純度98.74% HPLC純度100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.55 (s, 1H), 10.43 (s,1H), 9.53 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76-7.67 (dd, J=2Hz, 2H) 7.45-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.26-7.21 (t, J=8Hz, 2H), 6.72-6.72 (d, J=4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H)。

実施例２８：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２８の合成

化合物２８．１の合成。化合物２８．１を、２－メトキシアニリンおよび１４．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．５２％）。MS (ES): m/z 409.83 [M+H]⁺。

化合物２８．２の合成。化合物２８．２を、２８．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４４．６８％）。MS (ES): m/z 458.48 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２８の合成。化合物Ｉ－２８を、２８．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９９．５６％）。MS(ES): m/z 374.30 [M+H]⁺ , LCMS純度100.00% HPLC純度99.34%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.51(s, 1H), 8.02(s,1H), 7.65 (s,1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.18-6.96 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 0.74 (s, 4H)。

実施例２９：Ｎ－（７－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２９の合成

化合物２９．１の合成。化合物２９．１を、３－アミノ－２－メトキシベンゾニトリルおよび１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．７９％）。MS (ES): m/z 434.84 [M+H]⁺。

化合物２９．２の合成。化合物２９．２を、２９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８３．４９％）。MS (ES): m/z 483.49 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２９の合成。化合物Ｉ－２９を、２９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．８５％）。MS(ES): m/z 399.23 [M+H]⁺ , LCMS純度100.00%, HPLC純度100.00%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.47 (s, 1H), 10.55 (s,1H), 8.75 (s,1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.30-7.26 (t, J=8Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 1H), 0.73(m ,4H)。

実施例３０：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－３０の合成

化合物３０．１の合成。化合物３０．１を、６－アミノピラジン－２－カルボニトリルおよび２１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８１．６６％）。MS (ES): m/z 575.56 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３０の合成。化合物Ｉ－３０を、３０．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５０．２１％）。MS(ES): m/z 491.38 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.39%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.53 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.54(s, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.39-7.35 (t, J=8Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.69 (s ,3H)。

実施例３１：Ｎ５－（５－（アゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－３１の合成

化合物３１．１の合成。５－ブロモ－２－ニトロピリジン（２．０ｇ，９．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の溶液に、アゼチジン（１．１３ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびトリエチルアミン（１．０９ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３１．１（１．２ｇ，６７．９８％）を得た。MS(ES): m/z 180.18 [M+H]⁺。

化合物３１．２の合成。３１．１（１．２ｇ，６．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、３１．２を得た。（０．７ｇ，７５．０６％）。MS(ES): m/z 150.20 [M+H]⁺。

化合物３１．３の合成。化合物３１．３を、３１．２および２４．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．７１％）。MS (ES): m/z 602.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３１の合成。化合物Ｉ－３１を、３１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．１３％）。MS(ES): m/z 518.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.44%, HPLC純度: 99.04%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.17 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.77-7.76 (d, J=2Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.43(s, 2H), 7.21-7.17 (t, J=3.8Hz, 2H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 3.90 (s ,3H), 3.77-3.74 (t, J=6.8Hz, 4H), 3.59(s ,3H), 2.29(s, 2H)。

実施例３２：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－４－メチルピコリノニトリル，Ｉ－３２の合成。

化合物３２．１の合成。２，６－ジクロロ－４－メチルピリジン（１０ｇ，１８．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ－メチルピロリジン（２０ｍｌ）中の溶液に、ジ－イソプロピルエチルアミン（６．６ｍｌ，３６．２５ｍｍｏｌ，２．０当量）および２，４－ジ－メトキシベンジルアミン（９３．２ｍｌ，１８．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を１５０℃で１６時間加熱した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３２．１（７ｇ，３８．７９％）を得た。MS(ES): m/z 293.76 [M+H]⁺。

化合物３２．２の合成。ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の化合物３２．１（７ｇ，２３．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シアン化亜鉛（５．５９ｇ，４７．７８ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。反応混合物を３０分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．１３ｇ，３．５８３ｍｍｏｌ，０．１５当量）をこの反応混合物に添加し、そして５分間さらに脱気した。反応混合物を１６０℃で１６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３２．２（３．５ｇ，５１．６６％）を得た。MS(ES): m/z 284.83 [M+H]⁺。

化合物３２．３の合成。３２．２の化合物（０．４ｇ，１．４１３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ，０．１当量）に、添加した。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、この溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３を使用することにより７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３２．３（０．２ｇ，７９．７９％）を得た。MS(ES): m/z 134.15 [M+H]⁺。

化合物３２．４の合成。化合物３２．４を、３２．３および２１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．７９％）。MS(ES): m/z 604.64 [M+H]⁺。

Ｉ－３２の合成。化合物Ｉ－３２を、３２．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４１．５０％）。MS(ES): m/z 504.43 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100% HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.95 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.69-7.66 (t, J=6Hz, 2H) 7.39-7.31 (m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.32 (s ,3H)。

実施例３３：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－４－メチルピコリノニトリル，Ｉ－３３の合成。

化合物３３．１の合成。化合物３３．１を、２４．１および３２．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．４３％）。MS(ES): m/z 586.62 [M+H]⁺。

Ｉ－３３の合成。化合物Ｉ－３３を、３３．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．３９％）。MS(ES): m/z 502.43 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100% HPLC純度: 96.90%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77-7.76 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.73-6.73 (d, J=2Hz, 1H), 3.90 (s ,3H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s ,3H)。

実施例３４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３４の合成。

化合物３４．１の合成。１－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン１（２．０ｇ，８．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．７９ｇ，８．６２ｍｍｏｌ，１．当量）を添加し、反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６３０ｇ，０．８６２ｍｍｏｌ，０．１当量）および２Ｍの水性リン酸カリウム（５．２ｍｌ）をこれに添加した。反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中３％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な３４．１（０．８ｇ，３９．８０％）を得た。MS(ES): m/z 234.23 [M+H]⁺。

化合物３４．２の合成。ＭｅＯＨ中の化合物３４．１（０．８００ｇ，３．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１５０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、３４．２（０．８００ｇ，９６．８２％）を得た。MS(ES): m/z 204.25 [M+H]⁺。

化合物３４．３の合成。化合物３４．３を、１３．４および３４．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５５．３５％）。MS(ES): m/z 489.61 [M+H]⁺。

化合物３４．４の合成。化合物３４．４を、３４．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．５２％）。MS(ES): m/z 489.48 [M+H]⁺。

Ｉ－３４の合成。化合物Ｉ－３４を、３４．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６４．６９％）。MS(ES): m/z 454.30 [M+H]⁺ , LCMS純度99.64% HPLC純度99.44%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.60 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42-7.41 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (s ,3H), 3.15 (s, 1H), 1.97-1.94 (t, J=11.6Hz, 1H), 0.74(bs, 4H)。

実施例３５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３５。

化合物３５．１の合成。化合物３５．１を、図示されるアミノベンズアミドおよび１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．０１％）。MS(ES): m/z 506.49 [M+H]⁺。

化合物３５．２の合成。化合物３５．２を、３５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６６．３５％）。MS(ES): m/z 555.53 [M+H]⁺。

Ｉ－３５の合成 化合物Ｉ－３５を、３５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８１．０４％）。MS(ES): m/z 471.47 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100% HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.53 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J=8Hz, 1H) 7.26-7.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.49-3.48 (d, J=5.6Hz, 4H), 2.02-1.99 (m ,1H), 1.88-1.83(m, 4H), 0.78 (s, 4H)。

実施例３６：（６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン，Ｉ－３６の合成。

化合物３６．１の合成。ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の５－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３．０ｇ，１２．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シアン化亜鉛（１．４５６ｇ，１２．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。次いで、この反応混合物をマイクロ波内で１５０℃で１５分間加熱した。反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、３６．１を得た。（収率：６８．６９％）。MS (ES): m/z 188.13 [M+H]⁺。

化合物３６．２の合成。化合物３６．１（１．６ｇ，８．５５ｍｍｏｌ，１．０当量）および水酸化ナトリウム（１．０ｇ，２５．６５ｍｍｏｌ，３．０当量）に、水（３０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層をＨＣｌで酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、３６．２を得た。（収率：６２．４１％）。MS (ES): m/z 207.12 [M+H]⁺。

化合物３６．３の合成。３６．２（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびピロリジン（０．１９ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロ－ホスフェート））（１．８４６ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中３％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な３６．３（０．３９ｇ，６２．３４％）を得た。MS(ES): m/z 260.23 [M+H]⁺。

化合物３６．４の合成。化合物を、３６．３および２１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．０２％）。MS(ES): m/z 714.28 [M+H]⁺。

Ｉ－３６の合成。化合物Ｉ－３６を、３６．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４７．２３％）。MS(ES): m/z 630.38 [M+H]⁺ , LCMS純度94.45%, HPLC純度94.64%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.83-7.81 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, ,J=8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03(s, 1H), 4.44 (s ,3H), 3.69 (s, 3H), 3.44-3.40 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.10-3.07 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.87-1.78 (m, 4H)。

実施例３７：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピコリノニトリル，Ｉ－３７の合成。

化合物３７．１の合成。化合物３７．１を、２１．１および３７．１（３－ブロモ－６－アミノピコリノニトリルおよびピロリジノンから、ジオキサン中でヨウ化銅を用いて調製）から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．８２％）。MS(ES): m/z 657.66 [M+H]⁺。

Ｉ－３７の合成。化合物Ｉ－３７を、３７．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５２．１３％）。MS(ES): m/z 573.22 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.71% HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.16 (s, 1H), 8.37-8.33 (m, 1H), 7.89-7.87 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.70-7.68 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.210 (s, 1H), 7.031 (s, 1H,) 4.46 (s, 3H), 3.84- 3.81 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.091 (s, 4H)。

実施例３８：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－３８の合成。

化合物３８．２１の合成。化合物３８．１を、６－アミノ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリルおよび２１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．０４％）。MS(ES): m/z 589.58 [M+H]⁺。

Ｉ－３８の合成。化合物Ｉ－３８を、３８．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３８．８９％）。MS(ES): m/z 505.43 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100% HPLC純度: 94.10%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.55 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.57(s, 3H)。

実施例３９：（Ｓ）－６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピコリノニトリル，Ｉ－３９。

化合物３９．１の合成。化合物３９．１を、２１．１および３９．１ａ（これ自体を、３－メトキシピロリジンおよび３－ブロモ－６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して調製した）から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３９．７０％）。MS(ES): m/z 673.70 [M+H]⁺。

Ｉ－３９の合成。化合物Ｉ－３９を、３９．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．８３％）。MS(ES): m/z 589.49 [M+H]⁺, LCMS純度: 98.08%, HPLC純度: 99.07%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.5 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.75 (s, 4H), 3.61-3.49 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H)。

実施例４０：３－（アゼチジン－１－イル）－６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－４０の合成。

化合物４０．１の合成。化合物４０．１を、２１．１および４０．２（３－ブロモ－６－アミノピコリノニトリルおよびアゼチジンから一般手順Ｂを使用して調製）から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６２．４７％）。MS(ES): m/z 629.53 [M+H]⁺。

Ｉ－４０の合成。化合物Ｉ－４０を、４０．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６８．８２％）。MS(ES): m/z 545.55 [M+H]⁺ , LCMS純度:99.57% HPLC純度: 99.07%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.78 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.44- 7.36 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.08(s, 4H) 3.72 (s, 3H) 2.35(s, 2H)。

実施例４１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４１の合成。

化合物４１．１の合成。化合物４１．１を、１３．４および５４１．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３９．３７％）。MS(ES): m/z 504.94 [M+H]⁺。

化合物４１．２の合成。化合物４１．２を、４１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．２８％）。MS(ES): m/z 553.59 [M+H]⁺。

Ｉ－４１の合成。化合物Ｉ－４１を、４１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４５．３７％）。MS(ES): m/z 469.42 [M+H]⁺ , LCMS純度, 95.30%, HPLC純度: 97.70%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.42 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.67 (s, 1H),7.56- 7.55 (d, J=7.5Hz 2H), 7.39-7.20 (m, 3H) 3.66 (s, 3H) 3.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.02- 1.99 (t, J=6Hz 1H), 0.74-0.74 (s, 4H)。

実施例４２：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－イソプロピルピコリノニトリル，Ｉ－４２の合成。

化合物４２．１の合成。６－アミノ－３－ブロモピコリノニトリル（０．２５０ｇ，１．２６ｍｍｏｌ，１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５３ｇ，３．１７２ｍｍｏｌ，２．５当量）の、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中の溶液に、リン酸カリウム（０．９４０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ，３．５当量）、酢酸パラジウム（０．０２９ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，０．１当量）およびトリフェニルホスフィン（０．０６７ｇ，０．２５３ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。この反応混合物を１５分間脱気し、次いで１００℃で２時間加熱した。この反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４２．１（０．１１０ｇ，５４．７３％）を得た。MS(ES): m/z 160.24 [M+H]⁺。

化合物４２．２の合成。４２．１（０．１００ｇ，６．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０４０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。水素ガスを反応混合物に通して１６時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、４２．２（０．０７５ｇ，７４．０６％）を得た。MS(ES): m/z 162.37 [M+H]⁺。

化合物４２．３の合成。化合物４２．３を、６－アミノ－３－イソプロピルピコリノニトリルおよび２１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．６４％）。MS(ES): m/z 616.58 [M+H]⁺。

Ｉ－４２の合成。化合物Ｉ－４２を、４２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７３．９３％）。MS(ES): m/z 532.49 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.16%, HPLC純度: 96.88%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.51 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8.8Hz 1H) 7.89- 7.87 (d, J=9.2Hz 1H) 7.74-7.68 (m, 2H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.22 (s, 1H ), 7.15 (s, 1H), 4.47 (s, 3H) 3.73 (s, 3H), 3.18-3.15 (t, J=6.8Hz 1H), 1.27- 1.25 (d, J=6.8Hz 6H)。

実施例４３：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（６－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－４３の合成。

化合物４３．１の合成。化合物４３．１を、１３．４およびＮ－（２－アミノフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２４．７３％）。MS(ES): m/z 486.79 [M+H]⁺。

化合物４３．２の合成。化合物４３．２を、６－メチルピリダジン－３－アミンおよび４３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３９．１５％）。MS(ES): m/z 559.61 [M+H]⁺。

Ｉ－４３の合成。化合物Ｉ－４３を、４３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７８．４５％）。MS(ES): m/z 475.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.00%, HPLC純度: 96.41%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.52 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.35- 8.33 (d, J=8.8Hz 1H), 8.09(s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.52 (s, 3H )。

実施例４４：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－４４。

化合物４４．１の合成。化合物４４．１を、６－アミノピコリノニトリルおよび４３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３４．１２％）。MS(ES): m/z 569.60 [M+H]⁺。

Ｉ－４４の合成。化合物Ｉ－４４を、４４．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７３．３５％）。MS(ES): m/z : 485.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.02%, HPLC純度: 95.29%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.12 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.89-7.85 (t, J=7.6Hz 1H), 7.78-7.76 (d, J=7.6Hz 1H), 7.69-7.68 (d, J=7.2Hz 1H), 7.56-7.52 (t, J=7.2Hz 1H), 7.48-7.447 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (s, 3H)。

実施例４５：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－４５の合成。

化合物４５．１の合成。化合物４５．１を、２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンおよび４３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３８．１８％）。MS(ES): m/z 573.46 [M+H]⁺。

Ｉ－４５の合成。化合物を、４５．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７８．１８％）。MS(ES): m/z : 489.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.40%, HPLC純度: 95.64%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。

実施例４６：３－（（３－クロロプロピル）アミノ）－６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－４６の合成。

Ｉ－４６の合成。化合物Ｉ－４６を、４０．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４８．６１％）。MS(ES): m/z : 582.39 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度:98.78%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.51 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8.8Hz 1H) 7.89- 7.87 (d, J=9.2Hz 1H) 7.74-7.68 (m, 2H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.22 (s, 1H ), 7.15 (s, 1H), 4.475 (s, 3H), 3.730 (s, 3H), 3.714 (s, 2H) 3.334 (s, 2H), 2.016-1.983 (t, J=6.4Hz 2H)。

実施例４７：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－モルホリノピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－４７の合成

化合物４７．１の合成。６－アミノ－３－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．５ｇ，２．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）とモルホリン（０．２６２ｇ，３．０１ｍｍｏｌ，１．２当量）との混合物をマイクロ波照射下で１８０℃で３０分間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４７．１（０．２ｇ，収率：３８．７９％）を得た。MS(ES): m/z 206.22 [M+H]⁺。

化合物４７．２の合成。化合物４７．２を、２１．１および４７．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４４．６５％）。MS(ES): m/z 660.66 [M+H]⁺。

Ｉ－４７の合成。化合物Ｉ－４７を、４７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８７．３３％）。MS(ES): m/z : 576.46 [M+H]⁺ , LCMS純度, 99.22%, HPLC純度: 99.47%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.45 (s, 1H), 9.97(s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.39 (s,1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.77 (s, 4H), 3.46 (s, 3H ), 2.48 (s, 4H)。

実施例４８：（Ｒ）－６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－４８の合成。

化合物４８．２の合成。Ｎ－メチルピロリジン（２ｍＬ）中の４８．１（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）と（Ｒ）－３－メトキシピロリジン塩酸塩（０．４１ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．２当量）との混合物に、ジ－イソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ，６．２５ｍｍｏｌ，２．５当量）を０℃で添加した。反応混合物をマイクロ波内で１８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な４８．２（０．１４０ｇ，２５．４２％）を得た。MS(ES) : m/z 220.25 [M+H]⁺。

化合物４８．３の合成。化合物４８．３を、実験プロトコルＩ－１４に従って合成した。

化合物４８．４の合成。化合物４８．４を、４８．２および４８．３から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．２８％）。MS(ES): m/z 674.69 [M+H]⁺。

Ｉ－４８の合成。化合物Ｉ－４８を、４８．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５７．９６％）。MS(ES): m/z : 590.44 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.11%, HPLC純度: 99.08%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.22 (s, 1H), 9.70(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, J=7.6 Hz 2H), 7.41-7.37 (t, J=15.6Hz 1H), 7.19(t, 1H), 6.7 (bs, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.10 (bs, 1H), 3.72(m, 6H), 3.33 (s, 3H) 3.28 (s, 3H)。

実施例４９：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イル）ピコリノニトリル，Ｉ－４９の合成。

化合物４９．１の合成。６－アミノ－３－ブロモピコリノニトリル（２．０ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（７．３ｍＬ）を０℃で添加した。二酸化炭素をこの反応混合物中に３０分間パージし、その後、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８２ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を１３０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮して、４９．１を得た。（１．３ｇ，７２．６５％）。MS(ES): m/z 178.43 [M+H]⁺。

化合物４９．２の合成。化合物４９．１（１．３ｇ，７．３ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（５２ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（７．３ｍＬ）を０℃で１５分以内に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物気体を水によりクエンチし、そしてジクロロメタン中２０％のメタノールで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中６％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な４９．２（１．３ｇ，３４．６１％）を得た。MS(ES): m/z 178.42 [M+H]+。

化合物４９．３の合成。水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン中の溶液に、０℃で、化合物４９．２を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。ジメチルスルフィドを添加し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水によりクエンチし、そしてジクロロメタン中１０％のメタノールで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをエーテルおよびペンタン中での摩砕によりさらに精製して、純粋な４９．３（０．３ｇ，９２．６７％）を得た。MS(ES): m/z 192.68 [M+H]+。

化合物４９．４の合成。化合物を、４９．３および２１．４から、一般手順Ｂで合成した。（収率：４５．６２％）。MS(ES): m/z 646.73 [M+H]+。

Ｉ－４９の合成。化合物Ｉ－４９を、４９．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．９９％）。MS(ES): m/z : 562.40 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.80%, HPLC純度: 98.44%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83- 7.76 (m, 3H), 7.68- 7.65 (t, J=13.2Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39- 7.34 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.17 (s, 6H)。

実施例５０：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５０の合成。

化合物５０．１の合成。化合物５０．１を、１３．４および５０．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３６．６５％）。MS(ES): m/z 572.04 [M+H]⁺。

化合物５０．２の合成。化合物５０．２を、５０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６５．３４％）。MS(ES): m/z 620.60 [M+H]⁺。

Ｉ－５０の合成。化合物Ｉ－５０を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．１１％）。MS(ES): m/z : 536.50 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.59%, HPLC純度: 96.72%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.42-7.39 (d, J=8.4Hz 1H), 7.04(t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 4.43-4.41 (t, J=4.4Hz 1H), 4.22-4.18 (d, J=7.6Hz 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.81 (s, 1H), 1.03-0.91(m, 4H)。

実施例５１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５１の合成

化合物５１．１の合成。化合物５１．１を、２－メトキシ－３－（３－メチル）－１，２，４－トリアゾール－１－イルアニリンおよび１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１５．６３％）。MS(ES): m/z 490.91 [M+H]⁺。

化合物５１．２の合成。化合物５１．２を、５１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：９０．９７％）。MS(ES): m/z 539.56 [M+H]⁺。

Ｉ－５１の合成。化合物Ｉ－５１を、５１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．８４％）。MS(ES): m/z : 455.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.15%, HPLC純度: 97.35%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.86 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.67-7.65 (d, J=7.2Hz 1H), 7.49-7.47(d, J=8.2Hz, 1H), 6.81(s, J=8.4Hz 1H), 7.39- 7.35 (t, J=8.4Hz 1H), 7.00 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.97-0.79 (m, 4H)。

実施例５３：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－（２，５－ジメチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５３の合成。

化合物５３．１の合成。２－ヒドロキシ－３－ニトロベンズアルデヒド（１ｇ，５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．８ｇ，１７．９５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。５分後、ヨウ化メチル（０．４５ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５３．１（０．５ｇ，４６．１３％）を得た。MS(ES): m/z 182.43 [M+H]⁺。

化合物５３．２の合成。酢酸（１０ｍＬ）中の化合物５３．１（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、酢酸アンモニウム（０．１２ｇ，１．６ｍｍｏｌ，０．５当量）およびニトロエタン（０．２４ｇ，３．３１ｍｍｏｌ，１．２当量）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１７％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５３．２（０．２５ｇ，３８．０２％）を得た。MS(ES): m/z 239.53 [M+H]⁺。

化合物５３．３の合成。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物５３．２（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、アジ化ナトリウム（０．０６ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．５当量）およびｐ－トルエンスルホン酸（０．０６ｇ，０．６３ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗製物質を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５３．３（０．２５ｇ，３８．０２％）を得た。MS(ES): m/z 239.53 [M+H]⁺。

化合物５３．４ａの合成。ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の化合物５３．３（０．１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、炭酸カリウム（０．１０１ｇ，０．８０ｍｍｏｌ，２当量）を０℃で添加した。次いで、ヨウ化メチル（０．３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗製物質を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５３．４ａ（０．０１０ｇ，３８．０２％）を得た。MS(ES): m/z 239.53 [M+H]⁺。

化合物５３．５の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物５３．４ａ（０．１５ｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％の炭素担持パラジウム（０．０５ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して２時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１．５（０．１ｇ，７５．８２％）を得た。MS(ES): m/z 219.63 [M+H]⁺。

化合物５３．６の合成。化合物５３．６を、５３．５および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．６６％）。MS(ES): m/z 504.94 [M+H]⁺。

化合物５３．７の合成。化合物５３．７を、５３．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．６０％）。MS(ES): m/z 554.59 [M+H]⁺。

Ｉ－５３の合成。化合物Ｉ－５３を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．９８％）。MS(ES): m/z : 469.37 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.97%, HPLC純度: 95.08%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 8.86 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.67-7.65 (d, J=7.2Hz 1H), 7.49-7.47(d, J=8.2Hz 1H), 6.81(s, J=8.4Hz 1H), 7.39- 7.35 (t, J=8.4Hz 1H), 7.21 (t, 1H), 3.991 (s, 3H), 2.334 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 1.65-1.58 (m, 1H), 0.97-0.79 (m, 4H)。

実施例５４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５４の合成。

化合物５４．１の合成。１－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（０．４８２ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（６ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（０．２７５ｇ，５ｍｍｏｌ，３．０当量）を一度に添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５４．１（０．３５ｇ，８３．３９％）を得た。MS (ES): m/z 204.18 [M+H]⁺。

化合物５４．２の合成。６ＮのＨＣｌ（１２０ｍＬ）中の化合物５４．１（６．３５ｇ，３１．７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、水中の亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ，３４．９ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（３１．７５ｍＬ）中の塩化スズ（２１．４５ｇ，９５ｍｍｏｌ，３．０当量）をこの反応混合物に添加し、そして０℃でさらに２撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物中に得られた固体を濾過し、ｃｏｎｃ．ＨＣｌで洗浄し、そして乾燥させて、５４．２（６．５ｇ，９５．２８％）を得た。MS (ES): m/z 252.47 [M+H]⁺。

化合物５４．３の合成。ピリジン（１５ｍＬ）中の化合物５４．２（１．５ｇ，５．８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、Ｎ－アセチルアセトアミド（０．５８９ｇ，５．８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波内で２００℃で５分間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５４．３（１．２ｇ，６１．５５％）を得た。MS (ES): m/z 283.43 [M+H]⁺。

化合物５４．４の合成。トルエン（５ｍＬ）中の化合物５４．３（０．４４ｇ，１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびベンゾフェノンイミン（０．３７ｇ，２．０８ｍｍｏｌ，１．３３当量）に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．２２ｇ，２．３４ｍｍｏｌ，１．５当量）、（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）（０．１４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，０．１５当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．０７当量）を添加した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５４．４（１．２ｇ，８３．３％）を得た。MS (ES): m/z 383.48 [M+H]⁺。

化合物５４．５の合成。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の化合物５４．４（０．５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、１ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を滴下により５分以内で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、その水層をＮａＨＣＯ_３で中和し、次いで酢酸エチルで再度抽出した。これらの有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ（ｆｒｉｅｄ）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１．５（０．２５０ｇ，８７．６２％）を得た。MS (ES): m/z 219.54 [M+H]⁺。

化合物５４．６の合成。化合物５４．６を、５４．５および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．６４％）。MS(ES): m/z 420.58 [M+H]⁺。

化合物５４．７の合成。化合物５４．７を、５４．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．６９％）。MS(ES): m/z 553.46 [M+H]⁺。

Ｉ－５４の合成。化合物Ｉ－５４を、５４．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．５３％）。MS(ES): m/z : 469.45 [M+H]⁺ , LCMS純度, 94.97%, HPLC純度95.06%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.49 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.37-7.24 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 0.80- 0.78 (t, J=3.2Hz, 4H)。

実施例５５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５５の合成。

化合物５５．１の合成。ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン１（１０ｇ，４３．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（１００ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（１２．０３ｇ，２１５．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濾過し、減圧中で濃縮して、残渣を得、これを水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５５．１（８ｇ，９１．８７％）を得た。MS(ES): m/z 203.49 [M+H]⁺。（Ｅ）－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド

化合物５５．２の合成。化合物５５．１（８ｇ，３９．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の水（８０ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で、亜硝酸ナトリウム（３．２７ｇ，４７．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、塩化スズ（１４．９６ｇ，７９．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加し、そして３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５５．２（７ｇ，８１．４５％）を得た。MS(ES): m/z 218.34 [M+H]⁺。

化合物５５．３の合成 酢酸（５０ｍＬ）中の化合物５５．２（５ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、（Ｅ）－Ｎ－（（ジメチルアミノ）メチレン）アセトアミド（２．６２ｇ，２３．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５５．３（１．９ｇ，３０．７６％）を得た。MS(ES): m/z 269.17 [M+H]⁺。

化合物５５．４の合成。トルエン（２０ｍＬ）中の化合物５５．３（１．９ｇ，７．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ベンゾフェノンイミン（１．５３ｇ，８．５０ｍｍｏｌ，１．２当量）およびナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３５ｇ，１４．１６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１．２ｇ，１．４１ｍｍｏｌ，０．２当量）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（２．２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５５．４（０．８ｇ，３０．６４％）を得た。MS(ES): m/z 369.27 [M+H]⁺。

化合物５５．５の合成。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物５５．４（０．８ｇ，２．１７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ，１０．０８ｍｍｏｌ，５．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これを水中に移し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５５．５（０．３５ｇ，７８．９３％）を得た。MS(ES): m/z 205.26 [M+H]⁺。

化合物５５．６の合成。化合物５５．６を、１３．４および５５．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４６．４６％）。MS(ES): m/z 406.52 [M+H]⁺。

化合物５５．７の合成。化合物５５．７を、５５．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．２８％）。MS(ES): m/z 539.87 [M+H]⁺。

Ｉ－５５の合成。化合物Ｉ－５５を、５５．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．１３％）。MS(ES): m/z : 455.30 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.54 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.55-7.52 (d, J=10.8Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.18 (t, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 1H), 0.73 (bs, 4H)。

実施例５６：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ５－（５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－６－メチルピラジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５６の合成。

化合物７４．５の合成。化合物７４．５を、６９．３および２１．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．６５％）。MS(ES): m/z 636.68 [M+H]+。

Ｉ－７４の合成。化合物Ｉ－７４を、７４．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．９２％）。MS(ES): m/z : 552.55 [M+H]+, LCMS純度94.96%, HPLC純度94.40%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ): 9.62 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 4.47 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.96-1.49 (d, 6H)。

実施例５８：Ｎ－（７－（（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５８の合成。

化合物５８．１の合成。４－クロロ－２－（メチルチオ）アニリン（１ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１．２ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（３．９３ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，２０．０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（１．７０ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、５８．１を得た。（０．５００ｇ，収率：４２．２２％）。MS(ES): m/z 206.55 [M+H]⁺

化合物５８．２の合成。化合物５８．２を、１３．４および５８．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３６．２８％）。MS(ES): m/z 492.33 [M+H]⁺。

化合物５８．３の合成。化合物５８．３を、５８．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．３６％）。MS(ES): m/z 540.98 [M+H]⁺。

Ｉ－５８の合成。化合物Ｉ－５８を、５８．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５３．８４％）。MS(ES): m/z : 456.27 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.96%, HPLC純度: 97.97%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.98 (s,1H) 0.79 (s, 4H)。

実施例５９：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－５９の合成。

化合物５９．１の合成。化合物５９．１を、１３．４およびＮ－（２－アミノフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．３７％）。MS(ES): m/z 486.52 [M+H]⁺。

化合物５９．２の合成。化合物５９．２を、５，６－ジメチルピラジン－２－アミンおよび５９．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３４．４７％）。MS(ES): m/z 573.64 [M+H]⁺。

Ｉ－５９の合成。化合物Ｉ－５９を、５９－２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：２７．３７％）。MS(ES): m/z : 489.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.20%, HPLC純度: 97.79%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.46 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.50-7.46 (t, J=8Hz 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (s, 3H) 2.39- 2.39(d, J=6.4Hz 6H)。

実施例６０：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノ－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－６０の合成。

化合物６０．１の合成。化合物６０．１を、６－アミノ－３－メチルピコリノニトリルおよび５９．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．３６％）。MS(ES): m/z 583.24 [M+H]⁺。

Ｉ－６０の合成。化合物Ｉ－６０を、６０．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８１．８１％）。MS(ES): m/z : 499.38 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.00%, HPLC純度: 97.57%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.52 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.41 (s,3H)。

実施例６１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６１の合成。

化合物６１．１の合成。化合物６１．１を、１７１．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．７９％）。MS(ES): m/z 589.64 [M+H]⁺。

Ｉ－６１の合成。化合物Ｉ－６１を、６１．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９１．７５％）。MS(ES): m/z : 502.36 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.50%, HPLC純度97.87%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 8.93 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.16-8.13 (d, J=8Hz 1H), 7.96(s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.83-6.83 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.96 (s, 1H) 0.84(S, 4H)。

実施例６２：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６２の合成。

化合物６２．１の合成。１，４－ジオキサン（５．６ｍＬ）中の化合物６２．１ａ（０．２８０ｇ，０．８６６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．１５１ｇ，０．６９３ｍｍｏｌ，０．８当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．５６６ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０７９ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１００ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な６２．１（０．１１０ｇ，４７．５０％）を得た。MS(ES): m/z 220.48 [M]⁺。

化合物６２．２の合成。化合物６２．２を、６２．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．１６％）。MS(ES): m/z 505.43 [M+H]⁺。

化合物６２．３の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の化合物６２．２（０．１３０ｇ，０．２５７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（０．０８８ｇ，０．５１４ｍｍｏｌ，２．０当量）を１０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を室温にし、そして３０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物の中身を空け（ｄｕｍｐｅｄ）、ＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２７％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６２．３（０．１ｇ，７２．３４％）を得た。MS(ES): m/z 537.57 [M+H]⁺。

化合物６２．４の合成。化合物６２．４を、６２．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３５．７６％）。MS(ES): m/z 586.21 [M+H]⁺。

Ｉ－６２の合成。化合物Ｉ－６２を、６２．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７４．８５％）。MS(ES): m/z : 502.41 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.75%, HPLC純度96.64%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.66 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.69 (s,1H), 8.31-8.3(d, J=2Hz, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.78-7.74 (t, J=4.8Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 0.78(s, 4H)。

実施例６３：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６３の合成

化合物６３．１の合成。２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（５．０ｇ，３１．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）の、ピリジン（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２．２ｇ，３１．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を１５分間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨＣｌの水溶液中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６３．１（４．０ｇ，収率：６７．９９％）を得た。MS(ES): m/z 188.19 [M+H]⁺。

化合物６３．２の合成。６３．１（４．０ｇ，２１．３７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（５．９ｇ，４２．７４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、その後、３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２．１１ｇ，２５．６４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。この反応混合物を１４０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６３．２（２．０ｇ，収率：３７．５４％）を得た。MS(ES): m/z 250.29 [M+H]⁺。

化合物６３．３の合成。６３．２（２．０ｇ，８．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６３．３（１．５ｇ，８５．２５％）を得た。MS(ES): m/z 220.31 [M+H]⁺。

化合物６３．４の合成。化合物６３．４を、６３．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．７４％）。MS(ES): m/z : 505.98 [M+H]⁺。

化合物６３．５の合成。６３．４（０．０８ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（０．０５４ｇ，０．３１６ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の水溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な６３．５（０．０７ｇ，収率：８２．２９％）を得た。MS(ES): m/z 537.98 [M+H]⁺。

化合物６３．６の合成。化合物６３．６を、６３．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３９．３０％）。MS(ES): m/z : 586.63 [M+H]⁺。

Ｉ－６３の合成。化合物Ｉ－６３を、６３．６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３８．９２％）。MS(ES): m/z : 502.36 [M+H]⁺ , LCMS純度, 96.02%, HPLC純度93.38%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=2.8Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.26 (s, 1H), 0.80 (s, 4H)。

実施例６４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６４の合成。

化合物６４．１の合成。Ｃｓ_２ＣＯ_３（７０ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，１．９当量）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中の懸濁物に、Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１３．６２ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、そして０℃までで冷却した。次いで、化合物４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２５ｇ，１１３．６４ｍｍｏｌ，１当量）を１５分以内にこの反応混合物中に滴下により添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、６４．１を得た。（２７ｇ，７６．８６％）。MS(ES): m/z 310.13 [M+H]⁺。

化合物６４．２の合成。６４．１（２７ｇ，８７．３４ｍｍｏｌ，１当量）のＭｅＯＨ（２７ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）、および亜鉛末（２８．３９ｇ，４３．６８ｍｍｏｌ，５当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６４．２を得た。（１６ｇ，６５．６２％）。MS(ES): m/z 280.15 [M+H]⁺

化合物６４．３の合成。６４．２（７ｇ，２５．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン（６０ｍＬ）中の溶液に、ビスピナコラトジボロン（９．５５ｇ，３７．６３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８９ｇ，２．５０ｍｍｏｌ，０．１当量）、酢酸カリウム（８．１１ｇ，８２．７９ｍｍｏｌ，３．３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６４．３（３．５ｇ，４２．７９％）を得た。MS(ES): m/z 327.22 [M+H]⁺。

化合物６４．４の合成。６４．３（０．４００ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．３０６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，１．２当量）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）とジメトキシメタン（１ｍＬ）との混合物中の溶液に。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１４１ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，０．１当量）、フッ化セシウム（０．６１０ｇ，４．０４ｍｍｏｌ，３．３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６４．４（０．２００ｇ，５８．１８％）を得た。MS(ES): m/z 281.35 [M+H]⁺。

化合物６４．５の合成。化合物６４．５を、６４．４および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３７．９４％）。MS(ES): m/z 567.02 [M+H]⁺。

化合物６４．６の合成。化合物６４．６を、６４．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．３４％）。MS(ES): m/z 615.67 [M+H]⁺。

Ｉ－６４の合成。化合物Ｉ－６４を、６４－６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６８．９６％）。MS(ES): m/z : 531.44 [M+H]⁺ , LCMS純度, 99.64%, HPLC純度99.59%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.54 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.98(s,1H), 7.84 (s, 1H), 7.79-7.74 (d, 1H), 7.72-7.69 (d, 1H), 7.58-7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.02-2.01 (m, J=4.8Hz, 1H) 0.77-0.76(d, J=7.2Hz, 4H)。

実施例６５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６５の合成。

化合物６５．１の合成。ジオキサン（６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の、Ｎ－（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１．０ｇ，３．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ，４．８５ｍｍｏｌ，１．５当量）に。反応混合物をアルゴン雰囲気で１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸カリウム（０．８９ｇ，６．４６ｍｍｏｌ，２．０当量）をこれに添加した。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６５．１（０．８ｇ，７９．６９％）を得た。MS(ES): m/z 311.33 [M+H]⁺。

化合物６５．２の合成。ＭｅＯＨ中の化合物６５．１（０．３ｇ，９．６６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５６ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６５．２（０．２２ｇ，８１．１８％）を得た。MS(ES): m/z 281.35 [M+H]⁺。

化合物６５．３の合成。化合物６５．３を、６５．２および１３．４から、一般手順Ｂを使用して合成し、１．３を得た。（収率：３４．０２％）。MS(ES): m/z 567.06 [M+H]⁺。

化合物６５．４の合成。化合物６５．４を、６５．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．５９％）。MS(ES): m/z 603.66 [M+H]⁺。

Ｉ－６５の合成。化合物Ｉ－６５を、６５．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７５．３１％）。MS(ES): m/z : 531.49 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.75%, HPLC純度: 99.36%, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.61 (s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.65-7.626 (d, J=8Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 1H), 0.76 (s, 4H)。

実施例８０：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－８０の合成。

化合物８０．１の合成。化合物８０．１を、６－アミノ－３－（２－メトキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリルおよび２１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６１．４９％）。MS(ES): m/z 647.66 [M+H]⁺。

Ｉ－８０の合成。化合物Ｉ－８０を、８０．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４９．６７％）。MS(ES): m/z : 563.47 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.59%, HPLC純度96.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.54 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.24-7.12 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.48 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17(s, 3H), 1.55 (s, 6H)。

実施例８５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－８５の合成。

化合物８５．１の合成。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（２ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、ナトリウムメチルスルフィド（０．７７９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１当量）およびＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な８５．１（１．５ｇ，６３．７４％）を得た。MS(ES): m/z 188.19 [M+H]⁺。

化合物８５．２の合成。ＭｅＯＨ中の化合物８５．１（２ｇ，１９．５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１７５ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、８５．２（１．１ｇ，８７．３２％）を得た。MS(ES): m/z 158.21 [M+H]⁺。

化合物８５．３の合成。酢酸（１０ｍＬ）中の化合物８５．２（１．１ｇ，２．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、タングステン酸ナトリウム（１ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．００５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、３０％の過酸化水素溶液（１８ｍＬ）を室温で滴下により添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移した。この溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３を使用することにより７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０～１３％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８５．３（０．４１０ｇ，３０．９７％）を得た。MS(ES): m/z 190.20 [M+H]⁺。

化合物８５．４の合成。化合物８５．４を、８５．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．９１％）。MS(ES): m/z 475.88 [M+H]⁺。

化合物８５．５の合成。化合物８５．５を、８５．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４９．１３％）。MS(ES): m/z 524.53 [M+H]⁺。

Ｉ－８５の合成。化合物Ｉ－８５を、８５．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４７．６６％）。MS(ES): m/z 440.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.57%, HPLC純度: 98.64%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.56 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.03-2.00 (t, J=11.2 Hz, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 0.77 (bs, 4H)。

実施例８７：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－８７。

化合物８７．１の合成。化合物８７．１を、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンおよび４３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．６７％）。MS(ES): m/z 612.43 [M+H]⁺。

Ｉ－８７の合成。化合物Ｉ－８７を、８７．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８６．９６％）。MS(ES): m/z : 528.31 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.56%, HPLC純度: 99.86%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.53 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.23-8.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93-7.89 (t, J=8Hz, 1H), 7.70-7.66 (t, J=9.2Hz, 2H), 7.46-7.42 (t, 1H), 7.36-7.34 (d, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (s, 3H)。

実施例８９：Ｎ－（７－（（４－（アゼチジン－１－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－８９の合成。

化合物８９．１の合成。化合物８９．１を、１３．４および８９．１ａ（１２９．１およびアゼチジンから調製）から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．９６％）。MS(ES): m/z 542.68 [M+H]⁺。

化合物８９．２の合成。化合物８９．２を、８９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６５．１４％）。MS(ES): m/z 590.26 [M+H]⁺。

Ｉ－８９の合成。化合物Ｉ－８９を、８９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．７１％）。MS(ES): m/z : 506.43 [M+H]⁺, LCMS純度: 95.17%, HPLC純度: 95.17%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.41 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 3.89-3.85 (t, J=7.2Hz, 4H), 3.125 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.35-2.31(t, J=3.6Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 0.75 (s, 4H)。

実施例９３：Ｎ－（５－クロロ－２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－９３の合成。

化合物９３．１の合成。化合物９３．１を、１３．４およびＮ－（２－アミノ－５－クロロフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．２０％）。MS(ES): m/z 521.46 [M+H]⁺。

化合物９３．２の合成。化合物９３．２を、５，６－ジメチルピラジン－２－アミンおよび９３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１１．１８％）。MS(ES): m/z 608.45 [M+H]⁺。

Ｉ－９３の合成。化合物Ｉ－９３を、９３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６４．４９％）。MS(ES): m/z : 523.21 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.68%, HPLC純度: 99.55%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.47 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.71-7.68 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.396- 2.373 (d, J=9.2Hz, 6H)。

実施例９４：Ｎ－（５－クロロ－２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－９４の合成。

化合物９４．１の合成。化合物９４．１を、１３．４およびＮ－（２－アミノ－５－クロロフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４８．１１％）。MS(ES): m/z 521.71 [M+H]⁺。

化合物９４．２の合成。化合物９４．２を、６－アミノピコリノニトリルおよび９４．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２４．２７％）。MS(ES): m/z 604.57 [M+H]⁺。

Ｉ－９４の合成。化合物Ｉ－９４を、９４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．１０％）。MS(ES): m/z : 519.21 [M+H]⁺, LCMS純度: 96.44%, HPLC純度: 95.53%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.12 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13-8.12 (d, J=8.4Hz 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.76-7.74 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.49-7.47 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 3H)。

実施例９５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－メチル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－９５の合成

化合物９５．１の合成。化合物９５．１を、１３．４および９５．１ａ（１３５．２とトリメチルボロキシンとのＰｄカップリングから調製）から、一般手順Ａを使用して調製した。（収率：２４．２６％）。MS(ES): m/z 500.21 [M+H]⁺。

化合物９５．２の合成。化合物９５．２を、９５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２５．７５％）。MS(ES): m/z 549.56 [M+H]⁺。

Ｉ－９５の合成。化合物Ｉ－９５を、９５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５４．５１％）。MS(ES): m/z : 465.32 [M+H]⁺ , LCMS純度, 99.07%, HPLC純度99.11%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.51 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.27-7.25 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.02- 2.00(m, 1H), 0.77 (s, 4H)。

実施例９６：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（メトキシメチル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－９６の合成。

化合物９６．１の合成。化合物９６．１を、１３．４および９６．１ａ（１３５．２とＢｕ_３ＳｎＣＨ_２ＯＭｅとのＳｔｉｌｌｅカップリング、その後の水素化により調製）から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．３５％）。MS(ES): m/z 530.99 [M+H]⁺。

化合物９６．２の合成。化合物９６．２を、９６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．６３％）。MS(ES): m/z 579.64 [M+H]⁺。

Ｉ－９６の合成。化合物Ｉ－９６を、９６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５２．２４％）。MS(ES): m/z : 495.26 [M+H]⁺ , LCMS純度, 99.12%, HPLC純度99.76%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.53 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.39-7.37 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 0.86 (bs, 4H)。

実施例９７：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－９７の合成。

化合物９７．１の合成。化合物９７．１を、１３．４および９５．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．５１％）。MS(ES): m/z 500.8 [M+H]⁺。

化合物９７．２の合成。化合物９７．２を、９７．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３５．５１％）。MS(ES): m/z 587.6 [M+H]⁺。

Ｉ－９７の合成。化合物Ｉ－９７を、９７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．７０％）。MS(ES): m/z : 503.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.47%, HPLC純度: 99.55%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.42 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22-7.19(d, 1H), 7.16 (t, 1H), 3.17(s, 3H), 3.10(s, 3H), 2.42-2.41 (d, J=4Hz, 6H), 2.34 (s, 3H)。

実施例９８：Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－９８の合成。

化合物９８．１の合成。濃Ｈ_２ＳＯ_４（２６５ｍＬ）に、４，６－ジクロロピリジン－２－アミン（５０ｇ，３０６ｍｍｏｌ，１．０当量）を－５℃で滴下により添加し、そして３０分間撹拌し、その後、硝酸（１６．５０ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で４日間静置した。完了したら、反応混合物をクラッシュアイス中にゆっくりと移した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加してｐＨ８にした。沈殿した固体を濾別して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９８．１（３０ｇ，４７％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 6.85 (s, 1H), 6.28 (s, 2H)。

化合物９８．２の合成。９８．１（１７．５ｇ，８４．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）のイソプロピルアルコール（５２５ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（２３．６ｇ，４２０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、そして撹拌した。この混合物に、６ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）を１０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加してｐＨ８にした。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、９８．２（１４ｇ，９３．４７％）を得た。MS(ES): m/z 178 [M+H]⁺。

化合物９８．３の合成。９８．２（１０ｇ，５６．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）と酢酸（３．７ｇ，６１．７１ｍｍｏｌ，１．１当量）との混合物に、Ｅａｔｏｎ試薬（４．５ｍＬ，４．５ｖ）を添加し、そして１００℃で４時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、そして沈殿した生成物を濾過し、十分に乾燥させて、９８．３（８．０ｇ，７０．４９％）を得た。MS(ES): m/z 203.2 [M+H]⁺。

化合物９８．４の合成。１．３（８．０ｇ，３９．６１ｍｍｏｌ，１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（１４４ｍＬ）中の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２３．２ｇ，２７７．３ｍｍｏｌ，７．０当量）を添加し、その後、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．９９ｇ，３．９６ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして撹拌した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、９８．４（８．０ｇ，７０．６０％）を得た。1H NMR (CDCl3, 400MHz): 7.30 (s, 1H), 5.89-5.85(m, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 3H)。

化合物９８．５の合成。化合物９８．５を、９８．４および２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．９６％）。MS(ES): m/z 455.23 [M+H]⁺。

化合物９８．６の合成。化合物９８．６を、９８．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６２．３３％）。MS(ES): m/z 504.58 [M+H]⁺。

Ｉ－９８の合成。化合物Ｉ－９８を、９８．６から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７４．０４％）。MS(ES): m/z 420.48 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.15%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.88 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.71-7.68 (dd, J=1.2Hz, 7.6Hz, 1H), 7.35-7.31 (t, J=8Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.87 (s 1H), 0.98-0.95(m, 2H), 0.90- 0.86 (s, 2H)。

実施例１００：Ｎ－７－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－２－メチル－Ｎ５－（６－メチルピリダジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１００の合成。

化合物１００．１の合成。化合物１００．１を、９８．４および２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．９６％）。MS(ES): m/z 455.23 [M+H]⁺。

化合物１００．２の合成。化合物１００．２を、６－メチルピリダジン－３－アミンおよび１００．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．３６％）。MS(ES): m/z 527.54 [M+H]⁺。

Ｉ－１００の合成。化合物Ｉ－１００を、１００．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４９．２９％）。MS(ES): m/z 444.37 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.35%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.20 (s, 1H). 7.75-7.73 (d, J=8Hz, 2H), 7.55-7.52 (d, 1H), 7.39-7.35 (t, J=8.4Hz, 1H) 6.92 (s 1H), 4.49 (s 3H), 3.80 (s, 3H), 2.62- 2.57 (d, J=8.4Hz, 6H)。

実施例１０１：Ｎ７－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－２－メチル－Ｎ５－（５－メチルピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１０１の合成。

化合物１０１．１の合成。化合物１０１．１を、５－メチルピリジン－２－アミンおよび９８．５から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．４７％）。MS(ES): m/z 527.61 [M+H]⁺。

Ｉ－１０１の合成。化合物Ｉ－１０１を、１０１．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４４．２０％）。MS(ES): m/z 443.68 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.63%, HPLC純度: 100.00%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.65(s, 1H). 8.18 (s, 1H), 7.95-7.95 (d, J=8Hz, 1H), 7.88-7.85 (d, J=8.8Hz, 1H),7.64-7.63 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.46-7.42 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.24-7.22 (d, J=8.4Hz,1H) 7.13-7.11 (m, 1H) 4.47 (s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.334 (s, 3H)。

実施例１０３：Ｎ－（７－（（３－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１０３の合成。

化合物１０３．１の合成。化合物１０３．１を、３－クロロ－２－メトキシアニリンおよび９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．０８％）。MS(ES): m/z 408.89 [M+H]⁺。

化合物１０３．２の合成。化合物１０３．２を、１０３．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６７．４９％）。MS(ES): m/z 456.25 [M+H]⁺。

Ｉ－１０３の合成。化合物Ｉ－１０３を、１０３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４６．８９％）。MS(ES): m/z 372.32 [M+H]⁺ , LCMS純度:100.00%, HPLC純度98.56%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.36 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s,1H), 7.37-7.35 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.47(s, 3H), 1.99-1.97(d, J=8.4Hz, 1H), 0.75- 0.73 (d, J=6.4Hz, 4H)。

実施例１０４：Ｎ－（７－（（３－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１０４の合成。

化合物１０４．１の合成。化合物１０４．１を、３－フルオロ－２－メトキシアニリンおよび９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．４３％）。MS(ES): m/z 391.84 [M+H]⁺。

化合物１０４．２の合成。化合物１０４．２を、１０４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．２４％）。MS(ES): m/z 440.49 [M+H]⁺。

Ｉ－１０４の合成。化合物Ｉ－１０４を、１０４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率:58.20032593 MS(ES): m/z 356.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.83%, HPLC純度: 98.65%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.34(s, 1H) 10.53-10.53 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.22-7.20 (d, J=8Hz, 1H), 7.15-7.06 (q, J=8.4Hz, 1H), 6.99- 6.93 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.48(s, 3H), 1.95- 1.94(m, 1H), 0.73- 0.71(m, 4H)。

実施例１０５：Ｎ－（７－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１０５の合成

化合物１０５．１の合成。化合物１０５．１を、３－アミノ－２－メトキシベンゾニトリルおよび９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．５８％）。MS (ES): m/z 398.86 [M+H]⁺。

化合物１０５．２の合成。化合物１０５．２を、１０５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８１．６６％）。MS (ES): m/z 447.51 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１０５の合成。化合物Ｉ－１０５を、１０５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５６．０１％）。MS(ES): m/z 363.28 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.78%, HPLC純度: 97.09%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.40 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 7.62-7.60 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 7.27-7.23 (t, J=8Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.97-1.93(m, 1H), 0.72 (s ,4H)。

実施例１０６：Ｎ－（７－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１０６の合成

化合物１０６．１の合成。化合物１０６．１を、２－メトキシアニリンおよび９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．０６％）。MS (ES): m/z 373.85 [M+H]⁺。

化合物１０６．２の合成。化合物１０６．２を、１０６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５６．９２％）。MS (ES): m/z 422.50 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１０６の合成。化合物Ｉ－１０６を、１０６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４３．９０％）。MS(ES): m/z 338.28 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.35%, HPLC純度: 99.21%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.25 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38-7.36 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.11-7.12 (d, J=3.2Hz, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.94 (s ,1H), 0.74(s, 4H)。

実施例１０７：Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１０７の合成。

化合物１０７．１の合成 化合物１０７．１を、９８．４および３４．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１４．３７％）。MS(ES): m/z 453.62 [M+H]⁺。

化合物１０７．２の合成。化合物１０７．２を、１０７．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．２０％）。MS(ES): m/z 502.72 [M+H]⁺。

Ｉ－１０７の合成。化合物Ｉ－１０７を、１０７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６４．０８％）。MS(ES): m/z 418.44 [M+H]⁺ , LCMS純度96.42% HPLC純度99.75%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.33 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32-7.31 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.26-7.24 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.14-7.10 (t, 1H), 3.88 (s ,3H), 3.56 (s, 3H), 3.32(s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 0.72(bs, 4H)。

実施例１０８：（６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン，Ｉ－１０８の合成。

化合物１０８．１の合成。化合物１０８．１を、９８．４および２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３７．５９％）。MS(ES): m/z 455.62 [M+H]⁺。

化合物１０８．２の合成。化合物１０８．２を、１０８．１および１０８．１ａ（対応するカルボン酸およびピロリジンから調製）から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３２．２２％）。MS(ES): m/z 678.81 [M+H]⁺。

Ｉ－１０８の合成。化合物Ｉ－１０８を、１０８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８５．６３％）。MS(ES): m/z 594.52 [M+H]⁺ , LCMS純度94.54% HPLC純度94.49%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.45 (s, 1H), 9.99 (s,1H), 8.20-8.18 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.61-7.59 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.31-7.20 (m, 2H), 4.45 (s, 3H), 3.72 (s ,3H), 3.44-3.40 (t, J=6Hz, 2H), 3.32 (s ,3H), 3.11-3.08 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.89-1.78 (m, 4H)。

実施例１０９：６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピコリノニトリル，Ｉ－１０９の合成。

化合物１０９．１の合成。化合物１０９．１を、９８．５および３７．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．９８％）。MS(ES): m/z 621.57 [M+H]⁺。

Ｉ－１０９の合成。化合物Ｉ－１０９を、１０９．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８９．９７％）。MS(ES): m/z 537.50 [M+H]⁺ , LCMS純度99.64% HPLC純度: 99.16%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.86 (s, 1H). 10.07 (s, 1H). 8.17- 8.11 (m, 2H). 7.85-7.82 (d, J=9.2Hz. 1H). 7.73-7.71 (d, J=8Hz, 1H), 7.62-7.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.39-7.35 (t, J=8Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.81-3.78 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.39- 3.34(m, 2H), 3.72(s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.17-2.07(m, 2H)。

実施例１１０：Ｎ－（７－（（２－メトキシ－４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１１０の合成。

化合物１１０．１の合成。化合物１１０．１を、９８．４および（４－アミノ－３－メトキシフェニル）（ピロリジン－１－イル）メタノンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．４４％）。MS(ES): m/z 470.53 [M+H]⁺。

化合物１１０．２の合成。化合物１１０．２を、１１０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．４１％）。MS(ES): m/z 519.64 [M+H]⁺。

Ｉ－１１０の合成。化合物Ｉ－１１０を、１１０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７１．６２％）。MS(ES): m/z 435.37 [M+H]⁺ , LCMS純度100% HPLC純度100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.38 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45-7.44 (d, J=7.2Hz, 1H) 7.24 (s, 1H), 7.19-7.17 (d, J=8Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.51-3.48 (t, J=6Hz, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.86-1.85 (d, J=4Hz, 4H), 1.99 (s, 1H), 0.79-0.75 (m, 4H)。

実施例１１１：６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－メチルピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－１１１の合成。

化合物１１１．１の合成。化合物１１１．１を、９８．４および２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．９０％）。MS(ES): m/z 455.29 [M+H]⁺。

化合物１１１．２の合成。化合物１１１．２を、６－アミノ－３－メチルピラジン－２－カルボニトリルおよび１１１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．１６％）。MS(ES): m/z 553.64 [M+H]⁺。

Ｉ－１１１の合成。化合物Ｉ－１１１を、１１１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．５３％）。MS(ES): m/z 469.42 [M+H]⁺ , LCMS純度93.31% HPLC純度95.22%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.44 (s, 1H), 10.15 (s, 1H),9.28 (s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.79-7.72 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.65-7.63(d, J=7.6Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19(s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。

実施例１１２：（Ｓ）－６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピコリノニトリル，Ｉ－１１２の合成。

化合物１１２．１の合成 化合物１１２．１を、９８．５および１１２．１ａ（対応するブロモピリジンとメトキシピロリジンとの縮合から調製）から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．１５％）。MS(ES): m/z 637.72 [M+H]⁺。

Ｉ－１１２の合成。化合物Ｉ－１１２を、１１２．１から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：８０．０２％）。MS(ES): m/z 553.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.67% HPLC純度: 99.02%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.30 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 3H), 7.58-7.56 (d, J=8Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 4.47 (s, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57-3.46 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.08-1.99 (s, 2H)。

実施例１１３：３－（アゼチジン－１－イル）－６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－１１３の合成。

化合物１１３．１の合成。化合物を、１１１．１および４０．３から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．９３％）。MS(ES): m/z 593.42 [M+H]⁺。

Ｉ－１１３の合成。化合物Ｉ－１１３を、１１３．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４８．２２％）。MS(ES): m/z 509.48 [M+H]⁺ , LCMS純度, 99.37%, HPLC純度: 97.42 %, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 7.76-7.74 (d, J=7.6Hz 1H), 7.69-7.67(d, J=7.6Hz 1H), 7.49 (m, 1H), 7.46-7.42 (t, 1H), 7.18-7.15 (d, J=7.6Hz 1H), 6.90 (s, 1H), 4.45 (s, 3H), 4.11- 4.07 (t, J=7.2Hz 3H), 3.71 (s, 3H), 2.671 (s, 4H), 2.36- 2.32 (t, J=8Hz 2H)。

実施例１１４：Ｎ－（７－（（３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１１４の合成。

化合物１１４．１の合成。化合物１１４．１を、９８．４および５４１．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３７．３１％）。MS(ES): m/z 468.51 [M+H]⁺。

化合物１１４．２の合成。化合物１１４．１を、１１４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８６．０５％）。MS(ES): m/z 517.42 [M+H]⁺。

Ｉ－１１４の合成。化合物Ｉ－１１４を、１１４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８８．０２％）。MS(ES): m/z 433.34 [M+H]⁺ , LCMS純度, 99.18%, HPLC純度: 98.32%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.43(s, 1H), 8.239 (s, 1H), 7.56-7.54 (d, J=7.6Hz 3H), 7.30-7.19 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.00- 1.92 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 4H)。

実施例１１５：３－イソプロピル－６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－１１５の合成。

化合物１１５．１の合成。化合物１１５．１を、６－アミノ－３－イソプロピルピコリノニトリルおよび１１１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．１６％）。MS(ES): m/z 580.46 [M+H]⁺。

Ｉ－１１５の合成。化合物Ｉ－１１５を、１１５．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７４．４４％）。MS(ES): m/z 496.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.94%, HPLC純度: 98.18%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.41 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.07- 8.04 (s, J=8.8Hz 1H), 7.95(s, 1H), 7.85- 7.76 (m, 2H), 7.61-7.59 (d, J=7.6Hz 1H), 7.42- 7.34 (m, 2H), 4.47 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.75 (s, 3H ), 3.18 (s, 3H), 1.25 (s, 6H)。

実施例１１６：６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－モルホリノピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－１１６の合成。

化合物１１６．１の合成。化合物１１６．１を、１１１．１および４７．１により、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．４１％）。MS(ES): m/z 624.68 [M+H]⁺。

