KR20220059496A - 키나제 억제제로서 3,5-이치환된 피라졸 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

키나제 억제제로서 3,5-이치환된 피라졸 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 화학식 I로 표시되는 신규 화합물을 제공하며, 여기서 A0 내지 A2, R0 내지 R6, L, Z 및 Q는 본 명세서에 정의되어 있다. 화학식 I의 화합물은 CHK1 억제제이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 CHK1의 지속적인 활성화와 관련된, 또는 DNA 복제 동안의 높은 내부 DNA 손상 또는 훼손과 관련된 질환, 장애 및 상태, 예컨대 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
[화학식 I]

Description

키나제 억제제로서 3,5-이치환된 피라졸 화합물 및 이의 용도
본 개시내용은 약학 화학 분야에 속한다. 구체적으로, 이 개시내용은 3,5-이치환된 피라졸 화합물, 및 치료적으로 유효한 키나제 억제제 및 항암제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
진핵 세포의 성장 및 증식은 모세포의 동일한 유전 정보를 갖는 두 개의 딸세포로 분열하는 유사분열이라고 지칭되는 과정을 거친다. 이러한 세포 증식 및 분열 과정을 세포 주기라고 부른다. 세포 주기는 DNA 합성용 세포를 제조하기 위해 다량의 단백질, RNA 등이 합성되는 G1기; DNA가 복제되는 S기; 유사분열 전 제조 단계로서의 G2기(이 기에서 세포는 DNA 복제가 정확한지를 확인함); 및 유사분열이 일어나는 M기의 4개의 기로 구성된다. 복제하는 동안 유전자 물질의 정확도 및 무결성을 보장하도록, 세포는 DNA 손상과 그에 따른 반응을 모니터링하기 위한 DNA 복구, 세포 주기 확인점(cell cycle checkpoint) 및 세포자연사를 포함한 복잡하고 정밀한 신호전달 경로를 갖춘다. 이들 신호전달 경로의 네트워크를 DNA-손상-반응(DDR) 경로라고 부른다.
DNA 손상이 일어나면, DNA 복구 메커니즘이 활성화되는 데 더하여, G1/S 확인점, 인트라-S 또는 S 확인점 및 G2/M 확인점을 포함하는 세포 주기 확인점도 활성화되어, 세포가 유사분열 단계로 들어가는 것을 방지한다(Lobrich M et al. Nature reviews Cancer 2007,7 (11): 861-869). DNA 손상에 반응하는 과정에서, DDR 경로가 활성화되고, 일련의 복잡한 메커니즘이 손상된 DNA의 검출 및 복구를 중재한다. 세포 주기 확인점 키나제 CHK1 및 CHK2는 DDR 경로에서 매우 중요한 역할을 한다.
세린/트레오닌 키나제인 CHK1 단백질(Sanchez Y et al., Science, 1997, 277(5331): 1497-1501)은 세포 주기 제어의 핵심 구성요소, 특히 G2/M 확인점 ATR-CHK1-CDC25C 축이다. DNA 손상 신호가 인식되면, ATR은 차례로 다수의 세린 부위에서 CHK1을 인산화시켜 CHK1을 활성화한다. 활성화된 CHK1은 하류 CDC25를 추가로 인산화하고, CDC25 분해를 유발한다. 이러한 분해는 CDC25에 의한 CDK1 및 CDK2의 활성화를 감소시키고, CDK1 및 CDK2의 비활성화는 세포 주기 공정을 억제하여, DNA 손상을 복구한 후 세포를 생존하게 한다(Carrassa L, et al., Cell Cycle 2011, 10(13): 2121-2128). 따라서, 활성을 억제하기 위해 CHK1를 표적화하는 것은 세포 주기 확인점 및 DNA 복구를 방해하여, 복구되지 않고 손상된 DNA가 축적되어, 결국 세포 사멸을 초래한다.
CHK1 단백질 키나제는 유방암, 결장암, 간암 및 위암을 포함하는 다양한 암세포에서 고도로 발현된다. 화학 요법, 방사선 요법 및 기타 항암제에 대한 일부 암세포의 무감각 또는 내성은 종종 CHK1의 과활성화와 관련이 있다(Bao S et al., Nature 2006, 444 (7120): 756-760). 항암 연구에서 뜨거운 분야 중 하나는 CHK1 키나제를 억제하여 암세포 세포 사멸을 촉진하는 것과 같이 세포 주기 확인점을 조절하는 것이다. 이는 항암제로서의 CHK1 억제제를 연구하는 과학적 기반이다.
다양한 구조를 갖는 몇몇 CHK1 키나제 억제제가 개시되어 있다. 예를 들어, WO03/10444 및 WO2005/072733은 CHK1 키나제 억제제로서 아릴/헤테로아릴 우레아 화합물을 개시하였고; WO02/070494, WO2006/021002, WO2006/105262 및 WO2006/014359는 CHK1 키나제 억제제로서 치환된 우레아 화합물을 개시하였고; WO2005/009435, WO2010/077758, WO2012/064548, WO2015/120390 및 WO2017/132928은 CHK1 키나제 억제제로서 치환된 피라졸 화합물을 개시하였다.
그러나, CHK1의 잠재적 억제제로서 사용될 수 있고, 암 치료에 유익한 신규 화합물이 여전히 필요하다.
본 개시내용은 키나제 억제제, 특히 CHK1 키나제 억제제로서 화학식 I, IIa, IIb, III 및 IV의 신규 3,5-이치환된 피라졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 개시내용은 또한 암의 치료를 위한 유효량의 화학식 I, IIa, IIb, III 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 또한 암의 치료를 위한 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학 조성물은 또한 암의 치료를 위한 적어도 하나의 알려진 항암제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 화학식 I, IIa, IIb, III 및 IV의 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 구현예의 특징은 본 개시내용의 기술적 해결책을 구성하기 위해 임의로 조합될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 본 명세서의 각각의 기에 대한 정의는 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에 적용될 수 있다. 예를 들어, 알킬의 치환기가 구현예에 명확하게 정의되어 있지 않는 한, 본 명세서의 알킬의 치환기의 정의가 본 명세서에 기재된 임의의 구현예에 적용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "수소(H)"는 이의 동위원소 D 및 T를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬"은 알킬 자체 또는 최대 10개의 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭한다. 유용한 알킬 기는 직쇄 또는 분지형 C1-C10 알킬 기, 바람직하게는 C1-C6 알킬 기를 포함한다. 일부 구현예에서, 알킬은 C1-C4 알킬이다. 통상적인 C1-C10 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 3-펜틸, 헥실 및 옥틸 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은, 두 개의 다른 화학 기 사이에 위치하고 두 개의 다른 화학 기를 연결하는 데 사용되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 통상적인 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸리덴, 프로필렌 및 부틸렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시", 예를 들어 메톡시 및 에톡시는 상기 언급된 C1-C10 알킬, 바람직한 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C4 알킬 기에 의해 치환된 산소를 지칭한다. 알콕시 기 중 알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 알콕시 기의 치환기는 할로겐, 모르폴리닐(모르폴리노 포함), 아미노(알킬아미노 및 디알킬아미노 포함), 및 카르복시(이의 에스테르 포함)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 설명된 바와 같은 "아미노 기"는 -NR'R"로 표시될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R' 및 R"는 이들이 부착되어 있는 N과 함께 선택적으로 치환된 4 내지 7원 사이클릭 아미노 기를 형성하고, 여기서 사이클릭 아미노 기는 O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상(예컨대 2개, 3개)의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 포함한다. 바람직한 아미노 기는 NH2, 및 R' 및 R" 중 적어도 하나가 C1-C6 알킬 기인 아미노 기를 포함한다.
단독으로 또는 다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 포함하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 아릴은 본 명세서에 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, 바람직하게는 C6-C10 아릴 기를 포함한다. 통상적인 C6-C14 아릴 기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄릴, 비페닐, 비페닐렌 및 플루오레닐을 포함한다.
유용한 사이클로알킬 기는 C3-C8 사이클로알킬이다. 통상적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. C3-C8 사이클로알킬은 본 명세서에 기재된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 할로 또는 할로겐 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
유용한 아실아미노 기는 아미노 질소에 부착된 임의의 C1-C6 아실(알카노일), 예를 들어 아세트아미도, 프로피온아미도, 부타노일아미도, 펜타노일아미도 및 헥사노일아미도뿐만 아니라, 아릴 치환된 C1-C6 아실아미노 기, 예를 들어 벤조일아미도이다. 유용한 아실 기는 C1-C6 아실 기, 예컨대 아세틸을 포함한다. 아실은 아릴 및 할로로부터 선택되는 기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 여기서 아릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 아실이 할로로 치환될 때, 할로겐 치환기의 수는 1 내지 5개의 범위일 수 있다. 치환된 아실의 예는 클로로아세틸 및 펜타플루오로벤조일을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭 기(헤테로사이클)"는 포화 또는 부분 포화 3 내지 7원 모노사이클릭 기, 7 내지 10원 바이사이클릭 기, 스피로 기 또는 가교된-고리 기를 지칭하며, 이는 탄소 원자 및 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성되고, 여기서 질소 및/또는 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소는 선택적으로 4차화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릭 기"는 또한 상기 정의된 헤테로사이클 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합되어 있는, 바이사이클릭 고리계의 융합된 헤테로사이클을 포함한다. 헤테로사이클은 생성된 화합물이 안정적인 경우 탄소 원자 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 기는 본 명세서에 설명된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릭 기는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1,4-디아제파닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴누클리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노), 이소크로마닐, 크로마닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 아제티디닐, 테트로노일 및 테트라모일을 포함하며, 이들은 본 명세서에 설명된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴(헤테로방향족 고리)"은 5 내지 14개의 고리 원자를 가지는 기를 지칭하며, 이 때 6, 10 또는 14개의 π 전자는 고리계에서 공유된다. 헤테로아릴의 고리 원자는 탄소 원자와, 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자이다. 헤테로아릴은 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
유용한 헤테로아릴 기는 티에닐(티오페닐), 벤조[d]이소티아졸-3-일, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(푸라닐), 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 페녹산티이닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(피리디닐, 제한 없이 2-피리딜, 3-피리딜, 및 4-피리딜을 포함함), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐, 1,4-디하이드로퀴녹살린-2,3-디온, 7-아미노-이소쿠마린, 피리도피리미딘-4-온, 테트라하이드로피리도피리미디닐, 테트라하이드로사이클로펜타[c]피라졸-3-일, 벤조이속사졸릴 예컨대 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤즈이미다졸릴, 2-옥신돌릴, 티아디아졸릴, 2-옥소벤즈이미다졸릴, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리다지닐, 테트라하이드로피리도피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤로피라지닐 또는 트리아졸로피라지닐을 포함한다. 헤테로아릴 기가 고리에 질소 원자를 포함하는 경우, 이와 같은 질소 원자는 N-옥사이드의 형태, 예를 들어 피리딜 N-옥사이드, 피라지닐 N-옥사이드 및 피리미디닐 N-옥사이드일 수 있다.
본 개시내용에서, 달리 기재되지 않는 한, 치환될 때 본 명세서의 임의의 구현예에 기재된 바와 같은 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌, 알콕시, 아실아미노, 카르보닐, 헤테로사이클릭 기, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 카르복실, C1-C6 아실아미노, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C1-C6 알킬, C1-C6 아실, C6-C10 아릴, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 기 또는 헤테로아릴 및 카르보닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3, 또는 4개)의 치환기로 치환될 수 있다. 치환기(들) 자체는 또한 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 제한 없이 할로, 카르보닐, C1-C6 아실아미노, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬 및 C1-C6 아실을 포함한다.
