CN114728945A - 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114728945A
CN114728945A CN202080062058.2A CN202080062058A CN114728945A CN 114728945 A CN114728945 A CN 114728945A CN 202080062058 A CN202080062058 A CN 202080062058A CN 114728945 A CN114728945 A CN 114728945A
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino
pyrazol
carbonitrile
phenyl
pyrazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202080062058.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114728945B (zh
Inventor
蔡遂雄
田野
王晓珠
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Impact Therapeutics Inc
Original Assignee
Impact Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Impact Therapeutics Inc filed Critical Impact Therapeutics Inc
Publication of CN114728945A publication Critical patent/CN114728945A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114728945B publication Critical patent/CN114728945B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供了由式I所示的新颖化合物：
Figure DDA0003528844550000011
其中A0‑A2、R0‑R6、L、Z和Q为本文所定义。式I的化合物是CHK1抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤的相关的疾病、障碍和病症，如癌症。

Description

3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域。本发明涉及3,5-二取代吡唑化合物，及其作为治疗上有效的激酶抑制剂和抗癌药物的应用。
背景技术
真核细胞的生长、增殖的过程是通过准确复制母细胞的遗传信息并通过染色体的有丝分裂产生两个相同的子细胞。这种细胞的增殖、分裂过程被称为细胞周期，包括了细胞从一次分裂完成开始，到下一次分裂完成的整个过程。细胞周期包括四个阶段：有丝分裂后的蛋白质，RNA等大量合成的G1期；DNA复制的S期；有丝分裂前的准备阶段G2期和细胞进行有丝分裂的M期。为了保证细胞内的遗传物质的完整性与准确性，细胞内有一套复杂而精密的信号通路来监测DNA损伤并作出相应的应答，如DNA修复、细胞周期检验点、细胞凋亡等，这套信号通路网络称为DNA损伤应答(DNA-damage-response,DDR)。
当DNA损伤发生时，细胞周期检验点会被激活：通过G1/S期检验点阻止细胞进入S期；通过Intra-S期或S期检验点延迟S期进程；通过G2/M期检验点阻碍细胞进入有丝分裂(Lobrich M等,Nature reviews Cancer 2007,7(11):861-869)。在应答DNA损伤反应的过程中，存在着一系列复杂的修复通路介导受损DNA的检测和修复，而细胞周期检测点激酶(CHK1和CHK2)则在DNA的损伤修复信号传导通路中起到了非常重要的作用。
CHK1蛋白属于丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白(Sanchez Y等,Science,1997,277(5331):1497-1501)，是调控G2/M细胞周期检验点的ATR-CHK1-CDC25C损伤反应途径的核心组成部分。细胞在识别DNA损伤信号后激活ATR，磷酸化CHK1上的多个丝氨酸位点，将CHK1激活，活化的CHK1进一步磷酸化下游的CDC25，导致CDC25降解，从而阻止CDC25对CDK1和CDK2的活化作用，使CDK1和CDK2失活，进而阻止细胞周期进程，使细胞进行DNA修复而存活(Carrassa L等，Cell Cycle 2011,10(13):2121-2128)。因此，靶向CHK1能干扰DNA损伤的修复，允许不可修复的DNA损伤累积并最终导致细胞的死亡。
CHK1蛋白激酶在乳腺癌、结肠癌、肝癌和胃癌等多种肿瘤中高表达。一些癌细胞对化疗和放疗及其它抗癌药物的不敏感或耐药，往往与CHK1的过度活化有关(Bao S等，Nature 2006,444(7120):756-760)。通过解除CHK1对细胞周期检验点的阻滞作用进而促使肿瘤细胞凋亡的机制成为了目前肿瘤研究的热点，同时也是CHK1抑制剂的研究基础。
已有多种CHK1激酶抑制剂公开，例如，WO03/10444和WO2005/072733公开了作为CHK1激酶抑制剂的芳基/杂芳基脲化合物；WO02/070494、WO2006/021002、WO2006/105262和WO2006/014359公开了作为CHK1激酶抑制剂的取代的尿素化合物；WO2005/009435、WO2010/077758、WO2012/064548、WO2015/120390和WO2017/132928公开了作为CHK1激酶抑制剂的取代的吡唑化合物。
然而，仍需要可作为CHK1潜在抑制剂且对癌症治疗有益的新颖化合物。
发明内容
本发明提供结构如式I、IIa、IIb、III和IV所示的新颖的3,5-二取代吡唑化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药，作为激酶抑制剂，特别是CHK1激酶抑制剂。
本发明还提供了包含有效量的式I、IIa、IIb、III和IV化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药的药用组合物，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有一种或多种可药用载体或稀释剂，用来治疗癌症。
在一具体实施例中，所述药用组合物还可含有至少一种已知的抗癌药物或所述抗癌药物的可药用盐，用来治疗癌症。
本发明也涉及到结构式I、IIa、IIb、III和IV的新颖化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药的制备方法。
具体实施方式
应理解的是，本文所述的各实施方案的特征可任意组合，形成本文的技术方案；本文对各基团的定义适用于本文所述任一实施方案，例如，本文对烷基的取代基的定义适用于本文所述任一实施方案，除非该实施方案已清楚定义了烷基的取代基。
本文所用“氢(H)”包括其同位素氘(D)和氚(T)。
本文所用“烷基”是指烷基本身或是直链或支链高达十个碳原子的基团。有用的烷基包括直链或支链C1-C10烷基，优选C1-C6烷基。在某些实施方案中，烷基为C1-C4烷基。典型的C1-C10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。
本文所用“亚烷基”是指如上文所定义的烷基，其位于两个其它化学基团之间并用于连接这两个其它化学基团。典型的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。
本文所用“烷氧基”指被上述C1-C10烷基、优选C1-C6烷基或C1-C4烷基取代的氧基，例如甲氧基、乙氧基等。烷氧基中的烷基可被任选取代。烷氧基的取代基包括但不限于卤素、吗啉基、氨基和羧基(包括其酯基)，所述氨基包括烷氨基和二烷氨基。
本文所述“氨基”可以–NR′R″表示，其中R′和R″各自独立为氢、可被任选取代的C1-C10烷基、可被任选取代的环烷基、可被任选取代的芳基、或可被任选取代的杂芳基；或者R′和R″一起与它们所连接的N形成可被任选取代的4元至7元环氨基团，所述环氨基团任选含有一个或多个(如2、3个)另外的选自O、N和S的杂原子。优选的氨基包括NH2、以及R′和R″中至少有一个是C1-C6烷基的基团。
本文所用“芳基”是指芳基本身或是作为其它基团的一部分，含有6到14个碳原子的单环、双环或三环芳族基团。芳基可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的芳基包括C6-C14芳基，优选的是C6-C10芳基。典型的C6-C14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯、亚联苯基和茀基。
有用的环烷基是C3-C8环烷基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。C3-C8环烷基可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
有用的酰基氨基(酰氨基)是连接在氨基氮上的任何C1-C6酰基(烷酰基)，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基和己酰氨基，以及芳基取代的C1-C6酰基氨基，例如苯甲酰氨基。有用的酰基包括C1-C6酰基，如乙酰基。酰基可任选被选自芳基和卤素的基团取代，其中芳基可被任选取代。当被卤素取代时，卤素取代基的数量可在1-5个的范围内。被取代的酰基的例子包括氯乙酰基和五氟苯甲酰基等。
本文所用“杂环基”是指饱和或部分饱和的3-7元单环基团、7-10元双环基团、螺环基团或桥连环基团，它由碳原子和1-4个选自O、N、S的杂原子组成，其中杂原子氮和硫都可以被任意氧化，氮也可以任意季铵化。杂环基也包括所述双环体系中上述定义的任意杂环与苯环的稠并而成的稠杂环。如果产生的化合物是稳定的话，那么杂环的碳原子或氮原子可被取代。杂环基可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的饱和或部分饱和杂环基团包括四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、1,4-二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基、吗啉基、异色满基、色满基、吡唑烷基、吡唑啉基、四氢异喹啉基、tetronoyl和tetramoyl，这些基团可被本文所述的一个或多个取代基取代。
本文所用“杂芳基”是指含有5–14个环原子，并且有6个，10个或14个π电子在环体系上共用的基团。杂芳基所含环原子是碳原子和1-3个选自氧、氮、硫的杂原子。杂芳基可被一个或多个本文所述的取代基取代。
有用的杂芳基包括噻吩基(苯硫基)、苯并[d]异噻唑-3-基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、噻吩恶基(phenoxanthiinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基(包括但不限制于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮(杂)苯基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异恶唑基、呋咱基、吩恶嗪基、1,4-二氢喹喔啉-2,3-二酮、7-氨基异香豆素、吡啶并嘧啶-4-酮、四氢吡啶并嘧啶基、四氢化五员[c]吡唑-3-基、苯并异恶唑基如1,2-苯并异恶唑-3-基、苯并咪唑基、2-羟吲哚基、噻重氮基、2-氧代苯并咪唑基、咪唑并哒嗪基、咪唑并吡啶基、三氮唑并哒嗪基、四氢吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基或三氮唑并吡嗪基。当杂芳基在环中含有氮原子时，这样的氮原子可以呈N-氧化物形式，例如吡啶基N-氧化物、吡嗪基N-氧化物和嘧啶基N-氧化物。
本文中，除非另有说明，当被取代时，本文任一实施方案所述的烷基、环烷基、亚烷基、烷氧基、酰氨基、羰基、杂环基、芳基或杂芳基可被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下基团的取代基取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷氧基、芳氧基、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C6-C10芳基、C3-C8环烷基、杂环基或杂芳基和羰基等。其中取代基本身也可被任选取代。更优选地的取代基包括但不限于卤素、羰基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基和C1-C6酰基。
应理解的是，本文各实施方案中，当取代基为杂环基、芳基或杂芳基时，该杂环基、芳基或杂芳基取代基的数量通常为1个。此外，应理解的是，本发明各基团之间的连接或取代均应满足键价理论；除非另有说明，否则，在不满足键价理论时，通常以H补齐。
具体来说，本发明提供下式I所示的化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0003528844540000051
其中，A0、A1和A2各自独立选自N或CRa；
R0选自氢、氰基、烷基、烷氧基或羰基，其中烷基、烷氧基或羰基可被任选取代；
R1选自卤素、羟基或可被任选取代的烷氧基；
R2-R4各自独立为氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、羰基或酰氨基，其中烷基、烷氧基、羰基或酰氨基可被任选取代；
R5选自氢、可被任选取代的烷基或可被任选取代的烷氧基；
R6选自氢、卤素或可被任选取代的烷基；
L是键、-C(Rb)2-、O、S或NRb；
Z是键或亚烷基；
Q是可被任选取代的杂环基；
Ra选自H、可被任选取代的烷基或卤素；
Rb各自独立为氢或可被任选取代的烷基。
式I化合物中，各烷基各自独立为C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基；各亚烷基各自独立为C1-C6亚烷基，优选为C1-C4亚烷基；优选地，当烷基(包括烷氧基中的烷基)被取代时，其取代基可选自氨基、氰基、羟基、硝基、卤素和羧基等，取代基的数量可以是1-5个。例如，取代的烷基可以是羟基烷基、二羟基烷基和卤代烷基；取代的烷氧基可以是卤代烷氧基等。应理解，当取代基为氰基、硝基和羧基时，取代基数量通常为1个；当取代基为例如卤素时，可根据烷基碳链长度，取代基数量可达5个卤素基团；示例性的这类取代基如三氟甲基和五氟乙基等。
式I化合物中，优选地，Ra为H或C1-C3烷基；更优选地，A0和A1是N或CH；A2是N、CH或CCH3。更优选地，A0和A1是N；A2是CH。
式I化合物中，优选R0是氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基。
式I化合物中，优选R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基。
式I化合物中，优选地，当R2-R4被取代时，取代基可选自羟基、卤素和氨基等。优选的R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基。更优选地，R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2-R4各自均为氢。在一些实施方案中，R2-R4中有且只有一个为卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选地其它基团为H。
式I化合物中，优选R5是氢或C1-C3烷基。
式I化合物中，优选R6是氢或C1-C3烷基。
式I化合物中，优选L是C1-C3亚烷基、O、S或NRb，优选的Rb是氢或C1-C3烷基。
式I化合物中，优选Z为C1-C3亚烷基，更优选为亚甲基。
式I化合物中，优选地，Q上的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基等。所述任选取代的烷基和烷氧基上的取代基可以是一个或多个选自氨基、卤素、羟基和羧基的取代基，如烷基可以被-NR′R″所取代，其中，R′、R″如文中所定义，优选各自独立为H或C1-C6烷基；所述任选取代的芳基、杂芳基和杂环基上的取代基可以是氨基、卤素、羟基、羧基、烷基和烷氧基中的一个或多个。优选地，Q上的取代基在连接位的邻位、间位和/或对位，而不是连接位置。
