JP2001501216A

JP2001501216A - ピリミジン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JP2001501216A
Application number: JP10516231A
Authority: JP
Inventors: ボルト，ギド; フライ，イェルク; ラン，マルク; トラクスラー，ペーター
Original assignee: ノバルティスアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 1996-10-02
Filing date: 1997-09-30
Publication date: 2001-01-30
Anticipated expiration: 2017-09-30
Also published as: CA2266519A1; WO1998014450A1; AU4864297A; CA2266519C; EP0929553B1; ES2239779T3; US6251911B1; JP4205168B2; DE69732780T2; EP0929553A1; ATE291022T1; AU720135B2; DE69732780D1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ

Description

【発明の詳細な説明】ピリミジン誘導体およびその製造法本発明は４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体および中間体およびその製造法、このような誘導体を含む医薬製剤、および医薬としてのこれらの誘導体の使用に関する。本発明は、式Ｉ〔式中、mは０から３まで(３を含む)の整数、ｖは０または１、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ₁はハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− 低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、または低級アルキル(非置換またはハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級−アルキルカルバモイルによりまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルにより置換され、数個のフェニル置換基Ｒ₁が存在する場合、これらの置換基は互いに同一または異なることが可能である)、および a)Ｒ₂は水素およびＲ₃は α)式II （式中、Ｙは酸素または硫黄およびＲ₄は αα)アルキル基(非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、フェニルアミノにより、またはベンジルアミノにより置換されている)であり、置換基を含んで、４から２０炭素原子を含む、 αβ)フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、または４から１１炭素原子を有するアルキルアミノ、または αγ)フェニル、または炭素原子を介して結合し、５または６環員を有し、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロシクリルであり、基Ｒ₄に存在するフェニル基は非置換またはニトロ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、メチレンジオキシおよび低級アルキルからなる群から選択される一個またはそれ以上の基で置換されており、数個のフェニル置換基が存在する場合、これらの置換基は同一または異なることが可能である）の基 β)５から１２炭素原子を有する非置換アルキルまたは以下のもので置換された低級アルキル βα)５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 ββ)以下のものにより置換されたフェニル i)フェニル、 ii)非置換またはクロロ−置換フェノキシまたは iii)５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 βγ)ナフチル、 βδ)３から８環員を有するシクロアルキル(非置換または低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されている)、または βε)アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル− ウレイド、アミノ−低級アルカノイルアミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル)−アミノ、Ｎ³−低級アルキルチオウレイド、Ｎ³−フェニル−チオウレイド、シアノ、グアニジノ、アミジノ、トルエンスルホニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノまたは５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリルカルボニルアミノ、フェニル基を含む、セクションβε)で記載の基は、非置換またはフェニル基をハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ −低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルによりまたは低級アルキルにより置換されている、または γ)式III （式中、Ｒ₅はカルボキシ−低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニルウレイド、Ｎ³−(クロロ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−(低級アルコキシ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−チオウレイド、アミノ−低級アルカノイル−アミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級.アルコキシカルボニル−プロリル)−アミノ、ヒドロキシ−低級アルカノイル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノ、スクシンイミド、フタルイミド、グアニジノまたはアミジノ）の基、 δ) 環炭素原子を介して結合し、５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する非置換または低級−アルキル−置換単環ヘテロシクリル、または ε)低級アルカンスルホニルまたは非置換または低級−アルキル−置換ベンゼンスルホニル、または b)Ｒ₂およびＲ₃は共にジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノ、または１５炭素原子までを有する置換または非置換アルキレンまたはアルケニレン基(式中、１から３炭素原子は酸素、硫黄または窒素に置き換わり得る)〕の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体およびその塩、溶媒和物および互変体に関する。上記および下記で使用する一般的用語は、本発明の範囲内で好ましくは以下の意味を有する：用語“低級”は、最大７個(７個を含む)、特に４個(４個を含む)および、より特には１個または２個の炭素原子を有する基を意味する。ｍが０の場合、フェニル環は置換基Ｒ₁を担持しない。好ましくは、ｍが０から２(２を含む)の整数である。ｍが１である場合、フェニル置換基Ｒ₁は主に４位、即ち、パラ−位、または特に３−位、即ち、メタ−位である。ｍが２である場合、二つのフェニル置換基Ｒ₁は好ましくは３−および４−位である。ｖが０である場合、(Ｒ₁)_mフェニル基は、１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体の４−位の直接窒素原子に結合する。ハロゲンＲ₁はフッ素、臭素、ヨウ素または好ましくは塩素である。低級アルコキシＲ₁は、例えば、メトキシである。低級アルカノイルオキシＲ₁は、例えば、アセトキシである。低級アルコキシカルボニルＲ₁は、例えば、メトキシカルボニルである。Ｎ−低級アルキル−カルバモイルＲ₁は、例えば、Ｎ−メチル−カルバモイルである。アミノ−またはシアノ−置換低級アルキルＲ₁は、例えば、それぞれ−(ＣＨ₂)_x −ＮＨ₂または−(ＣＨ₂)_x−ＣＮ(式中、xはいずれも１から４)である。５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリルは、好ましくは環炭素原子、例えばピリジル、例えば２−、３−または４−ピリジル、低級アルキルピリジル、例えば２−メチル−ピリド−６−イル、低級アルキル−ピリジニウム−イル、例えばＮ−メチル−ピリジニウム−４−イル、チエニル、例えば３−チエニル、チアゾリル、例えば２−または５−チアゾリル、ピロリル、例えば２−ピロリル、Ｎ−低級アルキル−ピロリル、例えばＮ−低級アルキル−ピロル−２−イル、イミダゾリル、例えば２−または４−イミダゾリル、フリル、例えば２−または３−フリル、テトラゾリル、例えば５−テトラゾリル、または低級アルキルテトラゾリル、例えば２−低級アルキル−テトラゾル −５−イルである。５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する、非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリルカルボニルアミノは、好ましくは上記のヘテロシクリル基の一つを含み、例えば、フロイルアミノ、例えば特に２−フロイルアミノである。アミジノは、式−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ₂の基である。グアニジノは、式−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ₂の基である。ウレイドは、式−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ₂の基である。Ｎ³−低級アルキル−ウレイドは、式−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−低級アルキルの基、好ましくはＮ³−エチル−ウレイドである。Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル−ウレイドは、式−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(低級アルキル)₂の基である。Ｎ³−フェニル−ウレイドは、式ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−フェニルの基である。Ｎ³,Ｎ³−ジ−フェニル−ウレイドは、式−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(フェニル）₂ の基である。チオウレイドは、式−ＮＨ−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ₂の基である。Ｎ³−低級アルキル−チオウレイドは、式−ＮＨ−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ−低級アルキルの基、好ましくはＮ³−メチル−チオウレイドである。Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキルチオウレイドは、式−ＮＨ−Ｃ(＝Ｓ)−Ｎ(低級アルキル)₂の基である。低級アルコキシカルボニルアミノは、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、イソプロピルオキシカルボニルアミノまたは２−メチル−プロピルオキシカルボニルアミノである。モルホリン−４−カルボニルはまたモルホリノカルボニルとも呼ぶ。４−低級アルキル−ピペラジン−１−カルボニルは好ましくは４−メチルピペラジン−１−カルボニルである。低級アルキルスルホニルアミノは好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノまたはイソプロピルスルホニルアミノである。式−Ｎ＝Ｃ−Ｎ(ＣＨ₃)₂の基は、ジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノと呼ぶ。ジ−低級アルキルアミノ基の代わりに、ピペリジノ、４−低級アルキル− ピペラジノまたはモルホリノを含む対応する基は、(ピペリジノ等)メチレンアミノ基、例えばピペリジノ−メチレンアミノと呼ばれる。低級アルカノイルアミノは、例えば、ホルミルアミノまたはアセチルアミノである。Ｒ₂およびＲ₃と共に示される、１から３炭素原子が酸素、硫黄または窒素で置換され得る１５までの炭素原子を有する置換または非置換アルキレンまたはアルケニレン基は、分枝または非分枝であり、１０炭素原子、および一般に５炭素原子を超えず、例えば４または５炭素原子を有し、置換基に存在する炭素原子は数に含まれていない。置換基は炭素原子および、特に、窒素原子に存在する。好ましい基は、例えば、１,２−エチレン、プロパン−１,３−ジイル、ブタン−１, ４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、３−(３−アミノ−プロピオニル)−３ −アザ−ペンタン−１,５−ジイル、２−アミノ−ブタン−１,４−ジイル、１− アミノメチル−ブタン−１,４−ジイル、１−ヒドロキシメチル−ブタン−１,４ −ジイル、３−ヒドロキシペンタン−１,５−ジイル、１−ヒドロキシ−ヘキサン−１,５−ジイル、３−(２−アミノ−エチル)−ペンタン−１,５−ジイル、３ −アザペンタン−１,５−ジイル(−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−)、３ −アザ−２,４−ジメチル−ペンタン−１,５−ジイル(−ＣＨ₂ＣＨ[ＣＨ₃]−ＮＨ−ＣＨ[ＣＨ₃]−ＣＨ₂−)、３−アミノ−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル (−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ[ＮＨ₂]−ＣＨ₂−ＣＨ₂−)、１−アザ−ペンタン−１,５− ジイル、１−アザ−１−トルオイルアミノカルボニル−ペンタン−１,５−ジイル、１−アザ−１−(メチルアミノ−チオカルボニル)−ペンタン−１,５−ジイル、１−アザ−１−(tert−ブチルアミノ−カルボニル)−ペンタン−１,５−ジイル、１−アザ−１−(シクロヘキシルアミノ−カルボニル)−ペンタン−１,５ −ジイル、３−アザ−１−ヒドロキシ−ヘプタン−３,７−ジイル、３−アザ− １−シアノ−ヘプタン−３,７−ジイル、１−アミノ−３−アザヘプタン−３,７ −ジイル、３−(２−アミノ−エチル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル(− ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ[−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂]−ＣＨ₂ＣＨ₂−)、１−カルバモイル −ブタン−１,４−ジイル、２−ホルミルアミノ−ペンタン−１,４−ジイル、２ −アザ−ブタジエン−１,４−ジイル(−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−)、２−アザ− ３−ヒドロキシメチル−ブタジエン−１,４−ジイル(−ＣＨ＝Ｃ[ＣＨ₂ＯＨ]− Ｎ＝ＣＨ−)および２−アザ−１−ヒドロキシ−１−(４メトキシフェニル−アミノ)−ヘプタン−２,７−ジイル{−(ＣＨ₂)₄−Ｎ[−ＣＨ(ＯＨ)−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄− ＯＣＨ₃]−}である。特に好ましい基は、例えば、３−オキサ−ペンタン−１,５ −ジイル、Ｎ−低級アルコキシカルボニル−３−アザペンタン−１,５ジイル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノイル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−ベンゾイル−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイルおよびＮ−(ピリド−２−イル−カルボニル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイルである。式Ｉの化合物が塩基性特性を有するため、これらの化合物の塩は、有機または無機酸との酸付加塩、特に薬学的に許容される、非毒性塩である。適当な無機酸は、例えば、炭酸(好ましくは炭酸塩または炭酸水素塩の形)；水素化ハライド酸、例えば塩酸；硫酸；またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、グルコン酸、グルコースモノカルボン酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルカル酸、ガラクタル酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸、アスパラギン酸、Ｎ−メチルグリシン、アセチルアミノ酢酸、Ｎ−アセチルアスパラギンまたはＮ−アセチルシステイン、ピルビン酸、アセト酢酸、ホスホセリン、２−または３−グリセロリン酸、グルコース−６−リン酸、グルコース−１−リン酸、フルクトース −１,６−ビスリン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、１−または３−ヒドロキシナフチル−２−カルボン酸、３,４,５−トリメトキシ安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸、メタンまたはエタン−スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレンジスルホン酸、２− 、３−または４−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸または過塩素酸の使用が可能である。薬学的に許容され、非毒性(適当な投与量で)である塩のみが治療的に使用され、したがってこれらの塩が好ましい。ある条件下、例えばある溶媒に溶解した時、互換体形である程度存在するピラゾール部分を含む式Ｉの化合物およびその製造に使用する中間体に関して、通常１位の窒素原子に存在する水素原子が、代わりの他の適当な窒素原子、例えば２、５または７位の窒素原子に位置することが可能である。本発明はまたこれらの互変体にも関する。式Ｉの化合物は、薬理学的に有用な特性を有する。特に、それらは薬理学的に興味深い特異的阻害活性を示す。それらは、特にタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤および／または(更に)タンパク質セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤として有効である；それらは、例えば、上皮増殖因子(ＥＧＦ)へのレセプターのチロシンキナーゼ活性およびc-erbＢ２キナーゼの強力な阻害を示す。これらの細胞 −特異的酵素活性は、ヒト細胞を含む多くの哺乳類細胞、特に上皮細胞、免疫系の細胞および中枢および末梢神経系の細胞でのシグナル伝達に重要な役割を担う。例えば、種々の細胞型において、レセプター関連タンパク質チロシンキナーゼ (ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫ）のＥＧＦ−誘発活性化は、細胞分割に、従って細胞集団の増殖に必須である。ＥＧＦ−レセプター−特異的チロシンキナーゼ阻害剤の投与は、従って、細胞の増殖を阻害する。同じことが、前記および後記の他のタンパク質キナーゼにも同様に当てはまる。ＥＧＦ−レセプター−特異的タンパク質チロシンキナーゼ(ＥＧＦ−Ｒ−ＰＴＫ)の阻害は、既知の方法を使用して、例えばＥＧＦ−レセプターの組換え細胞内ドメイン(ＥＧＦ−ＲＩＣＤ；例えば、E.McGlynnet al.，Europ．J．Biochem ．207，265-275(1992)参照)を使用して、証明できる。阻害剤無しのコントロールと比較して、式Ｉの化合物は酵素活性を５０％(ＩＣ₅₀)、例えば０.０００５から５ｍＭ、特に０．００１から０.１ｍＭの濃度で阻害する。マイクロモル範囲で、また、式Ｉの化合物は、例えば、ＥＧＦ−依存的細胞系、例えば類表皮ＢＡＬＢ／ｃマウスケラチン生成細胞系(Weissrnann，B.A.およびAaronson，S.A.，Cell 32、599(1983)参照)またはＥＧＦ−依存的上皮細胞の有用なスタンダード源として認識されているＡ４３１細胞系(Carpenter，G.およびZendegni，J．Anal．Biochem．153，279-282(1985))で細胞生育の阻害を示す。既知の試験法において(Meyeret al.，Int．J．Cancer 43、851(1989)参照)、式Ｉの化合物の阻害活性は、簡単に、下記のように測定される：ＢＡＬＢ／ＭＫ細胞(１００００／マイクロタイタープレートウェル)を９６−ウェルマイクロタイタープレートに移す。試験化合物(ＤＭＳＯに溶解)を連続した濃度(連続希釈) で、最終のＤＭＳＯの濃度が１％(v／v)を超えないように添加する。添加後、プレートを３日間インキュベートし、その間、試験化合物無しのコントロール培養は、少なくとも３回の細胞分割サイクルを行うことが可能である。ＭＫ細胞の生育をメチレンブル一染色の手段で測定する：インキュベーション後、細胞をグルタールアルデヒドで固定し、水で洗浄し、０.０５％メチレンブルーで染色する。洗浄工程後、染色を３％ＨＣｌで溶出し、マイクロタイタ −プレートウェル当たりの光学密度を、Titertek multiskanを使用して６６５nm で測定する。ＩＣ₅₀値は、式：ＩＣ₅₀＝[(ＯＤ_試験−ＯＤ_開始)／（ＯＤ_{コントロール}−ＯＤ_開始)]×１００を使用してコンピューターの助けを借りたシステムで測定する。本実験のＩＣ₅₀値は、阻害剤無しのコントロールを使用して得られたものより５０％低い細胞数をもたらす、当該試験化合物の濃度として示される。式Ｉの化合物は阻害活性をマイクロモル範囲で、例えば約０.１から１０ｍＭ、特に０.４から４ｍＭのＩＣ₅₀で示す。式Ｉの化合物は、腫瘍細胞の生育の阻害をまた、インビボで、例えば、下記の試験により示されるように示す：本試験は、雌ＢＡＬＢ／cヌードマウス(Bomhol tgard，Denmark)に移植されたヒト類表皮癌Ａ４３１(ＡＴＣＣ No．ＣＲＬ１５５５；American Type Culture Collection，Rockville，Mallyland、ＵＳＡ；Sa nton，J．B.，et al.，Cancer Research 46，4701−4705(1986)およびOzawa，S ，et al.，Int．J．（Cancer 40，706-710(1987)参照)の生育の阻害に基づく。この癌は、ＥＧＦ−レセプターの発現の程度と相関した生育を示す。本実験において、インビボで培養した約１cm³の容量の腫瘍を外科的に実験動物から滅菌条件下で除去する。腫瘍を粉砕し、１０容量(w／v)のリン酸緩衝食塩水に懸濁する。懸濁液を、動物の左わき腹にs.c.注射(リン酸緩衝食塩水中０.２ml／マウスリン酸緩衝食塩水)する。あるいは、インビトロ培養由来の１×１０⁶細胞を０.２m lのリン酸緩衝食塩水に注入する。式Ｉの試験化合物での処置を、腫瘍が直径４ −５mmに達した時、移植５または７日後に開始する。当該試験化合物を(異なる動物群で異なる投与量)、一日１回、連続１５日投与する。腫瘍生育を、互いに垂直な３軸に沿って腫瘍の直径を測定することにより測定する。腫瘍容量を、既知の式ｐ×Ｌ×Ｄ²／６(Evans，B．D.，et al.，Brit．J．Cancer 45，466-468( 1982)参照)を使用して計算する。結果は、処置／コントロールパーセント(Ｔ／Ｃ×１００＝Ｔ／Ｃ％)として示す。３から５０mg／kg 活性成分の量で、例えば１０より少ないＴ／Ｃ％値で、明確な腫瘍腫瘍生育が見られ、これは強い腫瘍生育阻害を示す。ＥＧＦ−レセプタータンパク質チロシンキナーゼの阻害に加えて、またはその他に、式Ｉの化合物はまた栄養性因子により介在されるシグナル伝達に関与する他のタンパク質チロシンキナーゼ、例えばablキナーゼ、srcキナーゼのファミリーのキナーゼ、特にc−srcキナーゼ(ＩＣ₅₀、例えば、１から１０ｍＭ)およびc −erbＢ２キナーゼ(ＨＥＲ−２)、およびセリン／スレオニンキナーゼ、例えばタンパク質キナーゼＣも阻害し、その総て、ヒト細胞を含む哺乳類細胞の生育調節および形質転換に役割を担う。 c−erbＢ２−チロシンキナーゼ(ＨＥＲ−２)の阻害は、例えば、ＥＧＦ−Ｒ− ＰＴＫ(C．House et al.，Europ．J．Biochem．140，363-367(1984)参照)に使用した方法と同様に測定できる。c−erbＢ２キナーゼは単離でき、その活性は、それ自体既知のプロトコールで、例えばT．Akiyama et al.，Science 232，1644(1 986)に従って測定できる。上皮増殖因子(ＥＧＦ)に対するレセプターのチロシンキナーゼ活性または他の記載のタンパク質チロシンキナーゼを阻害する式Ｉの化合物は、従って、例えば、良性または悪性腫瘍の処置に有用である。それらは、有効な腫瘍退行および腫瘍転移の形成および微小転移の生育の予防に有効である。それらは、特に上皮過増殖(乾癬)の場合、上皮特性の腫瘍形成、例えば乳癌の処置および白血病に使用できる。加えて、式Ｉの化合物は、数個のまたは特に、個々のタンパク質チロシンキナーゼおよび／または(更に)タンパク質セリン／スレオニンキナーゼが関与する限り、肺、腸および皮膚の腫瘍疾患の処置および免疫系の疾患の処置に使用できる；これらの式Ｉの化合物は、数個の、または特に１つのタンパク質チロシンキナーゼ(類)および／または(更に)タンパク質セリン／スレオニンキナーゼによるシグナル伝達が関与する限り、中枢または末梢神経の疾患の処置にも使用できる。一般に、本発明はまた記載のタンパク質キナーゼの阻害における式Ｉの化合物の使用にも関する。本発明の化合物は、単独でおよび他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせて、例えばポリアミン合成の酵素の阻害剤、タンパク質キナーゼＣの阻害剤、他のチロシンキナーゼの阻害剤、サイトカイン、負の生育調節剤、例えばＴＧＦ−β またはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲンおよび／または細胞増殖抑制剤と共に使用できる。下記の本発明の好ましい主題の場合、一般的定義は、適当であり、好都合であるとき、最初に記載のより具体的な定義に置き換え得る。好ましいのは、式中、ｍは０から３まで(３を含む)の整数、ｖは０または１、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ₁はハロゲン、または低級アルキル(非置換またはハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルによりまたはＮ−ジ−低級アルキル−カルバモイルにより置換されている)であり、数個のフェニル置換基Ｒ₁が存在する時、置換基は互いに同一または異なることが可能である、および a)Ｒ₂は水素およびＲ₃は α)式II （式中、Ｙは酸素または硫黄およびＲ₄は αα)アルキル基(非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、フェニルアミノによりまたはベンジルアミノにより置換されている)であり、置換基を含んで、４から２０炭素原子を含む、 αβ)フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、または４から１１炭素原子を有するアルキルアミノ、または αγ)フェニル、またはフリル、チエニルおよびピリジルから選択される、環炭素原子を介して結合した単環式ヘテロシクリル、基Ｒ₄に存在するフェニル基は、非置換またはニトロ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、メチレンジオキシおよび低級アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換され、フェニル置換基に存在する数個の置換基は、互いに同一または異なることが可能である）の基、 β)５から１２炭素原子を有する非置換アルキルまたは下記のもので置換された低級アルキル βα)ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、フリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、環炭素原子を介して結合した非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 ββ)下記のもので置換されたフェニル i)フェニル、 ii)非置換またはクロロ−置換フェノキシまたは iii)テトラゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群から選択され、環炭素原子を介して結合した非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 βγ)ナフチル、 βδ)３から８環員を有するシクロアルキル(非置換または低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換)、または βε)アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル− ウレイド、アミノ−低級アルカノイルアミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル)−アミノ、Ｎ³−低級アルキル−チオウレイド、Ｎ³−フェニルチオウレイド、シアノ、グアニジノ、アミジノ、トルエンスルホニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノまたはフロイルアミノ、フェニル基を含むセクションβε)で記載の基は、非置換またはフェニル基をハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− 低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルによりまたは低級アルキルにより置換されている、または γ)式III （式中、Ｒ₅がカルボキシ−低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニルウレイド、Ｎ³−(クロロ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−(低級アルコキシ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−低級アルキルウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−チオウレイド、アミノ−低級アルカノイル−アミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル)− アミノ、ヒドロキシ−低級アルカノイルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノ、スクシンイミド、フタルイミド、グアニジノまたはアミジノ）の基、 γ)ピリジル、または ε) 低級アルカンスルホニルまたは非置換または低級−アルキル−置換ベンゼンスルホニル、または b)Ｒ₂およびＲ₃は共にジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノ、１,２−エチレン、プロパン−１,３ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、３−(３−アミノ −プロピオニル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル、２−アミノブタン−１ ,４−ジイル、１−アミノメチル−ブタン−１,４−ジイル、１−ヒドロキシメチル−ブタン−１,４−ジイル、３−ヒドロキシペンタン−１,５−ジイル、１−ヒドロキシ−ヘキサン−１,５−ジイル、３−(２−アミノ−エチル)−ペンタン− １,５−ジイル、３−アザペンタン−１,５−ジイル(−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−)、３−アザ−２,４−ジメチル−ペンタン−１,５−ジイル(−ＣＨ₂− ＣＨ[ＣＨ₃]−ＮＨ−ＣＨ[ＣＨ₃]−ＣＨ₂−)、３−アミノ−３−アザ−ペンタン −１,５−ジイル(−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ[ＮＨ₂]−ＣＨ₂−ＣＨ₂−)、１−アザペンタン−１,５−ジイル、１−アザ−１−トルイルアミノカルボニル−ペンタン− １,５−ジイル、１−アザ−１−(メチルアミノチオカルボニル)−ペンタン−１, ５−ジイル、１−アザ−１−(tert−ブチルアミノ−カルボニル)−ペンタン−１ ,５−ジイル、１−アザ−１−(シクロヘキシルアミノカルボニル)−ペンタン− １,５−ジイル、３−アザ−１−ヒドロキシ−ヘプタン−３,７−ジイル、３−アザ−１−シアノヘプタン−３,７−ジイル、１−アミノ−３−アザ−ヘプタン− ３,７−ジイル、３−(２−アミノ−エチル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル(−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ[−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂]−ＣＨ₂−ＣＨ₂−)、１−カルバモイル−ブタン−１,４−ジイル、２−ホルミルアミノ−ペンタン−１,４−ジイル、２−アザ−ブタジエン−１,４−ジイル(−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−)、２ −アザ−３−ヒドロキシメチル−ブタジエン−１,４−ジイル(−ＣＨ＝Ｃ[ＣＨ₂ ＯＨ]−Ｎ＝ＣＨ−)、２−アザ−１−ヒドロキシ−１−(４−メトキシ−フェニル−アミノ)−ヘプタン−２,７−ジイル{−(ＣＨ₂)₄−Ｎ[ＣＨ(ＯＨ)−ＮＨ−Ｃ₆ Ｈ₄−ＯＣＨ₃]−}、３−オキサ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−低級アルコキシカルボニル−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノイル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−ベンゾイル−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイルまたはＮ−(ピリド−２−イル−カルボニル)−３−アザ− ペンタン−１,５−ジイルである式Ｉの誘導体、および塩、溶媒和物およびその互変体である。