CN117715900A - Srpk抑制剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)的新化合物，其中W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m具有根据权利要求所述的含义，其是SRPK抑制剂，并且尤其可用于治疗过度增殖性病症。

Description

SRPK抑制剂
技术领域
本发明涉及式(I)的化合物
其中W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m具有根据权利要求所述的含义，和/或其生理上可接受的盐。式(I)的化合物可用作SRPK抑制剂。本发明的目的还有包含式(I)的化合物的药物组合物，以及式(I)的化合物用于治疗过度增殖性病症的用途。
背景技术
蛋白激酶构成了一个负责控制细胞内的各种信号转导过程的结构相关酶的大家族(G Hardie和S Hanks 1995,The Protein Kinase Facts Book.I和II,Academic Press,San Diego,CA)。激酶可根据其磷酸化的底物分类为各个家族(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴定了通常对应于这些激酶家族的每一个的序列基序(例如Hanks和Hunter,FASEB J 1995,9:576-596；Knighton等人,Science 1991,253:407-414；Hiles等人,Cell 1992,70:419-429；Kunz等人,Cell 1993,73:585-596；Garcia-Bustos等人,EMBO J 1994,13:2352-2361)。
蛋白激酶可以通过其调控机制来表征。这些机制包括例如自身磷酸化、通过其他激酶的转磷酸化、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂质相互作用和蛋白-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可能受到多于一种机制的调控。
激酶通过向靶蛋白添加磷酸基团来调控许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、凋亡、运动性、转录、翻译和其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当可以调节或调控靶蛋白的生物功能的分子开关。靶蛋白的磷酸化响应于各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适当的蛋白激酶(直接或间接地)参与激活或失活例如代谢酶、调控蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子的信号传导通路。由于蛋白磷酸化控制缺陷而导致的不受控的信号传导与若干种疾病有关，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统的疾病和状况以及血管生成。
丝氨酸-精氨酸蛋白激酶(SRPK)是丝氨酸-苏氨酸激酶的一个亚家族，其使丝氨酸-精氨酸二肽基序中的丝氨酸磷酸化。SRPK被描述为改变体细胞和精细胞中的组成型和选择性mRNA剪接和成熟以及染色质重组、细胞周期和p53调控(T Giannakouros,ENikolakaki,I Mylonis,E Georgatsou,FEBS Journal 2011,278:570–586)。由于SRPK与促进癌症生长有关，因此SRPK抑制可能是一种有效的治疗(IP Nikas,SC Themistocleous,SAPaschou,KI Tsamis,HS Ryu,Cells 2020,9(1):19；G Wang,W Sheng,X Shi,X Li,J Zhou,M Dong,The FEBS Journal 2019,286:1668–1682；T Arends,JM Taliaferro,EPetermann,JR Knapp,B O’Connor,RM Torres,JR Hagman,bioRxiv 759829)。表征得最好的家族成员是SRPK1、SRPK2和SRPK3。
本领域中描述了若干种不同的具有SRPK抑制活性的小分子。然而，现有的SRPK抑制剂缺乏效力和/或选择性(T Fukuhara,T Hosoya,S Shimizu,K Sumi,T Oshiro,YYoshinaka,M Suzuki,N Yamamoto,LA Herzenberg,LA Herzenberg,M Hagiwara,PNAS2006,103(30):11329-11333；RP Siqueira等人,Eur J Med Chem2017,134:97-109；JBatson等人,ACS Chem.Biol.2017,12(3):825–832；JM Hatcher,Cell ChemBio2018,25(4):460-470)。具体而言，SRPK抑制剂通常显示出针对结构相关的CLK或DYRK蛋白的交叉反应性。
发明内容
本发明的目的是发现具有有价值的性质的新化合物，特别是可用于制备药物的那些。出乎意料地发现，根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是良好耐受的。特别地，它们充当SRPK抑制剂。本发明涉及式(I)的化合物
其中W1、W2、W3、W4彼此独立地表示N或CH；R1表示NYSO2Y或Y；R2、R4表示Y；R3表示Y或Hal；R2、R3一起还表示-(CY)2-或-(CR7)-(CY)2-；R5、R6彼此独立地表示Hal、Y或Het；R7表示Y或＝O；Y表示H或A；A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烃基，其中1-7个H原子可以彼此独立地被Hal置换；Het表示具有2-5个C原子和1-3个N、O和/或S原子的任选取代的、饱和的、不饱和的或芳香族的单环5-6元杂环；Hal表示F、Cl、Br或I；并且m表示0、1、2或3；和/或其生理上可接受的盐；条件是排除
具体实施方式
在本发明的意义上，化合物被定义为包括其药学上可用的衍生物、溶剂合物、前药、互变异构体、对映异构体、外消旋体和立体异构体，包括以所有比例的其混合物。
术语“药学上可用的衍生物”意指例如根据本发明的化合物的盐和所谓的前药化合物。
术语化合物的“溶剂合物”意指惰性溶剂分子在化合物上的加合物，这些加合物是由于它们的相互吸引力而形成的。例如，溶剂合物是一水合物或二水合物或醇盐。本发明还包括根据本发明的化合物的盐的溶剂合物。
术语“前药”意指已借助于例如烃基或酰基基团、糖或寡肽进行修饰并在生物体内快速裂解以形成有效的根据本发明的化合物的根据本发明的化合物。这些还包括根据本发明的化合物的可生物降解聚合物衍生物。本发明的化合物同样可以是任何期望的前药的形式，例如酯、碳酸盐、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸盐，在这种情况下，实际的生物活性形式仅通过代谢释放。任何可以在体内转化以提供生物活性剂(即本发明的化合物)的化合物都是在本发明的范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中是众所周知和被描述的。进一步已知的是，化学物质在体内转化为代谢物，在适当的情况下，代谢物可以类似地引起期望的生物效应——在一些情况下甚至为更明显的形式。通过代谢从本发明的任何化合物体内转化的任何生物活性化合物都是在本发明的范围和精神范围内的代谢物。
本发明的化合物可以以其双键异构体的形式作为纯的E或Z异构体存在，或者以这些双键异构体混合物的形式存在。在可能的情况下，本发明的化合物可以是互变异构体的形式，例如酮-烯醇互变异构物。考虑了混合物或纯的或基本纯的形式的本发明化合物的所有立体异构体。本发明的化合物可在任何碳原子处具有不对称中心。因此，它们可以以其外消旋体的形式、纯的对映异构体和/或非对映异构体的形式或这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。混合物可以具有任何期望的立体异构体的混合比例。因此，例如，具有一个或多个手性中心并且以外消旋体或非对映异构体混合物的形式出现的本发明的化合物可以通过本身已知的方法分馏成它们的光学纯异构体，即对映异构体或非对映异构体。本发明的化合物的分离可以通过在手性或非手性相上的柱分离，或通过从任选的光学活性溶剂重结晶，或使用光学活性酸或碱，或通过用光学活性试剂，例如光学活性醇衍生，并随后消除该基团来进行。
本发明还涉及使用根据本发明的化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，例如比例为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000。这些特别优选是立体异构化合物的混合物。
如本文中所用的用于定义化合物，尤其是定义根据本发明的化合物的命名法通常基于IUPAC组织对化合物，且尤其是有机化合物的规则。除非说明书或权利要求中另有指示，否则指示用于解释本发明的上述化合物的术语总是具有以下含义：
术语“未取代的”意指相应的基团(radical)、基团(group)或部分没有取代基。
术语“取代的”意指相应的基团(radical)、基团(group)或部分具有一个或多个取代基。当一个基团具有多个取代基，并且指定了各种取代基的选择时，取代基彼此独立地选择，并且不需要相同。即使一个基团具有多个特定指定的取代基(例如Y2或YY)，这种取代基的表示也可能彼此不同(例如甲基和乙基)。因此应理解，本发明的任何基团的多重取代可涉及相同或不同的基团。因此，如果单个基团在一个化合物中出现若干次，则这些基团彼此独立地采用所指示的含义。在多重取代的情况下，基团可以可选择地用R'、R”、R”'、R””等指定。