进一步优选地，式I化合物中，Q上的杂环原子选自N、O和S，优选Q含有1-3个杂原子，更优选地，Q为无取代的饱和的3-7元杂环基，或被1-2个任选取代的C1-C3烷基取代的饱和3-7元杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置。优选的杂环基包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基。优选的Q包括如下基团：
Figure BDA0003528844540000071
其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。
本发明式I所示的化合物可具有下式IIa所示的结构：
Figure BDA0003528844540000072
其中，A0选自N或CRa；
R0选自氢、氰基、烷基、烷氧基或羰基，其中烷基、烷氧基或羰基可被任选取代；
R1选自卤素、羟基或可被任选取代的烷氧基；
R2-R4各自独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、羰基或酰氨基，其中烷基、烷氧基、羰基或酰氨基可被任选取代；
R5选自氢、可被任选取代的烷基或可被任选取代的烷氧基；
L是键、-C(Rb)2-、O、S或NRb；
Z是键或亚烷基；
Q是可被任选取代的杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置；
Ra选自H、可被任选取代的烷基或卤素；
Rb各自独立为氢或可被任选取代的烷基。
式IIa化合物中，各烷基各自独立为C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基；各亚烷基各自独立为C1-C6亚烷基，优选为C1-C4亚烷基；优选地，当烷基(包括烷氧基中的烷基)被取代时，其取代基可选自氨基、氰基、羟基、硝基、卤素和羧基等，取代基的数量可以是1-5个。例如，取代的烷基可以是羟基烷基、二羟基烷基和卤代烷基；取代的烷氧基可以是卤代烷氧基等。应理解，当取代基为氰基、硝基和羧基时，取代基数量通常为1个；当取代基为例如卤素时，可根据烷基碳链长度，取代基数量可达5个卤素基团；示例性的这类取代基如三氟甲基和五氟乙基等。
式IIa化合物中，优选A0是N或CH。
式IIa化合物中，优选R0是氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基。
式IIa化合物中，优选R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基，更优选为C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基。
式IIa化合物中，优选地，当R2-R4被取代时，取代基可选自羟基、卤素和氨基等。优选的R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基。更优选地，R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2-R4各自均为氢。在一些实施方案中，R2-R4中有且只有一个为卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选地其它基团为H。
式IIa化合物中，优选R5是氢或C1-C3烷基。
式IIa化合物中，优选L是C1-C3亚烷基、O、S或NRb，优选的Rb是氢或C1-C3烷基。
式IIa化合物中，优选Z为C1-C3亚烷基，更优选为亚甲基。
式IIa化合物中，Q优选为哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基。优选地，Q上的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基等。所述任选取代的烷基和烷氧基上的取代基可以是一个或多个选自氨基、卤素、羟基和羧基的取代基，如烷基可以被-NR′R″所取代，其中，R′、R″如前文所定义，优选各自独立为H或C1-C6烷基；所述任选取代的芳基、杂芳基和杂环基上的取代基可以是氨基、卤素、羟基、羧基、烷基和烷氧基中的一个或多个。优选地，Q上的取代基在邻位、间位或对位。
进一步优选地，式IIa化合物中，Q上的杂环原子选自N、O和S，优选Q含有1-3个杂原子，更优选地，Q为无取代的饱和的3-7元杂环基，或被1-2个任选取代的C1-C3烷基取代的饱和3-7元杂环基，其中，所述取代基位于邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置。优选的杂环基包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基。优选的Q包括如下基团：
Figure BDA0003528844540000091
其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。
本发明优选化合物的其中一组表示为式IIb化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0003528844540000092
其中，R0-R4和L如前文式I任一实施方案中所述；
Q为无取代的饱和的3-7元杂环基，或被1-2个任选取代的C1-C3烷基取代的饱和3-7元杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置。
式IIb化合物中，优选R0是氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基。
式IIb化合物中，优选R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基。
式IIb化合物中，优选R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；更为优选地，R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；在一些实施方案中，R2-R4各自均为氢；在一些实施方案中，R2-R4中有且只有一个为卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基。
式IIb化合物中，优选L是C1-C3亚烷基、O、S或NRb，优选的Rb是氢或C1-C3烷基。
式IIb化合物中，优选的Q中的杂环基包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基。优选的Q基团包括如下基团：
Figure BDA0003528844540000101
更优选的Q为如下基团：
Figure BDA0003528844540000102
其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。
本发明优选化合物的其中一组表示为式III化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0003528844540000103
其中，R1、R3和Q如前文式I、IIa和IIb任一实施方案中所述；
式III化合物中，优选R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基。
式III化合物中，优选R3是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；更优选地，R3是氢、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基。
式III化合物中，Q为无取代的饱和的3-7元杂环基，或被1-2个任选取代的C1-C3烷基取代的饱和3-7元杂环基，其中，所述取代基位于邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置。优选的杂环基包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基。优选的Q包括如下基团：
Figure BDA0003528844540000111
更优选的Q为如下基团：
Figure BDA0003528844540000112
其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。
本发明优选化合物的其中一组表示为式IV化合物或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
Figure BDA0003528844540000113
其中，A0、A1、A2、R0-R6、L和Z如前文任一实施方案中所述；
A3是CH或N；
Q是3-7元杂环基；
R7选自卤素、羟基、氨基、羧基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
n为0-3，优选0-2。
式IV化合物中，优选Q为含有1-2个杂原子的3-7元的杂环基，杂原子选自O、S和N。优选地，Q选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基等。
式IV化合物中，优选R7为C1-C3烷基。在一些实施例中，n是0。
式IV化合物中，各烷基各自独立为C1-C6烷基，优选为C1-C4烷基；各亚烷基各自独立为C1-C6亚烷基，优选为C1-C4亚烷基；优选地，当烷基(包括烷氧基中的烷基)被取代时，其取代基可选自氨基、氰基、羟基、硝基、卤素和羧基等，取代基的数量可以是1-5个。例如，取代的烷基可以是羟基烷基、二羟基烷基和卤代烷基；取代的烷氧基可以是卤代烷氧基等。应理解，当取代基为氰基、硝基和羧基时，取代基数量通常为1个；当取代基为例如卤素时，可根据烷基碳链长度，取代基数量可达5个卤素基团；示例性的这类取代基如三氟甲基和五氟乙基等。
式IV化合物中，优选地，Ra为H或C1-C3烷基；更优选地，A0和A1是N或CH；A2是N、CH或CCH3。更优选地，A0和A1是N；A2是CH。
式IV化合物中，优选R0是氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基。
式IV化合物中，优选R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基。
式IV化合物中，优选地，当R2-R4被取代时，取代基可选自羟基、卤素和氨基等。优选的R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基。更优选地，R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2-R4各自均为氢。在一些实施方案中，R2-R4中有且只有一个为卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基，优选地其它基团为H。
式IV化合物中，优选R5是氢或C1-C3烷基；更优选R5是氢。
式IV化合物中，优选R6是氢、卤素或C1-C3烷基；更优选R6是氢。
式IV化合物中，优选L是C1-C3亚烷基、O、S或NRb，优选的Rb是氢或C1-C3烷基。
式IV化合物中，优选Z为C1-C3亚烷基，更优选为亚甲基。
式IV化合物中，优选被-(R7)n取代的环Q包括如下基团：
Figure BDA0003528844540000121
其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。
式IV化合物中，优选A0是N；A1是N；A2是CH；A3是CH；R0是氰基；R1是卤素、羟基或C1-C3烷氧基；R2是氢；R3是氢、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；R4是氢；R5是氢；R6是氢；L是O；Z为C1-C3亚烷基，更优选为亚甲基；Q是未被取代的饱和3-7元杂环基；优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基；n是0。
式IV化合物中，优选A0是N；A1是N；A2是CH；A3是CH；R0是氰基；R1是C1-C3烷氧基；R2是氢；R3是氢、卤素或C1-C3烷基；R4是氢；R5是氢；R6是氢；L是O；Z为C1-C3亚烷基，更优选为亚甲基；环Q是无取代的饱和3-7元杂环基；优选哌啶基、吡咯烷基和硫代吗啉基；n是0。
式I优选的化合物实施例包括但不限于：
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例1)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)氰基吡啶(实施例2)；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例3)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例4)；
(S)-N-(5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺(实施例5)；
(S)-N-(5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡嗪-2-胺(实施例6)；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例7)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例8)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例9)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌嗪-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例10)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((1-甲基哌嗪-2-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例11)；
5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例12)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例13)；
(S)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例14)；
(S)-5-((5-(3-氯-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例15)；
(S)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例16)；
(S)-5-((5-(3-氯-6-甲氧基-2-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例17)；
(S)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例18)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例19)；
(S)-5-((5-(2-(吗啉-2-基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例20)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((吗啉-2-基甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例21)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(甲基(吗啉-2-基甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例22)；
5-((5-(2-甲氧基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例23)；
(S)-6-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)烟腈(实施例24)；
(S)-6-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)哒嗪-3-甲腈(实施例25)；
(S)-5-甲氧基-N-(5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(实施例26)；
