ES2326119T3 - 5,7-diaminopirazolo(4,3-d)pirimidinas utiles en el tratamiento de la hipertension. - Google Patents
5,7-diaminopirazolo(4,3-d)pirimidinas utiles en el tratamiento de la hipertension. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R1 es un grupo cíclico que se selecciona de entre RA, RB, RC y RD, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R7; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C2; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 o cicloalquilo C3-C10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, o RE, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9, o hidrógeno; o -NR3R4 forma RF, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R10; R5 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de entre hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y cicloalcoxi C3-C7, o hidrógeno; R6A, que puede estar unido a N1 o N2, es R6A; R6A es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6, (cicloalquil C3-C6) alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6 o un grupo cíclico que se selecciona de entre RJ, RK, RL y RM, o R6A es RN, cicloalquilo C3-C7 o halocicloalquilo C3-C7, cada uno los cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6 o haloalcoxi C1-C6. R7 es halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, oxo, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13 o CN; R8 es halo, fenilo, alcoxi C1-C6 fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R12, CONR12R13, CN, cicloalquilo C3-C6, RG o RH, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R9; R9 es alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o CO2R12; R10 es halo, cicloalquilo C3-C10, halocicloalquilo C3-C10, fenilo, OR12, OC(O)R12, NO2, NR12R13, NR12C(O)R13, NR12CO2R14, C(O)R12, CO2R13, CONR12R13, CN, oxo, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6, los dos últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con R11; R11 es OH, fenilo, NR12R13 o NR12CO2R14; R12 y R13 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; R14 es alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; RA y RJ son cada uno de ellos independientemente un grupo cicloalquilo C3-C10 o cicloalquenilo C3-C10, cada uno de los cuales puede ser bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico y que puede estar condensado a (a) un anillo aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RB y RK son cada uno de ellos independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales se puede condensar a (a) un anillo cicloalquilo C5-C7 o cicloalquenilo C5-C7, (b) un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o (c) un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RC, RL y RN son cada uno de ellos independientemente un sistema anular monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede condensar a un grupo cicloalquilo C5-C7 o cicloalquenilo C5-C7 o un anillo aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; RD y RM son cada uno de ellos independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además condensar a (a) un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; (b) un anillo cicloalquilo C5-C7 o cicloalquenilo C5-C7; (c) un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o (d) un anillo de benceno; RE, RF y RG son cada uno de ellos independientemente un sistema anular monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico saturado que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y RH es un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre; un tautómero del mismo o una sal, solvato o polimorfo de dicho compuesto o tautómero farmacéuticamente aceptable.
Description
5,7-Diaminopirazolo[4,3-d]pirimidinas
útiles en el tratamiento de la hipertensión.
La presente invención se refiere a una serie de
5,7-diaminopirazolo[4,3-d]
pirimidinas, que son inhibidores de la fosfodiesterasa de tipo 5
(denominados en adelante en la presente memoria descriptiva
inhibidores de la PDE - 5) específicos del
guanilato monofosfato cíclico (abreviadamente en inglés cGMP) que
son útiles en el tratamiento de hipertensión y otros trastornos, a
los procedimientos para su preparación, los intermedios usados en
su preparación, a las composiciones que los contienen y los usos de
dichos compuestos y composiciones.
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La tensión sanguínea (BP) está definida por
numerosos parámetros hemodinámicos tomados o bien por separado o
combinados. La tensión sanguínea sistólica (SBP) es la tensión
arterial máxima alcanzada que se alcanza al contraerse el corazón.
La tensión sanguínea diastólica es la tensión arterial mínima que
se alcanza cuando el corazón se relaja. La diferencia entre la SBP
y la DBP se define como la tensión de pulso (PP).
La hipertensión, o BP alta, se ha definido como
una SBP de al menos 140 mm de Hg y/o una DBP de al menos 90 mm de
Hg. Según esta definición, el predominio de la hipertensión en
países desarrollados es de aproximadamente el 20% de la población
adulta que alcanza aproximadamente el 60 - 70%
de los que tienen 60 o más años, aunque una fracción significativa
de de estos sujetos hipertensos tienen una BP normal cuando se mide
en una situación no clínica. Alrededor del 60% de esta población
hipertensa de más edad tienen hipertensión sistólica aislada (ISH),
es decir tienen una SBP alta y una DBP normal. La hipertensión se
asocia con un mayor riesgo de ictus, infarto de miocardio,
fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular
periférica e insuficiencia renal (Fagard, Rh; Am. J. Geriatric
Cardiology 11 (1), 23 - 28, 2002; Brown, MJ y
Haycock, S; Drugs 59 (Supl 2), 1 - 12,
2000).
La patofisiología de la hipertensión es el
sujeto de un continuo debate. Aunque se está generalmente de acuerdo
en que la hipertensión es el resultado de un desequilibrio entre el
gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica, y que la
mayoría de los sujetos hipertensos tienen un gasto cardiaco anormal
y una resistencia periférica elevada existe duda sobre qué
parámetro cambia primero (Beevers, G y col.; BMJ 322, 912
- 916, 2001).
A pesar del gran número de fármacos disponible
en diversas categorías farmacológicas, incluyendo diuréticos, los
antagonistas alfa adrenérgicos, los antagonistas beta adrenérgicos,
los bloqueantes de los canales de calcio, los inhibidores de la
enzima conversora de la angiotensina (abreviadamente en inglés ACE)
y los antagonistas de los receptores de la angiotensina, todavía no
se ha satisfecho la necesidad de un tratamiento eficaz de la
hipertensión.
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Las células endoteliales vasculares secretan
óxido nítrico (NO). Éste actúa sobre las células del músculo liso
vascular y conduce a la activación de la guanilatociclasa y a la
acumulación del guanilato monofosfato cíclico (cGMP). La
acumulación de cGMP produce que los músculos se relajen y los vasos
sanguíneos se dilaten. Esta dilatación reduce la resistencia
vascular y de esta manera conduce a una reducción de la tensión
sanguínea.
El cGMP se inactiva mediante la hidrólisis a
guanosin-5'-monofosfato (GMP)
mediante una fosfodiesterasa específica de cGMP. Una
fosfodiesterasa importante se ha identificado como fosfodiesterasa
de tipo 5 (PDE - 5). Los inhibidores de la
PDE - 5 disminuyen la velocidad de hidrólisis
de cGMP y de esta manera potencian la acción del óxido nítrico.
Se han descrito inhibidores de la PDE
- 5 en varias clases químicas, incluyendo:
pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas
(por ejemplo, las solicitudes de patentes internacionales
publicadas WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO
01/27112 y WO 01/27113);
pirazolo[3,4-d]pirimidin-7-onas
(por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO
93/07149);
pirazolo[4,3-d]pirimidinas (por
ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO
01/18004); quinazolin-4-onas (por
ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO
93/12095);
pirido[3,2-d]pirimidin-4-onas
(por ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO
94/05661); purin-6-onas (por
ejemplo, la solicitud de patente internacional publicada WO
94/00453);
hexahidro-pirazino[2',1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-dionas
(por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 95/19978) e
imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinonas
(por ejemplo, la solicitud internacional publicada WO 99/24433).
Aunque se han sugerido como agentes para el
tratamiento de afecciones relacionadas tales como angina, los
inhibidores de la PDE - 5 no se han adoptado
todavía como agentes para el tratamiento de hipertensión. Se saben
los inhibidores de la PDE - 5 para el
tratamiento de la disfunción eréctil masculina, por ejemplo,
sidenafilo, tadalafilo y valdenafilo. Sigue existiendo la demanda
de nuevos inhibidores de la PDE - 5,
particularmente con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas
mejoradas.
Los documentos WO 02/00660 y WO 01/18004
desvelan
pirazolo[4,3-d]pirimidinas con
un efecto inhibidor de la PDE - 5, que se
pueden usar para tratar trastornos del sistema cardiovascular.
El documento WO 02/13798 desvela el uso de un
inhibidor selectivo de cGMP PDE5 o una composición farmacéutica del
mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento
curativo, paliativo o profiláctico del síndrome de resistencia a la
insulina.
El documento EP 1348707 A1 desvela ciertas
pirazolo[4,3-d]pirimidinas y su uso en
el tratamiento de enfermedades tales como cáncer.
Según un primer aspecto, la presente invención
proporciona los compuestos de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es un grupo cíclico seleccionado entre
R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{2};
R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos
independientemente alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E},
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}, o
hidrógeno;
o -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de
entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, o hidrógeno;
R^{6}, que puede estar unido a N^{1} o
N^{2}, es R^{6A} o hidrógeno;
R^{6A} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6},
(cicloalquil C_{3}-C_{6}) alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico seleccionado
entre R^{J}, R^{K}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N},
cicloalquilo C_{3}-C_{7} o halocicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cada uno los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}
o haloalcoxi C_{1}-C_{6}.
R^{7} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{10}, oxo, fenilo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13} o
CN;
R^{8} es halo, fenilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} fenilo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13},
CN, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, R^{G} o
R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos R^{9};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};
R^{10} es halo, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{13}, CONR^{12}R^{13},
CN, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}, los dos últimos de los cuales
están opcionalmente sustituidos con R^{11};
R^{11} es OH, fenilo, NR^{12}R^{13} o
NR^{12}CO_{2}R^{14};
R^{12} y R^{13} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{14} es alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
\newpage
R^{A} y R^{J} son cada uno de ellos
independientemente un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o cicloalquenilo
C_{3}-C_{10}, cada uno de los cuales puede ser o
bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el
anillo, policíclico y que puede estar condensado o bien a
- (a)
- un anillo aromático monocíclico seleccionado entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
- (b)
- un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{B} y R^{K} son cada uno de ellos
independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales
se puede condensar a
- (a)
- un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7},
- (b)
- un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
- (c)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{C}, R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos
independientemente un sistema anular saturado o parcialmente
insaturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos
en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en los
anillos, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona
de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo puede estar
condensado a un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o un anillo
aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de
benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene
hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R^{D} y R^{M} son cada uno de ellos
independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además
condensar a
- (a)
- un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
- (b)
- un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7};
- (c)
- un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
- (d)
- un anillo de benceno;
\vskip1.000000\baselineskip
R^{E}, R^{F} y R^{G} son cada uno de
ellos independientemente un sistema anular saturado monocíclico o,
cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico
que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos
uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno
y azufre;
y
R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
un tautómero del mismo o una sal, solvato o
polimorfo de dicho compuesto o tautómero farmacéuticamente
aceptable.
Salvo que se indique otra cosa, un grupo alquilo
o alcoxi puede ser lineal o ramificado y contener entre 1 y 8
átomos de carbono, preferiblemente entre 1 y 6 y particularmente
entre 1 y 4 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
pentilo y hexilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi,
isopropoxi y n-butoxi.
Salvo que se indique otra cosa, un grupo
alquenilo o alquinilo puede ser lineal o ramificado y contener entre
2 y 8 átomos de carbono, preferiblemente entre 2 y 6 y
particularmente entre 2 y 4 átomos de carbono y pueden contener
hasta 3 enlaces dobles o triples que pueden estar conjugados. Los
ejemplos de alquenilo y alquinilo incluyen vinilo, alilo,
butadienilo y propargilo.
Salvo que se indique otra cosa, un grupo
cicloalquilo o cicloalcoxi puede contener entre 3 y 10 átomos en el
anillo, puede ser bien monocíclico o, cuando hay un apropiado número
de átomos en el anillo, policíclico. Los ejemplos de grupos
cicloalquilo son ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
adamantilo.
Salvo que se indique otra cosa, un grupo
cicloalquenilo puede contener entre 3 y 10 átomos en el anillo,
puede ser bien monocíclico o, cuando hay un apropiado número de
átomos en el anillo, policíclico y puede contener hasta tres dobles
enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo son ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
Arilo incluye fenilo, naftilo, antracenilo y
fenantrenilo.
Salvo que se indique otra cosa, un grupo
heteroalicíclico contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo hasta 4
de los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno
y azufre, y pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Los
ejemplos de grupos heteroalicíclicos son oxiranilo, azetidinilo,
tetrahidrofuranilo, tiolanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
imidazolidinilo, imidazolinilo, sulfolanilo, dioxolanilo,
dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirazolinilo,
pirazolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, tiazolinilo y
diazapanilo.
Salvo que se indique otra cosa, un grupo
heteroarilo contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo hasta 4 de
los cuales pueden ser heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y
azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo,
triazinilo. Además, el término heteroarilo incluye grupos
heteroarilo condensados, por ejemplo bencimidazolilo, benzoxazolilo,
imidazopiridinilo, benzoxazinilo, benzotiazinilo,
oxazolopiridinilo, benzofuranilo, quinolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, benzotiazolilo, ftalimido, benzofuranilo,
benzodiazepinilo, indolilo e isoindolilo.
Para evitar dudas, los sistemas heteroaromáticos
oxosustituidos tales como piridinonilo, piranonilo, imidazolonilo y
los similares también se consideran que son grupos heteroarilo.
Halo significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
Haloalquilo incluye monohaloalquilo,
polihaloalquilo y perhaloalquilo, tales como
2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
clorodifluorometilo y triclorometilo. Haloalcoxi incluye
monohaloalcoxi, polihaloalcoxi y perhaloalcoxi, tales como
2-bromoetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi,
clorodifluorometoxi y triclorometoxi. Halocicloalquilo incluye
monohalocicloalquilo, polihalocicloalquilo y
perhalocicloalquilo.
Salvo que se indique otra cosa, el término
sustituido significa sustituido con uno o más grupos definidos. En
el caso en que los grupos se puedan seleccionar entre un número de
grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser el mismo o
diferente.
En una realización preferida, R^{1} es
R^{A}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R^{7}; y
R^{A} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, que puede ser bien monocíclico o,
cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico,
que puede estar condensado a
- (a)
- un anillo aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
- (b)
- un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, R^{A} es un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{8} monocíclico.
Más preferiblemente, R^{A} es un grupo
cicloalquilo C_{5}-C_{7} monocíclico.
Lo más preferiblemente, R^{A} es ciclopentilo
o ciclohexilo.
En otra realización preferida, R^{1} es
R^{B}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R^{7}.
Preferiblemente, R^{B} es fenilo.
En otra realización preferida, R^{1} es
R^{C}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R^{7}.
Preferiblemente, R^{C} es un sistema anular
monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 3
y 8 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un
heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y
azufre.
Más preferiblemente, R^{C} es un sistema
anular monocíclico saturado o parcialmente insaturado que contiene
entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un
heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y
azufre.
Más preferiblemente, R^{C} es un sistema
anular monocíclico saturado que contiene entre 5 y 7 átomos en el
anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se
selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Lo más preferiblemente, R^{C} es
piperidinilo.
En otra realización preferida, R^{1} es
R^{D}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R^{7}.
Preferiblemente, R^{D} es un anillo
heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres
heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno,
oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, R^{D} es un anillo
heteroaromático de 5 miembros que contiene un heteroátomo que se
selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente
hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo
heteroaromático de 6 miembros que incluye 1, 2 ó 3 átomos de
nitrógeno.
Más preferiblemente, R^{D} es furanilo,
tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidilo o pirazinilo.
Lo más preferiblemente, R^{D} es pirazolilo,
imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, piridilo,
piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.
Preferiblemente, R^{7} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, oxo, OR^{12} o
CONR^{12}R^{13}.
Más preferiblemente, R^{7} es halo, alquilo
C_{1}-C_{3}, haloalquilo
C_{1}-C_{3}, oxo, alcoxi
C_{1}-C_{3}, hidroxi o CONH(alquilo
C_{1}-C_{3}).
Lo más preferiblemente, R^{7} es fluoro,
metilo, etilo, hidroxi, metoxi, propoxi, trifluorometilo, oxo o
CONHMe.
Preferiblemente, R^{2} es hidrógeno o
metilo.
Más preferiblemente, R^{2} es hidrógeno.
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos R^{9}; y en el que R^{E} es un
sistema anular saturado monocíclico o, cuando hay un número
apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3
y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo
que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, R^{3} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}; y en el que
R^{E} es un sistema anular monocíclico saturado que contiene entre
3 y 7 átomos en el anillo, de los que al menos uno es un
heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y
azufre.
En una realización preferida, R^{3} es
R^{E}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R^{9} y en el que R^{E} es un sistema anular monocíclico
saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo que contiene
un átomo de nitrógeno.
Más preferiblemente, R^{E} es azetidinilo,
pirrolidinilo o piperidinilo.
En otra realización preferida, R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos R^{8} y en el que R^{8} es
halo, fenilo, alcoxi C_{1}-C_{6} fenilo,
OR^{12}, NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13},R^{G} o R^{H}, los dos
últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos R^{9}.
Más preferiblemente, R^{8} es hidroxi, metoxi,
metoxifenilo, NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}Bu,
NMeCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CONHMe, R^{G} o R^{H}, los dos
últimos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos R^{9}.
En una realización preferida, R^{8} es
R^{G}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R^{9} y en el que R^{G} es un sistema anular monocíclico
saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los
cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre
nitrógeno, oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, R^{G} es un sistema
anular monocíclico saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el
anillo que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo
de oxígeno.
Lo más preferiblemente, R^{G} es
pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo.
\newpage
En otra realización preferida, R^{8} es
R^{H}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R^{9} y en el que R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno.
Más preferiblemente, R^{H} es pirazolilo.
Preferiblemente, R^{9} es metilo o
CO_{2}^{t}Bu.
En otra realización preferida, R^{3} es
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, que está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{3} es
azetidinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}, en el
que
R^{8} es hidroxi, metoxi, metoxifenilo,
NH_{2}, NHMe, NMe_{2}, NHCO_{2}^{t}Bu, NMeCO_{2}^{t}Bu,
CO_{2}H, CONHMe, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o
pirazolilo, los cuatro últimos de los cuales están opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos R^{9} y en el que
R^{9} es metilo o CO_{2}^{t}Bu.
En una realización preferida R^{4} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}.
Más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}.
Lo más preferiblemente, R^{4} es hidrógeno,
metilo o etilo.
En otra realización preferida, -NR^{3}R^{4}
forma R^{F}, que está opcionalmente sustituido con uno o más
grupos R^{10} y en la que R^{F} es un sistema anular saturado
monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el
anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo
que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro
átomo que se selecciona de entre oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, R^{F} es un sistema
anular saturado monocíclico o, cuando hay un número apropiado de
átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en
el anillo que contienen uno o dos átomos de nitrógeno y
opcionalmente otro átomo que se selecciona de entre oxígeno y
azufre.
Lo más preferiblemente, R^{F} se selecciona
entre azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo,
3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilo,
homopiperazinilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[4.3.0]non-2-ilo,
3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo,
3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo,
1,4-diazabiciclo[4.3.0]non-4-ilo
y
1,4-diazabiciclo[3.2.2]non-4-ilo.
Preferiblemente, R^{10} es halo, OR^{12},
NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{13},
oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}, los dos últimos de los cuales están
opcionalmente sustituidos con R^{11}.
Más preferiblemente, R^{10} es halo, metilo,
etilo, isopropilo, hidroxi, metoxi, NH_{2}, NHMe, NMe_{2},
NHCO_{2}^{t}Bu, CO_{2}H, CO_{2}^{t}Bu, oxo, bencilo,
-CH_{2}OH, -CH_{2}NH_{2}, -CH_{2}NHMe, -CH_{2}NMe_{2}
o -CH_{2}NMeCO_{2}^{t}Bu.
En una realización particularmente preferida
-NR^{3}R^{4} forma un anillo de piperazina que está
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, y/o tienen un
puente de un grupo -CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}-. Las piperazinas que tienen puentes
adecuadas incluyen sistemas anulares de
2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilo,
3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-ilo
y
3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo.
En otra realización preferida, R^{3} es
alquilo C_{1}-C_{6}, que está sustituido con un
grupo R^{8}, o R^{E}, que está sustituido con un grupo R^{9};
o -NR^{3}R^{4} forma un grupo cíclico R^{F}, que
está sustituido con un grupo R^{10} y R^{8}, R^{9} y R^{10}
son todos CO_{2}H.
Preferiblemente, R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está
sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o
haloalcoxi C_{1}-C_{4}.
En una realización más preferida, R^{5} es
alquilo C_{1}-C_{4}, hidroximetilo o alcoxi
C_{1}-C_{4} metilo.