본 개시내용의 임의의 구현예에서, 치환기가 헤테로사이클릭 기, 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 그 수는 일반적으로 1개인 것으로 이해해야 한다. 또한 본 개시내용의 기들 사이의 연결 또는 치환은 원자가-결합 이론에 따라야 하는 것으로 이해해야 하며; 달리 명시되지 않는 한, 원자가-결합 이론에 따르지 않는 경우에는 H가 일반적으로 보완하는 데 사용된다.
구체적으로, 본 개시내용은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(여기서 A0, A1 및 A2는 N 또는 CRa로부터 독립적으로 선택되고;
R0은 수소, 시아노, 알킬, 알콕시 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 카르보닐은 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 할로, 하이드록시 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 내지 R4는 수소, 하이드록시, 할로, 알킬, 알콕시, 니트로, 카르보닐 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보닐 및 아실아미노는 선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로, 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 결합, -C(Rb)2-, O, S 또는 NRb이고;
Z는 결합 또는 알킬렌이고;
Q는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이고;
Ra는 H, 선택적으로 치환된 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
화학식 I의 화합물에서, 각각의 알킬은 독립적으로 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이고; 각각의 알킬렌은 독립적으로 C1-C6 알킬렌, 바람직하게는 C1-C4 알킬렌이며; 바람직하게는, 알킬(알콕시 중의 알킬 포함)이 치환된 경우, 치환기(들)는 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 할로 및 카르복실 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 치환기(들)의 수는 1 내지 5개일 수 있다. 예를 들어, 치환된 알킬은 하이드록시 알킬, 디하이드록시 알킬 및 할로겐화 알킬일 수 있고; 치환된 알콕시는 할로겐화 알콕시 등일 수 있다. 치환기(들)가 시아노, 니트로 및 카르복실인 경우, 치환기(들)의 수는 일반적으로 1개이고; 치환기(들)가 예컨대 할로인 경우, 치환기(들)의 수는 알킬의 탄소 사슬 길이에 따라 5개 이하의 할로겐 기일 수 있으며; 그러한 치환기(들)의 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이라는 것을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 Ra는 H 또는 C1-3 알킬이고; 더 바람직하게는 A0 및 A1은 N 또는 CH이고; A2는 N, CH 또는 CCH3이다. 더 바람직하게는 A0 및 A1은 N이고; A2는 CH이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 R0은 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 R1은 할로, 하이드록시, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는, R2 내지 R4가 치환된 경우, 치환기(들)는 하이드록시, 할로 및 아미노 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 R2 내지 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 더 바람직하게는, R2 내지 R4는 수소, 할로, C1-C3 알킬 및 할로겐화 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R2 내지 R4는 수소이다. 일부 구현예에서, R2 내지 R4 중 하나만 할로, C1-C3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이며, 바람직하게는 R2 내지 R4 중 나머지는 H이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 R5는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 R6는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 L은 C1-3 알킬렌, O, S 또는 NRb이고, 바람직한 Rb는 수소 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 Z는 C1-3 알킬렌, 더 바람직하게는 메틸렌이다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 Q 상의 치환기(들)는 할로, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로 치환된 알킬 및 알콕시 상의 치환기(들)는 아미노, 할로, 하이드록시 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있다. 예를 들어, 알킬은 -NR'R"에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R' 및 R"는 본 명세서에 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 기 상의 치환기(들)는 아미노, 할로, 하이드록시, 카르복실, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기일 수 있다. 바람직하게는, Q 상의 치환기(들)는 연결 위치에 있지 않고 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있다.
더 바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서, Q의 헤테로 원자는 N, O 및 S로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, Q는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 더 바람직하게는, Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-3 알킬로 치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이며, 여기서 치환기(들)는 연결 위치에 있지 않고 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노), 테트라하이드로피라닐 및 아제티디닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 바람직한 Q는 하기 기들을 포함한다:
Figure pct00002
(여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 연결 위치를 지칭함).
본 개시내용의 화학식 I로 표시되는 바와 같은 화합물은 하기 화학식 IIa로 표시되는 바와 같은 구조를 가질 수 있다:
[화학식 IIa]
Figure pct00003
(여기서, A0는 N 또는 CRa로부터 선택되고;
R0은 수소, 시아노, 알킬, 알콕시 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 카르보닐은 선택적으로 치환될 수 있고;
R1은 할로, 하이드록시 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 내지 R4는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 니트로, 카르보닐 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보닐 및 아실아미노는 선택적으로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 결합, -C(Rb)2-, O, S 또는 NRb이고;
Z는 결합 또는 알킬렌이고;
Q는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이며, 여기서 치환기(들)는 연결 위치에 있지 않고 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있고;
Ra는 H, 선택적으로 치환된 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rb는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬임).
화학식 IIa의 화합물에서, 각각의 알킬은 독립적으로 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이고; 각각의 알킬렌은 독립적으로 C1-C6 알킬렌, 바람직하게는 C1-C4 알킬렌이다. 바람직하게는, 알킬(알콕시 중의 알킬 포함)이 치환되는 경우, 치환기(들)는 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 할로 및 카르복실 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 치환기(들)의 수는 1 내지 5개일 수 있다. 예를 들어, 치환된 알킬은 하이드록시 알킬, 디하이드록시 알킬 또는 할로겐화 알킬일 수 있고; 치환된 알콕시는 할로겐화 알콕시 등일 수 있다. 이는 치환기(들)가 시아노, 니트로 및 카르복실인 경우, 치환기(들)의 수는 일반적으로 1개이고; 치환기(들)가 예컨대 할로인 경우, 치환기(들)의 수는 알킬의 탄소 사슬 길이에 따라 5개 이하의 할로겐 기일 수 있고; 그러한 치환기들의 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이라는 것을 이해해야 한다.
화학식 IIa의 화합물에서, 바람직하게는 A0는 N 또는 CH이다.
화학식 IIa의 화합물에서, 바람직하게는 R0은 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
화학식 IIa의 화합물에서, 바람직하게는 R1은 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시, 더 바람직하게는 C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이다.
화학식 IIa의 화합물에서, 바람직하게는 R2 내지 R4가 치환된 경우, 치환기(들)는 하이드록시, 할로 및 아미노 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 R2 내지 R4는 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 할로겐화 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R2 내지 R4는 수소, 할로, C1-3 알킬 및 할로겐화 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R2 내지 R4 각각은 수소이다. 일부 구현예에서, R2 내지 R4 중 하나만이 할로, C1-C3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고, 바람직하게는, 다른 기는 H이다.
화학식 IIa의 화합물에서, 바람직하게는 R5는 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
화학식 IIa의 화합물에서, 바람직하게는 L은 C1-3 알킬렌, O, S 또는 NRb이고, 바람직한 Rb는 수소 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 IIa의 화합물에서, 바람직하게는 Z는 C1-3 알킬렌, 더 바람직하게는 메틸렌이다.
화학식 IIa의 화합물에서, Q는 바람직하게는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노), 테트라하이드로피라닐 및 아제티디닐이며, 이들은 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, Q 상의 치환기(들)는 할로, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로 치환된 알킬 및 알콕시 상의 치환기(들)는 아미노, 할로, 하이드록시 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기일 수 있고, 예를 들어, 알킬은 -NR'R"에 의해 치환될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고; 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릭 기 상의 치환기(들)는 아미노, 할로, 하이드록시, 카르복실, 알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기일 수 있다. 바람직하게는, Q 상의 치환기(들)는 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있다.
더 바람직하게는, 화학식 IIa의 화합물에서, Q 상의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, Q는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 더 바람직하게는, Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-3 알킬로 치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이며, 여기서 치환기(들)는 연결 위치에 있지 않고 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있다. 바람직한 헤테로사이클릭 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노), 테트라하이드로피라닐 및 아제티디닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 바람직한 Q는 하기 기들을 포함한다:
Figure pct00004
(여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 연결 위치를 지칭함).
본 개시내용의 바람직한 화합물 중 하나의 기는 화학식 IIb의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 표시된다:
[화학식 IIb]
Figure pct00005
(여기서, R0 내지 R4 및 L은 상기 화학식 I의 임의의 구현예에 설명된 바와 같고;
Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-3 알킬로 치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이며, 여기서 치환기(들)는 연결 위치에 있지 않고 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있음).
화학식 IIb의 화합물에서, 바람직하게는 R0은 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
화학식 IIb의 화합물에서, 바람직하게는 R1은 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-C3 알콕시이다.
화학식 IIb의 화합물에서, 바람직하게는 R2 내지 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-C3 알킬이고; 더 바람직하게는, R2 내지 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C3 알킬 또는 할로겐화 C1-C3 알킬이고; 일부 구현예에서, 각각의 R2 내지 R4는 수소이고; 일부 구현예에서, R2 내지 R4 중 하나만이 할로, C1-C3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
화학식 IIb의 화합물에서, 바람직하게는 L은 C1-3 알킬렌, O, S 또는 NRb이고, 바람직한 Rb는 수소 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 IIb의 화합물에서, Q 중 바람직한 헤테로사이클릭 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노), 테트라하이드로피라닐 및 아제티디닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 바람직한 Q는 하기 기들을 포함한다:
Figure pct00006
더 바람직한 Q는 하기 기들을 포함한다:
Figure pct00007
(여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 연결 위치를 지칭함).
본 개시내용의 바람직한 화합물 중 하나의 기는 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 표시된다:
[화학식 III]
Figure pct00008
(여기서, R1, R3 및 Q는 상기 화학식 I, IIa 및 IIb의 임의의 구현예에서 설명된 바와 같음).
화학식 III의 화합물에서, 바람직하게는 R1은 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-C3 알콕시이다.
화학식 III의 화합물에서, 바람직하게는 R3은 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-C3 알킬이고; 더 바람직하게는, R3은 수소, 할로, C1-C3 알킬 또는 할로겐화 C1-C3 알킬이다.
화학식 III의 화합물에서, Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-3 알킬로 치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이며, 여기서 치환기(들)는 연결 위치에 있지 않고 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있다. Q 중 바람직한 헤테로사이클릭 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노), 테트라하이드로피라닐 및 아제티디닐을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 바람직한 Q는 하기 기들을 포함한다:
Figure pct00009
더 바람직한 Q는 하기 기들을 포함한다:
Figure pct00010
(여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 연결 위치를 지칭함).
본 개시내용의 바람직한 화합물 중 하나의 기는 화학식 IV의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물로 표시된다:
[화학식 IV]
Figure pct00011
(여기서, A0, A1, A2, R0 내지 R6, L, 및 Z는 상기 언급된 구현예들 중 어느 하나에서와 같이 정의되고;
A3는 CH 또는 N이고;
고리 Q는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이고;
R7은 할로, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0 내지 3, 바람직하게는 0 내지 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수임).
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는, 고리 Q는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 기이다. 바람직하게는, 고리 Q는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노), 테트라하이드로피라닐 및 아제티디닐 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는 R7은 C1-C3 알킬이다. 일부 구현예에서, n은 0이다.
