JP2000516626A - 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式I

Description

【発明の詳細な説明】 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法 本発明は、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体に、およびそれを製造するため の新規な中間体に、そういった誘導体を含む医薬製剤ならびに医薬としてのこれ ら誘導体の使用に関与する。 本発明は、式Iの7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体に関与する ［式中、 nは0〜3であり、 qは0または1であり、 Rは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシ ル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイ ル、ベンゾイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカ ルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカ ノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノまたはトリフ ルオロメチルであり、2つまたはそれ以上の基Rが分子内に存在するならば、それ らは同一かまたは互いに異なる、 基R₁またはR₂の一つは水素または低級アルキルであり、 そして、R₁およびR₂のその他の基は、 a)式IIの基｛式中、 uは1〜３であり、 少なくとも一つの基R₄は、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、N³-低級アルキル ウレイド、N³,N³-ジ-低級アルキルウレイド、N³-フェニルウレイド、N³,N³-ジフ ェニルウレイド、チオカルバモイル、チオウレイド、N³-低級アルキルチオウレ イド、N³,N³-ジ-低級アルキルチオウレイド、低級アルコキシカルボニルアミノ 、ベンジルオキシカルボニルアミノ、モルホリン-4-カルボニル、ピペラジン-1- カルボニル、4-低級アルキルピペラジン-1-カルボニル、低級アルキルスルホニ ルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、チオフェン -2-カルボニルアミノ、フラン-2-カルボニルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキ シメチル、アミノメチルまたは式-N=C(R₅)-R₆の基(式中、R₅は水素または低級ア ルキルであり、R₆はジ-低級アルキルアミノ、ピペリジノ、4-低級アルキルピペ ラジノまたはモルホリノ)であり、 他の基R₄はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、 低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N- 低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミ ノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミ ノまたはトリフルオロメチルであり、 2つまたはそれ以上の基R₄が分子内に存在するならば、それらは同一かまたは互 いに異なる｝ であるか、または b)式IIIの基｛式中、 R₇は低級アルコキシまたはベンジルオキシ、およびR₈ヒドロキシルまたはベンジ ルオキシである｝ であるか、または c)アミノ基が、1つまたは2つの、 ヒドロキシ-低級アルキル、 アミノ-低級アルキル、 カルボキシ-低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、 またはフェニル部分は非置換であるか、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ シメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級ア ルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルコキシ カルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ-低級ア ルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アル キルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルで置 換されるベンジルオキシカルボニル-低級アルキルもしくはベンジル基 で置換されるアミノ-低級アルキル であるか、または d)ピペリジン-1-カルボニル、ピペラジン-1-カルボニル、4-低級アルキルピペラ ジン-1-カルボニル、モルホリン-4-カルボニル、チオカルバモイル、5員環であ って、酸素、窒素および硫黄から選択される1-4個の環ヘテロ原子を有する、環 炭素原子で結合する異項環基 であるか、または e)4-低級アルキルピペラジノメチル、または5もしくは6員環であって、酸素、窒 素および硫黄から選択される1-4個の環ヘテロ原子を有する、ピペラジニル以外 の異項環基で置換される低級アルキル基 であるか、または f)式-CH=N-OR₉の基{式中、R₉水素または低級アルキルである}、 g)qが1ならば、上述セクションa)〜f)の定義に加えて、ハロゲン、低級アルキル 、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシで置換されるフェニルも含むことが でき、R₃水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低 級アルキルカルバモイルまたはN,N-ジ-低級アルキルカルバモイルである］ そしてそれらの塩である。 上記および下記で用いる“低級”という語は、最大7以下、特に4以下、および 特に1または2の炭素原子を含むことを意味する。 好ましくは、nは0であるか、または特に1である。1つのみの置換基Rがあると き、この置換基は好ましくはフェニル環の3位に位置する。2つの置換基Rが存在 するときは、これらの置換基は好ましくは3または4位となる。 ハロゲンRは、臭素、ヨウ素または好ましくはフッ素もしくは塩素である。nが 1であるとき、Rは好ましくは塩素である。 低級アルキルは例えばメチルである。 低級アルカノイルオキシは例えばアセトキシである。 低級アルコキシは例えばメトキシである。 低級アルカノイルは例えばアセチルである。 低級アルコキシカルボニルは例えばメトキシカルボニルである。 N-低級アルキルカルバモイルは例えばN-メチルカルバモイル、N-(n-ブチル)カ ルバモイルまたはn-(3-メチルブチ-1-イル)カルバモイルである。 N,N-ジ-低級アルキルカルバモイルは例えばN,N-ジ-メチルカルバモイルである 。 低級アルカノイルアミノは例えばアセチルアミノである。 低級アルキルアミノは例えばメチルアミノである。 N,N-ジ-低級アルキルアミノは例えばジメチルアミノである。 低級アルコキシカルボニルメトキシは例えばメトキシカルボニルメトキシであ る。 R₁基は好ましくは水素である。 記号uは好ましくは1である。この場合、R₄基は好ましくはフェニル環の3-または 4-位となる。 アミジノは式-C(=NH)-NH₂基ある。 グアニジノは式-NH-C(=NH)-NH₂基である。 ウレイドは式-NH-C(=O)-NH₂基である。 N³-低級アルキルウレイドは式-NH-C(=O)-NH-低級アルキル基、好ましくはN³- エチルウレイドである。 N³,N³-ジ-低級アルキルウレイドは式-NH-C(=O)-N(低級アルキル)₂基である。 N³-フェニルウレイドは式-NH-C(=O)-NH-フェニル基である。 N³,N³-ジフェニルウレイドは式-NH-C(=O)-N(フェニル)₂基である。 チオウレイドは式-NH-C(=S)-NH₂基である。 N³-低級アルキルチオウレイドは式-NH-C(=S)-NH-低級アルキル基、好ましくは N³-メチルチオウレイドである。 N³,N³-ジ-低級アルキルチオウレイドは式-NH-C(=S)-N(低級アルキル)₂基であ る。 低級アルコキシカルボニルアミノは例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキ シカルボニルアミノ、イソプロプルオキシカルボニルアミノまたは2-メチルプロ ピルオキシカルボニルアミノである。 モルホリン-4-カルボニルはまたモルホリノカルボニルと呼ばれる。 4-低級アルキルピペラジン-1-カルボニルは、好ましくは4-メチルピペラジン- 1-カルボニルである。 低級アルキルスルホニルアミノは好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチル スルホニルアミノまたはイソプロピルスルホニルアミノである。 式-N=C(R₅)-R₆(式中、R₅は水素、R₆はジ-低級アルキルアミノである)基はジ- 低級アルキルアミノメチレンアミノと呼ばれる。相当する基(R₆はピペリジノ、4 -低級アルキルピペラジノまたはモルホリノである)は、R₆-メチレンアミノ基(式 中、R₆は上述のように定義され、例えばピペリジノメチルアミノ)と呼ばれる。 R₅は好ましくは水素である。 ジ-低級アルキルアミノR₆は好ましくはジメチルアミノまたはジエチルアミノ である。 4-低級アルキルピペラジノは4-低級アルキルピペラジン-1-イル、好ましくは4 -メチルピペラジン-1-イルである。 モルホリノは4-モルホリニルである。 低級アルコキシR₇は好ましくはメトキシである。 アミノ-低級アルキルR₁またはR₂{アミノ基が1つまたは2つのヒドロキシ-低級 アルキル、アミノ-低級アルキル、カルボキシ-低級アルキル、低級アルコキシカ ルボニル-低級アルキル、ベンジルオキシカルボニル-低級アルキルまたはベンジ ル(フェニル部分は非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ シメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコ キシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルコキシカルボニ ル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバ モイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N- ジ-低級アルキルアミノまたはトリフルオロメチルで置換される)基で置換される }は、好ましくは適当に置換されたアミノメチルである。 アミノ-低級アルキルR₁またはR₂(アミノ基が1つまたは2つのヒドロキシ-低級 アルキル基で置換される)は、好ましくは例えば式-CH₂-NH(CH₂-CH₂)₂基である。 アミノ-低級アルキルR₁またはR₂{アミノ基が1つまたは2つのベンジル基(フェ ニル部分は非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシメチル 、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カ ルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルコキシカルボニル、カル バモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル、 シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級 アルキルアミノまたはトリフルオロメチルで置換される)により置換される}は、 好ましくは例えば式-CH₂-NH-CH₂-C₆H₄-OCH₃基であり、特に4-メトキシフェニル メチルアミノメチル、または4-ヒドロキシフェニルメチルアミノメチル等である 。 チオカルバモイルは、式-C(=S)-NH₂基であり、アミノチオカルボニルとも呼ば れる。 5員環であって、酸素、窒素および硫黄から選択される1-4個の環ヘテロ原子を 有する、環炭素原子で結合する異項環基R₁またはR₂は非置換であるかまたは置換 され、例えばピロリル、チエニル、フリルまたは好ましくは非置換であるか低級 アルキルで置換されるテトラゾール-5-イル、もしくはチアゾール-2-イル、4-(4 -メトキシフェニル)チアゾール-2-イル、4-エチルチアゾール-2-イルまたは4,5- ジメチルチアゾール-2-イル等の、非置換であるか低級アルコキシフェニルで置 換されるチアゾール-2-イルである。 テトラゾール-5-イルは、1H-テトラゾール-5-イルまたは互変体2H-テトラゾー ル-5-イルまたはこれら2互変体の混合物である。 低級アルキルで置換されたテトラゾール-5-イルは、N¹-低級アルキルテトラゾ ール-5-イルまたはN²-低級アルキルテトラゾール-5-イル、特に1-メチルテトラ ゾール-5-イルまたは2-メチルテトラゾール-5-イルである。 5または6員環であって、酸素、窒素および硫黄から選択される1-4個の環ヘテ ロ原子を有する、ピペラジニル以外の異項環基は、非置換であるか置換基であり 、例えばピロリル、チエニル、フリル、非置換であるかまたは低級アルキルで置 換されるテトラゾール-5-イル；非置換であるかまたは低級アルコキシフェニル で置換されるチアゾール-2-イル、またはモルホリノもしくは4-低級アルキルピ ペラジン-1-イルである。 異項環基で置換される低級アルキルR₁またはR₂は、メチル、好ましくは4-メチ ルピペラジン-1-イルメチルまたはモルホリノメチルに、好ましくは適当に置換 される。 -CH=N-OR₉R₁またはR₂基は、トランス-またはシス-型で存在し得る。 ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシで置換さ れるフェニルR₁またはR₂は、例えば4-メトキシフェニルである。R₁またはR₂は、 式I中、記号qが1ならば、このように置換されるフェニルとなり得る。 R₃は好ましくはメチルである。 式Iの化合物の塩は、特に有機または無機酸性の酸付加塩であり、特に医薬的 に許容される、非毒性塩である。適当な無機酸は、例えば炭酸(好ましくは炭酸 塩または炭酸水素塩の形をした)；ハロゲン化水素酸、例えば塩酸；硫酸；また はリン酸である。適当な有機酸は、例えばカルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸 またはスルファミン酸であり、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン 酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、2-ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコ ースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン 酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、 グルタミン酸、アスパラギン酸、N-メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、N-ア セチルアスパラギンもしくはN-アセチルシステイン等のアミノ酸、ピルビン酸、 アセト酢酸、ホスホセリン、2-もしくは3-グリセロリン酸、グルコース-6-リン 酸、グルコース-1-リン酸、フルクトース-1,6-ビスリン酸、マレイン酸、ヒドロ キシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタン カルボン酸、安息香酸、サリチル酸、1-もしくは3-ヒドロキシナフチル-2-カル ボン酸、3,4,5-トリメトキシ安息香酸、フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息 香酸、4-アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、ニ コチン酸、イソニコチン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタン-もしくは エタン-スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸 、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸 、2,3-もしくは4-メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシ ル硫酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-もしくはN-プ ロピル-スルファミン酸、またはアスコルビン酸等の他の有機性プロトン酸であ る。 少なくとも1つの酸性基、例えば遊離性カルボン酸、を有する式Iの化合物は、 内部塩またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩等の金属もしくはアンモ ニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、 またはアンモニアを有するかまたは三級モノアミン等の適当な有機性アミンを有 するアンモニウム塩、例えばトリエチルアミンもしくはトリ(2-ヒドロキシエチ ル)アミン、または異種環性塩基、例えばN-エチルピペリジンもしくはN,N'-ジメ チルピペラジンを形成し得る。 分離または精製を目的とすると、医薬的に不適当な塩、例えばピクリン酸塩ま たは過塩素酸塩の使用が可能となる。医薬的に許容され、非毒性(適当な用量に おいて)である塩のみが治療に使用され、これらの塩はそれゆえ好ましい。 上記および下記において、遊離型と例えば新規化合物の分離または精製におけ る中間体として使用できる塩を含む塩型の新規化合物間の非常に近い関係から、 遊離化合物は適当にまた便宜的に対応する塩をも意味するものと理解されるべき である。 式Iの化合物には、価値のある医薬的有用性がある。特に、それは薬理学的に 重要性のある特異的な阻害作用を示す。それらは主としてプロテインチロシンキ ナーゼ阻害剤として、および／または(さらに)プロテインセリン／トレオニンキ ナーゼ阻害剤として有効である；それらは、例えば上皮細胞増殖因子(EGF)のレ セプターのチロシンキナーゼおよびc-erbB2キナーゼ活性の阻害可能性を示す。 これらレセプター特異的酵素活性は、ヒト細胞、特に上皮細胞、免疫系細胞なら びに中枢および末梢神経系細胞を含む、多くの哺乳類細胞のシグナル伝達におい て重要な役割をする。例えば様々なタイプの細胞において、レセプター付随プロ テインチロシンキナーゼのEGF-誘導活性化は、細胞分裂に必須であり、従って細 胞群の増殖に必須である。それゆえ多数のEGF-レセプター特異的チロシンキナー ゼ阻害剤の増加により細胞増殖が見られる。同じことが同様に上記および下記の 他のプロテインキナーゼに適用される。 EGFレセプタープロテインチロシンキナーゼを阻害することに加えまたはその 代わりに、式Iの化合物はまた、栄養因子を介するシグナル伝達を含む他のプロ テインチロシンキナーゼ、例えばabIキナーゼ、特にv-abIキナーゼ、srcキナー ゼファミリー由来のキナーゼ、特にc-srcキナーゼ、Ick、fyn；他のEGFファミリ ーのキナーゼ、例えばc-erbB2キナーゼ(HER-2)、c-erbB3キナーゼ、c-erbB4キナ ーゼ；PDGFレセプタープロテインチロシンキナーゼファミリーのメンバー、例え ばPDGFレセプターキナーゼ、CSF-1レセプターキナーゼ、Kitレセプターキナーゼ 、VEGFレセプターキナーゼおよびFGFレセプターキナーゼ；インシュリン様-成長 因子(IGF-1キナーゼ)のレセプターキナーゼ、ならびにセリン／トレオニンキナ ーゼ、例えばプロテインキナーゼＣもしくはcdcキナーゼ、全て、ヒト細胞を含 む哺乳類細胞の成長制御および形質転換に関与するこれらのものを種々の強さで 阻害する。 EGF-レセプター特異的プロテインチロシンキナーゼ(EGF-R-PTK)の阻害は、既 知の方法、例えばEGFレセプターの組換え体細胞内ドメインを用いて証明し得る( EGF-R ICD；例えばE．McGlynn et al.，Europ．J．Biochem．207,265-275(1992) 参照)。阻害剤のない参照と比べると、式Iの化合物は、例えば0.0005〜1μＭ、 特に0.001〜0.1μＭの濃度で50％の酵素活性を阻害する(IC₅₀)。 EGF-レセプターのEGF-刺激性細胞チロシンリン酸化における式I化合物の作用 は、ヒトA431上皮性悪性腫瘍細胞系でU．Trinks et al.，J．Med．Chem．37:7， 1015-1027(1994)に記載されているELISA法により測定される。この試験(EGFR-EL ISA)では、式Iの化合物は、おおよそ0.001〜1μＭのIC₅₀を示す。 EGFで静止状態のBALB／c3T3細胞を刺激すると、即座にc-fos mRNAが発現する 。EGFによる刺激の前に式Iの化合物で細胞を前処理すると、おおよそ0.001〜0.1 μＭのIC₅₀でc-fos発現を阻害する。この試験手順はU．Trinks et al.，J．Med ．Chem．37:7，1015-1027(1994)の記載の通りである。 マイクロモーラーの範囲においても、式Iの化合物は、例えば有用な標準的なE GF-依存上皮細胞(Carpenter，G.，and Zendegni，J．Anal．Biochem．153，279- 282(1985)参照)源として認識されている類表皮BALB／cマウスケラチン生成細胞 系(Weissmann，B．A.，and Aaronson，S．A.，Cell 32，599(1983)参照)またはA 431細胞系のようなEGF依存細胞系の細胞増殖阻害を示す。既知の試験法(Meyer e t al.，Int．J．Cancer 43，851(1989)参照)において、式Iの化合物の阻害活性 は簡単に以下のように測定される；BALB／MK細胞(10000／マイクロタイタープレ ートウエル)を96-ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物(DMSOに 溶解)を、DMSO最終濃度が1％(v/v)を超えないようにして各濃度(段階的に希釈) で添加する。添加後、試験化合物を含まない参照培養で少なくとも3回細胞分裂 サイクルを行う期間の3日間、プレートをインキュベーションする。MK細胞の増 殖はメチレンブルー染色法で測定される：インキュベーション後、細胞をグルタ ルアルデヒドで固定し、水で洗浄し、0.05％メチレンブルーで染色する。洗浄段 階の後、染色を3％HC1で溶離し、マイクロタイタープレートのウェルあたりの光 学濃度を、Titertek Multiscanを用いて665nmで測定する。IC₅₀値は、式： ＩＣ₅₀＝[(ＯＤ_test−ＯＤ_start)／(ＯＤ_control−ＯＤ_start)]×１００ を使い、コンピューター介助システムにより測定される。 これらの実験におけるIC₅₀値は、阻害剤のない参照を用いて得られる細胞数よ り50％少ない細胞数となる当該試験化合物の濃度として得られる。式Iの化合物 は、マイクロモーラー範囲で阻害活性を示し、例えばIC₅₀おおよそ0.1〜1Mであ る。 式Iの化合物により、例えば下記試験により示すように、インビボでも腫瘍細 胞増殖の阻害が見られる：試験は、メスBALB／cヌードマウス(Bomholtgard，Den mark)に移植したヒト上皮悪性腫瘍A431(ATCC No．CRL 1555;American Type Cult ure Collection，Rockville，Maryland，USA;Santon，J．B.，et al.，Cancer R esearch 46，4701-4705(1986)およびOzawa，S.，et al.，Int．J．Cancer 40，7 06-710(1987)参照)の増殖阻害に基いている。この悪性腫瘍は、EGF-レセプター 発現の程度と相関して増殖する。この実験では、インビボで培養したおおよそ体 積1cm³の腫瘍は、無菌状態で実験動物から切除される。これらの腫瘍を細かく破 砕し、10体積(w／v)のリン酸バッファー食塩水に懸濁する。その懸濁液を動物の 左わき腹に皮下注射(リン酸バッファー食塩水で0.2ml／マウス)する。別法とし て、リン酸バッファー食塩水0.2mlのインビトロ培養の1×10⁶細胞を注射しても よい。式Iの試験化合物の処理は、移植後、5日または7日に開始し、そのときに は腫瘍は直径4-5mmとなっている。当該作用化合物は、連続15日間、1日に一度投 与される(異なった動物グループには異なった用量で)。腫瘍増殖は、互いに垂直 の3軸に沿って測定する。