(S)-5-乙基-N-(5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺(实施例27)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基吡嗪-2-甲腈(实施例28)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基吡嗪-2-甲腈(实施例29)；
5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例30)；
5-((5-(2-(杂氮环丁烷-3-基甲氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例31)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例32)；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例33)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例34)；
(S)-5-((5-(2-乙氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例35)；
(S)-5-((5-(2-异丙氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例36)；
(S)-5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例37)；
(S)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例38)；
(S)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(四氢吡咯-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例39)；
(S)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例40)；
(S)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例41)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-3-甲基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例42)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例43)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例44)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例45)；
(S)-5-((5-(2-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例46)；
(S)-5-((5-(2-氯-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例47)；
(S)-5-((5-(2-羟基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例48)；
(S)-5-((5-(2-((4,4-二甲基哌啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例49)；
(S)-5-((5-(2-((4,4-二甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例50)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例51)；
(S)-5-((4-溴-5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例52)；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例53)；
(S)-5-((5-(2-氟-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例54)；
(S)-5-((5-(2-氟-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例55)；
(S)-5-((5-(2,4-二氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例56)；
(S)-5-((5-(4-氯-2-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例57)；
(S)-5-((5-(4-氯-2-氟-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例58)；
(S)-5-((5-(4-溴-2-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例59)；
(S)-5-((5-(4-溴-2-氟-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例60)；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例61)；
(S)-5-((5-(2-氟-4-甲基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例62)；
(S)-5-((5-(2-氟-4-甲基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例63)；
(S)-5-((5-(2-氟-4-甲基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例64)；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例65)；
(R)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例66)；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例67)；
(S)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例68)；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例69)；
(S)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例70)；
(R)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例71)；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例72)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例73)；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例74)；
(S)-5-((5-(4-乙基-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例75)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例76)；
(S)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例77)；
(S)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例78)；
(S)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例79)；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(实施例80)；
或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药。
本发明的一些化合物可作为立体异构体，包括旋光异构体存在。本发明包括所有立体异构体和这样的立体异构体的外消旋混合物，以及可以根据本领域技术人员众所周知的方法分离出来的单独的对映体。
本发明中，可药用盐的例子包括无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS，氨丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
本发明化合物的前药的实施例包括含有羧酸的化合物的简单酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-C4醇缩合而获得的酯)；含有羟基的化合物的酯(例如依据本领域已知方法通过与C1-C4羧酸、C3-C6二酸或其酸酐例如琥珀酸酐和富马酸酐缩合而获得的酯)；含有氨基的化合物的亚胺(例如依据本领域已知方法通过与C1-C4醛或酮缩合而获得的亚胺)；含有氨基的化合物的氨基甲酸酯，例如Leu等人(J.Med.Chem.42:3623-3628(1999))和Greenwald等人(J.Med.Chem.42:3657-3667(1999))描述的那些酯；含有醇的化合物的醛缩醇或酮缩醇(例如依据本领域已知方法通过与氯甲基甲基醚或氯甲基乙基醚缩合而获得的那些缩醇)。
本发明化合物可使用本领域技术人员已知的方法或本发明新方法制得。具体来说，具有式I的本发明化合物可如反应方案1中的反应实施例所示制得。1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的混合物加热反应，得到产物(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-丙烯基-1-酮。(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-丙烯基-1-酮和盐酸羟胺在乙醇中加热反应，得到产物3-甲氧基-2-(1,2-恶唑-5-基)苯酚。将三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯在四氢呋喃低温搅拌，然后加入3-甲氧基-2-(1,2-恶唑-5-基)苯酚和(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯，在室温下反应，得到产物(2S)-2-[3-甲氧基-2-(1,2-恶唑-5-基)苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯。(2S)-2-[3-甲氧基-2-(1,2-恶唑-5-基)苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯和氢氧化钾在乙醇和水中在室温下反应，得到产物(2S)-2-[2-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯。(2S)-2-[2-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯和水合肼在四氢呋喃、水和甲醇中搅拌，加入乙酸，加热反应得到产物(2S)-2-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)-3-甲氧基苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯。(2S)-2-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)-3-甲氧基苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯、5-氯吡嗪-2-甲腈和N-乙基吗啉在二甲基亚砜中加热反应，得到产物(2S)-2-(2-[5-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基苯氧基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯。(2S)-2-(2-[5-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基苯氧基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯和三氟乙酸在二氯甲烷中，在室温下反应，得到目标分子(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。
反应方案1
Figure BDA0003528844540000201
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用5-溴氰基吡啶替代5-氯吡嗪-2-甲腈可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)氰基吡啶；用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪替代5-氯吡嗪-2-甲腈可制得目标化合物(S)-N-(5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺。用2-氯-5-甲基吡嗪替代5-氯吡嗪-2-甲腈可制得目标化合物(S)-N-(5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡嗪-2-胺。用(S)-(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇替代(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用1-(4-氟-2-羟基-6-甲氧基苯基)-1-乙酮替代1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1-乙酮可制得目标化合物(S)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用1-(3-氯-6-羟基-2-甲氧基苯基)-1-乙酮替代1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1-乙酮可制得目标化合物(S)-5-((5-(3-氯-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用1-(2-羟基-6-(三氟甲氧基)苯基)-1-乙酮替代1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1-乙酮可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-(吗啉-2-基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用1-(2-氨基-6-甲氧基苯基)-1-乙酮替代1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1-乙酮可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((吗啉-2-基甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用1-(2-羟基-6-乙氧基苯基)乙酮替代1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-乙氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用1-(4-氯-2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮替代1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮可制得目标化合物(S)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用1-(4-甲基-2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮替代1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用1-(2-氟-6-羟基苯基)乙酮替代1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙酮可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。