화학식 IV의 화합물에서, 각각의 알킬은 독립적으로 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이고; 각각의 알킬렌은 독립적으로 C1-C6 알킬렌, 바람직하게는 C1-C4 알킬렌이고; 바람직하게는, 알킬(알콕시 중의 알킬 포함)이 치환된 경우, 치환기(들)는 아미노, 시아노, 하이드록시, 니트로, 할로 및 카르복실 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 치환기(들)의 수는 1 내지 5개일 수 있다. 예를 들어, 치환된 알킬은 하이드록시 알킬, 디하이드록시 알킬 및 할로겐화 알킬일 수 있고; 치환된 알콕시는 할로겐화 알콕시 등일 수 있다. 치환기(들)가 시아노, 니트로 및 카르복실인 경우, 치환기(들)의 수는 일반적으로 1개이고; 치환기(들)가 예컨대 할로인 경우, 치환기(들)의 수는 알킬의 탄소 사슬 길이에 따라 5개 이하의 할로겐 기일 수 있고; 그러한 치환기(들)의 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등임을 이해해야 한다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는 Ra는 H 또는 C1-3 알킬이고; 더 바람직하게는, A0 및 A1은 N 또는 CH이고; A2는 N, CH 또는 CCH3이다. 더 바람직하게는, A0 및 A1은 N이고; A2는 CH이다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는 R0은 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는 R1은 할로, 하이드록시, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알콕시이다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는 R2 내지 R4가 치환된 경우, 치환기(들)는 하이드록시, 할로 및 아미노 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 R2 내지 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이다. 더 바람직하게는, R2 내지 R4는 수소, 할로, C1-C3 알킬 및 할로겐화 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R2 내지 R4는 수소이다. 일부 구현예에서, R2 내지 R4 중 하나만이 할로, C1-C3 알킬 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고, 바람직하게는, R2 내지 R4 중 다른 기는 H이다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는 R5는 수소 또는 C1-C3 알킬이고; 더 바람직하게는 R5는 수소이다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는 R6은 수소, 할로 또는 C1-C3 알킬이고; 더 바람직하게는 R6은 수소이다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는 L은 C1-3 알킬렌, O, S 또는 NRb이고, 바람직한 Rb는 수소 또는 C1-3 알킬이다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는 Z는 C1-3 알킬렌, 더 바람직하게는 메틸렌이다.
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는, 선택적으로 -(R7)n으로 치환된 고리 Q는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
Figure pct00013
(여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 연결 위치를 지칭함).
화학식 IV의 화합물에서, 바람직하게는, A0는 N이고; A1은 N이고; A2는 CH이고; A3은 CH이고; R0은 시아노이고; R1은 할로, 하이드록시, 또는 C1-C3 알콕시이고; R2는 수소이고; R3은 수소, 할로, C1-C3 알킬, 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; R6은 수소이고; L은 O이고; Z는 C1-3 알킬렌, 더 바람직하게는 메틸렌이고; 고리 Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이고; 바람직하게는, 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노) 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0이다.
화학식 IV의 일부 구현예에서, 바람직하게는, A0은 N이고; A1은 N이고; A2는 CH이고; A3은 CH이고; R0은 시아노이고; R1은 C1-C3 알콕시이고; R2는 수소이고; R3은 수소, 할로, 또는 C1-C3 알킬이고; R4는 수소이고; R5는 수소이고; R6은 수소이고; L은 O이고; Z는 C1-3 알킬렌, 더 바람직하게는 메틸렌이고; 고리 Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이고; 바람직하게는, 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 및 티오모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및 n은 0이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 구현예는 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 1);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노) 피콜리노니트릴(실시예 2);
(R)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 3);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-((4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 4);
(S)-N-(5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민(실시예 5);
(S)-N-(5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)-5-메틸피라진-2-아민(실시예 6);
(R)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 7);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 8);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 9);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페라진-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 10);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-((1-메틸피페라진-2-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 11);
5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 12);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 13);
(S)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 14);
(S)-5-((5-(3-클로로-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 15);
(S)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 16);
(S)-5-((5-(3-클로로-6-메톡시-2-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 17);
(S)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 18);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 19);
(S)-5-((5-(2-(모르폴린-2-일메톡시)-6-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 20);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-((모르폴린-2-일메틸)아미노)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 21);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(메틸(모르폴린-2-일메틸)아미노)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 22);
5-((5-(2-메톡시-6-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 23);
(S)-6-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)니코티노니트릴(실시예 24);
(S)-6-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리다진-3-카르보니트릴(실시예 25);
(S)-5-메톡시-N-(5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민(실시예 26);
(S)-5-에틸-N-(5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민(실시예 27);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸피라진-2-카르보니트릴(실시예 28);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-메틸피라진-2-카르보니트릴(실시예 29);
5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 30);
5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 31);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 32);
(R)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 33);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 34);
(S)-5-((5-(2-에톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 35);
(S)-5-((5-(2-이소프로폭시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 36);
(S)-5-((5-(3-플루오로-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 37);
(S)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 38);
(S)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 39);
(S)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 40);
(S)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 41);
(S)-5-((5-(2-메톡시-3-메틸-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 42);
(S)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 43);
(S)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 44);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 45);
(S)-5-((5-(2-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 46);
(S)-5-((5-(2-클로로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 47);
(S)-5-((5-(2-하이드록시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 48);
(S)-5-((5-(2-((4,4-디메틸피페리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 49);
5-((5-(2-((4,4-디메틸피페리딘-3-일)메톡시)-4-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 50);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 51);
(S)-5-((4-브로모-5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 52);
5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-6-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 53);
(S)-5-((5-(2-플루오로-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 54);
(S)-5-((5-(2-플루오로-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 55);
(S)-5-((5-(2,4-디플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 56);
(S)-5-((5-(4-클로로-2-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 57);
(S)-5-((5-(4-클로로-2-플루오로-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 58);
(S)-5-((5-(4-브로모-2-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 59);
(S)-5-((5-(4-브로모-2-플루오로-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 60);
5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-6-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 61);
(S)-5-((5-(2-플루오로-4-메틸-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 62);
(S)-5-((5-(2-플루오로-4-메틸-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 63);
(S)-5-((5-(2-플루오로-4-메틸-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 64);
(R)-5-((5-(2-메톡시-6-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 65);
(R)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 66);
5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-4-클로로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 67);
(S)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 68);
5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-4-브로모-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 69);
(S)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 70);
(R)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 71);
5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-6-메톡시-4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 72);
(S)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 73);
(R)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 74);
(S)-5-((5-(4-에틸-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 75);
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 76);
(S)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 77);
(S)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 78);
(S)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 79);
(S)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(실시예 80);
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물.
본 개시내용의 화합물 중 일부는 광학 이성질체를 포함하여 입체이성질체로 존재할 수 있다. 본 개시내용은 모든 입체이성질체 및 이와 같은 입체이성질체의 라세미 혼합물뿐만 아니라, 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 분리될 수 있는 개별 거울상이성질체를 포함한다.
본 개시내용에서, 약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기 및 유기산 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 만델레이트 및 옥살레이트; 및 염기로 형성된 무기 및 유기 염기 염, 예컨대 소듐 하이드록시, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(TRIS, 트로메타민) 및 N-메틸-글루카민을 포함한다.
본 개시내용의 화합물의 전구약물의 예는 카르복실산-포함 화합물의 단순 에스테르(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-C4 알코올과의 축합에 의해 수득된 것); 하이드록시를 포함하는 화합물의 에스테르(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-C4 카르복실산, C3-C6 이산 또는 이의 무수물, 예컨대 석신산 무수물 및 푸마르산 무수물과의 축합에 의해 수득된 것); 아미노 포함 화합물의 이민(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 C1-C4 알데하이드 또는 케톤과의 축합에 의해 수득된 것); 아미노 포함 화합물의 카바메이트, 예컨대 문헌[Leu, et al. J. Med. Chem. 42:3623-3628 (1999)] 및 [Greenwald, et al. J. Med. Chem. 42:3657-3667 (1999)]에 기재된 것; 및 알코올-포함 화합물의 아세탈 및 케탈(예를 들어, 당업계에 공지된 방법에 따라 클로로메틸 메틸 에테르 또는 클로로메틸 에틸 에테르와의 축합에 의해 수득된 것)을 포함한다.
본 개시내용의 화합물은 당업자에게 알려진 방법 또는 본 개시내용의 신규 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 구체적으로, 화학식 I의 본 개시내용의 화합물은 반응식 1의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)아세토페논 및 N,N-디메틸 포름아미드 디메틸 아세탈의 혼합물을 가열 하에 반응시켜 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-2-프로페닐-1-온을 생성하였다. (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-2-프로페닐-1-온 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 가열 하에 에탄올 중에서 반응시켜 3-메톡시-2-(1,2-옥사졸-5-일)페놀을 생성하였다. 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 테트라하이드로푸란 중에서 저온에서 교반하고, 이어서 3-메톡시-2-(1,2-옥사졸-5-일)페놀 및 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 첨가하고, 실온에서 반응시켜 tert-부틸 (2S)-2-[3-메톡시-2-(1,2-옥사졸-5-일)페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트를 생성하였다. tert-부틸 (2S)-2-[3-메톡시-2-(1,2-옥사졸-5-일)페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 및 수산화 칼륨을 실온에서 에탄올 및 물 중에서 반응시켜 tert-부틸 (2S)-2-[2-(2-시아노아세틸)-3-메톡시페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트를 생성하였다. tert-부틸 (2S)-2-[2-(2-시아노아세틸)-3-메톡시페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 및 하이드라진 수화물을 테트라하이드로푸란, 물 및 메탄올 중에서 교반하고, 아세트산을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 tert-부틸 (2S)-2-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)-3-메톡시페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트를 생성하였다. 디메틸 설폭사이드 중 tert-부틸 (2S)-2-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)-3-메톡시페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트, 5-클로로피라진-2-카르보니트릴 및 N-에틸 모르폴린을 가열하여 tert-부틸 (2S)-2-(2-[5-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-2H-피라졸-3-일]-3-메톡시페녹시)모르폴린-4-카르복실레이트를 생성하였다. 디클로로메탄 중 tert-부틸 (2S)-2-(2-[5-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-2H-피라졸-3-yl]-3-메톡시페녹시)모르폴린-4-카르복실레이트 및 트리플루오로아세트산을 실온에서 반응시켜 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 수득하였다.
[반응식 1]
Figure pct00014
다른 관련 화합물을 유사하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 5-클로로피라진-2-카르보니트릴을 5-브로모시아노피리딘으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노) 피콜리노니트릴을 생성하였고; 5-클로로피라진-2-카르보니트릴을 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피라진으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-N-(5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민을 생성하였다. 5-클로로피라진-2-카르보니트릴을 2-클로로-5-메틸피라진으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-N-(5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)-5-메틸피라진-2-아민을 생성하였다. tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 (S)-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-메톡시-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1-에타논을 1-(4-플루오로-2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1-에타논으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1-에타논을 1-(3-클로로-6-하이드록시-2-메톡시페닐)-1-에타논으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(3-클로로-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1-에타논을 1-(2-하이드록시-6-(트리플루오로메톡시)페닐)-1-에타논으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-(모르폴린-2-일메톡시)-6-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1-에타논을 1-(2-아미노-6-메톡시페닐)-1-에타논으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-메톡시-6-((모르폴린-2-일메틸)아미노)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에타논을 1-(2-하이드록시-6-에톡시페닐)에타논으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-에톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에타논을 1-(4-클로로-2-하이드록시-6-메톡시페닐)에타논으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에타논을 1-(4-메틸-2-하이드록시-6-메톡시페닐)에타논으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에타논을 1-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)에타논으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다.
본 개시내용의 화합물은 반응식 2의 예시적인 반응에 의해 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에테논, p-메톡시벤질 클로라이드(PMBCl) 및 K2CO3을 실온에서 DMF 중에 반응시켜 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온을 생성하였다. 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온, t-BuOLi, CS2 및 MeI를 실온에서 무수 DMSO 중에 반응시켜 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-3,3-비스(메틸설포닐)-2-프로펜-1-온을 생성하였다. 5-아미노피라진-2-카르보니트릴 및 NaH를 THF 중에서 저온에서 반응시키고, 이어서 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-3,3-비스(메틸설포닐)-2-프로펜-1-온을 첨가하고, 가열하에 반응시켜 5-(((E)-3-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-1-메틸설포닐-3-옥소-1-프로페닐)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 5-(((E)-3-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-1-메틸설포닐-3-옥소-1-프로페닐)아미노)피라진-2-카르보니트릴, AcOH 및 N2H4·H2O를 가열 하에 EtOH 중에서 반응시켜 5-((5-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. 5-((5-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 디옥산 중에서 HCl과 같은 산성 조건 하에서 실온에서 탈보호화하여 5-((5-(2-하이드록시-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-메틸니트릴 디하이드로클로라이드를 생성하였다. 5-((5-(2-하이드록시-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-메틸니트릴 디하이드로클로라이드, TEA, 트리페닐포스포러스, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD) 및 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 가열 하에 THF 중에서 반응시켜 tert-부틸 (2R)-2-((2-[3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시페녹시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트를 생성하였다. DCM 중 tert-부틸 (2R)-2-((2-[3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시페녹시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 및 TFA를 실온에서 탈보호화하여 목표 화합물인 (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 수득하였다.