腫瘍体積は、既知の式ｐ×Ｌ×Ｄ²／６(Evans，B.D.， et al.，Brit．J．Cancer 45，466-8(1982)参照)を用いて計算する。それは処置 ／参照％(Ｔ／Ｃ×１００＝Ｔ／Ｃ％)で得られる。作用成分が3〜50mg／kgであ る用量において、腫瘍増殖に顕著な阻害が見られ、例えば10未満のT／C％値を示 し、それは腫瘍増殖を強力に阻害することを示す。 EGF-レセプタープロテインチロシンキナーゼ阻害と同様にまたはそれに変わっ て、式Iの化合物は、栄養因子を介するシグナル伝達を含む他のプロテインチロ シンキナーゼ、例えばabIキナーゼ、特にv-abIキナーゼ(IC₅₀、例えば0.01〜5μ Ｍ）等、srcキナーゼファミリーのキナーゼ、特にc-srcキナーゼ(IC₅₀、例えば0 .1 〜10μＭ)等、およびc-erbB2キナーゼ(HER-2)、ならびにセリン／トレオニンキ ナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ、全て、ヒト細胞を含む哺乳類細胞の成長 制御および形質転換を含むこれらのものを阻害する。 上記v-abIチロシンキナーゼの阻害は、N．Lydon et al.，Oncogene Research 5 ，161-173(1990)およびJ.F.Geissler et al.，Cancer Research 52,4492-4498( 1992)の方法で測定される。この方法では、[Val⁵]-アンギオテンシンIIおよび[ γ-³²P]-ATPを基質として用いる。 c-erbB2チロシンキナーゼ(HER-2)の阻害は、例えばEGF-R-TPK(C．House et al .，Europ．J．Biochem．140，363-367(1984)参照)に用いる方法と同様にして測 定され得る。c-erbB2キナーゼを単離し、既知のプロトコール、例えばT．Akiyam a et al.，Science 232，1644(1986)の方法によりその活性を測定し得る。 既述の上皮増殖因子(EGF)のレセプターまたはさらに他のプロテインチロシン キナーゼのチロシンキナーゼ活性を阻害する式Iの化合物は、それゆえ良性また は悪性腫瘍の処置等に有用である。それらは、腫瘍の縮小を起し、腫瘍転移の形 成および微小転移の増殖を防止し得る。それらは上皮過増殖(乾癬)に、乳がん等 の上皮性新生物および白血病の処置に使用し得る。加えて、式Iの化合物(特に新 規化合物)は、複数のまたは、特に個々のプロテインチロシンキナーゼおよび／ または(さらに)プロテインセリン／チロシンキナーゼが関与する免疫系疾患の処 置に使用し得る；式Iのこれらの化合物は、複数のまたは、特定のプロテインチ ロシンキナーゼおよび／または(さらに)プロテインセリン／トレオニンキナーゼ によるシグナル伝達を含む中枢または末梢神経系疾患の処置にも使用し得る。 通常、本発明は、式Iの化合物を既述のプロテインキナーゼの阻害に用いるこ とにも関与する。本発明による化合物は単独でおよび他の薬理学的作用物質と配 合して使用され、例えばポリアミン合成酵素の阻害剤、プロテインキナーゼＣの 阻害剤、他のチロシンキナーゼの阻害剤、サイトカイン、負の増殖制御因子、例 えばTGF-βまたはIFN-β、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲンおよび／または 細胞増殖抑制剤と同時に使用し得る。 下記発明の好ましい対象において、一般化された定義は、適当かつ便宜的であ れば、先に述べたより特定的定義と置換えられ得る。 好ましい式Iの化合物は、請求項１の化合物 [式中、 R₁は水素であり、 R₂は、 ピロリル、 チエニル、 フリル、 非置換であるか低級アルキルで置換されるテトラゾール-5-イル、 もしくは非置換であるか低級アルコキシフェニルで置換されるチアゾール-2 -イル、 またはピロリル、チエニル、フリル、モリホリノ、4-低級アルキルピペラジ ン-1-イル、非置換であるか低級アルキルで置換されるテトラゾール-5-イル 、もしくは非置換であるか低級アルコキシフェニルで置換されるチアゾール -2-イルで置換されるメチル であり、 他の基および記号は上記定義と同じである]であり、 そしてそれらの塩である。 さらに好ましい式Iの化合物は、化合物 [式中、 nは0または1であり、 qは0または1であり、 Rは塩素であり、 R₁は水素であり、 R₂は、 a)式IIの基 ｛式中、 uは1であり、 基R₄は、N³-低級アルキルウレイド、N³-フェニルウレイド、N³-低級アルキルチ オウレイド、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ ノ、モルホリン-4-カルボニル、ピペラジン-1-カルボニル、4-低級アルキルピペ ラジン-1-カルボニル、低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルア ミノ、トルエンスルホニルアミノ、フラン-2-カルボニルアミノ、チオフェン-2- カルボニルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキシメチルまたは式-N=C(R₅)-R₆の 基(式中、R₅は水素または低級アルキルであり、R₆はジ-低級アルキルアミノ、ピ ペリジノ、4-低級アルキルピペラジノまたはモルホリノ)である｝ であるか、または b)式IIIの基 ｛式中、 R₇は低級アルコキシであり、R₈はヒドロキシルまたはベンジルオキシである｝ であるか、または c)アミノ基が、1つまたは2つのヒドロキシ-低級アルキル、またはフェニル部分 が非置換であるかヒドロキシルもしくは低級アルコキシで置換されるベンジル基 で置換されるアミノメチル であるか、または d)ピペラジン-1-カルボニル、4-低級アルキルピペラジン-1-カルボニル、モルホ リン-4-カルボニル、チオカルバモイル、チアゾール-2-イル、4-(4-メトキシフ ェニル)チアゾール-2-イル、4-エチルチアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾ ール-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチルテトラゾール-5-イルまたは1-メ チルテトラゾール-5-イル であるか、または e)4-低級アルキルピペラジノメチル、またはモルホリノメチル であるか、または f)式-CH=N-OR₉の基{式中、R₉は水素または低級アルキルである} であるか、または g)qが1ならば、上述セクションa)〜f)の定義に加えて、低級アルコキシで置換さ れるフェニルも含むことができ、 R₃は水素または低級アルキルである]であり、 そしてそれらの塩である。 最も好ましい式Iの化合物は実施例に記載したものおよび医薬的に許容される その塩である。 式Iの化合物およびその塩は、既知の方法で製造される。本発明の方法は、 a)式IV［式中、Xは適当な脱離基であり、Zは水素または1-アリル-低級アルキルであり 、他の置換基は上記式Iの化合物の定義と同じであり、遊離官能基がR₁およびR₂ に存在し、必要ならば簡単に除去できる保護基で保護する］ のピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体を式Ｖ ［式中、R、R₃、nおよびqは、上記式Iの化合物の定義と同じであり、遊離官能基 が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去できる保護基で保護し、存在する保護基 は除去し、そして存在するとすれば1-アリル-低級アルキル基Zである］ のアニリン誘導体と反応させること、または b)式VI ［式中、Z'は1-アリル-低級アルキルであり、R₁およびR₂は上記式Iの化合物の定 義と同じであり、遊離官能基が基R₁およびR₂に存在し、必要ならば脱水剤および 第3級アミンの存在下で、簡単に除去できる保護基で保護する］ のピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン誘導体を上記式Vのフェニルアミンと反応さ せ、存在する保護基を除去すること、または c)式Iの化合物 ［式中、基Rがヒドロキシルであるか、またはR₁もしくはR₂の一つがアミノ-低級 アルキルであり、当該アミノ基は、フェニル部分がヒドロキシルで置換される1 つまたは2つのベンジルオキシカルボニル-低級アルキルまたはベンジル基で置換 され、他の置換基は上記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基Rがメトキシであるか、または基R₁もしくはR₂の1つがアミノ-低級ア ルキルであり、当該アミノ基は、フェニル部分がメトキシで置換される1つまた は2つのベンジルオキシカルボニル-低級アルキルまたはベンジル基で置換され、 他の置換基は上記式Iの化合物の定義と同じであり、遊離官能基が基R、R₁および R₂に存在し、必要ならば簡単に除去できる保護基で保護する］ を三臭化ホウ素と反応させること、および存在する保護基を除去すること、また は d)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが、 アミノ基が1つまたは2つの ヒドロキシ-低級アルキル、 アミノ-低級アルキル、 カルボキシ-低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、 またはフェニル部分は非置換であるか、ハロゲン、低級アルキル、ヒド ロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ 、低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低 級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル 、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノ イルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノもしく はトリフルオロメチルで置換されるベンジルオキシカルボニル-低級ア ルキルもしくはベンジル基 で置換される アミノメチルであるか、 または基R₁およびR₂の1つが4-低級アルキルピペラジノメチル、モルホリノメチ ルまたはピペリジノメチルであり、 他の置換基は上記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがホルミルであり、他の置換基は上記式Iの化合物の 定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去できる保 護基で保護する］ を式VII ＨＮ(Ｒ₁₀)Ｒ₁₁ (VII) ［式中、 α)R₁₀は、 水素、 ヒドロキシ-低級アルキル、 アミノ-低級アルキル、 カルボキシ-低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、 ベンジルオキシカルボニル-低級アルキルもしくはベンジル、 またはフェニル部分は非置換であるか、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロ キシメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低 級アルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アル コキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ -低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ 、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノもしくはトリフルオ ロメチルで置換されるベンジルオキシカルボニル-低級アルキルもしくは ベンジル基 であり、 R₁₁は、 ヒドロキシ−低級アルキル、 アミノ−低級アルキル、 カルボキシ−低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、 ベンジルオキシカルボニル−低級アルキル、もしくはベンジル またはフェニル部分は非置換であるか、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロ キシメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低 級アルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アル コキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ -低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ 、 低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノもしくはトリフルオロ メチルで置換されるベンジルオキシカルボニル-低級アルキルもしくはベ ンジル基 であるか、 または β)基R₁₀およびR₁₁は同時にペンタン-1,5-ジイル、3-N-低級アルキル-3-アザペ ンタン-1,5-ジイルまたは3-オキサペンタン-1,5-ジイルとなる］ のアミンと反応させること、触媒作用的に生成物を水素化すること、および存在 する保護基を除去すること、 または e)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式-CH=N-OR₉{式中、R₉は水素または低級アルキル である}基であり、他の置換基は上記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがホルミルであり、他の置換基は上記式Iの化合物の 定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去できる保 護基で保護する］ を式VIII Ｈ₂Ｎ−Ｏ−Ｒ₁₂ (VIII) ［式中、R₁₂は水素または低級アルキルである］ のヒドロキシルアミン誘導体と反応させること、および存在する保護基を除去す ること、または f)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがピペリジン-1-カルボニル、ピペラジン-1-カルボ ニル、4-低級アルキルピペラジン-1-カルボニルまたはモルホリン-4-カルボニル であり、他の置換基は上記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがカルボキシルであり、他の置換基は上記式Iの化合 物の定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去でき る保護基、またはそれらの化合物の反応性カルボン酸誘導体で保護する］ を式VII ＨＮ(Ｒ₁₀)Ｒ₁₁ (VII) ［式中、基R₁₀およびR₁₁が同時にペンタン-1,5-ジイル、3-アザペンタン-1,3-ジ イル、3-N-低級アルキル-3-アザペンタン-1,3-ジイルまたは3-オキサペンタン-1 ,3-ジイルである］ のアミンと反応させること、および存在する保護基を除去すること、または g)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがチオカルバモイルであり、他の置換基は上記式Iの 化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがアミノカルボニルであり、他の置換基は上記式Iの 化合物の定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去 できる保護基で保護する］ をLawesson's剤と反応させること、および存在する保護基を除去すること、また は h)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがR₁₃-チアゾール-2-イル{式中、R₁₃は何れの場合も 非置換であるかまたは低級アルキルもしくはフェニルで置換される}であり、他 の置換基は上記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがチオカルバモイルであり、他の置換基は上記式Iの 化合物の定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去 できる保護基で保護する］ を式IX ［式中、Xは脱離基であり、R₁₃は何れの場合も非置換であるかまたは低級アルキ ルもしくはフェニルで置換され、遊離官能基が基R₁₃に存在し、必要ならば簡単 に除去できる保護基で保護する］ の化合物と反応させること、および存在する保護基を除去すること、または i)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがテトラゾール-5-イルであり、他の置換基は上記式 Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがシアノであり、他の置換基は上記式Iの化合物の定 義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去できる保護 基で保護する］ を適当なアルカリ金属アジ化合物と反応させること、および存在する保護基を除 去すること、または j)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが2-低級アルキルテトラゾール-5-イルであり、他の 置換基は上記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがテトラゾール-5-イルであり、他の置換基は上記式 Iの化合物の定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除 去できる保護基で保護する］ を適当な低級アルキルヨウ化物と反応させること、および存在する保護基を除去 すること、または k)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II {式中、少なくとも1つの基R₄は低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホ ニルアミノまたはトルエンスルホニルアミノである}の基であり、他の置換基お よび記号は上記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II{式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである} の基であり、他の置換基および記号は上記式Iの化合物の定義と同じであり、遊 離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単に 除去できる保護基で保護する］ を式X Ｒ₁₄−ＳＯ₂−Ｘ (X) ［式中、Xは塩素または臭素であり、R₁₄は低級アルキル、フェニルまたは4-メチ ルフェニルである］ の化合物と反応させること、および存在する保護基を除去すること、または 1)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II ｛式中、少なくとも1つの基R₄は式-N=C(R₅)-R₆基(式中、R₅は水素であり、R₆は 上記式Iの化合物の定義と同じである)である｝の基であり、他の置換基および記 号は上記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II｛式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである ｝の基であり、他の置換基および記号は上記式Iの化合物の定義と同じであり、 遊離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単 に除去できる保護基で保護する］ を式XI［式中、R₁₅およびR₁₆は何れも個別の低級アルキルであるか、同時にペンタン-1 ,5-ジイル、3-N-低級アルキル-3-アザペンタン-1,5-ジイルまたは3-オキサペン タン-1,5-ジイルであり、R₁₇は低級アルキルである］ のアセタールと反応させること、および存在する保護基を除去すること、または m)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II ｛式中、少なくとも1つの基R₄はN³-低級アルキルウレイドまたはN³-フェニルウ レイドである｝の基であり、他の置換基および記号は上記式Iの化合物の定義と 同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II｛式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである ｝の基であり、他の置換基および記号は上記式Iの化合物の定義と同じであり、 遊離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単 に除去できる保護基で保護する］ を式XII Ｒ₁₈−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ (XII) [式中、R₁₈は低級アルキルまたはフェニルである] のイソシアネートと反応させること、および存在する保護基を除去すること、ま たは n)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II ｛式中、少なくとも1つの基R₄はN³-低級アルキルチオウレイドまたはN³-フェニ ルチオウレイドである｝の基であり、他の置換基および記号は上記式Iの化合物 の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II｛式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである ｝の基であり、他の置換基および記号は上記式Iの化合物の定義と同じであり、 遊離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単 に除去できる保護基で保護する］ を式XIII Ｒ₁₈−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ (XIII) ［式中、R₁₈は低級アルキルまたはフェニルである］ のイソチオシアネートと反応させること、および存在する保護基を除去すること 、または o)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II ｛式中、少なくとも1つの基R₄は低級アルコキシカルボニルアミノまたはベンジ ルオキシカルボニルアミノである｝の基であり、他の置換基および記号は上記式 Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II｛式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである ｝の基であり、他の置換基および記号は上記式Iの化合物の定義と同じであり、 遊離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単 に除去できる保護基で保護する］ を式XIV Ｃｌ−Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ₁₈ (XIV) ［式中、R₁₈は低級アルキルまたはベンジルである］ のクロル蟻酸エステルと反応させること、および存在する保護基を除去すること 、ならびに、方法a)〜o)の変形型の一つを行った後、塩の製造が必要ならば、生 じた式Iの遊離化合物を塩に変化させること、遊離化合物の製造が必要ならば、 生じた式Iの化合物の塩を遊離化合物に変化させることを含む。方法ステップの詳細 上記方法を以下に詳しく記載する(1982年5月13日出版のGerman 0ffenlegungss chrift No．30 36 390およびA．Jorgensen et al.，J. Heterocycl．Chem．22，859[1985]も参照)。以下の正確な記載において、もし他 に示さなければ、基R、R₁およびR₂ならびにnは式Iの化合物の定義と同じである 。一般的事項 式Iの最終生成物には、他の式Iの最終生成物を製造するための出発物質に保護 基としても用いられる置換基を含み得る。文脈上他の意味に解される場合を除き 、“保護基”という語は、単に、本文中では特定の好ましい式Iの最終生成物の 一部とはならない、簡単に除去できる基の意味に用いる。方法a ) 式IVの化合物において、適当な脱離基Xは、好ましくは臭素、ヨウ素または特 に塩素のようなハロゲンである。1-アリール-低級アルキルZは、好ましくは、1- フェニルエチルのような1-フェニル-低級アルキルまたは特にベンジルである。 