术语“烃基”或“A”是指无环饱和或不饱和碳氢化合物基团，其可以是支链或直链的，且优选具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，即C1-C10烃基(alkanyl)。合适的烃基基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、-1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基或1,2,2-三甲基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基或-甲基戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基和正二十二烷基。
在本发明的优选实施方案中，A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烃基，其中1-7个H原子可以彼此独立地被Hal置换。更优选地，A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烃基，其中1-4个原子可以彼此独立地被Hal置换。在本发明最优选的实施方案中，A表示具有1-4个C原子的非支链或支链烃基，其中1-3个H原子可以彼此独立地被Hal置换。高度优选的是，A表示具有1-4个C原子的非支链或支链烃基，任选地，其中1-3个H原子可以彼此独立地被F和/或Cl置换。特别优选的是C1-4烃基。这样的C1-4烃基基团例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、叔丁基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、五氟代乙基、1,1,1-三氟代乙基或溴代甲基，尤其是甲基、乙基、丙基或三氟代甲基。高度优选C1-2烃基。应当理解的是，在本发明的任何基团中，A的各个表示彼此独立。
就本发明而言术语“杂环”或“杂环基”是指包含碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子(特别是氮、氧和/或硫)的3至14个环原子，优选4至10个环原子，更优选4至8个环原子的单环或多环体系。环体系可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的，或芳香族的。在由至少两个环组成的环体系的情况下，环可以是稠合的或螺环的或以其他方式连接的。此类杂环基基团可以经由任何环成员连接。术语“杂环基”还包括其中杂环是双环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的部分的系统，例如其中杂环经由杂环基基团的任何期望和可能的环成员与如本文定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基基团稠合。通式(I)的化合物可以经由杂环基基团的任何可能的环成员键合。合适的杂环基基团的实例是吡咯烷基、硫杂吡咯烷基(thiapyrrolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢苯硫基和二氢吡喃基。
就本发明而言术语“杂芳基”是指1-15元，优选1-9元，最优选5元、6元或7元单环或多环芳香碳氢化合物基团，其包含至少1个杂原子，在适当的情况下也包含2、3、4或5个杂原子，所述杂原子优选氮、氧和/或硫，其中杂原子相同或不同。优选地，氮原子的数目为0、1、2、3或4，并且氧原子和硫原子的数目彼此独立地为0或1。术语“杂芳基”还包括其中芳香族环是双环或多环饱和、部分不饱和和/或芳香族系统的部分的系统，例如其中芳香族环经由杂芳基基团的任何期望和可能的环成员与如本文定义的芳基、环烷基、杂芳基或杂环基基团稠合的系统。通式(I)的化合物可以经由杂芳基基团的任何可能的环成员键合。合适的杂芳基的实例是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、酞嗪基、吲唑基、吲嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、咔唑基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和吖啶基。
优选“Het”领域中的杂芳基表示具有2-5个C原子和1-3个N、O和/或S原子的任选取代的、饱和的、不饱和的或芳香族的单环5-6元杂环。例如，Het可以被至少一个选自以下的取代基取代：A、Hal、OY、CN、COY、COOY、CONYY、NYCOY、NYCONYY、SO2Y、SO2NYY、NYSO2Y、NYY、NO2、OCN、SCN和SH。在本发明的更优选的实施方案中，Het表示具有2-5个C原子和1-2个N原子的不饱和或芳香族单环5-6元杂环，其可被A或Hal取代。最优选的是，Het表示具有3-4个C原子和1-2个N原子的不饱和单环5元杂环，其可被A单取代。高度优选的Het表示1-甲基吡唑。
就本发明而言术语“卤素”、“卤原子”、“卤素取代基”或“Hal”是指一个或多个(在适当的情况下)氟(F，氟代)、溴(Br，溴代)、氯(Cl，氧代)或碘(I，碘代)原子。名称“二卤代”、“三卤代”和“全卤代”分别指两个、三个和四个取代基，其中每个取代基可以独立地选自氟、氯、溴和碘。卤素优选地意指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)原子。更优选氟和氯，特别是当卤素取代在烃基(卤代烃基)或烃氧基基团(例如CF3和CF3O)上时。最优选地，Hal表示Cl。应当理解，在本发明的任何基团中，Hal的各个表示彼此独立。
在本发明中，W1、W2、W3、W4彼此独立地表示N或CH。在本发明的一个实施方案中，W1、W2、W3、W4彼此独立地表示N或CH，条件是W3或W4中的至少一个表示N。换言之，W3或W4表示N，而相应的另一个基团表示N或CH。
在本发明的一个优选实施方案中，W2表示CH。在本发明的一个优选实施方案中，W1表示N。在本发明的一个优选实施方案中，W3表示N。在本发明的一个优选实施方案中，W4表示N。
在本发明的一个优选实施实施中，W1、W3和/或W4表示N。在本发明的一个更优选的实施实施中，W1表示N。在本发明的一个最优选的实施实施中，W1和W3表示N。在本发明的一个高度优选的实施实施中，W1、W3和W4表示N。
在本发明的一个更优选的实施实施中，W2表示CH，和/或W1、W3和/或W4表示N。在本发明的一个最优选的实施实施中，W2表示CH，和W1表示N。在本发明的一个高度优选的实施实施中，W2表示CH，和W1和W3表示N。在本发明的一个特别高度优选的实施实施中，W2表示CH，和W1、W3和W4表示N。
根据本发明的R1基团表示NYSO2Y或Y。根据本发明的R1基团为NASO2A或H是优选的实施方案。更优选地，R1是NASO2A。
根据本发明的R2、R4基团表示Y。根据本发明的R2基团为H是优选的实施方案。根据本发明的R4基团为H是优选的实施方案。
根据本发明的R3基团表示Y或Hal。根据本发明的R3基团为H或Hal是优选的实施方案。更优选地，R3是H。
在本发明的另一个优选实施方案中，R2、R3和/或R4表示H。
在本发明的另一个方面，根据本发明的R2、R3基团一起也表示-(CY)2-或-(CR7)-(CY)2-。优选地，R2、R3一起表示-(CY)2-或-(CR7)-(CY)2-，条件是W4表示N。更优选地，R2、R3一起表示-(CY)2-，最优选表示-(CA)2-，高度优选在每种情况下条件是W4表示N。换言之，高度优选地，R2、R3一起表示-(CY)2-，条件是W4表示N。
根据本发明的R5、R6基团彼此独立地表示Hal、Y或Het。根据本发明的R5基团为Hal或A是优选的实施方案。更优选地，R5是Hal。根据本发明的R6基团为Hal或A是优选的实施方案。更优选地，R6是Hal。
根据本发明的R7基团表示Y或＝O。根据本发明的R7基团为＝O是优选的实施方案。
根据本发明的m标志表示0、1、2或3，优选为0或1，更优选为0。
另一个优选实施方案是，根据本发明的R5、R6基团彼此独立地表示Hal或A，和/或m表示0或1。
在本发明的一个方面，Y表示H或A。应当理解，在本发明任何基团中，Y的各个表示彼此独立。
因此，本发明的主题涉及式(I)的化合物，其中上述鉴定的基团中的至少一个具有如上所述的任何含义，特别是实现任何方面或优选实施方案的任何含义。在式(I)、其子式或其其他基团的任何方面或实施方案的上下文中未明确规定的基团，应解释为表示根据如下文公开的用于解决本发明的问题的式(I)的任何相应的表示。这意味着，无论在何种背景下，上述鉴定的基团可以采用如本说明书的先前或后续过程(包括但不限于任何优选的实施方案)中各自描述的所有指定含义。应特别理解的是，某个基团的任何实施方案可以与一个或多个其他基团的任何实施方案组合。
在本发明的另一个优选实施方案中，提供了子式(I-A)的化合物
其中R5、R6彼此独立地表示Hal或A，和W3、R2、R3、R4和A具有如上所定义的含义；和/或其生理上可接受的盐。
本说明书关于式(I)的化合物，包括其任何基团定义和优选实施方案的前文的教导，是有效且适用的，而不受根据子式(I-A)的化合物和生理上可接受的盐(如果有的话)的限制。
高度优选的实施方案是如下所列的式(I)和(I-A)的那些化合物：
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和/或其生理上可接受的盐。