[반응식 2]
Figure pct00015
다른 관련 화합물을 유사하게 제조할 수 있다. 예를 들어, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트로 대체하여 목표 화합물인 (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 1-알릴옥시카르보닐-4-tert-부톡시카르보닐-(s)-2-하이드록시메틸피페라진으로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페라진-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 tert-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 목표 화합물인 5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 tert-부틸 (S)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 목표 화합물인 (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여 목표 화합물인 5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다. tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트를 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트로 대체하여 목표 화합물인 (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴을 생성하였다.
본 개시내용의 중요한 한 양태는 화학식 I의 화합물(본 명세서에 설명된 바와 같은 화학식 IIa, IIb, III 및 IV의 화합물 포함)이 키나제 억제제, 특히 CHK1 키나제 억제제라는 발견이다. 따라서, 화학식 I의 화합물(본 명세서에 설명된 바와 같은 화학식 IIa, IIb, III 및 IV의 화합물 포함) 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물은 CHK1의 지속적인 활성화와 관련된, 또는 DNA 복제 동안의 높은 내부 DNA 손상 또는 훼손과 관련된 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위해 사용되거나, CHK1의 지속적인 활성화와 관련된, 또는 DNA 복제 동안의 높은 내부 DNA 손상 또는 훼손과 관련된 질환, 장애 및 상태를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 개시내용에서, CHK1의 지속적인 활성화와 관련된, 또는 DNA 복제 동안의 높은 내부 DNA 손상 또는 훼손과 관련된 질환, 장애 및 상태는 암을 포함한다. 암은 고형 종양 또는 혈액 종양일 수 있으며, 제한 없이, 간암, 흑색종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광암, 만성 골수성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성 흑색종, 소세포 폐암, 위암, 결장암, 악성 췌장도 종양, 악성 유암종, 융모막암종, 균상식육종, 두경부암, 골육종, 췌장암, 급성 골수성 백혈병, 모세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 증식증, 신세포 암종, 자궁내막암, 진성다혈구증, 특발성 혈소판증가증, 부신피질 암종, 피부암, 및 전립선암을 포함한다. 바람직하게는, 암은 CHK1의 지속적인 활성화와 관련된, 또는 DNA 복제 동안의 높은 내부 DNA 손상 또는 훼손과 관련되며; "관련된"이라는 표현은 암의 발생을 유도하고/하거나, 암의 발달 또는 전이를 촉진하는 것과 같이, 암의 발생 및 발달에서 소정의 역할을 하는 것을 의미한다.
따라서, 본 개시내용은 또한 CHK1의 지속적인 활성화와 관련된, 또는 DNA 복제 동안의 높은 내부 DNA 손상 또는 훼손과 관련된 질환, 장애 및 상태와 연관된 질환, 장애 및 조건을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 본 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물(본 명세서에서 설명된 바와 같은 화학식 IIa, IIb, III 및 IV의 화합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 또는 유효량의 화학식 I의 화합물(본 명세서에서 설명된 바와 같은 화학식 IIa, IIb, III 및 IV의 화합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용에서, 대상은 포유동물, 더 구체적으로 인간을 포함한다.
본 개시내용의 치료 방법의 실시에서, 유효량의 약학 제제는 이러한 증상 중 하나 이상을 나타내는 환자에게 투여된다. 암 및 기타 다른 질환의 치료를 위해, 약학 제제는 경구, 정맥내, 국부 또는 국소 적용에 대한 치료적 유효 농도의 화학식 I의 화합물(본 명세서에서 설명된 바와 같은 화학식 IIa, IIb, III 및 IV의 화합물을 포함)을 포함한다. 유효량은 하나 이상의 증상을 개선시키거나 제거하는 데 효과적이다. 특정 질환을 치료하기 위한 화합물의 유효량은 질환과 연관된 증상을 개선시키거나 어떠한 방식으로든 이를 완화하는 데 충분한 양이다. 이와 같은 양은 단일 투약량으로 투여될 수 있거나 효과적인 요법에 따라 투여될 수 있다. 양은 질환을 치유할 수 있지만, 통상적으로는 질환의 증상을 개선시키기 위해 투여된다. 통상적으로, 증상의 원하는 개선을 달성하기 위해 반복 투여가 필요하다.
또 다른 구현예에서, CHK1 억제제로서의 본 개시내용의 화학식 I의 화합물(본 명세서에 설명된 바와 같은 화학식 IIa, IIb, III 및 IV의 화합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 CHK1 억제제로서의 본 개시내용의 화학식 I, IIa, IIb, III 또는 IV의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물, 및 적어도 하나의 알려진 항암제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암을 치료하는 데 효과적인 약학 조성물에 관한 것이다. 적어도 하나의 알려진 항암제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, PARP 억제제인 올라파립(Olaparib), 니라프립(Niraprib), 루카파립(Rucaparib), 탈라조파립(Talazoparib) 및 세나파립(Senaparib); HDAC 억제제인 볼리노타(Volinota), 로미디데신(Romididesin), 파피세타(Papiseta) 및 바일레스타(Bailesta) 등을 포함하는 DNA 손상 및 복구의 메커니즘과 관련된 기타 다른 항암제를 포함한다. 적어도 하나의 알려진 항암제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 CDK4/6 억제제, 예컨대 팔보시클립(Palbociclib), ATM/ATR 억제제 등을 포함하는 세포 분열 확인점과 관련된 기타 다른 항암제와 조합될 수 있다. 항암 병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제는 알킬화제, 예컨대 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포스파미드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신 및 카보플라틴; 국소이성질화효소 I 억제제, 예컨대 캠프토테신, 이리노테칸 및 토포테칸; 국소이성질화효소 II 억제제, 예컨대 독소루비신, 에피루비신, 아클라시노마이신, 미톡산트론, 엘립티늄 및 에토포사이드; RNA/DNA 대사길항제, 예컨대 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 및 메토트렉세이트; DNA 대사길항제, 예컨대 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, ara-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아 및 티오구아닌; 세포분열 억제제, 예컨대 콜키신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀 및 도세탁셀; 항체, 예컨대 mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디누툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 허셉틴 및 맙테라; 키나제 억제제, 예컨대 이매티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 레고라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 애플리버셉트, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 이브루티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 반데타닙, 트라메티닙, 코비메티닙, 액시티닙, 템시로리무스, 이델라리시브, 파조파닙, 토리셀(Torisel) 및 에베로리무스를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 항암 병용 요법에 사용될 수 있는 다른 공지된 항암제는 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오타이드, 레티노산, 비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 비스모데깁, 소니데깁, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨 (재조합 인간 인터류킨-2) 및 시푸에우셀-T(전립선암 치료 백신)를 포함한다.
본 개시내용의 방법을 실시함에 있어서, 본 개시내용의 화합물(들)은 단일 약학 조성물로 적어도 하나의 공지된 항암제와 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물(들)은 적어도 하나의 공지된 항암제와 별도로 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(들) 및 적어도 하나의 공지된 항암제는 실질적으로 동시에 투여되며, 즉 화합물(들) 또는 작용제(들)가 동시에 혈액 내에서 치료 농도에 도달한다는 조건 하에, 모든 화합물(들) 또는 작용제(들)는 동시에 또는 차례로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(들) 및 적어도 하나의 공지된 항암제는 화합물(들)이 혈액 내에서 치료 농도에 도달한다는 조건 하에, 개별 투약량 요법에 따라 투여된다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는, 본 개시내용의 화합물을 포함하고 종양을 억제하는 데 효과적인, 키나제 억제제로서 작용하는 생체접합체에 관한 것이다. 본 개시내용의 생체접합체는 본 개시내용의 화합물(들) 및 적어도 하나의 공지된 치료학적으로 유용한 항체, 예컨대 트라스투주맙 또는 리툭시맙, 또는 성장 인자, 예컨대 EGF 또는 FGF, 또는 사이토카인, 예컨대 IL-2 또는 IL-4, 또는 세포 표면에 결합할 수 있는 임의의 분자를 포함하거나 그로 이루어진다. 항체 및 다른 분자는 본 명세서에 기재된 화합물(들)을 표적으로 전달하여, 상기 화합물을 효과적인 항암제로 만들 수 있다. 생체접합체는 또한 치료학적으로 유용한 항체, 예컨대 트라스투주맙 또는 리툭시맙의 항암 효과를 향상시킬 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는, 방사선 요법과 조합하여, 화학식 I, IIa, IIb, III 또는 IV의 CHK1 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는 종양을 억제하는 데 효과적인 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물(들)은 방사선 치료와 동시에 또는 다른 시간에 투여될 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는, 화학식 I, IIa, IIb, III 또는 IV의 CHK1 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함하는, 암의 수술 후 치료에 효과적인 약학 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 종양을 외과적으로 제거하고, 이어서 본 개시내용의 약학 조성물로 포유동물의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 개시내용의 약학 조성물은 본 개시내용의 화합물(들)을 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 함유하는 모든 약학 제제를 포함한다. 개별적인 요구사항은 상이하지만, 당업계의 기술은 약학 제제 중 각각의 성분의 최적의 양을 결정할 수 있을 것이다.
통상적으로, 화합물(들) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물에게 1일 체중 kg당 약 0.0025 내지 50 mg의 용량으로 경구 투여될 수 있다. 바람직하게는, 체중 kg당 대략 0.01 mg 내지 체중 kg당 대략 10 mg이 경구 투여된다. 공지된 항암제가 또한 투여되는 경우, 의도된 목적을 달성하는 데 효과적인 양으로 투여된다. 이와 같은 공지된 항암제의 최적량은 당업자에게 잘 알려져 있다.
단위 경구 용량은 본 개시내용의 화합물(들)을 대략 0.01 내지 대략 50 mg, 바람직하게는 대략 0.1 내지 대략 10 mg 포함할 수 있다. 단위 용량은 매일 하나 이상의 정제로 1회 이상 투여될 수 있으며, 각각의 정제는 대략 0.1 내지 대략 50 mg, 편리하게는 대략 0.25 내지 10 mg의 본 개시내용의 화합물(들) 또는 이의 용매화물을 포함한다.
국소 제형에서, 본 개시내용의 화합물(들)은 담체의 그램당 대략 0.01 내지 100 mg의 농도로 존재할 수 있다.
본 개시내용의 화합물(들)은 원료 화학물질로서 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물(들)은 또한 약학적으로 허용가능한 담체(부형제 및 보조제 포함)를 함유하는 적합한 약학 제제의 일부로서 투여될 수 있다. 그러한 약학적으로 허용가능한 담체는 화합물(들)로부터 약학적으로 허용가능한 제제의 제조를 용이하게 한다. 바람직하게는, 약학 제제, 특히 경구 제제 및 바람직한 투여 경로에 사용되는 것, 예컨대 정제, 로젠지, 및 캡슐뿐만 아니라, 주사 또는 경구 투여에 적합한 용액은, 부형제(들)와 함께 대략 0.01% 내지 99%, 바람직하게는 대략 0.25% 내지 75%의 활성 화합물(들)을 포함한다.