必要な場合、容易に除去できる保護基で保護されている基R₁およびR₂に存在す る遊離官能基は、特にアミノまたは低級アルキルアミノである。 保護基ならびにその挿入および除去法は、例えば、“Protective Groups inOr ganic Chemistry”，Plenum Press，London，NewYork，1973および“Methoden d er organishen Chemie”，Houben-Weyl，4th edition，Vol．15/1，Georg-Thiem e-Verlag，Stuttgart 1974およびTheodora W．Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，John Wiley & Sons，NewYork 1981に記載されている。 容易に、即ち、望ましくない副反応なしに、例えば、加溶媒分解、還元、光分解 によりまたはあるいは生理学的条件下で除去できることが保護基の特徴である。 保護アミノ基は、例えば、容易に開裂できるアシルアミノ、アリールメチルア ミノ、エーテル化メルカプトアミノまたは2-アシル-低級アルク-1-エニルアミノ 基の形で存在し得る。 対応するアシルアミノ基において、例えば、アシルは、例えば、18炭素原子ま でを有する有機カルボン酸、特に非置換または置換、例えば、ハロ-またはアリ ール-置換、アルカン-カルボン酸または非置換または置換、例えば、ハロ-、低 級アルコキシ-またはニトロ-置換、安息香酸、またはカルボン酸ヘミエステルの アシル基である。このようなアシル基は、例えば、ホルミル、アセチルまたはプ ロピオニルのような低級アルカノイル、2-ハロアセチル、特に2-クロロ-、2-ブ ロモ-、2-ヨード-、2,2,2-トリフルオロ-、または2,2,2-トリクロロ-アセチルの ようなハロ-低級アルカノイル、非置換または置換、例えば、ハロ-、低級アルコ キシ-またはニトロ-置換、ベンゾイル、例えばベンゾイル、4-クロロベンゾイル 、4-メトキシベンゾイルまたは4-ニトロベンゾイル、または低級アルキル基の1 位で分枝しているか、1位または2位で適当に置換されている低級アルコキシカル ボニル、特にtert-低級アルコキシカルボニル、例えば、tert-ブトキシカルボニ ル、好ましくは非置換または例えば、低級アルキル、特にtert-ブチルのようなt ert-低級アルキル、メトキシのような低級アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン 、例えば塩素、および／またはニトロでモノ-またはポリ-置換されているフェニ ル、例えば、非置換または置換ベンジルオキシカルボニルである、1個または2個 のアリール基を有するアリールメトキシカルボニル、例えば、4-ニトロベンジル オキシカルボニル、または置換ジフェニルメトキシカルボニル、例えばベンズヒ ドリルオキシカルボニルまたはジ(4-メトキシフェニル)メトキシカルボニル、ア ロイルメトキシカルボニル(アロイル基は好ましくは非置換または例えば臭素の ようなハロゲンで置換されているベンゾイル)、例えばフェニルアシルオキシカ ルボニル、2-ハロ-低級アルコキシカルボニル、例えば、2,2,2-トリクロロエト キシカルボニル、2-ブロモエトキシカルボニルまたは2-ヨードエトキシカルボニ ル、または2-(トリ置換シリル)エトキシカルボニル(置換基は、互いに独立して 、非置換または置換、例えば、低級アルキル-、低級アルコキシ-、アリール-、 ハロ-またはニトロ-置換された、15炭素原子までを有する脂肪族、アラリファテ ィック、環脂肪族または芳香族炭化水素基)、例えば、対応する、非置換または 置換低級アルキル、フェニル-低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル、 例えば、2-トリメチルシリルエトキシカルボニルまたは2-(ジ-n-ブチルメチルシ リル)エトキシカルボニルのような2-トリ-低級アルキルシリルエトキシカルボニ ル、または2-トリフェニルシリルエトキシカルボニルのような2-トリアリールシ リルエトキシカルボニルである。 モノ-、ジ-または特にトリ-アリールメチルアミノ基であるアリールメチルア ミノ基において、アリール基は特に非置換または置換フェニル基である。このよ うな基は、ベンジル-、ジフェニルメチル-および特にトリチル-アミノである。 このような基で保護されたアミノ基中のエーテル化メルカプト基は、特に、ア リールチオまたはアリール低級アルキルチオ(アリールは、特に、非置換または 例えば、メチルまたはtert-ブチルのような低級アルキル、メトキシのような低 級アルコキシ、塩素のようなハロゲンおよび／またはニトロにより置換されてい るフェニル)である。対応するアミノ保護基は、例えば、4-ニトロフェニルチオ である。 アミノ保護基として使用できる2-アシル-低級アルク-1-エン-1-イル基におい て、アシルは、例えば、低級アルカンカルボン酸の、非置換または、例えば、メ チルまたはtert-ブチルのような低級アルキル、メトキシのような低級アルコキ シ、塩素のようなハロゲンおよび／またはニトロで置換されている安息香酸の、 または特に、カルボン酸低級アルキルヘミエステルのようなカルボン酸ヘミエス テルの対応する基である。対応する保護基は、特に、1-アセチルプロプ-1-エン- 2-イルのような1-低級アルカノイルプロプ-1-エン-2-イル、または1-低級アルコ キシカルボニルプロプ-1-エン-2-イル、例えば1-エトキシカルボニルプロプ-1- エン-2-イルである。 好ましいアミノ保護基は、特に、非置換または、例えば、示したように置換さ れたtert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルのカルボン酸ヘ ミエステルのアシル基、例えば、4-ニトロベンジルオキシカルボニル、またはジ フェニルメトキシカルボニル、または2,2,2-トリクロロエトキシカルボニルのよ うな2-ハロ-低級アルコキシカルボニルおよびまたトリチルまたはホルミルであ る。 式IVの誘導体と式Vのアニリン誘導体の間の反応は、適当な不活性極性溶媒、 特にアルコール、例えば、メタノール、プロパノール、イソプロパノールまたは 特にエタノールまたはn-ブタノールのような低級アルカノール中で行う。ある場 合、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)のような溶 解剤の添加が有利である。反応は、上昇した温度、例えば、70から150℃の範囲 で、好ましくは、還流条件下で行う。 式IVの化合物のZが1-アリール-低級アルキルである場合、この基は(窒素原子 に結合する水素の代わりにZを有する)式Iの得られる前駆体から除去する。これ は、20℃から150℃の好ましい温度で、適当な場合、水の存在下で、例えば、塩 酸、リン酸またはポリリン酸のようなプロトン酸による処理により(これは、特 にZ＝1-フェニルエチルの場合、好ましい方法である)；または、芳香族溶媒、特 にベンゼンおよび／またはトルエン中、上昇した温度、特に還流下、好ましくは 、ルイス酸、特にAlCl₃での処理により行う[これは、Z＝ベンジルである場合に 、特に好ましい変法である；Chem．Pharm．Bull．39(5)，1152(1991)の類似法も 参照]。 所望の式Iの最終生産物の要素ではない保護基の除去は、それ自体既知の方法 で、例えば、加溶媒分解、特に加水分解、アルコール分解または酸分解または還 元の手段により、特に水素化分解または化学的還元により、適当な場合、段階的 にまたは同時に行う。 保護アミノ基は、それ自体既知の方法で、保護基の性質に従って、種々の方法 で、好ましくは加溶媒分解または還元により遊離する。2-ハロ-低級アルコキシ カルボニルアミノ(適当な場合、２-ブロモ-低級アルコキシカルボニルアミノ基 の2-ヨード-低級アルコキシカルボニルアミノ基への変換後に)、アロイルメトキ シカルボニルアミノまたは4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば 、水性酢酸のような適当なカルボン酸存在下の亜鉛のような適当な化学還元剤で の処理により開裂できる。アロイルメトキシカルボニルアミノは、求核性、好ま しくは塩-形成性試薬、例えば、チオフェノールナトリウムでの処理により開裂 でき、4-ニトロ-ベンジルオキシカルボニルアミノは亜ジチオン酸アルカリ金属 塩、例えば、亜ジチオン酸ナトリウムでの処理によりまた開裂できる。非置換ま たは置換ジフェニルメトキシカルボニルアミノ、tert-低級アルコキシカルボニ ルアミノまたは2-トリ置換シリルエトキシカルボニルアミノはまた適当な酸、例 えば、ギ酸またはトリフルオロ酢酸での処理により開裂できる；非置換または置 換ベンジルオキシカルボニルアミノは、例えば、水素化分解の手段により、即ち 、パラジウム触媒のような適当な水素化触媒の存在下、水素での処理により開裂 できる；非置換または置換トリアリールメチルアミノまたはホルミルアミノは、 例え ば、無機酸、例えば、塩酸、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸またはトリフル オロ酢酸のような酸と、適当な場合、水の存在下、処理して開裂できる；そして 有機シリル基により保護されたアミノ基は、例えば、加水分解またはアルコール 分解の手段により遊離できる。2-ハロアセチル、例えば、2-クロロアセチルで保 護されたアミノ基は、塩基の存在下、チオ尿素、または、チオ尿素のアルカリ金 属チオレートのようなチオレートとの処理、続く、得られる縮合物のアルコール 溶媒または加水分解のような加溶媒分解により遊離できる。2-置換シリルエトキ シカルボニルにより保護されたアミノ基は、遊離アミノ基に、また、フッ素アニ オンを産生するフッ化水素酸での処理により変換できる。方法b ) 式VIの化合物中の1-アリール-低級アルキルZ'は、特に1-フェニルエチルおよ びまたベンジルである。 式VIの化合物は、互変体平衡(ラクタム／ラクチム形)であり、ラクタム形(式V I)が恐らく優勢である。式VIは二つの可能な平衡形を示すために使用する。 ラクチム形は式VIa 〔式中、基は式VIの化合物に関して定義の通り〕 である。 本発明はまた式VIおよびIaの新規化合物にも関する。 脱水剤は、特に、強い化学的脱水剤、特に五酸化リン(P₄O₁₀)を使用する。 適当な3級アミンは、主に、互いに独立して、アルキル、特にメチルまたはエ チルのような低級アルキルおよび3から7炭素原子を有するシクロアルキル、特に シクロヘキシルからなる群から選択された3つの基で置換されたアンモニア、例 えば、N,N-ジメチル-N-シクロヘキシルアミン、N-エチル-N,N-ジイソプロピルア ミンまたはトリエチルアミン、または更に、ピリジン、N-メチルモルホリンま たは4-ジメチルアミノピリジンである。 式VIのピロロピリミジノンと式Vのアニリン誘導体の間の反応は、上昇した温 度、例えば、200から250℃で行う。方法c ) 反応は、除水しながら行う。方法d ) 反応は、好ましくは適当な不活性溶媒、例えば、特にメタノールのような適当 なアルコール中、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMP U)および酢酸存在下、約＋10℃から＋70℃の温度、好ましくは室温で行う。 水素化は、昇圧または好ましくは常圧で、適当な、特にラネイニッケルのよう な水素化触媒存在下、上記の反応溶液中、約10℃から＋70℃の温度、好ましくは 50℃で行う。方法e ) 反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒、例えば、特にメタノールのような適 当なアルコール中、約＋10℃から＋100℃の温度、好ましくは反応混合物の沸点 で行う。この場合、式VIIIのヒドロキシルアミン誘導体を好ましくは塩として使 用し、反応混合物への酢酸ナトリウムの水性溶液の添加により遊離塩基に変換さ せる。方法f ) 基R₁およびR₂の一つがカルボキシルおよび他方の置換基は上記で式Iの化合物 に関して定義のものである、式Iの化合物の反応性カルボン酸誘導体は、例えば 、特にエチルエステルのような適当なエステルである。 可能な場合、例えば、モルホリンが式VIIのアミンである場合、式VIIのアミン をそれ自体溶媒として使用できる。他の場合、適当な不活性溶媒、例えばジメチ ルホルムアミドを、TPTU(O-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-N,N,N',N'-テ トラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸と共に使用する。反応は好ましくは 約＋10℃から＋150℃、好ましくは室温から100℃の温度で行う。方法g) ローエッソンの試薬は2,4-ジ[4-メトキシフェニル]-1,3-ジチア-2,4-ジホスフ ェタン-2,4-ジスルフィドであり、商品として、とりわけ、SIGMA、FLUKAなどか ら入手可能である。反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒、例えば、特に環状 エーテル、例えばテトラヒドロフランのような適当なエーテル中、約50℃から15 0℃の温度、好ましくは反応混合物の沸点で行う。方法h) R₁₃は好ましくは、特にエチルのような低級アルキル、または非置換またはハ ロ-、低級アルキル-、ヒドロキシメチル-、アミノメチル-、ヒドロキシル-、低 級アルカノイルオキシ-、低級アルコキシ-、カルボキシル-、低級アルカノイル- 、ベンゾイル-、低級アルコキシカルボニル-、カルバモイル-、N-低級アルキル カルバモイル-、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル-、シアノ-、アミノ-、低級ア ルカノイルアミノ-、低級アルキルアミノ-、N,N-ジ低級アルキルアミノ-または トリフルオロメチル置換フェニル、特に4-メトキシフェニルである。 反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒、例えば、特にメタノールのような適 当なアルコール、または、適当なエーテル、例えばジオキサン中、約＋20℃から ＋180℃の温度、好ましくは反応混合物の沸点で行う。方法i) 反応は、適当な不活性溶媒、例えば、特に1-メトキシエタノールのような適当 なアルコール中、塩化リチウム、例えば、塩化リチウムの1¹/₂モル量の存在下、 約＋20℃から＋180℃の温度、好ましくは反応混合物の沸点で行う。方法j) 反応は、好ましくは、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中、 炭酸水素ナトリウム存在下、約0℃から＋180℃の温度、好ましくは室温で行う。 この場合、特に、ヨー化メチルのような低級アルキルヨー化物を、好ましくは、 ジオキサンのような適当なエーテル中の溶液、例えば1M溶液として添加する。方法k) Xは好ましくは塩素である。 反応は、好ましくは、適当な不活性および無水溶媒、例えば、ジメチルアセト アミド中、約-30℃から＋70℃の温度、好ましくは0℃で行う。方法l) R₁₇は好ましくはメチルである。 反応は、好ましくは、適当な不活性および無水溶媒、例えば、テトラヒドロフ ランのようなエーテル中、トリエチルアミン存在下、約-10℃から＋70℃の温度 、好ましくは室温で行う。方法m) 反応は、好ましくは、適当な不活性および無水溶媒、例えば、テトラヒドロフ ランのようなエーテル中、有利には、ジメチルアセトアミドの存在下、約0℃か ら＋150℃の温度、好ましくは反応混合物の沸点で行う。方法n) 反応は、好ましくは、適当な不活性および無水溶媒、例えば、テトラヒドロフ ランのようなエーテル中、有利には、ジメチルアセトアミドの存在下、約0℃か ら＋150℃の温度、好ましくは反応混合物の沸点で行う。方法o) 反応は、好ましくは、適当な不活性および無水溶媒、例えば、ジオキサンのよ うなエーテル中、有利には2,6-ルチジンの存在下、約-30℃から＋150℃の温度、 好ましくは室温で行う。出発物質： 式IVの出発物質は新規であり、本発明はまたそれに関する。それらは、ドイツ Offenlegungsschrift No．2818676(1979年11月８日公開)およびドイツOffenlegu ngsschrift No．3036390(1982年5月13日公開)に記載されているものと類似の方 法で製造できる。 式中、Xが塩素である式IVの出発物質は、例えば、Xがヒドロキシルである式IV の化合物（式IVaの化合物参照）と類似の化合物から、オキシ塩化リン(塩化ホス ホリル、P(＝O)Cl₃)との反応を、環流温度で除水しながら行うことにより得る。 所望により、このようにして得た、式中、Xが塩素である式IVの出発物質の更な る反応を、同じ容器中、即ち、1容器反応として式Vのアニリン誘導体と行うこと ができる。この目的のために、オキシ塩化リンとの反応が完了した後、反応混合 物を蒸発乾固し、n-ブタノールのような適当な溶媒を使用して懸濁させ、更に式 V のアニリン誘導体と反応させる。 Xがヒドロキシルである式IVと類似の化合物は、例えば、式XV〔式中、総ての記号は、上記で定義の通りである〕 から、適当な場合、ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒の存在下、上昇し た温度、例えば、80℃から沸点の温度で、ギ酸(好ましくは、式XVの化合物に対 して過剰、例えば、10から30モル過剰で用いる)との反応により得る。 あるいは、式中、Xがヒドロキシルおよび他の記号が上記で定義の通りである 式IVと類似の化合物は、例えば、式XVI 〔式中、R₁₉は、特にエチルのような低級アルキルおよび他の記号は上記で定義 の通りである〕 の化合物から、無水ジメチルホルムアミドとギ酸の混合物中の大過剰のホルムア ミドとの反応により得る。反応は、上昇した温度、例えば、100℃から150℃で、 好ましくは、保護ガスの下で行う。 本発明はまた、式XVおよびXVIの新規出発物質にも関する。 中間体として使用する式XVの1-(Z')-2-アミノ-3-シアノピロールは、それ自体 既知であり、刊行されている[例えば、Roth，H．J.およびEger，K.，Arch．Phar maz．308，179(1975)参照]方法で良好な収率で製造できる。この目的のた めに、例えば、式VIIの化合物を、式Z'-NH₂のアミンと反応させ、式XVIII の化合物を得、それを式CH₂(CN)₂のマロノニトリルにより、所望の式XVの中間体 に変換させる。詳述すると、アミンZ'-NHとの反応は、慣用的還元条件下、例え ば、触媒量の強酸、例えば、塩酸またはp-トルエンスルホン酸の存在下、適当な 溶媒、例えば、ベンゼンまたはトルエン中、上昇した温度(好ましくは沸騰加熱) で、水を分離しながら行い、式XVIIIの各α-アミノケトンを得る。後者は単離し ないが、直ぐにマロノニトリルと、加熱しながら、更に水を分離しながら、所望 により少量のピペリジンのような塩基を添加して縮合させ、式XVの化合物を得る 。 中間体として使用する式XVIの化合物は、例えば、式XIX 〔式中、R₁₉は上記で定義の通り〕 の2-アミジノ酢酸低級アルキルエステルを、式XX 〔式中、記号は上記で定義の通り〕 の2-X-1-R₂-エタン-1-オン誘導体と反応させることにより得る。脱離基Xは、好 ましくは臭素である。式XIXの2-アミジノ酢酸低級アルキルエステルは、特に、 塩酸塩のようなその酸付加塩から、反応開始前に、等量の、特にナトリウムエト キシドのような塩基の助けを借りて、氷冷却しながら解離させる。反応は、特に 好ましくはエタノールのような低級アルカノールのような適当な溶媒中、0℃か ら50℃の温度、特に室温で行う。 基R₁およびR₂の一つがホルミル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、 シアノ、カルバモイル、チオカルバモイル、アミノフェニルまたはテトラゾル-5 -イルであり、他方の置換基が式Iの化合物に関して上記で定義の意味であり、基 Rに存在する遊離官能基は、必要に応じて容易に除去できる保護基で保護されて いる式Iの出発化合物は、実施例の欄の例示的方法で説明するように得る。当業 者は、この特異的例示反応を、努力することなく、特異的に例示されているもの 以外の基RおよびR₁またはR₂を有する化合物に変換することができる(ただし、基 Rに存在する遊離官能基は、必要に応じて、所望の反応を干渉する場合、容易に 除去できる保護基で保護する)。多くの場合、特に、例えば、Rがハロゲンである 場合、保護は必要ではない。一般法条件： 本発明の方法により得ることができる、塩形成特性を有する式Iの遊離化合物 は、それ自体既知の方法で、例えば、酸またはその適当な誘導体との処理により 、例えば、適当な溶媒、例えば、環状エーテル、特にジオキサンまたは特にテト ラヒドロフランのようなエーテルに溶解している式Iの化合物に適当な酸を付加 することにより、その塩に変換できる。 本発明の方法により得られる異性体混合物は、それ自体既知の方法で個々の異 性体に分離できる；ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬と塩を形成 させ、このようにして得られるジアステレオマーの混合物を、例えば、分別再結 晶により分離することにより分離できる。 上記の反応は、それ自体既知の方法で、好ましくは、使用する試薬に対して不 活性である溶媒または希釈剤およびそれらのための溶媒の非存在下、または習慣 的に存在下、触媒、縮合剤(例えば、五酸化リン)または中和剤、例えば塩基、特 に、トリエチルアミン塩酸塩のような窒素塩基の非存在下または存在下、反応お よび／または反応物の性質に依存して、低下、通常または上昇した温度、例えば 、約-80℃から約200℃、好ましくは約-20℃から約150℃の温度で、例えば、使用 する溶媒の沸点で、常圧下、または密閉容器中、適当な場合、減圧して、および ／または不活性雰囲気、例えば、窒素雰囲気下で行う。 各場合に示す具体的反応条件が好ましい。 溶媒および希釈剤は、例えば、水、アルコール、例えば、メタノール、エタノ ール、プロパノール、または特にブタノールのような低級アルキルヒドロキシド 、エチレングリコールのようなジオール、グリセロールのようなトリオール、フ ェノールのようなアリールアルコール、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミ ド、ジメチルアセトアミドまたは1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピ リミジノン(DMPU)のようなカルボン酸アミド、カルボン酸、特にギ酸または酢酸 、ヘキサメチルリン酸トリアミドのような無機酸のアミド、エーテル、例えば、 テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環状エーテル、ジエチルエーテル またはエチレングリコールジメチルエーテルのような非環状エーテル、ハロ-低 級アルカン、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭化 水素、 アセトンのようなケトン、アセトニトリルのようなニトリル、無水酢酸のような 酸無水物、酢酸エチルのようなエステル、ジメチルスルフオキシドのようなビス -アルカンスルフィン、ピリジンのような窒素含有ヘテロ環状化合物、炭化水素 、例えば、ヘプタンのような低級アルカン、またはベンゼン、トルエンまたはキ シレンのような芳香族化合物、またはこれらの溶媒の混合物であり、上記反応の 各例で適当な溶媒を選択することが可能である。 式Iの化合物またはそれらの塩の得られる化合物の後処理に慣用法、例えば、 過剰な試薬の加溶媒分解；再結晶；クロマトグラフィー、例えば、分配、イオン またはゲルクロマトグラフィー；無機および有機溶媒相間の分配；1回または複 数回抽出、特に、酸性化または塩基性もしくは塩濃度の増加後;吸湿性塩での乾 燥；蒸解；濾過；洗浄；溶解；蒸発(必要であれば、真空または高真空下)；蒸留 ；例えば、油状形で得られた化合物または母液からの結晶化、最終生産物の結晶 での種晶添加もまた可能である；または、反復してもまた使用できる、記載の後 処理段階の2個またはそれ以上の組み合わせ等を使用する。 出発物質および中間体は、例えば、直前に記載のような後処理後に、純粋な形 で、部分的に純粋な形で、またはあるいは、例えば、直接、粗生産物として使用 できる。 化合物(その塩を含む)は、また水和物の形でも得られ得、またはその結晶は、 例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。本発明はまたこれらの式Iの化合物 の水和物または溶媒和物および本発明の内容に属すると記載された出発物質にも 関する。 式Iの化合物の遊離形とその塩の形の密接な関係の観点から、上記および下記 で、遊離化合物およびその塩は、化合物が塩形成基を含む限り、適当であり、好 都合な場合、それぞれ対応する塩および遊離化合物も意味すると理解される。同 様なことが水和物および溶媒和物にも当てはまる。 