Ｉ－１１６の合成。化合物Ｉ－１１６を、１１６．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８０．０２％）。MS(ES): m/z 540.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.06%, HPLC純度: 97.35%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.86 (s,1H), 9.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73- 7.72 (s, J=6.8Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8Hz, 1H), 7.40- 7.36 (t, J=8Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.48(s, 3H), 3.77 (s, 7H), 3.46 (s, 4H ), 2.48 (s, 3H)。

実施例１１７：（Ｒ）－６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－１１７の合成。

化合物１１７．２の合成。Ｎ－メチルピロリジン（１ｍＬ）中の１１７．１の化合物（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物（Ｒ）－３－メトキシピロリジン塩酸塩１．１（０．４１ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、その後、ジ－イソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ，２．５当量）を０℃で滴下により添加した。反応混合物をマイクロ波内で１８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１１７．２（０．１４０ｇ，２５．４２％）を得た。MS(ES) : m/z 220.25 [M+H]⁺。

化合物１１７．３の合成。化合物１１７．３を、Ｉ－１１１の実験プロトコルに従って合成した。

化合物１１７．４の合成。化合物１１７．４を、１１７．２および１１７．３から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．３７％）。MS(ES): m/z 638.71 [M+H]⁺。

Ｉ－１１７の合成。化合物Ｉ－１１７を、１１７．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．８９％）。MS(ES): m/z 554.45 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.24%, HPLC純度: 97.40%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.35 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8Hz 1H), 7.61-7.59 (d, J=8Hz 1H), 7.39-7.35 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.09 (bs, 1H), 3.68-3.61(m, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 1H), 0.88-0.84 (t, 1H)。

実施例１１８：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチル－５－（（６－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド，Ｉ－１１８の合成

化合物１１８．１の合成。化合物１１８．１を、９８．４およびＮ－（２－アミノフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５０．８８％）。MS (ES): m/z 450.95 [M+H]⁺。

化合物１１８．２の合成。化合物１１８．２を、６－メチルピリダジン－３－アミンおよび１１８．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１１．４１％）。MS (ES): m/z 523.63 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１１８の合成。化合物Ｉ－１１８を、１１８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７８．５１％）。MS(ES): m/z : 439.32 [M+H]⁺ , LCMS純度:93.91%, HPLC純度: 96.25%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.75 (s, 1H), 8.27- 8.25 (d, J=9.2Hz 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71- 7.64 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.22-7.18 (t, J=7.2Hz 1H), 7.14 (s, 1H), 3.30(s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.45(s, 3H)。

実施例１２０：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１２０の合成。

化合物１２０．１の合成。化合物１２０．１を、６－アミノピコリノニトリルおよび１１８．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５７．４５％）。MS(ES): m/z 533.86 [M+H]⁺。

Ｉ－１２０の合成。化合物Ｉ－１２０を、１２０．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８７．３２％）。MS(ES): m/z : 449.41 [M+H]⁺ , LCMS純度, 96.00%, HPLC純度: 95.57%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.95 (s, 1H), 8.02- 7.99 (d, J=8.8 Hz 1H), 7.93(s, 1H), 7.85- 7.81 (d, J=7.2Hz 1H), 7.76- 7.74 (d, J=8Hz 1H), 7.67- 7.65 (d, J=7.2Hz 1H), 7.54-7.50 (t, J=7.2Hz 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.8Hz 2H), 7.23- 7.19 (t, J=8Hz 1H), 3.35 (s, 3H), 3.22 (s, 3H) 3.13 (s, 3H)。

実施例１２１：６－（（７－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ベンジル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イル）ピコリノニトリル，Ｉ－１２１の合成。

化合物１２１．１の合成。化合物１２１．１を、１１１．１および６９．３から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２６．１１％）。MS(ES): m/z 610.70 [M+H]⁺。

Ｉ－１２１の合成。化合物Ｉ－１２１を、１２１．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７１．０８％） MS(ES): m/z : 526.49 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.72%, HPLC純度: 97.52%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.93 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81-7.79(d, J=8.8Hz 1H), 7.72- 7.69 (m, 2H), 7.64-7.62 (d, J=8.8Hz 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37-7.33 (t, J=7.6Hz 1H), 4.46 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) 1.24 (s, 6H)。

実施例１２２：Ｎ－（７－（（４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１２２の合成。

化合物１２２．１の合成。化合物１２２．１を、９８．４および５０．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．５６％）。MS(ES): m/z 536.06 [M+H]⁺。

化合物１２２．２の合成 化合物１２２．２を、１２２．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６２．４４％）。MS(ES): m/z 584.71 [M+H]⁺。

Ｉ－１２２の合成。化合物Ｉ－１２２を、１２２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５３．１７％）。MS(ES): m/z : 500.41 [M+H]⁺ , LCMS純度, 97.61%, HPLC純度: 98.53%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.42-7.39 (d, J=8.4Hz 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 1H), 4.21-4.17 (t, J=7.6Hz 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.81-1.78(t, J=4.4Hz 1H), 0.99-0.91 (m, 4H)。

実施例１２３：Ｎ－（２－（（５－（（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１２３の合成

化合物１２３．１の合成。化合物１２３．１を、５，６－ジメチルピラジン－２－アミンおよび１２３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２４．５８％）。MS (ES): m/z 537.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１２３の合成。化合物Ｉ－１２３を、１２３．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８３．７１％）, MS(ES): m/z : 453.30 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.46%, HPLC純度: 98.39 %, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.48 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8Hz, 1H), 7.68- 7.65 (d, J=10Hz, 1H), 7.46-7.42 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21-7.17 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.37(s, 6H)。

実施例１２４：Ｎ－（２－（（５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］－ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１２４の合成

化合物１２４．１の合成。化合物１２４．１を、２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンおよび１１８．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６６．２４％）。MS (ES): m/z 537.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１２４の合成。化合物Ｉ－１２４を、１２４．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．０４）, MS(ES). m/z : 453.54[M+H]⁺ , LCMS純度:100%, HPLC純度: 98.66%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.39 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8Hz, 1H), 7.66- 7.65 (d, J=8Hz, 1H), 7.48- 7.42 (m, 2H), 7.22-7.20 (t, J=8Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.29(s, 3H)。

実施例１２５：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノ－５－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１２５の合成

化合物１２５．１の合成。化合物１２５．１を、６－アミノ－３－メチルピコリノニトリルおよび１１８．１から、一般手順Ｂを使用して合成し、１．２を得た（収率：６１．７３％）, MS (ES): m/z 547.65 [M+H]⁺。

Ｉ－１２５の合成。化合物Ｉ－１２５を、１２５．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．０３％）, MS(ES): m/z : 463.30 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.86%, HPLC純度: 93.98%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.08 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.80- 7.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.65- 7.65 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.55-7.51 (t, J=7.6Hz 1H), 7.32 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.67 (s, 3H) 2.39 (s, 3H)。

実施例１２６：Ｎ－（７－（（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１２６の合成

化合物１２６．１の合成。化合物１２６．１を、４－クロロ－２－（メチルチオ）アニリンから、９８．４を使用して、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．４１％）。MS (ES): m/z 424.36 [M+H]⁺。

化合物１２６．２の合成。１２６．１（０．１７０ｇ，４．０１ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で、メタクロロ過安息香酸（０．０７６ｇ，４．４１ｍｍｏｌ，１．１当量）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な１２６．２（０．１００ｇ，５４．６９％）を得た。MS(ES): m/z 456.35 [M+H]⁺。

化合物１２６．３の合成。化合物を、１２６．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．１７％）。MS (ES): m/z 505.00 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１２６の合成。化合物Ｉ－１２６を、１２６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．０２％）。MS(ES): m/z : 420.35 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.82%, HPLC純度:99.01%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.53 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.59(s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.74 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 1H), 0.79 (s, 4H)。

実施例１２７：Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチル－５－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）メタンスルホンアミド，Ｉ－１２７の合成

化合物１２７．１の合成。化合物１２７．１を、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンおよび１１８．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．７２％）。MS (ES): m/z 576.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１２７の合成。化合物Ｉ－１２７を、１２７．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４１．８３％）, MS(ES): m/z : 492.43 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.59%, HPLC純度: 99.22%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.41 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.48(s, 3H)。

実施例１２８：Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１２８の合成

化合物１２８．１の合成。化合物１２８．１を、９８．４および２－メトキシ－３－（４－メチル）－１，２，４－トリアゾール－１イルアニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．９９％）。MS(ES): m/z 454.93 [M+H]⁺。

化合物１２８．２の合成。化合物１２８．２を、１２８．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４９０２７％）。MS(ES): m/z 503.58 [M+H]⁺。

Ｉ－１２８の合成。化合物Ｉ－１２８を、１２８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５５．０５％）。MS(ES): m/z : 419.34 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.68%, HPLC純度: 95.18%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.45 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.43 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.36-7.35 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.29-7.26 (t, J=8Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.98 (s,1H) 0.75 (bs, 4H)。

実施例１２９：Ｎ－（７－（（４－（アゼチジン－１－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１２９の合成。

化合物１２９．１の合成。１２９．１（３－フルオロ－６－ニトロアニリンおよび塩化メシルから、その後、ヨウ化メチルから調製）（５．０ｇ，２０．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７．９８ｇ，２４．５７ｍｍｏｌ，１．２２当量）を添加し、その後、アゼチジン塩酸塩（１．８８ｇ，２４．５７ｍｍｏｌ，１．２２当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を硫酸ナトリウムの１０％溶液（９０ｍＬ）中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中３５％の酢酸エチル中に溶出させて、１２９．１を得た。（３．４ｇ，５９．１６％）。MS(ES): m/z 286.32 [M+H]⁺。

化合物１２９．２の合成。１２９．１（２．０ｇ，７．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．８ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１２９．２を得た。（１．５ｇ，８３．８４％）。MS(ES): m/z 256.34 [M+H]⁺。

化合物１２９．３の合成。化合物１２９．３を、９８．４および１２９．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．４３％）。MS(ES): m/z 506.47 [M+H]⁺。

化合物１２９．４の合成。化合物１２９．４を、１２９．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３７．２５％）。MS(ES): m/z 554.28 [M+H]⁺。

Ｉ－１２９の合成。化合物Ｉ－１２９を、１２９．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．１６％）。MS(ES): m/z : 470.47 [M+H]⁺, LCMS純度, 94.35%, HPLC純度93.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.33 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29-7.27 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 4H), 3.14 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.73 (bs, 4H)。

実施例１３０：Ｎ－（５－クロロ－２－（（５－（（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１３０の合成

化合物１３０．１の合成。化合物１３０．１を、９８．４およびＮ－（２－アミノ－５－クロロフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３３．７６％）。MS (ES): m/z 485.40 [M+H]⁺。

化合物１３０．２の合成。化合物１３０．２を、５，６－ジメチルピラジン－２－アミンおよび１３０．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１６．９６％）。MS (ES): m/z 572.10 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１３０の合成。化合物Ｉ－１３０を、１３０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７３．３０％）。MS(ES): m/z : 487.25 [M+H]⁺ , LCMS純度: 93.34%, HPLC純度: 99.73%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.49 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.80 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.51-.48(m, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.37 (d, J=3.6Hz, 6H)。

実施例１３１：Ｎ－（２－メチル－７－（（４－メチル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１３１の合成。

化合物１３１．１の合成。化合物１３１．１を、９８．４および９５．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．６４％）。MS(ES): m/z 464.51 [M+H]⁺。

化合物１３１．２の合成。化合物を、１３１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７１．２０％）。MS(ES): m/z 513.26 [M+H]⁺。

Ｉ－１３１の合成。化合物Ｉ－１３１を、１３１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７７．０５％）。MS(ES): m/z : 429.29 [M+H]⁺ , LCMS純度, 96.15%, HPLC純度95.55%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.35 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.74-7.71 (d, J=12Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.25-7.23(d, J=8Hz,1H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.76 (s, 4H)。

実施例１３２：Ｎ－（２－（（５－（（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５－メチルフェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１３２の合成。

化合物１３２．１の合成。化合物を、１３１．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６１．７９％）。MS(ES): m/z 551.89 [M+H]⁺。

Ｉ－１３２の合成。化合物Ｉ－１３２を、１３２．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７５．１１％）。MS(ES): m/z : 467.35 [M+H]⁺ , LCMS純度, 96.56%, HPLC純度95.24%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.30 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59-7.57 (d, J=8Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 6H), 2.36 (s, 3H)。

実施例１３３：Ｎ－（７－（（３－（２，５－ジメチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１３３の合成。

化合物１３３．１の合成。化合物１３３．１を、９８．４および６６．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１８．６６％）。MS(ES): m/z 468.71 [M+H]⁺。

化合物１３３．２の合成。化合物１３３．２を、１３３．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６２．２８％）。MS(ES): m/z 517.46 [M+H]⁺。

Ｉ－１３３の合成。化合物Ｉ－１３３を、１３３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．６４％）。MS(ES): m/z : 433.37 [M+H]⁺ , LCMS純度, 97.76%, HPLC純度98.61%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.56 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.58 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.26-7.24(d, J=7.2Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 0.78 (s, 4H)。

実施例１３４：Ｎ－（５－クロロ－２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１３４の合成

化合物１３４．１の合成。化合物１３４．１を、６－アミノピコリノニトリルおよび１３０．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２５．６３％）。MS (ES): m/z 568.07 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１３４の合成。化合物Ｉ－１３４を、１３４．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．５４％）, MS(ES): m/z : 483.26 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.21%, HPLC純度: 96.63%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.77 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.99-7.95 (t, J=18Hz, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.75-7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。

実施例１３５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１３５の合成。

化合物１３５．１の合成。１３５．１ａ（３－ブロモ－６－ニトロアニリンおよび塩化メシルから、その後、ヨウ化メチルから調製）（１．０ｇ，３．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）および４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．４ｇ，４．８５ｍｍｏｌ，１．５当量）の、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．０６ｇ，９．６９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移して沈殿物を得、これを濾過し、そして水で洗浄して、粗生成物を得た。これを、１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１３５．１（０．７ｇ，６９．７３％）を得た。MS(ES): m/z 311.25 [M+H]⁺。

化合物１３５．２の合成。化合物１３５．１（０．７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、１０％の炭素担持パラジウム（０．１ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して４時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、純粋な１３５．２（０．５８ｇ，９１．７２％）を得た。MS(ES): m/z 281.43 [M+H]⁺。

化合物１３５．３の合成。化合物１３５．３を、１３．４および１３５．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３６．７９％）。MS(ES): m/z 567.82 [M+H]⁺。

化合物１３５．４の合成。化合物１３５．４を、１３５．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．８０％）。MS(ES): m/z 615.48 [M+H]⁺。

Ｉ－１３５の合成。化合物Ｉ－１３５を、１３５．４から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５１．４９％）。MS(ES): m/z : 531.40 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度99.17%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.54 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=2Hz, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.02-2.01 (m, 1H), 0.78 (bs, 4H)。

実施例１３６：Ｎ５－（５－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリジン－２－イル）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－メトキシフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１３６の合成。

化合物１３６．１の合成。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の化合物５－ブロモ－２－ニトロピリジン（１．０ｇ，４９．０ｍｍｏｌ，１．０当量）および３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（０．８４１ｇ，５４ｍｍｏｌ，１．１当量）に、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．２４６ｇ，７３ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸カリウム（０．９８４ｇ，９８ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをヘキサンによる磨砕により精製して、純粋な１３６．１（１．２ｇ，８７．８４％）を得た。MS(ES): m/z 278.32 [M+H]⁺。

化合物１３６．２の合成。ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の化合物１３６．１（１．２ｇ，３７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１３６．２（１ｇ，９３．４３％）を得た。MS(ES): m/z 248.34 [M+H]⁺。

化合物１３６．３の合成。化合物１３６．３を、１３．４および２－メトキシアニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３７．６５％）。MS(ES): m/z 409.83 [M+H]⁺。

化合物１３６．４の合成。化合物１３６．４を、１３６．２および１３６．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３９．５８％）。MS(ES): m/z 620.72 [M+H]⁺。

Ｉ－１３６の合成。化合物Ｉ－１３６を、１３６．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６１．７１％）。MS(ES): m/z : 536.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.99%, HPLC純度: 96.67%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.51 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.39 (bs, 2H), 7.14 (bs, 3H), 7.05-7.03 (d, J=8Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.59-3.57 (t, J=5.2Hz, 4H), 3.08 (s, 4H), 1.645-1.69 (t, J=5.2Hz, 4H), 1.48-1.45 (t, J=5.2Hz, 4H)。

実施例１３７：５－（（５－（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－アミン，Ｉ－１３７の合成。

化合物１３７．１の合成。化合物１３７．１を、９８．４および２－メトキシアニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３３．０３％）。MS(ES): m/z 373.85 [M+H]⁺。

化合物１３７．２の合成。化合物１３７．２を、１３７．１および１３６．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５６．２１％）。MS(ES): m/z 584.74 [M+H]⁺。

Ｉ－１３７の合成。化合物Ｉ－１３７を、１３７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５９．８６％）。MS(ES): m/z : 500.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.89%, HPLC純度: 97.37%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.27 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.07-7.03 (t, J=7.2Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.74-3.71 (t, J=4.8Hz, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 1.76 (s, 4H), 1.59 (s, 4H)。

実施例１３８：Ｎ７－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ５－（５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－６－メチルピラジン－２－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１３８の合成。

化合物１３８．１の合成。化合物１３８．１を、５－（２－メトキシプロパン－２－イル）－６－メチルピラジン－２－アミンおよび９８．５から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３８．２６％）。MS(ES): m/z 600.70 [M+H]⁺。

Ｉ－１３８の合成。化合物Ｉ－１３８を、１３８．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８０．２２％）。MS(ES): m/z : 516.46 [M+H]⁺ , LCMS純度95.18%, HPLC純度95.14%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.46 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.489 (s, 6H)。

実施例１３９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１３９の合成。

化合物１３９．１の合成。Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８ｇ，０．００８ｍｍｏｌ，１．９当量）のアセトニトリル（２８ｍＬ）中の懸濁物に、Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（０．５ｇ，０．００４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、そして０℃まで冷却した。次いで、化合物４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１ｇ，０．００４ｍｍｏｌ，１当量）をこの反応混合物中に１５分以内に滴下により添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、１３９．１を得た。（０．８ｇ，５６．９３％）。MS(ES): m/z 310. 12 [M+H]⁺。

化合物１３９．２の合成。化合物１３９．１（１．０ｇ，３．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）および３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．４ｇ，４．８５ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．０６ｇ，９．６９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移して沈殿物を得、これを濾過し、そして水で洗浄して、粗生成物を得た。これを、１００％のＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１３９．２（０．７ｇ，６９．７３％）を得た。MS(ES): m/z 311.25 [M+H]⁺。

化合物１３９．３の合成。化合物１３９．２（０．７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、１０％の炭素担持パラジウム（０．１ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して４時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、純粋な１３９．３（０．５８ｇ，９１．７２％）を得た。MS(ES): m/z 281.43 [M+H]⁺。

化合物１３９．４の合成。化合物１３９．４を、１３９．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．７７％）。MS(ES): m/z 567.48 [M+H]⁺。

化合物１３９．５の合成。化合物１３９．５を、１３９．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．９７％）。MS(ES): m/z 615.47 [M+H]⁺。

Ｉ－１３９の合成。化合物Ｉ－１３９を、１３９．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５１．７２％）。MS(ES): m/z : 531.26 [M+H]⁺ , LCMS純度, 95.07%, HPLC純度91.48%, 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 13.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J=6.4Hz, 3H), 7.66-7.63 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.13 (bs, 2H), 0.95 (bs, 2H)。

実施例１４０：３－（（５－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸，Ｉ－１４０の合成。

化合物１４０．１の合成。２－メトキシ－３－ニトロ安息香酸メチル（１．２ｇ，５．６８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して３０分間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１４０．１（０．８ｇ，７７．７０％）を得た。MS(ES): m/z 182.43 [M+H]⁺。

化合物１４０．２の合成。化合物１４０．２を、１４０．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３７．９５％）。MS(ES): m/z 467.38 [M+H]⁺。

化合物１４０．３の合成。化合物１４０．３を、１４０．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．８７％）。MS(ES): m/z 516.49 [M+H]⁺。

化合物１４０．４の合成。ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の化合物１４０．３（０．０７０ｇ，０．１３５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水（０．２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０２７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、次いで、冷水に移した。この溶液のｐＨを、１ＮのＨＣｌを使用することにより６～７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１４０．４（０．０３１ｇ，５２．２１％）を得た。MS(ES): m/z 502.36 [M+H]⁺。

Ｉ－１４０の合成。化合物Ｉ－１４０を、１４０．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９３．８７％）。MS(ES): m/z : 418.34 [M+H]⁺ , LCMS純度, 95.16%, HPLC純度97.43%, 1H NMR (CDCl3, 400MHz): 10.66 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.23 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.01-1.98(t , J=5.2Hz, 1H), 0.78-0.76 (m, 4H)。

実施例１４１：３－（（５－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸，Ｉ－１４１の合成。

化合物１４１．１の合成。化合物１４１．１を、１１．４および１４０．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４６．４９％）。MS(ES): m/z 431.28 [M+H]⁺。

化合物１４１．２の合成。化合物１４１．２を、１４１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７７．０２％）。MS(ES): m/z 480.56 [M+H]⁺。

化合物１４１．３の合成。ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）中の化合物１４１．２（０．１３０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水（０．４ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．０５５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、次いで、冷水に移した。この溶液のｐＨを、１ＮのＨＣｌを使用することにより６～７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１４１．３（０．０７０ｇ，５３．２２％）を得た。MS(ES): m/z 466.27 [M+H]⁺。

Ｉ－１４１の合成。化合物Ｉ－１４１を、１４１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８８．４９％）。MS(ES): m/z : 382.33 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度99.84%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.11 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59-7.57 (d, J=8Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.24 (t , J=8Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.70(s, 3H), 1.99(s, 1H), 0.79(bs, 4H)。

実施例１４２：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１４２の合成。

化合物１４２．１の合成。４－クロロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（１５ｇ，７９．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ビスピナコラトジボロン（３０．５６ｇ，１２．０３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７．３ｇ，８．０２ｍｍｏｌ，０．１当量）、酢酸カリウム（２．６ｇ，２６．４７ｍｍｏｌ，３．３当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．５ｇ，１６．０４ｍｍｏｌ，０．２当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１４２．１（１２ｇ，５３．７７％）を得た。MS(ES): m/z 280.10 [M+H]⁺。

化合物１４２．２の合成。１４２．１（１２ｇ，４３．００ｍｍｏｌ，１．０当量）の、ジメトキシエタン９０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との混合物中の溶液に、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（８．３１ｇ，５１．５９ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．９６ｇ，４．３０ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸カリウム（１９．６ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，３．３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１４２．２（２ｇ，１９．９４％）を得た。MS(ES): m/z 234.23 [M+H]⁺。

化合物１４２．３の合成。１４２．２（２ｇ，８．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１４２．３（０．７５０ｇ，４３．０３％）を得た。MS(ES): m/z 204.25 [M+H]⁺。

化合物１４２．４の合成。化合物１４２．４を、１３．４および１４２．３から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２１．９６％）。MS(ES): m/z 489.92 [M+H]⁺。

化合物１４２．５の合成。化合物１４２．５を、１４２．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．４８％）。MS(ES): m/z 538.57 [M+H]⁺。

Ｉ－１４２の合成。化合物Ｉ－１４２を、１４２．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：１１．８６％）。MS(ES): m/z : 454.4 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.52 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.50-7.48 (d, J=8Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23-7.21 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.17-7.15 (d, J=8Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 0.78 (s, 4H)。

実施例１４３：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－１４３の合成。

化合物１４３．１の合成。化合物１４３．１を、１４２．４および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ａを使用して合成した（収率：４２．７７％）。MS(ES): m/z 572.69 [M+H]⁺。

Ｉ－１４３の合成。化合物Ｉ－１４３を、１４３．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．６３％）。MS(ES): m/z : 488.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.21%, HPLC純度: 98.76%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.53 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89-7.85 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67-7.65 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.46(d, J=6.8Hz, 2H), 7.24-7.20 (t, J=7.6Hz, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (s, 3H)。

実施例１４４：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（２－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１４４の合成

化合物１４４．１の合成。化合物を、５，６－ジメチルピラジン－２－アミンおよび１４２．４から、一般手順Ｂを使用して合成し、１．４を得た。（収率：６３．７０％）。MS (ES): m/z 576.62 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１４４の合成。化合物Ｉ－１４４を、１４４．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３９．０４％）。MS(ES): m/z : 492.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.07%, HPLC純度: 99.05%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.41 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74-7.71 (d, J=12Hz, 1H), 7.62- 7.59(d, J=8Hz, 1H), 7.40-7.34 (t, J=10.8Hz, 2H), 7.23-7.10 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。

実施例１４５：Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１４５の合成。

化合物１４５．１の合成。化合物１４５．１を、９８．４および１３５．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．４５％）。MS(ES): m/z 531.38 [M+H]⁺。

化合物１４５．２の合成。化合物１４５．１を、１４５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．８５％）。MS(ES): m/z 579.43 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１４５の合成。化合物Ｉ－１４５を、１４５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．５０％）。MS(ES): m/z : 495.36 [M+H]⁺, LCMS純度, 98.27%, HPLC純度95.07%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=2Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 0.76-0.69 (m, 4H)。

実施例１４６：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１４６の合成。

化合物１４６．２の合成。化合物１４６．１（７ｇ，３８．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（７０ｍＬ）中の溶液に、ニトロエタン（３．４ｇ，４６．４ｍｍｏｌ，１．２当量）および酢酸アンモニウム（４．４ｇ，５８．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、純粋な１４６．２（５ｇ，５４．３２％）を得た。MS(ES): m/z 239.56 [M+H]+。

化合物１４６．３の合成。化合物１４６．２（５ｇ，２１．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（４．０９ｇ，６３．０２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中５％のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１４６．３（４．３ｇ，８７．４６％）を得た。MS(ES): m/z 235.48 [M+H]+。

化合物１４６．４ａの合成。化合物１４６．３（４．３ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（４３ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（５．０７ｇ，３６．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（３．１ｇ，２２．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中３％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１４６．４ａ（０．５ｇ，１０．９７％）を、純粋な１４６．４ｂおよび純粋な１４６．４ｃと一緒に得た。MS(ES): m/z 249.71 [M+H]+。[00608]

化合物１４６．５の合成。化合物１４６．４ａ（０．１３０ｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール中の溶液に、１０％の活性炭担持パラジウム（０．０４ｇ）を添加した。水素を、この反応物に通して１８時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中２．５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１４６．５（０．１１０ｇ，９６．２４％）を得た。MS(ES): m/z 219.54 [M+H]+。

化合物１４６．６の合成。化合物１４６．６を、１４６．５および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．４４％）。MS(ES): m/z 504.21 [M+H]⁺。

化合物１４６．７の合成。化合物１４６．７を、１４６．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５５．７３％）。MS(ES): m/z 553.48 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１４６の合成。化合物Ｉ－１４６を、１４６．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５３．６２％）。MS(ES): m/z : 469.37 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100.00%, HPLC純度98.46%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.56 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.47-7.45(d, J=7.2Hz, 1H), 7.25-7.22 (t, J=8Hz, 1H ), 7.10 (s, 1H), 6.83 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 0.76- 0.76 (m, 4H)。

実施例１４７：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１４７。

化合物１４７．１の合成 化合物を、１３．４および２１２．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．７９％）。MS(ES): m/z 567.84 [M+H]⁺。

化合物１４７．２の合成。化合物１４７．２を、１４７．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．８８％）。MS(ES): m/z 615.48 [M+H]⁺。

Ｉ－１４７の合成。化合物Ｉ－１４７を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．８４％）。MS(ES): m/z : 531.31 [M+H]⁺, LCMS純度, 94.81%, HPLC純度95.06%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.59 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.58-7.57 (d, J=7.6 Hz, 1H ), 7.26 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.79-0.78 (d, J=5.6 Hz, 4H)。

実施例１４８：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１４８の合成。

化合物１４８．１の合成。化合物１４８．１を、１４５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．７９％）。MS(ES): m/z 589.64 [M+H]⁺。

Ｉ－１４８の合成。化合物Ｉ－１４８を、１４８．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９１．７５％）。MS(ES): m/z : 502.36 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.50%, HPLC純度97.87%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 8.93 (s, 1H), 8.36-8.35 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.16-8.13 (d, J=8Hz 1H), 7.96(s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.83-6.83 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.96 (s, 1H) 0.84(S, 4H)。

実施例１４９：Ｎ－（７－（（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１４９の合成。

化合物１４９．１の合成。化合物１４９．１を、１１．４および５４．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．９９％）。MS(ES): m/z 468.52 [M+H]⁺。

化合物１４９．２の合成。化合物１４９．２を、１４９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７８．００％）。MS(ES): m/z 517.43 [M+H]⁺。

１４９の合成。化合物Ｉ－１４９を、１４９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．３６％）。MS(ES): m/z : 433.42 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度98.17%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.32 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.16-7.14(d, J=8Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.95 (t, J=5.6Hz, 1H) 0.74-0.73(d, J=5.6Hz, 4H)。

実施例１５０：Ｎ－（７－（（４－（メトキシメチル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１５０の合成。

化合物１５０．１の合成。化合物１５０．１を、９８．４および９６．３から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３０．８１％）。MS(ES): m/z 495.01 [M+H]⁺。

化合物１５０．２の合成。化合物１５０．２を、１５０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１６．６９％）。MS(ES): m/z 543.66 [M+H]⁺。

Ｉ－１５０の合成。化合物Ｉ－１５０を、１５０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．９３％）。MS(ES): m/z : 459.46 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度99.52%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.34 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.84-7.80(d, J=15.6Hz, 2H), 7.57-7.55 (d, J=15.6Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 0.85 (s, 4H)。

実施例１５１：Ｎ－（７－（（２－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１５１の合成。

化合物１５１．１の合成。化合物１５１．１を、９８．４および１４２．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．５９％）。MS(ES): m/z 553.94 [M+H]⁺。

化合物１５１．２の合成。化合物を、１５１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１３．５５％）。MS(ES): m/z 502.59 [M+H]⁺。

Ｉ－１５１の合成。化合物Ｉ－１５１を、１５１．２から、一般手順を使用して合成した（収率：７２．０９％）。MS(ES): m/z : 418.3 [M+H]⁺ , LCMS純度, 95.14%, HPLC純度96.17%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.37 (s, 1H), 10.50-10.45 (d, J=18Hz, 1H), 7.93(s,1H), 7.72-7.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.52-7.50 (d, J=8Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.00 (s, 1H) 0.78-0.75 (d, J=9.6Hz, 4H)。

実施例１５２：Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（２－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１５２の合成。

化合物１５２．１の合成。化合物１５２．１を、９８．４および１４２．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３３．６５％）。MS(ES): m/z 453.59 [M+H]⁺。

化合物１５２．２の合成。化合物１５２．２を、５，６－ジメチルピラジン－２－アミンおよび１５２．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．５７％）。MS(ES): m/z 540.25 [M+H]⁺。

Ｉ－１５２の合成。化合物Ｉ－１５２を、１５２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７４．０４％）。MS(ES): m/z : 456.4 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100.00%, HPLC純度96.54%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.29 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.85 (s,1H), 7.70(s, 1H), 7.64-7.62 (d, J=8Hz, 2H), 7.46-7.31 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11-7.06 (t, J=8Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.36-2.36 (d, J=3.6Hz, 3H)。

実施例１５３：Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１５３の合成。

化合物１５３．１の合成。ジメトキシエタン（２５ｍＬ）と水（０９ｍＬ）との混合物中の、１５３．１ａ（１３５．１ａから、ニトロ還元、およびｔｅｔｒａｋｉｓ Ｐｄにより触媒されるＢ_２ｐｉｎ_２でのホウ素化により調製）（１ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．７４ｇ，４．６０ｍｍｏｌ，１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７７ｇ，１．５３ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸カリウム（１．２７ｇ，９．２ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を、アルゴンで３０分間脱気した。さらに、反応混合物をマイクロ波下で１３５℃で１時間照射した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１５３．１（０．５００ｇ，５８．１８％）を得た。MS(ES): m/z 281.35 [M+H]⁺。

化合物１５３．２の合成。化合物１５３．２を、１５３．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４５．８４％）。MS (ES): m/z 531.04 [M+H]⁺。

化合物１５３．３の合成。化合物１５３．３を、１５３．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．７３％）。MS (ES): m/z 579.69 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１５３の合成。化合物Ｉ－１５３を、１５３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３７．３８％）。MS(ES): m/z : 495.53 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.14%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.39 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.98 (s,1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.75 (d, J=6Hz, 2H), 7.68-7.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.56-7.53 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.77-0.76(d, J=7.6Hz, 4H)。

実施例１５４：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１５４の合成。

化合物１５４．１の合成 化合物１５４．１を、１５３．２および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．８８％）。MS(ES): m/z 653.73 [M+H]⁺。

Ｉ－１５４の合成。化合物Ｉ－１５４を、１５４．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４６．２９％）。MS(ES): m/z : 569.4 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.65%, HPLC純度98.39%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.48 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.97 (s,1H), 8.14 (s, 1H), 7.82-7.77 (t, J=10Hz, 3H), 7.60-7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.39 (s, 6H)。

実施例１５５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１５５の合成。

化合物１５５．１の合成。ＭｅＯＨ中の化合物６６．４ｃ（０．１８０ｇ，７．２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０７２ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１．２（０．１３０ｇ，８２．１４％）を得た。MS(ES): m/z 219.26 [M+H]⁺。

化合物１５５．２の合成。化合物１５５．２を、１５５．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．６５％）。MS(ES): m/z 504.94 [M+H]⁺。

化合物１５５．３の合成。化合物を、１５５．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．１２％）。MS(ES): m/z 540.57 [M+H]⁺。

Ｉ－１５５の合成。化合物Ｉ－１５５を、１５５．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６１．２５％）。MS(ES): m/z : 469.35 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.12%, HPLC純度: 97.52%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.50 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.23 (s,1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.60 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.47-7.45 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 0.76-0.74 (d, J=7.6Hz, 4H)。

実施例１５６：Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１５６の合成。

化合物１５６．１の合成。化合物１５６．１を、９８．４および６４．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．０８％）。MS(ES): m/z 531.48 [M+H]⁺。

化合物１５６．２の合成。化合物を、１５６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４４．５２％）。MS(ES): m/z 579.67 [M+H]⁺。

Ｉ－１５６の合成。化合物Ｉ－１５６を、１５６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４３．４６％）。MS(ES): m/z : 495.4 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.46%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.48 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.27-8.25 (d, J=8.4Hz 1H), 7.81 (s, 2H), 7.68-7.60 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 0.85 (bs, 4H)。

実施例１５７：Ｎ－（７－（（３－（１，４－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１５７の合成。

化合物１５７．１の合成。化合物１５７．１を、１５７．１ａ（６６．４ｂの水素化により調製）および９８．４で、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．４４％）。MS(ES): m/z 468.68 [M+H]⁺。

化合物１５７．２の合成。化合物１５７．２を、１５７．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．７３％）。MS(ES): m/z 517.25 [M+H]⁺。

Ｉ－１５７の合成。化合物Ｉ－１５７を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５３．５５％）。MS(ES): m/z : 433.39 [M+H]⁺ , LCMS純度, 99.15%, HPLC純度99.20%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.55 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.46 (m,3H), 7.2-7.19 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (s, 3H) 1.96 (s, 1H), 0.76 (s, 4H)。

実施例１５８：Ｎ－（７－（（３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１５８の合成。

化合物１５８．１の合成。ＭｅＯＨ中の化合物６６．４ｃ（０．７００ｇ，２８．２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２８０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１５８．１（０．４７０ｇ，７６．３７％）を得た。MS(ES): m/z 219.26 [M+H]⁺。

化合物１５８．２の合成。化合物１５８．２を、１５８．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．９０％）。MS(ES): m/z 467.97 [M+H]⁺。

化合物１５８．３の合成。化合物１５８．３を、１５８．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．８９％）。MS(ES): m/z 517.61 [M+H]⁺。

Ｉ－１５８の合成。化合物Ｉ－１５８を、１５８．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．８５％）。MS(ES): m/z : 433.42 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100.00%, HPLC純度: 97.85%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.66 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.77 (s,1H), 7.60-7.58 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.48-7.47 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.26-7.24 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) 2.62 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) 2.02(s, 1H), 0.78(bs, 4H)。

実施例１５９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１５９の合成。

化合物１５９．１の合成。化合物１５９．１を、２－（メチルチオ）アニリンおよび１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１０２％）。MS(ES): m/z 425.89 [M+H]⁺。

化合物１５９．２の合成。１５９．１（０．１ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（０．０８ｇ，０．４７０ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の水溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１５９．２（０．０９ｇ，収率：８３．７０％）を得た。MS(ES): m/z 457.89 [M+H]⁺。

化合物１５９．３の合成。化合物１５９．３を、１５９．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４０．１７％）。MS(ES): m/z 506.54 [M+H]⁺。

Ｉ－１５９の合成。化合物Ｉ－１５９を、１５９．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７４．９８％）。MS(ES): m/z : 422.32 [M+H]⁺ , LCMS純度, 97.70%, HPLC純度97.90%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.79 (s,1H), 8.08(s, 1H), 7.95-7.93 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.79-7.79 (d, J=3.2Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 3.21 (s, 3H) 2.07-2.01 (s, 1H), 0.793 (s, 3H)。

実施例１６０：６－（（７－（（２－メトキシ－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－１６０の合成。

化合物１６０．１の合成。化合物１６０．１を、１４２．４および６－アミノピコリノニトリル（6-aminopicolinotrile）から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２８．７５％）。MS(ES): m/z 536.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１６０の合成。化合物Ｉ－１６０を、１６０．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９４．２１％）。MS(ES): m/z 452.5 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.45%, HPLC純度: 97.96%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.57 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.82-7.80 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.61-7.59 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。

実施例１６１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１６１の合成。

化合物１６１．１の合成。３－メトキシ－４－ニトロ安息香酸（２５．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液に、０℃で、ジメチルホルムアミド（０．４６３ｇ，６．３ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、その後、塩化オキサリル（３２．２０ｇ，２５３ｍｍｏｌ，２当量）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、塩化オキサリルおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、反応混合物を次の工程で直接使用した。１６１．１（２７ｇ，９８．７６％）。MS(ES): m/z 216.59 [M+H]⁺。

化合物１６１．２の合成。トルエン（５６０ｍｌ）中の化合物１６１．１（２７ｇ，１２５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、アセトイミド酸エチル塩酸塩（１７．０２ｇ，１３７ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトリエチルアミン（３１．６ｇ，３１３ｍｍｏｌ，２．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷所（ｃｏｌｄ）内に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製１６１．２（２８ｇ，４．２１％）を得た。MS(ES): m/z 267.25 [M+H]⁺。

化合物１６１．３の合成。四塩化炭素（５６０ｍｌ）中の粗製１６１．２（２８．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、メチルヒドラジン（５．３２ｇ，１１５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な１６１．３（５．５ｇ，２１．０７％）を得た。MS(ES): m/z 249.24 [M+H]⁺。

化合物１６１．４の合成。ＭｅＯＨ中の化合物１６１．３（５．５ｇ，２２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１６１．４（４．５ｇ，９３．０６％）を得た。MS(ES): m/z 219.26 [M+H]⁺。

化合物１６１．５の合成。化合物１６１．５を、１６１．４および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１３．２１％）。MS(ES): m/z 504.94 [M+H]⁺。

化合物１６１．６の合成。化合物１６１．６を、１６１．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．７７％）。MS(ES): m/z 553.59 [M+H]⁺。

Ｉ－１６１の合成。化合物Ｉ－１６１を、１６１．６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５５．７６％）。MS(ES): m/z : 469.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.23%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.55 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.23 (s,1H), 7.87 (s, 1H), 7.57-7.55 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46 s, 1H), 7.41-7.39 (d, J=8Hz, 2H), 3.93 (s, 6H), 2.30 (s, 3H) 2.03-2.01 (d, J=11.2Hz, 1H), 0.79 (bs, 4H)。

実施例１６２：Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１６２の合成。

化合物１６２．１の合成。化合物１６２．１を、実験プロトコルＩ－５５に従って合成した。

化合物１６２．２の合成。化合物１６２．２を、９８．４および１６２．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．３７％）。MS(ES): m/z 370.81 [M+H]⁺。

化合物１６２．３の合成。化合物１６２．３を、１６２．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３２．１１％）。MS(ES): m/z 503.58 [M+H]⁺。

Ｉ－１６２の合成。化合物Ｉ－１６２を、１６２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．０６％）。MS(ES): m/z : 419.34 [M+H]⁺ , LCMS純度, 96.98%, HPLC純度97.27%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.33 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.27 (s,1H), 8.07 (s, 1H), 7.61 (s,1H), 7.57-7.55 (d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.29(t, J=7.6Hz, 1H), 7.22-7.20 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) 2.32(s, 3H), 1.10-1.97 (t, J=11.2Hz, 1H), 0.76 (s, 4H)。

実施例１６３：Ｎ－（７－（（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１６３の合成。

化合物１６３．１の合成。化合物１６３．１を、９８．４および１６１．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１６．３２％）。MS(ES): m/z 468.51 [M+H]⁺。

化合物１６３．２の合成。化合物１６３．２を、１６３．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．２９％）。MS(ES): m/z 517.52 [M+H]⁺。

Ｉ－１６３の合成。化合物Ｉ－１６３を、１６３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７９．６３％）。MS(ES): m/z : 433.4 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.42 (s, 1H), 10.50(s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59-7.57 (d, J=8Hz, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (bs, 1H), 0.81-0.76 (m, 4H)。

実施例１６４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１６４。

化合物１６４．１の合成。３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（２５ｇ，１２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１５ｇ，１３．８ｍｍｏｌ，１．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８１．２ｇ，２５０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１６４．１（２５ｇ，６９．０８％）を得た。MS(ES): m/z 289.47 [M+H]⁺。

化合物１６４．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）中の化合物１６４．１（２５．０ｇ，１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、触媒量のジメチルホルムアミド（０．４６３ｇ，６．３ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、その後、塩化オキサリル（３２．２０ｇ，２５３ｍｍｏｌ，２当量）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、塩化オキサリルおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧中で濃縮して、粗生成物１６４．２（２５ｇ，９８．４９％）を得た。MS(ES): m/z 293.64 [M+H]⁺。この粗製化合物を次の工程で直接使用した。

化合物１６４．３の合成。トルエン（５００ｍｌ）中の化合物１６４．２（２５ｇ，８５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、アセトイミド酸エチル塩酸塩（８．１９ｇ，９４．２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびトリエチルアミン（２１．４ｇ，２１２．３ｍｍｏｌ，２．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷所内に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製の１６４．３（２５ｇ，８５．２４％）を得た。MS(ES): m/z 344.28 [M+H]⁺。

化合物１６４．４の合成。四塩化炭素（５００ｍｌ）中の粗製の化合物１６４．３（２５．０ｇ，７２．８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、メチルヒドラジン（３．６ｇ，８１．０１ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な１６４．４（６ｇ，２５．３３％）を得た。MS(ES): m/z 326.53 [M+H]⁺。

化合物１６４．５の合成。ＭｅＯＨ中の化合物１６４．４（６ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１６４．５（４．２ｇ，７７．１１％）を得た。MS(ES): m/z 296.58 [M+H]⁺。

化合物１６４．６の合成。化合物１６４．６を、１６４．５および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．８４％）。MS(ES): m/z 582.04 [M+H]⁺。

化合物１６４．７の合成 化合物１６４．７を、１６４．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１２．３８％）。MS(ES): m/z 630.69 [M+H]⁺。

Ｉ－１６４の合成。化合物Ｉ－１６４を、１６４．７から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５６．６６％）。MS(ES): m/z : 546.36 [M+H]⁺ , LCMS純度, 95.41%, HPLC純度95.52%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.62 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.32 (s,1H), 8.03(s, 1H), 7.98 (s,1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 0.79 (s, 4H)。

実施例１６５：Ｎ－（７－（（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１６５の合成。

化合物１６５．１の合成。化合物１６５．１を、９８．４および１６４．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．８８％）。MS(ES): m/z 546.06 [M+H]⁺。

化合物１６５．２の合成 化合物１６５．２を、１６５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．２１％）。MS(ES): m/z 594.71 [M+H]⁺。

Ｉ－１６５の合成。化合物Ｉ－１６５を、１６５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７７．６７％）。MS(ES): m/z : 510.53 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.65%, HPLC純度95.05%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.60 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.61-8.59 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.69-7.65 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (s, 1H), 0.86 (bs, 4H)。

実施例１６６：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）－Ｎ－メチル－メタンスルホンアミド，Ｉ－１６６の合成。

化合物１６６．１の合成。化合物１６６．１を、Ｉ－１６４の実験プロトコルに従って合成した。

化合物１６２．１の合成。化合物１６６．２を、１６６．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．９１％）。MS(ES): m/z 668.74 [M+H]⁺。

Ｉ－１６６の合成。化合物Ｉ－１６６を、１６６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８４．９９％）。MS(ES): m/z : 584.49 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.17%, HPLC純度95.87%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.52 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99-7.99 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.39 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。

実施例１６７：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ５－（４－フルオロ－５－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１６７の合成。

化合物１６７．１の合成。１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の化合物５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－アミン（１．０ｇ，５．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、３－メトキシアゼチジン塩酸塩（１．２９ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ，２．０当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．８４ｇ，２０．９４ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０４７ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．６０５ｇ，１．０４７ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１６７．１（０．１４５ｇ，１４．０５％）を得た。MS(ES): m/z 198.15 [M+H]⁺。

化合物１６７．２の合成。化合物１６７．２を、１６７．１および５４２．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．４９％）。MS(ES): m/z 665.73 [M+H]⁺。

Ｉ－１６７の合成。化合物Ｉ－１６７を、１６７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７９．５１％）。MS(ES): m/z : 581.4 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.59%, HPLC純度97.07%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.45 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.44-7.38 (t, J=13.6Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.97(s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.66(s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.24 (s, 4H)。

実施例１６８：Ｎ７－（３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ５－（４－フルオロ－５－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１６８の合成。

化合物１６８．１の合成。化合物１８６．１を、１６７．１および５４２．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４０．３２％）。MS(ES): m/z 629.71 [M+H]⁺。

Ｉ－１６８の合成。化合物Ｉ－１６８を、１６８．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４５．８０％）。MS(ES): m/z : 545.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.77%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.35 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.07-8.04 (d, J=15.2Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.60-7.567 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.18-3.16 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.24(s, 4H)。

実施例１６９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１６９。

化合物１６９．１の合成。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の、２－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（１．０ｇ，５．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）とＮ－（２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（２．０４ｇ，６．２８ｍｍｏｌ，１．１当量）との混合物を、アルゴンで１０分間脱気し、その後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２０８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸カリウム（０．２３６ｇ，１．７１ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１６９．１（０．４ｇ，２３．７８％）を得た。MS(ES): m/z 296.37 [M+H]⁺。

化合物１６９．２の合成。化合物１６９．２を、１６９．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３９．３３％）。MS(ES): m/z 581.05 [M+H]⁺。

化合物１６９．３の合成。化合物１６９．３を、１６９．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．５７％）。MS(ES): m/z 629.70 [M+H]⁺。

Ｉ－１６９の合成。化合物Ｉ－１６９を、１６９．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４４．９０％）。MS(ES): m/z : 545.41 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.56 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69-7.65 (t, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.02-1.99(m, 1H), 0.78 (m, 4H)。

実施例１７０：Ｎ－（７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（Ｎ－メチルメチル－スルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１７０。

化合物１７０．１の合成。化合物１７０．１を、９８．４および１６９．１から、Ｉ－１６９の実験手順に従って合成した。

化合物１７０．２の合成。化合物１７０．２を、１７０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．１７％）。MS(ES): m/z 545.07 [M+H]⁺。

Ｉ－１７０の合成。化合物Ｉ－１７０を、１７０．１から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５６．３９％）。MS(ES): m/z : 509.41 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.88%, HPLC純度95.13%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.40 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 0.76 (m, 4H)。

実施例１７１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１７１の合成。

化合物１７１．１の合成。１５３．３（１．０ｇ，３．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）と３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．４８ｇ，３．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）との、１，４－ジオキサンと水との混合物中の溶液に、炭酸カリウム（０．８４ｇ，６．１３ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＣＨ_２Ｃｌ_２との［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．２４ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を１５分間脱気し、次いで１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７１．１（０．４５０ｇ，２６．１８％）を得た。MS (ES): m/z 281.43 [M+H]⁺。

化合物１７１．２の合成。化合物１７１．２を、１７１．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３７．１５％）。MS(ES): m/z 567.16 [M+H]⁺。

化合物１７１．３の合成。化合物１７１．３を、１７１．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３６．８３％）。MS(ES): m/z 615.46 [M+H]⁺。

Ｉ－１７１の合成。化合物Ｉ－１７１を、１７１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９６．５５％）。MS(ES): m/z : 531.49 [M+H]⁺, LCMS純度: 97.88%, HPLC純度: 97.24%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.54 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.61-7.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.81-6.80 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 1.99(s, 1H), 0.77 (bs, 4H)。

実施例１７２：Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１７２の合成。

化合物１７２．１の合成。４，６－ジクロロピリジン－２，３－ジアミン（０．５００ｇ，２．８１ｍｍｏｌ，１当量）とトリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）との混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１７２．１を得た。（０．３５０ｇ，４８．６７％）, MS(ES): m/z 257.01 [M+H]⁺。

化合物１７２．２の合成。１７２．１（０．３５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ，１当量）のテトラヒドロフラン（６．３ｍＬ）中の溶液に、ジヒドロピラン（０．８０ｇ，９．５ｍｍｏｌ，７当量）およびｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０３４ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１７２．２を得た。（０．３５０ｇ，４３．０１％）, MS(ES): m/z 341.13 [M+H]⁺。

化合物１７２．３の合成。化合物１７２．３を、１７２．２および１４．１ａから、一般手順Ａを使用して合成し、１．４を得た。（収率：１７．１４％）。MS (ES): m/z 509.89 [M+H]⁺。

化合物１７２．４の合成。化合物１７２．４を、１７２．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．１３％）。MS (ES): m/z 558.54 [M+H]⁺。

Ｉ－１７２の合成。化合物Ｉ－１７２を、１７２．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．５５％）。MS(ES): m/z : 474.42 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.68%, HPLC純度99.12%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 14.02 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.38-7.34 (t, J=8Hz, 2H), 4.47 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.57 (s, 1H), 0.85 (s, 4H)。

実施例１７３：Ｎ－（５－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－（（５－（（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１７３の合成。

化合物１７３．１の合成。化合物１７３．１を、Ｉ－１６４の実験プロトコルに従って合成した。

化合物１７３．２の合成。化合物１７３．２を、１７３．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．４５％）。MS(ES): m/z 632.76 [M+H]⁺。

Ｉ－１７３の合成。化合物Ｉ－１７３を、１７３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．７３％）。MS(ES): m/z : 548.42 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度99.74%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.52-8.47 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85-7.85 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.28(s, 3H)。

実施例１７４：Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（Ｎ－メチル－メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１７４。

化合物１７４．１の合成。化合物１７４．１を、９８．４および１７１．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３３．６６％）。MS(ES): m/z 531.62 [M+H]⁺。

化合物１７４．２の合成。化合物１７４．２を、１７４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．４４％）。MS(ES): m/z 579.84 [M+H]⁺。

Ｉ－１７４の合成。化合物Ｉ－１７４を、１７４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７８．０１％）。MS(ES): m/z : 495.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.36 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 7.96-7.96 (d, J=2Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 3H), 7.61-7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.78-6.78 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H), 0.77-0.73 (m, 4H)。

実施例１７５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－カルボキサミド，Ｉ－１７５の合成。

化合物１７５．１の合成。ジオキサン（０．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合物中の、化合物２－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）とＮ－（２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタン－スルホンアミド（０．８ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．５当量）との混合物に、炭酸カリウム（１．２ｇ，０．９１ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を１５分間脱気し、次いで１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中８％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７５．１（０．４ｇ，２３．７８％）を得た。MS(ES): m/z 295.47 [M+H]⁺。

化合物１７５．２の合成。化合物１７５．２を、１７５．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４２．９４％）。MS(ES): m/z 581.05 [M+H]⁺。

化合物１７５．３の合成。化合物１７５．３を、１７５．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．１６％）。MS(ES): m/z 629.70 [M+H]⁺。

Ｉ－１７５の合成。化合物Ｉ－１７５を、１７５．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５６．７８％）。MS(ES): m/z : 545.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.64%, HPLC純度: 97.84%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.71 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 0.87-0.80 (m, 4H)。

実施例１７６：Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（Ｎ－メチルメチル－スルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－カルボキサミド，Ｉ－１７６の合成。

化合物１７６．１の合成。化合物１７６．１を、１７５．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４１．６２％）。MS(ES): m/z 545.07 [M+H]⁺。

化合物１７６．２の合成。化合物１７６．２を、１７６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．６５％）。MS(ES): m/z 593.72 [M+H]⁺。

Ｉ－１７６の合成。化合物Ｉ－１７６を、１７６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５４．９７％）。MS(ES): m/z : 509.53 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.80%, HPLC純度: 98.76%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.43 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.707 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.77- 0.75 (m, 4H)。

実施例１７７：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１７７の合成。

化合物１７７．１の合成。化合物１７７．１を、２－（メチルチオ）アニリンおよび９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：８．９５％）。MS(ES): m/z 389.91 [M+H]⁺。

化合物１７７．２の合成。１７７．１（０．１１ｇ，０．２８２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（０．０９７ｇ，０．５６４ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａＨＣＯ_３の水溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７７．２（０．０９ｇ，収率：７５．６０％）を得た。MS(ES): m/z 421.91 [M+H]⁺。

化合物１７７．３の合成。化合物１７７．３を、１７７．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．７６％）。MS(ES): m/z 470.56 [M+H]⁺。

Ｉ－１７７の合成。化合物Ｉ－１７７を、１７７．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４４．７９％）。MS(ES): m/z : 386.33 [M+H]⁺ , LCMS純度, 97.71%, HPLC純度93.60%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.75(s, 2H), 7.30 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.76 (s, 4H)。

実施例１７８：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１７８の合成

化合物１７８．１の合成。化合物１７８．１を、１３．４および１９５．３から、一般手順Ａを使用して合成し、１．２を得た。（収率：２５．０７％）。MS (ES): m/z 514.94 [M+H]⁺。

化合物１７８．２の合成。化合物１７８．２を、６－アミノピコリノニトリルおよび１７８．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３１．０１％）。MS (ES): m/z 597.61 [M+H]⁺。

化合物１７８．３の合成。１７８．２（０．０７２ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液を０℃で冷却した。ＤＡＳＴ（０．０１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１当量）をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１７８．３（０．０４２，５６．２６％）を得た。MS(ES): m/z 619.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１７８の合成。化合物Ｉ－１７８を、１７８．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８２．６７％）。MS(ES): m/z : 535.30 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.21%, HPLC純度: 98.08%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.63 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.890-7.88 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.74-7.72 (d, J=8Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.27 (s, 3H) 3.16(s, 3H)。

実施例１７９：３－（（５－（シクロプロパンカルボキサミド）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）－２－メトキシ安息香酸，Ｉ－１７９の合成。

化合物１７９．１の合成。シクロプロパンスルホニルクロリド（１．０ｇ，７．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中の溶液に、０℃で、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（１０．７ｍＬ，２１．４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。５分後、トリエチルアミン（１．４ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１７９．１（０．９ｇ，９３．６％）を得た。MS(ES): m/z 136.48 [M+H]⁺。

化合物１７９．２の合成。アセトニトリル（１０ｍＬ）中の化合物１７９．１（０．９ｇ，６．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．１ｇ，９．５７ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。１０分後、ｄ １－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．３ｇ，９．５７ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１７９．２（１．２ｇ，７３．４１％）を得た。MS(ES): m/z 257.72 [M+H]⁺。

化合物１７９．３の合成。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物１７９．２（１．２ｇ，４．６８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。水素ガスをこの反応混合物中に３０分間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１７９．３（０．９ｇ，８４．９４％）を得た。MS(ES): m/z 227.91 [M+H]⁺。

化合物１７９．４の合成。化合物１７９．４を、１７９．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．８５％）。MS(ES): m/z 512.46 [M+H]⁺。

化合物１７９．５の合成。化合物１７９．５を、１７９．４および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４４．４２％）。MS(ES): m/z 595.48 [M+H]⁺。

Ｉ－１７９の合成。化合物Ｉ－１７９を、１７９．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５３．７６％）。MS(ES): m/z : 511.31 [M+H]⁺, LCMS純度, 96.15%, HPLC純度94.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.56 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 2H), 7.90-7.86 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.54- 7.47 (m ,3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.88 (s, 1H), 1.08-1.06 (d, 2H) 0.91 (s, 2H)。

実施例１８０：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルシクロプロパンスルホンアミド，Ｉ－１８０の合成。

化合物１８０．１の合成。化合物１８０．１を、９８．４および１８０．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．０９％）。MS(ES): m/z 476.99 [M+H]⁺。

化合物１８０．２の合成。化合物１８０．２を、１８０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．０９％）。MS(ES): m/z 476.99 [M+H]⁺。

Ｉ－１８０の合成。化合物Ｉ－１８０を、１８０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７８．４８％）。MS(ES): m/z : 475.25 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.69%, HPLC純度: 97.32%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.41 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.4Hz 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.77(m, 2H), 7.71-7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.43-7.41(d, J=7.2Hz ,1H), 7.21-7.17(t, J=7.6Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89(s, 1H), 2.476(s, 3H), 1.12-1.09 (t, J=6.8Hz, 2H) 0.93 (bs, 2H)。

実施例１８１：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルエタンスルホンアミド，Ｉ－１８１の合成。

化合物１８１．１の合成 化合物１８１．１を、９８．４および１９０．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１６．９３％）。MS(ES): m/z 464.53 [M+H]⁺。

化合物１８１．２の合成。化合物１８１．２を、６－アミノピコリノニトリルおよび１８１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．１５％）。MS(ES): m/z 547.28 [M+H]⁺。

Ｉ－１８１の合成。化合物Ｉ－１８２を、１８２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９９．０２％）。MS(ES): m/z : 463.30 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度: 98.31%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.83 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.82 (t, 1H), 7.73-7.71 (d, J=7.6 HZ, 1H), 7.66-7.64(d, J=7.6 HZ, 1H), 7.54-7.50 (t, 1H), 7.45-7.43 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26-7.22 (t, 1H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.30-1.26 (t, 3H)。

実施例１８２：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１８２の合成。

化合物１８２．１の合成。化合物１８２．１を、１３．４および２３２．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５４．８７％）。MS(ES): m/z 571.38 [M+H]⁺。

化合物１８２．２の合成。化合物１８２．２を、１８２．１およびシクロプロパンカルボキシアミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．３２％）。MS(ES): m/z 619.51 [M+H]⁺。

Ｉ－１８２の合成。化合物Ｉ－１８２を、１８２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４９．６０％）。MS(ES): m/z : 535.50 [M+H]⁺ , LCMS純度, 99.71%, HPLC純度99.39%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.54 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60-7.55 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.56-7.53 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.00-3.97 (d, J=10.8Hz ,2H), 3.49-3.48 (d, J=3.6Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.78-1.73(m, 4H), 0.78-0.77(d, J=6Hz, 4H)。

実施例１８３：Ｎ－（７－（（４－シクロプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１８３の合成。

化合物１８３．１の合成。化合物１８３．１を、１３．４および１８３．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１４．６２％）。MS(ES): m/z 527.00 [M+H]⁺

化合物１８３．２の合成。化合物１８３．２を、１８３．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．４９％）。MS(ES): m/z 575.65 [M+H]⁺。

Ｉ－１８３の合成。化合物Ｉ－１８３を、１８３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７８．１０％）。MS(ES): m/z : 491.30 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.14%, HPLC純度: 95.31%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.50 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46-7.43 (d, J=8Hz, 1H), 7.35 (d, J=1.6Hz, 2H), 7.23 (t, 1H), 3.17 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.00-1.98 (t, J=6.4Hz, 2H), 1.00-0.98(m, 2H), 0.77- 0.75 (d, J=4.8Hz, 4H), 0.67-0.66 (d, J=5.6Hz, 2H)。

