JP2014524451A - 二環式複素芳香族化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、有用な特性を有する新規化合物、特に医薬の調製のために使用することができるものを見出す目的を有していた。
他の二環式複素環式化合物は、WO 2003/035065におよびWO 2006/114180に記載されている。
FAK阻害剤としての、ピリジン誘導体は、WO 2009/105498およびWO 2008/115369に記載されている。
癌に対抗するための他のピリミジン誘導体は、WO 2004/056807およびWO 2010/055117に記載されている。
本発明は、式I
X1は、CまたはNを示し、
X2は、CまたはNを示し、
X3は、CまたはNを示し、
X4は、CまたはNを示し、
X5は、CまたはNを示し、
または
NH(CH2)nHetもしくはNH(CH2)nArを示し、
R2は、X2=Nの場合は不在である、
または
HもしくはHet1を示し、
R3は、X3=Nの場合は不在である、
または
H、N、A、Hal、Cyc、OHもしくはOAを示し、
または
R5は、X5=Nの場合は不在である、
または
HもしくはHalを示し、
R6は、H、Ar2、A、Het2、COHet3、CONH2、CONHA、CONA2またはCycを示し、
R7は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
HalはF、Cl、BrまたはIを示し、
nは0、1または2を示し、
a)X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNを示し、かつ最大2つが同時にNを示し、
b)X1=Nである場合は、X4≠NかつR4≠Hであり、
c)X4=Nである場合は、X1≠Nである、
で表される化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物に関する。
X1が、Nを示し、
X2が、Cを示し、
X3が、Cを示し、
X4が、Cを示し、
X5が、Cを示し、
R4が、NH(CH2)nHet1またはNH(CH2)nAr1を示す
前記化合物、ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の製造方法であって、
X1は、Nを示し、
X2、X3、X4、X5は、Cを示し、
Halは、Cl、BrまたはIを示し、
Lは、シリル保護基を示し、
および
R1、R2、R3、R5は、請求項1で示した意味を有する、
で表される化合物を、
H2N(CH2)nHet1 IIIa H2N(CH2)nAr1 IIIb
式中、Het1、Ar1およびnは、請求項1で示した意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換するること
を特徴とする、前記方法に関する。
本発明はまた、これらの化合物の光学活性型(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物は、それらの相互の引力のために生成する、不活性溶媒分子の化合物上へのアダクションを意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。
プロドラッグ誘導体は、例えばアルキル基もしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾され、生物体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を形成する、式Iで表される化合物を意味するものと解釈される。
これらはまた、例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
本発明は、当然にまた、式Iで表される化合物の塩の溶媒和物に関する。
これらは、特に好ましくは、立体異性体化合物の混合物である。
さらに、「治療的有効量」の表現は、この量を施与されていない対応する対象と比較して、以下の結果:
疾患、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、防止もしくは解消、あるいはまた疾患、愁訴もしくは障害の進行の低減
を有する量を示す。
表現「治療的有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効である量を包含する。
SEM−Cl = 2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド
S−Phos = 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
Xanthphos = 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
DABCO = 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
TFA = トリフルオロ酢酸
アルキルはまた、CH2O−CH2−CH2−OHまたはCH2−CH2N(CH3)2を示してもよい。
A’は、好ましくは、1、2、3、4、5または6個のC原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはベンジルを示す。
Aは、アルコキシを示し、好ましくは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシまたはシクロペントキシである。
Halは、好ましくはF、ClまたはBr、しかしまたIを示す。
X1は、好ましくはNを示す。
X2は、好ましくはCを示す。
X3は、好ましくはCを示す。
X4は、好ましくはCを示す。
X5は、好ましくはCを示す。
R7は、好ましくはHまたはメチルを示す。
Arは、特に好ましくは、(CH2)nOAおよび/またはHet3によって単置換または二置換されているフェニルを示す。
Ibにおいて、Hetは、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、Aまたは=Oによって単置換されており;
Icにおいて、Het1は、ピリジル、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々は、A、OH、NR7SO2Aおよび/または=Oによって単置換、二置換または三置換されており;
Ieにおいて、Het2は、ピリジル、オキサジアゾリル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジニル、インドリニルまたはピラゾリルを示し、その各々は、A、NR7SO2A、Het3および/または=Oによって単置換または二置換されており;
X2はCまたはNを示し、
X3はCまたはNを示し、
X4はCまたはNを示し、
X5はCまたはNを示し、
または
NH(CH2)nHetもしくはNH(CH2)nArを示し、
R2は、X2=Nの場合は不在である、
または
HもしくはHet1を示し、
R3は、X3=Nの場合は不在である、