또한 본 개시내용의 화합물(들)의 무독성인 약학적으로 허용가능한 염이 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 산 부가 염은 본 개시내용의 화합물(들)의 용액을 약학적으로 허용가능한 무독성 산, 예컨대 염산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 옥살산 등의 용액과 혼합함으로써 형성된다. 염기 부가 염은 본 개시내용의 화합물의 용액을 약학적으로 허용가능한 무독성 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, N-메틸-글루카민 등의 용액과 혼합함으로써 형성된다.
본 개시내용의 약학 제제는 본 개시내용의 화합물(들)의 치료 효과를 경험할 수 있는 한, 임의의 포유동물에게 투여될 수 있다. 이와 같은 포유동물 중에서 가장 중요한 것은 인간 및 수의학적 동물이지만, 본 개시내용은 이로 제한되도록 의도되지 않는다.
본 개시내용의 약학 제제는 이의 의도된 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측, 척추강내, 두개내, 비강내 또는 국소 경로에 의할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 투여는 경구 경로에 의할 수 있다. 투여되는 투약량은 대상체의 연령, 건강 및 체중, 병용 요법, 치료 빈도, 및 바람직한 치료 효능에 따라 달라질 것이다.
본 개시내용의 약학 제제는 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 드라제-제조, 용해, 또는 동결건조에 의해 제조될 수 있다. 경구 사용을 위한 약학 제제는 활성 화합물(들)을 고체 부형제(들)와 조합하고, 생성된 혼합물을 선택적으로 분쇄하고, 원하거나 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가하고, 과립 혼합물을 가공하여, 정제 또는 로젠지 코어를 수득함으로써 수득될 수 있다.
적합한 부형제는 구체적으로 충전제, 예컨대 당류, 예를 들어 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘; 및 결합제, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는, 예컨대 전분 페이스트이다. 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 상기 언급한 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 소듐 알지네이트가 첨가될 수 있다. 보조제에는, 구체적으로 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 바람직한 경우, 로젠지 중심부에는 위액에 대한 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 농축된 사카라이드 용액을 사용할 수 있으며, 이는 선택적으로 아라비아검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커(lacquer) 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 위액에 대한 코팅을 생성하기 위해, 적합한 셀룰로스 제제의 용액, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트가 사용된다. 염료 또는 안료, 예를 들어 활성 화합물(들)의 용량을 인식하거나 특성화하기 위한 조합을 정제 또는 로젠지 코팅에 첨가할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 다른 약학 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라, 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은, 충전제, 예컨대 락토스; 결합제, 예컨대 전분; 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트; 및 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태로 활성 화합물(들)을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물(들)은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 지방유 또는 액체 파라핀에 용해되거나 현탁되며, 여기에 안정화제가 첨가될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 활성 화합물의 수용액, 예를 들어 수용성 염의 수용액 및 알칼리성 용액을 포함한다. 추가적으로, 적절한 유성 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액이 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400, 또는 크레모퍼(cremophor), 또는 사이클로덱스트린을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 및/또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로, 현탁액 안정화제가 또한 포함될 수 있다.
본 개시내용의 일 양태에 따르면, 본 개시내용의 화합물은 국소 및 비경구 제형으로 제공되고 피부암의 치료에 사용된다.
본 개시내용의 국소 제형은 적합한 담체에 의해 오일, 크림, 로션, 연고 등으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 식물성 또는 미네랄 오일, 백색 바셀린(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알코올(C12 초과)을 포함한다. 바람직한 담체는 활성 성분(들)이 가용성인 것이다. 유화제, 안정화제, 습윤제 및 항산화제뿐만 아니라, 원하는 경우 색상 또는 향을 부여하는 작용제가 또한 포함될 수 있다. 추가적으로, 경피 침투 증강제가 이러한 국소 제형에 포함될 수 있다. 이와 같은 증강제의 예는 미국 특허 3,989,816 및 4,444,762에서 확인할 수 있다.
크림은 바람직하게는 소량의 오일, 예컨대 아몬드 오일에 용해된 활성 성분(들)이 혼합된, 미네랄 오일, 자가-유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화된다. 이와 같은 크림의 통상적인 예는 대략 40부의 물, 대략 20분의 밀랍, 대략 40분의 미네랄 오일 및 대략 1부의 아몬드 오일을 포함하는 것이다.
연고는 식물성 오일, 예컨대 아몬드 오일 중 활성 성분(들)의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고, 혼합물이 냉각되도록 함으로써 제형화할 수 있다. 이러한 연고의 통상적인 예는 대략 30 중량%의 아몬드 오일 및 대략 70 중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.
본 개시내용은 또한 CHK1의 지속적인 활성화와 관련된, 또는 DNA 복제 동안의 높은 내부 DNA 손상 또는 훼손과 관련된 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물의 용도를 수반한다. 이들 약제는 상기 언급된 약학 조성물을 포함할 수 있다.
하기 실시예는 본 개시내용의 방법들 및 제제들을 예시하지만 제한하는 것은 아니다. 임상 요법에서 일반적으로 접하고 당업자에게 자명한 다양한 조건 및 매개변수의 다른 적합한 변형 및 조정은 본 개시내용의 사상 및 범주 내에 있다.
실시예
총론
모든 시약은 상업용 품질이었다. 용매를 건조시키고 표준 방법에 의해 정제하였다. 전자분무 인터페이스가 장착된 Platform II(Agilent 6110) 단일 사중극자 질량 분석기 상에서 질량 스펙트럼 분석을 기록하였다. Bruecker Ascend 400 장치에서 1H NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 기록하였다. 화학적 이동을 내부 TMS(0.00 ppm)에 비해 낮은 필드로 ppm으로 기록하였고, J 결합 상수를 헤르츠(Hz)로 기록하였다. 화합물 샘플의 광학 순도를 Shimadzu LC-30ADsf에서 분석하였다.
실시예 1
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
a) (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-2-프로페닐-1-온: 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1-에타논(25 g, 150.4 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-DMA, 80.6 mL, 676.1 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(100 mL)로 켄칭하고 여과하였으며, 고형분을 물로 세척하여(100 mL×3) 목표 생성물(30.5 g, 91% 수율, 황색 고체)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 222 [M + H]+.
b) 3-메톡시-2-(1,2-옥사졸-5-일)페놀: 에탄올 중 (2E)-3-(디메틸아미노)-1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-2-프로페닐-1-온(8.2 g, 37.1 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.3 g, 55.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 N2의 보호 하에 교반하였다. 반응 용액을 물(100 mL)로 켄칭하고, 고형분을 물로 세척하여(100 mL×3) 목표 생성물(6.8 g, 95% 수율, 황색 고체)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 192 [M + H]+.
c) tert-부틸 (2S)-2-[3-메톡시-2-(1,2-옥사졸-5-일)페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트: 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 트리페닐포스핀(PPh3, 5.5 g, 20.9 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 4.2 g, 20.9 mmol)의 혼합물을 N2의 보호 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 3-메톡시-2-(1,2-옥사졸-5-일)페놀(2.0 g, 10.5 mmol) 및 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(2.7 g, 12.6 mmol)를 0℃에서 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(80 mL×3). 유기 상을 합하여, 포화 브라인으로 세척하고(40 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르 중 에틸 아세테이트(1-50%)로 용리함) 목표 생성물(1.5 g, 36%, 회색빛 백색 고체)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 391 [M + H]+.
d) tert-부틸 (2S)-2-[2-(2-시아노아세틸)-3-메톡시페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트: 에탄올(15 mL) 및 물(5 ml) 중 tert-부틸 (2S)-2-[3-메톡시-2-(1,2-옥사졸-5-일)페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(1.50 g, 3.8 mmol) 및 수산화 칼륨(0.43 g, 7.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고(80 mL×3), 유기 상을 합하여, 포화 브라인으로 세척하고(40 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에테르 중 에틸 아세테이트(1-50%)로 용리) 목표 생성물(648 mg, 65% 수율, 회색빛 백색 고체)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 391 [M + H]+.
e) tert-부틸 (2S)-2-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)-3-메톡시페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트: 테트라하이드로푸란(1 mL), 물(1 mL) 및 메탄올(2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[2-(2-시아노아세틸)-3-메톡시페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(648 mg, 1.7 mmol) 및 하이드라진 수화물(0.35 mL, 2.5 mmol, 35%)의 혼합물을 교반하고, 여기에 아세트산(0.10 mL, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(80 mL×3). 유기 상을 합하여, 포화 브라인으로 세척하고(40 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 메탄올(1-10%)로 용리) 목표 생성물(512 mg, 76% 수율, 회색빛 백색 고체)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 405 [M + H]+.
f) tert-부틸 (2S)-2-(2-[5-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-2H-피라졸-3-일]-3-메톡시페녹시)모르폴린-4-카르복실레이트: N-에틸모르폴린(48 μL, 0.534 mmol)을 디메틸 설폭사이드(4 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-[2-(5-아미노-2H-피라졸-3-일)-3-메톡시페녹시메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(180 mg, 0.45 mmol) 및 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(71 mg, 0.51 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2의 보호 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 수득된 반응 용액을 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 mL×3). 유기 상을 합하여, 포화 브라인으로 세척하고(40 mL×2), 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄 중 메탄올(1-10%)로 용리) 목표 생성물(154 mg, 68% 수율, 회색빛 백색 고체)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 508 [M + H]+.
g) (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴: 디클로로메탄(1 mL) 및 트리플루오로아세트산(0.2 mL) 중 tert-부틸 (2S)-2-(2-[5-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-2H-피라졸-3-일]-3-메톡시페녹시)모르폴린-4-카르복실레이트(120 mg, 0.236 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피로 정제하여(XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30×150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토니트릴; UV 254 nm) 목표 화합물(30 mg, 31% 수율, 회색빛 백색 고체)을 수득하였다.
실시예 2
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노) 피콜리노니트릴
실시예 1과 유사한 방법을 이용하여 이 실시예의 화합물을 제조하였다.
실시예 3
(R)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
a) 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온: K2CO3(4.16 g, 30.09 mmol)를 DMF(16 mL) 중 1-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)에테논(2 g, 12.04 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 p-메톡시벤질 클로라이드(PMBCl, 2.26 g, 14.44 mmol, 1.97 mL)를 상기 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(80 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 EA로 추출하고(80 mL×3), 유기 상을 합하여, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고(50 mL×3), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 감압 하에 여과 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 PE 중에서 30℃에서 10분 동안 펄프화하여 목표 미정제 생성물(3.12 g, 황색 고체, 90.4% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.61(d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.82 - 3.81 (m, 6H), 2.47 (s, 3H).
b) 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-3,3-비스(메틸설포닐)-2-프로펜-1-온: 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)에탄-1-온(1 g, 3.49 mmol)을 질소의 보호 하에서 무수 DMSO(2 mL) 중 t-BuOLi(615.11 mg, 7.68 mmol, 692.70 uL)의 혼합물에 첨가하였다. 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지시키고, 수득된 혼합물을 30분 동안 교반하고, CS2(319.11 mg, 4.19 mmol, 253.26 uL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하고, 내부 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 MeI(991.46 mg, 6.99 mmol, 434.85 uL)를 천천히 첨가하였다. 수득된 혼합물을 30℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(80 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하고, 혼합물을 EA로 추출하고(30 mL×3), 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 여과 및 농축하였다. 수득된 잔류물을 EA 중에서 30℃에서 15분 동안 펄프화하여 MTBE로 세척하여(10 mL×3) 목표 미정제 생성물(1.04 g, 황색 고체, 76.5% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 391.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.86 (m, 2H), 6.59 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
c) 5-(((E)-3-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-1-메틸설포닐-3-옥소-1-프로페닐)아미노)피라진-2-카르보니트릴: NaH(46.09 mg, 1.15 mmol, 60% 순도) 및 THF(3 mL)의 혼합 용액을 5℃ 내지 15℃까지 냉각시키고, 10℃에서 온도를 유지하면서 5-아미노피라진-2-카르보니트릴(110.73 mg, 921.86 umol)을 4번에 나누어 첨가하여 수소의 방출을 제어하고, 첨가의 사이에 거품이 꺼지게 하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 그 사이 온도가 15℃까지 상승되도록 하였다. 1-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-3,3-비스(메틸설포닐)-2-프로펜-1-온(300 mg, 768.22 umol)을 상기 반응 혼합물에 여러 분할로 첨가하여 거품을 제어하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 가열하여 66℃에서 2시간 동안 환류 및 반응시켰다. 반응 혼합물을 냉수(40 mL) 내로 붓고, EA로 추출하였다(40 mL×3). 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔류물을 EA(10 mL) 중에서 30℃에서 재결정화하여 목표 미정제 생성물(231 mg, 황색 고체, 65.1% 수율)을 수득하였다. MS (ESI, m/z): 463.1 [M + H]+.