実施例１８４：Ｎ－（７－（（４－シクロプロピル－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１８４の合成。

化合物１８４．１の合成。化合物１８４．１を、１８３．１ａおよび９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．５８％）。MS(ES): m/z 491.02 [M+H]⁺。

化合物１８４．２の合成。化合物１８４．２を、１８４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．７５％）。MS(ES): m/z 539.67 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１８４の合成。化合物Ｉ－１８４を、１８４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７２．９２％） MS(ES): m/z : 455.40 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.98%, HPLC純度: 95.02%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.32 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.33 (d, J=2Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.07-0.95 (m, 2H), 0.75- 0.75 (d, J=8.4Hz, 6H)。

実施例１８５：Ｎ７－（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（６－メチルピリダジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１８５の合成。

化合物１８５．１の合成。化合物１８５．１を、５８．２および６－メチルピリダジン－３－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３５．３９％）。MS(ES): m/z 565.01 [M+H]⁺。

Ｉ－１８５の合成。化合物Ｉ－１８５を、１８５．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７９．０９％）。MS(ES): m/z : 480.20 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.41%, HPLC純度: 98.01%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.81 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8Hz 1H), 7.97-7.96 (d, J=2Hz, 2H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。

実施例１８６：６－（（７－（（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－１８６の合成

化合物１８６．３の合成。化合物１８６．３を、６－アミノピコリノニトリルおよび１２６．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２４．１８％）。MS (ES): m/z 539.02 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１８６の合成。化合物Ｉ－１８６を、１８６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７４．０８％）。MS(ES): m/z : 454.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.59%, HPLC純度: 97.61%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.96-7.94 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.87-7.85 (t, J=3.6Hz, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.13-7.11 (d, J=8Hz, 1H), 3.30(s, 3H) 2.48(s, 3H)。

実施例１８７：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１８７の合成。

化合物１８７．１の合成。１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（１ｇ，９．０ｍｍｏｌ，１．０当量）のイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中の溶液に、イソアミルニトリル（１．５８ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびジヨードメタン（４．２１ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，１．７５当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を１０％のＨＣｌ溶液中に移し、そしてヘキサンで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム溶液により中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中４％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１８７．１（０．７５０ｇ，３７．５５％）を得た。MS(ES): m/z 223.03 [M+H]⁺。

化合物１８７．２の合成。１８７．１（０．７５０ｇ，３．３８ｍｍｏｌ，１．５当量）の、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－（２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（０．７４０ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸カリウム（１．４ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０７４ｇ，１．０１３ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な１８７．２（０．５００ｇ，７５．４２％）を得た。MS(ES): m/z 295.37 [M+H]⁺。

化合物１８７．３の合成。化合物１８７．３を、１８７．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２８．８８％）。MS(ES): m/z 581.05 [M+H]⁺。

化合物１８７．４の合成。化合物１８７．４を、１８７．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．１３％）。MS(ES): m/z 629.70 [M+H]⁺。

Ｉ－１８７の合成。化合物Ｉ－１８７を、１８７．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５３．２８％）。MS(ES): m/z : 545.40 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度99.78%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94-7.94 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.59-7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.39-7.13 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.09(s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00-1.99 (d, J=6Hz, 1H), 0.78-0.76 (bs, 4H)。

実施例１８８：Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１８８の合成。

化合物１８８．１の合成。４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（１．０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ，１．０当量）の、トルエン（１２ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．５１ｇ，５．９１ｍｍｏｌ，１．３当量）および炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．１ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、そして酢酸パラジウム（０．１０２ｇ，０．４５５ｍｍｏｌ，０．１当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２５５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を再度１０分間脱気し、そして８０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、１８８．１を得た。（０．８１ｇ，９８．３６％）。MS(ES): m/z 182.17 [M+H]⁺。

化合物１８８．２の合成。１８８．１（０．８１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．３１３ｇ，４．４７ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、１９９．２を得た。（０．７８ｇ，８３．３７％）。MS(ES): m/z 210.26 [M+H]⁺。

化合物１８８．３の合成。１８８．２（０．７８ｇ，３．７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０６０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、１８８．３（０．６３ｇ，９４．２８％）を得た。MS(ES): m/z 180.28 [M+H]⁺。

化合物１８８．４の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の化合物１８８．３（０．６３ｇ，３．５１ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２．１１９ｇ，１２．２８ｍｍｏｌ，３．５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、その有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１８８．４（０．６５ｇ，８７．５５％）を得た。MS (ES): m/z 212.28 [M+H]⁺。

化合物１８８．５の合成。化合物１８８．５を、１８８．４および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．４２％）。MS(ES): m/z 461.553 [M+H]⁺。

化合物１８８．６の合成。化合物１８８．６を、１８８．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３９．３９％）。MS(ES): m/z 510.29 [M+H]⁺。

Ｉ－１８８の合成。化合物Ｉ－１８８を、１８８．６から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：９３．１５％）。MS(ES): m/z : 426.29 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度99.05%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.67 (s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62-7.60 (t, J=3.6 Hz, 2H), 7.46-7.44 (t, J=2Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.10-2.06 (m, 1H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.02-1.00 (d, J=7.2Hz, 2H), 0.748 (s, 6H)。

実施例１８９：Ｎ７－（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－Ｎ５－（６－メチルピリダジン－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－１８９の合成。

化合物１８９．１の合成。化合物を、６－メチルピリダジン－３－アミンおよび１２６．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２２．１８％）。MS(ES): m/z 528.48 [M+H]⁺。

Ｉ－１８９の合成。化合物Ｉ－１８９を、１８９．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７９．０３％）。MS(ES): m/z : 444.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.04%, HPLC純度: 98.11%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.63 (s, 1H), 9.68(s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.19-8.17 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.44-7.42 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.45 (s, 3H)。

実施例１９０：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルエタンスルホンアミド，Ｉ－１９０の合成。

化合物１９０．１の合成。Ｎ－メチル－２－ニトロアニリン（０．５ｇ，３．２８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．３３ｇ，８．２ｍｍｏｌ，２．５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、エタンスルホニルクロリド（０．８４ｇ，６．５７ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１９０．１（０．７ｇ，８７．２１％）を得た。MS(ES): m/z 245.16 [M+H]⁺。

化合物１９０．２の合成。１９０．１（０．７ｇ，２．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１８０ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物中に２時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧中で濃縮して、１９０．２（０．５２ｇ，８４．６８％）を得た。MS(ES): m/z 215.43 [M+H]⁺。

化合物１９０．３の合成。化合物１９０．３を、１３．４および１９０．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１０．７１％）。MS(ES): m/z 500.23 [M+H]⁺。

化合物１９０．４の合成。化合物１９０．４を、１９０．３および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３８．９０％）。MS(ES): m/z 583.43 [M+H]⁺。

Ｉ－１９０の合成。化合物Ｉ－１９０を、１９０．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８９．３７％）。MS(ES): m/z : 499.43 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100%, HPLC純度99.74%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.14 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J=8Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.92-7.88 (t, J=2Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.58-7.57(d, J=7.2Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.17-7.04 (m, 2H), 3.31-3.30 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.31-1.25 (s, 3H)。

実施例１９１：６－（（７－（（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－１９１の合成。

化合物１９１．１の合成。化合物を、５８．２および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２３．４３％）。MS(ES): m/z 490.89 [M+H]⁺。

Ｉ－１９１の合成。化合物Ｉ－１９１を、化合物１９１．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７９．０９％） MS(ES): m/z 490.33 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.82%, HPLC純度: 99.66%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.24 (t, 1H), 3.32 (s, 3H)。

実施例１９２：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－クロロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－１９２の合成。

化合物１９２．１の合成。化合物１９２．１を、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドおよび１２６．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１１．８４％）。MS(ES): m/z 522.38 [M+H]⁺。

Ｉ－１９２の合成。化合物Ｉ－１９２を、１９２．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６２．７４％）。MS(ES): m/z : 438.30 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.90%, HPLC純度: 97.33%, キラルHPLC純度:94%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.59 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.91-7.73 (d, J=8.8Hz, 4H), 4.95-4.78 (m, 1H), 3.28(s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H)。

実施例１９３：Ｎ－（７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１９３の合成。

化合物１９３．１の合成。化合物１９３．１を、９８．４および１８７．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２９．８７％）。MS(ES): m/z 545.07 [M+H]⁺。

化合物１９３．２の合成 化合物１９３．２を、１９３．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．９６％）。MS(ES): m/z 593.72 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１９３の合成。化合物Ｉ－１９３を、１９３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４６．２７％）。MS(ES): m/z : 509.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.73%, HPLC純度: 99.26%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.32-8.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79-7.78 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.12(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.57(m, 1H), 0.89-0.82(m, 4H)。

実施例１９４：Ｎ－（７－（（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１９４の合成。

化合物１９４．１の合成。化合物１９４．１を、９８．４および１９７．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．６７％）。MS(ES): m/z 545.07 [M+H]⁺。

化合物１９４．２の合成。化合物１９４．１を、１９４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５２．６７％）。MS(ES): m/z 593.72 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１９４の合成。化合物Ｉ－１９４を、１９４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：４１．６２％）。MS(ES): m/z : 509.53 [M+H]⁺ , LCMS純度, 100.00%, HPLC純度96.25%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.47 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48-7.48 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.10 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 4H)。

実施例１９５：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－１９５の合成。

化合物１９５．１の合成。化合物１９５．１を、９８．４および１９５．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．２６％）。MS(ES): m/z 478.54 [M+H]⁺。

化合物１９５．２の合成。化合物を、６－アミノピコリノニトリルおよび１９５．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３１．２６％）。MS(ES): m/z 561.43 [M+H]⁺。

化合物１９５．３の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の化合物１９５．２に、ジメチルアミノ硫黄トリクロリドを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３によりクエンチし、次いで水を添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１９５．３（０．０７３ｇ，５４．０４％）を得た。MS(ES): m/z 583.49 [M+H]⁺。

Ｉ－１９５の合成。化合物Ｉ－１９５を、１９５．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３５．０６％）。MS(ES): m/z : 499.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.33%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.47 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.72-7.70 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45-7.44 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)。

実施例１９６：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１９６の合成。

化合物１９６．１の合成。化合物１９６．１を、９８．４および１９６．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．２１％）。MS(ES): m/z 535.67 [M+H]⁺。

化合物１９６．２の合成。化合物１９６．２を、１９６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．６５％）。MS(ES): m/z 583.42 [M+H]⁺。

Ｉ－１９６の合成。化合物Ｉ－１９６を、１９６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．７５％）。MS(ES): m/z : 499.51 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.12%, HPLC純度98.20%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.34 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.56-7.56 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.53-7.51 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 3.99- 3.96 (d, J=10.8Hz, 2H), 3.502-3.45 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 4H), 0.76(s, 4H)。

実施例１９７：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１９７の合成。

化合物１９７．１の合成。１５３．３（１ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）、４－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．６５０ｇ，３．６８ｍｍｏｌ，１．２当量）の、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の溶液を、アルゴンにより３０分間脱気した。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２２４ｇ，３．０６７ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸カリウム（１．３９ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，３．３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１９７．１（０．５００ｇ，５５．４１％）を得た。MS(ES): m/z 295.37 [M+H]⁺。

化合物１９７．２の合成。化合物１９７．２を、１９７．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２４．４４％）。MS(ES): m/z 581.05 [M+H]⁺。

化合物１９７．３の合成。化合物１９７．３を、１９７．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４０．２６％）。MS(ES): m/z 629.70 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－１９７の合成。化合物Ｉ－１９７を、１９７．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６２．５３％）。MS(ES): m/z : 545.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.52%, HPLC純度: 99.04%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.54 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61-7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48-7.46 (d, J=9.2Hz, 1H),7.24 (t, 1H), 3.81 (3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 0.77-0.76 (m, 4H)。

実施例１９８：Ｎ Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１９８の合成。

化合物１９８．１の合成。１５３．３（１．０ｇ，３．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）と４－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．５８０ｇ，０．３６６ｍｍｏｌ，１．１当量）との、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４５０ｇ，２．２８ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸カリウム（０．６２０ｇ，１．９８ｍｍｏｌ，３当量）をこれに添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１９８．１（０．５２０ｇ，５７．６３％）を得た。MS(ES): m/z 295.37 [M+H]⁺。

化合物１９８．２の合成。化合物１９８．２を、１９８．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．７８％）。MS(ES): m/z 581.05 [M+H]⁺。

化合物１９８．３の合成。化合物を、１９８．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３４．８７％）。MS(ES): m/z 629.70 [M+H]⁺。

Ｉ－１９８の合成。化合物Ｉ－１９８を、１９８．３から、一般手順を使用して合成した（収率：８４．１８％）。MS(ES): m/z : 545.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.00%, HPLC純度: 99.08%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.62-7.61 (d, J=2Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47-7.46 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 0.77- 0.75 (m, 4H)。

実施例１９９：Ｎ－（７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－１９９の合成。

化合物１９９．１の合成。化合物１９９．１を、９８．４および１９８．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２４．２４％）。MS(ES): m/z 545.1 [M+H]⁺。

化合物１９９．２の合成。化合物を、１９８．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．６２％）。MS(ES): m/z 593.7 [M+H]⁺。

Ｉ－１９９の合成。化合物Ｉ－１９９を、１９９．２、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７１．７％）。MS(ES): m/z : 509.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.97%, HPLC純度100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.24 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.65(s, 1H), 7.59-7.59 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.98 (s, 1H), 0.75-0.73 (m, 4H)。

実施例２００：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）メタンスルホンアミド，Ｉ－２００の合成。

化合物２００．１の合成。２－ニトロアニリン（１．０ｇ，７．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）のピリジン（２．５ｍＬ）中の溶液に、塩化メシル（１．６５ｇ，１４．４８ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷冷水中に移し、沈殿物が形成された。沈殿物をさらに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と１Ｎの水酸化ナトリウム（３ｍＬ）との混合物中に溶解させ、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を２ＮのＨＣｌ中に移してｐＨを７にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２００．１（１．０ｇ，収率：６３．８８％）を得た。MS(ES): m/z 217.21 [M+H]⁺。

化合物２００．２の合成。２００．１（１．０ｇ，４．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．２２ｇ，９．２６ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。ヨードメタン－ｄ３（１．０ｇ，６．９４ｍｍｏｌ，１．５当量）を反応混合物中に０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷冷水中に移し、固体が形成され、固体を濾過し、そして減圧中で濃縮して、純粋な２００．２（０．６１ｇ，収率：５６．５４％）を得た。MS(ES): m/z 234.26 [M+H]⁺。

化合物２００．３の合成。２００．２（０．６１ｇ，２．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２００．３（０．４５ｇ，８４．６５％）を得た。MS(ES): m/z 204.27 [M+H]⁺。

化合物２００．４の合成。化合物２００．４を、２００．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．７９％）。MS(ES): m/z 489.95 [M+H]⁺。

化合物２００．５の合成。化合物２００．５を、２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンおよび２００．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．７２％）。MS(ES): m/z 576.65 [M+H]⁺。

Ｉ－２００の合成。化合物Ｉ－２００を、２００．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５７．４９％）。MS(ES): m/z : 492.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.37%, HPLC純度99.02%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.79-7.77 (d, J=8Hz, 1H), 7.64-7.62(d, J=8Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。

実施例２０１：Ｎ－（２－（（５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）メタンスルホンアミド，Ｉ－２０１の合成。

化合物２０１．１の合成。化合物２０１．１を、９８．４および２００．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．１９％）。MS(ES): m/z 453.97 [M+H]⁺。

化合物２０１．２の合成。化合物２０１．２を、２０１．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．８３％）。MS(ES): m/z 540.67 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２０１の合成。化合物Ｉ－２０１を、２０１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．０１％）。MS(ES): m/z : 456.5 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.03%, HPLC純度98.11%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.46 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73-7.71 (s, J=7.6Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。

実施例２０２：Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）－２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－２０２の合成。

化合物２０２．１の合成。化合物２０２．１を、１３．４および１９５．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１４．３３％）。MS (ES): m/z 514.94 [M+H]⁺。

化合物２０２．２の合成。化合物２０２．２を、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンおよび２０２．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５５．９０％）。MS (ES): m/z 575.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２０２の合成。化合物Ｉ－２０２を、２０２．２から、ＤＡＳＴでの処理、その後、一般手順Ｃにより、合成した。（収率：２２．４２％）。MS(ES): m/z : 513.46 [M-H]+ , LCMS純度: 99.68%, HPLC純度: 99.47%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.22 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53-7.52(d, J=2Hz, 1H), 7.31-6.93 (m, 3H), 6.44(s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.16 (s, 3H)。

実施例２０３：（Ｎ－（７－（（４－シクロプロピル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２０３の合成。

化合物２０３．１の合成。４－シクロプロピル－２－（メチルチオ）アニリン（０．７００ｇ，３．９０ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（０．７ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（２．６５ｇ，７８．０９ｍｍｏｌ，２０．０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（１．３ｇ，３．９０ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、２０３．１を得た。（０．５７０ｇ，収率：６９．１０％）。MS(ES): m/z 212.28 [M+H]⁺

化合物２０３．２の合成。化合物２０３．２を、１３．４および２０３．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．４７％）。MS(ES): m/z 497.96 [M+H]⁺。

化合物２０３．３の合成。化合物２０３．３を、２０３．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３４．１６％）。MS(ES): m/z 546.61 [M+H]⁺。

Ｉ－２０３の合成 化合物Ｉ－２０３を、２０３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．６８％）。MS(ES): m/z : 462.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.13%, HPLC純度: 99.88%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.65 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66-7.64 (d, J=10.4Hz, 2H), 7.50-7.48 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.04-1.02 (m, 2H), 0.79- 0.78 (m, 6H)。

実施例２０４：６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イル）ピラジン－２－カルボニトリル，Ｉ－２０４の合成。

化合物２０４．１の合成。化合物２０４．１を、９８．５および１２１．３から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．５９％）。MS(ES): m/z 611.68 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２０４の合成。化合物Ｉ－２０４を、２０４．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５９．４４％）。MS(ES): m/z : 527.74 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度98.93%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.43-7.39 (t, J=8Hz, 1H), 7.19-7.17 (d, J=7.6Hz,1H), 4.48 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.75(s, 3H), 2.50(s, 3H), 1.55 (s, 6H)。

実施例２０５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２０５の合成。

化合物２０５．１の合成。化合物２０５．１を、５８．２および（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２６．４２％）。MS(ES): m/z 558.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２０５の合成 化合物Ｉ－２０５を、２０５．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．８８％）。MS(ES): m/z : 474.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.00%, HPLC純度95.08%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.72 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 7.08-7.78 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.01-4.84 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 1.20-1.16 (t, J=7.2Hz, 2H)。

実施例２０６：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）－Ｎ５－（１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－２０６の合成。

化合物２０６．１の合成。化合物２０６．１を、１３．４および１．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３７．２６％）。MS(ES): m/z 490.91 [M+H]⁺。

化合物２０６．２の合成。化合物２０６．２を、２０６．１および１－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２７．４９％）。MS(ES): m/z 619.57 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２０６の合成。化合物Ｉ－２０６を、２０６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．８５％）。MS(ES): m/z : 535.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.09%, HPLC純度: 97.47%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.31 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63-7.61 (dd, J=1.6Hz, J=8Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.29-7.25 (d, J=8Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。

実施例２０７：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２０７の合成。

化合物２０７．１の合成。ジオキサン（３２ｍＬ）と水（８ｍＬ）との混合物中の、１の化合物（４．０ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．０当量）および１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．９８ｇ，１４．３ｍｍｏｌ，１．１当量）に。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．１２ｇ，２．６０ｍｍｏｌ，０．２当量）および炭酸カリウム（５．３９ｇ，３９．２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２０７．１（１．２ｇ，２９．８８％）を得た。MS(ES): m/z 311.33 [M+H]⁺。

化合物２０７．２の合成。ＭｅＯＨ中の化合物２０７．１（１．２ｇ，３．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２２４ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２０７．２（０．８００ｇ，７３．８０％）を得た。MS(ES): m/z 281.35 [M+H]⁺。

化合物２０７．３の合成。化合物２０７．３を、２０７．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．６７％）。MS(ES): m/z 567.02 [M+H]⁺。

化合物２０７．４の合成。化合物２０７．４を、２０７．３および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２０４５％）。MS(ES): m/z 633.66 [M+H]⁺。

Ｉ－２０７の合成。化合物Ｉ－２０７を、２０７．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５４．０６％）。MS(ES): m/z : 549.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.57%, HPLC純度97.83%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.58 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.85 (d, J=0.4Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65-7.62 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=8Hz, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.94-4.77 (m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.18(s, 3H), 2.62(s, 1H), 1.51(m, 2H)。

実施例２０８：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２０８の合成。

化合物２０８．１の合成。化合物２０８．１を、９８．４および１５３．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．９９％）。MS(ES): m/z 531.28 [M+H]⁺。

化合物２０８．２の合成。化合物を、２０８．１および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２７．９８％）。MS(ES): m/z 597.43 [M+H]⁺。

Ｉ－２０８の合成。化合物Ｉ－２０８を、２０８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７３．９１％）。MS(ES): m/z : 513.59 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度98.46%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.56 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.67-7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54-7.52 (d, J=8.4 Hz,1H), 7.14 (s, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.25-1.11 (m, 2H)。

実施例２０９：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２０９の合成。

化合物２０９．１の合成。化合物２０９．１を、６５．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．４１％）。MS(ES): m/z 531.76 [M+H]⁺。

化合物２０９．２の合成。化合物２０９．２を、２０９．１および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１２．７５％）。MS(ES): m/z 597.76 [M+H]⁺。

Ｉ－２０９の合成。化合物Ｉ－２０９を、２０９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４２．３３％）。MS(ES): m/z : 513.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.70%, HPLC純度: 95.02%, キラルHPLC : (69%, 29%),1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.36 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83-7.83 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.57-7.55(d, J=8.4Hz, 1H), 4.97-4.794 (m,1H), 3.88 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.60-1.54 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 2H)。

実施例２１０：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２１０の合成。

化合物２１０．１の合成。化合物２１０．１を、１３．４および３７１．１から、一般方法Ａを使用して合成した。（収率：１９．９８％）。MS(ES): m/z 505.98 [M+H]⁺。

化合物２１０．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の化合物２１０．１（０．２３０ｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ｍ－クロロ過安息香酸（０．２３ｇ，１．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を少しずつ０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して塩基性にし、水に移し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１０．２（０．１９０ｇ，７７．６９％）を得た。MS(ES): m/z 537.98 [M+H]⁺。

化合物２１０．３の合成。化合物２１０．３を、２１０．２および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２１．０７％）。MS(ES): m/z : 603.03 [M+H]⁺。

Ｉ－２１０の合成。化合物Ｉ－２１０を、２１０．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７７．４６％）。MS(ES): m/z : 520.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.99%, HPLC純度: 95.30%, キラルHPLC : (15%, 85%),1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.81-6.80 (d, J=2Hz, 1H),4.95-4.78 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.24(s, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.37-1.18 (m, 2H)。

実施例２１１：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２１１の合成。

化合物２１１．１の合成。化合物２１１．１を、９８．４および３７１．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．０６％）。MS(ES): m/z 470 [M+H]⁺。

化合物２１１．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の化合物２１１．１（０．３ｇ，６．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ｍ－クロロ過安息香酸（０．３３ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，３．０当量）を少しずつ０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して７に調整し、水に移し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１１．２（０．２００ｇ，６２．４１％）を得た。MS(ES): m/z 502.00 [M+H]⁺。

化合物２１１．３の合成。化合物２１１．３を、２１１．２および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３７．５１％）。MS(ES): m/z 568.64 [M+H]⁺。

Ｉ－２１１の合成。化合物Ｉ－２１１を、２１１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８２．８７％）。MS(ES): m/z : 484.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.34%, HPLC純度95.21%, キラルHPLC : (73%, 27%),1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.60 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.14-8.11 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.80-7.79 (d, J=2Hz, 2H), 6.815-6.81 (d, J=2Hz, 1H), 5.01-4.98 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.36-1.11 (m, 2H)。

実施例２１２：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２１２の合成。

化合物２１２．１の合成。１５３．３（２．５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ，１．０当量）および５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．２当量）の、１，２－ジメトキシエタン（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸ナトリウム（２．４ｇ，２．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（０．９ｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１１５℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１２．１（１．３ｇ，６０．５０％）を得た。MS(ES): m/z 281.57 [M+H]⁺。

化合物２１２．２の合成。化合物２１２．２を、２１２．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４８．０６％）。MS(ES): m/z 567.83 [M+H]⁺。

化合物２１２．３の合成。化合物２１２．３を、２１２．２および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．２３％）。MS(ES): m/z 633.43 [M+H]⁺。

Ｉ－２１２の合成。化合物Ｉ－２１２を、２１２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６４．７０％）。MS(ES): m/z : 549.5 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度96.86%, キラルHPLC : (48%, 52%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.7-7.69 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8 Hz, 1H), 7.32-7.28 (t, J=8 Hz, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 2H)。

実施例２１３：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２１３の合成。

化合物２１３．１の合成。化合物２１３．１を、１．１ａおよび１３．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３１．２７％）。MS(ES): m/z 490.23 [M+H]⁺。

化合物２１３．２の合成。化合物２１３．２を、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドおよび２１３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１７．６１％）。MS(ES): m/z 557.42 [M+H]⁺。

Ｉ－２１３の合成。化合物Ｉ－２１３を、２１３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８８．３５％）。MS(ES): m/z : 473.5 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.56%, HPLC純度: 99.17%, キラルHPLC純度: 76.44%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.52 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.65-7.63 (t, J=1.2Hz, 1H), 7.35-7.31 (t, J=8Hz, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 2H)。

実施例２１４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２１４の合成。

化合物２１４．１の合成。ジオキサン（２４ｍＬ）と水（６ｍＬ）との混合物中の、２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２．８ｇ，１．０５｀ｍｍｏｌ，１．０当量）と５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール１．１（２．５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１．５当量）との混合物。反応混合物をアルゴン雰囲気で１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２５０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，０．０３当量）および炭酸カリウム（４．３７ｇ，３．１６ｍｍｏｌ，３当量）をこれに添加した。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２１４．１（１．５ｇ，９０．６９％）を得た。MS(ES): m/z 220.31 [M+H]⁺。

化合物２１４．２の合成。酢酸（１５ｍＬ）中の化合物２１４．１（１．５ｇ，６．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、タングステン酸ナトリウム（２ｇ，６．３０ｍｍｏｌ，１当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、３０％の過酸化水素溶液（１８ｍＬ）を室温で滴下により添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移した。この溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３を使用することにより７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０～１３％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１４．２（１．２ｇ，６９．８１％）を得た。MS(ES): m/z 252.30 [M+H]⁺。

化合物２１４．３の合成。化合物２１４．３を、１３．４および２１４．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４６．５３％）。MS(ES): m/z 505.46 [M+H]⁺。

化合物１．４の合成。化合物２１４．４を、２１４．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７３．３５％）。MS(ES): m/z 586.64 [M+H]⁺。

Ｉ－２１４の合成。化合物Ｉ－２１４を、２１４．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７２．９８％）。MS(ES): m/z : 502.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.66%, HPLC純度99.09%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.11-8.09 (t, J=7.2Hz, 2H), 7.98-7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88-7.85 (dd, J=2Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 1.92-1.90 (t, 1H), 0.99-0.98(d, J=4Hz, 2H), 0.93-0.91 (d, J=8Hz, 2H)。

実施例２１５：Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２１５の合成。

化合物２１５．１の合成。化合物２１５．１を、９８．４および２１４．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３３．６９％）。MS(ES): m/z 470 [M+H]⁺。

化合物２１５．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）中の化合物１２１５．１（０．６１０ｇ，１３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ｍ－クロロ過安息香酸（０．６７ｇ，３９ｍｍｏｌ，３．０当量）を少しずつ０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して中和し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な２１５．２（０．２８０ｇ，４２．９７％）を得た。MS(ES): m/z 502.00 [M+H]⁺。

化合物２１５．３の合成。化合物２１５．３を、２１５．２およびシクロプロパンカルボキサミドで、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．７８％）。MS(ES): m/z 550.65 [M+H]⁺。

Ｉ－２１５の合成。化合物Ｉ－２１５を、２１５．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．８４％）。MS(ES): m/z : 466.57 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.35%, HPLC純度: 97.93%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.01 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.00-1.98 (d, J=7.6Hz, 1H), 0.93-0.88 (bs, 4H)。

実施例２１６：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２１６の合成。

化合物２１６．１の合成。化合物２１６．１を、１３．４および３３８．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．８６％）。MS(ES): m/z 520.01 [M+H]⁺。

化合物２１６．２の合成。２１６．１（０．１３０ｇ，２５０．４８ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の冷溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（０．１５１ｇ，８．７６６ｍｍｏｌ，３．５当量）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＭｅＯＨ中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２１６．２（０．０６９ｇ，４９．９９％）を得た。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物２１６．３の合成。化合物２１６．３を、２１６．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７５．８６％）。MS(ES): m/z 516.54 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２１６の合成。化合物Ｉ－２１６を、２１６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．２１％）。MS(ES): m/z : 516.54 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100.00%, HPLC純度99.51%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.81-7.79 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 0.87 (bs, 4H)。

実施例２１７：Ｎ－（７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２１７の合成。

化合物２１７．１の合成。化合物２１７．１を、９８．４および３３８．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．０３％）。MS(ES): m/z 484.03 [M+H]⁺。

化合物２１７．２の合成。２１７．１（０．１１３ｇ，２３３．９４ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の冷溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（０．１４０ｇ，８．１９ｍｍｏｌ，３．５当量）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＭｅＯＨ中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２１７．２を得た。（０．０９０ｇ，７４．７０％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物２１７．３の合成。化合物２１７．３を、２１７．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．９１％）。MS(ES): m/z 564.68 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２１７の合成。化合物Ｉ－２１７を、２１７．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４８．９８％）。MS(ES): m/z : 480.57 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度99.34%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.59 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37-8.37 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.08-8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60-7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 0.79-0.77 (d, J=6.8Hz, 4H)。

実施例２１８／２１９：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２１８および
（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２１９の合成。

化合物Ｉ－２１８およびＩ－２１９の合成。Ｉ－３６９の異性体（０．１００ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））およびＨＥＸ中０．１％のＴＦＡ：ＩＰＡ（８０：２０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２１８（０．０１８ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 535.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度100%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.74 (s, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.46-4.43 (d, J=10.4Hz, 1H) 4.16-4.13-(d, J=10.8Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.87-1.63 (m, 6H), 0.96-0.89 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２１９（０．０１７ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 535.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度95.10%, キラルHPLC : 98.28%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.68-7.61 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.46-4.44 (d, J=10Hz, 1H), 4.16-4.13 (d, J=11.2Hz, 1H) 3.72-3.67 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 1.97-1.66 (m, 6H), 1.05-0.91 (m, 4H)。

実施例２２０：Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２２０の合成。

化合物２２０．１の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の化合物３－フルオロ－４－ニトロフェノール（５ｇ，３１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、トリエチルアミン（６．５ｍＬ，４７．７ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、トリフルオロメタンスルホン酸（６．３ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、２２０．１（０．３５ｇ，８３．３９％）を得た。MS(ES): m/z 204.18 [M+H]⁺。

化合物２２０．２の合成。トルエン（３０ｍＬ）中の化合物２２０．１（３．０ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびシクロプロピルボロン酸（１．２９ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ，１．２５当量）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５．０ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（０．６７ｇ，０．８２４ｍｍｏｌ，０．０８当量）を添加し、そして反応混合物をアルゴンで１０分間、再度脱気した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、２２０．２（１．１ｇ，５４．３２％）を得た。MS(ES): m/z 196.54 [M+H]⁺。

化合物２２０．３の合成。ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物２２０．２（１．３ｇ，６．６６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水中のメタンチオール酸ナトリウム（１．０ｇ，１４．６６ｍｍｏｌ，２．２当量）を添加した。反応混合物を１５～２０℃で５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２２０．３（１．２ｇ，８０．６９％）を得た。MS(ES): m/z 224.38 [M+H]⁺。

化合物２２０．４の合成。２２０．３（１．２ｇ，１．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．４２ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して１２時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２２０．４（０．８ｇ，７７．０１％）を得た。MS(ES): m/z 194.25 [M+H]⁺。

化合物２２０．５の合成。化合物２２０．５を、２２０．４および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．９８％）。MS(ES): m/z 479.83 [M+H]⁺。

化合物２２０．６の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の化合物２２０．５（０．５ｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（m-chloroperocybenzoic acid）（０．５ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、その有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２２０．６（０．３ｇ，７３．２３％）を得た。MS(ES): m/z 511.26 [M+H]⁺。

化合物２２０．７の合成。化合物２２０．７を、２２０．６およびシクロプロパンカルボキシアミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３２．２６％）。MS(ES): m/z 560.49 [M+H]⁺。

Ｉ－２２０の合成。化合物Ｉ－２２０を、２２０．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５７．７３％）。MS(ES): m/z : 476.35 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.93%, HPLC純度98.53%, 1H NMR (DMSO+TFA, 400MHz): 7.19 (s, 2H), 6.95-6.93 (d, J=8Hz, 1H), 6.84-6.82 (d, J=8Hz, 1H), 6.22 (t, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.29 (s, 3H) 1.63 (bs, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.13 (bs, 1H), 0.97 (s, 2H), 0.31-0.20 (m, 4H)。

実施例２２１：Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２２１の合成。

化合物２２１．１の合成。化合物２２１．１を、９８．４および２２０．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３３．４５％）。MS(ES): m/z 444.52 [M+H]⁺。

化合物２２１．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の化合物２２１．１（０．２２ｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（０．４ｇ，１．７５ｍｍｏｌ，３．５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、その有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２２１．２（０．１７０ｇ，６０．８２％）を得た。MS(ES): m/z 476.53 [M+H]⁺。

化合物２２１．３の合成。化合物２２１．３を、２２１．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．３８％）。MS(ES): m/z 524.86 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２２１の合成。化合物Ｉ－２２１を、２２１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６４．０４％）。MS(ES): m/z : 440.40 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度99.01%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.86-7.86 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.47-2.4 (m, 2H) 2.26-2.09 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 0.97-0.95 (m, 4H)。

実施例２２２：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（メトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２２２の合成。

化合物２２２．１の合成。ジイソプロピルアミン（３８．７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，２．４当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却し、その後、ｎ－ブチルリチウム（１９．２１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，２．４当量）を添加し、そして反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。水素化トリブチルスズ（８７．０３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，２．４当量）を反応混合物に同じ温度で添加し、次いで０℃で維持し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を－７８℃まで冷却し、クロロ（メトキシ）メタン（１０ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物をブライン中に移し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサンで溶出して、２２２．１を得た。（７．０ｇ，１６．８２％）。MS(ES): m/z 336.12 [M+H]⁺。

化合物２２２．２の合成。２２２．１（３．７ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ－メチルピロリジン（３５ｍＬ）中の溶液に、（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）（メチル）スルファン（５．０ｇ，１４．９２ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７２ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，０．１当量）、再度反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を６０℃で２０時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２２２．２（２．１ｇ，６６．００％）を得た。MS(ES): m/z 214.25 [M+H]⁺。

化合物２２２．３の合成。２２２．２（２．１ｇ，９．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２２２．３を得た。（１．１ｇ，６０．９５％）。MS(ES): m/z 184.27 [M+H]⁺。

化合物２２２．４の合成。化合物２２２．４を、２２２．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．４５％）。MS (ES): m/z 469.95 [M+H]⁺。

化合物２２２．５の合成。２２２．４（０．２４０ｇ，５．１１ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で冷却し、そしてメタ－クロロ過安息香酸（０．０９７ｇ，５．６２ｍｍｏｌ，１．１当量）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨ中に溶出させて、２２２．５（０．１６０ｇ，６２．４１％）を得た。MS(ES): m/z 501.95 [M+H]⁺。

化合物２２２．６の合成。化合物を、１２２．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．５７％）。MS (ES): m/z 550.59 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２２２の合成。化合物Ｉ－２２２を、２２２．６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５９．０４％）。MS(ES): m/z : 466.35 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.55%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.05 (s, 1H), 8.01-8.00 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 0.98-0.89 (s, 4H)。

実施例２２３：Ｎ－（７－（（４－（メトキシメチル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２２３の合成。

化合物２２３．１の合成。化合物２２３．１を、４－（メトキシメチル）－２－（メチルチオ）アニリンおよび９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．００％）。MS (ES): m/z 432.97 [M+H]⁺。

化合物２２３．２の合成。２２３．１（０．２４０ｇ，５．５４ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で冷却し、そしてメタ－クロロ過安息香酸（０．１０４ｇ，６．０９ｍｍｏｌ，１．１当量）をこの反応混合物にゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な２２３．１を得た。（０．１４０ｇ，５６．６８％）。MS(ES): m/z 465.97 [M+H]⁺。

化合物２２３．３の合成。化合物を、２２３．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．５０％）。MS (ES): m/z 514.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２２３の合成。化合物Ｉ－２２３を、２２３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５５．８１％）。MS(ES): m/z : 430.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.61%, HPLC純度97.09%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.87 (s, 1H), 0.96-0.88 (m, 4H)。

実施例２２４／２２５：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２２４および（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２２５の合成。

化合物Ｉ－２２４およびＩ－２２５の合成。Ｉ－２１１の異性体（０．０５２ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２２４（０．０２４ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 484.30 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.57%, キラルHPLC純度: (100%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.81 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.38-8.37 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.15-8.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82-7.81 (d, J=2Hz, 2H), 7.73-7.71 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.84-6.84 (d, J=2Hz, 1H), 5.0-4.84 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.19-1.12 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２２５（０．００４ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 484.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: (97%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.43-8.42 (d, J=4Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J=8Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68-7.67 (d, J=4Hz, 1H), 6.73-6.72 (d, J=4Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.19-1.16(m, 1H)。

実施例２２６：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２２６の合成。

化合物２２６．１の合成。化合物２２６．１を、２３２．３および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．４５％）。MS(ES): m/z 506.03 [M+H]⁺。

化合物２２６．２の合成。化合物２２６．２を、２２６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８２．０９％）。MS(ES): m/z 554.68 [M+H]⁺。

Ｉ－２２６の合成。化合物Ｉ－２２６を、２２６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７５．９９％）。MS(ES): m/z : 470.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.52(s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 6H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.01-1.98 (t, J=11.6Hz, 1H), 1.78-1.63 (m, 4H), 0.77-0.76 (d, J=4.8Hz, 4H)。

実施例２２７／２２８：（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２２７および
（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２２８の合成。

化合物Ｉ－２２７およびＩ－２２８の合成。Ｉ－３７８の異性体（０．０８７ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２２７（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 502.40 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.61%, キラルHPLC純度: (100.00%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.37-8.36 (d, J=2Hz, 1H), 8.05-8.02 (dd, J=1.6Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２２８（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 502.31 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100.00%, HPLC純度: 100.00%, キラルHPLC純度: (98.04%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.37-8.36 (d, J=2Hz, 1H), 8.05-8.03 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 1H)。

実施例２２９：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（ジフルオロメチル）メタンスルホンアミド，Ｉ－２２９の合成。

化合物２２９．１の合成。ピリジン（５０ｍＬ）中の化合物２－ニトロアニリン（５ｇ，３６．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、塩化メシル（４．９５ｇ，４３．４３ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２２９．１（２ｇ，２５．５５％）を得た。MS(ES): m/z 217.26 [M+H]⁺。

化合物２２９．２の合成。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物２２９．１（２ｇ，９．２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％の炭素担持パラジウム（０．７ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２２９．２（１．７ｇ，５４．３％）を得た。MS(ES): m/z 187.36 [M+H]⁺。

化合物２２９．３の合成。化合物２２９．３を、２２９．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４９．３３％）。MS(ES): m/z 472.51 [M+H]⁺。

化合物２２９．４の合成。化合物２２９．４を、２２９．３および６－アミノニコチノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．０６％）。MS(ES): m/z 555.72 [M+H]⁺。

化合物２２９．５の合成。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の化合物２２９．４（０．３ｇ，０．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジフルオロヨードメタン（０．１９２ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，２．０当量）に、０℃で、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．３５１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２２９．５（０．０５７ｇ，５２．２９％）を得た。MS(ES): m/z 605.26 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２２９の合成。化合物Ｉ－２２９を、２２９．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．７５％）。MS(ES): m/z : 521.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.56%, HPLC純度: 96.47%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.60 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.16-8.14 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.60-7.58 (d, J=8Hz, 1H), 7.49-7.46 (s, 2H), 7.36-7.22 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 3.34 (s, 3H)。

実施例２３０／２３１：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２３０および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２３１の合成。

化合物Ｉ－２３０およびＩ－２３１の合成。Ｉ－３８５の異性体（０．１００ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２３０（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 567.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.66%, HPLC純度: 97.78%, キラルHPLC純度: (100%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.14-6.87 (t, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.82-2.80 (d, J=8.4Hz, 1H). 2.10-2.06 (m, 1H), 1.85-1.83(m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２３１（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 567.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.73 %, HPLC純度: 95.06 %, キラルHPLC純度: (98.28%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.074 (s, 1H), 7.940 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.14-6.87 (t, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.82-2.80 (d, J=10.0Hz, 1H). 2.10-2.06 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H)。

実施例２３２：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２３２の合成。

化合物２３２．１の合成。４－ブロモ－２－（メチルチオ）アニリン（３ｇ，１３．７５ｍｍｏｌ，１．０当量）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．３３ｇ，２０．６３ｍｍｏｌ，１．５当量）の、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の溶液に。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。１，１’－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（１ｇ，１．３７５ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸カリウム（２２．８ｍＬ，）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２３２．１（１．４ｇ，４５．９９％）を得た。MS(ES): m/z 222.32 [M+H]⁺。

化合物２３２．２の合成。２３２．１（１．４ｇ，６．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．７０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２３２．２（０．６００ｇ，４２．４７％）を得た。MS(ES): m/z 224.33 [M+H]⁺。

化合物２３２．３の合成。２３２．２（０．６００ｇ，２．６９ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１３０ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（０．６６３ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，７．２６当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（０．７１１ｇ，０．００３ｍｍｏｌ，０．９当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、２３２．３を得た。（０．５２０ｇ，収率：７５．８１％）。MS(ES): m/z 256.33 [M+H]⁺。

化合物２３２．４の合成。化合物２３２．４を、１３．４および２３２．３から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：１９．８５％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物２３２．５の合成。化合物２３２．５を、２３２．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６２．５６％）。MS(ES): m/z 590.66 [M+H]⁺。

Ｉ－２３２の合成。化合物Ｉ－２３２を、２３２．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４８．２１％）。MS(ES): m/z : 506.48 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.17%, HPLC純度97.06%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.78 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 4.00-3.97 (d, J=10.4Hz, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.96-2.90(m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 4H), 0.80-0.79 (d, J=6Hz, 4H)。

実施例２３３／２３４：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２３３および
（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２３４の合成。

化合物Ｉ－２３３およびＩ－２３４の合成。Ｉ－３７６の異性体（０．０７０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２３３（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 531.54 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.63%, HPLC純度98.52%, キラルHPLC純度: (100.00%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２３４（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 531.54 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.07%, HPLC純度97.04%, キラルHPLC : (100.00%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 2H)。

実施例２３５／２３６：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２３５および（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２３６の合成。

化合物Ｉ－２３５およびＩ－２３６の合成。Ｉ－２０７の異性体（０．０６５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ （２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％のＤＥＡ ＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）を３ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２３５（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 549.47 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.70%, HPLC純度99.33%, キラルHPLC : (100%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.81 (d, J=13.6Hz, 2H), 7.66-7.64 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.17(t, 1H), 4.98-4.81 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.69-1.56 (m, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２３６（０．０１０ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 549.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.26%, HPLC純度98.53%, キラルHPLC : (100%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.83 (d, J=11.2Hz, 2H), 7.67-7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.24 (s, 1H),7.10 (t, 1H), 4.98-4.83 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.27 (s, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.13(s, 1H)。

実施例２３７／２３８：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２３７および
（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２３８の合成。

化合物Ｉ－２３７およびＩ－２３８の合成。Ｉ－３８６の異性体（０．０９５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２３７（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 538.35 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.01%, HPLC純度98.60%, キラルHPLC : (98.62%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.76 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36-8.36 (d, J=2Hz, 1H), 8.17-8.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83-7.81 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.40-7.14 (t, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.84-6.84 (d, J=2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.03-3.00 (m, 1H), 2.02-1.99 (m, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２３８（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 538.35 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.34%, HPLC純度97.31%, キラルHPLC : (98.45%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 11.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.36-8.36 (d, J=1.6Hz, 2H), 8.17-8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84-7.81 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.42-7.15 (t, 1H), 7.27(t, 1H), 6.85-6.84 (d, J=2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 2H)。

実施例２３９／２４０：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２３９および（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２４０の合成。

化合物Ｉ－２３９およびＩ－２４０の合成。Ｉ－３７７の異性体（０．０８０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２３９（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 502.31 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.90%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: (96%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.59 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33-8.33 (d, J=2Hz, 1H), 8.14-8.11 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.80 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.82-6.82 (d, J=2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２４０（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 502.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.65%, HPLC:純度: 100%, キラルHPLC : (99.25%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.59 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33-8.33 (d, J=2Hz, 1H), 8.14-8.11 (dd, J=1.6Hz, J=8.4Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.80 (t, J=4.8Hz, 2H), 6.82-6.82 (d, J=2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.51(s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H)。

実施例２４１：Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２４１の合成。

化合物２４１．１の合成。化合物２４１．１を、９８．４および２４６．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．３５％）。MS(ES): m/z 516.48 [M+H]⁺。

化合物２４１．２の合成 化合物２４１．２を、２４１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７５．３８％）。MS(ES): m/z 564.13 [M+H]⁺。

Ｉ－２４１の合成。化合物Ｉ－２４１を、２４１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６７．１７％）。MS(ES): m/z : 480.40 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度98.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.51 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21-8.21 (d, J=2Hz, 1H), 8.03-7.98 (m, 2H), 7.82-7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.78-0.63 (m, 4H)。

実施例２４２：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２４２の合成。

化合物２４２．１の合成。ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の、２－ヨードアニリン（１．５ｇ，６．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ジメチルホスフィンオキシド（０．５９０ｇ，７．５３ｍｍｏｌ，１．１当量）、リン酸カリウム（１．６ｇ，７．５３ｍｍｏｌ，１．１当量）の混合物を、アルゴンにより２０分間脱気した。Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３９７ｇ，０．６８５ｍｍｏｌ，０．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５３ｇ，０．６８５ｍｍｏｌ，０．１当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１５０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＭｅＯＨで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な２４２．１（０．７００ｇ，６０．４２％）を得た。MS(ES): m/z 170.16 [M+H]⁺。

化合物２４２．２の合成。化合物２４２．２を、２４２．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．２６％）。MS(ES): m/z 455.84 [M+H]⁺。

化合物２４２．３の合成。化合物を、２４２．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．０６％）。MS(ES): m/z 504.49 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２４２の合成。化合物Ｉ－２４２を、２４２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４８．０２％）。MS(ES): m/z : 420.32 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.81%, HPLC純度: 99.44%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.54 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 2.03-2.02 (m, 1H), 1.81 (s, 6H), 0.87 (s, 4H)。

実施例２４３：Ｎ－（７－（（２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２４３の合成。

化合物２４３．１の合成。化合物２４３．１を、９８．４および２４２．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３９．０４％）。MS(ES): m/z 519.86 [M+H]⁺。

化合物２４３．２の合成。化合物２４３．２を、２４２．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３６．７３％）。MS(ES): m/z 568.51 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２４３の合成。化合物Ｉ－２４３を、２４３．２から、一般手順を使用して合成した（収率：５６．５１％）。MS(ES): m/z : 384.33 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.05%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.54 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.62-8.59 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.37-2.35 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 0.84 (s, 4H)。

実施例２４４／２４５：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２４４および
（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２４５の合成。

化合物Ｉ－２４４およびＩ－２４５の合成。Ｉ－３８１の異性体（０．１００ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％のＤＥＡ ＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２４４（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 538.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.48%, HPLC純度: 96.33%, キラルHPLC : (100%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.40-8.39 (d, J=2Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.89-7.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 1.95-1.81 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２４５（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 538.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.60%, キラルHPLC : (99.00%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.40 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.89-7.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 1H)。

実施例２４６：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２４６の合成。

化合物２４６．１の合成。２４６．１ａ（１．０ｇ，３．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）および３－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．５８ｇ，３．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウム（１．２４ｇ，９．０２ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。アルゴンを、この反応混合物に通して５分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（０．２９ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間パージした。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２４６．１（０．６ｇ，３９．３５％）を得た。MS(ES): m/z 266.38 [M+H]⁺。

化合物２４６．２の合成。化合物２４６．２を、２４６．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１３．６４％）。MS(ES): m/z 552.76 [M+H]⁺。

化合物２４６．３の合成。化合物２４６．３を、２４６．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．９４％）。MS(ES): m/z 600.28 [M+H]⁺。

Ｉ－２４６の合成。化合物Ｉ－２４６を、２４６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７４．７７％）。MS(ES): m/z : 516.54 [M+H]⁺ , LCMS純度: 93.73%, HPLC純度93.67%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.24-8.24 (d, J=2Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02-8.01 (d, J=2Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 0.80 (bs, 4H)。

実施例２４７／２４８：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２４７および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２４８の合成。

化合物Ｉ－２４７およびＩ－２４８の合成 Ｉ－４０１の異性体（０．０７０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））および０．１％のＤＥＡ ＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２４７（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 506.53 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.54%, HPLC純度99.58%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.39-7.13 (t, 1H), 4.46-4.43 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.04-2.02 (d, J=10.8Hz, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.44-1.25 (m, 1H), 0.85(bs, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２４８（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 506.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.53%, HPLC純度95.13%, キラルHPLC : 99.67%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.38-7.12 (t, 1H), 4.46-4.43 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 3H), 1.50-1.48 (m, 1H), 0.79 (bs, 4H)。

実施例２４９：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（ジフルオロメチル）メタンスルホンアミド，Ｉ－２４９の合成。

化合物２４９．１の合成。化合物２４９．１を、９８．４および２２９．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．８２％）。MS(ES): m/z 436.93 [M+H]⁺。

化合物２４９．２の合成。化合物２４９．２を、２４９．１および６－アミノニコチノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５６．０４％）。MS(ES): m/z 519.60 [M+H]⁺。

化合物２４９．３の合成。２４９．２（０．３００ｇ，５７８．４８ｍｍｏｌ），１当量）の、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２２６ｇ，６．９５ｍｍｏｌ，１．２当量）を０℃で添加した。ジフルオロヨードメタン（０．１２３ｇ，５７８．４０ｍｍｏｌ，１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の溶液を、この反応混合物に同じ温度で滴下により添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中１％のＭｅＯＨ中に溶出させて、２４９．３（０．０７０ｇ，２１．２８％）を得た。MS(ES): m/z 569.60 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２４９の合成。化合物Ｉ－２４９を、２４９．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：１６．４３％）。MS(ES): m/z : 485.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.95%, HPLC純度: 99.73%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.45 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.69-7.65 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.26-7.23 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。

実施例２５０：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２５０の合成。

化合物２５０．１の合成。化合物２５０．１を、３８１．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．０８％）。MS(ES): m/z 502.34 [M+H]⁺。

化合物２５０．２の合成。化合物２５０．２を、２５０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５６．９７％）。MS(ES): m/z 550.48 [M+H]⁺。

化合物２５０．３の合成。２５０．２（０．２５０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の溶液に、５ＭのＮａＯＨ（０．０９１ｇ，２．２ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移した。この溶液のｐＨを、希ＨＣｌを使用して中性に調製して、固体沈殿物を得、これを水で洗浄し、そして十分に乾燥させて、２５０．３を得た。（０．１５０ｇ，６８．４８％）。MS(ES): m/z 482.57 [M+H]⁺。

化合物２５０．４の合成。（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０２３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．１当量）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１２５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ジ－イソプロピルエチルアミン（０．０７０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２．５当量）および化合物２５０．３（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２５０．４（０．０６２ｇ，７５．１４％）を得た。MS(ES): m/z : 568.97 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２５０の合成。化合物Ｉ－２５０を、２５０．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．２７％）。MS(ES): m/z : 484.30 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.81%, HPLC純度: 95.20%, キラルHPLC純度: 97.26%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.38-8.37 (d, J=2Hz, 1H), 8.06-8.03 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79-7.77 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.08-2.04(m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H)。

実施例２５１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２５１の合成。

化合物２５１．１の合成。（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０２３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．１当量）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１２５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジ－イソプロピルエチルアミン（０．０７０ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２．５当量）および２５０．３（０．１ｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２２％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２５１．１（０．０５８ｇ，４４．１２％）を得た。MS(ES): m/z : 568.54 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２５１の合成。化合物Ｉ－２５１を、２５１．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８０．９６％）。MS(ES): m/z : 484.35 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.90%, HPLC純度: 98.14%, キラルHPLC純度: (96.00%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.37- 8.37 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.05- 8.03 (dd, J=2Hz, J=8.4Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.78- 4.74 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H)。

実施例２５２／２５３：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２５３および（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２５４。

化合物Ｉ－２５３およびＩ－２５４の合成 Ｉ－３９１の異性体（０．０７０ｇ）を、Ｉ－３９１から、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））およびＭｅＯＨ中０．１％のＤＥＡを３ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２５２（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 506.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度98.39%, キラルHPLC : (100%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.38-7.11 (t, 1H), 3.89-3.86 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 3H), 1.79-1.67 (m, 3H), 0.79- 0.775 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２５３（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 506.31 [M+H]⁺, LCMS純度: 97.60%, HPLC純度94.89%, キラルHPLC : (96.26%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.62 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.38-7.12 (t, 1H), 3.89-3.86 (d, J=10.8Hz, 2H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 0.79- 0.77 (m, 4H)。

実施例２５４／２５５：（Ｒ）－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２５４および（Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２５５の合成

化合物Ｉ－２５４およびＩ－２５５の合成。Ｉ－３９０の異性体（０．０８２ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））およびＭｅＯＨ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２５４（０．０２２ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 470.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.87%, HPLC純度97.50%, キラルHPLC : (96.22%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.51 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.66 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.88-3.86 (d, J=10.8Hz, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.99-1.98 (m, J=5.6Hz, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.67 (s, 2H), 0.77-0.76 (m, 4H)。
ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２５５（０．０２０ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 470.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.93%, HPLC純度95.32%, キラルHPLC : (97.30%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 3.88-3.86 (d, J=10.8Hz, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.99-1.98 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.67 (s, 2H), 0.77-0.76 (m, 4H)。

実施例２５６／２５７：（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２５６および（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２５７の合成

化合物Ｉ－２５６およびＩ－２５７の合成。Ｉ－３２４の異性体（０．０８０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））および０．１％のＤＥＡ ＭＥＯＨを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２５６（０．０２４ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 506.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.84%, HPLC純度98.98%, キラルHPLC : 98.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.55 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.67 (q, J=8.4Hz, 2H), 4.43-4.41 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.08-4.05 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.98-2.96 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.67-1.41 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２５７（０．０１１ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 506.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.51%, HPLC純度94.31%, キラルHPLC : 99.54% , 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.56 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.67 (q, J=8Hz, 2H), 4.43-4.41 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.08-4.05 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.59-3.51(m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 4H), 1.65-1.64 (m, 2H), 1.49-1.43 (m, 2H)。

実施例２５８：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２５８の合成。

化合物２５８．１の合成。ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の化合物２－フルオロ－１－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．０ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、メタンチオール酸ナトリウム（１．８１ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，１．８当量）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物中に得られた固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、２５８．１（３．０ｇ，８８．１５％）を得た。MS(ES): m/z 238.45 [M+H]⁺。

化合物２５８．２の合成。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（１．１ｍＬ）との混合物中の化合物２５８．１（３．０ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、酢酸（１１．０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１５．０当量）を添加した。反応混合物を５０～６０℃で１時間撹拌した。１時間後、鉄粉（４．９６ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，７．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を、さらに９０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、そしてセライト床で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５～２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２５８．２（２．１ｇ，８０．１３％）を得た。MS(ES): m/z 208.43 [M+H]⁺。

化合物２５８．３の合成。酢酸（２１ｍＬ）中の化合物２５８．２（２．１ｇ，４．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、タングステン酸ナトリウム（１．４９ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１．００５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、３０％の過酸化水素溶液（１８ｍＬ）を室温で滴下により添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移した。この溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３を使用することにより７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０～１３％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２５８．３（１．２ｇ，４９．５％）を得た。MS(ES): m/z 240.16 [M+H]⁺。

化合物２５８．４の合成。化合物２５８．４を、２５８．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１８．２３％）。MS(ES): m/z 525.47 [M+H]⁺。

化合物２５８．５の合成 化合物２５８．５を、２５８．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７６．２６％）。MS(ES): m/z 574.28 [M+H]⁺。

Ｉ－２５８の合成。化合物Ｉ－２５８を、２５８．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８２．０３％）。MS(ES): m/z : 490.38 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.08%, HPLC純度: 96.51%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.81 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.95-7.93 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.93 (t, 1H), 3.37(s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 0.82 (s, 4H)。

実施例２５９：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２５９の合成。

化合物２５９．１の合成。化合物２５９．１を、９８．４および２５８．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．５７％）。MS(ES): m/z 489.51 [M+H]⁺。

化合物２５９．２の合成。化合物２５９．２を、２５９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８３．３７％）。MS(ES): m/z 538.47 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２５９の合成。化合物Ｉ－２５９を、２５９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７５．４４％）。MS(ES): m/z : 454.41 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.62 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 3H), 7.90-7.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.02-2.00 (d, J=6.8Hz, 1H), 0.80-0.79 (m, 4H)。

実施例２６０：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２６０。

化合物２６０．１の合成。化合物２６０．１を、２１４．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．７％）。MS(ES): m/z 502.34 [M+H]⁺。

化合物２６０．２の合成。化合物２６０．２を、２６０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６３．８％）。MS(ES): m/z 550.28 [M+H]⁺。

化合物２６０．３の合成。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２６０．２（０．１７５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）に、５ＭのＮａＯＨ（０．０６ｇ，１．５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、そして水中に移した。次いで、この溶液のｐＨを、希ＨＣｌ溶液を使用して中性に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２６０．３（０．１２０ｇ，７８．２６％）を得た。MS(ES): m/z 550.28 [M+H]⁺。

化合物２６０．４の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の化合物（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸１．６（０．０６０．０ｇ，１２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．０９４ｇ，２４ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ジ－イソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ ２．５当量）および化合物２６０．３（０．０１２ｇ，１２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中６％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２６０．４（０．０４３ｇ，６０．８０％）を得た。MS(ES): m/z 568.64 [M+H]⁺。

Ｉ－２６０の合成。化合物Ｉ－２６０を、２６０．４から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７０．９８％）。MS(ES): m/z : 484.4 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.64%, HPLC純度: 97.18%, キラルHPLC純度: (99.17% ), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.64 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 3H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.50-4.99 (d, J=4.4Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H) 1.18-1.11(m, 1H)。

実施例２６１：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２６１の合成。

化合物２６１．２の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の化合物２６１．１（０．０６０ｇ，１２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．０９４ｇ，２４ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ジ－イソプロピルエチルアミン（０．８ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ ２．５当量）および化合物（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０１２ｇ，１２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中６％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２６１．２（０．０４３ｇ，６０．８０％）を得た。MS(ES): m/z 568.64 [M+H]⁺。

Ｉ－２６１の合成。化合物Ｉ－２６１を、２６１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．９８％）。MS(ES): m/z : 484.4 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.39%, HPLC純度: 98.65%, キラルHPLC純度: (99.67% ), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.63 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H) 1.18-1.09 (m, 1H)。

実施例２６２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２６２の合成。

化合物２６２．１の合成。化合物２６２．１を、９８．４および２４６．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．８４％）。MS(ES): m/z : 516.29 [M+H]⁺。

化合物２６２．２の合成。化合物２６２．２を、２６２．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７３．１０％）。MS(ES): m/z : 564.43 [M+H]⁺。