根据式(I)的化合物及用于其制备的起始材料分别通过如文献中(例如标准书籍，例如Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry中)所述的本身已知的方法产生，即在已知且适合于所述反应的反应条件下产生。
也可以使用本身已知但在本文中没有更详细提及的变型。如果需要的话，起始材料也可以通过使它们以未分离状态留在粗反应混合物中而原位形成，但立即将它们进一步转化为根据本发明的化合物。也可以分步进行反应。
反应通常在惰性溶剂中进行。合适的惰性溶剂是例如碳氢化合物，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化碳氢化合物，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如二乙醚、二异丙醚、四氢味喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸、乙酸或三氟乙酸(TFA)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。特别优选DMF、TFA、H2O、THF、叔丁醇、叔戊醇、三乙胺或二噁烷。
根据所使用的条件，反应时间在几分钟和14天之间，反应温度在约-30℃和140℃之间，通常在-10℃和130℃之间，优选在0℃和100℃之间。
本发明还涉及用于制备式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，以产生式(I)的化合物，所述式(II)的化合物为
其中R4、R5、R6和m具有如上所定义的含义，所述式(III)的化合物为
其中R8表示CN、COOH或Hal；并且W1、W2、W3、W4、R1、R2和R3具有如上所定义的含义，所述式(I)的化合物为
其中W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m具有如上所定义的含义；
并且任选地(b)将式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
式(I)的化合物可经由上述途径获得。起始材料，包括式(II)和(III)的化合物，通常是本领城技术人员已知的，或者它们可以通过已知的方法容易地制备。因此，任何式(II)和(III)的化合物都可以纯化，作为中间产物提供，并用作用于制备式(I)的化合物的起始材料。
在上述方法的最后步骤中，任选提供根据式(I)的化合物的盐。根据本发明的所述化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涵盖使用以其药学上可接受的盐形式的这些化合物，所述药学上可接受的盐形式可以通过本领域已知的程序从各种有机和无机酸和碱衍生。
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果根据本发明的化合物含有羧基基团，其合适的盐之一可以通过化合物与合适的碱反应以得到相应的碱加成盐而形成。此类碱例如是碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括根据本发明的化合物的铝盐。在根据本发明的化合物的大多数情况下，优选通过用以下处理这些化合物而形成酸加成盐：药学上可接受的有机酸和无机酸，例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢，其他矿物酸及其相应的盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烃基磺酸盐和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐等，以及其他有机酸及其相应的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐。因此，根据本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氧苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、双葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸酯、半乳糖酸盐(galacterate)(来自粘液酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸酯、氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和酞酸盐，但这并不代表限制。
关于以上所述，可以看出，本文中可互换使用的表示“药学上可接受的盐”和“生理上可接受的盐”在本发明中意指活性成分，所述活性成分包含以其盐之一的形式的根据本发明的化合物，特别是如果与活性成分的自由形式或先前使用的活性成份的任何其他盐形式相比，这种盐形式赋予活性成份改善的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐形式还可以首次为该活性成分提供其先前没有的期望的药代动力学性质，并且甚至可以就该活性成分在体内的治疗效力而言对该活性成分的药效学具有积极影响。
本发明的目的还有根据式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐用于调节和优选抑制SRPK活性的用途。
术语“调节”表示SRPK介导的信号转导的任何变化，其基于能够以使识别、结合和抑制成为可能的方式与SRPK靶标相互作用的特定的本发明化合物的作用。
术语“抑制”表示SRPK活性的任何降低，其基于能够以使识别、结合和阻断成为可能的方式与靶SRPK相互作用的特定的式(I)的化合物的作用。化合物的特征在于对SRPK具有明显的亲和力，其确保了SRPK的可靠结合和阻断活性。优选地，化合物是SRPK特异性的，以保证对SRPK靶标的排他性和定向识别。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物是双特异性的，以保证对选自SRPK1、SRPK2和SRPK3的两个靶标的排他性和定向识别。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物是三特异性的，以保证对靶标SRPK1、SRPK2和SRPK3的排他性和定向识别。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐是不显示出与CLK和/或DYRK蛋白的交叉反应性的SRPK抑制剂。
在本发明的上下文中，术语“识别”(不限于此)涉及特定化合物和靶标之间的任何类型的相互作用，特别是共价或非共价结合或缔合，例如共价键、疏水/亲水相互作用、范德华力、离子对、氢键、配体-受体相互作用等。这种缔合也可以涵盖其他分子的存在，所述其他分子例如肽、蛋白或核苷酸序列。本发明相互作用的特征在于高亲和力、高选择性以及对其他靶分子的最小或甚至缺乏的交叉反应性，以排除对治疗的受试者的不健康和有害影响。
本发明的优选目的涉及用于抑制SRPK的方法，其中能够表达SRPK，优选表达SRPK的系统与至少一种根据本发明的式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐在使得所述SRPK被抑制的条件下接触。在本发明的范围内，细胞系统是优选的。细胞系统被定义为任何受试者，只要该受试者包括细胞。因此，细胞系统可以选自单细胞、细胞培养物、组织、器官和动物。用于抑制SRPK的方法优选在体外进行。本说明书关于式(I)的化合物，包括其任何优选实施方案的前文的教导，当在用于抑制SRPK的方法中使用时是有效且适用的，而不受根据式(I)的化合物及其盐的限制。
根据本发明的化合物优选表现出有利的生物活性，这在基于细胞培养的测定(例如如本文或现有技术中所述的测定)中很容易证明。在此类测定中，根据本发明的化合物优选表现出并引起抑制作用。本发明的化合物表现出在1nM至25μM范围内的IC50值。优选的是，本发明的化合物具有如由IC50标准表示的2.5μM或更小，优选1μM或更小，更优选0.5μM或更小，最优选小于0.05μM的活性。
本发明的方法可以在体外或体内进行。特定细胞对用根据本发明的化合物的处理的易感性可以特别地通过体外测试来确定，无论是在研究还是临床应用期间。通常，将细胞的培养物与各种浓度的根据本发明的化合物混合一段时间，该时间足以允许活性剂调节SRPK活性，通常在约一小时和一周之间。可以使用来自活检样品或细胞系的培养细胞进行体外处理。在本发明的一个优选方面，刺激卵泡细胞成熟。对处理后剩余的活细胞进行计数并进一步处理。
宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物物种，特别是人；啮齿类动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型有助于实验研究，其为人类疾病的治疗提供了模型。
为了鉴定信号转导通路和检测各种信号转导通路之间的相互作用，多位科学家已经开发了合适的模型或模型系统，例如细胞培养模型和转基因动物的模型。为了确定信号转导级联中的某些阶段，可以利用相互作用化合物来调节信号。根据本发明的化合物也可用作用于在动物和/或细胞培养模型中或在本申请中提及的临床疾病中测试SRPK依赖性信号转导通路的试剂。
根据本说明书前面段落的用途可以在体外或体内模型中进行。可以通过本说明书中描述的技术来监测调节。体外用途优选应用于患有过度增殖性病症的人的样品。对若干种特定化合物和/或其衍生物的测试使得能够选择最适合于人受试者的治疗的活性成分。所选衍生物的体内剂量率有利地根据体外数据，根据相应受试者的SRPK易感性和/或疾病的严重程度进行预先调整。因此，治疗效力显著增强。此外，关于根据式(I)的化合物及其药学上可接受的盐用于生产用于预防性或治疗性治疗和/或监测的药物的用途的本说明书的后续教导被认为是有效且适用的，而不受该化合物用于调节SRPK活性的用途(如果有的话)的限制。