本発明の方法において、用いる出発物質は、好ましくは、最初に特に有効であ ると記載した式Iの新規化合物を導くようなものである。 本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得ることができる化合物を出 発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下で製造 するか、または誘導体、例えばその塩として使用する方法の形態にも関する。式Iの化合物の発明に従った医薬組成物、その製造法および使用、およびこれら の化合物を活性剤として含む医薬組成物 本発明はまた式Iの化合物の一つを活性成分として含み、特に最初に記載した 疾病の処置に使用できる医薬組成物にも関する。温血動物、特にヒトへの経鼻、 バッカル、直腸または特に経口投与のような経腸投与用、および静脈内、筋肉内 または皮下投与用組成物が特に好ましい。本組成物は、活性成分それ自体、また は好ましくは製薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の投与量は処置す る疾病および種、年齢、体重および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置す る疾病およびまた投与形態に依存する。 本発明はまたヒトまたは動物の治療的処置に使用するための医薬組成物、その 製造法(特に、腫瘍処置用組成物として)および新生物形成疾病、特に上記のもの の処置法にも関する。 医薬組成物は、プロテインキナーゼの阻害に有効な量の式Iの化合物または塩 形成基が存在する場合、その塩を、少なくとも一つの製薬学的に許容される担体 と共に含む、プロテインキナーゼの阻害に反応する疾病、例えば、乾癖または腫 瘍に罹患した温血動物、特にヒトへの投与に適したものが好ましい。 医薬組成物は、約1％から約95％の活性成分を含み、一用量形の投与形は、好 ましくは約20％から約90％の活性成分を含み、一用量形ではない投与形は、約5 ％から約20％の活性成分を含む。単位投与形は、例えば、糖衣錠、錠剤、アンプ ル、バイアル、坐薬またはカプセルである。他の投与形は、例えば、軟膏、クリ ーム、泥膏、フォーム、チンキ、リップスティック、ドロップ、スプレー、分散 剤などである。例は、約0.05gから約1gの活性成分を含むカプセルである。 本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の混合、粒状化 、糖コーティング、溶解または凍結乾燥法により製造する。 活性成分の溶液が好ましくは使用され、懸濁液または分散剤、正確には、例え ば、活性成分それ自体または担体、例えばマンニトールと共に含む凍結乾燥組成 物の場合、特に等張性水性溶液、分散剤または懸濁液がまた使用前に製造できる 。医薬組成物は滅菌し得および／または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿 潤 剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧調製用塩および／または緩衝材を含み 得、それ自体既知の方法で、例えば、慣用の溶解および凍結乾燥法で製造する。 記載した溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ キシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンの ような増粘剤も含み得る。 油中の懸濁液は、油成分として、慣習的に注射目的の植物、合成または半合成 油を含む。それらは、具体的に、酸成分として、8-22、特に12-22炭素原子を含 む長鎖脂肪酸、例えば、ラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシ ル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸ま たは対応する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシ ジン酸またはリノレン酸を含む液体脂肪酸エステルを特記し得、必要な場合、抗 酸化剤、例えば、ビタミンE、β-カロチンまたは3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロ キシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大6 個の炭素原子を有し、一価または多価、例えば、一価、二価または三価アルコー ル、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタ ノールまたはそれらの異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールであ る。脂肪酸エステルの以下の例は、従って：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イ ソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”(ポリオキシエチ (杏仁油のアルコール分解により製造した不飽和ポリグリコライズドグリセリド であり、対応するグリセリドおよびポリエチレングリコールエステルを含む、 グリコライズドグリセリドであり、対応するグリセリドおよびポリエチレングリ るが、特に綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油お よび特にピーナッツ油のような植物油である。 注射用組成物は、滅菌条件下で慣用法で製造する；同様なことが、またアンプ ルまたはバイアルへの組成物の分配、および例えば、容器の密封にも当てはまる 。 経口投与用医薬組成物は、例えば、活性成分と一個またはそれ以上の固体担体 を組み合わせ、適当な場合、得られた混合物を粒状化し、必要に応じて、混合物 または顆粒を、適当な場合、更なる賦形剤の添加により加工して、錠剤または糖 衣錠コアを得ることにより得る。 適当な担体は、特に、糖、例えばラクトース、スクロース、マンニトールまた はソルビトールのような糖、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、 例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウムのような充填剤およびま た澱粉、例えば、トウモロコシ、小麦、米またはジャガイモ澱粉、メチルセルロ ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト リウムおよび／またはポリビニルピロリドンのような結合剤および／または所望 により、上記澱粉、およびまたカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリド ン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤であ る。更なる補助剤は、主に流動調節剤および滑剤、例えば、珪酸、タルク、ステ アリン酸またはステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムのよう なその塩および／またはポリエチレングリコールまたはその誘導体である。 糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性コーティング、とりわけ、アラビア ガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または 二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中 のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの製造のために、フタル酸ア セチルセルロールまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような 適当なセルロース製剤の溶液を使用して、コーティングし得る。色素または着色 剤を錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば、同定目的のためにまたは活性成 分の異なる量を指示するために添加し得る。 経口投与可能医薬組成物は、またゼラチンから成る乾燥充填カプセルおよびま たゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤からなる軟、 密封カプセルも含む。乾燥充填カプセルは、顆粒の形で、例えばトウモロコシ澱 粉のような充填剤、結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウ ムのような滑沢剤および適当な場合、安定化剤との混合物として活性成分を含み 得る。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは脂肪油、パラフィン油または 液体ポリエチレングリコールまたはエチレンまたはプロピレングリコールの脂肪 酸エステルのような適当な液体賦形剤中に溶解または懸濁され、それに安定化剤 および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルタイプの界面活 性剤もまた添加し得る。 他の経口投与形は、例えば、懸濁形で、約5％から20％、好ましくは約10％の 濃度、または、例えば、測定して投与した場合、5または10mlの適当な一投与量 を提供する同様の濃度で活性成分を含む、慣用法で製造したシロップである。ま た適当なのは、例えば、例えば、ミルク中のセーキの製造のための粉末または液 体濃縮製剤である。このような濃縮剤はまた一投与量で包装し得る。 適当な経腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分と坐薬基剤の組み合わせ から成る坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリ ド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールであ る。 非経腸投与のために、非常に好ましいのは水溶性形、例えば、水溶性塩の形の 活性成分の水溶液、または増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリ ウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン、および所望により安定化剤を 含む水性注射用懸濁液である。活性成分は、適当な場合、補助剤と共に、また凍 結乾燥形であり得、適当な溶媒の添加により非経口投与前に溶液にし得る。例え ば、非経口投与に使用される溶液はまた輸液としても使用できる。 好ましい防腐剤は、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤またはソルビン 酸または安息香酸のような殺菌剤である。 軟膏は、70％までであるが、好ましくは20％-50％の水または水相を含む水中 油型エマルジョンである。脂肪相として適当なのは、主に炭化水素、例えば、ワ セリン、パラフィン油または硬パラフィンであり、これらは、水結合能を改善す るために、好ましくは適当な、脂肪アルコールまたはそのエステル、例えば、セ チルアルコールまたは羊毛脂のような羊毛脂アルコールのようなヒドロキシ化合 物を含む。乳化剤は、ソルビタン脂肪酸エステル(Spans)、例えば、ソルビタン オレエートおよび／またはソルビタンイソオレエートのような適当な親油性物質 である。水性相への添加剤は、ポリアルコール、例えば、グリセロール、プロピ レングリコール、ソルビトールおよび／またはポリエチレングリコールのような 湿潤剤およびまた防腐剤および香料である。 脂肪軟膏は無水であり、基剤として特に炭化水素、例えば、パラフィン、ワセ リンまたはパラフィン油およびまた天然または部分的合成脂肪、例えば、ココナ ッツ脂肪酸トリグリセリド、または好ましくは硬化油、例えば、水素化ピーナッ ツ油またはヒマシ油、またグリセロールの脂肪酸部分エステル、例えば、グリセ ロールモノ-および／またはジステアレートおよびまた例えば水吸収を増加する 脂肪アルコール、乳化剤および／または軟膏に関して記載の添加剤を含む。 クリームは、50％以上の水を含む水中油型エマルジョンである。油状基剤とし て、主に脂肪アルコール、例えば、ラウリル、セチルまたはステアリルアルコー ル、脂肪酸、例えば、パルミチン酸またはステアリン酸、液体から固体ワックス 、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、羊毛脂または蜜蝋、および／または炭化 水素、例えば、ワセリン(ペトロラタム)またはパラフィン油を使用する。適当な 乳化剤は、例えば、ポリグリセロール脂肪酸エステルまたはポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル(トゥイン)のようなポリアルコールの脂肪酸エステル またはそのエチレン酸付加物、およびまたポリオキシエチレン脂肪アルコールエ ーテルまたは脂肪酸エステルのような適当な非イオン性乳化剤、または慣用的に 脂肪アルコール、例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコール存在下で 使用される、適当な脂肪酸アルコールスルフェートのアルカリ金属塩、例えば、 ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウムまたはステアリル硫酸ナトリウ ムのようなイオン性乳化剤のような、主に疎水性特性を有する界面活性物質であ る。水性相への添加剤は、とりわけ、クリームの乾きを減少させる薬剤、例えば 、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチ レングリコールのようなポリアルコールおよびまた防腐剤および香料である。 泥膏は、存在する湿気または分泌物への結合の目的で、金属酸化物、例えば、 酸化チタンまたは酸化亜鉛、またタルクおよび／または珪酸アルミニウムのよう な分泌物吸収粉末成分を含むクリームおよび軟膏である。 フォームは、加圧容器から投与され、エアロゾル形の液体水中油型エマルジョ ンである；クロロフルオロ-低級アルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン およびジクロロテトラフルオロエタンのようなハロゲン化炭化水素または好まし くは非ハロゲン化炭化水素、空気、N₂Oまたは二酸化炭素が高圧ガスとして使用 される。油相として、とりわけ上記の軟膏およびクリームの場合に使用するもの およびまたその関係で記載した添加剤を使用する。 チンキおよび溶液は、通常、とりわけポリアルコール、例えば、グリセロール 、グリコールおよび／またはポリエチレングリコールを蒸発を減少させる湿潤剤 として、低分子量ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルのような脂肪回復物 質、即ち、水性混合物に可溶性の親油性物質を、皮膚からエタノールにより抽出 された脂肪物質の代替として、および必要に応じて他の補助剤および添加剤を添 加した水性-エタノール性基剤を含む。 本発明はまた上記の病理的状態、特にプロテインキナーゼの阻害に反応するも のの処置の手順または方法にも関する。式Iの化合物はそれ自体または医薬組成 物の形で、予防的または治療的に、好ましくは記載の疾病に対する有効量で、こ のような処置を必要とする温血動物、例えば、ヒトに投与でき、化合物は特に医 薬組成物の形で使用する。体重約70kgの場合、一日量約0.1gから約5g、好ましく は約0.5gから約2gの本発明の化合物を投与する。 以下の実施例は本発明の説明に役立つ。 特記しない限り、溶媒の互いの比率は容量部(v/v)で示す。 使用する省略形および略語は以下の定義を有する：溶出(勾配)： HPLC勾配： Grad₂₀ 20分間でb)中のa)が20％→100％ 溶出液a):アセトニトリル＋0.05％TFA；溶出液b):水＋0.05％TFA。逆相物質C,8- Nucleosil(商標登録)(平均５μｍ粒子サイズ、オクタドデシルシランから誘導し た ム(250×4.6mm)、254nmのUV吸収を検出。保持時問(t_Ret)は分を示す。流速:1ml ／min。略語 abs. 無水(absolute(anhydrous)) TLC-R_f 薄相グロマトグラフィーのR_f DEPC ジエチルピロカーボネート DIPE ジイソプロピルエーテル DMA ジメチルアセトアミド DMF ジメチルホルムアミド DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン DMSO ジメチルスルホキシド EI-MS 電子衝撃イオン化質量分光法 FAB-MS 高速原子衝撃質量分光法 satd 飽和した h 時間(h) HPLC 高速液体クロマトグラフィー HV 高減圧 min 分 MS 質量分光法 RT 室温 RE 回転エバポレーター m.p. 融点 brine 飽和塩化ナトリウム溶液 TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン TPTU テトラフルオロホウ酸0-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-N,N,N', N'-テトラメチルウロニウムNMR スペクトルデータに用いる略語 b 巾広 d 二重項 J 結合定数 m 多重項 q 四重項 s 一重項 t 三重項実施例１： 136.4mg(0.50mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-ホルミル-7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジンおよび67μｌN-メチルピペラジンを5mlメタノール、15mlDMPUおよ び63μｌ酢酸中で30mgラネーニッケル存在下50℃で水素化する。触媒を濾過し、 濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびsatd NaHCO₃溶液に溶解する。分取し た水相を2回酢酸エチルで抽出する;有機相をsatd NaHCO₃溶液で、4回水で、そし てbrineで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し蒸発させる。カラムクロマトグラフィー(SiO₂ 、CH₂Cl₂／メタノール=7.2)およびジエチルエーテル中の攪拌により4-(3-クロロ アニリノ)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ ンを得る;HPLC:t_Ret(Grad₂₀)=7.4;TLC-R_f=0.16(CH₂Cl₂／メタノール=7.3);FAB-M S:(M+H)⁺=357。 出発物質は以下のように得られる：段階１．１： 0-5℃において、56.0g(0.43mol)エチル2-アミジノ酢酸[製造にはLi ebigs Ann．Chem.，1561(1981)参照]を172ml 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒド ロ-2(1H)-ピリミジノンに先ず加える。56.0ml(0.45mol)エチルブロモピルビン酸 を30分間で滴下し、混合物を60℃で3h保温する。暗褐色反応溶液を1L氷水に注ぎ 、比酢酸エチルで抽出し、何れも0.5L酢酸エチルで2回抽出する。有機相を0.5L 水および0.5L brineで3回洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し、蒸発させた。カラムクロマ トグラフィー(SiO₂、へキサン／酢酸エチル[1:1])およびジエチルエーテルヘキ サンから結晶化すると2-アミノ-3,5-ビス（エトキシカルボニル）-1H-ピロール を得る;m.p．147-149℃;MS:(M)⁺=226。段階１．２： 空気を除去し、51.5g(227mmol)2-アミノ-3,5-ビス-(エトキシカル ボニル)-1H-ピロール、455mmolホルムアミド、227ml DMFおよび113mlギ酸を 27h140℃で攪拌する。生じた黄色の懸濁液を0-5℃に冷却する。濾過し、イソプ ロパノールおよびヘキサンで洗浄すると6-エトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る; 段階１．３：N₂気流中、32.0g(154mmol)6-エトキシカルボニル-4-ヒドロキシ-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジンをRTで308ml(338mmol)POCl₃に懸濁し、撹拌しながら1 20℃に保温する；このように固体を溶解する。120℃で3時間攪拌後、過剰POCl₃ を蒸留する(表面温度65℃；15mbar)。残渣を50ml氷冷トルエンに懸濁し、濾過し 、トルエンで洗浄すると4-クロロ-6-エトキシカルボニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリ ミジンを得る；m.p．219-221℃； さらに生成物は、酢酸エチル／水中で攪拌することにより蒸発した濾液から得ら れる。段階１．４： アルゴン気流中、430ml n-ブタノール中の29.0g(128mmol)4-クロロ -6-エトキシ-カルボニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび18.0ml(171mmol)3- クロロアニリンを100℃で3h攪拌する(約１時間後ほどんど溶解、濃厚な懸濁液が 形成する)。400mlイソプロパノール／ヘキサン(1:1)を約50℃に冷却した反応混 合物に添加し、生成物を濾過しイソプロパノールおよびヘキサンで洗浄する。ジ エチルエーテル中での攪拌により4-(3-クロロアニリノ)-6-エトキシカルボニル- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る； 段階１．５：N₂ 気流中、1.4g(37mmol)リチウムアルミニウムヒドリドを分けて5. 70g(18mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-エトキシカルボニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピ リミジンに添加する。2h50℃で攪拌後、100ml水を反応混合物に滴下しセライト で濾過する。水を濾液に添加し混合物を3回酢酸エチルで抽出する。有機相を3回 水およびbrineで洗浄し乾燥し(MgSO₄)、蒸発させる。イソプロパノールからの再 結晶により4-(3-クロロアニリノ)-6-ヒドロキシメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミ ジンを得る；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=8.2；TLC-R_f=0.11(CH₂Cl₂／メタノール[10:1] )；MS:(M)⁺=274。段階１．６： 氷冷しながら、1.9gマンガン二酸化物(85％)を715mg(2.6mmol)4-(3 -クロロアニリノ)-6-ヒドロキシメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの170ml塩 化メチレン懸濁液に添加し、混合物をRTで20h攪拌する。20ml 1,3-ジメチル-3,4 ,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン(DMPU)を反応混合物に添加し、1h攪拌し Hyfloで濾過する。濾液残渣を再度50ml塩化メチレン／DMPU(1：1)中で攪拌し再 度濾過する。2つの濾液を合わせ、蒸発させ、酢酸エチル／THFおよび水に溶解す る。水相を2回酢酸エチルで抽出する；有機相を4回水およびbrineで洗浄し、乾 燥し(MgSO₄)、残渣体積が約20mlになるまで蒸発させる。ジエチルエーテルの添 加および濾過により4-(3-クロロアニリノ)-6-ホルミル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミ ジンを得る；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=10.1；TLC-R_f=0.24(CH₂Cl₂／メタノール[10： 1])。実施例２： 6mlメタノール中の109mg(0.40mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-ホルミ ル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１．６)および70μｌ（0.8mmol）モルホリ ン、2ml DMPUならびに50μｌ酢酸を50℃で2h加熱する。30mgラネーニッケルを加 え、混合物を50℃で水素化する。