En otra realización más preferida, R^{5} es
metilo, etilo o propilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con hidroxi, metoxi o etoxi.
Lo más preferiblemente, R^{5} es metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, hidroximetilo,
metoximetilo o etoximetilo.
\newpage
Se pueden distinguir dos regioisómeros de los
compuestos de fórmula (I). En una realización preferida de la
invención, R^{6A} está posicionado en N^{1} proporcionando los
compuestos de fórmula (I^{A}):
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización alternativa, R^{6A} está
posicionado en N^{2} proporcionando los compuestos de fórmula
(I^{B}):
Preferiblemente R^{6A} es alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6}
o haloalcoxi C_{1}-C_{6}, (cicloalquil
C_{3}-C_{6}) alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico que se selecciona
de entre R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N};
R^{J} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{7} monocíclico;
R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos
independientemente un sistema anular monocíclico, saturado o
parcialmente insaturado que contiene entre 4 y 7 átomos en el
anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se
selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; y
R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, R^{6A} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4},
haloalcoxi C_{1}-C_{4}, (cicloalquilo
C_{3}-C_{6}) alcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico que se selecciona
de entre R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N};
R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;
R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos
independientemente un sistema anular monocíclico saturado que
contiene o bien 5 o bien 6 átomos en el anillo, de los cuales al
menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre; y
R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene un heteroátomo que se selecciona de entre
nitrógeno, oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, R^{6A} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4},
haloalcoxi C_{1}-C_{4}, (cicloalquil
C_{3}-C_{6}) metoxi o un grupo cíclico que se
selecciona de entre R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es
R^{N};
R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;
R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos
independientemente un sistema anular monocíclico saturado que
contiene o bien 5 o bien 6 átomos en el anillo que contiene un
heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
y
R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene un átomo de nitrógeno.
Más preferiblemente, R^{6A} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{4},
haloalcoxi C_{1}-C_{4}, (cicloalquil
C_{3}-C_{6}) metoxi, ciclopropilo, ciclobutilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, o R^{6A} es
tetrahidropiranilo.
Lo más preferiblemente, R^{6A} es metilo,
etilo, isopropilo, isobutilo, metoxietilo, metoxipropilo,
etoxietilo, etoxipropilo, n-propoxietilo,
isopropoxietilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-trifluoroetoxietilo, tetrahidrofuranilmetilo,
tetrahidropiranilmetilo, tetrahidropiranilo o piridinilmetilo.
Una realización particularmente preferida es un
compuesto de fórmula (I) en el que R^{6} es R^{6A} unido en la
posición N^{1}, y R^{6A} es
2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo.
Las realizaciones preferidas de los compuestos
de fórmula (I) son las que incorporan dos o más de las preferencias
anteriores.
Una realización particularmente preferida es un
compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es un grupo cíclico que
se selecciona de entre R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R^{7};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{2};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos R^{3}, o R^{E}, que está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos R^{9};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6},
o -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de
entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, o hidrógeno;
R^{6} es R^{6A};
R^{6A} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4} o un grupo cíclico que se selecciona
de entre R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N};
R^{7} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, oxo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13} o
CN;
R^{8} es halo, fenilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} fenilo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13},
CN, R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los cuales están
opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R^{9};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};
R^{10} es halo, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{13}, CONR^{12}R^{13},
CN, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}, los dos últimos de los cuales
están opcionalmente sustituidos con R^{11};
R^{11} es OH, fenilo, NR^{12}R^{13} o
NR^{12}CO_{2}R^{14};
R^{12} y R^{13} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{14} es alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{A} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} monocíclico;
R^{B} es fenilo;
R^{C} es un sistema anular monocíclico
saturado o parcialmente insaturado que contiene entre 3 y 8 átomos
en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo que se
selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{E} es un sistema anular monocíclico
saturado que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los que
al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre;
\newpage
R^{F} y R^{G} son cada uno de ellos
independientemente un sistema anular saturado monocíclico, o cuando
hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico que
contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos uno
es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y
azufre;
R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{J} es ciclopropilo o ciclobutilo;
R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos
independientemente un sistema anular saturado monocíclico que
contiene o bien 5 o bien 6 átomos en el anillo, de los cuales al
menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre;
y
R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene un heteroátomo que se selecciona de entre
nitrógeno, oxígeno y azufre.
Más preferiblemente, R^{1} es un grupo cíclico
que se selecciona de entre R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D},
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
grupos R^{7};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{2};
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, que está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos R^{9};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
o -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está
sustituido con hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{4} o
haloalcoxi C_{1}-C_{4};
R^{6} es R^{6A};
R^{6A} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4} o un grupo cíclico que se selecciona
de entre R^{J}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es R^{N};
R^{7} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, oxo, OR^{12} o
CONR^{12}R^{13};
R^{8} es halo, fenilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} fenilo, OR^{12},
NR^{12}R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14}, CO_{2}R^{12},
CONR^{12}R^{13}, R^{G} o R^{H}, los dos últimos de los
cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
R^{9};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};
R^{10} es halo, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{13}, CONR^{12}R^{13},
CN, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}, los dos últimos de los cuales
están opcionalmente sustituidos con R^{11};
R^{11} es OH, fenilo, NR^{12}R^{13} o
NR^{12}CO_{2}R^{14};
R^{12} y R^{13} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{14} es alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{A} es un grupo cicloalquilo
C_{5}-C_{7} monocíclico;
R^{B} es fenilo;
R^{C} es un sistema anular saturado
monocíclico que contiene entre 5 y 7 átomos en el anillo, de los
cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre
nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{D} es un anillo heteroaromático de 5
miembros que contiene un heteroátomo que se selecciona de entre
nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente hasta dos átomos de
nitrógeno adicionales en el anillo, o un anillo heteroaromático de
6 miembros que incluyen 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno;
R^{E} es un sistema anular saturado
monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo que
contiene un átomo de nitrógeno;
R^{F} es un sistema anular saturado
monocíclico, o cuando hay un número apropiado de átomos en el
anillo, policíclico que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo
que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente otro
átomo que se selecciona de entre oxígeno y azufre;
R^{G} es un sistema anular saturado
monocíclico que contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, de los
cuales al menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre
nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene hasta dos átomos de nitrógeno;
R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos
independientemente un sistema anular saturado monocíclico que
contiene o bien 5 o bien 6 átomos en el anillo, de los cuales al
menos uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre;
y
R^{M} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene un heteroátomo que se selecciona de entre
nitrógeno, oxígeno y azufre.
Los compuestos más preferidos son:
1-(2-etoxietil)-3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{5}-(1-metilpiperidin-4-il)-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-(2-n-propoxietil)-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-(2-etoxietil)-3-metil-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-(2-etoxietil)-3-etil-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-N^{5},3-dimetil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
1-(2-etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
1-(2-etoxietil)-3-(metoximetil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-3-(metoximetil)-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
{1-(2-etoxietil)-5-[N-etil-N-metilamino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)-amino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}metanol,
1-(2-isopropoxietil)-3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-N^{5},3-dimetil-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
1-(2-etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{7}-(5-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
1-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-propil-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
N-[5-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-etil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina,
N-[5-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-etil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina,
N-{1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
N-{3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}pirimidin-4-ilamina,
N-{5-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-metil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}pirimidin-4-ilamina,
N-{3-metil-5-(piperazin-1-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
ácido
1-{3-metil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxílico,
N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}piridazin-4-ilamina,
N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-2-metilpirimidin-4-ilamina,
3-etil-N^{5}-metil-N^{5}-(1-metilpiperidin-4-il)-N^{7}-(6-metilpirimidin-4-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
N-{3-metoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
N-{3-etoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
N-{3-metoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina,
ácido
1-{3-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxílico,
N-{3-etoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina,
ácido
1-{3-etil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxílico,
y
3,N^{5}-dimetil-N^{5}-(1-metilpiperidin-4-il)-N^{7}-(6-metilpirimidin-4-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
y los tautómeros de los mismos y las sales,
solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dichos
compuestos o tautómero.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y
bases (incluyendo las disales) de los mismos.
Las sales de adición de ácidos adecuadas se
forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos
incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato, camsilato, citrato, edisilato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hibenzato,
clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro,
fosfato ácido, isetionato, D- y
L-lactato, malato, maleato, malonato, mesilato,
metilsulfato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato,
oronato, pamoato, fosfato, sacarato, estearato, succinato, sulfato,
D- y L-tartrato, y tosilato.
Las sales de bases adecuadas se forman a partir
de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las
sales de aluminio, de arginina, de benzatina, de calcio, de colina,
de dietilamina, de diolamina, de glicina, de lisina, de magnesio,
de meglumina, de olamina, de potasio, de sodio, de trometamina y de
cinc.
Para una revisión sobre las sales adecuadas,
véase Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,
Selection, and Use, Wiley - VCH, Weinheim,
Alemania (2002).
Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) se puede preparar fácilmente mezclando las
soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o la base
deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar a partir de
la solución y se puede recoger mediante filtración o se puede
recuperar mediante la evaporación del disolvente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de
acuerdo con la invención incluyen hidratos y solvatos en los que el
disolvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente, por
ejemplo, D_{2}O, acetona-d_{6},
DMSO-d_{6}.
También dentro del ámbito de la invención están
los clatratos, complejos de inclusión de fármaco
- huésped en los que, al contrario que con
los solvatos anteriormente mencionados, el fármaco y el huésped
están presentes en cantidades no estequiométricas. Para una
revisión de dichos complejos, véase J. Pharm Sci, 64 (8),
1269 - 1288 de Haleblian (agosto de 1975).
En adelante todas las referencias a los
compuestos de fórmula (I) incluyen las referencias a las sales de
los mismos y los clatratos de los compuestos de fórmula (I) y las
sales de los mismos.
La invención incluye todos los polimorfos de los
compuestos de fórmula (I) como se ha definido en esta memoria
descriptiva anteriormente.
Ciertos derivados de los compuestos de la
fórmula (I) que tienen poca o ninguna actividad farmacológica de
por sí, cuando se metabolizan al ser administrados al interior o
sobre el cuerpo, dan lugar a los compuestos de la fórmula (I) que
tienen la actividad deseada. Dichos derivados se denominan
"profármacos".
Los profármacos pueden producirse, por ejemplo,
reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los
compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los
expertos en la técnica como "pro-restos" como
se ha descrito, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" de H
Bundgaard (Elsevier, 1985).
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I)
pueden ellos mismos actuar como profármacos de otros compuestos de
fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno
o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos
o más isómeros ópticos. Cuando un compuesto de fórmula (I) contiene
un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros
geométricos cis/trans (o Z/E), y cuando el compuesto
contiene, por ejemplo, un grupo ceto u oxima, se puede producir
isomería tautomérica ('tautomería'). Se desprende que un compuesto
individual puede exhibir más de un tipo de isomería.
Incluidos dentro del ámbito de la presente
invención están todos los isómeros ópticos, isómeros geométricos y
formas tautómeras de los compuestos de fórmula (I), incluyendo los
compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y las mezclas
de uno o más de los mismos.
Los isómeros cis/trans se pueden separar
mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en
la técnica, por ejemplo, cristalización fraccionada y
cromatografía.
Las técnicas convencionales para la
preparación/aislamiento de estereoisómeros individuales incluyen la
conversión de un precursor ópticamente puro adecuado, la resolución
del racemato (o del racemato de una sal o derivado) usando, por
ejemplo, HPLC quiral, o cristalización fraccionada o las sales
diastereoisóméricas formadas mediante la reacción del racemato con
un ácido o base ópticamente activos adecuados, por ejemplo, el
ácido
tartárico.
tartárico.
La presente invención también incluye todas las
variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto
de fórmula (I). Una variación isotópica se define como una en la que
al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo
número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica
usualmente encontrada en la naturaleza.
Los ejemplos de los isótopos adecuados para la
inclusión en los compuestos de la invención incluyen los isótopos
de hidrógeno, tales como ^{2}H y ^{3}H, de carbono, tales como
^{13}C y ^{14}C, de nitrógeno tal como ^{15}N, de oxígeno
tales como ^{17}O y ^{18}O, de fósforo tal como ^{32}P, de
azufre tal como ^{35}S, de flúor tal como ^{18}F, y de cloro
tal como ^{36}Cl.
La sustitución de los compuestos de la invención
con los isótopos tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede
producir ciertas ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad
metabólica, por ejemplo, aumento de la semivida in vivo o
disminución de los requerimientos de dosificación, y por lo tanto se
pueden preferir en algunas circunstancias.
Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos
de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo
radiactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos
y/o en tejidos sustrato. Los isótopos radiactivos tritio, es decir
^{3}H, y carbono - 14, es decir ^{14}C,
son particularmente útiles para este propósito en vista de su fácil
incorporación y medios fáciles de detección.
Las variaciones isotópicas de los compuestos de
fórmula (I) generalmente se pueden preparar mediante técnicas
convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante
procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y las
preparaciones que se acompañan usando las variaciones isotópicas
apropiadas de los reactivos adecuados.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
liofilizar, secar por pulverización, o secar por evaporación para
proporcionar un tapón sólido, polvo o película de material
cristalino o amorfo. Para este fin se puede usar el secado por
microondas o la radiofrecuencia.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de
la PDE - 5. Por consiguiente, en un aspecto
adicional de la presente invención se proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), o un tautómero, sal o solvato del mismo,
como medicamento, y particularmente como medicamento para el
tratamiento de una enfermedad o afección en la que se sabe, o se
puede demostrar, que la inhibición de la PDE -
5, produce un efecto beneficioso.
El término "tratamiento" incluye
tratamiento paliativo, curativo y profiláctico.
Las enfermedades y afecciones adecuadas para el
tratamiento con los compuestos de la invención incluyen hipertensión
(incluyendo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar,
hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada,
hipertensión asociada a diabetes, hipertensión asociada a
aterosclerosis e hipertensión renovascular), insuficiencia cardiaca
congestiva, angina (incluyendo angina estable, inestable y variantes
(Prinzmetal), ictus, enfermedad de las arterias coronarias,
insuficiencia cardiaca congestiva, afecciones de la reducción de la
luz de los vasos sanguíneos, (tal como la posterior a angioplastia
coronaria percutánea), enfermedad vascular periférica,
aterosclerosis, tolerancia inducida por nitratos, tolerancia a
nitratos, diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, síndrome
metabólico, obesidad, disfunción sexual (incluyendo trastorno
eréctil masculino, impotencia, trastorno de la excitación sexual
femenina, disfunción clitoridiana, trastorno de deseo sexual
femenino hipoactivo, trastorno de dolor sexual femenino, disfunción
orgásmica sexual femenina y disfunción sexual debida a lesión de la
médula espinal), parto prematuro, pre-eclampsia,
dismenorrea, síndrome de ováricos poliquísticos, hiperplasia
prostática benigna, obstrucción de la salida de la vejiga,
incontinencia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
insuficiencia respiratoria aguda, bronquitis, asma crónica, asma
alérgica, rinitis alérgica, trastornos de motilidad del intestino,
(incluyendo el síndrome del intestino irritable), síndrome de
Kawasaki, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, psosiasis,
necrosis cutánea, cicatrización, fibrosis, dolor (particularmente
dolor neuropático), cáncer, metástasis, calvicie, esófago de
nutcraker (peristaltismo sintomático), fisura anal y
hemorroides.
En un aspecto adicional, la, presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un tautómero,
sal o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de una enfermedad o afección en el que se sabe, o se
puede demostrar, que la inhibición de la PDE -
5, produce un efecto beneficioso, y en particular las enfermedades
y afecciones enumeradas en el párrafo precedente.
En una realización preferida, la enfermedad o
afección es hipertensión. Más preferiblemente es hipertensión
esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión secundaria,
hipertensión sistólica aislada, hipertensión asociada a diabetes,
hipertensión asociada a aterosclerosis, o hipertensión
renovascular.
En otra realización preferida, la enfermedad o
afección es diabetes.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos.
Cuando se usan en combinación con otro agente terapéutico la
administración de los dos agentes puede ser simultánea o
secuencial. La administración simultánea incluye la administración
de una única forma farmacéutica que comprende ambos agentes y la
administración de los dos agentes en formas farmacéuticas separadas
al mismo tiempo sustancialmente. La administración secuencial
incluye la administración de los dos agentes según programas
diferentes con tal de que haya una superposición en los períodos
durante los que se proporciona el tratamiento. Los agentes adecuados
con los que los compuestos de fórmula (I) se pueden coadministrar
incluyen aspirina, antagonistas de los receptores de la
angioptensina II (tales como losartán, candesartán, telmisartán,
valsartán, irbesartán y eprosartán), bloqueadores de los canales de
calcio (tal como amlodipina), beta bloqueadores (es decir,
antagonistas de los receptores beta adrenérgicos tales como
sotalol, propanolol, timolol, atenolol, carvedilol y metoprolol),
CI1027, antagonistas de los receptores CCR5, imidazolinas,
activadores solubles de la guanilatociclasa, diuréticos (tales como
hidroclorotiazida, torsemida, clorotiazida, clortalidona y
amilorida), antagonistas alfa adrenérgicos (tal como doxazosina),
inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina) (tales
como quinapril, enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de
los receptores de aldosterona (tales como eplerenona y
espironolactona), inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes
antidiabéticos (tales como insulina), sulfonilureas (tales como
gliburida, glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como
rosiglitazona y pioglitazona) y metformina), agentes reductores de
colesterol (tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina,
simvastatina, clofibrato y rosuvastatina), y ligandos de
alfa-2-delta (tales como
gabapentina, pregabalina, ácido
[(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético,
3-(1-(aminometil)ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,
C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina,
ácido
(3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético,
ácido
(1\alpha,3\alpha,5\alpha)-(3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético,
ácido
(3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico
y ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico).
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o polimorfo
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente
farmacéuticamente activo que se selecciona de entre los enumerados
en el párrafo precedente.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar solos o en combinación con otros fármacos y generalmente
se administrarán en forma de una formulación asociados a uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptable. El término
"excipiente" se usa en esta memoria descriptiva para describir
cualquier ingrediente distinto del compuesto de la invención. La
elección del excipiente dependerá en gran medida del modo particular
de administración.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar oralmente. La administración oral puede implicar
deglución, de manera que el compuesto entra en el tracto
gastrointestinal, o se puede emplear la administración bucal o
sublingual mediante la cual el compuesto entra en la corriente
sanguínea directamente desde de la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos,
cápsulas que contienen partículas, líquidos o polvos, grageas,
(incluyendo rellenas de líquidos), masticables, multipartículas y
nanopartículas, geles, películas (incluyendo las mucoadhesivas),
óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen
suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Tales formulaciones se
pueden emplear como cargas en cápsulas blandas o duras y
típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol,
propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más
agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones
líquidas también se pueden preparar mediante la reconstitución de un
sólido, por ejemplo, de un sobrecito.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en formas farmacéuticas de disolución rápida, disgregación
rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic
Patents, 11 (6), 981 - 986 de Liang y
Chen (2001).
La composición de un comprimido típico de
acuerdo a la invención puede comprender:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un comprimido típico se puede preparar usando
los procedimientos habituales conocidos por un químico de
formulación, por ejemplo, mediante compresión directa, granulación
(seca, húmeda, o de fusión), coagulación por fusión, o extrusión.
La formulación de comprimidos puede comprender una o más capas y
puede ser recubierta o no.
Los ejemplos de excipientes adecuados para
administración oral incluyen vehículos, por ejemplo, celulosa,
carbonato de calcio, fosfato cálcico dibásico, manitol y citrato
sódico, aglutinantes de granulación, por ejemplo,
polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y gelatina, disgregantes, por ejemplo,
almidónglicolato sódico y silicatos, agentes lubricantes, por
ejemplo, estearato de magnesio y ácido esteárico, agentes
humectantes, por ejemplo, laurilsulfato sódico, conservantes,
antioxidantes, aromas y colorantes.