因此，根据本发明的化合物可用于预防和/或治疗通过与一种或多种所述信号传导通路的相互作用而依赖于所述信号传导通路的疾病。因此，本发明涉及作为本文所述信号传导通路的调节剂(优选抑制剂)的根据本发明的化合物。特别地，本发明涉及根据本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗与SRPK过度活跃有关的过度增殖性病症以及哺乳动物中由SRPK级联调节的疾病，或由异常增殖介导的病症，例如癌症和炎症。
此外，本发明涉及一种药物，其包含至少一种根据本发明的化合物和/或其药学上可用的衍生物、盐、溶剂合物和立体异构体，包括以所有比例的其混合物。优选地，本发明涉及一种药物，其包含至少一种根据本发明的化合物和/或其生理上可接受的盐。
本发明意义上的“药物”是医学领域中的任何药剂，其包含一种或多种式(I)的化合物或其制剂(例如药物组合物或药物制剂)，并可用于患有与SRPK活性相关疾病的患者的预防、治疗、随访或护理，从而至少暂时改变患者的整体状况或生物体的特定区域的状况。
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性成分的至少一种根据本发明的式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐，以及药学上可耐受的辅助剂和/或赋形剂。应当理解，本发明的化合物是以有效量提供的。
在本发明的意义上，“辅助剂”表示如果同时、同期或顺序地施用，则使得能够发生、增强或改变针对本发明的活性成分的特异性反应的每种物质。用于注射溶液的已知辅助剂例如是铝组合物，例如氢氧化铝或磷酸铝；皂苷，例如QS21、胞壁酰二肽或胞壁酰三肽；蛋白，例如γ-干扰素或TNF；M59、角鲨烯或多元醇。
此外，活性成分可以单独施用或与其他治疗组合施用。协同效应可以通过在药物组合物中使用多于一种的化合物来实现，即，将式(I)的化合物与作为活性成分的至少另一种药剂组合，所述至少另一种药剂是另一种式(I)的化合物或具有不同结构支架的化合物。活性成分可以同时或顺序地使用。本发明还涉及用于抑制哺乳动物中的异常细胞生长或癌症的化合物或药物组合物，其包含与一定量的另一种抗癌治疗剂组合的一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，其中所述量的化合物、盐、溶剂合物或前药以及所述量的化疗剂一起有效地抑制异常细胞生长或癌症。本发明的化合物适合于与已知的抗癌剂组合。
目前本领域已知许多肿瘤学治疗剂。在优选实施方案中，其他活性药物成分是抗癌治疗剂，其是选自以下的化疗剂：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌合抗生素(intercalating antibiotic)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。在本发明的另一个优选实施方案中，抗癌治疗剂是选自以下的抗体：贝伐单抗(bevacizumab)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗(denosumab)、扎木单抗(zanolimumab)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗(lintuzumab)、依决洛单抗(edrecolomab)、WX G250、利妥昔单抗(rituximab)、替西木单抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)和西妥昔单抗(cetuximab)。在本发明的另一个优选实施方案中，抗癌治疗剂是另一种蛋白激酶的抑制剂，所述另一种蛋白激酶例如Akt、Axl、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt-4)、KDR、MEK、MET、Plk1、RSK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、PDGFR、TAK1、LimK、Flt-3、PDK1和Erk。其他抗癌剂是本领域技术人员已知的，并且可与本发明的化合物一起使用。
本发明还涉及由有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括以所有比例的其混合物)，以及有效量的另一药物活性成分的单独包装组成的套装(试剂盒)。该套装包括合适的容器，例如盒子、单独的瓶、袋或安瓿。例如，该套装可以包括单独的安瓿，每个安瓿含有有效量的根据本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐、衍生物、溶剂合物和立体异构体(包括以所有比例的其混合物)，以及有效量的溶解或冻干形式的另一种药物活性成分。
可使药物制剂适应于经由任何期望的合适方法，例如通过口服(包括经颊(buccal)或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括经颊、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法的施用。此类制剂可以使用制药领域中已知的所有方法，通过例如将活性成分与赋形剂或辅助剂组合来制备。
本发明的药物组合物以已知的方式，使用常用的固体或液体载体、稀释剂和/或添加剂和常见的用于药物工程的辅助剂，并以适当的剂量生产。与活性成分组合以产生单一剂型的赋形剂材料的量根据所治疗的宿主和施用模式而变化。合适的赋形剂包括适合于不同施用途径，例如肠内(例如口服)、胃肠外或局部施加，并且不与式(I)的化合物或其盐反应的有机或无机物质。合适的赋形剂的实例是水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。
适应于口服施用的药物制剂可以作为单独的单位施用，所述单独的单位例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。
适应于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，通过所述溶质使制剂与待治疗的接受者的血液等渗；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮介质和增稠剂。制剂可以在单剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中施用，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，因此在使用前仅需要添加无菌载液，例如用于注射目的的水。按照配方制备的注射溶液和悬浮液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上述特别提到的成分之外，制剂还可以包括本领域中对于特定类型的制剂而言常见的其他试剂；因此，例如，适合于口服施用的制剂可以包括香料。
在本发明的优选实施方案中，药物组合物适应于口服施用。制剂可以经灭菌和/或可以包含助剂，例如载体蛋白(例如血清白蛋白)、润滑剂、防腐剂、稳定剂、填料、螯合剂、抗氧化剂、溶剂、粘合剂、悬浮剂、润湿剂、乳化剂、盐(用于影响渗透压)、缓冲物质、着色剂、调味剂和一种或多种其他活性物质，例如一种或多种维生素。添加剂在本领域中是众所周知的，并且它们用于各种制剂中。
本发明还涉及药物组合物，其包含任选地与至少一种其他活性药物成分组合的作为活性药物成分的至少一种根据本发明的式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐，以及药学上可耐受的辅助剂。两种活性药物成分均特别地以有效量提供。本说明书关于施用途径或组合产品的前文的教导是有效且适用的，而不受这两个特征的组合(如果有的话)的限制。
术语“有效量”或“有效剂量”或“剂量”在本文中可互换使用，并表示对疾病或病理状况具有预防或治疗相关作用的药物化合物的量，即其在组织、系统、动物或人中引起例如研究人员或医生所寻求或期望的生物或医学反应。
“预防性作用”降低发展疾病的可能性，或者甚至预防疾病的发作。“治疗相关作用”在一定程度上缓解疾病的一种或多种症状，或使与疾病或病理状况相关或引起疾病或病理状态的一个或多个生理或生化参数部分或完全恢复至正常状态。此外，表达“治疗有效量”表示与未接受该量的相应受试者相比具有以下结果的量：改善的疾病、综合征、病况、主诉、病症或副作用的治疗、痊愈、预防或消除，或者还有疾病、主诉或病症进展的减少。表达“治疗有效量”还涵盖对增强正常生理功能有效的量。
用于施用根据本发明的药物组合物的相应剂量或剂量范围足够高，以实现减少上述鉴定的疾病(例如癌症和炎症)的症状的期望预防性或治疗性作用。应当理解，对任何具体的人的具体剂量水平、施用的频率和时段将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状态、性别、饮食、施用的时间和途径、排泄率、药物组合以及应用具体治疗的具体疾病的严重程度。使用众所周知的手段和方法，本领域技术人员可以通过常规实验来确定确切的剂量。本说明书的前文的教导是有效且适用的，而不受包含式(I)的化合物的药物组合物(如果有的话)的限制。