本发明化合物可如反应方案2中的反应实施例所示制得。1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙烯酮、对甲氧基苯甲基氯(PMBCl)和K2CO3在DMF中在室温下反应，得到产物1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙烷-1-酮。1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙烷-1-酮、t-BuOLi、CS2和MeI在无水DMSO中在室温下反应，得到产物1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-3,3-双(甲基磺酰基)-2-丙烯-1-酮。5-氨基吡嗪-2-甲腈和NaH在THF中低温反应，然后加入1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-3,3-双(甲基磺酰基)-2-丙烯-1-酮加热反应，得到产物5-(((E)-3-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-1-甲基磺酰基-3-氧代-1-丙烯基)氨基)吡嗪-2-甲腈。5-(((E)-3-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-1-甲基磺酰基-3-氧代-1-丙烯基)氨基)吡嗪-2-甲腈、AcOH和N2H4·H2O在EtOH中加热反应，得到产物5-((5-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。5-((5-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈在酸性条件下如HCl在二氧六环中在室温下反应脱保护，得到产物5-((5-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈二盐酸盐。5-((5-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈二盐酸盐、TEA、三苯基磷、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)和(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯在THF中加热反应，得到产物(2R)-2-((2-[3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基苯氧基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯。(2R)-2-((2-[3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基苯氧基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯和TFA在DCM中在室温下反应，脱保护得到目标化合物(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。
反应方案2
Figure BDA0003528844540000221
其它相关化合物可用类似方法制得。例如，用(3S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸丙烯酯替代(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯可制得目标化合物(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用1-烯丙基氧羰基-4-叔丁氧羰基-(S)-2－羟甲基哌嗪替代(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌嗪-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯可制得目标化合物5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用(S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯替代(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯可制得目标化合物(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯替代(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯可制得目标化合物5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈。
本发明的一个重要方面是发现了式I化合物(包括本文所述的式IIa、IIb、III和IV化合物)是激酶抑制剂，特别是CHK1激酶抑制剂。因此，式I化合物(包括本文所述的式IIa、IIb、III和IV化合物)或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，或其混合物，或其前药可用于治疗CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症，或用于制备治疗CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症的药物。
本发明中，所述CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症包括癌症。癌症可以是实体瘤或血液肿瘤，包括但不限于肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。优选地，所述癌症与CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关；所述“相关”意指在癌症的发生与发展中起作用，如导致了癌症的发生，和/或促进了癌症的发展或转移。
因此，本发明提供一种治疗或预防CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症的方法，所述方法包括给予需要的对象有效量的式I化合物(包括本文所述的式IIa、IIb、III和IV化合物)或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药，或含有有效量的式I化合物(包括本文所述的式IIa、IIb、III和IV化合物)或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药的药物组合物。本发明中，对象包括哺乳动物，更具体是人。
在实施本发明治疗方法时，给有一种或多种这些症状的病人施用有效量的药物制剂。所述药物制剂含有有效治疗浓度的式I化合物(包括本文所述的式IIa、IIb、III和IV化合物)，被配制成用于口服、静脉注射、局部或外用给药的形式，用于治疗癌症和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。
在另一个实施方案中提供了一种药用组合物，其含有作为CHK1抑制剂的本发明式I化合物(包括本文所述的式IIa、IIb、III和IV化合物)或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药与可药用载体。
本发明另一个实施方案涉及能有效地治疗癌症的药用组合物，其中包含作为CHK1抑制剂的本发明式I、IIa、IIb、III或IV化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药，与至少一种已知的抗癌药物或抗癌药物的可药用盐。所述至少一种已知的抗癌药物或其可药用盐包括其他的与DNA损伤和修复机理有关的抗癌药物，包括PARP抑制剂奥拉帕尼、Niraparib、Rucaparib、Talazoparib和Senaparib；HDAC抑制剂伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他和贝利司他等等。所述至少一种已知的抗癌药物或其可药用盐还包括其他的与细胞分裂检测点有关的抗癌药物，包括CDK4/6抑制剂如帕博西尼，ATM/ATR抑制剂等等。其他可用于抗癌联合治疗的已知抗癌药物包括但不限于烷化剂例如白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素和卡铂；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱、伊立替康和托泊替康；拓扑异构酶Ⅱ抑制剂例如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱和铭托泊普；RNA/DNA抗代谢物例如5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物例如5-氟-2′-去氧尿苷、氟达拉滨，奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲和硫代鸟嘌呤；抗有丝分裂剂例如秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛和多西他赛；抗体例如单抗，帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀和美罗华；激酶抑制剂例如伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、瑞格非尼、维罗非尼、达拉非尼、阿柏西普、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、博舒替尼、普拉替尼、依鲁替尼、卡博替尼、乐伐替尼、凡德他尼、曲美替尼、卡比替尼、阿昔替尼、替西罗莫司、Idelalisib、帕唑帕尼、特癌适和依维莫司。其他可用于抗癌组合治疗的已知抗癌药物包括他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)和Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)。
在实施本发明的方法时，本发明化合物与至少一种已知的抗癌药物可作为单一的药用组合物一起给药。或者，本发明化合物也可与至少一种已知抗癌药分开给药。在一个实施方案，本发明化合物和至少一种已知的抗癌药差不多同时给药，即所有的药物同时施用或陆续施用，只要化合物在血液中同时达到治疗浓度即可。在另外一个实施方案，本发明的化合物和至少一种已知的抗癌药根据各自的剂量方案给药，只要化合物在血液中达到治疗浓度即可。
本发明的另一个实施方案是一种生物耦合物，其含有本发明所述化合物，能作为激酶抑制剂有效抑制肿瘤。本发明的生物耦合物含有本发明所述的化合物和至少一种已知的有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华，或生长因子，如EGF或FGF，或细胞激素，如白细胞介素2或4，或任意能与细胞表面结合的分子，或由它们组成。该抗体与其他分子能把所述化合物递送到其靶点，使之成为有效的抗癌药物。此生物耦合物也可以提高有医疗作用的抗体，如赫赛汀或美罗华的抗癌效果。
本发明的另一实施例涉及一种能有效抑制肿瘤的药用组合物，包含式I、IIa、IIb、III或IV所示的CHK1抑制剂，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药，与放射疗法联合治疗。在此实施例，本发明化合物与放射治疗可在相同时间或不同时间给药。
本发明的另一实施例涉及一种能有效的用于癌症手术后治疗的药用组合物，包含式I、IIa、IIb、III或IV所示的CHK1抑制剂，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药。本发明还涉及用手术切除肿瘤，然后用本发明的药用组合物治疗该哺乳动物的癌症的治疗方法。
本发明的药用组合物包括所有本发明化合物的含有量能有效地实现其预期目标的药品制剂。虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定药品制剂中每个部分的最佳剂量。一般情况下，所述化合物，或其可用药盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克/公斤。如果也施用一个已知的抗癌药物，其剂量应可有效地实现其预期的目的。这些已知的抗癌药物的最佳剂量是本领域技术人员所熟知的。
单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
在外用制剂中，本发明化合物的浓度可以是每克载体约0.01到100毫克。
本发明化合物可作为未加工药品给药。本发明化合物也可以作为含有可药用载体(包括辅料和助剂)的一个合适的药物制剂的一部分给药。这些可药用载体有利于把化合物加工成可药用的药物制剂。优选的药物制剂，特别是那些口服的和优选的给药方式类型，如片剂，锭剂和胶囊，以及适合于注射或口服的溶液，包含约0.01％到99％，最好从约0.25％到75％的活性化合物以及辅料。
本发明的范围也包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐由混合一个无毒性可药用酸溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述酸例如盐酸，富马酸，马来酸，琥珀酸，乙酸，柠檬酸，酒石酸，碳酸，磷酸，草酸等。碱加成盐由混合一个无毒性可药用碱溶液和本发明的化合物溶液而形成。所述碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢胆碱，碳酸钠，三羟甲基氨基甲烷，N-甲基-葡萄糖胺等。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类和兽医动物，虽然本发明不打算如此受限。
本发明的药物制剂可通过任何途径给药以达到其预期目的。例如，可以通过肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药。作为替代或并行地，可以通过口服给药。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂和/或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如果需要，可以给锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。这个溶液可以含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
其他可口服的药物制剂包括明胶制成的压接式胶囊，以及用明胶和甘油或山梨醇等增塑剂制成的密封软胶囊。该压接式胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，与填料例如乳糖；粘结剂例如淀粉；和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，以及稳定剂混合而成。在软胶囊，活性化合物最好是溶解或悬浮在适当的液体例如油脂或液体石蜡中，其中可加入稳定剂。
合适于肠外给药的制剂包括活性化合物的水溶液，如水溶性盐的溶液和碱性溶液。此外，可施用适当的活性化合物的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括油脂例如香油，合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400，或氢化蓖麻油，或环糊精。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠，山梨醇，和/或葡聚糖。也可以含有悬浮稳定剂。
按照本发明的一个方面，本发明的化合物采用外用和肠外配方，并用于治疗皮肤癌。
本发明的外用制剂可通过优选合适的载体来制成油剂，霜剂，乳液剂，药膏等。合适的载体包括植物或矿物油，白矿油(白软石蜡)，支链脂肪或油脂，动物脂肪和高分子醇(大于C12)。优选的载体是活性成分能溶解在其中的那些载体。也可包括乳化剂，稳定剂，保湿剂和抗氧化剂，以及如果需要的话，给予颜色或香味的试剂。此外，这些外用制剂可包含透皮渗透增强剂。这种增强剂的例子可参见美国专利号3,989,816和4,444,762。