Las formulaciones sólidas para la administración
oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida
y programada. Los detalles de las tecnologías adecuadas de
liberación modificada tales como las dispersiones de alta energía,
partículas osmóticas y recubiertas que encuentran en Verma y col.,
Pharmaceutical Technology On line, 25 (2), 1 -
14 (2001). Otras formulaciones de liberación modificada se
describen en la patente de Estados Unidos nº 6.106.864.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar directamente al torrente sanguíneo, en un músculo, o en
el interior de un órgano interno. Los medios adecuados para la
administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial,
intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral,
intrasternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. Los
dispositivos adecuados para la administración parenteral incluyen
inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y
técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente
soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como
sales, carbohidratos y agentes de tamponación (preferiblemente hasta
un pH de entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden se
pueden formular más adecuadamente en forma de una solución no acuosa
estéril o en forma de una forma seca para usar junto con un
portador adecuado tal como agua estéril, libre de pirógenos.
La preparación de las formulaciones parenterales
en condiciones estériles, por ejemplo, mediante liofilización, se
puede llevar a cabo fácilmente usando las técnicas farmacéuticas
habituales bien conocidas por los expertos en la técnica.
La solubilidad de los compuestos de fórmula (I)
usados en la preparación de las soluciones parenterales se puede
aumentar mediante un procesamiento adecuado, por ejemplo, el uso de
dispersiones secadas por pulverización de alta energía (véase el
documento WO 01/47495) y/o mediante el uso de técnicas de
formulación apropiadas, tales como el uso de los agentes
potenciadores de la solubilidad.
Las formulaciones para la administración
parenteral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o
modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida
y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar tópicamente a la piel o la mucosa, bien dérmicamente o
transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito
incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas,
polvos espolvoreables, apósitos, espumas, películas, parches
dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y
microemulsiones. También se pueden usar liposomas. Los vehículos
típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida,
vaselina blanca, glicerina y propilenglicol. Se pueden incorporar
potenciadores de la penetración - véase, por
ejemplo, Finnin y Morgan, J Pharm Sci, 88 (10), 955
- 958 (octubre de 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen
la administración mediante iontoforesis, electroporación,
fonoforesis, sonoforesis e inyección sin aguja o microaguja.
Las formulaciones para la administración tópica
se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada.
Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación
retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida y
programada. De este modo los compuestos de la invención se pueden
formular en una forma más sólida para administración como un
depósito implantado proporcionando liberación a largo plazo del
compuesto activo.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar intranasalmente o mediante inhalación, típicamente en
forma de un polvo seco (bien solos, en forma de mezcla, por
ejemplo, en una combinación seca con lactosa, o en forma de una
partícula de componentes mezclados, por ejemplo mezclados con
fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o en forma de
una pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba,
pulverizador, atomizador, (preferiblemente un atomizador usando
componentes electrohidrodinámicos para producir una neblina fina),
o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como
diclorofluorometano.
El recipiente presurizado, bomba, pulverización,
atomizador, o nebulizador contiene una solución o suspensión del
compuesto activo comprendiendo, por ejemplo, etanol (opcionalmente,
etanol acuoso) o un agente alternativo adecuado para dispersar,
solubilizar o extender la liberación del compuesto activo, el (los)
propelente(s) como disolvente y un tensioactivo opcional,
tal como trioleato de sorbitán o un ácido oligoláctico.
Antes de usar en una formulación de polvo seco o
suspensión, el fármaco se microniza hasta un tamaño adecuado para
la administración mediante inhalación (típicamente menos de 5
micras). Esto se puede lograr mediante cualquier procedimiento de
fragmentación apropiado, tal como la molienda de inyección espiral,
molienda de inyección en lecho fluido, tratamiento de fluido
supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización de alta
presión, o secado por pulverización.
Una formulación en solución adecuada para uso en
un atomizador usando agentes electrohidrodinámicos para producir
una neblina fina pueden contener entre 1 \mug y 10 mg del
compuesto de la invención por actuación y el volumen de actuación
puede variar entre 1 \mul y 100 \mul. Una formulación típica
puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua
estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que
se pueden usar en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y
polietilenglicol.
Las cápsulas, los blísteres y los cartuchos
(hechos, por ejemplo, de gelatina o de HPMC) para uso en un
inhalador o un insuflador se pueden formular para que contengan una
mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base de polvo
adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador de rendimiento
tal como /-leucina, manitol, o estearato de magnesio.
En el caso de inhaladores y aerosoles de polvo
seco, la unidad de dosificación se determina mediante una válvula
que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la
invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida
o "puff" que contiene entre 1 \mug y 20 mg del compuesto de
fórmula (I). La dosis global diaria típicamente variará en el
intervalo entre 1 \mug y 80 mg que se pueden administrar en una
sola dosis o, más usualmente, en forma de dosis divididas a lo largo
del día.
Las formulaciones para administración
inhalada/intranasal se pueden formular para ser de liberación
inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación
modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, dual
controlada, dirigida y programada.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar rectalmente o vaginalmente, por ejemplo, en la forma de
un supositorio, pesario, o enema. La manteca de cacao es una base de
supositorios tradicional, pero se pueden usar diversas alternativas
según sea apropiado.
Las formulaciones para administración
rectal/vaginal se pueden formular para ser de liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida
y programada.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar directamente al ojo u oído, típicamente en la forma de
gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina
estéril isotónica, de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas
para administración ocular y para el oído incluyen pomadas,
implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de geles
absorbibles, colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona),
obleas, lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como
niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico
reticulado, polialcohol vinílico, ácido hialurónico, un polímero
celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero
heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelan, se pueden incorporar
junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas
formulaciones también se pueden administrar mediante
iontoforesis.
Las formulaciones para administración
ocular/auricular se pueden formular para ser de liberación inmediata
y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen
liberación retardada, sostenida, pulsada, dual controlada, dirigida
y programada.
Los compuestos de la invención se pueden
combinar con entidades macromoleculares solubles tales como
polímeros que contienen ciclodextrina o polietilenglicol para
mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento de
sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad.
Por ejemplo, los complejos de fármaco y
ciclodextrina, generalmente se encuentra que son útiles para la
mayoría de las formas farmacéuticas y vías de administración. Se
pueden usar tanto los complejos de inclusión como los de no
inclusión. Como alternativa para dirigir la formación de complejos
con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como un aditivo
auxiliar, es decir como un vehículo, diluyente, o solubilizante. Los
más comúnmente usados para estos propósitos son las ciclodextrinas
alfa, beta y gamma, los ejemplos de las cuales se pueden en las
solicitudes de patentes Internacionales números WO 91/11172, WO
94/02518 y WO 98/55148.
Para administración a los pacientes humanos, la
dosis diaria total de los compuestos de la invención está
típicamente en el intervalo entre 0,1 mg y 500 mg dependiendo,
naturalmente, de la forma de administración. Por ejemplo, la
administración oral puede requerir una dosis diaria total de entre
0,1 mg y 500 mg, mientras que una dosis intravenosa puede solamente
requerir entre 0,1 mg y 50 mg. La dosis diaria total se puede
administrar en dosis únicas o divididas.
Estas dosis se basan en un sujeto humano medio
que tiene un peso de entre 65 y 70 kg. El médico será capaz de
determinar fácilmente las dosis para los sujetos cuyo peso esté
fuera de este intervalo, tales como niños y ancianos.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar, de manera conocida de una diversidad de formas. En los
siguientes esquemas de reacción y de aquí en adelante, salvo que se
establezca otra cosa R^{1} a R^{6} son como se han definido en
el primer aspecto. Estos procedimientos forman aspectos adicionales
de la invención.
1. El esquema 1 resume una vía sintética que es
aplicable a la síntesis de los compuestos de fórmula (I), y
particularmente para los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5}
es hidrógeno o alquilo o cicloalquilo no sustituido. Los materiales
de partida son los ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula (II).
Algunos compuestos de fórmula (II) son artículos de comercio, y
otros se saben en la bibliografía. Cuando no se saben se pueden
preparar según uno o más de los procedimientos que están disponibles
en la técnica, tales como los descritos en la parte 2 más
adelante.
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Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
El ácido carboxílico de fórmula (II) se
convierte en la amida correspondiente de fórmula (III) bien
directamente o, preferiblemente, mediante un intermedio de cloruro
de ácido. La conversión directa se puede lograr tratando una
solución del ácido con exceso de amoníaco en presencia de un agente
de acoplamiento tal como una carbodiimida (por ejemplo,
diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)
y opcionalmente un hidroxitriazol tal como HOBT o HOAT. Los
disolventes adecuados incluyen diclorometano y acetato de etilo. La
conversión indirecta se puede lograr mediante la formación de un
cloruro de ácido mediante tratamiento con cloruro de oxalilo y
N,N-dimetilformamida en un disolvente
adecuado tal como diclorometano, o con cloruro de tionilo. Una
solución del cloruro de ácido en un disolvente adecuado tal como
diclorometano, tetrahidrofurano o dioxano se trata después con
amoníaco gaseoso o amoníaco acuoso para proporcionar la amida de
fórmula (III).
Preferiblemente, una solución del ácido de
fórmula (II) en diclorometano se trata a temperatura ambiente con
cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida durante dos horas.
Después la mezcla se enfría hasta -20ºC, se añade exceso
de amoníaco, y la mezcla se agita durante 2 horas a una temperatura
de entre -20ºC y la temperatura ambiente.
\newpage
Cuando R^{6} es R^{6A}, este grupo se puede
introducir en una fase de N-alquilación. El
compuesto de fórmula (III) se puede tratar con una base tal como un
carbonato o bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo, carbonato
potásico o carbonato de cesio, o una amina terciaria, por ejemplo
trietilamina, N-etildiisopropilamina o
piridina, y el cloruro (R^{6A}-Cl), bromuro
(R^{6A}-Br), yoduro apropiado
(R^{6A}-I), mesilato
(R^{6A}-OSO_{2}CH_{3}) o tosilato
(R^{6A}-OSO_{2}Tol) apropiado en un disolvente
adecuado a una temperatura de entre -20ºC y 100ºC. Los
disolventes adecuados incluyen éteres tales como tetrahidroxifurano
y dioxano, alcoholes inferiores tal como metanol, etanol y butanol,
cetonas tales como acetona y 2-butanona,
N-metilpirrolidinona,
N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.
Alternativamente, un hidróxido de metal alcalino
tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico se pueden usar como
la base. Entonces los disolventes adecuados pueden incluir agua y
mezclas de agua y disolventes orgánicos miscibles en agua.
Alternativamente, se puede usar como base un
alcóxido (C_{1}-C_{4}) de metal alcalino tal
como metóxido sódico o terc-butóxido
potásico. Entonces los disolventes adecuados incluyen los
correspondientes alcoholes inferiores (es decir, metanol para
metóxido sódico), éteres tales como tetrahidroxifurano y dioxano,
N-metilpirrolidinona,
N,N-dimetilformamida y acetonitrilo.
También se pueden usar las bases fuertes tales
como hidruro sódico y hexametildisilazida sódica o potásica.
Entonces los disolventes adecuados incluyen éteres tales como
tetrahidroxifurano y dioxano,
N-metilpirrolidinona y
N,N-dimetilformamida.
La reacción también se puede llevar a cabo en
condiciones de transferencia de fase usando hidróxido sódico o
potásico acuoso como base, diclorometano o cloroformo como
disolvente orgánico, y un cloruro o hidróxido de tetraalquilamonio
como catalizador de transferencia de fase.
Alternativamente, la transformación se puede
lograr usando la reacción de Mitsunobu (Organic Reactions 1992,
42), en la que una solución del compuesto de fórmula (III) y el
alcohol apropiado R^{6A}-OH en un disolvente
adecuado se trata con trifenilfosfina y un azodicarboxilato de
dialquilo tal como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato
de diisopropilo. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano
y dioxano. Preferiblemente la reacción se realiza a una temperatura
entre -10ºC y temperatura ambiente.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (III)
se tratan con bien 1 equivalente de R^{6A}-Br y 1
equivalente de carbonato potásico en
N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente
durante 18 horas, o con 1,2 equivalentes de
R^{6A}-OH, 1,4 equivalentes de azodicarboxilato de
diisopropilo y 1,4 equivalentes de trifenilfosfina en
tetrahidrofurano a una temperatura entre 0ºC y 25ºC durante 2
horas.
Dependiendo de la elección precisa de reactivos
y condiciones elegidas, la reacción puede proporcionar el producto
N^{1}-o
N^{2}-alquilado, o una mezcla de los dos.
Cuando se produce una mezcla entonces los componentes individuales
se pueden separar usando procedimientos convencionales tales como
cromatografía o cristalización fraccionada.
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La reducción del grupo nitro de los compuestos
de fórmula (IV) para proporcionar las aminas de fórmula (V) se
puede lograr mediante, por ejemplo, hidrogenación por transferencia
o catalítica, o mediante una reducción por metales en
disolución.
Para la hidrogenación por transferencia, el
compuesto nitro se hace reaccionar con un donante de hidrógeno
adecuado, tal como formiato de amonio o ciclohexeno, en un
disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, metanol o etanol, en
presencia de un catalizador de metal de transición o de sal de metal
de transición, tal como paladio o hidróxido de paladio (II),
opcionalmente a presión y temperatura elevadas.
Para hidrogenación catalítica, una solución del
compuesto nitro en un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano,
metanol o etanol, se agita en una atmósfera de hidrógeno en
presencia de un catalizador de metal de transición o de sal de
metal de transición, tal como paladio o níquel Raney®, opcionalmente
a presión elevada. El catalizador puede estar en solución
(catálisis homogénea) o en suspensión (catálisis heterogénea).
Para la reducción por metales en disolución, el
componente nitro en etanol se trata con un metal reactivo adecuado,
tal como cinc o estaño, en presencia de un ácido tal como ácido
acético o ácido clorhídrico. También se pueden usar otros agentes
reductores, tales como cloruro de estaño (II).
Preferiblemente, una solución del compuesto de
fórmula (IV) en metanol o etanol se trata con 10% (en peso)
Pd(OH)_{2} al 10% sobre carbono y 5 equivalentes de
formiato de amonio, y la mezcla se calienta a reflujo durante entre
aproximadamente 2 y 18 horas.
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Una solución de la pirazolcarboxamida (V) y
fosgeno o un equivalente del mismo, tal como 1,1'carbonildiimidazol,
cloroformiato de triclorometilo o carbonato de
bis(triclorometilo), en un disolvente adecuado se agita a una
temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición
del disolvente, opcionalmente a presión elevada, durante entre 2 y
18 horas para proporcionar la pirazolopirimidinadiona
correspondiente de fórmula (VI). Los disolventes adecuados incluyen
acetonitrilo, diclorometano y
N,N-dimetilformamida. Preferiblemente,
una solución de la diona y 1 a 2 equivalentes de carbonildiimidazol
en acetonitrilo, N,N-dimetilformamida
o diclorometano se calienta a una temperatura entre 50ºC y 80ºC
durante 18 horas.
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La diona de fórmula (VI) se trata con un gran
exceso de un reactivo de cloración adecuado tal como oxicloruro de
fósforo (POCl_{3}) o dicloruro de fenilfosfonilo
(PhP(O)Cl_{2}) en presencia de una amina terciaria
tal como N-etildiisopropilamina,
N-metilmorfolina, trietilamina o
N,N-dimetilanilina a temperatura
elevada durante 8 - 48 horas para proporcionar
la dicloropirazolopirimidina correspondiente de fórmula (VII). La
N,N-dimetilformamida se puede
opcionalmente añadir como catalizador. Alternativamente, la diona
se trata con POCl_{3} o PhP(O)Cl_{2} en un
disolvente adecuado en presencia de un cloruro de tetraalquilamonio,
tal como cloruro de tetraetilamonio a elevada temperatura. Los
disolventes adecuados incluyen acetonitrilo y propionitrilo.
Preferiblemente, la diona se trata con 10
- 30 equivalentes de POCl_{3} y 3
- 5 equivalentes de cloruro de tetraetilamonio
en propionitrilo a reflujo durante 4 - 18
horas.
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Una solución del dicloruro de fórmula (VII), la
amina HNR^{1}R^{2} y un exceso de una amina terciaria tal como
N-etildiisopropilamina,
N-metilmorfolina o triatilamina en un
disolvente adecuado se agitan a temperatura ambiente o elevada
durante entre 1 y 24 horas para proporcionar el compuesto
correspondiente de fórmula (VIII). Los disolventes adecuados
incluyen diclorometano, dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y
N-metilpirrolidinona.
Alternativamente, una solución de la amina
HNR^{1}R^{2} en un disolvente adecuado se trata con
butil-litio o hexametildisilazida de sodio a baja
temperatura, y el dicloruro se añade a la solución resultante. Los
disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dioxano y
N-metilpirrolidinona.
Preferiblemente, bien el dicloruro se trata con
3 - 5 equivalentes de la amina
HNR^{1}R^{2} y opcionalmente 3 - 5
equivalentes de N-etildiisopropilamina en
diclorometano, dimetilsufóxido o una mezcla de dimetilsufóxido y
N-metipirrolidinona a 20
- 90ºC durante 1 - 18
horas, o una solución de 2 - 4 equivalentes de
HNR^{1}R^{2} en tetrahidrofurano se trata con una cantidad
equimolecular de butil-litio o hexametildisilazida
de sodio, se añade 1 equivalente del dicloruro, y se agita la
mezcla a temperatura de entre 0ºC y temperatura ambiente durante
entre 2 y 3 horas.
Se apreciará que cualquiera de los grupos
funcionales que son sustituyentes en R^{1}, y particularmente
cualquiera de los grupos amina primaria o secundaria, puede
necesitar estar protegido con el fin de permitir que esta reacción
se produzca con éxito. Los grupos protectores adecuados se saben
bien en la técnica, y se describen en, por ejemplo, "Protective
Groups in Organic Synthesis", Green, T. W. y Wutts, P. G. M., 3ª
edición, John Wiley and Sons, Ltd, Chichester, 1999. Los ejemplos
de los grupos protectores para aminas primarias y secundarias
incluyen los grupos terc-butiloxicarbonilo
(abreviadamente en inglés BOC), benciloxicarbonilo (abreviadamente
en inglés CBZ o Z) y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
(abreviadamente en inglés Fmoc). Los ácidos carboxílicos se pueden
proteger en forma de sus
ésteres metílico, etílico, bencílico o terc-butílico. Los alcoholes se pueden proteger en forma de derivados éster o éter.
ésteres metílico, etílico, bencílico o terc-butílico. Los alcoholes se pueden proteger en forma de derivados éster o éter.
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Una solución del monocloruro (VIII) y la amina
HNR^{3}R^{4} en un disolvente aprótico bipolar adecuado se
agita a temperatura elevada durante entre 1 y 24 horas para
proporcionar el compuesto correspondiente de fórmula (I). Los
disolventes adecuados incluyen dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilformamida y
N-metilpirrolidinona. Se puede incluir
opcionalmente un exceso de amina terciaria tal como
N-etildiisopropilamina,
N-metilmorfolina o trietilamina y/o una
fuente de fluoruro tal como fluoruro de cesio o fluoruro de
tetraetilamonio. Algunas veces es necesario realizar la
reacción
a presión elevada en un recipiente cerrado, particularmente cuando la amina HNR^{3}R^{4} o el disolvente es volátil.
a presión elevada en un recipiente cerrado, particularmente cuando la amina HNR^{3}R^{4} o el disolvente es volátil.
Alternativamente, la reacción se puede llevar a
cabo bajo irradiación por microondas.
Las condiciones preferidas son:
el monocloruro se trata con 3
- 5 equivalentes de la amina HNR^{3}R^{4}
y opcionalmente con 3 - 5 equivalentes de
N-etildiisopropilamina en dimetilsufóxido o
N-metilpirrolidinona, opcionalmente en un
recipiente cerrado herméticamente, a 80 -
125ºC durante 12 - 18 horas; o
el monocloruro se trata con 3
- 5 equivalentes de la amina HNR^{3}R^{4}
y 1 equivalente de fluoruro de cesio en dimetilsulfóxido o
N-metilpirrolidinona, opcionalmente en un
recipiente cerrado herméticamente, a 100 -
120ºC; o
el monocloruro se trata con 3
- 5 equivalentes de la amina HNR^{3}R^{4}
y opcionalmente con 3 - 5 equivalentes de
N-etildiisopropilamina y/u opcionalmente en
fluoruro de cesio o fluoruro de tetraetilamonio en
N-metilpirrolidinona, bajo irradiación por
microondas durante 40 minutos.