药物制剂可以以剂量单位的形式施用，所述剂量单位包含每剂量单位预定量的活性成分。制剂中预防或治疗活性成分的浓度可以从约0.1至100wt％变化。优选地，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以每剂量单位约0.5至1000mg，更优选在1至700mg之间，最优选在5至100mg之间的剂量施用。通常，这种剂量范围适用于每日总摄入。换言之，每日剂量优选在约0.02至100mg/kg体重之间。然而，每个患者的具体剂量取决于如本说明书中已经描述的各种因素(例如取决于所治疗的病况、施用方法以及患者的年龄、体重和状况)。优选的剂量单位制剂是包含活性成分的如上所示的每日剂量或部分剂量，或其相应分数的那些。此外，该类型的药物制剂可以使用制药领域中通常已知的方法来制备。
尽管根据本发明的化合物的治疗有效量必须由治疗医生或兽医通过考虑许多因素(例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切病况、病况的严重程度、制剂的性质和施用方法)来最终确定，但用于治疗肿瘤生长(例如结肠癌或乳腺癌)的根据本发明的化合物的有效量通常在每天0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)的体重的范围内，并且特别典型地在每天1至10mg/kg体重的范围内。因此，对于体重70公斤的成年哺乳动物来说，每天的实际量通常在70至700mg之间，其中该量可以每天作为单剂量施用，或者通常每天以一系列的部分剂量(例如两次、三次、四次、五次或六次)施用，使得每天的总剂量是相同的。其盐或溶剂合物或生理功能衍生物的有效量可以确定为根据本发明的化合物本身的有效量的分数。可以认为类似的剂量适合于治疗上述提及的其他病况。
本发明的药物组合物可以用作人和兽医医学中的药物。根据本发明，式(I)的化合物和/或其生理学盐适合于预防性或治疗性治疗和/或监测由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病。优选疾病选自过度增殖性病症、癌症、转移瘤、肿瘤、血管生成障碍、肿瘤血管生成、良性增生、血管瘤、胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤、与血管发生或血管生成有关的前列腺疾病、炎症、胰腺炎、视网膜病变、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病、疼痛、再狭窄、银屑病、湿疹、硬皮病和年龄相关性黄斑变性。应当理解，根据本发明，化合物的宿主包括在本发明保护范围内。
特别优选治疗癌症，例如脑癌、肺癌、结肠癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、头癌、颈癌、肾(renal)癌、肾(kidney)癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、子宫癌、直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌或甲状腺癌或黑色素瘤；血液系统恶性肿瘤，例如急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、慢性髓细胞性白血病或髓样细胞白血病；胶质瘤；卡波西肉瘤；或任何其他类型的实体瘤或液体瘤。更优选地，待治疗的癌症选自乳腺癌、结直肠癌、肺癌、前列腺癌或胰腺癌症或胶质母细胞瘤。
进一步优选治疗与哺乳动物中的血管发生或血管生成有关的疾病，所述治疗包括施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，以及药学上可接收的载体。在一个实施方案中，本发明的化合物或药物组合物用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成；慢性炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、炎症性肠病或动脉粥样硬化；皮肤病，例如银屑病、湿疹或硬皮病；代谢性疾病，例如糖尿病、肥胖症、代谢综合征、胰岛素抵抗、高血糖症、高氨基酸血症、高脂血症、糖尿病性视网膜病变或早产儿视网膜病变；和年龄相关性黄斑变性。
本发明还涉及根据式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗和/或监测由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病的用途。此外，本发明涉及根据式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐用于生产药物的用途，所述药物用于预防性或治疗性治疗和/或监测由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病。此外，式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐可以用作用于制备其他药物活性成分的中间体。药物优选以非化学方式制备，例如通过将活性成分与至少一种固体、流体和/或半流体载体或赋形剂组合，并任选地与适当剂型的单一或多种其他活性物质组合。
本发明的另一个目的是用于预防性或治疗性治疗和/或监测由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病中的根据本发明的式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐。本发明的另一个优选目的涉及用于预防性或治疗性治疗和/或监测过度增殖性病症中的根据本发明的式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐。本说明书关于式(I)的化合物，包括其任何优选的实施方案的前文的教导是有效且适用的，而不受用于预防性或治疗性治疗和/或监测过度增殖性病症中的根据式(I)的化合物及其盐的限制。
根据本发明的式(I)的化合物可以在疾病发作之前或之后施用一次或若干次用作治疗。本发明用途的上述鉴定的化合物和医药产品特别用于治疗性治疗。治疗相关作用在一定程度上缓解病症的一种或多种症状，或使与疾病或病理状况相关或引起疾病或病理状态的一个或多个生理或生化参数部分或完全恢复至正常状态。监测被认为是一种类型的治疗，只要以不同的间隔施用化合物，例如以增强反应并完全根除疾病的病原体和/或症状。可以施加相同的化合物或不同的化合物。药物还可用于降低发展病症的可能性，或者甚至提前预防与SRPK活性相关的病症的开始，或用于治疗正出现和正持续的症状。本发明所涉及的病症优选为过度增殖性病症。
在本发明的意义上，如果受试者具有上述鉴定的生理或病理状况的任何先决条件，例如家族性因素(disposition)、遗传缺陷或既往疾病，则预防性治疗是可取的。
本发明的另一个目的是提供一种用于治疗由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病的方法，其中将至少一种根据本发明的式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐施用给需要这种治疗的哺乳动物。本发明的另一个优选目的是提供一种用于治疗过度增殖性病症的方法，其中将至少一种根据本发明的式(I)的化合物和/或其生理上可接受的盐施用给需要这种治疗的哺乳动物。化合物优选以如上所定义的有效量提供。优选的治疗是口服施用。
在另一个优选的方面，用于治疗哺乳动物中的癌症的方法包括向哺乳动物施用与放射治疗组合的一定量的本发明的化合物，其中所述量的化合物与有效治疗哺乳动物中的癌症的放射治疗组合。用于施用放射治疗的技术是本领域已知的，并且这些技术可以用于本文所述的组合治疗中。该组合治疗中本发明化合物的量和施用可以根据用于确定如本文所述的此类化合物的有效量、剂量和途径的手段来确定。据信，本发明的化合物可以使异常细胞对目的为杀死此类细胞和/或抑制此类细胞的生长的用辐射进行的治疗更敏感。因此，本发明涉及一种用于使哺乳动物中的异常细胞对用辐射进行的治疗敏感的方法，该方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明的化合物，所述量在使异常细胞对用辐射进行的治疗敏感方面有效。
本发明的另一个方面是提供一种用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法，该方法包括一定量的本发明化合物或其同位素标记的衍生物，以及一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的物质。
本发明及其实施方案的前文的教导是有效且适用的，而不受治疗方法(如果有的话)的限制。
在本发明的范围内，首次提供了新的式(I)的SRPK抑制化合物。本发明包括式(I)的化合物在SRPK的调控、调节和/或抑制中的用途。本发明的化合物可以有利地用作研究工具、用于诊断和/或治疗对SRPK信号传导和抑制有反应的任何病症。
例如，本发明的化合物在体外作为独特的工具可用于理解SRPK的生物学作用，包括评估被认为影响SRPK产生和受SRPK产生的影响的许多因素。本发明化合物也可用于开发与SRPK相互作用的其他化合物，因为本发明化合物提供了促进该开发的重要结构-活性关系(SAR)信息。
本发明的化合物是有效的、选择性的和口服生物可利用的SRPK抑制剂，其解决了若干种病况(特别是癌症和炎症)关于疾病的进展特征的未满足的医疗需求。含有所述化合物的药物和药物组合物以及所述化合物用于治疗SRPK介导的病况的用途是一种有前景的、新的用于广谱治疗的方法，其引起(无论是人还是动物中的)健康状况的直接且即刻的改善。无论是单独还是与其他治疗结合，这种影响对有效对抗过度增殖性病症具有特殊益处。