化合物２６２．３の合成。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物２６２．２（０．３５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、５ＭのＮａＯＨ溶液（１．５ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ，５．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２６２．３（０．２１ｇ，６８．２４％）を得た。MS(ES): m/z 500.16 [M+H]⁺。

化合物２６２．４の合成。（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０２４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１１５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物１．５（０．０７５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジ－イソプロピルエチルアミン（０．０５９ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水に移して、沈殿物を得、これを濾過し、そして十分に乾燥させて、純粋な２６２．４（０．０７５ｇ，７２．７１％）を得た。MS(ES): m/z 582.47 [M+H]⁺。

Ｉ－２６２の合成。化合物Ｉ－２６２を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７７．９４％）。MS(ES): m/z : 498.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.28%, HPLC純度97.94%, キラルHPLC純度: (98.05% ), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.54 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.03-8.00 (dd, J=2.8Hz, J=1.6Hz, 2H), 7.83-7.81 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H) 1.60-1.25 (m, 2H)。

実施例２６３：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２６３。

化合物２６３．１の合成。２６２．３（０．０２４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１１５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０７５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジ－イソプロピルエチルアミン（０．０５９ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水に移して、沈殿物を得、これを減圧下で濾過し、水で洗浄し、そして十分に乾燥させて、純粋な２６３．１（０．０７５ｇ，７２．７１％）を得た。MS(ES): m/z 582.47 [M+H]⁺。

Ｉ－２６３の合成。化合物Ｉ－２６３を、２６３．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７５．９５％）。MS(ES): m/z : 498.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.04%, HPLC純度99.14%, キラルHPLC : (98.25% ), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.54 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.22-8.22 (d, J=2Hz, 1H), 8.02-8.00 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.83-7.81 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.00-4.82 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.65-1.59 (m, 1H) 1.16-1.11 (m, 2H)。

実施例２６４：Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２６４の合成。

化合物２６４．１の合成。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の化合物４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３．０ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、メタンチオール酸ナトリウム（１．７２ｇ，２４．５５ｍｍｏｌ，１．８当量）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物中に得られた固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、２６４．１（３．０ｇ，８８．６８％）を得た。MS(ES): m/z 249.09 [M+H]⁺。

化合物２６４．２の合成。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（１．１ｍＬ）との混合物中の化合物２６４．１（３．０ｇ，１２．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、酢酸（１０．８８ｇ，１８１．３５ｍｍｏｌ，１５．０当量）を添加した。反応混合物を５０～６０℃で１時間撹拌した。１時間後、鉄粉（４．６２ｇ，８４．１ｍｍｏｌ，７．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を８０℃で２時間、さらに撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、そしてセライト床で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５～２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２６４．２（２．１ｇ，７９．６２％）を得た。MS(ES): m/z 219.11 [M+H]⁺。

化合物２６４．３の合成。酢酸（２１ｍＬ）中の化合物２６４．２（２．１ｇ，９．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、タングステン酸ナトリウム（２．８４ｇ，９．６５ｍｍｏｌ，１．００５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、３０％の過酸化水素溶液（１８ｍＬ）を室温で滴下により添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移した。この溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３を使用することにより７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０～１３％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２６４．３（１．２ｇ，４９．８３％）を得た。MS(ES): m/z 251.11 [M+H]⁺。

化合物２６４．４の合成。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物２６４．３（１ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．５当量）に、炭酸カリウム（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。アルゴンを、この反応混合物に通して５分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（０．２９ｇ，０．４ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間パージした。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２６４．４（０．８ｇ，６７．３３％）を得た。MS(ES): m/z 298.18 [M+H]⁺。

化合物２６４．５の合成。１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の化合物２６４．４（５．０ｇ，１６ｍｍｏｌ，１．０当量）および４－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（２．７４ｇ，１４ｍｍｏｌ，０．８４当量）に、炭酸カリウム（６．９６ｇ，４８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。アルゴンガスを、この反応物に通して１０～１５分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）］のＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（０．４１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ，０．０３当量）を添加した。反応混合物を１００～１１０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、２６４．５（１．５ｇ，３３．６％）を得た。MS(ES): m/z 266.37 [M+H]⁺。

化合物２６４．６の合成。化合物２６４．６を、２６４．５および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．１６％）。MS(ES): m/z 552.48 [M+H]⁺。

化合物２６４．７の合成。化合物２６４．７を、２６４．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．８８％）。MS(ES): m/z 600.28 [M+H]⁺。

Ｉ－２６４の合成。化合物Ｉ－２６４を、２６７．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５１．９３％）。MS(ES): m/z : 516.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.65%, HPLC純度99.04%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82-7.79 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.26(s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 0.80-0.78 (m, 4H)。

実施例２６５：Ｎ－（７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２６５の合成。

化合物２６５．１の合成。化合物２６５．１を、４９１．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．６１％）。MS(ES): m/z 516.23 [M+H]⁺。

化合物２６５．２の合成 化合物２６５．２を、２６５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６３．９６％）。MS(ES): m/z 564.27 [M+H]⁺。

Ｉ－２６５の合成。化合物を、２６５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６７．１７％）。MS(ES): m/z : 480.40 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.65%, HPLC純度95.45%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.501 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.01-2.00 (m, 1H), 0.78 (bs, 4H)。

実施例２６６／２６７：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２６６および（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２６７の合成

化合物２６６．１の合成。化合物２６６．１を、９８．４および１．１ａから、一般手順Ｂを使用して合成した。

化合物２６６．２の合成。化合物２６６．２を、２６６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成して、１．２を得た。（収率：７８．２８％）。MS (ES): m/z 503.58 [M+H]⁺。

化合物２６６．２の合成。２６６．１（０．１３０ｇ，２．５ｍｍｏｌ，１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、５Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な２６６．２を得た。（０．０８０ｇ，７１．１８％）。MS(ES): m/z 435.50 [M+H]⁺。

化合物２６６．３の合成。２６６．２（０．０４０ｇ，９．２ｍｍｏｌ，１．０当量）および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０１４ｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート））（０．０７０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｇ，２．７６ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力までの減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な２６６．３を得た。（０．０３６ｇ，７５．１２％）。MS(ES): m/z 521.57 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２６６の合成。化合物Ｉ－２６６を、２６６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８２．８３％）。MS(ES): m/z : 437.47 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.03%, HPLC純度93.50%, キラルHPLC : 100% , 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.39 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.27-7.23 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.97-4.80 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 1.63-1.58(m, 1H), 1.12-1.09 (m, 1H)。

化合物２６７．１の合成。２６６．２（０．０４０ｇ，９．２ｍｍｏｌ，１．０当量）および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０１４ｇ，１．３８ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、そして０℃で冷却した。ＨＡＴＵ（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート））（０．０７０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３６ｇ，２．７６ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力までの減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な２６７．１を得た。（０．０２８ｇ，５８．４３％）。MS(ES): m/z 521.57 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２６７の合成。化合物Ｉ－２６７を、２６７．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９３．７３％）。MS(ES): m/z : 437.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.74%, HPLC純度97.53%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.49 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.27-7.23 (t, J=8Hz, 1H), 6.18-6.17 (d, J=5.2Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 1H), 1.25 (s, 1H)。

実施例２６８：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２６８の合成。

化合物２６８．１の合成。化合物２６８．１を、９８．４および６５．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．５９％）。MS(ES): m/z 531.18 [M+H]⁺。

化合物２６８．２の合成。化合物２６８．２を、２６８．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５１．５２％）。MS(ES): m/z 579.61 [M+H]⁺。

化合物２６８．３の合成。ＭｅＯＨ中の化合物２６８．２（０．２２５ｇ，３．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、５Ｍの水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮した。この反応混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して中性に調整し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２６８．３（０．１２０ｇ，６０．４４％）を得た。MS(ES): m/z 511.62 [M+H]⁺。

化合物２６８．４の合成。（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０６０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．０６６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．５当量）をこれに添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物２６８．３（０．０３６ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，３．０当量）およびジ－イソプロピルエチルアミン（０．０３７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２６８．４（０．０３８ｇ，５４．２９％）を得た。MS(ES):m/z 596.68 [M+H]⁺。

Ｉ－２６８の合成。化合物Ｉ－２６８を、２６８．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．４６％）。MS(ES): m/z : 513.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.10%, HPLC純度: 96.21%, キラルHPLC純度: (100.00% ), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 1H)。

実施例２６９：（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２６９の合成。

化合物２６９．１の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０６０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．０６２ｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，２．５当量）および化合物２６８．１（０．０１４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（０．０３５ｇ，４９．９２％）を得た。MS(ES):m/z 597.68 [M+H]⁺。

Ｉ－２６９の合成。化合物Ｉ－２６９を、２６９．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７６．５０％）。MS(ES): m/z : 513.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.10%, HPLC純度: 96.21%, キラルHPLC純度: (100% ), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.05 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 4.76-4.72 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.15 (s, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 1H)。

実施例２７０／２７１：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２７０および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２７１。

化合物Ｉ－２７０およびＩ－２７１の合成。Ｉ－３８０の異性体（０．１０５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＭｅＯＨ：ＡＣＮ（３０：７０）中０．１％のＮＨ３を３ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２７０（０．０２３ｇ）を得た。MS(ES): m/z 567.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.35%, HPLC純度: 98.85%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.71 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.00 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２７１（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z 567.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.00%, HPLC純度: 99.13%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.71 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.716-7.695 (m, 1H), 7.579-7.558 (d, J=, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.25 (s, 2H)。

実施例２７２：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２７２の合成。

化合物２７２．１の合成。化合物２７２．１を、１８８．４および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．２９％）。MS(ES): m/z 497.52 [M+H]⁺。

化合物２７２．２の合成。化合物２７２．２を、２７２．１および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６６．５１％）。MS(ES): m/z 623.47 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２７２の合成。化合物Ｉ－２７２を、２７２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：８０．９３％）。MS(ES): m/z 539.50 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.34%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.67 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92-7.88 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.4, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28-7.26 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)。

実施例２７３：Ｉ－２７３の合成。

化合物２７３．１の合成。化合物２７３．１を、９８．４および１８８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．２９％）。MS(ES): m/z 497.52 [M+H]⁺。

化合物２７３．２の合成。化合物２７３．２を、２７３．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６５．４８％）。MS(ES): m/z 587.43 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２７３の合成。化合物Ｉ－２７３を、２７３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３９．６９％）。MS(ES): m/z 503.41 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.70%, HPLC純度: 98.45%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.46 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.85 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.74-7.72 (s, 1H), 7.64 (s,1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.26-7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.04-1.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 0.73-0.72 (d, J=4.0 Hz, 2H)。

実施例２７４／２７５：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２７４および（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２７の合成。

化合物Ｉ－２７４およびＩ－２７５の合成。Ｉ－３８４の異性体（０．０９０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＭｅＯＨ：ＡＣＮ（３０：７０）中０．１％のＮＨ３を３ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２７４（０．０２０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 531.6 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.57%, HPLC純度: 99.85%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.74 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.758-7.745 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.567-7.549 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.69 (s, 1H), 0.87 (s, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２７５（０．０２３ｇ）を得た。MS(ES): m/z 529.31 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.87%, HPLC純度: 98.06%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.74 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.14 (s,1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 3H), 1.65 (s, 1H), 1.25-1.21 (m, 2H), 1.10-1.08 (s, 1H)。

実施例２７６：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－２７６の合成。

化合物２７６．１の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の化合物３－アミノ－６－クロロピコリノニトリル（３ｇ，１．９６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、化合物１－ブロモ－２－メトキシエタン（３．２４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。次いで、水素化ナトリウム（０．９４０ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，２．０当量）をこれに添加した。反応混合物を０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２７６．１（１．８ｇ，４３．５４％）を得た。MS(ES):m/z 212.65 [M+H]⁺。

化合物２７６．２の合成。化合物２７６．２を、２７６．１および（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２０．６０％）。MS(ES): m/z 343.40 [M+H]⁺。

化合物２７６．３の合成 化合物２７６．３を、２７６．２、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５７．６４％）。MS(ES): m/z : 179.20 [M+H]⁺。

化合物２７６．４の合成。化合物を、２７６．３および１１８．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３０．７６％）。MS(ES): m/z 606.72 [M+H]⁺。

Ｉ－２７６の合成。化合物Ｉ－２７６を、２７６．４から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５９．９４％）。MS(ES): m/z 522.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.52%, HPLC純度: 99.55%, ¹H NMR (DMSO, 400MHz): 12.25 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.65-7.63 (d, 1H), 7.53-7.50 (d, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.19-7.15 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。

実施例２７７：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノ－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－２７７の合成。

化合物２７７．１の合成。化合物２７７．１を、３３８．４および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１０．４４％）。MS(ES): m/z 634.68 [M+H]⁺。

Ｉ－２７７の合成。化合物Ｉ－２７７を、２７７．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．１８％）。MS(ES): m/z 550.70 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.88%, HPLC純度: 98.11%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.76 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.49-7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.24 (s, 1H)。

実施例２７８／２７９：（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２７８および
（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２７９の合成。

化合物Ｉ－２７８およびＩ－２７９の合成。Ｉ－３２３の異性体（０．０７５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２７８（０．０２２ｇ）を得た。MS(ES): m/z 506.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.54%, HPLC純度: 99.14%, キラルHPLC純度: 97.07%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.57 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94-7.88 (d, J=27.2 Hz, 2H), 7.75-7.68 (m, 2H), 4.44-4.41 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.08-4.05 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.58 (s, 2H), 1.24 (bs, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２７９（０．０２０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 506.68 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.45%, HPLC純度: 95.96%, キラルHPLC : 98.15%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.65 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 4.44-4.41 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.08-4.05 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.00-1.86 (m, 6H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.24 (bs, 4H)。

実施例２８０／２８１：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２８０および（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２８１の合成。

化合物Ｉ－２８０およびＩ－２８１の合成。Ｉ－３２６の異性体（０．０７５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％のＤＥＡ ＩＰＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２８０（０．０２２ｇ）を得た。MS(ES): m/z 542.75 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.84%, HPLC純度: 99.52%, キラルHPLC : 97.65%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.78 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.46-4.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.61-3.54 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.99 (bs, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.24 (s, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２８１（０．０２２ｇ）を得た。MS(ES): m/z 542.75 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.09%, HPLC純度: 94.35%,キラルHPLC : 97.58%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.78 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.98-7.91 (s, 2H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.46-4.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.98 (bs, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.24 (s, 3H)。

実施例２８２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２８２の合成。

化合物２８２．１の合成。（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．３０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロ－ホスフェート（０．１３８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．００７０ｇ，０．５４ｍｍｏｌ，３．０当量）および化合物３３９．３（０．０９０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２８３．１（０．０３０ｇ，２８．４３％）を得た。MS(ES): m/z 585.47 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２８２の合成。化合物Ｉ－２８２を、２８２．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８３．９５％）。MS(ES): m/z 501.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.65%, HPLC純度: 94.34%, キラルHPLC : 95.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.60 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.20 (s, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.65-1.59 (d, J=2.32 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.14 (s, 1H)。

実施例２８３：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２８３の合成。

化合物２８３．１の合成。３－（メチルチオ）－４－ニトロ安息香酸（５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ，１当量）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（５．７０ｇ，３．５２０ｍｍｏｌ，１．５当量）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、室温で３時間撹拌した。１－アミノ－２－メチルプロパン－２－オール（２．５１ｇ，２８．１６ｍｍｏｌ，１．２当量）をこの反応混合物中に室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル中に移し、そして０．２ＭのＨＣｌで洗浄した。有機層を再度、飽和重炭酸塩溶液で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＭｅＯＨ中に溶出させて、２８３．１（３．２ｇ，４７．９９％）を得た。MS(ES): m/z 285.33 [M+H]⁺。

化合物２８３．２の合成。２８３．１（３ｇ，１０．５５ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホン酸（６．０８ｇ，６３．３８ｍｍｏｌ，６当量）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕により精製して、２８３．２（２．３ｇ，８１．８５％）を得た。MS(ES): m/z 267.32 [M+H]⁺。

化合物２８３．３の合成。２８３．２（２．３ｇ，８．６４ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（２４ｍＬ）中の溶液に、亜鉛末（２．８２ｇ，４３．２３ｍｍｏｌ，５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをジエチルエーテルでの摩砕により精製して、２８３．３（１．９ｇ，９３．０９％）を得た。MS(ES): m/z 237.33 [M+H]⁺。

化合物２８３．４の合成。２８３．３（１．９ｇ，８．０４ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１９ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（５．４７ｇ，０．１６１０ｍｍｏｌ，２０．０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（２．３５ｇ，８．０４ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、２８３．４（１．２ｇ，収率：５５．６３％）を得た。MS(ES): m/z 269.33 [M+H]⁺。

化合物２８３．５の合成。化合物２８３．５を、２８３．４および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．９４％）。MS(ES): m/z 555.01 [M+H]⁺。

化合物２８３．６の合成。化合物２８３．６を、２８３．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．９６％）。MS(ES): m/z 603.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２８３の合成。化合物Ｉ－２８３を、２８６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６１．９９％）。MS(ES): m/z 519.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.75%, HPLC純度: 95.96%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.76 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.12-8.11 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.05 (s, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.82 (bs, 4H)。

実施例２８４：Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２８４の合成。

化合物２８４．１の合成。化合物２８４．１を、９８．４および２８３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．７８％）。MS(ES): m/z 519.03 [M+H]⁺。

化合物２８４．２の合成。化合物２８４．２を、２８４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．７１％）。MS(ES): m/z 567.68 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２８４の合成。化合物Ｉ－２８４を、２８４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５０．３３％）。MS(ES): m/z 482.61 [M-H]+ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.35%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.58 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09-8.07 (m, 2H), 7.82-7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.01-2.00 (m, 1H), 1.46 (s, 6H), 0.79-0.77 (s, 4H)。

実施例２８５：Ｎ－（７－（（４－シクロプロピル－２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２８５の合成。

化合物２８５．１の合成。１－ブロモ－４－ニトロベンゼン（５．０ｇ，２４．７５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびシクロプロピルボロン酸（３．１９ｇ，３７．１２ｍｍｏｌ，１．５当量）の、トルエン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１０．２４ｇ，７４．２５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。これに、酢酸パラジウム（０．５６ｇ，２．４７５ｍｍｏｌ，０．１当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．３９ｇ，４．９５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度アルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２８５．１（３．０ｇ，７４．２８％）を得た。MS(ES): m/z 164.18 [M+H]⁺。

化合物２８５．２の合成。２８５．１（２．５ｇ，１５．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、酢酸（５ｍＬ）を添加し、その後、鉄粉（３．０ｇ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２８５．２（２．０ｇ，９８．０１％）を得た。MS(ES): m/z 134.19 [M+H]⁺。

化合物２８５．３の合成。２８５．２（１．４ｇ，１０．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．４３ｇ，１３．６６ｍｍｏｌ，１．３当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２８５．３（１．８ｇ，８０．７４％）を得た。MS(ES): m/z 213.09 [M+H]⁺。

化合物２８５．４の合成。２８５．３（１．３ｇ，６．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジメチルホスフィンオキシド（０．５２６ｇ，６．７４ｍｍｏｌ，１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム（２．６ｇ，１２．２６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。酢酸パラジウム（０．１３ｇ，０．６１３ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．７１ｇ，１．２２６ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２８５．４（０．５６ｇ，４３．６７％）を得た。MS(ES): m/z 210.23 [M+H]⁺。

化合物２８５．５の合成。化合物２８５．５を、２８５．４および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１８．６０％）。MS(ES): m/z 495.91 [M+H]⁺。

化合物２８５．６の合成。化合物２８５．６を、２８５．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７４．５０％）。MS(ES): m/z 544.56 [M+H]⁺。

Ｉ－２８５の合成。化合物Ｉ－２８５を、２８５．６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５６．５３％）。MS(ES): m/z 460.71 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.61%, HPLC純度: 97.50%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.49 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.265-7.244 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.01-1.94 (s, 3H), 1.782-1.698 (d, J=3.6 Hz, 6H), 0.98-0.94 (d, J=18.8 Hz, 2H), 0.76-0.73 (m, 6H)。

実施例２８６：Ｎ－（７－（（４－シクロプロピル－２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２８６の合成。

化合物２８６．１の合成。化合物２８６．１を、２８５．４および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１８．２４％）。MS(ES): m/z 459.93 [M+H]⁺。

化合物２８６．２の合成。化合物２８６．２を、２８６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７６．８５％）。MS(ES): m/z 508.57 [M+H]⁺。

Ｉ－２８６の合成。化合物Ｉ－２８６を、２８６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５０．７７％）。MS(ES): m/z 424.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.17%, HPLC純度: 97.56%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.31 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.980-1.969 (m, 2H), 1.734-1.663 (d, J=28.4 Hz, 6H), 0.968-0.952 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.889-0.855 (t, J=13.6 Hz, 1H), 0.74 (s, 4H)。

実施例２８７：Ｎ－（７－（（４－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２８７の合成。

化合物２８７．１の合成 テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中の化合物２４６．１ａ（４ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）および化合物１．２（３．６９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，１．１当量）に、炭酸ナトリウム（４．３ｇ，３１．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を５分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１６ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１３％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８７．１（２．０ｇ，１５．４９％）を得た。MS(ES): m/z 238.46 [M+H]⁺。

化合物２８７．２の合成。ジクロロエタン（８ｍＬ）中の化合物２８７．１（０．２８ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シクロプロピルボロン酸（０．２ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，２．０当量）、酢酸銅（０．２１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）、２，２’－ビピリジン（０．１８ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。酸素を、この反応混合物に通して室温で１０～１５分間パージした。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２８７．２（０．１１４ｇ，３４．８３％）を得た。MS(ES): m/z 278.43 [M+H]⁺。

化合物２８７．３の合成。化合物２８７．３を、２８７．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１３．１４％）。MS(ES): m/z 564.45 [M+H]⁺。

化合物２８７．４の合成。化合物２８７．４を、２８７．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６４．４３％）。MS(ES): m/z 612.57 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２８７の合成。化合物Ｉ－２８７を、２８７．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９２．７６％）。MS(ES): m/z 528.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.24%, HPLC純度: 99.41%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.11 (s, 2H), 1.02-1.00 (d, J=5.6 Hz, 2H), 0.79 (s, 4H)。

実施例２８８：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２８８の合成。

化合物２８１．１の合成。４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３．０ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、メタンチオール酸ナトリウム（１．７２ｇ，２４．５５ｍｍｏｌ，１．８当量）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物中に得られた固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させて、２８８．１（３．０ｇ，８８．６８％）を得た。MS(ES): m/z 249.09 [M+H]⁺。

化合物２８８．２の合成。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）と水（１．１ｍＬ）との混合物中の化合物２８８．１（３．０ｇ，１２．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、酢酸（１０．８８ｇ，１８１．３５ｍｍｏｌ，１５．０当量）を添加した。反応混合物を５０～６０℃で１時間撹拌した。１時間後、鉄粉（４．６２ｇ，８４．１ｍｍｏｌ，７．０当量）を少しずつ添加した。反応混合物を９０℃で２時間、さらに撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、そしてセライト床で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５～２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２８８．２（２．１ｇ，７９．６２％）を得た。MS(ES): m/z 219.11 [M+H]⁺。

化合物２８８．３の合成。酢酸（２１ｍＬ）中の化合物２８８．２（２．１ｇ，９．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、タングステン酸ナトリウム（２．８４ｇ，９．６５ｍｍｏｌ，１．００５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、３０％の過酸化水素溶液（１８ｍＬ）を室温で滴下により添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移した。この溶液のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３を使用することにより７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０～１３％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２８８．３（１．２ｇ，４９．８３％）を得た。MS(ES): m/z 251.11 [M+H]⁺。

化合物２８８．４の合成。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の化合物２８８．３（１ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１．０当量）および４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．５当量）に、炭酸カリウム（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。アルゴンを、この反応混合物に通して５分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ－パラジウム（ＩＩ）（０．２９ｇ，０．４ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間パージした。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８８．４（０．８ｇ，６７．３３％）を得た。MS(ES): m/z 298.18 [M+H]⁺。

化合物２８８．５の合成。１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の、化合物１（２ｇ，６．７ｍｍｏｌ，１．０当量）および化合物１．５（１．７９ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．５当量）に、炭酸ナトリウム（１．４１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。アルゴンを、この反応混合物に通して５分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５４ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間パージした。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８８．５（０．９ｇ，６６．４５％）を得た。MS(ES): m/z 269.46 [M+H]⁺。

化合物２８８．６の合成。化合物２８８．６を、１３．４および２８８．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．６５％）。MS(ES): m/z 555.38 [M+H]⁺。

化合物２８８．７の合成。化合物２８８．７を、２８８．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．７２％）。MS(ES): m/z 603.37 [M+H]⁺。

Ｉ－２８８の合成。化合物Ｉ－２８８を、２８８．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５６．２４％）。MS(ES): m/z 519.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.24%, HPLC純度: 99.41%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.76 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.24-8.21 (d, 2H), 7.90-7.88 (d, J=8.4 Hz 1H), 7.41 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.06 (bs, 1H), 0.82 (bs, 4H)。

実施例２８９：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２８９の合成。

化合物２８９．１の合成。化合物２８９．１を、９８．４および２８８．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．１２％）。MS(ES): m/z 519.47 [M+H]⁺。

化合物２８９．２の合成。化合物２８９．２を、２８９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．０８％）。MS(ES): m/z 567.28 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２８９の合成。化合物Ｉ－２８９を、２８９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６８．５０％）。MS(ES): m/z 483.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.31%, HPLC純度: 98.61%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.12 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19-8.17 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 2.01-1.96 (m, 1H), 0.79 (s, 4H)。

実施例２９０：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－２９０の合成。

化合物２９０．１の合成。化合物２９０．１を、３３８．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．８９％）。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物２９０．２の合成。化合物２９０．２を、２９０．１および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５６．３７％）。MS(ES): m/z 677.67 [M+H]⁺。

Ｉ－２９０の合成。化合物Ｉ－２９０を、２９０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８８．８２％）。MS(ES): m/z 593.54 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.21%, HPLC純度: 95.56%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.67 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 8.06-8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.24-1.17 (m, 1H)。

実施例２９１／２９２：（Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２９１および（Ｒ）－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２９２の合成。

化合物Ｉ－２９１およびＩ－２９２の合成。Ｉ－３８８の異性体（０．０９４ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２９１（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z 456.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.83%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.46 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77-7.65 (m, 3H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.36-2.34 (m, 1H), 1.99-0.89 (m, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.71 (s, 1H), 0.71 (s, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２９２ （０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 456.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: 98.23%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.46 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.27-7.65 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.61-3.58 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 0.89-0.84 (m, 2H)。

実施例２９３／２９４：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２９３および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２９４の合成。

化合物Ｉ－２９３およびＩ－２９４の合成。Ｉ－３３７の異性体（０．０９５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを３ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２９３（０．０２８ｇ）を得た。MS(ES): m/z 542.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.64%, HPLC純度: 96.67%, キラルHPLC : 98.13%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.77 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.26 (t, 2.4Hz, 1H), 3.98-3.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.99-1.97 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.76-1.68 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２９４（０．０２４ｇ）を得た。MS(ES): m/z 542.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.88%, キラルHPLC : 98.55%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.71 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.26 (t, 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.96 (d, J=8.0 Hz, 3H), 3.48-3.42 (t, J=2.2 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.99-2.89 (m, 4H), 1.99-1.97 (m, 3H)。

実施例２９５：Ｎ－（２－（（５－（（６－シアノ－５－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド，Ｉ－２９５の合成。

化合物２９５．１の合成。２００．１（１．０ｇ，４．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．２２ｇ，９．２６ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を１０分間撹拌した。ヨードメタン（０．９７ｇ，６．９４ｍｍｏｌ，１．５当量）を反応混合物中に０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷冷水中に移し、沈殿した固体を濾過し、そして十分に乾燥させて、純粋な２９５．１（０．７ｇ，収率：６５．７４％）を得た。MS(ES): m/z 231.26 [M+H]⁺。

化合物２９５．２の合成。２９５．１（０．７ｇ，３．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、２９５．２（０．５ｇ，８２．１２％）を得た。MS(ES): m/z 201.47 [M+H]⁺。

化合物２９５．３の合成。化合物２９５．３を、２９５．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３０．５４％）。MS(ES): m/z 486.92 [M+H]⁺。

化合物２９５．４の合成。化合物２９５．４を、２９５．３および２７６．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．７１％）。MS(ES): m/z 642.70 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２９５の合成。化合物Ｉ－２９５を、２９５．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５２．３１％）。MS(ES): m/z 558.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.67%, HPLC純度: 98.43%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.40 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92-7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55-7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.26-7.20 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.35-1.24 (m, 1H)。

実施例２９６：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－２９６の合成。

化合物２９６．１の合成。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７５ｍＬ）中の化合物２－メトキシ－３－ニトロベンズアミド（１０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、添加した。反応混合物を９５℃で２４時間撹拌した。次いで、エタノール（１００ｍＬ）を添加し、そして０℃まで冷却した。次いで、ヒドラジン水和物（２８．５７ｇ，５１０．０ｍｍｏｌ，１０当量）および酢酸（５０ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２９６．１（８ｇ，７１．２７％）を得た。MS(ES):m/z 221.55 [M+H]⁺。

化合物２９６．２の合成。ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の化合物２９６．１（８ｇ，３６．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、炭酸カリウム（１５．０５ｇ，１０９．０９ｍｍｏｌ，３．０当量）およびヨウ化メチル（７．６９ｇ，５４．５４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２９６．２（３．０ｇ，３５．２５％）を得た。MS(ES):m/z 235.84 [M+H]⁺。および位置異性体２９６．２ａ。

化合物２９６．３の合成。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２９６．２の化合物（３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して２４時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２９６．３（２．５ｇ，９５．５７％）を得た。MS(ES):m/z 205.84 [M+H]⁺。

化合物２９６．４の合成。化合物２９６．４を、１３．４および２９６．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．７９％）。MS(ES): m/z 490.58 [M+H]⁺。

化合物２９６．５の合成。化合物２９６．５を、２９６．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．２３％）。MS(ES): m/z 539.67 [M+H]⁺。

化合物２９６．６の合成。エタノールと水とテトラヒドロフランとの混合物（８０ｍＬ）中の、２９６．５の化合物（０．１３０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水酸化カリウム（０．１ｇ，０．７２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２９６．６（０．０５０ｇ，４４．０３％）を得た。MS(ES):m/z 471.57 [M+H]⁺。

化合物２９６．７の合成。ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２９６．６の化合物（０．０１３ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．２当量）に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．０６０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物１．９（０．０５０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な２９６．７（０．０４５ｇ，７６．０８％）を得た。MS(ES):m/z 557.84 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２９６の合成。化合物Ｉ－２９６を、２９６，７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：２０．９４％）。MS(ES): m/z 473.72 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.22%, キラルHPLC : 98.13%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 12.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65-7.6 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.09 (s, 2H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 2H)。

実施例２９７／２９８：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２９７および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－２９８の合成。

化合物Ｉ－２９７およびＩ－２９８の合成。Ｉ－３３３の異性体（０．０９５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２９７（０．０２３ｇ）を得た。MS(ES): m/z 406.37 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.78%, キラルHPLC : 98.35%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.54 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.17 (s, 1H). 5.77 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 1H), 0.73 (bs, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－２９８（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 406.37 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.69%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.51 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.73 (bs, 4H)。

実施例２９９：Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－２９９。

化合物２９９．１の合成。化合物２９９．１を、Ｉ－２８８に従って合成した。

化合物２９９．２の合成。ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中の化合物３－ヨード－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物２９９．１（１．４７ｇ，４．９５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６５ｇ，０．９ｍｍｏｌ，０．２当量）および炭酸カリウム（１．８６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，３当量）をこれに添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２９９．２（０．７００ｇ，５８．５８％）を得た。MS(ES): m/z 266.33 [M+H]⁺。

化合物２９９．３の合成。化合物２９９．３を、９８．４および２９９．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．７９％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物２９９．４の合成。化合物２９９．４を、２９９．３および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．２９％）。MS(ES): m/z 641.69 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－２９９の合成。化合物Ｉ－２９９を、２９９．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．７８％）。MS(ES): m/z 557.80 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.08%, HPLC純度: 95.96%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.51 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.03-8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.28-7.26 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。

実施例３００：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－３００の合成。

化合物３００．１の合成。化合物３００．１を、２９９．３および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５６．１６％）。MS(ES): m/z 638.71 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３００の合成。化合物Ｉ－３００を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．３４％）。MS(ES): m/z 554.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.28%, HPLC純度: 96.18%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.57 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=10 Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.40-2.38 (d, J=6 Hz, 6H), 2.32 (s, 3H)。

実施例３０１：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３０１の合成。

化合物３０１．２の合成。化合物３０１．２を、３８１．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３９．９９％）。MS(ES): m/z 537.42 [M+H]⁺。

化合物３０１．３の合成。化合物３０１．３を、３０１．２およびベンジルアミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２０．６８％）。MS(ES): m/z 608.57 [M+H]⁺。

化合物３０１．４の合成。３０１．３（０．２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の溶液に、酢酸パラジウム（０．１５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３０１．４（０．１ｇ，６７．０９％）を得た。MS(ES): m/z 518.37 [M+H]⁺。

化合物３０１．５の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸１．７（０．０１４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１．２当量）に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロ－ホスフェート）（０．０６２ｇ，１．６５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジ－イソプロピルエチルアミン（０．０３５ｇ，２．７１ｍｍｏｌ，２．５当量）および化合物３０１．４（０．６０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３０１．５（０．０４０ｇ，５７．１６％）を得た。MS(ES): m/z : 604.38 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３０１の合成。化合物Ｉ－３０１を、３０１．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３６．３１％）。MS(ES): m/z 520.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.59%, HPLC純度: 95.45%, キラルHPLC : 97.04%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 5.01-4.84 (d, J=68 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.15 (bs, 1H)。

実施例３０２：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－３０２の合成。

化合物３０２．１の合成。化合物３０２．１を、４９１．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．４０％）。MS(ES): m/z 552.13 [M+H]⁺。

化合物３０２．２の合成。化合物３０２．２を、３０２．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．２０％）。MS(ES): m/z 634.53 [M+H]⁺。

Ｉ－３０２の合成。化合物Ｉ－３０２を、３０３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７０．４７％）。MS(ES): m/z 550.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.96%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.49 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.263 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。

実施例３０３：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－メチルピコリノニトリル，Ｉ－３０３の合成。

化合物３０３．１の合成。化合物３０３．１を、２９９．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．５２％）。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物３０３．２の合成。化合物３０３．３を、３０３．１および６－アミノ－３－メチルピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．５５％）。MS(ES): m/z 648.71 [M+H]⁺。

Ｉ－３０３の合成。化合物Ｉ－３０３を、３０３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７３．８８％）。MS(ES): m/z 564.81 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.72%, HPLC純度: 96.18%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.64 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。

実施例３０４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３０４の合成。

化合物３０４．１の合成。化合物３０４．１を、１３．４および３０５．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．３７％）。MS(ES): m/z 555.03 [M+H]⁺。

化合物３０４．２の合成。化合物３０４．２を、３０４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６１．２９％）。MS(ES): m/z 603.68 [M+H]⁺。

Ｉ－３０４の合成。化合物Ｉ－３０４を、３０４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４３．５８％）。MS(ES): m/z 519.74 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.27%, HPLC純度: 94.12%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.76 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.40-8.40 (d, J=2 Hz, 1H), 8.20-8.18 (m, 2H), 7.89-7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.07-2.05 (m, 1H), 0.82 (s, 4H)。

実施例Ｉ－３０５：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３０５の合成。

化合物３０５．１の合成。１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の化合物２８８．５（２ｇ，１１．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）および化合物１（５ｇ，１６．８５ｍｍｏｌ，１．５当量）に、炭酸ナトリウム（２．３８ｇ，２２．４６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。アルゴンを、この反応混合物に通して５分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８１９ｇ，１．１２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．２（１．１ｇ，３６．４９％）を得た。MS(ES): m/z 269.35 [M+H]⁺。

化合物３０５．２の合成。化合物３０５．２を、９８．４および３０５．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．２７％）。MS(ES): m/z 519.05 [M+H]⁺。

化合物３０５．３の合成。化合物３０５．３を、３０５．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．８５％）。MS(ES): m/z 567.70 [M+H]⁺。

Ｉ－３０５の合成。化合物Ｉ－３０５を、３０５．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．７２％）。MS(ES): m/z 483.45 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.71%, HPLC純度: 95.47%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.57 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.85-7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.01(bs, 1H).0.79-0.77 (m, 4H)。

実施例３０６／３０７：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３０６および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３０７の合成。

化合物Ｉ－３０６およびＩ－３０７の合成。Ｉ－３２９の異性体（０．０８５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３０６（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 528.89 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.26%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.74 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 4.92-4.89 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.17-3.16 (d, J=5.2Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.42-2.34 (s, 2H), 2.09-1.96 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３０７（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 528.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.87%, HPLC純度: 99.23%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.74 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 4.92-4.89 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.17-3.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.42-2.34 (s, 2H), 2.08-1.95 (m, 4H)。

実施例３０８／３０９：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３０８および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３０９の合成。

化合物Ｉ－３０８およびＩ－３０９の合成。Ｉ－３３１の異性体（０．１ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３０８（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z 552.77 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.83%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.74 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82-7.81 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.87-3.77 (t, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.02-2.99 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.20-1.92 (m, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３０９（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z 552.667 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.11%, HPLC純度: 96.67%, キラルHPLC : 98.27%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.74 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.03-2.99 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H)。

実施例３１０／３１１：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３１０または（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３１１の合成。

化合物Ｉ－３１０およびＩ－３１１の合成。Ｉ－３６０の異性体（０．０８０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３１０（０．０２８ｇ）を得た。MS(ES): m/z 542.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.03%, HPLC純度: 98.00%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.01-3.98 (s, 1H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.11-2.06 (s, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H), 0.92-0.90 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３１１（０．０２８ｇ）を得た。MS(ES): m/z 542.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.47%, HPLC純度: 99.51%, キラルHPLC純度: 97.43%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83-7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71-7.69 (d, J=, 1H), 4.01-3.98 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.82-2.80 (m, 1H), 2.11-2.06 (s, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H), 0.92-0.90 (m, 4H)。

実施例３１２：Ｎ－（７－（（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３１２の合成。

化合物３１２．１の合成。化合物３１２．１を、４６５．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．６６％）。MS(ES): m/z 533.07 [M+H]⁺。

化合物３１２．２の合成。化合物を、３１２．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．９３％）。MS(ES): m/z 581.72 [M+H]⁺。

Ｉ－３１２の合成。化合物Ｉ－３１２を、３１２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５８．４７％）。MS(ES): m/z 497.46 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.49%, ¹H NMR (DMSO, 400MHz): 12.56 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.42-2.35 (d, 6H), 2.02 (s, 1H), 0.80 (bs, 4H)。

実施例３１３／３１４：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３１３および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３１４の合成

化合物Ｉ－３１３およびＩ－３１４の合成。Ｉ－３３８の異性体（０．１ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡおよびアセトニトリル（５０：５０）中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３１３（０．０２２ｇ）を得た。MS(ES): m/z 552.85 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.69%, HPLC純度: 96.87%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.79 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82-7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.02-1.96 (s, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３１４（０．００９ｇ）を得た。MS(ES): m/z 552.80 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.21%, HPLC純度: 99.41%, キラルHPLC純度: 96%,1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.75 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7. -7.785 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (s, 2H)。

実施例３１５：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－３１５の合成。

化合物３１５．１の合成。化合物３１５．１を、４０６．２および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．２％）。MS(ES): m/z 638.43 [M+H]⁺。

Ｉ－３１５の合成。化合物Ｉ－３１５を、３１５．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８０．６４％）。MS(ES): m/z 554.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.31%, HPLC純度: 95.14%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.62-7.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.26 (s, 3H)。

実施例３１６／３１７：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３１６および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３１７の合成

化合物Ｉ－３１６およびＩ－３１７の合成。Ｉ－３２７の異性体（０．１０５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３１６（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 528.79 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.65%, HPLC純度: 99.63%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.65 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=30 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.63-7.60 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.89-4.85 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m,1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.35-1.28 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３１７（０．０２４ｇ）を得た。MS(ES): m/z 528.79 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.69%, HPLC純度: 99.72%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19-8.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.63-7.60 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.89-4.85 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.85-3.51 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.18-3.17 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 1H)。

実施例３１８／３１９：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３１８および（Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３１９の合成。

化合物Ｉ－３１８およびＩ－３１９の合成。Ｉ－３５８の異性体（０．０８５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３１８（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 512.64 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.71 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.07-1.98 (s, 3H), 1.89-.182 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－３１９（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 512.64 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.59%, キラルHPLC純度: 99.56%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76-7.66 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.20-2.13 (s, 2H), 2.07-1.98 (m, 3H), 1.89-1.84 (m, 1H)。

実施例３２０：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３２０の合成。

化合物３２０．１の合成。１－ブロモ－２－メトキシ－３－ニトロベンゼン（５ｇ，２１．５５ｍｍｏｌ，１当量）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に、鉄（６．０３ｇ，１０７．７ｍｍｏｌ，５当量）および酢酸（２５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧中で濃縮した。粗製物質を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３２０．１（４ｇ，９１．８７％）を得た。MS(ES): m/z 203.05 [M+H]⁺。

化合物３２０．２の合成。３２０．１（４ｇ，１９．８０ｍｍｏｌ，１当量）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２５．１４ｇ，９８．９８ｍｍｏｌ，５当量）および酢酸カリウム（５．８２ｇ，５９．４０ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４３４ｇ，５．０９ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３２０．２（２．７ｇ，５４．７５％）を得た。MS(ES): m/z 250.12 [M+H]⁺。

化合物３２０．３の合成。３２０．２（２．７ｇ，１０．８４ｍｍｏｌ，１当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモ－４－メチルチアゾール（２．８９ｇ，１６．２６ｍｍｏｌ，１．５当量）およびリン酸カリウム（６．９ｇ，３２．５３ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２１２ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３２０．３（０．６ｇ，２７．３７％）を得た。MS(ES): m/z 203.26 [M+H]⁺。

化合物３２０．４の合成。化合物３２０．４を、３２０．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２２．２８％）。MS(ES): m/z 506.97 [M+H]⁺。

化合物３２０．５の合成。化合物３２０．５を、３２０．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．４４％）。MS(ES): m/z 555.62 [M+H]⁺。

Ｉ－３２０の合成。化合物Ｉ－３２０を、３２０．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．７３％）。MS(ES): m/z 471.17 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.93%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.46 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.00-1.97 (t, J=11.2 Hz, 1H), 0.71 (bs, 4H)。

実施例３２１：Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３２１の合成。

化合物３２１．１の合成。化合物３２１．１を、３２０．３および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成し、１．２を得た。（収率：２０．８８％）。MS (ES): m/z 470.99 [M+H]⁺。

化合物３２１．２の合成。化合物３２１．２を、３２１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．３７％）。MS (ES): m/z 519.64 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３２１の合成。化合物Ｉ－３２１を、３２１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．０２％）。MS(ES): m/z 435.44 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.97%, HPLC純度: 98.54%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.80 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.08-8.08 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.99-1.96 (t, J=10.8 Hz, 1H), 0.77 (bs, 4H)。

実施例３２２：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３２２の合成。

化合物３２２．１の合成。（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０１８ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート））（０．０６６ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４４ｇ，３．４８ｍｍｏｌ，３．０当量）および化合物３０１．４（０．０６０ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力までの減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な３２２．１（０．０４２ｇ，６０．０２％）を得た。MS(ES): m/z 604.62 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３２２の合成。化合物Ｉ－３２２を、３２２．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７４．６９％）。MS(ES): m/z 520.64 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.17%, HPLC純度: 96.43%, キラルHPLC純度: 98.45%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 2H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.66-1.60 (d, J=23.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H)。

実施例３２３：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３２３の合成。

化合物３２３．１の合成。化合物３２３．１を、Ｉ－３２５に従って合成した。

化合物３２３．２の合成。化合物３２３．２を、９８．４および３２３．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．８９％）。MS(ES): m/z 506.03 [M+H]⁺。

化合物３２３．３の合成。化合物を、３２３．２および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．１１％）。MS(ES): m/z 590.66 [M+H]⁺。

Ｉ－３２３の合成。化合物Ｉ－３２３を、３２３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７９．５３％）。MS(ES): m/z : 506.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.61%, HPLC純度97.83%, キラルHPLC : (52.00%, 48.00%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.55 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 4.43-4.41 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.08- 4.02 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 1H)。

実施例３２４：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３２４の合成。

化合物３２４．１の合成。化合物３２４．１を、Ｉ－３２５に従って合成した。

化合物３２４．２の合成。化合物３２４．２を、９８．４および３２４．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３３．７１％）。MS(ES): m/z 506.03 [M+H]⁺。

化合物３２４．３の合成。化合物３２４．３を、３２４．２および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．１１％）。MS(ES): m/z 590.66 [M+H]⁺。

Ｉ－３２４の合成。化合物Ｉ－３２４を、３２４．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９５．４３％）。MS(ES): m/z : 506.36 [M-H]+ , LCMS純度: 97.08%, HPLC純度95.29%, キラルHPLC : (52.00%, 48.00%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 4.44-4.41 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.60-3.57 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.10-1.84 (m, 4H), 1.66-1.58 (m, 2H)。

実施例３２５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３２５の合成。

化合物３２５．１の合成。化合物３２５．１を、Ｉ－３９１に従って合成した。

化合物３２５．２／３２５／３の合成。化合物３２５．１の異性体（１．２ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な化合物３２５．２（０．３ｇ，２５．０％）を得た。MS(ES): m/z : 256.40 [M+H]⁺

化合物３２５．４の合成。化合物３２５．４を、１３．４および３２５．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．４６％）。MS(ES): m/z 542.16 [M+H]⁺。

化合物３２５．５の合成。化合物３２５．５を、３２５．４および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．５６％）。MS(ES): m/z 626.48 [M+H]⁺。

Ｉ－３２５の合成。化合物Ｉ－３２５を、３２５．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．０２％）。MS(ES): m/z : 542.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.56%, HPLC純度96.96%, キラルHPLC : (45.00%, 44.00%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.05-8.04 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 2H), 7.12-6.86 (t, 1H), 4.51-4.48 (d, J=11.6Hz, 1H), 4.17-4.15 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H)。

実施例３２６：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３２６の合成。

化合物３２６．１の合成。化合物３２６．１を、Ｉ－３２５に従って合成した。

化合物３２６．２の合成。化合物３２６．２を、１３．４および３２６．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．７３％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物３２６．３の合成。化合物３２６．３を、３２６．２および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６７．９４％）。MS(ES): m/z 626.64 [M+H]⁺。

Ｉ－３２６の合成。化合物Ｉ－３２６を、３２６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：８９．２８％）。MS(ES): m/z : 542.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.70%, HPLC純度96.81%, キラルHPLC : (50.00%, 48.44% ), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.74 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.46-4.43 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.08-4.05 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.09-1.81 (m, 4H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.58-1.35 (m, 1H) 1.24 (s, 1H)。

実施例３２７：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３２７の合成。

化合物３２７．１の合成。化合物３２７．１を、１３．４および４７３．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２４．６６％）。MS(ES): m/z 527.98 [M+H]⁺。

化合物３２７．２の合成。化合物を、３２７．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５８．４７％）。MS(ES): m/z 612.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３２７の合成。化合物Ｉ－３２７を、３２７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９１．５４％）。MS(ES): m/z 528.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.62%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: 48.19% and 51.80%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.75 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 4.93-4.90 (t, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.02-3.00 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.02-1.96 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H)。

実施例３２８：Ｎ－（７－（（２－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３２８の合成。

化合物３２８．１の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の化合物１－フルオロ－２－ニトロベンゼン１（１０ｇ，７０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、メタンチオール酸ナトリウム（５．９５ｇ，８５．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３２８．１（１０ｇ，８３．３９％）を得た。MS(ES): m/z 170.53 [M+H]⁺。

化合物３２８．２の合成。アセトニトリル（１００ｍＬ）中の化合物３２８．１（１０ｇ，５９．１７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、過ヨウ素酸（５．６５ｇ，２９．５ｍｍｏｌ，０．５当量）および塩化鉄（４．７７ｇ，２９．５ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応の完了後、アセトニトリルを濃縮し、そして反応混合物を水中に移し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２８．２（９ｇ，８２．２２％）を得た。MS(ES): m/z 186.96 [M+H]⁺。

化合物３２８．３の合成。クロロホルム（５０ｍＬ）中の化合物３２８．２（５ｇ，２７．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、アジ化ナトリウム（３．５１ｇ，５４．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）および濃硝酸（０．５２ｇ，５４．０ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を４５℃で３６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３２８．３（３ｇ，５５．５０％）を得た。MS(ES): m/z 201.49 [M+H]⁺。

化合物３２８．４の合成。化合物３２８．３（３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の水（３０ｍＬ）中の懸濁物に、ホルムアルデヒド（０．５ｇ，１６．６ｍｍｏｌ，１．２当量）およびギ酸（０．３２ｇ，６．９ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で４４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２８．４を得た。MS(ES): m/z 215.43 [M+H]⁺。

化合物３２８．５の合成。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３２８．４（２ｇ，９３．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水酸化パラジウム（０．４９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，０．５当量）およびギ酸アンモニウム（１．１７ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨにより精製して、純粋な３２８．５（０．８ｇ，４０．５３％）を得た。MS(ES): m/z 185.16 [M+H]⁺。

化合物３２８．６の合成。化合物３２８．６を、３２８．５および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４２．２０％）。MS(ES): m/z 434.96 [M+H]⁺。

化合物３２８．７の合成。化合物３２８．７を、３２８．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４４．９６％）。MS(ES): m/z 483.60 [M+H]⁺。

Ｉ－３２８の合成。化合物Ｉ－３２８を、３２８．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５４．５０％）。MS(ES): m/z 399.49 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.24%, HPLC純度: 97.26%, キラルHPLC : 49.38% and 50.10% 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.880-7.861 (d, J=29.6 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.02-1.98 (s, 1H), 0.81-0.62 (m, 4H)。

実施例３２９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３２９の合成。

化合物３２９．１の合成。２８８．３（１０ｇ，４５．８５ｍｍｏｌ，１当量）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に、２，３－ジヒドロピラン（１６ｇ，２２９．２４ｍｍｏｌ，５当量）、および炭酸カリウム（１９ｇ，１３７．６１ｍｍｏｌ，３当量）、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ，９．１７ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，０．１当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３２９．１（５．５ｇ，５０．１３％）を得た。MS(ES): m/z 240.29 [M+H]⁺。

化合物３２９．２の合成。３２９．１（５ｇ，２０．９０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．４００ｇ）、トリエチルアミン（６．３ｇ，６２．７６ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、３２９．２（３ｇ，５９．５０％）を得た。MS(ES): m/z 242.31 [M+H]⁺。

化合物３２９．３の合成。化合物３２９．２の異性体（０．９ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）および共溶媒としてのＩＰＡ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な３２９．３（０．３０ｇ，３３．２５％）を得た。MS(ES): m/z 242.32 [M+H]⁺。

化合物３２９．４の合成。化合物３２９．４を、３２９．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２４．３０％）。MS(ES): m/z 527.98 [M+H]⁺。

化合物３２９．５の合成。化合物３２９．５を、３２９．４およびジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６８．６８％）。MS(ES): m/z 612.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３２９の合成。化合物Ｉ－３２９を、３２９．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８９．８０％）。MS(ES): m/z 528.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.87%, HPLC純度: 99.23%, キラルHPLC純度: 50.15% and 49.84%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.74 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.0.2 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17-3.16 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 4H)。

実施例３３０：Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３３０の合成。

化合物３３０．１の合成。化合物３３０．１を、Ｉ－３３２の実験セクションに従って合成した。

化合物３３０．２の合成。化合物３３０．２を、９８．４および３３０．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２４．２６％）。MS(ES): m/z 520.06 [M+H]⁺。

化合物３３０．３の合成。化合物３３０．３を、３３０．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．２６％）。MS(ES): m/z 568.71 [M+H]⁺。

Ｉ－３３０の合成。化合物Ｉ－３３０を、３３０．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８９．０６％）。MS(ES): m/z 483.61 [M-H]+ , LCMS純度: 97.64%, HPLC純度: 96.78%,キラルHPLC : 49.32%, 49.14%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.11 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 5.0 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.0 (s, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.349-1.311 (d, J=15.2 Hz, 6H), 0.80 (bs, 4H)。

実施例３３１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３３１の合成。

化合物３３１．１の合成。ジオキサン（１２ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物中の、化合物４－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（１．５ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物２－（メチルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．９７ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．８２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，０．２当量）および炭酸カリウム（２．０９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，３．０当量）をこれに添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３３１．１（０．７ｇ，３９．２０％）を得た。MS(ES): m/z 266.33 [M+H]⁺。

化合物３３１．２の合成。化合物３３１．２を、３３１．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２４．０８％）。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物３３１．３の合成。化合物３３１．３を、３３１．２および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．６８％）。MS(ES): m/z 636.64 [M+H]⁺。

Ｉ－３３１の合成。化合物Ｉ－３３１を、３３１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９０．５６％）。MS(ES): m/z 552.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.73%, HPLC純度: 97.27%, キラルHPLC : 47.95% and 49.65%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.75 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.72 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.18-3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 2H), 1.31 (s, 1H)。

実施例３３２：（Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３３２の合成。

化合物３３２．１の合成。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の化合物アセトン（２５ｇ，４３１ｍｍｏｌ，１．０当量）に、３－ブロモプロパ－１－エン（７７．５ｇ，６４６ｍｍｏｌ，１．５当量）および亜鉛粉末（１４．０ｇ，２１５ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３３２．１（１５ｇ，３４．７９％）を得た。MS(ES): m/z 101.37 [M+H]⁺。

化合物３３２．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の化合物３３２．１（１５ｇ，１４８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、キノリン（１９．１ｇ，１４８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、その後、臭素溶液（９ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３３２．２（１０ｇ，３７．２９％）を得た。MS(ES): m/z 180.27 [M+H]⁺。

化合物３３２．３の合成。ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の化合物３３２．２（１０ｇ，５５．５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水酸化カリウム（６．２５ｇ，１．１１ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応の完了後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３３２．３（３ｇ，５．７３％）を得た。MS(ES): m/z 99.26 [M+H]⁺。

化合物３３２．４の合成。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の化合物３３２．３（３ｇ，３０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）アニリン（７．６５ｇ，３０．６１ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより１５分間脱気した。次いで、炭酸カリウム（１２．６ｇ，９１．８３ｍｍｏｌ，３．０当量）、酢酸パラジウム（１．３７ｇ，６．１２ｍｍｏｌ，０．２当量）およびトリフェニルホスフィン（４ｇ，１５．３ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間、再度脱気し、そして１１０℃で１５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３３２．４（１ｇ，１２．２４％）を得た。MS(ES): m/z 267.43 [M+H]⁺。

化合物３３２．５の合成。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物３３２．４（１ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％の活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して５時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、３３２．５（０．４５０ｇ，５４．４９％）を得た。MS(ES): m/z 689.89 [M+H]⁺。

化合物３３２．６の合成。化合物３３２．６を、１３．４および３３２．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．５７％）。MS(ES): m/z 556.34 [M+H]⁺。

化合物３３２．７の合成。化合物３３２．７を、３３２．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７０．１３％）。MS(ES): m/z 604.59 [M+H]⁺。

Ｉ－３３２の合成。化合物Ｉ－３３２を、３３２．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９８．３１％）。MS(ES): m/z 520.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.77%, HPLC純度: 98.34%, キラルHPLC : 49.57%, 50.52%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.401-7.136 (t, J=106 Hz, 1H), 5.03-5.00 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.84 (m, 3H), 1.347-1.247 (d, J=40 Hz, 6H), 0.79 (bs, 4H)。

実施例３３３：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３３３の合成。

化合物３３３．１の合成。ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）と水（１０ｍＬ）の混合物中の、化合物２－フルオロニトロベンゼン（５ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，１当量）に、ナトリウムチオメトキシド（３．７２ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を減圧中で濃縮して、３３３．１を得た。（４．２ｇ，７０．０５％）。MS(ES): m/z 170.20 [M+H]⁺。

化合物３３３．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中の３３３．１の化合物（４．２ｇ，３５．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ｍ－クロロ過安息香酸（９．３０ｇ，５３．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水に移し、そしてＮａＨＣＯ_３により塩基性にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な３３３．２（３．６ｇ，７９．８３％）を得た。MS(ES): m/z 186.20 [M+H]⁺。

化合物３３３．３の合成。酢酸エチル中の化合物３３３．２（３．６７ｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１当量）に、塩化スズ（ＩＩ）水和物（４．４ｇ，２．１６ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で還流させた。この反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、３３３．３（２．１ｇ，６８．２７％）を得た。MS(ES): m/z 156.22 [M+H]⁺。

化合物３３３．４の合成。化合物３３３．４を、３３３．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４０．１９％）。MS(ES): m/z 441.89 [M+H]⁺。

化合物３３３．５の合成。化合物３３３．５を、３３３．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６５．５０％）。MS(ES): m/z 490.54 [M+H]⁺。

Ｉ－３３３の合成。化合物Ｉ－３３３を、３３３．５から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：９５．５９％）。MS(ES): m/z 406.47 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.56%, キラルHPLC : 49.28% and 50.71%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.50 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.63-7.60 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.07 (s,1H), 2.73 (s, 3H), 2.00-1.97 (t,1H), 0.74-0.72 (bs, 4H)。

実施例３３４：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３３４の合成。

化合物３３４．１の合成。化合物３３４．１を、９８．４および３８９．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．９３％）。MS(ES): m/z 492.38 [M+H]⁺。

化合物３３４．２の合成。化合物３３４．２を、３３４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８４．４９％）。MS(ES): m/z 540.28 [M+H]⁺。

Ｉ－３３４の合成。化合物Ｉ－３３４を、３３４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９１．１３％）。MS(ES): m/z 456.71 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.19%, HPLC純度: 98.48%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.72 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.88-3.82 (s, 1H), 3.2 (s, 6H), 2.51-2.33 (m, 1H), 2.02-1.95 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 1H), 0.78-0.76 (s, 4H)。

実施例３３５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３３５の合成。

化合物３３５．１の合成。化合物３３５．１を、３８９．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．８９％）。MS(ES): m/z 527.34 [M+H]⁺。

化合物３３５．２の合成。化合物３３５．２を、３３５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６８．６６％）。MS(ES): m/z 576.48 [M+H]⁺。

化合物Ｉ．３３５の合成。化合物Ｉ－３３５を、３３５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７８．０８％）。MS(ES): m/z 492.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.59%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: 43.54% and 51.84%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.92-4.89 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.048-4.029 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.86-3.84 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 3H), 1.74-1.71 (m, 1H), 0.79 (s, 3H)。

実施例３３６：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３３６の合成。

化合物３３６．１の合成。化合物３３６．１を、９８．４および３３３．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．９８％）。MS(ES): m/z 405.91 [M+H]⁺。

化合物３３６．２の合成。化合物３３６．２を、３３６．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６７．４７％）。MS(ES): m/z 454.56 [M+H]⁺。

Ｉ－３３６の合成。化合物Ｉ－３３６を、３３６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：９４．４４％）。MS(ES): m/z 370.43 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.14%, HPLC純度: 99.74%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.33 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.78(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60-7.56 (t, J=14.4 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.97-1.94 (t, 1H), 0.72 (bs, 4H)。

実施例３３７：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３３７の合成。

化合物３３７．１の合成。化合物３３７．１を、１３．４および２３２．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．７４％）。MS(ES): m/z 542.75 [M+H]⁺。

化合物３３７．２の合成。化合物３３７．２を、３３７．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５７．６５％）。MS(ES): m/z 626.84 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３３７の合成。化合物Ｉ－３３７を、３３７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５１．９３％）。MS(ES): m/z : 542.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.65%, HPLC純度: 99.04%, キラルHPLC純度: 50.39% , 49.60% , 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82-7.79 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.71 (, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 0.80-0.78 (m, 4H)。