d) 5-((5-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴: 5-(((E)-3-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-1-메틸설포닐-3-옥소-1-프로페닐)아미노)피라진-2-카르보니트릴(230 mg, 497.28 umol), AcOH(86.95 mg, 1.45 mmol, 82.81 uL) 및 EtOH(5.5 mL)의 혼합물을 함유하는 반응 플라스크 내 분위기를 3회 동안 질소로 대체하였다. 이어서, N2H4·H2O(49.31 mg, 965.32 umol, 47.87 uL, 98% 순도)를 적가하고, 생성된 혼합물을 질소의 보호 하에 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 필터 케이크를 수득하였다. 필터 케이크를 EtOH로 세척하여(5 mL×3) 목표 미정제 생성물을 수득하였다(197 mg, 황색 고체, 85.7% 수율). MS (ESI, m/z): 429.1 [M + H]+.
e) 5-((5-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드: HCl-디옥산 용액(4 M, 5.75 mL)을 디옥산(6 mL) 중 5-((5-(2-메톡시-6-((4-메톡시페닐)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴(197 mg, 459.80 umol)의 용액에 첨가하였다. 수득된 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여 목표 미정제 생성물을 수득하였다(161 mg, 황색 고체, 95.3% 수율). MS (ESI, m/z): 309.1 [M + H]+.
f) tert-부틸 (2R)-2-((2-[3-((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시페녹시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트: THF(2 ml) 중 5-((5-(2-하이드록시-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 디하이드로클로라이드(161 mg, 422.33 umol)의 -5℃ 용액에 TEA(105.69 mg, 1.04 mmol, 145.38 uL)를 첨가하였다. 생성된 혼합 용액을 -5℃에서 30분 동안 교반하여 혼합물 A를 수득하였다. 트리페닐포스페이트(342.44 mg, 1.31 mmol)를 25℃에서 THF(2 ml) 중에 용해시켰다. 생성된 무색 투명한 용액을 아세톤/얼음조 내에서 -5℃까지 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD, 253.44 mg, 1.25 mmol, 243.69 uL)를 용액에 20분 동안 적가하였다. 생성된 두꺼운 백색 펄프를 -5℃ 내지 0℃까지 다시 냉각시켰으며, THF(2 mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트(283.65 mg, 1.31 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -5℃에서 20분 동안 교반하여 혼합물 B를 수득하였다. 혼합물 A를 -5℃에서 혼합물 B에 적가하고 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 반응 혼합물로부터 수득된 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피로 정제하고(SiO2, PE: EA=1:1), 이어서 분취 컬럼으로 분리 및 정제하여 목표 미정제 생성물을 수득하였다(12 mg, 황색 고체, 5.6% 수율). MS (ESI, m/z): 508.2 [M + H]+.
g) (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴: TFA(808.77 mg, 7.09 mmol, 525.17 uL)를 0℃에서 DCM(2.5 mL) 중 tert-부틸 (2R)-2-((2-[3-[((5-시아노피라진-2-일)아미노)-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시페녹시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트(12 mg, 23.64 umol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 분취 크로마토그래피 컬럼으로 분리 및 정제하여 목표 화합물을 수득하였다(7.59 mg, 14.05 umol, 백색 고체, 59.44% 수율).
실시예 4의 화합물을 K2CO3 존재 하에 DMF 중 실시예 1의 화합물 및 MeI로부터 합성하였다. 이 화합물은 또한 당업자에게 알려진 기타 다른 방법에 의해 합성될 수 있다.
실시예 5 내지 50을 실시예 1 또는 2와 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다. 이 화합물들은 또한 당업자에게 알려진 기타 다른 방법에 의해 합성될 수 있다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 51
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00027
a) tert-부틸 (3S)-3-[[2-(3-아미노-4-브로모-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트: ACN(32 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 3.98 mmol, 이 화합물은 실시예 1e와 유사한 방법을 사용하여 제조됨)의 용액에 NBS(778.29 mg, 4.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NaHCO3 용액(150 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다(50 mL×3). 합한 유기상을 브라인으로 세척하고(50 mL×3), Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축하여 미정제 생성물(1.9 g)을 적색 오일로서 제공하였다. MS (ESI, m/z): 481.1 [M + H]+.
b) tert-부틸 (3S)-3-[[2-(3-아미노-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트: 디옥산(50 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[2-(3-아미노-4-브로모-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.04 mmol) 및 메틸보론산(373.05 mg, 6.23 mmol)의 용액에 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II)(XPhos Pd G2, 163.45 mg, 207.74 umol), 디tert-부틸-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판(176.43 mg, 415.47 umol) 및 K2CO3(861.31 mg, 6.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 생성물 및 부산물(tert-부틸(3S)-3-[[2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트)(180 mg)의 혼합물을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, m/z): 417.2 [M + H]+.
c) tert-부틸 (3S)-3-[[2-[3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-4-메틸-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트: DMSO(5 mL) 중 상기 혼합물(실시예 51b, 432.16 μmol, 180 mg)의 용액에 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(180.91 mg, 1.30 mmol) 및 DIPEA(167.56 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(30 mL×3), Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이를 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하고, 분취 HPLC(컬럼: Welch Ultimate XB-CN 250×70×10 um; 이동상: [헥산-EtOH(0.1% NH3.H2O)]; B%: 20% - 60%, 15분)로 추가 정제하여 표제 생성물(50 mg, 22.27% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI, m/z): 520.2 [M + H]+.
d) (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴: DCM(1 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[2-[3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-4-메틸-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 96.23 μmol)의 용액에 TFA(274.30 mg, 2.41 mmol, 178.12 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였으며, 이를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 μm; 이동상: [물(0.225% FA)- ACN]; B%: 8% - 38%, 10분)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(24.63 mg, 51.53 μmol, 53.55% 수율, 97.40% 순도). MS (ESI, m/z): 420.2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4 Hz, 17.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 - 3.25 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.41-1.29 (m, 2H). SFC: ee%: 100%.
실시예 52
(S)-5-((4-브로모-5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
Figure pct00028
a) tert-부틸(3S)-3-[[2-[3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트: DMSO(5 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[2-(3-아미노-1H-피라졸-5-일)-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 51c, 500 mg, 1.24 mmol)의 용액에 DIPEA(481.66 mg, 3.73 mmol, 649.13 μL) 및 5-클로로피라진-2-카르보니트릴(520.05 mg, 3.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 교반하고(30 mL×3), Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250×50 mm×15 um; 이동상: [물(0.225% FA)- ACN]; B%: 55% 내지 85%, 10분)로 정제하여 목표 생성물(330 mg, 652.73 μmol, 52.54% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, m/z): 506.3 [M + H]+.
b) tert-부틸 (3S)-3-[[2-[4-브로모-3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트: ACN(10 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[2-[3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(280 mg, 553.83 μmol)의 용액에 NBS(108.43 mg, 609.22 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 NaHCO3 용액(10 mL)으로 7로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고(50 mL×3), Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축하여 잔류물을 제공하였다. 미정제 생성물을 역상 HPLC(0.1% FA 조건)로 정제하여 표제 생성물(138 mg, 36.2% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI, m/z): 584.0 [M + H]+.
c) (S)-5-((4-브로모-5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴: DCM(2 mL) 중 tert-부틸 (3S)-3-[[2-[4-브로모-3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시-페녹시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(138 mg, 236.11 μmol)의 용액에 TFA(673.06 mg, 5.90 mmol, 437.05 μL)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이를 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150×25 mm×10 um; 이동상: [물(0.225% FA)- ACN]; B%: 10%- 43%, 11분)로 정제하여 목표 화합물(81.54 mg, 151.62 μmol, 64.21% 수율)을 연황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, m/z): 484.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.40-1.39 (m, 1H). SFC: ee%: 100%.
실시예 53 내지 75를 실시예 1 또는 2와 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하였다. 이 화합물들은 또한 당업자에게 알려진 기타 다른 방법에 의해 합성될 수 있다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 76
(S)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
a) tert-부틸 2-[[2-[3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시페녹시]메틸]티오모르폴린-4-카르복실레이트: 5-[[5-(2-하이드록시-6-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]피라진-2-카르보니트릴(실시예 3e, 300 mg, 973.10 μmol)을 톨루엔(16 mL) 중의 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트(340.57 mg, 1.46 mmol, 1.5 eq)의 혼합물에 첨가하고 2-(트리부틸-포스파닐리덴)아세토니트릴(704.57 mg, 2.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 목표 생성물(83 mg, 미정제, 16.3% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. MS (ESI, m/z): 524.3 [M + H]+.
b) 5-[[5-[2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐]-1H-피라졸-3-일]아미노]피라진-2-카르보니트릴: HCOOH(1 mL) 중의 tert-부틸 2-[[2-[3-[(5-시아노피라진-2-일)아미노]-1H-피라졸-5-일]-3-메톡시-페녹시]메틸]티오모르폴린-4-카르복실레이트(81 mg, 154.70 μmol) 용액을 탈기하고 N2로 3회 퍼지하고, 이어서 혼합물을 N2 분위기 하에서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150×25mm×10 μm; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 9%-39%, 10분)로 정제하여 목표 생성물(65 mg, 미정제, 99.2% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. MS (ESI, m/z): 524.3 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 2H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.61 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.13 (s, 1H), 2.85-2.71 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 1H), 1.82-1.81 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H).
c) (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴: 상기 생성물을 SFC(컬럼: DAICEL CHIRALPAK IG (250mm×30mm, 10um); 이동상: [0.1%NH3H2OMEOH]; B%: 70%-70%, 6.2; 60분)로 분리하여 두 가지 잔류물을 제공하였다. 잔류물 1을 분취 HPLC(컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3 μm; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 15%-35%, 10분)로 정제하여 하나의 표제 화합물(76-A, 17.42 mg, 39.50 μmol, 25.74% 수율, 96.03% 순도)을 연황색 고체로서 제공하였다. 잔류물 2를 분취 HPLC(컬럼: Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3 μm; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 15%-35%, 10분)로 정제하여 다른 하나의 표제 화합물(76-B, 12.15 mg, 27.50 μmol, 17.91% 수율, 95.84% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 77 내지 80을 실시예 1 또는 2와 유사한 합성 방법을 사용하여 제조하고 실시예 76과 유사한 방법을 사용하여 분리하였다. 이 화합물들은 또한 당업자에게 알려진 기타 다른 방법에 의해 합성될 수 있다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
실시예 81
CHK1 키나제에 대한 화합물의 억제 효과의 결정
384-웰 플레이트(Corning, #4512)에서 Promega의 ADP-GloTM 키나제 검정 키트(#V9101)를 사용하여 CHK1 효소 활성을 측정하였다. 2 μL의 키나제 CHK1(#V1941, Promega), 1 μL의 완충액으로 희석된 화합물, 및 2 μL의 ATP 기질을 384-웰 플레이트에 연속적으로 첨가하였다(CHK1의 최종 농도는 1 ng/웰이고, ATP는 10 μM이었음). 양성 대조군 웰은 CHK1, ATP 및 DMSO를 함유한 한편, 음성 대조군 웰은 효소 없이 ATP, DMSO를 함유하였다. 혼합물을 1분 동안 1000 rpm에서 원심분리하고 실온에서 1시간 동안 암실에서 유지하여 반응시켰다. 이어서, 5 μL의 ADP-Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 실온에서 40분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션의 종료 시에, 10 μL의 키나제 검출 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 상대 화학발광 값(RLU)을 Varioskan® Flash(Thermo)에서 측정하였다. 하기 계산을 수행하였다: 억제율% = (양성 대조군의 RLU - 화합물의 RLU)/(양성 대조군의 RLU - 음성 대조군의 RLU)×100. 데이터를 GraphPad Prism6.0을 사용하여 분석하고, 곡선 방정식 Y = 하단+(상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*기울기(HillSlope)))을 사용하여 피팅하고, IC50 값을 계산하였다.