Se apreciará que, como en la etapa (f) anterior,
puede ser necesario proteger cualquiera de los grupos
funcionales-NR^{3}R^{4}, y particularmente
cualquiera de los grupos amina primaria o secundaria, con el fin de
permitir que esta reacción se produzca con éxito.
En algunos casos, es posible realizar las
transformaciones de las etapas (f) y (g) como una operación de "un
recipiente", es decir, sin aislar el monocloruro de fórmula
(VIII). El compuesto de fórmula (VII) se trata con la amina
HNR^{1}R^{2}, como se ha descrito en la etapa (f), después la
amina HNR^{3}R^{4} se añade a la mezcla y la reacción se lleva
a cabo como se ha descrito en la etapa (g).
Cuando se han usado uno o más grupos protectores
en el curso de la síntesis, existirá un protocolo de desprotección
final para desenmascarar los grupos funcionales del compuesto diana.
Este protocolo puede ser una sola operación o se puede realizar en
varias etapas. También se puede combinar con la manipulación de
síntesis precedente.
Se sabe bien en la técnica la desprotección,
como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis",
Green, T. W. y Wutts, P. G. M., 3ª edición, John Wiley y Sons, Ltd,
Chichester, 1999. Por ejemplo, las aminas protegidas con
terc-butoxicarbonilo y los ésteres
terc-butílicos de ácidos carboxílicos se
pueden desproteger mediante tratamiento con ácidos tales como ácido
trifluoroacético o cloruro de hidrógeno anhidro en un disolvente
adecuado, aminas protegidas con benciloxicarbonilo y ésteres
bencílicos de los ácidos carboxílicos se pueden desproteger
mediante hidrogenolisis catalítica. Las aminas protegidas con
9-fluorenilmetiloxicarbonilo se pueden desproteger
mediante tratamiento con piperidina, y ésteres metílicos y etílicos
de ácidos carboxílicos se pueden desproteger mediante tratamiento
con un hidróxido de metal alcalino.
Preferiblemente, los grupos protectores
terc-butiloxicarbonilo y
terc-butilo se retiran mediante tratamiento
con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente
durante entre 1 y 18 horas, o, para los grupos protectores
terc-butiloxicarbonilo, mediante tratamiento
con exceso de cloruro de hidrógeno en dioxano a temperatura
ambiente durante 18 horas. Los grupos protectores bencilo se retiran
preferiblemente mediante hidrogenación a 60 psi (413,79 kPa) en
presencia de Pd(OH)_{2} en cloruro de hidrógeno
etanólico a temperatura ambiente durante 18 horas.
2. El esquema resume dos procedimientos, las
síntesis de Knorr y de Pechmann, disponible para la síntesis de
ácidos pirazolcarboxílicos de fórmula (II). También se pueden usar
otros procedimientos conocidos en la técnica.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
Las 1,3-dicetonas de fórmula (X)
que son los materiales de partida para la síntesis de pirazoles de
Knorr se pueden preparar a partir de las metilcetonas
correspondientes de fórmula (IX) usando una condensación de Claisen
cruzada. La metilcetona de fórmula (IX) se hace reaccionar con
oxalato de dimetilo en un disolvente adecuado en presencia de una
base adecuada. Los disolventes adecuados incluyen éteres, tales como
tetrahidrofurano. Las bases adecuadas incluyen hidruro sódico,
terc-butóxido potásico y diisopropilamida de
litio. Alternativamente, se puede usar metóxido sódico como base y
metanol como disolvente.
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La 1,3-dicetona de fórmula (X)
se puede hacer reaccionar con hidrazina para proporcionar un pirazol
de fórmula (XI) siguiendo la metodología bien conocida de la
síntesis de pirazoles de Knorr.
Se apreciará que las hidracinas sustituidas
R^{6A}NHNH_{2} también se pueden usar en la síntesis de
pirazoles de Knorr para proporcionar los análogos de los compuestos
de fórmula (XI) que están N-alquilados. Se
produce normalmente una mezcla del producto
N^{1}- y
N^{2}-alquilado y los componentes
individuales se pueden separar usando los procedimientos
convencionales tales como cromatografía o cristalización
fraccionada. Después la hidrólisis y nitración según los
procedimientos descritos para las etapas (I) y (m) más adelante,
seguido de la formación de amidas según el procedimiento descrito en
la parte 1, etapa (a), anteriormente, proporciona los compuestos de
fórmula (IV) sin la necesidad de la reacción de alquilación de la
parte 1, etapa (b).
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En esta variante de la síntesis de pirazoles de
Pechmann, un compuesto diazo de fórmula (XII) se hace reaccionar
con propiolato de metilo para proporcionar un pirazol de fórmula
(XI). Los compuestos diazo de fórmula (XII) se pueden preparar
mediante procedimientos conocidos, tales como a partir de la amina
primaria correspondiente R^{5}CH_{2}NH_{2} mediante un
derivado
N-arilsulfonil-N-nitroso.
En esta variante alternativa de la síntesis de
pirazoles de Pechmann, un acetileno de fórmula (XIII) se hace
reaccionar con diazoacetato de metilo para proporcionar un pirazol
de fórmula (XI).
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Después la hidrólisis del éster de los
compuestos de fórmula (XI) proporciona los compuestos de fórmula
(XIV). La conversión se puede lograr convenientemente tratando el
compuesto de fórmula (XI) con un hidróxido de metal alcalino tal
como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico en un
disolvente adecuado a una temperatura de entre aproximadamente 10ºC
y la temperatura de ebullición del disolvente. Los disolventes
adecuados incluyen agua, metanol, etanol y las mezclas de agua con
metanol, etanol, tetrahidrofuano y dioxano.
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Se sabe bien la nitración de pirazoles. Los
compuestos de fórmula (XIV) se tratan con un agente de nitración
tal como ácido nítrico o una mezcla de ácido nítrico y ácido
sulfúrico para proporcionar los compuestos de fórmula
(II).
(II).
3. El esquema 3 proporciona una variación a la
vía de síntesis del esquema 1 que es aplicable a la síntesis de los
compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es R^{6A}, en el que
se introduce este grupo en la etapa final.
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Esquema
3
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Los compuestos de fórmula (I^{C}), es decir,
los compuestos de fórmula (I) en los que R^{6} es hidrógeno, se
puede convertir en los compuestos N-alquilados de
fórmula (I^{A}) e (I^{B}) siguiendo los procedimientos
descritos en la parte 1, etapa (b), anterior. Cuando la reacción
proporciona una mezcla de los dos productos (I^{A}) e (I^{B}),
éstos se pueden separar usando las técnicas habituales. El uso de
los agentes de alquilación más reactivos tiende a promover la
formación de los compuestos
N^{2}-sustituidos de fórmula (I^{B}).
\newpage
4. La metodología de los esquemas 1 y 2 se
aplica generalmente a la síntesis de los compuestos de fórmula (I)
en los que R^{5} es hidrógeno o alquilo o cicloalquilo no
sustituido. Se puede también aplicar a la síntesis de otros
compuestos de fórmula (I) con tal que cualquier grupo funcional en
R^{5} sea compatible con las manipulaciones químicas implicadas.
Por ejemplo, los grupos polifluoroalquilo y perfluoroalquilo son
probablemente compatibles, ya que son grupos funcionales éter,
particularmente si están alejados del núcleo de la
pirazolopirimidina. Sin embargo, en algunos casos, puede ser
deseable o necesario introducir o elaborar R^{5} en una fase
intermedia en la síntesis global. Los procedimientos representativos
se describen más adelante en los esquemas 4 a 11. Se apreciará que
muchas de las transformaciones se podrían realizar en momentos de
la síntesis global distintos de los
ilustrados.
ilustrados.
El esquema 4 resume una vía de síntesis para la
síntesis de los compuestos de fórmula (I) en los que el grupo
R^{5} se introduce en la etapa final mediante una reacción de
acoplamiento cruzado. El procedimiento es particularmente adecuado
para los casos en los que R^{5} está ramificado o insaturado en el
punto de unión al núcleo de la pirazolopirimidina. Los grupos
alquilo y cicloalquilo saturados también se pueden obtener
siguiendo este procedimiento introduciéndolos como sus análogos
alquenilo y cicloalquenilo y después reduciendo el doble enlace no
deseado en una etapa de hidrogenación catalítica posterior.
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Esquema
4
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El ácido
4-nitro-(2H)-pirazol-3-carboxílico
comercialmente disponible se convierte en
4-nitro-(2H)-pirazol-3-carboxamida
siguiendo los procedimientos descritos en la parte 1, etapa (a),
anterior.
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Los compuestos de fórmula (IV^{A}), es decir
los compuestos de fórmula (IV) en los que R^{5} es hidrógeno, se
obtienen siguiendo los procedimientos descritos en la parte 1, etapa
(b), descritos anteriormente.
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Los compuestos de fórmula (VI^{A}), es decir,
los compuestos de fórmula (VI) en los que R^{5} es hidrógeno, se
obtienen en dos etapas siguiendo los procedimientos descritos en la
parte 1, etapas (c) y (d), anteriormente.
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Los compuestos de fórmula (VI^{A}) se pueden
bromar para proporcionar los compuestos correspondientes de fórmula
(XV) mediante el tratamiento con N-bromosuccionimida
en N,N-dimetilformamida a temperatura
elevada, o con bromo y exceso de acetato sódico en ácido acético a
reflujo. Preferiblemente el compuesto de fórmula (VI^{A}) se
trata con N-bromosuccinimida en
N,N-dimetilformamida a 50ºC durante 18
horas.
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Los compuestos de fórmula (XVI) se obtienen
siguiendo los procedimientos descritos en la parte 1 etapas (e),
(f) y (g), anteriormente.
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Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden
acoplar a un reactivo adecuado R^{5}-M, en el que
M es un metal, un derivado metálico o un derivado de boro tal como:
litio (M = Li); halomagnesio, particularmente cloromagnesio,
bromomagnesio y yodomagnesio (M = ClMg, BrMg e IMg); halocinc,
particularmente clorocinc, bromocinc y yodocinc (M = ClZn, BrZn e
IZn); trialquilestaño, por ejemplo
tri-n-butilestaño (M =
n-Bu_{3}Sn); dialquilboro, por ejemplo dietilboro
(M = Et_{2}B); y dialcoxiboro, por ejemplo, dimetoxiboro (M =
H_{3}CO)_{2}B). Generalmente la reacción se lleva a cabo
en presencia de un catalizador de metal de transición tal como
paladio o níquel, o derivados de los mismos, y adicionalmente puede
necesitar el uso de una base tal como carbonato potásico, fluoruro
de cesio o trietilamina. Los procedimientos de acoplamiento
representativos incluyen los protocolos de "Suzuki" y de
"Stille", que se describen en detalle en "Metal
- Catalysed Cross -
Coupling Reactions", F. Diederich (ed.), Wiley
- VCH, 1998 ( y las referencias citadas en ese
documento).
5. El esquema 5 resume las vías de síntesis que
son particularmente útiles para la preparación de los compuestos de
fórmula (I) en la que R^{5} es hidroximetilo, alcoximetilo,
haloalcoximetilo o cicloalcoximetilo. En el esquema 5, X representa
un grupo saliente tal como un átomo de cloro, bromo o yodo o un
grupo alquilo, arilo o perfluoroalquilsulfonato (por ejemplo un
metanosulfonato, toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato), y
R^{a} representa un grupo alquilo, cicloalquilo o haloalquilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
5
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La reducción de los ésteres de fórmula (XVII)
para proporcionar los alcoholes primarios de fórmula (XVIII) se
puede lograr usando un reactivo de hidruro metálico tal como hidruro
de litio y aluminio, borohidruro de litio, trietilborohidruro de
litio o hidruro de diisobutilaluminio (abreviadamente en inglés
DIBAL) en un disolvente adecuado a una temperatura inferior a 0ºC.
Los disolventes adecuados incluyen hidrocarburos tales como
pentano, hexano y tolueno, éteres tales como tetrahidrofurano, y
mezclas de los mismos. Alternativamente, el éster se puede reducir
mediante hidrogenación en un catalizador de cromito de cobre a
temperatura y presión elevadas. Preferiblemente, el éster se trata
con 8 - 10 equivalentes de DIBAL en
tetrahidrofurano a una temperatura de entre -78ºC y
-5ºC durante 15 minutos a 1 hora.
Los ésteres de fórmula (XVII) se pueden preparar
según los procedimientos descritos en la parte 6, más adelante.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I^{D}), es decir
los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es hidroximetilo,
se puede obtener a partir de los alcoholes de fórmula (XVIII)
siguiendo los procedimientos de la parte 1, etapa (g).
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Los compuestos de fórmula (XIX) en la que X es
Br se pueden preparar a partir de los alcoholes de fórmula (XVIII)
mediante tratamiento con bromuro de hidrógeno o un mezcla de
trifenilfosfina y bromo, tetrabromometano o
N-bromosuccinimida, opcionalmente en presencia de
piridina, en un disolvente adecuado tal como éter dietílico,
diclorometano o propionitrilo. Preferiblemente el alcohol se trata
con trifenilfosfina y tetrabromometano en diclorometano a
temperatura ambiente durante 1 hora.
Los compuestos de fórmula (XIX) en la que X es
Cl se pueden preparar a partir de los alcoholes de fórmula (XVIII)
mediante tratamiento con cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo o
una mezcla de trifenilfosfina y
N-clorosuccinimida en un disolvente adecuado
tal como diclorometano. Preferiblemente el alcohol se trata con un
exceso de cloruro de tionilo en diclorometano durante 2
- 18 horas.
Los compuestos de fórmula (XIX) en la que X es I
se pueden preparar a partir del bromuro o cloruro correspondiente
mediante tratamiento con yoduro sódico.
Los compuestos de fórmula (XIX) en la que X es
un alquilsulfonato, arilsulfonato o perfluoroalquilsulfonato se
pueden preparar a partir de los alcoholes de fórmula (XVIII)
mediante tratamiento con un cloruro o anhídrido de sulfonilo, tal
como cloruro de metanosulfonilo (cloruro de mesilo), cloruro de
toluenosulfonilo (cloruro de tosilo) o anhídrido
trifluorometanosulfónico (anhídrido tríflico), en presencia de una
amina terciaria tal como trietilamina,
N-etildiisopropilamina o
N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado,
por ejemplo diclorometano. Alternativamente, se puede usar piridina
como disolvente, en cuyo caso no hay necesidad de usar una amina
terciaria.
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Los compuestos de fórmula (XX) se pueden obtener
tratando los correspondientes compuestos de fórmula (XIX) con un
alcóxido sódico o potásico, NaOR^{a} o KOR^{a}.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (XIX) se pueden tratar
con un exceso del alcohol R^{a}OH y un catalizador tal como
tetrafluoroborato de plata (AgBF_{4}). Los disolventes adecuados
incluyen acetonitrilo, N-metilpirrolidinona y
N,N-dimetilformamida. Alternativamente, el
alcohol R^{a}OH se puede usar como disolvente con tal que se
pueda retirar fácilmente después de la reacción, por ejemplo
mediante evaporación.
Preferiblemente, un compuesto de fórmula (XIX)
en la que X es Cl o Br se trata con un exceso de NaOR^{a} en
N,N-dimetilformamida o R^{a}OH a
temperatura ambiente durante entre 30 minutos y 72 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmulas (XX) también se
pueden obtener a partir de alcoholes primarios de fórmula (XVIII)
mediante la reacción con un agente alquilante
R^{a}-X, usando procedimientos análogos a los
descritos en la parte (y) anteriormente. Así una solución del
alcohol de fórmula (XVIII) en un disolvente adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida o acetonitrilo, se puede
tratar con una base fuerte tal como hidruro sódico para formar el
alcóxido sódico, y después con el agente alquilante
R^{a}-X.
Se apreciará que esta transformación también se
puede llevar a cabo usando los alcoholes primarios de fórmula
(I^{D}) como materiales de partida, cuya transformación conduce a
la producción de los compuestos de fórmula (I^{E}).
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I^{E}), es decir
los compuestos de fórmula (I) en la que R^{5} es
R^{a}OCH_{2}-, se pueden obtener a partir de los alcoholes de
fórmula (XX) siguiendo los procedimientos de la parte 1, etapa
(g).
6. Los ésteres de fórmula (XVII^{A}), es decir
los compuestos de fórmula (XVII) en la que R^{A} se une en la
posición N^{1}, y de fórmula (XVII^{B}), es decir los
compuestos de fórmula (XVII) en la que R^{6} se une en la
posición N^{2}, se pueden preparar según los procedimientos
resumidos en el esquema 6.
\newpage
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-Nitropirazol-3,5-dicarboxilato
de dimetilo, que se prepara fácilmente según el procedimiento
descrito en la solicitud de la patente internacional publicada
WO00/24745 (véase la preparación 2, página 48), se puede
N-alquilar según los procedimientos descritos en la
parte 1, etapa (b), anteriormente. Se apreciará que la sensibilidad
de los grupos éster a la hidrólisis y a la
trans-esterificación significa que los hidróxidos y
alcóxidos de metales alcalinos (distintos de metóxidos) no se pueden
usar como bases, y el agua y los alcoholes (distintos de metanol)
no se pueden usar como disolventes o codisolventes.
Debido a que los dos átomos de nitrógeno del
pirazol son equivalentes, se obtiene un solo producto de
alquilación.
\newpage
La hidrólisis selectiva de los diésteres de
fórmula (XXI) con un equivalente de hidróxido de metal alcalino
según el procedimiento de Chambers y col., (J. Org. Chem. 50, 4736
- 4738, 1985) escinde el éster adyacente al
nitrógeno sustituido para proporcionar los monoácidos de fórmula
(XXII).
Preferiblemente, el diéster se trata con 1
equivalente de hidróxido potásico en metanol a temperatura ambiente
durante 18 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XVII^{A}), es decir
los compuestos de fórmula (XVII) en la que R^{6} se une a en la
posición N^{1} de la pirazolopirimidina, se pueden obtener a
partir de los compuestos de fórmula (XXII) siguiendo los
procedimientos de la parte 1, etapas (b) a (f).
La introducción del grupo
-NR^{1}R^{2} preferiblemente se logra tratando el
dicloruro correspondiente con 3 - 5
equivalentes de HNR^{1}R^{2} en dimetilsulfóxido a 30ºC durante
1 hora.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XVIII) se pueden
preparar tratando los monoácidos de fórmula (XXII) con acetato de
terc-butilo o isobuteno en presencia de un
ácido mineral.
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La hidrólisis del éster metílico de los
compuestos de fórmula (XXIII) según los procedimientos descritos en
la parte 2, etapa (I), anteriormente, seguido de la elaboración del
monoácido resultante siguiendo los procedimientos de la parte 1,
etapas (a) a (d), anteriores, proporciona las
pirazolopirimidin-5,7-dionas
N^{2} sustituidas de fórmula (XXIV).
\vskip1.000000\baselineskip
El éster terc-butílico de
los compuestos de fórmula (XXIV) se escinde mediante tratamiento con
ácido tal como el ácido trifluoroacético o una solución de cloruro
de hidrógeno en un disolvente adecuado tal como dioxano. El ácido
carboxílico resultante se convierte en el éster metílico usando
cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica, tal
como la formación del cloruro de ácido usando cloruro de oxalilo o
cloruro de tionilo seguido de tratamiento con metanol, o mediante
tratamiento con metanol y una carbodiimida. Después el éster
metílico se procesa como se ha descrito en la parte 1, etapas (e) y
(f) anteriores, para proporcionar los compuestos de fórmula
(XVII^{B}).
7. La vía de síntesis ilustrada en el esquema 6
puede ser de baja producción en los casos en los que la amina
HNR^{1}R^{2} es sólo débilmente nucleófila, por ejemplo cunado
R^{1} es un anillo pirimidina o pirazina. En estos casos, es
necesario reducir el grupo éster antes de la introducción del grupo
-NR^{1}R^{2}, como se ilustra en el esquema 7.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
7
Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden
obtener a parir de los compuestos de fórmula (XXII) siguiendo los
procedimientos de la parte 1, etapas (b) a (e), anteriores.
Los compuestos de fórmula (XXVI) se pueden
obtener a parir de los compuestos de fórmula (XXV) siguiendo los
procedimientos de la parte 5, etapa (v), anterior.