霜剂优选用矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制，与溶解于少量油例如杏仁油的活性成分混合而成。一个典型的霜剂例子包括约40份水，20份蜂蜡，40份矿物油和1份杏仁油。
药膏可以这样配制，将含有活性成分的植物油例如杏仁油和温热的软石蜡混合，然后使该混合物冷却。一个典型的药膏例子包括约30％重量的杏仁油和70％重量的白软石蜡。
本发明也涉及应用本发明的化合物制备治疗CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤的相关的疾病、障碍和临床病症的药物。这些药物可包括上述药用组合物。
下列实施例是举例说明，而不是限制本发明的方法和制剂。其他对于本领域技术人员来说是显而易见的，和在临床治疗中通常会遇到的对各种条件和参数的适当修改和改进，都在本发明的精神和范围内。
实施例
一般性说明
所用试剂均是商品品质，溶剂均按照标准方法干燥纯化。使用电喷雾的单四级杆质谱仪(平台Ⅱ，安捷伦6110)分析质谱样品。使用Brücker Ascend 400核磁仪在400MHz记录1H NMR光谱，化学位移记录为以TMS作为内标(0.00ppm)从低场始以ppm为单位，耦合常数J值以Hz为单位。使用岛津LC－30ADsf分析化合物样品的光学纯度。
实施例1
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
a)(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-丙烯基-1-酮：1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-1-乙酮(25g,150.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA,80.6mL,676.1mmol)的混合物在110℃下搅拌1小时。反应液用水(100mL)淬灭，有沉淀析出，过滤，固体用水洗(100mL×3)，得到目标产物(30.5g,91％收率,黄色固体)。MS(ESI,m/z):222[M+H]+。
b)3-甲氧基-2-(1,2-恶唑-5-基)苯酚：将(2E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-丙烯基-1-酮(8.2g,37.1mmol)和盐酸羟胺(2.3g,55.5mmol)在乙醇中的混合物在N2的保护下在70℃下搅拌1小时。反应液用水(100mL)淬灭，有沉淀析出，过滤，固体用水洗(200mL×3)，得到目标产物(6.8g,95％收率,黄色固体)。MS(ESI,m/z):192[M+H]+。
c)(2S)-2-[3-甲氧基-2-(1,2-恶唑-5-基)苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯：将三苯基膦(PPh3,5.5g,20.9mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD,4.2g,20.9mmol)在四氢呋喃(30mL)中的混合物在N2的保护下在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下向该反应中加入3-甲氧基-2-(1,2-恶唑-5-基)苯酚(2.0g,10.5mmol)和(2S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(2.7g,12.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应液用水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(用乙酸乙酯的石油醚溶剂(1-50％)洗脱)纯化，得目标产物(1.5g,36％,灰白色固体)。MS(ESI,m/z):391[M+H]+。
d)(2S)-2-[2-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯：将(2S)-2-[3-甲氧基-2-(1,2-恶唑-5-基)苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯(1.50g,3.8mmol)和氢氧化钾(0.43g,7.7mmol)在乙醇(15mL)和水(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，反应液用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(用乙酸乙酯的石油醚溶剂(1-50％)洗脱)纯化，得目标产物(648mg,65％收率,灰白色固体)。MS(ESI,m/z):391[M+H]+。
e)(2S)-2-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)-3-甲氧基苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯：将(2S)-2-[2-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯(648mg,1.7mmol)和水合肼(0.35mL,2.5mmol,35％)在四氢呋喃(1mL)、水(1mL)和甲醇(2mL)中的混合物搅拌，并向其中加入乙酸(0.10mL,1.58mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌3小时，降至室温后，用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(用甲醇的二氯甲烷溶剂(1-10％)洗脱)纯化，得目标产物(512mg,76％收率,灰白色固体)。MS(ESI,m/z):405[M+H]+。
f)(2S)-2-(2-[5-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基苯氧基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯：向(2S)-2-[2-(5-氨基-2H-吡唑-3-基)-3-甲氧基苯氧甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯(180mg,0.45mmol)和5-氯吡嗪-2-甲腈(71mg,0.51mmol)在二甲基亚砜(4mL)的混合物中加入N-乙基吗啉(48μL,0.534mmol)。反应混合物在N2的保护下在80℃下搅拌3小时，得到的反应液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(40mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析(用甲醇的二氯甲烷溶剂(1-10％)洗脱)纯化，得目标产物(154mg,68％收率,灰白色固体)。MS(ESI,m/z):508[M+H]+。
g)(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈：将(2S)-2-(2-[5-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基苯氧基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(120mg,0.236mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液和三氟乙酸(0.2mL)在室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到粗产物，经反相色谱柱纯化(XBridgeShield RP18OBD色谱柱,30*150mm,5μm；流动相A,水(10mM NH4HCO3),流动相B:乙腈；UV254nm)得到目标化合物(30mg,31％收率,灰白色固体)。
实施例2
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)氰基吡啶
本实施例化合物采用类似于实施例1的方法制备得到。
实施例3
(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
a)1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙烷-1-酮：向1-(2-羟基-6-甲氧基苯基)乙烯酮(2g,12.04mmol)的DMF(16mL)溶液中加入K2CO3(4.16g,30.09mmol)，在25℃下搅拌30min。然后向上述反应混合物中逐滴加入对甲氧基苯甲基氯(PMBCl,2.26g,14.44mmol,1.97mL)，反应混合物在25℃下搅拌12h。加入80mL水淬灭该反应，用EA(80mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的残留物在PE(10mL)中在30℃下打浆10min，得到目标粗产物(3.12g,黄色固体,90.4％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.29(m,2H),7.24(t,J＝8.4Hz,1H),6.91-6.88(m,2H),6.61(d,J＝4.4Hz,1H),6.57(d,J＝4.4Hz,1H),5.02(s,2H),3.82-3.81(m,6H),2.47(s,3H)。
b)1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-3,3-双(甲基磺酰基)-2-丙烯-1-酮：向t-BuOLi(615.11mg,7.68mmol,692.70uL)在无水DMSO(2mL)中的混合物中，在氮气保护下加入1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙烷-1-酮(1g,3.49mmol)。保持内温低于30℃，所得混合物搅拌30min，缓慢加入CS2(319.11mg,4.19mmol,253.26uL)。在30℃下搅拌1h，缓慢加入MeI(991.46mg,6.99mmol,434.85uL)，保持内温低于30℃。所得混合物在30℃下搅拌1.5h。加入80mL水稀释混合物，用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的残留物在EA中在30℃下打浆15min，用MTBE(10mL×3)洗，得到目标粗产物(1.04g,黄色固体,76.5％收率)。MS(ESI,m/z):391.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.29(m,2H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),6.88-6.86(m,2H),6.59(t,J＝8.8Hz,2H),6.26(s,1H),5.03(s,1H),3.81-3.75(m,6H),2.51(s,3H),2.31(s,3H)。
c)5-(((E)-3-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-1-甲基磺酰基-3-氧代-1-丙烯基)氨基)吡嗪-2-甲腈：将NaH(46.09mg,1.15mmol,60％纯度)和THF(3mL)的混合溶液，冷却至5-15℃，向其中分四份加入5-氨基吡嗪-2-甲腈(110.73mg,921.86umol)以控制氢气的释放，使产生的泡沫在添加的间隙消退保持温度在10℃。混合物搅拌90min，同时允许温度上升至15℃。向上述的反应混合物中分多份加入1-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-3,3-双(甲基磺酰基)-2-丙烯-1-酮(300mg,768.22umol)以控制泡沫的产生。混合物搅拌15min，然后加热回流在66℃下反应2h。将所得反应混合物倒入到冷水(40mL)中，用EA(40mL×3)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到的残留物，在30℃下在EA(10mL)中重结晶得到目标粗产物(231mg,黄色固体,65.1％收率)。MS(ESI,m/z):463.1[M+H]+。
d)5-((5-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈：5-(((E)-3-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-1-甲基磺酰基-3-氧代-1-丙烯基)氨基)吡嗪-2-甲腈(230mg,497.28umol)、AcOH(86.95mg,1.45mmol,82.81uL)和EtOH(5.5mL)的混合物用氮气置换反应瓶中的空气3次。然后逐滴加入N2H4·H2O(49.31mg,965.32umol,47.87uL,98％纯度)，所得混合物在氮气保护下在65℃下搅拌1h。将反应混合物过滤得到滤饼，滤饼用EtOH(5mL×3)洗，得到目标粗产物(197mg,黄色固体,85.7％收率)。MS(ESI,m/z):429.1[M+H]+。
e)5-((5-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈二盐酸盐：向5-((5-(2-甲氧基-6-((4-甲氧基苯基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈(197mg,459.80umol)在二氧六环(6mL)的溶液中加入HCl二氧六环溶液(4M,5.75mL)。所得混合物在25℃下搅拌10h，然后减压浓缩得到目标粗产物(161mg,黄色固体,95.3％收率)。MS(ESI,m/z):309.1[M+H]+。
f)(2R)-2-((2-[3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基苯氧基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯：冷却至-5℃，向5-((5-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈二盐酸盐(161mg,422.33umol)在THF(2mL)的溶液中加入TEA(105.69mg,1.04mmol,145.38uL)。所得混合液在-5℃下搅拌30min，得到混合物A。将三苯基磷(342.44mg,1.31mmol)在25℃下溶于THF(2mL)中，得到的无色澄清溶液在丙酮/冰浴下冷却至-5℃，向其中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD,253.44mg,1.25mmol,243.69uL)，耗时20min，保持温度低于10℃。得到的厚白浆再次冷却至-5-0℃，将(2R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁基酯(283.65mg,1.31mmol)溶于THF(2mL)中的溶液加入，混合物在-5℃下搅拌20min得到混合物B。在-5℃下，将混合物A逐滴加入到混合物B中，在50℃下搅拌30min。反应混合物减压浓缩后得到的残留物，经制备薄板层析(SiO2,PE:EA＝1:1)纯化后，再经制备柱分离纯化得到目标粗产物(12mg,黄色固体,5.6％收率)。MS(ESI,m/z):508.2[M+H]+。
g)(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈：在0℃下，向(2R)-2-((2-[3-((5-氰基吡嗪-2-基)氨基)-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基苯氧基)甲基]吗啉-4-甲酸叔丁基酯(12mg,23.64umol)的DCM(2.5mL)溶液中加入TFA(808.77mg,7.09mmol,525.17uL)。所得混合物在20℃下搅拌1h，然后减压浓缩得到粗产物，经制备色谱柱分离纯化得到目标化合物(7.59mg,14.05μmol,白色固体,59.44％收率,TFA盐)。
实施例4化合物由实施例1化合物和MeI在K2CO3存在下在DMF中合成制得。该化合物也可采用本领域技术人员已知的其他方法合成制得。
实施例5-50采用类似于实施例1或2的合成方法制得。
Figure BDA0003528844540000321
Figure BDA0003528844540000331