触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エ チルおよびsatdNa₂CO₃溶液に溶解する。分取した水相を2回酢酸エチルで抽出す る；有機相をsatd NaHCO₃溶液で、水およびhineで2回洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、 蒸発させる。残渣をメタノールに溶解し、溶液をシリカゲルで処理し、乾燥させ る。パウダーをシリカゲルカラムに添加し、CH₂Cl₂／メタノール=10：1で溶出す る。酢酸エチル／ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により4-(3-クロロ アニリノ)-6-[(モルホリン-４-イル)-メチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得 る；m.p.:244-246℃；HPLC:t_Ret(Grad₂₀)=7.4；TLC-R_f=0.20(CH₂Cl₂／メタノー ル10：1)；FAB-MS:(M＋H)⁺=344。実施例３： 6mlエタノール中の109mg(0.40mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-ホルミ ル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１．６)および84mg(0.8mmol)ジエタノール アミン、60滴DMPUならびに50μｌ酢酸をRTで数時間攪拌する。30mgラネーニッケ ルを添加し、混合物を50℃で水素化する。触媒を濾過し濾液を蒸発させる。カラ ムクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂/メタノール=10：1)および酢酸エチル／ジエ チルエーテルからの再結晶により4-(3-クロロアニリハ-6-[ビス(2-ヒドロ キシエチル)アミノメチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る；HPLC：t_Ret(Gr ad₂₀)=7.0；TLC-R_f=0.1(CH₂Cl₂／メタノール=10：1)；FAB-MS:(M＋H)⁺＝362。実施例４： 10mlメタノール中の273mg(1.00mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-ホルミ ル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１．６)および150ml(1.2mmol)4-メトキシ ベンジルアミン、DMPUならびに126μｌ(2.2mmol)酢酸をRTで1h撹拌する。0.1gラ ネーニッケルを添加し、混合物をRTで、最終的には50℃で水素化する。触媒を濾 過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびsatd Na₂CO₃溶液に溶解する。 分取した水相を2回酢酸エチルで抽出する；有機相をsatdNaHCO₃溶液で、2回水お よびbrineで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、蒸発させる。ジエチルエーテル中で残渣を 撹拌することにより、4-(3-クロロアニリノ)-6-[(4-メトキシベンジルアミノ)- メチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=9.5；TLC-R_f =0.17(CH₂Cl₂／メタノール＝10:1)；FAB-MS:(M＋H)⁺＝394。実施例５： N₂気流中、2ml塩化メチレン中の29μｌ(0.3mmol)三臭化ホウ素を、氷 冷した98.5mg(0.25mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-[(4-メトキシ-ベンジルアミノ )-メチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(実施例４参照)abs.塩化メチレン(5ml) 懸濁液に添加する。3h後、さらに60μｌ三臭化ホウ素を添加し、混合物をRTで一 夜攪拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出する。有機相をsat d NaHCO₃溶液で、水およびbrineで2回洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、蒸発させる。高 温のイソプロパノール中で攪拌することにより、4-(3-クロロアニリノ)-6-[(4- ヒドロキシベンジルアミノ)メチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る；HPLC ：t_Ret(Grad₂₀)=8.4；FAB-MS:(M＋H)⁺＝380。実施例６： 2ml水中の115mg(1.66mmol)塩化ヒドロキシルアンモニウムおよび139m g(1.69mmol)酢酸ナトリウムを、3mlメタノール中の273mg(1.00mmol)4-(3-クロロ アニリノ)-6-ホルミル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１．６)に添加する。 懸濁液を沸点で3h加熱し、冷却し濾過し、残渣を水／イソプロパノール=1:1で洗 浄する。粗生成物を約80ml高温THFに溶解し、活性炭素で浄化する。10mlイソプ ロパノールを濾液に添加し、一部蒸発させる。この方法で形成した結晶を濾過し 、DIPEおよびヘキサンで洗浄すると、純粋(E)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒドオキシムが得られる； ；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=9.5；FAB-MS:(M＋H)⁺=288。ジエチルエーテルを添加し-2 0℃にした後、(Z)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カル ボアルデヒドオキシムが、(E)異性体を約10％含む混合物として蒸発した母液か ら結晶化する： ；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=9.1；FAB-MS:(M＋H)⁺=288実施例７： 1ml水中の69.3mg(0.83mmol)0-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩およ び69.3mg(0.845mmol)酢酸ナトリウムを、1mlメタノール中の163.3mg(0.5mmol)4- (3-クロロアニリノ)-6-ホルミル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１．６)に添 加する。懸濁液を沸点で4h加熱し、冷却し濾過し、残渣を水／イソプロパノール で最終的にはジエチルエーテルで洗浄する。4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒド O-メチルオキシムを得る；HPLC：t_Ret(Gr ad₂₀)=11.3；TLC-R_f=0.31(CH₂Cl₂／メタノール10:1)FAB-MS:(M＋H)⁺＝302。実施例８： 3mlモルホリン中の168.5mg(0.53mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-エト キシカルボニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１．４)を5日間50℃で攪拌し 、1日間100℃で攪拌する。シリカゲルを反応混合物に添加し、蒸発させ、生じた パウダーをシリカゲルカラムに適用し、エタノール／塩化メチレン１：１５で溶 出する。イソプロパノール中の反応生成物を攪拌することにより、4-(3-クロロ アニリノ)-6-(モルホリン-4-イル-カルボニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを 得る；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=9.2；TLC-R_f=0.56(CH₂Cl₂／メタノール＝10:1)； MS:(M)⁺＝357。実施例９： 98mg(0.33mmol)TPTUの後に、1ml DMF中の133μｌ(1.2mmol)N-メチル ピペラジン(→溶液)を、7ml DMF中の97.6mg(0.30mmol)6-カルボキシ-4-(3-クロ ロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンに添加する。1h後、さらに30mg TPTU を添加し、混合物をRTで一夜攪拌する。反応混合物を・中で蒸発させ、残渣をエ タノール／塩化メチレン(1:2)で処理し、最終的には約4mlエタノール／水(3:1) で処理する。4-(3-クロロアニリノ)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニ ル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンをこの方法で結晶化し、濾過しエタノール／水 (1:1)およびイソプロパノール／ヘキサン(1:1)で洗浄する；m.p.276−278℃；HP LC：t_Ret(Grad₂₀)=7.3；TLC-R_f=0.21(CH₂Cl₂／エタノール＝2:1)；MS:(M)⁺＝370 。出発物質は以下のように得られる：ステップ９．１： 0.4ml H₂O中の25mg(0.6mmol)LiOH・H₂O溶液を95mg(0.30mmol)4- (3-クロロアニリノ)-6-エトキシカルボニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階 １．４参照)の0.7mlメタノール懸濁液に滴下し、混合物を沸点で4.5h加熱する。 それを氷水浴で冷却し0.6ml 1規定のHCl溶液で酸性化する。濾過および水による 洗浄により6-カルボキシ-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを 得る；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=8.7；FAB-MS:(M＋H)⁺=289。実施例１０： 5ml THF中の144mg(0.50mmol)6-アミノカルボニル-4-(3-クロロアニ リノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび202mg(0.5mmol)Lawesson's剤を沸点で 17h加熱し、混合物を蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO₂,CH₂Cl₂ ／エタノール＝15:1)し、ジエチルエーテル中で攪拌することにより、4-(3-ク ロロアニリノ)-6-(チオカルバモイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る；HPL C：t_Ret(Grad₂₀)=9.8；TLC-R_f=0.44(CH₂Cl₂／メタノール＝10:1)； FAB-MS:(M＋H)⁺=304；IR:(KBr)(特徴的吸収)1614s，1566s，1506m，1474s，1380 m，1354m，1294m，1134m。 出発物質は以下のように得られる：段階１０．１： 30mlメタノール中の90mg(0.285mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-エ トキシカルボニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１．４)および約5gアンモ ニアをオートクレーブで120℃で48h加熱する。反応混合物をシリカゲルで処理し 、蒸発させ、パウダーとしてシリカゲルカラムに適用し、最終的に塩化メチレン ／メタノール／THF(210:35:10)で溶出する。メタノールを用いアルミナカラム( 塩基性)で濾過し、酢酸エチルで攪拌することにより、6-アミノカルボニル-4- (3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)= 8.１；TLC-R_f=0.18(CH₂Cl₂／メタノール[10:1])；高解像度MS:(M+H)⁺＝288.0669 (計算値288.0652)。 出発物質は、他におよび都合のよいことに以下のように得られる：他段階１０．１： 60ml THF中の2.165g(7.5mmol)6-カルボキシ-4-(3-クロロアニ リノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび10ml DMPUの混合物を還流で30分間加 熱し、0℃に冷却すると、微細懸濁液が得られる。10ml THF中824μｌ(7.5mmol)N -メチルモルホリンの後に981μｌ(7.5mmol)イソブチルクロロホルメートを滴下 し、0℃で1h後、再び824μｌ(7.5mmol)N-メチルモルホリンの後981μｌ(7.5mmol )イソブチルクロロホルメートを滴下する。混合物を1h攪拌し、70ml飽和アンモ ニアジオキサン溶液に滴下する。3h後、混合物を真空で濃縮する。残渣を水に注 ぎ、沈殿を濾過し、水および沸騰イソプロパノールで洗浄すると、6-アミノカル ボニル-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが得られる。さらに 生成物はイソプロパノールの濾液から得られる。実施例１１： 3mlメタノール中の57.5mg(0.19mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-(チ オカルバモイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(実施例１０参照)および57.3mg(0 .25mmol)4-メトキシフェナシル臭化物を沸点で17h加熱する。淡黄色懸濁液を冷 却し、濾過し、イソプロパノール／ジエチルエーテルで洗浄することにより、4- (3-クロロアニリノ)-6-[4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル]-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジンを得る；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=15.4；TLC-R_f=0.33(CH₂Cl₂／メ タノール＝10：1)；FAB-MS:(M＋H)⁺＝434。実施例１２： 3mlジオキサン中の57.5mg(0.19mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-(チ オカルバモイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(実施例１０参照)および34ml1-ブ ロモ-2-ブタノン(Aldrich;Milwaukee／USA)を沸点で2h加熱する。冷却し、懸濁 液を濾過し、イソプロパノール／ジエチルエーテルで洗浄することにより、4-(3 -クロロアニリノ)-6-(4-エチルチアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ ンを得る；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=13.6；FAB-MS:(M＋H)⁺＝356。実施例１３： 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジンは、本文書に記載の方法により得られる。実施例１４： 19mg(0.45mmol)塩化リチウムおよび19.5mg(0.30mmol)アジ化ナトリ ウムを、80.9mg(0.30mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-シアノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピ リミジンの1mlメトキシエタノール溶液に添加し、混合物を沸点で6.5h加熱する 。冷却した反応混合物を水／HCl(濃度)10：1に注ぎ、混合物を30分間攪拌し、固 体を濾過し、水で洗浄する。THF／イソプロパノールに結晶を溶解し、一部蒸発 させて結晶化し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、4-(3-クロ ロアニリノ)-6-(テトラゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る；HP LC：t_Ret(Grad₂₀)=9.5；TLC-R_f=0.45(CH₂Cl₂／メタノール＝7:1)；FAB-MS:(M＋H )⁺＝313。 出発物質は以下のように得られる：段階１４．１： 13mlオキシ塩化リンを、1.048g(3.6mmol)6-アミノカルボニル-4- (3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１０．１参照)および0.7 ml N,N-ジメチルアセトアミドに添加する。RTで1h攪拌し、100℃で4h攪拌した後 、反応混合物を氷冷飽和NaHCO₃溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出(3回)し、飽和NaH CO₃溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で有機層を洗浄し、乾燥(Na₂SO₄)し 、濃縮することにより固体となる。カラムクロマトグラフィー(SiO₂；酢酸エチ ル)し、粗生成物をジエチルエーテルおよびヘキサン中で攪拌することにより、4 -(3-クロロアニリノ)-6-シアノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る;m.p.284-28 7℃；TLC-R_f=0.71(CH₂Cl₂／メタノール[10：1])；HPLC：t_Ret(Grad₂₀)=11.8。実施例１５： 50.4mg(0.60mmol)NaHCO₃および0-5℃で600μｌ(0.60mmol)ヨウ化メ チル(ジオキサン中、1M)を、12ml DMF中の187.6mg(0.60mmol)4-(3-クロロアニリ ノ)-6-（テトラゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(実施例14参照)に 添加する。RTで18h攪拌後、混合物を酢酸エチル、少量のTHFおよび水で希釈し、 水相を分取し、再び酢酸エチルおよび少量のTHFで抽出する。有機相を水およびb rineで2回洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させる。THF／エタノール中で残渣を 攪拌することにより、4-(3-クロロアニリノ)-6-(2-メチルテトラゾール- 5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび4-(3-クロロアニリノ)-6-(1-メチル テトラゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンの2:1混合物を得る；HPLC： t_Ret(Grad₂₀)=10.5(1部)および10.7(2部)、¹H-NMR(DMSO-d₆)(特徴的吸収)4.45(s ，2-H₃C-テトラゾール)，4.32(s，1-H₃C-テトラゾール)；FAB-MS:(M＋H)⁺＝327 。実施例１６： 1ml abs.ジメチルアセトアミド中の0.1g(0.304mmol)(R)-6-(4-アミ ノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよ び0.026ml(0.33mmol)メタンスルホン酸クロリドを0℃で4h、出発物質がTLCに存 在しなくなるまで攪拌する。反応混合物を10ml氷水に注ぐ。それは酢酸エチルお よび20ml NaHCO₃水溶液で抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、( R)-6-(4-メチルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジンが結晶化する。生成物をヘキサンで洗浄する；m.p.253 -256℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝408。 出発物質は以下のように得られる：段階１６．１： 段階１９．４と同様に、120ml n-ブタノール中の6.04g(R)-(+)-1 -フェニルエチルアミンと共に6.0g(220mmol)4-クロロ-6-(4-ニトロフェニル)-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１９．３参照)を煮沸することにより、m.p.＞25 0℃のさび褐色結晶として(R)-6-(4-ニトロフェニル-4-[(1-フェニルエチル)-ア ミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る。段階１６．２： 段階１９．５と同様に、THF／メタノール中、ラネーニッケルで( R)-6-(4-ニトロフェニル-4-[(1-フェニルエチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピ リミジンを還元することにより、(R)-6-(4-アミノフェニル-4-[(1-フェニルエチ ル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る；m.p.234-235℃；MS:(M)⁺=329 。実施例１７： 実施例１６と同様に、以下のものが(R)-6-(4-アミノフェニル)-4-[ (1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１６．２参照)お よび適当なアルキルスルホン酸クロリドから製造される： a)(R)-6-(4-エチルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.260-261℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝422、および b)(R)-6-(4-イソプロピルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)ア ミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.262-263℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝436。実施例１８： 実施例１６と同様に、以下のものが(R)-6-(3-アミノフェニル)-4-[ (1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび適当なアルキル スルホン酸クロリドから製造される： a)(R)-6-(3-メチルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.139-148℃(無定形)；MS:(M⁺)＝407、 b)(R)-6-(3-エチルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.235-236℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝422、および c)(R)-6-(3-イソプロピルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)ア ミノ]-7H-ピロロ［2,3-d]ピリミジン；m.p.257-258℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝436。 出発物質は以下のように得られる：段階１８．１： 段階１９．４に記載の方法と同様に、23.1ml n-ブタノール中の2 0.0g(700mmol)4-クロロ-6-(3-ニトロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段 階１９．１〜１９．３と同様に製造)を23.1ml(168mmol)(R)-フェニルエチルアミ ンと共に煮沸することにより、m.p.>250℃；MS:M⁺＝359のさび褐色結晶として(R )-6-(3-ニトロフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリ ミジンを得る。段階１８．２： 段階１９．