Después el alcohol primario se protege para
proporcionar los compuestos de fórmula (XXVII), en la que PG es un
grupo protector de alcohol. Un grupo protector preferido es un grupo
trialquilsislilo, particularmente un grupo
terc-butildimetilsililo. Preferiblemente, el
alcohol se trata con 1,1 equivalentes de cloruro de
terc-butildimetilsililo y 1,1 equivalentes de
imidazol en diclorometano a temperatura ambiente durante 18
horas.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) se pueden
obtener a partir de los compuestos de fórmula (XXVII) siguiendo los
procedimientos de la parte 1, etapa (f), anterior.
Los compuestos de fórmula (XXVIII) se
desprotegen para proporcionar los alcoholes primarios de fórmula
(XVIII) usando las condiciones apropiadas. Cuando PG es un grupo
trialquilsililo se puede retirar mediante tratamiento con una sal
fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, o con cloruro de
hidrógeno en metanol. Preferiblemente, cuando PG es un grupo
terc-butildimetilsililo se retira mediante
tratamiento con 2 equivalentes de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 18 horas, o con
cloruro de hidrógeno en metanol a temperatura ambiente durante 18
horas.
8. Los alcoholes de fórmula (XVIII) e (I^{D})
se pueden oxidar a los aldehídos correspondientes de fórmula
(XXIX), que son intermedios particularmente versátiles en la
preparación de los compuestos de fórmula (I). Algunas
transformaciones representativas se muestran en el esquema 8. Salvo
que se indique otra cosa, en los esquemas 8 a 11 Y es o bien Cl o
bien -NR^{3}R^{4}, y puede ser preferiblemente
Cl.
Esquema
8
La oxidación de los alcoholes de fórmula (XIX)
se puede lograr usando un reactivo de cromo (VI) tal como
clorocromato de piridinio, un reactivo de dimetilsulfóxido activado
como en el protocolo de oxidación de Swern, un reactivo de yodo
hipervalente tal como el peryodinano de Dess -
Martin, o una combinación de N-óxido de
N-metilformolina y perrutenato de
tetra-n-propilamonio en un
disolvente adecuado a una temperatura de entre 0ºC y temperatura
ambiente. Los disolventes adecuados incluyen diclorometano.
Un reactivo preferido es el peryodinano de Dess
- Martin.
En principio, los aldehídos de fórmula (XXIX)
también se pueden preparar a partir de los ésteres correspondientes
mediante reducción con DIBAL a baja temperatura, pero en la práctica
es muy difícil parar la reducción en la fase de aldehído, y el
alcohol primario es generalmente el producto principal.
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La reacción de los aldehídos de fórmula (XXIX)
con un reactivo de Grignard R^{b}MgHal, en el que R^{b} es un
grupo alquilo o cicloalquilo y Hal es Cl, Br o I, o con un reactivo
organolítico R^{b}Li, proporciona los alcoholes secundarios de
fórmula (XXX).
Los compuestos de fórmula (XXX) en la que Y es
NR^{3}R^{4} son ellos mismos los compuestos de fórmula (I) en
la que R^{5} es alquilo sustituido con un grupo hidroxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (XXX) se pueden llevar
a cabo como se ha descrito en la parte 5 anterior para los análogos
de alcoholes primarios. Por ejemplo, se pueden alquilar para
proporcionar los compuestos de fórmula (XXXI) siguiendo los
procedimientos descritos en la parte 5, etapas (x) e (y), o la parte
5, etapa (z), anteriores.
Otra posibilidad, no ilustrada en el esquema 8,
es oxidar el alcohol secundario usando los procedimientos de la
etapa (II) para obtener una cetona, que puede después elaborarse de
una manera análoga a la de los aldehídos de fórmula (XXIX).
\vskip1.000000\baselineskip
Usando la metodología de la reacción de Wittig,
los aldehídos de fórmula (XXIX) se pueden tratar con un reactivo
fosforano Ph_{3}P:C(R^{c})R^{d}, en el que
R^{c} y R^{d} son hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, para
proporcionar los compuestos de fórmula (XXXII), en la que hay un
doble enlace adyacente al núcleo de la pirazolopirimidina.
También se pueden preparar compuestos análogos a
partir de los alcoholes de fórmula (XXX) en la que R^{a} es
CH(R^{c})R^{d} mediante deshidratación catalizada
por un ácido, o mediante eliminación catalizada por una base a
partir del cloruro o mesilato correspondiente.
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Si no se requiere en el producto final, el doble
enlace en los compuestos de fórmula (XXXII) se puede reducir
mediante hidrogenación catalítica.
\vskip1.000000\baselineskip
El uso de
(metoximetilen)trifenilfosforano en la reacción de Wittig de
la etapa (oo) proporciona los éteres enólicos de fórmula
(XXXIV).
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Los éteres enólicos de fórmula (XXXIV) se pueden
hidrolizar en una solución ácida para proporcionar los aldehídos de
fórmula (XXXV). Después éstos se elaboran de la misma forma que se
ha descrito anteriormente para los aldehídos de fórmula (XXIX).
9. Los aldehídos de fórmula (XXIX) también se
pueden homologar para proporcionar ésteres, como se ilustra en el
esquema 9. Después los ésteres así obtenidos se elaboran para
proporcionar los compuestos de fórmula (I) siguiendo los
procedimientos esbozados en las partes 5 y 8 anteriores.
Esquema
9
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\vskip1.000000\baselineskip
Los aldehídos de fórmula (XXIX) se tratan con
metilmercaptometilsulfóxido de metilo
(CH_{3}SCH_{2}S(CO)CH_{3}) y en triton B en
tetrahidrofurano para proporcionar los intermedios de fórmula
(XXXVI).
\newpage
Los intermedios de fórmula (XXXVI) se tratan con
metanol y cloruro de acetilo para proporcionar el éster de fórmula
(XXXVII).
\vskip1.000000\baselineskip
Los aldehídos de fórmula (XXIX) se pueden
convertir en el éster de acrilato de fórmula (XXXVIII) mediante
reacción con un reactivo de fósforo siguiendo los protocolos de las
reacciones de Wittig, Homer o Wadsworth -
Horner - Emmons. El reactivo se prepara
tratando una sal de trifenilfosfonio
Ph_{3}P^{+}CH_{2}CO_{2}CH_{3}.X^{-} (Wittig), un óxido
de fosfina Ph_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}CH_{3}
(Horner), o un fosfonato
(EtO)_{2}P(O)CH_{2}CO_{2}CH_{3}
(Wadsworth - Horner -
Emmons), con una base tal como butilitio, una dialquilamiduro de
litio o un alcóxido de metal alcalino, en un disolvente adecuado
tal como tetrahidrofurano.
El procedimiento no se limita a la preparación
de los ésteres de acrilato no sustituidos en \alpha. El uso de un
reactivo de fósforo sustituido con alquilo tal como
Ph_{3}P^{+}CH(R)CO_{2}CH_{3}.X^{-} o el
óxido de fosfina o fosfonato equivalente, en el que R es alquilo,
proporciona acceso al correspondiente derivado de
\alpha-alquilacrilato.
La conversión de los aldehídos de fórmula (XXIX)
en ésteres de acrilato de fórmula (XXXVIII) también se puede lograr
mediante la reacción con un derivado de malonato siguiendo el
procedimiento de condensación de Knoevenagel.
\vskip1.000000\baselineskip
La reducción del doble enlace carbono
- carbono de (XXXVIII) para proporcionar los
compuestos de fórmula (XXXIX) se puede lograr mediante
hidrogenación catalítica usando hidrógeno molecular en presencia de
un catalizador de metal de transición tal como paladio, platino o
níquel.
Los acrilatos de fórmula (XXXVIII) también se
pueden tratar con reactivos de alquilcobre para proporcionar los
análogos de los compuestos de fórmula (XXXIX) en la que un
sustituyente alquilo se introduce sobre el átomo de carbono
adyacente al sistema anular de pirazolopirimidina, o con un iluro de
sulfonio o un equivalente de carbeno para proporcionar un derivado
de
2-(pirazolopirimidinil)ciclopropano-1-carboxilato.
10. Los ésteres homologados de fórmula (XXXVII)
también se pueden preparar mediante el procedimiento ilustrado en
el esquema 10.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
Los ésteres metílicos de fórmulas (XVII) y
(XXXX) se pueden hidrolizar para proporcionar los ácidos de fórmula
(XXXXI) siguiendo los procedimientos de la parte 2, etapa (n),
anterior. (Los ésteres de fórmula (XXXX) se pueden obtener a partir
de los ésteres de fórmula (XVII) siguiendo los procedimientos de la
parte 1, etapa (a) anteriormente.)
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos de fórmula (XXXXI) se pueden
homologar siguiendo los procedimientos de la reacción de Arndt
- Eistert. El ácido carboxílico se convierte
en un intermedio reactivo tal como el cloruro de ácido (mediante la
reacción con cloruro de oxalilo) o un anhídrido mixto (mediante la
reacción con cloroformiato de isobutilo). El intermedio se hace
reaccionar con diazometano para proporcionar una
\alpha-diazocetona. Ésta se trata con óxido de
plata en presencia de metanol para proporcionar el éster homologado
de fórmula (XXXVII).
11. Los ésteres homologados de fórmula (XXXIX)
también se pueden preparar mediante el procedimiento ilustrado en
el esquema 11.
Esquema
11
Los cloruros de las fórmulas (XXIX) y (XXXXII)
se hacen reaccionar con un malonato de dialquilo
(CH_{3}O_{2}C)_{2}
CH_{2} y una base en un disolvente adecuado. Típicamente, la base es un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido sódico o terc-butóxido potásico, y el disolvente es un alcohol tal como metanol o etanol, o un éter tal como tetrahidrofurano. Preferiblemente la base y el disolvente se eligen de manera que se minimice la transesterificación con el reactivo de malonato y el intermedio (XXXXIII).
CH_{2} y una base en un disolvente adecuado. Típicamente, la base es un alcóxido de metal alcalino tal como etóxido sódico o terc-butóxido potásico, y el disolvente es un alcohol tal como metanol o etanol, o un éter tal como tetrahidrofurano. Preferiblemente la base y el disolvente se eligen de manera que se minimice la transesterificación con el reactivo de malonato y el intermedio (XXXXIII).
El procedimiento se puede extender a malonatos
sustituidos (CH_{3}O_{2}C)_{2}CHR, en los que R es un
grupo alquilo. Esto proporciona acceso a los compuestos análogos a
(XXXIX) en el que el grupo R es un sustituyente en el átomo de
carbono adyacente al grupo R^{A}O_{2}C. Estos compuestos también
se pueden preparar alquilando el intermedio (XXXXIII) con
R-Br o R-I en presencia de una base
de alcóxido de metal alcalino.
Después el intermedio (XXXXIII) se descarboxila
para proporcionar el producto (XXXIX). Esto se puede lograr
mediante hidrólisis selectiva usando un equivalente de un hidróxido
de metal alcalino, tal como hidróxido sódico, seguido de
acidificación, o mediante cualquier otro procedimiento conocido en
la técnica.
Los compuestos siguientes forman aspectos
adicionales de la presente invención:
Un compuesto de fórmula (VII)
en la que R^{5} y R^{6} son
como se han definido
anteriormente.
Se prefiere un compuesto de fórmula
(VII^{A})
en la que R^{5} y R^{6} son
como se han definido
anteriormente.
Un compuesto de fórmula (VIII)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}
y R^{6} son como se han definido
anteriormente.
Se prefiere un compuesto de fórmula
(VIII^{A})
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}
y R^{6} son como se han definido
anteriormente.
La invención además se ilustra mediante los
siguientes ejemplos no limitantes. Los puntos de fusión se
determinaron en un aparato de punto de fusión de Gallenkamp usando
tubos de capilares de vidrio y están sin corregir. Salvo que se
indique otra cosa todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una
atmósfera de nitrógeno, usando disolventes anhidros disponibles
comercialmente. Las reacciones realizadas bajo irradiación por
microondas se llevaron a cabo usando una máquina de Emrys Creator
(Personal Chemistry Ltd.) con una potencia de salida de 15 a 300 W
a 2,45 GHz. "Amoníaco 0,88" se refiere a solución acuosa
de amoníaco comercialmente disponible de 0,88 de peso específico.
La cromatografía en capa fina se realizó sobre placas de gel de
sílice previamente recubiertas con vidrio por la parte trasera de
Merck (60 F254), y la cromatografía en columna sobre gel de sílice
se realizó usando gel de sílice de 40 - 63
\mum (gel de sílice 60 de Merck). La cromatografía de intercambio
iónico se realizó usando la resina de intercambio iónico
especificada que se ha prelavado con agua desionizada. Los
espectros de RMN se midieron en un espectrómetro Varian Inova 300,
Varian Inova 400, o Varian Mercury 400 en los disolventes
especificados. En los espectros de RMN, solamente se indican los
protones no intercambiables que aparecen distintos de los picos del
disolvente. Los espectros de masas de baja resolución se registraron
o bien en un Fisons Trio 1000, usando ionización positiva por
termopulverización, o bien en un Finnigan Navigator, usando
ionización positiva o negativa por termopulverización. Los espectros
de masas de alta resolución se registraron en un Bruker Apex II FT
- MS usando ionización positiva por
electropulverización. Los análisis de combustión fueron realizados
por Exeter Analytical UK Ltd., Uxbridge, Middlesex. Las rotaciones
ópticas se determinaron a 25ºC usando un polarímetro Perkin Elmer
341 usando los disolventes y las concentraciones especificadas. Los
compuestos de los ejemplos designados como isómeros ópticos (+) o
(-) se atribuyen basándose en el signo de la rotación óptica cuando
se determina en un disolvente adecuado.
- Arbocel^{TM}
- Agente de filtración, de J. Rettenmaier & Sohne, Alemania
- Amberlyst®
- 15 Resina de intercambio iónico, disponible de Aldrich Chemical Company
- IQPA
- Ionización química a presión atmosférica
- atm
- Presión en atmósferas (1 atm = 760 Torr = 101,3 kPa)
- Biotage^{TM}
- Cromatografía realizada usando cartucho de gel de sílice Flash 75, de Biotage, Reino Unido
- BOC
- Grupo terc-butoxicarbonilo
- a
- ancho
- c
- Concentración usada para mediciones de rotación óptica en g por 100 ml (1 mg/ml es c 0,10)
- cat
- Catalítico
- d
- doblete
- dd
- doblete de dobletes
- Degusa® 101 p
- aladio sobre carbono activado al 10% en peso, Degussa de tipo E101 disponible de Aldrich Chemical Company
- Develosil
- suministrado por Phenomenex - fabricado por Nomura Chemical
- Combi-RP C_{30}
- Un compuesto de partículas de sílice esféricas (tamaño 3 \mum o 5 \mum)
- Columna de hplc
- que tiene una superficie unida químicamente de cadenas de C30. Estas partículas se envasan en columnas de acero inoxidable de dimensiones de 2 cm de diámetro interno y 25 cm de longitud
- Dowex®
- resina de intercambio iónico, de Aldrich Chemical Company
- ee
- exceso enantiomérico
- EMAR
- espectrometría de masas de alta resolución (barrido positivo de ionización por electropulverización)
- Hyflo^{TM}
- Hyflo supercel\registrado, de Aldrich Chemical Company
- liq
- líquido
\global\parskip0.900000\baselineskip
- EMBR
- espectrometría de masas de baja resolución (barrido positivo de ionización por electropulverización o termopulverización)
- EMBR (ES^{-})
- espectrometría de masas de baja resolución (barrido negativo de ionización por electropulverización)
- m
- multiplete
- m/z
- pico de espectro de masas
- gel MCI^{TM}
- polímero de alta porosidad, CHP20P 75 - 150 \mum, de Mitsubishi Chemical Corporation
- Columna de hplc Luna C18 de Phenomenex
- Suministrado por Phenomenex. Compuesta de partículas esféricas de sílice (tamaño 5 \mum o 10 \mum) que tienen una superficie unida químicamente de cadenas de C18. Estas partículas se envasan en una columna de acero inoxidable de dimensiones de 2,1 cm de diámetro interno y 25 cm de longitud.
- psi
- libras por pulgada cuadrada (1 psi = 6,9 kPa)
- c
- cuartete
- R_{f}
- factor de retención sobre TLC
- s
- singlete
- Sep-Pak®
- cartucho de gel de sílice de C_{18} de fase inversa, Waters Corporation
- t
- triplete
- TLC
- Cromatografía en capa fina
- \delta
- desplazamiento químico
\vskip1.000000\baselineskip
Salvo que se indique otra cosa en la presente
memoria descriptiva:
PyBOP® significa hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio;
PyBrOP® significa hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidinofosfonio;
CDI dignifica
N,N'-carbonildiimidazol;
WSCDI significa clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
Reactivo de Mukaiyama significa yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio;
DCC significa
N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
HOAT significa
1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
HOBT significa hidrato de
1-hidroxibenzotriazol;
Base de Hünig significa
N-etildiisopropilamina;
Et_{3}N significa trietilamina;
NMM significa
N-metilmorfolina;
NMP significa
1-metil-2-pirrolidinona;
DMAP significa
4-dimetilaminopiridina;
NMO significa N-óxido de
4-metilmorfolina;
KHMDS significa
bis(trimetilsilil)amiduro de potasio;
NaHMDS significa
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio;
DIAD significa azodicarboxilato de
diisopropilo;
DEAD significa azodicarboxilato de dietilo;
DIBAL significa hidruro de
diisobutilaluminio;
\global\parskip1.000000\baselineskip
Peryodinano de Dess -
Martin significa
1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3(1H)-ona;
TBDMS-CI significa
terc-butildimetilclorosilano;
TMS-CI significa
clorotrimetilsilano;
BOC significa
terc-butoxicarbonilo;
CBz significa benciloxicarbonilo;
MeOH significa metanol, ETOH significa etanol, y
EtOAc significa acetato de etilo;
THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa
dimetilsulfóxido, y DCM significa diclorometano; DMF significa
N,N-dimetilformamida;
AcOH significa ácido acético, TFA significa
ácido trifluoroacético.
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Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los compuestos de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 -
28
Una solución del monocloruro requerido (véase
las preparaciones 68, 70 - 72, 85, 86 y 90) (1
eq), la amina NHR^{3}R^{4} requerida (5 eq) y
N-etildiisopropilamina (5 eq) en
dimetilsulfóxido (3 - 4 ml.mmol^{-1}) se
calentó en un recipiente cerrado herméticamente a 120ºC durante 18
horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se
extrajo con acetato de etilo (x 3). Los compuestos orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó
usando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:acetato de etilo:diclorometano:metanol o
pentano:acetato de etilo como disolventes.
Los compuestos siguientes se fabricaron mediante
el procedimiento descrito anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Notas para los ejemplos 1
-
28
Ejemplo 3:
acetidin-3-ilcarbamato de
terc-butilo usado como amina
NHR^{3}R^{4}. El producto se trató con 9 eq de ácido
trifluoroacético en diclorometano suficiente para lograr la
solución, y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío para producir la sal trifluoroacetato del
compuesto mostrado.
Ejemplos 13 y 17:
(2R)-2-isopropilpiperazina
(documento WO 01/32646, pg. 19, descripción 54) usada como amina
NHR^{3}R^{4}.
Ejemplos 14 y 18:
(2S)-2-isopropilpiperazina
(documento US 6432957, pg. 29, descripción 65) usada como amina
NHR^{3}R^{4}.
Ejemplos 19:
(2R)-2-etilpiperazina
(preparación 124) usada como amina NHR^{3}R^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 29 -
90
Una solución del monocloruro requerido (véanse
las preparaciones 60, 66, 67, 69, 83, 84, 86 -
89) (1 eq.), y N-etildiisopropilamina (5 eq)
en dimetilsulfóxido (3,5 - 4 ml.mmol^{-1})
se añadió a la solución de la amina (NHR^{3}R^{4}) o amina
protegida con BOC apropiadas (2 - 4 eq),
lavando con dimetilsulfóxido según se requiera. El recipiente de
reacción se cerró herméticamente y se calentó hasta 120ºC durante 18
horas y la mezcla enfriada se concentró a vacío. El producto bruto
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
usando un gradiente de elución de
diclorometano:acetonitrilo:metanol, o mediante HPLC usando una
columna de Develosil Combi-RP C_{30}, y
metanol:agua:dietilamina como eluyente, para producir el compuesto
del título.