由于对SRPK具有出乎意料的明显抑制活性，因此与现有技术的其他效力较低或选择性较低的抑制剂相比，本发明的化合物可以有利地以较低的剂量施用，同时仍然实现等效或甚至更好的期望生物作用。此外，这种剂量减少有利地导致较少的药物不良影响或者甚至没有药物不良影响。此外，式(I)的化合物、它们的盐、异构体、互变异构体、对映异构体形式、非对映异构体、外消旋体、衍生物、前药和/或代谢物的特征在于高特异性和稳定性、低制造成本和方便的处理。这些特征构成了可重复作用的基础，其中包括缺乏交叉反应性，以及与靶结构的可靠且安全的相互作用的基础。
本文中引用的所有参考文献特此通过引用并入本发明的公开内容中。
应当理解，本发明不限于本文所述的具体化合物、药物组合物、用途和方法，因为此类物质当然可以变化。还应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制仅由所附权利要求书限定的本发明的范围。如本文所用，包括所附权利要求书，单词的单数形式，例如“一个”、“一种”和“该/所述”，包括其相应的复数指称物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种化合物”包括单个或若干个不同的化合物，且提及“一种方法”包括提及本领域普通技术人员已知的等效步骤和方法等。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
在说明书中详细描述了根据本发明至关重要的技术。未详细描述的其他技术对应于本领域技术人员公知的标准方法，或者在引用的参考文献、专利申请或标准文献中更详细地描述了这些技术。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述方法和材料相似或等效的方法和材料，但下文描述了合适的实施例。以下实施例是通过说明而非限制的方式提供的。在实施例中，使用了没有污染活性的标准试剂和缓冲液(只要可行)。实施例特别应被解释为使得它们不限于明确展示的特征的组合，而是如果本发明的技术问题得到解决，则示例的特征可以再次不受限制地组合。类似地，任何权利要求的特征可以与一个或多个其他权利要求的特征结合。
在以下实施例中，“常规后处理”意指：如果需要的话，添加水，如果需要的话，将pH调整至2至10之间的值，这取决于最终产物的构成，用乙酸乙酯(EA)或二氯甲烷(DCM)萃取混合物，将相分离，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，并且通过硅胶或C-18上的色谱法和/或通过结晶来纯化产物。
本申请中可能出现的一些缩写如下：
ACN 乙腈
AcOH 乙酸
aq 水溶液
API 活性药物成分
CDCl3 氘代氯仿
CD3OD 氘代甲醇
c-hex 环己烷
DCC 二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIC 二异丙基碳二亚胺
DIEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DMSO-d6 氘代二甲亚砜
EDC 1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺
equiv 当量
ESI 电喷雾离子化
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 克
h 小时
HATU 二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
i-PrOH 2-丙醇
K2CO3 碳酸钾
L 升
LC 液相色谱法
MeOH 甲醇
mg 毫克
MgSO4 硫酸镁
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mm 毫米
mM 毫摩尔浓度
mmol 毫摩
m.p. 熔点
MS 质谱法
MTBE 甲基叔丁基醚
NaBH4 硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振
PE 石油醚
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
Rt 保留时间
RT 室温
SPE 固相萃取
TBTU 2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
UV 紫外光
WL 波长
μL 微升
核磁共振谱
使用氘代溶剂的残留信号作为内部参考，在Bruker DPX-300、DRX-400、AVI-400或500MHz光谱仪上记录1H NMR。化学位移(δ)报告为相对于残留溶剂信号的ppm(对于DMSO-d6中的1H NMR，δ＝2.49ppm)。1H NMR数据报告如下：化学位移(多重度、耦合常数和氢的数量)。多重度缩写如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)、q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。
LC-MS方法
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实施例1-A：一般程序(GP)
GP A：
向搅拌的相应的芳基氯化物或芳基氟化物(1.00equiv)和磺酰胺或胺(1.50equiv)在溶剂(39.68equiv)中的溶液中加入碱(2.00equiv)。将所得混合物在80℃，氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物。
GP B：
将相应的腈(1.00equiv)溶于MeOH(9.67equiv)中的NH3(g)和MeOH(52.17equiv)中。将所得混合物在25℃，氢气气氛(气球)下搅拌16h。过滤所得混合物，滤饼用DCM洗涤。滤液在减压下浓缩，得到所需产物。
GP C：
向芳基卤化物(1.00equiv)和胺或磺酰胺(0.90g,6.942mmol,1.25equiv,95％)在溶剂(35,00equiv)中的搅拌混合物中加入碱(1.50equiv)、配体(0.10equiv)、Pd源(0.05equiv)。将所得混合物在100℃、氮气气氛下搅拌3h。使混合物冷却至室温。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释。过滤所得混合物。滤液在减压下浓缩。残留物通过制备HPLC纯化，得到所需产物。
GP D：
向搅拌的相应的腈(1.00equiv)在EtOH(58.83equiv)/H2O(126.48equiv)中的溶液中加入NaOH(2.00equiv)。将所得混合物在80℃下搅拌2h。用HCl(aq.)将混合物酸化至pH5。将所得混合物在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物。
GP E：
在室温下向搅拌的相应的吡咯(1.00equiv)在DMSO(106.07equiv)中的溶液中分批加入NaH(1.20equiv)。将所得混合物在室温，氮气气氛下搅拌30min。在室温下向上述混合物中加入相应的烯丙基氯化物(1.50equiv)。将所得混合物在室温下再搅拌2h。通过加入0℃的水来淬灭反应。将所得混合物用EA稀释。将所得混合物用H2O和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残留物通过制备TLC纯化，得到所需产物。
GP F：
在室温下将相应的硝基化合物(1.00equiv)、甲醇(99.10equiv)和Pt/C(0.01equiv)装入圆底烧瓶。将所得混合物在室温，氢气气氛下搅拌2h。过滤所得混合物。滤液在减压下浓缩，得到所需产物。
GP G：
在0℃下向相应的羧酸盐(1.00equiv)在THF(74.79equiv)中的搅拌混合物中分批加入LiAIH4(1.50equiv)。所得混合物在室温，氮气气氛下搅拌2h。通过在0℃下加入Na2SO4*10H2O来淬灭反应。过滤所得混合物，并用DCM洗涤滤饼。滤液在减压下浓缩。残留物通过用MeOH研磨来纯化。通过过滤收集沉淀的固体，得到所需产物。
可根据参考或一般程序(GP)获得的中间体和起始材料(CAS#为可商购获得的)的列表。
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实施例1-B：中间体N-[3-(氯甲基)吡啶-2-基]-N-乙基甲磺酰胺(I.HOL)的合成
在室温下向搅拌的N-乙基-N-[3-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲磺酰胺(I.APU,270mg,0.934mmol,1.00equiv,79.7％)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入SOCl2(5.00mL)。将所得混合物在60℃，氮气气氛下搅拌1h。将所得混合物在真空下浓缩。所得混合物用EA稀释。用饱和Na2CO3(aq.)将残留物碱化至pH 9。用EtOAc(3×20mL)萃取所得混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残留物通过制备TLC(PE/EtOAc 2:1)纯化，得到作为白色固体的N-[3-(氯甲基)吡啶-2-基]-N-乙基甲磺酰胺(I.HOL,220mg,94.65％)。
实施例1-C：中间体4-叔丁基-5-氟苯-1,2-二胺(I.HMD)的合成
步骤1：N-(5-叔丁基-4-氟代-2-硝基苯基)嘧啶-2-胺
在室温下，向搅拌的N-(3-叔丁基-4-氟苯基)嘧啶-2-胺(I.RYP,1.00equiv)、亚硝酸银(2equiv)、过二硫酸钾(2equiv)和AcOH(3equiv)在DCE(97.85equiv)中的溶液中加入Pd(AcO)2(0.1equiv)。将所得混合物在80℃、O2气氛下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。所得混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到作为黄色固体的N-(5-叔丁基-4-氟代-2-硝基苯基)嘧啶-2-胺。
步骤2：5-叔丁基-4-氟代-N1-(1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基)苯-1,2-二胺
向搅拌的N-(5-叔丁基-4-氟代-2-硝基苯基)嘧啶-2-胺(1.00equiv)在i-PrOH(30Vequiv)和HCl(2M)(3equiv)中的溶液中加入Pd/C(0.14equiv)。将所得混合物在50℃，氢气气氛下搅拌过夜。过滤所得混合物。滤液在减压下浓缩，得到作为浅黄色固体的5-叔丁基-4-氟代-N1-(1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基)苯-1,2-二胺(250mg,88.27％)。
步骤3：4-叔丁基-5-氟苯-1,2-二胺(I.HMD)
向5-叔丁基-4-氟代-N1-(嘧啶-2-基)苯-1,2-二胺(I.XTV,1.00equiv)中加入HCl(40.20equiv)。将最终反应混合物在150℃下用微波辐射照射60min。用NaOH(30％)将混合物碱化至pH 10。所得混合物用EtOEt萃取，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残留物通过制备TLC纯化，得到作为棕色固体的4-叔丁基-5-氟苯-1,2-二胺(I.HMD,170mg,37.47％)。
实施例1-D：中间体2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-甲腈(I.EYP)
向搅拌的7-溴代-1H-1,6-萘啶-2-酮(I.YLW,1.90g,7.083mmol,1.00equiv,83.9％)和Zn(CN)2(2.70g,21.840mmol,3.08equiv,95％)在DMF(30.00mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(1.80g,1.402mmol,0.20equiv,90％)。将所得混合物在115℃，氮气气氛下搅拌过夜。使混合物冷却至室温。所得混合物用H2O(30mL)稀释，并用EtOAc(5×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残留物通过用EtOAc(10mL)研磨来纯化。这产生作为浅黄色固体的2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-7-甲腈(I.EYP,950mg,50.07％)。
实施例1-E：中间体5-氯代-2-(4-氯嘧啶-2-基)-1H-吲哚(I.QXU)的合成
步骤1：5-氯代-2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向1-(叔丁氧基羰基)-5-氯吲哚-2-基硼酸(I.MUM,1.00g,3.215mmol,1.00equiv,95％)和2-氯代-4-甲氧基嘧啶(CAS#:22536-63-6,0.98g,6.440mmol,2.00equiv,95％)在THF(15.00mL,208.044mmol,57.60equiv,100％)和H2O(1.50mL,83.257mmol,25.90equiv,100％)中的溶液中加入K2CO3(0.94g,6.461mmol,2.01equiv,95％)和Pd(PPh3)4(0.39g,0.321mmol,0.10equiv,95％)。在70℃、氮气气氛下搅拌16h后，将所得混合物在减压下浓缩。将所得混合物在真空下浓缩。将所得混合物用水(20mL)稀释。水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将所得混合物在真空下浓缩。残留物通过制备TLC纯化，用PE/EtOAc(5:1)洗脱，得到作为黄色固体的5-氯代-2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.1g,90.35％)。
步骤2：2-(5-氯代-1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-醇
在室温下向搅拌的5-氯代-2-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(500.00mg,1.320mmol,1.00equiv,95％)在MeCN(10.00mL,243.592mmol,144.11equiv,100％)中的溶液中分批加入KI(1153.41mg,6.601mmol,5.00equiv,95％)、TMSI(1390.27mg,6.601mmol,5.00equiv,95％)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌16h。将所得混合物用水(15mL)稀释。水层用EtOAc(3×20mL)萃取。将所得混合物在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAC(1:1)洗脱，得到作为黄色固体的2-(5-氯代-1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-醇(300mg,82.23％)。
步骤3：5-氯代-2-(4-氯嘧啶-2-基)-1H-吲哚(1.QXU)
在室温下向搅拌的2-(5-氯代-1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-醇(I.STV,200.00mg,0.724mmol,1.00equiv,88.9％)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入POCl3(3.00mL,19.565mmol,44.47equiv,100％)。将所得混合物在100℃、氮气气氛下搅拌1h。在室温下通过加入饱和NaHCO3(aq.)(50mL)来淬灭反应。水层用EtOAc(3×10mL)萃取。将所得混合物在真空下浓缩，得到作为黄色固体的5-氯代-2-(4-氯嘧啶-2-基)-1H-吲哚(I.QXU,200mg,83.39％)。
实施例1-F：中间体N-{3-[(5-溴代-2-氰基嘧啶-4-基氨基)-甲基]-吡啶-2-基}-N-甲基甲磺酰胺(I.GER)
在-10℃下，向I.CAL(1.00equiv)在乙腈(10.00Vequiv)中的溶液中加入1-溴代吡咯烷-2,5-二酮(1.00equiv)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，并用盐水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。滤液在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到产物。
实施例2-A：2-(5-氯代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(吡啶-3-基甲基)嘧啶-4-胺的合成
向搅拌的4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-2-甲酸(1.PPX,1.0equiv)在POCl3(95.51equiv)中的溶液中加入4-氯代-1,2-苯二胺(I.GOL,1.0equiv)。将所得混合物在80℃、氮气气氛下搅拌16h。反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到粗产物。粗产物通过制备HPLC纯化。
LC-MS：rt＝0.90min；方法：LC-MS A
以下化合物如例如上述化合物A1所述制备。
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实施例2-B：N-甲基-N-(3-(((2-(6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)甲磺酰胺的合成
将3,4-二氨基甲苯(I.PXR,1.0equiv)和N-(3-[[(2-氰基嘧啶-4-基)氨基]甲基]吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(I.CAL,1equiv)的混合物在160℃、氩气气氛下搅拌2h。残留物通过反向快速色谱法纯化。粗产物通过制备HPLC纯化，得到所需产物。
以下化合物如例如上述化合物B1所述制备。
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实施例2-E：N-(3-{[5-溴代-2-(5-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(E1)的合成
在室温下向I.GER(1.00equiv)在甲醇(20.00Vequiv)中的溶液中加入甲醇钠(在甲醇中的25％w/V)(2.00equiv)和I.GOL(1.00equiv)，并在60℃下搅拌反应物料3h。如通过TLC所证明的反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发，并用H2O淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离并使用Na2SO4干燥并过滤。滤液在真空下浓缩，并且粗反应混合物使用硅胶柱色谱法纯化，得到作为白色黄色粉末的N-(3-{[5-溴代-2-(5-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)-嘧啶-4-基氨基]-甲基}-吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺。