特に好ましいのは、式中、ｍは０から２(２を含む)の整数、ｖは０または１、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ₁はハロゲンまたは低級アルキル、数個のフェニル置換基Ｒ₁が存在する場合、これらの置換基は互いに同一または異なることが可能である、および a)Ｒ₂は水素およびＲ₃は α)式II （式中、Ｙは酸素または硫黄およびＲ₄は αα)非置換Ｃ₄−Ｃ₇アルキルまたは低級アルキル基(非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、フェニルアミノによりまたはベンジルアミノにより置換)であり、置換基を含んで、４から２０炭素原子を含む、 αβ)フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、または４から１１炭素原子を有するアルキルアミノ、または αγ)フェニル、またはフリル、チエニルおよびピリジルから選択され、環炭素原子を介して結合した単環式ヘテロシクリル、基Ｒ₄に存在するフェニル基は、非置換またはハロゲン、メチレンジオキシおよび低級アルキルからなる群から選択される一個またはそれ以上の基で置換されており、フェニル置換基に存在する数個の置換基は、互いに同一または異なることが可能である）の基 β)５から１２炭素原子を有する非置換アルキルまたは下記のもので置換されている低級アルキル βα)ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、フリルおよびテトラゾリルから選択され、環炭素原子を介して結合した非置換または低級− アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 ββ)下記のもので置換されたフェニル置換 i)フェニル、 ii)非置換またはクロロ−置換フェノキシまたは iii)テトラゾリル、ピリジルおよびチアゾリルから選択され、環炭素原子を介して結合した非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 βγ)ナフチル、 βδ)３から８環員を有するシクロアルキル(非置換または低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換)、または βε)アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキルウレイド、アミノ−低級アルカノイルアミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ −低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル)アミノ、Ｎ³−低級アルキル−チオウレイド、Ｎ³−フェニル−チオウレイド、シアノ、グアニジノ、アミジノ、トルエンスルホニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノまたはフロイルアミノ、フェニル基を含むセクションβε)で記載の基は、非置換またはフェニル基をハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルキルで置換されている、または γ)式III （式中、Ｒ₅がカルボキシ−低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニルウレイド、Ｎ³−(クロロ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−(低級アルコキシ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル− ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−チオウレイド、アミノ−低級アルカノイル−アミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル)−アミノ、ヒドロキシ−低級アルカノイル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノ、スクシンイミド、フタルイミド、グアニジノまたはアミジノ）の基、 δ)ピリジル、または ε)低級アルカンスルホニルまたは非置換または低級−アルキル−置換ベンゼンスルホニル、または b)Ｒ₂およびＲ₃は共にジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノ、３−オキサ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ低級アルコキシカルボニル−３−アザペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−( Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノイル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−ベンゾイル−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイルまたはＮ−(ピリド−２−イル−カルボニル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイルである式Ｉの誘導体およびその塩、溶媒和物および互変体である。最も好ましいのは、実施例に記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。式Ｉの化合物およびその塩、溶媒和物および互変体は、それ自体既知の方法で製造できる。本発明の製造法は下記の通りである： a)式IV 〔式中、Ｒ₇は水素またはメチル、Ｒ₆は１から３炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ、ｒは０から２の整数、および他の置換基および記号は上記で定義の通り〕の化合物を適当なルイス酸で処理する、または b)式Ｖ〔式中、記号は上記で定義の通り〕の化合物を、式VI 〔式中、ｖは１および他の記号は上記で定義の通り〕のアミンまたはその塩と、ギ酸存在下で反応させる、または c)式Ｖ〔式中、記号は上記で定義の通り〕の化合物を式VII 〔式中、ｖは１および他の記号は上記で定義の通り〕のホルムアミドと反応させる、または d)式VIII〔式中、記号は上記で定義の通り〕の化合物を、式VI 〔式中、ｖは０または１および他の記号は上記で定義の通り〕のアミンまたはその塩と反応させる、または e)式IX 〔式中、ｖは０および他の記号は上記で定義の通り〕の化合物をジムロス転移の条件下に付す、および所望の場合、方法a)からe)で得られる式Ｉの化合物を塩に変換し、または得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換する。式Ｉの化合物の他の可能な製造法は、実施例部分で例示して説明し、当業者には、実施例を一般化し、専門知識を使用することにより明白である。これらの方法変法および出発物質の製造法は、下記に詳述する：一般的注意：必要であれば、出発物質の干渉官能基を、反応前にそれ自体既知の方法で、反応が完了した時に再び除去される容易に除去できる保護基で保護する。方法a )：Ｒ₇が水素である場合、適当なルイス酸は特に塩化アルミニウムである。反応を不活性有機溶媒、例えば炭水化物、例えば好ましくは芳香族炭水化物、例えば特にベンゼンまたはトルエン中、室温(約２０℃)から＋２００℃の温度で、必要であれば保護的ガス、例えばアルゴン下、および／または加圧下、好ましくは使用した溶媒の沸点で、即ち還流下で行う。Ｒ₇がメチルである場合、反応混合物は好ましくはポリリン酸と沸騰させる。式IVの出発物質は下記のように得る：最初に式Ｘの化合物を、式IX 〔式中、Ｒ₇は水素またはメチル、Ｒ₆は１から３炭素原子を有するアルコキシまたはニトロおよびｒは０から２の整数〕のヒトラジン誘導体またはその塩と反応させ、式XII 〔式中、置換基は上記で定義の通り〕を形成させる。例えば、出発物質として二塩酸塩の形の式XIのヒドラジン誘導体のメタノール性溶液に、最初に、冷却しながら、例えば氷で、メタノール性ナトリウムメタノラート溶液および次いで、室温で、適当な無水アルコール、例えば無水エタノール中の式Ｘの化合物の溶液を添加する。反応混合物を次いで数時間加熱還流させる。得られる式XIIの化合物を、ギ酸と反応させ、ピリミジン環の形成を伴い、式X III 〔式中、置換基は上記で定義の通り〕の化合物を形成させる。好ましくは、式XIIの化合物を、数時間８５％水性ギ酸中で加熱還流する。式XIIIの化合物から、塩化ホスホリル(オキシ塩化リン、ＰＯＣｌ₃)または三塩化リン(ＰＣｌ₃)を、ヒドロキシ基を塩素に置換し、式XIV 〔式中、置換基は上記で定義の通り〕の化合物を得る。好ましくは、式XIIIの化合物を、数時間、塩化ホスホリル中、保護的ガス、例えばアルゴン下で加熱還流する。次いで、式XV 〔式中、記号は上記で定義の通り〕のアニリン誘導体を、好ましくは適当な溶媒、例えば適当なアルコール、例えばエタノール中、保護的ガス、例えば窒素下、上昇した温度、例えば還流下で反応させ、所望の式IVの出発物質を形成する。式Ｘの出発物質は、例えば、式XVI の３,３−ビスメチルメルカプト−２−シアノ−アクリロニトリルを、式XVII 〔式中、記号は上記で定義の通り〕のアミノと反応させて得る。上記式XVIの３,３−ビス−メチルメルカプト−２− シアノ−アクリロニトリルは、“２,２−ビス−メチルメルカプト−１−シアノ 2861-2870、特に2868頁、真中で呼ばれ、５から２０℃の温度で、式ＣＨ₂(ＣＮ)₂ のマロン酸ジニトリルと二硫化炭素の間の、メタノール中のナトリウムメタノラート存在下での付加反応、続くこのようにして得た中間体の硫酸ジメチルによるメチル化により製造できる。方法b) ：式VIの出発物質は、塩形、例えば酢酸塩の形で使用できる。ギ酸に加えて、更なる酸、例えば氷酢酸の添加が可能である。反応は、上昇した温度、好ましくは１００から２５０℃、例えば特に２００℃で行う。式Ｖの出発物質は、式Ｘの化合物から、適当な溶媒中、例えば適当なアルカノール、例えば特にメタノール、例えば還流温度でのヒドラジンとの反応により得る。方法c) ：反応は、上昇した温度、好ましくは１００から２５０℃、例えば特に２００℃で、溶媒の存在下、または可能な場合、非存在下(即ち式VIIの誘導体が同時に溶媒としても働くことができる)で行う。方法d) ：反応は、上昇した温度、好ましくは５０から１８０℃、例えば特に１２０℃で、溶媒の存在下、または可能な場合、非存在下(即ち式VIのアミン誘導体が同時に溶媒としても働くことができる)で行う。ｖが０の場合、式VIのアミン誘導体は、好ましくは塩の形、例えば塩酸塩の形で使用する。ｖが１の場合、式 VIのアミン誘導体は、好ましくは遊離アミンの形で使用する。式VIIIの出発物質は、式Ｖの化合物から、適当なジメチルホルムアミドアセタール、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールとの、適当な溶媒、例えば、適当な芳香族炭化水素、例えば特にトルエン中、上昇した温度、好ましくは５０から１８０℃、例えば特に還流下での反応により得る。方法e) ：ジモルス転移は、上昇した温度、例えば７０から２００℃、好ましくは８０から１５０℃、例えば還流下で、適当な水−含有溶媒混合物、例えば水と適当なエーテル、例えば環状エーテル、例えばジオキサンとの混合物、例えば１：１の容量比のジオキサン／水混合物中で行う。式IXのイミンは、例えば、式Ｖの化合物から、下記の２段階で得る：第１段階において、式Ｖの化合物を、式ＨＣ(ＯＣ₂Ｈ₅)₃のオルトフマル酸トリエチルと反応させ、式XVIII 〔式中、記号は上記で定義の通り〕のエトキシメチレンアミノ化合物を得る。反応は、上昇した温度、好ましくは５０から１８０℃、例えば特に１２０℃で行い、オルトフマル酸トリエチルは同時に溶媒としても働く。反応により形成したエタノールは、連続的に混合物から蒸留する。第２段階において、得られる式XVIIIの化合物を式VI(式中、ｖは０または１および他の記号は上記で定義の通り)のアミンと反応させ、所望の式IXのイミンを形成する。本反応は、適当な溶媒、例えば適当なアルコール、例えばアルカノール、例えば特にエタノール中、上昇した温度、好ましくは５０から１８０℃、例えば特に７０から１２０℃、例えば還流温度で行う。あるいは、式IXのイミンは、直接式VIIの化合物から、式VIのアミン[方法d)と同じ]と反応させて、式Ｉの最終生産物の混合物として得られる。本反応は、適当な溶媒、例えば適当なアルコール、例えばアルカノール、例えば特にエタノール中、上昇した温度、好ましくは５０から１８０℃、例えば特に７０から１２０ ℃、例えば還流温度で行う。式Ｉの化合物の酸付加塩は、それ自体既知の方法で、例えば酸または適当なアニオン交換試薬との処理により得る。酸付加塩は、遊離化合物に、慣用法で、例えば適当な塩基性試薬との処理により変換できる。異性体の混合物は、個々の異性体に、それ自体既知の方法で、例えば分別結晶化、クロマトグラフィー等により分割できる。以下の反応スキームは、ある式Ｉの化合物の合成の可能な方法を説明する：一般的反応条件：本方法で得られる、塩形成特性を有する遊離の式Ｉの化合物は、その塩にそれ自体既知の方法で、例えば酸または適当なその誘導体での処理、例えば当該酸の、適当な溶媒、例えばエーテル、例えば環状エーテル、特にジオキサンまたはより特にテトラヒドロフラン中に溶解した式Ｉの化合物への添加により塩に変換できる。本発明の方法で得られる異性体の混合物は、個々の異性体に、それ自体既知の方法で分割できる：ラセミ体、例えば、所望の純粋塩形成試薬との塩の形成およびこのようにして得たジアステレオ異性体混合物の、例えば分別結晶化による分割。上記の反応方法は、それ自体既知の方法で、溶媒または希釈剤の非存在下、または通常存在下で、好ましくは、これらの溶媒または希釈剤は、使用する試薬およびそのための溶媒に対して不活性であり、触媒、縮合剤(例えば五酸化リン)または中和剤、例えば塩基、特に窒素塩基、例えばトリエチルアミン塩酸塩の非存在下または存在下、反応および／または反応物の性質に依存して、低下した、通常のまたは上昇した温度、例えば約−８０℃から約２００℃、好ましくは約−２０℃から約１５０℃、例えば使用する溶媒の沸点で、大気圧中または密閉容器中、所望により加圧下で、および／または不活性雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で行うことができる。下記に特記の反応条件が好ましい。溶媒および希釈剤は、例えば、水、アルコール、例えば低級アルキル水酸化物、例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたは特にブタノール、ジオール、例えばエチレングリコール、トリオール、例えばグリセロール、またはアリールアルコール、例えばフェノール、酸アミド、例えばカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアヤトアミドまたは１,３−ジメチル−３,４ ,５,６−テトラヒドロ−２−(１Ｈ)−ピリミジノン(ＤＭＰＵ)、カルボン酸、特にギ酸または酢酸、無機酸のアミド、例えばヘキサメチルリン酸トリアミド、エーテル、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、または環状エーテル、例えばジエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素、例えばハロ低級アルカン、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、ケトン、例えばアセトン、ニトリル、例えばアセトニトリル、酸無水物、例えば無水酢酸、エステル、例えば、酢酸エチル、ビスアルカンスルフィン、例えばジメチルスルフオキシド、窒素ヘテロ環、例えばピリジン、炭化水素、例えば低級アルカン、例えばヘプタン、または芳香族化合物、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン(類)、またはこれらの溶媒の混合物であり、上記反応に関してどの溶媒が適当であるか選択することは可能である。慣用法は、得られる式Ｉの化合物またはその塩の後処理、例えば過剰な反応物の溶媒和分解；再結晶；クロマトグラフィー、例えば分取、イオンまたはゲルクロマトグラフィー；無機および有機溶媒相の間の分配；１回または複数回抽出、特に、酸性化後、または塩基性または塩濃度の増加後；吸湿性塩での乾燥；蒸解；濾過；洗浄；溶解；エバポレーションによる濃縮(必要であれば真空または高真空下)；蒸留；結晶化、例えば油状形または得られる化合物または母液からの、最終生産物の結晶で種品添加することもまた可能である；または反復しても使用し得る、記載の後処理工程の２個またはそれ以上の組み合わせ等。出発物質および中間体は純粋形で、例えば直前に記載の後処理後、部分的に純粋な形またはあるいは、更に処理することなく、例えば粗生産物の形で使用できる。その塩を含む化合物は、水和物の形でも得られ、またはその結晶は、例えば、結晶化に使用した溶媒を含み得る。本発明はまた式Ｉの化合物および本発明の一部として記載した出発物質のこのような水和物または溶媒和物にも関する。式Ｉの化合物の遊離形と塩の形の密接な関係から、遊離化合物またはその塩に関する上記および下記の記載は、適当であり、好都合であるとき、化合物が塩形成基を含む限り、塩または遊離化合物をそれぞれ含むと理解される。同じことが水和物および溶媒和物にも当てはまる。本発明の方法において、最初に特に有用であると記載した新規の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を使用するのが好ましい。本発明は、また方法の任意の段階で中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りの過程を行うか、または出発物質が、反応条件下で製造させるか、または誘導体、例えば、その塩の形で使用される形の方法にも関する。本発明の式Ｉの化合物の医薬組成物、その製造法およびこれらの化合物を活性成分として含む組成物本発明は、また式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組成物、および特に最初に記載の疾病の処置に使用できるものにも関する。特に好ましいのは、経腸、例えば経鼻、バッカル、直腸または特に経口投与用、および非経腸、例えば静脈内、筋肉内または皮下投与を、温血動物、特にヒトにするための組成物である。組成物は、活性成分それ自体または好ましくは薬学的に許容される担体と共に含む。活性成分の投与量は、処置すべき疾病、および種、年齢、体重および個々の条件、個々の薬物動態状態および投与形態に依存する。本発明は、またヒトまたは動物の治療的処置法に使用するための医薬組成物、その製造法(特に腫瘍処置における試薬として)および腫瘍疾病、特に上記のものの処置法にも関する。好ましいのは、タンパク質キナーゼの阻害に有効な量の式Ｉの化合物、または塩形成基が存在する場合、その塩を、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と共に含む、タンパク質キナーゼの阻害に反応する疾病、特に乾癬または腫瘍に罹患した温血動物、特にヒトに投与するのに適した医薬組成物である。医薬組成物は、約１％から約９５％活性成分を含む、１回投与形では好ましくは約２０％から約９０％活性成分および１回投与形以外では好ましくは約５％から約２０％活性成分を含む。単位容量形は、例えば、糖衣錠、錠剤、アンプル、バイアル、坐薬またはカプセルである。他の投与形は、例えば、軟膏、クリーム、ペースト、フォーム、チンキ、リップスティック、飴形、スプレー、分散剤等である。例は、約０.０５gから約１.０gの活性成分を含むカプセルである。本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、粒状化、糖付加、溶解または凍結乾燥法製造する。活性成分の溶液およびまた懸濁液または分散剤、特に等張性水性溶液、分散剤または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、活性成単独または担体、例えば、マンニトールを含む凍結乾燥組成物の場合、このような溶液、懸濁液または分散剤に使用前に製造することが可能である。医薬組成物は滅菌し得および／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧調製用塩および／または緩衝剤を含み得、およびそれ自体既知の、例えば慣用の溶解または凍結乾燥法で製造する。該溶液または懸濁液は、粘性増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。油中の懸濁液は、油成分として、注射目的に慣用的な植物、合成または半−合成油を含む。特に、酸性分として、８から２２、特に１２から２２炭素原子を含む長鎖脂肪酸、例えばラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、また対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸またはリノレン酸を有する液体脂肪酸エステルを、所望の場合、抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３,５−ジ−tert−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加して含む。これらの脂肪酸エステルのアルコール性分は、最大６炭素原子であり、およびモノ−またはポリ−ハイドリック、例えばモノ、ジ− またはトリ−ハイドリック、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールまたはペンタノールまたはそれらの異性体であるが、特にグリコールおよびグリセロールである。以下の脂肪酸エステルの例を、従って特記する：オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M2375”(ポリオキシエチレングリセロールトリオレエート、杏仁油のアルコール分解により製造し、グリセリドおよびポリエチレングリコーリセリド、ＴＣＭのアルコール分解により製造し、グリセリドおよびポリエチレ Germany)であるが、特に植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油およびより特にピーナッツ油である。注射用組成物は、滅菌条件下で慣用的に製造する；同様なことが、組成物の、例えば、アンプルまたはバイアルへの挿入および容器の密封にも当てはまる。経口投与用医薬組成物は、例えば、活性成分を１個またはそれ以上の固体担体と混合し、所望の場合得られる混合物を粒化し、混合物または顆粒を処理して、所望の場合、および必要な場合、更なる添加剤の添加により、錠剤または糖衣錠コアを形成する。適当な担体は特に充填剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、およびまた結合剤、例えば澱粉、例えばトウモロコシ、小麦、米またはジャガイモ澱粉、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルビロリドン、および／または、所望の場合、崩壊剤、例えば上記澱粉、またカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。更なる賦形剤は、特に流動調節剤および滑沢剤、例えば珪酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えぱステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール、またはその誘導体である。糖衣錠コアは、適当な、所望により腸溶性コーティングを提供され、それは、とりわけアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒または溶媒混合物中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングのために、溶液の適当なセルロース製剤、例えばフタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液を使用する。着色剤または色素を、錠剤または糖衣錠コーティングに、例えば同定の目的または異なる量の活性成分の指示のために添加し得る。経口投与可能医薬組成物は、またゼラチンから成る乾燥充填カプセルおよびまたゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから成る軟、密封カプセルにを含む。乾燥充填カプセルは、活性成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えばトウモロコシ澱粉、結合剤および／または滑沢剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム、および所望により、安定化剤との混合物で含む。軟カプセルにおいて、活性成分は好ましくは適当な液体賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールまたはエチレンの脂肪酸エステルまたはプロピレングリコール中に溶解または懸濁し、それに安定化剤および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル型の界面活性剤もまた添加し得る。他の経口投与形は、例えば、活性成分を、例えば、懸濁形でおよび約５％から２０％、好ましくは約１０％の濃度で含む、または適当な１回量を、例えば、５または１０mlのメジャーで投与した場合に提供する同じ濃度の、慣用法で製造したシロップである。また適当なのは、例えば、ミルク中のシェーキの製造のための、例えば粉末または液体濃縮剤である。このような濃縮剤は、１回投与量でまたパッケージし得る。適当な直腸投与可能医薬組成物は、例えば、活性成分および坐薬基剤の組み合わせの坐薬である。適当な坐薬基剤は、例えば、天然または合成トリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコールまたは高級アルカノールである。非経腸投与のために、水溶性形、例えば水溶性塩の形の活性成分の水溶液、または粘性増加物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランおよび、所望の場合、安定化剤を含む、水性注射用懸濁液が特に好ましい。所望により、賦形剤と一緒に、活性成分は、または凍結乾燥形でもあり得、適当な溶媒の添加により非経腸投与前に溶液にできる。本発明はまた上記の病理的状態、特に、タンパク質キナーゼの阻害に反応するこのような疾病の処置の手順または方法にも関する。式Ｉの化合物は、予防的にまたは治療的に、それ自体または医薬組成物の形で、好ましくは該疾病に対する有効量で、このような処置を必要とする温血動物、例えばヒトに投与でき、化合物は、特に医薬組成物の形で投与使用する。このような処置において、約７０kg の体重の個体は、一日量約０.１ｇから約５ｇ、好ましくは０.５ｇから約２ｇの式Ｉの化合物を投与される。以下の実施例は、本発明を説明する。特記しない限り、溶媒の互いの比率は、容量部(v／v)である。略名および略語は以下の意味を有する：ＨＰＬＣ勾配： grad_20-100/20 ２０分にわたるb)中のa)の２０％→１００％。 gra_d20-100 １３分にわたるb)中のa)２０％→１００％＋５分、１００％a)。 grad_5-40 ７.５分にわたるb)中のa)５％→４０％＋７分、４０％a)。溶離剤a)：アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；溶離剤b)：水＋０.０５％ＴＦＡ。カラム(２５０×４.６mm)は逆相物質Ｃ₁₈−Nucleosil(５μｍ平均粒子サイズ、オクタデシルシランで共有結合的に誘導体化したシリカゲル、Macherey&Nagel 、す。流速：１ml／分。略語： abs．完全（無水） Boc tert−ブチルオキシカルボニル食塩水飽和塩化ナトリウム溶液 DIABAL-H ジイソブチルアルミニウムハイドライド、塩化メチレン中１．００ＭＤＩＰＥジイソプロピルエーテルＤＭＥＵ１,３−ジメチル−２−イミダゾリジノンＤＭＦジメチルホルムアミド ESI-MS エレクトロスプレーイオン化質量分析法ＨＶ高真空 min 分 FAB-MS 高速原子衝撃質量分析法ＮＭＭＮ−メチルモルホリンＲＴ室温ＲＶロータリーエバポレーター sat．飽和ＴＦＡトリフルオロ酢酸ＴＨＦテトラヒドロフラン(ナトリウム／ベンゾフェノンで溶解) 特記しない限り、以下の実施例に記載の結晶(m.p．＞約８０℃)中間体および最終生産物は、高真空下で、６０℃から最大１２０℃で６時間から最大２４時間乾燥させた。実施例１：除湿しながら、１７１μｌ(０.８４mmol)のピバロン酸無水物を、０ ℃で２００mg(０.７６７mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ )−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ビリミジンの４mlのピリジン／塩化メチレン(１：１ )中の懸濁液に添加し、ＲＴで３日間攪拌する。得られる濃厚懸濁液を濾過する。残渣を塩化メチレンで洗浄し、乾燥させ、４−(３−クロロ−フェニルアミノ) −３−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１５.０；FAB-MS(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４５出発物質は下記のように得る：ステップ１.１：４３.６ml(４００mmol)のベンジルアミンを、６８.４ｇ(４００ mmol)の３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−シアノ−アクリロニトリル(May bridge)の４００mlの酢酸エチル中の懸濁液に添加する。透明溶液をゆっくり７０℃(→ＭｅＳＨの発生！)まで加熱し、室温で１.５時間攪拌し、ＲＴに冷却し、蒸発により濃縮し、結晶性３−ベンジルアミノ−３−メチルスルファニル−２ −シアノ−アクリロニトリルを得る；ステップ１.２：２４ml(０.４８mol)のヒドラジン水和物を、９２ｇ(０.４mol) の３−ベンジルアミノ−３−メチルスルファニル−２−シアノ−アクリロニトリルの４００mlのメタノール中の溶液に滴下し、温度は４０℃に上昇する。反応混合物をゆっくり加熱して沸騰させ(→ＭｅＳＨの発生！)、２時間沸騰させ、ＲＴ希釈、濾過およびジエチルエーテルでの洗浄により、５−アミノ−３−ベンジルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル[Spectrochimica Acta、47A，1 635(1991)]を得る；m.p．１５０−１５２℃；ＴＬＣ：Ｒ_f=０.４１(酢酸エチル) 。ステップ１.３：窒素雰囲気下、７４.３ｇ(３４８mmol)の５−アミノ−３−ベンジルアミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの１.０リットルのトルエン中の溶液を、還流下で２時間、７０.１ml(９５％；４０９mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと沸騰させる。ＲＴへの冷却、吸引濾過およびジエチルエーテルでの洗浄により、Ｎ'−(３−ベンジルアミノ−４−シアノ −１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得る；m. p．１９７−２００℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５０(酢酸エチル)。ステップ１.４：６０ｇ(０.４７mol)の３−クロロ−アニリンを２５５ml(０.５６mol)の２.２Ｎメタノール性ＨＣｌに溶解する。濃縮および残渣のジエチルエーテル中での攪拌により、濾過および乾燥後、３−クロロ−アニリン塩酸塩を得る。ステップ１.５：除湿しながら、７９.２ｇ(２９５mmol)のＮ'−(３−ベンジルアミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを７００mlのメタノールに懸濁する；６０.６ｇ(３６９mmol)の３−クロロ−アニリン塩酸塩を添加し、混合物を還流下で２２時間沸騰させる。得られるＨＣＯ₃溶液および１リットルの酢酸エチルに注ぐ。水性相を分取し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を、２回水、sat.ＮａＨＣＯ₃溶液、水および食塩水する。種晶添加および３００mlのジエチルエーテルでの希釈により、結晶性３− ベンジルアミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d] ピリミジンを得る；m.p．２１４−２１７℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２９(酢酸エチル：ヘキサン＝１：１)。ステップ１.６：７５.８ｇ(２１６mmol)の３−ベンジルアミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの１.５リットルのベンゼン中の懸濁液で出発して、いくつかの溶媒は水を除く目的で蒸留する。次いで、除湿しながら、懸濁液を、８４ｇの塩化アルミニウム(Fluka、Buchs／Switzer land)の５００mlのベンゼン溶液に添加し、８０℃で２.５時間加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、上清ベンゼン相を２kgの氷水(緑色油状物の後ろの残り)に注ぎ、分離した固体を吸引濾過し、水で激しく洗浄する(→Ｋ₁)。ロータリーエバポレーターを使用して、ベンゼンを濾液から蒸発させ、後に残った水性相を、１kgの氷と共に緑色油状残渣に添加し、４０℃で２時間加水分解する。結晶性生産物を吸引濾過して水で洗浄する(→Ｋ₂)。Ｋ₁およびＫ₂を１リットルのメタノールに取りこみ、４Ｎ水性ＨＣｌに取りこみ、部分的に蒸発により濃縮する。水を添加してメタノールを完全に留去する。結晶を濾取して水で洗浄する。同じ精製法を、半−飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液／メタノールおよび水／メタノールを使用して繰り返す。５０℃でメタノール中の攪拌、ジエチルエチルでの沈殿、濾過および乾燥により、３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ [3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２３２−２３４℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５０(酢酸エチル)。実施例２：実施例１と同様にして、１９７mg(０.８４mmol)の安息香酸無水物を、０℃で２００mg(０.７６７mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)の４mlのピリジン／塩化メチレン(１：１)溶液に添加し、６時間、０℃で、最後に１６時間、ＲＴで反応させ、３−ベンゾイルアミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミハ−１Ｈ −ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１４. ７；FAB-MS(Ｍ＋Ｈ)＝３６５。実施例３：脱気しながら、８３μｌ(０.８４mmol)の２−フランカルボン酸クロライドを、０℃で２００mg(０.７６７mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ビラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)の４ml のピリジン／塩化メチレン(１：１)溶液に添加し、０℃で１時間攪拌する。反応混合物を３０mlの氷水に注ぎ、大量（乏しい溶解性!)の塩化メチレン／メタノール／エタノールで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ ＳＯ₄)蒸発により濃縮する。２mlの熱エタノール中での攪拌および濾過により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(フル−２−イル−カルボニル−アミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/2 ₀ )＝１２.７；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５５。実施例４：実施例１と同様にして、２００mg(０.７６７mmol)の３−アミノ−４ −(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)の４mlのピリジン／塩化メチレン１：１溶液を、０℃で２５１mg( １.０５mmol)のチオフェン−２−カルボン酸無水物と反応させる。２mlのＤＭＳＯ中の溶液からの２００mlのクエン酸溶液(０.５ｇ／２００ml)による沈殿により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(チエン−２−イル−カルボニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-1 _00/20 )＝１４.４；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７１。実施例５：窒素雰囲気下、３３７μｌ(３.０７mmol)のＮＭＭおよび２１９μ１( １.６８mmol)のクロロギ酸イソブチルを、−２０℃で１８９ｍｇ(１.５３mmol) のピコリン酸の３.２mlのＴＨＦの溶液に添加し(→白色懸濁液)、次いで３０分攪拌する。４００mg(１.５３mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)を次いで添加し、反応混合物を室温に上昇させ、１時間攪拌して反応を完了させる。反応混合物を１００mlの水に注ぎ、粗生産物を濾取して水で洗浄する。１００℃で５mlのＤＭＳｏでの攪拌、２５mlのエタノールの添加および濾過は４−(３−クロローフェニルアミノ)−３−（ピリド−２−イルカルボニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4 −d]ピリミジンをもたらす；m.p．２７６−２７９℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-1 _00/20 )＝１５.２；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６６。実施例６：窒素雰囲気下、３２０μｌ(２.９mmol)のＮＭＭおよび２１０μｌ(１ .６mmol)のクロロギ酸イソブチルを、−２０℃で２５０mg(１.５mmol)の２,３− メチレンジオキシ安息香酸[製造に関して；Chem．Ber．104(1971)2347参照]の３ .２mlのＴＨＦ溶液に添加し、次いで４５分攪拌する。３７８mg(１.４５mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)を次いで添加し、反応混合物をＲＴに上昇させ、１時間攪拌して反応を完了させる。反応混合物を１００mlの水に注ぎ、１時間攪ＤＭＳＯに溶解し、冷却し、濾過してエタノールで洗浄して４−(３−クロロ− フェニルアミノ)−３−(２,３−メチレンジオキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ− ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１６.５；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４０９。実施例７：実施例５と同様にして、２６３mg(１.５３mmol)のピペロニリン酸(Fl uka；Buchs／Switzerland)の３.４mlのＴＨＦ溶液および３３７μｌ(３.０７mmo l)のＮＭＭを、２１９μｌ(１.６８mmol)のクロロギ酸イソブチルで活性化し、次いで４００mg(１.５３mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ )−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)と反応させる。熱混合物の２mlのＤＭＳＯ溶液および１６mlのエタノールからの結晶化により、４− (３−クロロフェニルアミノ)−３−(３,４−メチレンジオキシ−ベンゾイルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．３０４−３０５℃；ＨＰＬＣ:t_Ret(grad_20-100/20):＝１４.８；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４０９。実施例８：実施例５と同様にして、３８６mg(１.５３mmol)のＮ−ベンジルオキシカルボニル−(Ｄ,Ｌ)−バリンの３.２mlのＴＨＦ溶液および３３７μｌ(３.０７mmol)のＮＭＭを、２１９μ１(１.６８mmol)のクロロギ酸イソブチルで活性化し、次いで４００mg(１.５３mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)で活性化する。反応混合物を蒸発により濃縮する；酢酸エチルを残渣に添加し、酢酸エチル懸濁液を２ＮＨＣｌ溶液、sat.ＮａＨＣＯ₃溶液および食塩水で洗浄し、最後に不溶性粗生産物を濾取する。熱混合物の１.１mlのＤＭＳＯ溶液および１０mlのエタノールからの結晶化により、rac.−３−([Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−バリル]−アミハ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１４ｇ；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝４９４。実施例９：実施例５と同様にして、５１４mg(２.３mmol)のＮ−ベンジルオキシカルボニル−(Ｄ／Ｌ)−アラニンの４.８mlのＴＨＦ溶液および５０６μｌ(４. ６mmol)のＮＭＭを３４９μｌ(２.６mmol)のクロロギ酸イソブチルで活性化し、次いで６００mg(２.３mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)− １Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)と反応させる。粗生産物の２mlのＤＭＳＯへの１００℃での溶解、３０mlのエタノールの添加および冷却により、rac.３−{(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アラニル)−アミノ}−４ −(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る； m.p．２３８−２４０℃；ＨＰＬＣ:t_Ret(grad_20-100/20)＝１３.５；FAB-MS：( Ｍ＋Ｈ)⁺＝４６６。実施例１０：実施例５と同様にして、４３６mg(２.３mmol)のＮ−エトキシカルボニル−(Ｄ／Ｌ)−バリン[(Ｄ／Ｌ)−バリンから、J．Org．Chem．60，7256(19 95)に記載のように製造]の４.８mlのＴＨＦ溶液および５０６μ１(４.６mmol)のＮＭＭを３４９μｌ(２.６mmol)のクロロギ酸イソブチルで活性化し、次いで６００mg(２.３mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ− ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)と反応させる。ＤＭＳＯ(２ml )への１００℃での溶解、２５mlのエタノールの添加および冷却により、rac.− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−{(Ｎ−エトキシカルボニル−バリル)−アミノ}−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(gra d_20-100/20)＝１３.２：FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３２。実施例１１：実施例５と同様にして、１８０mg(１.０３mmol)のＮ−メトキシカルボニル−(Ｄ／Ｌ)−バリン[(Ｄ／Ｌ)−バリンから、Chem．Lett．705(1980)に記載のように製造]の３.２mlのＴＨＦ溶液および２６０μｌ(２.４mmol)のＮＭＭを１５６μ１(１.１３mmol)のクロロギ酸イソブチルで活性化し、次いで２６８.５mg(１.０３mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ− ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)と反応させる。ＤＭＳＯ(１ml )中での１００℃での攪拌、７mlのエタノールの添加および７mlのＤＩＰＥおよび冷却により、rac.−４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−{(Ｎ−メトキシカルボニル−バリル)−アミノ｝−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１２.４；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４１８。実施例１２：４mlのＴＨＦ／ＤＭＥＵ１：３中、４０mg(０.０８mmol)のrac. −３−([Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリル]−アミノ)−４−(３−クロロ− フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例８参照)を、１０m gのＰｄ／Ｃ(１０％)および１０μｌの１,２−ジクロロ−ベンゼン存在下で水素化する。触媒を濾取し、濾液を部分的に蒸発によりロータリーエバポレーター中で濃縮し、３０mlの水に注ぎ、再び濾過して、濾液を高真空下で、最初はＲＴで最後に５０℃で蒸発により濃縮し、rac.−４−(３−クロロフェニルアミノ)−３ −(バリル−アミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_R _et (grad_20-100/20)＝９.２；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６０。実施例１３： (Ｓ)−３−[３−(ジメチルアミノ−カルボニルアミノ−メチル)− フェニルアミノ]−４−(１−フェニルエチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d] ピリミジンを、本明細書に記載の方法に従って得る。実施例１４：実施例５と同様にして、５０２mg(２.８６mmol)のＮ−イソブチルオキシカルボニルグリシンの５.９mlのＴＨＦ溶液および５８０μｌ(５.３mmol) のＮＭＭを、３７５μｌ(２.８６mmol)のクロロギ酸イソブチルで活性化し、次いで７４５mg(２.８６mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ) −１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)と反応させる。７.５ mlの沸騰エタノール中の攪拌および熱い間の濾過により、４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−([Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−グリシル]−アミノ)− １Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１２.８；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４１８。出発物質は下記のように製造する：ステップ１４.１：４.３mlのジオキサンおよび８７２μｌ(６.６６mmol)のクロロギ酸イソブチルを、５００mg(６.６６mmol)のグリシンの１４mlの２ＮＮａＯＨ溶液の溶液に添加する。混合物を一晩ＲＴで攪拌し、次いで塩化メチレンで抽出する。水性相を４ＮＨＣｌ溶液で酸性化し、２回塩化メチレンで抽出する。乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)および蒸発による抽出物の濃縮により、Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−グリシンを得る；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝１７６；実施例１５：実施例５と同様にして、２８３mg(１.４９mmol)のＮ−メトキシカルボニル−(Ｄ／Ｌ)−tert−ロイシンの３.３mlのＴＨＦ溶液および３２９μｌ( ２.９９mmol)のＮＭＭを、２１４μｌ(１.６４mmol)のクロロギ酸イソブチルで活性化し、次いで３８８mg(１.４９mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)と２０時間反応させる。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；トルエン／酢酸エチル＝１：１)により、rac.−４−(３クロロ−フェニルアミノ)−３−([２−メトキシカルボニルアミノ−３,３−ジメチル−ブチリル]−アミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4 −d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１２.１；FAB-MS：( Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３２。出発物質は下記のように製造する：ステップ１５.１：２９３μｌ(３.８１mmol)のクロロギ酸メチルを、０.５００ｇ(３.８１mmol)の(Ｄ／Ｌ)−tert−ロイシンの８mlの２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液および２.５mlのジオキサンの混合物の溶液に添加し、反応溶液を６０℃ で１４時間加熱する。ＲＴへの冷却後、反応溶液を塩化メチレンで洗浄する。水性相を４Ｎ水性塩酸で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、３回酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮し、Ｎ− (メトキシカルボニル)−(Ｄ／Ｌ)−tert−ロイシンを得る；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝１９０。実施例１６：実施例５と同様にして、３６５mg(１.５８mmol)のＮ−イソブチルオキシカルボニル(Ｄ／Ｌ)−tert−ロイシンの３.３mlのＴＨＦ溶液および３４７μｌ(３.１５mmol)のＮＭＭを２２６μｌの(１.７３mmol)のクロロギ酸イソブチルで活性化し、次いで４１１mg(１.５８mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)と２０時間反応させる。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；トルエン／酢酸エチル１：１)および酢酸エチル／ＤＩＰＥ中での攪拌により、rac.−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−([２−イソブチルオキシカルボニルアミノ−３,３− ジメチルブチリル]−アミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ビリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１５−５；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４７４。出発物質は下記のように製造する：ステップ１６.１：４９８pl(３.８１mmol)のクロロギ酸イソブチルを、０.５００ｇ(３.８１mmol)の(Ｄ／Ｌ)−tert−ロイシンの８mlの２Ｎ水性水酸化ナトリウム溶液および２.５mlのジオキサンの混合物の溶液に添加し、反応溶液を１４時間攪拌する。反応溶液を次いで塩化メチレンで洗浄する。水性相を４Ｎ水性塩酸で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)蒸発により濃縮して、Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−(Ｄ／Ｌ)−tert−ロイシンを得る：FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２３２。実施例１７：実施例１と同様にして、４００mg(１.５３mmol)の３−アミノ−４ −(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)の８mlのピリジン／塩化メチレン１：１溶液を、０℃で４０１μｌ( １.７３mmol)のカプロン酸無水物と反応させ、４−(３−クロロフェニルアミノ) −３−ヘキサノイルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(１８時間ＲＴ) を得る：ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝１２−４；ＭＳ：(Ｍ)⁺＝３５８、２５９(Ｍ−Ｃ₆Ｈ₁₁Ｏ)。実施例１８：実施例１と同様にして、４００mg(１.５３mmol)の３−アミノ−４ −(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ビラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)の８mlのピリジン／塩化メチレン１：１の溶液を、０℃で２８８μｌ (１.６８mmol)のオクタン酸クロライドと反応させ、４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−オクタノイルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(１８時間ＲＴ)を得る：ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝１４．５；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３８７。実施例１９：除湿しながら、１９６mg(１.１２mmol)のメタンスルホン酸無水物を、０℃で２００mg(０.７６７mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)の４mlのピリジン／塩化メチレン１：１溶液に添加し、混合物を、２時間氷浴中でおよび一晩ＲＴで攪拌する。９mlのＤＩＰＥおよび２mlのヘキサンを、得られる黄色溶液に添加し、沈殿した生産物を濾取し、２mlの沸騰エタノールに溶解して１mlの水の添加により結晶化させ、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ビリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20- _100/20 )＝１１.３；FAB-MS(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３３９。実施例２０：除湿しながら、２７５mg(０.８４４Immol)のトルエン−４−スルホン酸無水物を、０℃で、２００mg(０.７６７mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)の４mlのピリジン／塩化メチレン１：１の溶液に添加し、氷浴で７時間攪拌する。更に２７５mgのトルエン４−スルホン酸無水物を添加し、反応混合物をを一晩室温で攪拌して反応を完了させる。反応混合物を水に注ぎ、３回の塩化メチレンで抽出する。有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発により濃縮する。熱エタノールおよび熱ＤＭＳＯ／エタノール(１：１０)からの分画結晶化により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−トルエンスルホニルアミノ−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/ ₂₀ )＝１４.７；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４１５。実施例２１：除湿しながら、２００mg(０.７６７mmol)の３−アミノ−４−(３− クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)を３.２mlのトルエンに懸濁する；１５０μｌ(０.８７mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールの６mlのトルエン溶液を添加し、反応混合物を加熱沸騰させる。５時間後、濾過、続くトルエンによる完全な洗浄を行う。４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(ジメチルアミノメチレンアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２４３２４５℃；ＨＰＬＣ：t_Re _t (grad_20-100/20)＝９.７；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３１６。実施例２２：脱気しながら、１.８６ｇ(７.４９mmol)のＮ'−[３−(モルホリン −４−イル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル− ホルムアミジンの４５mlのメタノール溶液を、１.８４ｇ(１１.２mmol)の３−クロロ−アニリン塩酸塩と沸騰させ、その間に固体が一時的に溶解する。約３０分後、沈殿を再び分取する。８時間後、反応混合物を冷却し、濾過してメタノールおよびＤＩＰＥで洗浄する。４０mlのエタノール、２０mlのクロロホルムおよび２０mlのジオキサンの沸騰混合物中の攪拌により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２７５−２７６℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１１.６出発物質は下記のように製造する：ステップ２２.１：８.５１ｇ(５０mmol)の３,３−ビス(メチルスルファニル)− ２−シアノアクリロニトリル(Maybridge)および４.３６ml(５０mmol)のモルホリンの１００mlのイソプロパノール中の懸濁液を、８０℃で窒素雰囲気下で３時間加熱する。冷却し、濾過してイソプロパノールおよびＤＩＰＥで洗浄し、３−( モルホリン−４−イル)−３−メチルスルファニル−２−シアノアクリロニトリルを得る；m.p．１４０−１４１℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.３９(酢酸エチル／トルエン＝１：１)。ステップ２２.２：２.７８ml(５６mmol)のヒドラジン水和物を、９.８ｇ(４６. ８mmol)の３−(モルホリン−４−イル)−３−メチルスルファニル−２−シアノ −アクリロニトリルの６０mlのメタノールのスラリーに添加し、沸騰加熱して固体を溶解させる。３.５時間後、反応混合物をＲＴに冷却し、蒸発により濃縮し −４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得る：m.p．１９９−２０１℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１９(酢酸エチル／トルエン＝３：１)。ステップ２２.３：窒素雰囲気下、４.００ｇ(２０.７mmol)の５−アミノ−３−( モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの８５mlのトルエン中の懸濁液を、還流下で５時間４.１７ml(９７％；２３.６mmol)のＮ,Ｎ −ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと共に沸騰させ、その間に固体が溶解する。ＲＴへの冷却(→結晶化)、吸引濾過およびトルエンおよびヘキサンでの洗浄により、Ｎ'−[３−(モルホリン−４−イル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得る；m.p．１８２−１８３℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２０(酢酸エチル)。ステップ２２.４：６０ｇ(０.４７mol)の３−クロロ−アニリンを、２５５ml(０ .５６mol)のＨＣｌ(２.２Ｎ、メタノール中)に溶解する。濃縮およびジエチルエーテル中での残渣の撹拌は、濾過および乾燥後(４０℃、ＨＶ)、３−クロロ−アニリン塩酸塩を得る。実施例２３：脱気しながら、４９６.６mg(２.００mmol)のＮ'−[３−(モルホリノ−４−イル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル −ホルムアミジンの３０mlのメタノール溶液を、５４３mg(３.００mmol)の３− クロロ−４−フルオロ−アニリン塩酸塩と共に加熱して沸騰する。９時間後、反応混合物を冷却し、４−(３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ)−３−( モルホリン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを濾取してメタノールおよびＤＩＰＥで洗浄する：m.p．２６２−２６４℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20 )＝１１.８出発物質は下記のように製造する：ステップ２３.１：１.７５ｇ(１２mmol)の３−クロロ−４−フルオロ−アニリン２０mlのメタノールに溶解し、３ml(１２mmol)のＨＣｌ(４.０Ｎ)を添加する。濃縮および乾燥(４０℃、ＨＶ)により、３−クロロ−４−フルオロ−アニリン塩酸塩を得る。実施例２４：脱気しながら、１６.２ｇ(４６.６mmol)のＮ'−[３−(４−tert− ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル)−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール− ５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミジンの１３０mlメタノール溶液を、１１ .４７ｇ(７０mmol)の３−クロロ−アニリン塩酸塩と加熱して沸騰させる。９時間後、反応混合物を冷却し、濾過してメタノールおよびＤＩＰＥで洗浄する。粗生産物の沸騰エタノール中での撹拌、冷却および濾過により、４−(３−クロロ− フェニルアミノ)−３−(４−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１− イル)−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-1 _00/20 )＝１５.７；ＩＲ(ＫＢｒ)とりわけ１７０６s，１６３１s，１６１０s，１５８９s，１５０８m，１４８２s，１４２５m，１３６４m，１３０４m，１２８３ m，１２４５m，１１７０m，１１２２m。出発物質は下記のように製造する：ステップ２４.１：脱気しながら、７.２２ｇ(４２.４mmol)の３,３−ビス(メチルスルファニル)−２−シアノアクリロニトリル(Maybridge)、７.９０ｇ(４２. ４mmol)のピペラジン−Ｎ−カルボン酸tert−ブチルエステル(Aldrich；Milwauk ee／ＵＳＡ)および０.２４ｇ(３mmol)のピリジンを、７５mlのイソプロパノール中で４時間沸騰させる。冷却し、蒸発により濃縮して高真空下で乾燥させ、３− (４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−３−メチルスルファニル−２−シアノ−アクリロニトリルを得る；Ｃ₁₄Ｈ₂₀Ｎ₄ＳＯ₂：計算値Ｃ５４.５２％、Ｈ６.５４％、Ｎ１８.１７％、Ｓ１０.４０％；実測値Ｃ５４.３７％、Ｈ６.５０％、Ｎ１７.８５％、Ｓ１０.２５％。ステップ２４.２：脱気しながら、１５.０ｇ(４８.７mmol)の３−(４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル)−３−メチルスルファニル−２−シアノ−アクリロニトリルおよび２.９３ｇ(５８.４mmol)のヒドラジン水和物を８５ mlのメタノール中で加熱沸騰させる。５.５時間後、反応混合物を冷却し、蒸発により濃縮して、５−アミノ−３−(４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン −１−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得る；Ｃ₁₃Ｈ₂₀Ｎ₆Ｏ₂( ＋０.１８Ｈ₂Ｏ)の分析計算値：Ｃ５２.８３％、Ｈ６.９４％、Ｎ２８.４３％、Ｈ₂Ｏ１.１０％；実測値Ｃ５２.６４％、Ｈ６.８７％、Ｎ２８ .３５％、Ｈ₂Ｏ１.０７％。ステップ２４.３：窒素雰囲気下、１２.８７ｇ(４４mmol)の５−アミノ−３−( ４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾール− ４−カルボニトリルの１５０mlのトルエン中の懸濁液を、６時間、１８.１ml(９０％；９４mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールと共に還流下沸騰させる。冷却し、蒸発により濃縮してＤＩＰＥ中で攪拌し、Ｎ'−[３−( ４−tert−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)−４−シアノ−１Ｈ− ピラゾール−５−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得る；Ｃ₁₆Ｈ₂₅Ｎ₇ Ｏ₂(＋０．０７Ｈ₂Ｏ)の分析計算値：Ｃ５５.１２％、Ｈ７.２７％、Ｎ２８.１２％、Ｈ₂Ｏ０.３６％；実測値Ｃ５５.１４％、Ｈ７.２４％、Ｎ２７.７４％、Ｈ₂Ｏ０.３４％。実施例２５：窒素雰囲気下、２.０ｇ(４.６５mmol)の４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(４−tert−ブチルオキシカルボニル−ピペラジン−１−イル)− １Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例２４参照)の８０mlのジオキサンおよび８０mlのＨＣｌ／ジオキサン(４Ｎ)溶液を、６０℃で２時間攪拌する。冷却および濾過により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(ピペラジン−１− イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン二塩酸塩を得る；Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｎ₇Ｃｌ・２ＨＣｌ(＋０.１４Ｈ₂Ｏ＋５％ジオキサン)の分析計算値：Ｃ４４.９３％、Ｈ４.７８％、Ｎ２２.９７％、Ｃｌ２４.９１％、Ｈ₂Ｏ０.６８％；実測値Ｃ４５.１２％、Ｈ４.７３％、Ｎ２３.１６％、Ｃｌ２４.６７％、Ｈ₂Ｏ０.６８％；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝８.０。実施例２６：氷冷しながら、４８.５mg(０.３７mmol)のプロピオン酸無水物の１０mlのジオキサン溶液を、１００mg(０.２４８mmol)の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン二塩酸塩(実施例２５参照)および１０３mg(０.７４mmol)の炭酸カリウムの１０m lの水溶液に添加する。混合物をゆっくりＲＴに加熱し、５時間攪拌し、次いで塩化メチレンで希釈して２回水および食塩水で洗浄する。無機相を２回塩化メ０mlのエタノール中での攪拌により、４−(３−クロローフェニルアミノ)−３− (４−プロピオニル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２４７−２５０℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１１.８；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３８６。実施例２７：実施例２６と同様にして、１００mg(０.２４８mmol)の４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d] ピリミジン二塩酸塩および１０３mg(０.７４mmol)の炭酸カリウムの１０mlの水溶液を、３８mg(０.３７mmol)の無水酢酸の１０mlのジオキサン溶液と反応させ、３−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/2 ₀ )＝１０−８；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７２。実施例２８：窒素雰囲気下、５７.６mg(０.４１mmol)の塩化ベンゾイルを、０℃ で１５０mg(０.３７３mmol)の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン二塩酸塩の６mlの塩化メチレン／ピリジン(１：１)に添加する。１７時間、０℃で攪拌後、更に１当量の塩化ベンゾイルを添加し、反応混合物を次いで更に６時間攪拌する。混合物を塩化メチレンで希釈し、２回水および食塩水で洗浄する。無機相を２回塩化メチレンで抽出する；有機相を乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。少量の酢酸エチル中での攪拌により、３−(４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル)−４ −(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る； m.p．２７７−２８１℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１３.５；FAB-MS：( Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３４。実施例２９：アンプル中、１５０mg(１.２５mmol)のピバル酸クロライドおよび１０mgの４−ジメチルアミノピリジン溶液を、１５０mg(０.３７３mmol)の４−( ３−クロロフェニルアミノ)−３−(ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3, 4−d]ピリミジンニ塩酸塩の６mlの塩化メチレン／ピリジン(１：１)溶液に添加する。８日間、７０℃での攪拌後、反応混合物を冷却し、濾過して塩化メチレンで洗浄する。濾液を蒸発により濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解して水に注ぐ。濾過および水での洗浄により、４−(３−クロロ−フェニルアミハ−３−(４−ピバロイル−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１３.８；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４１４。実施例３０：実施例２６と同様にして、１００mg(０.２４８mmol)の４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4− d]ピリミジン二塩酸塩および１０３mg(０.７４mmol)の炭酸カリウムの１０mlの水溶液を、８１.５mg(０.３７mmol)のラウリル酸クロライドの１０mlのジオキサン溶液と反応させ、抽出する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；塩化メチレン／酢酸エチル／酢酸＝５０：５０：１)により、４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(４−[ｎ−ドデカノイル]−ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[ 3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ；t_Ret(grad_20-100/20)＝２２.６；FAB-MS ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝５１２。実施例３１：窒素雰囲気下、７５mg(０.７４mmol)のＮＭＭおよび１１０μｌ(０ .８４mmol)のクロロギ酸イソブチルを、０℃で９２mg(０.７４mmol)のピコリン酸の４mlのＴＨＦ溶液に添加し、混合物をＲＴに加熱し、次いで３５分攪拌する。次いで１００mg(０.２４８mmol)の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−( ピペラジン−１−イル)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンニ塩酸塩および１０３mg(０.７４mmol)の炭酸カリウムの２０mlの水／ジオキサン(１：１)の溶液を添加し、混合物を１時間攪拌して反応を完了させる。反応混合物を２００mlの水に注ぎ、所望の化合物を濾取して水で洗浄する。４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(４−[ピリジル−２−カルボニル]−ピペラジン−１−イル)１Ｈ −ピラゾロ[３,４−d]ピリミジンを得る；m.p．２３３−２３５℃；ＨＰＬＣ：t_Ret (grad_20-100/20)＝１１.６；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３５。実施例３２：窒素雰囲気下で氷冷しながら、８ml(８mmol)のDIABAL-Hを３４５mg の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(ピリド−２−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの３０mlのＤＭＥＵ溶液に添加し、混合物を２時間攪拌し、その間懸濁液が溶解する。１５mlの酢酸エチルを添加し、混合物を３０分攪拌し、１５０mlのメタノールで希釈する。１mlの水および１０ｇのＮａ₂ＳＯ₄を添加して沈殿させ、続いて１５分攪拌し、次いで濾過する。メチルアルコールをロータリーエバポレーター中の濾液から留去する。得られるＤＭＥＵ溶液を４００mlの水に注ぎ、反応を完了させるために攪拌して濾過する。濾過残渣をＤＭＳＯに取りこみ、再び濾過し、濾液を２００mlの水に注ぐ。濾過および水での洗浄により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(ピリド −２−イル)メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p. ２３５−２３９℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝７.９；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝３５２。出発物質は下記のように得る：ステップ３２.１：穏やかに加熱しながら、５２２mg(２.００mmol)の３−アミノ −４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および３６０mgの酢酸を５２mlのメタノールに溶解する。次いで、ＲＴで、３２１mg(３.０mmol)のピリジン−２−カルボアルデヒドを添加し、反応混合物を一晩反応を完了させるために攪拌し、その間４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(ピリド−２−イル)メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3, 4−d]ピリミジンが分離する。後者を濾取し、メタノールで洗浄して高真空下で乾燥させる；実施例３３：ステップ３２.１と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１６１ mg(１.５mmol)のピリジン−４カルボアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ− フェニルアミノ)−３−[(ピリド−４−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の２５mlのＤＭＥＵ中での８ml (８mmol)のDIABAL-Hとの還元は、実施例３２と同様であり、同様の後処理により、４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−[(ピリド−４−イル)−メチルアミノ] −１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20) ＝７.７；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５２。実施例３４：窒素雰囲気下、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照) 、１６１mg(１.５mmol)のピリジン−３−カルボアルデヒドおよび１８０mgの酢酸を、３９mlのＤＭＥＵ／メタノール(１：２)中、ＲＴで１時間攪拌する。４４０mg(７mmol)のＮａＣＮＢＨ₃を次いで添加し、反応混合物を加熱して沸騰させる。２０時間後、更に４４０mgのＮａＣＮＢＨ₃を添加し、反応混合物を沸騰温度で１５時間攪拌し、次いで０.６リットルの１％水性Ｋ₂Ｂ₄Ｏ₇・４Ｈ₂Ｏ溶液に注ぎ、一晩反応を完了させるために攪拌する。沈殿生産物を濾取して水で洗浄する。沸騰酢酸エチルからの再結晶化により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(ピリド−３−イル)−メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２０４−２０６℃；ＭＳ(Ｍ)⁺＝３５１；ＨＰＬＣ：t_Ret (grad_20-100/20)＝７.６。実施例３５：窒素雰囲気下、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照) 、２６１mg(１.５mmol)の４−(テトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドおよび１８０mgの酢酸を、３９mlのＤＭＥＵ／メタノール(１：２)中、ＲＴで１時間攪拌する。次いで４４０mg(７mmol)のＮａＣＮＢＨ₃を添加し、反応混合物を加熱して沸騰させる。１５時間後、更に４４０mgのＮａＣＮＢＨ₃を添加し、反応混合物を再び沸騰温度で１５時間攪拌し、次いで０.６リットルの１％水性Ｋ₂Ｂ₄ Ｏ７・４Ｈ₂Ｏ溶液に注ぎ、一晩攪拌して反応を完了させる。混合物を、ｐＨ３. ９に２ＮＨＣｌで酸性化し、沈殿した生産物を濾取して水で洗浄する。２０ml のエタノール中での加熱および濾過により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ) −３−[４−(テトラゾル−５−イル)−ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4− d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝９．８；ＭＳ(Ｍ)＝４１８。出発物質は下記のように製造する：ステップ３５.１：２０.０ｇ(０.４７mol)のリチウムクロライドおよび２０.５g (０.３１５ｍol)のナトリウムアジドを４１.２g(０.３１５ｍｏl)の４−シアノ −ベンズアルデヒドの３１０mlのメトキシ−エタノール溶液におよび混合物を６時間(アルゴン雰囲気)沸騰させる。冷めた時、反応混合物を１リットルの氷／ＨＣ１３７％(１０：１)に注ぎ、激しく攪拌して反応を完了させる。濾過および水での洗浄により、４−(テトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドを得る；m.p ．１８０−１８２℃。実施例３６：窒素雰囲気下、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照) 、２７３mg(１.５mmol)のビフェニル−４−カルボアルデヒドおよび１８０mgの酢酸を、３９mlのＤＭＥＵ／メタノール(１：２)中、ＲＴで１時間攪拌する。４４０mg(７mmol)のＮａＣＮＢＨ₃を次いで添加し、反応混合物を５０℃に加熱する。１５時間後、更に４４０mgのＮａＣＮＢＨ₃を添加し、反応混合物を沸騰温度で１５時間攪拌し、次いで０.６リットルの１％水性Ｋ₂Ｂ₄Ｏ₇・４Ｈ₂Ｏ溶液に注ぎ、一晩反応を完了させるために攪拌する。沈殿した生産物を濾取して水で洗浄する。２０mlのエタノール中での加熱および濾過により、４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−３−(４−フェニル−ベンジルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3, 4−d]ピリミジンを得る；m.p．２５０−２５２℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/ ₂₀ )＝１４.１；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２７。実施例３７：実施例３４と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)、２８２mg(１.５mmol)の４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５ −イル)−ベンズアルデヒドおよび１８０mgの酢酸を３９mlのＤＭＥＵ／メタノール(１：２)中、ＲＴで１時間攪拌し、次いで２回４４０mg(７mmol)のＮａＣＮＢＨ₃と反応させる。４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(２−メチル−テトラゾル−５−イル)−ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２３２−２３５℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１１. ４；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３３。出発物質は下記のように製造する：ステップ３７.１：氷冷しながら、７５.５g(０.４３４mol)の４−(テトラゾル− ５−イル)ベンズアルデヒド(ステップ３５.１)の５５０mlのＤＭＦ／ジオキサン (１：１)溶液を、１７９.７g(１.３０mol)のＫ₂ＣＯ₃の２００mlのＤＭＦ／ジオキサン(１：１)溶液に滴下する；攪拌を３０分続け、次いで４０ml(０.６４mol) のヨウ化メチルを滴下する。反応混合物を３時間、氷浴でおよび最後に１５時間、ＲＴで攪拌し、２.８リットルの氷水に注ぎ、１０分攪拌して化合物を濾取して水で洗浄し、４−(２−メチル−２Ｈ−テトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドを得る；m.p．１３７−１３９℃。実施例３８：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１６８mg( １.５mmol)のチオフェン−３−カルボアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−３−[(チエン−３−イル)メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。この中間体の１５mlのＤＭＥＵ中での８ml(８mmo l)のDIABAL-Hによる還元、同様の後処理およびＤＩＰＥ中での蒸解により、４− (３−クロロフェニルアミノ)−３−[(チエン−３−イル)−メチルアミノ]−１Ｈ −ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１１. ４；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５７。実施例３９：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１７０mg( １.５mmol)のチアゾール−２カルボアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ− フェニルアミノ)−３−[(チアゾール−２−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成する。上記中間体の１５mlのＤＭＥＵ中の８ml (８mmol)のDIABAL-Hでの還元、同様の後処理およびＤＩＰＥでの蒸解により、４ −(３−クロロフェニルアミノ)−３−[(チアゾール−２−イル）−メチルアミノ ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20) ＝９.８；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５８。実施例４０：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１４３mg( １.５mmol)のピロール−２−カルボアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ− フェニルアミノ)−３−[(１Ｈ−ピロル−２−イル)メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の１５mlのＤＭＥＵ中の８ ml(８mmol)のDIABAL-Hによる還元、同様の後処理およびＤＩＰＥでの蒸解により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(１Ｈ−ピロル−２−イル)−メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret (grad_20-100/20)＝８.２；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺=３４０。実施例４１：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１４４mg( １.５mmol)のイミダゾール−２−カルボアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチレンアミノ ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。上記中間体の１５mlのＤＭＥＵ中の８ml(８mmol)のDIABAL-Hでの還元、同様の後処理およびエタノールでの蒸解により、４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_R _et (grad_20-100/20)＝５.８；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４１。実施例４２：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１４４mg( １.５mmol)の３−フラルデヒドと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ) −３−[(フル−３−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の１５mlのＤＭＥＵ中の、８ml(８mmol)のDIABAL-H での還元、同様の後処理およびＤＩＰＥでの蒸解により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(フル−３−イル)メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d ]ピリミジンを得る；m.p．２０７−２０９℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20) ＝８.４；ＭＳ：(Ｍ)⁺＝３４０、(Ｍ−Ｈ)⁺＝３３９。実施例４３：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１４４mg( １.５mmol)のイミダゾール−４−カルボアルデヒド(製造に関しては：Ph．D．St einおよびSt．E．Hall、米国特許４９７７１７４、１９９０年１２月１１日参照 )と反応させて、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[１Ｈ−(イミダゾール−４−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の１５mlのＤＭＥＵ中の８ml(８mmol)の DIABAL-Hでの還元、同様の後処理および酢酸エチルでの蒸解により、４−(３− クロロフェニルアミノ)−３−[１Ｈ−(イミダゾール−４−イル)−メチルアミノ ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝５.９；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４１。実施例４４：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１４４mg( １.５mmol)のフルフラールと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３ −[(フル−２−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記の中間体の１５mlのＤＭＥＵ中の８ml(８mmol)のDIABAL-Hでの還元および同様の後処理により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(フル−２−イル)−メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝８.４；ＭＳ(Ｍ)＝３４０。実施例４５：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１６４mg( １.５mmol)の１−メチルピロール−２−カルボアルデヒドと反応させて４−(３ −クロロ−フェニルアミノ)−３−[(１−メチル−ピロル−２−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の１５m lのＤＭＥＵ中の８ml(８mmol)のDIABAL-Hでの還元および同様の後処理により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(１−メチル−ピロル−２−イル)− メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成する；ＨＰＬＣ：t_Re _t (grad_20-100)＝６.７；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５４。実施例４６：実施例３２と同様にして、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３ −(３−フェノキシベンジルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。実施例４７：実施例３２と同様にして、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３ −[(３−(４−クロロフェノキシ)−ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d] ピリミジンを得る。実施例４８：実施例３２と同様にして、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３ −(ナフト−２−イルメチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。実施例４９：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１８２mg(１.５mmol)の６−メチル−ピリジン−２−カルボアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(６−メチル−ピリド−２−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の１５mlのＤＭＥＵ中の８ ml(８mmol)のDIABAL-Hでの還元、同様の後処理および酢酸エチルでの蒸解により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(６−メチル−ピリド−２−イル) −メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p：２３１−２３３℃：ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝６.６；MS：(Ｍ)⁺＝３６５実施例５０：実施例３４と同様にして、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３ −[(２−エトキシカルボニルシクロプロプ−１−イル)−メチルアミノ]−ＩＨ− ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。実施例５１：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、３４５mg( １.５mmol)の４−(２−tert−ブチルデトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[{４−(２−tert−ブチル−テトラゾル−５−イル)−フェン−１−イル}−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の１５mlのＤＭＥＵ中の８ ml(８mmol)のDIABAL-Hでの還元および同様の後処理およびＤＩＰＥ中での攪拌により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(２−tert−ブチル−テトラゾル−５−イル)−ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１６８−１７０℃、ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝１０.４；ＭＳ：( Ｍ)⁺＝４７４。出発物質は下記のように製造する：ステップ５１.１：オートクレーブ中、５.０g(２８.７mmol)の４−(テトラゾル −５−イル)−ベンズアルデヒド(ステッブ３５.１)の３３mlのトルエンの溶液をと加熱する。冷めた時、反応混合物を５０mlの酢酸エチルで希釈し、２回sat.ＮａＨＣＯ₃溶液、１回水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。エタノールからの結晶化により、４−(２−tert−ブチル−テトラゾル−５−イル)ベンズアルデヒドを得る；実施例５２：脱気しながら、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび１８０mgの酢酸を、穏やかに加熱しながら、２６mlのメタノールに溶解し、４１９mg(１.５mm ol)の４−ホルミル−１−メチルピリジニウムベンゼンスルホン酸と反応させる。２０時間、ＲＴで攪拌後、反応混合物を蒸発により濃縮する。残渣を１５mlのＤＭＥＵに取りこみ、０℃に冷却して８ml(８mmol)のDIABAL-Hを添加する。２時間後、１５mlの酢酸エチルを添加し、反応混合物を１時間攪拌し、１５０mlのメタノールで希釈する。１mlの水および１０ｇのＮａ₂ＳＯ₄を添加し、続いて１時間、攪拌して次いで濾過する。濾液を蒸発により濃縮する(ＲＶ、ＨＶ)；残渣を１２mlのメタノール／ＨＣｌ１Ｎ(１：１)に取りこみ、濾過する。濾液の蒸発による濃縮および分取高速クロマトグラフィー(Ｃ₁₈−Nucleosil；水／アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ)による分離により、４−{[４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−３−イルアミノ]メチル}−１− メチルピリジニウムトリフルオロアセテートを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_5-40) ＝１１.６；実施例５３：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、１６８mg (１.５mmol)のチオフェン−２−カルボアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−３−[(チエン−２−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の１５mlのＤＭＥＵ中の８ml (８mmol)のDIABAL-Hでの還元、同様の後処理および酢酸エチルからの結晶化により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(チエン−２−イル)−メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２２８−２２９℃、ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝８.９；ＭＳ(Ｍ)⁺＝３５６。実施例５４：実施例３２と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１８０mgの酢酸を２６mlのメタノールに溶解し、２９３mg( １.５mmol)の４−(ピリド−２−イル)−ベンズアルデヒドと反応させて４−(３ −クロロ−フェニルアミノ)−３−[{４−(ピリド−２−イル)−フェン−１−イル}−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の３６mlのＤＭＥＵ中の９.６ml(９.６mmol)のDIABAL-Hでの還元および同様の後処理により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(ピリド−２ −イル)−ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝９.０；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２８。出発物質は下記のように得る：ステップ５４.１：６.９３ｇ(２９.９mmol)の４−ブロモ−ベンズアルデヒドジメチルアセタールの４０mlのＴＨＦ溶液を、４０−５０℃で０.８ｇ(３１.６mmo l)のマグネシウム屑および少量のヨウ素の１０mlのＴＨＦの懸濁液に滴下する。反応混合物を６５℃に加熱し、室温で約３０分攪拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、グリニヤール試薬を、４.４6g(２８.２mmol)の２−ブロモ−ピリジン(Flu ka，Buchs，Switzerland)および０.４ｇ(０.７４mmol)の[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)クロライド(ＤＰＰＰ，Fluka，Buchs，Switz erland)の１００mlのＴＨＦの溶液に滴下する(僅かに発熱性)。滴下が完了した時、反応混合物を還流温度で４時間加熱し、次いで冷却して１００mlの水を添加ずる。混合物を約５０mlにロータリーエバポレーターで濃縮し、酢酸エチルで希釈して０.１Ｎ塩酸(３回)抽出する。合わせたＨＣｌ抽出物をＲＴで２０分攪拌し、conc.アンモニア溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出する。溶媒の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付す(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)。生産物を含むフラクションを濃縮し、４−(ピリド−２−イル)−ベンズアルデヒドが自然に晶出する；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２２(ヘキサン／酢酸エチル＝２：１)。実施例５５：氷冷しながら、１０.３ml(１０.３mmol)のDIABAL-Hを、２５mlのＤＭＥＵに溶解した５５０mg(１.２９mmol)の４−(３−クロロ−フェニルアミノ) −３−{[４−(ピリド−３−イル)−フェニル]メチレンアミノ}−１Ｈ−ピラゾロ [3,4−d]ピリミジンに添加し、反応混合物を６０分攪拌する。１５mlの酢酸エチルを添加し、混合物を５分攪拌し、３００mlのメタノールおよび１mlの水で希釈する；２０ｇのＮａ₂ＳＯ₄を添加し、１５分後混合物を濾過して濾液を蒸発によりロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を０.５リットルの水および０. ７リットルの酢酸エチルに注ぎ、水性相を分取し、２回以上酢酸エチルで抽出する。有機相を２０回水で(ＤＭＥＵ−フリーとなるまで)および最後に食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。メタノール中の攪拌および透明になるまでの濾過濾過および酢酸エチルおよびジエチルエーテル中での攪拌により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(ピリド−３−イル)− ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０ .４７(ＣＨＣｌ₃／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５)；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝６.４；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２８。出発物質は下記のように製造する：ステップ５５.１：７.０５g(１０２mmol)の亜硝酸ナトリウムの１６mlの水溶液を、５℃で３０分にわたり１１.８g(０.１０mol)の４−アミノベンゾニトリルの４０mlの水および３６.２mlのconc.ＨＣｌの懸濁液に滴下する。濁った黄色反応溶液を次いで３５−４０℃で、１００分にわたり１２１mlのピリジンに滴下する。４５分の９０℃での攪拌後、過剰のピリジンを留去(ＲＶ；６０℃)し、残渣を酢酸エチルに取りこみ、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂;ヘキサン／酢酸エチル４：１→３：２→１：１→酢酸エチル)により、４−(ピリジン−２−イル)−ベンゾニトリル、続いて４−(ピリド−３−イル)ベンゾニトリルおよび最後に４−(ピリジン−４−イル)ベンゾニトリルを得る。ステップ５５.２：１ｇのラネイニッケル存在下、７８３mg(４.３4mmol)の４−( ピリド−３−イル)ベンゾニトリルおよび２.７１ｇ(１０.４mmol)の３−アミノ −４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを２００mlのメタノールおよび１.８７ｇの酢酸(常圧；ＲＴ)中で水素化する。得られる灰色懸濁液を０.３リットルのＴＨＦで希釈し、５０℃に加熱して濾過する。濾液から、蒸発により濃縮して酢酸エチル、次いでメタノールで攪拌した後、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−{[４−(ピリド−３−イル)フェニル] −メチレンアミノ}−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.５７(ＣＨＣｌ₃／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５)；F AB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２６。実施例５６：実施例５と同様にして、５,４−(３−クロロ−フェニルアミノ)− ３−[４−(ピリド−４−イル)ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを、３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4− d]ピリミジンおよび４−(ピリド−４−イル)−ベンゾニトリル(ステップ５５.２ )から得る。実施例５７：実施例３２と同様にして、５２１mg(２.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および３４３μｌの酢酸を５０mlのメタノールに溶解し、５６７mg (３.０mmol)の４−(チアゾール−２−イル)ベンズアルデヒドと反応させて４−( ３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[{４−(チアゾール−２−イル)−フェン− １−イル}−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。上記の中間体の３０mlのＤＭＥＵ中１６ml(１６mmol)のDIABAL-Hでの還元および類似の後処理をする。粗生産物をＴＨＦ／メタノールに溶解する；２０ｇのシリカゲルを添加し、混合物を粉末に乾燥させる。シリカゲルカラムへの適用およびＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸(８５：１３：１.５：０.５)での溶出により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(チアゾール−２−イル) ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２４１−２４３℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４４(ＣＨＣｌ₃／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５)；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝９．０；FAB-MS(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝４３４。出発物質は下記のように製造する：ステップ５７.１：アルゴン下、９.２ｇ(３７９mmol)のマグネシウムを８４mlのＴＨＦに入れ、６０℃に暖める。８２.６ｇ(３５７mmol)の４−ブロモ−ベンズアルデヒドジメチルアセタール(製造に関してはJ．Org．Chem．56，4280(1991) 参照)の６７７mlのＴＨＦの溶液を次いでその中に３０分にわたり滴下し、混合物を沸騰温度で更に４０分攪拌する。グリニヤール溶液を冷却し、滴下用漏斗に傾捨し、３０分にわたり、３１.７ml(３３８mmol)の２−ブロモチアゾールおよび５.３９ｇ(９.９５mmol)の１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン−ニッケル(II)クロライド(Aldrich；Milwaukee／ＵＳＡ)の１.６８リットルのＴＨＦ中の赤らんだ懸濁液に滴下する。反応混合物をＲＴで１２時間攪拌する；更に５.３９ｇの１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)−プロパン−ニッケル(II)クロライドを添加し、攪拌を更に７時間続ける。８４０mlの水を添加し、攪拌を１０分行い、ＴＨＦをロータリーエーバポレーターで留去し、残渣を１.０リットルのジエチルエーテルおよび３４０mlの２ＮＨＣｌ中で１.５時間攪拌する。水性相を分取し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を２回０.５ＮＨＣｌ、水、sat.ＮａＨＣＯ₃溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。クロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)およびヘキサンでの蒸解により、４−(チアゾール−２−イル)−ベンズアルデヒドを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.２１(ヘキサン／酢酸エチル＝３：１)；m.p．９１−９２℃。実施例５８：実施例３２と同様にして、５２１mg(２.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および３４３μｌの酢酸を５０mlのメタノールに溶解し、５６７ mg(３.０mmol)の４−(チアゾール−５−イル)−ベンズアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−{４−(チアゾール−５−イル)−フェニル}メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の３０mlのＤＭＥＵ中の１６ml(１６mmol)のDIABAL-Hでの還元、同様の後処理およびジエチルエーテルでの蒸解により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(チアゾール−５−イル)−ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3, 4−d]ピリミジンを形成する；m.p．２３５℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４２(ＣＨＣｌ₃ ／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５)；ＨＰＬＣ：t_Ret(gra d_20-100)＝８.５；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３４。出発物質は下記のように製造する：ステップ５８.１：ボンブ管中、３.７ｇ(２０mmol)の４−ブロモ−ベンズアルデヒド、６.６４ml(９３mmol)のチアゾール、２.９４ｇの酢酸カリウムおよび１. １６ｇ(１mmol)のＰｄ(ＰＰＨ₃)₄を、５０mlのジメチルアセトアニリド中、１５０℃で１２時間攪拌する。反応混合物を蒸発により濃縮する；水を残渣に添加し、混合物を３回塩化メチレンで抽出する。有機相を詰め綿を通して濾過し、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィーに付す(ＳｉＯ₂；ヘキサン／酢酸エチル＝１：２)：４−(チアゾール−５−イル)−ベンズアルデヒドを得る；ＨＰＬＣ：t_Re _t (grad_20-100/20)：１１.４。実施例５９：実施例３２と同様にして、５２１mg(２.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および３４３μｌの酢酸を５０mlのメタノールに溶解し、５６５mg (３.０mmol)の３−(２−メチル−テトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[{３−(２−メチル−テトラゾル−５−イル)−フェニル}メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の３０mlのＤＭＥＵ中の１６ml(１６mmol)のDI ABAL-Hでの還元、同様の後処理およびメタノールでの蒸解により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[３−(２−メチル−テトラゾル−５−イル)−ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f ＝０.５１(ＣＨＣｌ₃／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５) ；ＨＰＬＣ:t_Ret(grad_20-100)＝８.７；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３３。出発物質は下記のように製造する：ステップ５９.１：５.８ｇ(４２.１mmol)のトリエチルアミン塩酸塩および６.０ｇ(９２.３mmol)のナトリウムアジドを４.０ｇ(３０.５mmol)の３−シアノ−ベンズアルデヒドの１００mlの１−メチル−２−ピロリドン溶液に添加し、１１０ ℃で１.５時間(アルゴン雰囲気)攪拌する。冷えた時、反応混合物を０.６リットルの氷／３７％ＨＣｌ(２０：１)に注ぎ、激しく攪拌して反応を完了させる。３回の酢酸エチルでの抽出、有機相の３回水および食塩水での洗浄、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発による濃縮およびジエチルエーテル中での攪拌により、３−(テトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドを得る；m.p．１８５−１８９℃；ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１３(ＣＨＣｌ₃／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０. ５)。ステップ５９.２：脱気しながら、１０.０ｇ(５７.４mmol)の３−(テトラゾル− ５−イル)ベンズアルデヒドを２３.７ｇ(１７２mmol)の炭酸カリウムの１２０ｍｌのＤＭＦ／ジオキサン(１：１)溶液に、氷浴中で添加する。５.３７ml(８６mm ol)のヨウ化メチルをそれに滴下し、反応混合物を２時間氷浴中、および１時間ＲＴで攪拌する。反応混合物を０.５リットルの水に攪拌しながら入れ、粗生産物を吸引濾過して水で洗浄する。０.３リットルの酢酸エチルへの溶解、食塩水での洗浄、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発による濃縮およびジエチルエーテル中での攪拌により、３−(２−メチルテトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４７(ヘキサン／酢酸エチル＝３：１)。実施例６０：実施例３２と同様にして、５２１mg(２.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および３４３μｌの酢酸を５０mlのメタノールに溶解し、６９１mg (３.０mmol)の３−(２−tert−ブチルテトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[{３−(２−tert−ブチル−テトラゾル−５−イル)−フェニル}−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[ 3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の３０mlのＤＭＥＵとの１６ ml(１６mmol)のDIABAL-Hでの還元、同様の後処理およびメタノールでの蒸解により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[３−(２−tert−ブチル−テトラゾル−５−イル)ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.６０(ＣＨＣｌ₃／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１．５：０.５)；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝１０.３出発物質は下記のように製造する：ステップ６０.１：オートクレーブ中、３.２ｇ(１８.４mmol)の３−(テトラゾル −５−イル)−ベンズアルデヒド(ステップ５９.１参照)の２２mlのトルエン溶液ホン酸と加熱する。冷めた時、反応混合物を２００mlの酢酸エチルで希釈し、４回水および１回食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；ヘキサン／酢酸エチル＝３：１)およびジエチルエーテル／ヘキサン(−１５℃)からの結晶化により、３−(２−tert−ブチル−テトラゾル−５−イル)ベンズアルデヒドを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４１( ヘキサン／酢酸エチル＝３：１)；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝２３１。実施例６１：実施例３２と同様にして、５２１mg(２.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび３４３μｌの酢酸を５０mlのメタノールに溶解し、５６５mg(３.０mmol)の２−(２ −メチル−テトラゾル−５−イル)ベンズアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[{２−(２−メチル−テトラゾル−５−イル)−フェニル}−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の３０mlのＤＭＥＵとの１６ml(１６mmol)のDIABAL-Hでの還元および反応混合物を同様に加水分解する。ＤＭＥＵ溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相から、７回水および１回食塩水での洗浄、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発による濃縮およびジエチルエーテル中での蒸解の後、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[２−(２−メチルテトラゾル−５−イル)−ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４７(ＣＨＣｌ₃／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５)；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20- ₁₀₀ )＝９.０；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３３。出発物質は下記のように製造する：ステップ６１.１：２０.３g(１４７mmol)のトリエチルアミン塩酸塩および２１. ０g(３２２mmol)のナトリウムアジドを１４.０g(１０７mmol)の２−シアノ−ベンズアルデヒドの３５０mlの１−メチル−２−ピロリドン中の溶液に添加し、１１０℃で３時間(アルゴン雰囲気)加熱する。黒色反応溶液を０.６リットルの氷／３７％ＨＣｌ(２０：１)に注ぎ、激しく攪拌して反応を完了させる。３回の酢酸エチルでの抽出、有機相の３回の水および食塩水での洗浄、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄) 、蒸発により濃縮、ジエチルエーテル中での攪拌により、２−(テトラゾル−５ −イル)−ベンズアルデヒドを得る；m.p．１３０℃；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１０(ＣＨＣｌ₃／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５)。ステップ６１.２：脱気しながら、氷浴中で８.０g(４５.９mmol)の２−(テトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドを１９g(１３８mmol)の炭酸カリウムの１００mlのＤＭＦ／ジオキサン(１：１)の溶液に添加する。４.２５ml(６８mmol)のヨウ化メチルをそれに滴下し、反応混合物を氷浴中で１時間およびＲＴで１.５時間攪拌する。混合物を１リットルの氷水および０.６リットルの酢酸エチルに攪拌しながら入れ、水性相を分取し、２回酢酸エチルで抽出する。有機相を４回水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；ヘキサン／酢酸エチル＝３：１)およびヘキサンへ攪拌しながら入れることにより、２−(２メチル−テトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.４１(ヘキサン／酢酸エチル＝３：１) ；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝１８９。実施例６２：実施例３２と同様にして、５２１mg(２.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および３４３μｌの酢酸を５０mlのメタノールに溶解し、６９１mg (３.０mmol)の２−(２−tert−ブチルテトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドと反応させて４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[{２−(２−tert−ブチル−テトラゾル−５−イル)−フェニル}−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[ 3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体の３０mlのＤＭＥＵとの１６ml(１６mmol)のDIABAL-Hでの還元および同様の後処理により、４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−３−[２−(２−tert−ブチル−テトラゾル−５−イル)ベンジルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.６４(ＣＨＣｌ₃／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５)；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)：１０.３出発物質は下記のように製造する：ステップ６２.１：オートクレーブ中、６.４g(３６.７mmol)の２−(テトラゾル −５−イル)−ベンズアルデヒド(ステップ６１.１)の５０mlのトルエン溶液を１と加熱する。冷めた時、反応混合物を３００mlの酢酸エチルで希釈し、４回水および１回食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ₂；ヘキサン／酢酸エチル＝４：１)およびヘキサンと少量のジエチルエーテルからの−２０℃での結晶化により、２−(２−tert− ブチル−テトラゾル−５−イル)−ベンズアルデヒドを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０. ３６(ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１)。実施例６３：穏やかに加熱しながら、１９５mg(０.７５mmol)の３−アミノ−４ −(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)および１３５mgの酢酸を２０mlのメタノールに溶解する。次いで、物を一晩反応を完了させるために攪拌し、その間、固体が分取する。約半分までの蒸発による濃縮および濾過により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３− [(テトラゾル−５−イル)−メチレンアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。更なる生産物が、母液から蒸発により濃縮して残渣をイソプロパノール中で攪拌して得られる。窒素雰囲気下、２０８ｍｇの上記中間体を２７mlのＤＭＥＵに溶解し、氷で冷却し、４.２ml(４.２mmol)のDIABAL-Hを添加し、混合物を７時間攪拌する。１３mlの酢酸エチルを添加し、混合物を３０分攪拌して１３０mlのメタノールで希釈する。０.９mlの水および９gのＮａ₂ＳＯ₄を沈殿に添加し、続いて３０分攪拌して、次いで濾過する。濾液を蒸発により濃縮し(ＲＶ、ＨＶ)クロマトグラフィーに付し(ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂／メタノール＝４：１)、粗生産物をイソプロパノール／ジエチルエーテル中で攪拌し、４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−３−[(テトラゾル−５−イル)−メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る：ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝６.７；FAB-M S(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４３。出発物質は下記のように製造する：ステップ６３.１：除湿しながら、４２０gのナトリウムアセテートを１６７mlのヒドロキシ−アセトニトリル(水中７０％)および１.２リットルのジエチルエーテルに添加する。氷冷却しながら、２４４mlのアセチルクロライドを滴下し、反応混合物をＲＴで５時間攪拌する。混合物を濾過して濾液を、緩和な条件下、蒸発により濃縮する。残渣の蒸留により、アセトキシ−アセトニトリルを得る；b. p.：８０℃(３０mbar)。ステップ６３.２：除湿しながら、７０g(０.7mol)のアセトキシ−アセトニトリルおよび１４６g(２.２５mol)のナトリウムアジドを２００mlのＴＨＦに入れる。第２の装置中、氷で冷却しながら１０７g(０.８mol)の無水塩化アルミニウムを、少しずつ、１リットルのＴＨＦ(発熱性)に入れる。その溶液を次いでアセトキシ−アセトニトリル溶液に滴下する。混合物を次いで２５時間加熱して沸騰させる。５℃で、４０mlの５ＮＨＣｌ、３００ｍｌのメタノールおよび更に３００mlの５ＮＨＣｌを滴下する(ｐＨ＝１、ＨＮ₃破壊！)。窒素を装置に２時間通し、続いて濾過およびメタノールで洗浄する。濾液を蒸発により濃縮し、蒸発残渣を３回熱酢酸エチルおよび１回アセトンで抽出する。酢酸エチル／アセトン抽出物の蒸発による部分濃縮(⇒結晶化)、濾過およびジエチルエーテルへ攪拌しながら入れることにより、５−ヒドロキシメチル−テトラゾルを得る；m.p．１８０−１８１℃。ステップ６３.３：１５g(０.１５mol)の５−ヒドロキシメチル−テトラゾールおよび９０gの二酸化マンガン(Aldrich；Milwaukee／ＵＳＡ)を１.５リットルのアセトン中、ＲＴで１３日間攪拌する。反応混合物を次いでHyfloで濾過し、残渣を大量のアセトンおよび最後にメタノールで洗浄する。アセトン抽出物の蒸発による濃縮により、テトラゾール−５−カルボアルデヒドを得る；¹Ｈ−ＮＭＲ(アセトン−d₆)：１０.２６(s，１Ｈ)，５.０２(s，１Ｈ)。実施例６４：本明細書に記載の方法に従って、４−(３−クロロフェニルアミノ) −３−[(２−メチル−テトラゾル−５−イル)−メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ [3,4−d]ピリミジンを得る。実施例６５：本明細書に記載の方法に従って、４−(３−クロロフェニルアミノ) −３−[(２−tert−ブチル−テトラゾル−５−イル)−メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る。実施例６６：除湿しながら、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照) を２.５mlのジオキサンおよび１mlのＤＭＥＵに溶解する；１３８μｌ(１.１mmo l)のイソシアン酸ベンジルを添加し、反応混合物をＲＴで一晩攪拌する。ジオキサンを反応混合物からロータリーエバポレーターで留去する。得られる黄色溶液を７５mlの水に注ぎ、沈殿した生産物を濾取する。沸騰酢酸エチル中での攪拌により、３−(ベンジルアミノ−カルボニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-1 ₀₀ )＝９.５；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３９４。実施例６７：除湿しながら、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照) を２.５mlのジオキサンおよび１mlのＤＭＥＵに溶解する：１３７μｌ(１.１mmo l)の３−クロロ−フェニルイソシアネートを添加し、反応混合物を一晩ＲＴで、最後に１６時間６０℃で攪拌する。ＨＰＬＣから、全てのピラゾロ−ピリミジンが反応していないので、更に４０μｌの３−クロロ−フェニルイソシアネートを添加し、混合物を更に２０時間６０℃で攪拌する。実施例６６と同様の後処理および熱エタノール中での攪拌により、４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−[( ３−クロロ−フェニル−アミノ)−カルボニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d] ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝１２.４；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺ ＝４１４。実施例６８：除湿しながら、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照) を２.５mlのジオキサンおよび１mlのＤＭＥＵに溶解する；２０２mg(１.１mmol) の４−クロロ−２−メチル−フェニルイソチオシアネート(Maybridge)を添加し、反応混合物を一晩ＲＴで、および最後に１６時間６０℃で攪拌する。実施例６６と同様の後処理およびＤＭＳＯ／酢酸エチル中での攪拌により、３−[( ４−クロロ−２−メチル−フェニル−アミノ)−チオカルボニル−アミノ]−４− (３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；HP LC：t_Ret(grad_20-100)＝１２.２；FAB-MS(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４４４実施例６９：除湿しながら、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照) を２.５mlのジオキサンおよび１mlのＤＭＥＵに溶解する；１６１μｌ(１.１mmo l)の１−ナフチルイソシアネートを添加し、反応混合物を一晩ＲＴで攪拌する。実施例６６と同様の後処理により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[( ナフト−１−イル−アミノ)−カルボニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100)＝１２.０；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３０。実施例７０：除湿しながら、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを２.５mlのジオキサンおよび１mlのＤＭＥＵに溶解する；１６０μｌ(１.１mmol)のｎ−ヘキシルイソシアネートを添加し、反応混合物を一晩ＲＴで攪拌する。ジオキサンを次いでロータリーエバポレーター中で留去し、３０mlのＤＩＰＥおよび４０mlのヘキサンを残渣に添加する。吸引濾過およびＤＩＰＥ／ヘキサンによる洗浄により、４ −(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(n−ヘキシル−アミノ)カルボニル−アミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100 )＝１０.３；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３８８。実施例７１：実施例７０と同様にして、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３ −[(ピリド−３−イルメチルアミノ)−カルボニル−アミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3 ,4−d]ピリミジンを得る。実施例７２：実施例３４と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)，１６８mg(１.５mmol)のシクロヘキサンカルボアルデヒドおよび１８０mgの酢酸を３９mlのＤＭＥＵ／メタノール(１：２)中で攪拌し、次いで４４０mg(７mmol)のＮａＣＮＢＨ₃と反応させる。ＤＩＰＥ中での攪拌により、４−( ３−クロロフェニルアミノ)−３−(シクロヘキシル−メチル−アミノ)−１Ｈ− ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１８８−１９０℃；ＨＰＬＣ：t_Ret( grad_20-100/20)＝１２.８；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３５７。実施例７３：実施例３４と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)、１２９mg(１.５mmol)のピバルデヒドおよび１８０mgの酢酸を３９mlのＤＭＥＵ／メタノール(１：２)中で攪拌し、次いで４４０mg(７mmol)のＮａＣＮＢＨ₃と反応させる。ＨＰＬＣによると、反応が完了していないため、１２９mgのピバルデヒド、１８０mgの酢酸および４４０mgのＮａＣＮＢＨ₃を数回、ＨＰＬＣで全ピラゾロ−ピリミジンが反応していることが示されるまで添加する。それぞれの添加の間、反応混合物を沸騰温度で各２０時間攪拌する。同様の後処理およびヘキサン中での攪拌により、４−(３−クロロフェニルアミノ)−３ −(２,２−ジメチルプロピル−アミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２２９−２３１℃；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad_20-100/20)＝１１.６；FAB -MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３３１。実施例７４：実施例３４と同様にして、２６１mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(ステップ１.６参照)、１５０mg(１.５mmol)のカプロンアルデヒドおよび１８０mgの酢酸を３９mlのＤＭＥＵ／メタノール(１：２)中で攪拌し、次いで４４０mg(７mmo l)のＮａＣＮＢＨ₃と反応させる。ＤＩＰＥ中での攪拌により、４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−３−(n−ヘキシル−アミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＨＰＬＣ：t_Ret(grad₂₀₁₀₀)＝９.９；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４５。実施例７５：実施例３２と同様にして、２６０mg(１.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび１７２μｌの酢酸を２５mlのメタノールに溶解し、２６１mg(１.５mmol)の３−(テトラゾル−５−イル)ベンズアルデヒド(ステップ５９.１)と反応させて４−(３ −クロロ−フェニルアミノ)−３−{[３−(テトラゾル−５−イル)フェニル] −メチレンアミノ}−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。氷冷しながら、８ml(８mmol)のDIABAL-Hを上記中間体の１５mlのＤＭＥＵ溶液に添加し、反応混合物を３０分攪拌する。１５mlの酢酸エチルを添加し、混合物を１５分攪拌し、１５０mlのメタノールおよび１mlの水で希釈し、蒸発によりロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を０.５リットルの水および０.５リットルの酢酸エチルに注ぎ、ｐＨ＝３に１ＮＨＣｌで酸性化し、水性相を分取し、更に３回酢酸エチルで抽出する。有機相を数回水および最後に食塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮する。エーテル中での攪拌により、４−(３ −クロロフェニルアミノ)−３−[３−(テトラゾル−５−イル)−ベンジルアミノ ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１３(ＣＨＣｌ₃ ／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５)；ＨＰＬＣ：t_Ret(gr ad_20-100)＝７.４；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４１９。実施例７６：実施例３２と同様にして、５２１mg(２.００mmol)の３−アミノ− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび３４３μｌの酢酸を５０mlのメタノールに溶解し、５２３mg(３.０mmol)の２−(テトラゾル−５−イル)ベンズアルデヒド(ステップ６１.１)と反応させて４−(３ −クロロ−フェニルアミノ)−３−{[２−(テトラゾル−５−イル)フェニル]−メチレンアミノ}１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを形成させる。上記中間体を、３０mlのＤＭＥＵと１６ml(１６mmol)のDIABAL-Hで還元し、反応混合物を同様に加水分解する。ＤＭＥＵ溶液を水に注ぎ、ｐＨ＝３に１ＮＨＣｌで調節し、酢酸エチルで抽出する。有機相から、１０回水および１回食塩水での洗浄、乾燥 (Ｎａ₂ＳＯ₄)、蒸発により濃縮してジエチルエーテル中での蒸解後、４−(３− クロロフェニルアミノ)−３−[２−(テトラゾル−５−イル)−ベンジルアミノ] −１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；ＴＬＣ：Ｒ_f＝０.１９(ＣＨＣｌ₃ ／メタノール／Ｈ₂Ｏ／酢酸＝８５：１３：１.５：０.５)；ＨＰＬＣ：t_Ret(gra d_20-100)＝７.７；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４１９。実施例７７：２００mg(０.５２１mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物、０.０６１ml(０.５４８mmol)のブチルイソシアネートおよび５mlのＴＨＦの混合物を２０℃で１５時間で攪拌し、次いで真空で蒸発により濃縮する。残渣を５mlの沸騰メタノールで分解し、５℃に冷却して濾過して、３−[４−(n −ブチルアミノ−カルボニルアミノ−メチル)−フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２１７−２１８℃。出発物質は下記のように得る：ステップ７７.１：８６．１g(５０５.６mmol)の３,３−ビス−メチルメルカプト −２−シアノアクリロニトリル[製造に関しては：Chem．Ber．95，2861(1962)参照]、１１２.４ｇ(５０５.６mmol)の４−(Ｎ−Boc−アミノメチル)−アニリン[ 製造に関しては：ＷＯ９３／０００９５参照]および７５０mlのメタノールの混合物を還流下で５時間攪拌し、次いで結晶化が始まるまで真空で濾過する。濾過後、３−[４−(Ｎ−Boc−アミノメチル)−フェニルアミノ]−２−シアノ−３− メチルメルカプトアクリロニトリルを得る；m.p．１５４−１５７℃；ESI-MS：( Ｍ−Ｈ)^-＝３４３。ステップ７７.２：１１７.８ｇ(３４２mmol)の３−[４−(Ｎ−Boc−アミノメチル)フェニルアミノ]−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル、２０.５４ml(４１.４５mmol)のヒドラジン水和物および７５０mlのメタノールの混合物を還流下で３時間加熱し、次いで５０℃で、真空で蒸発により濃縮し、５ −アミノ−３−[４−(Ｎ−Boc−アミノメチル)−フェニルアミノ]−４−シアノピラゾールを無定形残渣の形で得る；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０.２８(塩化メチレン／メタノール[９：１])。ステップ７７.３：１１７.７ｇ(３４１.９mmol)の５−アミノ−３−[４−(Ｎ−B oc−アミノメチル)フェニル−アミノ]−４−シアノ−ピラゾール、７６.３ml(４４５.２mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよび１２００mlのトルエンの混合物を還流下で５時間加熱する。２０℃への冷却、濾過および結晶のトルエンおよびジエチルエーテルでの洗浄により、３−[４−(Ｎ−Boc −アミノメチル)フェニルアミノ]−４−シアノ−５−ジメチルアミノ−メチレンアミノ−ピラゾールを得る；m.p．２２７−２２８℃；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝３８２。ステップ７７.４：９４ｇ(２４５.１mmol)の３−[４−(Ｎ−Boc−アミノメチル) フェニルアミノ]−４−シアノ−５−ジメチルアミノ−メチレンアミノ−ピラゾール、４４.２ｇ(２６９.４mmol)の３−クロロ−アニリン塩酸塩[製造に関しては：Justus Liebigs Ann．Chem．176，45(1875)参照]および１０００mlのエタノールの混合物を還流下で６０時間加熱し、次いで真空で蒸発により濃縮しする。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機相を氷で冷却した０.５Ｎ塩酸、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真空で蒸発により濃縮する。残渣の酢酸エチル／ヘキサンおよびメタノール／塩化メチレンからの再結晶後、３−[４−( Ｎ−Boc−アミノメチル)−フェニルアミノ]−４−(３−クロロフェニルアミノ) −１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１９６℃；ESI-MS：(ＭＨ)^- ＝４６４。ステップ７７.５：２５ｇ(５３.６5mmol)の３−[４−(Ｎ−{tert−ブチルオキシカルボニル}アミノメチル)フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ )−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび３５０mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を５０℃で３０分攪拌する。反応混合物を次いでＲＴに冷却して濾過残渣をメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、濾過残渣を飽和水性炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの間で分配する。有機相を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発により濃縮する。残渣のメタノール／水からの再結晶後、３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−( ３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを１水和物の形で得る；m.p．２０７−２０９℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６６。実施例７８：１１５mg(０.３mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ) −４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)、０.０４１ml(０.３１８mmol)の３−メトキシ−フェニルイソシアネートおよび４mlのＴＨＦの混合物を２０℃で１５時間攪拌し、次いで真空で蒸発により濃縮する。残渣の酢酸エチル／ヘキサンの後、４−(３− クロロ−フェニルアミノ)−３−{４−[(３−メトキシ−フェニルアミノ)−カルボニルアミノメチル]−フェニルアミノ}−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを１水和物の形で得る；m.p．１５７−１６０℃；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝５１３。実施例７９：１５０mg(０.３９１mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)、３４.３mg(０.４８３mmol)のエチルイソシアネートおよび５mlのＴＨＦの混合物を、２０℃で１５時間攪拌し、次いで４mlのジエチルエーテルを添加する。濾過および濾過残渣のジエチルエーテルでの洗浄により、０.６１％の水分含量の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−( エチルアミノ−カルボニルアミノメチル)−フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3 ,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２２８−２３０℃(decomp.)；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^- ＝４３５。実施例８０：１５０mg(０.３９１mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)、３１.４mg(０.４２９mmol)のメチルイソチオシアネートおよび５mlのＴＨＦの混合物を２０℃で１５時間攪拌する。約１mlの容量への濃縮、５mlのジエチルエーテルの濃縮物への添加および濾過により、１. ２２％の水分含量の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[4−(メチルアミノ−チオカルボニルアミノメチル)フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２１６−２１８℃(decomp.)；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝４３７。実施例８１：５７.４mg(０.５７３mmol)のコハク酸無水物の０.５mlのＴＨＦ中の溶液を、攪拌しながら、０℃冷却し、２００mg(０.５２１mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)の３mlのＴＨＦ懸濁液に添加する。反応混合物をＲＴで４時間攪拌し、次いで更なる５７.４mg(０.５7 ３mmol)のコハク酸無水物の０.５mlのＴＨＦ溶液を添加する。混合物を更に３時間４０℃で攪拌し、次いでＲＴに冷却させ、濾過して濾過残渣をジエチルエーテルで洗浄する。２.４５％の水分含量を有する３−[４−((３−カルボキシ−プロピオニル)アミノメチル)−フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ )−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２０５−２０７℃； ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝４６４。実施例８２：０.０５０３ml(０.５４８mmol)のジメチルカルバモイルクロライドの０.５mlのＴＨＦ溶液を、攪拌しながら、０℃に冷却し、１５０mg(０.３９１m mol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)の２ .５mlのＴＨＦおよび０.０７９ml(０.５６７mmol)のトリエチルアミンの懸濁液に添加する。反応混合物をＲＴで１７時間攪拌し、次いで濾過し、濾過残渣を連続してＴＨＦ、水、ＴＨＦおよびジエチルエーテルで洗浄する。１.２２％の水分含量の４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−[４−(ジメチルアミノ−カルボニルアミノメチル)−フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２３８−２４０℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３７。実施例８３：１５０mg(０.３９１mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)、９５mg(１.１７mmol)のシアン酸カリウム、３mlのエタノール、３mlの水および０.０２５８ml(０.４５１mmol)の酢酸の混合物を還流下で１時間加熱する。約２０℃に冷却後、濾過および濾過残渣のメタノール／水からの再結晶により、４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(４−{ウレイド −メチル}−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p ．＞２８０℃；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４０９。実施例８４：３００mg(０.７８２mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７．５参照)、２２３mg(０.８１９mmol)のBoc−グリシンヒドロキシスクシンイミドエステル(Fluka)および５mlのＴＨＦの混合物を２０℃で１.５時間攪拌する。濾過および濾過残渣のＴＨＦおよびジエチルエーテルでの洗浄により、１.０２％の水分含量の３−[４−(Ｎ−{Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−グリシル}−アミノメチル)−フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２０５℃；ES I-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝５２１。実施例８５：２００mg(０.５２１mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)、１５７mg(０.５４８mmol)のBoc−Ｌ−アラニルヒドロキシスクシンイミドエステル(Fluka)および４mlのＴＨＦの混合物を２０ ℃で１.５時間攪拌する。次いで、２mlのジエチルエーテルおよび５mlのヘキサンを反応混合物に添加し、攪拌をＲＴで更に０.５時間続ける。濾過および濾過残渣のメタノール／ジエチルエーテルからの再結晶後、水分含量５.０９％の３ −[４−(Ｎ−{Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル}−アミノメチル)−フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3 ,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１５３−１５５℃；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝５３５；[a]_D ²⁰＝−１３.４±２.１°(ｃ＝０.４７％、メタノール)。実施例８６：２５０mg(０.６５１mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)、２１４mg(０.６８５mmol)のBoc−Ｌ−プロリルヒドロキシスクシンイミドエステル(Fluka)および５mlのＴＨＦの混合物を２０ ℃で１５時間攪拌する。次いで３mlのジエチルエーテルおよび２.５mlのヘキサンを反応混合物に添加し、攪拌をＲＴで約０.５時間続ける。濾過および濾過残渣のアセトニトリルからの再結晶後、水分含量１.７３％の３−[４−(Ｎ−{Ｎ− tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル}−アミノメチル)−フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１６０℃；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝５６１；[a]_D ²⁰＝３０.０±１.９ °(ｃ＝０.５２７％、メタノール)。実施例８７：２００mg(０.３７８mmol)の３−[４−(Ｎ−{Ｎ−Boc−グリシル}− アミノメチル)フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例８４参照)、０.０４９ml(０.７５６mmol)のメタンスルホン酸、５mlのメタノールおよび４mlの水の混合物を還流下で６時間攪拌し、次いで真空で蒸発により濃縮する。残渣のメタノールからの再結晶後、水分含量４.７８％の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(Ｎ−グリシルアミノメチル)−フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１４０℃(decomp.)；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２３。実施例８８：１００mg(０.１７７mmol)の３−[４−(Ｎ−{Ｎ−Boc−Ｌ−アラニル}−アミノメチル)フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例８５参照)および４mlの３Ｎメタノール性塩酸を２０℃で１５時間攪拌し、次いで約５mlのジエチルエーテルを添加する。濾過および濾過残渣のジエチルエーテルでの洗浄により、水分含量６.３６％を有する４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(Ｎ−{Ｌ−アラニル}− アミノメチル)−フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・１.９塩酸塩を得る；m.p．２２０℃(decomp.)；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３７；[a]_D ²⁰ ＝−１.４±２.０°(ｃ＝０.５０８％、メタノール)。実施例８９：１１０mg(０.１９２mmol)の３−[４−(Ｎ−{Ｎ−Boc−Ｌ−プロリル}アミノメチル)フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ −ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例８６参照)および３.５mlの３Ｎメタノール性塩酸の混合物を２０℃で３時間攪拌し、次いで約３.５mlのジエチルエーテルを添加する。濾過および濾過残渣のジエチルエーテルによる洗浄により、６. １％の水分含量の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(Ｎ−{Ｌ−プロリル}アミノメチル)−フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン１.６塩酸塩を得る；m.p．２３０−２３５℃(decomp.)；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４６３；[a]_D ²⁰＝２８.０±２.０°(ｃ＝０.４９％、メタノール)。実施例９０：５００mg(１.３４mmol)の３−(３−アミノメチル−フェニルアミノ )−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量：１.７９％)、４０２mg(２.７３mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールおよび５mlのメタノールの混合物を３０℃で２時間攪拌し、次いで真空で蒸発により濃縮する。残渣の酢酸エチルからの結晶化、濾過および濾過残渣の酢酸エチルによる洗浄により、１.６８％の水分含量の４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−３−[３−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ−メチル)−フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１７５−１７７℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２１。出発物質は下記のように得る：ステップ９０.１：１０２.１g(６００mmol)の３,３−ビス−メチルメルカプト −２−シアノアクリロニトリル、１３３.３ｇ(６００mmol)の３−(Ｎ−Boc−アミノメチル)−アニリン(ＷＯ９３／０００９５)および１１００mlのメタノールの混合物を還流下で６.５時間加熱し、次いで真空で蒸発により濃縮する。残渣の酢酸エチルからの結晶化、濾過および濾過残渣の酢酸エチルによる洗浄により、３−[３−(Ｎ−Boc−アミノメチル)−フェニルアミノ]−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリルを得る；m.p．１５０−１５１℃。ステップ９０.２：１４５.４ｇ(４２２mmol)の３−[３−(Ｎ−Boc−アミノメチル)フェニルアミノ]−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル、２１.９６ml(４４３mmol)のヒドラジン水和物および１０００mlのメタノールの混合物を還流下で２時問加熱し、次いで真空で蒸発により濃縮し、５−アミノ− ３−[３−(Ｎ−Boc−アミノメチル)フェニルアミノ]−４−シアノピラゾールを得る；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０.２８(塩化メチレン／メタノール[９：１])。ステップ９０.３：１３８.５７ｇ(４２２mmol)の５−アミノ−３−[３−(Ｎ−Bo c−アミノメチル)フェニルアミノ]−４−シアノ−ピラゾール、７８.９ml(４６０.４mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、１３５０mlのトルエンおよび１５０mlのエタノールの混合物を４０℃で２時間攪拌する。１５ ℃への冷却、濾過および結晶のジエチルエーテルでの洗浄後、３−[３−(Ｎ−Bo c−アミノメチル)フェニルアミノ]−４−シアノ−５−ジメチルアミノ−メチレンアミノ−ピラゾールを得る；m.p．１８２−１８４℃。ステップ９０.４：２５ｇ(６５.２mmol)の３−[３−(Ｎ−Boc−アミノメチル)− フェニルアミノ]−４−シアノ−５−ジメチルアミノ−メチレンアミノ−ピラゾール、１０.７ｇ(６５.２mmol)の３−クロロアニリン塩酸塩[製造に関しては：J ustus Liebigs Ann．Chem．176，45(1875)参照]および２５０mlのメタノールの混合物を還流下で１５時間加熱し、次いで真空で蒸発により濃縮する。油状残渣の精製を酢酸エチルを使用して、０.０４−０.０６mmの粒子サイズのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで行う。生産物−含有フラクションを蒸発により濃縮し、残渣をメタノールから再結晶し、３−[３−(Ｎ−Boc−アミノメチル)− フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d ]ピリミジンを得る；m.p．１４７−１４８℃。ステップ９０.５：１２ｇ(２５.７５mmol)の３−[３−(Ｎ−Boc−アミノメチル) フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d ]ピリミジンおよび２００mlの３Ｎメタノール性塩酸をＲＴで１５時間攪拌する。粘性反応混合物をメタノールで希釈して濾過し、濾過残渣をジエチルエーテルで洗浄し、粗二塩酸塩の所望の化合物(m.p．＞２６０℃)を得る。二塩酸塩を１０７mlの水に溶解し、ＲＴで攪拌しながら、８０mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を該溶液に添加する。混合物を２０℃で更に１.５時間攪拌して濾過し、濾過残渣を水で洗浄する。高真空下で１２０℃で乾燥させた後、１.７９％の水分含量の３−(３−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２１２−２１４℃ 。実施例９１：３００mg(０.８０５mmol)の３−(３−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン( 水分含量：１.７９％；ステップ９０.５参照)、２３０ｍｇ(０.８４５mmol)のBo c−グリシンヒドロキシスクシンイミドエステル(Fluka)および５mlのＴＨＦの混合物を２０℃で１.５時間攪拌する。５mlのジエチルエーテルの反応混合物への添加、濾過および濾過残渣のジエチルエーテルによる洗浄により、３−[３−(Ｎ −{Ｎ−tert−ブチノレオキシカルボニル−グリシル}−アミノメチル)−フェニルアミノ]−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１８１−１８３℃。実施例９２：３００mg(０.５７４mmol)の３−[３−(Ｎ−{Ｎ−Boc−グリシル}アミノメチル)フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例９１参照)および１０mlの４Ｎメタノール性塩酸の混合物を２０℃で５時間攪拌し、次いで１５mlのジエチルエーテルを添加する。濾過および濾過残渣のジエチルエーテルによる洗浄により、６.３３％の水分含量の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[３−(Ｎ−グリシル−アミノメチル)フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・１.８塩酸塩を得る；m.p．２４２−２４５℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２３。実施例９３：２００mg(０.５３７mmol)の３−(３−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン( 水分含量：１.７９％；ステップ９０.５参照)および１０mlのトルエンの混合物を水除去の目的で真空で蒸発により濃縮し、この操作の繰り返しの後、残渣を１０mlのトルエンに取りこむ。５９mg(０.５９mmol)のコハク酸無水物および０.０８２ml(０.５９mmol)のトリエチルアミンの添加後、反応混合物を１時間８０℃ および１８時間還流下で加熱する。更に２１mg(０.２１mmol)のコハク酸無水物および０.０４１ml(０.２９４９mmol)のトリエチルアミンを反応混合物に添加し、それを更に６時間還流下で加熱し、次いで室温に冷却して１０mlのジエチルエーテルを添加する。濾過、濾過残渣のクロマトグラフィー（０.０４−０.０６mm の粒子サイズのシリカゲル；溶離剤：酢酸エチル)、生産物含有フラクションの真空での蒸発により濃縮および残渣のメタノールからの再結晶により、７.７２％の水分含量の４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(３−[スクシンイミド− メチル]−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１４０−１４２℃；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝４４６。実施例９４：２５０mg(０.６７１mmol)の３−(３−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン( 水分含量：１.７９％；ステップ９０.５参照)、１０４mg(１.２８２mmol)のシアン酸カリウム、１.４mlのエタノール、１.４mlの水および０.０６6ml(１.154mmo l)の酢酸の混合物を還流下で１５分加熱する。ＲＴへの冷却、濾過、濾過残渣の水での洗浄およびエタノール／ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶後、１ .１９％の水分含量の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(３−[ウレイド −メチル]−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p ．＞２７０℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４０９。実施例９５：３００mg(０.７８２mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)および１５mlのトルエンの混合物を水除去の目的で真空で蒸発により濃縮し、この操作の反復後、残渣を１５mlのトルエンに取りこむ。１１７mg(１.１６９mmol)のコハク酸無水物および０.０３３ml(０.２３７ mmol)のトリエチルアミンの添加後、応混合物を８０℃で１時間攪拌し、水分液器を使用しながら２２時間加熱する。反応混合物を次いでＲＴに冷却し、約１０mlのジエチルエーテルを添加する；混合物を濾過して濾過残渣をジエチルエーテルで洗浄する。濾過残渣を次いで酢酸エチルおよび２５mlの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の間で分配する。有機相の水および食塩水での洗浄、硫酸ナトリウムでの洗浄、濾過、および真空での濾液の濃縮後、４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(４−[スクシンイミド−メチル]−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンが結晶性形で沈殿する；m.p．１５５−１５７℃；FAB-M S：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４４８。実施例９６：実施例９５と同様にして、３００mg(０.７８２mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)および１６０mg(１.１７５mmol)のフタル酸無水物で出発して、０.０３３ml(０.２３７mmol)のトリエチルアミンの添加により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(４−[フタルイミドメチル]−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．＞２７５℃；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４９６。実施例９７：実施例９５と同様にして、３００mg(０.８０５mmol)の３−(３−アミノメチルフェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ビラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量：１.７９％；ステップ９０.５参照)および１６４mg(１.２０５mmol)のフタル酸無水物を反応させ、０.０３４ml(０.２４４mm ol)のトリエチルアミンを添加する。まだ僅かに汚染された生産物の、フラッシュクロマトグラフィー(０.０４−０.０６mmの粒子サイズのシリカゲル；溶離剤：酢酸エチル)、生産物−含有フラクションの真空での蒸発による濃縮および残渣のメタノールからの再結晶により、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３− (３−[フタルイミド−メチル]−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量：０.９％)に変換する；m.p．２５４−２５６℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４９６。実施例９８：３００mg(０.８０５mmol)の３−(３−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン( 水分含量：１.７９％；ステップ９０.５参照)、２４２mg(０.８４５mmol)の Boc−Ｌ−アラニルヒドロキシスクシンイミドエステル(Fluka)および５mlのＴＨＦの混合物を２０℃で１７時間攪拌する。次いで約５mlのジエチルエーテルを反応混合物に添加し、攪拌をＲＴで１５分続ける。濾過および濾過残渣のジエチルエーテルによる洗浄により、０.８３％の水分含量の３−[３−(Ｎ−{Ｎ−tert− ブチルオキシカルボニル−Ｌ−アラニル}アミノメチル)−フェニルアミノ]−４ −(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る； m.p．１５０−１５３℃；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝５３５；[a]_D ²⁰＝−１３.０±１. ４°(ｃ＝０.７８３％、メタノール)。実施例９９：３００mg,(０.５５４mmol)の３−[３−(Ｎ−{Ｎ−Boc−Ｌ−アラニル}アミノメチル)フェニルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ −ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量０.８３％；実施例９８参照)および１０mlの４Ｎメタノール性塩酸の混合物を２０℃で２１時間攪拌し、次いで真空で蒸発により濃縮する。残渣のエタノール／ジエチルエーテルからの再結晶により、６.８３％の水分含量の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[３−(Ｎ−{ Ｌ−アラニル}−アミノメチル)フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・１.７塩酸塩を得る；m.p．２２２−２２５℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３７；[a]_D ²⁰＝＋１.６±１.１°(ｃ＝０.８９３％、メタノール)。実施例１００：１.６５g(３.８６mmol)の１−ベンジル−４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(３−ピリジルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、３.１g( ２３.２５mmol)の無水塩化アルミニウムおよび２５mlのトルエンの混合物を還流下で０.５時間加熱する。反応混合物を次いで真空で蒸発により濃縮し、残渣を４０mlの水中で攪拌し、濾過し、濾過残渣を水およびトルエンで濾過する。濾過残渣を、加熱しながら、５０mlの酢酸エチルおよび１５mlのエタノールの混合物に懸濁させ、懸濁液を暖かい間に濾過し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄、１０ml の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中で約１０分攪拌する。濾過、水での洗浄および濾過残渣のイソプロピルアルコールからの２回の再結晶により、３.４％の水分含量の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(３−ピリジルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２３３−２３４℃。出発物質は下記のように製造する：ステップ１００.１：１１ｇ(６４.６mmol)の３,３−ビス−メチルメルカプト− ２−シアノアクリロニトリル、６ｇ(６３.７５mmol)の３−アミノ−ピリジンおよび５０mlのトルエンの混合物を６０℃で１８時間攪拌する。反応混合物の暖かい間の濾過および濾過残渣のトルエンによる洗浄により、２−シアノ−３−メチルメルカプト−３−(３−ピリジルアミノ)−アクリロニトリルを得る；m.p．１８０−１８１℃。ステップ１００.２：１３.７５ｇ(７０.４８mmol)のベンジルヒドラジン二塩酸塩、２８.２mlの５.４モルメタノール性ナトリウムメタノラート溶液および１００mlのエタノールの混合物を１５分攪拌し、１２.４５ｇ(５７.５７mmol)の２ −シアノ−３−メチルメルカプト−３−(３−ピリジルアミノ)−アクリロニトリルを添加する。反応混合物を還流下で１２時間加熱し、室温に冷却して濾過し、濾液を真空で蒸発により濃縮する。精製のために、残渣を塩化メチレンに溶解し本溶液を２００ｇのシリカゲルで濾過する；濾液を再び蒸発により濃縮し、残渣をtert−ブチルメチルエーテルおよびtert−ブチルメチルエーテル／メタノール (４９：１および１９：１および９：１)を溶離剤として使用して、０.０３５− ０.０７mmの粒子サイズのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付す。生産物−含有フラクションを蒸発により濃縮し、残渣を１００mlのイソプロピルアルコールから再結晶する。イソプロピルアルコールからの再結晶を繰り返した後、５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−(３−ピリジルアミノ)−ピラゾールを得る；m.p．１９１−１９２℃。ステップ１００.３：３ｇ(１０.３３mmol)の５−アミノ−１−ベンジル−４−シアノ−３−(３−ピリジルアミノ)ピラゾールおよび６０mlの９８％水性ギ酸を還流下で３時間加熱し、次いで蒸発によりその本来の量の約１／３に濃縮する。少量の氷の添加後、反応混合物を約９のｐＨ値に、激しく攪拌しながら、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下することにより調節する。濾過および濾過残渣の水による洗浄により、２.８％の水分含量の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−３−(３− ピリジルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１５０−１６０℃ 。ステップ１００.４：２.５ｇ(７.６３mmol)の１−ベンジル−４−ヒドロキシ− ３−(３−ピリジルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび１５mlのオキシ塩化リンの混合物を還流下で２.５時間加熱し、次いで真空で蒸発により濃縮する。残渣を１５mlの塩化メチレンに溶解する；２.５ml(２３.７９mmol)の３−クロロ−アニリンを本溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１５時間攪拌する。混合物を次いで塩化メチレンおよび水の間で分配し、水性相を１Ｎ水性炭酸ナトリウム溶液の添加により塩基性とする。水性相で形成された沈殿を濾取して水で洗浄し、１−ベンジル−４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(３−ピリジルアミノ)−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの最初のチャージを得る；m.p．１６５−１６７℃；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２８。更なる生産物を、有機相を蒸発により濃縮し、残渣を塩化メチレンおよび塩化メチレン／メタノール(４９：１)を使用した０.０３５−０.０７mmの粒子サイズのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、生産物−含有フラクションを蒸発により濃縮して残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して得る。実施例１０１：３００mg(０.７８２mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)、５５４mg(６.４４mmol)のγ−ブチロラクトン、６mgの４−ジメチルアミノ−ピリジンおよび５mlのメタノールの混合物を１６時間、９５℃で攪拌し、更に２７７mg(３.２２mmol)のγ−ブチロラクトンおよび３mgの４−ジメチルアミノ−ピリジンの添加後、更に４時間、１００℃で攪拌する。反応混合物を次いで真空で蒸発により濃縮する；５mlのメタノールを残渣に添加し、混合物を２０℃で５分攪拌して濾過し、濾過残渣をメタノールで洗浄する。０.５２％水分含量の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−({４ −ヒドロキシブチリル−アミノ}−メチル)フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3, 4−d]ピリミジンを得る；m.p．２１５℃。実施例１０２：５００mg(１.３０３mmol)の３−(４−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン水和物(ステップ７７.５参照)、２２９mg(１.５６２mmol)の１Ｈ−ピラゾール −１−カルバミジン一塩酸塩(Fluka)、２０２mg(１.５６３mmol)のＮ−エチルジイソプロピルアミンおよび５mlのＤＭＦの混合物をＲＴで７時間攪拌し、次いで、高真空下蒸発により濃縮する。残渣のメタノールからの結晶化、濾過および濾過残渣のメタノールでの洗浄により、２.８６％の水分含量の４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(４−{グアニジノ−メチル}−フェニルアミノ)−１Ｈ −ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩を得る；m.p．２５４−２５６℃。実施例１０３：３００mg(０.８０５４mmol)の３−(３−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量：１.７９％；ステップ９０.５参照)、２７７mg(３.２２mmol)の γ−ブチロラクトン、２mgの４−ジメチルアミノ−ピリジンおよび５mlのメタノールの混合物を１０時間９５℃で攪拌し、更に２７７mg(３.２２mmol)のγ−ブチロラクトンおよび４mgの４−ジメチルアミノ−ピリジンを添加後、更に１６時間１００℃で攪拌する。反応混合物を次いで真空で蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチルと攪拌して濾過し、濾過残渣をメタノールから再結晶して、０.６７％の水分含量４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[３−({４−ヒドロキシ− ブチリル−アミノ}メチル)−フェニルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．１８２−１８４℃。実施例１０４：２００mg(０.５３７mmol)の３−(３−アミノメチル−フェニルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量：１.７９％；ステップ９０.５参照)、７９mg(０.５３９mmol)の１Ｈ−ピラゾール−１−カルバミジン一塩酸塩および２mlのＤＭＦの混合物をＲＴで６５時間攪拌し、次いで高真空下、蒸発により濃縮する。残渣のジエチルエーテルからの結晶化、濾過および濾過残渣のジエチルエーテルによる洗浄により、１.７６％の水分含量の４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(３−{グアニジノ−メチル}フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・１.０５塩酸塩を得る；m.p．２７０℃(decomp.)。実施例１０５：３５ｇ(１０８.９mmol)の３−[２−(Boc−アミノ)−エチルアミノ]−４−シアノ−５−ジメチルアミノ−メチレンアミノ−ピラゾール、１７.９ｇ(１０９.１mmol)の３−クロロアニリン塩酸塩および３５０mlのメタノールの混合物を還流下で３０時間加熱し、次いでＲＴで１５時間攪拌する。濾過および濾過残渣のメタノールでの洗浄により、２.３９％の水分含量の３−[２−(tert −ブチルオキシカルボニル−アミノ)−エチルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る：m.p．２０６−２０８ ℃；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝４０２。出発物質は下記のように製造する：ステップ１０５.１：５９.８ｇ(３５１.２mmol)の３,３−ビス−メチルメルカプト−２−シアノアクリロニトリル、５６.３ｇ(３５１.４mmol)のＮ−Boc−エチレンジアミン[製造に関しては：J．Org．Chem．６０，4305(1995)参照]および５００mlの酢酸エチルの混合物を還流下で３時間攪拌し、次いで真空で元の量の約半分まで濃縮する。反応混合物を０℃に冷却する；３００mlのジエチルエーテルを添加し、混合物を更に０.５時間攪拌して濾過する。濾過残渣のジエチルエーテルでの洗浄後、３−[２−(Boc−アミノ)エチルアミノ]−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリルを得る；m.p．１２３−１２５℃。ステップ１０５.２：８０.８１ｇ(２８６.４mol)の３−[２−(Boc−アミノ)−エチルアミノ]−２−シアノ−３−メチルメルカプト−アクリロニトリル、１４.９ ml(３００.７mmol)のヒドラジン水和物および５００mlのメタノールの混合物を還流下で４時間加熱し、次いで約５０℃で真空で蒸発により濃縮し、５−アミノ −３−[２−(Boc−アミノ)−エチルアミノ]−４−シアノピラゾールを得る；ＴＬＣ−Ｒ_f＝０.２７(塩化メチレン／メタノール[９：１])。ステップ１０５.３：７６.３ｇ(２８６.１mmol)の５−アミノ−３−[２−(Boc− アミノ)エチルアミノ]−４−シアノ−ピラゾール、５４ml(３１５.１mmol)のＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、８５０mlのトルエンおよび８５ mlのエタノールの混合物を１００℃で５時間攪拌する。更に２４.５ml(１４３mm ol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールを次いで反応混合物に添加し、攪拌を更に３時間１００℃で続ける。約１０℃への冷却、濾過および濾過残渣のトルエンおよびジエチルエーテルでの洗浄後、３−[２−(Boc−アミノ)− エチルアミノ]−４−シアノ−５−(ジメチルアミノ−メチレンアミノ)−ピラゾールを得る；m.p．１５８−１６０℃；ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝３２０。実施例１０６：１５ｇ(３６.２５mmol)の３−[２−(Boc−アミノ)−エチルアミノ]−４−(３−クロロフェニルアミノ)−[１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン (水分含量：２.３９％；実施例１０５参照)を２５０mlの３Ｎメタノール性塩酸に溶解し、反応混合物を２０℃で１８時間攪拌する。続く濾過および濾過残渣のメタノールおよびジエチルエーテルでの洗浄により、３.３１％の水分含量の３ −(２−アミノ−エチルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン二塩酸塩を得る；m.p．＞２６０℃。実施例１０７：３００mg(０.９８３mmol)の３−(２−アミノ−エチルアミノ)− ４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量：０.４８％)、２５７mg(１.１３６mmol)の安息香酸無水物および５mlのＴＨＦの混合物をＲＴで１時間攪拌し、次いで５mlのジエチルエーテルを添加する。濾過および濾過残渣のジエチルエーテルによる洗浄により、０.３２％の水分含量の３−(２−ベンゾイルアミノ−エチルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２３７−２３９℃。出発物質は下記のように製造する：ステップ１０７.１：激しく攪拌しながら、３５mlの飽和水性炭酸ナトリウム溶液、次いで７５mlの酢酸エチルを、９.８ｇ(２５.１５mmol)の３−(２−アミノエチルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d] ピリミジン二塩酸塩(水分含量：３.３１％；実施例１０６参照)の１００mlの水溶液に添加し、所望の生産物が結晶性形で沈殿する。濾過および濾過残渣の酢酸エチルによる洗浄により、０.４８％の水分含量の３−(２−アミノエチルアミノ )−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得る；m.p．２００℃。実施例１０８：以下の化合物が本明細書に記載の方法と同様にして得られる： a)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(４−ピリジル−アミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(水分含量５.６８％)；m.p．＞２６０℃；ESI- MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３３８、 b)４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(２−ホルミルアミノ−エチルアミノ) −１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 c)３−(２−アセチルアミノ−エチルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン；m.p．２４５−２４７℃、ESI-MS： (Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４６、 d)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[２−(Ｎ³−フェニル−ウレイド)− エチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 e)４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−{２−[Ｎ³−(３−クロロ−フェニル) −ウレイド]−エチルアミノ}−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン；m.p．２０５−２０８℃、 f)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−{２−[Ｎ₃−(４−クロロフェニル) −ウレイド]−エチルアミノ}−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 g)４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−[２−(Ｎ³−エチル−ウレイド)−エチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量０.３１％)；m.p．＞２７０℃、ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７５、 h)４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−[２−(Ｎ³−メチル−チオウレイド)− エチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、m.p．＞２６０℃；ESI-MS ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３７７、 i)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３[２−(Ｎ³−フェニル−チオウレイド) −エチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量１.６％)；m.p ．１２０−１２２℃、ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４３９、 j)３−[２−((Ｎ−Boc−グリシル}−アミノ)−エチルアミノ]−４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量３.７２％)； m.p．１３５℃、ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４６１、 k)４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−[２−(グリシル−アミノ)−エチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン・１.９ＨＣｌ(水分含量８.３３％) ；m.p．２５０℃(decomp.)、ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６１、 l)４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(２−グアニジノ−エチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩(水分含量：４.２９％)、m.p．１５０− １５３℃；FAB-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３４６、 m)４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−[２−(２−フロイルアミノ)−エチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量：７.０７％)、m.p．２３４−２３６℃、ESI-MS：(Ｍ−Ｈ)^-＝３９６、 n)３−[３−(Boc−アミノ)プロピルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ )−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 o)３−(３−アミノプロピルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ −ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン二塩酸塩、 p)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(３−ホルミルアミノ−プロピルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 q)３−(３−アセチルアミノ−プロピルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 r)３−[３−({Ｎ−Boc−グリシル}−アミノ)−プロピルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 s)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[３−(グリシル−アミノ)−プロピルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 t)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[３−(Ｎ³−フェニル−ウレイド)− プロピルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 u)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[３−(Ｎ³−エチル−ウレイド)−プロピルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 v)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[３−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−プロピルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 w)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(３−メタンスルホニルアミノ−プロピルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 x)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(３−グアニジノ−プロピルアミノ) −１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 y)３−[４−(Boc−アミノ)−ブチルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ )−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 z)３−(４−アミノ−ブチルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ −ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン二塩酸塩、 za)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(４−ホルミルアミノブチルアミノ )−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zb)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(４−アセチルアミノ−ブチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zc)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(Ｎ³−フェニル−ウレイド) −ブチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zd)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(Ｎ³−エチル−ウレイド)− ブチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 ze)３−[４−({Ｎ−Boc−グリシル}−アミノ)−ブチルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zf)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[４−(グリシル−アミノ)−ブチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zg)４−(３−クロロフェニルアミノ)−３−(４−グアニジノ−ブチルアミノ)− １Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zh)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(４−メタンスルホニルアミノ−ブチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zi)３−(４−ベンゾイルアミノ−ブチルアミノ)−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zj)３−(３−ベンゾイルアミノ−プロピルアミノ)−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zk)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[２−(４−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−エチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン；m.p．２４３−２４５℃、ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４５３、 zl)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[２−(３−ニトロ−ベンゾイルアミノ)エチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量０.７６％) ；m.p．２４３−２４５℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４５３、 zm)３−[２−(４−アミノ−ベンゾイルアミノ)−エチルアミノ]−４−(３−クロロフェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン；m.p．２３６−２３８ ℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２３、 zn)３−[２−(３−アミノ−ベンゾイルアミノ)−エチルアミノ]−４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量３.６９％) ；m.p．２３６−２３８℃；ESI-MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝４２３、 zo)(Ｒ)−３−[４−(ジメチルアミノ−カルボニルアミノ−メチル)−フェニルアミノ]−４−(１−フェニル−エチルアミノ)１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、 zp)(Ｓ)−３−[４−(ジメチルアミノカルボニルアミノ−メチル)−フェニルアミノ]−４−(１−フェニル−エチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン、および zq)(Ｒ)−３−[３−(ジメチルアミノ−カルボニルアミノ−メチル)−フェニルアミノ]４−(１−フェニル−エチルアミノ)１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン。実施例１０９：以下の化合物が本明細書に記載の方法と同様にして得られる：実施例１１０：以下の化合物が本明細書に記載の方法と同様にして得られる： a)(Ｓ)−３−[３−(ジメチルアミノ−カルボニルアミノ−メチル)−フェニルアミノ]−４−(１−フェニル−エチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(実施例１０８zq参照)、および b)４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(２−プロピオニルアミノ−エチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン；m.p．２４０−２４２℃；ESI-MS ：(Ｍ＋Ｈ)⁺＝３６０。実施例１１１：４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(２−ウレイド−エチルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン (CGP79331) ２００mg(０.６５５mmol)の３−(２−アミノエチルアミノ)−４−(３−クロロ −フェニルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(水分含量：０.４８％) 、７２mg(０.８８７mmol)のシアン酸カリウム、１.２mlのエタノール、１.２ml の水および４６.８ml(０.８１９mmol)の酢酸の混合物をＲＴで１５時間攪拌する。２mlの水を得られる懸濁液に添加し、混合物を濾過する。濾過残渣の水および少量のエタノールでの洗浄および真空乾燥(約１００mbar、８時間、１００℃)により、５.５４％の水分含量の表題化合物を得る；m.p．２１２−２１４℃；ESI- MS：(Ｍ＋Ｈ)⁺３４７。実施例１１２：乾燥充填カプセルそれぞれ、活性成分として０.２５ｇの上記実施例で記載の式Ｉの化合物の一つを含む５０００個のカプセルを下記のように製造する：組成活性成分１２５０ｇタルク１８０ｇ小麦澱粉１２０ｇステアリン酸マグネシウム８０ｇラクトース２０ｇ製造法：上記の粉末物質を０.６mmメッシュサイズのふるいを通す。０.３３ｇ分の混合物を、カプセル充填器を使用してゼラチンカプセルに入れる。実施例１１３：軟カプセルそれぞれ、活性成分として０.０５ｇの上記実施例で記載の式Ｉの化合物の一つを含む５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する：組成活性成分２５０ｇＰＥＧ４００１リットル Tween８０１リットル製造法：粉末活性成分をＰＥＧ４００(約３８０から約４２０のＭｒを有するシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem．Ind.，Inc.，ＵＳＡ，Fluk a，Switzerlandから購入)に懸濁させ、約１から３μｍの粒子サイズに湿潤粉砕機で挽く。０.４３ｇ分の混合物を次いで軟ゼラチンカプセルにカプセル充填器を使用してゼラチンカプセルに入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者トラクスラー，ペータースイス、ツェーハー―4124シェーネンブーフ、ビュントテンリング３番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ〔式中、mは０から３まで(３を含む)の整数、ｖは０または１、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ₁はハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− 低級アルキルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、または低級アルキル(非置換またはハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級−アルキルカルバモイルによりまたはＮ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルにより置換され、数個のフェニル置換基Ｒ₁が存在する場合、これらの置換基は互いに同一または異なることが可能である)、および a)Ｒ₂は水素およびＲ₃は α)式II （式中、Ｙは酸素または硫黄およびＲ₄は αα)アルキル基(非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、フェニルアミノにより、またはベンジルアミノにより置換されている)であり、置換基を含んで、４から２０炭素原子を含む、 αβ)フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、または４から１１炭素原子を有するアルキルアミノ、または αγ)フェニル、または炭素原子を介して結合し、５または６環員を有し、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロシクリルであり、基Ｒ₄に存在するフェニル基は非置換またはニトロ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、メチレンジオキシおよび低級アルキルからなる群から選択される一個またはそれ以上の基で置換されており、数個のフェニル置換基が存在する場合、これらの置換基は同一または異なることが可能である）の基 β)５から１２炭素原子を有する非置換アルキルまたは以下のもので置換された低級アルキル βα)５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 ββ)以下のものにより置換されたフェニル i)フェニル、 ii)非置換またはクロロ−置換フェノキシまたは iii)５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 βγ)ナフチル、 βδ)３から８環員を有するシクロアルキル(非置換または低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されている)、または βε)アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル−ウレイド、アミノ−低級アルカノイルアミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ −低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル)−アミノ、Ｎ³−低級アルキルチオウレイド、Ｎ³−フェニル−チオウレイド、シアノ、グアニジノ、アミジノ、トルエンスルホニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノまたは５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリルカルボニルアミノ、フェニル基を含む、セクションβε)で記載の基は、非置換またはフェニル基をハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ −低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルによりまたは低級アルキルにより置換されている、または γ)式III （式中、Ｒ₅はカルボキシ−低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニルウレイド、Ｎ³−(クロロ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−(低級アルコキシ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−チオウレイド、アミノ−低級アルカノイル−アミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ− 低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級.アルコキシカルボニル−プロリル) −アミノ、ヒドロキシ−低級アルカノイル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ− メチレンアミノ、スクシンイミド、フタルイミド、グアニジノまたはアミジノ）の基、 δ)環炭素原子を介して結合し、５または６環員および窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から４環ヘテロ原子を有する非置換または低級−アルキル−置換単環ヘテロシクリル、または ε)低級アルカンスルホニルまたは非置換または低級−アルキル−置換ベンゼンスルホニル、または b)Ｒ₂およびＲ₃は共にジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノ、または１５炭素原子までを有する置換または非置換アルキレンまたはアルケニレン基(式中、１から３炭素原子は酸素、硫黄または窒素に置き換わり得る)〕の４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体およびその塩、溶媒和物および互変体。２．式中、ｍは０から３まで(３を含む)の整数、ｖは０または１、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ₁はハロゲン、または低級アルキル(非置換またはハロゲン、シアノ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイルによりまたはＮ−ジ−低級アルキル−カルバモイルにより置換されている)であり、数個のフェニル置換基Ｒ₁が存在する時、置換基は互いに同一または異なることが可能である、および a)Ｒ₂は水素およびＲ₃は α)式II （式中、Ｙは酸素または硫黄およびＲ₄は αα)アルキル基(非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、フェニルアミノによりまたはベンジルアミノにより置換されている)であり、置換基を含んで、４から２０炭素原子を含む、 αβ)フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、または４から１１炭素原子を有するアルキルアミノ、または αγ)フェニル、またはフリル、チエニルおよびピリジルから選択される、環炭素原子を介して結合した単環式ヘテロシクリル、基Ｒ₄に存在するフェニル基は、非置換またはニトロ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキジ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−カルバモイル、メチレンジオキシおよび低級アルキルからなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換され、フェニル置換基に存在する数個の置換基は、互いに同一または異なることが可能である）の基、 β)５から１２炭素原子を有する非置換アルキルまたは下記のもので置換された低級アルキル βα)ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、フリルおよびテトラゾリルからなる群から選択され、環炭素原子を介して結合した非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 ββ)下記のもので置換されたフェニル i)フェニル、 ii)非置換またはクロロ−置換フェノキシまたは iii)テトラゾリル、ピリジルおよびチアゾリルからなる群から選択され、環炭素原子を介して結合した非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 βγ)ナフチル、 βδ)３から８環員を有するシクロアルキル(非置換または低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換)、または βε)アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル− ウレイド、アミノ−低級アルカノイルアミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル)−アミノ、Ｎ³−低級アルキル−チオウレイド、Ｎ³−フェニルチオウレイド、シアノ、グアニジノ、アミジノ、トルエンスルホニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノまたはフロイルアミノ、フェニル基を含むセクションβε)で記載の基は、非置換またはフェニル基をハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− 低級アルキル−カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイルによりまたは低級アルキルにより置換されている、または γ)式III （式中、Ｒ₅がカルボキシ−低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニルウレイド、Ｎ³−（クロロ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−(低級アルコキシ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−低級アルキルウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−オウレイド、アミノ−低級アルカノイル−アミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル)− アミノ、ヒドロキシ−低級アルカノイルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ −メチレンアミノ、スクシンイミド、フタルイミド、グアニジノまたはアミジノ）の基、 γ)ピリジル、または ε)低級アルカンスルホニルまたは非置換または低級−アルキル−置換ベンゼンスルホニル、または b)Ｒ₂およびＲ₃は共にジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノ、１,２−エチレン、プロパン−１,３ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ペンタン−１,５−ジイル、３−(３−アミノ −プロピオニル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル、２−アミノブタン−１ ,４−ジイル、１−アミノメチル−ブタン−１,４−ジイル、１−ヒドロキシメチル−ブタン−１,４−ジイル、３−ヒドロキシペンタン−１,５−ジイル、１−ヒドロキシ−ヘキサン−１,５−ジイル、３−(２−アミノ−エチル)−ペンタン− １,５−ジイル、３−アザペンタン−１,５−ジイル(−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−)、３−アザ−２,４−ジメチル−ペンタン−１,５−ジイル(−ＣＨ₂− ＣＨ[ＣＨ₃]−ＮＨ−ＣＨ[ＣＨ₃]−ＣＨ₂−₎、３−アミノ−３−アザ−ペンタン −１,５−ジイル(−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ[ＮＨ₂]−ＣＨ₂−ＣＨ₂−)、１−アザペンタン−１,５−ジイル、１−アザ−１−トルイルアミノカルボニル−ペンタン− １,５−ジイル、１−アザ−１−(メチルアミノチオカルボニル)−ペンタン−１, ５−ジイル、１−アザ−１−(tert−ブチルアミノ−カルボニル)−ペンタン−１ ,５−ジイル、１−アザ−１−(シクロヘキシルアミノカルボニル)−ペンタン− １,５−ジイル、３−アザ−１−ヒドロキシ−ヘプタン−３,７−ジイル、３−アザ−１−シアノヘプタン−３,７−ジイル、１−アミノ−３−アザ−ヘプタン− ３,７−ジイル、３−(２−アミノ−エチル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル(−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ[−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ₂]−ＣＨ₂−ＣＨ₂−)、１−カルバモイル−ブタン−１,４−ジイル、２−ホルミルアミノ−ペンタン−１,４−ジイル、２−アザ−ブタジエン−１,４−ジイル(−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−)、２ −アザ−３−ヒドロキシメチル−ブタジエン−１,４−ジイル(−ＣＨ＝Ｃ[ＣＨ₂ ＯＨ]−Ｎ＝ＣＨ−)、２−アザ−１−ヒドロキシ−１−(４−メトキシ−フェニル−アミノ)−ヘプタン−２,７−ジイル{−(ＣＨ₂)₄−Ｎ[ＣＨ(ＯＨ) −ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＣＨ₃]−}、３−オキサ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−低級アルコキシカルボニル−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−(Ｃ₁−Ｃ₁ ₂ アルカノイル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−ベンゾイル−３− アザ−ペンタン−１,５−ジイルまたはＮ−(ピリド−２−イル−カルボニル)− ３−アザ−ペンタン−１,５−ジイルである請求項１記載の式Ｉの誘導体、および塩、溶媒和物およびその互変体。３．式中、ｍは０から２(２を含む)の整数、ｖは０または１、Ｒは水素または低級アルキル、Ｒ₁はハロゲンまたは低級アルキル、数個のフェニル置換基Ｒ₁が存在する場合、これらの置換基は互いに同一または異なることが可能である、および a)Ｒ₂は水素およびＲ₃は α)式II （式中、Ｙは酸素または硫黄およびＲ₄は αα)非置換Ｃ₄−Ｃ₇アルキルまたは低級アルキル基(非置換またはアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、フェニルアミノによりまたはベンジルアミノにより置換)であり、置換基を含んで、４から２０炭素原子を含む、 αβ)フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、または４から１１炭素原子を有するアルキルアミノ、または αγ)フェニル、またはフリル、チエニルおよびピリジルから選択され、環炭素原子を介して結合した単環式ヘテロシクリル、基Ｒ₄に存在するフェニル基は、非置換またはハロゲン、メチレンジオキシおよび低級アルキルからなる群から選択される一個またはそれ以上の基で置換されており、フェニル置換基に存在する数個の置換基は、互いに同一または異なることが可能である）の基 β)５から１２炭素原子を有する非置換アルキルまたは下記のもので置換されている低級アルキル βα)ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、フリルおよびテトラゾリルから選択され、環炭素原子を介して結合した非置換または低級− アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 ββ)下記のもので置換されたフェニル置換 i)フェニル、 ii)非置換またはクロロ−置換フェノキシまたは iii)テトラゾリル、ピリジルおよびチアゾリルから選択され、環炭素原子を介して結合した非置換または低級−アルキル−置換単環式ヘテロシクリル、 βγ)ナフチル、 βδ)３から８環員を有するシクロアルキル(非置換または低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換)、または βε)アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、低級アルコキシカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキルウレイド、アミノ−低級アルカノイルアミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ −低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)−アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル)アミノ、Ｎ³−低級アルキル−チオウレイド、Ｎ³−フェニル−チオウレイド、シアノ、グアニジノ、アミジノ、トルエンスルホニルアミノ、低級アルカンスルホニルアミノまたはフロイルアミノ、フェニル基を含むセクションβε)で記載の基は、非置換またはフェニル基をハロゲン、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジ−低級アルキルアミノまたは低級アルキルで置換されている、または γ)式III （式中、Ｒ₅がカルボキシ−低級アルカノイルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ウレイド、Ｎ³−フェニルウレイド、Ｎ³−(クロロ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−(低級アルコキシ−フェニル)−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³,Ｎ³−ジ−低級アルキル−ウレイド、Ｎ³−低級アルキル−チオウレイド、アミノ−低級アルカノイル−アミノ、(低級アルコキシカルボニルアミノ− 低級アルカノイル)−アミノ、(ベンジルオキシカルボニルアミノ−低級アルカノイル)アミノ、プロリル−アミノ、(Ｎ−低級アルコキシカルボニル−プロリル) −アミノ、ヒドロキシ−低級アルカノイル−アミノ、ジ−低級アルキルアミノ− メチレンアミノ、スクシンイミド、フタルイミド、グアニジノまたはアミジノ）の基、 δ)ピリジル、または ε)低級アルカンスルホニルまたは非置換または低級−アルキル−置換ベンゼンスルホニル、または b)Ｒ₂およびＲ₃は共にジ−低級アルキルアミノ−メチレンアミノ、３−オキサ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ低級アルコキシカルボニル−３−アザペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−( Ｃ₁−Ｃ₁₂アルカノイル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイル、Ｎ−ベンゾイル−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイルまたはＮ−(ピリド−２−イル−カルボニル)−３−アザ−ペンタン−１,５−ジイルである請求項１記載の式Ｉの誘導体およびその塩、溶媒和物および互変体。４．請求項１に記載の、実施例に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。５．請求項１記載の、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(４−{ウレイド−メチル}−フェニルアミノ)−１Ｈ−ビラゾロ[3,4−d]−ピリミジンまたはその薬学的に許容される塩。６．請求項１記載の、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−(３−ピリミジルアミノ)−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジンまたはその薬学的に許容される塩。７．請求項１記載の、４−(３−クロロ−フェニルアミノ)−３−[(ピリド−４ −イル)−メチルアミノ]−１Ｈ−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジンまたはその薬学的に許容される塩。８．ヒトまたは動物の治療的処置の方法に使用するための、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。９．請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。１０．腫瘍に対して有効な投与量の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む、ヒトを含む温血動物の腫瘍の処置のための医薬組成物。１１．腫瘍の化学療法に使用するための医薬組成物の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。１２．腫瘍の化学療法における、請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。１３．腫瘍に対して有効な投与量の請求項１から７のいずれかに記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を腫瘍に罹患している温血動物に投与することを含む、ヒトを含む温血動物の処置法。１４．a)式IV 〔式中、Ｒ₇は水素またはメチル、Ｒ₆は１から３炭素原子を有するアルコキシまたはニトロ、ｒは０から２の整数、および他の置換基および記号は上記で定義の通り〕の化合物を適当なルイス酸で処理する、または b)式Ｖ〔式中、記号は上記で定義の通り〕の化合物を、式VI 〔式中、ｖは１および他の記号は上記で定義の通り〕のアミンまたはその塩と、ギ酸存在下で反応させる、または c)式Ｖ〔式中、記号は上記で定義の通り〕の化合物を式VII 〔式中、ｖは１および他の記号は上記で定義の通り〕のホルムアミドと反応させる、または d)式VIII 〔式中、記号は上記で定義の通り〕の化合物を、式VI〔式中、ｖは０または１および他の記号は上記で定義の通り〕のアミンまたはその塩と反応させる、または e)式IX 〔式中、ｖは０および他の記号は上記で定義の通り〕の化合物をジムロス転移の条件下に付す、および所望の場合、方法a)からe)で得られる式Ｉの化合物を塩に変換し、または得られる式Ｉの化合物の塩を遊離化合物に変換することを含む、請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩、溶媒和物および互換体の製造法。