Figure BDA0003528844540000341
Figure BDA0003528844540000351
Figure BDA0003528844540000361
Figure BDA0003528844540000371
实施例51
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0003528844540000372
a)(3S)-3-[[2-(3-氨基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：将(3S)-3-[[2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g,3.98mmol,采用与实施例1e相似的方法制备)和NBS(778.29mg,4.37mmol)溶于乙腈(32mL)。反应液在25℃下搅拌12h。在0℃下用饱和NaHCO3溶液(150mL)淬灭反应，如何用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50mL×3)洗涤、Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩得到粗品(1.9g,红色油状物)。MS(ESI,m/z):481.1[M+H]+。
b)(3S)-3-[[2-(3-氨基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯：将(3S)-3-[[2-(3-氨基-4-溴-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.04mmol)、甲基硼酸(373.05mg,6.23mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2,163.45mg,207.74μmol)、叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(176.43mg,415.47μmol)和K2CO3(861.31mg,6.23mmol)溶于二氧六环(50mL)。氮气保护下反应液在100℃下搅拌12h。过滤反应液，减压浓缩得粗品。粗品通过反向HPLC纯化(0.1％甲酸)得到目标化合物和副产物((3S)-3-[[2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯)(180mg,棕色固体)。MS(ESI,m/z):417.2[M+H]+。
c)(3S)-3-[[2-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯：将上述化合物(实施例51b,432.16μmol,180mg)溶于DMSO(5mL)，加入5-氯吡嗪-2-甲腈(180.91mg,1.30mmol)和DIPEA(167.56mg,1.30mmol)。反应液在90℃下搅拌16h。反应液加水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩得到粗品。粗品通过反向HPLC(0.1％甲酸)和制备HPLC(色谱柱；WelchUltimate XB-CN 250×70×10μm；流动相；[正己烷-乙醇(0.1％氨水)]；B％:20％-60％,15分钟)纯化得到目标化合物(50mg,黄色油状物)。MS(ESI,m/z):520.2[M+H]+。
d)(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈：将(3S)-3-[[2-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(50mg,96.23μmol)溶于DCM(1mL)，加入TFA(274.30mg,2.41mmol,178.12μL)。反应液在25℃下搅拌2h。减压浓缩反应液得粗品。粗品通过制备HPLC纯化(色谱柱:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:8％-38％,10分钟)得目标产物(24.63mg,黄色固体,收率53.55％)。MS(ESI,m/z):420.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.46(d,J＝1.2Hz,1H),8.32(d,J＝1.2Hz,1H),7.41(t,J＝8.4Hz,1H),6.77(dd,J＝8.4Hz,17.6Hz,2H),4.02-3.97(m,1H),3.89-3.85(m,1H),3.79(s,3H),3.27-3.25(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.67(t,J＝12.0Hz,1H),2.17-2.08(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.81(s,3H),1.75-1.63(m,1H),1.41-1.29(m,2H)。SFC:ee％:100％。
实施例52
(S)-5-((4-溴-5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
Figure BDA0003528844540000381
a)(3S)-3-[[2-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯：将(3S)-3-[[2-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例51c,500mg,1.24mmol)溶于DMSO(5mL)，加入DIPEA(481.66mg,3.73mmol,649.13μL)和5-氯吡嗪-2-腈(520.05mg,3.73mmol)。反应液在90℃下搅拌16h。反应液用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩得到粗品。粗品通过反向HPLC(0.1％甲酸)和制备HPLC(色谱柱:色谱柱:Phenomenexluna C18 150×25mm×10μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:55％-85％,10分钟)纯化得到目标化合物(330mg,棕色固体,收率52.54％)。MS(ESI,m/z):506.3[M+H]+。
b)(3S)-3-[[2-[4-溴-3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯：将(3S)-3-[[2-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(280mg,553.83μmol)溶于乙腈(10mL)，加入NBS(108.43mg,609.22μmol)。反应液在25℃下搅拌12h。用NaHCO3溶液(10mL)调节pH至7。混合液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩得到粗品。粗品通过反向HPLC(0.1％甲酸)纯化得到目标化合物(138mg,黄色油状,收率36.2％)。MS(ESI,m/z):584.0[M+H]+。
c)(S)-5-((4-溴-5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈：将(3S)-3-[[2-[4-溴-3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(138mg,236.11μmol)溶于DCM(2mL)，加入TFA(673.06mg,5.90mmol,437.05μL)。反应液在25℃下搅拌2h。减压浓缩反应液得粗品。粗品通过制备HPLC(色谱柱:色谱柱:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:10％-43％,11分钟)纯化得到目标化合物(81.54mg,淡黄色固体,收率64.21％)。MS(ESI,m/z):484.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),6.80-6.74(m,2H),4.04-4.01(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.80(s,3H),3.37-3.34(m,2H),2.84-2.80(m,1H),2.75-2.69(m,1H),2.17-2.16(m,1H),1.94-1.86(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.40-1.39(m,1H)。SFC:ee％:100％。
实施例53-75采用类似于实施例1或2的合成方法制得。该化合物也可采用本领域技术人员已知的其他方法合成制得。
Figure BDA0003528844540000391
Figure BDA0003528844540000401
Figure BDA0003528844540000411
Figure BDA0003528844540000421
实施例76
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈
a)2-[[2-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯：将[[5-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(实施例3e,300mg,973.10μmol)、2-(羟甲基)硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯(340.57mg,1.46mmol)和2-(三丁基亚膦基)乙腈(704.57mg,2.92mmol)溶于甲苯(16mL)。反应液在90℃下搅拌4h。减压浓缩反应液得粗品。粗品通过制备HPLC纯化得目标化合物粗品(83mg,黄色油状,收率16.3％)。MS(ESI,m/z):524.3[M+H]+。
b)5-[[5-[2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈：将2-[[2-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基苯氧基]甲基]硫代吗啉-4-羧酸叔丁酯(81mg,154.70μmol)溶于HCOOH(1mL)，反应体系氮气置换3次，反应液在氮气保护下25℃搅拌1h。减压浓缩反应液得粗品。粗品通过制备HPLC(色谱柱:色谱柱:Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:9％-39％,10分钟)纯化得到目标化合物粗品(65mg,黄色固体,收率99.2％)。MS(ESI,m/z):524.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,2H),6.99-6.90(m,1H),6.61(d,J＝10.4Hz,2H),4.15-4.09(m,2H),3.89(s,3H),3.69-3.64(m,2H),3.13(s,1H),2.85-2.71(m,1H),2.54-2.52(m,1H),1.82-1.81(m,1H),1.62-1.54(m,2H)。
c)(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈：将上述产物通过SFC分离纯化(色谱柱:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm,10μm)；流动相:[0.1％氨水甲醇]；B％:70％-70％,6.2；60min)得到2个粗品。粗品1通过制备HPLC纯化(色谱柱:Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:15％-35％,10min)得到一个目标产物(76-A,17.42mg,淡黄色固体,收率25.74％)。粗品2通过制备HPLC纯化(色谱柱:Unisil 3-100C18 Ultra 150×50mm×3μm；流动相:[水(0.225％甲酸)-乙腈]；B％:15％-35％,10min)得到另一个目标产物(76-B,12.15mg,淡黄色固体,收率17.91％)。
实施例77-80使用与实施例1或2类似的合成方法制备及并使用与实施例76类似的方法分离。这些化合物也可采用本领域技术人员已知的其他方法合成制得。
Figure BDA0003528844540000431
Figure BDA0003528844540000441
实施例81
测定本发明化合物对CHK1激酶的抑制作用
CHK1酶活性的检测是采用Promega的ADP-GloTM kinase assay试剂盒(#V9101)，在384孔板(Corning，#4512)中进行。在384板中先后加入2μL激酶CHK1(#V1941,Promega)、1μL用缓冲液稀释的化合物、2μL的ATP底物(最终浓度CHK1是1ng/孔，ATP是10μM)，阳性对照为DMSO加酶和底物孔，阴性对照为DMSO不加酶和加底物孔，1000rpm转速离心1分钟，室温下避光反应1小时。然后每孔加入5μL的ADP-Glo试剂，室温反应40分钟后，每孔加入10μL的激酶检测试剂，在
Figure BDA0003528844540000442
Flash(Thermo)仪器上检测相对化学发光值(RLU)。计算抑制率％＝(阳性对照的RLU–化合物的RLU)/(阳性对照的RLU–阴性对照的RLU)×100，使用软件GraphPad Prism6.0分析数据，以曲线方程：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))进行拟合，计算IC50值。
表1汇总了化合物在10nM/100nM浓度下对CHK1激酶活性的抑制效应(抑制率％)。
表1
Figure BDA0003528844540000451
表2汇总了化合物的CHK1激酶活性的抑制效应(IC50)。
表2
实施例 1 9 12 13 14 28 31
IC<sub>50</sub>(nM) 0.84 0.97 0.72 0.45 0.69 0.3 0.38
实施例 35 37 38 39 40 41 43
IC<sub>50</sub>(nM) 1.78 0.77 0.52 0.2 0.88 0.85 1.17
实施例 44 45 46 48 54 56 59
IC<sub>50</sub>(nM) 0.93 1.57 0.59 0.58 0.86 1.02 2.27
实施例 62 63 65 66 67 68 70
IC<sub>50</sub>(nM) 1.58 1.66 0.26 1.22 1.72 0.44 1.16
实施例 76-A 76-B LY2606368
IC<sub>50</sub>(nM) 0.79 1.21 1.34
因此，经CHK1激酶实验测定，本发明化合物(实施例1)及其类似物对CHK1激酶有好的抑制效应。
实施例82
应用MTT检测法测定本发明化合物对人乳腺癌细胞HCC1806增长的抑制作用
将新复苏的细胞培养传代至第三代后，且生长状态良好、融合度90％左右，开始用于实验。用胰酶消化细胞，800rpm离心5min，弃上清，用新鲜培基重悬，并计数，以2000细胞/孔的密度接种至96孔细胞培养板，置于37℃5％CO2培养箱培养过夜。受试物(包括待测化合物和参考化合物)母液用DMSO按1:3比例分别进行连续系列稀释至8个浓度。每个浓度取5μL加入到120μL培基(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，除去培养基，每孔加入195μL新鲜培基，再分别加入5μL稀释好的含相应浓度受试物的培基，随后将培养板置于37℃5％CO2培养箱培养3天。除去原液，每孔加100μL含MTT(0.5mg/mL)的新鲜无血清培基后，继续培养。4h后除去原液，每孔加入100μL DMSO，避光震荡10min，置于多功能读数仪读取552/690nm波长的吸光值(OD值)。
用软件GraphPad Prism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率对化合物浓度对数为坐标绘图。细胞存活率％＝(OD化合物-OD背景)/(ODDMSO-OD背景)×100。IC50值以S形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是化合物浓度。
表3汇总了化合物对人乳腺癌细胞HCC1806增长的抑制作用数据(IC50)。
表3
Figure BDA0003528844540000461