５と同様に、THF／メタノール中、ラネーニッケルで( R)-6-(3-ニトロフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピ リミジンを還元することにより、(R)-6-(3-アミノフェニル)-4-[(1-フェニルエ チル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得る；m.p.129-190℃(無定形)；MS :M⁺＝329。段階１９： 実施例１６と同様に、以下のものが6-(4-アミノフェニル)-4-(3-クロ ロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび相当するアルキルスルホン酸ク ロリドから製造される： a)6-(4-メチルスルホニルアミノフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン；m.p.>300℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝414、 b)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-エチルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン；m.p.>300℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝428、 c)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-イソプロピルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>300℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝442および d)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-フェニルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン；m.p.>300℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝475。 出発物質は以下のように得られる：段階１９．１： 乾燥した三首フラスコに、75ml abs.エタノールおよび6.5g(390m mol)エチル2-アミジノアセテート塩酸塩[製造はLiebigs Ann．Chem.，1895(1977 )を参照]をアルゴン下に先ず加え、混合物を0-5℃に冷却し、2.65g(390mmol)ナ トリウムエトキシドで処理する。5g(195mmol)2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)エ タン-1-オンを添加し、混合物をRTにし、さらに48h攪拌する。反応混合物を水と 酢酸エチルに分割する。酢酸エチル相を3回水で洗浄し、1回satd NaCl溶液で洗 浄し、乾燥し、濾過し、その濾液を蒸発させる。赤褐色残渣をヘキサンで懸濁す ると、次の段階で精製せずに使用する粗生成物(純度93％)として2-アミノ-3-エ トキシカルボニル-5-(4-ニトロフェニル)ピロールが沈殿する；MS:(M)⁺＝275。段階１９．２： 2.5g(97mmol)2-アミノ-3-エトキシカルボニル-5-(4-ニトロフェ ニル)ピロール、19.4mlホルムアミド、9.7ml DMFおよび3.1mlギ酸を150℃で続け て22h攪拌する。1mlイソプロパノールを温反応混合物に添加する。反応混合物を 冷却した後、沈殿生成物を濾過する。連続して3回いずれも10mlエタノールで洗 浄し、2回いずれも10mlイソプロパノールで洗浄し、そして2回いずれも10mlヘキ サンで洗浄する。4-ヒドロキシ-6-(4-ニトロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミ ジンが、次の段階で用いるさび褐色結晶として得られる；MS:(M)⁺＝256。段階１９．３： 4-ヒドロキシ-6-(4-ニトロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ ンをPOCl₃と共に加熱することにより、4-クロロ-6-(4-ニトロフェニル)-7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジンを製造する(純度93％)；M.p.>280℃；FAB-MS:(M＋H)⁺=275 。段階１９．４： 5ml n-ブタノール中の0.25g(0.91mmol)4-クロロ-6-(4-ニトロフ ェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを0.19ml 3-クロロアニリンと共に煮沸す ることにより、4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-ニトロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d] ピリミジンが、さび褐色の結晶として得られる；m.p.>250℃； ；MS:(M)⁺＝365。段階１９．５： 150mg(0.41mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-ニトロフェニル)-7 H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを、20ml THF／メタノール中、RTおよび通常圧で5時 間、50mgラネーニッケルで水素化し、望ましい生成物はこの方法で沈殿する。触 媒を濾過し、濾過残渣を温THFで洗浄する。濾液を乾燥するまで蒸発させる。粗 生成物を数回メタノールで蒸解し、THF／ヘキサンで沈殿することにより精製さ れると、淡ベージュ色の結晶として6-(4-アミノフェニル)-4-(3-クロロアニリン )7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが得られる；m.p.>290℃；；MS:(M)⁺＝335。実施例２０： 実施例１６と同様に、以下のものが6-(3-アミノフェニル)-4-(3-ク ロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび相当するアルキルスルホクロ リドから製造される： a)4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-メチルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン；m.p.>300℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝414、 b)4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-エチルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン；m.p.228-230℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝428、および c)4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-イソプロピルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.233℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝442。 出発物質は以下のように得られる：段階２０．１： 段階１９．４と同様に、150ml n-ブタノール中の2.0g(7.28mmol) 4-クロロ-6-(3-ニトロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを4.2ml(40mmol)3 -クロロアニリンと共に煮沸することにより、m.p.>250℃の帯黄色の結晶として6 -(3-ニトロフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを得 る；MS:M⁺＝365。段階２０．２： 段階１９．５と同様に、THF／メタノール中、6-(3-ニトロフェニ ル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンをラネーニッケルで還 元することにより、6-(3-アミノフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジンを得る；m.p.293-295℃；MS:M⁺＝336。実施例２１： 0.2g(0.56mmol)6-(4-アミノフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１９．５参照)、0.097ml(0.67mmol)N,N-ジメチル ホルムアミドジメチルアセタールおよび0.112ml(0.73mmol)トリエチルアミンを 、全ての出発物質がTLCで見えなくなるまで、RTで24時間10ml THF中で攪拌する 。反応溶液を真空で乾燥させ濃縮し、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ する。THF／ヘキサンまたは酢酸エチル／ヘキサンから結晶化することにより、4 -(3-クロロアニリノ)-6-(4-[ジメチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジンを得る；m.p.>300℃；MS:(M)⁺＝390。実施例２２： 実施例２１と同様に、以下の化合物が6-(4-アミノフェニル)-4-(3- クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１９．５参照)および相当す るN,N-ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールまたは異項環アルデヒドジメ チルアセタールから製造される： a)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[ジエチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>310℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝419、 b)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[ピペリジノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>300℃；MS:(M)⁺=430 c)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[モルホリノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>310℃；MS:(M)⁺＝432、および d)4-(3-クロロアニリノ)-6-｛4-[(4-メチルピペラジノ)メチレンアミノ]フェニ ル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>310℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝446。実施例２３： 実施例２１と同様に、以下の化合物が6-(3-アミノフェニル)-4-(3- クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階２０．２参照)および相当す るN,N-ジアルキルホルムアミドジメチルアセタールまたはモルホリノアルデヒド ジメチルアセタールから製造される： a)4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[ジメチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.266-268℃；MS:(M)⁺＝390、 b)4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[ジエチルアミノメチレンアミノ]-フェニル)-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.171-172℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝419、および c)4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[モルホリノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.284-286℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝433。実施例２４： 実施例２１と同様に、以下の化合物が(R)-6-(4-アミノフェニル)-4 -[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１６．２参照) およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから製造される： (R)-6-(4-[ジメチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-4-[(1-フェニルエチル)ア ミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>300℃；MS:(M＋H)⁺＝385。実施例２５： 実施例２１と同様に、以下の化合物が(R)-6-(3-アミノフェニル)-4 -[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１８．２参照) およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールから製造される： (R)-6-(3-[ジメチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-4-[(1-フェニルエチル)ア ミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.267-269℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝385。実施例２６： 738mg(2.02mmol)6-(4-カルボニルフェニル)-4-(3-クロロアニリノ) -7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを室温で3h、3当量のモルホリンおよび3.5当量のD EPC(Aldrich)と共にDMF中で攪拌する。反応溶液を水に注ぎ、固体を濾過し、水 およびメタノールで洗浄する。生じた生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、 クロロホルム／メタノール／酢酸／水(850：130：15:5;v／v)で溶出させる。生 じた生成物をジエチルエーテル中に蒸解し、濾過し、乾燥させる。ベージュ色結 晶の4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[モルホリン-4-イル-カルボニル]フェニル)-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジンが得られる；m.p.>250℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝434。実施例２７： 実施例２６と同様に、(3-クロロアニリノ)-6-(4-カルボニルフェニ ル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよびN-メチルピペラジンから出発して、4- (3-クロロアニリノ)-6-(4-[4-メチルピペラジン-1-イル]-カルボニルフェニル)- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが得られる；m.p.250℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝447。実施例２８： 20ml abs.THFおよび2ml(3.56mmol)DMA中に溶解した300mg(0.89mmol )6-(4-アミノフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段 階１９．５参照)を、湿気を除いた0.29mlエチルイソシアネート(FLUKA)で処理し 、出発物質がTLCに存在しなくなるまで(24h)還流で加熱する。反応混合物を真空 中蒸発させて乾燥させ、粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフし、溶出には酢 酸エチル／メタノールを用いる。望ましい生成物を含む画分を合わせて、乾燥す るまで蒸発させる。残渣を少量のTHFに溶解する。目的化合物をn-ヘキサンに添 加することにより沈殿／結晶化する。無色結晶の4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[N³ -エチルウレイド]フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが得られる；m.p.>29 0℃，FAB-MS:(M＋H)⁺＝407。実施例２９： 実施例２８と同様に、以下の化合物が6-(3-アミノフェニル)-4-(3- クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階２０．２参照)および相当す るアルキルイソシアネートまたはフェニルイソシアネートから製造される： a)4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[N³-エチルウレイド]フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d ]ピリミジン；m.p.>300℃;FAB-MS:(M＋H)⁺=407、および b)4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[N3-フェニルウレイド]フェニル)-7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジン；m.p.>300℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝455。実施例３０： 実施例２８と同様に、(R)-6-(4-[N³-エチルウレイド]フェニル)-4- [(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは、(R)-6-(4-アミノ フェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１ ６...参照)およびエチルイソシアネートから製造される；m.p.238-240℃；FAB-M S:(M＋H)⁺＝401。実施例３１： 実施例２８と同様に、(R)-6-(3-[N³-エチルウレイド]-フェニル)-4 -[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンは、(R)-6-(3-アミ ノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階 １８．２参照)およびエチルイソシアネートから製造される；m.p.177-178℃；FA B-MS:(M＋H)⁺＝401。実施例３２： 実施例２８に記載した方法と同様に、20ml abs.THFおよび2ml DMA 中に溶解した300mg(0.89mmol)6-(4-アミノフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階19.5参照)、および0.27ml(3.56mmol)メチルイソ チオシアネート(EGA)より、THF-N-ヘキサンから再結晶の後、無色の結晶の形の4 -(3-クロロアニリノ)-6-(4-[N³-メチルチオウレイド]フェニル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジンが得られる；m.p.275-276℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝409。実施例３３： 実施例３２と同様に、6-(3-アミノフェニル)-4-(3-クロロアニリノ )-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよびメチルイソチオシアネートより、4-(3-ク ロロアニリノ)-6-(3-[N³-メチルチオウレイド]フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリ ミジンが得られる；m.p.198-200℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝409。実施例３４： 実施例３２と同様に、(R)-6-(4-アミノフェニル)-4-[(1-フェニル エチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１６．２参照)およびメチル イソチオシアネートより、(R)-6-(4-[N³-メチルチオウレイド]フェニル)-4-[(1- フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが得られる；m.p.225-228 ℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝403。実施例３５： 実施例３２と同様に、(R)-6-(3-アミノフェニル)-4-[(1-フェニル エチル)-アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１８．２参照)およびメチル イソチオシアネートより、(R)-6-(3-[N³-メチルチオウレイド]フェニル)-4-[(1- フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンが得られる；m.p.188-190 ℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝403。実施例３６： 2.7ml abs.ジオキサンおよび0.13ml 2,6-ルチジンに溶解した300mg (0.89mmol)6-(4-アミノフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリ ミジン(段階１９．５参照)を、湿気を除去した0.10ml(0.98mmol)メチルクロロホ ルメートの1.8ml abs.ジオキサン溶液で処理し、出発物質がTLCに存在しなくな るまでRTで攪拌する。反応混合物に50ml水を添加する。それを200ml酢酸エチル および10ml 5％炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。合わせた酢酸エチル相を 三回水で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマト グラフし、塩化メチレンおよび増加するメタノールで溶出する。目的化合物、4- (3-クロロアニリノ)-6-(4-メトキシカルボニルアミノフェニル)-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジンをメタノールまたはアセトンから僅かに黄色い結晶に 結晶化する；m.p.>300℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝394。実施例３７： 実施例３６と同様に、以下の化合物が6-(4-アミノフェニル)-4-(3- クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(段階１９．５)および相当するア ルキルクロロホルメートから製造される： a)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-エトキシカルボニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン；m.p.>300℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝408、 b)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル)- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>300℃;FAB-MS:(M＋H)⁺＝422および c)4-(3-クロロアニリノ)-6-｛4-[(2-メチルプロピルオキシ)カルボニルアミノ] フェニル｝-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>282-284℃;FAB-MS:(M＋H)⁺＝43 6。