Cuando se requirió la desprotección de la amina,
los productos brutos se trataron o bien con una solución de ácido
trifluoroacético:diclorometano (20:80 a 50:50 por volumen) y la
reacción se agitó durante 6 horas o bien se disolvieron en
diclorometano y se trataron con una solución de HCl en éter, a
temperatura ambiente durante 18 horas. Después las soluciones se
evaporaron a vacío y se purificaron o bien mediante cromatografía
en columna sobre del de sílice usando diclorometano:metanol:
amoníaco 0,88 como eluyente, o bien mediante HPLC usando una
columna Phenomenex Luna C18 2 x 15 cm 5 \mum usando un gradiente
de elución de 0,1% de ácido trifluoroacético:acetonitrilo para
proporcionar la sal trifluoroacetato del compuesto del título
(B).
Notas para los ejemplos
29-90
Ejemplo 30: el
3-metilpiperazin-1-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 33: el
3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (documento WO 93/01181, pág.
30, prep. 76) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 34, 79, 83, 86, 87 y 88: el
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 37: el
3-aminoazetidina-1-carboxilato
de terc-butilo (documento WO 01/47901, pág.
136, prep. 78) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 38: el
3-(metilamino)azetidina-1-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}, véase la preparación 6.
Ejemplo 39: la
(2S)-2-metilpiperazina se usó
como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 45: el
(piperidin-4-il)carbamato de
terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 46: el
[1,4]diazepano-1-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 48: el
4-aminopiperidin-1-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 49: el
(piperidin-3-ilmetil)carbamato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 50: el
N-(2-aminoetil)-N-ilmetilcarbamato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 53: la
3-(aminometil)-1-metilpiperidina (J.
Am. Chem. Soc., 94 (26), 1972, 9151 - 9158) se
usó como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 54: la
1-metil-3-(metilaminometil)piperidina
se usó como amina HNR^{3}R^{4}, véase la preparación 5.
Ejemplo 62: el
N-metil-N-(2-(metilamino)etil)carbamato
de terc-butilo (documento EP 0296811 ej. 1,
etapa A) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 64: el
(3R)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 65: el
(3S)-3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 66: el
8-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano
(documento US 3951980, pág. 3, ej. 1) se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 67: el
4-(metilamino)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 68: el
(3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)carbamato
de terc-butilo (J. Chem. Perkin 1, 2000,
1615) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 70: el
(pirrolidin-3-il)carbamato de
terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 73: el
6-metil-3,6-diazabiciclo[3.2.2]nonano
(documento EP 0297858, pág. 8, ej. 4) se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 74: el
4-(aminometil)piperidina-1-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 75: el
(3S)-3-metilpiperazina-1-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 76: el
N-metil-N-(piperidin-4-ilmetil)carbamato
de terc-butilo (documento US 5442044, pág.
37, ej. 108) se usó como amina HNR^{3}R^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La N-etildiisopropilamina
(625 \mul, 4,5 mmoles) y
(2R)-2-metilpiperazina (450
mg, 4,5 mmoles) se añadieron a una solución del compuesto de
monocloro de la preparación 69 (270 mg, 0,89 mmoles) en
dimetilsulfóxido (8 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta
120ºC durante 18 horas en nitrógeno. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 30 mL) y después
con salmuera (30 ml). La solución orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoníaco 100:0:0 a 95:5:0,5 para producir el
compuesto del título, 142 mg.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,97
(t, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,62 -
3,20 (m, 7H), 4,15 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 7,99 (s a, 1H), 8,54 (d,
1H), 8,79 (s, 1H). EMBR m/z ES+ 368 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 92 -
122
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de la amina HNR^{3}R^{4}
apropiada (50 \mumoles) en
1-metil-2-pirrolidinona
(100 \mul) se añadió a una solución del compuesto de dicloro
apropiado (véanse las preparaciones 52, 55, 56 y 59) (50 \mul) en
1-metil-2-pirrolidinona
(100 \mul) seguido de
N-etildiisopropilamina (50 \mul). Se
calentó la mezcla de reacción en nitrógeno durante 36 horas a 90ºC.
La mezcla de reacción se enfrió y se añadió una solución de la
amina HNR^{3}R^{4} apropiada (150 \mumoles) en
dimetilsulfóxido (125 \mul), seguido de más
N-etildiisopropilamina (50 \mul). La mezcla
de reacción se calentó a 120ºC durante 72 horas y después se dejó
enfriar. El producto bruto se purificó usando HPLC sobre una columna
de Phenomex Luna C18, 5 \mum, 30 x 4,6 mm di a 40ºC, eluyendo con
acetonitrilo: 0,05% de acetato de amonio (ac.) con un gradiente de
90:10 hasta 5:95 durante 2,20 minutos con un caudal de 3 ml/min.
\newpage
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento descrito anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
Notas para los ejemplos 92
-
122
Ejemplo 95:
(3S)-3-metoxipirrolidina se
usó como amina HNR^{3}R^{4}, véase la preparación 7.
Ejemplo 101: 3-aminopropionato
de terc-butilo se usó como HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 107:
3-amino-N-metilpropionamida
se usó como amina HNR^{3}R^{4}, véase la preparación 8.
Ejemplo 111:
2-amino-5-propoxipiridina
(J. Med. Chem., 1981, 24 (12), 1518 - 1521) se
usó como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 114:
(S)-(+)-2-amino-1-propanol
se usó como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 115:
2-(pirazol-1-il)etilamina
(documento WO 02/066481, pág. 60, procedimiento 44) se usó como
amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 116:
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 117:
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 118: éster
terc-butílico de L-prolina se
usó como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 119:
N-(2-aminoetil)-N-metilcarbamato
de terc-butílico se usó como amina
HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 120:
(3S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)pirrolidina
se usó como amina HNR^{3}R^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 123
-
130
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del dicloruro de la preparación 52
(1 eq) en dimetilsulfóxido (1 ml.mmol^{-1}) se añadió a la
solución de la amina apropiada HNR^{1}R^{2} (2 eq) en
dimetilsulfóxido (0,75 ml.mmol^{-1}). Se añadió
N-etildiisopropilamina (1 eq) y el recipiente
de reacción se cerró herméticamente y se agitó a 140 rpm a 80ºC
durante 12 horas. Después la mezcla de reacción se dejó que se
enfriara. Se añadió después una solución de piperazinacarboxilato
de terc-butilo o 33% de metilamina en metanol
(5 eq) en dimetilsulfóxido (0,66 ml.mmol^{-1}) seguido de
N-etildiisopropilamina (3 eq) a la mezcla de
reacción y se cerró herméticamente el recipiente de reacción, se
calentó hasta 120ºC y se dejó durante 18 horas. La mezcla de
reacción se evaporó hasta sequedad. Cuando se necesitó la
desprotección (ej. 123 a 129), se añadieron diclorometano (2,5
ml.mmol^{-1}) y ácido trifluoroacético (2,5 ml.mmol^{-1}) y la
mezcla de reacción se cerró herméticamente y se agitó durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío. Los residuos se
purificaron usando una columna de Phenomenex Luna C18 2 x 15 cm 5
\mum eluyendo con acetonitrilo:dietilamida para producir los
compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Notas para los ejemplos
123-130
Ejemplo 123 - 129:
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo como amina HNR^{3}R^{4}.
Ejemplo 123:
2-amino-5-etilpiridina
se usó como amina HNR^{1}R^{2}, véase la preparación 10.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Metilpiridin-2-ilamina
(112 mg, 1,037 mmoles) se añadió a una solución del dicloruro de la
preparación 65 (100 mg, 0,346 mmoles) en dimetilsulfóxido (1 ml) y
la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas. Se
añadieron éster terc-butílico del ácido
piperazin-1-carboxílico (322 mg,
1,73 mmoles) y N-etildiisopropilamina (1 ml)
y se agitó la mezcla de reacción a 120ºC durante 8 horas. La mezcla
de reacción enfriada se diluyó con etanol y acetato de etilo, se
lavó la fase orgánica con agua (2 x 15 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en
diclorometano (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) en
nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano (15 ml) y se añadió carbonato
ácido de sodio 2 M hasta que la fase acuosa se hizo básica. La fase
orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
acetato de etilo:metanol:dietilamina 98:1:1 para producir una goma
que se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadió cloruro de
hidrógeno 2 M en éter (1 ml) y la mezcla se secó por soplado y se
concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo, 50 mg.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,87
(t, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,20 (m, 4H),
3,24 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,65 (m, 2H), 7,05 (m,
1H), 7,81 (s, 1H), 8,13 (m, 1H). EMBR: m/z ES+ 411,
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producido mediante el procedimiento del ejemplo
131 usando
2-amino-5-metilpiridina
como material de partida. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,87 (t, 3H), 1,66
(m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,26 (s, 3H),
3,71 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 4,63 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,91 (m,
1H), 8,12 (s, 1H). EMBR: m/z ES 411 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 133
-
150
Una solución de amina homoquiral apropiada (0,5
mmoles)
(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (documento 02/42292
preparación 51) o la piperazina protegida de la preparación 3) (para
la resolución véase el documento WO 02/42292) en dimetilsulfóxido
(0,75 ml) se añadió al monocloruro apropiado (preparaciones 72, 74,
117 - 123) (0,2 mmoles). Se añadió
N-etildiisopropilamina (1 mmol), los
recipientes de reacción se cerraron herméticamente y se calentaron
a 130ºC durante 18 horas. Las mezclas de reacción se concentraron a
vacío y los residuos se trataron con una solución de ácido
trifluoroacético en diclorometano (0,5 ml/1,5 ml), y las soluciones
se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Las mezclas se
evaporaron a vacío. Los residuos se purificaron usando una columna
de Phenomenex Luna C18 2 x 15 cm 5 \mum eluyendo con
acetonitrilo:dietilamina para producir los compuestos del
título.
Ejemplos 151 y
152
Los siguientes compuestos se prepararon mediante
el procedimiento del ejemplo 131 usando el dicloruro de la
preparación 56,
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo y la amina HNR^{1}R^{2}
apropiada como materiales de partida, excepto que los productos se
aislaron en forma de base libre.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Amino-4-metilpiridina
(118 mg, 1,09 mmoles) se añadió a una solución del dicloruro de la
preparación 56 (10 mg, 0,36 mmoles) en dimetilsulfóxido (1 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 18 horas. Se añadieron
2-(pirazol-1-il)etilamina
(documento 02/066481, pág. 60, procedimiento 44) (202 mg, 1,82
mmoles) y N-etildiisopropilamina (632
\mul, 3,64 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC
durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua, se separaron los compuestos orgánicos, se lavaron
con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío para producir el compuesto del título.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,34
(t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,85 (c, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,84 (m, 4H),
4,40 (t, 2H), 4,63 (s a, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,47 (s,
1H), 7,53 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,23 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 422,
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado mediante el procedimiento del ejemplo
153 usando
(S)-2-aminopropanol como
material de partida.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,32
(t, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,82 (c, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H),
3,73 (dd, 1H), 3,87 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,86 (t, 2H), 7,10 (d,
1H), 7,75 (s a, 1H), 8,12 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 386,
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
155-162
Los siguientes compuestos de formula general
mostrados más adelante se prepararon mediante los procedimientos de
los ejemplos 1 - 28 usando los materiales de
partida de monocloruro apropiados (preparación 72, 74, 117, 120,
122 y 123) y las aminas HNR^{3}R^{4} (preparaciones 114 y 115),
pero se purificaron inicialmente usando una columna Phenomex
C_{18} 5 \mum, y acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético
(5:95:0,95 a 95:5:0,05) como eluyente, seguido de una columna de
Phenomex Luna C_{18} 5 \mum y un gradiente de elución de
acetonitrilo:acetato de amonio 50 mM (5:95 a 95:5) para
proporcionar los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos 155 a 160 se prepararon usando la
pirrolidina de la preparación 114 como la amina HNR^{3}R^{4}.
Los ejemplos 161 y 162 se prepararon usando la pirrolidina de la
preparación 115 como la amina HNR^{3}R^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Carbonato potásico (57 mg, 0,33 mmoles) y
2-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano
(50 \mul, 0,39 mmoles) se añadieron a una solución de la
piperazina protegida de la preparación 94 (150 mg, 0,35 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml), los
compuestos orgánicos se separaron, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
pentano:acetato de etilo 100:0 a 40:60. El producto se disolvió en
diclorometano (10 ml), y se burbujeó cloruro de hidrógeno a través
de él hasta su saturación, y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. La solución se concentró a vacío, el
producto se trituró con éter, se separó el éter por decantación, y
el producto se secó a vacío.
^{1}H RMN (D_{2}O, 400 MHz) \delta: 1,20
- 1,90 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H),
3,49 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,00 (m, 4H), 4,18 (m,
1H), 4,50 (m, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (s, 1H). EMBR:
m/z IQPA+ 423,
[MH]^{+}.
[MH]^{+}.
\newpage
Ejemplos 164
-
177
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Carbonato potásico (59 mg, 0,42 mmoles) y el
bromuro R^{6} apropiado (0,35 mmoles) se añadieron a una solución
de la piperazina protegida de la preparación 97 (150 mg, 0,35
mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a 550 rpm a 100ºC durante 36 horas. La
mezcla de reacción se concentró a vacío. El producto se puso en
diclorometano (2 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se concentró a vacío.
Los residuos se purificaron usando una columna de Phenomex Luna C18
2 x 15 cm 5 \mum, eluyendo con acetonitrilo: dietilamina para
producir los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Notas para los ejemplos 164 a
177
Ejemplo 167 y 176: 2-(bromometil)piridina
(documento US 6465486, pág. 12, ej. 5) utilizada en forma del
bromuro de R^{6}.
Ejemplo 169:
3-(bromometil)tetrahidrofurano (documento WO 99/45006, pág.
117, preparación 9) utilizado en forma del bromuro de R^{6}.
Ejemplo 175:
3-bromotetrahidropirano (preparación 125) utilizado
en forma del bromuro de R^{6}.
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Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una solución del compuesto protegido con BOC de la preparación 92
(150 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético
(5 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), proporcionando el compuesto
del título en forma de una goma, 30 mg.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,34 (d, 6H), 2,31
(s, 3H), 2,86 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,62 (m, 4H),
3,74 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,17 (d,
1H). EMBR: m/z IQPA+ 411 [MH]^{+}.
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Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una solución del compuesto protegido con BOC de la preparación 93
(150 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético
(5 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
acetato de etilo:metanol:dietilamina (100:0:0 a 96:2:2),
proporcionando el compuesto del título, 14,5 mg.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,34 (d, 6H), 2,26
(s, 3H), 2,95 (s, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,71 (m, 4H),
3,76 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,16 (s,
1H). EMBR: m/z IQPA+ 411 [MH]^{+}.
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Se trituró el compuesto protegido con BOC de la
preparación 95 con cloruro de hidrógeno en éter (8 ml, 2 M) durante
30 minutos. La goma resultante se lavó con éter, se disolvió en
hidróxido de sodio (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10
ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato
de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el
producto.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 2,20
(s, 3H), 2,72 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,72 (t, 2H),
4,56 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
EMBR: m/z EP+: 386 [MH]^{+}.
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Se añadieron
N-etildiisopropilamina (1,3 ml, 7,5 mmol) y
N-etilmetilamina (642 \mul, 7,5 mmol) a
una solución del monocloruro de la preparación 106 (544 mg, 1,5
mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml), y la mezcla de reacción se agitó
a 120ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
repartió entre diclorometano (200 ml) y agua (50 ml). La fase
orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol 100:0 a 94:6, proporcionando el producto del
título, 525 mg. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz)
\delta: 1,10 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 3H),
3,60 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,76 (t, 2H), 4,80 (s,
2H), 6,92 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,19 (s, 1H). EMBR IQPA+ m/z 386
[MH]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título mediante el
procedimiento del ejemplo 181 utilizando dimetilamina como material
de partida.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,23 (s, 6H), 3,58 (c,
2H), 3,87 (t, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,15
(d, 1H), 8,41 (s, 1H).
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Se añadió el compuesto de la preparación 111
(150 mg, 0,35 mmol) a una solución de 25% de metóxido de sodio en
metanol (350 \mul, 1,4 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(3,5 ml) y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente
durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con ácido
acético (60 \mul), se trató con
N-etildiisopropilamina (174 \mul) y la
solución se diluyó a un volumen de 9 ml con
1-metil-2-pirrolidinona.
Esta solución (3 ml) se trató con
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo (93 mg, 0,5 mmol) y la mezcla de
reacción se selló y se calentó a 110ºC durante 12 horas. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el producto bruto se repartió
entre diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Las fases se separaron y
la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
vacío. El producto se disolvió en una mezcla de diclorometano (2
ml) y ácido trifluoroacético (2 ml), y se dejó durante 1 hora. La
mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre
diclorometano y una solución de hidrogenocarbonato de sodio. La fase
orgánica se separó y se concentró a vacío. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo:metanol:diclorometano 96:2:2. El
producto se disolvió en éter, se trató con HCl 2 M en éter y la
solución se evaporó a vacío, proporcionando el producto del título,
53 mg.
^{1}H-RMN (D_{2}O, 400 MHz)
\delta: 0,95 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,35 (s, 3H),
3,48 (c, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 4,75 (m,
2H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,10 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 427,
[MH]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento del ejemplo 183 utilizando
(R)-2-metilpiperazina.
^{1}H-RMN (D_{2}O, 400 MHz)
\delta: 0,92 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,17 (m, 2H),
3,35 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 5H), 3,87 (m, 2H), 4,46
(m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,57 (s, 1H),
8,10 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 441 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto mediante el
procedimiento del ejemplo 183 utilizando
N,N-dimetilamina. Después de calentar la
mezcla de reacción, se concentró a vacío y el producto bruto se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol 98:2, proporcionando el producto
del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MH)
\delta: 1,11 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,24 (s, 6H), 3,44 (s, 3H),
3,60 (c, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,70 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d,
1H), 8,41 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 386, [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó este compuesto mediante el
procedimiento del ejemplo 183 utilizando 21% de etóxido de sodio en
etanol. El producto bruto se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol
100:0 a 94:6. Se concentraron a vacío las fracciones combinadas
apropiadas, se disolvieron en éter y se trataron con cloruro de
hidrógeno 2 M en éter. La mezcla de reacción se concentró a vacío
proporcionando el producto del título.
^{1}H-RMN (D_{2}O, 400 MHz)
\delta: 0,88 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,26 (m, 4H),
3,42 (c, 2H), 3,58 (c, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,70 (m,
4H), 7,14 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,04 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 441,
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento del ejemplo 183 utilizando 21% de etóxido de sodio en
etanol y
(R)-2-metilpiperazina.
^{1}H-RMN (D_{2}O, 400 MHz)
\delta: 0,88 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,28 (d, 3H), 2,40 (s, 3H),
3,12 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,55 (c, 2H), 3,82
(t, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,73 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,50 (s, 1H),
8,05 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 455, [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento del ejemplo 183 utilizando 21% de etóxido de sodio en
etanol y dimetilamina.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,09 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,22 (s,
6H), 3,57 (c, 2H), 3,64 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,72
(s, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,41 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+
400, [MH]^{+}.
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento del ejemplo 183 utilizando
(R)-2-metilpiperazina y el
compuesto monoclorado de la preparación 112 como materiales de
partida.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,22 (m, 6H), 2,64-3,17 (m a, 4H),
3,44 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,78, 4,35 (2d, 1H), 3,91 (t, 2H), 4,60
(d, 2H), 4,78 (m, 4H), 8,21 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,83 (s, 1H).
EMBR IQPA+ m/z 428 [MH]^{+}.
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento del ejemplo 183 utilizando
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo y el compuesto monoclorado de la
preparación 112 como materiales de partida.