Figure BDA0003528844540000471
因此，经MTT检测法测定，本发明化合物(实施例1)及其类似物对HCC1806细胞增长有好的抑制作用。
实施例83
应用MTT检测法测定本发明化合物对人胰腺癌细胞SW1990增长的抑制作用
将新复苏的细胞培养传代至第三代后，且生长状态良好、融合度90％左右，开始用于实验。用胰酶消化细胞，800rpm离心5min，弃上清，用新鲜培基重悬，并计数，以5000细胞/孔的密度接种至96孔细胞培养板，置于37℃5％CO2培养箱培养过夜。受试物(包括待测化合物和参考化合物)母液用DMSO按1:3比例分别进行连续系列稀释至8个浓度。每个浓度取5μL加入到120μL培基(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，除去培养基，每孔加入195μL新鲜培基，再分别加入5μL稀释好的含相应浓度受试物的培基，随后将培养板置于37℃5％CO2培养箱培养5天。除去原液，每孔加100μL含MTT(0.5mg/mL)的新鲜无血清培基后，继续培养。4h后除去原液，每孔加入100μL DMSO，避光震荡10min，置于多功能读数仪读取552/690nm波长的吸光值(OD值)。
用软件GraphPad Prism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率对化合物浓度对数为坐标绘图。细胞存活率％＝(OD化合物-OD背景)/(ODDMSO-OD背景)×100。IC50值以S形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是化合物浓度。
表4汇总了化合物对人胰腺癌细胞SW1990增长的抑制作用数据(IC50)。
表4
Figure BDA0003528844540000472
Figure BDA0003528844540000481
因此，经MTT检测法测定，本发明化合物(实施例1)及其类似物对SW1990细胞增长有好的抑制作用。
实施例84
应用MTT检测法测定本发明化合物对人结肠癌细胞LoVo增长的抑制作用
将新复苏的细胞培养传代至生长状态良好、融合度90％左右，开始用于实验。用胰酶消化细胞，800rpm离心5min，弃上清，用新鲜培基重悬，并计数，以5000细胞/孔的密度接种至96孔细胞培养板，置于37℃5％CO2培养箱培养过夜。受试物(包括待测化合物和参考化合物)母液用DMSO按1:3比例分别进行连续系列稀释至8个浓度。每个浓度取5μL加入到120μL培基(25倍稀释)，振荡混匀。取培养过夜的细胞，除去培养基，每孔加入195μL新鲜培基，再分别加入5μL稀释好的含相应浓度受试物的培基，随后将培养板置于37℃5％CO2培养箱培养4天。除去原液，每孔加100μL含MTT(0.5mg/mL)的新鲜无血清DMEM培基后，继续培养。4h后除去原液，每孔加入100μL DMSO，避光震荡10min，置于多功能读数仪读取552/690nm波长的吸光值(OD值)。
用软件GraphPad Prism 6.0分析数据，化合物对细胞增殖的抑制活性以细胞存活率对化合物浓度对数为坐标绘图。细胞存活率％＝(OD化合物-OD背景)/(ODDMSO-OD背景)×100。IC50值以S形剂量反应曲线方程拟合，曲线方程为：Y＝100/(1+10^(LogC-LogIC50))，C是化合物浓度。
表5汇总了化合物对人结肠癌细胞LoVo增长的抑制作用数据(IC50)。
表5
Figure BDA0003528844540000482
Figure BDA0003528844540000491
因此，经MTT检测法测定，本发明化合物(实施例1)及其类似物对LoVo细胞增长有好的抑制作用。
虽然已经充分地描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可在不影响本发明范围或其任何实施方案的情况下，在广泛且等同的条件、制剂和其它参数范围内进行相同实施。本文所引用的所有专利、专利申请和出版物都全文引入本文以供参考。

Claims (15)

1.式I的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
Figure FDA0003528844530000011
其中，
A0、A1和A2各自独立选自N和CRa；
R0选自氢、氰基、烷基、烷氧基或羰基，其中烷基、烷氧基或羰基可被任选取代；
R1选自卤素、羟基或可被任选取代的烷氧基；
R2-R4各自独立为氢、卤素、烷基、烷氧基、硝基、羰基或酰氨基，其中烷基、烷氧基、羰基或酰氨基可被任选取代；
R5选自氢、可被任选取代的烷基或可被任选取代的烷氧基；
R6选自氢、卤素或可被任选取代的烷基；
L是键、-C(Rb)2-、O、S或NRb；
Z是键或亚烷基；
Q是可被任选取代的杂环基；
Ra选自H、可被任选取代的烷基和卤素；
Rb各自独立为氢或可被任选取代的烷基。
2.权利要求1的化合物，其中，
A0和A1是N或CH；A2是N、CH或CCH3；
R0是氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；
R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基；
R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；
R5是氢；
R6是氢；
L是C1-C3亚烷基、O、S或NRb，优选的Rb是氢或C1-C3烷基；
Z为C1-C3亚烷基，更优选为亚甲基；
Q为无取代的饱和的3-7元杂环基，或被1-2个任选取代的C1-C3烷基取代的饱和3-7元杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置。
3.权利要求1的化合物，其为式IIa的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
Figure FDA0003528844530000021
其中，R0是氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；
R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基；
R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；
L是C1-C3亚烷基、O、S或NRb，其中Rb是氢或C1-C3烷基；
Z是键或亚烷基；
Q是无取代的杂环基或可被任选取代的杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置；优选地，Q为无取代的饱和的3-7元杂环基，或被1-2个任选取代的C1-C3烷基取代的饱和3-7元杂环基；优选的Q包括如下基团：
Figure FDA0003528844530000022
其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。
4.权利要求1的化合物，其为式IIb的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
Figure FDA0003528844530000031
其中，R0是氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；
R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基；
R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；
L是C1-C3亚烷基、O、S或NRb，其中Rb是氢或C1-C3烷基；
Q为无取代的饱和的3-7元杂环基，或被1-2个任选取代的C1-C3烷基取代的饱和3-7元杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置；优选的Q选自：
Figure FDA0003528844530000032
其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。
5.权利要求1的化合物，其为式III的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
Figure FDA0003528844530000033
其中，R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基；
R3是氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；
Q为无取代的饱和的3-7元杂环基，或被1-2个任选取代的C1-3烷基取代的饱和3-7元杂环基，其中，所述取代基位于连接位的邻位、间位和/或对位，而不位于连接位置；优选的Q选自：
Figure FDA0003528844530000041
其中，*表示所述基团与化合物剩余部分的连接位置。
6.权利要求1的化合物，其为式IV的化合物，或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或前药：
Figure FDA0003528844530000042
其中，A0、A1、A2、R0-R6、L和Z如权利要求1中所述
A3是CH或N；
Q是3-7元杂环基；
R7选自卤素、羟基、氨基、羧基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环基；
n为0-3，优选0-2。
7.权利要求6的化合物，其中：
A0和A1是N或CH；A2是N、CH或CCH3；
R0是氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；
R1是卤素、羟基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷氧基；
R2-R4各自独立为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤代C1-C3烷基；
R5是氢；
R6是氢；
L是C1-C3亚烷基、O、S或NRb，优选的Rb是氢或C1-C3烷基；
Z为C1-C3亚烷基，更优选为亚甲基；
Q是无取代的饱和3-7元杂环基；优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基；
R7是C1-C3烷基；
n是0-2。
8.权利要求6的化合物，其中：
A0是N；
A1是N；
A2是CH；
A3是CH；
R0是氰基；
R1是卤素、羟基或C1-C3烷氧基；
R2是氢；
R3是氢、卤素、C1-C3烷基或卤代C1-C3烷基；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢；
L是O；
Z为C1-C3亚烷基，更优选为亚甲基；
环Q是无取代的饱和3-7元杂环基，优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和杂氮环丁烷基；
n是0。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)氰基吡啶；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((4-甲基吗啉-2-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-N-(5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺；
(S)-N-(5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基吡嗪-2-胺；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌嗪-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((1-甲基哌嗪-2-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(3-氯-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(3-氯-6-甲氧基-2-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吗啉-2-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-(吗啉-2-基甲氧基)-6-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((吗啉-2-基甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(甲基(吗啉-2-基甲基)氨基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
5-((5-(2-甲氧基-6-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-6-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)烟腈；
(S)-6-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)哒嗪-3-甲腈；
(S)-5-甲氧基-N-(5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺；
(S)-5-乙基-N-(5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡嗪-2-胺；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-3-甲基吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)-6-甲基吡嗪-2-甲腈；
5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
5-((5-(2-(杂氮环丁烷-3-基甲氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-乙氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-异丙氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(3-氟-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(四氢吡咯-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-3-甲基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-氯-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-羟基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-((4,4-二甲基哌啶-3-基)甲氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-((4,4-二甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-氟-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((4-溴-5-(2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-氟-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-氟-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2,4-二氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氯-2-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氯-2-氟-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-溴-2-氟-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-溴-2-氟-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-氟-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-氟-4-甲基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-氟-4-甲基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-氟-4-甲基-6-(吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(R)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-氯-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-4-溴-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(R)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