または
H、CN、A、Hal、Cyc、OHもしくはOAを示し、
または
R5は、X5=Nの場合は不在である、
または
HもしくはHalを示し、
R6は、H、Ar2、A、Het2、COHet3、CONH2、CONHA、CONA2またはCycを示し、
R7は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
Arは、(CH2)nOAおよび/またはHet3によって単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ar1は、Hal、(CH2)nCN、NH2、NHA、NA2、(CH2)nCONR7および/またはNR7SO2Aによって単置換または二置換されているフェニルを示し、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
HalはF、Cl、BrまたはIを示し、
nは0、1または2を示し、
a)X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNを示し、かつ最大2つが同時にNを示し、
b)X1=Nである場合は、X4≠NかつR4≠Hであり、
c)X4=Nである場合は、X1≠Nであり、
X2はCを示し、
X3はCを示し、
X4はCを示し、
X5はCを示し、
R2はHまたはHet1を示し、
R3はH、CN、A、Hal、Cyc、OHもしくはOAを示し、
R5はHまたはHalを示し、
R6は、H、Ar2、A、Het2、COHet3、CONH2、CONHA、CONA2またはCycを示し、
R7は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
Arは、(CH2)nOAおよび/またはHet3によって単置換または二置換されているフェニルを示し、
Ar1は、Hal、(CH2)nCN、NH2、NHA、NA2、(CH2)nCONR7および/またはNR7SO2Aによって単置換または二置換されているフェニルを示し、
あるいはインダニルを示し、それは=Oによって置換されていてもよく、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
HalはF、Cl、BrまたはIを示し、
nは0、1または2を示す、
ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物である。
式IIおよびIIIで表される出発化合物は周知である。しかしながら、それらが新規である場合は、それらを自体公知の方法によって製造することができる。
反応を、当業者に公知の方法によって行う。
反応を不活性溶媒中で行う。
特に好ましいのはジオキサンである。
反応を、好ましくは、当業者に公知のバックウォルド条件下で行う。
反応を不活性溶媒中で行う。
特に好ましいのはn−ブタノールである。
本発明の前述の化合物を、それらの最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、これらの化合物を、当該分野で公知の手順によって、種々の有機および無機酸類および塩基類から誘導し得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩の形態は、大部分、慣用的な方法によって製造される。本発明の化合物がカルボキシル基を含む場合は、この好適な塩の1種を、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物;アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム;アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド;ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびN−メチルグルタミンである。
式Iで表される化合物がその同位体標識体を含むことを、さらに意図する。式Iで表される化合物の同位体標識体は、化合物の1個または2個以上の原子が通常天然に存在する原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実以外は、この化合物と同一である。
局所投与に適合した医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方することができる。
口における局所的適用に適合した医薬処方物は、薬用キャンディー、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合した医薬処方物を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
膣内投与に適合した医薬処方物を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物として投与することができる。
アントラサイクリン、ビンカ医薬、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポチロン、ディスコデルモリド、プテリジン、ジイネン(diynene)およびポドフィロトキシン。
(a) 有効量の本発明の化合物ならびに/またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、
ならびに
(b) 有効量のさらなる医薬活性化合物
の別個のパックからなるセット(キット)に関する。
ならびに、溶解した形態または凍結乾燥形態での有効量のさらなる医薬活性化合物
を含む個別のアンプルを含んでもよい。
本化合物は、チロシンキナーゼ誘発性疾患の処置における哺乳動物のための、特にヒトのための医薬活性化合物として好適である。これらの疾患は、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病理学的新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、年齢誘発性黄斑変性など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)を含む。
血管新生が関与するかかる疾患は、眼の疾患、例えば網膜血管化、糖尿病性網膜症、年齢誘発性黄斑変性などである。
本発明は、したがって、式Iで表される化合物ならびにそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物の、キナーゼシグナル伝達の阻害、調節および/または変調が作用を奏する疾患の処置のための医薬の調製のための使用に関する。
請求項1に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害によって影響される疾患の処置のための医薬の調製のための使用である。
固形腫瘍は、好ましくは肺、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃および/または喉頭の腫瘍の群から選択される。