実施例３３８：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３３８の合成。

化合物３３８．１の合成。イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）中の化合物１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（４ｇ．３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、亜硝酸ｔ－ブチル（５．５６ｇ，５．４ｍｍｏｌ，１．５当量）およびジ－ヨードメタン（５．１ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ，１．７５当量）を室温で添加した。反応混合物を５５℃で５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移した。この溶液のｐＨを、１０ＮのＮａＯＨを使用することにより８～１０に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３３８．１（３．０ｇ，３７．５５％）を得た。MS(ES): m/z 223.32 [M+H]⁺。

化合物３３８．２の合成。ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物３３８．１（２ｇ．９．０ｍｍｏｌ，１．０当量）および２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．７８ｇ，５．９ｍｍｏｌ，０．６当量）に、炭酸カリウム（３．７２ｇ，２７ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を５分間脱気し、次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（０．２２ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ，０．０３当量）を添加した。反応混合物を再度５分間脱気し、そして１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３３８．２（１．０ｇ，４７．５８％）を得た。MS(ES): m/z 234.48 [M+H]⁺。

化合物３３８．３の合成。３３８．２（０．１８ｇ．０．７８ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（２ｍＬ）中の溶液に、タングステン酸ナトリウム（０．２５７ｇ，０．７８ｍｍｏｌ，１．０当量）および過酸化水素（１．８３ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ，２０当量）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移した。約７のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３を使用することにより調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３３８．３（１．０ｇ，７７．３１％）を得た。MS(ES): m/z 266.75 [M+H]⁺。

化合物３３８．４の合成。化合物３３８．４を、３３８．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１８．４５％）。MS(ES): m/z 552.68 [M+H]⁺。

化合物３３８．５の合成。化合物３３８．５を、３３８．４および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５６．３５％）。MS(ES): m/z 636.43 [M+H]⁺。

Ｉ－３３８の合成。化合物Ｉ－３３８を、３３８．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９３．７％）。MS(ES): m/z 552.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.87%, HPLC純度: 98.51%, キラルHPLC : (47.72% , 48.74%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03-8.011 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.96 (s,1H), 6.56 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.23 (s, 1H)。

実施例３３９：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３３９の合成。

化合物３３９．１の合成。化合物３３９．１を、９８．４および４２８．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．０４％）。MS(ES): m/z 519.46 [M+H]⁺。

化合物３３９．２の合成。化合物３３９．２を、３３９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７１．５４％）。MS(ES): m/z 567.12 [M+H]⁺。

化合物３３９．３の合成。ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の化合物３３９．２（０．２６０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、５ＭのＮａＯＨ溶液（４．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３３９．３（０．１８０ｇ，７７．０３％）を得た。MS(ES): m/z 499.51 [M+H]⁺。

化合物３３９．４の合成。（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．３０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロ－ホスフェート（０．１３８ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｇ，０．５４ｍｍｏｌ，３．０当量）および化合物３３９．３（０．０９０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３３９．４（０．０３０ｇ，２８．４３％）を得た。MS(ES): m/z 585.47 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３３９の合成。化合物Ｉ－３３９を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．０２％）。MS(ES): m/z 501.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.19%, HPLC純度: 95.18%, キラルHPLC : 97.40%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.73 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.84-4.81 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 1.67-1.60 (d, J=2.72 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H), 1.17-1.08 (m, 1H)。

実施例３４０：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３４０の合成。

化合物３４０．１の合成。化合物３４０．１を、９８．１および３２９．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１％）。MS(ES): m/z 494.02 [M+H]⁺。

化合物３４０．２の合成。化合物３４０．２を、３４０．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４９．５９％）。MS(ES): m/z 576.63 [M+H]⁺。

Ｉ－３４０の合成。化合物Ｉ－３４０を、３４０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：９５．８２％）。MS(ES): m/z 492.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.41%, HPLC純度: 96.62%, キラルHPLC純度: 43.43% and 44.28%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.56 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 4.91-4.88 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.00-1.97 (t, 3H), 1.76-1.67 (s, 1H)。

実施例３４６：（Ｎ－（７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３４６の合成。

化合物３４６．１の合成。化合物３４６．１を、９８．４および３５１．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．２４％）。MS(ES): m/z 535.09 [M+H]⁺。

化合物３４６．２の合成。化合物３４６．２を、３４６．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．７２％）。MS(ES): m/z 619.72 [M+H]⁺。

Ｉ－３４６の合成。化合物Ｉ－３４６を、３４６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７２．３３％）。MS(ES): m/z 534.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.58%, HPLC純度: 98.19%, キラルHPLC純度: 49.31% and 49.75%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.83 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03-8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.03-3.01 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.03-2.00 (m, 3H), 1.14 (s, 6H)。

実施例３４８：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３４８の合成。

化合物３４８．１の合成。化合物３４８．１を、３２９．３ａおよび９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．１１％）。MS(ES): m/z 492.00 [M+H]⁺。

化合物３４８．２の合成。化合物３４８．２を、３４８．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６２．７２％）。MS(ES): m/z 576.63 [M+H]⁺。

Ｉ－３４８の合成。化合物Ｉ－３４８を、３４８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７９．６４％）。MS(ES): m/z 492.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.64%, HPLC純度: 95.32%, キラルHPLC純度: 47.49% & 48.21%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.56 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.948-7.858 (d, J=36 Hz, 2H), 7.76-7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.37 (s, 2H), 1.98 (s, 4H), 1.73-1.71 (s, 1H)。

実施例３５１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３５１の合成。

化合物３５１．１の合成。３－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２０ｇ，１０８．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）の、Ｎ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合物中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド水溶液（１６．６４ｇ，２３．７８ｍｍｏｌ，２．２当量）を０℃で滴下により添加した。この反応物を１５～２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．１（１８ｇ，７８．１４％）を得た。MS(ES): m/z 214.21 [M+H]⁺。

化合物３５１．２の合成。３５１．１（５ｇ，２３．４５ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（１４．７８ｇ，１１７．３ｍｍｏｌ，５当量）およびＮ－Ｎ－ジメチルホルムアミド（触媒量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。１．２（３．１４ｇ，３５．１８ｍｍｏｌ，１．５当量）およびトリエチルアミン（７．１１ｇ，７０．４２ｍｍｏｌ，３当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、粗製物質中に０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３５１．２を得た。（４ｇ，５９．９９％）。MS(ES): m/z 285.33 [M+H]⁺。

化合物３５１．３の合成。３５１．２（４ｇ，１７．５９ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で、メタ－クロロ過安息香酸（１０．５９ｇ，６１．６１ｍｍｏｌ，３．５当量）をゆっくりと少しずつ添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＭｅＯＨ中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３５１．３（３．５ｇ，６２．９２％）を得た。MS(ES): m/z 317.33 [M+H]⁺

化合物３５１．４の合成。３５１．３（２．５ｇ，７．９０ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン（２５ｍＬ）中の溶液に、ｌａｗｅｓｓｏｎｓ試薬（６．３９ｇ，１５．８２ｍｍｏｌ，２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間還流させた。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３５１．４（１．２ｇ，４８．３０％）を得た。MS(ES): m/z 315.37 [M+H]⁺。

化合物３５１．５の合成。３５１．４（１．２ｇ，３．８２ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１．２ｍＬ）中の溶液に、亜鉛末（１．２６ｇ，１９．１０ｍｍｏｌ，５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３５１．５（０．３２０ｇ，２９．４８％）を得た。MS(ES): m/z 285.39 [M+H]⁺。

化合物３５１．６の合成。化合物３５１．６を、１３．４および３５１．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．３１％）。MS (ES): m/z 571.07 [M+H]⁺。

化合物３５１．７の合成。化合物３５１．７を、２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドおよび３５１．６から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３６．２８％）。MS (ES): m/z 655.70 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３５１の合成。化合物Ｉ－３５１を、３５１．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７６．５０％）。MS(ES): m/z 571.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.30%, HPLC純度: 98.09%, キラルHPLC : 43.33% , 55.95%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.85 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.021 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.042-8.022 (d, J=8 Hz, 1H), 7.886-7.864 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.422 (s, 6H)。

実施例３５８：Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３５８の合成。

化合物３５８．１の合成。酢酸（６６ｍＬ）中の化合物２２０．４（６．６ｇ，ｇ，３４．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、過酸化水素（７９ｍＬ，６８４ｍｍｏｌ，２０当量）を添加した。次いで、タングステン酸ナトリウム（１１．２８ｇ，３４．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）を１５分以内で少しずつ添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を氷冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中７％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３５８．１（１．８ｇ，２３．４０％）を得た。MS(ES): m/z 226.83 [M+H]⁺。

化合物３５８．２の合成 化合物３５８．２を、３５８．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．６７％）。MS(ES): m/z 511.48 [M+H]⁺。

化合物３５８．３の合成。化合物３５８．３を、３５８．２および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６４．３４％）。MS(ES): m/z 596.26 [M+H]⁺。

Ｉ－３５８の合成。化合物Ｉ－３５８を、３５８．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７７．６３％）。MS(ES): m/z 512.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.90%, HPLC純度: 97.93%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.73 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 3.029-3.00 (m, 1H), 2.83-2.32 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 1H)。

実施例３５９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３５９の合成。

化合物３５９．１の合成。化合物３９１．２の異性体（０．９ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な３５９．１（０．３ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 256.37 [M+H]⁺。

化合物３５９．２の合成。化合物３５９．２を、１３．４および３５９．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．０７％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物３５９．３の合成。化合物３５９．３を、３５９．２および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６４．８５％）。MS(ES): m/z 626.64 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３５９の合成。化合物Ｉ－３５９を、３５９．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７７．０２％）。MS(ES): m/z 542.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.76%, HPLC純度: 95.32%, キラルHPLC : 48.92% and 50.81%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 13.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.69 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H)。

実施例３６０：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３６０の合成。

化合物３６０．１の合成。化合物３６０．１を、１３．４および３９１．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．７６％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物３６０．２の合成。化合物３６０．２を、３６０．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．４５％）。MS(ES): m/z 626.64 [M+H]⁺。

Ｉ－３６０の合成。化合物Ｉ－３６０を、３６０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：９４．５３％）。MS(ES): m/z 542.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.72%, HPLC純度: 97.11%, キラルHPLC : 49.17, 50.17%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.70 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.90-1.80 (s, 4H), 1.29-1.25 (s, 2H), 0.93 (bs, 1H)。

実施例３６１：Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３６１の合成。

化合物３６１．１の合成。化合物３６１．１を、９８．４および３５８．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．１２％）。MS(ES): m/z 476.58 [M+H]⁺。

化合物３６１．２の合成。化合物３６１．２を、３６１．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６３．６６％）。MS(ES): m/z 560.46 [M+H]⁺。

Ｉ－３６１の合成。化合物Ｉ－３６１を、３６１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：９４．１５％）。MS(ES): m/z 476.67 [M+H]⁺, LCMS純度: 95.16%, HPLC純度: 99.53%, キラルHPLC純度: 49.33% and 49.60%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.65 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.55 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 3.78-3.58 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 3H), 1.83-1.80 (m, 1H)。

実施例３６３：Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３６３の合成。

化合物３６３．１の合成。化合物３６３．１を、９８．４および４４９．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．５１％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物３６３．２の合成。化合物３６３．２を、３６３．１および２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．５２％）。MS(ES): m/z 592.73 [M+H]⁺。

Ｉ－３６３の合成。化合物Ｉ－３６３を、３６３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８３．２７％）。MS(ES): m/z 508.51 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.91%, HPLC純度: 99.67%, キラルHPLC : 48.08%, 51.68% , 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.14-1.13 (m, 6H), 0.97 (s, 1H), 0.78-0.76 (d, J=4.8 Hz, 1H)。

実施例３６４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３６４の合成。

化合物３６４．１の合成。化合物３６４．１を、１３．４および４４９．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．７２％）。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物３６４．２の合成。化合物３６４．２を、３６４．１および２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．８７％）。MS(ES): m/z 628.71 [M+H]⁺。

Ｉ－３６４の合成。化合物Ｉ－３６４を、３６４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７５．５０％）。MS(ES): m/z 544.56 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.54%, キラルHPLC : 49.49%, 50.50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.67 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04-8.01 (dd, J=1.0 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.13 (t, J= 1.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.94-1.91 (t, J=1.2 Hz, 1H), 1.15-1.13 (d, 6H), 0.981 (s, 1H), 0.80-0.77 (m, 1H)。

実施例３６５：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－３６５の合成。

化合物３６５．１の合成。化合物３６５．１を、３９７．１および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５３．５６％）。MS(ES): m/z 667.67 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３６５の合成。化合物Ｉ－３６５を、３６５．１から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：８２．３６％）。MS(ES): m/z 583.76 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.82%, HPLC純度: 96.18%, キラルHPLC純度: (49.3% , 49%), H NMR (DMSO, 400MHz): 10.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.83-7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69-7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.32-7.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.68-1.67 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.22 (s, 2H)。

実施例３６６：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－３６６の合成。

化合物３６６．１の合成 化合物３６６．１を、１３．４および３８７．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２０．１０％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物３６６．２の合成。化合物３６６．２＝を、３６６．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６４．６４％）。MS(ES): m/z 628.71 [M+H]⁺。

Ｉ－３６６の合成。化合物Ｉ－３６６を、３６６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７６．９８％）。MS(ES): m/z 544.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.30%, HPLC純度: 97.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.66 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.47-4.45 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.10-4.07 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.92-1.89 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H)。

実施例３６７：Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－３６７の合成。

化合物３６７．１の合成。化合物を、９８．４および３８７．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．１０％）。MS(ES): m/z 506.03 [M+H]⁺。

化合物３６７．２の合成。化合物を、３６７．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５２．８３％）。MS(ES): m/z 592.73 [M+H]⁺。

Ｉ－３６７の合成。化合物Ｉ－３６７を、３６７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８９．６７％）。MS(ES): m/z 508.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.46%, HPLC純度: 98.98%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.51 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.71-7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.45-4.43 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.91-1.88 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H)。

実施例Ｉ－３６８：２－フルオロ－Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３６８の合成。

化合物３６８．１の合成。化合物３６８．１を、９８．４および１．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．４９％）。MS(ES): m/z 454.16 [M+H]⁺。

化合物３６８．２の合成。化合物３６８．２を、３６８．１および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１９．６２％）。MS(ES): m/z 521.38 [M+H]⁺。

Ｉ－３６８の合成。化合物Ｉ－３６８を、３６８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．２６％）。MS(ES): m/z : 437.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.02%, HPLC純度: 98.09%, キラルHPLC純度: (69%, 28%), 1H NMR (DMSO, 400MHz) : 12.12 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.97-4.78 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.63-1.58(m, 1H),1.47-1.41 (m, 1H)。

実施例３６９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３６９の合成。

化合物３６９．１の合成。４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（３ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ，１当量）の、１，４－ジオキサン（２４ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の溶液に、２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．７４ｇ，２７．２７ｍｍｏｌ，２当量）および炭酸カリウム（５．６４ｇ，４０．９０ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（０．３３３ｇ，４．０９ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３６９．１（２．４ｇ，７８．８５％）を得た。MS(ES): m/z 223.20 [M+H]⁺。

化合物３６９．２の合成。３６９．１（２．４ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ，１当量）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０．５４ｇ，３２．４３ｍｍｏｌ，３当量）（２０ｍＬ）、Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１．３ｇ，１１．８３ｍｍｏｌ，１．１当量）を室温で添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そして減圧中で濃縮した。粗製物質を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な３６９．２（収率：５９．５５％）を得た。MS(ES): m/z 313.34 [M+H]⁺。

化合物３６９．３の合成。３６９．２（２ｇ，６．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．１４０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、３６９．３（０．６００ｇ，４２．４７％）を得た。MS(ES): m/z 224.33 [M+H]⁺。

化合物３６９．４の合成。化合物３６９．４を、３６９．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：４２．９５％）。MS(ES): m/z 571.05 [M+H]⁺。

化合物３６９．５の合成。化合物３６９．５を、３６９．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３５．１６％）。MS(ES): m/z 619.70 [M+H]⁺。

Ｉ－３６９の合成。化合物Ｉ－３６９を、３６９．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７９．８２％）。MS(ES): m/z : 535.45 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.15%, HPLC純度: 95.20%, キラルHPLC : (52:48), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.71 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.55-7.53 (d, J=8Hz, 1H) 7.10 (t, 1H), 6.77(s, 1H),4.51-4.49 (d, J=10Hz, 1H), 4.18-4.15(d, J=11.2Hz, 1H),3.29 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.81-1.57(m, 4H),1.11-1.09 (m, 2H), 1.02-1.00 (m, 4H)。

実施例３７０：（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３７０の合成。

Ｉ－３７０の合成。化合物Ｉ－３７０を、２１２．３ａから、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．６２％）。MS(ES): m/z : 549.40 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.62%, HPLC純度96.37%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.71-7.69 (d, J=8Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.32-7.28 (t, J=8Hz, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.40-1.23 (m, 2H)。

実施例３７１：（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３７１の合成。

化合物３７１．１の合成。１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の、化合物６２．３（２．２ｇ，８．３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２．０７ｇ，９．９ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８．０９ｇ，２４．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより１５分間脱気した。次いで、１，１’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．３５ｇ，１．６ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３７１．１（１ｇ，５４．９６％）を得た。MS(ES): m/z 220.61 [M+H]⁺。

化合物３７１．２の合成。化合物３７１．２を、３７１．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．９８％）。MS(ES): m/z 505.48 [M+H]⁺。

化合物３７１．３の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中の化合物３７１．２（０．２３ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．００当量）に、０℃で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（０．２７ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，３．５当量）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。次いで、その有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３７１．３（０．１９０ｇ，７７．６２％）を得た。MS(ES): m/z 537.42 [M+H]⁺。

化合物３７１．４の合成。化合物３７１．４を、３７１．３および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２５．７５％）。MS(ES): m/z 604.18 [M+H]⁺。

Ｉ－３７１の合成。化合物Ｉ－３７１を、３７１．４から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：８４．０４％）。MS(ES): m/z : 520.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.15%, HPLC純度: 98.76%, キラルHPLC : (72%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.72 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17-8.15 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 5.01-4.83 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.66-1.59 (s, 1H), 1.25-1.12 (m, 2H)。

実施例３７２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３７２の合成。

化合物３７２．１の合成。化合物３７２．１を、２０９．１および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１５．７５％）。MS(ES): m/z 597.76 [M+H]⁺。

Ｉ－３７２の合成。化合物Ｉ－３７２を、３７２．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４２．３３％）。MS(ES): m/z : 513.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.15%, HPLC純度: 92.15%, キラルHPLC純度: (23%, 67%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.41 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61-7.59 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.91-4.76 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 1H) 1.2-1.15 (m, 2H)。

実施例３７３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３７３の合成。

化合物３７３．１の合成。化合物３７３．１を、３６８．１および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１４．５３％）。MS(ES): m/z : 521.73 [M+H]⁺。

Ｉ－３７３の合成。化合物Ｉ－３７３を、３７３．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７１．５６％）。MS(ES): m/z : 437.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.49%, HPLC純度: 96.40%, キラルHPLC純度: (26%, 74%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.50 (s,1H), 10.64 ( s,1H), 8.57 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57-7.55 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.49-7.47 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.24-7.20 (t, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 1H) 1.21 (t, 1H)。

実施例Ｉ－３７４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３７４の合成。

Ｉ－３７４の合成。化合物Ｉ－３７４を、３７４．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８２．４６％）。MS(ES): m/z : 473.5 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.31%, HPLC純度: 97.95%, キラルHPLC純度: 75.53%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.52 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71-7.6 (d, J=8Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.32-7.15 (t, J=8Hz, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.76(s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.48-1.27 (m, 2H)。

実施例３７５：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３７５の合成。

化合物３７５．１の合成。化合物３７５．１を、９８．４および３６９．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．２９％）。MS(ES): m/z 535.07 [M+H]⁺。

化合物３７５．２の合成。化合物３７５．２を、３７５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３４．３７％）。MS(ES): m/z 583.72 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３７５の合成。化合物Ｉ－３７５を、３７５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６８．１７％）。MS(ES): m/z : 499.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.54%, HPLC純度: 99.27%,1H NMR ( MeOD , 400MHz): 7.63 (s, 1H), 7.60-7.58 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48-7.46 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.47-4.45 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.16-4.14 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.01-2.01 (m, 2H), 1.83-1.59(m, 6H), 1.00-0.92 (m, 4H)。

実施例３７６：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３７６の合成。

化合物３７６．１の合成。化合物３７６．１を、９８．４および６５．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．６３％）。MS(ES): m/z 531.04 [M+H]⁺。

化合物３７６．２の合成。化合物３７６．２を、３７６．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１１．７３％）。MS(ES): m/z 615.67 [M+H]⁺。

Ｉ－３７６の合成。化合物Ｉ－３７６を、３７６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４２．１６％）。MS(ES): m/z : 531.40 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.50%, HPLC純度: 95.06%, キラルHPLC : (49%, 38%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.22-8.20 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68-7.68 (d, J=8Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.19 (s, 1H), 1.43 (s, 2H)。

実施例３７７：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３７７の合成。

化合物３７７．１の合成。化合物３７７．１を、９８．４および３７１．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．７２％）。MS(ES): m/z 470.00 [M+H]⁺。

化合物３７７．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の化合物３７７．１（０．２６５ｇ，５．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ｍ－クロロ過安息香酸（０．２９ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，３．０当量）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して中性に調整し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３７７．２（０．２００ｇ，７０．６５％）を得た。MS(ES): m/z 502.00 [M+H]⁺。

化合物３７７．３の合成。化合物３７７．３を、３７７．２および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３２．５１％）。MS(ES): m/z 586.63 [M+H]⁺。

Ｉ－３７７の合成。化合物３７７．３を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：１９．９７％）。MS(ES): m/z : 502.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.35%, HPLC純度99.28%, キラルHPLC : (50%, 50%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.47-8.47 (d, J=2Hz, 1H), 8.16-8.16 (d, J=2Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 2H), 6.76-6.75 (d, J=2Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.32-1.31 (m, 2H)。

実施例３７８：Ｎ－（７－（（４－（１ｌ２－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３７８の合成。

化合物５７８．１の合成。化合物３７８．１を、２５０．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：６２．７４％）。MS(ES): m/z 586.63 [M+H]⁺。

Ｉ－３７８の合成、化合物を、３７８．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９５．２１％）。MS(ES): m/z : 502.5 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.02%, キラルHPLC : (49%, 48%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.38-8.37 (d, J=2Hz, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.37-1.27 (m, 2H)。

実施例３７９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３７９の合成

化合物３７９．１の合成。化合物を、２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドおよび３７９．１ａ（３８２．２と類似の方法で調製）から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３８．８７％）。MS (ES): m/z 622.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３７９の合成。化合物Ｉ－３７９を、３７９．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９６．３８％）。MS(ES): m/z : 538.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.37%, HPLC純度: 98.50%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.17 (s, 1H), 8.11-8.11 (d, J=2Hz, 1H), 8.01-7.99 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.19-2.09(m, 1H), 1.32-1.25 (m, 2H)。

実施例３８０：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３８０の合成。

化合物３８０．１の合成。化合物３８０．１を、１３．４および１５３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１０．６７％）。MS(ES): m/z 567.84 [M+H]⁺。

化合物３８０．２の合成 化合物３８０．２を、３８０．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４３．５０％）。MS(ES): m/z 651.48 [M+H]⁺。

Ｉ－３８０の合成。化合物Ｉ－３８０を、３８０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．８０％）。MS(ES): m/z : 567.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.88%, HPLC純度: 94.90%, キラルHPLC : (50%, 50%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.67 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79-7.76 (d, J=1.2Hz, 2H), 7.71-7.69 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.60-7.58 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.2(s, 2H)。

実施例３８１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３８１の合成。

化合物３８１．１の合成。１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の化合物６２．１ａ（６ｇ，２２．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４．０ｇ，２４．９ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸カリウム（９．３ｇ，６７．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより１５分間脱気した。次いで、１，１’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．６ｇ，４．５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３８１．１（３．２ｇ，６４．４９％）を得た。MS(ES): m/z 220.48 [M+H]⁺。

化合物３８１．２の合成。酢酸（８ｍＬ）中の化合物３８１．１（３ｇ．１３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、タングステン酸ナトリウム（４．０１ｇ，１３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）および過酸化水素（９．２４ｍＬ，２７２ｍｍｏｌ，２０当量）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移した。約７のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３を使用することにより調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３８１．２（１．３ｇ，３７．８２％）を得た。MS(ES): m/z 252.76 [M+H]⁺。

化合物３８１．３の合成。化合物３８１．３を、１３．４および３８１．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２４．８５％）。MS(ES): m/z 537.46 [M+H]⁺。

化合物３８１．４の合成。化合物３８１．４を、３８１．３および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．７０％）。MS(ES): m/z 622.61 [M+H]⁺。

Ｉ－３８１の合成。化合物Ｉ－３８１を、３８１．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７７．８０％）。MS(ES): m/z : 538.40 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.25%, HPLC純度: 95.35%, キラルHPLC : (52%, 48%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.40-8.39 (d, J=2Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.88-7.86 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.84 (bs, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H)。

実施例３８２：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３８２の合成。

化合物３８２．１の合成。化合物３８２．１を、９８．４および２１４．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３３．５６％）。MS(ES): m/z 470.28 [M+H]⁺。

化合物３８２．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の化合物３８２．１（０．６１ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（０．７７０ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３８２．２（０．２８ｇ，４２．９７％）を得た。MS(ES): m/z 502.37 [M+H]⁺。

化合物３８２．３の合成。化合物３８２．３を、３８２．２および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３８．２１％）。MS(ES): m/z 586.17 [M+H]⁺。

Ｉ－３８２の合成。化合物Ｉ－３８２を、３８２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８１．９２％）。MS(ES): m/z : 502.4 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.70%, HPLC純度99.70%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.61 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.03-7.78 (m, 5H), 7.19 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.00-1.98 (m, 1H), 1.15-1.24 (m, 2H)。

実施例３８３：５－メトキシ－２－メチル－Ｎ－（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－アミン，Ｉ－３８３の合成。

化合物３８３．１の合成。化合物３８３．１を、９８．４および３７１．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．７２％）。MS(ES): m/z 470.00 [M+H]⁺。

化合物３８３．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）中の化合物３８３．１（０．２６５ｇ，０．５６３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ｍ－クロロ過安息香酸（０．２９ｇ，１．６９ｍｍｏｌ，３．０当量）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して中性に調整し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３８３．２（０．２００ｇ，７０．６５％）を得た。MS(ES): m/z 502.00 [M+H]⁺。

化合物３８３．３の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３８３．２（０．１００ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．０６４ｇ，０．１９９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加、そして６０℃で１時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮し、水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３８３．３（収率：８０．７１％）を得た。MS(ES): m/z 497.6 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３８３の合成。化合物Ｉ－３８３を、３８３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３６．４３％）。MS(ES): m/z : 413.29[M+H]⁺ , LCMS純度: 95.50%, HPLC純度95.00%, , 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.60 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29-8.28 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.10-8.07 (dd, 1H), 7.81-7.78(m, 2H), 6.75-6.74 (d, J=1.6Hz Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。

実施例３８４：２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３８４の合成。

化合物３８４．１の合成。化合物３８４．１を、９８．４および１５３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．８５％）。MS(ES): m/z 531.24 [M+H]⁺。

化合物３８４．２の合成。化合物３８４．２を、３８４．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．３９％）。MS(ES): m/z 615.48 [M+H]⁺。

Ｉ－３８４の合成。化合物Ｉ－３８４を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８６．８９％）。MS(ES): m/z : 531.7 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.94%, HPLC純度: 95.06%, キラルHPLC : (51.62%, 48.37%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.48 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8Hz, 2H), 7.69-7.67 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.57-7.55 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.15 (s,3H),2.52 (s, 3H), 1.97 (bs, 2H)。

実施例３８５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ－メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３８５の合成。

化合物３８５．１の合成。化合物３８５．１を、１３．４および６５．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．３４％）。MS(ES): m/z 567.02 [M+H]⁺。

化合物３８５．２の合成。化合物３８５．２を、３８５．１および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６５．８４％）。MS(ES): m/z 651.28 [M+H]⁺。

Ｉ－３８５の合成。化合物Ｉ－３８５を、３８５．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７６．５７％）。MS(ES): m/z : 567.32 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.88%, HPLC純度: 96.13%, キラルHPLC純度: (54%, 46%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.60 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67-7.65 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.59-7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.10(s, 3H), 3.02-2.99 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H)。

実施例３８６：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－３８６の合成。

化合物３８６．１の合成。酢酸（４ｍＬ）中の化合物３７１．１（２．２５ｇ．１．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、タングステン酸ナトリウム（２．９ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）および過酸化水素（２．５ｍＬ，２０．４ｍｍｏｌ，２０当量）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移した。約７のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３を使用することにより調整し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３８６．１（１．４ｇ，４４．２４％）を得た。MS(ES): m/z 252.30 [M+H]⁺

化合物３８６．２の合成。化合物３８６．２を、３８６．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．８７％）。MS(ES): m/z 537.98 [M+H]⁺。

化合物３８６．３の合成。化合物３８６．３を、３８６．２および２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４４．９２％）。MS(ES): m/z 622.61 [M+H]⁺。

Ｉ－３８６の合成。化合物Ｉ－３８６を、３８６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８４．５１％）。MS(ES): m/z : 538.35 [M+H]⁺ , LCMS純度:95.97%, HPLC純度: 98.34%, キラルHPLC : (50%,50%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.77 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.37-8.36 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.17-8.15 (d, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.85-6.84 (d, J=2Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 2H)。

実施例３８７：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３８７の合成。

化合物３８７．１の合成 ４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）－１－ニトロベンゼン（３．５ｇ，１２．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）および２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６３ｇ，１２．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウム（３．４５ｇ，２５ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４４ｇ，１．２５ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、再度アルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中９％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３８７．１（３．２ｇ，９０．３９％）を得た。MS(ES): m/z 284.30 [M+H]⁺。

化合物３８７．２の合成。３８７．１（３．２ｇ，１１．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、３８７．２（１．７ｇ，５８．９４％）を得た。MS(ES): m/z 256.33 [M+H]⁺。

化合物３８７．３の合成。化合物３８７．３を、３８７．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．６０％）。MS(ES): m/z 506.03 [M+H]⁺。

化合物３８７．４の合成。化合物３８７．４を、３８７．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．２０％）。MS(ES): m/z 554.68 [M+H]⁺。

Ｉ－３８７の合成。化合物Ｉ－３８７を、３８７．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８５．７６）。MS(ES): m/z : 470.42 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.71%, HPLC純度99.06%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz):12.48 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86-7.86 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 4.42-4.40 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.07-4.04 (d, J=11.2Hz, 1H), 3.59-3.53 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.90-1.87 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.67-1.41 (m, 4H), 0.77-0.75 (m, 4H)。

実施例３８８：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３８８の合成。

化合物３８８．１の合成。化合物３８８．１を、９８．４および３８９．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．００％）。MS(ES): m/z 492.00 [M+H]⁺。

化合物３８８．２の合成。化合物３８８．２を、３８８．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．８３％）。MS(ES): m/z 540.65 [M+H]⁺。

Ｉ－３８８の合成。化合物Ｉ－３８８を、３８８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９５．１８％）。MS(ES): m/z : 456.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.19%, HPLC純度:99.26%, キラルHPLC : (49.00%, 51.00%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.56 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77-7.77 (d, J=2Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.84-3.78 (q, J=7.6Hz, 1H), 3.62-3.58 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.53-3.46 (q, J=7.6Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 0.77-0.67 (m, 4H)。

実施例３８９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３８９の合成。

化合物３８９．１の合成。４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２０ｇ，９０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、メチルスルホン酸ナトリウム（２３．１ｇ，２７２．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３８９．１（１５ｇ，６６．５１％）を得た。MS(ES): m/z 249.35 [M+H]⁺。

化合物３８９．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の化合物３８９．１（１５ｇ，６０．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（３６．４１ｇ，２１１．６９ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３８９．２（１３ｇ，７６．７７％）を得た。MS(ES): m/z 281.13 [M+H]⁺。

化合物３８９．３の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の化合物３８９．２（５ｇ，１７．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、フラン－３－イル（ｌ４－オキシダニリデン）ボラン（furan-3-yl(l4-oxidaneylidene)borane）（１．８６ｇ，１９．６３ｍｍｏｌ，１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｇ，４４．６ｍｍｏｌ，２．５当量）およびＮ－メチルピロリジン（３．０３ｇ，３５．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．９ｇ，３．５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３８９．３（２．２ｇ，４８．５２％）を得た。MS(ES): m/z 268.19 [M+H]⁺。

化合物３８９．４の合成。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３８９．３（２．２ｇ，８．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．６５ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して３～４時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、３８９．４（１．１ｇ，５５．３８％）を得た。MS(ES): m/z 242.57 [M+H]⁺。

化合物３８９．５の合成。化合物３８９．５を、３８９．４および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．１６％）。MS(ES): m/z 530.48 [M+H]⁺。

化合物３８９．６の合成。化合物３８９．６を、３８９．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．９９５％）。MS(ES): m/z 576.18 [M+H]⁺。

Ｉ－３８９の合成。化合物Ｉ－３８９を、３８９．６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９４．８１％）。MS(ES): m/z : 492.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.62%, HPLC純度97.73%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.37-7.12 (t, 1H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 2H), 0.80 (bs, 4H)。

実施例３９０：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３９０

化合物３９０．１の合成。化合物を、３８７．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．３１％）。MS(ES): m/z 506.03 [M+H]⁺。

化合物３９０．２の合成。化合物を、３９０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８４．７０％）。MS(ES): m/z 554.68 [M+H]⁺。

Ｉ－３９０の合成。化合物Ｉ－３９０を、３９０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８３．４５％）。MS(ES): m/z : 470.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.82%, HPLC純度94.00%, キラルHPLC : (46.00%, 52.00%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.48 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 3.89-3.86 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 3H), 0.77-0.76 (d, J=4.4Hz, 4H)。

実施例３９１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－３９１の合成。

化合物３９１．１の合成。４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）－１－ニトロベンゼン（１．０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）および２－（５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７５ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウム（０．９８ｇ，７．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１２ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を１００℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な３９１．１（０．７１ｇ，７０．２０％）を得た。MS(ES): m/z 284.30 [M+H]⁺。

化合物３９１．２の合成。３９１．１（０．７１ｇ，２．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、３９１．２（０．５３ｇ，８２．８２％）を得た。MS(ES): m/z 256.33 [M+H]⁺。

化合物３９１．３の合成。化合物３９１．３を、３９１．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２４．９２％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物３９１．４の合成。化合物３９１．４を、３９１．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７６．４６％）。MS(ES): m/z 590.66 [M+H]⁺。

Ｉ－３９１の合成。化合物Ｉ－３９１を、３９１．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８４．８３％）。MS(ES): m/z : 506.36 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.02%, HPLC純度96.33%, キラルHPLC : (49.65%, 50.34%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.39-7.12 (t, 1H), 3.89-3.86 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.46-3.45 (d, J=5.2Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 0.79-0.78(d, J=6Hz, 4H)。

実施例３９７：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－３９７の合成。

化合物３９７．１の合成。化合物３９７．１を、３８７．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．６０％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物３９７．２の合成。化合物を、３９７．２および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．７１％）。MS(ES): m/z 628.71 [M+H]⁺。

Ｉ－３９７の合成。化合物Ｉ－３９７を、３９７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９７．１９％）。MS(ES): m/z 544.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.85%, HPLC純度: 97.37%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.56 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.47-4.45 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.10-4.07 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.92-1.89 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.59-41 (m, 2H), 1.24 (s, 2H)。

実施例３９８：Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－３９８の合成。

化合物３９８．１の合成。化合物３９８．１を、９８．４および３８７．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．９９％）。MS(ES): m/z 506.03 [M+H]⁺。

化合物３９８．２の合成。化合物３９８．２を、３９８．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．９６％）。MS(ES): m/z 592.73 [M+H]⁺。

Ｉ－３９８の合成。化合物Ｉ－３９８を、３９８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：４５．４９％）。MS(ES): m/z 508.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.45%, HPLC純度: 97.96%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.41 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.70-7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.45-4.42 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.38-2.37 (d, J=4 Hz, 6H), 1.91-1.88 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 0.86 (bs, 1H)。

実施例４００：Ｎ－（７－（（４－（１－メトキシエチル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４００の合成。

化合物４００．１の合成。化合物４００．１を、４０２．３および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．１９％）。MS(ES): m/z 479.99 [M+H]⁺。

化合物４００．２の合成。化合物４００．２を、４００．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８０．３１％）。MS(ES): m/z 528.64 [M+H]⁺。

Ｉ－４００の合成。化合物Ｉ－４００を、４００．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９３．１０％）。MS(ES): m/z : 444.42 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.22%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.96 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68(s, 1H), 4.47-4.45 (d, J=6.4Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 0.97-0.89 (m, 4H)。

実施例４０１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４０１の合成。

化合物４０１．１の合成。化合物４０１．１を、１３．４および３８７．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１２．９８％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物４０１．２の合成。化合物４０１．２を、４０１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．８７％）。MS(ES): m/z 590.66 [M+H]⁺。

Ｉ－４０１の合成。化合物Ｉ－４０１を、４０１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９５．４３％）。MS(ES): m/z : 506.31 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.06%, HPLC純度97.03%, キラルHPLC : (50.00%, 48.00%), 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.40-7.14 (t, 1H), 4.46-4.43 (d, J=10.8Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J=11.6Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.92-1.90 (d, J=10.0Hz, 2H), 1.68-1.45 (m, 4H), 0.80 (s, 4H)。

実施例４０２：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メトキシエチル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４０２の合成。

化合物４０２．１の合成。トルエン（１５０ｍＬ）の混合物中の化合物４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）－１－ニトロベンゼン（５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７．７４ｇ，２１．４２ｍｍｏｌ，１．２当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１．２５ｇ，１．７８ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を９５℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４０２．１（３．５ｇ，８０．６１％）を得た。MS(ES): m/z 244.64 [M+H]⁺。

化合物４０２．２の合成。エタノール（６０ｍＬ）中の化合物４０２．１（２．８ｇ，１１．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７５ｇ，４６．０９ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０２．２（２．２ｇ，７７．９３％）を得た。MS(ES): m/z 246.84 [M+H]⁺。

化合物４０２．３の合成。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の化合物４０２．２（２．２ｇ，１０．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、水素化ナトリウム（０．４９ｇ，２０．４６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（４．３５ｇ，３０．６９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４０２．３（１．１ｇ，４７．２９％）を得た。MS(ES): m/z 260.58 [M+H]⁺。

化合物４０２．４の合成。化合物４０２．４を、４０２．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１６．５４％）。MS(ES): m/z 515.42 [M+H]⁺。

化合物４０２．５の合成。化合物４０２．５を、４０２．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４９．２０％）。MS(ES): m/z 564.38 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４０２の合成。化合物Ｉ－４０２を、４０２．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７５．５６％）。MS(ES): m/z : 480.47 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.68%, HPLC純度: 95.08%, キラルHPLC : (48.00%, 50.00%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89-7.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.12-6.86 (t, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 1.90-1.90 (d, J=4Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.98-0.90 (m, 4H)。

実施例４０３：３－（（３－クロロプロピル）アミノ）－６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－４０３の合成。

Ｉ－４０３の合成。化合物Ｉ－４０３を、４０３．１（９８．５および４０．３から一般手順Ｂを使用して調製）から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．８８％）。MS(ES): m/z : 545.26 [M+H]⁺ , LCMS純度, 97.61%, HPLC純度: 96.86%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.40 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8.8 Hz 1H), 7.780-7.76(d, J=7.6Hz 2H), 7.61-7.59 (d, J=7.6Hz 1H), 7.42-7.346 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (s, 3H) 3.73(s, 2H), 3.17(s, 2H), 2.02-1.99(t, J=6.4Hz 2H)。

実施例４０４：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４０４の合成。

化合物４０４．１の合成。化合物を、１３．４および２１４．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．５７％）。MS(ES): m/z 537.25 [M+H]⁺。

化合物４０４．２の合成。化合物を、４０４．１およびベンジルアミンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：６７．４４％）。MS(ES): m/z 608.43 [M+H]⁺。

化合物４０４．３の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４０４．２（０．２９ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水酸化パラジウム（０．１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、４０４．３（０．１６ｇ，６４．７８％）を得た。MS(ES): m/z 518.43 [M+H]⁺。

化合物４０４．４の合成。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０４８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，３．０当量）に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．２３５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物４０４．３（０．０８０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジ－イソプロピルエチルアミン（０．０９９ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水に移して、沈殿物を得、これを濾過し、そして十分に乾燥させて、純粋な４０４．４（０．０４ｇ，４２．８７％）を得た。MS(ES): m/z 604.47 [M+H]⁺。

Ｉ－４０４の合成。化合物Ｉ－４０４を、４０４．４から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７４．６９％）。MS(ES): m/z 520.74 [M+H]⁺, LCMS純度: 95.76%, HPLC純度: 97.66%, キラルHPLC純度: 99.69%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.75 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 1.654-1.594 (d, J=2.4, 2H), 1.20-1.12 (m, 2H)。

実施例４０５：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４０５の合成。

化合物４０５．１の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０１９ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．２当量）に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．０８７ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．５当量）をこれに添加した。３０分後、ジ－イソプロピルエチルアミン（０．０４９ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）および４０４．３（０．０８０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な４０５．１（０．０４０ｇ，４２．８７％）を得た。MS(ES):m/z 604.62 [M+H]⁺。

Ｉ－４０５の合成。化合物Ｉ－４０５を、４０５．１から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：８７．１４％）。MS(ES): m/z 520.59 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.20%, キラルHPLC純度: 99.39%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.75 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97-7.88 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 1.24-1.08 (m, 2H)。

実施例４０６：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４０６の合成。

化合物４０６．１の合成。２８８．４（１．７６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．５当量）、３－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ，６．７３ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウム（２．８ｇ，２０．２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１５分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（０．２７ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４０６．１（０．９８ｇ，３２．３２％）を得た。MS(ES): m/z 266.47 [M+H]⁺。

化合物４０６．２の合成。化合物４０６．２を、４０６．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．１０％）。MS(ES): m/z 552.43 [M+H]⁺。

化合物４０６．３の合成。１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中の化合物４０６．２（０．１８０ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、Ｎ－ベンジルアミン（０．０５３ｇ，０．４９ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（０．１３５ｇ，０．９８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０３０ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３８ｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１５０℃で２～３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、水中に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中３％のＭｅＯＨを溶出液として使用するコンビフラッシュにより精製して、純粋な４０６．２（０．１３０ｇ，６４．０１％）を得た。MS(ES): m/z 622.57 [M+H]⁺。

化合物４０６．４の合成。４０６．３（０．１２０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、水酸化パラジウム（０．１８０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。水素を、この反応混合物に通して２４時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、４０６．４（０．０７５ｇ，７３．１０％）を得た。MS(ES): m/z 532.18 [M+H]⁺。

化合物４０６．５の合成。（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０２２ｇ，０．２２１ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、１（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１０７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，３．０当量）および４０６．４（０．０７５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０６．５（０．０４５ｇ，４８．４１％）を得た。MS(ES): m/z 618.45 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４０６の合成。化合物Ｉ－４０６を、４０６．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．４６％）。MS(ES): m/z 534.74 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.52%, HPLC純度: 97.26%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.72 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.85-7.83 (d, J=1.0, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (t, 4.2 Hz, 1H), 5.01-4.83 (d, J=7.0, 1H) 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.66-1.59 (d, J=2.68, 1H), 1.22-1.13 (d, J=3.84, 2H)。

実施例４０７：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４０７の合成。

化合物４０７．１の合成。４０６．４（０．０１８ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．２当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１１４ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸１（０．０８０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジ－イソプロピルエチルアミン（０．０５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水に移して、沈殿物を得、これを濾過し、そして十分に乾燥させて、４０７．１（０．０５５ｇ，５９．１７％）を得た。MS(ES): m/z 618.45 [M+H]⁺。

Ｉ－４０７の合成。化合物Ｉ－４０７を、４０６．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．１５％）。MS(ES): m/z 534.50 [M+H]⁺, LCMS純度: 96.75%, HPLC純度: 96.85%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.73 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, J=8.4, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8.0, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.65-1.60 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.18-1.12 (m, 2H)。

実施例４０８：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（ジメチルホスホリル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４０８の合成。

化合物４０８．１の合成。氷酢酸（９６ｍＬ）中の化合物３－ヨードニトロベンゼン（２０ｇ，９０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０℃で、濃硝酸（６．３ｇ，９９．９ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％のＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０８．１（１１ｇ，４５．６６％）を得た。MS(ES): m/z 266.35 [M+H]⁺。

化合物４０８．２の合成。ＭｅＯＨ（８８ｍＬ）と水（２２ｍＬ）との混合物中の化合物４０８．１（１１ｇ，４６．８ｍｍｏｌ，１．０当量）に、酢酸（４２．１２ｇ，７０２．１ｍｍｏｌ，１５当量）を添加した。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。次いで、鉄粉（１８．３４ｇ，３２７．６ｍｍｏｌ，７当量）を少しずつ添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な４０８．２（７．０ｇ，７１．７５％）を得た。MS(ES): m/z 236.54 [M+H]⁺。

化合物４０８．３の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の化合物４０８．２（５ｇ，２１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、リン酸カリウム（４．９６ｇ，２３．４ｍｍｏｌ，１．１当量）およびジメチルホスフィンオキシドを添加した。反応混合物を、アルゴンにより１５分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム（０．４７ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，０．１当量）および４ Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．２９ｇ，２．１２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度１０分間脱気した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗製物質を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０８．３（３ｇ，７６．１６％）を得た。MS(ES): m/z 186.54 [M+H]⁺。

化合物４０８．４の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）中の化合物４０８．４（１．６ｇ，８．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、トリエチルアミン（４０ｍＬ，２０．６ｍｍｏｌ，３．２当量）を添加した。次いで、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（２．０ｍＬ，６．１７ｍｍｏｌ，１．４当量）を滴下により添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０８．４（０．９ｇ，３２．８３％）を得た。MS(ES): m/z 318.43 [M+H]⁺。

化合物４０８．５の合成。１，４－ジオキサン（６ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）との混合物中の化合物４０８．４（０．７５ｇ，３．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９５ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．０７ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１７％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０８．５（０．７５ｇ，６７．４０％）を得た。MS(ES): m/z 252.34 [M+H]⁺。

化合物４０８．６の合成。ＭｅＯＨ中の化合物４０８．５（０．７ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４８時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、４０８．６（０．３５ｇ，６９．４４％）を得た。MS(ES): m/z 254.28 [M+H]⁺。

化合物４０８．７の合成。化合物４０８．７を、４０８．６および１３．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．６９％）。MS(ES): m/z 539.47 [M+H]⁺。

化合物４０８．８の合成。化合物４０８．８を、４０８．７およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．９８％）。MS(ES): m/z 588.61 [M+H]⁺。

Ｉ－４０８の合成。化合物Ｉ－４０８を、４０８．８から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．９１％）。MS(ES): m/z 504.61 [M+H]⁺, LCMS純度: 98.39%, HPLC純度: 97.69%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.51 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.21 (s, 1H), 3.98-3.95 (d, J=19.6 Hz, 2H), 3.47-3.43 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.03-0.99 (m, 1H), 1.75-1.72 (m, 10H), 0.78-0.76 (m, 4H)。

実施例４０９：Ｎ７－（４－シクロプロピル－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４０９の合成。

化合物４０９．１の合成。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の化合物３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール１（１０ｇ，８８．４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、水素化ナトリウム（６．３ｇ，２６５．３ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１７．６ｇ，１０６．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０９．１（９ｇ，４１．８２％）を得た。MS(ES): m/z 244.43 [M+H]⁺。

化合物４０９．２の合成。ジイソプロピルアミン（８．７ｍＬ，６１．２ｍｍｏｌ，１．５当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（３８．３ｍＬ，５７．５ｍｍｏｌ，１．４当量）を滴下により添加した。反応混合物を３０分間室温にし、次いで、－７８℃まで再度冷却した。化合物４０９．１（１０ｇ，４１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液を－７８℃で滴下により添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のヨウ素（１２．５ｇ，４９．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を－７８℃で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を、チオ硫酸ナトリウムの氷冷溶液に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０９．２（６．１ｇ，４０．２０％）を得た。MS(ES): m/z 370.53 [M+H]⁺。

化合物４０９．３の合成 テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と水（１２ｍＬ）との混合物中の化合物４０９．２（６．１ｇ，１６．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物三フッ化ビニルカリウム（３．９８ｇ，２９．７３ｍｍｏｌ，１．８当量）および炭酸カリウム（６．８ｇ，４９．５６ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより１５分間パージした。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６７ｇ，０．８２ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０９．３（３．９ｇ，８７．６４％）を得た。MS(ES): m/z 270.68 [M+H]⁺。

化合物４０９．４の合成。化合物４０９．３（３．９ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のトリフルオロ酢酸（３９ｍＬ）中の溶液を、室温で３０分間撹拌する。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に移し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４０９．４（２．０ｇ，９９．３０％）を得た。MS(ES): m/z 140.53 [M+H]⁺。

化合物４０９．５の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中の化合物１．５（０．９ｇ，６．４７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物５－ブロモペンタ－１－エン（１．０６ｇ，７．１２ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸カリウム（２．６８ｇ，１９．４２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０９．５（０．６ｇ，４４．７５％）を得た。MS(ES): m/z 208.73 [M+H]⁺。

化合物４０９．６の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の化合物４０９．５（０．６ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、Ｇｒｕｂｂ第二世代触媒（０．１７ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてヘキサン中１５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４０９．６（０．４５ｇ，８６．７４％）を得た。MS(ES): m/z 180.46 [M+H]⁺。

化合物４０９．７の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物４０９．６（０．４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。水素を、この反応物に通して６時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧中で濃縮して、４０９．７（０．３ｇ，８８．８７％）を得た。MS(ES): m/z 152.84 [M+H]⁺。

化合物４０９．８の合成。化合物４０９．８を、１３．４および９．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．２０％）。MS(ES): m/z 497.96 [M+H]⁺。

化合物４０９．９の合成。化合物４０９．９を、４０９．８および４０９．７から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．２５％）。MS(ES): m/z 612.84 [M+H]⁺。

Ｉ－４０９の合成。化合物Ｉ－４０９を、４０９．９から、一般手順Ｃを使用して合成した。収率：６２．４３％）。MS(ES): m/z 528.66 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.01%, HPLC純度: 97.71%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.30 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H),7.47-7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.69(s, 2H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.66-1.60(d, J=22.8 Hz, 4H), 1.10-1.01 (d, J=34 Hz, 2H), 0.76-0.72 (d, J=15.4 Hz, 2H)。

実施例４１０：Ｎ７－（４－シクロプロピル－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－Ｎ５－（５，６，７，８－テトラヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４１０の合成。

化合物４１０．１の合成。化合物４１０．１を、１８８．５および４０９．７から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３６．７０％）。MS(ES): m/z 576.73 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４１０の合成。化合物Ｉ－４１０を、４１０．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６１．７５％）。MS(ES): m/z 492.61 [M+H]⁺, LCMS純度: 96.87%, HPLC純度: 98.82%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.17 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.06-4.04 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.66-1.60 (d, 4H), 1.04-1.01 (d, 2H), 0.73-0.72 (d,2H)。

実施例４１１／４１２：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４１１および（Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４１２。

化合物Ｉ－４１１およびＩ－４１２の合成。Ｉ－３６１の異性体（０．１０５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））およびＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４１１（０．０２８ｇ）を得た。MS(ES): m/z 476.62 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.73%, HPLC純度: 99.40%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.55 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.19(s, 3H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 3H), 1.88-1.84 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４１２（０．０２２ｇ）を得た。MS(ES): m/z 476.45 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.07%, HPLC純度: 96.82%, キラルHPLC純度: 98.73%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.53 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.63 ( m, 3H), 3.64-3.60 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.98-2.95 (dd, J=10.8 Hz, 1H), 2.504 (s, 3H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 3H), 1.87-1.83 (m, 1H)。

実施例４１３：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４１３の合成。

化合物４１３．１の合成。化合物４１３．１を、２２１．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７５．５９％）。MS(ES): m/z 524.16 [M+H]⁺。

化合物４１３．２の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物４１３．１（０．３５０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、５ＮのＮａＯＨ溶液（０．６７ｍＬ，３．３３ｍｍｏｌ，５．０当量）を室温で滴下により添加した。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移した。この溶液のｐＨを、ｄｉｌ．ＨＣｌを使用することにより６～７に調整した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、十分に乾燥させて、純粋な４１３．２を得た。（０．２８ｇ，８４．６９％）。MS(ES): m/z 456.18 [M+H]⁺。

化合物４１３．３の合成。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸１．４（０．０２４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．５当量）に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物４１３．２（０．０７０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジ－イソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水に移して、固体沈殿物を得た。これらをさらに減圧下で濾過し、そして水で洗浄して、純粋な４１３．３（収率：６０．９８％）を得た。MS(ES): m/z 541.46 [M+H]⁺。

Ｉ－４１３の合成。化合物Ｉ－４１３を、４１３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５５．１１％）。MS(ES): m/z 458.50 [M+H]⁺, LCMS純度: 95.64%, HPLC純度: 97.25%, キラルHPLC純度: 97%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.57-1.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 1.20-1.14 (m, 1H)。

実施例４１４：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４１４の合成。

化合物４１４．１の合成。（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０２４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、化合物４１３．２（０．０７０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびジ－イソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水に移して、固体沈殿物を得た。これらをさらに減圧下で濾過し、そして水で洗浄して、純粋な４１４．１（収率：６５．１９％）を得た。MS(ES): m/z 541.46 [M+H]⁺。

Ｉ－４１４の合成。化合物Ｉ－４１４を、４１４．１から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：４７．７４％）。MS(ES): m/z 458.50 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.46%, HPLC純度: 97.72%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.50 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.18-3.17 (s, 4H), 2.36-2.30 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.62-1.55 (d, 1H), 1.16-1.15 (m, 1H)。

実施例４１５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４１５の合成。

化合物４１５．１の合成。４，５－ジメチルチアゾール（５ｇ，４４．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、臭素溶液（３．５ｍＬ， ２２１．２ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム溶液を使用してクエンチし、水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４１５．１（２．０ｇ，２３．５７％）を得た。MS(ES): m/z 193.58 [M+H]⁺。

化合物４１５．２の合成。１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の化合物４１５．１（２ｇ，ｇ，８．３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物２４６．１ａ（２．９７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，１．２当量）および炭酸カリウム（３．４ｇ，２４．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９ｇ，１．６ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１３％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４１５．２（１．０ｇ，３４．０１％）を得た。MS(ES): m/z 283.47 [M+H]⁺。

化合物４１５．３の合成。化合物４１５．３を、４１５．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４７．１４％）。MS(ES): m/z 193.25 [M+H]⁺。

化合物４１５．４の合成。化合物４１５．４を、４１５．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５５．７２％）。MS(ES): m/z 617.57 [M+H]⁺。

Ｉ－４１５の合成。化合物Ｉ－４１５を４１５．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．５５％）。MS(ES): m/z 533.69 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.75 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.42-2.35 (d, J=27.2 Hz, 6H), 2.05-2.03 (t, 1H), 0.81 (s, 4H)。

実施例４１６：Ｎ７－（４－シクロプロピル－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４１６の合成。

化合物４１６．１の合成。化合物４１６．１を、１８８．４および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．２０％）。MS(ES): m/z 497.96 [M+H]⁺。

化合物４１６．２の合成。化合物４１６．２を、４１６．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．８６％）。MS(ES): m/z 584.43 [M+H]⁺。

Ｉ－４１６の合成。化合物Ｉ－４１６を、４１６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４９．５０％）。MS(ES): m/z 500.63 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.02%, HPLC純度: 96.07%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.61 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.77-7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.22 (t, J=2.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.11-2.09 (t, J=9.6 Hz, 1H), 1.05-1.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 0.75-0.74 (m, 2H)。

実施例４１７：Ｎ７－（４－シクロプロピル－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４１７の合成。

化合物４１７．１の合成。化合物４１７．１を、１３．４および１８８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４２．４２％）。MS(ES): m/z 461.98 [M+H]⁺。

化合物４１７．２の合成。化合物を、４１７．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３８．３２％）。MS(ES): m/z 584.66 [M+H]⁺。

Ｉ－４１７の合成。化合物Ｉ－４７１を、４１７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５６．２６％）。MS(ES): m/z 500.63 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.13%, HPLC純度: 99.62%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.72 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.12-1.08 (s, 2H), 1.05 (s, 1H), 1.03-1.02 (d, J=0.6 Hz, 2H)。

実施例４１８：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（５－メチルフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４１８の合成。

化合物４１８．１の合成。ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）アニリン（１．０ｇ，４．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９９０ｇ，４．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気で１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２４９ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，０．１当量）および炭酸カリウム（０．４８０ｇ，８．０２ｍｍｏｌ，２当量）をこれに添加した。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中３％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な４１８．１（０．９００ｇ，８９．５７％）を得た。MS(ES): m/z 252.30 [M+H]⁺。

化合物４１８．２の合成 化合物４１８．２を、４１８．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１３．３７％）。MS(ES): m/z 537.98 [M+H]⁺。

化合物４１８．３の合成。化合物４１８．３を、４１８．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．６０％）。MS(ES): m/z 586.63 [M+H]⁺。

Ｉ－４１８の合成。化合物Ｉ－４１８を、４１８．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７１．８６％）。MS(ES): m/z 502.58 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.83%, HPLC純度: 97.21%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 3H), 7.82-7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 0.79 (bs, 4H)。

実施例４１９：Ｎ－（２－メチル－７－（（４－（５－メチルフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４１９の合成。

化合物４１９．１の合成。化合物４１９．１を、Ｉ－３８８に従って合成した。

化合物４１９．２の合成。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物４１９．１（１ｇ，４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（５－メチルフラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン１．１（０．９１５ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１５分間脱気した。次いで、炭酸カリウム（１．６５ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３．０当量）および（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６５ｇ，０．８ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４１９．２（０．９ｇ，８９．５７％）を得た。MS(ES): m/z 252.07 [M+H]⁺。

化合物４１９．３の合成。化合物４１９．３を、４１９．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．６９％）。MS(ES): m/z 502.00 [M+H]⁺。

化合物４１９．４の合成。化合物４１９．４を、４１８．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．７３％）。MS(ES): m/z 550.65 [M+H]⁺。

Ｉ－４１９の合成。化合物Ｉ－４１９を、４１８．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．８４％）。MS(ES): m/z 466.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.69%, HPLC純度: 97.38%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.55 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.09-7.99 (m, 3H), 7.78-7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.01-1.99 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 0.78 (bs, 4H)。

実施例４２０：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，５－ジメチルフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４２０。

化合物４２０．１の合成。２，３－ジメチルフラン（１．０ｇ，１０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（５ｍＬ，１２．４８ｍｍｏｌ，１．２当量）を－７８℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、再度－７８℃で冷却し、そしてトリメチルボレート（１．３ｇ，１２．４８ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。完了したら、反応混合物を炭酸カリウムの水溶液中に移し、そして１時間撹拌した。溶媒を減圧中で濃縮して、粗製の４２０．１（１．０ｇ，６８．６９％）を得た。MS(ES): m/z 140.95 [M+H]⁺。

化合物４２０．２の合成。４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）アニリン（１．４９ｇ，７．１５ｍｍｏｌ，１．２当量）および４２０．１（１．０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸ナトリウム（１．２５ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（０．４１７ｇ，０．５９５ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４２０．２（０．４１０ｇ，２５．９５％）を得た。MS(ES): m/z 266.33 [M+H]⁺。

化合物４２０．３の合成。化合物４２０．３を、４２０．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．３０％）。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物４２０．４の合成。化合物４２０．４を、４２０．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５６．５５％）。MS(ES): m/z 600.65 [M+H]⁺。

Ｉ－４２０の合成。化合物Ｉ－４２０を、４２０．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．１６％）。MS(ES): m/z 516.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 95.12%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H),2.02 (m, 1H) 1.98 (s, 3H), 0.80-0.78 (d, 4H)。

実施例４２１：Ｎ－（７－（（４－（４，５－ジメチルフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４２１の合成。

化合物４２１．１の合成。化合物４２１．１を、９８．４および４２０．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４２．６６％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物４２１．２の合成。化合物４２１．２を、４２１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．９６％）。MS(ES): m/z 564.67 [M+H]⁺。

Ｉ－４２１の合成。化合物Ｉ－４２１を、４２１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５１．４２％）。MS(ES): m/z 480.20 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 95.12%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.51 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.04-7.95 (dd, J=38.4 Hz, 2H), 7.78-7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 0.78 (bs, 4H)。

実施例４２２／４２３：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４２２および（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４２３の合成。

化合物Ｉ－４２２およびＩ－４２３の合成。Ｉ－３４０の異性体（０．０９０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＭｅＯＨ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４２２（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z 492.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.58 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 4.91-4.87 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.498 (s, 3H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.00-1.97 (t, J=12 Hz, 4H), 1.75-1.66 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４２３（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 492.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.39%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC : 95.57%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.59 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.68 (q, 2H), 4.91-4.87 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 3H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.24 (s, 1H)。

実施例４２４および４２５：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４２４および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４２５の合成。

化合物Ｉ－４２４およびＩ－４２５の合成。Ｉ－３３５の異性体（０．０７０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％のＤＥＡ ＩＰＡ：ＭＥＯＨ（５０：５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂを得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４２４（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 492.83 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.85%, HPLC純度: 96.92%, キラルHPLC : 98.65%, 1H NMR (DMSO- d6, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77-7.69 (q, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.92-4.88 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 0.79-0.78 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４２５（０．０２０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 492.83 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.34%, HPLC純度: 99.48%, キラルHPLC : 99.41%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.66 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77-7.70 (q, 2H), 4.92-4.89 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 3H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.25 (s, 1H), 0.79-0.78 (m, 4H)。

実施例４２６／４２７：（Ｓ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４２６および（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成。

化合物Ｉ－４２６およびＩ－４２７の合成。Ｉ－３４８の異性体（０．０８５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））および０．１％のＤＥＡ ＭＥＯＨを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４２６（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z 492.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.97%, HPLC純度: 99.32%, キラルHPLC : 99.41%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.57 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.68 (q, 2H), 4.91-4.87 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.17 (m,1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.00-1.97 (t, J=14 Hz, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４２７（０．０２６ｇ）を得た。MS(ES): m/z 492.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.47%, HPLC純度: 99.44%, キラルHPLC : 99.47%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.57 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76-7.68 (q, 2H), 4.91-4.87 (t, J=14.4 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.17 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.00-1.96 (t, J=14 Hz, 4H)。

実施例４２８：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４２８の合成。

化合物４２８．１の合成。３５１．２（２ｇ，７．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．７ｇ，１６．８３ｍｍｏｌ，２．３９当量）を滴下により添加し、そしてメタンスルホニルクロリド（１．７３ｇ，１５．２１ｍｍｏｌ，２．１６当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質に、１Ｍの水酸化ナトリウム（１．４５ｇ，３５．２１ｍｍｏｌ，５当量）およびエタノール（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、中間体４２８．１を得た。（１．６ｇ，８５．４１％）。MS(ES): m/z 267.32 [M+H]⁺。

化合物４２８．２の合成。４２８．１（１．６ｇ，６．０１ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１．７ｍＬ）中の溶液に、亜鉛末（１．９８ｇ，３０．０７ｍｍｏｌ，５当量）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物をＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な４２８．２（１．４ｇ，９８．６０％）を得た。MS(ES): m/z 237.33 [M+H]⁺。

化合物４２８．３の合成。４２８．２（１．４ｇ，５．９２ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１．６ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（４．０３ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，２０．０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（１．９５ｇ，５．９２ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、４２８．３（０．７００ｇ，収率：４４．０４％）を得た。MS(ES): m/z 269.33 [M+H]⁺

化合物４２８．４の合成。化合物４２８．４を、４２８．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成し、１．５を得た。（収率：３１．０１％）。MS (ES): m/z 55.01 [M+H]⁺。

化合物４２８．５の合成。化合物を、４２８．４およびベンジルアミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．９７％）。MS (ES): m/z 625.71 [M+H]⁺。

化合物４２８．６の合成。４２８．５（０．２２０ｇ，３５２．１３ｍｍｏｌ，１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、炭素担持水酸化パラジウムを室温で添加した。この反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な１．７を得た。（０．１００ｇ，５３．１２％）。MS(ES): m/z 535.58 [M+H]⁺。

化合物４２８．７の合成。４２８．６および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０１８ｇ，１．８２ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の溶液を０℃で冷却した。（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート））（０．０９２ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｇ，３．６５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を５０℃で３６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力までの減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な４２８．７を得た。（０．０４０ｇ，５３．００％）。MS(ES): m/z 621.65 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４２８の合成。化合物Ｉ－４２８を、４２８．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．６４％）。MS(ES): m/z 537.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.75%, HPLC純度: 96.95%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.79 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.25 (s, 1H), 1.62-1.61 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.16 (s, 1H)。

実施例４２９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（ジメチルホスホリル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４２９の合成。

化合物４２９．１の合成。３－ヨードフェノール（２５ｇ，１１３．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（５０ｍＬ）中の溶液に、濃硝酸（５ｍＬ，１１３．６３ｍｍｏｌ，１当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中４％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な４２９．１（１２ｇ，３９．８５％）を得た。MS(ES): m/z 266.01 [M+H]⁺。

化合物４２９．２の合成。４２９．１（１２ｇ，１１３．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の溶液に、酢酸（１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、鉄粉（７．４９ｇ，１３６ｍｍｏｌ，１．２当量）をこの反応混合物中に少しずつ添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチルに溶出させて、純粋な４２９．２（９ｇ，８４．５７％）を得た。MS(ES): m/z 234.58 [M+H]⁺。

化合物４２９．３の合成。４２９．２（９ｇ，３８．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）（０．７８７ｇの、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（４．０ｇ，３８．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２３０ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，０．１当量）およびリン酸カリウム（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物をアルゴンで３０分間、再度脱気した。さらに、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中３．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な４２９．３（５．２ｇ，７０．５２％）を得た。MS(ES): m/z 186.51 [M+H]⁺。

化合物４２９．４の合成。４２９．３（５．２ｇ，２８．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５．７ｇ，５６．２１ｍｍｏｌ，２当量）を０℃で添加した。次いで、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（５．１４ｇ，３４．２８ｍｍｏｌ，１．２当量）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中４％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な４２９．４（１．６ｇ，１７．９６％）を得た。MS(ES): m/z 318.22 [M+H]⁺。

化合物４２９．５の合成。４２９．４（１ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）の、トルエン（１２ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物中の溶液に、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（０．７８７ｇ，３．７８ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２３０ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，０．１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ，１．５当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより３０分間脱気した。反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な４２９．５（０．４００ｇ，５０．９１％）を得た。MS(ES): m/z 250.25 [M+H]⁺。

化合物４２９．６の合成 化合物４２９．６を、１３．４および４２９．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．９６％）。MS(ES): m/z 535.93 [M+H]⁺。

化合物４２９．７の合成。化合物４２９．７を、４２９．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．４７％）。MS(ES): m/z 584.58 [M+H]⁺。

Ｉ－４２９の合成。化合物Ｉ－４２９を、４２９．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．４２％）。MS(ES): m/z 500.78 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.10%, HPLC純度: 98.17%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.56 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.063 (s, 1H), 7.79-7.94 (d, J=10.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.922 (s, 3H), 1.810 (s, 3H), 1.776-1.773 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 4H)。

実施例４３０：Ｎ－（７－（（２－（ジメチルホスホリル）－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４３０の合成。

化合物４３０．１の合成。化合物４３０．１を、４２９．５および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．１８％）。MS(ES): m/z 499.95 [M+H]⁺。

化合物４３０．２の合成。化合物４３０．２を、４３０．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．３８％）。ＭＳ（ＥＳ）： m/z 548.60 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４３０の合成。化合物Ｉ－４３０を、４３０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７８．７７％）。MS(ES): m/z 464.72 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.23%, HPLC純度: 97.95%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.92 (bs, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.81-1.77 (d, J=13.6 Hz, 6H), 0.77 (bs, 4H)。

実施例４３１：Ｎ－（７－（（２－（ジメチルホスホリル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４３１の合成。

化合物４３１．１の合成。化合物４３１．１を、９４．８および４０８．６から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．０９％）。MS(ES): m/z 503.98 [M+H]⁺。

化合物４３１．２の合成。化合物４３１．２を、４３１．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６３．８３％）。MS(ES): m/z 552.63 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４３１の合成。化合物Ｉ－４３１を、４３１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：８４．２８％）。MS(ES): m/z 468.77 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.40%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60-7.43 (m, 3H), 3.99-3.96 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.82-2.79 (t, J=13.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.00-1.97 (t, 1H), 1.76-1.72 (d, 9H), 0.76 (bs, 4H)。

実施例４３２：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４３２の合成。

化合物４３２．１の合成。化合物を、３５８．２およびベンジルアミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（０．２５０ｇ，６２．７５％）。MS(ES): m/z 582.68 [M+H]⁺。

化合物４３２．２の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物４３２．１（０．２５０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水酸化パラジウム（０．０３７ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、４３２．２（０．１５０ｇ，７１．００％）を得た。MS(ES): m/z 492.56 [M+H]⁺。

化合物４３２．２の合成。Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の化合物（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸１．３（０．０７５ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．０７９ｇ，０．２２８ｍｍｏｌ，１．５当量）をこれに添加した。３０分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，２．５当量）および化合物４３２．２（０．０４８ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．５（０．０５０ｇ，５６．７３％）を得た。MS(ES):m/z 578.62 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４３２の合成。化合物Ｉ－４３２を、４３２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．２３％）。MS(ES): m/z 494.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.91%, HPLC純度: 98.07%, キラルHPLC : 98.93%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.40-7.13 (t, 1H), 7.26 (t, 1H), 5.00-4.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.38-2.32 (s, 2H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.15-1.11 (m, 1H)。

実施例４３３：（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４３３の合成。

化合物４３３．１の合成。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０４７ｇ，０．４５８ｍｍｏｌ，３当量）に、０℃で、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．２３ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，４当量）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ジ－イソプロピルエチルアミン（０．０９８ｇ，０．７６ｍｍｏｌ，５当量）および化合物４３２．２（０．０７５ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４３３．１（０．０５０ｇ，５６．７３％）を得た。MS(ES): m/z 578.62 [M+H]⁺。

Ｉ－４３３の合成。化合物Ｉ－４３３を、４３３．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．０２％）。MS(ES): m/z 494.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.92%, キラルHPLC : 99.71%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 5.00-4.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.38-2.33 (s, 2H), 2.32-2.14 (m, 3H), 2.11-2.10 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.63 (m, 1H)。

実施例４３４：Ｎ７－（４－シクロプロピル－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４３４の合成。

化合物４３４．１の合成。化合物４３４．１を、９８．４および１８８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４２．４２％）。MS(ES): m/z 461.98 [M+H]⁺。

化合物４３４．２の合成。化合物４３４．２を、３３４．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３１．５６％）。MS(ES): m/z 548.68 [M+H]⁺。

Ｉ－４３４の合成。化合物Ｉ－４３４を、３３４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５３．５６％）。MS(ES): m/z 464.62 [M+H]⁺, LCMS純度: 98.32%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.12 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.50-7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.56-2.55 (d, J=2.8 Hz, 6H), 2.52-2.48 (d, J=1.2 Hz, 4H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.12-1.04 (m, 2H), 0.77-0.75 (d, J=0.84 Hz, 2H)。

実施例４３５：Ｎ７－（４－シクロプロピル－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４３５の合成。

化合物４３５．１の合成。化合物４３５．１を、９８．４および１８８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．２２％）。MS(ES): m/z 461.98 [M+H]⁺。

化合物４３５．２の合成。化合物４３５．２を、４３５．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．４６％）。MS(ES): m/z 548.68 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４３５の合成。化合物Ｉ－４３５を、４３５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６２．４５％）。MS(ES): m/z 464.50 [M+H]⁺, LCMS純度: 98.83%, HPLC純度: 98.41%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.15 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.76-0.72 (m, 2H)。

実施例４３６：Ｎ７－（４－シクロプロピル－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４３５の合成。

化合物４３６．１の合成。化合物４３６．１を、１３．４および１８８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．２２％）。MS(ES): m/z 461.98 [M+H]⁺。

化合物４３６．２の合成。化合物４３６．２を、４３５．１および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２７．６２％）。MS(ES): m/z 600.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４３６の合成。化合物Ｉ－４３６を、４３６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．８８％）。MS(ES): m/z 516.66 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.45%, HPLC純度: 99.18%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.35 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50-7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08-4.06 (t, J=1.0 Hz, 2H), 3.97-3.96 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H), 0.75-0.74 (m, 2H)。

実施例４３７：Ｎ７－（４－シクロプロピル－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４３７の合成。

化合物４３７．１の合成。化合物４３７．１を、９８．４および１８８．４で、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．２２％）。MS(ES): m/z 461.98 [M+H]⁺。

化合物４３７．２の合成。化合物４３７．２を、４３７．１および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．７１％）。MS(ES): m/z 564.68 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４３７の合成。化合物Ｉ－４３７を、４３７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５０．３７％）。MS(ES): m/z 480.65 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.05%, HPLC純度: 98.05%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.22 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.09-2.07 (t, J=0.92 Hz, 1H), 1.03-1.02 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.74-0.73 (d, J=4.8 Hz , 2H)。

実施例４３８／４３９：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４３８および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（（Ｓ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４３９。

化合物Ｉ－４３８およびＩ－４３９の合成。Ｉ－３５９の異性体（０．０９０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））および０．１％のＤＥＡ ＩＰＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４３８（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 542.80 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.02-2.96 (m, 1H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.93-1.810 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 0.99-0.97 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４３９（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 542.80 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.13%, HPLC純度: 94.16%, キラルHPLC : 98.00%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.69 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.02-2.98 (m, 1H), 2.84-2.82 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.90-1.807 (m, 4H), 1.31 (s, 3H), 0.99-0.94 (m, 1H)。

実施例４４０：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４４０の合成。

化合物４４０．１の合成。（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０２３ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．２当量）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。３０分後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．５当量）および化合物２９６．４（０．０９０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．２（０．０５０ｇ，４６．９６％）を得た。MS(ES):m/z 557.55 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４４０の合成。化合物Ｉ－４４０を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．９７％）。MS(ES): m/z 473.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 94.50%, HPLC純度: 99.59%, キラルHPLC : 98.84%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.12 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65-7.62 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.26-1.20 (m, 1H)。

実施例４４１：（Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４４１の合成。

化合物４４１．１の合成。化合物３３３．３の異性体（０．９ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な４４１．１（０．２５０ｇ，２７．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ： １５６．４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な４４１．１ａ（０．２５０ｇ，２７．７８％ ）を得た。MS(ES): m/z : 156.49 [M+H]⁺。

化合物４４１．２の合成。化合物４４１．２を、４４１．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４２．４０％）。MS(ES): m/z 405.91 [M+H]⁺。

化合物４４１．３の合成。化合物４４１．３を、４４１．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．９２％）。MS(ES): m/z 454.56 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４４１の合成。化合物Ｉ－４４１を、４４１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５３．８５％）。MS(ES): m/z 370.44 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.60%, HPLC純度: 95.05%, キラルHPLC : 98.60%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.32 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 0.72-0.70 (m, 4H)。

実施例４４２：（Ｒ）－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルフィニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４４２の合成。

化合物４４２．１の合成。化合物４４２．１を、９８．４および４４１．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．３１％）。MS(ES): m/z 405.91 [M+H]⁺。

化合物４４２．２の合成。化合物４４２．２を、４４２．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．４８％）。MS(ES): m/z 454.56 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４４２の合成。化合物Ｉ－４４２を、４４２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５６．１９％）。MS(ES): m/z 370.53 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.39%, キラルHPLC : 97.27%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.32 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.77-7.75 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.23-1.22 (m, 1H), 0.71-0.70 (m, 1H)。

実施例４４３：Ｎ－（７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４４３の合成。

化合物４４３．１の合成。化合物４４３．１を、８５．３および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４２．２０％）。MS(ES): m/z 439.90 [M+H]⁺。

化合物４４３．２の合成。化合物４４３．２を、４４３．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．８０％）。MS(ES): m/z 488.31 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４４３の合成。化合物Ｉ－４４３を、４４３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．４３％）。MS(ES): m/z 404.54 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.63%, HPLC純度: 98.15%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.48 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.00-1.98 (t, J=8 Hz, 1H), 0.77-0.75 (m, 4H)。

実施例４４４：Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４４４の合成。

化合物４４４．１の合成。２－ブロモ－４－シクロブチル－アニリンから出発して、化合物４４４．１を、そのシクロプロピルアナログである２８５．４と同様に合成した。

化合物４４４．２の合成。化合物４４４．２を、４４４．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．６２％）。MS(ES): m/z 509.43 [M+H]⁺。

化合物４４４．３の合成。化合物４４４．３を、４４４．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．９０％）。MS(ES): m/z 558.62 [M+H]⁺。

Ｉ－４４４の合成。化合物Ｉ－４４４を、４４４．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４７．１１％）。MS(ES): m/z 474.52 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.87%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.51 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.48 (s, 2H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.85-1.83 (m, 2H), 1.75-1.72 (d, J=1.32 Hz, 6H), 1.12-1.09 (t, J=1.4 Hz, 1H), 0.78-0.77 (m, 2H)。

実施例４４５：Ｎ－（７－（（４－シクロブチル－２－（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４４５の合成。

化合物４４５．１の合成。化合物４４５．１を、９８．４および４４４．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．３３％）。MS(ES): m/z 473.95 [M+H]⁺。

化合物４４５．２の合成。化合物４４５．２を、４４５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．９０％）。MS(ES): m/z 522.60 [M+H]⁺。

Ｉ－４４５の合成。化合物Ｉ－４４５を、４４５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．４１％）。MS(ES): m/z 438.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.11%, HPLC純度: 96.19%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.33 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.75-1.71 (d, J=13.6 Hz, 6H), 0.76 (bs, 4H)。

実施例４４６：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４４６の合成。

化合物４４６．１の合成。ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物２８８－４（２．０ｇ，６．７３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、４－ブロモ－１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール（１．９１ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．９８４ｇ，１．３４ｍｍｏｌ，０．２当量）および炭酸カリウム（２．７８ｇ，２０．１９ｍｍｏｌ，３当量）をこれに添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な４４６．１（０．９５０ｇ，５０．５３％）を得た。MS(ES): m/z 280.36 [M+H]⁺。

化合物４４６．２の合成。化合物４４６．２を、１３．４および４４６．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３６．７３％）。MS(ES): m/z 566.04 [M+H]⁺。

化合物４４６．３の合成。化合物４４６．３を、４４６．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２３．０２％）。MS(ES): m/z 614.68 [M+H]⁺。

Ｉ－４４６の合成。化合物Ｉ－４４６を、４４６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８０．２３％）。MS(ES): m/z 530.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.42%, HPLC純度: 98.86%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 0.78 (bs, 4H)。

実施例４４７：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４４７の合成。

化合物４４７．１の合成。化合物４４７．１を、９８．４および４４６．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．７０％）。MS(ES): m/z 530.06 [M+H]⁺。

化合物４４７．２の合成。化合物４４７．２を、４４７．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．９５％）。MS(ES): m/z 578.70 [M+H]⁺。

Ｉ－４４７の合成。化合物Ｉ－４４７を、４４７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：８１．９３％）。MS(ES): m/z 494.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.29%, HPLC純度: 95.86%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.58 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.66-8.60 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.02-1.99 (t, J=12 Hz, 1H), 0.78-0.76 (m, 4H)。

実施例４４８：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド－ｄ３，Ｉ－４４８の合成。

化合物４４８．１の合成。１－フルオロ－２－ニトロベンゼン１（５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３．０４ｇ，７０．９２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＮ－メチルスルホンアミド（４．６４ｇ，４２．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４４８．１（２ｇ，２４．５１％）を得た。MS(ES) : m/z 231.51 [M+H]⁺。

化合物４４８．２の合成。ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の化合物４４８．１（２ｇ，８．６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、氷酢酸（１１ｍＬ，１３０．４ｍｍｏｌ，１５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、そして鉄粉（３．３７ｇ，６０．４ｍｍｏｌ，７当量）を少しずつ添加した。次いで、この反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４４８．２（１ｇ，５７．４９％）を得た。MS(ES): m/z 201.37 [M+H]⁺。

化合物４４８．３の合成。化合物４４８．３を、４４８．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．７８％）。MS(ES): m/z 486.35 [M+H]⁺。

化合物４４８．４の合成。化合物４４８．４を、４４８．３および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６７．１８％）。MS(ES): m/z 573.46 [M+H]⁺。

化合物４４８．５の合成。重水素化ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物４４８．４（０．０７７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．００２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、酸化重水素に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４４８．５（０．０５８ｇ，６０．７３％）を得た。MS(ES): m/z 576.27 [M+H]⁺。

Ｉ－４４８の合成。化合物Ｉ－４４８を、４４８．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率:60.58 MS(ES): m/z 492.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.74%, HPLC純度: 97.44%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.77-7.75 (d, J=8 Hz, 1H), 7.65-7.64 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J=17.6 Hz, 1H), 7.34-7.30 (t, J=15.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。

実施例４４９：Ｎ７－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４４９の合成。

化合物４４９．１の合成 アセトニトリル（５０ｍＬ）中の化合物１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ，５．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３．０ｇ，７．８９ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、４４９．１（２．５ｇ，２７．４６％）を得た。MS(ES): m/z 176.53 [M+H]⁺。

化合物４４９．２の合成。４４９．１（２．９４ｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）および化合物１．２（２．５ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１．５当量）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウム（４．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のＣＨ_２Ｃｌ_２との錯体（０．４０ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４４９．２（２．３ｇ，６０．６９％）を得た。MS(ES): m/z 266.49 [M+H]⁺。

化合物４４９．３の合成 化合物４４９．３を、４４９．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．１５％）。MS(ES): m/z 516.37 [M+H]⁺。

化合物４４９．４の合成。化合物４４９．４を、４４９．３および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１３．９１％）。MS(ES): m/z 602.34 [M+H]⁺。

Ｉ－４４９の合成。化合物を、４４９．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５３．６５％）。MS(ES): m/z 518.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.13%, HPLC純度: 97.84%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.43 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03-7.96 (m , 2H), 7.61 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.38 (d, J=5.2 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H)。

実施例４５０：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４５０の合成。

化合物４５０．１の合成。ジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の２８８．４（２．０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物２－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（１．７５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気で１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２５０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，０．０３当量）および炭酸カリウム（１．５ｇ，３．１６ｍｍｏｌ，３当量）をこれに添加した。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中３％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な４５０．１（１．３ｇ，４２．８８％）を得た。MS(ES): m/z 266.33 [M+H]⁺。

化合物４５０．２の合成。化合物４５０．２を、４５０．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．８９％）。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物４５０．３の合成。化合物４５０．３を、４５０．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３６．７５％）。MS(ES): m/z 600.66 [M+H]⁺。

Ｉ－４５０の合成。化合物Ｉ－４５０を、４５０．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７２．７０％）。MS(ES): m/z 516.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.87%, HPLC純度: 98.89%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.82 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23-8.23 (d, J=1.6 Hz, 2H), 8.09-8.06 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.89-7.86 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (s, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.07-2.04 (s, 1H), 0.81 (bs, 4H)。

実施例４５１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４５１の合成。

化合物４５１．１の合成 ジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の、２８８．４（２．ｇ，１．０５｀ｍｍｏｌ，１．０当量）と２－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（１．７５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１．５．当量）との混合物を、アルゴンで１０分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２５０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，０．０３当量）およびカーボネート（１．５ｇ，３．１６ｍｍｏｌ，３当量）をこれに添加した。反応混合物を１１５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中３％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な４５１．１（１．４ｇ，７８．４０％）を得た。MS(ES): m/z 266.33 [M+H]⁺。

化合物４５１．２の合成。化合物４５１．２を、４５１．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．２６％）。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物４５１．３の合成。化合物を、４５１．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５５．１３％）。MS(ES): m/z 600.66 [M+H]⁺。

Ｉ－４５１の合成。化合物Ｉ－４５１を、４５１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７７．５４％）。MS(ES): m/z 516.54 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.41%, HPLC純度: 95.67%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.73 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.82 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 0.81 (bs, 4H)。

実施例４５２／４５３：（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４５２および（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４５３の合成。

化合物Ｉ－４５２およびＩ－４５３の合成。Ｉ－３６９の異性体（０．０８５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））および０．１％のＤＥＡ ＭＥＯＨを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４５２（０．０３２ｇ）を得た。MS(ES): m/z 492.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.79 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４５３（０．０３４ｇ）を得た。MS(ES): m/z 492.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.24%, HPLC純度: 99.55%, キラルHPLC : 99.77%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.67 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53-7.69 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 4H)。

実施例４５４／４５５：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メトキシエチル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４５４および（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－メトキシエチル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４５５。

Ｉ－４５４およびＩ－４５５の合成。Ｉ－４０２の異性体（０．０７５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））および０．１％のＤＥＡ ＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４５４（０．０２３ｇ）を得た。MS(ES): m/z 480.41 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.94%, HPLC純度: 98.40%, キラルHPLC純度: 99%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.67 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.70- 7.68 (m, 1H), 4.43-4.42 (m, 1H), 3.22-3.19 (d, J=9.2 Hz, 6H), 2.03 (m, 1H), 1.39-1.38 (d, J=9.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 0.78 (bs, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４５５（０．０２８ｇ）を得た。MS(ES): m/z 480.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.12%, HPLC純度: 97.17%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.65 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 4.46-4.4 (m, 1H), 3.23-3.20 (d, J=9.2 Hz, 6H), 2.04 (m, 1H), 1.40-1.39 (d, J=9.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 1H), 0.79 (bs, 4H)。

実施例４５６：Ｎ－（２－（（５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド－ｄ３，Ｉ－４５６の合成。

化合物４５６．１の合成。化合物４５６．１を、４４８．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４５．７９％）。MS(ES): m/z 450.86 [M+H]⁺。

化合物４５６．２の合成。化合物４５６．２を、４５６．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５８．２３％）。MS(ES): m/z 537.28 [M+H]⁺。

化合物４５６．３の合成。重水素化ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物４５６．２（０．１２ｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．０３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、酸化重水素に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４５６．３（０．１２０ｇ，９９．４４％）を得た。MS(ES): m/z 540.27 [M+H]⁺。

Ｉ－４５６の合成。化合物Ｉ－４５６を、４５６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４９．３６％）。MS(ES): m/z 456.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.82%, HPLC純度: 96.35%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.40 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.23-7.19 (t, J=14.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

実施例４５７：Ｎ－（２－（（２－（ジフルオロメチル）－５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）メタンスルホンアミド－ｄ３，Ｉ－４５７の合成。

化合物４５７．１の合成。ピリジン（１０ｍＬ）中の化合物２－ニトロアニリン（４．０ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、メタンスルホニルクロリド（２．７ｍＬ，３４．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移して沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄し、そして十分に乾燥させて、４５７．１（５．６ｇ，８９．４４％）を得た。MS(ES): m/z 217.54 [M+H]⁺。

化合物４５７．２の合成。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物４５７．１（１．０ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、０℃で、水素化ナトリウム（０．３７ｇ，９．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、そしてヨードメタン－ｄ３（１．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を氷冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジエチルエーテルを使用する摩砕により精製して、純粋な４５７．２（０．７５ｇ，６９．５２％）を得た。MS(ES): m/z 234.16 [M+H]⁺。

化合物４５７．３の合成。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物４５７．２（０．７２ｇ，３．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）を添加した。水素を、この反応混合物に通して１時間パージした。この反応の完了後、この反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジエチルエーテルを使用する摩砕により精製して、純粋な４５７．３（０．５２５ｇ，８３．６７％）を得た。MS(ES): m/z 234.16 [M+H]⁺。

化合物４５７．４の合成。化合物４５７．４を、４５７．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．２６％）。MS(ES): m/z 489.53 [M+H]⁺。

化合物４５７．５の合成。化合物４５７．５を、４５７．４および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５２．５８％）。MS(ES): m/z 576.43 [M+H]⁺。

化合物４５７．６の合成。重水素化ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物４５７．５（０．１２ｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．０３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、酸化重水素中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４５７．６（０．０９５ｇ，８４．２６％）を得た。MS(ES): m/z 579.81 [M+H]⁺。

Ｉ－４５７の合成。化合物Ｉ－４５７を、４５７．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５４．６０％）。MS(ES): m/z 495.76 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.65%, HPLC純度: 95.35%, 1H NMR (MeOD, 400MHz): 7.77-7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J=15.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (t, J=15.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。

実施例４５８：Ｎ－（２－（（５－（（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－７－イル）アミノ）フェニル）－Ｎ－（メチル－ｄ３）メタンスルホンアミド－ｄ３，Ｉ－４５８の合成。

化合物４５８．１の合成。化合物４５８．１を、４５７．３および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４２．９６％）。MS(ES): m/z 453.67 [M+H]⁺。

化合物４５８．２の合成。化合物４５８．２を、４５８．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．２５％）。MS(ES): m/z 540.16 [M+H]⁺。

化合物４５８．３の合成。重水素化ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物４５８．２（０．１４ｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（０．０３ｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、酸化重水素に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４５８．３（０．１３０ｇ，８９．１６％）を得た。MS(ES): m/z 543.67 [M+H]⁺。

Ｉ－４５８の合成。化合物Ｉ－４５８を、４５８．３、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：３２．２８％）。MS(ES): m/z 459.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.66%, HPLC純度: 99.34%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.40 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.20-7.16 (t, J=15.2 Hz, 1H), 2.45-2.39 (d, J=24.8 Hz, 6H), 2.28 (s, 3H)。

実施例４５９／４６０：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４５９および（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４６０の合成。

化合物Ｉ－４５９およびＩ－４６０の合成。Ｉ－３６４の異性体（０．０８５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））および０．１％のＤＥＡ ＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離した。純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４５９（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 544.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.73%, HPLC純度: 98.65%, キラルHPLC : 95.15%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.71 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08-8.00 (m, 2H), 7.84-7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.90 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.14-1.13 (d, 6H), 1.05-1.04 (m, 1H), 0.98-0.96 (m, 1H) ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４６０（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 544.70 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.63%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC : 99.50%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.36 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 8.03-8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.14-1.13 (d, J=23.2 Hz, 6H), 0.97 (s, 1H)。

実施例４６１：Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４６１の合成。

化合物４６１．１の合成。化合物４６１．１を、４５０．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．２２％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物４６１．２の合成。化合物４６１．２を、４６１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３６．５５％）。MS(ES): m/z 564.68 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４６１の合成。化合物Ｉ－４６１を、４６１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５１．４２％）。MS(ES): m/z 480.82 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.21%, HPLC純度: 95.74%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.55 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.86-7.84 (d, J=, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.02-2.0 (s, 2H), 0.79 (bs, 4H)。

実施例４６２：Ｎ－（７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４６２の合成。

化合物４６２．１の合成。２－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（１．０ｇ，５．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）と２４６．１ａ（１．８６ｇ，６．２８ｍｍｏｌ，１．１当量）との、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで１０分間脱気し、その後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２０８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸カリウム（０．２３６ｇ，１．７１ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な４６２．１（０．４ｇ，２３．７８％）を得た。MS(ES): m/z 266.48 [M+H]⁺。

化合物４６２．２の合成。化合物４６２．２を、４６２．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．３４％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物４６２．３の合成。化合物４６２．３を、４６２．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．３９％）。MS(ES): m/z 564.68 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４６２の合成。化合物Ｉ－４６２を、４６２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７９．５７％）。MS(ES): m/z 480.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.69%, HPLC純度: 96.81%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.53 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.17-3.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 0.77 (bs, 4H)。

実施例４６３：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４６３の合成。

化合物４６３．１の合成。化合物４６３．１を、１３．４および２８８．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．６２％）。MS(ES): m/z 555.67 [M+H]⁺

化合物４６３．２の合成。化合物を、４６３．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．２４％）。MS(ES): m/z 641.43 [M+H]⁺。

Ｉ－４６３の合成。化合物Ｉ－４６３を、４６３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５５．７０％）。MS(ES): m/z 557.47 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.59%, HPLC純度: 97.30%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.85 (s, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00-7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (t, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 6H)。

実施例４６４：Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４６４の合成。

化合物４６４．１の合成。化合物４６４．１を、９８．４および２８８．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３６．８２％）。MS(ES): m/z 519.05 [M+H]⁺。

化合物４６４．２の合成。化合物を、４６４．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．８３％）。MS(ES): m/z 605.75 [M+H]⁺。

Ｉ－４６４の合成。化合物Ｉ－４６４を、４６４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．０１％）。MS(ES): m/z 521.56 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.64%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.48 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.91-8.88 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.47-2.45 (d, J=5.2 Hz, 6H), 2.38 (s, 6H)。

実施例４６５：Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４６５の合成。

化合物４６５．１の合成。化合物４６５．１を、２８８．２に従って合成した。

化合物４６５．２の合成。１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の化合物４６５．１（３ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）に、２－ブロモ－４，５－ジメチルチアゾール（２．３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して２０分間脱気した。次いで、炭酸カリウム（４．１８ｇ，３０．３ｍｍｏｌ，３．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．８ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加し、そして５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下でエバポレートして、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１３％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４６５．２（２ｇ，７０．１６％）を得た。MS(ES): m/z 283.38 [M+H]⁺。

化合物４６５．３の合成。化合物４６５．３を、４６５．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１８．８９％）。MS(ES): m/z 569.53 [M+H]⁺。

化合物４６５．４の合成 化合物４６５．４を、４６５．３および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．７２％）。MS(ES): m/z 655.38 [M+H]⁺。

Ｉ－４６５の合成。化合物Ｉ－４６５を、４６５．４から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６２．５９％）。MS(ES): m/z 571.8 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.30%, HPLC純度: 98.79%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.48 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14-8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 3.91-3.96(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.35 (t, 9H)。

実施例４６６：Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４６６の合成。

化合物４６６．２の合成。化合物４６６．２を、９８．４および４６６．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．２１％）。MS(ES): m/z 533.07 [M+H]⁺。

化合物４６６．３の合成。化合物４６６．３を、４６６．２、５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４４．７１％）。MS(ES): m/z 619.78 [M+H]⁺。

Ｉ－４６６の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．７７％）。MS(ES): m/z 535.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.77%, HPLC純度: 98.35%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.48 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13-8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98-7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.46 (s, 6H), 2.68 (s, 6H), 2.39-2.34 (m, 6H)。

実施例４６７：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４６７の合成。

化合物４６７．１の合成。化合物４６７．１を、１３．４および２８８．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．９０％）。MS(ES): m/z 555.03 [M+H]⁺。

化合物４６７．２の合成。化合物４６７．２を、４６７．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．９０％）。MS(ES): m/z 641.73 [M+H]⁺。

Ｉ－４６７の合成。化合物Ｉ－４６７を、４６７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６０．３０％）。MS(ES): m/z 557.60 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.57%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.73 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.02-7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.46-2.44 (d, 6H), 2.33 (s, 3H)。

実施例４６８：Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４６８の合成。

化合物４６８．１の合成。化合物４６８．１を、９８．４および２８８．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．３０％）。MS(ES): m/z 519.05 [M+H]⁺。

化合物４６８．２の合成。化合物４６８．２を、４６８．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．４０％）。MS(ES): m/z 605.75 [M+H]⁺。

Ｉ－４６８の合成。化合物Ｉ－４６８を、４６８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５６．０８％）。MS(ES): m/z 521.54 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.11%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 12.57 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21-8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99-7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。

実施例４６９：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－Ｎ７－（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４６９の合成。

化合物４６９．２の合成。化合物４６９．２を、４６９．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．７９％）。MS(ES): m/z 655.76 [M+H]⁺。

Ｉ－４６９の合成。化合物を、４６９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８３．２８％）。MS(ES): m/z 571.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.71%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.57 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08-7.07 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.82 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 2.34-2.30 (d, 6H)。

実施例４７０：Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－Ｎ７－（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４７０の合成。

化合物４７０．２の合成。化合物４７０．２を、４７０．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．２９％）。MS(ES): m/z 619.78 [M+H]⁺。

Ｉ－４７０の合成。化合物Ｉ－４７０を、４７０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．３４％）。MS(ES): m/z 535.8 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.88%, HPLC純度: 97.62%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.62 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53-7.36 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.83-6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.35 (d, 6H)。

実施例４７１：（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４７１の合成。

化合物４７１．１の合成。４２８．６（０．１２０ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）および（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０７０ｇ，６７３．４２ｍｍｏｌ，３当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート））（０．３４１ｇ，８．９８ｍｍｏｌ，４．０当量）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４４ｇ，０．００１ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして圧力までの減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な１（０．０６０ｇ，４３．０７％）を得た。MS(ES): m/z 621.65 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４７１の合成。化合物Ｉ－４７１を、４７１．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５０．１３％）。MS(ES): m/z 537.75 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.53%, HPLC純度: 95.18%, キラルHPLC : 96.51%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.75 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.132-8.112 (d, J=8 Hz, 1H), 7.869-7.848 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.011-4.836 (d, J=70 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.24 (s, 1H), 1.662-1.612 (d, J=20 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H), 1.15 (m, 1H)。

実施例４７２：（Ｓ）－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４７２の合成。

化合物４７２．１の合成。化合物３８９．４の異性体（０．９ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）および共溶媒としてのＩＰＡ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な４７２．１（０．２７０ｇ，３０．００％）を得た。MS(ES): m/z 242.32 [M+H]⁺。

化合物４７２．２の合成。化合物４７２．２を、４７２．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．３８％）。MS(ES): m/z 492.37 [M+H]⁺。

化合物４７２．３の合成。化合物４７２．３を、４７２．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６０．６６％）。MS(ES): m/z 540.28 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－４７２の合成。化合物Ｉ－４７２を、４７２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７１．０８％）。MS(ES): m/z 456.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.25%, キラルHPLC純度: 99%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.66 (t, J=8 Hz, 2H), 4.90-4.87 (t, J=8 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 2H), 0.77 (bs, 4H)。

実施例４７３：（Ｒ）－Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４７３の合成。

化合物４７３．１の合成。化合物３８９．４の異性体（０．９ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）および共溶媒としてのＩＰＡ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な４７３．１（０．２９０ｇ，３２．２２％）を得た。MS(ES): m/z 242.32 [M+H]⁺。

化合物４７３．２の合成。化合物４７３．２を、４７３．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．８４％）。MS(ES): m/z 492.00 [M+H]⁺。

化合物４７３．３の合成。化合物４７３．３を、４７３．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．５９％）。MS(ES): m/z 540.65 [M+H]⁺。

Ｉ－４７３の合成。化合物Ｉ－４７３を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７２．５１％）。MS(ES): m/z 456.70 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.06%, HPLC純度: 98.50%, キラルHPLC純度: 99.0%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.89-4.86 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 3H), 1.74-1.65 (m, 1H), 0.77-0.75 (s, 4H)。

実施例４７４／４７５：（Ｒ）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４７４および（Ｓ）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４７５の合成。

化合物Ｉ－４７４およびＩ－４７５の合成。Ｉ－３９８の異性体（０．１１０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および（ＨＥＸ＿ＩＰＡ：ＡＣＮ（７０：３０）中０．１％ＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４７４（０．０３５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 508.71 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.82%, キラルHPLC : 98.56%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.40 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 2H), 7.70-7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.45 (s, 4H), 2.37-2.36 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.90-1.87 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.48-1.46 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４７５（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 508.76 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.36%, HPLC純度: 98.84%, キラルHPLC : 95.89%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.42 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.70-7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.45-4.42 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.37 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.91-1.86 (d, J=18.8 Hz, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.46-1.40 (m, 1H)。

実施例４７６：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４７６の合成。

化合物４７６．１の合成。１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の、化合物２６４．４（２ｇ，１１．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）および２－ブロモ－４－メチルチアゾール（５ｇ，１６．８５ｍｍｏｌ，１．５当量）に、炭酸ナトリウム（２．３８ｇ，２２．４６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。アルゴンを、この反応混合物に通して５分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８１９ｇ，１．１２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間パージした。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４７６．１（１．１ｇ，３６．４９％）を得た。MS(ES): m/z 269.35 [M+H]⁺。

化合物４７６．２の合成。化合物４７６．２を、４７６．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．１３％）。MS(ES): m/z 555.03 [M+H]⁺。

化合物４７６．３の合成。化合物４７６．３を、４７６．２および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．１８％）。MS(ES): m/z 657.81 [M+H]⁺。

Ｉ－４７６の合成。化合物Ｉ－４７６を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６４．９９％）。MS(ES): m/z 573.66 [M+H]⁺, LCMS純度: 97.69%, HPLC純度: 95.09%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.51 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25-8.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.08-4.01 (d, J=2.9 Hz, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。

実施例４７７：Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４７７の合成。

化合物４７７．１の合成 化合物４７７．１を、９８．４および２８８．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．１５％）。MS(ES): m/z 519.05 [M+H]⁺。

化合物４７７．２の合成。化合物４７７．２を、４７７．１および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．０３％）。MS(ES): m/z 621.75 [M+H]⁺。

Ｉ－４７７の合成。化合物Ｉ－４７７を、４７７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：４９．０１％）。MS(ES): m/z 537.75 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.88%, HPLC純度: 95.63%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.41 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19-8.16 (d, J=1.08 Hz, 1H), 7.89-7.87 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.06-3.96 (d, J=3.88 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 2H)。

実施例４７８／４７９：（Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４７８および（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４７９の合成。

化合物Ｉ－４７８およびＩ－４７９の合成。Ｉ－３６３の異性体（０．０．０８５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および（０．１％のＤＥＡ ＩＰＡ：ＭＥＯＨ（５０：５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４７８（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 508.68 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC : 98.78%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21-8.20 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.00-7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 1H), 1.1 (s, 6H), 1.09-1.06 (t, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４７９（０．０２４ｇ）を得た。MS(ES): m/z 508.76 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.43%, キラルHPLC : 99.00%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.48 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.03-7.98 (d, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.14 (s, 6H), 0.98-0.96 (t, 2H)。

実施例４８０：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４８０の合成。

化合物４８０．１の合成。化合物４８０．１を、４６５．３および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３８．１１％）。MS(ES): m/z 671.75 [M+H]⁺。

Ｉ－４８０の合成。化合物Ｉ－４８０を、４８０．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７１．１４％）。MS(ES): m/z 587.6 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.88%, HPLC純度: 97.62%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.42 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14-8.11 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.93-7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.96(s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.41-2.39 (t, 2H), 2.35-2.33 (t, 2H)。

実施例４８１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４８１の合成。

化合物４８１．１の合成。２－メチルチアゾール（３．０ｇ，３０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で、Ｎ－ブチルリチウム（１３．５ｍＬ，１３．３３ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下により添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（４．８ｇ，３３．３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、４８１．１（２．１ｇ，５８．４０％）を得た。MS(ES): m/z 114.52 [M+H]⁺。

化合物４８１．２の合成。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２３ｍＬ）中の化合物４８１．１（２．９３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ジクロロメタン中の臭素溶液（２．３ｇ，１４．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を亜硫酸ナトリウムの溶液に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、純粋な４８１．２（１．６ｇ，４７．８８％）を得た。MS(ES): m/z 193.62 [M+H]⁺。

化合物４８１．３の合成。１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の、化合物４８１．２（１．２７ｇ，０．６５ｍｍｏｌ，１．３当量）および２６４．４（１．５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、炭酸カリウム（２．１ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．２０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な４８１．３（１．６ｇ，４７．８８％）を得た。MS(ES): m/z 193.62 [M+H]⁺。

化合物４８１．４の合成。化合物４８１．４を、４８１．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３３．１４％）。MS(ES): m/z 569.42 [M+H]⁺。

化合物４８１．５の合成。化合物４８１．５を、４８１．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．０６％）。MS(ES): m/z 617.28 [M+H]⁺。

Ｉ－４８１の合成。化合物Ｉ－４８１を、４８１．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６１．７６％）。MS(ES): m/z 533.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.17%, HPLC純度: 95.40%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.60 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.87-7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (t, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.35-1.18 (m, 1H), 0.84 (s, 4H)。

実施例Ｉ－４８２／Ｉ－４８３：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４８２および（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４８３の合成。

化合物Ｉ－４８２とＩ－４８３との分割。Ｉ－３５１の異性体（０．１２０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ））およびＩＰＡ：ＡＣＮ（５０：５０）中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４８２（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 571.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.50%, HPLC純度: 95.82%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.83 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.038-8.016 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.42 (s, 6H), 1.24 (s, 3H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４８３（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 571.67 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.72%, HPLC純度: 97.05%, キラルHPLC : 97.97%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.83 (s, 1H), 11.07 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.038-8.020 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.884-7.863 (d, J=8.4, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.04-3.02 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.044-2.008 (s, 2H), 1.42 (s, 6H)。

実施例４８４／４８５：（Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４８４および

（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド，Ｉ－４８５の合成。

化合物Ｉ－４８４およびＩ－４８５の合成。Ｉ－３４６の異性体（０．１１０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＭｅＯＨ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４８４（０．０３２ｇ）を得た。MS(ES): m/z 535.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.93%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.65 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01-7.98 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.83-7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19-3.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 0.89-0.86 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４８５（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 535.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.89%, HPLC純度: 96.33%, キラルHPLC純度: 98.59%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.64 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.24-8.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83-781 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.89-0.86 (m, 4H)。

実施例４８６／４８７：（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４８６および（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４８７の合成。

化合物Ｉ－４８６およびＩ－４８７の合成。Ｉ－３９７の異性体（０．０８５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％のＤＥＡ ＭＥＯＨを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４８６（０．０１２ｇ）を得た。MS(ES): m/z 544.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.73%, HPLC純度: 99.44%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.78 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.911-7.851 (d, J=2.4 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.38 (s, 4H), 1.89 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.86 (s, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４８７（０．０１５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 544.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.25%, HPLC純度: 94.09%, キラルHPLC : 99.73%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.57 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.38 (s, 4H), 1.90 (s, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.86 (s, 1H)。

実施例４８８：Ｎ－（７－（（４－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４８８の合成。

化合物４８８．１の合成。化合物４８８．１を、９８．４および４８１．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．６６％）。MS(ES): m/z 533.07 [M+H]⁺。

化合物４８８．２の合成。化合物４８８．２を、４８８．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２０．５４％）。MS(ES): m/z 581.72 [M+H]⁺。

Ｉ－４８８の合成。化合物Ｉ－４８８を、４８８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７１．９６％）。MS(ES): m/z 497.56 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.52%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23-8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.07-8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 0.77 (bs, 4H)。

実施例４８９：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－イソプロピルピコリノニトリル，Ｉ－４８９の合成。

化合物４８９．１の合成。化合物４８９．１を、１３．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．２５％）。MS(ES): m/z 457.7 [M+H]⁺。

化合物４８９．３の合成。化合物４８９．３を、４８９．１および４８９．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．０６％）。MS(ES): m/z 582.66 [M+H]⁺。

Ｉ－４８９の合成。化合物Ｉ－４８９を、４８９．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４４．９６％）。MS(ES): m/z 498.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.63%, HPLC純度: 98.53%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.64 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96-7.84 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.36 (t, J=14.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.56 (s, 1H), 1.28-1.26 (d, J=6.8 Hz, 6H)。

実施例４９０：３－イソプロピル－６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－４９０の合成。

化合物４９０．１の合成。化合物４９０．１を、９８．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５７．８５％）。MS(ES): m/z 546.66 [M+H]⁺。

化合物４９０．２の合成 化合物４９０．２を、４９０．１および５７５．３から、一般方法Ｂを使用して合成した。

Ｉ－４９０の合成。化合物Ｉ－４９０を、化合物４９０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．９４％）。MS(ES): m/z 462.45 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.85%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.50 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.97-7.81 (m, 5H), 7.59 (s, 1H), 7.34-7.30 (t, J=1.52 Hz, 1H), 3.21 (s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.27-1.25 (d, J=0.68 Hz, 6H)。

実施例４９１：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４９１の合成。

化合物４９１．２の合成。化合物４９１．２を、３３１．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．１６％）。MS(ES): m/z 552.48 [M+H]⁺。

化合物４９１．３の合成。化合物４９１．３を、４９１．２および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２５．０５％）。MS(ES): m/z 654.76 [M+H]⁺。

Ｉ－４９１の合成。化合物Ｉ－４９１を、４９１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。３（収率：５７．３８％）。MS(ES): m/z 570.47 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.15%, HPLC純度: 96.86%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.37 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.92-7.69 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.22-7.18 (d, J=1.52 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.07-3.97 (d, J=3.76 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。

実施例４９２：Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４９２の合成。

化合物４９２．１の合成。化合物４９２．１を、９８．４および３３１．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．３４％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物４９２．２の合成。化合物４９２．２を、４９２．１および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３７．７２％）。MS(ES): m/z 618.73 [M+H]⁺。

Ｉ－４９２の合成。化合物Ｉ－４９２を、４９２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．９７％）。MS(ES): m/z 534.51 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.26 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.08-3.98 (d, J=4.0 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。

実施例４９３：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４９３の合成。

化合物４９３．１の合成。化合物４９３．１を、１３．４および３３１．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１８．１０％）。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物４９３．２の合成。化合物４９３．２を、４９１．２および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３７．２３％）。MS(ES): m/z 577.67 [M+H]⁺。

Ｉ－４９３の合成。化合物Ｉ－４９３を、４９３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６２．８１％）。MS(ES): m/z 593.47 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.65 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96-7.89 (m, 3H), 7.78-7.76 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。

実施例４９４：（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４９４の合成。

化合物４９４．２の合成。化合物４９４．２を、１３．４および４９４．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４２．１４％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物４９４．３の合成。化合物４９４．３を、４９４．２および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２８．１７％）。MS(ES): m/z 628.71 [M+H]⁺。

Ｉ－４９４の合成。化合物Ｉ－４９４を、４９４．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５６．３３％）。MS(ES): m/z 544.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.29%, HPLC純度: 97.51%, キラルHPLC : 98.9%,1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.65 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.621-7.572 (d, 3H), 5.77 (s, 1H), 3.22 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.92-1.89 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.59 (s, 6H)。

実施例４９５：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４９５の合成。

化合物４９５．１の合成。化合物４９５．１を、１３．４および５１３．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．４４％）。MS(ES): m/z 555.03 [M+H]⁺。

化合物４９５．２の合成。化合物４９５．２を、４９５．１および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．３４％）。MS(ES): m/z 657.76 [M+H]⁺。

Ｉ－４９５の合成。化合物Ｉ－４９５を、４９５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４７．９６％）。MS(ES): m/z 573.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.50 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96-7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.08 (bs, 2H), 4.00 (bs, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.53 (s, 3H)。

実施例４９６：Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４９６の合成。

化合物４９６．１の合成。化合物４９６．１を、９８．４および５１３．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．５２％）。MS(ES): m/z 519.05 [M+H]⁺。

化合物４９６．２の合成 化合物４９６．２を、６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンおよび４９６．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．０７％）。MS(ES): m/z 621.75 [M+H]⁺。

Ｉ－４９６の合成。化合物Ｉ－４９６を、４９６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．６９％）。MS(ES): m/z 537.50 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.11%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 13.29 (s, 2H), 9.54 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.08-4.06 (d, J=5.2 Hz, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。

実施例４９７：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－４９７の合成。

化合物４９７．１の合成。化合物４９７．１を、９８．４および４９１．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．９２％）。MS(ES): m/z 516.94 [M+H]⁺。

化合物４９７．２の合成。化合物４９７．２を、４９７．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．３９％）。MS(ES): m/z 598.32 [M+H]⁺。

Ｉ４９７の合成。化合物Ｉ－４９７を、４９７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５７．１３％）。MS(ES): m/z 514.64 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.46%, HPLC純度: 97.59%,1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, 1H), 7.92 (s,1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.42 (s, 6H)。

実施例４９８／４９９：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４９８および（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－４９９の合成。

化合物Ｉ－４９８およびＩ－４９９の合成。Ｉ－３３２の異性体（０．０９５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４９８（０．０３２ｇ）を得た。MS(ES): m/z 520.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.48%, HPLC純度: 96.69%,キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.69 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.76-7.68 (s, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.03-5.01 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.88-1.81 (s, 2H), 1.3-1.310 (d, 6H), 1.25 (s, 1H), 0.78 (bs, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－４９９（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z 520.59 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.12%,キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.60 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.35-1.31 (d, 6H), 0.80 (bs, 4H)。

実施例５００：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４－（メトキシメチル）－５－メチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５００の合成。

化合物５００．１の合成。臭化銅（ＩＩ）（１９．１９ｇ，８．６１ｍｍｏｌ，２当量）の酢酸エチル（１０ｍｌ）中の溶液に、クロロホルム（５０ｍＬ）中の２－オキソブタン酸メチル（５ｇ，４．３０ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、クロロホルムで洗浄し、そして十分に乾燥させて、粗生成物を得た。これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５００．１を得た。（６ｇ，７１．４５％）。MS(ES): m/z 196.01 [M+H]⁺。

化合物５００．２の合成。ジオキサン（５ｍｌ）中の化合物５００．１（６ｇ，３０．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、チオ尿素（３．５１ｇ，４６．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な５００．２（４．２ｇ，７９．２７％）を得た。MS(ES): m/z 173.20 [M+H]⁺。

化合物５００．３の合成。アセトニトリル（４０ｍＬ）中の化合物１．２（３．７ｇ，２．０７ｍｍｏｌ，１当量）に、０℃で、亜硝酸ｔｅｒｔブチル（４．２ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，２当量）および臭化銅（ＩＩ）（９．２６ｇ，４．１５ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５００．３を得た。（３．２ｇ，６７．０３％）。MS(ES): m/z 237.08 [M+H]⁺。

化合物５００．４の合成。エタノール（５ｍｌ）中の化合物５００．３（３．２ｇ，５．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１９ｇ，８．４４ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２．５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な５００．４（１．８ｇ，６３．８２％）を得た。MS(ES): m/z 209.07 [M+H]⁺。

化合物５００．５の合成。ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の化合物５００．４（１．８ｇ，３．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水素化ナトリウム（０．２８５ｇ，４．０６ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加した。次いで、ヨウ化メチル（１．２ｇ，３．６８ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、そして酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な５００．５（１．１ｇ，５７．２５％）を得た。MS(ES): m/z 223.10 [M+H]⁺。

化合物５００．６の合成。トルエン（９ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）との混合物中の化合物５００．５（１．１ｇ，６．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、２－（メチルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．９８８ｇ，６．４２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気で１０分間脱気した。次いで、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０８ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸ナトリウム（１．９３ｇ，１８．３ｍｍｏｌ，３当量）をこれに添加した。反応混合物を９５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷水中に移し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物を溶出液としてのＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な５００．６（０．８００ｇ，５１．７０％）を得た。MS(ES): m/z 313.40 [M+H]⁺。

化合物５００．７の合成。化合物５００．７を、５００．６および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．７３％）。MS(ES): m/z 598.08 [M+H]⁺。

化合物５００．８の合成。化合物５００．８を、５００．７およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３７．８３％）。MS(ES): m/z 647.13 [M+H]⁺。

Ｉ－５００の合成。化合物Ｉ－５００を、５００．８から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．８６％）。MS(ES): m/z 563.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.50%, HPLC純度: 96.76%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.53 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20-8.15 (m, 2H), 7.89-7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.34-3.32 (d, J=6.8 Hz, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 0.81 (bs, 4H)。

実施例５０１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５０１の合成。

化合物５０１．１の合成。３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．８１ｇ，３４．５ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加し、その後、１－ブロモ－３－メトキシプロパン（２．５１ｇ，１６．４ｍｍｏｌ，１．２当量）およびヨウ化カリウム（０．２２ｇ，１．３６ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５０１．１（２．１ｇ，７０．４４％）を得た。MS(ES): m/z 220.35 [M+H]⁺。

化合物５０１．２の合成。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物５０１．１（１ｇ，４．５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物２－（メチルスルホニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．４９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．１当量）およびリン酸カリウム（１．０３ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０３ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５０１．２（０．８ｇ，５６．６５％）を得た。MS(ES): m/z 310.54 [M+H]⁺。

化合物５０１．３の合成。化合物５０１．３を、５０１．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３９．３７％）。MS(ES): m/z 596.87 [M+H]⁺。

化合物５０１．４の合成。化合物５０１．４を、５０１．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６４．７１％）。MS(ES): m/z 644.23 [M+H]⁺。

Ｉ－５０１の合成。化合物Ｉ－５０１を、５０１．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．０２％）。MS(ES): m/z 560.75 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.56%,1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.84-7.81 (d, J=12.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.25-4.21 (t, J=14.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.08-2.03 (m, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.80 (bs, 4H)。

実施例５０２：Ｎ－（７－（（４－（１－（３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５０２の合成。

化合物５０２．３の合成 化合物５０２．３を、５０２．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２９．７８％）。MS(ES): m/z 560.08 [M+H]⁺。

化合物５０２．３の合成。化合物５０３．３を、５０２．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．８０％）。MS(ES): m/z 608.73 [M+H]⁺。

Ｉ－５０２の合成。化合物を、５０３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８５．７１％）。MS(ES): m/z 522.76 [M-H]+ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.62%,1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.56 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12-8.03 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.24-4.21 (t, J=14.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.25-3.24 (d, J=7.6 Hz, 6H), 2.50 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 3H), 0.79-0.76 (m, 4H)。

実施例５０３：６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５０３の合成。

化合物５０３．１の合成。化合物を、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．１４％）。MS(ES): m/z 519.05 [M+H]⁺。

化合物５０３．２の合成。化合物５０３．２を、５０３．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．７４％）。MS(ES): m/z 601.72 [M+H]⁺。

Ｉ－５０３の合成。化合物Ｉ－５０３を、５０３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．８３％）。MS(ES): m/z 517.51 [M+H]⁺, LCMS純度: 98.92%, HPLC純度: 98.10%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 8.41 (s, 1H), 7.94-7.90 (t, 2H), 7.65-7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49-7.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.37 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)。

実施例５０４：６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５０４の合成。

化合物５０４．１の合成。化合物５０４．１を、９８．４および２８８．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．５１％）。MS(ES): m/z 519.05 [M+H]⁺。

化合物５０４．２の合成 化合物５０４．２を、６－アミノピコリノニトリルおよび５０４．１で、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．８７％）。MS(ES): m/z 600.72 [M+H]⁺。

Ｉ－５０４の合成。化合物Ｉ－５０４を、５０４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５１．３０％）。MS(ES): m/z 517.59 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.06%, HPLC純度: 97.25%,1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.55 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07-8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96-7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87-7.83 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。

実施例５０５：（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５０５の合成。

化合物５０５．２の合成。化合物５０５．２を、１３．４および５０５．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２９．５０％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物５０５．３の合成。化合物５０５．３を、５０５．２および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５７．４６％）。MS(ES): m/z 628.71 [M+H]⁺。

Ｉ－５０５の合成。化合物を、５０５．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８０．８３％）。MS(ES): m/z 544.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.77%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC : 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.65 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.73-7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61-7.55 (d, J=24.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.46-4.44 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.09-4.06 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (S, 3H), 1.91-1.88 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.68-1.67 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.45-1.42 (m, 1H)。

実施例５０６：６－（（７－（（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５０６の合成。

化合物５０６．２の合成。化合物５０６．２を、９８．４および５０６．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．５１％）。MS(ES): m/z 533.07 [M+H]⁺。

化合物５０６．３の合成。化合物５０６．３を、５０６．２および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３６．０６％）。MS(ES): m/z 615.74 [M+H]⁺。

Ｉ－５０６の合成。化合物Ｉ－５０６を、５０６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５７．９３％）。MS(ES): m/z 531.6 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.91%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.55 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20-8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.05-8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.87-7.85 (t, J=16.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。

実施例５０７：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５０７の合成。

化合物５０７．１の合成。化合物５０７．１を、１３．４および４１５．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３７．８１％）。MS(ES): m/z 569.05 [M+H]⁺。

化合物５０７．２の合成。化合物５０７．２を、５０７．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．１２％）。MS(ES): m/z 667.61 [M+H]⁺。

Ｉ－５０７の合成。化合物Ｉ－５０７を、５０７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５５．５６％）。MS(ES): m/z 567.52 [M+H]⁺, LCMS純度: 99.69%, HPLC純度: 99.49%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22-8.19 (d, J=1.04 Hz, 1H), 8.08-8.03 (d, J=2.28 Hz, 2H), 7.91-7.87 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50-7.48 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。

実施例５０８：Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５０８の合成。

化合物５０８．１の合成。化合物５０８．１を、３３８．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３６．４９％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物５０８．２の合成。化合物５０８．２を、５０８．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５２．１０％）。MS(ES): m/z 602.73 [M+H]⁺。

Ｉ－５０８の合成。化合物Ｉ－５０８を、５０８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５８．１３％）。MS(ES): m/z 518.66 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.28 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=8 Hz, 1H), 7.67-7.65 (d, J=8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35-2.32 (d, J=1.24 Hz, 6H)。

実施例５０９：Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５０９の合成。

化合物５０９．１の合成。化合物５０９．１を、９８．４および２９９．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．１２％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物５０９．２の合成。化合物５０９．２を、５０９．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．５９％）。MS(ES): m/z 602.73 [M+H]⁺。

Ｉ－５０９の合成。化合物Ｉ－５０９を、５０９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５６．５１％）。MS(ES): m/z 518.59 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.81%, HPLC純度: 99.51%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.57 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.90-7.88 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.53-7.49 (d, J=1.6 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.46-2.41 (d, J=2.3 Hz, 6H), 2.32-2.31 (d, J=2.3 Hz, 6H)。

実施例５１０：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５１０の合成。

化合物５１０．１の合成。１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（５．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３．０ｇ，７．８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、純粋な５１０．１（２．６ｇ，２７．４６％）を得た。MS(ES): m/z 176.43 [M+H]⁺。

化合物５１０．２の合成。１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の、化合物５１０．１（２．６ｇ，１．４ｍｍｏｌ，１．５当量）および化合物２６４．４（２．９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、炭酸カリウム（４．１ｇ，２．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．４０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５１０．２（２．３ｇ，５８．３５％）を得た。MS(ES): m/z 266.35 [M+H]⁺。

化合物５１０．３の合成。化合物５１０．３を、５１０．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．３９％）。MS(ES): m/z 552.37 [M+H]⁺。

化合物５１０．４の合成。化合物５１０．４を、５１０．３および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３８．８８％）。MS(ES): m/z 639.47 [M+H]⁺。

Ｉ－５１０の合成。化合物Ｉ－５１０を、５１０．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６４．００％）。MS(ES): m/z 554.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.61%, HPLC純度: 97.8%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.60 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06-7.96 (dd, J=4.0 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。

実施例５１１：Ｎ７－（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５１１の合成。

化合物５１１．２の合成。化合物５１１．２を、９８．４および５１１．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．１１％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物５１１．３の合成。化合物５１１．３を、５１１．２および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．０５％）。MS(ES): m/z 602.73 [M+H]⁺。

Ｉ－５１１の合成。化合物Ｉ－５１１を、５１１．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６９．７５％）。MS(ES): m/z 517.86 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.20%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03-7.95 (dd, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.31-2.24 (d, 6H)。

実施例５１２：Ｎ－（７－（（４－（４－（メトキシメチル）－５－メチルチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５１２の合成。

化合物５１２．７の合成。化合物５１２．７を、５００．６および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．７９％）。MS(ES): m/z 563.10 [M+H]⁺。

化合物５１２．８の合成。化合物５１２．８を、５１２．７およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．０２％）。MS(ES): m/z 611.75 [M+H]⁺。

Ｉ－５１２の合成。化合物Ｉ－５１２を、５１２．８から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５７．９９％）。MS(ES): m/z 527.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.98%, HPLC純度: 95.23%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.55 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13-8.08 (m, 2H), 7.846-7.824 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.29 (s, 1H), 2.04-1.99 (d, J=18.8 Hz, 6H), 0.78 (bs, 4H)。

実施例５１３：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５１３の合成。

化合物５１３．１の合成。２６４．４（２ｇ，１１．２３ｍｍｏｌ，１．０当量）および２－ブロモ－５－メチルチアゾール（５ｇ，１６．８５ｍｍｏｌ，１．５当量）の、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸ナトリウム（２．３８ｇ，２２．４６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。アルゴンを、この反応混合物に通して５分間パージした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８１９ｇ，１．１２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５１３．１（１．１ｇ，３６．４９％）を得た。MS(ES): m/z 269.35 [M+H]⁺。

化合物５１３．２の合成。化合物５１３．２を、５１３．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１７．４４％）。MS(ES): m/z 555.03 [M+H]⁺。

化合物５１３．３の合成。化合物５１３．３を、６－アミノピコリノニトリルおよび５１３．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．３４％）。MS(ES): m/z 637.70 [M+H]⁺。

Ｉ－５１３の合成。化合物Ｉ－５１３を、５１３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．１３％）。MS(ES): m/z 553.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.24%, HPLC純度: 98.60%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.74 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27-8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 2H), 7.91-7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50-7.48 (d, J= 1.8Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.99 (s, 1H)。

実施例５１４：Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５１４の合成。

化合物５１４．３の合成 化合物５１４．３を、５１４．１および５１４．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．７０％）。MS(ES): m/z 548.64 [M+H]⁺。

Ｉ－５１４の合成。化合物Ｉ－５１４を、５１４．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４９．６６％）。MS(ES): m/z 534.64 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 95.74%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.24 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。

実施例５１５：（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５１５の合成。

化合物５１５．２の合成。化合物５１５．２を、１３．４および３２５．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．９７％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物５１５．４の合成。化合物５１５．４を、５１５．２および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．０２％）。MS(ES): m/z 644.71 [M+H]⁺。

Ｉ－５１５の合成。化合物Ｉ－５１５を、５１５．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４８．１０％）。MS(ES): m/z 560.57 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.67%, HPLC純度: 94.05%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.36 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-781 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 4H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.25 (s, 2H)。

実施例５１６：（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５１６の合成。

化合物５１６．２の合成。化合物５１６．２を、１３．４および５１６．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１８．５０％）。MS(ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物５１６．４の合成。化合物５１６．４を、５１６．２および５１６．３から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３４．３０％）。MS(ES): m/z 644.71 [M+H]⁺。

Ｉ－５１６の合成。化合物Ｉ－５１６を、５１６．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．１４％）。MS(ES): m/z 560.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.79%, HPLC純度: 96.65%, キラルHPLC純度: 99%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.36 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84-7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17-7.12 (d, J=16.8 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.46-4.43 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.92-1.89 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.623 (s, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 0.89-0.83 (m, 1H)。

実施例５１７／５１８：（Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５１７および（Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５１８の合成。

化合物Ｉ－５１７およびＩ－５１８の合成。Ｉ－３６５の異性体（０．０８０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ，５μＭ）、共溶媒としてのＩＰＡ中０．１のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５１７（０．０２０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 583.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.46%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.64 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25-8.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.84-7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 4.48-4.45 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.10-4.08 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.92-1.89 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.49-1.44 (s, 2H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５１８（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 583.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.0%, HPLC純度: 97.0%, ¹H NMR (DMSO, 400MHz): 13.64 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25-8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.84-7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33-7.31 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.10-4.08 (d, J=11.2 Hz, 1H ), 3.60 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.92-1.90 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.59 (s, 2H), 1.43 (s, 1H), 1.25 (s, 2H)。

実施例５１９：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５１９の合成。

化合物５１９．１の合成。化合物５１９．１を、１３．４および２９９．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．０８％）。MS(ES): m/z 552.01 [M+H]⁺。

化合物５１９．２の合成。化合物５１９．２を、２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンおよび５１９．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．９６％）。MS(ES): m/z 638.71 [M+H]⁺。

Ｉ－５１９の合成。化合物Ｉ－５１９を、５１９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５９．２９％）。MS(ES): m/z 554.70 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.02%, HPLC純度: 96.97%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.74 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11-8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.90-7.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。

実施例５３６：Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５３６の合成。

化合物５３６．１の合成。化合物５３６．１を、９８．４および６０１．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３５．７９％）。MS(ES): m/z 534.08 [M+H]⁺。

化合物５３６．２の合成。化合物５３６．２を、５３６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６８．７３％）。MS(ES): m/z 582.73 [M+H]⁺。

Ｉ－５３６の合成。化合物Ｉ－５３６を、５３６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７７．９４％）。MS(ES): m/z : 498.68 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度:98.44%, キラルHPLC : (51%, 49%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.36-4.33 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.58-3.55 (d, J=11.6Hz, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.80(s, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78-0.76 (m, 4H)。

実施例５３７：Ｎ－（７－（（４－（１－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５３７の合成。

化合物５３７．１の合成。５－メチル－１Ｈ－ピラゾール１（５ｇ，６０．９０ｍｍｏｌ，１．０当量）の２，２－ビピリジン（５０ｍＬ）中の溶液に、シクロプロピルトリフルオロ－ｌ４－ボラン，カリウム塩１．１（９ｇ，６０．９０ｍｍｏｌ，１当量）、酢酸銅（２２ｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，２当量）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５３７．１（３．２ｇ，４３．０１％）を得た。MS(ES): m/z 123.17 [M+H]⁺。

化合物５３７．２の合成。５３７．１（３．２ｇ，２６．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（３２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．１ｇ，２８．８５ｍｍｏｌ，１．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、５３７．２（１．６ｇ，３０．３８％）を得た。MS(ES): m/z 202.07 [M+H]⁺。

化合物５３７．３の合成。化合物５３７．３を、５３７．２および２８８．４から、一般方法Ａを使用して合成した。

化合物５３７．４の合成。５３７．３（１．６ｇ，７．９６ｍｍｏｌ，１当量）の１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、１３．４（２．３６ｇ，７．９６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびリン酸カリウム（５ｇ，２３．８８ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（１．９４ｇ，２．３８ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５３７．４（０．２００ｇ，２３．００％）を得た。MS(ES): m/z 292.37 [M+H]⁺。

化合物５３７．５の合成。化合物５３７．５を、５３７．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．８０％）。MS(ES): m/z 626.70 [M+H]⁺。

Ｉ－５３７の合成。化合物Ｉ－５３７を、５３７．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．０２％）。MS(ES): m/z : 542.70 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.48%, HPLC純度: 99.51%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 4H), 0.80-0.79 (m, 4H)。

実施例５３８：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５３８の合成。

化合物５３８．１の合成。３－ブロモ－２－メトキシアニリン（２ｇ，９．９０ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５ｇ，１９．８０ｍｍｏｌ，２当量）、酢酸カリウム（２．４ｇ，２４．７５ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０．２４２ｇ，２．９７ｍｍｏｌ，０．０３当量）をこの反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより２０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５３８．１（１．３ｇ，５２．７２％）を得た。MS(ES): m/z 250.12 [M+H]⁺。

化合物５３８．２の合成。５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール１．２（１ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、５３８．１（１．７ｇ，６．７９ｍｍｏｌ，１．１当量）、リン酸カリウム（２．６ｇ，１２．３４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６０２ｇ，０．９２５ｍｍｏｌ，０．１５当量）をこの反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより２０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５３８．２（０．４００ｇ，３１．７３％）を得た。MS(ES): m/z 205.23 [M+H]⁺。

化合物５３８．３の合成。化合物５３８．３を、５３８．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３９．４５％）。MS(ES): m/z 490.91 [M+H]⁺。

化合物５３８．４の合成。化合物５３８．４を、５３８．３および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４２．７８％）。MS(ES): m/z 573.58 [M+H]⁺。

Ｉ－５３８の合成。化合物Ｉ－５３８を、５３８．４から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５８．６１％）。MS(ES): m/z : 489.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.51 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.25-8.23 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.89-7.85 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 4H), 7.12 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 3H)。

実施例５３９：６－（（７－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５３９の合成。

化合物５３９．１の合成。化合物５３９．１を、９８．４および５３８．３から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３９．４０％）。MS(ES): m/z 454.93 [M+H]⁺。

化合物５３９．２の合成。化合物５３９．２を、５３９．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．５８％）。MS(ES): m/z 573.60 [M+H]⁺。

Ｉ－５３９の合成。化合物Ｉ－５３９を、５３９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５４．６１％）。MS(ES): m/z : 453.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.91%, HPLC純度: 95.60%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.40 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.85- 7.77 (m, 2H), 7.42- 7.31 (m, 4H), 7.22- 7.20 (d, J=6.0Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。

実施例５４０：６－（（７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５４０の合成。

化合物５４０．１の合成。化合物５４０．１を、９８．１および５７４．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．６７％）。MS (ES): m/z 454.93 [M+H]⁺。

化合物５４０．２の合成。化合物５４０．２を、５４０．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４６．１４％）。MS (ES): m/z 537.60 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５４０の合成。化合物Ｉ－５４０を、５４０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５５．３４％）。MS(ES): m/z 453.48 [M+H]⁺。LCMS純度: 99.59%, HPLC純度: 97.57%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.42 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83-7.79 (t, 1H), 7.62-7.58 (t, 2H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.33-7.29 (t, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。

実施例５４１：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５４１の合成。

化合物５４１．１の合成。２－メトキシ－３－ニトロベンズアミド１（７ｇ，３５．６８ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＡｃジメチルアセタール（５０ｍＬ）中の溶液を９５℃で加熱して、透明な溶液を得た。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣にエタノール（１４０ｍＬ）を０℃で添加し、その後、酢酸（４０ｍＬ）およびヒドラジン水素化物（１７．８ｇｍ，０．３５７ｍｍｏｌ，１０当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移して固体沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄し、そして十分に乾燥させて、５４１．１を得た。(5g,59.82%)。MS(ES): m/z 235.22 [M+H]⁺。

化合物５４１．２の合成。５４１．１（５ｇ，２１．３５ｍｍｏｌ，１当量）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（８．８ｇ，６３．８２ｍｍｏｌ，３当量）を０℃で添加した。次いで、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のヨウ化メチル（３．９４ｇ，２７．７７ｍｍｏｌ，１．３当量）をこの反応混合物中に０℃で添加した。さらに、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５４１．２（０．６２０ｇ，１１．７０％）を得た。MS(ES): m/z 249.24 [M+H]⁺。

化合物５４１．３の合成。５４１．２（０．６２０ｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、５４１．３（０．５２０ｇ，９５．３９％）を得た。MS(ES): m/z 219.26 [M+H]⁺。

化合物５４１．４の合成。化合物５４１．４を、５４１．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２９．５０％）。MS (ES): m/z 504.94 [M+H]⁺。

化合物５４１．５の合成。化合物を、５４１．４および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．１１％）。MS (ES): m/z 587.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５４１の合成。化合物Ｉ－５４１を、５４１．５から、一般手順Ｃを使用して合成した: 98.69%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.50 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.24-8.22 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.88-7.84 (t, J=16.0Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.46-7.44 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.12 (t, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

実施例５４２：６－（（７－（（３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５４２の合成。

化合物５４２．１の合成。化合物５４２．１を、５４１．３および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．５２％）。MS (ES): m/z 468.96 [M+H]⁺。

化合物５４２．２の合成。化合物５４２．２を、５４２．２および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５０．９９％）。MS (ES): m/z 551.63 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５４２の合成。化合物Ｉ－５４２を、５４２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５９．０３％）。[M+H]⁺ MS(ES): m/z : 467.67 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.61%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.78 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.11-8.09 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83-7.74 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.17-7.15 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

実施例５４３：６－（（７－（（２－メトキシ－３－（４－メチルチアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５４３の合成。

化合物５４３．１の合成。化合物５４３．１を、９８．４および３２０．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．９８％）。MS(ES): m/z 470.99 [M+H]⁺。

化合物５４３．２の合成。化合物５４３．２を、５４３．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６８．０３％）。MS(ES): m/z 553.66 [M+H]⁺。

Ｉ－５４３の合成。化合物Ｉ－５４３を、５４３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．３５％）。MS(ES): m/z : 469.57 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.72%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.40 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.20-8.15 (t, J=8.8Hz, 2H), 8.01-7.99 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.84-7.80 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.59-7.58 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.35-7.31 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。

実施例５４４：６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５４４の合成。

化合物５４４．１の合成。２８８．３（１０ｇ，４５．８５ｍｍｏｌ，１当量）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に、２，３－ジヒドロフラン１．１（１６ｇ，２２９．２４ｍｍｏｌ，５当量）、炭酸カリウム（１９ｇ，１３７．６１ｍｍｏｌ，３当量）、およびトリフェニルホスフィン（２．４ｇ，９．１７ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，０．１当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５４４．１（５．５ｇ，５０．１３％）を得た。MS(ES): m/z 240.29 [M+H]⁺。

化合物５４４．２の合成。５４４．１（５ｇ，２０．９０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．４００ｇ）、トリエチルアミン（６．３ｇ，６２．７６ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、５４４．２（３ｇ，５９．５０％）を得た。MS(ES): m/z 242.31 [M+H]⁺。

化合物５４４．３の合成。化合物５４４．３を、５４４．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４０．８０％）。MS (ES): m/z 492.00 [M+H]⁺。

化合物５４４．４の合成。化合物５４４．４を、５４４．３および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３９．１３％）。MS (ES): m/z 574.67 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５４４の合成。化合物を、５４４．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８０．５６％）。MS(ES): m/z : 490.45 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.48%, キラルHPLC純度: 49.52% and 50.54%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.75-7.75 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.92-4.88 (t, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H)。

実施例５４５：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（２－メチルチアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５４５の合成。

化合物５４５．１の合成。化合物５４５．１を、５４５．１ａおよび１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２９．０６％）。MS (ES): m/z 555.10 [M+H]⁺。

化合物５４５．２の合成。化合物５４５．２を、５４５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６１．２９％）。MS (ES): m/z 603.6 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５４５の合成。化合物Ｉ－５４５を、５４５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７２．６４％）。MS(ES): m/z 519.6 [M+H]⁺, LCMS純度: 98.29%, HPLC純度: 98.46%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.31-8.29 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.15-8.12 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.86-7.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.09 (s, 1H), 0.80 (s, 4H)。

実施例５４６：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（６－エチニルピリジン－２－イル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５４６の合成。

化合物５４６．１の合成。６－ブロモピリジン－２－アミン（１０ｇ，５７．８０ｍｍｏｌ，１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（１．２ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，０．０３当量）、ヨウ化銅（０．５５０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンで３０～４０分間パージした。トリエチルアミン（２０ｍＬ）をこの反応混合物中に０℃で滴下により添加した。５分後、エチニルトリメチルシラン（６．７５ｇ，６８．７２ｍｍｏｌ，１．１８当量）をこの反応混合物中に０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をアルミナ床で濾過し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨ中に溶出させて、純粋な５４６．１（１０ｇ，９０．９１％）を得た。MS(ES): m/z 191.32 [M+H]⁺。

化合物５４６．２の合成。５４６．１（２．２ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１当量）の、ＭｅＯＨ中２０％の水酸化カリウム（２３０ｍＬ）中の溶液に、水（５００ｍＬ）を添加した。さらに、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをペンタンでの摩砕により精製して、純粋な５４６．２（１ｇ，７３．３３％）を得た。MS(ES): m/z 119.14 [M+H]⁺。

化合物５４６．３の合成。化合物５４６．３を、５４６．２および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１１．９９％）。MS (ES): m/z 457.89 [M+H]⁺。

化合物５４６．４の合成。化合物５４６．４を、５４６．３および５４６．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率３１．８１％）。MS (ES): m/z 539.57 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５４６の合成。化合物Ｉ－５４６を、５４６．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．１６％）。MS(ES): m/z : 455.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.67 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.97-7.95 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.73-7.69 (t, J=12.4Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11-7.08 (t, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.23 (s, 3H)。

実施例５４７：Ｎ５－（６－エチニルピリジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５４７の合成。

化合物５４７．１の合成。化合物５４７．１を、９８．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．７９％）。MS (ES): m/z 421.91 [M+H]⁺。

化合物５４７．２の合成。化合物５４７．２を、５４７．１および５４６．２から、一般手順Ｂを使用して合成し、１．４を得た。（収率：３１．１１％）。MS (ES): m/z 503.59 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５４７の合成。化合物Ｉ－５４７を、５４７．２で、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６４．６７％）。MS(ES): m/z : 419.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.12%, HPLC純度: 98.60%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.42 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.01-7.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H)。

実施例５４８／５４９：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（２－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５４８およびＮ－（７－（（２－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５４９の合成。

化合物Ｉ－５４８およびＩ－５４９の合成。Ｉ－３２８の異性体（０．１０５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％Ｄ ＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５４８（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 399.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.93%, HPLC純度: 99.67%, キラルHPLC純度: 99.51%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.45 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.81-0.76 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５４９（０．０２８ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 399.57 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.16%, HPLC純度: 98.90%, キラルHPLC純度: 99.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.44 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 0.89-0.76 (m, 4H)。

実施例５５０／５５１：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５５０および（Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５５１の合成。

化合物Ｉ－５５０およびＩ－５５１の合成。Ｉ－５３６の異性体（０．０９０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）およびＭｅＯＨ中０．１％のＤＥＡを４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５５０（０．０３０ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 498.63 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.49%, HPLC純度97.16%, キラルHPLC : (100% ), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 4.35-4.33 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.58-3.55 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.77-0.76(m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５５１（０．０３５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 498.63 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度99.91%, キラルHPLC : (100% ), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.59 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 4.35-4.33 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.58-3.55 (d, J=12Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.77-0.75 (m, 4H)。

実施例５５２：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５５２の合成。

化合物５５２．１の合成。２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン（５ｇ，３１．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（６．２ｇ，７８．６ｍｍｏｌ，２．５当量）を室温で添加した。ナトリウムチオメトキシド（８．３ｇ，３４．５９ｍｍｏｌ，１．１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液をこの反応混合物中に０℃で滴下により添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷冷水中に移して沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄し、そして十分に乾燥させて、５５２．１（５ｇ，８４．９９％）を得た。MS(ES): m/z 188.19 [M+H]⁺。

化合物５５２．２の合成。５５２．１（２ｇ，１０．６８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、５５２．２（０．８ｇ，４７．６３％）を得た。MS(ES): m/z 158.21 [M+H]⁺。

化合物５５２．３の合成。化合物５５２．３を、５５２．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３６．３７％）。MS(ES): m/z 443.89 [M+H]⁺。

化合物５５２．４の合成。５５２．３（０．２００ｇ，４５１．５１ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液を室温にした。メタ－クロロ過安息香酸（０．２７１ｇ，１．５８ｍｍｏｌ，３．５当量）をこの反応混合物に０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５５２．４（０．１４０ｇ，６５．２８％）を得た。MS(ES): m/z 475.88 [M+H]⁺。

化合物５５２．５の合成。化合物５５２．５を、５５２．４および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．４６％）。MS(ES): m/z 558.55 [M+H]⁺。

Ｉ－５５２の合成。化合物Ｉ－５５２を、５５２．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５７．８１％）。MS(ES): m/z : 474.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.70%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.62 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 3.29 (s, 3H)。

実施例５５３：６－（（７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５５３の合成。

化合物５５３．１の合成。化合物５５３．１を、９８．４および５５２．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．６８％）。MS(ES): m/z 407.90 [M+H]⁺。

化合物５５３．２の合成。５５３．１（０．２２０ｇ，５４０．６７ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液を室温にした。メタ－クロロ過安息香酸（０．３２５ｇ，１．８９ｍｍｏｌ，３．５当量）をこの反応混合物に０℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をＭｅＯＨ中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５５３．２を得た。（０．１７０ｇ，７１．６４％）。MS(ES): m/z 439.90 [M+H]⁺。

化合物５５３．３の合成。化合物５５３．３を、５５３．２および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．７０％）。MS(ES): m/z 522.57 [M+H]⁺。

Ｉ－５５３の合成。化合物Ｉ－５５３を、５５３．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５１．６７％）。[M+H]⁺. MS(ES): m/z : 438.44 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.91%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.45 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.81 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。

実施例５５４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５５４の合成。

化合物５５４．１の合成。４－ブロモ－２－メトキシアニリン１（３ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ，１当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．６５ｇ，２２．２７ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸カリウム（６．１４ｇ，４４．５５ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。ＤＣＭ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３６３ｇ，４．４５ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５５４．１（２．１ｇ，５６．７７％）を得た。MS(ES): m/z 250.12 [M+H]⁺。

化合物５５４．２の合成。５５４．１（１ｇ，４．０１ｍｍｏｌ，１当量）の、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（１．４ｇ，８．０３ｍｍｏｌ，２当量）および炭酸カリウム（１．７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。ＤＣＭ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３２７ｇ，４．０１ｍｍｏｌ，０．１当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５５４．２（０．５００ｇ，５７．３３％）を得た。MS(ES): m/z 218.27 [M+H]⁺。

化合物５５４．３の合成。化合物５５４．３を、５５４．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５１．２４％）。MS (ES): m/z 503.95 [M+H]⁺。

化合物５５４．４の合成。化合物５５４．４を、５５４．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３１．００％）。MS (ES): m/z 552.60 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５５４の合成。化合物Ｉ－５５４を、５５４．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７８．０８％）。MS(ES): m/z : 468.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.05%, HPLC純度: 97.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (bs, 1H), 0.78-0.75 (m, 4H)。

実施例５５５：Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５５５の合成。

化合物５５５．１の合成。化合物５５５．１を、９８．４および５５４．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５１．４７％）。MS (ES): m/z 567.97 [M+H]⁺。

化合物５５５．２の合成。化合物５５５．２を、５５５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．５２％）。MS (ES): m/z 516.62 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５５５の合成。化合物Ｉ－５５５を、５５５．２から、一般手順Ｃｔを使用して合成した。（収率：９１．９２％）。MS(ES): m/z : 432.54 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.69%, HPLC純度: 97.02%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.37 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25-7.23 (d, J=8.0Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 0.85 (s, 1H), 0.78-0.74 (m, 4H)。

実施例５５６：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５５６の合成。

化合物５５６．１の合成。３－フルオロ－２－メトキシアニリン（５ｇ，３５．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（４０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（２０ｍＬ）中の臭素（４．５ｇ，２８．３３ｍｍｏｌ，０．８当量）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、沈殿した固体を濾過し、そして酢酸で洗浄した。粗製物質を水中に懸濁させ、そして水酸化カリウム溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５５６．１（２．９ｇ，３７．２０％）を得た。MS(ES): m/z 221.04 [M+H]⁺。

化合物５５６．２の合成。５５６．１（２．９ｇ，１３．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）１．２（３．６５ｇ，１４．３７ｍｍｏｌ，１．０９当量）および酢酸カリウム（３．８７ｇ，３９．５４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０．５３７ｇ，６．５９ｍｍｏｌ，０．０５当量）をこの反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより２０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中８％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５５６．２（０．６００ｇ，１７．０４％）を得た。MS(ES): m/z 268.11 [M+H]⁺。

化合物５５６．３の合成。５５６．２（０．６００ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の溶液に、３－ブロモ－１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．４３３ｇ，２．４７ｍｍｏｌ，１．１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０．２７５ｇ，３．３７ｍｍｏｌ，０．１５当量）をこの反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより２０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５５６．３（０．２５０ｇ，４７．３１％）を得た。MS(ES): m/z 236.26 [M+H]⁺。

化合物５５６．４の合成。化合物５５６．４を、１３．４および５５６．３から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３７．１０％）。MS(ES): m/z 521.94 [M+H]⁺。

化合物５５６．５の合成。化合物５５６．５を、５５６．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．８３％）。MS(ES): m/z 570.659 [M+H]⁺。

Ｉ－５５６の合成。化合物Ｉ－５５６を、５５６．５から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５５．２１％）。MS(ES): m/z : 486.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.97%, HPLC純度: 95.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.48 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.01 (s, 4H), 1.23 (s, 1H), 0.77-0.74 (bs, 4H)。

実施例５５７：Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５５７の合成。

化合物５５７．１の合成。化合物５５７．１を、９８．４および５５６．３から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３５．４０％）。MS(ES): m/z 485.96 [M+H]⁺。

化合物５５７．２の合成。化合物５５７．２を、５５７．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．５０％）。MS(ES): m/z 534.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５５７の合成。化合物Ｉ－５５７を、５５７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６２．８５％）。[M+H]⁺ MS(ES): m/z : 450.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.91%, HPLC純度: 95.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.54 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25-7.23 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.16-7.12 (s, 1H), 3.85 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 1.11-1.0 (m, 1H), 0.73 (m, 4H)。

実施例５５８：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（チアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５５８の合成。

化合物５５８．１の合成。２－ブロモ－チアゾール（０．６００ｇ，３．６６ｍｍｏｌ，１当量）の、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、３２０．２（１．８ｇ，７．３２ｍｍｏｌ，２当量）およびリン酸カリウム（２．３２ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７１ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５５８．１（０．４００ｇ，５３．０１％）を得た。MS(ES): m/z 207.26 [M+H]⁺。

化合物５５８．２の合成。化合物５５８．２を、５５８．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５８．９３％）。MS (ES): m/z 492.94 [M+H]⁺。

化合物５５８．３の合成。化合物５５８．３を、５５８．２および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３５．６７％）。MS (ES): m/z 575.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５５８の合成。化合物Ｉ－５５８を、５５８．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６２．４８％）。MS(ES): m/z : 491.53 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.73%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.50 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37-8.35 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.16-8.14 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.01-8.01 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.55-7.54 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.44-7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38-7.34 (t, J=8Hz, 1H), 7.20 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.77 (s, 3H)。

実施例５５９：Ｎ－（７－（（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５５９の合成。

化合物５５９．１の合成。化合物５５９．１を、９８．４および５８２．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３４．６６％）。MS (ES): m/z 485.02 [M+H]⁺。

化合物５５９．２の合成。化合物５５９．２を、５５９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３６．３５％）。MS (ES): m/z 533.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５５９の合成。化合物Ｉ－５５９を、５５９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６１．８２％）。MS(ES): m/z : 449.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.47 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.46 (s, 1H), 7.42-7.39 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 0.83-0.74 (bs, 4H)。

実施例５６０：Ｎ－（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（１，４，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５６０の合成。

化合物５６０．１の合成。４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）－１－ニトロベンゼン（１ｇ，３．５７ｍｍｏｌ，１当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、ビスピナコラトジボラン（０．９９７ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，１．１当量）および酢酸カリウム（１．０５ｇ，１０．７１ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。ＤＣＭ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１１６ｇ，１．４２ｍｍｏｌ，０．０４当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５６０．１（０．５２０ｇ，４４．５２％）を得た。MS(ES): m/z 328.16 [M+H]⁺。

化合物５６０．２の合成。３－ヨード－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ，９．０１ｍｍｏｌ，１当量）の、ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、５６０．１（２．９５ｇ，９．０１ｍｍｏｌ，１当量）および炭酸カリウム（３．７３ｇ，２７．０２ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。ＤＣＭ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３６７ｇ，４．５ｍｍｏｌ，０．０５当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５６０．２（１．３ｇ，４８．８７％）を得た。MS(ES): m/z 296.31 [M+H]⁺。

化合物５６０．３の合成。５６０．２（１．３ｇ，４．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の溶液に、臭素（０．８４６ｇ，５．２８ｍｍｏｌ，１．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、５６０．３（１．１ｇ，６６．７８％）を得た。MS(ES): m/z 375.24 [M+H]⁺。

化合物５６０．４の合成。５６０．３（１．１ｇ，２．９４ｍｍｏｌ，１当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルボロキシン（０．７３５ｇ，５．９ｍｍｏｌ，２当量）および炭酸カリウム（２ｇ，１４．７０ｍｍｏｌ，５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１０７ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，０．０５当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５６０．４（０．５５０ｇ，６０．４９％）を得た。MS(ES): m/z 310.34 [M+H]⁺。

化合物５６０．５の合成。５６０．４（５ｇ，２０．９０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、５６０．５（０．２００ｇ，４０．２７％）を得た。MS(ES): m/z 280.36 [M+H]⁺。

化合物５６０．６の合成。化合物５６０．６を、５６０．５および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．０４％）。MS (ES): m/z 530.06 [M+H]⁺。

化合物５６０．７の合成。化合物５６０．７を、５６０．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７３．２６％）。MS (ES): m/z 578.70 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５６０の合成。化合物Ｉ－５６０を、５０６．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７３．１５％）。MS(ES): m/z : 494.61 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.56%, HPLC純度: 98.43%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.50 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.78-0.76 (m, 4H)。

実施例５６１：Ｎ－（７－（（４－（３，５－ジメチルフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５６１の合成。

化合物５６１．１の合成。１，２，３－トリブロモプロパン（２５ｇ，８９．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）中の溶液に、３－オキソブタン酸エチル（４６．５６ｇ，３５６．１４ｍｍｏｌ，４当量）、炭酸カリウム（２４．６４ｇ，１７８．５ｍｍｏｌ，２当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５６１．１（１１ｇ，７３．４５％）を得た。MS(ES): m/z 169.19 [M+H]⁺。

化合物５６１．２の合成。５６１．１（１１ｇ，６５．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）の、エタノール（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（７．８５ｇ，１９６．４ｍｍｏｌ，３当量）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮し、水中に移した。この溶液のｐＨを、１０％のＨＣｌを使用して中性に調整して、沈殿物を得、これを濾過し、そして十分に乾燥させて、５６１．２（６．２ｇ，６７．６５％）を得た。MS(ES): m/z 141.14 [M+H]⁺。

化合物５６１．３の合成。５６１．２（６．２ｇ，４４．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）の四塩化炭素（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１１．７５ｇ，６６．４２ｍｍｏｌ，１．５当量）、アゾビスイソブチロニトリル（０．３６３ｇ，２．２ｍｍｏｌ，０．０５当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５６１．３（２．２ｇ，２２．７０％）を得た。MS(ES): m/z 220.03 [M+H]⁺。

化合物５６１．４の合成。５６１．３（２．２ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ，１当量）の、１，４－ジオキサン（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の溶液に、２８８（４．４８ｇ，１５．０７ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸カリウム（３．９７ｇ，３０．１３ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０．２４６ｇ，３．０ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１．６（１ｇ，３２．１９％）を得た。MS(ES): m/z 310.34 [M+H]⁺。

化合物５６１．５の合成。５６１．４（０．７００ｇ，２．２６ｍｍｏｌ，１．０当量）のキノリン（２ｍＬ）中の溶液に、銅粉末（０．１４０ｇ，２．２２ｍｍｏｌ，１当量）を室温で添加した。反応混合物を２６０℃で３０分間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ニートなＣＨ_２Ｃｌ_２を溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５６１．５（０．３５０ｇ，５８．２９％）にした。MS(ES): m/z 266.33 [M+H]⁺。

化合物５６１．６の合成。化合物５６１．６を、９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２２．０８％）。MS(ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物５６１．７の合成。化合物５６１．７を、５６１．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．１２％）。MS(ES): m/z 564.67 [M+H]⁺。

Ｉ－５６１の合成。化合物Ｉ－５６１を、５６１．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７３．４６％）。MS(ES): m/z : 480.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.19%, HPLC純度: 98.32%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.211 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.74-7.72 (d, J=0.8Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 0.80-0.78 (m, 4H)。

実施例５６２：Ｎ－（７－（（４－（１－シクロプロピル－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５６２の合成。

化合物５６２．１の合成。化合物５６２．１を、５３７．３および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２９．９０％）。MS(ES): m/z 542.07 [M+H]⁺。

化合物５６２．２の合成。化合物５６２．２を、５６２．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．２２％）。MS(ES): m/z 590.72 [M+H]⁺。

Ｉ－５６２の合成。化合物Ｉ－５６２を、５６２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６２．８０％）。MS(ES): m/z : 506.73 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.44%, HPLC純度: 96.73%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 2.02 (s, 1H), 1.09-1.07 (m, 4H), 0.79 (m, 4H)。

実施例５６３：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５６３の合成。

化合物５６３．１の合成。化合物５６３．１を、１３．４および３５１．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２１．１９％）。MS(ES): m/z 571.07 [M+H]⁺。

化合物５６３．２の合成。化合物を、５６３．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：５２．０８％）。MS(ES): m/z 657.77 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５６３の合成。化合物Ｉ－５６３を、５６３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４９．７０％）。[M+H]⁺. MS(ES): m/z : 573.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.70%, HPLC純度: 95.00%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.75 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 2H), 7.66 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。

実施例５６４：Ｎ７－（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５６４の合成。

化合物５６４．１の合成。化合物５６４．１を、９８．４および３５１．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．４５％）。MS (ES): m/z 535.09 [M+H]⁺。

化合物５６４．２の合成。化合物５６４．２を、５６４．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順を使用して合成した。（収率：４４．４５％）。MS (ES): m/z 621.79 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５６４の合成。化合物Ｉ－５６４を、５６４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．９０％）。[M+H]⁺ MS(ES): m/z : 537.67 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.32%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.59 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01-7.95 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。

実施例５６５：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５６５の合成。

化合物５６５．１の合成。化合物５６５．１を、１３．４および３５１．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２１．１９％）。MS(ES): m/z 571.07 [M+H]⁺。

化合物５６５．２の合成。化合物５６５．２を、５６５．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．８２％）。MS(ES): m/z 657.77 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５６５の合成。化合物Ｉ－５６５を、５６５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５１．８０％）。[M+H]⁺. MS(ES): m/z : 573.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.33%, HPLC純度: 95.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.65 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.04-7.95 (d, J=5.6Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.38 (s, 6H)。

実施例５６６：Ｎ７－（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５６６の合成。

化合物５６６．１の合成。化合物５６６．１を、９８．４および３５１．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．４５％）。MS (ES): m/z 535.09 [M+H]⁺。

化合物５６６．２の合成。化合物５６６．２を、５６６．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３０．１１％）。MS (ES): m/z 621.79 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５６６の合成。化合物Ｉ－５６６を、５６６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．１０％）。MS(ES): m/z : 537.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.82%, HPLC純度: 96.46%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.92-8.90 (d, J=8.4Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 3.30 (s, 6H), 2.46 (s, 2H), 2.38 (s, 6H), 1.41 (s, 6H)。

実施例５６７：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５６７の合成。

化合物５６７．１の合成。化合物５６７．１を、１３．４および３５１．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２１．１９％）。MS(ES): m/z 571.07 [M+H]⁺。

化合物５６７．２の合成。化合物５６７．２を、５６７．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６４．５０％）。MS(ES): m/z 619.72 [M+H]⁺。

Ｉ－５６７の合成。化合物Ｉ－５６７を、５６７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：５３．０５％）。[M+H]⁺. MS(ES): m/z : 535.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.77%, HPLC純度: 96.36%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.76 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.41 (s, 6H), 0.81 (bs, 4H)。

実施例５６８：Ｎ－（７－（（４－（４，４－ジメチル－４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５６８の合成。

化合物３６８．１の合成。化合物３６８．１を、９８．４および３５１．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２５．４５％）。MS (ES): m/z 535.09 [M+H]⁺。

化合物３６８．２の合成 化合物３６８．２を、３６８．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．８３％）。MS (ES): m/z 583.74 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－３６８の合成。化合物Ｉ－３６８を、３６８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７４．０２％）。MS(ES): m/z : 499.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.15%, HPLC純度: 98.32%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.57 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.82-7.80 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.40 (s, 6H), 0.78 (bs, 4H)。

実施例５６９／５７０：（Ｒ）－６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５６９および（Ｓ）－６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５７０の合成。

化合物Ｉ－５６９およびＩ－５７０の合成。Ｉ－５４４の異性体（０．０９５ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％Ｄ ＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５６９（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 490.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.26%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.48 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 7.96-7.77 (m, 5H), 7.48-7.44 (m, 2H), 4.95-4.91 (t, J=15.8Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.89-3.84 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 1H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５７０（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z 490.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.76%, HPLC純度: 97.57%, キラルHPLC : (95.96%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.43-7.41 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.92-4.89 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H)。

実施例５７１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５７１の合成。

化合物５７１．１の合成。化合物５７１．１を、１３．４および６１６．７から、一般手順Ａを使用して合成し、２．０を得た。（収率：３０．４９％）。MS (ES): m/z 577.99 [M+H]⁺。

化合物５７１．２の合成。化合物５７１．２を、５７１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７７．２９％）。MS (ES): m/z 626.64 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５７１の合成。化合物Ｉ－５７１を、５７１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９７．０９％）。MS(ES): m/z : 542.55 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.91%, HPLC純度: 96.91%, キラルHPLC純度: 49.80% and 48.78%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H),7.26 (t, 1H), 4.72-4.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.20-2.19 (d, 1H), 2.06-2.03 (t, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 0.79 (bs, 4H)。

実施例５７２：Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５７２の合成。

化合物５７２．１の合成。化合物５７２．１を、９８．４および６１６．７から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３０．６３％）。MS (ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物５７２．２の合成。化合物５７２．２を、５７２．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７３．１３％）。MS (ES): m/z 590.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５７２の合成。化合物Ｉ－５７２を、５７２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９７．２０％）。MS(ES): m/z : 506.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.02%, HPLC純度: 96.81%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 4.69-4.67 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 4H), 0.76 (bs, 4H)。

実施例５７３：６－（（７－（（２－メトキシ－３－（チアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５７３の合成。

化合物５７３．１の合成。化合物５７３．１を、９８．４および５５８．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．３８％）。MS (ES): m/z 456.96 [M+H]⁺。

化合物５７３．２の合成。化合物５７３．２を、５７３．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５５．０２％）。MS (ES): m/z 539.63 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５７３の合成。化合物Ｉ－５７３を、５７３．２から、一般手順を使用して合成した（収率：６３．８１％）。MS(ES): m/z : 455.57 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.75%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.50 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.61-7.59 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.02(s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。

実施例５７４：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５７４の合成。

化合物５７４．１の合成。４－ブロモ－２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（０．５００ｇ，３．０９ｍｍｏｌ，１当量）の、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、３２０．１（０．８４５ｇ，３．４０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびリン酸カリウム（１．９７ｇ，９．３１ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０８５ｇ，９．３１ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５７４．１（０．３００ｇ，４７．５９％）を得た。MS(ES): m/z 205.23 [M+H]⁺。

化合物５７４．２の合成。化合物５７４．２を、５７４．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．０７％）。MS (ES): m/z 490.91 [M+H]⁺。

化合物５７４．３の合成。化合物５７４．２を、５７４．２および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．４８％）。MS (ES): m/z 573.58 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５７４の合成。化合物Ｉ－５７４を、５７４．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．３３％）。[M+H]⁺ MS(ES): m/z : 489.45 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.59%, HPLC純度: 98.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.51 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.28-8.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88-7.84 (t, J=12.4Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=, 1H), 7.55-7.53 (d, J=, 1H), 7.45-7.43 (d, J=, 1H), 7.34-7.30 (t, J=, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)。

実施例５７５：３－イソプロピル－６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５７５の合成。

化合物５７５．１の合成。６－アミノピコリノニトリル（３ｇ，２５．１８ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９ｇ，５０．４２ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５７５．１（２．１ｇ，４２．１１％）を得た。MS(ES): m/z 199.02 [M+H]⁺。

化合物５７５．２の合成。５７５．１（２．１ｇ，１０．６０ｍｍｏｌ，１当量）の、トルエン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、イソプロペニルボロン酸（１．１２ｇ，１２．７２ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸カリウム（４．４ｇ，３１．８１ｍｍｏｌ，３当量）、トリフェニルホスフィン（０．２１４ｇ，２．１２ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２３７ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，０．１当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５７５．２（１．３５ｇ，７９．９７％）を得た。MS(ES): m/z 160.19 [M+H]⁺。

化合物５７５．３の合成。５７５．２（１．３５ｇ，８．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、５７５．３（１．１ｇ，８０．４６％）を得た。MS(ES): m/z 162.21 [M+H]⁺。

化合物５７５．４の合成。化合物５７５．４を、５７５．３および５４４．３から、一般手順Ｂを使用して合成し、２．１を得た。（収率：６５．７２％）。MS (ES): m/z 616.75 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５７５の合成。化合物Ｉ－５７５を、５７５．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９２．６６％）。MS(ES): m/z : 532.60 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.17%, HPLC純度: 96.25%, キラルHPLC純度: 41.56% and 58.18%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.45 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.93-7.91 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.86-7.84 (d, J=12.8Hz, 2H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 6H)。

実施例５７６：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５７６の合成。

化合物５７６．１の合成。５５６．２（１ｇ，３．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の溶液に、３－ヨード－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．９１４ｇ，４．１２ｍｍｏｌ，１．１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４３ｇ，７４．９０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０．４５８ｇ，０．５６１ｍｍｏｌ，０．１５当量）をこの反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより２０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５７６．１（０．４４０ｇ，４９．９６％）を得た。MS(ES): m/z 236.26 [M+H]⁺。

化合物５７６．２の合成。化合物５７６．２を、５７６．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成し、１．４を得た。（収率：３７．７３％）。MS(ES): m/z 521.94 [M+H]⁺。

化合物５７６．３の合成。化合物５７６．３を、５７６．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４９．９５％）。MS(ES): m/z 574.62 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５７６の合成。化合物Ｉ－５７６を、５７６．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７１．６１％）。MS(ES): m/z : 486.57 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.32%, HPLC純度: 98.84%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.25 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.39-7.37 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 0.79-0.72 (m, 4H)。

実施例５７７：Ｎ－（７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５７７の合成。

化合物５７７．１の合成。化合物５７７．１を、９８．４および５７６．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．８２％）。MS(ES): m/z 485.96 [M+H]⁺。

化合物５７７．２の合成。化合物５７７．２を、５７７．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．８１％）。MS(ES): m/z 534.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５７７の合成。化合物Ｉ－５７７を、５７７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．６８％）。MS(ES): m/z : 450.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.77%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.35 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.57-7.53 (t, J=11.8Hz, 1H), 7.22-7.20 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.41-6.40 (d, J=4.0Hz, 1H), 3.85-3.78 (d, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 0.75 (bs, 4H)。

実施例５７８：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－Ｎ７－（４－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５７８の合成。

化合物５７８．１の合成。化合物５７８．１を、１３．４および４８１．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１５．４７％）。MS(ES): m/z 569.05 [M+H]⁺。

化合物５７８．２の合成。化合物５７８．２を、５７８．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順を使用して合成した（収率：５２．０５％）。MS(ES): m/z 655.76 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５７８の合成。化合物Ｉ－５７８を、５７８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：７１．７１％）。MS(ES): m/z : 571.70 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.32%, HPLC純度: 96.28%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。

実施例５７９：Ｎ５－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－Ｎ７－（４－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５７９の合成。

化合物５７９．１の合成。化合物５７９．１を、９８．４および４８１．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１３．４５％）。MS(ES): m/z 533.07 [M+H]⁺。

化合物５７９．２の合成。化合物５７９．２を、５７９．１および２，６－ジメチルピリミジン－４－アミンから、一般手順を使用して合成した。（収率：４２．９９％）。MS(ES): m/z 619.78 [M+H]⁺。

Ｉ－５７９の合成。化合物を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．１３％）。MS(ES): m/z : 535.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.42%, HPLC純度: 97.47%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.53 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。

実施例５８０：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５８０の合成。

化合物５８０．１の合成。化合物５８０．１を、１３．４および４８１．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１５．４７％）。MS(ES): m/z 569.05 [M+H]⁺。

化合物５８０．２の合成。化合物５８０．１を、５８０．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５７．８４％）。MS(ES): m/z 655.76 [M+H]⁺。

Ｉ－５８０の合成。化合物Ｉ－５８０を、５８０．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５７．３７％）。MS(ES): m/z : 571.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.00%, HPLC純度: 95.99%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.59 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (t, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 6H)。

実施例５８１：Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（２，５－ジメチルチアゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５８１の合成。

化合物５８１．１の合成。化合物５８１．１を、４８１．３および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２７．６２％）。MS(ES): m/z 519.43 [M+H]⁺。

化合物５８１．２の合成。化合物５８１．２を、５８１．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５４．８０％）。MS(ES): m/z 619.57 [M+H]⁺。

Ｉ－５８１の合成。化合物Ｉ－５８１を、５８１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６１．０８％）。MS(ES): m/z : 535.65 [M+H]⁺ , LCMS純度, 98.28%, HPLC純度98.05%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.47 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.62 (t, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (m, 3H), 2.37 (s, 6H)。

実施例５８２：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５８２の合成。

化合物５８２．１の合成。３２０．２（１ｇ，４．２１ｍｍｏｌ，１当量）の、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の溶液に、２－ブロモ－４，５－ジメチルチアゾール１．１（１．６２ｇ，８．４３ｍｍｏｌ，２当量）および炭酸カリウム（１．７ｇ，１２．０４ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。ＤＣＭ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３２７ｇ，４．０１ｍｍｏｌ，０．１当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８２．１（０．５８０ｇ，５８．７３％）を得た。MS(ES): m/z 235.32 [M+H]⁺。

化合物５８２．２の合成。化合物５８２．２を、５８２．１および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２８．８４％）。MS (ES): m/z 521.00 [M+H]⁺。

化合物５８２．３の合成。化合物５８２．３を、５８２．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．４２％）。MS (ES): m/z 569.64 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５８２の合成。化合物Ｉ－５８２を、５８２．３から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６７．０６％）。MS(ES): m/z : 485.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.88%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.52 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 (s, 1H), 0.77 (bs, 4H)。

実施例５８３：６－（（７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５８３の合成。

化合物５８３．１の合成。１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（５ｇ，４５．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）のイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）中の溶液に、ジ－ヨードメタン（１２．０２ｇ，４５．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）および亜硝酸イソ－ブチル（１．５５ｇ，２２．５ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。反応混合物を５５℃で６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．１（３．１ｇ，３１．０４％）を得た。MS(ES): m/z 223.05 [M+H]⁺。

化合物５８３．２の合成。１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合物中の化合物５８３．１（０．５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、化合物２６４．４（０．７３ｇ，２．４７ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸カリウム（０．９３ｇ，６．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより１５分間脱気した。次いで、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３６ｇ，０．４ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な５８３．２（０．３１０ｇ，５１．８８％）を得た。MS(ES): m/z 266.53 [M+H]⁺。

化合物５８３．３の合成。化合物５８３．３を、５８２．２および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２１．６０％）。MS(ES): m/z 516.23 [M+H]⁺。

化合物５８３．４の合成。化合物５８３．４を、５８３．３および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．４０％）。MS(ES): m/z 598.24 [M+H]⁺。

Ｉ－５８３の合成。化合物Ｉ－５８３を、５８３．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５９．８５％）。MS(ES): m/z : 514.64 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.58 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.01-7.99 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.93-7.91 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.85-7.81 (t, J=16.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43-7.42 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.79 (s, 3H)。

実施例５８４：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（５－（３－メトキシプロピル）チアゾール－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５８４の合成。

化合物５８４．１の合成。ペンタン－１，５－ジオール（２０ｇ，１９２．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（５．５ｇ，２３０．６ｍｍｏｌ，１．２当量）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（２７．３０ｇ，１９２．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）を反応混合物中に添加し、そして室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷冷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物５８４．１（６．２ｇ，２７．３２％）を得た。MS(ES): m/z 119.18 [M+H]⁺。

化合物５８４．２の合成。塩化オキサリル（８ｇ，６３．０５ｍｍｏｌ，１．２当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の溶液に、ジメチルスルホキシド（１２．３ｇｍ，１５７．６２ｍｍｏｌ，３．０当量）を－６０℃で滴下により添加した。次いで、５８４．１（６．２ｇ，５２．４６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物中に添加した。この反応混合物を－６０℃で３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２６．５８ｇ，２６２．７１ｍｍｏｌ，５．０当量）を－６０℃で添加し、そして０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を１ＭのＨＣｌ溶液および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物５８４．２（３ｇ，４９．２３％）を得た。MS(ES): m/z 117.16 [M+H]⁺。

化合物５８４．３の合成。５８４．２（３ｇ，２５．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の臭素（４．１ｇ，２５．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）を０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。チオ尿素（３．７ｇ，５１．７２ｍｍｏｌ，２．０当量）、エタノール（２５ｍＬ）を反応混合物中に室温で添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧中で濃縮して残渣を得、これをＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、そして１ＭのＨＣｌ溶液で抽出した。その水層を、３０％の水酸化アンモニウム溶液を使用することにより塩基性にし、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で再度抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８４．３（１．７ｇ，３８．２２％）を得た。MS(ES): m/z 173.25 [M+H]⁺。

化合物５８４．４の合成。臭化銅（２．６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ，１．２当量）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，１．５当量）を、窒素環境下で０℃で添加した。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物５８４．３（１．７ｇ，９．８７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、この反応混合物中に滴下により添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を１ＭのＨＣｌ溶液中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８４．４（１．４ｇ，６０．０７％）を得た。MS(ES): m/z 237.13 [M+H]⁺。

化合物５８４．５の合成。化合物５８４．５を、５８４．４および２８８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。

化合物５８４．６の合成。５８４．５（１．４ｇ，５．９３ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）中の溶液に、２８８．４（５．２８ｇ，１７．７９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。（１，１’－ビス［ジフェニルホスフィノ］フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４３３ｇ，５．９３ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸カリウム（２．５ｇ，１７．７９ｍｍｏｌ，３．０当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより２０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８４．６（０．４１０ｇ，２１．１８％）を得た。MS(ES): m/z 327.43 [M+H]⁺。

化合物５８４．７の合成 化合物５８４．７を、５８４．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５７．２２％）。MS(ES): m/z 661.76 [M+H]⁺。

Ｉ－５８４の合成。化合物Ｉ－５８４を、５８４．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．４８％）。MS(ES): m/z : 577.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.17%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.75 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.90-7.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.96-2.93 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.06 (s, 1H), 1.92-1.88 (t, J=6.8Hz, 2H), 0.82 (s, 4H)。

実施例５８５：Ｎ７－（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５８５の合成。

化合物５８５．１の合成。化合物５８５．１を、９８．４および２６４．５から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．８４％）。MS (ES): m/z 516.03 [M+H]⁺。

化合物５８５．２の合成 化合物５８５．２を、５８５．１および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順を使用して合成した。（収率：４４．２１％）。MS (ES): m/z 641.69 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５８５の合成。化合物Ｉ－５８５を、５８５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．０７％）。[M+H]⁺ MS(ES): m/z : 557.67 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.28%, HPLC純度: 97.58%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.53 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08-8.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.88 (s, 3H), 7.74-7.72 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27-7.25 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。

実施例５８６：（Ｒ）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５８６の合成。

化合物５８６．１の合成。４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン（２．５ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ，１当量）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の溶液に、水中のナトリウムチオメトキシドを１０℃で滴下により添加した。この反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、そして水で洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、５８６．１（３ｇ，８８．６８％）を得た。MS(ES): m/z 249.09 [M+H]⁺。

化合物５８６．２の合成。５８６．１（３ｇ，１３．７５ｍｍｏｌ，１．０当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．３３ｇ，２０．６３ｍｍｏｌ，１．５当量）の、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の溶液に。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。１，１’－ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセン（１ｇ，１．３７５ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸カリウム（５ｇ，３６．２９ｍｍｏｌ，３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８６．２（１．４ｇ，４５．９９％）を得た。MS(ES): m/z 224.33 [M+H]⁺。

化合物５８６．３の合成。５８６．２（１．４ｇ，６．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１１０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、５８６．３（０．６００ｇ，４２．４７％）を得た。MS(ES): m/z 224.33 [M+H]⁺。

化合物５８６．４の合成。５８６．３（０．６００ｇ，２．６９ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１３０ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（０．６６３ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ，７．２６当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（０．７１１ｇ，０．００３ｍｍｏｌ，０．９当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、５８６．４を得た。（０．５２０ｇ，収率：７５．８１％）。MS(ES): m/z 256.33 [M+H]⁺。

化合物５８６．５および５８６．５ａの合成 ５８６．４の異性体（０．９００ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な５８６．５（０．２４０ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 256.33 [M+H]⁺。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な５８６．５ａ（０．２７０ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 256.43 [M+H]⁺。

化合物５８６．６の合成。化合物５８６．６を、５８６．５および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２５．１８％）。MS(ES): m/z 506.03 [M+H]⁺。

化合物５８６．７の合成。化合物５８６．７を、５８６．６および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．０１％）。MS(ES): m/z 608.73 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５８６の合成。化合物Ｉ－５８６を、５８６．７から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７１．４２％）。MS(ES): m/z : 524.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.58%, キラルHPLC : (99.46%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.27 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=8Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 3H), 1.49-1.42 (m, 2H)。

実施例５８７：（Ｒ）－Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５８７の合成。

化合物５８７．１の合成。化合物５８７．１を、９８．４および５８６．５ａから、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２３．６１％）。MS(ES): m/z 506.03 [M+H]⁺。

化合物５８７．２の合成。化合物５８７．２を、５８７．１および６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５８．１７％）。MS(ES): m/z 608.73 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５８７の合成。化合物Ｉ－５８７を、５８７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４６．４３％）。MS(ES): m/z : 524.69 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC : (99.54%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.25 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.44-4.42 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.20(s, 3H), 2.43 (s, 1H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.47-1.44 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.87 (s, 1H)。

実施例５８８：Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５８８の合成。

５８８．１の合成 ３２０．２（１０ｇ，３３．６５ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトン（１００ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２２．９ｇ，６７．３４ｍｍｏｌ，２当量）、酢酸アンモニウム（５．１８ｇ，６７．３４ｍｍｏｌ，２当量）および水（５０ｍＬ）を室温で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてアセトンで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解させ、そして水で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、５８８．１（４．２ｇ，５８．０４％）を得た。MS(ES): m/z 216.03 [M+H]⁺。

化合物５８８．２の合成。５８８．１（０．７５０ｇ，３．４９ｍｍｏｌ，１当量）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム（０．７５６ｇ，３．４９ｍｍｏｌ，１当量）、トリフェニルホスフィン（０．０９１ｇ，３．４９ｍｍｏｌ，０．１当量）を室温で添加した。アセチルアセトン酸ニッケル（ＩＩ）（０．０８９ｇ，３．４９ｍｍｏｌ，０．１当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド（０．６１１ｇ，４．１８ｍｍｏｌ，１．２当量）をこの反応混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を１２０℃で４時間加熱した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８８．２（０．２８０ｇ，３１．２０％）を得た。MS(ES): m/z 258.30 [M+H]⁺。

化合物５８８．３の合成。化合物５８８．３を、５８８．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２３．７３％）。MS (ES): m/z 543.98 [M+H]⁺。

化合物５８８．４の合成。化合物５８８．４を、５８８．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．２４％）。MS (ES): m/z 592.63 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５８８の合成。化合物Ｉ－５８８を、５８８．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８０．７１％）。MS(ES): m/z : 508.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.29%, HPLC純度: 95.60%, キラルHPLC : (50%, 50%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.70 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.27 (t, 1H), 4.73-4.70 (m, 1H), 3.96-3.93 (d, J=11.2Hz, 2H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 4H)。

実施例５８９：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５８９の合成。

化合物５８９．１の合成。４－ブロモ－２－メトキシアニリン（１０ｇ，４９．４９ｍｍｏｌ，１当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１８．７８ｇ，７４．２５ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸カリウム（２０．４９ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。ＤＣＭ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．２１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８９．１（８．７ｇ，７０．５６％）を得た。MS(ES): m/z 250.12 [M+H]⁺。

化合物５８９．２の合成。５８９．１（２ｇ，８．０３ｍｍｏｌ，１当量）の、ジオキサン（４０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の溶液に、３－ヨード－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（３．５７ｇ，１６．０６ｍｍｏｌ，２当量）および炭酸カリウム（７．８ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。ＤＣＭ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６５５ｇ，０．８０３ｍｍｏｌ，０．１当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５８９．２（０．８００ｇ，４５．８６％）を得た。MS(ES): m/z 218.27 [M+H]⁺。

化合物５８９．３の合成。化合物５８９．３を、５８９．２および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１６．０１％）。MS (ES): m/z 503.95 [M+H]⁺。

化合物５８９．４の合成。化合物５８９．４を、５８９．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５９．２７％）。MS (ES): m/z 552.60 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５８９の合成。化合物Ｉ－５８９を、５８９．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７２．６１％）。MS(ES): m/z : 468.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.46 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 0.76 (bs, 4H)。

実施例５９０：Ｎ－（７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５９０の合成。

化合物５９０．１の合成。化合物５９０．１を、９８．４および５８９．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１８．３８％）。MS (ES): m/z 467.97 [M+H]⁺。

化合物５９０．２の合成。化合物５９０．２を、５９０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６７．９２％）。MS (ES): m/z 516.62 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５９０の合成。化合物Ｉ－５９０を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６９．０４％）。MS(ES): m/z : 432.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.71%, HPLC純度: 98.66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.36 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 0.76 (bs, 4H)。

実施例５９１：（Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５９１の合成。

化合物５９１．１の合成。化合物５９１．１を、９８．４および３３２．５から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２６．４６％）。MS(ES): m/z 520.06 [M+H]⁺。

化合物５９１．２の合成。化合物５９１．２を、５９１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．３３％）。MS(ES): m/z 568.71 [M+H]⁺。

Ｉ－５９１の合成。化合物Ｉ－５９１を、５９１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．０８％）。MS(ES): m/z : 484.45 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 96.24%, キラルHPLC : (97.32%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.41 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.70-7.68(d, J=7.6Hz, 1H), 7.65-63(d, J=7.6Hz, 1H), 5.02-4.99 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.78-0.76 (m, 4H)。

実施例Ｉ－５９２：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロフラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミドの合成。

化合物５９２．１の合成。化合物５９２．１を、９８．４および３３２．５から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２１．４４％）。MS(ES): m/z 520.06 [M+H]⁺。

化合物５９２．２の合成。化合物５９２．２を、５９２．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５６．６０％）。MS(ES): m/z 568.71 [M+H]⁺。

Ｉ－５９２の合成。化合物Ｉ－５９２を、５９２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６８．６３％）。MS(ES): m/z : 484.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.73%, キラルHPLC : (100%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 5.00-4.97 (t, J=8Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 2H), 1.99-1.98 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.77-0.75 (m, 4H)。

実施例５９３／５９４：（Ｒ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５９３および

（Ｓ）－Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－５９４の合成。

化合物Ｉ－５９３およびＩ－５９４の合成。Ｉ－５７１の異性体（０．０９０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％Ｄ ＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５９３（０．０３５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 542.52 [M+H]⁺ , MS(ES): m/z : 542.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.59%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.67 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 4.72-4.69 (d, J=10.4Hz, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.05-2.02 (t, 1H), 1.81-1.77 (s, 1H), 0.80 (bs, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５９４（０．０３５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 542.52 [M+H]⁺ MS(ES): m/z : 542.65 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.65 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.05-2.02 (t, 1H), 1.81-1.77 (s, 1H), 0.79 (bs, 4H)。

実施例５９５／５９６：（Ｒ）－３－イソプロピル－６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５９５および（Ｓ）－３－イソプロピル－６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５９６の合成。

化合物Ｉ－５９５およびＩ－５９６の合成。Ｉ－５７５の異性体（０．１００ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％ＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５９５（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 532.69 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.53%, HPLC純度: 98.96%, キラルHPLC : (100%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 12.46 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94-7.91 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.79-7.77 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.92-4.89 (t, J=6.8Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.88- 3.82 (s, 1H), 3.215 (s, 3H), 2.481 (s, 3H), 2.39- 2.32 (m, 2H), 2.02- 1.95 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－５９６（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z 532.56 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.94%, キラルHPLC : (98.12%), 1H NMR (MeOD, 400MHz): 12.46 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94-7.91 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.79-7.77 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.92-4.89 (t, J=7.2Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.88-3.85 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。

実施例５９７：Ｎ５－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピリダジン－３－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－５９７の合成。

化合物５９７．１の合成。シクロペンタノン（１ｇ，１１．８９ｍｍｏｌ，１当量）のグリオキシル酸一水和物（１０ｍＬ）中の溶液を５０℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃で冷却した。ヒドラジン水和物（０．８９３ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ，１．５当量）をこの反応混合物中に０℃で添加した。反応混合物を５０℃で５時間加熱した。完了したら、反応混合物を濾過し、そしてエーテルで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質をアセトンで再結晶して、純粋な５９７．１を得た。（収率：６１．７８％）。MS (ES): m/z 137.15 [M+H]⁺。

化合物５９７．２の合成。５９７．１（１．５ｇ，１１．０２ｍｍｏｌ，１当量）の塩化ホスホリル（１５ｍＬ）中の溶液を１００℃で２時間加熱した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を飽和重炭酸塩溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な５９７．２を得た。（収率：５２．８４％）。MS (ES): m/z 155.60 [M+H]⁺。

化合物５９７．３の合成。化合物５９７．３を、９８．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４４．６５％）。MS (ES): m/z 457.89 [M+H]⁺。

化合物５９７．４の合成。化合物５９７．４を、５９７．３およびベンジルアミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．０８％）。MS (ES): m/z 492.61 [M+H]⁺。

化合物５９７．５の合成。５９７．４（０．３１０ｇ，６３０．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．０５０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で３６時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、５９７．５（０．１５０ｇ，５９．２５％）を得た。MS(ES): m/z 402.49 [M+H]⁺。

化合物５９７．６の合成。化合物５９７．６を、５９７．２および５９７．５から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２４．７２％）。MS (ES): m/z 520.62 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５９７の合成。化合物Ｉ－５９７を、５９７．６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６２．１４％）。MS(ES): m/z : 436.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.39%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.47 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.73-7.70 (t, J=12.4Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.29 (t, J=12.0Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.09-2.05 (t, J=12.2Hz, 2H)。

実施例５９８：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５９８の合成。

化合物５９８．１の合成。化合物５９８．１を、１３．４および５９８．１ａから、一般手順Ａを使用して合成した（収率：１３．５６％）。MS(ES): m/z 491.90 [M+H]⁺。

化合物５９８．２の合成。化合物５９８．２を、５９８．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５２．４６％）。MS(ES): m/z 574.56 [M+H]⁺。

Ｉ－５９８の合成。化合物Ｉ－５９８を、５９８．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．８４％）。MS(ES): m/z : 490.45 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.540(s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。

実施例５９９：６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－５９９の合成。

化合物５９９．１の合成。化合物５９９．１を、１３．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４４．６５％）。MS (ES): m/z 457.89 [M+H]⁺。

化合物５９９．２の合成。化合物５９９．２を、５９９．１および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３９．２１％）。MS (ES): m/z 583.55 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－５９９の合成。化合物Ｉ－５９９を、５９９．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７４．８０％）。MS(ES): m/z : 499.58 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.66 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.23-8.21 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 3H), 7.78-7.74 (t, J=16.0Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 3.23 (s, 3H)。

実施例６００：２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６００の合成。

化合物６００．１の合成。化合物６００．１を、９８．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４６．６５％）。MS (ES): m/z 421.91 [M+H]⁺。

化合物６００．２の合成。化合物６００．２を、６００．１および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．２１％）。MS (ES): m/z 547.57 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６００の合成。化合物Ｉ－６００を、６００．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５４．８０％）。MS(ES): m/z : 463.35 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.33%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.57 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.09-8.06 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.94-7.85 (m, 3H), 7.74-7.71 (t, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。

実施例６０１：Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６０１の合成。

化合物６０１．１の合成。３，３－ジメチルジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６（３Ｈ）－ジオン１（１５ｇ，１０５．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２ｇ，３１６．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次いで、ベンゼン（１００ｍＬ）およびｐ－トルエンスルホン酸（２ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ，０．１当量）を反応混合物中に添加し、そしてこの反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、エーテルを反応混合物に添加し、そして水で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物６０１．１（１３ｇ，９６．１２％）を得た。MS(ES): m/z 129.17 [M+H]⁺。

化合物６０１．２の合成。６０１．１（５ｇ，３９．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ヘキサメチルホスホロアミド（８．７５ｇ，４８．８２ｍｍｏｌ，１．２５当量）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを－７８℃で添加した。次いで、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド１．２（１７．４ｇ，４８．８２ｍｍｏｌ，１．２５当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物中に添加した。この反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、そして０℃にし、そして０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液中に移し、そして水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物６０１．２（５ｇ，４９．２５％）を得た。MS(ES): m/z 261.23 [M+H]⁺。

化合物６０１．３の合成。６０１．２（４．３５ｇ，１６．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－（メチルスルホニル）－４－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６ｇ，１６．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，０．２当量）、炭酸カリウム（６．９ｇ，５０．１９ｍｍｏｌ，３．０当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．９３６ｇ，３．３４ｍｍｏｌ，０．２当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、アルゴンにより２０分間脱気した。さらに、反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６０１．３（２．５ｇ，４８．０３％）を得た。MS(ES): m/z 312.35 [M+H]⁺。

化合物６０１．４の合成。６０１．３（２．５ｇ，８．０３８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１．３ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６０１．４（０．６００ｇ，２６．３７％）を得た。MS(ES): m/z 384.39 [M+H]⁺。

化合物６０１．５の合成。化合物６０１．５を、９８．４および６０１．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３１．３１％）。MS(ES): m/z 534.08 [M+H]⁺。

化合物６０１．６の合成。化合物を、６０１．５および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７４．５４％）。MS(ES): m/z 620.79 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６０１の合成。化合物Ｉ－６０１を、６０１．６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９７．９０％）、MS(ES): m/z : 536.90 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.30%, HPLC純度92.74%, キラルHPLC : (49%, 48% ), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.51 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84- 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.73 - 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.37- 4.34 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H),2.35 (s, 2H), 1.79-1.77 (m, 1H), 1.62(s, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。

実施例６０２：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－６０２の合成。

化合物６０２．１の合成。化合物６０２．１を、１３．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４４．６５％）。MS (ES): m/z 457.89 [M+H]⁺。

化合物６０２．２の合成。化合物６０２．２を、６０２．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３１．０５％）。MS (ES): m/z 540.56 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６０２の合成。化合物Ｉ－６０２を、６０２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５３．８５％）。MS(ES): m/z : 456.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.07%, HPLC純度: 98.90%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.66 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.95-7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.45 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.22 (s, 3H)。

実施例６０３：６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－６０３の合成。

化合物６０３．１の合成。化合物６０３．１を、９８．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成し、１．２を得た。（収率：３７．１７％）。MS (ES): m/z 421.91 [M+H]⁺。

化合物６０３．２の合成。化合物６０３．２を、６０３．１および６－アミノピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２７．８６％）。MS (ES): m/z 504.58 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６０３の合成。化合物Ｉ－６０３を、６０３．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６０．０３％）。MS(ES): m/z : 420.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 97.60%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.46 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 3H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.44-7.42 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.31 (t, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。

実施例６０４：Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６０４の合成。

化合物６０４．１の合成。化合物６０４．１を、９８．４および５８８．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２６．２０％）。MS (ES): m/z 508.00 [M+H]⁺。

化合物６０４．２の合成。化合物６０４．２を、６０４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：８０．７２％）。MS (ES): m/z 556.65 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６０４の合成。化合物Ｉ－６０４を、６０４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９７．３５％）。MS(ES): m/z : 472.67 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.23%, HPLC純度: 96.84%, キラルHPLC : (50.77%, 49.23%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.51 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.72 (s, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 0.67-0.63 (bs, 4H)。

実施例６０５：２－（ジフルオロメチル）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６０５の合成。

化合物６０５．１の合成。化合物６０５．１を、１３．４および６０１．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：２４．４８％）。MS(ES): m/z 570.06 [M+H]⁺。

化合物６０５．２の合成。化合物６０５．２を、６０５．１および５，６－ジメチルピラジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：６９．４２％）。MS(ES): m/z 656.77 [M+H]⁺。

Ｉ－６０５の合成。化合物Ｉ－６０５を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９０．８２％）。[M+H]⁺ MS(ES): m/z 572.71 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, キラルHPLC : (45.56%, 54.44%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.55 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.92-7.92 (d, J=1.6 Hz 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.39-4.36 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.59-3.56(d, J=11.2Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.81-1.81 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.08 (s, 3H), 0.87(s, 3H)。

実施例６０６：Ｎ７－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－２－メチル－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６０６の合成。

化合物６０６．１の合成 化合物６０６．１を、９８．４および５７４．１から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．０７％）。MS (ES): m/z 454.91 [M+H]⁺。

化合物６０６．２の合成。化合物６０６．２を、６０６．１および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５３．４８％）。MS (ES): m/z 580.5 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６０６の合成。化合物Ｉ－６０６を、６０６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．３３％）。[M+H]⁺ MS(ES): m/z : 496.58 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.38%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 9.86 (s, 1H),8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88-7.84 (t, J=12.4Hz, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.57-7.55 (d, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 4.24 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。

実施例６０７：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－エトキシピコリノニトリル，Ｉ－６０７の合成。

化合物６０７．１の合成。化合物６０７．１を、６０８．３および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５４．２７％）。MS(ES): m/z 475.88 [M+H]⁺。

化合物６０７．２の合成。化合物６０７．２を、６０７．１および６－アミノ－３－エトキシピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２８．９４％）。MS(ES): m/z 602.61 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６０７の合成。化合物Ｉ－６０７を、６０７．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６６．０５％）。MS(ES): m/z : 518.46 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.04%, HPLC純度: 99.13%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.57 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.39-1.19 (m, 3H)。

実施例６０８：３－エトキシ－６－（（７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－６０８の合成。

化合物６０８．１の合成。２，４－ジフルオロ－１－ニトロベンゼン１（１０ｇ，６２．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１２．４ｇ，１５７．２ｍｍｏｌ，２．５当量）を室温で添加した。ナトリウムチオメトキシド（１６．７０ｇ，６９．１８ｍｍｏｌ，１．１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物中に０℃で滴下により添加した。この反応物を０℃で１５分間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷冷水中に移して沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄し、そして十分に乾燥させて、６０８．１（６ｇ，５０．９９％）を得た。MS(ES): m/z 188.19 [M+H]⁺。

化合物６０８．２の合成。６０８．１（６ｇ，３２．０５ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（６ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（４５ｍＬ）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（７．４ｇ，２２．４５ｍｍｏｌ，０．７当量）を０℃で添加した。反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして沈殿生成物を濾過し、水で洗浄し、そして十分に乾燥させて、１．２を得た。（５ｇ，収率：７１．１７％）。MS(ES): m/z 220.19 [M+H]⁺。

化合物６０８．３の合成。６０８．２（５ｇ，２２．８１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（３ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６０８．３（３．８ｇ，８８．０４％）を得た。MS(ES): m/z 190.20 [M+H]⁺。

化合物６０８．４の合成。化合物６０８．４を、６０８．３および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：７．８２％）。MS(ES): m/z 439.90 [M+H]⁺。

化合物６０８．５の合成。化合物６０８．５を、６０８．４および６－アミノ－３－エトキシピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４５．２６％）。MS(ES): m/z 566.62 [M+H]⁺。

Ｉ－６０８の合成。化合物Ｉ－６０８を、６０８．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６７．１３％）。MS(ES): m/z : 482.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.27%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.43 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.03-8.00 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 3H)。

実施例６０９／６１０：（Ｒ）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６０９および（Ｓ）－Ｎ５－（５，６－ジメチルピラジン－２－イル）－Ｎ７－（４－（５，５－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６１０の合成。

化合物Ｉ－６０９およびＩ－６１０の合成。Ｉ－６０１の異性体（０．０９５ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％のＤＥＡ ＨＥＸ：ＩＰＡ（５０：５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－６０９（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z 536.70 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.44%, HPLC純度: 99.78%, キラルHPLC : (99.26%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.40 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.591 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.73-7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 4.37-4.34 (d, J=10.8Hz, 1H), 3.58-3.55(d, J=11.2Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.67-1.63 (m, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－６１０（０．０５０ｇ）を得た。MS(ES): m/z 536.70 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.07%, HPLC純度: 99.25%, キラルHPLC : (95.29%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.45 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.73-7.71 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.37-4.35 (d, J=9.2Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。

実施例６１１／６１２：（Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６１１および（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド Ｉ－６１２の合成。

化合物Ｉ－６１１およびＩ－６１２の合成。Ｉ－６０４の異性体（０．０８０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％Ｄ ＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－６１１（０．０１３ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 472.57 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.02%, キラルHPLC : (100%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 4.70-4.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 0.91-0.88 (s, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－６１２（０．０１２ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 472.57 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.61%, キラルHPLC : (95.84%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 10.59 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.68 (m, 3H), 4.70-4.68 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.06 (s, 1H), 0.91-0.87 (s, 4H)。

実施例６１３／６１４：（Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６１３および（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－（１，４－ジオキサン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－（ジフルオロメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６１４の合成。

化合物Ｉ－６１３およびＩ－６１４の合成。Ｉ－５８８の異性体（０．０９０ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）およびＤＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ－ＤＣＭ（４０－４０－２０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－６１３（０．０２５ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 508.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.70%, キラルHPLC : (100%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.82-3.76 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H), 0.810-0.78 (m, 4H)。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋なＩ－６１４（０．０２７ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 508.66 [M+H]⁺ , LCMS純度: 99.45%, HPLC純度: 98.84%, キラルHPLC : (98.32%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.69 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.26 (t, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 1H), 0.81-0.79 (m, 4H)。

実施例６１５：（Ｒ）－Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６１５の合成。

化合物６１５．１および６１５．１ａの合成。６１６．７の異性体（０．２９３ｇ）を、カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）および０．１％Ｄ ＥＡ＿ＨＥＸ＿ＩＰＡ－ＭＥＯＨ（５０－５０）を４ｍＬ／ｍｉｎの流量で使用して分離して、純粋な画分－１（ＦＲ－ａ）および画分－２（ＦＲ－ｂ）を得た。ＦＲ－ａを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な６１５．１（０．１１０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）： ｍ／ｚ ： ２９２．３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。ＦＲ－ｂを減圧中で３０℃で濃縮して、純粋な６１５．１ａ（０．１０７ｇ）を得た。MS(ES): m/z : 292.31 [M+H]⁺。

化合物６１５．２の合成。化合物６１５．２を、６１５．１および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３７．５１％）。MS (ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物６１５．３の合成。化合物６１５．３を、６１５．２およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７９．９９％）。MS (ES): m/z 590.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６１５の合成。化合物Ｉ－６１５を、６１５．３から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８０．６２％）。MS(ES): m/z : 506.73 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.00%, HPLC純度: 96.34%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.49 (s, 1H), 10.58。

実施例６１６：（Ｓ）－Ｎ－（７－（（４－（５，５－ジフルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６１６の合成。

化合物６１６．１の合成。４－ブロモ－２－（メチルスルホニル）アニリン１（１ｇ，４．００ｍｍｏｌ，１当量）のＮ， Ｎ－ｄジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．３５０ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，３．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。臭化ベンジル（２ｇ，１２．４ｍｍｏｌ，３当量）をこの反応混合物中に０℃で時間滴下により添加した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１６．１を得た。（０．５００ｇ，２９．０６％）。MS(ES): m/z 431.36 [M+H]⁺。

化合物６１６．２の合成。６１６．１（１ｇ，２．２３ｍｍｏｌ，１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．３ｇ，２３．２５ｍｍｏｌ，１０当量）およびＤＣＭ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．７９ｇ，４．６ｍｍｏｌ，２当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより２０分間脱気した。さらに、反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１６．２（０．９００ｇ，９４．５８％）を得た。MS(ES): m/z 410.50 [M+H]⁺。

化合物６１６．３の合成。６１６．２（４ｇ，９．７７ｍｍｏｌ，１当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の溶液に、チタンイソプロポキシド（１．４ｇ，４．９ｍｍｏｌ，０．５当量）を室温で滴下により添加した。３０分後、エチルマグネシウムブロミド（２．６７ｇ，１９．５５ｍｍｏｌ，２当量）をこの反応混合物中に室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６１６．３（３．５ｇ，８７．９２％）にした。MS(ES): m/z 408.53 [M+H]⁺。

化合物６１６．４の合成。６１６．３（０．８００ｇ，１．９６ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．５４１ｇ，３．９ｍｍｏｌ，２．０当量）、フェナントロリン（０．０７０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，０．２当量）、およびヨウ化銅（０．０３７ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。２－ブロモ－２，２－ジフルオロ酢酸エチル（１．５８ｇ，７．８４ｍｍｏｌ，４当量）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液に、反応混合物中に添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で１時間加熱した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製物質にした。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１６．４（０．５４０ｇ，５１．９４％）を得た。MS(ES): m/z 530.60 [M+H]⁺。

化合物６１６．５の合成 ６１６．４（０．５４０ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０７６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ，２当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６１６．５（０．４８０ｇ，９６．１６％）を得た。MS(ES): m/z 490.58 [M+H]⁺。

化合物６１６．６の合成。６１６．５（０．５１０ｇ，１．０４ｍｍｏｌ，１当量）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（０．０２０ｇ，０．１０４ｍｍｏｌ，０．１当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１６．６（０．４６２ｇ，９４．０５％）を得た。MS(ES): m/z 472.56 [M+H]⁺。

化合物６１６．７の合成。６１６．６（０．４６２ｇ，９７９．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６１６．７（０．２５０ｇ，８７．５９％）を得た。MS(ES): m/z 292.31 [M+H]⁺。６１６．７を、そのエナンチオマーに、キラルＨＰＬＣによって分割した。

化合物６１６．８の合成。化合物６１６．８を、（Ｓ）－６１６．７および９８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．１０％）。MS (ES): m/z 542.01 [M+H]⁺。

化合物６１６．９の合成。化合物６１６．９を、６１６．８およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７７．５４％）。MS (ES): m/z 590.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６１６の合成。化合物Ｉ－６１６を、６１６．９から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８７．４８％）。MS(ES): m/z : 506.51 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.29%, HPLC純度: 96.21%, キラルHPLC純度: 98.21%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.54 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 4.70-4.67 (d, J=10.4Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.21-3.18 (d, J=10.6Hz, 4H), 2.28 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.25 (s, 2H), 0.76 (bs, 4H)。

実施例６１７：Ｎ５－（７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６１７の合成。

化合物６１７．１の合成。２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン１（３ｇ，１９．５３ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の溶液に、メタ－クロロ過安息香酸（１１．７５ｇ，６８．３５ｍｍｏｌ，３．５当量）を０℃で少しずつ添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１７．１（３ｇ，９０．５７％）を得た。MS(ES): m/z 170.61 [M+H]⁺。

化合物６１７．２の合成。６１７．１（３ｇ，１９．５３ｍｍｏｌ，１当量）の無水酢酸（３０ｍＬ）中の溶液を１００℃で４時間加熱した。反応の完了後、この反応混合物を減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。この粗製物質を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１７．２（３ｇ，８０．１４％）を得た。MS(ES): m/z 212.65 [M+H]⁺。

化合物６１７．３の合成。６１７．２（３ｇ，１４．１７ｍｍｏｌ，１当量）の、ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（６．８６ｇ，４９．７６ｍｍｏｌ，３．５当量）を室温で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中４０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１７．３（２．２ｇ，９１．５１％）を得た。MS(ES): m/z 170.61 [M+H]⁺。

化合物６１７．４の合成。６１７．３（２．２ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｄｅｓｓ ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８．２８ｇ，１９．５２ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１７．４（１．８ｇ，８２．８０％）を得た。MS(ES): m/z 168.59 [M+H]⁺。

化合物６１７．５の合成。６１７．４（０．８５０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４．１ｇ，２５．４４ｍｍｏｌ，５当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１７．５（０．４１０ｇ，４２．６４％）を得た。MS(ES): m/z 190.59 [M+H]⁺。

化合物６１７．９の合成。化合物６１７．９を、６１７．５および６１７．８から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２７．０５％）。MS(ES): m/z 591.60 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６１７の合成。化合物Ｉ－６１７を、６１７．９から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：６１．０８％）。MS(ES): m/z : 507.71 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.09%, HPLC純度: 96.08%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.57 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22-8.20 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.99-7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.87-7.86 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.58 (s, 2H)。

実施例６１８：Ｎ５－（７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ７－（２－（メチルスルホニル）フェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６１８の合成。

化合物６１８．４の合成。化合物６１８．４を、６１８．３および６１７．５から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３４．７５％）。MS(ES): m/z 555.62 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６１８の合成。化合物Ｉ－６１８を、６１８．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：４９．１２％）。MS(ES): m/z : 471.62 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.44%, HPLC純度: 97.64%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.35 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.73-7.65 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.45 (s, 3H)。

実施例６１９：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（２－メトキシエトキシ）ピコリノニトリル，Ｉ－６１９の合成。

化合物６１９．１の合成。２－ブロモピリジン－３－オール（２０ｇ，１１４．９４ｍｍｏｌ，１当量）の濃Ｈ_２ＳＯ_４（７０ｍＬ）中の溶液に、濃硝酸（１２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１９．１（２．１ｇ，８．３４％）を得た。MS(ES): m/z 219.99 [M+H]⁺。

化合物６１９．２の合成。６１９．１（２．１ｇ，９．５９ｍｍｏｌ，１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ，１９．２６ｍｍｏｌ，２当量）を室温で添加した。次いで１０分後、２－ブロモエチルメチルエーテル（２ｇ，１４．４４ｍｍｏｌ，１．５当量）をこの反応混合物中に室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６１９．２（０．６３０ｇ，２３．７１％）を得た。MS(ES): m/z 278.07 [M+H]⁺。

化合物６１９．３の合成。６１９．２（０．６３０ｇ，２．２７ｍｍｏｌ，１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（０．５３２ｇ，４．５４ｍｍｏｌ，２当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２５ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を、アルゴンにより２０分間脱気した。さらに、反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６１９．３（０．４２０ｇ，８２．７６％）を得た。MS(ES): m/z 224.19 [M+H]⁺。

化合物６１９．４の合成。６１９．３（０．４２０ｇ，１．８８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１２０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６１９．４（０．２１０ｇ，５７．７６％）を得た。MS(ES): m/z 194.21 [M+H]⁺。

化合物６１９．５の合成。化合物６１９．５を、６１９．４および１３．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４０．９５％）。MS (ES): m/z 614.64 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６１９の合成。化合物Ｉ－６１９を、６１９．５から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６３．２１％）。MS(ES): m/z : 530.69 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.37%, HPLC純度: 91.51%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.60 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15-7.96 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.92-7.81 (d, J=4.4Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.23 (s, 3H)。

実施例Ｉ－６２０：３－（２－メトキシエトキシ）－６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ－６２０の合成。

化合物６２０．１の合成。化合物６２０．１を、６０３．１および６１９．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４７．３６％）。MS (ES): m/z 578.66 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２０の合成。化合物Ｉ－６２０を、６２０．１から、一般手順Ｃｔを使用して合成した。（収率：８４．６３％）。MS(ES): m/z 494.54 [M+H]⁺, LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.85%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.43 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.07-8.05 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.2Hz, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。

実施例６２１：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（２－メトキシエトキシ）ピコリノニトリル，Ｉ－６２１の合成。

化合物６２１．１の合成。化合物６２１．１を、１３．４および６０８．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５４．２７％）。MS (ES): m/z 475.88 [M+H]⁺。

化合物６２１．２の合成。化合物６２１．２を、６２１．１および６１９．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．３５％）。MS (ES): m/z 632.63 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２１の合成。化合物Ｉ－６２１を、６２１．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７３．４１％）。MS(ES): m/z : 548.52 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.57 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14-8.12 (d, J=10.0Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.82-7.79 (d, J=11.4Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.31-4.29 (t, J=12.0Hz, 2H), 3.71-3.69 (t, J=10.2Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.28 (s, 3H)。

実施例６２２：６－（（７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（２－メトキシエトキシ）ピコリノニトリル，Ｉ－６２２の合成。

化合物６２２．１の合成。化合物６２２．１を、９８．４および６０８．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５４．２７％）。MS (ES): m/z 439.90 [M+H]⁺。

化合物６２２．２の合成。化合物６２２．２を、６２２．１および６１９．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．５８％）。MS (ES): m/z 596.65 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２２の合成。化合物Ｉ－６２２を、６２２．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８６．５０％）。MS(ES): m/z : 512.64 [M+H]⁺ , LCMS純度: 97.46%, HPLC純度: 99.26%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.43 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.76 (d, J=12.2Hz, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.30-4.27 (t, J=12.0Hz, 2H), 3.70-3.68 (t, J=10.2Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。

実施例６２３：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピコリノニトリル，Ｉ－６２３の合成。

化合物６２３．１の合成。２－ブロモピリジン－３－オール１（２０ｇ，１１４．９４ｍｍｏｌ，１当量）の濃Ｈ_２ＳＯ_４（７０ｍＬ）中の溶液に、濃硝酸（１２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６２３．１を得た。（２．１ｇ，８．３４％）。MS(ES): m/z 219.99 [M+H]⁺。

化合物６２３．２の合成。６２３．１（２．７ｇ，１２．３３ｍｍｏｌ，１当量）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の溶液に、４－ブロモテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン１．２（４．０７ｇ，２４．６５ｍｍｏｌ，２当量）、炭酸カリウム（３．４ｇ，２４．６５ｍｍｏｌ，２当量）を室温で添加した。次いで、反応混合物を１２℃で１２時間加熱した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６２３．２（０．７３０ｇ，１９．５３％）を得た。MS(ES): m/z 304.11 [M+H]⁺。

化合物６２３．３の合成。６２３．２（０．７３０ｇ，２．４１ｍｍｏｌ，１当量）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（０．５６３ｇ，４．８ｍｍｏｌ，２当量）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７８ｇ，２．４ｍｍｏｌ，０．１当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６２３．３（０．３３０ｇ，５４．９８％）を得た。MS(ES): m/z 250.23 [M+H]⁺。

化合物６２３．４の合成。６２３．３（０．３３０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１５０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で２～３時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６２３．４（０．２３０ｇ，７９．２３％）を得た。MS(ES): m/z 220.24 [M+H]⁺。

化合物６２３．５の合成。化合物６２３．５を、１３．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４４．６５％）。MS (ES): m/z 457.89 [M+H]⁺。

化合物６２３．６の合成。化合物６２３．６を、６２３．４および６２３．５から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３０．９５％）。MS (ES): m/z 640.68 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２３の合成。化合物Ｉ－６２３を、６２３．６から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５９．７８％）。MS(ES): m/z : 556.75 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 98.62%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.52 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.92-7.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.75-7.75 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42-7.40 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.92-4.88 (t, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H)。

実施例６２４：６－（（２－メチル－７－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピコリノニトリル，Ｉ－６２４の合成。

化合物６２４．１の合成。化合物６２４．１を、９８．４および２－（メチルスルホニル）アニリンから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４４．６５％）。MS (ES): m/z 421.91 [M+H]⁺。

化合物６２４．２の合成。化合物を、６２４．１および６２３．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４９．３９％）。MS (ES): m/z 604.70 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２４の合成。化合物Ｉ－６２４を、６２４．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８２．０２％）。MS(ES): m/z : 520.64 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.45 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.01-7.80 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.33-7.29 (t, J=15.8Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.99-1.97 (s, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H)。

実施例６２５：６－（（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピコリノニトリル，Ｉ－６２５の合成。

化合物６２５．１の合成。化合物６２５．１を、１３．４および６０８．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５４．２７％）。MS (ES): m/z 475.88 [M+H]⁺。

化合物６２５．２の合成。化合物６２５．２を、６２５．１および６２３．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３９．１１％）。MS (ES): m/z 658.67 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２５の合成。化合物Ｉ－６２５を、６２５．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７０．５６％）。MS(ES): m/z : 574.42 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.92%, HPLC純度: 98.15%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 13.57 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.54-3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.0-1.92 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 2H)。

実施例６２６：６－（（７－（（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）アミノ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピコリノニトリル，Ｉ－６２６の合成。

化合物６２６．１の合成。化合物６２６．１を、９８．４および６０８．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５４．２７％）。MS (ES): m/z 439.90 [M+H]⁺。

化合物６２６．２の合成。化合物６２６．２を、６２６．１および６２３．４から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５８．８３％）。MS (ES): m/z 622.69 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２６の合成。化合物Ｉ－６２６を、６２６．２から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：８２．１１％）。MS(ES): m/z : 538.75 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 99.20%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.42 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.85-7.82 (d, J=12.4Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H)。

実施例６２７：Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）－２－メチル－Ｎ５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６２７の合成。

化合物６２７．１の合成。化合物６２７．１を、６２８．１および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミンから、一般手順を使用して合成した。（収率：３９．１６％）。MS (ES): m/z 580.59 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２７の合成。化合物Ｉ－６２７を、５２７．１から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６４．３４％）。[M+H]⁺. MS(ES): m/z : 496.43 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.67%, HPLC純度: 98.50%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.50 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.15-8.13 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.90-7.86 (t, J=12.0Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J=6.5Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.22-7.20 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 2H), 0.89-0.85 (m, 1H)。

実施例６２８：Ｎ５－（７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６２８の合成。

化合物６２８．１の合成。化合物６２８．１を、９８．４および５３８．３から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３５．１２％）。MS (ES): m/z 454.93 [M+H]⁺。

化合物６２８．２の合成。化合物６２８．２を、６２８．１およびベンジルアミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．２７％）。MS (ES): m/z 525.63 [M+H]⁺。

化合物６２８．３の合成。６２８．２（０．１６０ｇ，３０４．９８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．０２０ｇ）を添加した。水素を反応混合物に通して室温で３６時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６２８．３（０．０７５ｇ，７０．１９％）を得た。MS(ES): m/z 351.39 [M+H]⁺。

化合物６２８．４の合成。化合物を、６２８．３および２－クロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４１．３４％）。MS (ES): m/z 588.64 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２８の合成。化合物Ｉ－６２８を、６２８．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：５６．１１％）。MS(ES): m/z : 504.63 [M+H]⁺ , LCMS純度: 96.96%, HPLC純度: 95.01%, 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 12.43 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.82-7.70 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.32-7.28 (t, J=15.8Hz, 1H), 7.17-7.16 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)。

実施例６２９：Ｎ５－（７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－２－イル）－Ｎ７－（２－メトキシ－３－（２－メチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６２９の合成。

化合物６２９．１の合成。化合物６２９．１を、９８．４および５７４．１から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：４２．０３％）。MS(ES): m/z 454.93 [M+H]⁺。

化合物６２９．２の合成 化合物６２９．２を、６２９．１およびベンジルアミンから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：５４．０８％）。MS(ES): m/z 525.63 [M+H]⁺。

化合物６２９．３の合成。６２９．２（０．２００ｇ，３８１．２２ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％の活性炭担持水酸化パラジウム（０．２００）を添加した。水素を反応混合物に通して２４時間パージした。完了したら、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧中で濃縮して、６２９．３（０．１００ｇ，６０．３７％）を得た。MS(ES): m/z 435.50 [M+H]⁺。

化合物６２９．４の合成。化合物６２９．４を、６２９．３および２－クロロ－７，７－ジフルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジンから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：３４．０１％）。MS(ES): m/z 588.64 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６２９の合成。化合物Ｉ－６２９を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：６５．９６％）。MS(ES): m/z : 504.71 [M+H]⁺ , LCMS純度: 95.28%, HPLC純度: 98.85%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 12.37 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.70-7.55 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.51 (s, 3H)。

実施例６３０：Ｎ５－（６－エチニルピリジン－２－イル）－Ｎ７－（４－フルオロ－２－（メチルスルホニル）フェニル）－２－メチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５，７－ジアミン，Ｉ－６３０の合成。

化合物６３０．１の合成。化合物６３０．１を、６０８．４および６－エチニルピリジン－２－アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．７２％）。MS (ES): m/z 521.58 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６３０の合成。化合物Ｉ－６３０を、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７１．５６％）。MS(ES): m/z : 437.50 [M+H]⁺ , LCMS純度: 100%, HPLC純度: 100%, 1H NMR (DMSO, 400MHz): 9.67 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.82-7.80 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.02-7.00 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)。

実施例６３１：Ｎ－（２－（ジフルオロメチル）－７－（（４－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（Ｎ，Ｓ－ジメチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ－６３１の合成。

化合物６３１．１の合成。（５－ブロモ－２－ニトロフェニル）（メチル）スルファン１（５ｇ，２０．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（２４ｍＬ）中の溶液に、過ヨウ素酸（４．８５ｇ，２１．２７ｍｍｏｌ，１．０６当量）および無水塩化鉄（０．０６５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ，０．０２当量）を室温で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液中に移し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６３１．１（４．８ｇ，９０．１８％）を得た。MS(ES): m/z 265.09 [M+H]⁺。

化合物６３１．２の合成。６３１．１（２０ｇ，７５．７３ｍｍｏｌ，１当量）のＥａｔｏｎ試薬（３００ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（９．８ｇ，１５１．５ｍｍｏｌ，２当量）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で４５分間加熱した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてこの溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して７に調整し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６３１．２を得た。（１５ｇ，７０．９７％）。MS(ES): m/z 280.11 [M+H]⁺。

化合物６３１．３の合成。６３１．２（３．２ｇ，１１．４７ｍｍｏｌ，１当量）のギ酸（１２６ｍＬ）中の溶液に、ホルムアルデヒド（２５．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水に移し、そしてこの溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して７に調整し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、６３１．３を得た。（１．２ｇ，３５．７１％）。MS(ES): m/z 294.14 [M+H]⁺。

化合物６３１．４の合成。６３１．３（１．２ｇ，４．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）の、エタノール（１２．５ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中の溶液に、酢酸（１．８ｍＬ）を０℃で滴下により添加し、そして鉄粉（１．１４ｇ，２０．４７ｍｍｏｌ，５当量）をこの反応混合物中に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そしてこの溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して７に調整し、そして濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を減圧中で濃縮して粗製物を得、この溶液のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３溶液を使用して７に調整し、６３１．４（０．６２０ｇ，５７．５５％）。MS(ES): m/z 264.15 [M+H]⁺。

化合物６３１．５の合成。６３１．４（０．６２０ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，１当量）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８９８ｇ，３．５３ｍｍｏｌ，１．５当量）および酢酸カリウム（０．６９３ｇ，７．０７ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。この反応混合物をアルゴンで３０分間脱気した。［１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０．０５８ｇ，７．０７ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６３１．５（０．３００ｇ，４１．０５％）を得た。MS(ES): m/z 311.22 [M+H]⁺。

化合物６３１．６の合成。１．５（１ｇ，３．２２ｍｍｏｌ，１当量）の、１，４－ジオキサン（７．２ｍＬ）および水（２．８ｍＬ）中の溶液に、４－ブロモ－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（０．７８０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸カリウム（１．２７ｇ，９．６７ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。［１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＣＨ_２Ｃｌ_２錯体（０．０８０ｇ，９．６７ｍｍｏｌ，０．０３当量）を反応混合物中に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水中に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な６３１．６（０．５３０ｇ，５９．０６％）を得た。MS(ES): m/z 279.37 [M+H]⁺。

化合物６３１．７の合成。化合物６３１．７を、６３１．６および１３．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１６．１６％）。MS (ES): m/z 565.05 [M+H]⁺。

化合物６３１．８の合成。化合物６３１．８を、６３１．７およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７８．５６％）。MS (ES): m/z 613.70 [M+H]⁺。

化合物Ｉ－６３１の合成。化合物Ｉ－６３１を、６３１．８から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：９５．０９％）。MS(ES): m/z : 529.64 [M+H]⁺ , LCMS純度: 98.56%, HPLC純度: 97.14%, キラルHPLC : (50%, 50%), 1H NMR (DMSO, 400MHz): 13.68 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86-7.86 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.10 (s, 1H), 0.81-0.79 (m, 4H)。

実施例６３２。ＴＹＫ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイ

ＪＨ２ドメインに対する本発明の化合物の結合定数を、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）についての以下のプロトコールによって決定した。ヒトＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－シュードキナーゼ）の部分長コンストラクト（参照配列ＮＰ＿００３３２２．３に基づくアミノ酸Ｇ５５６～Ｄ８８８）とＮＦκＢのＤＮＡ結合ドメインとの融合タンパク質を、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞において発現させた。これらのＨＥＫ２９３細胞から、製造業者の説明書に従い、Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ）およびＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｃｋｔａｉｌ Ｓｅｔ ＩＩ（Ｍｅｒｃｋ）の存在下でＭ－ＰＥＲ抽出バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ）中で抽出物を調製した。ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン－シュードキナーゼ）融合タンパク質をｑＰＣＲリードアウトのアンプリコンに融合させたＮＦκＢ結合部位（５’－ＧＧＧＡＡＴＴＣＣＣ－３’）を含有するキメラ二重鎖ＤＮＡ－タグで標識し、これを、発現抽出物に直接加えた（結合反応物中のＤＮＡ－タグの最終濃度は０．１ｎＭである）。

ストレプトアビジンコーティングした磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ Ｍ２８０）を室温で３０分間ビオチン化した小分子リガンドで処理し、アフィニティ樹脂 結合アッセイを生成させた。リガンド付加ビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的な結合を低減させた。

結合反応は、１６μｌのＤＮＡ－タグ付加キナーゼ抽出物、３．８μｌのリガンド付加アフィニティビーズおよび０．１８μｌの試験化合物（ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭ ＤＴＴ／０．１％ ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ 超音波破砕済みサケ精子ＤＮＡ）］を組み合わせることによって構築した。抽出物は、いかなる酵素精製ステップも行わずに、全体として１０，０００倍以上のストック希釈（最終的なＤＮＡ－タグ付加酵素濃度＜０．１ｎＭ）で結合アッセイにおいて直接使用した。抽出物を、ＤＮＡ－タグとともにロードし、２段階プロセスにおいて結合反応へと希釈した。最初の抽出物は、１０ｎＭ ＤＮＡ－タグを含有する１×結合バッファー（ＰＢＳ／０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０／１０ｍＭ ＤＴＴ／０．１％ ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ 超音波破砕済みサケ精子ＤＮＡ）中で１：１００希釈した。この希釈物を、室温で１５分間平衡化させ、その後、引き続いて１×結合バッファー中で１：１００希釈した。試験化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋ_ｄは、３点のＤＭＳＯ対照点を伴う、１１点の化合物３倍希釈シリーズを用いて決定した。Ｋ_ｄ測定のための全化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中で音響移送（非接触式の分注）によって配置させる。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように、これらの化合物を直接アッセイへと希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて行った。各々が０．０２ｍＬの最終容量であった。アッセイを、振盪させながら室温で１時間インキュベートした。その後、ビーズをペレット状にし、洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄して、移動させられたキナーゼと試験化合物を除去した。洗浄したビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭ 非ビオチン化アフィニティリガンド）中に再懸濁し、振盪させながら室温で３０分間インキュベートした。溶出物中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。ｑＰＣＲ反応は、０．１５μＭアンプリコンプライマーおよび０．１５μＭアンプリコンプローブを含有する７．５μＬのｑＰＣＲマスターミックスに２．５μＬのキナーゼ溶出物を添加ことによって構築した。ｑＰＣＲプロトコールは、９５℃で１０分間のホットスタート、それに続く、９５℃で１５秒間、６０℃で１分間の３５サイクルから成った。

試験化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋ_ｄは、３点のＤＭＳＯ対照点を伴う、１１点の化合物３倍希釈シリーズを用いて決定した。Ｋ_ｄ測定のための全化合物は、１００％ ＤＭＳＯ中で音響移送（非接触式の分注）によって配置させる。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように、これらの化合物を直接アッセイへと希釈した。Ｋ_ｄは、３０，０００ｎＭの化合物最高濃度を用いて決定した。Ｋ_ｄ測定は、二連で実施した。

結合定数（Ｋ_ｄ）は、Ｈｉｌｌの式を用い、標準的な用量－応答曲線により計算した：

Ｈｉｌｌ勾配は－１に設定した。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．， Ａ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｒｔａｉｎ ｎｏｎ－ｌｉｎｅａｒ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ｉｎ ｌｅａｓｔ ｓｑｕａｒｅｓ， Ｑ． Ａｐｐｌ． Ｍａｔｈ． ２， １６４－１６８ （１９４４））とともに非線形最小二乗法フィッティングを用いて、曲線をフィッティングさせた。

Ｔｙｋ２ ＪＨ２ドメイン結合アッセイの結果を表２に与える。「Ａ」と示される活性を有する化合物は、１００ｐＭ未満のＫｄを有した。「Ｂ」と示される活性を有する化合物は、１００ｐＭより大きいが５００ｐＭ以下であるＫｄを有した。「Ｃ」と示される活性を有する化合物は、５００ｐＭより大きいが１ｎＭ未満であるＫｄを有した。「Ｄ」と示される活性を有する化合物は、１ｎＭより大きいが１０ｎＭ未満であるＫｄを有した。そして「Ｅ」と示される活性を有する化合物は、１０ｎＭより大きいＫｄを有した。

実施例６３３：Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２の放射性キナーゼアッセイ

ペプチド基質［ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ］（２０μＭ）を、反応バッファ（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＰＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）中に調製する。ＴＹＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼを添加し、その後、ＤＭＳＯ中の化合物を添加する。３３ＰＡＴＰを添加して、１０μＭのＡＴＰ中で反応を開始させる。キナーゼ反応物を室温で１２０分間インキュベートし、そして反応を、Ｐ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃ ３６９８－９１５）上で停止させ、次いで０．７５％のリン酸中で徹底的に洗浄し、その後、放射能計数を読み取る。ＪＡＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼアッセイについては、ペプチド基質のポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１），０．２ｍｇ／ｍｌを、ＴＹＫ２についてと同様に行う反応において、使用する。

実施例６３４：Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２のカリパスアッセイ

カリパス機は、オフチップモビリティシフトアッセイを利用して、キナーゼアッセイからのリン酸化ペプチド基質を、マイクロ流体力学技術を使用して検出する。これらのアッセイを、ＡＴＰ Ｋｍに等価なＡＴＰ濃度、および１ｍＭのＡＴＰで行う。化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈し、次いでアッセイバッファ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢｒｉｊ－３５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ）中にさらに希釈する。５ｕｌの希釈化合物を最初にウェルに添加し次いで１０ｕｌの酵素ミックスをウェルに添加し、その後、１０ｕＬの基質ミックス（１０ｍＭのＭｇＣｌ_２中のペプチドおよびＡＴＰ）を添加して、反応を開始させた。反応物を２８℃で２５分間インキュベートし、次いで２５ｕｌの停止バッファ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１５％のＢｒｉｊ－３５、５０ｍＭのＥＤＴＡ）を添加し、その後、カリパスで読み取った。１ｎＭの最終濃度のＪＡＫ２および９．７５ｎＭのＴＹＫ２は、Ｃａｒｎａ製であり、そして使用した基質は、それぞれ２０ｕＭおよび１６ｕＭのＡＴＰである。ＪＡＫ２アッセイはペプチド２２を、そしてＴＹＫ２アッセイはペプチド３０（Ｃａｌｉｐｅｒ）を、それぞれ３ｕＭで使用する。

実施例６３５。ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ－１２誘導ｐＳＴＡＴ４。

ヒトＰＢＭＣをバフィコートから単離し、そして必要な場合、アッセイのために凍結貯蔵する。アッセイのための細胞を解凍し、そして血清を含む完全培地中に再懸濁させ、次いで細胞を、１．６７Ｅ６細胞／ｍｌに希釈して、１ウェルあたり１２０μｌが２００，０００個の細胞になるようにする。１５μｌの化合物またはＤＭＳＯを、所望の濃度でそのウェルに添加し、そして３７Ｃで１時間インキュベートする。調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ４および全ＳＴＡＴ４分析の３０分前に、１５μｌの刺激物質（１．７ｎｇ／ｍＬのＩＬ－１２の最終濃度）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。

実施例６３６。ヒトＰＢＭＣにおけるＧＭ－ＣＳＦ誘導ｐＳＴＡＴ５。

細胞を、上記手順においてと同様に、分析のために調製し、そして調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ５および全ＳＴＡＴ５分析の２０分前に、１５μｌのＧＭ－ＣＳＦ（最終濃度５ ｎｇ／ｍＬ）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。

実施例６３７。エキソビボマウスＩＬ－１２誘発性ＩＦＮγ研究

Ｃ５７／ＢＬ６マウスに、１０ｍＬ／ｋｇの容量でビヒクルまたは様々な用量の化合物のいずれかの単一経口用量を与える。投薬から３０分～１時間後に、動物を安楽死させ、大静脈を介してヘパリンナトリウム採血管中に血液を集め、数回反転させる。その後、血液を抗ＣＤ３コーティングしたプレート上にプレーティングし、５％ ＣＯ_２の加湿インキュベーター内で３７℃にて２４時間、ＲＰＭＩ培地中２ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ－１２で刺激した。インキュベーションの終わりに、血液を２６０ｇで５分間遠心分離して、上清を集める。上清中のＩＦＮγ濃度を、マウスＩＦＮγ ＭＳＤキット（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を製造業者の説明書に従って用いて決定する。採血時に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる薬物レベル分析のために血漿を集める。

実施例６３８。Ｔ－ＡＬＬ細胞増殖アッセイ

Ｔ－ＡＬＬ細胞株ＫＯＰＴ－Ｋ１、ＨＰＢ－ＡＬＬ、ＤＮＤ－４１、ＰＥＥＲおよびＣＣＲＦ－ＣＥＭを、１０％胎仔ウシ血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０中で培養する。細胞を、９６ウェルプレート中、１×１０^４細胞／ウェルで三連でプレートする。Ｔ－ＡＬＬ細胞株ＤＵ．５２８、ＬＯＵＣＹおよびＳＵＰ－Ｔ１３を、同じ培地中で培養し、１．５×１０^４細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、ＤＭＳＯまたは異なる濃度の本発明の各化合物で処理する。薬物に対する７２時間曝露時点での細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔをウェルに添加し、１０分間インキュベートする。その後、９６ウェルプレート発光リーダーを用いて、発光を測定する。細胞生存率は、１００％としてＤＭＳＯ処理したサンプルを用いて計算する。ＩＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、非線形回帰によって計算する。

本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ’：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ’において：
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ ^３ ）であり；
Ｒ ^１ は、Ｄ、Ｒ、Ｒ ^Ｄ 、－ＮＲ _２ 、－ＮＲＲ ^Ｄ 、－Ｎ（Ｒ ^Ｄ ） _２ 、－ＯＲ、または－ＯＲ ^Ｄ であり；
Ｒ ^２ は、Ｈ、Ｒ ^Ｃ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ ^２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｃｙ ^２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ ^２ 、－ＯＣｙ ^２ 、－ＳＣｙ ^２ 、またはＣｙ ^２ であり；
Ｒ ^３ は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ _１～６ 脂肪族であるか；あるいは
Ｒ ^２ およびＲ ^３ は、これらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｍ個の例のＲ ^４ で置換されており；
Ｃｙ ^１ およびＣｙ ^２ の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ ^１ は、ｎ個の例のＲ ^５ で置換されており；そしてＣｙ ^２ は、ｐ個の例のＲ ^６ で置換されており；
Ｌ ^１ は、共有結合、またはＣ _１～４ の二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ ^７ ） _２ －、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ －、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ） _２ －によって必要に応じて置き換えられており；
Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ 、Ｒ ^６ 、およびＲ ^７ の各例は独立して、Ｒ ^Ａ またはＲ ^Ｂ であり、そしてｑ個の例のＲ ^Ｃ で置換されており；
Ｒ ^Ａ の各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＯＲ ^Ｄ 、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ ^Ｄ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^Ｄ 、－Ｎ（Ｒ ^Ｄ ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ ^Ｄ 、または－Ｐ（Ｏ）Ｒ _２ であり；
Ｒ ^Ｂ の各例は独立して、Ｃ _１～６ 脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
Ｒ ^Ｃ の各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ ＮＲ _２ 、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
Ｒ ^Ｄ は、１個またはそれより多くの水素がジュウテリウムで置き換えられているＣ _１～４ 脂肪族基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～６ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
式Ｉ－ａ：

の、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目３）
式Ｉ－ｂまたはＩ－ｃ：

の、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４）
式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：

の、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５）
式ＩＩＩ－ａまたはＩＩＩ－ｂ：

の、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目６）
式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、Ｖ－ｃ、Ｖ－ｄ、Ｖ－ｅ、Ｖ－ｆ、Ｖ－ｇ、Ｖ－ｈ、Ｖ－ｉ、Ｖ－ｊ、Ｖ－ｋ、Ｖ－ｌ、Ｖ－ｍ、Ｖ－ｎ、Ｖ－ｏ、Ｖ－ｐ、Ｖ－ｑまたはＶ－ｒ：

の、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目７）
Ｃｙ ^２ が以下：

から選択され；
これらの各々は、ｐ個の例のＲ ^６ によって置換されている、項目１～６のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^２ が、－Ｎ（Ｈ）Ｃｙ ^２ または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ ^２ である、項目１～７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ^２ が、

である、項目１～８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ^３ がＨである、項目１～９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
（項目１２）
ＴＹＫ２を生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該サンプルを、項目１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する、方法。
（項目１３）
ＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態を、患者において処置する方法であって、該患者に、項目１１に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１４）
前記障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記障害は自己免疫障害である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記自己免疫障害は、１型糖尿病、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記障害は炎症性障害である、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記障害は増殖性障害である、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記増殖性障害は血液学的がんである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記増殖性障害は白血病である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記白血病はＴ細胞白血病である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記Ｔ細胞白血病はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記障害は移植に関連する、項目１４に記載の方法。
（項目２６）
前記障害は、移植拒絶または対宿主性移植片病である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記障害は内分泌性障害である、項目１４に記載の方法。
（項目２８）
前記内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記障害は神経学的障害である、項目１４に記載の方法。
（項目３０）
前記神経学的障害はアルツハイマー病である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達に関連する、項目１３に記載の方法。

Claims (52)

1. 式Ｉ’：
   

   

   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉ’において：
   Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ^３）であり；
   Ｒ^１は、Ｄ、Ｒ^Ｄ 、－ＮＲＲ^Ｄ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）_２ 、－ＣＨ _２ Ｆ、－ＣＨＦ _２ 、－ＣＦ _３ 、メチル、または－ＯＲ^Ｄであり；
   Ｒ^２は、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｃｙ^２、－Ｎ（Ｒ）Ｃｙ^２ 、－ＳＣｙ^２ 、
   

   

   であり；
   Ｒ^３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_１～６脂肪族であり；
   Ｃｙ^１ は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ^１は、ｎ個の例のＲ^５で置換されており；そして
   各Ｃｙ ^２ は独立して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ^２は、ｐ個の例のＲ^６で置換されており；
   Ｌ^１は、Ｃ_１～４の二価の飽和もしくは部分不飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、－Ｃ（Ｒ^７）_２－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）_２－によって必要に応じて置き換えられており；
   Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７の各例は独立して、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂであり、そしてｑ個の例のＲ^Ｃで置換されており；
   Ｒ^Ａの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＯＲ^Ｄ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、－Ｎ（Ｒ^Ｄ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｄ、または－Ｐ（Ｏ）Ｒ_２であり；
   Ｒ^Ｂの各例は独立して、Ｃ_１～６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロアリール環；３員～７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
   Ｒ^Ｃの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ_２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ_２、もしくは－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択され；
   Ｒ^Ｄは、１個またはそれより多くの水素がジュウテリウムで置き換えられているＣ_１～４脂肪族基であり；
   各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する３員～７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
   同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個～３個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
   ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は独立して、０、１、２、３、または４である、
   化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2. 式Ｉ－ａ：
   

   

   の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
3. 式Ｉ－ｂまたはＩ－ｃ：
   

   

   の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
4. 式ＩＩ－ａまたはＩＩ－ｂ：
   

   

   の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
5. 式ＩＩＩ－ａまたはＩＩＩ－ｂ：
   

   

   の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
6. 式Ｖ－ａ、Ｖ－ｂ、Ｖ－ｃ、Ｖ－ｄ、Ｖ－ｅ、Ｖ－ｆ、Ｖ－ｇ、Ｖ－ｈ、Ｖ－ｉ、Ｖ－ｊ、Ｖ－ｋ、Ｖ－ｌ、Ｖ－ｍ、Ｖ－ｎ、Ｖ－ｏ、Ｖ－ｐ、Ｖ－ｑまたはＶ－ｒ：
   

   

   

   の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
7. Ｃｙ^２が以下：
   

   

   

   から選択され；
   これらの各々は、ｐ個の例のＲ^６によって置換されている、請求項１～６のいずれかに記載の化合物。
8. Ｒ^２が、－Ｎ（Ｈ）Ｃｙ^２または－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ^２である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
9. Ｒ^２が、
   

   

   である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
10. Ｒ^３がＨである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。
11. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
12. ＴＹＫ２を生物学的サンプルにおいて阻害するための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用。
13. ＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態を、患者において処置するための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、または請求項１１に記載の薬学的組成物の使用。
14. 前記障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項１３に記載の使用。
15. 前記障害は自己免疫障害である、請求項１４に記載の使用。
16. 前記自己免疫障害は、１型糖尿病、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項１５に記載の使用。
17. 前記障害は炎症性障害である、請求項１４に記載の使用。
18. 前記炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項１７に記載の使用。
19. 前記障害は増殖性障害である、請求項１４に記載の使用。
20. 前記増殖性障害は血液学的がんである、請求項１９に記載の使用。
21. 前記増殖性障害は白血病である、請求項１９に記載の使用。
22. 前記白血病はＴ細胞白血病である、請求項２１に記載の使用。
23. 前記Ｔ細胞白血病はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である、請求項２２に記載の使用。
24. 前記増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する、請求項１９に記載の使用。
25. 前記障害は移植に関連する、請求項１４に記載の使用。
26. 前記障害は、移植拒絶または対宿主性移植片病である、請求項２５に記載の使用。
27. 前記障害は内分泌性障害である、請求項１４に記載の使用。
28. 前記内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、請求項２７に記載の使用。
29. 前記障害は神経学的障害である、請求項１４に記載の使用。
30. 前記神経学的障害はアルツハイマー病である、請求項２９に記載の使用。
31. 前記障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達に関連する、請求項１３に記載の使用。
32. 以下に記載されるものから選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
33. ＴＹＫ２を生物学的サンプルにおいて阻害するための組成物であって、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
34. 請求項１１に記載の薬学的組成物、または請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物であって、ＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態を、患者において処置するための、薬学的組成物または組成物。
35. 前記障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項３４に記載の薬学的組成物または組成物。
36. 前記障害は自己免疫障害である、請求項３５に記載の薬学的組成物または組成物。
37. 前記自己免疫障害は、１型糖尿病、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項３６に記載の薬学的組成物または組成物。
38. 前記障害は炎症性障害である、請求項３５に記載の薬学的組成物または組成物。
39. 前記炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項３８に記載の薬学的組成物または組成物。
40. 前記障害は増殖性障害である、請求項３５に記載の薬学的組成物または組成物。
41. 前記増殖性障害は血液学的がんである、請求項４０に記載の薬学的組成物または組成物。
42. 前記増殖性障害は白血病である、請求項４０に記載の薬学的組成物または組成物。
43. 前記白血病はＴ細胞白血病である、請求項４２に記載の薬学的組成物または組成物。
44. 前記Ｔ細胞白血病はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である、請求項４３に記載の薬学的組成物または組成物。
45. 前記増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する、請求項４０に記載の薬学的組成物または組成物。
46. 前記障害は移植に関連する、請求項３５に記載の薬学的組成物または組成物。
47. 前記障害は、移植拒絶または対宿主性移植片病である、請求項４６に記載の薬学的組成物または組成物。
48. 前記障害は内分泌性障害である、請求項３５に記載の薬学的組成物または組成物。
49. 前記内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、請求項４８に記載の薬学的組成物または組成物。
50. 前記障害は神経学的障害である、請求項３５に記載の薬学的組成物または組成物。
51. 前記神経学的障害はアルツハイマー病である、請求項５０に記載の薬学的組成物または組成物。
52. 前記障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、またはＩＬ－２３のシグナル伝達に関連する、請求項３４に記載の薬学的組成物または組成物。