5-((5-(2-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-6-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(R)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-乙基-2-甲氧基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(4-氟-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(4-氯-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(4-溴-2-甲氧基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
(S)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈和(R)-5-((5-(2-甲氧基-4-甲基-6-(硫代吗啉-2-基甲氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)氨基)吡嗪-2-甲腈；
或其医药上可接受的盐、几何异构物、对映异构物、非对映异构物、外消旋物、溶剂化物、水合物或其前药。
10.权利要求1～9中任一项所述的化合物在制备治疗或预防CHK1持续性活化或DNA复制期间的高内在DNA损害或损伤相关的疾病、障碍和病症的药物中的用途；优选地，所述疾病、障碍和病症是癌症。
11.权利要求10的用途，其中所述癌症选自肝癌、黑素瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、维尔姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸癌、软组织肉瘤、原发性巨球蛋白血症、膀胱癌、慢性粒细胞白血病、原发性脑癌、恶性黑素瘤、小细胞肺癌、胃癌、结肠癌、恶性胰腺胰岛瘤、恶性类癌性癌症、绒毛膜癌、蕈樣肉芽腫、头颈癌、骨原性肉瘤、胰腺癌、急性粒细胞白血病、毛细胞白血病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、泌尿生殖系统肿瘤病、甲状腺癌、食管癌、恶性高钙血症、子宫颈增生症、肾细胞癌、子宫内膜癌、真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、肾上腺皮质癌、皮肤癌和前列腺癌。
12.权利要求11的用途，其中所述药物还包括至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述抗癌药物选自下组中的一种或多种：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、Niraparib，Rucaparib、Talazoparib和Senaparib。
13.权利要求10的用途，其中所述药物与放射治疗联用。
14.一种药用组合物，包括权利要求1～9中任一项所述的化合物与可药用载体。
15.权利要求14的药用组合物，其中所述药用组合物还含有至少一种已知的抗癌药物，或所述抗癌药物的可药用盐；优选地，所述至少一种已知的抗癌药物选自下组：白消安、马法兰、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、苯达莫司汀、顺铂、丝裂霉素C、博莱霉素、卡铂、喜树碱、伊立替康、托泊替康、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、米托蒽醌、甲基羟基玫瑰树碱、铭托泊普、5-氮杂胞苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、5-氟-2'-去氧尿苷、氟达拉滨、奈拉滨、阿糖胞苷、普拉曲沙、培美曲塞、羟基脲、硫代鸟嘌呤、秋水仙碱、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇、伊沙匹隆、卡巴他赛、多西他赛、单抗、帕尼单抗、耐措妥珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、本妥昔单抗、达雷木单抗、埃罗妥珠单抗、T-DM1、Ofatumumab、Dinutuximab、Blinatumomab、易普利姆玛、阿瓦斯丁、赫赛汀、美罗华、伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、阿法替尼、赛立替尼、艾乐替尼、克唑替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、尼罗替尼、达沙替尼、帕唑帕尼、特癌适、依维莫司、伏立诺他、罗咪地辛、帕比司他、贝利司他、他莫昔芬、来曲唑、氟维司群、米托胍腙、奥曲肽、视黄酸、砒霜、唑来膦酸、硼替佐米、卡非佐米、Ixazomib、维莫德吉、索尼德吉、狄诺塞麦、萨力多胺、来那度胺、Venetoclax、Aldesleukin(重组人白介素-2)、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、帕博西尼、奥拉帕尼、Niraparib，Rucaparib、Talazoparib和Senaparib。
CN202080062058.2A 2019-09-06 2020-09-03 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用 Active CN114728945B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910845684 2019-09-06
CN2019108456848 2019-09-06
CN2020101550019 2020-03-06
CN202010155001.9A CN112457306A (zh) 2019-09-06 2020-03-06 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
PCT/CN2020/113233 WO2021043208A1 (en) 2019-09-06 2020-09-03 3, 5-disubstituted pyrazole compounds as kinase inhibitors and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114728945A true CN114728945A (zh) 2022-07-08
CN114728945B CN114728945B (zh) 2024-01-16

Family

ID=74832781

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010155001.9A Withdrawn CN112457306A (zh) 2019-09-06 2020-03-06 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
CN202080062058.2A Active CN114728945B (zh) 2019-09-06 2020-09-03 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010155001.9A Withdrawn CN112457306A (zh) 2019-09-06 2020-03-06 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220356181A1 (zh)
EP (1) EP4028393A4 (zh)
JP (1) JP2022547294A (zh)
KR (1) KR20220059496A (zh)
CN (2) CN112457306A (zh)
AU (1) AU2020342189A1 (zh)
CA (1) CA3149891A1 (zh)
WO (1) WO2021043208A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2024520481A (ja) * 2021-05-27 2024-05-24 バウンドレス バイオ，インク． チェックポイントキナーゼ１（ｃｈｋ１）阻害剤およびその使用
TW202333680A (zh) * 2021-12-24 2023-09-01 日商住友製藥股份有限公司 具有二環性骨架之1h-吡唑-3-胺衍生物
WO2023226658A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-30 Sperogenix Therapeutics Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic derivatives as checkpoint kinase 1 inhibitor and uses thereof
GB202213792D0 (en) 2022-09-21 2022-11-02 Benevolentai Bio Ltd New compounds and method

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052280A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
CN101321760A (zh) * 2005-10-06 2008-12-10 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
US20090048301A1 (en) * 2003-07-09 2009-02-19 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
CN106170288A (zh) * 2014-02-10 2016-11-30 卡斯卡迪安疗法公司 药物化合物
CN108601781A (zh) * 2016-02-04 2018-09-28 广州必贝特医药技术有限公司 作为检测点激酶1(chk1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用
CN110167941A (zh) * 2017-01-09 2019-08-23 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052280A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Imclone Systems Incorporated Anti-angiogenic compounds and their use in cancer treatment
US20090048301A1 (en) * 2003-07-09 2009-02-19 Imclone Systems Incorporated Heterocyclic compounds and their use as anticancer agents
CN101321760A (zh) * 2005-10-06 2008-12-10 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
CN106170288A (zh) * 2014-02-10 2016-11-30 卡斯卡迪安疗法公司 药物化合物
CN108601781A (zh) * 2016-02-04 2018-09-28 广州必贝特医药技术有限公司 作为检测点激酶1(chk1)抑制剂的3,5-二取代吡唑及其制备及应用
CN110167941A (zh) * 2017-01-09 2019-08-23 上海瑛派药业有限公司 取代的稠合杂芳基化合物作为激酶抑制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022547294A (ja) 2022-11-11
WO2021043208A1 (en) 2021-03-11
CN112457306A (zh) 2021-03-09
AU2020342189A1 (en) 2022-03-31
CN114728945B (zh) 2024-01-16
CA3149891A1 (en) 2021-03-11
KR20220059496A (ko) 2022-05-10
US20220356181A1 (en) 2022-11-10
EP4028393A4 (en) 2023-08-30
EP4028393A1 (en) 2022-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7012534B2 (ja) 癌および自己免疫疾患を治療するための最適化された組合せ療法およびその使用
RU2749437C2 (ru) Ингибиторы протеинкиназ, их способ получения и медицинское применение
JP6404717B2 (ja) アミドスピロ環状アミド及びスルホンアミド誘導体
JP7158286B2 (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体
JP7240784B2 (ja) ８，９－ジヒドロイミダゾール［１，２－ａ］ピリミド［５，４－ｅ］ピリミジン－５（６Ｈ）－ケトン類化合物
CN114728945B (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
DK2947086T3 (en) UNKNOWN CONDENSED PYRIMIDINE COMPOUND OR SALT THEREOF
CN110914277B (zh) 咪唑并[1,2-b]嘧啶并[4,5-d]哒嗪-5(6H)-酮类化合物及其应用
WO2014164767A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
CN114423756A (zh) 取代的稠合杂芳双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
JP7247092B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての置換された縮合ヘテロアリール化合物及びその用途
CN114502559B (zh) 二氢咪唑并嘧啶并嘧啶酮类化合物
CN114026097B (zh) 取代的吡唑并喹唑啉酮化合物及其应用
CN114787162A (zh) 取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用
CN112480120A (zh) 取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用
CN116670134A (zh) 取代的咪唑并[1,5-b]哒嗪化合物作为激酶抑制剂及其应用
CN117820305A (zh) 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用
BR112019020309A2 (pt) derivados de quinoxalina e piridopirazina como inibidores de pi3k-beta

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant