ES2239779T3 - Derivados de pirimidina y procedimientos para la preparacion de los mismos. - Google Patents
Derivados de pirimidina y procedimientos para la preparacion de los mismos.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DE 4 - AMINO - 1H PIRAZOLO[3,4 - D]PIRIMIDINA DE FORMULA (I), DONDE LOS SUSTITUYENTES SE DEFINEN EN LA REIVINDICACION 1. DICHOS COMPUESTOS INHIBEN LA ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO (EGF) Y LA QUINASA C-ERBB2, Y SE PUEDEN UTILIZAR COMO AGENTES ANTITUMORALES.
Description
Derivados de pirimidina y procedimientos para la
preparación de los mismos.
La invención se refiere a derivados y productos
intermedios de
4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y a procedimientos para la preparación de los mismos y a
formulaciones farmacéuticas que comprenden tales derivados.
La invención se refiere a derivados de
4-amino-1H-pirazolo[3,4-]pirimidina
de fórmula I
en la que m es un número entero
desde 0 hasta e incluyendo
3,
v es 0 o 1,
R es hidrógeno o alquilo inferior,
R_{1} es halógeno, ciano, amino, (alcanoil
inferior)-amino, (alquil
inferior)-amino, N,N-di-(alquil
inferior)-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior,
(alcanoil inferior)-oxilo, carboxilo, (alcoxi
inferior)-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil
inferior)-carbamoilo,
N,N-di-(alquil inferior)-carbamoilo
o alquilo inferior que no está sustituido o está sustituido por
halógeno, ciano, amino, (alcanoil inferior)-amino,
(alquil inferior)-amino,
N,N-di-(alquil inferior)-amino,
hidroxilo, alcoxilo inferior, (alcanoil
inferior)-oxilo, carboxilo, (alcoxi
inferior)-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil
inferior)-carbamoilo o por
N,N-di-(alquil inferior)-carbamoilo,
siendo posible, cuando varios sustituyentes fenilo R_{1} están
presentes para esos sustituyentes, que éstos sean idénticos o
diferentes entre sí, y
a) R_{2} es hidrógeno y R_{3} es
- \alpha)
- un radical de fórmula II
- en la que Y es oxígeno o azufre y
- R_{4} es
- \alpha\alpha)
- un radical alquilo que no está sustituido o está sustituido por amino, (alcanoil inferior)-amino, benzoilamino, benciloxicarbonilamino, (alcoxi inferior)-carbonilamino, fenilamino o por bencilamino y que contiene, incluyendo los sustituyentes, desde 4 hasta 20 átomos de carbono,
- \alpha\beta)
- fenilamino, bencilamino, naftilamino, piridilmetilamino o alquilamino que tiene desde 4 hasta 11 átomos de carbono, o
- \alpha\gamma)
- fenilo o heterociclilo monocíclico unido por medio de un átomo de carbono y que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando sustituido o no estando sustituido cualquier radical fenilo presente en el radical R_{4} por uno o más radicales seleccionados de nitro, amino, (alcanoil inferior)-amino, (alquil inferior)-amino, di-(alquil inferior)-amino, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, (alcanoil inferior)-oxilo, carboxilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil inferior)-carbamoilo, metilendioxilo y alquilo inferior, siendo posible, cuando varios sustituyentes fenilo están presentes para aquellos sustituyentes, que éstos sean idénticos o diferentes entre sí,
- \beta)
- alquilo inferior sustituido por
- \beta\alpha)
- heterociclilo monocíclico no sustituido o sustituido por alquilo inferior que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \beta\beta)
- fenilo sustituido por
- i)
- fenilo,
- ii)
- fenoxilo sustituido por cloro o no sustituido o
- iii)
- heterociclilo monocíclico no sustituido o sustituido por alquilo inferior, que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \beta\gamma)
- naftilo,
- \beta\delta)
- cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 8 miembros de anillo que no está sustituido o está sustituido por alquilo inferior o por (alcoxi inferior)-carbonilo, o
- \beta\varepsilon)
- amino, (alquil inferior)-amino, di-(alquil inferior)-amino, (alcanoil inferior)-amino, benciloxicarbonilamino, (alcoxi inferior)-carbonilamino, benzoilamino, fenilamino, bencilamino, ureido, N^{3}-fenil-ureido, N^{3}-(alquil inferior)-ureido, N^{3},N^{3}-di-(alquil inferior)-ureido, amino-(alcanoil inferior)-amino, ((alcoxi inferior)-carbonilamino-alcanoil inferior)-amino, (benciloxicarbonilamino-(alcanoil inferior))-amino, prolil-amino, (N-(alcoxi inferior)-carbonil-prolil)-amino, N^{3}-(alquil inferior)-tioureido, N^{3}-fenil-tioureido, ciano, guanidino, amidino, toluenosulfonilamino, (alcano inferior)-sulfonilamino o heterociclilcarbonilamino monocíclico no sustituido o sustituido por alquilo inferior, que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- radicales mencionados en la sección \beta\varepsilon) que contienen un radical fenilo que no está sustituido o está sustituido en el radical fenilo por halógeno, ciano, nitro, amino, (alcanoil inferior)-amino, (alquil inferior)-amino, N,N-di-(alquil inferior)-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, (alcanoil inferior)-oxilo, carboxilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil inferior)-carbamoilo, N,N-di-(alquil inferior)-carbamoilo o por alquilo inferior, o
- \gamma)
- un radical de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{5} es carboxilo-(alcanoil inferior)-amino, benciloxicarbonilamino, ureido, N^{3}-fenil-ureido, N^{3}-(clorofenil)-ureido, N^{3}-((alcoxi inferior)-fenil)-ureido, N^{3}-(alquil inferior)-ureido, N^{3},N^{3}-di-(alquil inferior)-ureido, N^{3}-(alquil inferior)-tioureido, amino-(alcanoil inferior)-amino, ((alcoxi inferior)carbonila- mino-(alcanoil inferior))-amino, (benciloxicarbonilamino-alcanoil inferior)-amino, prolil-amino, (N-(al-coxi inferior)-carbonil-prolil)-amino, hidroxi- (alcanoil inferior)-amino, di-(alquil inferior)-amino-metilenamino, succinimido, ftalimido, guanidino o amidino,
- \delta)
- heterociclilo monocíclico no sustituido o sustituido por alquilo inferior, unido por medio de un átomo de carbono del anillo y que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o
- \varepsilon)
- (alcano inferior)-sulfonilo o bencenosulfonilo no sustituido o sustituido por alquilo inferior, o
b) R_{2} y R_{3} juntos son
- di-(alquil inferior)-amino-metilenamino, 1,2-etileno, propano-1,3-diilo, butano-1,4-diilo, pentano-1,5-diilo, 3-(3-amino-propionil)-3-aza-pentano-1,5-diilo, 2-amino-butano-1,4-diilo, 1-aminometil-butano-1,4-diilo, 1-hidroximetilbutano-1,4-diilo, 3-hidroxi-pentano-1,5-diilo, 1-hidroxi-hexano-1,5-diilo, 3-(2-amino-etil)-pentano-1,5-diilo, 3-aza-pentano-1,5-diilo (-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-), 3-aza-2,4-dimetil-pentano-1,5-diilo (-CH_{2}-CH[CH_{3}]-NH-CH[CH_{3}]-CH_{2}-), 3-amino-3-aza-pentano-1,5-diilo (-CH_{2}-CH_{2}-N[NH_{2}]-CH_{2}-CH_{2}-), 1-aza-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-toluilaminocarbonil-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-(metilamino-tiocarbonil)-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-(terc-butilamino-carbonil)-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-{ciclohexilami-no-carbonil)-pentano-1,5-diilo, 3-aza-i-hidroxi-heptano-3,7-diilo, 3-aza-1-ciano-heptano-3,7-diilo, 1-amino-3-aza-heptano-3,7-diilo, 3-(2-amino-etil)-3-aza-pentano-1,5-diilo (-CH_{2}-CH_{2}-N[-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}]-CH_{2}-CH_{2}-), 1-carbamoil-butano-1,4-diilo, 2-formilamino-pentano-1,4-diilo, 2-aza-butadieno-1,4-diilo (-CH=CH-N=CH-), 2-aza-3-hidroximetil-butadieno-1,4-diilo (-CH=C[CH_{2}OH]-N=CH-), 2-aza-1-hidroxi-1-(4-metoxi-fenil-amino)-heptano-2,7-diilo {-(CH_{2})_{4}-N[-CH(OH)-NH-C_{6}H_{4}-OCH_{3}]-}, 3-oxa-pentano-1,5-diilo, N-(alcoxi inferior)-carbonil-3-aza-pentano-1,5-diilo, N-(alcano(C_{1}-C_{12})-il)-3-aza-pentano-1,5-diilo, N-benzoil-3-aza-pentano-1,5-diilo o N-(pirid-2-il-carbonil)-3-aza-pentano-1,5-diilo, y sales, solvatos y tautómeros de los mismos.
Los términos generales utilizados anteriormente y
más adelante en el presente documento tienen preferiblemente los
siguientes significados dentro del alcance de la presente
solicitud:
El término "inferior" indica un radical que
tiene hasta e incluyendo un máximo de 7, especialmente hasta e
incluyendo un máximo de 4, y más especialmente de 1 o 2 átomos de
carbono.
Cuando m es 0, el anillo fenilo no lleva ningún
sustituyente R_{1}. Preferiblemente, m es un número entero desde
0 hasta e incluyendo 2. Cuando m es 1, el sustituyente fenilo
R_{1} está principalmente en la posición 4, es decir, en la
posición para, o especialmente en la posición 3, es decir, en la
posición meta. Cuando m es 2, los dos sustituyente fenilo R_{1}
están preferiblemente en las posiciones 3 y 4.
Cuando v es 0, el radical fenilo
(R_{1})_{m} está unido directamente al átomo de
nitrógeno en la posición 4 del derivado de
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
El halógeno R_{1} es flúor, bromo, yodo o
preferiblemente cloro.
El alcoxilo inferior R_{1} es, por ejemplo,
metoxilo.
El (alcanoil inferior)-oxilo
R_{1} es, por ejemplo, acetoxilo.
El (alcoxi inferior)-carbonilo
R_{1} es, por ejemplo, metoxicarbonilo.
El N-(alquil inferior)-carbamoilo
R_{1} es, por ejemplo,
N-metil-carbamoilo.
El alquilo inferior R_{1} sustituido por amino
o ciano es, por ejemplo,
-(CH_{2})_{x}-NH_{2} o
-(CH_{2})_{x}-CN, respectivamente, en el
que x es, en cada caso, desde 1 hasta 4.
El heterociclilo monocíclico no sustituido o
sustituido por alquilo inferior que tiene 5 o 6 miembros de anillo
y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre está preferiblemente unido por medio de un átomo
de carbono del anillo, por ejemplo, piridilo, tal como 2, 3 o
4-piridilo, (alquil
inferior)-piridilo, tal como
2-metil-pirid-6-ilo,
(alquil inferior)-piridinio-ilo,
tal como
N-metil-piridinio-4-ilo,
tienilo, tal como 3-tienilo, tiazolilo, tal como 2
o 5-tiazolilo, pirrolilo, tal como
2-pirrolilo, N-(alquil
inferior)-pirrolilo, tal como N-(alquil
inferior)-pirrol-2-ilo,
imidazolilo, tal como 2 o 4-imidazolilo, furilo,
tal como 2 o 3-furilo, tetrazolilo, tal como
5-tetrazolilo, o (alquil
inferior)-tetrazolilo, tal como 2-(alquil
inferior)-tetrazol-5-ilo.
El heterociclilcarbonilamino monocíclico no
sustituido o sustituido por alquilo inferior que tiene 5 o 6
miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre contiene
preferiblemente uno de los radicales de heterociclilo anteriormente
mencionados y es, por ejemplo, furoilamino, tal como especialmente
2-furoilamino.
Amidino es un radical de fórmula
-C(=NH)-NH_{2}.
Guanidino es un radical de fórmula
-NH-C(=NH)-NH_{2}.
Ureido es un radical de fórmula
-NH-C(=O)-NH_{2}.
N^{3}-(alquil inferior)-ureido
es un radical de fórmula
-NH-C(=O)-NH-(alquil inferior),
preferiblemente
N^{3}-etil-ureido.
N^{3},N^{3}-di-(alquil
inferior)-ureido es un radical de fórmula
-NH-C(=O)-N(alquil
inferior)_{2}.
N^{3}-fenil-ureido
es un radical de fórmula
-NH-C(=O)-NH-fenil.
N^{3},N^{3}-difenil-ureido
es un radical de fórmula
-NH-C(=O)-(fenil)_{2}.
Tioureido es radical de fórmula
-NH-C(=S)-NH_{2}.
N^{3}-(alquil
inferior)-tioureido es un radical de fórmula
-NH-C(=S)-NH-alquil
inferior), preferiblemente
N^{3}-metil-tioureido.
N^{3},N^{3}-di-(alquil
inferior)-tioureido es un radical de fórmula
-NH-C(=S)-N(alquil
inferior)_{2}.
(Alcoxi inferior)-carbonilamino
es, por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
isopropiloxicarbonilamino o
2-metil-propiloxicarbonilamino.
Morfolina-4-carbonilo
se denomina también en lo sucesivo morfolinocarbonilo.
4-(Alquil
inferior)-piperazina-1-carbonilo
es preferiblemente
4-metil-piperazina-1-carbonilo.
(Alquilo inferior)-sulfonilamino
es preferiblemente metilsulfonilamino, etilsulfonilamino o
isopropil-sulfonilamino.
El radical de fórmula
-N=C-N(CH_{3})_{2} se denomina en
lo sucesivo di-(alquil
inferior)-amino-metilenamino. Los
radicales correspondientes que contienen, en lugar del radical
di-(alquil inferior)-amino, piperidino, 4-(alquilo
inferior)-piperazino o morfolino, se denominan en lo
sucesivo radicales (piperidino etc.)-metilenamino,
por ejemplo piperidino-metilenamino.
(Alcanoil inferior)-amino es, por
ejemplo, formilamino o acetilamino.
Debido a que los compuestos de fórmula I tienen
propiedades básicas, las sales de estos compuestos son sales de
adición de ácidos con ácidos orgánicos o inorgánicos, especialmente
las sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables. Ácidos
inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácido carbónico
(preferiblemente en la forma de carbonatos o hidrogenocarbonatos);
haluros de hidrógeno, tales como ácido clorhídrico; ácido
sulfúrico; o ácido fosfórico. Ácidos orgánicos adecuados son, por
ejemplo, los ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico,
por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido
decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido
2-hidroxibutírico, ácido glucónico, ácido
glucosamonocarboxílico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido
málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glucárico, ácido
galactárico, aminoácidos, tales como ácido glutámico, ácido
aspártico, N-metilglicina, ácido
acetilaminoacético, N-acetilasparagina o
N-acetilcistina, ácido pirúvico, ácido
acetoacético, fosfoserina, ácido 2- o
3-glicerofosfórico, ácido
glucosa-6-fosfórico, ácido
glucosa-1-fosfórico, ácido
fructosa-1,6-bis-fosfórico,
ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido
ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido
benzoico, ácido salicílico, ácido 1- o
3-hidroxinaftil-2-carboxílico,
ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico, ácido
2-fenoxibenzoico, ácido
2-acetoxibenzoico, ácido
4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido
fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido nicotínico,
ácido isonicotínico, ácido glucurónico, ácido galacturónico, ácido
metano o etanosulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido
1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-,
3- o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico,
ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido
N-ciclohexilsulfámico, ácido
N-metil, N-etil o
N-propil-sulfámico, u otros ácidos
protónicos orgánicos, tales como ácido ascórbico.
Con fines de aislamiento o purificación, también
es posible utilizar sales farmacéuticamente no aceptables, por
ejemplo picratos o percloratos. Sólo las sales que son
farmacéuticamente aceptables y no tóxicas (a las dosis apropiadas)
se usan terapéuticamente y por tanto, se prefieren esas sales.
En determinadas condiciones, por ejemplo, cuando
están disueltos en diversos disolventes, es posible que los
compuestos de fórmula I y los productos intermedios usados para su
preparación que contienen un resto pirazol, estén presentes hasta
cierto punto en una forma tautomérica en la que el átomo de
hidrógeno normalmente localizado en el átomo de nitrógeno en
posición 1 se localiza en otro átomo de nitrógeno adecuado, por
ejemplo, el nitrógeno en posición 2, 5 o 7. La invención también se
refiere a estos tautómeros.
Los compuestos de fórmula I tienen propiedades
farmacológicamente útiles y valiosas. En particular, muestran
actividades inhibidoras específicas que son de interés
farmacológico. Son eficaces especialmente como inhibidores de la
proteína tirosina cinasa y/o (además) como inhibidores de la
proteína serina/treonina cinasa; muestran, por ejemplo, una potente
inhibición de la actividad tirosina cinasa del receptor para el
factor de crecimiento epidérmico (EGF) y de cinasa
c-erbB2. Estas actividades enzimáticas específicas
del receptor desempeñan un papel clave en la transmisión de la señal
en un gran número de células de los mamíferos, incluyendo células
humanas, especialmente células epiteliales, células del sistema
inmunitario y células del sistema nervioso central y periférico. Por
ejemplo, en varios tipos de células, la activación inducida por EGF
de la proteína tirosina cinasa asociada al receptor
(EGF-R-PTK) es un requisito previo
para la división celular y por tanto, para la proliferación de la
población celular. La administración de los inhibidores de la
tirosina cinasa específicos para el receptor de EGF inhibe por
tanto la proliferación de las células. Lo mismo se aplica de manera
análoga a las otras proteínas cinasas mencionadas anteriormente y
más adelante en el presente documento.
La inhibición de la proteína tirosina cinasa
específica para el receptor de EGF
(EGF-R-PTK) puede demostrarse usando
métodos conocidos, por ejemplo, usando el dominio intracelular
recombinante del receptor de EGF (EGF-R ICD; véase,
por ejemplo, E. McGlynn et al., Europ. J. Biochem. 207,
265-275 (1992)). Comparado con el control sin
inhibidor, los compuestos de fórmula I inhiben la actividad
enzimática al 50% (CI_{50}), por ejemplo en una concentración de
desde 0,0005 hasta 5 mM, especialmente desde 0,001 hasta 0,1
mM.
También en el intervalo micromolar, los
compuestos de fórmula I muestran, por ejemplo, inhibición del
crecimiento celular de las líneas celulares dependientes de EGF, por
ejemplo la línea celular epidermoide de queratinocitos de ratón
BALB/c (véase Weissmann, B.A., y Aaronson, S.A., Cell 32, 599
(1983)) o la línea celular A431, que se reconocen como fuentes
habituales útiles de células epiteliales dependientes de EGF (véase
Carpenter, G., y Zendegni, J. Anal. Biochem.
153,279-282 (1985)). En un método de prueba
conocido (véase Meyer et al., Int. J. Cancer 43, 851 (1989)),
la actividad inhibidora de los compuestos de fórmula I se determina
brevemente como sigue: se transfieren células BALB/MK (10 000/
pocillo de placa de microtitulación) a placas de microtitulación de
96 pocillos. Los compuestos de prueba (disueltos en DMSO) se añaden
en una serie de concentraciones (series de dilución) de tal manera
que la concentración final de DMSO no sea superior al 1% (v/v). Tras
la adición, las placas se incuban durante tres días, durante los
que los cultivos de control sin compuesto de prueba pueden
experimentar al menos tres ciclos de división celular. El
crecimiento de las células MK se mide por medio de tinción con azul
de metileno: tras la incubación, las células se fijan con
glutaraldehído, se lavan con agua y se tiñen con un 0,05% de azul
de metileno. Tras una etapa de lavado, el tinte se eluye con un 3%
de HCl y se mide la densidad óptica por pocillo de la placa de
microtitulación usando un Titertek multiskan a 665 nm. Los valores
de CI_{50} se determinan mediante un sistema asistido por
ordenador que utiliza la fórmula:
IC_{50}=[(OD_{prueba}-OD_{inicio})/(OD_{control}-OD_{inicio})]
\ x \
100.
El valor de CI_{50} en estos experimentos es
aquella concentración del compuesto de prueba en cuestión que da
como resultado un recuento celular que es un 50% inferior al
obtenido usando el control sin inhibidor. Los compuestos de fórmula
I muestran actividad inhibidora en el intervalo micromolar, por
ejemplo una CI_{50} de aproximadamente desde 0,1 hasta 10 mM,
especialmente desde 0,4 hasta 4 mM.
Los compuestos de fórmula I también muestran
inhibición del crecimiento de células tumorales in vivo,
como se muestra, por ejemplo, mediante la prueba descrita a
continuación: la prueba se basa en la inhibición del crecimiento
del carcinoma epidermoide humano A431 (ATCC nº CRL 1555; Colección
estadounidense de cultivos tipo, Rockville, Maryly, EE.UU.; véase
Santon, J.B., et al., Cancer Research 46,
4701-4705 (1986) y Ozawa, S., et al., Int. J.
Cancer 40, 706-710 (1987)), que se trasplanta en un
ratón atímico BALB/c hembra (Bomholtgard, Dinamarca). Ese carcinoma
muestra un crecimiento que se corresponde con la magnitud de la
expresión del receptor de EGF. En el experimento, los tumores
cultivados in vivo que tienen un volumen de aproximadamente 1
cm^{3} se extirpan quirúrgicamente de los animales experimentales
en condiciones estériles. Los tumores se trituran y se suspenden en
10 volúmenes (p/v) de solución salina tamponada con fosfato. La
suspensión se inyecta por vía subcutánea (0,2 ml/ratón en solución
salina tamponada con fosfato) en el ijar izquierdo de los animales.
Alternativamente, pueden inyectarse 1 x 10^{6} células de un
cultivo in vitro en 0,2 ml de solución salina tamponada con
fosfato. El tratamiento con los compuestos de prueba de fórmula I se
empezó 5 o 7 días antes del trasplante, cuando los tumores habían
alcanzado un diámetro de 4-5 mm. El compuesto de
prueba en cuestión se administra (en diferentes dosis para
diferentes grupos de animales) una vez al día durante 15 días
sucesivos. El crecimiento del tumor se determina midiendo el
diámetro de los tumores a lo largo de tres ejes que son
perpendiculares entre sí. Los volúmenes de los tumores se calculan
usando la conocida fórmula p x L x D^{2}/6 (véase Evans, B.D.,
et al., Brit. J. Cancer 45, 466-468 (1982)).
Los resultados se dan como porcentajes de tratamiento/control (T/C
x 100 = % de T/C). A una dosis de desde 3 hasta 50 mg/kg de
principio activo, se encuentra una clara inhibición del crecimiento
del tumor, por ejemplo valores de % de T/C inferiores a 10, lo que
indica una fuerte inhibición del crecimiento del tumor.
Además de o en vez de inhibir la proteína
tirosina cinasa del receptor de EGF, los compuestos de fórmula I
también inhiben otras proteínas tirosina cinasas que están
implicadas en la transmisión de señales mediadas por factores
tróficos, por ejemplo, cinasa abl, cinasas de la familia de las
cinasas src, especialmente cinasa c-src (CI_{50},
por ejemplo, de desde 1 hasta 10 mM) y cinasa
c-erbB2 (HER-2), además de
serina/treonina cinasas, por ejemplo proteína cinasa C, participando
todas en la regulación del crecimiento y en la transformación en
células de mamíferos, incluyendo células humanas.
La inhibición de la tirosina cinasa
c-erbB2 (HER-2) puede determinarse,
por ejemplo, de manera análoga al método usado para
EGF-R-PTK (véase C. House et
al., Europ. J. Biochem. 140, 363-367 (1984)).
La cinasa c-erbB2 puede aislarse y su actividad
puede determinarse por medio de protocolos en sí conocidos, por
ejemplo según T. Akiyama et al., Science 232, 1644
(1986).
Por tanto, los compuestos de fórmula I que
inhiben la actividad tirosina cinasa del receptor para el factor
del crecimiento epidérmico (EGF) o también de las otras proteínas
tirosina cinasas mencionadas son útiles, por ejemplo, en el
tratamiento de tumores benignos o malignos. Pueden lograr una
remisión tumoral y prevenir la formación de metástasis tumorales y
el crecimiento de micrometástasis. Pueden utilizarse especialmente
en el caso de hiperproliferación epidérmica (psoriasis), en el
tratamiento de neoplasia de carácter epitelial, por ejemplo,
carcinomas mamarios, y en leucemias. Además, los compuestos de
fórmula I pueden utilizarse en el tratamiento de trastornos
tumorales de los pulmones, el intestino y la piel y en el
tratamiento de trastornos del sistema inmunitario, en tanto que
están involucradas varias o, especialmente, proteínas tirosina
cinasas y/o (además) proteínas serina/treonina cinasas
individuales; estos compuestos de fórmula I también pueden
utilizarse en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
central o periférico, en tanto que en la transmisión de señales
está(n) involucrada(s) varias o, especialmente, una sola
proteína tirosina cinasa(s) y/o (además) proteína
serina/treonina cinasa(s).
En general, la presente invención también se
refiere al uso de los compuestos de fórmula en la inhibición de las
proteínas cinasas mencionadas.
Los compuestos según la invención pueden
utilizarse tanto solos como en combinación con otros compuestos
farmacológicamente activos, por ejemplo, junto con inhibidores de
las enzimas de la síntesis de poliaminas, inhibidores de la
proteína cinasa C, inhibidores de otras tirosina cinasas,
citocinas, reguladores negativos del crecimiento, por ejemplo
TGF-\beta o IFN-\beta,
inhibidores de aromatasa, agentes antiestrogénicos y/o
citostáticos.
En el caso de los objetos preferidos de la
invención mencionados más adelante, las definiciones generales
pueden sustituirse por las definiciones más específicas dadas al
principio, cuando sean apropiadas y convenientes.
Se da la mayor preferencia a los compuestos de
fórmula I descritos en los ejemplos y a sus sales farmacéuticamente
aceptables y a solvatos de las mismas.
Los compuestos de fórmula I y sus sales, solvatos
y tautómeros pueden prepararse de una manera en sí conocida.
El procedimiento de preparación según la
invención es como sigue:
a) un compuesto de fórmula IV
en la que R_{7} es hidrógeno o
metilo, R_{6} es alcoxilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de
carbono o nitro, r es un número entero desde 0 hasta 2, y los otros
sustituyentes y símbolos son como se definieron anteriormente, se
trata con un ácido de Lewis adecuado,
o
b) un compuesto de fórmula V
en la que los símbolos son como se
definieron anteriormente, se hace reaccionar con una amina de
fórmula
VI
en la que v es 1 y los otros
símbolos son como se definieron anteriormente, o con una sal de la
misma, en presencia de ácido fórmico,
o
c) un compuesto de fórmula V
en la que los símbolos son como se
definieron anteriormente, se hace reaccionar con un derivado de
formamida de fórmula
VII
en la que v es 1 y los otros
símbolos son como se definieron anteriormente,
o
d) un compuesto de fórmula VIII
en la que los símbolos son como se
definieron anteriormente, se hace reaccionar con una amina de
fórmula
VI
en la que v es 0 o 1 y los otros
símbolos son como se definieron anteriormente, o con una sal de la
misma,
o
e) un compuesto de fórmula IX
en la que v es 0 y los otros
símbolos son como se definieron anteriormente, se somete a las
condiciones de un reordenamiento de Dimroth, y, si se desea, un
compuesto de fórmula I que puede obtenerse según uno cualquiera de
los procedimientos a) a e) se convierte en su sal, o una sal
resultante de un compuesto de fórmula I se convierte en el compuesto
libre.
Otras rutas posibles para preparar compuestos de
fórmula I se ilustran por medio de ejemplos en la sección de los
ejemplos y serán evidentes para el experto en la técnica mediante
generalización de los ejemplos y el uso del conocimiento
experto.
El procedimiento para llevar a cabo estas
variantes de procedimiento y preparación de los materiales de
partida se describe más detalladamente a continuación:
Comentarios generales: si es necesario, los
grupos funcionales interferentes en los materiales de partida se
protegen de una manera en sí conocida, antes de la reacción,
mediante grupos protectores que pueden eliminarse fácilmente, que
se eliminan de nuevo una vez que se ha terminado la reacción.
Procedimiento a): si R_{7} es hidrógeno, un
ácido de Lewis adecuado es especialmente cloruro de aluminio. La
reacción se lleva a cabo en un disolvente orgánico inerte, por
ejemplo un hidrocarburo, tal como preferiblemente un hidrocarburo
aromático, tal como especialmente benceno o tolueno, a una
temperatura de desde temperatura ambiente (aproximadamente 20ºC)
hasta +200ºC, si es necesario, bajo gas protector, tal como argón,
y/o presión elevada, preferiblemente a la temperatura de ebullición
del disolvente usado, es decir, a reflujo. Si R_{7} es metilo, la
mezcla de reacción se lleva a ebullición preferiblemente con ácido
polifosfórico.
El material de partida de fórmula IV se obtiene
como sigue: en primer lugar, un compuesto de fórmula X
\vskip1.000000\baselineskip
se hace reaccionar con un derivado
de hidracina de fórmula
XI
en la que R_{7} es hidrógeno o
metilo, R_{6} es alcoxilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de
carbono o nitro y r es un número entero desde 0 hasta 2, o con una
sal del mismo, para formar un derivado de pirazol de fórmula
XII
en la que los sustituyentes son
como se definieron anteriormente. Por ejemplo, se utiliza como
material de partida una solución metanólica de un derivado de
hidracina de fórmula XI en forma de diclorhidrato a la que se añade
en primer lugar, con enfriamiento, por ejemplo con hielo, una
solución metanólica de metanolato de sodio y después, a temperatura
ambiente, una solución de un compuesto de fórmula X en un alcohol
anhidro adecuado, tal como etanol absoluto. La mezcla de reacción se
calienta después a reflujo durante varias
horas.
El compuesto resultante de fórmula XII se hace
reaccionar con ácido fórmico, con formación del anillo de
pirimidina, para formar un compuesto de fórmula XIII
en la que los sustituyentes son
como se definieron anteriormente. Preferiblemente, un compuesto de
fórmula XII se calienta a reflujo durante varias horas en ácido
fórmico acuoso al
85%.
A partir de un compuesto de fórmula XIII se
obtiene con cloruro de fosforilo (oxicloruro de fósforo,
POCl_{3}) o tricloruro de fósforo (PCl_{3}), con sustitución del
grupo hidroxilo por cloro, un compuesto de fórmula XIV
en la que los sustituyentes son
como se definieron anteriormente. Preferiblemente, un compuesto de
fórmula XIII se calienta a reflujo durante varias horas en cloruro
de fosforilo bajo gas protector, tal como
argón.
El compuesto de fórmula XIV se hace reaccionar
después con un derivado de anilina de fórmula XV
en la que los símbolos son como se
definieron anteriormente, preferiblemente en un disolvente
adecuado, tal como un alcohol adecuado, por ejemplo etanol, bajo gas
protector, tal como nitrógeno, a elevada temperatura, por ejemplo a
reflujo, para formar el material de partida deseado de fórmula
IV.
El material de partida de fórmula X se obtiene,
por ejemplo, por reacción de
3,3-bis-metil-mercapto-2-ciano-acrilonitrilo
de fórmula XVI
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina de fórmula
XVII
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos son como se
definieron anteriormente. El
3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo
de fórmula XVI anteriormente mencionado se describe bajo el nombre
"2,2-bis-metilmercapto-1-ciano-acrilonitrilo"
por R. Gompper y W. Töpel, Chem. Ber. 95,
2861-2870, especialmente en la página 2868, en el
centro, y puede prepararse a una temperatura de desde 5 hasta 20ºC
mediante una reacción de adición entre dinitrilo de ácido malónico
de fórmula CH_{2}(CN)_{2} y disulfuro de carbono
en presencia de metanolato de sodio en metanol, seguido de
metilación del producto intermedio así obtenido con sulfato de
dimetilo.
Procedimiento b): el material de partida de
fórmula VI puede utilizarse en forma de una sal, por ejemplo en
forma de acetato. Además de ácido fórmico, también es posible añadir
más ácidos, tales como ácido acético glacial. La reacción se lleva
a cabo a temperatura elevada, preferiblemente a desde 100 hasta
250ºC, tal como especialmente a 200ºC.
El material de partida de fórmula V se obtiene a
partir de un compuesto de fórmula X por reacción con hidracina en
un disolvente adecuado, tal como un alcanol adecuado, tal como
especialmente metanol, por ejemplo a temperatura de reflujo.
Procedimiento c): la reacción se lleva a cabo a
temperatura elevada, preferiblemente a desde 100 hasta 250ºC, tal
como especialmente a 200ºC, en presencia de o, cuando sea posible,
en ausencia de un disolvente, es decir, que el derivado de formamida
de fórmula VII puede actuar simultáneamente como disolvente.
Procedimiento d): la reacción se lleva a cabo a
temperatura elevada, preferiblemente a desde 50 hasta 180ºC, tal
como especialmente a 120ºC, en presencia de o, cuando sea posible,
en ausencia de un disolvente, es decir, que el derivado de amina de
fórmula VI puede actuar simultáneamente como disolvente. Cuando v
es 0, el derivado de amina de fórmula VI se utiliza preferiblemente
en forma de una sal, por ejemplo, en forma del clorhidrato. Cuando
v es 1, el derivado de amina de fórmula VI se utiliza
preferiblemente en forma de la amina libre.
El material de partida de fórmula VIII se obtiene
a partir de un compuesto de fórmula V por reacción con un
dimetilformamida-acetal adecuado, tal como
N,N-dimetilformamida-dietil-acetal,
en un disolvente adecuado, tal como un hidrocarburo aromático
adecuado, tal como especialmente tolueno, a temperatura elevada,
preferiblemente a desde 50 hasta 180ºC, tal como especialmente a
reflujo.
Procedimiento e): el reordenamiento de Dimroth se
lleva a cabo a temperatura elevada, por ejemplo a desde 70 hasta
200ºC, preferiblemente a desde 80 hasta 150ºC, por ejemplo a
reflujo, en una mezcla de disolventes adecuada que contiene agua,
por ejemplo una mezcla de agua y un éter adecuado, tal como un éter
cíclico, por ejemplo dioxano, por ejemplo una mezcla dioxano/agua en
una razón en volumen de 1:1.
La imina de fórmula IX se obtiene, por ejemplo, a
partir de un compuesto de fórmula V en dos etapas como sigue:
En la primera etapa, un compuesto de fórmula V se
hace reaccionar con ortoformiato de trietilo de fórmula
HC(OC_{2}H_{5})_{3} para formar un compuesto de
etoximetilenamino de fórmula XVIII
en la que los símbolos son como se
definieron
anteriormente.
La reacción se lleva a cabo a temperatura
elevada, preferiblemente a desde 50 hasta 180ºC, como especialmente
a 120ºC, actuando simultáneamente el ortoformiato de trietilo como
disolvente. El etanol formado por la reacción se elimina
continuamente por destilación de la mezcla de reacción.
En la segunda etapa, el compuesto resultante de
fórmula XVIII se hace reaccionar con una amina de fórmula VI, en la
que v es 0 o 1 y los otros símbolos son como se definieron
anteriormente, para formar la imina deseada de fórmula IX. Esta
reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como un
alcohol adecuado, por ejemplo un alcanol, tal como especialmente
etanol, a temperatura elevada, preferiblemente a desde 50 hasta
180ºC, como especialmente a desde 70 hasta 120ºC, por ejemplo a
temperatura de reflujo.
Alternativamente, la imina de fórmula IX se
obtiene directamente a partir de un compuesto de fórmula VIII por
reacción con una amina de fórmula VI [de manera similar al
procedimiento d)] en mezcla con el producto final de fórmula I. Esta
reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como un
alcohol adecuado, por ejemplo un alcanol, tal como especialmente
etanol, a temperatura elevada, preferiblemente a desde 50 hasta
180ºC, como especialmente a desde 70 hasta 120ºC, por ejemplo a
temperatura de reflujo.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
de fórmula I se obtienen de una manera en sí conocida, por ejemplo
por tratamiento con un ácido o un reactivo de intercambio aniónico
adecuado.
Las sales de adición de ácidos pueden convertirse
de manera habitual en compuestos libres, por ejemplo por
tratamiento con un agente básico adecuado.
Las mezclas de isómeros pueden separarse en los
isómeros individuales de una manera en sí conocida, por ejemplo por
cristalización fraccionada, cromatografía, etc.
El siguiente esquema de reacción ilustra algunas
rutas posibles para sintetizar diversos compuestos de fórmula
I:
Condiciones del procedimiento general:
Los compuestos libres de fórmula I que tienen
propiedades formadoras de sales, que pueden obtenerse según el
procedimiento, pueden convertirse en sus sales de una manera en sí
conocida, por ejemplo por tratamiento con ácidos o derivados
adecuados de los mismos, por ejemplo por la adición del ácido en
cuestión al compuesto de fórmula I disuelto en un disolvente
adecuado, por ejemplo un éter, tal como un éter cíclico,
especialmente dioxano o más especialmente tetrahidrofurano.
Las mezclas de isómeros que pueden obtenerse
según la invención pueden separarse en los isómeros individuales de
una manera en sí conocida: los racematos, por ejemplo, mediante la
formación de sales con reactivos ópticamente puros formadores de
sales y separación de la mezcla diastereoisomérica que puede
obtenerse así, por ejemplo, por medio de cristalización
fraccionada.
Las reacciones anteriormente mencionadas pueden
llevarse a cabo en condiciones de reacción en sí conocidas, en
ausencia o, normalmente, en presencia de disolventes o diluyentes,
preferiblemente aquellos disolventes o diluyentes que son inertes
con respecto a los reactivos utilizados y que son disolventes para
los mismos, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de
condensación (por ejemplo, pentóxido de fósforo) o agentes
neutralizadores, por ejemplo bases, especialmente bases de
nitrógeno, tales como clorhidrato de trietilamina, dependiendo de la
naturaleza de la reacción y/o los reactivos, a temperatura
reducida, normal o elevada, por ejemplo en un intervalo de
temperatura de desde aproximadamente -80ºC hasta aproximadamente
200ºC, preferiblemente desde aproximadamente -20ºC hasta
aproximadamente 150ºC, por ejemplo a la temperatura de ebullición
del disolvente usado, a presión atmosférica o en un recipiente
cerrado, opcionalmente a presión y/o en una atmósfera inerte, por
ejemplo, bajo una atmósfera de nitrógeno.
Se prefieren las condiciones de reacción
indicadas específicamente en cada caso.
Los disolventes y diluyentes son, por ejemplo,
agua, alcoholes, por ejemplo, hidróxidos de alquilo inferior, tales
como metanol, etanol, propanol o especialmente butanol, dioles,
tales como etilenglicol, trioles, tales como glicerol, o alcoholes
arílicos, tales como fenol, amidas ácidas, por ejemplo, amidas de
ácidos carboxílicos, tales como dimetilformamida, dimetilacetamida o
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU), ácidos carboxílicos, especialmente ácido fórmico o ácido
acético, amidas de ácidos inorgánicos, tales como triamida del ácido
hexametilfosfórico, éteres, por ejemplo éteres cíclicos, tales como
tetrahidrofurano o dioxano, o éteres acíclicos, tales como dietil
éter o etilenglicol dimetil éter, hidrocarburos halogenados, tales
como halógeno-(alcanos inferiores), por ejemplo cloruro de metileno
o cloroformo, cetonas, tales como acetona, nitrilos, tales como
acetonitrilo, anhídridos ácidos, tales como anhídrido acético,
ésteres, tales como acetato de etilo,
bisalcano-sulfinas, tales como dimetilsulfóxido,
heterociclos de nitrógeno, tales como piridina, hidrocarburos, por
ejemplo alcanos inferiores, tales como heptano, o compuestos
aromáticos, tales como benceno, tolueno o xileno(s), o
mezclas de estos disolventes, siendo posible seleccionar cualquier
disolvente que sea adecuado para las reacciones
anteriormente
mencionadas.
mencionadas.
Se utilizan métodos habituales para el
tratamiento final de los compuestos de fórmula I o de sus sales que
pueden obtenerse, por ejemplo por solvólisis de los reactivos en
exceso; recristalización; cromatografía, por ejemplo, cromatografía
de reparto, iónica o en gel; reparto entre una fase de disolvente
inorgánica y una orgánica; extracción simple o múltiple,
especialmente tras la acidificación o tras aumentar la basicidad o
el contenido en sales; secado sobre sales higroscópicas; digestión;
filtración; lavado; disolución; concentración por evaporación (si
es necesario, a vacío o a alto vacío; destilación; cristalización,
por ejemplo, de los compuestos resultantes en forma de aceite o de
las aguas de cristalización, siendo también posible llevar a cabo
la siembra con un cristal del producto final; o una combinación de
dos o más de las etapas de tratamiento final mencionadas, que
también pueden utilizarse repetidamente, etc.
Los materiales de partida y los productos
intermedios pueden utilizarse en forma pura, por ejemplo tras el
tratamiento final, como se mencionó inmediatamente arriba, en forma
parcialmente purificada o alternativamente sin tratamiento
adicional, por ejemplo en forma del producto bruto.
Los compuestos, incluyendo sus sales, también
pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden
incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización.
La presente invención también se refiere a tales hidratos o solvatos
de los compuestos de fórmula I y de los materiales de partida
descritos como parte constituyente de la invención.
Como consecuencia de la relación intima entre los
compuestos de fórmula I en forma libre y en forma de sus sales,
anteriormente y más adelante en el presente documento, cualquier
referencia a los compuestos libres o a sus sales, cuando sea
apropiada y conveniente, debe entenderse como que también incluye
las sales o los compuestos libres respectivamente, con tal que los
compuestos contengan grupos formadores de sales. Lo mismo se aplica
de manera análoga a los hidratos y solvatos.
En el procedimiento de la presente invención
prefiere utilizarse aquellos materiales de partida que dan como
resultado los novedosos compuestos de fórmula I descritos al
principio por ser especialmente valiosos.
La invención también se refiere a aquellas formas
del procedimiento en las que un compuesto que puede obtenerse como
producto intermedio en cualquier etapa del procedimiento se utiliza
como material de partida y se llevan a cabo las etapas del
procedimiento restantes, o en las que un material de partida se
forma en las condiciones de reacción o se utiliza en forma de un
derivado, por ejemplo una sal del mismo.
Composiciones farmacéuticas, la preparación de
las mismas y el uso según la invención de compuestos de fórmula I y
composiciones que comprenden esos compuestos como principio
activo.
La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden uno de los compuestos de
fórmula I como principio activo y que pueden utilizarse
especialmente en el tratamiento de las enfermedades mencionadas al
principio. Se da especial preferencia a las composiciones para
administración enteral, tal como nasal, bucal, rectal o
especialmente oral, y administración parenteral, tal como
intravenosa, intramuscular o subcutánea, a animales de sangre
caliente, especialmente a los seres humanos. Las composiciones
comprenden el principio activo solo o preferiblemente junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. La dosificación del principio
activo depende de la enfermedad que debe tratarse, y de la especie,
edad, peso y condición individual, condiciones farmacocinéticas
individuales y la forma de administración.
La invención también se refiere a composiciones
farmacéuticas para su uso en un método para el tratamiento
terapéutico del organismo humano o animal y a un procedimiento para
la preparación de las mismas (especialmente como agentes en el
tratamiento de tumores).
Se da preferencia a una composición farmacéutica
adecuada para la administración a un animal de sangre caliente,
especialmente a un ser humano, que padece una enfermedad que
responde a la inhibición de una proteína cinasa, especialmente
psoriasis o un tumor, que comprende un compuesto de fórmula I, o
una sal del mismo, en el que los grupos formadores de sal están
presentes en una cantidad eficaz en la inhibición de la proteína
cinasa, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Las composiciones farmacéuticas comprenden desde
aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 95% de principio
activo, las formas de administración en forma de dosis única
comprenden preferiblemente desde aproximadamente el 20% hasta
aproximadamente el 90% de principio activo y las formas de
administración que no son en forma de dosis única comprenden
preferiblemente desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el
20% de principio activo. Las formas de dosis unitaria son, por
ejemplo, grageas, comprimidos, ampollas, viales, supositorios o
cápsulas. Otras formas de administración son, por ejemplo, pomadas,
cremas, pastas, espumas, tinturas, lápices labiales, gotas,
aerosoles, dispersiones, etc. Ejemplos son cápsulas que comprenden
desde aproximadamente 0,05 g hasta aproximadamente 1,0 g del
principio activo.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se preparan de una manera en sí conocida, por ejemplo por
medio de procedimientos de mezclado, granulado, confección,
disolución o liofilización convencionales.
Se utilizan preferiblemente las soluciones del
principio activo, y también las suspensiones o dispersiones,
especialmente las soluciones, dispersiones o suspensiones acuosas
isotónicas, siendo posible que tales soluciones, suspensiones o
dispersiones puedan prepararse antes de su uso, por ejemplo, en el
caso de composiciones liofilizadas que contienen el principio activo
solo o junto con un excipiente, por ejemplo manitol. Las
composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y/o pueden
comprender excipientes, por ejemplo conservantes, estabilizadores,
agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes, sales para
regular la presión osmótica y/o tampones, y se preparan de una
manera en sí conocida, por ejemplo por medio de procedimientos de
disolución o liofilización convencionales. Dichas soluciones o
suspensiones pueden comprender sustancias que aumentan la
viscosidad, tales como carboximetilcelulosa de sodio,
carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatina.
Las suspensiones en aceite comprenden como
componente de aceite los aceites vegetales, sintéticos o
semisintéticos habituales para fines de inyección. Deben mencionarse
como tales especialmente los ésteres de ácidos grasos líquidos que
contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga, que
tiene desde 8 hasta 22, especialmente desde 12 hasta 22 átomos de
carbono, por ejemplo ácido láurico, ácido tridecílico, ácido
mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico,
ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos
insaturados correspondientes, por ejemplo ácido oleico, ácido
elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico o ácido linoleico, si se
desea con la adición de antioxidantes, por ejemplo vitamina E,
\beta-caroteno o
3,5-di-terc-butil-4-hidroxitolueno.
El componente de alcohol de estos ésteres de ácido graso tiene un
máximo de 6 átomos de carbono y es un alcohol mono o
polihidroxilado, por ejemplo, mono, di o trihidroxilado, por
ejemplo, metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o los
isómeros de los mismos, pero especialmente glicol y glicerol. Por
tanto, deben mencionarse los siguientes ejemplos de ésteres de
ácidos grasos: oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato
de isopropilo, "Labrafil M 2375" (trioleato de
polioxietilenglicerol, Gattefossé, Paris), "Labrafil M 1944 CS"
(glicéridos poliglicosilados insaturados preparados mediante
alcohólisis de aceite de semilla de albaricoque y que consisten en
éster de glicéridos y de polietilenglicol; Gattefossé, Francia),
"Labrasol" (glicéridos poliglicosilados saturados preparados
mediante alcohólisis de TCM y que consisten en éster de glicéridos y
de polietilenglicol; Gattefossé, Francia) y/o "Miglyol 812"
(triglicérido de ácidos grasos saturados con una longitud de cadena
de C_{8} a C_{12}, Hüls AG, Alemania), pero especialmente
aceites vegetales, tales como aceite de algodón, aceite de
almendra, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo,
aceite de soja y más especialmente aceite de cacahuete.
Las composiciones para inyección se preparan de
manera habitual en condiciones estériles; se aplica lo mismo
también a la introducción de composiciones, por ejemplo, en ampollas
o viales y al cierre de los envases.
Las composiciones farmacéuticas para
administración oral pueden obtenerse, por ejemplo, mediante
combinación del principio activo con uno o más vehículos sólidos, si
se desea, granulando una mezcla resultante y procesando la mezcla o
los gránulos, si se desea, y si es necesario mediante la adición de
excipientes adicionales, para formar comprimidos o núcleos de
grageas.
Los excipientes adecuados son especialmente
cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol
o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por
ejemplo, fosfato de tricalcio o hidrogenofosfato de calcio, y
también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de
maíz, de trigo, de arroz o de patata, metilcelulosa, hipromelosa,
carboximetilcelulosa y/o polivinilpirrolidona de sodio, y/o, si se
desea, disgregantes, tales como los almidones anteriormente
mencionados, también almidón de carboximetilo, polivinilpirrolidona
reticulada o ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato
de sodio. Excipientes adicionales son especialmente fluidificadores
y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico
o sales de los mismos, tales como estearato de magnesio o calcio,
y/o polietilenglicol, o derivados de los mismos.
Los núcleos de grageas pueden dotarse de
recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, utilizándose,
entre otros, soluciones de azúcares concentradas que pueden
contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol
y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en
disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados, o para la
producción de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones
de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o
ftalato de hipromelosa. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los
recubrimientos de los comprimidos o grageas, por ejemplo con fines
de identificación o para indicar diferentes dosis de principio
activo.
Las composiciones farmacéuticas que pueden
administrarse por vía oral también incluyen cápsulas duras
compuestas de gelatina, y también cápsulas blandas, herméticamente
cerradas, compuestas de gelatina y un plastificante, tal como
glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener el
principio activo en forma de gránulos, por ejemplo, mezclado con
cargas, tales como almidón de maíz, aglutinantes y/o deslizantes,
tales como talco o estearato de magnesio, y opcionalmente
estabilizantes. En las cápsulas blandas, el principio activo está
preferiblemente disuelto o suspendido en excipientes líquidos
adecuados, tales como ácidos grasos, aceite de parafina o
polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etilen o
propilenglicol, a los que también pueden añadirse estabilizantes y
detergentes, por ejemplo del tipo éster de ácido graso de
polioxietilensorbitano.
Otras formas orales de administración son, por
ejemplo, jarabes preparados de manera habitual, que comprenden el
principio activo, por ejemplo, en forma suspendida y en una
concentración de aproximadamente del 5% al 20%, preferiblemente
aproximadamente del 10%, o en una concentración similar que
proporciona una dosis única adecuada, por ejemplo, cuando se
administra en cantidades de 5 o 10 ml. También son adecuados, por
ejemplo, concentrados en polvo o líquidos para la preparación de
batidos, por ejemplo, en leche. Tales concentrados también pueden
envasarse en cantidades de dosis única.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas que
pueden administrarse por vía rectal son por ejemplo supositorios,
que consisten en una combinación del principio activo y una base de
supositorio. Bases de supositorios adecuadas son, por ejemplo,
triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos parafínicos,
polietilenglicoles o alcanoles
superiores.
superiores.
Para la administración parenteral hay soluciones
acuosas especialmente adecuadas de un principio activo en forma
soluble en agua, por ejemplo, en forma de sal soluble en agua, o
suspensiones para inyecciones acuosas que contienen sustancias que
aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio,
sorbitol y/o dextrano, y, si se desean, estabilizantes. El principio
activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en
formar de un producto liofilizado y puede ponerse en una solución
antes de la administración parenteral mediante la adición de
disolventes adecuados.
La invención también da a conocer un
procedimiento o un método para el tratamiento de los estados
patológicos anteriormente mencionados, especialmente aquellas
enfermedades que responden a la inhibición de proteínas cinasas.
Los compuestos de fórmula I pueden administrarse de manera
profiláctica o terapéutica como tales o en forma de composiciones
farmacéuticas, preferiblemente en una cantidad eficaz contra dichas
enfermedades, a un animal de sangre caliente, por ejemplo un ser
humano, que necesita tal tratamiento, usándose los compuestos
especialmente en forma de composiciones farmacéuticas. En tal
tratamiento, a un individuo de aproximadamente 70 kg de peso
corporal se le administra una dosis diaria de desde aproximadamente
0,1 g hasta aproximadamente 5 g, preferiblemente desde
aproximadamente 0,5 g hasta aproximadamente 2 g, de un compuesto de
fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
invención.
A menos que se indique lo contrario, la razón de
disolventes entre sí se da en partes por volumen (v/v).
Los nombres abreviados y las abreviaturas usadas
tienen los siguientes significados:
Gradientes de HPLC:
- grad_{20-100/20}
- 20% \rightarrow 100% de a) en b) durante 20 min.
- grad_{20-100}
- 20% \rightarrow 100% de a) en b) durante 13 min. + 5 min. al 100% de a).
- grad_{5-40}
- 5% \rightarrow 40% de a) en b) durante 7,5 min. + 7 min. al 40% de a).
eluyente a): acetonitrilo + 0,05% de TFA;
eluyente b): agua + 0,05% de TFA.
Columna (250 x 4,6 mm) rellena con material de
fase inversa nucleosil C18 (5 mm de tamaño promedio de partícula,
gel de sílice derivatizado de manera covalente con
octadecilsilanos, Macherey & Nagel, Düren, FRG). Detección por
absorción UV a 254 nm. Los tiempos de retención (t_{Ret}) se dan
en minutos. Velocidad de flujo: 1 ml/min.
Abreviaturas:
- abs.
- absoluto (anhidro)
- Boc
- terc-butiloxicarbonilo
- salmuera
- solución saturada de cloruro de sodio
- DIBAL-H
- hidruro de diisobutilaluminio, 1,00 M en cloruro de metileno
- DIPE
- diisopropil éter
- DMEU
- 1,3-dimetil-2-imidazolidinona
- DMF
- dimetilformamida
- ESI-MS
- Espectroscopía de masas por ionización por electrospray
- HV
- alto vacío
- min.
- minuto(s)
- FAB-MS
- Espectroscopía de masas por bombardeo de átomos rápidos
- NMM
- N-metilmorfolina
- TA
- temperatura ambiente
- RV
- evaporador rotatorio
- sat.
- saturado
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano (destilado sobre sodio/benzofenona).
A menos que se indique lo contrario, los
productos intermedios y los productos finales cristalinos (p.f.
> aproximadamente 80ºC) mencionados en los siguientes ejemplos se
secan a alto vacío a desde 60ºC hasta un máximo de 120ºC, durante
desde 6 horas hasta un máximo de 24 horas.
Con la exclusión de humedad, se añaden 171 \mul
(0,84 mmol) de anhídrido piválico a 0ºC a 200 mg (0,767 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina
en 4 ml de piridina/ cloruro de metileno (1:1) y se agita a TA
durante 3 días. Se filtra la suspensión espesa resultante. El
residuo se lava con cloruro de metileno y se seca, produciendo
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(2,2-dimetil-propionil-amino)-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100/20}) = 15,0;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 345.
El material de partida se obtiene como sigue:
Etapa
1.1
Se añaden 43,6 ml (400 mmol) de bencilamina a una
suspensión de 68,4 g (400 mmol) de
3,3-bis(metilsulfanil)-2-ciano-acrilonitrilo
(Maybridge) en 400 ml de acetato de etilo. La solución transparente
se calienta lentamente hasta 70ºC (\rightarrow evolución de
MeSH), se agita a esa temperatura durante 1,5 horas, se enfría a TA
y se concentra por evaporación, produciendo
3-bencilamino-3-metilsulfanil-2-ciano-acrilonitrilo
cristalino; ^{1}H-RMN: (CD_{3}OD) 7,36 (m, 5H),
4,77 (s, 2H), 2,59 (s, 3H).
Etapa
1.2
Se añaden gota a gota 24 ml (0,48 mol) de
hidracina hidratada a una solución de 92 g (0,4 mol) de
3-bencilamino-3-metilsulfanil-2-ciano-acrilonitrilo
en 400 ml de metanol, aumentándose la temperatura hasta 40ºC. La
mezcla de reacción se calienta lentamente hasta ebullición
(\rightarrow evolución de MeSH!), se lleva a ebullición durante 2
horas, se enfría a TA y se concentra por evaporación hasta un
volumen residual de = 200 ml. La dilución con dietil éter, la
filtración y el lavado con dietil éter producen
5-amino-3-bencilamino-1H-pirazolo-4-carbonitrilo
(Spectrochimica Acta, 47A, 1635 (1991)]; p.f.
150-152ºC; CCF: R_{f} = 0,41 (acetato de
etilo).
Etapa
1.3
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se lleva a
ebullición a reflujo una suspensión de 74,3 g (348 mmol) de
5-amino-3-bencilamino-1H-pirazolo-4-carbonitrito
en 1,0 litro de tolueno durante 2 horas con 70,1 ml (95%; 409 mmol)
de
N,N-dimetilformamida-dietil-acetal.
El enfriamiento a TA, la filtración con succión y el lavado con
dietil éter producen
N'-(3-bencilamino-4-ciano-1H-pirazol-5-il)-N,N-dimetil-formamidina;
p.f. 197-200ºC; CCF: R_{f} = 0,50 (acetato de
etilo).
Etapa
1.4
Se disuelven 60 g (0,47 mol) de
3-cloro-anilina en 255 ml (0,56 mol)
de HCl metanólico 2,2N. La concentración y la agitación del residuo
en dietil éter producen, tras filtración y secado, clorhidrato de
3-cloro-anilina.
Con la exclusión de humedad, se suspendieron 79,2
g (295 mmol) de
N'-(3-bencilamino-4-ciano-1H-pirazol-5-il)-N,N-dimetil-formamidina
en 700 ml de metanol; se añaden 60,6 g (369 mmol) de clorhidrato de
3-cloro-anilina y la mezcla se lleva
a ebullición a reflujo durante 22 horas. La solución de reacción de
color amarillo resultante se enfría
a \approx 50ºC y se vierte en 2 litros de agua helada, 200 ml de solución de NaHCO_{3} sat. y 1 litro de acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua, solución de NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación hasta un volumen residual = 1,5 litros. El sembrado y la dilución con 300 ml de dietil éter producen 3-bencilamino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo(3,4-d)pirimidina cristalino; p.f. 214-217ºC; CCF: R_{f} = 0,29 (acetato de etilo:hexano = 1:1).
a \approx 50ºC y se vierte en 2 litros de agua helada, 200 ml de solución de NaHCO_{3} sat. y 1 litro de acetato de etilo. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan dos veces con agua, solución de NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación hasta un volumen residual = 1,5 litros. El sembrado y la dilución con 300 ml de dietil éter producen 3-bencilamino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo(3,4-d)pirimidina cristalino; p.f. 214-217ºC; CCF: R_{f} = 0,29 (acetato de etilo:hexano = 1:1).
Partiendo de una suspensión de 75,8 g (216 mmol)
de
3-bencilamino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
en 1,5 litros de benceno, se separa parte del disolvente por
destilación con el fin de eliminar el agua residual. Después, con la
exclusión de humedad, se añade la suspensión a 84 g de cloruro de
aluminio (Fluka, Buchs/ Suiza) en 500 ml de benceno y se calienta a
80ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta TA, la
fase de benceno sobrenadante se vierte en 2 kg de agua helada
(dejando atrás un residuo aceitoso de color verde), y el sólido que
se separa se extrae por filtración con succión y se lava a fondo con
agua (\rightarrow K_{1}). Usando un evaporador rotatorio, el
benceno se separa por evaporación del filtrado y la fase acuosa que
se deja atrás se añade al residuo aceitoso de color verde, junto
con 1 kg de hielo y se hidroliza a 40ºC durante 2 horas. El
producto cristalino se separa por filtración con succión y se lava
con agua (\rightarrow K_{2}). K_{1} y K_{2} se recogen en 1
litro de metanol, se acidifican con HCl acuoso 4N y se concentran
parcialmente por evaporación. Se añade agua y el metanol se separa
completamente por evaporación. Los cristales se separan por
filtración y se lavan con agua. Se repite el mismo procedimiento de
purificación usando una solución de Na_{2}CO_{3}
semisaturada/metanol y agua/metanol. La agitación a 50ºC en metanol,
la precipitación con dietil etil, la filtración y el secado
producen
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 232-234ºC; CCF: R_{f} = 0,50 (acetato de
etilo).
De manera análoga al ejemplo 1, se añaden 197 mg
(0,84 mmol) de anhídrido benzoico a 0ºC a 200 mg (0,767 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
(véase etapa 1.6) en 4 ml de piridina/cloruro de metileno (1:1) y se
dejan reaccionar durante 6 horas a 0ºC y finalmente durante 16
horas a TA para formar
3-benzoilamino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100/20})=14,7;
FAB-MS: (M+H)^{+} =
365.
365.
Con la exclusión de aire, se añaden 83 \mul
(0,84 mmol) de cloruro de ácido 2-furancarboxílico
a 0ºC a 200 mg (0,767 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 4 ml de piridina/cloruro de metileno (1:1) y
se agita a 0ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en 30
ml de agua helada y se extrae con una gran cantidad (poca
solubilidad) de cloruro de metileno/metanol/etanol. Las fases
orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4})
y se concentran por evaporación. La agitación en 2 ml de etanol
caliente y la filtración producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(fur-2-il-carbonil-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20/100/20})=12,7; FAB-MS:
(M+H)^{+} = 355.
De manera análoga al ejemplo 1, se hacen
reaccionar 200 mg (0,767 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 4 ml de piridina/cloruro de metileno 1:1 a 0ºC
con 251 mg (1,05 mmol) de anhídrido de
tiofeno-2-carboxílico. La
precipitación de una solución en 2 ml de DMSO con 200 ml de solución
de ácido cítrico (0,5 g/200 ml) produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(tien-2-il-carbonilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100/20})=14,4;
FAB-MS: (M+H)^{+} =371.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden 337
\mul (3,07 mmol) de NMM y 219 \mul (1,68 mmol) de cloroformiato
de isobutilo a -20ºC a 189 mg (1,53 mmol) de ácido picolínico en
3,2 ml de THF (\rightarrowsuspensión blanca) y después se agita
durante 30 min. Se añaden después 400 mg (1,53 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y se deja que la mezcla de reacción suba hasta
temperatura ambiente y se agita durante 1 hora para completar la
reacción. La mezcla de reacción se vierte en 100 ml de agua y el
producto bruto se separa por filtración y se lava con agua. La
agitación a 100ºC en 5 ml de DMSO, la adición de 25 ml de etanol y
la filtración da como resultado
4-(3-clorofenilamino)-3-(pirid-2-il-carbonilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 276-279ºC; HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100/20}) =15,2;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 366.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden 320
\mul (2,9 mmol) de NMM y 210 \mul (1,6 mmol) de cloroformiato
de isobutilo a -20ºC a 250 mg (1,5 mmol) de ácido
2,3-metilendioxibenzoico [para la preparación véase:
Chem. Ber. 104 (1971) 2347] en 3,2 ml de THF y después se agita
durante 45 min. Se añaden después 378 mg (1,45 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y se deja que la mezcla de reacción suba hasta TA
y se agita durante 1 hora para completar la reacción. La mezcla de
reacción se vierte en 100 ml de agua y se agita durante 1 hora y el
producto bruto se separa por filtración y se lava con agua y etanol.
La disolución en 3 ml de DMSO a \approx 110ºC, el enfriamiento,
el filtrado y el lavado con etanol producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(2,3-metilendioxi-benzoilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20})=16,5;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 409.
De manera análoga al ejemplo 5, se activan 263 mg
(1,53 mmol) de ácido piperonílico (Fluka; Buchs/Suiza) en 3,4 ml de
THF y 337 \mul (3,07 mmol) de NMM con 219 \mul (1,68 mmol) de
cloroformiato de isobutilo y después se hacen reaccionar con 400 mg
(1,53 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6). La cristalización en una mezcla caliente de 2 ml
de DMSO y 16 ml de etanol produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3,4-metilendioxi-benzoilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 304-305ºC; HPLC: t_{Ret}
(grad_{20-100/20})=14,8; FAB-MS:
(M+H)^{+} =409.
De manera análoga al ejemplo 5, se activan 386 mg
(1,53 mmol) de
N-benciloxicarbonil-(D,L)-valina en
3,2 ml de THF y 337 \mul (3,07 mmol) de NMM con 219 \mul (1,68
mmol) de cloroformiato de isobutilo y después se hacen reaccionar
con 400 mg (1,53 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6). La mezcla de reacción se concentra por
evaporación; se añade acetato de etilo al residuo y la suspensión de
acetato de etilo se lava con solución de HCl 2N, solución de
NaHCO_{3} sat. y salmuera y finalmente el producto bruto insoluble
se separa por filtración. La cristalización en una mezcla caliente
de 1,1 ml de DMSO y 10 ml de etanol producen
rac.-3-([N-benciloxicarbonil-valil]-amino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20})=14,9;
FAB-MS: (M+H)^{+}=494.
De manera análoga al ejemplo 5, se activan 514 mg
(2,3 mmol) de
N-benciloxicarbonil-(D/L)-alanina en
4,8 ml de THF y 506 \mul (4,6 mmol) de NMM con 349 \mul (2,6
mmol) de cloroformiato de isobutilo y después se hace reaccionar con
600 mg (2,3 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6). La disolución del producto bruto en 2 ml de DMSO
a 100ºC, la adición de 30 ml de etanol y el enfriamiento producen
rac.-3-{(N-benciloxicarbonil-alanil)-amino}-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 238-240ºC; HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100/20})=13,5;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 466.
De manera análoga al ejemplo 5, se activan 436 mg
(2,3 mmol) de
N-etoxicarbonil-(D/L)-valina
[preparado a partir de (D/L)-valina como se
describe en J. Org. Chem. 60,7256 (1995)] en 4,8 ml de THF y 506
\mul (4,6 mmol) de NMM con 349 \mul (2,6 mmol) de cloroformiato
de isobutilo y se hacen reaccionar con 600 mg (2,3 mmol) de
3-amino-4-(3-clorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6). La disolución en DMSO (2 ml) a 100ºC, la adición
de 25 ml de etanol y el enfriamiento producen
rac.-4-(3-cloro-fenilamino)-3-{(N-etoxi-carbonil-valil)-amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20})=13,2;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 432.
De manera análoga al ejemplo 5, se activan 180 mg
(1,03 mmol) de
N-metoxicarbonil-(D/L)-valina
[preparado a partir de (D/L)-valina como se
describe en Chem. Lett. 705 (1980)] en 3,2 ml de THF y 260 \mul
(2,4 mmol) de NMM con 156 \mul (1,13 mmol) de cloroformiato de
isobutilo y se hacen reaccionar con 268,5 mg (1,03 mmol) de
3-amino-4-(3-clorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6). La agitación en DMSO (1 ml) a 100ºC, la adición
de 7 ml de etanol y 7 ml de DIPE y el enfriamiento producen
rac.-4-(3-cloro-fenilamino)-3-{(N-metoxicarbonil-valil)-amino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 12,4;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 418.
En 4 ml de THF/DMEU 1:3, se hidrogenan 40 mg
(0,08 mmol) de
rac.-3-([N-benciloxicarbonil-valil]-amino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase ejemplo 8) en presencia de 10 mg de Pd/C (10%) y 10 \mul
de 1,2-dicloro-benceno. El
catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra
parcialmente por evaporación en un evaporador rotatorio, se vierte
en 30 ml de agua y se filtra de nuevo, y el filtrado se concentra
por evaporación a alto vacío, primero a TA y finalmente a 50ºC para
producir
rac.-4-(3-cloro-fenilamino)-3-(valil-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 9,2;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 360.
(S)-3-[3-(dimetilamino-carbonilamino-metil)-fenilamino]-4-(1-fenil-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
se
obtiene según los procedimientos descritos en este texto.
obtiene según los procedimientos descritos en este texto.
De manera análoga al ejemplo 5, se activan 502 mg
(2,86 mmol) de
N-isobutiloxicarbonil-glicina en 5,9
ml de THF y 580 \mul (5,3 mmol) de NMM con 375 \mul (2,86 mmol)
de cloroformiato de isobutilo y después se hacen reaccionar con 745
mg (2,86 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6). La agitación en 7,5 ml de etanol en ebullición y
el filtrado en caliente producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-([N-isobutiloxicarbonil-glicil]-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100/20}) = 12,8;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 418.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
14.1
Se añaden 4,3 ml de dioxano y 872 \mul (6,66
mmol) de cloroformiato de isobutilo a una solución de 500 mg (6,66
mmol) de glicina en 14 ml de solución NaOH 2N. La mezcla se agita
durante la noche a TA y después se extrae con cloruro de metileno.
La fase acuosa se acidifica con solución de HCl 4N y se extrae dos
veces con cloruro de metileno. El secado (Na_{2}SO_{4}) y la
concentración de los extractos por evaporación producen
N-isobutiloxicarbonil-glicina;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 176;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 8,0 (sa), 6,93 y 5,21 (2m,
1H), 4,02 y 3,88 (2m, cada 2H), 1,93 (m, 1H), 0,94 (d, J=7,
6H).
De manera análoga al ejemplo 5, se activan 283 mg
(1,49 mmol) de
N-metoxicarbonil-(D/L)-terc-leucina
en 3,3 ml de THF y 329 \mul (2,99 mmol) de NMM con 214 \mul
(1,64 mmol) de cloroformiato de isobutilo y después se hacen
reaccionar con 388 mg (1,49 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) durante 20 horas. La cromatografía en columna
(SiO_{2}; tolueno/acetato de etilo = 1:1) produce
rac.-4-(3-cloro-fenilamino)-3-([2-metoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril]-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100/20}) = 12,1;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 432.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
15.1
Se añaden 293 \mul (3,81 mmol) de cloroformiato
de metilo a una solución de 0,500 g (3,81 mmol) de
(D/L)-terc-leucina en una mezcla de
8 ml de solución de hidróxido de sodio acuoso 2N y 2,5 ml de
dioxano y la solución de reacción se calienta a 60ºC durante 14
horas. Tras enfriamiento a TA, la solución de reacción se lava con
cloruro de metileno. La fase acuosa se acidifica con ácido
clorhídrico acuoso 4N, se satura con cloruro de sodio y se extrae
tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se
combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por
evaporación para producir
N-(metoxicarbonil)-(D/L)-terc-leucina;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 190.
De manera análoga al ejemplo 5, se activan 365 mg
(1,58 mmol) de
N-isobutiloxicarbonil-(D/L)-terc-leucina
en 3,3 ml de THF y 347 \mul (3,15 mmol) de NMM con 226 \mul
(1,73 mmol) de cloroformiato de isobutilo y después se hacen
reaccionar con 411 mg (1,58 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) durante 20 horas. La cromatografía en columna
(SiO_{2}; tolueno/acetato de etilo 1:1) y la agitación en acetato
de etilo/DIPE producen
rac.-4-(3-cloro-fenilamino)-3-([2-isobutiloxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril]-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 15,5;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 474.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
16.1
Se añaden 498 \mul (3,81 mmol) de cloroformiato
de isobutilo a una solución de 0,500 g (3,81 mmol) de
(D/L)-terc-leucina en una mezcla de
8 ml de solución de hidróxido de sodio acuoso 2N y 2,5 ml de
dioxano y la solución de reacción se agita durante 14 horas. La
solución de reacción se lava después con cloruro de metileno. La
fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 4N, se satura
con cloruro de sodio y se extrae tres veces con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y
se concentran por evaporación para producir
N-isobutiloxicarbonil-(D/L)-terc-leucina:
FAB-MS: (M+H)^{+} = 232.
De manera análoga al ejemplo 1, se hacen
reaccionar 400 mg (1,53 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.,6) en 8 ml de piridina/ cloruro de metileno 1:1 a
0ºC con 401 \mul (1,73 mmol) de anhídrido caproico para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-hexanoilamino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(18 horas a TA): HPLC: t_{Ret}
(grad_{20-100})=12,4; EM: (M)^{+} = 358,
259 (M-C_{6}H_{11}O).
De manera análoga al ejemplo 1, se hacen
reaccionar 400 mg (1,53 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 8 ml de piridina/ cloruro de metileno 1:1 a
0ºC con 288 \mul (1,68 mmol) de cloruro de ácido octanoico para
formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-octanoilamino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(18 horas a TA): HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100})=14,5;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 387.
Con la exclusión de humedad, se añaden 196 mg
(1,12 mmol) de anhídrido metanosulfónico a 0ºC a 200 mg (0,767 mmol)
de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 4 ml de piridina/ cloruro de metileno 1:1 y la
mezcla se agita durante 2 horas en un baño de hielo y durante la
noche a TA. Se añaden 9 ml de DIPE y 2 ml de hexano a la solución
resultante de color amarillo y el producto que precipita se separa
por filtración, se disuelve en 2 ml de etanol en ebullición y se
cristaliza por la adición de 1 ml de agua, produciendo
4-(3-cloro-fenilamino)-3-metanosulfonilamino-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 11,3;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 339.
Con la exclusión de humedad, se añaden 275 mg
(0,844 mmol) de anhídrido
tolueno-4-sulfónico a 0ºC a 200 mg
(0,767 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 4 ml de piridina/ cloruro de metileno 1:1 y se
agita en un baño de hielo durante 7 horas. Se añaden otros 275 mg
de anhídrido tolueno-4-sulfónico y
la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura
ambiente para completar la reacción. La mezcla de reacción se
vierte en agua y se extrae con 3 porciones de cloruro de metileno.
Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentran por evaporación. La cristalización
fraccionada en etanol caliente y DMSO/etanol caliente (1:10)
produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-toluenosulfonilamino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20})=147;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 415.
Con la exclusión de humedad, se suspendieron 200
mg (0,767 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 3,2 ml de tolueno; se añaden 150 \mul (0,87
mmol) de
N,N-dimetilformamida-dietil-acetal
en 6 ml de tolueno y la mezcla de reacción se calienta hasta
ebullición. Tras 5 horas, se lleva a cabo la filtración, seguida de
lavado con tolueno. Se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(dimetilamino-metilenamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 243-245ºC; HPLC: t_{Ret}
(grad_{20-100/20})=97; FAB-MS:
(M+H)^{+} = 316.
Con la exclusión de aire, se calientan hasta
ebullición 1,86 g (7,49 mmol) de
N'-[3-(morfolin-4-il)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-formamidina
en 45 ml de metanol con 1,84 g (11,2 mmol) de clorhidrato de
3-cloro-anilina, tiempo durante el
que se disuelve temporalmente el sólido. Tras aproximadamente 30
min., se separa de nuevo un precipitado. Tras 8 horas, la mezcla de
reacción se enfría, se filtra y se lava con metanol y DIPE. La
agitación del producto bruto en una mezcla en ebullición de 40 ml
de etanol, 20 ml de cloroformo y 20 ml de dioxano produce
4-(3-cloro-
fenilamino)-3-(morfolin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 275-276ºC; HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100/20}) = 11,6.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
22.1
Se calienta una suspensión de 8,51 g (50 mmol) de
3,3-bis(metilsulfanil)-2-ciano-acrilonitrilo
(Maybridge) y 4,36 ml (50 mmol) de morfolina en 100 ml de
isopropanol a 80ºC bajo una atmósfera de atmósfera de nitrógeno
durante 3 horas. El enfriamiento, el filtrado y el lavado con
isopropanol y DIPE producen
3-(morfolin-4-il)-3-metilsulfanil-2-ciano-acrilonitrilo;
p.f. 140-141ºC; CCF: R_{f} = 0,39 (acetato de
etilo/tolueno = 1:1).
\newpage
Etapa
22.2
Se añaden 2,78 ml (56 mmol) de hidracina
hidratada a una suspensión de 9,8 g (46,8 mmol) de
3-(morfolin-4-il)-3-metilsulfanil-2-ciano-acrilonitrilo
en 60 ml de metanol y se calienta hasta ebullición, disolviéndose
el sólido. Tras 3,5 horas, la mezcla de reacción se enfría a TA, se
concentra por evaporación y se recristaliza a partir de = 70 ml
etanol en ebullición, produciendo
5-amino-3-(morfolin-4-il)-1H-pirazolo-4-carbonitrilo:
p.f. 199-201ºC; CCF: R_{f} = 0,19 (acetato de
etilo/tolueno = 3:1).
Etapa
22.3
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se lleva a
ebullición a reflujo una suspensión de 4,00 g (20,7 mmol) de
5-amino-3-(morfolin-4-il)-1H-pirazolo-4-carbonitrilo
en 85 ml de tolueno durante 5 horas con 4,17 ml (97%; 23,6 mmol) de
N,N-dimetilformamida-dietil-acetal,
tiempo durante el que se disuelve el sólido. El enfriamiento a TA
(\rightarrow cristalización), la filtración con succión y el
lavado con tolueno y hexano producen
N'-[3-(morfolin-4-il)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-formamidina;
p.f. 182-183ºC; CCF: R_{f}= 0,20 (acetato de
etilo).
Etapa
22.4
Se disuelven 60 g (0,47 mol) de
3-cloro-anilina en 255 ml (0,56 mol)
de HCl (2,2N en metanol). La concentración y la agitación del
residuo en dietil éter produce, tras filtración y secado (40ºC,
HV), clorhidrato de
3-cloro-anilina.
Con la exclusión de aire, se calientan hasta
ebullición 496,6 mg (2,00 mmol) de
N'-[3-(morfolino-4-il)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-formamidina
en 30 ml de metanol 543 mg (3,00 mmol) de clorhidrato de
3-cloro-4-fluoroanilina.
Tras 9 horas, la mezcla de reacción se enfría y se separa por
filtración
4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-3-(morfolin-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y se lava con metanol y DIPE; p.f. 262-264ºC; HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100/20}) =
11,8.
11,8.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
23.1
Se disuelven 1,75 g (12 mmol) de
3-cloro-4-fluoro-anilina
en 20 ml de metanol y se añaden 3 ml (12 mmol) de HCl (4,0N). La
concentración y el secado (40ºC, HV) producen clorhidrato de
3-cloro-4-fluoro-anilina.
Con la exclusión de aire, se calientan hasta
ebullición 16,2 g (46,6 mmol) de
N'-[3-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-formamidina
en 130 ml metanol con 11,47 g (70 mmol) de clorhidrato de
3-cloro-anilina. Tras 9 horas, la
mezcla de reacción se enfría, se filtra y se lava con metanol y
DIPE. La agitación del producto bruto en etanol en ebullición, el
enfriamiento y la filtración producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-terc-butiloxicarbonil-piperazin-1-il)-1H
-pirazolo[3,4-d]pirimidina; HPLC:
t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 15,7; IR (KBr)
entre otros 1706s, 1631s, 1610s, 1589s, 1508m, 1482s, 1425m, 1364m,
1304m, 1283m, 1245m, 1170m, 1122m.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
24.1
Con la exclusión de aire, se calientan hasta
ebullición 7,22 g (42,4 mmol) de
3,3-bis(metilsulfanil)-2-ciano-acrilonitrilo
(Maybridge), 7,90 g (42,4 mmol) de terc-butil éster
del ácido piperazina-N-carboxílico
(Aldrich; Milwaukee/EE.UU.) y 0,24 g (3 mmol) de piridina en 75 ml
de isopropanol durante 4 horas. El enfriamiento, la concentración
por evaporación y el secado a alto vacío producen
3-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-3-metilsulfanil-2-ciano-acrilonitrilo;
C_{14}H_{20}N_{4}SO_{2}: calculado C 54,52%, H 6,54%, N
18,17%, S 10,40%: hallado 54,37%, H 6,50%, N 17,85%, S 10,25%.
Etapa
24.2
Con la exclusión de aire, se calientan hasta
ebullición 15,0 g (48,7 mmol) de
3-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-3-metilsulfanil-2-ciano-acrilonitrilo
y 2,93 g (58,4 mmol) de hidracina hidratada en 85 ml de metanol.
Tras 5,5 horas, la mezcla de reacción se enfría y se concentra por
evaporación para producir
5-amino-3-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-1H-pirazolo-4-carbonitrilo;
análisis calculado para C_{13}H_{20}N_{6}O_{2} (+ 0,18 de
H_{2}O): C 52,83%, H 6,94%, N 28,43%, H_{2}O 1,10%; hallado C
52,64%, H 6,87%, N 28,35%, H_{2}O 1,07%.
Etapa
24.3
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se lleva a
ebullición a reflujo una suspensión de 12,87 g (44 mmol) de
5-amino-3-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-1H-pirazolo-4-carbonitrilo
en 150 ml de tolueno durante 6 horas con 18,1 ml (90%; 94 mmol) de
N,N-dimetilformamida-dietil-acetal.
El enfriamiento, la concentración por evaporación y la agitación en
DIPE producen
N'-[3-(4-terc-butoxicarbonil)-piperazin-1-il)-4-ciano-1H-pirazol-5-il]-N,N-dimetil-formamidina;
análisis calculado para C_{16}H_{25}N_{7}O_{2} (+ 0,07 de
H_{2}O): C 55,12%, H 7,27%, N 28,12%, H_{2}O 0,36%; hallado C
55,14%, H 7,24%, N 27,74%, H_{2}O 0,34%.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitan 2,0 g
(4,65 mmol) de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-terc-butiloxicarbonil-piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase ejemplo 24) en 80 ml de dioxano y 80 ml de HCl/dioxano (4N) a
60ºC durante 2 horas. El enfriamiento y el filtrado producen
diclorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
análisis calculado para C_{15}H_{16}N_{7}Cl \cdot 2HCl (+
0,14 de H_{2}O + 5% de dioxano): C 44,93%, H 4,78%, N 22,97%, Cl
24,91%, H_{2}O 0,68%; hallado C 45,12%, H 4,73%, N 23,16%, Cl
24,67%, H_{2}O 0,68%; HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100/20}) = 8,0.
Con enfriamiento en hielo, se añade una solución
de 48,5 mg (0,37 mmol) de anhídrido propiónico en 10 ml de dioxano
a 100 mg (0,248 mmol) de diclorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase ejemplo 25) y 103 mg (0,74 mmol) de carbonato de potasio en
10 ml de agua. La mezcla se calienta lentamente a TA, se agita
durante 5 horas, se diluye después con cloruro de metileno y se lava
dos veces con agua y salmuera. Las fases inorgánicas se extraen dos
veces con cloruro de metileno; las fases orgánicas se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La agitación en
=10 ml de etanol produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-propionil-piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 247,250ºC; HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20})
= 11,8; FAB-MS: (M+H)^{+}= 366.
De manera análoga al ejemplo 26, se hacen
reaccionar 100 mg (0,248 mmol) de diclorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 103 mg (0,74 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de agua con
38 mg (0,37 mmol) de anhídrido acético en 10 ml de dioxano para
formar
3-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 10,8;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 372.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden 57,6
mg (0,41 mmol) de cloruro de benzoilo a 0ºC a 150 mg (0,373 mmol)
de diclorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
en 6 ml de cloruro de metileno/piridina (1:1). Tras 17 horas de
agitación a 0ºC, se añade 1 equivalente adicional de cloruro de
benzoilo y la mezcla de reacción se agita después durante otras 6
horas más. La mezcla se diluye con cloruro de metileno y se lava dos
veces con agua y salmuera. Las fases inorgánicas se extraen dos
veces con cloruro de metileno; las fases orgánicas se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La agitación en
una pequeña cantidad de acetato de etilo produce
3-(4-benzoil-piperazin-1-il)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 277-281ºC; HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100/20}) = 13,5;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 434.
En una ampolla, se añaden 150 mg (1,25 mmol) de
cloruro de ácido piválico y 10 mg de
4-dimetilaminopiridina a 150 mg (0,373 mmol) de
diclorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
en 6 ml de cloruro de metileno/piridina (1:1). Tras 8 días de
agitación a 70ºC, la mezcla de reacción se enfría, se filtra y se
lava con cloruro de metileno. El filtrado se concentran por
evaporación, y el residuo se disuelve en DMSO y se vierte en agua.
La filtración y el lavado con agua dan
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-pivaloil-piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 13,8;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 414.
De manera análoga al ejemplo 26, se hacen
reaccionar 100 mg (0,248 mmol) de diclorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(piperazin-1-il)-1N-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 103 mg (0,74 mmol) de carbonato de potasio en 10 ml de agua con
81,5 mg (0,37 mmol) de cloruro de ácido láurico en 10 ml de dioxano
y se extrae. La cromatografía en columna (SiO_{2}; cloruro de
metileno/acetato de etilo/ácido acético = 50:50:1) produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[n-dodecanoil]-piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 22,6;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 512.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añaden 75 mg
(0,74 mmol) de NMM y 110 \mul (0,84 mmol) de cloroformiato de
isobutilo a 0ºC a 92 mg (0,74 mmol) de ácido picolínico en 4 ml de
THF y la mezcla se calienta a TA y después se agita durante 35 min.
Después se añaden 100 mg (0,248 mmol) de diclorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 103 mg (0,74 mmol) de carbonato de potasio en 20 ml de
agua/dioxano (1:1) y la mezcla se agita durante 1 hora para
completar la reacción. La mezcla de reacción se vierte en 200 ml de
agua y el compuesto deseado se separa por filtración y se lava con
agua. Se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[piridil-2-carbonil]-piperazin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 233-235ºC; HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100/20})= 11,6;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 435.
Bajo una atmósfera de nitrógeno y con
enfriamiento en hielo, se añaden 8 ml (8 mmol) de
DIBAL-H a 345 mg de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(pirid-2-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
en 30 ml de DMEU y la mezcla se agita durante 2 horas, tiempo
durante el que se disuelve la suspensión. Se añaden 15 ml de
acetato de etilo y la mezcla se agita durante 30 min. y se diluye
con 150 ml de metanol. Se añaden 1 ml de agua y 10 g de
Na_{2}SO_{4} al precipitado, seguido de agitación durante 15
min. y después filtración. El alcohol metílico se separa por
evaporación del filtrado en un evaporador rotatorio. La solución de
DMEU resultante se vierte en 400 ml de agua, se agita para completar
la reacción y se filtra. El residuo de filtración se recoge en
DMSO, se filtra de nuevo y el filtrado se vierte en 200 ml de agua.
La filtración y el lavado con agua producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(pirid-2-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 235-239ºC; HPLC: t_{Ret}
(grad_{20-100/20})= 7,9; FAB-MS:
(M+H)^{+} = 352.
El material de partida se obtiene como sigue:
Etapa
32.1
Con calentamiento suave, se disuelven 522 mg
(2,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 360 mg de ácido acético en 52 ml de metanol.
Después, a TA, se añaden 321 mg (3,0 mmol) de
piridina-2-carbaldehído y la mezcla
de reacción se agita durante la noche para completar la reacción,
tiempo durante el que se separa
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(pirid-2-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
El último se separa por filtración, se lava con metanol y se seca a
alto vacío; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}; 100ºC) 9,22 (s, 1H), 8,79 (m, 2H),
8,51 (s, 1H), 8,45 (d, J=8, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,05 (t, J=8, 1H),
7,70 (d, J=8, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,42 (t, J=8, 1H), 7,17 (d, J=8,
1H).
De manera análoga a la etapa 32,1, se disuelven
261 mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 161 mg (1,5 mmol) de
piridina-4-carbaldehído para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(pirid-4-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 25 ml de DMEU con 8
ml (8 mmol) de DIBAL-H de manera análoga al ejemplo
32 y un tratamiento final análogo producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(pirid-4-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100/20}) = 7,7;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 352.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitan 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6), 161 mg (1,5 mmol) de
piridina-3-carbaldehído y 180 mg de
ácido acético en 39 ml de DMEU/metanol (1:2) a TA durante 1 hora.
Después se añaden 440 mg (7 mmol) de NaCNBH_{3} y la mezcla de
reacción se calienta hasta ebullición. Tras 20 horas, se añaden
otros 440 mg de NaCNBH_{3} y la mezcla de reacción se agita a la
temperatura de ebullición durante 15 horas, después se vierte en
0,6 litros de una solución de K_{2}B_{4}O_{7}\cdot
4H_{2}O acuosa al 1% y se agita durante la noche para completar la
reacción. El producto precipitado se separa por filtración y se
lava con agua. La recristalización en acetato de etilo en ebullición
produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(pirid-3-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 204-206ºC; EM (M)^{+} = 351; HPLC:
t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 7,6.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitan 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6), 261 mg (1,5 mmol) de
4-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
y 180 mg de ácido acético en 39 ml de DMEU/metanol (1:2) a TA
durante 1 hora. Después, se añaden 440 mg (7 mmol) de NaCNBH_{3} y
la mezcla de reacción se calienta hasta ebullición. Tras 15 horas,
se añaden otros 440 mg de NaCNBH_{3} y la mezcla de reacción se
agita de nuevo a temperatura de ebullición durante 15 horas,
después se vierte en 0,6 litros de una solución de K_{2}B4O_{7}
\cdot 4H_{2}O acuosa al 1% y se agita durante la noche para
completar la reacción. La mezcla se acidifica hasta pH 3,9 con HCl
2N y el producto que precipita se separa por filtración y se lava
con agua. El calentamiento en 20 ml de etanol y la filtración
producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(tetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 9,8; EM:
(M)^{+} = 418.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
35.1
Se añaden 20,0 g (0,47 mol) de cloruro de litio y
20,5 g (0,315 mol) de azida sódica a 41,2 g (0,315 mol) de
4-ciano-benzaldehído en 310 ml de
metoxi-etanol y la mezcla se calienta a ebullición
durante 6 horas (atmósfera de argón). Cuando se enfría, la mezcla de
reacción se vierte en 1 litro de hielo/HCl al 37% (10:1) y se agita
a fondo para completar la reacción. La filtración y el lavado con
agua producen
4-(tetrazol-5-il)-benzaldehído;
p.f. 180-182ºC.
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agitan 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6), 273 mg (1,5 mmol) de
bifenil-4-carbaldehído y 180 mg de
ácido acético en 39 ml de DMEU/metanol (1:2) a TA durante 1 hora.
Después, se añaden 440 mg (7 mmol) de NaCNBH_{3} y la mezcla de
reacción se calienta hasta 50ºC. Tras 15 horas, se añaden otros 440
mg de NaCNBH_{3} y la mezcla de reacción se agita a temperatura de
ebullición durante 15 horas, después se vierte en 0,6 litros de una
solución de K_{2}B4O_{7} \cdot 4H_{2}O acuosa al 1% y se
agita durante la noche para completar la reacción. El producto
precipitado se separa por filtración y se lava con agua. El
calentamiento en 20 ml de etanol y la filtración producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-fenil-bencilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 250-252ºC; HPLC: t_{Ret}
(grad_{20-100/20}) = 14,1; FAB-MS:
(M+H)^{+} = 427.
De manera análoga al ejemplo 34, se agitan 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6), 282 mg (1,5 mmol) de
4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzaldehído
y 180 mg de ácido acético en 39 ml de DMEU/metanol (1:2) a TA
durante 1 hora y después se hacen reaccionar con dos porciones de
440 mg (7 mmol) de NaCNBH_{3}. Se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(2-metil-tetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 232-235ºC; HPLC: t_{Ret}
(grad_{20-100/20}) = 11,4;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 433.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
37.1
Con enfriamiento en hielo, se añade gota a gota
una solución de 75,5 g (0,434 mol) de
4-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
(etapa 35.1) en 550 ml de DMF/dioxano (1:1) a 179,7 g (1,30 mol) de
K_{2}CO_{3} en 200 ml de DMF/dioxano (1:1); se lleva a cabo
agitación durante 30 min. y después se añaden gota a gota 40 ml
(0,64 mol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se agita
durante 3 horas en un baño de hielo y finalmente durante 15 horas a
TA, se vierte en 2,8 litros de agua helada y se agita durante 10
min., y el compuesto se separa por filtración y se lava con agua,
produciendo
4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-benzaldehído;
p.f. 137-139ºC.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 168 mg (1,5 mmol) de
tiofeno-3-carbaldehído para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(tien-3-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción de este producto intermedio en 15 ml de DMEU con 8 ml
(8 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final análogo y
la digestión en DIPE producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(tien-3-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 11,4;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 357.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 170 mg (1,5 mmol) de
tiazol-2-carbaldehído para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(tiazol-2-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con
8 ml (8 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final
análogo y la digestión en DIPE producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(tiazol-2-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100/20}) = 9,8;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 358.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 143 mg (1,5 mmol) de
pirrol-2-carbaldehído para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(1H-pirrol-2-il)-metilenamino]-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con
8 ml (8 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final de
manera análoga y la digestión en DIPE producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(1H-pirrol-2-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20})= 8,2;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 340.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 144 mg (1,5 mmol) de
imidazol-2-carbaldehído para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(1H-imidazol-2-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con 8
ml (8 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final
análogo y la digestión en etanol producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(1H-imidazo)-2-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 5,8;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 341.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 144 mg (1,5 mmol) de
3-furaldehído para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(fur-3-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con
8 ml (8 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final
análogo y la digestión en DIPE producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(fur-3-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 207-209ºC; HPLC: t_{Ret}
(grad_{20-100/20}) = 8,4; EM: (M)^{+} =
340, (M-H)^{+} = 339.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 144 mg (1,5 mmol) de
imidazol-4-carbaldehído (para la
preparación véase: Ph.D. Stein y St.E. Hall, patente de los EE.UU. 4
977 174, 11 de Diciembre de 1990) para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[1H-(imidazol-4-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con
8 ml (8 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final
análogo y la digestión en acetato de etilo producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[1H-(imidazol-4-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) = 5,9;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 341.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 144 mg (1,5 mmol) de furfural para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(fur-2-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con
8 ml (8 mmol) de DIBAL-H y el tratamiento final
análogo producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(fur-2-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100}) =8,4; EM:
(M)^{+} = 340.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 164 mg (1,5 mmol) de
1-metil-pirrol-2-carbaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(1-metil-pirrol-2-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con
8 ml (8 mmol) de DIBAL-H y el tratamiento final
análogo producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(1-metil-pirrol-2-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100})= 6,7;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 354.
De manera análoga al ejemplo 32, se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-fenoxi-bencilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
De manera análoga al ejemplo 32, se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(3-(4-cloro-fenoxi)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
De manera análoga al ejemplo 32, se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(naft-2-il-metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y se hacen reaccionar
con 182 mg (1,5 mmol) de
6-metil-piridina-2-carbaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(6-metil-pirid-2-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con 8
ml (8 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final
análogo y la digestión en acetato de etilo producen
4-(3-cloro-fenil-amino)-3-[(6-metil-pirid-2-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f.: 231 -233ºC; HPLC: t_{Ret} (grad_{20,100})=6,6; EM:
(M)^{+} = 365.
De manera análoga al ejemplo 34, se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(2-etoxicarbonil-cicloprop-1-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 345 mg (1,5 mmol) de
4-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-benzaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[{4-(2-terc-butiltetrazol-5-il)-fen-1-il}-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con
8ml (8 mmol) de DIBAL-H y el tratamiento final
análogo y la digestión en DIPE producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 168-170ºC, HPLC: t_{Ret}
(grad_{20-100}) = 10,4; EM: (M)^{+} =
474.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
51.1
En un autoclave, se calientan 5,0 g (28,7 mmol)
de
4-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
(etapa 35,1) en 33 ml de tolueno a 110ºC durante 2 horas con = 2,4
g de isobuteno y 377 \mul de ácido metanosulfónico. Cuando se
enfría, la mezcla de reacción se diluye con 50 ml de acetato de
etilo, se lava dos veces con solución de NaHCO_{3} sat., una vez
con agua y salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por
evaporación. La cristalización en etanol produce
4-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-benzaldehído;
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) 10,11 (s,
HCO), 8,31 (d, J=8, 2H), 8,11 (d, J=8, 2H), 1,78 (s, 9H).
Con la exclusión de aire, se disuelven, con
calentamiento suave, 261 mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 180 mg de ácido acético, en 26 ml de metanol y se hacen
reaccionar con 419 mg (1,5 mmol) de bencenosulfonato de
4-formil-1-metil-piridinio.
Tras 20 horas de agitación a TA, la mezcla de reacción se concentra
por evaporación. El residuo se recoge en 15 ml de DMEU, se enfría
hasta 0ºC y se añaden 8 ml (8 mmol) de DIBAL-H. Tras
2 horas, se añaden 15 ml de acetato de etilo y la mezcla de
reacción se agita durante 1 hora y se diluye con 150 ml de metanol.
Se añaden 1 ml de agua y 10 g de Na_{2}SO_{4}, seguido de
agitación durante 1 hora y después filtración. El filtrado se
concentra por evaporación (RV, HV); el residuo se recoge en 12 ml de
metanol/HCl 1N (1:1) y se filtra. La concentración del filtrado por
evaporación y la separación por medio de cromatografía de líquidos
de alta resolución preparativa (nucleosil C18; agua/acetonitrilo +
0,05% de TFA) producen trifluoroacetato de
4-{[4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilamino]-metil}-1-metil-piridinio;
HPLC: t_{Ret}(grad_{5-40})=11,6;
^{1}H-RMN (CD_{3}OD) 9,17 (d, J=6, 2H), 8,64
(d, J=6, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,85 (sa, 1H), 7,55 (d, J=8, 1 H), 7,35
(t, J=8, 1 H), 7,17 (d, J=8, 1 H), 4,53 (s, 3H).
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 168 mg (1,5 mmol) de
tiofen-2-carbaldehído para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(tien-2-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 15 ml de DMEU con
8 ml (8 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final
análogo y la cristalización en acetato de etilo producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(tien-2-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 228-229ºC, HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100}) = 8,9; EM:
(M)^{+} = 356.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 261
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 180 mg de ácido acético en 26 ml de metanol y
se hacen reaccionar con 293 mg (1:5 mmol) de
4-(pirid-2-il)-benzaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[{4-(pirid-2-il)-fen-1-il}-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 36 ml de DMEU con
9,6 ml (9,6 mmol) de DIBAL-H y el tratamiento final
análogo producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(pirid-2-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20})= 9,0;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 428.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
54.1
Se añaden gota a gota 6,93 g (29,9 mmol) de
4-bromo-benzaldehído-dimetil-acetal
en 40 ml de THF a una suspensión a 40-50ºC de 0,8 g
(31,6 mmol) de virutas de magnesio y una pequeña cantidad de yodo
en 10 ml de THF. La mezcla de reacción se calienta hasta 65ºC y se
agita a esa temperatura durante aproximadamente 30 min. La mezcla de
reacción se enfría a TA y se añade gota a gota el reactivo de
Grignard a una solución de 4,46 g (28,2 mmol) de
2-bromo-piridina (Fluka, Buchs,
Suiza) y 0,4 g (0,74 mmol) de cloruro de
[1,3-bis(difenilfosfino)propano]níquel(II)
(DPPP, Fluka, Buchs, Suiza) en 100 ml de THF (ligeramente
exotérmica). Cuando se completa la adición gota a gota, la mezcla
de reacción se lleva a ebullición a reflujo durante 4 horas, después
se deja enfriar y se añaden 100 ml de agua. La mezcla se concentra
hasta aproximadamente 50 ml en un evaporador rotatorio, se diluye
con acetato de etilo y se extrae con ácido clorhídrico 0,1N (3
veces). Los extractos de HCl combinados se agitan a TA durante 20
min., se hacen básicos con solución de amoniaco conc. y se extraen
con cloruro de metileno. Tras eliminar el disolvente, el residuo se
somete a cromatografía en gel de sílice (hexano:acetato de etilo =
2:1). Las fracciones que contienen el producto se concentran y
4-(pirid-2-il)-benzaldehído
cristaliza espontáneamente; CCF: R_{f} = 0,22 (hexano/acetato de
etilo = 2:1).
Con enfriamiento en hielo, se añaden 10,3 ml
(10,3 mmol) de DIBAL-H a 550 mg (1,29 mmol) de
4-(3-clorofenilamino)-3-{[4-(pirid-3-il)-fenil]-metilenamino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
que se ha disuelto en 25 ml de DMEU y la mezcla de reacción se agita
durante 60 min. Se añaden 15 ml de acetato de etilo y la mezcla se
agita durante 5 min. y se diluye con 300 ml de metanol y 1 ml de
agua; se añaden 20 g de Na_{2}SO_{4} y tras 15 min. se filtra la
mezcla y el filtrado se concentra por evaporación en un evaporador
rotatorio. El residuo se vierte en 0,5 litros de agua y 0,7 litros
de acetato de etilo y la fase acuosa se separa y se extrae dos
veces más con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan 20
veces con agua (hasta que estén libres de DMEU) y finalmente con
salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por
evaporación. La agitación en metanol y la filtración hasta la
transparencia y la agitación en acetato de etilo y dietil éter
producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(pirid-3-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
CCF: R_{f} = 0,47 (CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético =
85:13:1,5:0,5); HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) =
6,4; FAB-MS: (M+H)^{+} = 428.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
55.1
Se añade gota a gota una solución de 7,05 g (102
mmol) de nitrito de sodio en 16 ml de agua a 5ºC en el transcurso
de 30 min. a una suspensión de 11,8 g (0,10 mol) de
4-aminobenzonitrilo en 40 ml de agua y 36,2 ml de
HCl conc. La solución de reacción de color amarillo, turbia se
añade después gota a gota a 35-40ºC en un periodo de
100 min. a 121 ml de piridina. Tras 45 minutos de agitación a 90ºC,
la piridina en exceso se separa por evaporación (RV; 60ºC) y el
residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por
evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/acetato
de etilo 4:1 \rightarrow 3:2 \rightarrow 1:1 \rightarrow
acetato de etilo) produce
4-(piridin-2-il)-benzonitrilo,
seguido de
4-(pirid-3-il)-benzonitrilo
[^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 8,86 (dd, J=2, 1, 1H),
8,68 (dd, J=5, 2, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,79 (d, J=9, 2H), 7,69 (d,
J=9, 2H), 7,43 (dd, J=8, 5, 1H)] y finalmente
4-(piridin-4-il)-benzonitrilo.
Etapa
55.2
En presencia de 1 g de níquel Raney se hidrogenan
783 mg (4,34 mmol) de
4-(pirid-3-il)-benzonitrilo
y 2,71 g (10,4 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina
en 200 ml de metanol y 1,87 g de ácido acético (presión normal; TA).
La suspensión de color gris resultante se diluye con 0,3 litros de
THF, se calienta hasta 50ºC y se filtra. A partir del filtrado se
obtiene, tras concentración por evaporación y agitación en acetato
de etilo y después en metanol,
4-(3-cloro-fenilamino)-3-{[4-(pirid-3-il)-fenil]-metilenamino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
CCF: R_{f}= 0,57 (CHCl_{3}/metano/H_{2}O/ácido acético =
85:1,3:1,5:0,5); FAB-MS: (M+H)^{+} =
426.
De manera análoga al ejemplo 55, se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(pirid-4-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
a partir de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y
4-(pirid-4-il)-benzonitrilo
(etapa 55.2).
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 521
mg (2,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 343 \mul de ácido acético en 50 ml de metanol
y se hacen reaccionar con 567 mg (3,0 mmol) de
4-(tiazol-2-il)-benzaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[{4-(tiazol-2-il)-fen-1-il}-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
El producto intermedio anterior se reduce en 30 ml de DMEU con 16 ml
(16 mmol) de DIBAL-H y se somete a tratamiento
final de manera análoga. El producto bruto se disuelve en
THF/metanol; se añaden 20 g de gel de sílice y la mezcla se seca
para dar un polvo. Se aplica en una columna de gel de sílice y se
eluye con CH_{2}Cl_{2}/metanol/H_{2}O/ácido acético
(85:13:1,5:0,5) para dar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(tiazol-2-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 241-243ºC; CCF: R_{f} = 0,44
(CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético = 85:13:1,5:0,5); HPLC:
t_{Ret} (_{grad20-100}) = 9,0;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 434.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
57.1
Bajo argón, se colocan 9,2 g (379 mmol) de
magnesio en 84 ml de THF y se calientan hasta 60ºC. Después, se
añade gota a gota una solución de 82,6 g (357 mmol) de
4-bromo-benzaldehído-dimetil-acetal
(para la preparación véase J.Org. Chem. 56, 4280 (1991)) en 677 ml
de THF a la misma en el transcurso de 30 min. y la mezcla se agita a
temperatura de ebullición durante otros 40 min. La solución de
Grignard se enfría, se decanta en un embudo de goteo y se añade gota
a gota en el transcurso de 30 min. para dar una suspensión rojiza
de 31,7 ml (338 mmol) de 2-bromotiazol y 5,39 g
(9,95 mmol) de cloruro de
1,3-bis(difenilfosfino)propano-níquel(II)
(Aldrich; Milwaukee/EE.UU.) en 1,68 litros de THF. La mezcla de
reacción se agita a TA durante 12 horas; se añaden otros 5,39 g de
cloruro de
1,3-bis(difenilfosfino)-propano-níquel(II)
y se continua la agitación durante otras 7 horas. Se añaden 840 ml
de agua, se lleva a cabo la agitación durante 10 min., se separa el
THF por evaporación en un evaporador rotatorio y se agita el
residuo en 1,0 litro de dietil éter y 340 ml de HCl 2N durante 1,5
horas. La fase acuosa se separa y se extrae dos veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas se lavan dos veces con HCl 0,5N,
agua, solución de NaHCO_{3} sat., agua y salmuera, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La
cromatografía (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo =4:1) y la
digestión en hexano producen
4-(tiazol-2-il)-benzaldehído;
CCF: R_{f}= 0,21 (hexano/acetato de etilo = 3:1); p.f.
91-92ºC.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 521
mg (2,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 343 \mul de ácido acético en 50 ml de metanol
y se hacen reaccionar con 567 mg (3,0 mmol) de
4-(tiazol-5-il)-benzaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[{4-(tiazol-5-il)-fenil}-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 30 ml de DMEU con
16 ml (16 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final
análogo y la digestión en dietil éter producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(tiazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 235ºC; CCF: R_{f}= 0,42
(CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/
ácido acético = 85:13:1,5:0,5); HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) = 8,5; FAB-MS: (M+H)^{+} = 434.
ácido acético = 85:13:1,5:0,5); HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) = 8,5; FAB-MS: (M+H)^{+} = 434.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
58.1
En un tubo de cierre hermético se agita una
mezcla de 3,7 g (20 mmol) de
4-bromo-benzaldehído, 6,64 ml (93
mmol) de tiazol, 2,94 g de acetato de potasio y 1,16 g (1 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4} en 50 ml de dimetilacetamida a
150ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentra por
evaporación; se añade agua al residuo y la mezcla se extrae tres
veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se filtran a
través de relleno de algodón, se concentran por evaporación y se
someten a cromatografía (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo = 1:2):
se obtiene
4-(tiazol-5-il)-benzaldehído;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100/20}) = 11,4.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 521
mg (2,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 343 \mul de ácido acético en 50 ml de metanol
y se hacen reaccionar con 565 mg (3,0 mmol) de
3-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[{3-(2-metil-tetrazol-5-il)-fenil}-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 30 ml de DMEU con
16 ml (16 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final
análogo y la digestión en metanol producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(2-metil-tetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
CCF: R_{f} = 0,51 (CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético =
85:13:1,5:0,5); HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) =
8,7; FAB-MS: (M+H)^{+} = 433.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
59.1
Se añaden 5,8 g (42,1 mmol) de clorhidrato de
trietilamina y 6,0 g (92,3 mmol) de azida sódica a una solución de
4,0 g (30,5 mmol) de
3-ciano-benzaldehído en 100 ml de
1-metil-2-pirrolidona
y se calientan a 110ºC durante 1,5 horas (atmósfera de argón).
Cuando se enfría, la mezcla de reacción se vierte en 0,6 litros de
hielo/HCl al 37% (20:1) y se agita a fondo para completar la
reacción. La extracción con 3 porciones de acetato de etilo, el
lavado de las fases orgánicas con 3x agua y salmuera, el secado
(Na_{2}SO_{4}), la concentración por evaporación y la agitación
en dietil éter producen
3-(tetrazol-5-il)-benzaldehído;
p.f. 185-189ºC; CCF: R_{f} = 0,13
(CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético = 85:13:1,5:0,5).
Con la exclusión de aire, se añaden 10,0 g (57,4
mmol) de
3-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
a 23,7 g (172 mmol) de carbonato de potasio en 120 ml de
DMF/dioxano (1:1) en un baño de hielo. Se añaden gota a gota 5,37 ml
(86 mmol) de yoduro de metilo a la misma y la mezcla de reacción se
agita durante 2 horas en el baño de hielo y durante 1 hora a TA. La
mezcla de reacción se agita en 0,5 litros de agua y el producto
bruto se separa por filtración con succión y se lava con agua. La
disolución en 0,3 litros de acetato de etilo, lavado con salmuera,
secado (Na_{2}SO_{4}), concentración por evaporación y
agitación en dietil éter produce
3-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzaldehído;
CCF: R_{f}= 0,47 (hexano/acetato de etilo = 3:1).
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 521
mg (2,00 mmol) de 3-
amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 343 \mul de ácido acético en 50 ml de metanol
y se hacen reaccionar con 691 mg (3,0 mmol) de
3-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-benzaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[{3-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-fenil}-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 30 ml de DMEU con
16 ml (16 mmol) de DIBAL-H, el tratamiento final
análogo y la digestión en metanol producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
CCF: R_{f}= 0,60 (CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético =
85:13:1,5:0,5); HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) =
10,3.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
60.1
En un autoclave, se calientan 3,2 g (18,4 mmol)
de
3-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
(véase etapa 59.1) en 22 ml de tolueno a 110ºC durante 1,5 horas con
=1,5 g de isobuteno y 0,216 ml de ácido metanosulfónico. Cuando se
enfría, la mezcla de reacción se diluye con 200 ml de acetato de
etilo, se lava cuatro veces con agua y una vez con salmuera, se
seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La
cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo = 3:1)
y la cristalización en dietil éter/hexano (-15ºC) producen
3-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-benzaldehído;
CCF: R_{f}= 0,41 (hexano/acetato de etilo = 3:1);
FAB-MS: (M+H)^{+} = 231.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 521
mg (2,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 343 \mul de ácido acético en 50 ml de metanol y se hacen
reaccionar con 565 mg (3,0 mmol) de
2-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[{2-(2-metil-tetrazol-5-il)-fenil}-etilenami-
no]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina. El producto intermedio anterior se reduce en 30 ml de DMEU con 16 ml (16 mmol) de DIBAL-H y la mezcla de reacción se hidroliza de manera análoga. La solución de DMEU se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después de lavar siete veces con agua y una vez con salmuera, el secado (Na_{2}SO_{4}), la concentración por evaporación y la digestión en dietil éter, la fase orgánica produce 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(2-metiltetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; CCF: R_{f}= 0,47 (CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético = 85:13:1,5:0,5); HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100}) = 9,0; FAB-MS: (M+H)^{+} = 433.
no]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina. El producto intermedio anterior se reduce en 30 ml de DMEU con 16 ml (16 mmol) de DIBAL-H y la mezcla de reacción se hidroliza de manera análoga. La solución de DMEU se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. Después de lavar siete veces con agua y una vez con salmuera, el secado (Na_{2}SO_{4}), la concentración por evaporación y la digestión en dietil éter, la fase orgánica produce 4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(2-metiltetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina; CCF: R_{f}= 0,47 (CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético = 85:13:1,5:0,5); HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100}) = 9,0; FAB-MS: (M+H)^{+} = 433.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
61.1
Se añaden 20,3 g (147 mmol) de clorhidrato de
trietilamina y 21,0 g (322 mmol) de azida sódica a una solución de
14,0 g (107 mmol) de
2-ciano-benzaldehído en 350 ml de
1-metil-2-pirrolidona
y se calientan a 110ºC durante 3 horas (atmósfera de argón). La
solución de reacción de color negro se vierte en 0,6 litros de
hielo/HCl al 37% (20:1) y se agita a fondo para completar la
reacción. La extracción con 3 porciones de acetato de etilo, el
lavado de las fases orgánicas con 3x agua y salmuera, el secado
(Na_{2}SO_{4}), la concentración por evaporación y la agitación
en dietil éter producen
2-(tetrazol-5-il)-benzaldehído;
p.f. 130ºC; CCF: R_{f}= 0,10 (CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido
acético = 85:13:1,5:0,5).
Etapa
61.2
Con la exclusión de aire, se añaden 8,0 g (45,9
mmol) de
2-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
a 19 g (138 mmol) de carbonato de potasio en 100 ml de DMF/dioxano
(1:1) en un baño de hielo. Se añaden gota a gota 4,25 ml (68 mmol)
de yoduro de metilo a la misma y la mezcla de reacción se agita en
el baño de hielo durante 1 hora y a TA durante 1,5 horas. La mezcla
se agita en 1 litro de agua helada y 0,6 litros de acetato de etilo
y la fase acuosa se separa y se extrae dos veces más con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se lavan cuatro veces con agua y con
salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran por
evaporación. La cromatografía en columna (SiO_{2}; hexano/acetato
de etilo = 3:1) y la agitación en hexano producen
2-(2-metil-tetrazol-5-il)-benzaldehído;
CCF: R_{f}= 0,41 (hexano/acetato de etilo = 3:1);
FAB-MS: (M+H)^{+} = 189.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 521
mg (2,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 343 \mul de ácido acético en 50 ml de metanol
y se hacen reaccionar con 691 mg (3,0 mmol) de
2-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-benzaldehído
para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[{2-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-fenil}-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
La reducción del producto intermedio anterior en 30 ml de DMEU con
16 ml (16 mmol) de DIBAL-H y el tratamiento final
análogo producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(2-terc-butiltetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
CCF: R_{f}= 0,64 (CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético =
85:13:1,5:0,5); HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) =
10,3.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
62.1
En un autoclave, se calientan 6,4 g (36,7 mmol)
de
2-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
(etapa 61,1) en 50 ml de tolueno a 110ºC durante 1,5 horas con = 3
g de isobuteno y 0,432 ml de ácido metanosulfónico. Cuando se
enfría, la mezcla de reacción se diluye con 300 ml de acetato de
etilo, se lava cuatro veces con agua y una vez con salmuera, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se concentra por evaporación. La cromatografía
en columna (SiO_{2}; hexano/acetato de etilo =4:1) y la
cristalización en hexano con una pequeña cantidad de dietil éter a
-20ºC producen
2-(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-benzaldehído;
CCF: R_{f} = 0,36 (hexano/acetato de etilo = 10:1).
Con calentamiento suave, se disuelven 195 mg
(0,75 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) y 135 mg de ácido acético en 20 ml de metanol.
Después, a TA, se añade =1,0 mmol de
tetrazol-5-carbaldehído y la mezcla
de reacción se agita durante la noche para completar la reacción,
tiempo durante el que se separa un sólido. La concentración por
evaporación hasta aproximadamente la mitad del volumen y la
filtración producen
4-(3-clorofenilamino)-3-[(tetrazol-5-il)-metilenamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Puede recuperarse más material a partir del agua de cristalización
por concentración por evaporación y agitación del residuo en
isopropanol. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disuelven 208 mg
del producto intermedio anterior en 27 ml de DMEU y, con
enfriamiento en hielo, se añaden 4,2 ml (4,2 mmol) de
DIBAL-H y la mezcla se agita durante 7 horas. Se
añaden 13 ml de acetato de etilo y la mezcla se agita durante 30
min. y se diluye con 130 ml de metanol. Se añaden 0,9 ml de agua y
9 g de Na_{2}SO_{4} al precipitado, seguido de agitación
durante 30 min. y después filtración. El filtrado se concentra por
evaporación (RV, HV) y se somete a cromatografía (SiO_{2};
CH_{2}Cl_{2}/metanol =4:1) y el producto bruto se agita en
isopropanol/dietil éter para dar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(tetrazol-5-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina:
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100})=6,7; FAB MS
(M+H)^{+} = 343.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
63.1
Con la exclusión de humedad, se añaden 420 g de
acetato de sodio a 167 ml de hidroxi-acetonitrilo
(70% en agua) y 1,2 litros de dietil éter. Con enfriamiento en
hielo, se añaden gota a gota 244 ml de cloruro de acetilo y la
mezcla de reacción se agita a TA durante 5 horas. La mezcla se
filtra y el filtrado se concentra por evaporación en condiciones
suaves. La destilación del residuo produce
acetoxi-acetonitrilo; p.e.: 80ºC (30 mbar).
Etapa
63.2
Con la exclusión de humedad, se colocan 70 g (0,7
mol) de acetoxi-acetonitrilo y 146 g (2,25 mol) de
azida sódica en 200 ml de THF. En un segundo aparato, con
enfriamiento en hielo, se introducen 107 g (0,8 mol) de cloruro de
aluminio anhidro en porciones en 1 litro de THF (exotérmica). Esa
solución se añade después gota a gota a la solución de
acetoxi-acetonitrilo. Después, la mezcla se
calienta a ebullición durante 25 horas. A 5ºC, se añaden gota a gota
40 ml de HCl 5N, 300 ml de metanol y otros 300 ml de HCl 5N (a pH =
1 se destruye N_{3}H). Se hace pasar nitrógeno a través del
aparato durante 2 horas, seguido de filtración y lavado con metanol.
El filtrado se concentra por evaporación y el residuo de
evaporación se extrae tres veces con acetato de etilo caliente y una
vez con acetona. La concentración parcial de los extractos de
acetato de etilo/acetona por evaporación (\Rightarrow
cristalización), la filtración y la agitación en dietil éter
producen 5-hidroximetil-tetrazol;
p.f. 180-181ºC.
Etapa
63.3
Se agitan 15 g (0,15 mol) de
5-hidroximetil-tetrazol y 90 g de
dióxido de manganeso (Aldrich; Milwaukee/EE.UU.) en 1,5 litros de
acetona a TA durante 13 días. La mezcla de reacción se filtra
después a través de Hyflo y el residuo se lava con una gran cantidad
de acetona y finalmente con metanol. La concentración del extracto
de acetona por evaporación produce
tetrazol-5-carbaldehído;
^{1}H-RMN (acetona-d_{6}): 10,26
(s, 1H), 5,02 (s, 1H).
Según los procedimientos descritos en este texto,
se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(2-metiltetrazol-5-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Según los procedimientos descritos en este texto,
se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(2-terc-butil-tetrazol-5-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Con la exclusión de humedad, se disuelven 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 2,5 ml de dioxano y 1 ml de DMEU; se añaden
138 \mul (1,1 mmol) de isocianato de bencilo y la mezcla de
reacción se agita a TA durante la noche. El dioxano se separa por
evaporación de la mezcla de reacción en un evaporador rotatorio. La
solución de color amarilla resultante se vierte en 75 ml de agua y
el producto que precipita se separa por filtración. La agitación en
acetato de etilo en ebullición produce
3-(bencilamino-carbonilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) = 9,5;
FAB-MS: (M+H)^{+} =
394.
394.
Con la exclusión de humedad, se disuelven 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 2,5 ml de dioxano y 1 ml de DMEU; se añaden
137 \mul (1,1 mmol) de isocianato de
3-cloro-fenilo y la mezcla de
reacción se agita durante la noche a TA y finalmente durante 16
horas a 60ºC. Puesto que, según la HPLC, no toda la
pirazolo-pirimidina ha reaccionado, se añaden otros
40 \mul de isocianato de
3-cloro-fenilo y la mezcla se agita
durante otras 20 horas a 60ºC. El tratamiento final de manera
análoga al ejemplo 66 y la agitación en etanol caliente producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(3-cloro-fenil-amino)-carbonilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100}) = 12,4;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 414.
Con la exclusión de humedad, se disuelven 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 2,5 ml de dioxano y 1 ml de DMEU; se añaden
202 mg (1,1mmol) de isotiocianato de
4-cloro-2-metil-fenil
(Maybridge) y la mezcla de reacción se agita durante la noche a TA
y finalmente durante 16 horas a 80ºC. El tratamiento final de
manera análoga al ejemplo 66 y la agitación en DMSO/acetato de etilo
producen
3-[(4-cloro-2-metil-fenil-amino)-tiocarbonil-amino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100}) = 12,2;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 444.
Con la exclusión de humedad, se disuelven 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6) en 2,5 ml de dioxano y 1 ml de DMEU; se añaden
161 \mul (1,1 mmol) de isocianato de 1-naftilo y
la mezcla de reacción se agita durante la noche a TA. El
tratamiento final de manera análoga al ejemplo 66 produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(naf-1-il-amino)-carbonilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret}(grad_{20-100}) = 12,0;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 430.
Con la exclusión de humedad, se disuelven 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
en 2,5 ml de dioxano y 1 ml de DMEU; se añaden 160 \mul (1,1
mmol) de isocianato n-hexilo y la mezcla de
reacción se agita durante la noche a TA. El dioxano se separa
después por evaporación en un evaporador rotatorio y se añaden 30 ml
de DIPE y 40 ml de hexano al residuo. La filtración con succión y
el lavado con DIPE/hexano producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(n-hexil-amino)-carbonil-amino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) = 10,3;
FAB-MS: (M+H)^{+} =388.
De manera análoga al ejemplo 70, se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[(pirid-3-il-metil-amino)-carbonilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
De manera análoga al ejemplo 34, se agitan 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6), 168 mg (1,5 mmol) de
ciclo-hexanocarbaldehído y 180 mg de ácido acético
en 39 ml de DMEU/metanol (1:2) y después se hacen reaccionar con
440 mg (7 mmol) de NaCNBH_{3}. La agitación en DIPE produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(ciclohexil-metil-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 188-190ºC; HPLC: t_{Ret}
(grad_{20-100/20}) = 12,8; FAB-MS:
(M+H)^{+} = 357.
(Ejemplo de
referencia)
De manera análoga al ejemplo 34, se agitan 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-clorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6), 129 mg (1,5 mmol) de pivaldehído y 180 mg de
ácido acético en 39 ml de DMEU/metanol (1:2) y después se hacen
reaccionar con 440 mg (7 mmol) de NaCNBH_{3}. Puesto que, según la
HPLC, la reacción es incompleta, se añaden 129 mg de pivaldehído,
180 mg de ácido acético y 440 mg de NaCNBH_{3} varias veces hasta
que la HPLC indica que toda la pirazolo-pirimidina
ha reaccionado. Entre las adiciones individuales, la mezcla de
reacción se agita a temperatura de ebullición durante 20 horas cada
vez. El tratamiento final análogo y la agitación en hexano producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(2,2-dimetilpropil-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 229-231ºC; HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100/20}) = 11,6;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 331.
(Ejemplo de
referencia)
De manera análoga al ejemplo 34, se agitan 261 mg
(1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-clorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase etapa 1.6), 150 mg (1,5 mmol) de capronaldehído y 180 mg de
ácido acético en 39 ml de DMEU/metanol (1:2) y después se hacen
reaccionar con 440 mg (7 mmol) de NaCNBH_{3}. La agitación en
DIPE produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(n-hexil-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) = 9,9;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 345.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 260
mg (1,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 172 \mul de ácido acético en 25 ml de metanol y se hacen
reaccionar con 261 mg (1,5 mmol) de
3-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
(etapa 59.1) para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-{[3-(tetrazol-5-il)-fenil]-metilenamino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Con enfriamiento en hielo, se añaden 8 ml (8 mmol) de
DIBAL-H al producto intermedio anterior en 15 ml de
DMEU y la mezcla de reacción se agita durante 30 min. Se añaden 15
ml de acetato de etilo y la mezcla se agita durante 15 min., se
diluye con 150 ml de metanol y 1 ml de agua y se concentran por
evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo se vierte en 0,5
litros de agua y 0,5 litros de acetato de etilo, y se acidifica
hasta pH = 3 con HCl 1N, y la fase acuosa se separa y se extrae
otras 3x con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan varias
veces con agua y finalmente con salmuera, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran por evaporación. La agitación en
éter produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(tetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
CCF: R_{f}= 0,13 (CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético =
85:13:1,5:0,5); HPLC:
t_{Ret}(grad_{20-100})= 7,4;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 419.
De manera análoga al ejemplo 32, se disuelven 521
mg (2,00 mmol) de
3-amino-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 343 \mul de ácido acético en 50 ml de metanol y se hacen
reaccionar con 523 mg (3,0 mmol) de
2-(tetrazol-5-il)-benzaldehído
(etapa 61.1) para formar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-{[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-metilenamino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
El producto intermedio anterior se reduce en 30 ml de DMEU con 16 ml
(16 mmol) de DIBAL-H y la mezcla de reacción se
hidroliza de manera análoga. La solución de DMEU se vierte en agua,
se ajusta a pH = 3 con HCl 1N y se extrae con acetato de etilo.
Después de lavar 10x con agua y 1x con salmuera, el secado
(Na_{2}SO_{4}), la concentración por evaporación y la digestión
en dietil éter, la fase orgánica produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(tetrazol-5-il)-bencilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
CCF: R_{f}= 0,19 (CHCl_{3}/metanol/H_{2}O/ácido acético =
85:13:1,5:0,5); HPLC: t_{Ret} (grad_{20-100}) =
7,7; FAB-MS: (M+H)^{+} = 419.
Se agita una mezcla de 200 mg (0,521 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada 0,061 ml (0,548 mmol) de isocianato de butilo y 5 ml de
THF a 20ºC durante 15 horas y después se concentran por evaporación
a vacío. El residuo se digiere en 5 ml de metanol en ebullición, se
enfría a 5ºC y se filtra, produciendo
3-[4-(n-butilamino-carbonilamino-metil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 217-218ºC.
El material de partida se obtiene como sigue:
Etapa
77.1
Se calienta a reflujo una mezcla de 86,1 g (505,6
mmol) de
3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo
[para la preparación véase: Chem. Ber. 95, 2861 (1962)], 112,4 g
(505,6 mmol) de
4-(N-Boc-aminometil)-anilina
[para la preparación véase: documento WO 93/00095] y 750 ml de
metanol durante 5 horas y después se concentra a vacío hasta que la
cristalización empieza. Tras filtración, se obtiene
3-[4-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo;
p.f. 154-157ºC; ESI-MS:
(M-H)^{-} = 343.
Etapa
77.2
Se calienta a reflujo una mezcla de 117,8 g (342
mmol) de
3-[4-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo,
20,54 ml (41,45 mmol) de hidracina hidratada y 750 ml de metanol
durante 3 horas y después se concentra por evaporación a vacío a
50ºC, produciendo
5-amino-3-[4-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-ciano-pirazol
en forma de un residuo amorfo; CCF-R_{f}= 0,28
(cloruro de metileno/metanol [9:1]).
Etapa
77.3
Se calienta a reflujo una mezcla de 117,7 g
(341,9 mmol) de
5-amino-3-[4-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-ciano-pirazol,
76,3 ml (445,2 mmol) de
N,N-dimetilformamida-dietil-acetal
y 1200 ml de tolueno durante 5 horas. El enfriamiento a 20ºC, la
filtración y el lavado de los cristales con tolueno y dietil éter
producen
3-[4-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-ciano-5-dimetilamino-metilenamino-pirazol;
p.f. 227-228ºC; ESI-MS:
(M-H)^{-} = 382.
Etapa
77.4
Se calienta a reflujo una mezcla de 94 g (245,1
mmol) de
3-[4-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-ciano-5-dimetilaminometilenamino-pirazol,
44,2 g (269,4 mmol) de clorhidrato de
3-cloro-anilina [para la preparación
véase: Justus Liebigs Ann. Chem. 176, 45 (1875)] y 1000 ml de
etanol durante 60 horas y después se concentra por evaporación a
vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo y la fase
orgánica se lava con ácido clorhídrico 0,5N helado, agua y
salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por
evaporación a vacío. Tras la recristalización del residuo en acetato
de etilo/hexano y en metanol/cloruro de metileno, se obtiene
3-[4-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 196ºC; ESI-MS:
(M-H)^{-}= 464.
Etapa
77.5
Se agita una mezcla de 25 g (53,65 mmol) de
3-[4-(N-(terc-butiloxicarbonil)-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 350 ml de ácido clorhídrico metanólico 3N a 50ºC durante 30 min.
La mezcla de reacción se deja después enfriar a TA y se filtra, y
el residuo de filtración se lava con metanol y dietil éter y el
residuo de filtración se reparte entre la solución de carbonato de
sodio acuosa saturada y el acetato de etilo. La fase orgánica se
lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra
y se concentra por evaporación a vacío. Tras recristalización del
residuo en metanol/agua, se obtiene
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
en forma monohidratada; p.f. 207-209ºC;
ESI-MS: (M+H)^{+} = 366.
Se agita una mezcla de 115 mg (0,3 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5), 0,041 ml (0,318 mmol) de isocianato
de 3-metoxi-fenil y 4 ml de THF a
20ºC durante 15 horas y después se concentra por evaporación a
vacío. Tras recristalización del residuo en acetato de etilo/hexano,
se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-{4-[(3-metoxi-fenil-amino)-carbonilamino-metil]-fenilamino}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
en forma monohidratada; p.f. 157-160ºC;
ESI-MS: (M-H)^{-} =
513.
Se agita una mezcla de 150 mg (0,391 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5), 34,3 mg (0,483 mmol) de isocianato de
etilo y 5 ml de THF a 20ºC durante 15 horas y después se añaden 4
ml de dietil éter. La filtración y el lavado del residuo de
filtración con dietil éter producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(etilamino-carbonilamino-metil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 0,61%; p.f.
228-230ºC (descomp.); ESI-MS:
(M-H)^{-} = 435.
Se agita una mezcla de 150 mg (0,391 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5), 31,4 mg (0,429 mmol) de isotiocianato
de metilo y 5 ml de THF a 20ºC durante 15 horas. La concentración
hasta un volumen de aproximadamente 1 ml, la adición de 5ml de
dietil éter al concentrado y la filtración producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(metilamino-tiocarbonilamino-metil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 1,22%; p.f.
216-218ºC (descomp.); ESI-MS:
(M-H)^{-} = 437.
(M-H)^{-} = 437.
Se añade gota a gota una solución de 57,4 mg
(0,573 mmol) de anhídrido succínico en 0,5 ml de THF, con
agitación, a una suspensión, enfriada hasta 0ºC, de 200 mg (0,521
mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-clorofenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77,5) en 3 ml de THF. La mezcla de reacción
se agita a TA durante 4 horas y después se añade otra solución de
57,4 mg (0,573 mmol) de anhídrido succínico en 0,5 ml de THF. La
mezcla se agita durante otras 3 horas a 40ºC, después se deja
enfriar a TA y se filtra, y el residuo de filtración se lava con
dietil éter. Se obtiene
3-[4-({3-carboxi-propionil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 2,45%; p.f.
205-207ºC; ESI-MS:
(M-H)^{-} = 464.
Se añade gota a gota una solución de 0,0503 ml
(0,548 mmol) de cloruro de dimetilcarbamoilo en 0,5 ml de THF, con
agitación, a una suspensión, enfriada hasta 0ºC, de 150 mg (0,391
mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5) en 2,5 ml de THF y 0,079 ml (0,567
mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción se agita a TA durante
17 horas y después se filtra, el residuo de filtración se lava
consecutivamente con THF, agua, THF y dietil éter. Se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(dimetilamino-carbonilamino-metil)-fenilamino]-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 1,22%; p.f.
238-240ºC: ESI-MS:
(M+H)^{+}= 437.
Se calienta a reflujo una mezcla de 150 mg (0,391
mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5), 95 mg (1,17 mmol) de cianato de
potasio, 3 ml de etanol, 3 ml de agua y 0,0258 ml (0,451 mmol) de
ácido acético durante 1 hora. Tras enfriamiento hasta
aproximadamente 20ºC, la filtración y la recristalización del
residuo de filtración en metanol-agua, se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-{ureido-metil}-fenilamino)-
1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. >280ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} =
409.
Se agita una mezcla de 300 mg (0,782 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5), 223 mg (0,81 mmol) de éster de
Boc-glicina-hidroxisuccinimida
(Fluka) y 5 ml de THF a 20ºC durante 1,5 horas. La filtración y el
lavado del residuo de filtración con THF y dietil éter producen
3-[4-(N-{N-terc-butiloxicarbonil-glicil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenil-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 1,02%; p.f. 205ºC;
ESI-MS: (M-H)^{-} =
521.
Se agita una mezcla de 200 mg (0,521 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5), 157 mg (0,548 mmol) de éster de
Boc-L-alanil-hidroxisuccinimida
(Fluka) y 4 ml de THF a 20ºC durante 1,5 horas. Después, se añaden
2 ml de dietil éter y 5 ml de hexano a la mezcla de reacción y se
continúa la agitación a TA durante otras 0,5 horas. Tras filtración
y recristalización del residuo de filtración en metanol/dietil éter,
se obtiene
3-[4-(N-{N-terc-butiloxicarbonil-L-alanil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 5,09%; p.f.
153-155ºC; ESI-MS:
(M-H)^{-} = 535; [a]_{D}^{20} =
-13,4 \pm 2,1º (c = 0,47%, metanol).
Se agita una mezcla de 250 mg (0,651 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5), 214 mg (0,685 mmol) de éster de
Boc-L-prolil-hidroxisuccinimida
(Fluka) y 5 ml de THF a 20ºC durante 15 horas. Después, se añaden 3
ml de dietil éter y 2,5 ml de hexano a la mezcla de reacción y se
continúa la agitación a TA durante aproximadamente 0,5 horas. Tras
filtración y recristalización del residuo de filtración en
acetonitrilo, se obtiene
3-[4-(N-{N-terc-butiloxicarbonil-L-prolil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 1,73%; p.f. 160ºC;
ESI-MS: (M- H)^{-} = 561;
[a]_{D}^{20} = 30,0 \pm 1,9º (c = 0,527%, metanol).
Se calienta a reflujo una mezcla de 200 mg (0,378
mmol) de
3-[4-(N-{N-Boc-glicil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase ejemplo 84), 0,049 ml (0,756 mmol) de ácido metanosulfónico,
5 ml de metanol y 4 ml de agua durante 6 horas y después se
concentra por evaporación a vacío. Tras recristalización del
residuo en metanol, se obtiene dimesilato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(N-glicil-aminometil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 4,78%; p.f. 140ºC (descomp.);
ESI-MS: (M+H)^{+}=423.
Se agita una mezcla de 100 mg (0,177 mmol) de
3-[4-(N-{N-Boc-L-alanil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase ejemplo 85) y 4 ml de ácido clorhídrico metanólico 3N a 20ºC
durante 15 horas y después se añaden aproximadamente 5 ml de dietil
éter. La filtración y el lavado del residuo de filtración con
dietil éter producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(N-{L-alanil}-aminometil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
\cdot 1,9 clorhidrato, que tiene un contenido en agua del 6,36%;
p.f. 220ºC (descomp.); ESI-MS: (M+H)^{+} =
437; [a]_{D}^{20}= -1,4 \pm 2,0º (c = 0,508%,
metanol).
Se agita una mezcla de 110 mg (0,192 mmol) de
3-[4-(N-{N-Boc-L-prolil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase ejemplo 86) y 3,5 ml de ácido clorhídrico metanólico 3N a
20ºC durante 3 horas y después se añaden aproximadamente 3,5 ml de
dietil éter. La filtración y el lavado del residuo de filtración
con dietil éter producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(N-{L-prolil}-aminometil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
\cdot 1,6 clorhidrato, que tiene un contenido en agua del 6,1%;
p.f. 230 -235ºC (descomp.); ESI-MS:
(M+H)^{+}= 463; [a]_{D}^{20} = -28,0 \pm 2,0º
(c = 0,49%, metanol).
Se agita una mezcla de 500 mg (1,34 mmol) de
3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 1,79%), 402 mg (2,73 mmol) de
N,N-dimetilformamida-dietil-acetal
y 5 ml de metanol a 30ºC durante 2 horas y después se concentra por
evaporación a vacío. La cristalización del residuo en acetato de
etilo, la filtración y el lavado del residuo de filtración con
acetato de etilo producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(dimetilamino-metilenamino-metil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 1,68%; p.f.
175-177ºC; ESI-MS:
(M+H)^{+} = 421.
El material de partida se obtiene como sigue:
Etapa
90.1
Se calienta a reflujo una mezcla de 102,1 g (600
mmol) de
3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo,
133,3 g (600 mmol) de
3-(N-Boc-aminometil)-anilina
(documento WO 93/00095) y 1100 ml de metanol durante 6,5 horas y
después se concentra por evaporación a vacío. La cristalización del
residuo en acetato de etilo, la filtración y el lavado del residuo
de filtración con acetato de etilo producen
3-[3-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo;
p.f. 150-151ºC.
Etapa
90.2
Se calienta a reflujo una mezcla de 145,4 g (422
mmol) de
3-[3-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo,
21,96 ml (443 mmol) de hidracina hidratada y 1000 ml de metanol
durante 2 horas y después se concentra por evaporación a vacío,
produciendo
5-amino-3-[3-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-ciano-pirazol;
CCF-R_{f} = 0,28 (cloruro de metileno/metanol
[9:1]).
Etapa
90.3
Se agita una mezcla de 138,57 g (422 mmol) de
5-amino-3-[3-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-ciano-pirazol,
78,9 ml (460,4 mmol) de
N,N-dimetilformamida-dietil- acetal,
1350 ml de tolueno y 150 ml de etanol a 40ºC durante 2 horas. Tras
enfriamiento hasta 15ºC, la filtración y el lavado de los cristales
con dietil éter, se obtiene
3-[3-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-ciano-5-dimetilamino-metilenamino-pirazol;
p.f. 182-184ºC.
Etapa
90.4
Se calienta a reflujo una mezcla de 25 g (65,2
mmol) de
3-[3-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-ciano-5-dimetilaminometilenamino-pirazol,
10,7 g (65,2 mmol) de clorhidrato de
3-cloro-anilina [para la preparación
véase: Justus Liebigs Ann. Chem. 176, 45 (1875)] y 250 ml de
metanol durante 15 horas y después se concentra por evaporación a
vacío. La purificación del residuo aceitoso se efectúa por medio de
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, que tiene un tamaño de
partícula de 0,04-0,06 mm, usando acetato de etilo.
Las fracciones que contienen el producto se concentran por
evaporación y el residuo se recristaliza a partir de metanol,
produciendo
3-[3-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina;
p.f. 147-148ºC.
Etapa
90.5
Se agita una mezcla de 12 g (25,75 mmol) de
3-[3-(N-Boc-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 200 ml de ácido clorhídrico metanólico 3N a TA durante 15 horas.
La mezcla de reacción viscosa se diluye con metanol y se filtra, y
el residuo de filtración se lava con dietil éter, produciendo el
diclorhidrato bruto del compuesto deseado (p.f. > 260ºC). El
diclorhidrato se disuelve en 107 ml de agua y, con agitación a TA,
se añaden 80 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato de
sodio en agua a la solución. La mezcla se agita a 20ºC durante
otras 1,5 horas y se filtra, y el residuo de filtración se lava con
agua. Tras secado a alto vacío a 120ºC, se obtiene
3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 1,79%; p.f.
212-214ºC.
Se agita una mezcla de 300 mg (0,805 mmol) de
3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 1,79%; véase etapa 90.5), 230 mg (0,845 mmol)
de éster de Boc-glicina hidroxisuccinimida (Fluka) y
5 ml de THF a 20ºC durante 1,5 horas. La adición de 5 ml de dietil
éter a la mezcla de reacción, la filtración y el lavado del residuo
de filtración con dietil éter producen
3-[3-(N-{N-terc-butiloxi-carbonil-glicil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina;
p.f. 181-183ºC.
Se agita una mezcla de 300 mg (0,574 mmol) de
3-[3-(N-{N-Boc-glicil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase ejemplo 91) y 10 ml de ácido clorhídrico metanólico 4N a
20ºC durante 5 horas y después se añaden 15 ml de dietil éter. La
filtración y el lavado del residuo de filtración con dietil éter
producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(N-glicil-aminometil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
\cdot 1,8 clorhidrato, que tiene un contenido en agua del 6,33%;
p.f. 242-245ºC; ESI-MS:
(M+H)^{+} = 423.
Se concentra a vacío por evaporación una mezcla
de 200 mg (0,537 mmol) de
3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 1,79%; véase etapa 90.5) y 10 ml de tolueno con
el fin de eliminar agua y, tras repetición de esta operación, el
residuo se recoge en 10 ml de tolueno. Tras la adición de 59 mg
(0,59 mmol) de anhídrido succínico y 0,082 ml (0,59 mmol) de
trietilamina, la mezcla de reacción se calienta durante 1 hora a
80ºC y durante 18 horas a reflujo. Se añaden otros 21 mg (0,21 mmol)
de anhídrido succínico y 0,041 ml (0,2949 mmol) de trietilamina a
la mezcla de reacción, que se calienta durante otras 6 horas a
reflujo, después se enfría hasta temperatura ambiente y se añaden 10
ml de dietil éter. La filtración, la purificación del residuo de
filtración por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice que tiene
un tamaño de partícula de 0,04-0,06 mm; eluyente:
acetato de etilo), la concentración de las fracciones que contienen
el producto por evaporación a vacío y la recristalización del
residuo en metanol producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[succinimido-metil]-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 7,72%; p.f.
140-142ºC; ESI-MS:
(M-H)^{-} = 446.
(M-H)^{-} = 446.
Se calienta a reflujo una mezcla de 250 mg (0,671
mmol) de
3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 1,79%; véase etapa 90.5), 104 mg (1,282 mmol)
de cianato de potasio, 1,4 ml de etanol, 1,4 ml de agua y 0,066 ml
(1,154 mmol) de ácido acético durante 15 min. Tras enfriamiento
hasta TA, filtración, lavado del residuo de filtración con agua y
recristalización en etanol/dietil éter/hexano, se obtiene
4-(3-clorofenilamino)-3-(3-[ureido-metil]-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 1,19%; p.f. >270ºC;
ESI-MS: (M+H)^{+} = 409.
Se concentra a vacío una mezcla de 300 mg (0,782
mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5) y 15 ml de tolueno por evaporación con
el fin de eliminar agua y, tras repetición de esta operación, el
residuo se recoge en 15 ml de tolueno. Tras la adición de 117 mg
(1,169 mmol) de anhídrido succínico y 0,033 ml (0,237 mmol) de
trietilamina, la mezcla de reacción se agita a 80ºC durante 1 hora y
se calienta durante 22 horas usando un separador de agua. La mezcla
de reacción se enfría después hasta TA y se añaden aproximadamente
10 ml de dietil éter; la mezcla se filtra y el residuo de
filtración se lava con dietil éter. El residuo de filtración se
reparte después entre acetato de etilo y 25 ml de una solución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio en agua. Tras lavado de la
fase orgánica con agua y salmuera, secado sobre sulfato de sodio,
filtración, y concentración del filtrado a vacío,
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[succinimido-metil]-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
precipita en forma cristalina; p.f. 155-157ºC;
FAB-MS: (M+H)^{+} = 448.
De manera análoga al ejemplo 95, partiendo de 300
mg (0,782 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5) y 160 mg (1,175 mmol) de anhídrido
ftálico, con la adición de 0,033 ml (0,237 mmol) de trietilamina,
se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-[ftalimidometil]-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. >275ºC; FAB-MS: (M+H)^{+} =
496.
De manera análoga al ejemplo 95, se hacen
reaccionar 300 mg (0,805 mmol) de
3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-
d]pirimidina (contenido en agua: 1,79%; véase etapa 90,5) y
164 mg (1,205 mmol) de anhídrido ftálico, con la adición de 0,034
ml (0,244 mmol) de trietilamina. El producto, que está todavía
ligeramente contaminado, se convierte por medio de cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice que tiene un tamaño de partícula de
0,04-0,06 mm; eluyente: acetato de etilo), de
concentración de las fracciones que contienen el producto por
evaporación a vacío y de recristalización del residuo en metanol
para dar
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-[ftalimido-metil]-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
(contenido en agua: 0,9%); p.f. 254-256ºC;
ESI-MS:
(M+H)^{+} = 496.
(M+H)^{+} = 496.
Se agita una mezcla de 300 mg (0,805 mmol) de
3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 1,79%; véase etapa 90,5), 242 mg (0,845 mmol)
de éster de
Boc-L-alanil-hidroxisuccinimida
(Fluka) y 5 ml de THF a 20ºC durante 17 horas. Después, se añaden
aproximadamente 5 ml de dietil éter a la mezcla de reacción y se
continúa la agitación a TA durante 15 min. La filtración y el lavado
del residuo de filtración con dietil éter producen
3-[3-(N-{N-terc-butiloxicarbonil-L-alanil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 0,83%; p.f.
150-153ºC; ESI-MS:
(M-H)^{-} = 535; [a]_{D}^{20} =
-13,0 \pm 1,4º (c = 0,783%, metanol).
Se agita una mezcla de 300 mg (0,554 mmol) de
3-[3-(N-{N-Boc-L-alanil}-aminometil)-fenilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua 0,83%; véase ejemplo 98) y 10 ml de ácido
clorhídrico metanólico 4N a 20ºC durante 21 horas y después se
concentra por evaporación a vacío. La recristalización del residuo
en etanol/dietil éter produce
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(N-{L-alanil}-aminometil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
\cdot 1,7 clorhidrato, que tiene un contenido en agua del 6,83%;
p.f. 222-225ºC; ESI-MS:
(M+H)^{+} = 437;
[a]_{D}^{20} = +1,6 \pm 1,1º (c = 0,893%, metanol).
[a]_{D}^{20} = +1,6 \pm 1,1º (c = 0,893%, metanol).
Se calienta a reflujo una mezcla de 1,65 g (3,86
mmol) de
1-bencil-4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-piridilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
3,1 g (23,25 mmol) de cloruro de aluminio anhidro y 25 ml de
tolueno durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentra
después por evaporación a vacío, y el residuo se agita con 40 ml de
agua y se filtra, y el residuo de filtración se lava con agua y
tolueno. El residuo de filtración se suspende, con calentamiento, en
una mezcla de 50 ml de acetato de etilo y 15 ml de etanol, y la
suspensión se filtra cuando todavía está caliente y el residuo de
filtración se lava con acetato de etilo y se agita en 10 ml de
solución de hidróxido de sodio 1N durante aproximadamente 10 min.
La filtración, el lavado con agua y la recristalización del residuo
de filtración dos veces en alcohol isopropílico producen
4-(3-clorofenilamino)-3-(3-piridilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 3,4%; p.f.
233-234ºC.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
100.1
Se agita una mezcla de 11 g (64,6 mmol) de
3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo,
6 g (63,75 mmol) de 3-amino-piridina
y 50 ml de tolueno a 60ºC durante 18 horas. La filtración de la
mezcla de reacción cuando todavía está caliente y el lavado del
residuo de filtración con tolueno producen
2-ciano-3-metilmercapto-3-(3-piridilamino)-acrilonitrilo;
p.f. 180-181ºC.
Etapa
100.2
Se agita una mezcla de 13,75 g (70,48 mmol) de
diclorhidrato de bencilhidracina, 28,2 ml de una solución de
metanolato de sodio 5,4 molar y 100 ml de etanol durante 15 min. y
se añaden 12,45 g (57,57 mmol) de
2-ciano-3-metilmercapto-3-(3-piridilamino)-acrilonitrilo.
La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 12 horas, se
enfría hasta temperatura ambiente y se filtra, y el filtrado se
concentra por evaporación a vacío. Para la purificación, el residuo
se disuelve en cloruro de metileno y la solución se filtra sobre
200 g de gel de sílice; el filtrado se concentra de nuevo por
evaporación y el residuo se somete a cromatografía ultrarrápida en
gel de sílice, que tiene un tamaño de partícula de
0,035-0,07 mm, usando terc-butil
metil éter y terc-butil metil éter/metanol (49:1 y
19:1 y 9:1) como eluyente. Las fracciones que contienen el producto
se concentran por evaporación y el residuo se recristaliza a partir
100 ml de alcohol isopropílico. Tras recristalización repetida en
alcohol isopropílico, se obtiene
5-amino-1-bencil-4-ciano-3-(3-piridilamino)-pirazol;
p.f. 191-192ºC.
Etapa
100.3
Se calienta a reflujo una mezcla de 3 g (10,33
mmol) de
5-amino-1-bencil-4-ciano-3-(3-piridilamino)-pirazol
y 60 ml de ácido fórmico acuoso al 98% durante 3 horas y después se
concentra por evaporación hasta aproximadamente 1/3 de su volumen
original. Tras la adición de una pequeña cantidad de hielo, la
mezcla de reacción se ajusta hasta un valor de pH de aproximadamente
9 mediante la adición gota a gota, con agitación vigorosa, de
solución de hidróxido de sodio 2N. La filtración y el lavado del
residuo de filtración con agua producen
1-bencil-4-hidroxi-3-(3-piridilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 2,8%; p.f.
150-160ºC.
Etapa
100.4
Se calienta a reflujo una mezcla de 2,5 g (7,63
mmol) de
1-bencil-4-hidroxi-3-(3-piridilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y 15 ml de oxicloruro de fósforo durante 2,5 horas y después se
concentra por evaporación a vacío. El residuo se disuelve en 15 ml
de cloruro de metileno; se añaden 2,5 ml (23,79 mmol) de
3-cloro-anilina a la solución y la
mezcla de reacción se agita a 20ºC durante 15 horas. La mezcla se
reparte después entre cloruro de metileno y agua y la fase acuosa
se hace básica por la adición de solución de carbonato de sodio 1N.
El precipitado que se forma en la fase acuosa se separa por
filtración y se lava con agua, produciendo una primera carga de
1-bencil-4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-piridilamino)-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 165-167ºC; FAB-MS:
(M+H)^{+}= 428.
Se obtiene otro producto mediante concentración
de la fase orgánica por evaporación, purificación del residuo por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, que tiene un tamaño de
partícula de 0,035-0,07 mm, usando cloruro de
metileno y cloruro de metileno/metanol (49:1), concentración de las
fracciones que contienen el producto por evaporación y
recristalización del residuo en acetato de etilo /hexano.
Se agita una mezcla de 300 mg (0,782 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5), 554 mg (6,44 mmol) de
\gamma-butirolactona, 6 mg de
4-dimetilamino-piridina y 5 ml de
metanol durante 16 horas a 95ºC y, tras otra adición de 277 mg (3,22
mmol) de \gamma-butirolactona y 3 mg de
4-dimetilamino-piridina, durante
otras 4 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se concentra después
por evaporación a vacío; se añaden 5 ml de metanol al residuo y la
mezcla se agita a 20ºC durante 5 min. y se filtra, y el residuo de
filtración se lava con metanol. Se obtiene
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-({4-hidroxi-butirilamino}-metil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que contiene el 0,52% de agua,; p.f. 215ºC.
Se agita una mezcla de 500 mg (1,303 mmol) de
3-(4-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
hidratada (véase etapa 77.5), 229 mg (1,562 mmol) de
monoclorhidrato de
1H-pirazolo-1-carbamidina
(Fluka), 202 mg (1,563 mmol) de
N-etildiisopropilamina y 5 ml de DMF a TA durante 7
horas y después se concentra por evaporación a alto vacío. La
cristalización del residuo en metanol, filtración y lavado del
residuo de filtración con metanol producen clorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-{guanidino-metil}-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 2,86%; p.f.
254-256ºC.
Se agita una mezcla de 300 mg (0,8054 mmol) de
3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua 1,79%; véase etapa 90,5), 277 mg (3,22 mmol) de
\gamma-butirolactona, 2 mg de
4-dimetilamino-piridina y 5 ml de
metanol durante 10 horas a 95ºC y, tras otra adición de 277 mg (3,22
mmol) de \gamma-butirolactona y 4 mg de
4-dimetilamino-piridina, durante
otras 16 horas a 100ºC. La mezcla de reacción se concentra después
por evaporación a vacío, y el residuo se agita con acetato de etilo
y se filtra, y el residuo de filtración se recristaliza en metanol,
produciendo
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-({4-hidroxi-butiril-amino}-metil)-fenilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 0,67%; p.f.
182-184ºC.
Se agita una mezcla de 200 mg (0,537 mmol) de
3-(3-aminometil-fenilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 1,79%; véase etapa 90.5), 79 mg (0,539 mmol) de
monoclorhidrato de
1H-pirazolo-1-carbamidina
y 2 ml de DMF a TA durante 65 horas y después se concentra por
evaporación a alto vacío. La cristalización del residuo en dietil
éter, la filtración y el lavado del residuo de filtración con
dietil éter producen
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-{guanidino-metil}-
fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
\cdot 1,05 clorhidrato, que tiene un contenido en agua del 1,76%;
p.f. 270ºC (descomp.).
Se calienta a reflujo una mezcla de 35 g (108,9
mmol) de
3-[2-(Boc-amino)-etilamino]-4-ciano-5-dimetilaminometilenamino-pirazol,
17,9 g (109,1 mmol) de clorhidrato de
3-cloro-anilina y 350 ml de metanol
durante 30 horas y después se agita a TA durante 15 horas. La
filtración y el lavado del residuo de filtración con metanol
producen
3-[2-(terc-butiloxi-carbonil-amino)-etilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 2,39%; p.f.
206-208ºC; ESI-MS:
(M-H)^{-} = 402.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
105.1
Se agita a reflujo una mezcla de 59,8 g (351,2
mmol) de
3,3-bis-metilmercapto-2-ciano-acrilonitrilo,
56,3 g (351,4 mmol) de
N-Boc-etilendiamina [para la
preparación véase: J. Org. Chem. 60, 4305 (1995)] y 500 ml de
acetato de etilo durante 3 horas y después se concentra a vacío
hasta aproximadamente la mitad de su volumen original. La mezcla de
reacción se enfría hasta 0ºC; se añaden 300 ml de dietil éter y la
mezcla se agita durante otras 0,5 horas y se filtra. Tras lavado del
residuo de filtración con dietil éter, se obtiene
3-[2-(Boc-amino)-etilamino]-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo;
p.f. 123-125ºC.
Etapa
105.2
Se calienta a reflujo una mezcla de 80,81 g
(286,4 mol) de
3-[2-(Boc-amino)-etilamino]-2-ciano-3-metilmercapto-acrilonitrilo,
14,9 ml (300,7 mmol) de hidracina hidratada y 500 ml de metanol
durante 4 horas y después se concentra por evaporación a vacío a
aproximadamente 50ºC, produciendo
5-amino-3-[2-(Boc-amino)-etilamino]-4-ciano-pirazol;
CCF-R_{f} = 0,27 (cloruro de metileno/metanol
[9:1]).
Etapa
105.3
Se agita una mezcla de 76,3 g (286,1 mmol) de
5-amino-3-[2-(Boc-amino)-etilamino]-4-ciano-pirazol,
54 ml (315,1 mmol) de
N,N-dimetilformamida-dietil-acetal,
850 ml de tolueno y 85 ml de etanol a 100ºC durante 5 horas. Se
añaden después otros 24,5 ml (143 mmol) de
N,N-dimetilformamida-dietil-acetal
a la mezcla de reacción y se continúa la agitación durante otras 3
horas a 100ºC. Tras enfriamiento hasta aproximadamente 10ºC,
filtración y lavado del residuo de filtración con tolueno y dietil
éter, se obtiene
3-[2-(Boc-amino)-etilamino]-4-ciano-5-(dimetilamino-metilenamino)-pirazol;
p.f. 158-160ºC; ESI-MS:
(M-H)^{-}= 320.
Se disuelven 15 g (36,25 mmol) de
3-[2-(Boc-amino)-etilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 2,39%; véase ejemplo 105) en 250 ml de ácido
clorhídrico metanólico 3N y la mezcla de reacción se agita a 20ºC
durante 18 horas. La posterior filtración y el lavado del residuo
de filtración con metanol y dietil éter producen diclorhidrato de
3-(2-amino-etilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 3,31%; p.f. > 260ºC.
Se agita una mezcla de 300 mg (0,983 mmol) de
3-(2-amino-etilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 0,48%), 257 mg (1,136 mmol) de anhídrido
benzoico y 5ml de THF a TA durante 1 hora y después se añaden 5 ml
de dietil éter. La filtración y el lavado del residuo de filtración
con dietil éter producen
3-(2-benzoilamino-etilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 0,32%; p.f.
237-239ºC.
El material de partida se prepara como sigue:
Etapa
107.1
Con agitación intensa, se añaden 35 ml de una
solución de carbonato de sodio acuosa saturada y después 75 ml de
acetato de etilo a una solución de 9,8 g (25,15 mmol) de
diclorhidrato de
3-(2-amino-etilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 3,31%; véase ejemplo 106) en 100 ml de agua,
precipitando el producto deseado en forma cristalina. La filtración
y el lavado del residuo de filtración con acetato de etilo producen
3-(2-amino-etilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
que tiene un contenido en agua del 0,48%; p.f. 200ºC.
Los siguientes compuestos se obtienen de manera
análoga a los procedimientos descritos en este texto:
a) clorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-piridil-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua
5,68%); p.f. >260ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 338,
5,68%); p.f. >260ºC; ESI-MS: (M+H)^{+} = 338,
b)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(2-formilamino-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
c)
3-(2-acetilamino-etilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 245-247ºC, ESI-MS:
(M+H)^{+} = 346,
(M+H)^{+} = 346,
d)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(N^{3}-fenil-ureido)-etilaminol-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
e)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-{2-[N^{3}-(3-cloro-fenil)-ureido]-etilamino}-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina;
p.f. 205-
208ºC,
208ºC,
f)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-{2-[N^{3}-(4-cloro-fenil)-ureido]-etilamino}-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina,
g)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(N^{3}-etil-ureido)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua del 0,31%); p.f. > 270ºC,
ESI-MS: (M+H)^{+}=375,
h)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(N^{3}-metil-tioureido)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
p.f. > 260ºC; ESI-MS: (M+H)^{+}=377,
i)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(N^{3}-fenil-tioureido)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
(contenido en agua del 1,6%); p.f. 120-122ºC,
ESI-MS: (M+H)^{+}=439,
j)
3-[2-({N-Boc-glicil}-amino)-etilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
(contenido en
agua del 3,72%); p.f. 135ºC, ESI-MS: (M+H)^{+}=461,
agua del 3,72%); p.f. 135ºC, ESI-MS: (M+H)^{+}=461,
k)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(glicil-amino)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
\cdot 1,9 HCl (contenido en agua del 8,33%); p.f. 250ºC
(descomp.), ESI-MS: (M+H)^{+}=361,
l) clorhidrato de
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(2-guanidino-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en
agua: 4,29%), p.f. 150-153ºC; FAB-MS: (M+H)^{+}=346,
agua: 4,29%), p.f. 150-153ºC; FAB-MS: (M+H)^{+}=346,
m)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(2-furoilamino)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua:
7,07%), p.f. 234-236ºC, ESI-MS: (M-H)^{-}=396,
7,07%), p.f. 234-236ºC, ESI-MS: (M-H)^{-}=396,
n)
3-[3-(Boc-amino)-propilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
o) diclorhidrato de
3-(3-amino-propilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
p)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-formilamino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
q)
3-(3-acetilamino-propilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
r)
3-[3-({N-Boc-glicil}-amino)-propilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
s)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(glicil-amino)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
t)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(N^{3}-fenil-ureido)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
u)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(N^{3}-etil-ureido)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
v)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[3-(tolueno-4-sulfonilamino)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
w)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-metanosulfonilamino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
x)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(3-guanidino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
y)
3-[4-(Boc-amino)-butilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
z) diclorhidrato de
3-(4-amino-butilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
za)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-formilamino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
zb)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-acetilamino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
zc)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(N^{3}-fenil-ureido)-butilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
zd)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(N^{3}-etil-ureido)-butilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
ze)
3-[4-({N-Boc-glicil}-amino)-butilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
zf)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[4-(glicil-amino)-butilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
zg)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-guanidino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
zh)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(4-metanosulfonilamino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina,
zi)
3-(4-benzoilamino-butilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
zj)
3-(3-benzoilamino-propilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
zk)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(4-nitro-benzoilamino)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina;
p.f. 243-245ºC, ESI-MS:
(M+H)^{+}=453,
zl)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-[2-(3-nitro-benzoilamino)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
(contenido en
agua 0,76%); p.f. 243-245ºC; ESI-MS: (M+H)^{+}=453,
agua 0,76%); p.f. 243-245ºC; ESI-MS: (M+H)^{+}=453,
zm)
3-[2-(4-amino-benzoilamino)-etilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina;
p.f. 236-
238ºC; ESI-MS: (M+H)^{+}=423,
238ºC; ESI-MS: (M+H)^{+}=423,
zn)
3-[2-(3-amino-benzoilamino)-etilamino]-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidina
(contenido en agua del 3,69%); p.f. 236-238ºC;
ESI-MS: (M+H)^{+}=429,
zo)
(R)-3-[4-(dimetilamino-carbonilamino-metil)-fenilamino]-4-(1-fenil-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
zp)
(S)-3-[4-(dimetilamino-carbonilamino-metil)-fenilamino]-4-(1-fenil-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina,
y
zq)
(R)-3-[3-(dimetilamino-carbonilamino-metil)-fenilamino]-4-(1-fenil-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina.
Los siguientes compuestos se obtienen de manera
análoga a los procedimientos descritos en este texto:
para
Los siguientes compuestos se obtienen de manera
análoga a los procedimientos descritos en este texto:
a)
(S)-3-[3-(dimetilamino-carbonilamino-metil)-fenilamino]-4-(1-fenil-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(véase ejemplo 108zq), y
(véase ejemplo 108zq), y
b)
4-(3-cloro-fenilamino)-3-(2-propionilamino-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina;
p.f. 240-242ºC; ESI-MS:
(M+H)^{+}=360.
Se agita una mezcla de 200 mg (0,655 mmol) de
3-(2-amino-etilamino)-4-(3-cloro-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(contenido en agua: 0,48%), 72 mg (0,887 mmol) de cianato de
potasio, 1,2 ml de etanol, 1,2 ml de agua y 46,8 ml (0,819 mmol) de
ácido acético a TA durante 15 horas. Se añaden 2 ml de agua a la
suspensión resultante y se filtra la mezcla. El lavado del residuo
de filtración con agua y una pequeña cantidad de etanol y el secado
a vacío (aproximadamente a 100 mbar, 8 horas, 100ºC) producen el
compuesto del título que tiene un contenido en agua del 5,54%; p.f.
212-214ºC; ESI-MS:
(M+H)^{+}=347
Se preparan 5000 cápsulas, comprendiendo cada una
como principio activo 0,25 g de uno de los compuestos de fórmula I
mencionados en los ejemplos anteriores, como sigue:
| Composición | |
| Principio activo | 1250 g |
| Talco | 180 g |
| Almidón de trigo | 120 g |
| Estearato de magnesio | 80 g |
| Lactosa | 20 g |
Las sustancias en polvo enumeradas anteriormente
se prensan a través de un tamiz de 0,6 mm de tamaño de malla.
Porciones de 0,33 g de la mezcla se introducen en cápsulas de
gelatina usando una máquina de relleno de cápsulas.
Se preparan 5000 cápsulas de gelatina blanda,
comprendiendo cada una como principio activo 0,05 g de uno de los
compuestos de fórmula I mencionados en los ejemplos anteriores,
como sigue:
| Composición | |
| Principio activo | 250 g |
| PEG 400 | 1 litro |
| Tween 80 | 1 litro |
El principio activo en polvo se suspende en PEG
400 (polietilenglicol que tiene una M, de desde aproximadamente 380
hasta aproximadamente 420, Fluka, Suiza) y Tween® 80 (monolaurato
de polioxietilensorbitano, Atlas Chem. Ind., Inc., EE.UU.,
suministrado por Fluka, Suiza) y se muelen hasta un tamaño de
partícula de aproximadamente de 1 a 3 \mum en un pulverizador
húmedo. Después, se introducen porciones de 0,43 g de la mezcla en
cápsulas de gelatina blanda usando una máquina de relleno de
cápsulas.
Claims (10)
1. Derivado de
4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
de fórmula I
en la que m es un número entero
desde 0 hasta e incluyendo
3,
v es 0 o 1,
R es hidrógeno o alquilo inferior,
R_{1} es halógeno, ciano, amino, (alcanoil
inferior)-amino, (alquil
inferior)-amino, N,N-di-(alquil
inferior)-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior,
(alcanoil inferior)-oxilo, carboxilo, (alcoxi
inferior)-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil
inferior)-carbamoilo, N,N-di-(alquil
inferior)-carbamoilo o alquilo inferior que no está
sustituido o está sustituido por halógeno, ciano, amino, (alcanoil
inferior)-amino, (alquil
inferior)-amino, N,N-di-(alquil
inferior)-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior,
(alcanoil inferior)-oxilo, carboxilo, (alcoxi
inferior)-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil
inferior)-carbamoilo o por
N,N-di-(alquil inferior)-carbamoilo,
siendo posible, cuando varios sustituyentes fenilo R_{1} están
presentes para esos sustituyentes, que éstos sean idénticos o
diferentes entre sí, y
a) R_{2} es hidrógeno y R_{3} es
- \alpha)
- un radical de fórmula II
- en la que Y es oxígeno o azufre y
- R_{4} es
- \alpha\alpha)
- un radical alquilo que no está sustituido o está sustituido por amino, (alcanoil inferior)-amino, benzoilamino, benciloxicarbonilamino, (alcoxi inferior)-carbonilamino, fenilamino o por bencilamino y que contiene, incluyendo los sustituyentes, desde 4 hasta 20 átomos de carbono,
- \alpha\beta)
- fenilamino, bencilamino, naftilamino, piridilmetilamino o alquilamino, que tiene desde 4 hasta 11 átomos de carbono, o
- \alpha\gamma)
- fenilo o heterociclilo monocíclico unido por medio de un átomo de carbono y que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo, seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, no estando sustituido o estando sustituido cualquier radical fenilo presente en el radical R_{4} por uno o más radicales seleccionados de nitro, amino, (alcanoil inferior)-amino, (alquil inferior)-amino, di-(alquil inferior)-amino, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo inferior, (alcanoil inferior)-oxilo, carboxilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil inferior)-carbamoilo, metilendioxilo y alquilo inferior, siendo posible, cuando varios sustituyentes fenilo están presentes para aquellos sustituyentes, que éstos sean idénticos o diferentes entre sí, y
- \beta)
- alquilo inferior sustituido por
- \beta\alpha)
- heterociclilo monocíclico no sustituido o sustituido por alquilo inferior que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \beta\beta)
- fenilo sustituido por
- i)
- fenilo,
- ii)
- fenoxilo sustituido por cloro o no sustituido o
- iii)
- heterociclilo monocíclico no sustituido o sustituido por alquilo inferior, que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- \beta\gamma)
- naftilo,
- \beta\delta)
- cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 8 miembros de anillo que no está sustituido o está sustituido por alquilo inferior o por (alcoxi inferior)-carbonilo, o
- \beta\varepsilon)
- amino, (alquil inferior)-amino, di-(alquil inferior)-amino, (alcanoil inferior)-amino, benciloxicarbonilamino, (alcoxi inferior)-carbonilamino, benzoilamino, fenilamino, bencilamino, ureido, N^{3}-fenil-ureido, N^{3}-(alquil inferior)-ureido, N^{3},N^{3}-di-(alquil inferior)-ureido, amino-(alcanoil inferior)-amino, ((alcoxi inferior)-carbonilamino-(alcanoil inferior))-amino, (benciloxicarbonilamino-(alcanoil inferior))-amino, prolil-amino, (N-(alcoxi inferior)-carbonil-prolil)-amino, N^{3}-(alquil inferior)-tioureido, N^{3}-fenil-tioureido, ciano, guanidino, amidino, toluenosulfonilamino, (alcano inferior)-sulfonilamino o heterociclilcarbonilamino monocíclico no sustituido o sustituido por alquilo inferior, que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre,
- radicales mencionados en la sección \beta\varepsilon) que contienen un radical fenilo que no sustituido o está sustituido en el radical fenilo por halógeno, ciano, nitro, amino, (alcanoil inferior)-amino, (alquil inferior)-amino, N,N-di-(alquil inferior)-amino, hidroxilo, alcoxilo inferior, (alcanoil inferior)-oxilo, carboxilo, (alcoxi inferior)-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil inferior)-carbamoilo, N,N-di-(alquil inferior)-carbamoilo o por alquilo inferior, o
- \gamma)
- un radical de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que R_{5} es carboxi-(alcanoil inferior)-amino, benciloxicarbonilamino, ureido, N^{3}-fenil-ureido, N^{3}-(clorofenil)-ureido, N^{3}-((alcoxi inferior)-fenil)-ureido, N^{3}-(alquil inferior)-ureido, N^{3},N^{3}-di-(alquil inferior)-ureido, N^{3}-(alquil inferior)-tioureido, amino-(alcanoil inferior)-amino, ((alcoxi inferior)carbonilami-no-(alcanoil inferior))-amino, (benciloxicarbonilami-no-(alcanoil inferior))-amino, prolil-amino, (N-(alcoxi inferior)-carbonil-prolil)-amino, hidroxi-(alcanoil inferior)-amino, di-(alquil inferior)-amino-metilenamino, succinimido, ftalimido, guanidino o amidino,
- \delta)
- heterociclilo monocíclico no sustituido o sustituido por alquilo inferior, unido por medio de un átomo de carbono del anillo y que tiene 5 o 6 miembros de anillo y desde 1 hasta 4 heteroátomos de anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, o
- \varepsilon)
- (alcano inferior)-sulfonilo o bencenosulfonilo no sustituido o sustituido por alquilo inferior, o
b) R_{2} y R_{3} juntos son
di-(alquil
inferior)-amino-metilenamino,
1,2-etileno,
propano-1,3-diilo,
butano-1,4-diilo,
pentano-1,5-diilo,
3-(3-amino-propionil)-3-aza-pentano-1,5-diilo,
2-amino-butano-1,4-diilo,
1-aminometil-butano-1,4-diilo,
1-hidroximetilbutano-1,4-diilo,
3-hidroxi-pentano-1,5-diilo,
1-hidroxi-hexano-1,5-diilo,
3-(2-amino-etil)-pentano-1,5-diilo,
3-aza-pentano-1,5-diilo
(-CH_{2}-CH_{2}-NH-CH_{2}-CH_{2}-),
3-aza-2,4-dimetil-pentano-1,5-diilo
(-CH_{2}-CH[CH_{3}]-NH-CH[CH_{3}]-
CH_{2}-), 3-amino-3-aza-pentano-1,5-diilo (-CH_{2}-CH_{2}-N[NH_{2}]-CH_{2}-CH_{2}-), 1-aza-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-toluilaminocarbonil-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-(metilamino-tiocarbonil)-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-(terc-butilamino-carbonil)-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-(ciclohexilamino-carbonil)-pentano-1,5-diilo, 3-aza-1-hidroxi-heptano-3,7-diilo, 3-aza-1-ciano-heptano-3,7-diilo, 1-amino-3-aza-heptano-3,7-diilo, 3-(2-amino-etil)-3-aza-pentano-1,5-diilo (-CH_{2}-CH_{2}-N[-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}]-CH_{2}-CH_{2}-), 1-carbamoil-butano-1,4-diilo, 2-formilamino-pentano-1,4-diilo, 2-aza-butadieno-1,4-diilo (-CH=CH-N=CH-), 2-aza-3-hidroximetil-butadieno-1,4-diilo (-CH=C[CH_{2}OH]-N=CH-), 2-aza-1-hidroxi-1-(4-metoxi-fenil-amino)-heptano-2,7-diilo {-(CH_{2})_{4}-N[-CH(OH)-NH-C_{6}H_{4}-OCH_{3}]-}, 3-oxa-pentano-1,5-diilo, N-(alcoxi inferior)-carbonil-3-aza-pentano-1,5-diilo, N-(alcano(C_{1}-C_{12})-il)-3-aza-pentano-1,5-diilo, N-benzoil-3-aza-pentano-1,5-diilo o N-(pirid-2-il-carbonil)-3-aza-pentano-1,5-diilo,
CH_{2}-), 3-amino-3-aza-pentano-1,5-diilo (-CH_{2}-CH_{2}-N[NH_{2}]-CH_{2}-CH_{2}-), 1-aza-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-toluilaminocarbonil-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-(metilamino-tiocarbonil)-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-(terc-butilamino-carbonil)-pentano-1,5-diilo, 1-aza-1-(ciclohexilamino-carbonil)-pentano-1,5-diilo, 3-aza-1-hidroxi-heptano-3,7-diilo, 3-aza-1-ciano-heptano-3,7-diilo, 1-amino-3-aza-heptano-3,7-diilo, 3-(2-amino-etil)-3-aza-pentano-1,5-diilo (-CH_{2}-CH_{2}-N[-CH_{2}-CH_{2}-NH_{2}]-CH_{2}-CH_{2}-), 1-carbamoil-butano-1,4-diilo, 2-formilamino-pentano-1,4-diilo, 2-aza-butadieno-1,4-diilo (-CH=CH-N=CH-), 2-aza-3-hidroximetil-butadieno-1,4-diilo (-CH=C[CH_{2}OH]-N=CH-), 2-aza-1-hidroxi-1-(4-metoxi-fenil-amino)-heptano-2,7-diilo {-(CH_{2})_{4}-N[-CH(OH)-NH-C_{6}H_{4}-OCH_{3}]-}, 3-oxa-pentano-1,5-diilo, N-(alcoxi inferior)-carbonil-3-aza-pentano-1,5-diilo, N-(alcano(C_{1}-C_{12})-il)-3-aza-pentano-1,5-diilo, N-benzoil-3-aza-pentano-1,5-diilo o N-(pirid-2-il-carbonil)-3-aza-pentano-1,5-diilo,
- en lo anteriormente mencionado, el término "inferior" utilizado a lo largo de la reivindicación, define un radical que tiene hasta e incluyendo un máximo de 7 átomos de carbono,
- o una sal, solvato y tautómero del mismo.
2.
4-(3-Cloro-fenilamino)-3-(4-{ureido-metil}-fenilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la
reivindicación 1.
3.
4-(3-Cloro-fenilamino)-3-(3-piridilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la
reivindicación 1.
4.
4-(3-Cloro-fenilamino)-3-[(pirid-4-il)-metilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma según la
reivindicación 1.
5. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de este tipo para su uso en un método para el
tratamiento terapéutico del organismo humano o animal.
6. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este
tipo, junto con un vehículo farmacéutico.
7. Composición farmacéutica para el tratamiento
de tumores en animales de sangre caliente; incluyendo seres
humanos, que comprende un compuesto de fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de ese tipo en una dosis eficaz frente a
tumores, junto con un vehículo farmacéutico.
8. Uso de un compuesto de fórmula I según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o de una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de este tipo en la
producción de composiciones farmacéuticas para su uso en la
quimioterapia de tumores.
9. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable de
un compuesto de este tipo para su uso en la quimioterapia de
tumores.
10. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 o de una sal,
solvato o tautómero del mismo, en el que
a) un compuesto de fórmula IV
en la que R_{7} es hidrógeno o
metilo, R_{6} es alcoxilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de
carbono o nitro, r es un número entero desde 0 hasta 2, y los otros
sustituyentes y símbolos son como se definieron anteriormente, se
trata con un ácido de Lewis adecuado,
o
b) un compuesto de fórmula V
en la que los símbolos son como se
definieron anteriormente, se hace reaccionar con una amina de
fórmula
VI
en la que v es 1 y los otros
símbolos son como se definieron anteriormente, o con una sal de la
misma, en presencia de ácido fórmico,
o
c) un compuesto de fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos son como se
definieron anteriormente, se hace reaccionar con un derivado de
formamida de fórmula
VII
\vskip1.000000\baselineskip
en la que v es 1 y los otros
símbolos son como se definieron anteriormente,
o
d) un compuesto de fórmula VIII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que los símbolos son como se
definieron anteriormente, se hace reaccionar con una amina de
fórmula
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que v es 0 o 1 y los otros
símbolos son como se definieron anteriormente, o con una sal de la
misma,
o
e) un compuesto de fórmula IX
en la que v es 0 y los otros
símbolos son como se definieron anteriormente, se somete a las
condiciones de un reordenamiento de
Dimroth,
y, si se desea, un compuesto de fórmula I que
puede obtenerse según uno cualquiera de los procedimientos a) a e)
se convierte en su sal, o una sal resultante de un compuesto de
fórmula I se convierte en el compuesto libre.
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