\global\parskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 1,21 (t, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,66 (c,
2H), 3,81 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,83 (m, 4H), 8,20 (d, 1H), 8,59
(d, 1H), 8,80 (s, 1H). EMBR IQPA+ m/z 414 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó el monocloruro de la preparación 72
(115 mg, 0,35 mmol) con la amina de la preparación 115 (197 mg,
1,73 mmol) y N-etildiisopropilamina (0,3 ml,
1,73 mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a 120ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se
diluyó con acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). La fase
orgánica se separó y la acuosa se extrajo adicionalmente con acetato
de etilo (3 x 10 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se
lavaron con agua (3 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio
y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
diclorometano:metanol 99:1 a 85:15, proporcionando una goma, 21
mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 2,01-2,28 (m, 2H), 2,42
(s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,16 (s, 3H),
3,64 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 5,32 (m, 1H), 8,31 (d,
1H), 8,59 (d, 1H), 8,79 (s, 1H). EMBR: m/z EP+: 412
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto diclorado de la preparación 54, la amina de la preparación
115 y
2-amino-5-metilpiridina,
siguiendo el procedimiento del ejemplo 131.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,1-2,3
(m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,91 (m, 2H),
2,80-3,25 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,95
(m, 2H), 4,63 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,14 (s, 1H),
8,28 (d, 1H), 9,65 (s a, 1H). EMAR: m/z EP+: 439,29
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir del
compuesto diclorado de la preparación 54, la amina de la preparación
115 y 4-aminopiridina, siguiendo el procedimiento
del ejemplo 131.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,26 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,20-2,40
(m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,90 (c, 2H), 3,11 (s, 3H),
3,05-3,40 (m, 4H), 3,67 (c, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,64
(m, 2H), 5,46 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,88 (s, 1H).
EMAR: m/z, EP+: 426,27 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
194-215
Se disolvieron los compuestos clorados
apropiados (preparaciones 72, 120, 134, 137, 139, 142, 143, 144, 159
y 161) (1 eq.), la amina HNR^{3}R^{4} apropiada
(3-5 eq.) y
N-etildiisopropilamina (3-5
eq.) en dimetilsulfóxido, (3,5-6,9 ml.mmol^{-1})
y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC durante 18 horas en un
recipiente sellado. La mezcla de reacción se repartió entre agua y
diclorometano, la fase orgánica se separó y la acuosa se lavó con
diclorometano (x2). Los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 98:2:0 a
90:10:1, proporcionando el producto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ej. 204: Se utilizó bis(trifluoroacetato)
de
N-metil-3-azetidinamina
como se describe en el documento JP 2002 255932, pág. 5.
Ej. 205 y 215: véase la prep. 170.
Ej. 206 y 210: Se utilizó
(1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
como se describe en Chem. Heterocyclo. Compd. (trad. ing.)
36; 4; 2000; 429-431.
Ej. 209: Se utilizó
(3S)-1-metil-3-(metilamino)pirrolidina
de la preparación 115.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
216-228
Se disolvieron el compuesto monoclorado
apropiado (preparaciones 72, 110, 135, 136, 138, 140, 159 y 162 (1
eq.) y la amina HNR^{3}R^{4} apropiada (5-6 eq.)
en dimetilsulfóxido (5-10 ml.mmol^{-1} y la mezcla
de reacción se calentó a 110-120ºC durante 18 horas
en un recipiente sellado. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con agua (x2) y la fase orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo
con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 99:1:0,125 a 95:5:0,5,
después se trituró con éter/pentano, proporcionando el producto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el compuesto clorado de la
preparación 122 (2,3 g, 6,37 mmol),
(1S,4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (3,8 g, 19,11 mmol) y
fluoruro de cesio (967 mg, 6,37 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml) y
la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 18 horas. La mezcla
de reacción enfriada se repartió entre una solución de ácido
cítrico al 10% y acetato de etilo (400 ml) y se separaron las fases.
La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y las
soluciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml),
salmuera (200 ml) y después se secaron sobre sulfato de magnesio y
se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano
(40 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (100
ml) y una solución de carbonato de sodio (100 ml). La solución
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel
de sílice eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88
(97,5:2,5:0,25 a 95:5:0,5). El producto se disolvió después en
metanol, se añadió ácido clorhídrico 2 N (1 eq.) y la solución se
evaporó a vacío. El sólido se recristalizó con acetato de
isopropilo/éter, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo pálido. 1,15 g.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,35 (m,
1H), 2,53 (s, 3H), 2,91 (c, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,90
(t, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,20 (m, 1H),
7,15 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,22 (m, 1H).
Microanálisis encontrado: C 54,53, H 7,05, N
22,82. C_{22}H_{30}N_{8}O\cdotHCl\cdot1,5 H_{2}O
requiere C 54,37, H 7,05, N 23,06%.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
compuesto clorado de la preparación 160 y
(1S,4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo siguiendo el procedimiento
descrito en el ejemplo 229, excepto porque el compuesto se aisló en
forma de la base libre.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,71 (t, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m,
1H), 2,42 (s, 3H), 3,17 (c, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,66
(m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,69 (m, 2H),
4,74 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,33 (m,
1H). EMBR: m/z EP+ 453 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para el ejemplo 230 utilizando el
compuesto monoclorado de la preparación 141 y
(1S,2S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,84 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,41 (s,
3H), 3,06 (c, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 4,00
(c, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,92 (d, 1H),
8,13 (d, 1H), 8,25 (m, 1H).
EMBR: m/z EP+ 463 [MH]^{+}.
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El compuesto del título se obtuvo en forma de
una espuma amarilla a partir del compuesto clorado de la preparación
120 y
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de terc-butilo (Tet. Lett. 43 (2002),
899-902) siguiendo el procedimiento descrito en el
ejemplo 231.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 1,12 (t, 3H), 1,89 (m, 4H), 2,41 (2 x s, 6H), 3,19
(m, 2H), 3,60 (c, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,36 (m, 2H),
4,65 (t, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,20 (s a, 1H). EMBR: m/z
EP+ 423 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
233-238
Se disolvieron el precursor monoclorado
apropiado (preparaciones 120, 134, 139, 140 y 143) (1 eq.), la amina
NHR^{3}R^{4} apropiada (3 eq.) y
N-etildiisopropilamina (3 eq.) en
dimetilsulfóxido (3,80 ml.mmol^{-1}), y la mezcla de reacción se
dispuso en un ReactiVial^{TM} y se calentó a 120ºC durante 18
horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se suspendió
en diclorometano (20-50 ml.mmol^{-1}), se trató
con ácido trifluoroacético (4-20 ml.mmol^{-1}) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La
mezcla se concentró después a vacío y el residuo se suspendió en
acetato de etilo y se lavó con una solución al 10% de
hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol 99:1 a 98:2, proporcionando el producto
deseado.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se calentó a 110ºC durante 18 horas una mezcla
del compuesto clorado de la preparación 171 (150 mg, 0,42 mmol),
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de terc-butilo (Tet. Lett. 43 (2002),
899-902) (446 mg, 2,1 mmol) y fluoruro de cesio
(63,8 mg, 0,42 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) en un recipiente
sellado. La reacción se vertió en agua, y el precipitado resultante
se separó por filtración. Este sólido se disolvió en diclorometano
y la solución se evaporó a vacío. El sólido se redisolvió en
diclorometano (6 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la
solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla
se concentró a vacío, el residuo se repartió entre diclorometano y
ácido clorhídrico 2 N y las fases se separaron. La solución acuosa
se alcalinizó utilizando carbonato de sodio sólido y después se
extrajo con diclorometano (3x). Estos extractos orgánicos se
secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel
de sílice utilizando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (100:0:0 a 98:2:0,25),
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo. 65 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,73 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,75-1,86
(m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,48 (t, 2H),
3,60 (m, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 6,90 (d,
1H), 7,66 (m, 1H), 8,10 (d a, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 437
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
240-243
Se añadieron la amina protegida apropiada (1
eq.) y ácido trifluoroacético (7,5-12,5
ml.mmol^{-1}) a diclorometano (15-42
ml.mmol^{-1}), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución de
hidrogenocarbonato de sodio, las fases se separaron y la acuosa se
lavó con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,880 100:0:0 a 90:10:1,
proporcionando el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el producto protegido de la
preparación 168 (62 mg, 0,12 mmol) en etanol (5 ml) y la solución
se trató con hidróxido de paladio (10 mg) y ácido clorhídrico 2 M
(124 \mul, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se dispuso a 414 kPa
durante 18 horas y después se trató con catalizador adicional (20
mg) y se dispuso a 414 kPa durante 18 horas. La mezcla de reacción
se filtró mediante cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 95:5:0,5 a 90:10:1,
proporcionando el producto del título, 16 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,41 (2 x
s, 6H), 3,21 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,70 (c, 2H), 3,84 (m, 2H),
4,09 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,16 (d,
1H), 8,36 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 409 [MH]^{+}.
Ejemplos 245 a
257
Se disolvieron el compuesto clorado apropiado
(preparaciones 191 a 202) (1 eq.) y la amina HNR^{3}R^{4}
apropiada (3-5 eq.) en dimetilsulfóxido
(2,7-13,6 ml.mmol^{-1}) y la mezcla de reacción se
agitó a 120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla
de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, y las fases
se separaron. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y
se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna en gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, proporcionando el producto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a 110ºC durante 18 horas una mezcla del
cloruro de la preparación 140 (200 mg, 0,5 mmol),
1-piperazincarboxilato de
terc-butilo (165 mg, 0,89 mmol), fluoruro de
cesio (76 mg, 0,5 mmol) y
N-etildiisopropilamina (0,88 ml, 5,0 mmol)
en dimetilsulfóxido (2 ml). La mezcla enfriada se repartió entre
acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml), las fases se separaron y
la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó a vacío. El producto se disolvió en
diclorometano (9 ml), se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) y la
reacción se agitó durante 1,5 horas. La reacción se evaporó a vacío
y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución
acuosa de bicarbonato de sodio. Las fases se separaron, la fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El
residuo se trituró con éter/pentano, proporcionando el compuesto
del título en forma de un sólido blanquecino, 117 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,40
(s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 4,05 (m, 4H),
4,73 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,68 (dd, H), 8,05 (m, 1H). EMBR: m/z
IQPA+ 451 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 120ºC durante 18 horas en un
Reactivial® una mezcla del compuesto clorado de la preparación 193
(150 mg, 0,35 mmol),
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de terc-butilo (J. Med. Chem. 1998,
41, 674) (160 mg, 0,72 mmol) y
N-etildiisopropilamina (244 \mul, 1,4 mmol)
en dimetilsulfóxido (3 ml). La mezcla se vertió en agua y se
extrajo con diclorometano (2x). Las fracciones orgánicas combinadas
se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
evaporaron a vacío. El aceite residual se disolvió en diclorometano
(6 ml), se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se
concentró a vacó, el residuo se repartió entre diclorometano y ácido
clorhídrico 2 N y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó
con diclorometano y después se alcalinizó utilizando bicarbonato de
sodio sólido. Esta solución se extrajo con diclorometano (3x), estos
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente
de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0,25 a
96:4:0,5), proporcionando el compuesto del título en forma de una
espuma amarilla, 80 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,76-1,84 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,15
(m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 4,02 (c, 2H), 4,10 (t, 2H),
4,28 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,77 (t, 2H), 6,92 (m, 1H), 8,13 (m,
2H). EMBR: m/z IQPA+ 507
\hbox{[MH] ^{+} .}
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido amarillo a partir del cloruro de la preparación 159 y
(1S,4S)-(-)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo siguiendo un procedimiento
similar al descrito en el ejemplo 259, excepto porque el producto no
se purificó mediante cromatografía en columna.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,32 (m,
2H), 3,43 (s, 3H), 3,60 (c, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,37
(m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 6,97 (d, 1H),
8,17 (d, 1H), 8,32 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 439
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de hidróxido de sodio
(760 \mul, 1 M, 0,76 mmol) a una solución del compuesto de la
preparación 203 (200 mg, 0,38 mmol) en dioxano (5 ml) y la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se
repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) y las fases
se separaron. La fase acuosa se acidificó utilizando una solución
de ácido cítrico 1 M, después se extrajo con diclorometano (2 x 50
ml). Estos extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de magnesio y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice de fase inversa
utilizando un gradiente de elución de agua:metanol (100:0 a 20:80)
y las fracciones apropiadas se concentraron a vacío. El residuo se
disolvió en diclorometano (10 ml), la solución se secó sobre sulfato
de magnesio y se evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del
título, 30 mg.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,52 (m, 2H), 1,84
(m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,95 (t, 2H),
4,06 (c, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,94 (m,
1H), 8,14 (d, 1H). EMBR: m/z EP-492
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla del compuesto clorado de
la preparación 197 (105 mg, 0,37 mmol) e isonipecotato de etilo
(188 \mul, 1,22 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) a 120ºC durante 3
horas. La mezcla enfriada se repartió entre diclorometano (50 ml) y
agua (50 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con
agua (2 x 25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
vacío. El residuo se disolvió en dioxano (2 ml), se añadió
hidróxido de sodio (2,0 ml, 1 M, 2,0 mmol) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se evaporó a
vacío y el residuo se repartió entre diclorometano (20 ml) y agua
(20 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se acidificó con
ácido cítrico 1 M. Esta solución se extrajo con diclorometano (2 x
50 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato
de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un
gradiente de elución de diclorometano:metanol:ácido acético
(100:0:0 a 94:6:0,6), proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo, 87 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,50 (s,
3H), 2,64 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 4,00-4,06 (m, 4H),
4,64 (m, 2H), 4,72 (t, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,64 (s, 1H). EMBR: m/z
IQPA+ 495 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla del compuesto clorado de
la preparación 200 (150 mg, 0,36 mmol) e isonipecotato de etilo
(277 \mul, 1,80 mmol) en dimetilsulfóxido (1,5 ml) en un
Reactivial® a 120ºC durante 18 horas. La mezcla enfriada se
repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml) y las fases
se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (50 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se
disolvió en dioxano (3 ml), se añadió hidróxido de sodio (2,5 ml, 1
M, 2,5 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante
72 horas. La reacción se evaporó a vacío, el residuo se disolvió en
agua (2 ml) y la solución se acidificó utilizando una solución de
ácido cítrico al 10%. El precipitado resultante se separó por
filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 45ºC,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo, 106 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 1,35 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,50 (s,
3H), 2,62 (m, 1H), 2,89 (c, 2H), 3,15 (m, 2H),
3,96-4,09 (m, 4H), 4,60 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 8,17
(m, 1H), 8,66 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 509 [MH]^{+}.
Las siguientes preparaciones describen la
preparación de ciertos intermedios utilizados en los ejemplos
precedentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió a -5ºC en hielo/acetona una
solución de ácido
5-isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(Farmaco 46, 11, 1991, 1337-1350) (6 g, 0,03
mol) en N,N-dimetilformamida (69 \mul) y
diclorometano (67 ml). Se añadió cloruro de oxalilo (11,48 g, 0,09
mmol) durante 30 minutos y la mezcla de reacción se agitó durante 1
hora, la mezcla de reacción se dejó después volver a la temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el disolvente restante se destiló azeotrópicamente con
diclorometano. El sólido resultante se suspendió en
tetrahidrofurano (70 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió amoniaco 0,880
(25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y
después se concentró a vacío. El sólido resultante se suspendió en
agua, se filtró y se secó a 70ºC a vacío, proporcionando el
producto.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,28 (d, 6H), 3,55
(m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 13,72 (s a, 1H). EMBR: m/z EP+
199 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
4-nitro-2H-pirazol-3-carboxílico
(2,72 g, 17,4 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (2,42 ml,
27,7 mmol) y N,N-dimetilformamida (80 \mul)
en diclorometano (45 ml), y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con diclorometano
(3 x 100 ml). El producto bruto se disolvió en tetrahidrofurano, se
enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución de amoniaco
0,880 (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas y después se concentró a vacío, y el
residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (100 ml).
La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío, proporcionando el producto del título. EMBR EP+
m/z 157 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
trans-2,5-dimetilpiperazina
(10 g, 0,087 mol) en una mezcla de dioxano (18 ml) y agua (8 ml) y
se enfrió en un baño de hielo. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (19,29 g,
0,089 mmol) y la mezcla de reacción se dejó volver a temperatura
ambiente. Se añadieron dioxano (9 ml) y agua (4 ml) adicionales y
la mezcla se agitó durante 18 horas. El dioxano se retiró a vacío y
la mezcla se alcalinizó a pH 9, se extrajo con acetato de etilo, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La mezcla se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
metanol:diclorometano 20:80. Se disolvió el producto bruto en éter
y se añadió ácido clorhídrico (0,5 eq.), proporcionando la sal HCl
del compuesto del título (2,73 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,21 (2 x d, 6H),
1,40 (s, 9H), 2,90 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,62 (dd,
1H), 4,25 (m, 1H), 9,2 (m a, 2H). EMBR: EP+ m/z 215
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
una solución de
(2S)-2-metilpiperazina (3,8
g, 38 mmol) y
N-(terc-butiloxicarboniloxi)ftalimida
(10 g, 38 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla se lavó con
una solución de hidróxido de sodio 2 N, la solución orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío, proporcionando el
compuesto del título en forma de un aceite transparente, 4,31 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,12
(m, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,74-2,90 (m a, 3H), 3,00 (d,
2H), 3,78 (m, 1H), 3,88-3,98 (m a, 2H). EMBR EP+
m/z 201 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó en un matraz sellado a 100ºC durante
17 horas una solución de
3-(clorometil)-1-metilpiperidina
(9,2 g, 50 mmol) (documento US 6184338, ejemplo 5) y 33% de
metilamina en etanol (60 ml). La mezcla de reacción se concentró a
vacío y se diluyó con agua antes de extraerse con diclorometano, y
se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla de reacción se filtró
y se concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 8,2
g.
Microanálisis: | observado: C 44,80%, H 9,37%, N 13,21%. |
C_{8}H_{18}N_{2}: | calculado: C 44,65%, H 9,37%, N 13,02%. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
3-yodoazetidin-1-carboxilato
de terc-butilo (documento EP 1176142, pág.
23, ej. 2 (i)) (2,0 g, 7,07 mmol) a 33% de metilamina en etanol (45
ml) y la mezcla de reacción se calentó en un recipiente sellado a
100ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y
el residuo se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sodio
acuoso 1 M. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice, eluyendo con diclorometano:metanol:amoniaco 0,880
96:3,5:0,5, proporcionando el producto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,43 (s, 9H), 1,94 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,49 (m,
1H), 3,67 (m, 2H), 4,06 (m, 2H). EMBR IQPA+ m/z 187
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (25 g, 133,4 mmol) en
tetrahidrofurano (668 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC
en un baño de hielo. La mezcla de reacción se trató con hidruro de
sodio (4,40 g, dispersión al 80% en aceite mineral, 146,6 mmol) y se
agitó hasta volver a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se trató después con yoduro de metilo (29,0 g, 200,0 mmol) y se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (200 ml) y se concentró a vacío hasta
que permaneció sólo la fase acuosa. La mezcla de reacción se trató
con acetato de etilo (1.500 ml), la fase orgánica se separó, se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío,
proporcionando el producto del título en forma de un aceite
marrón.
Se disolvió este aceite (24,75 g, 123,0 mmol) en
dietiléter (615 ml) y se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de
la solución durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y se redisolvió en éter y se agitó
durante 2 horas adicionales. El éter se separó por decantación y la
mezcla de reacción se concentró a vacío. El producto bruto se
disolvió en etanol y se trató con ácido trifluoroacético (200 ml) y
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío, proporcionando el producto del
título. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta:
1,96 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 3,08-3,37 (m, 4H), 4,06
(m, 1H), 4,80 (s, 3H).
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Se disolvieron
(2-(metilcarbamoil)metil)carbamato de bencilo (7,92 g,
33,52 mmol) y 5% de Pd/C (800 mg) en etanol (300 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente a 345 kPa de hidrógeno
durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de
Arbocel®, se lavó con etanol y se añadió una solución de ácido
clorhídrico 1 M (37 ml) al filtrado. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el producto bruto se destiló azeotrópicamente
con diclorometano (x3) y se secó a vacío, proporcionando el producto
del título, 4,66 g. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 2,48 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,97 (m, 2H),
7,89-8,11 (m a, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron viniltributilestaño (13 ml, 44,65
mmol), acetato de paladio (II) (0,45 g, 2,1 mmol), trietilamina
(12,4 ml, 89,1 mmol) y
tri-(orto-tolil)fosfina (3,69 g, 12,15
mmol) a una solución de
5-bromopiridin-2-amina
(7,0 g, 40,5 mmol) en acetonitrilo (70 ml), y la mezcla de reacción
se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se
lavó con una solución de carbonato de sodio 2 M (80 ml), se
separaron los extractos orgánicos, se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel
de sílice utilizando metanol:diclorometano 3:97, proporcionando 3,6
g de producto. Este residuo se disolvió en diclorometano y se lavó
con soluciones acuosas de fluoruro de potasio y después
hidrogenocarbonato de sodio. La solución orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío,
proporcionando 1,9 g de producto final.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 4,52 (s a, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,58 (d, 1H),
6,48 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,05 (s, 1H). EMBR IQPA+
m/z 121 [MH]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 10% de paladio sobre carbono (300 mg)
a una solución de la amina de la preparación 9 (1,7 g, 14,1 mmol)
en etanol (80 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 104 kPa de
hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a
través de Arbocel® y el filtrado se concentró a vacío. El aceite
resultante se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución
de fluoruro de potasio (2 x 10 ml), la fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío,
proporcionando 650 mg de producto.