LC-MS:rt:3,47min；方法：LC-MS H。
1H NMR:400MHz,DMSO-d6:13.00-12.39(m,1H),9.52(s,1H),8.42-8.410(m,1H),8.32-8.26(m,J＝6.00Hz,1H),7.87-7.85(m,1H),6.51-6.49(d,J＝8.68Hz,1H),7.23(s,1H),7.40-7.37(m,1H),7.29-7.26(m,1H),4.90-4.88(m,2H),3.43(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例3：用于评估SRPK1、SRPK2和SRPK3抑制的生化测定
缓冲条件
20mM HEPES(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01％ Brij35,0.02mg/ml BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,1％ DMSO
反应程序
在新制备的反应缓冲液中制备所指示的底物。将所需辅因子分别添加至上述底物溶液中。将所指示的激酶输送到底物溶液中并轻轻混合。利用声学技术(Echo550)将DMSO中的化合物输送到激酶反应混合物中。将33P-ATP(最终比活性0.01μCi/μl)输送到反应混合物中以引发反应。将激酶反应在室温下温育120分钟。将反应点样到P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上。将过滤器在0.75％的磷酸中进行充分洗涤。测量残留在滤纸上的放射性磷酸化底物。
数据分析
激酶活性数据表示为与媒介(二甲基亚砜)反应相比，测试样品中残留的激酶活性的百分比。为了通过QC，所有DMSO对照值的变异系数必须小于10％，且内部控制IC50值在6个月历史平均值的3倍以内。使用Prism4软件(GraphPad)获得IC50值和曲线拟合。用于曲线拟合的方程为：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((Log IC50-X)*HillSlope))。
底物和辅因子信息
激酶 底物 反应中的底物(μM)
SRPK1 RS肽 20
SRPK2 RS肽 20
MSSK1/STK23 RS肽 20
化合物抑制(IC50)给出如下
(A<50nM，50≤B<500nM，且500≤C<2500nM)
实施例4：药物制剂
(A)注射小瓶：使用2N盐酸将100g的根据本发明的API和5g的磷酸氢二钠在3L双蒸馏水中的溶液调整至pH 6.5，无菌过滤，转移到注射小瓶中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5mg的API。
(B)栓剂：将20g的根据本发明的API与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物融化，倒入模具中，并使其冷却。每个栓剂含有20mg的API。
(C)溶液：溶液制备自940mL双蒸馏水中的1g的根据本发明的API、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯铵。将pH调整至6.8，并且将溶液配制至1L并通过辐照灭菌。这种溶液可以以滴眼剂的形式使用。
(D)软膏：将500mg的根据本发明的API与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
(E)片剂：将1kg的根据本发明的API、4kg的乳糖、1.2kg的马铃薯淀粉、0.2kg的滑石和0.1kg的硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，使得每个片剂含有10mg的API。
(F)包衣片剂：类似于实施例E压制片剂，并随后以常规方式，用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料进行包衣。
(G)胶囊：以常规方式将2kg的根据本发明的API引入到硬明胶胶囊中，使得每个胶囊含有20mg的API。
(H)安瓿：将1kg的根据本发明的API在60L双蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移到安瓿中，在无菌条件下冻干，并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10mg的活性成分。
(I)吸入喷雾：将14g的根据本发明的API溶于10L的等渗NaCl溶液中，并将溶液转移到商购可获得的具有泵机制的喷雾容器中。溶液可以喷入口腔或鼻中。一次喷射(约0.1ml)对应于约0.14mg的剂量。

Claims (15)

1.式(I)的化合物
其中W1、W2、W3、W4彼此独立地表示N或CH；R1表示NYSO2Y或Y；R2、R4表示Y；R3表示Y或Hal；R2、R3一起还表示-(CY)2-或-(CR7)-(CY)2-；R5、R6彼此独立地表示Hal、Y或Het；R7表示Y或＝O；Y表示H或A；A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烃基，其中1-7个H原子可以彼此独立地被Hal置换；Het表示具有2-5个C原子和1-3个N、O和/或S原子的任选取代的、饱和的、不饱和的或芳香族的单环5-6元杂环；Hal表示F、Cl、Br或I；并且m表示0、1、2或3；和/或其生理上可接受的盐；条件是排除
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W2表示CH，并且W1、W3和/或W4表示N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1表示NASO2A。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2、R3和/或R4表示H，或者R2、R3一起表示-(CY)2-，条件是W4表示N。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R5、R6彼此独立地表示Hal或A，和/或m表示0或1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有子式(I-A)
其中R5、R6彼此独立地表示Hal或A，并且W3、R2、R3、R4和A具有如权利要求1中定义的含义。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自：
和/或其生理上可接受的盐。
8.一种用于制备式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，以产生式(I)的化合物，所述式(II)的化合物为
其中R4、R5、R6和m具有如权利要求1中定义的含义，所述式(III)的化合物为
其中R8表示CN、COOH或Hal；并且W1、W2、W3、W4、R1、R2和R3具有如权利要求1中定义的含义，所述式(I)的化合物为
其中W1、W2、W3、W4、R1、R2、R3、R4、R5、R6和m具有如权利要求1中定义的含义；
并且任选地(b)将所述式(I)化合物的碱或酸转化为其盐。
9.包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐的药物。
10.药物组合物，其包含任选地与一种或多种其他活性成分组合的作为活性成分的至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐，以及药学上可耐受的赋形剂。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐，其用于预防性或治疗性治疗和/或监测由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防性或治疗性治疗和/或监测由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病。
13.一种用于治疗由SRPK活性引起、介导和/或增殖的疾病的方法，其中将至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐施用于需要这种治疗的哺乳动物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病选自：过度增殖性病症、癌症、转移瘤、肿瘤、血管生成障碍、肿瘤血管生成、良性增生、血管瘤、胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤、与血管发生或血管生成有关的前列腺疾病、炎症、胰腺炎、视网膜病变、早产儿视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病、疼痛、再狭窄、银屑病、湿疹、硬皮病和年龄相关性黄斑变性。
15.一种用于抑制SRPK的方法，其中将表达SRPK的系统与至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和/或其生理上可接受的盐在使得SRPK被抑制的条件下接触。
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