표 1에 10 nM의 농도에서의 CHK1 키나제 활성에 대한 화합물들의 억제 효과(Inh%)가 요약되어 있다.
실시예 1 2 3 4 5 6 7 9 10
농도(nM) 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Inh% 95 85 79 82 50 85 95 92 95
실시예 11 14 15 16 17 18 19 20 24
농도(nM) 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Inh% 4.9 94 40 93 50 79 91 31 89
실시예 25 26 27 30 32 33 34 36 42
농도(nM) 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Inh% 91 93 95 89 91 97 69 63 85
실시예 47 53 55 57 LY2606368
농도(nM) 10 10 10 10 10
Inh% 40 95 82 92 97
표 2에 CHK1 키나제 활성에 대한 화합물들의 억제 효과(IC50)가 요약되어 있다.
실시예 1 9 12 13 14 28 31
IC50 (nM) 0.84 0.97 0.72 0.45 0.69 0.3 0.38
실시예 35 37 38 39 40 41 43
IC50 (nM) 1.78 0.77 0.52 0.2 0.88 0.85 1.17
실시예 44 45 46 48 54 56 59
IC50 (nM) 0.93 1.57 0.59 0.58 0.86 1.02 2.27
실시예 62 63 65 66 67 68 70
IC50 (nM) 1.58 1.66 0.26 1.22 1.72 0.44 1.16
실시예 76-A 76-B LY2606368
IC50 (nM) 0.79 1.21 1.34
따라서, CHK1 키나제 실험에 의해 결정된 바와 같이, 실시예 1의 화합물 및 그의 유사체는 CHK1 키나제에 대한 억제 효과가 우수하다.
실시예 82
MTT 검정을 이용한 인간 유방암 세포 HCC1806의 증식에 대한 화합물의 억제 효과의 결정
새롭게 재생된 HCC1806 세포(Guangzhou Genio로부터 구매함)를 배양하고, 사용하기 전에 적어도 3세대를 계대배양하였다. 세포를 실험을 위해 90% 컨플루언시(confluency)에서 사용하였다. 트립시나제로 세포를 분해하고 800 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 신선한 RPMI1640 배지 중에 재현탁하였으며 세포를 계수하였다. 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트 상에 2000개 세포/웰로 시딩하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 성분(시험 화합물 및 기준 화합물 포함)의 저장 용액을 1:3의 비율로 DMSO를 사용하여 8가지 농도로 연속 희석하였다. 5 μL의 각각의 연속 희석 용액을 120 μL의 배지에 첨가하고(25배 희석됨), 진탕에 의해 혼합하였다. 밤새 배양된 세포의 배지를 195 μL/웰의 신선한 배지 및 시험 화합물을 함유하는 5 μL/웰의 희석된 배지로 대체하였다. 세포 배양 플레이트를 3일 동안 37℃, 5% CO2의 인큐베이터로 되돌렸다. 처리 종료 시에, 세포 생존력을 MTT 비색 검정으로 결정하였다. 각 웰의 세포 배양 배지를 MTT(0.5 mg/mL)를 함유하는 100 μL/웰의 무혈청 신선한 배지(0.5 mg/mL)로 대체하였고, 추가로 4시간 동안 배양을 계속하였다. 이어서 배지를 버리고, 100 μL/웰의 DMSO를 첨가하고, 플레이트를 암실에서 10분 동안 진탕하고, 흡광도를 다기능 판독기(reader)에서 552/690 nm의 파장에서 측정하였다.
데이터를 GraphPad Prism 6.0으로 분석하였다. 세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 세포 생존력 대 화합물 농도의 대수(logarithm)에 기초하여 플롯팅하였다. 세포 생존력 %=(OD화합물-OD배경)/(ODDMSO-OD배경)×100. IC50 값을 시그모이드 용량 반응 곡선 방정식 Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50))으로 피팅하였으며, 여기서 C는 화합물 농도였다.
표 3에 인간 유방암 세포 HCC1806의 증식에 대한 화합물의 억제 효과(IC50)가 요약되어 있다.
실시예 1 2 3 4 5 6 7 9
IC50 (nM) 7.4 153.4 94.2 139.4 393.8 186.6 37.6 1.2
실시예 10 11 12 13 14 15 16 17
IC50 (nM) 24.8 >1000 13.9 2.1 12.0 >1000 11.8 895.4
실시예 18 19 20 24 25 26 27 28
IC50 (nM) 39.2 31.4 995.4 69.2 112.7 117.9 129.0 42.2
실시예 29 30 31 32 33 34 35 36
IC50 (nM) > 1000 31.7 6.4 31.7 32.4 102.1 21.6 698.2
실시예 37 38 39 40 41 42 43 44
IC50 (nM) 30.5 3.5 1.0 5.5 4.4 69.2 1.6 13.3
실시예 45 46 47 48 50 51 53 54
IC50 (nM) 8.8 14.7 381.1 6.5 26.8 >1000 89.4 30.7
실시예 55 56 57 58 59 60 61 62
IC50 (nM) 314.6 27.4 170.0 >1000 60.0 >1000 110.9 21.6
실시예 63 64 65 66 67 68 70 72
IC50 (nM) 52.6 676.5 11.9 26.5 8.7 2.8 4.9 5.7
실시예 75 76-A 76-B 77-A 77-B LY2606368
IC50 (nM) 3.1 1.4 18.5 3.6 16.7 3.5
따라서, MTT 검정에 의해 결정된 바와 같이, 실시예 1의 화합물 및 이의 유사체는 HCC1806 세포의 증식에 대한 억제 효과가 우수하다.
실시예 83
MTT 검정을 이용한 인간 췌장암 세포 SW1990의 증식에 대한 화합물의 억제 효과의 결정
새롭게 재생된 SW1990 세포(Shanghai Fuheng Biology로부터 구매함)를 배양하고, 사용하기 전에 적어도 3세대를 계대배양하였다. 세포를 실험을 위해 90% 컨플루언시에서 사용하였다. 트립시나제로 세포를 분해하고 800 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 세포 펠렛을 신선한 DMEM 배지 중에 재현탁하였으며 세포를 계수하였다. 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트 상에 5000개 세포/웰로 시딩하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 성분(시험 화합물 및 기준 화합물 포함)의 저장 용액을 1:3의 비율로 DMSO를 사용하여 8가지 농도로 연속 희석하였다. 5 μL의 각각의 연속 희석 용액을 120 μL의 배지(25배 희석됨)에 첨가하고, 진탕에 의해 혼합하였다. 밤새 배양된 세포의 배지를 195 μL/웰의 신선한 배지 및 시험 화합물을 함유하는 5 μL/웰의 희석된 배지로 대체하였다. 세포 배양 플레이트를 5일 동안 37℃, 5% CO2의 인큐베이터로 되돌렸다. 처리 종료 시에, 세포 생존력을 MTT 비색 검정으로 결정하였다. 각 웰의 세포 배양 배지를 MTT(0.5 mg/mL)를 함유하는 100 μL/웰의 무혈청 신선한 배지(0.5 mg/mL)로 대체하였고, 추가로 4시간 동안 배양을 계속하였다. 이어서 배지를 버리고, 100 μL/웰의 DMSO를 첨가하였다. 플레이트를 암실에서 10분 동안 진탕하고, 흡광도를 다기능 판독기에서 552/690 nm의 파장에서 측정하였다.
데이터를 GraphPad Prism 6.0으로 분석하였다. 세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 세포 생존력 대 화합물 농도의 대수에 기초하여 플롯팅하였다. 세포 생존력 %=(OD화합물-OD배경)/(ODDMSO-OD배경)×100. IC50 값을 시그모이드 용량 반응 곡선 방정식 Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50))으로 피팅하였으며, 여기서 C는 화합물 농도였다.
표 4에 인간 췌장암 세포 SW1990의 증식에 대한 화합물들의 억제 효과(IC50)가 요약되어 있다.
실시예 1 2 3 4 5 9 12 13
IC50 (nM) 6.3 84.9 50.7 122.6 287.4 1.2 10.1 1.9
실시예 14 15 16 17 18 30 LY2606368
IC50 (nM) 6.1 809.1 11.8 615.2 19.6 19.1 3.3
따라서, MTT 검정에 의해 결정된 바와 같이, 실시예 1의 화합물 및 이의 유사체는 SW1990 세포의 증식에 대한 억제 효과가 우수하다.
실시예 84
MTT 검정을 이용한 인간 결장암 세포 LoVo의 증식에 대한 본 개시내용의 화합물의 억제 효과의 결정
새롭게 재생된 LoVo 세포(Shanghai Cell Institute로부터 구매함)를 배양하고, 사용하기 전에 적어도 3세대를 계대배양하였다. 세포를 실험을 위해 90% 컨플루언스에서 사용하였다. 트립시나제로 세포를 분해하고 800 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상등액을 버렸다. 세포 펠렛을 신선한 RPMI1640 배지 중에 재현탁하고 계수하였다. 세포를 96-웰 세포 배양 플레이트 상에 5000개 세포/웰로 시딩하고 37℃, 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 시험 성분(시험 화합물 및 기준 화합물 포함)의 저장 용액을 1:3의 비율로 DMSO를 사용하여 8가지 농도로 연속 희석하였다. 5 μL의 각각의 연속 희석 용액을 120 μL의 배지(25배 희석됨)에 첨가하고, 진탕에 의해 혼합하였다. 밤새 배양된 세포의 배지를 195 μL/웰의 신선한 배지 및 시험 화합물을 함유하는 5 μL/웰의 희석된 배지로 대체하였다. 세포 배양 플레이트를 4일 동안 37℃, 5% CO2의 인큐베이터로 되돌렸다. 처리 종료 시에, 세포 생존력을 MTT 비색 검정으로 결정하였다. 각 웰의 세포 배양 배지를 MTT(0.5 mg/mL)를 함유하는 100 μL/웰의 무혈청 DMEM 배지(0.5 mg/mL)로 대체하였고, 추가로 4시간 동안 배양을 계속하였다. 이어서 배지를 버리고, 100 μL/웰의 DMSO를 첨가하였다. 플레이트를 암실에서 10분 동안 진탕하고, 흡광도를 다기능 판독기에서 552/690 nm의 파장에서 측정하였다.
데이터를 GraphPad Prism 6.0으로 분석하였다. 세포 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 세포 생존력 대 화합물 농도의 대수에 기초하여 플롯팅하였다. 세포 생존력 %=(OD화합물-OD배경)/(ODDMSO-OD배경)×100. IC50 값을 시그모이드 용량 반응 곡선 방정식 Y=100/(1+10^(LogC-LogIC50))으로 피팅하였으며, 여기서 C는 화합물 농도였다.
표 5에 인간 결장암 세포 LoVo의 증식에 대한 화합물의 억제 효과(IC50)가 요약되어 있다.
실시예 1 6 7 9 10 11 14 19
IC50 (nM) 15.5 192.4 30.1 4.4 23.0 >1000 19.2 31.2
실시예 20 24 25 26 27 28 29 31
IC50 (nM) >1000 70.8 103.7 102.7 83.8 42.5 >1000 5.6
실시예 32 33 34 35 36 37 38 39
IC50 (nM) 25.6 26.0 64.9 21.2 807.2 28.8 3.2 1.0
실시예 40 41 42 43 44 45 46 47
IC50 (nM) 6.6 5.1 66.6 1.6 18.0 9.5 13.3 533.3
실시예 48 50 51 53 54 55 56 57
IC50 (nM) 5.4 35.2 >1000 72.0 16.2 153.1 22.3 105.5
실시예 58 59 60 61 62 63 64 65
IC50 (nM) 913.2 60.8 553.8 97.0 18.0 40.2 322.9 7.3
실시예 66 67 68 70 72 75 76-A 76-B
IC50 (nM) 14.3 9.1 2.3 3.6 6.0 3.2 2.1 17.8
실시예 77-A 77-B LY2606368
IC50 (nM) 3.1 17.3 5.56
따라서, MTT 검정에 의해 결정된 바와 같이, 실시예 1의 화합물 및 이의 유사체는 LoVo 세포의 증식에 대한 억제 효과가 우수하다.
본 개시내용을 충분히 설명하였지만, 본 개시내용의 기술 사상 또는 그의 임의의 구현예로부터 벗어나지 않고 동일 구현이 다양하고 균등한 조건, 제제 및 기타 다른 파라미터를 사용하여 수행될 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    [화학식 I]
    Figure pct00037

    (여기서,
    A0, A1 및 A2는 N 및 CRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R0은 수소, 시아노, 알킬, 알콕시 및 카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시 및 카르보닐은 선택적으로 치환되고;
    R1은 할로, 하이드록시 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 내지 R4는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 니트로, 카르보닐 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬, 알콕시, 카르보닐 및 아실아미노는 선택적으로 치환되고;
    R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L은 결합, -C(Rb)2-, O, S 또는 NRb이고;
    Z는 결합 또는 알킬렌이고;
    Q는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기이고;
    Ra는 H, 선택적으로 치환된 알킬 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rb는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨).
  2. 제1항에 있어서,
    A0 및 A1은 N 또는 CH이고; A2는 N, CH 또는 CCH3이고;
    R0은 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    R1은 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-C3 알콕시이고;
    R2 내지 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    L은 C1-3 알킬렌, O, S 또는 NRb이고, 바람직한 Rb는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Z는 C1-3 알킬렌, 더 바람직하게는 메틸렌이고;
    Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-3 알킬로 치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이며, 여기서 치환기(들)는 연결 위치에 있지 않고 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIa의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    [화합물 IIa]
    Figure pct00038

    (여기서, R0은 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    R1은 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-C3 알콕시이고;
    R2 내지 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    L은 C1-3 알킬렌, O, S 또는 NRb이고, 여기서 Rb는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Z는 결합 또는 알킬렌이고;
    Q는 비치환된 헤테로사이클릭 기, 또는 연결 위치에 있지 않고 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있는 치환기들로 치환된 헤테로사이클릭 기이고; 바람직하게는, Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 또는 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-3 알킬로 치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이며; 바람직하게는, Q는 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    Figure pct00039

    (여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 연결 위치임)).
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IIb의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    [화학식 IIb]
    Figure pct00040

    (여기서, R0은 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    R1은 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-C3 알콕시이고;
    R2 내지 R4는 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 할로겐화 C1-3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    L은 C1-3 알킬렌, O, S 또는 NRb이고, 여기서 Rb는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기 또는 연결 위치에 있지 않고 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있는, 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-3 알킬로 치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이며; 바람직하게는, Q는 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    Figure pct00041

    (여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 연결 위치임)).
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 III의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    [화학식 III]
    Figure pct00042

    (여기서 R1은 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-C3 알콕시이고;
    R3은 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기, 또는 연결 위치에 있지 않고 연결 위치에 대한 오르토, 메타 및/또는 파라 위치에 있는, 선택적으로 치환된 1 내지 2개의 C1-3 알킬로 치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이며; 바람직하게는, Q는 하기로 이루어진 군으로부터 선택됨:
    Figure pct00043

    (여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 기의 연결 위치임)).
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 IV의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00044

    (여기서, A0, A1, A2, R0 내지 R6, L, 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같고;
    A3는 CH 또는 N이고;
    고리 Q는 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이고;
    R7은 할로, 하이드록시, 아미노, 카르복실, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 3, 바람직하게는 0 내지 2로 이루어진 군으로부터 선택되는 정수임).
  7. 제6항에 있어서,
    A0 및 A1은 N 또는 CH이고; A2는 N, CH 또는 CCH3이고;
    R0은 시아노, C1-3 알킬, C1-3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    R1은 할로, 하이드록시, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-C3 알콕시이고;
    R2 내지 R4는 독립적으로 수소, 할로, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    L은 C1-3 알킬렌, O, S 또는 NRb이고, 바람직한 Rb는 수소 또는 C1-3 알킬이고;
    Z는 C1-3 알킬렌, 더 바람직하게는 메틸렌이고;
    고리 Q는 R7 기에 의해 치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이고; 바람직하게는, 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노), 테트라하이드로피라닐 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 C1-3 알킬이고;
    n은 0 내지 2인, 화합물.
  8. 제6항에 있어서,
    A0은 N이고;
    A1은 N이고;
    A2는 CH이고;
    A3은 CH이고;
    R0은 시아노이고;
    R1은 할로, 하이드록시, 또는 C1-C3 알콕시이고;
    R2는 H이고;
    R3은 수소, 할로, C1-C3 알킬, 또는 할로겐화 C1-3 알킬이고;
    R4는 H이고;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이고;
    L은 O이고;
    Z는 C1-3 알킬렌, 더 바람직하게는 메틸렌이고;
    고리 Q는 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기이고; 바람직하게는, 비치환된 포화 3 내지 7원 헤테로사이클릭 기는 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐(예컨대 모르폴리노), 티오모르폴리닐(예컨대 티오모르폴리노) 및 아제티디닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 기하 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 또는 전구약물:
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노) 피콜리노니트릴;
    (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-((4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-N-(5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피라진-2-아민;
    (S)-N-(5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)-5-메틸피라진-2-아민;
    (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페라진-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-((1-메틸피페라진-2-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-4-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(3-클로로-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(3-클로로-6-메톡시-2-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(모르폴린-2-일메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-(모르폴린-2-일메톡시)-6-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-((모르폴린-2-일메틸)아미노)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(메틸(모르폴린-2-일메틸)아미노)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-메톡시-6-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-6-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)니코티노니트릴;
    (S)-6-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리다진-3-카르보니트릴;
    (S)-5-메톡시-N-(5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민;
    (S)-5-에틸-N-(5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)피라진-2-아민;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)-3-메틸피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-메틸피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-4-일옥시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-((테트라하이드로-2H-피란-3-일)메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-에톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-이소프로폭시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(3-플루오로-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-3-메틸-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-클로로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-하이드록시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-((4,4-디메틸피페리딘-3-일)메톡시)-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-((4,4-디메틸피페리딘-3-일)메톡시)-4-플루오로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((4-브로모-5-(2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-6-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-플루오로-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-플루오로-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2,4-디플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-클로로-2-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-클로로-2-플루오로-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-브로모-2-플루오로-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-브로모-2-플루오로-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-6-플루오로-4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-플루오로-4-메틸-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-플루오로-4-메틸-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-플루오로-4-메틸-6-(모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (R)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-4-클로로-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-4-브로모-6-메톡시페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (R)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    5-((5-(2-(아제티딘-3-일메톡시)-6-메톡시-4-메틸페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(피롤리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (R)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(피롤리딘-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-에틸-2-메톡시-6-(피페리딘-3-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(4-플루오로-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(4-클로로-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(4-브로모-2-메톡시-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴;
    (S)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴 및 (R)-5-((5-(2-메톡시-4-메틸-6-(티오모르폴린-2-일메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-일)아미노)피라진-2-카르보니트릴.
  10. CHK1의 지속적인 활성화와 관련된, 또는 DNA 복제 동안의 높은 내부 DNA 손상 또는 훼손과 관련된 질환, 장애 및 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물의 용도로서; 바람직하게는 상기 질환, 장애 및 상태가 암인 용도.
  11. 제10항에 있어서, 상기 암은 간암, 흑색종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 신경모세포종, 유방암, 난소암, 폐암, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환암, 연조직 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 방광암, 만성 골수성 백혈병, 원발성 뇌암, 악성 흑색종, 소세포 폐암, 위암, 결장암, 악성 췌장도 종양, 악성 유암종, 융모막암종, 균상식육종, 두경부암, 골육종, 췌장암, 급성 골수성 백혈병, 모세포 백혈병, 횡문근육종, 카포시 육종, 비뇨생식기 종양, 갑상선암, 식도암, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 증식증, 신세포 암종, 자궁내막암, 진성다혈구증, 특발성 혈소판증가증, 부신피질 암종, 피부암, 및 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약제는 적어도 하나의 공지된 항암제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하고; 바람직하게는, 상기 항암제(들)는 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카보플라틴, 캠프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 메틸하이드록시 엘립티신, 에토포사이드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, ara-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 콜키신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디누툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 허셉틴, 맙테라, 이매티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 토리셀, 에베로리무스, 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오타이드, 레티노산, 삼산화비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 비스모데깁, 소니데깁, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸에우셀-T(전립선암 치료 백신), 팔보시클립, 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립 및 세나파립으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제인, 용도.
  13. 제10항에 있어서, 상기 약제는 방사선 요법과 조합하여 사용되는, 용도.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약학 조성물은 적어도 하나의 알려진 항암제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하고; 바람직하게는, 상기 적어도 하나의 항암제는 부설판, 멜팔란, 클로람부실, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 테모졸로마이드, 벤다무스틴, 시스-플라틴, 미토마이신 C, 블레오마이신, 카보플라틴, 캠프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 독소루비신, 에피루비신, 아클라루비신, 미톡산트론, 메틸하이드록시 엘립티신, 에토포사이드, 5-아자시티딘, 젬시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로-2'-데옥시-우리딘, 플루다라빈, 넬라라빈, ara-C, 프랄라트렉세이트, 페메트렉시드, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 콜키신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 익사베필론, 카바지탁셀, 도세탁셀, mAb, 파니투무맙, 네시투무맙, 니볼루맙, 펨브로리주맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 퍼투주맙, 트라스투주맙, 세툭시맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 토시투모맙, 브렌툭시맙, 다라투무맙, 엘로투주맙, T-DM1, 오파투무맙, 디누툭시맙, 블리나투모맙, 이필리무맙, 아바스틴, 허셉틴, 맙테라, 이매티닙, 제피티닙, 엘로티닙, 오시머티닙, 아파티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 크리조티닙, 엘로티닙, 라파티닙, 소라페닙, 수니티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 파조파닙, 토리셀, 에베로리무스, 보리노스타트, 로미뎁신, 파노비노스타트, 벨리노스타트, 타목시펜, 레트로졸, 풀베스트란트, 미토구아존, 옥트레오타이드, 레티노산, 삼산화비소, 졸레드론산, 보르테조밉, 카필조밉, 익사조밉, 비스모데깁, 소니데깁, 데노수맙, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 베네토클락스, 알데스류킨(재조합 인간 인터류킨-2), 시푸에우셀-T(전립선암 치료 백신), 팔보시클립, 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립 및 세나파립으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학 조성물.
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