実施例３８： 3.53g(9.0mmol)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-エトキシカルボニルフ ェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンを150ml THFに懸濁する。54℃で、合計0.8 45g(21.6mmol)のリチウムアルミニウムヒドリドを5hかけて添加する。仕上げに 、1ml水、2ml 1N水酸化ナトリウム溶液および1ml水に続いて10g硫酸ナトリウム を連続して添加する。固体を濾過し、濾液を濃縮する。生じた残渣をメタノール およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させる。無色の結晶の4-(3-クロロアニ リノ)-6-(4-ヒドロキシメチルフェニル)-7トピロロ[2,3-d]ピリミジンが得られ る；m.p.>250℃；FAB-MS:(M＋H)⁺＝351。実施例３９： 以下の化合物がこの文書で記載した方法と同様にして得られる： a)(R)-6-(3-ベンジルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.253-255℃、 b)6-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン；m.p.237-238℃、 c)6-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-4-(3-メチルアニリノ)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン；m.p.231-234℃、 d)6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-4-(3-メチルアニリノ)-7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジン；m.p.234-236℃、 e)4-アニリノ-6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミ ジン塩酸塩；m.p.242-246℃、 f)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジン塩酸塩；m.p.>250℃、 g)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-(フル-2-イル-カルボニルアミノ]フェニル)-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>300℃、 h)4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-(チエン-2-イル-カルボニルアミノ]フェニル)-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.>300℃、 i)6-(4-ベンジルアミノフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリ ミジン；m.p.>300℃、 j)(R)-6-(4-メトキシフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン；m.p.256-257℃ k)4-(3-クロロアニリノ)-6-{4-[(1-ジメチルアミノ-1-イソプロピルメチレン)ア ミノ}フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン；m.p.255-257℃、および 1)4-(3-クロロアニリノ)-6-(チアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン 。実施例４０：ドライ-フィルド(Dry-filled)カプセル 上述の実施例に記載の式Iの１化合物0.25gを作用成分として含有する何れの5000 カプセルは以下のように製造される： 組成物 作用成分 1250g タルク 180g 小麦デンプン 120g ステアリン酸マグネシウム 80g ラクトース 20g 製造方法：上述物質を微紛化し、0.6mmメッシュサイズの篩に押し通す。混合物0 .33g部を、カプセル充填機を使ってゼラチンカプセルに充填する。実施例４１：軟カプセル 上述の実施例に記載の式Iの１化合物0.05gを作用成分として含有する何れの5000 軟カプセルは以下のように製造される： 組成物 作用成分 250g Lauroglykol 2リッター 製造方法：微紛化した作用成分をLauroglykol(商標登録)(ポリエチレングリコーが約1〜3μｍとなるまでウエット微紛機で微紛化する。混合物の0.419g部を、カ プセル充填機を使って軟ゼラチンカプセルに充填する。実施例４２：軟カプセル 上述の実施例に記載の式Iの１化合物0.05gを作用成分として含有する何れの5000 軟カプセルは以下のように製造される： 組成物 作用成分 250g PEG400 1リッター Tween 80 1リッター 製造方法：微紛化した作用成分をPEG 400(Mr約380〜約420のポリエチレングリコ ール、Fluka，Switzerland)およびTween 80(商標登録)(ポリオキシエチレンソル ビタンモノラウレート、Atlas Chem．Ind．Inc.，USA，Fluka，Switzerlandによ り提供)に懸濁し、粒子サイズが約1〜3μｍとなるまでウエット微紛機で微紛化 する。混合物の0.43g部を、カプセル充填機を使って軟ゼラチンカプセルに充填 する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 フライ，イェルク スイス、ツェーハー―4434ヘルシュタイ ン、ベヒリング36番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Iの7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体 ［式中、 nは0〜3であり、 qは0または1であり、 Rは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシ ル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイ ル、ベンゾイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカ ルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカ ノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノまたはトリフ ルオロメチルであり、2つまたはそれ以上の基Rが分子内に存在するならば、それ らは同一かまたは互いに異なる、 基R₁またはR₂の一つは水素または低級アルキルであり、 そして、R₁およびR₂のその他の基は、 a)式IIの基 ｛式中、 uは1〜３であり、 少なくとも一つの基R₄は、アミジド、グアニジノ、ウレイド、N³-低級アルキル ウレイド、N³,N³-ジ-低級アルキルウレイド、N³-フェニルウレイド、N³,N³-ジフ ェニルウレイド、チオカルバモイル、チオウレイド、N³-低級アルキルチオウレ イド、N³,N³-ジ-低級アルキルチオウレイド、低級アルコキシカルボニルアミノ 、ベンジルオキシカルボニルアミノ、モルホリン-4-カルボニル、ピペラジン-1- カルボニル、4-低級アルキルピペラジン-1-カルボニル、低級アルキルスルホニ ルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、チオフェン -2-カルボニルアミノ、フラン-2-カルボニルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキ シメチル、アミノメチルまたは式-N=C(R₅)-R₆の基(式中、R₅は水素または低級ア ルキルであり、R₆はジ-低級アルキルアミノ、ピペリジノ、4-低級アルキルピペ ラジノまたはモルホリノ)であり、 他の基R₄はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、 低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N- 低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミ ノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミ ノまたはトリフルオロメチルであり、 2つまたはそれ以上の基R₄が分子内に存在するならば、それらは同一かまたは互 いに異なる｝ であるか、または b)式IIIの基 ｛式中、 R₇は低級アルコキシまたはベンジルオキシ、およびR₈はヒドロキシルまたはベン ジルオキシルである｝ であるか、または c)アミノ基が、1つまたは2つの、 ヒドロキシ-低級アルキル、 アミノ-低級アルキル、 カルボキシ-低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、 またはフェニル部分は非置換であるか、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ シメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級ア ルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルコキシ カルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ-低級ア ルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アル キルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルで置 換されるベンジルオキシカルボニル-低級アルキルもしくはベンジル基 で置換されるアミノ-低級アルキル であるか、または d)ピペリジン-1-カルボニル、ピペラジン-1-カルボニル、4-低級アルキルピペラ ジン-1-カルボニル、モルホリン-4-カルボニル、チオカルバモイル、5員環であ って、酸素、窒素および硫黄から選択される1-4個の環ヘテロ原子を有する、環 炭素原子で結合する異項環基 であるか、または e)4-低級アルキルピペラジノメチル、または5もしくは6員環であって、酸素、窒 素および硫黄から選択される1-4個の環ヘテロ原子を有する、ピペラジニル以外 の異項環基で置換される低級アルキル基 であるか、または f)式-CH=N-OR₉の基｛式中、R₉は水素または低級アルキルである｝、 g)qが1ならば、上述セクションa)〜f)の定義に加えて、ハロゲン、低級アルキル 、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシで置換されるフェニルも含むことが でき、R₃は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N- 低級アルキルカルバモイルまたはN,N-ジ-低級アルキルカルバモイルとなる］ またはその塩。 ２．R₁は水素であり、 R₂は、 ピロリル、 チエニル、 フリル、 非置換であるか低級アルキルで置換されるテトラゾール-5-イル、 もしくは非置換であるか低級アルコキシフェニルで置換されるチアゾール-2 -イル、 またはピロリル、チエニル、フリル、モリホリノ、4-低級アルキルピペラジ ン-1-イル、非置換であるか低級アルキルで置換されるテトラゾール-5-イル 、もしくは非置換であるか低級アルコキシフェニルで置換されるチアゾール -2-イルで置換されるメチル であり、 他の基および記号は請求項１の定義と同じである 請求項１に記載の式Iの化合物ならびにそれらの塩。 ３．nは0または1であり、 qは0または1であり、 Rは塩素であり、 R₁は、水素であり、 R₂は、 a)式IIの基 ｛式中、 uは1であり、 基R₄は、N³-低級アルキルウレイド、N³-フェニルウレイド、N³-低級アルキルチ オウレイド、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミ ノ、モルホリン-4-カルボニル、ピペラジン-1-カルボニル、4-低級アルキルピペ ラジン-1-カルボニル、低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホニルア ミノ、トルエンスルホニルアミノ、フラン-2-カルボニルアミノ、チオフェン-2- カルボニルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキシメチルまたは式-N=C(R₅)-R₆の 基(式中、R₅は水素または低級アルキルであり、R₆はジ-低級アルキルアミノ、ピ ペリジノ、4-低級アルキルピペラジノまたはモルホリノ)である｝ であるか、または b)式IIIの基 ｛式中、 R₇は低級アルコキシであり、R₈はヒドロキシルまたはベンジルオキシである｝ であるか、または c)アミノ基が、1つまたは2つのヒドロキシ-低級アルキル、またはフェニル部分 が非置換であるかヒドロキシルもしくは低級アルコキシで置換されるベンジル基 で置換されるアミノメチル であるか、または d)ピペラジン-1-カルボニル、4-低級アルキルピペラジン-1-カルボニル、モルホ リン-4-カルボニル、チオカルバモイル、チアゾール-2-イル、4-(4-メトキシフ ェニル)チアゾール-2-イル、4-エチルチアゾール-2-イル、4,5-ジメチルチアゾ ール-2-イル、テトラゾール-5-イル、2-メチルテトラゾール-5-イルまたは1-メ チルテトラゾール-5-イル であるか、または e)4-低級アルキルピペラジノメチル、またはモルホリノメチル であるか、または f)式-CH=N-OR₉の基｛式中、R₉は水素または低級アルキルである｝ であるか、または g)qが1ならば、上述セクションa)〜f)の定義に加えて、低級アルコキシで置換さ れるフェニルも含むことができ、 R₃は水素または低級アルキルである 請求項１に記載の式Iの化合物または医薬的に許容されるそれらの塩。 ４．4-(3-クロロアニリノ)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-[(モルホリン-4-イル)メチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリ ミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル]-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-[(4-メトキシベンジルアミノ)メチル]-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-[(4-ヒドロキシベンジルアミノ)メチル]-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン、 (E)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒドオ キシム、 (Z)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒドオ キシム、 4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボアルデヒド O-メ チルオキシム、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(モルホリン-4-イル-カルボニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピ リミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(チオカルバモイル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-[4-(4-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル]-7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-エチルチアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリ ミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d] ピリミジン、 4-(3-クロロアニリハ-6-(テトラゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(2-メチルテトラゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピ リミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(1-メチルテトラゾール-5-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピ リミジン、 (R)-6-(4-メチルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H -ピロロ［2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(4-エチルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(4-イソプロピルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミ ノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(3-メチルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(3-エチルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(3-イソプロピルスルホニルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミ ノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 6-(4-メチルスルホニルアミノフェニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-エチルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-イソプロピルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-フェニルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-メチルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-エチルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[2,3- d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-イソプロピルスルホニルアミノフェニル)-7H-ピロ ロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[ジメチルアミノメチレンアミノ]フエニル)-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[ジエチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[ピペリジノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[モルホリノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-{4-[(4-メチルピペラジノ)メチレンアミノ]フェニル}- 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[ジメチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[ジエチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[モルホリノメチレンアミノ]フェニル)-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(4-[ジメチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-4-[(1-フェニルエチル)ア ミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(3-[ジメチルアミノメチレンアミノ]フェニル)-4-[(1-フェニルエチル)ア ミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[モルホリン-4-イル-カルボニル]フェニル)-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[4-メチルピペラジン-1-イルカルボニル]フェニル) -7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[N³-エチルウレイド]フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d] ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[N³-エチルウレイド]フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d] ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[N³-フェニルウレイド]フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d ]ピリミジン、 (R)-6-(4-[N³-エチルウレイド]フェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(3-[N³-エチルウレイド]フェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-[N³-メチルチオウレイド]フェニル)-7H-ピロロ[2,3 -d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(3-[N³-メチルチオウレイド]フェニル)-7H-ピロロ [2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(4-[N³-メチルチオウレイド]フェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7 H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(3-[N³-メチルチオウレイド]フェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7 H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-メトキシカルボニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-エトキシカルボニルアミノフェニル)-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル)-7H -ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-{4-[(2-メチルプロピルオキシ)カルボニルアミノ]フェ ニル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 (R)-6-(3-ベンジルアミノフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[ 2,3-d]ピリミジン、 6-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-4-(3-クロロアニリハ-7H-ピロロ[2, 3-d]ピリミジン、 6-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニル)-4-(3-メチルアニリノ)-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン、 6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-4-(3-メチルアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d ]ピリミジン、 4-アニリノ-6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ ン塩酸塩、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d ]ピリミジン塩酸塩、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-(フル-2-イル-カルボニルアミノ］フェニル)-7H-ピ ロロ[2,3-d]ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-(4-(チエン-2-イル-カルボニルアミノ]フェニル)-7H- ピロロ[2,3-d]ピリミジン、 6-(4-ベンジルアミノフエニル)-4-(3-クロロアニリノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミ ジン、 (R)-6-(4-メトキシフェニル)-4-[(1-フェニルエチル)アミノ]-7H-ピロロ[2,3-d] ピリミジン、 4-(3-クロロアニリノ)-6-{4-[(1-ジメチルアミノ-1-イソプロピルメチレン)アミ ノ}フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンおよび 4-(3-クロロアニリノ)-6-(チアゾール-2-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンか ら選択される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるそれらの塩。 ５．ヒトまたは動物の体の治療処置方法に使用する請求項１〜４の何れか一つに 記載の式Iの化合物または医薬的に許容される当該化合物の塩。 ６．医薬的担体と共に、請求項１〜４の何れか一つに記載の式Iの化合物または 医薬的に許容される当該化合物の塩を含む医薬組成物。 ７．医薬的担体と共に、腫瘍に対して有効用量の、請求項１〜４の何れか一つに 記載の式Iの化合物または医薬的に許容される当該化合物の塩を含む、ヒトを含 む恒温動物の腫瘍処置用医薬組成物。 ８．腫瘍の化学療法に使用する医薬組成物の製造における請求項１〜４の何れか 一つに記載の式Iの化合物または医薬的に許容される当該化合物の塩の使用。 ９．腫瘍の化学療法における請求項１〜４の何れか一つに記載の式Iの化合物ま たは医薬的に許容される当該化合物の塩の使用。 １０．腫瘍に対して有効用量の、請求項１〜４の何れか一つに記載の式Iの化合 物または医薬的に許容される当該化合物の塩を、腫瘍を患う恒温動物に投与する ことを含む、ヒトを含む恒温動物を処置する方法。 １１．a)式IV ［式中、Xは適当な脱離基であり、Zは水素または1-アリル-低級アルキルであり 、他の置換基は下記式Iの化合物の定義と同じであり、遊離官能基がR₁およびR₂ に存在し、必要ならば簡単に除去できる保護基で保護する］ のピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体を式Ｖ ［式中、R、R₃、nおよびqは、下記式Iの化合物の定義と同じであり、遊離官能基 が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去できる保護基で保護し、存在する保護基 は除去し、そして存在するとすれば1-アリル-低級アルキル基Zである］ のアニリン誘導体と反応させること、または b)式VI ［式中、Z'は1-アリル-低級アルキルであり、R₁およびR₂は下記式Iの化合物の定 義と同じであり、遊離官能基が基R₁およびR₂に存在し、必要ならば脱水剤および 第3級アミンの存在下で、簡単に除去できる保護基で保護する］ のピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン誘導体を下記式Vのフェニルアミンと反応さ せ、存在する保護基を除去すること、または c)式Iの化合物 ［式中、基Rがヒドロキシルであるか、またはR₁もしくはR₂の一つがアミノ-低級 アルキルであり、当該アミノ基は、フェニル部分がヒドロキシルで置換される1 つまたは2つのベンジルオキシカルボニル-低級アルキルまたはベンジル基で置換 され、他の置換基は下記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基Rがメトキシであるか、または基R₁もしくはR₂の1つがアミノ-低級ア ルキルであり、当該アミノ基は、フェニル部分がメトキシで置換される1つまた は2つのベンジルオキシカルボニル-低級アルキルまたはベンジル基で置換され、 他の置換基は下記式Iの化合物の定義と同じであり、遊離官能基が基R、R₁および R₂に存在し、必要ならば簡単に除去できる保護基で保護する］ を三臭化ホウ素と反応させること、および存在する保護基を除去すること、また は d)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが、 アミノ基が1つまたは2つの ヒドロキシ-低級アルキル、 アミノ-低級アルキル、 カルボキシ-低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、 またはフェニル部分は非置換であるか、ハロゲン、低級アルキル、ヒド ロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ 、低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低 級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル 、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノ イルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノもしく はトリフルオロメチルで置換されるベンジルオキシカルボニル-低級ア ルキルもしくはベンジル基 で置換される アミノメチルであるか、 または基R₁およびR₂の1つが4-低級アルキルピペラジノメチル、モルホリノメチ ルまたはピペリジノメチルであり、 他の置換基は下記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがホルミルであり、他の置換基は下記式Iの化合物の 定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去できる保 護基で保護する］ を式VII ＨＮ(Ｒ₁₀)Ｒ₁₁ (VII) ［式中、 α)R₁₀は、 水素、 ヒドロキシ-低級アルキル、 アミノ-低級アルキル、 カルボキシ-低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、 ベンジルオキシカルボニル-低級アルキルもしくはベンジル、 またはフェニル部分は非置換であるか、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロ キシメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低 級アルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アル コキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ -低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ 、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノもしくはトリフルオ ロメチルで置換されるベンジルオキシカルボニル-低級アルキルもしくは ベンジル基 であり、 R₁₁は、 ヒドロキシ-低級アルキル、 アミノ-低級アルキル、 カルボキシ-低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、 ベンジルオキシカルボニル-低級アルキル、もしくはベンジル またはフェニル部分は非置換であるか、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロ キシメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低 級アルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アル コキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ -低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ 、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノもしくはトリフルオ ロメ チルで置換されるベンジルオキシカルボニル-低級アルキルもしくはベン ジル基 であるか、 または β)基R₁₀およびR₁₁は同時にペンタン-1,5-ジイル、3-N-低級アルキル-3-アザペ ンタン-1,5-ジイルまたは3-オキサペンタン-1,5-ジイルとなる］ のアミンと反応させること、触媒作用的に生成物を水素化すること、および存在 する保護基を除去すること、 または e)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式-CH=N-OR₉{式中、R₉は水素または低級アルキル である}基であり、他の置換基は下記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがホルミルであり、他の置換基は下記式Iの化合物の 定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去できる保 護基で保護する］ を式VIII Ｈ₂Ｎ−Ｏ−Ｒ₁₂ (VIII) ［式中、R₁₂は水素または低級アルキルである］ のヒドロキシルアミン誘導体と反応させること、および存在する保護基を除去す ること、または f)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがピペリジン-1-カルボニル、ピペラジン-1-カルボ ニル、4-低級アルキルピペラジン-1-カルボニルまたはモルホリン-4-カルボニル であり、他の置換基は下記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがカルボキシルであり、他の置換基は下記式Iの化合 物の定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去でき る保護基、またはそれらの化合物の反応性カルボン酸誘導体で保護する］ を式VII ＨＮ(Ｒ₁₀)Ｒ₁₁ (VII) ［式中、基R₁₀およびR₁₁が同時にペンタン-1,5-ジイル、3-アザペンタン-1,3-ジ イル、3-N-低級アルキル-3-アザペンタン-1,3-ジイルまたは3-オキサペンタン-1 ,3-ジイルである］ のアミンと反応させること、および存在する保護基を除去すること、または g)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがチオカルバモイルであり、他の置換基は下記式Iの 化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがアミノカルボニルであり、他の置換基は下記式Iの 化合物の定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去 できる保護基で保護する］ をLawesson's剤と反応させること、および存在する保護基を除去すること、また は h)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがR₁₃-チアゾール-2-イル{式中、R₁₃は何れの場合も 非置換であるかまたは低級アルキルもしくはフェニルで置換される}であり、他 の置換基は下記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがチオカルバモイルであり、他の置換基は下記式Iの 化合物の定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去 できる保護基で保護する］ を式IX ［式中、Xは脱離基であり、R₁₃は何れの場合も非置換であるかまたは低級アルキ ルもしくはフェニルで置換され、遊離官能基が基R₁₃に存在し、必要ならば簡単 に除去できる保護基で保護する］ の化合物と反応させること、および存在する保護基を除去すること、または i)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがテトラゾール-5-イルであり、他の置換基は下記式 Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがシアノであり、他の置換基は下記式Iの化合物の定 義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除去できる保護 基で保護する］ を適当なアルカリ金属アジ化合物と反応させること、および存在する保護基を除 去すること、または j)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが2-低級アルキルテトラゾール-5-イルであり、他の 置換基は下記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つがテトラゾール-5-イルであり、他の置換基は下記式 I の化合物の定義と同じであり、遊離官能基が基Rに存在し、必要ならば簡単に除 去できる保護基で保護する］ を適当な低級アルキルヨウ化物と反応させること、および存在する保護基を除去 すること、または k)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II {式中、少なくとも1つの基R₄は低級アルキルスルホニルアミノ、ベンゼンスルホ ニルアミノまたはトルエンスルホニルアミノである}の基であり、他の置換基お よび記号は下記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II{式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである} の基であり、他の置換基および記号は下記式Iの化合物の定義と同じであり、遊 離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単に 除去できる保護基で保護する］ を式X Ｒ₁₄−ＳＯ₂−Ｘ (X) ［式中、Xは塩素または臭素であり、R₁₄は低級アルキル、フェニルまたは4-メチ ルフェニルである］ の化合物と反応させること、および存在する保護基を除去すること、または l)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II {式中、少なくとも1つの基R₄は式-N=C(R₅)-R₆基(式中、R₅は水素であり、R₆は下 記式Iの化合物の定義と同じである)である}の基であり、他の置換基および記号 は下記式Iの化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II{式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである} の基であり、他の置換基および記号は下記式Iの化合物の定義と同じであり、遊 離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単に 除去できる保護基で保護する］ を式XI ［式中、R₁₅およびR₁₆は何れも個別の低級アルキルであるか、同時にペンタン-1 ,5-ジイル、3-N-低級アルキル-3-アザペンタン-1,5-ジイルまたは3-オキサペン タン-1,5-ジイルであり、R₁₇は低級アルキルである］ のアセタールと反応させること、および存在する保護基を除去すること、または m)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II {式中、少なくとも1つの基R₄はN³-低級アルキルウレイドまたはN³-フェニルウレ イドである}の基であり、他の置換基および記号は下記式Iの化合物の定義と同じ である］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II{式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである} の基であり、他の置換基および記号は下記式Iの化合物の定義と同じであり、遊 離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単に 除去できる保護基で保護する］ を式XII Ｒ₁₈−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ (XII) ［式中、R₁₈は低級アルキルまたはフェニルである］ のイソシアネートと反応させること、および存在する保護基を除去すること、ま たは n)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II {式中、少なくとも1つの基R₄はN³-低級アルキルチオウレイドまたはN³-フェニル チオウレイドである}の基であり、他の置換基および記号は下記式Iの化合物の定 義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II{式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである} の基であり、他の置換基および記号は下記式Iの化合物の定義と同じであり、遊 離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単に 除去できる保護基で保護する］ を式XIII Ｒ₁₈−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ (XIII) ［式中、R₁₈は低級アルキルまたはフェニルである］ のイソチオシアネートと反応させること、および存在する保護基を除去すること 、または o)式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II {式中、少なくとも1つの基R₄は低級アルコキシカルボニルアミノまたはベンジル オキシカルボニルアミノである}の基であり、他の置換基および記号は下記式Iの 化合物の定義と同じである］ を製造するために、 式Iの化合物 ［式中、基R₁およびR₂の1つが式II{式中、少なくとも1つの基R₄はアミノである} の基であり、他の置換基および記号は下記式Iの化合物の定義と同じであり、遊 離官能基が基Rに存在し、もし存在するならば、他の基R₄は必要に応じて簡単に 除去できる保護基で保護する］ を式XIV Ｃｌ-Ｃ(＝Ｏ)−ＯＲ₁₈ (XIV) ［式中、R₁₈は低級アルキルまたはベンジルである］ のクロル蟻酸エステルと反応させること、および存在する保護基を除去すること 、ならびに、方法a)〜o)の変形型の一つを行った後、塩の製造が必要ならば、生 じた式Iの遊離化合物を塩に変化させること、遊離化合物の製造が必要ならば、 生じた式Iの化合物の塩を遊離化合物に変化させること を含む、式I ［式中、 nは0〜3であり、 qは0または1であり、 Rは、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ヒドロキシ ル、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイ ル、ベンゾイル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカ ルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカ ノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノまたはトリフ ルオロメチルであり、2つまたはそれ以上の基Rが分子内に存在するならば、それ らは同一かまたは互いに異なる、 基R₁またはR₂の一つは水素または低級アルキルであり、 そして、R₁およびR₂のその他の基は、 a)式IIの基 ｛式中、 uは1〜３であり、 少なくとも一つの基R₄は、アミジド、グアニジノ、ウレイド、N³-低級アルキル ウレイド、N³,N³-ジ-低級アルキルウレイド、N³-フェニルウレイド、N³,N³-ジフ ェニルウレイド、チオカルバモイル、チオウレイド、N³-低級アルキルチオウレ イド、N³,N³-ジ-低級アルキルチオウレイド、低級アルコキシカルボニルアミノ 、ベンジルオキシカルボニルアミノ、モルホリン-4-カルボニル、ピペラジン-1- カルボニル、4-低級アルキルピペラジン-1-カルボニル、低級アルキルスルホニ ルアミノ、ベンゼンスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、チオフェン -2-カルボニルアミノ、フラン-2-カルボニルアミノ、ベンジルアミノ、ヒドロキ シメチル、アミノメチルまたは式-N=C(R₅)-R₆の基(式中、R₅は水素または低級ア ルキルであり、R₆はジ-低級アルキルアミノ、ピペリジノ、4-低級アルキルピペ ラジノまたはモルホリノ)であり、 他の基R₄はハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、 低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N- 低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ-低級アルキルカルバモイル、シアノ、アミ ノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミ ノまたはトリフルオロメチルであり、 2つまたはそれ以上の基R₄が分子内に存在するならば、それらは同一かまたは互 いに異なる｝ であるか、または b)式IIIの基 ｛式中、 R₇は低級アルコキシまたはベンジルオキシ、およびR₈まヒドロキシルまたはベン ジルオキシルである｝ であるか、または c)アミノ基が、1つまたは2つの、 ヒドロキシ-低級アルキル、 アミノ-低級アルキル、 カルボキシ-低級アルキル、 低級アルコキシカルボニル-低級アルキル、 またはフェニル部分は非置換であるか、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキ シメチル、アミノメチル、ヒドロキシル、低級アルカノイルオキシ、低級ア ルコキシ、カルボキシル、低級アルカノイル、ベンゾイル、低級アルコキシ カルボニル、カルバモイル、N-低級アルキルカルバモイル、N,N-ジ一低級ア ルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アル キルアミノ、N,N-ジ-低級アルキルアミノもしくはトリフルオロメチルで置 換されるベンジルオキシカルボニル-低級アルキルもしくはベンジル基 で置換されるアミノ-低級アルキル であるか、または d)ピペリジン-1-カルボニル、ピペラジン-1-カルボニル、4-低級アルキルピペラ ジン-1-カルボニル、モルホリン-4-カルボニル、チオカルバモイル、5員環であ って、酸素、窒素および硫黄から選択される1-4個の環ヘテロ原子を有する、環 炭素原子で結合する異項環基 であるか、または e)4-低級アルキルピペラジノメチル、または5もしくは6員環であって、酸素、窒 素および硫黄から選択される1-4個の環ヘテロ原子を有する、ピペラジニル以外 の異項環基で置換される低級アルキル基 であるか、または f)式-CH=N-OR₉の基｛式中、R₉は水素または低級アルキルである｝ g)qが1ならば、上述セクションa)〜f)の定義に加えて、ハロゲン、低級アルキル 、 トリフルオロメチルまたは低級アルコキシで置換されるフェニルも含むことがで き、R₃は水素、低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-低 級アルキルカルバモイルまたはN,N-ジ-低級アルキルカルバモイルとなる］ の7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン誘導体またはその塩の製造方法。