好ましいのは、さらに、血液および免疫系の腫瘍の処置のための、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および/または慢性リンパ性白血病の群から選択された腫瘍の処置のための使用である。
(vii)アンチセンス療法、例えば上に列挙した標的を対象とするもの、例えばISIS 2503、抗Rasアンチセンス;
例中に記載した本発明の化合物を、以下に記載したアッセイによって試験し、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイは文献から公知であり、当業者によって容易に行うことができた(例えばDhanabal et al., Cancer Res. 59:189-197;Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121;Sheu et al., Anticancer Res. 18:4435-4441;Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248;Gimbrone et al., J. Natl. Cancer Inst. 52:413-427;Nicosia et al., In Vitro 18:538- 549を参照)。
接着斑キナーゼ(FAK)アッセイを、384ウェルフラッシュプレート(flashplate)アッセイとして(例えばTopcount測定のため)または384ウェル画像フラッシュプレートアッセイとして(LEADseeker測定のため)行う。2nMのFAK、400nMのビオチン化基質(His−TEV−hsFAK(31 686)(K454R)×ビオチン)および1μMのATP(それに0.25Ciの33P−ATP/ウェルを加えた)を、30℃で2時間、試験化合物とともに、または試験化合物なしで、50μlの全容積でインキュベートする(60mMのHepes、10mMのMgCl2、1.2mMのジチオトレイトール、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、pH7.5)。
FAKの細胞活性のアッセイについては、チロシン397におけるFAKの自己リン酸化の程度を、96ウェルフォーマットでLuminexに基づくアッセイを用いて決定する。HT29細胞を、100μlの培地(90%のDMEM/10%のFCS)中で、ウェルあたり30,000個の細胞と共に播種し、翌日に試験物質の連続希釈(7種の濃度)で無血清条件下で30分間インキュベートする。細胞を、その後ウェルあたり90μlの溶解緩衝液(20mMのトリス/HCl pH8.0、150mMのNaCl、1%のNP40、10%のグリセロール、1%のホスファターゼ阻害剤II、20mMのβ−グリセロールリン酸、0.1%のプロテアーゼ阻害剤カクテルIII、0.01%のベンゾナーゼ(benzonase))を使用して溶解させ、溶解物を不溶性の細胞構成要素から96ウェルフィルタープレート(0.65μm)を通した遠心分離によって分離する。
実験バッチを、384ウェル/微量滴定プレートを備えたフラッシュプレート系で行う。
ブランク値(スタウロスポリンの存在下での試験物質の使用なし)の放射能(1分あたりの分解)を、すべての他の放射能値から減ずる。コントロール(試験物質なしでのキナーゼ活性)を100パーセントに等しく設定し、すべての他の放射能値(ブランク値を減じた後)を、それに関連付けて設定して表現する(例えばコントロールの%で)。
計算:
100*(試験物質でのキナーゼ活性の値−ブランク値)
(コントロールの値−ブランク値)
=コントロールに対する%
本発明の化合物のIC50データを表1に示す。
キナーゼアッセイを、384ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
1nMのIKKε、800nMのビオチン化IκBα(19−42)ペプチド(ビオチン−C6−C6−GLKKERLLDDRHDSGLDSMKDEE)および10μMのATP(0.3μCiの33P−ATP/ウェルを有する)を、50μl(10mMのMOPS、10mMの酢酸マグネシウム、0.1mMのEGTA、1mMのジチオトレイトール、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、0.1%のBioStab、pH7.5)の全容積で、試験物質とともに、または試験物質なしで30℃で120分間インキュベートする。反応を、25μlの200mMのEDTA溶液を使用して停止させ、30分後に室温で吸引で濾別し、ウェルを、100μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率(ブランク)を、3μMのEMD 1126352(BX−795)を使用して決定する。放射能をTopcountで測定する。IC50値を、RS1を使用して計算する。
キナーゼアッセイを、384ウェルフラッシュプレートアッセイとして行う。
0.6nMのTANK結合キナーゼ(TBK1)、800nMのビオチン化MELK誘導ペプチド(ビオチン−Ah−Ah−AKPKGNKDYHLQTCCGSLAYRRR)および10μMのATP(0.25μCiの33P−ATP/ウェルを有する)を、50μl(10mMのMOPS、10mMの酢酸マグネシウム、0.1mMのEGTA、1mMのDTT、0.02%のBrij35、0.1%のBSA、pH7.5)の全容積で、試験物質とともに、または試験物質なしで30℃で120分間インキュベートする。反応を、25μlの200mMのEDTA溶液を使用して停止させ、30分後に室温で吸引で濾別し、ウェルを、100μlの0.9%のNaCl溶液で3回洗浄する。キナーゼ反応の非特異性比率(ブランク)を、100nMのスタウロスポリンを使用して決定する。放射能をTopcountで測定する。IC50値を、RS1を使用して計算する。
FAB(迅速原子衝撃)(M+H)+
ESI(エレクトロスプレーイオン化)(M+H)+(他に示さない 限り)
スキーム1は、本発明の7−アザインドールをどのように製造することができるかの概略を示すが、ピロロピリミジン類、例えば「A14」はまた、この経路によって入手可能である。
以下の例は、CF3の代わりにCNを使用し、中間体7および8を省略した順序を記載するが、最終生成物を得るための6の直接的なバックウォルドカップリングもまた可能であるためである。
カラム:Chromolith Performance RP18e 100-3mm
流量:2ml/分(ポンプ:L−7100)
溶媒A:水+0.05%のHCOOH
溶媒B:アセトニトリル+0.04%のHCOOH
波長:220nm(検出器:L−7455)
勾配:0〜0.2分:99%のA、0.2〜3.8分:99%のA→100%のB、3.8〜4.4分:100%のB、4.4〜4.5分:100%のB→99%のA、4.5〜5.1分:99%のA
カラム:Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
流量:2.4ml/分
溶媒A:水+0.05%のHCOOH
溶媒B:アセトニトリル+0.04%のHCOOH
WL:220nm
勾配:0〜2.8分:4%のB〜100%のB、2.8〜3.3分:100%のB
a) 6−アミノ−5−ヨードニコチノニトリルの合成
6−アミノ−3−ピリジンカルボニトリル(10.0g、0.081mol)、トリフルオロ酢酸銀(25.5g、0.115mol)および160mlの1,2−ジクロロエタンを、フラスコ中で合わせ、還流下で5時間加熱する。ヨウ素(29.5g、0.116mol)を加え、混合物をさらに18時間加熱する。冷却後、混合物を濾過し、水とジクロロエタンとの間で分割する。有機相および水相をCeliteを通過させて濾過する。水相を抽出して消耗させ、合わせた有機相を合わせ、乾燥し、蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解させ、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄する。溶媒の除去によって、6.6gの帯黄色結晶生成物が得られる。これらを、さらなる精製をせずにさらに反応させる;HPLC:2.57分;LCMS: 246 [M+H]+。
上で製造したヨウ素化合物(300mg)、ヨウ化銅(I)(20mg)および炭酸セシウム(1.7g)を、3つ首フラスコ中で合わせ、100℃で真空中で1時間乾燥する。THF(50ml)、1−エチン−4−フルオロベンゼン(250mg)およびPd(dppf)2Cl2×CH2Cl2(78mg)を、その後窒素下で加える。
NaH(150mg)を、最初に5mlのNMP中に窒素下で導入する。上で製造したアルキン(220mg;5mlのNMPに溶解させた)を撹拌しながら加え、60℃で12時間撹拌する。暗褐色溶液が生成する。バッチを撹拌しながら水に加える。非常に微細な結晶性沈殿物が生成し、それを酢酸エチルの添加によって溶解させる。相分離の後、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、吸引で濾別し、真空中で蒸発乾固させる。このようにして得られた表題化合物を、さらなる精製をせずに、さらに反応させる;
LC−MS: 238[M+H]+; HPLC: 3.26(Rt/分)。
上で製造した二環式化合物(260mg)を、20mlのエチレングリコールジメチルエーテルに超音波浴中で溶解させる。270mgのm−クロロ過安息香酸を加え、混合物をRTで4時間撹拌する。反応を完了させるために、さらに135mgの酸を加え、混合物をRTでさらに12時間撹拌する。反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、水を加え(わずかな濁り)、混合物を、次に飽和K2CO3溶液を使用してpH12に調整する(可視的な沈殿)。バッチをRTでさらに2時間撹拌し、次に吸引で濾別する。沈殿物を真空中で乾燥させる;
収率:250mg;LC−MS:254[M+H]+;HPLC:2.77(Rt/分)。
上で調製した250mgのN−酸化物を、5mlのホスホリルクロリドに加え、80℃で2時間撹拌する。冷却したバッチを水に注意深く加え、POCl3が反応した際にNaOHを使用してpH13に調整する。この相を、次に酢酸エチルで抽出する。有機相をNa2SO4で乾燥し、吸引で濾別し、真空中で蒸発乾固させ、210mgの粗生成物を得、それをクロマトグラフィーによって精製し、39mgを得る;HPLC:3.57(Rt/分);LC−MS:272[M+H]+。
4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボニトリル(30mg、0.11mmol)、N−(3−アミノメチルピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(159mg、0.552mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(0.282ml、1.656mmol)を、0.4mlの1−メチル−2−ピロリドンに懸濁させ、マイクロ波中で170℃で40分間加熱する。反応は、さらに40分後おいてでさえもなお完了していないため、さらに同等のN−(3−アミノメチルピリジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド(31.8mg、0.110mmol)を加え、バッチを170℃でさらに60分間加熱する。ワークアップのために、バッチを水と酢酸エチルとの間で分割し、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させ、茶色の油を得、それをクロマトグラフィーによって精製する;収率:17mg(34%);LC−MS:451[M+H]+;HPLC:3.07(RT/分)。
代替の合成を以下に示す:
144gのm−CPBA(メタ−クロロ過安息香酸)を、分割して10分にわたって、50gの7−アザインドールを1.5lの酢酸エチルに溶解させた溶液に、撹拌しながら0℃で加える。添加完了時に、混合物をRTでさらに1時間撹拌する。反応完了時に、固体を濾別し、クロロホルム/メタノール=9:1に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を使用して中和する。相分離の後に、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、60%の収率(34g)でN−酸化物を無色固体として得る;
32mlのメタンスルホニルクロリドを、18.5gの中間体2を1lのDMFに溶解した溶液に52℃で滴加する。添加完了時に、バッチを72℃でさらに2時間撹拌する。ワークアップのために、バッチをクラッシュした氷上に注ぎ、5NのNaOHを使用して中和する。沈殿物を濾別し、乾燥させ、4−Cl−7−アザインドールを75%収率(16g)で無色固体として得る;
LCMS:(方法A)153.0(M+H)、RT.2.10分、93.4%(max)、93.6%(254nm)。(方法A−H2O中の0.1%のTFA、B−ACN中の0.1%のTFA:流量−2.0ml/分。カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)+veモード);
5gのNaH(鉱油上60%)を、16gの中間体3を500mlのTHFに溶解させた溶液に0℃で分割して加える。添加完了時に、混合物を示した温度でさらに20分間撹拌したままにし、22.3gのトリイソプロピルシリルクロリドをこの温度で滴加する。反応完了時に、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液を使用してワークアップをし、水で希釈し、石油エーテルで抽出する。得られた粗生成物を、石油エーテルとともにシリカゲル上でクロマトグラフィー分離し、生成物4を92%(30g)の収率で無色液体として得る;
LCMS:(方法A)309.2(M+H)、RT.7.56分、93.4%(max);
53mlのsec−BuLiを、30分にわたって11gの中間体4を250mlのTHFに溶解させた溶液に−78℃で滴加する。1時間後、18gのヨウ素を、30分にわたって滴加する。バッチを0℃へと加温している間に、懸濁液が生成する。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液を使用してワークアップをし、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、水および飽和NaCL溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、5.25g(53%)の生成物4−クロロ−5−ヨード−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを無色固体として得る;LCMS:(方法A)435.0(M+H)、RT.7.98分、96.9%(max)。
27mlのTBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド;THF中1M)を、11gの中間体5を250mlのTHFに溶解させた溶液に0℃で加え、混合物をさらに30分間撹拌する。溶媒をその後真空中で除去し、残留物を酢酸エチル中に吸収させ、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。蒸発によって、生成物6が99%の収率(7g)で淡い黄色の固体として得られる;
スキーム2から分かるように、9とせしめるための8の官能化は成功しない。したがって、代替の保護基方略をどのように使用して最終生成物を得るかを、以下に記載する。
スキーム3は、最終分子をどのようにして獲得するかを要約する。
5位における置換基を、本明細書中でCF3について明示的に示した,
中間体2の反応の間に導入する。
N−メチル−2−[2−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルアミノ]ベンズアミド(「A33」)の製造
LCMS方法:A−H2O中の0.1%のTFA、B−ACN中の0.1%のTFA:流量−2.0ml/分
カラム:X Bridge C8(50×4.6mm、3.5μm)+veモード。
HPLC方法:A−H2O中の0.1%のf TFA、B−ACN中の0.1%のTFA:流量−2.0ml/分
カラム:XBridge C8(50×4.6mm、3.5μm)。
ル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンの合成
LCMS:(方法A)409.0(M+H)、RT.6.51分、57.4%(max)。
LCMS:(方法A)626.8(M+H)、RT.5.24分、74.7%。
(分析は例の表を参照)
5−アザインドール類、例えば例の表からの「A1」〜「A3」を、以下のスキームに従って製造することができる:
例の表からのプリン誘導体(イミダゾピリミジン)、例えば「A4」〜「A6」、ならびにイミダゾピリジン誘導体、例えば「A17」は、スキーム5に示す順序によって入手可能である。
4−(4−フルオロフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A91」)の合成
a) 4−クロロ−2−ヨード−5−トリフルオロメチル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(476mg)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(311mg)、ビス(ジ−tert−ブチル−(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(14mg)および炭酸セシウム(954mg)を、フラスコ中で合わせ、4.5mlのジオキサンおよび0.5mlの水に懸濁させる。この混合物を60℃で12時間加温する。RTに冷却した後、混合物を10mlの水で希釈し、酢酸エチルで抽出して枯渇させる。混合物に、慣用のワークアップを施し、325mg(61%)の4−(4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを帯黄色泡状物質として得る;
LCMS:(方法A)594.2(M+H)、RT.7.722分、65.9%(max)、72.6%(254nm)。
2−(3−メトキシフェニル)−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(「A88」)の合成
a) 例8a)のもとで記載したように、4−クロロ−2−ヨード−5−トリフルオロメチル−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(476mg)、3−メトキシフェニルボロン酸(152mg)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム)(II)ジクロリド(14mg)および炭酸セシウム(954mg)を使用し、275mg(60%)の4−クロロ−2−(3−メトキシフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンを無色固体として得る;
LCMS:(方法A)457.0(M+H)、RT.7.94分、94.8%(max)、96.2%(254nm)。
LCMS:(方法A)503.0(M+H)、RT.6.733分、86.5%(max)、90.4%(254nm)。
2−((2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリル(「A93」)の合成
a) 2−ヒドロキシベンゾニトリル(179mg)および炭酸カリウム(415mg)を5mlのDMSOに溶解した溶液を、100℃で15分間加温し、4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(444mg)を、次に加える。混合物を、示した温度でさらに12時間撹拌し、20mlの水をワークアップのために加える。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和NaCl溶液および硫酸ナトリウムを使用して乾燥させる。シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、57mg(11%)の2−((2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)オキシ)ベンゾニトリルが茶色を帯びた固体として得られる。
LCMS:(方法A)528.3(M+H)、RT.7.124分、93.2%(max)、76.6%(254nm)。
N−(2−((2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)エチニル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(「A27」)の合成
CuI(19mg)、Pd(OAc)2(22mg)およびCs2CO3(1.27g)を、4−クロロ−2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(628mg)、N−(2−エチニルフェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(450mg)を1,4−ジオキサン(10ml)に溶解させ脱気した溶液に加え、混合物を100℃で5時間撹拌する。慣用のワークアップおよび精製によって、表題化合物が70%の収率(663mg)で得られる。
N−(2−(2−(2−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)エチル)フェニル)−N−メチルメタンスルホンアミド(「A28」)の合成
例11に従って製造した化合物(50mg)を、H-Cube中のパラジウムカートリッジ上に、20mlの乾燥メタノールと共に、40kgの圧力および20ml/hの流量で通じる。精製によって、表題化合物が65%の収率(37mg)で得られる。
HPLC
カラム:Xbridge C8(50×4.6)mm、3.5μm
移動相:
A:H2O中の0.1%のTFA
B:ACN中の0.1%のTFA
流量:2.0ml/分
勾配:
時間 %のB
0 5
8.0 100
8.1 100
8.5 5
10.0 5
カラム:XBridge C8、3.5μm、4.6×50mm;+veモード
溶媒A:水+0.1%のTFA;
溶媒B:ACN+0.1%のTFA;
流量:2ml/分;
勾配:
分 %のB
0 05
8.0 100
8.1 100
8.5 05
10.0 05
2分のみの実行時間
%6
6分のみの実行時間
&
カラム:Waters Xbridge(C18、50×2.1mm、3.5ミクロン)
流量:0.8ml/分、カラム温度:25℃
溶離剤A:アセトニトリル95%+10mMの重炭酸アンモニウム、5%
溶離剤B:水中の10mMの重炭酸アンモニウム
直線状勾配:t=0分、2%のA、t=3.5分、98%のA、t=6分、98%のA
検出:DAD(220〜320nm)
検出:MSD(ESI pos/neg)質量範囲:100〜800
例A:注射バイアル
100gの式Iで表される活性化合物および5gのリン酸水素二ナトリウムを3lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、2N塩酸を用いてpH6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、5mgの活性化合物を含む。
20gの式Iで表される活性化合物の100gの大豆レシチンおよび1400gのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、20mgの活性化合物を含む。
940mlの2回蒸留水中の1gの式Iで表される活性化合物、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2Oおよび0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
500mgの式Iで表される活性化合物を、99.5gのワセリンと、無菌条件下で混合する。
1kgの式Iで表される活性化合物、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルクおよび0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が10mgの活性化合物を含むようにする。
例Eと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
2kgの式Iで表される活性化合物を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが20mgの活性化合物を含むようにする。
1kgの式Iで表される活性化合物を60lの2回蒸留水に溶解させた溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、10mgの活性化合物を含む。
Claims (14)
- 式I
X1は、CまたはNを示し、
X2は、CまたはNを示し、
X3は、CまたはNを示し、
X4は、CまたはNを示し、
X5は、CまたはNを示し、
R1は、X1=Nの場合は不在である、
または
NH(CH2)nHetもしくはNH(CH2)nArを示し、
R2は、X2=Nの場合は不在である、
または
HもしくはHet1を示し、
R3は、X3=Nの場合は不在である、
または
H、C、N、A、Hal、Cyc、OHもしくはOAを示し、
R4は、X4=Nの場合は不在である、
または
R5は、X5=Nの場合は不在である、
または
HもしくはHalを示し、
R6は、H、Ar2、A、Het2、COHet3、CONH2、CONHA、CONA2またはCycを示し、
R7は、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
Hetは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはAおよび/もしくは=Oによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Arは、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、NO2、SO2A、COOH、COOA、NH2、NHA、NA2、CHO、COA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、Het3、NHCOHet3、SO2NH2、SO2NHAおよび/もしくはNHCOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、
Het1は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、OH、NR7SO2Aおよび/もしくは=Oによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ar1は、非置換であるか、またはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、NO2、SO2A、COOH、COOA、NH2、NHA、NA2、CHO、COA、(CH2)nCONR7、Het3、NHCOHet3、NR7SO2Aおよび/もしくはNHCOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されているフェニルを示し、
Het2は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピロロピリジニル、プリニル、インドリル、インドリニル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジニル、オキサゾリジニルまたはテトラヒドロピラニルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、NR7SO2A、Het3および/もしくは=Oによって単置換、二置換もしくは三置換されており、
Ar2は、非置換であるか、あるいはHal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、(CH2)nCN、NO2、SO2A、COOH、COOA、NH2、NHA、NA2、CHO、COA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CONHHet3、COHet3、Het3、NHCOHet3、NR7SO2Aおよび/もしくはNHCOAによって単置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されたフェニル、またはインダニルを示し、それは=Oによって置換されていてもよく、
Het3は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、インダニル、ジヒドロピリダジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジニル、ジヒドロインドイル、ジヒドロピリジル、インドリル、インダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリル、キノキサリニル、キナゾリニルまたはテトラヒドロキノリルを示し、その各々は、非置換であるかまたはA、(CH2)nN(R7)2および/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Aは、1〜10個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子はFによって置き換えられていてもよく、ならびに/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCHおよび/もしくはCH2基は、O、NHおよび/もしくはNA’によって置き換えられていてもよく、
A’は、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Cycは、3、4、5、6または7個のC原子を有し、非置換であるか、またはCON(R7)2もしくはNR7SO2Aによって単置換されている環状アルキルを示し、
HalはF、Cl、BrまたはIを示し、
nは0、1または2を示し、
ただし、
a)X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つはNを示し、かつ最大2つが同時にNを示し、
b)X1=Nである場合は、X4≠NかつR4≠Hであり、
c)X4=Nである場合は、X1≠Nである、
で表される化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Arが、(CH2)nOAおよび/またはHet3によって単置換または二置換されているフェニルを示す、
請求項1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Hetが、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々が、Aまたは=Oによって単置換されている、
請求項1または2に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het1が、ピリジル、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々が、A、OH、NR7SO2Aおよび/または=Oによって単置換、二置換または三置換されている、
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Ar1が、Hal、(CH2)nCN、NH2、NHA、NA2、(CH2)nCONR7および/またはNR7SO2Aによって単置換または二置換されているフェニルを示す、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het2が、ピリジル、オキサジアゾリル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジニル、インドリニルまたはピラゾリルを示し、その各々が、A、NR7SO2A、Het3および/または=Oによって単置換または二置換されている、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Ar2が、Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOA、NH2、NHA、NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CONHHet3、COHet3、Het3および/またはNHCOHet3によって単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、
あるいはインダニルを示し、それが=Oによって置換されていてもよい、
請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - Het3が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々が、非置換であるかまたはA、(CH2)nN(R7)2および/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されている、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - X1が、CまたはNを示し、
X2が、CまたはNを示し、
X3が、CまたはNを示し、
X4が、CまたはNを示し、
X5が、CまたはNを示し、
R1が、X1=Nの場合は不在である、
または
NH(CH2)nHetもしくはNH(CH2)nArを示し、
R2が、X2=Nの場合は不在である、
または
HもしくはHet1を示し、
R3が、X3=Nの場合は不在である、
または
H、CN、A、Hal、Cyc、OHもしくはOAを示し、
R4が、X4=Nの場合は不在である、
または
R5が、X5=Nの場合は不在である、
または
HもしくはHalを示し、
R6が、H、Ar2、A、Het2、COHet3、CONH2、CONHA、CONA2またはCycを示し、
R7が、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
Hetが、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々が、Aまたは=Oによって単置換されており、
Arが、(CH2)nOAおよび/またはHet3によって単置換または二置換されているフェニルを示し、
Het1が、ピリジル、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々が、A、OH、NR7SO2Aおよび/または=Oによって単置換、二置換または三置換されており、
Ar1が、Hal、(CH2)nCN、NH2、NHA、NA2、(CH2)nCONR7および/またはNR7SO2Aによって単置換または二置換されているフェニルを示し、
Het2が、ピリジル、オキサジアゾリル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジニル、インドリニルまたはピラゾリルを示し、その各々が、A、NR7SO2A、Het3および/または=Oによって単置換または二置換されており、
Ar2が、Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOA、NH2、NHA、NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CONHHet3、COHet3、Het3および/またはNHCOHet3によって単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、
あるいはインダニルを示し、それが=Oによって置換されていてもよく、
Het3が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々が、非置換であるかまたはA、(CH2)nN(R7)2および/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、ならびに/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCHおよび/もしくはCH2基が、O、NHおよび/もしくはNA’によって置き換えられていてもよく、
A’が、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Cycが、3、4、5、6または7個のC原子を有し、非置換であるか、またはCON(R7)2もしくはNR7SO2Aによって単置換されている環状アルキルを示し、
HalがF、Cl、BrまたはIを示し、
nが0、1または2を示し、
ただし、
a)X1、X2、X3およびX4の少なくとも1つがNを示し、かつ最大2つが同時にNを示し、
b)X1=Nである場合は、X4≠NかつR4≠Hであり、
c)X4=Nである場合は、X1≠Nである、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - X1が、Nを示し、
X2が、Cを示し、
X3が、Cを示し、
X4が、Cを示し、
X5が、Cを示し、
R1が、不在であり、
R2が、HまたはHet1を示し、
R3が、H、CN、A、Hal、Cyc、OHもしくはOAを示し、
R4が
R5が、HまたはHalを示し、
R6が、H、Ar2、A、Het2、COHet3、CONH2、CONHA、CONA2またはCycを示し、
R7が、Hまたは1、2、3もしくは4個のC原子を有するアルキルを示し、
Hetが、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々が、Aまたは=Oによって単置換されており、
Arが、(CH2)nOAおよび/またはHet3によって単置換または二置換されているフェニルを示し、
Het1が、ピリジル、ピラゾリルまたはジヒドロインドリルを示し、その各々が、A、OH、NR7SO2Aおよび/または=Oによって単置換、二置換または三置換されており、
Ar1が、Hal、(CH2)nCN、NH2、NHA、NA2、(CH2)nCONR7および/またはNR7SO2Aによって単置換または二置換されているフェニルを示し、
Het2が、ピリジル、オキサジアゾリル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジニル、インドリニルまたはピラゾリルを示し、その各々が、A、NR7SO2A、Het3および/または=Oによって単置換または二置換されており、
Ar2が、Hal、A、(CH2)nOH、(CH2)nOA、COOA、NH2、NHA、NA2、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、CONHHet3、COHet3、Het3および/またはNHCOHet3によって単置換、二置換、三置換、四置換または五置換されているフェニル、
あるいはインダニルを示し、それが=Oによって置換されていてもよく、
Het3が、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを示し、その各々が、非置換であるかまたはA、(CH2)nN(R7)2および/もしくは=Oによって単置換もしくは二置換されており、
Aが、1〜10個のC原子を有する非分枝状もしくは分枝状アルキルを示し、ここで1〜7個のH原子がFによって置き換えられていてもよく、ならびに/またはここで1つもしくは2つの隣接していないCHおよび/もしくはCH2基が、O、NHおよび/もしくはNA’によって置き換えられていてもよく、
A’が、1〜6個のC原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、
Cycが、3、4、5、6または7個のC原子を有し、非置換であるか、またはCON(R7)2もしくはNR7SO2Aによって単置換されている環状アルキルを示し、
Halが、F、Cl、BrまたはIを示し、
nが、0、1または2を示す、
請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、またはすべての比率でのそれらの混合物。 - 以下の群
- 式Iで表され、式中
X1は、Nを示し、
X2は、Cを示し、
X3は、Cを示し、
X4は、Cを示し、
X5は、Cを示し、
R4は、NH(CH2)nHet1またはNH(CH2)nAr1を示す、
化合物、またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体の製造方法であって、
式II
X1は、Nを示し、
X2、X3、X4、X5は、Cを示し、
Halは、Cl、BrまたはIを示し、
Lは、シリル保護基を示し、
および
R1、R2、R3、R5は、請求項1で示した意味を有する、
で表される化合物を、
式IIIaまたはIIIb
H2N(CH2)nHet1 IIIa H2N(CH2)nAr1 IIIb
式中、Het1、Ar1およびnは請求項1で示した意味を有する、
で表される化合物と反応させ、
かつ/あるいは
式Iで表される塩基または酸をその塩の1種に変換する
ことを特徴とする、前記方法。 - 式Iで表される少なくとも1種の化合物および/またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに、任意に賦形剤および/または補助剤を含む、医薬。
- 腫瘍、癌、腫瘍形成、成長および伝播、動脈硬化、眼疾患、例えば年齢誘発性黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植片拒絶、免疫系の代謝および疾患、自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病ならびに血管の疾患の処置のための使用のための、式Iで表される化合物またはそれらの薬学的に使用可能な塩、互変異性体あるいは立体異性体、あるいはすべての比率でのそれらの混合物。
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