^{1}H-RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 1,16 (t, 3H), 2,48 (c, 2H), 4,35 (s a, 2H),
6,46 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,89 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizaron los siguientes pirazoles como
materiales de partida:
5-Metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxamida
(documento US 4.282.361, ej. 7).
5-Etil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxamida
(documento WO 02/10171, pág. 17, prep. 1, síntesis j).
4-Nitro-5-propil-2H-pirazol-3-carboxamida
(documento WO 02/10171, pág. 17, prep. 1, síntesis k).
5-Isopropil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxamida,
véase la preparación 1.
4-Nitro-2H-pirazol-3-carboxamida-
véase la preparación 2.
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Preparaciones 11 a
23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron carbonato de potasio (1 eq.) y el
R^{6}Br (1 eq.) apropiado a una solución del pirazol apropiado
(véanse los materiales de partida anteriores) (1 eq.) en
N,N-dimetilformamida (2-3
ml.mmol^{-1}) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y se repartió entre acetato de etilo y
agua, la fase orgánica se lavó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó utilizando
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo:pentano 50:50 a 100:0, proporcionando los productos
deseados.
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\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 18- preparada utilizando
1-(2-bromoetoxi)propano (documento EP
1072595).
Preparación 19- preparada utilizando
1-etoxi-3-yodopropano
(documento EP 319479, pág. 21, ej. 23).
Preparación 20- preparada utilizada
2-(2-bromoetoxi)propano (documento FR
2638745, pág. 7, ej. 4.1)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones 24 a
37
\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió en porciones formiato de amonio (5
eq.) a una suspensión de 10% de hidróxido de paladio (II) en
carbono (10% p/p) y el 4-nitropirazol requerido (1
eq.) en etanol (4-5 ml.mmol^{-1}), y la mezcla de
reacción se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 2
horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® y se
lavó con etanol, y los filtrados se concentraron a vacío. Si estaba
presente, el etanol restante se destiló azeotrópicamente con
tolueno, proporcionando el producto deseado.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Preparaciones 38 a
51
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Se agitó una mezcla de la
4-aminopirazol-5-carboxamida
apropiada (véanse las preparaciones 24-37) (1 eq.)
y carbonildiimidazol (1 eq.) en
N,N-dimetilformamida (3,8 ml.mmol^{-1}) en
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La
reacción se calentó después a 80ºC durante 18 horas. La mezcla de
reacción se calentó a vacío y el residuo se trituró con acetona. El
sólido resultante se filtró y se secó, proporcionando el producto
requerido.
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Preparaciones 52 a
65
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Procedimiento A (preparaciones
52, 55, 56, 58 y 65): Se añadió
N-etildiisopropilamina (2-2,5
eq.) a una solución de la diona apropiada (véanse las preparaciones
38, 41, 42, 44 y 50) (1 eq.) en oxicloruro de fósforo (3
ml.mmol^{-1}), y la solución resultante se calentó a reflujo
durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío, el
residuo se disolvió en acetato de etilo (3,5 ml.mmol^{-1}) y se
lavó cuidadosamente con agua (3,5 ml.mmol^{-1}). La solución
orgánica se evaporó a vacío y el producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice utilizando acetato de
etilo:pentano (20:80 a 60:40), proporcionando el compuesto
deseado.
Procedimiento B (preparaciones 53, 54, 57,
59, 60, 61, 62, y 63): Se añadieron cloruro de tetraetilamonio
(3 eq.) y oxicloruro de fósforo (15 eq.) a una solución de la diona
apropiada (véanse las preparaciones 39, 40, 43,
45-48 y 51) (1 eq.) en acetonitrilo
(5-10 ml.mmol^{-1}) y la solución resultante se
calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró
a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (3,5
ml.mmol^{-1}) y se lavó cuidadosamente con agua (3,5
ml.mmol^{-1}). La solución orgánica se evaporó a vacío y el
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel
de sílice utilizando acetato de etilo:pentano (20:80 a 60:40),
proporcionando el compuesto
requerido.
requerido.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del dicloruro de la
preparación 52 (8 g, 32,6 mmol) y
2-amino-4-metilpiridina
(10,6 g, 97,9 mmol) en dimetilsulfóxido (60 ml) a 70ºC durante 18
horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó
con agua (3 x 100 ml) y salmuera (70 ml). La solución orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice utilizando diclorometano:acetonitrilo 100:0 a 90:10,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo, 5 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,00 (t, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,91 (t,
2H), 4,41 (s, 3H), 6,77 (s a, 1H), 7,89 (m a, 2H). EMBR: m/z EP+
317 [MH]^{+}.
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Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 66 utilizando el dicloruro de la
preparación 52 y
2-amino-5-metilpiridina
como materiales de partida, y se utilizó un disolvente
1-metil-2-pirrolidinona:dimetilsulfóxido
50:50. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice utilizando pentano:acetato de etilo 100:0
a 60:40.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,90 (t, 3H), 1,72
(m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,20 (s, 3H), 7,70 (d, 1H),
7,85 (d, 1H), 8,18 (s, 1H). EMBR: EP+ m/z 339
[MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó siguiendo el
procedimiento del ejemplo 66 utilizando el dicloruro de la
preparación 56 y
2-amino-4-metilpiridina
como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
diclorometano:metanol 98:2.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,38 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,98 (c, 2H), 3,52 (s,
3H), 3,92 (t, 2H), 4,73 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,36
(d, 1H), 10,11 (s a, 1H). EMBR EP- m/z 345
[M-H]^{-}.
Se añadió n-butil litio (6,53
ml, 2,5 M en hexanos, 16,32 mmol) a una solución de
4-aminopirimidina (1,55 g, 16,32 mmol) en
tetrahidrofurano (25 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura
ambiente. Se añadió a ésta una solución del dicloruro de la
preparación 52 (1 g, 4,08 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió
después en hielo y se añadió una solución acuosa de cloruro de
amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se
purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice
utilizando diclorometano:metanol 99:1, proporcionando el compuesto
del título, 500 mg. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,93 (t, 3H),
1,74 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 4,19 (s, 3H), 7,99 (d, 1H), 8,63 (d,
1H), 8,86 (s, 1H). EMBR: m/z IEP-: 302
[M-H]^{-}.
Preparaciones 70 a
77
Los siguientes compuestos, de la estructura
general siguiente, se prepararon en el modo descrito en la
preparación 69 a partir del material de partida dicloruro apropiado
(preparaciones 53, 54, 57-60 y 64).
Preparación 77: Se utilizó
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio en lugar de butil
litio.
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Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 61 y
2-amino-4-metilpiridina
como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
metanol:diclorometano 0:100 a 5:95.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,36 (d, 6H), 2,36
(s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,74 (m, 2H),
7,65 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,38 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 64 y
2-amino-4-metilpiridina
como materiales de partida. El producto bruto se trituró con acetato
de etilo, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando el
producto del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{5}, 400 MHz) \delta: 2,35 (s, 3H), 2,43
(s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,30 (d, 1H). EMBR: m/z EP+
273 [M-H]^{-}.
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Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 62 y
2-amino-4-metilpiridina
como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
metanol:diclorometano 0:100 a 5:95.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,71 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s,
3H), 3,51 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 6,91 (s a, 1H), 8,17
(s a, 1H), 8,42 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361 [MH]^{+}.
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Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 61 y
2-amino-5-metilpiridina
como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
metanol:diclorometano 0:100 a 5:95.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,36 (d, 6H), 2,27
(s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,72 (s a, 2H),
7,72 (d a, 1H), 8,05 (d a, 1H), 8,20 (s 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361
[MH]^{+}.
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Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 62 y
2-amino-5-metilpiridina
como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
metanol:diclorometano 0:100 a 5:95.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,74 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,55 (s,
3H), 3,53 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,15
(s, 1H), 8,38 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361 [MH]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 52 y
2-amino-1,4-pirazina
como materiales de partida. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD,
400 MHz) \delta: 0,99 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 4,23
(s, 3H), 8,33 (d, 1H), 8,42 (d, H), 9,48 (s, 1H). EMBR: m/z EP+ 326
[MNa]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 52 y 2-aminopirimidina como materiales
de partida. ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 0,94 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,86 (s, 3H),
7,16 (m, 1H), 8,59 (m, 2H). EMBR IQPA+ m/z 304
[MH]^{+}.
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Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 57 y
4-amino-6-metilpirimidina
como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
pentano:acetato de etilo 66:34.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,40 (t, 3H), 2,44
(s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,51 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,73 (t, 2H),
8,03 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). EMBR m/z IQPA+ 348
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 52 y 3-aminopiridazina como materiales
de partida. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,90 (t, 3H),
1,72 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 4,27 (s, 3H), 7,77 (m, 2H), 8,22 (m,
1H). EMBR IQPA+ m/z 304 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 52 y
3-amino-5-metil[1.2.4]oxadiazol
(Heterocycles, EN; 57; 5; 2002; 811) como materiales de
partida.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,94 (t, 3H), 1,77
(m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 4,24 (s, 3H), 11,20 (s a, 1H).
EMBR EP+ m/z 330 [MNa]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 52 y
2-amino-1H-imidazol
como materiales de partida. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD,
400 MHz) \delta: 1,01 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 4,33
(s, 3H), 6,95 (s, 2H). EMBR EP- m/z 290
[M-H]^{-}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 52 y
4-amino-6-metoxipirimidina
como materiales de partida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo:pentano 50:50 a 70:30.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,74
(m, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 7,40 (s, 1H),
8,57 (s, 1H). EMBR: m/z EP+ 356 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 53 y
2-amino-5-metilpiridina
como materiales de partida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,58 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 5,41 (m,
1H), 7,61 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,41 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 69 utilizando el dicloruro de la
preparación 54 y
N-metilpirimidin-4-ilamina
como materiales de partida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 3,02 (c, 2H), 3,71 (c,
2H), 3,97 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,75 (t, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,67
(d, 1H), 8,93 (s, 1H).
\newpage
Preparaciones 92 a
98
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Se añadieron
N-etildiisopropilamina (3 eq.) y la amina
HNR^{1}R^{2} apropiada (3 eq.) a una solución del dicloruro
apropiado (véanse las preparaciones 56, 61 y 64) (1 eq.) en
dimetilsulfóxido (2-3 ml.mmol^{-1}) y se agitó a
70ºC durante una noche. Se añadieron
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo (5 eq.) y
N-etildiisopropilamina (10 eq.) adicionales
a la mezcla de reacción enfriada y la reacción se agitó a 120ºC
durante una noche. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre
éter y agua (3:1 en volumen) y los extractos orgánicos se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando
el producto.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió éster dimetílico del ácido
4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(2,0 g, 8,83 mmol) a una solución de bromuro de
2-etoxietilo (1,18 ml, 10,45 mmol) y carbonato de
potasio (1,32 g, 9,56 mmol) en
N,N-dimetilformamida (35 ml), y la mezcla de
reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y se repartió entre acetato de
etilo (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El producto bruto
se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con pentano:acetato de etilo 100:0 a 70:30, proporcionando
el producto del título, 1,63 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,07 (t, 3H), 3,41 (c, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,89 (s,
3H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (t, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 302
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el diéster de la preparación 99 (1,63
g, 5,4 mmol) a una solución de hidróxido de potasio (330 mg, 5,9
mmol) en metanol (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío y el producto bruto se disolvió en agua y se lavó
con éter. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M y
se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos
se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío, proporcionando el producto del título, 1,34
g. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,07
(t, 3H), 3,47 (c, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,77 (t, 2H).
EMBR: m/z IQPA+ 288 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron cloruro de oxalilo (1,2 ml, 13,76
mmol) y N,N-dimetilformamida (39 \mul) a
una solución del ácido carboxílico de la preparación 100 (1,34 g,
4,63 mmol) en diclorometano (20 ml), y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción
se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con
diclorometano (3 x 50 ml). La mezcla de reacción se disolvió en
tetrahidrofurano (50 ml), se enfrió en un baño de hielo y se trató
con una solución de amoniaco 0,880 (10 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se concentró a vacío y la solución restante se repartió
entre diclorometano (200 ml) y agua (50 ml). Los extractos orgánicos
se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se
concentraron a vacío, proporcionando el producto del título, 0,98
g.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,03 (t, 3H), 3,38
(c, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 8,30 (s a, 1H),
8,46 (s a, 1H). EMBR IQPA+ m/z 287 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Pd(OH)_{2} (100 mg) a
una solución del compuesto nitro de la preparación 101 (970 mg, 3,39
mmol) en metanol (20 ml), y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo. Se añadió formiato de amonio (1,07 g, 16,97 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. El
catalizador se retiró por filtración y la mezcla de reacción se
concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 870 mg.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz)
\delta: 1,04 (t, 3H), 3,32 (c, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,78 (s, 3H),
4,49 (t, 2H), 5,12 (s a, 2H), 7,50 (s a, 2H). EMBR IQPA+ m/z 257
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de la amina de la
preparación 102 (570 mg, 3,38 mmol) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) con
carbonildiimidazol (658 mg, 4,06 mmol) y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 90ºC
durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, el
producto bruto se suspendió en acetona y se sometió a sonicación
durante 30 minutos. El producto sólido se separó por filtración y
se secó a vacío.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 1,03 (t, 3H), 3,40
(c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,98 (t, 2H). EMBR
EP- m/z 281 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron oxicloruro de fósforo (934 \mul,
10,0 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (195 mg, 1,50 mmol) a una
solución de la diona de la preparación 103 (140 mg, 0,50 mmol) en
propionitrilo (5 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
producto bruto se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua
(50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
pentano:acetato de etilo 100:0 a 75:25, proporcionando el producto
del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,03 (t, 3H), 3,40 (c, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,06 (s,
3H), 4,98 (t, 2H). EMBR IQPA+ m/z 319 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el compuesto diclorado de la
preparación 104 (1,98 g, 6,20 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) y
la mezcla de reacción se trató con
2-amino-4-metilpiridina
(1,34 g, 12,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante
5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (300
ml) y agua (500 ml), y se separó la fase de diclorometano. Los
extractos orgánicos se lavaron con agua (3 x 100 ml), se secaron
sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano:acetonitrilo 100:0 a 98:2. El
producto bruto se trituró con éter (50 ml), se filtró y se
concentró a vacío, proporcionando el producto del título, 1,2 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,06 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,62 (c, 2H), 4,00 (t,
2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (a, 2H), 6,98 (s a, 1H), 8,16 (s a, 1H),
8,50 (s a, 1H). EMBR IQPA+ m/z 391 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió el compuesto clorado de la
preparación 105 (1,89 g, 4,84 mmol) en tetrahidrofurano (450 ml) y
la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC. Se añadió DIBAL
(39 ml, solución 1 M en tolueno, 39 mmol) y la mezcla de reacción
se dejó calentar hasta -5ºC. La mezcla de reacción se
agitó a -5ºC durante 15 minutos antes de volver a
enfriar a -78ºC e inactivarse con una solución acuosa de
cloruro de amonio (10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano (200
ml) y agua (200 ml). La mezcla se filtró a través de Arbocel® y se
separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío. El producto bruto se trituró con acetato de etilo
y el sólido se retiró por filtración, proporcionando el producto
del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,94 (m,
2H), 4,86 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,48
(m, 1H). EMBR IQPA+ m/z 363 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota DIBAL (62,5 ml, 1 M en
tetrahidrofurano, 62,5 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del
éster de la preparación 104 (4 g, 12,5 mmol) en tetrahidrofurano
(100 ml) y, una vez se completó la adición, la reacción se agitó
durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar después hasta
-10ºC durante 1 hora, y después se volvió a enfriar
hasta -78ºC. Se añadió cuidadosamente una solución
saturada de cloruro de amonio (45 ml), se calentó la mezcla a
temperatura ambiente y se repartió entre agua (175 ml) y
diclorometano (350 ml). La mezcla se filtró a través de Arbocel®,
lavando con diclorometano (3 x 100 ml), las soluciones orgánicas
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a
vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice utilizando metanol:diclorometano (1:99)
como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 2,56 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,07 (t, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,86 (t,
2H), 5,09 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron imidazol (637 mg, 9,35 mmol) y
cloruro de terc-butildimetilsililo (1,41 g,
9,35 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 107 (2,47
g, 8,5 mmol) en diclorometano (50 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con
diclorometano (250 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10% de
carbonato de potasio (175 ml). La solución orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
metanol:diclorometano (1:99) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título, 2,9 g. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 0,93
(t, 3H), 3,29 (c, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,94 (s, 2H).
EMBR: m/z IQPA+ 405 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,12 g, 6,12 mmol)
a una solución de 4-aminopirimidina (580 mg, 6,12
mmol) en tetrahidrofurano (17 ml) y la solución se agitó a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió el cloruro de la
preparación 108 (825 mg, 2,04 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La
reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de
amonio (50 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml). Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio y se
evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
metanol:diclorometano (3:97), proporcionando el compuesto del
título, 812 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 1,08 (t, 3H), 3,54 (c,
2H), 3,82 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,53
(d, 1H), 8,76 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (3,1 ml,
1 M en tetrahidrofurano, 3,1 mmol) a una solución del compuesto de
la preparación 109 (715 mg, 1,54 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml),
y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
reacción se diluyó con agua (40 ml) y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (70 ml). La solución orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
metanol:diclorometano (5:95) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título, 450 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,77 (m,
2H), 5,08 (s, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,97 (m, 1H). EMBR
IQPA+ m/z 350 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron tetrabromometano (912 mg, 2,75
mmol) y trifenilfosfina (720 mg, 2,75 mmol) a una solución del
alcohol de la preparación 106 (830 mg, 2,29 mmol) en diclorometano
(35 ml), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó directamente
mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol 100:0 a 99:1, proporcionando el producto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,92 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,91 (m,
2H), 4,81 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,97
(m, 1H).
EMBR IQPA+ m/z 427 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 111 utilizando el alcohol de la
preparación 110 como material de partida.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,24 (t, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,84 (m,
4H), 8,61 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 9,02 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
(3S)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)pirrolidina
(1 g, 5,37 mmol) y trietilamina (1,38 ml, 10,00 mmol) en
diclorometano (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10
minutos. La mezcla de reacción se trató después con dicarbonato de
di-terc-butilo (1,75 g, 8,00
mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla
de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
pentano:acetato de etilo 80:20, proporcionando el producto del
título en forma de un sólido blanco, 1,25 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,39 (s, 18H), 1,81 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,13 (m,
1H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,62 (m, 1H). EMBR
EP+ m/z 309 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 113 utilizando
(3R)-3-(terc-butiloxicarbonilamino)pirrolidina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,37 (s, 18H), 1,79 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,13 (m,
1H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,62 (m, 1H). EMBR
EP+ m/z 309 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de hidruro de
litio y aluminio (17 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 17 mmol) a una
solución agitada de la pirrolidina de la preparación 113 (600 mg,
2,09 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción
se dejó calentar hasta temperatura ambiente y después se calentó a
reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC con
un baño de hielo y después se inactivó mediante la adición de una
solución de sulfato de sodio. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo (100 ml), el acetato de etilo se separó por
decantación y se utilizó acetato de etilo adicional para lavar los
residuos. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
sulfato de magnesio y se concentraron a vacío, proporcionando el
producto del título, 60 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 2,25-2,46 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 3,02
(s, 3H), 3,73-4,08 (m, 3H). EMBR IQPA+ m/z 115
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó mediante el
procedimiento de la preparación 115 utilizando la pirrolidina de la
preparación 114.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 2,23-2,47 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,99
(s, 3H), 3,74-4,06 (m, 3H). EMBR IQPA+ m/z 115
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparaciones
117-123
Se disolvió la amina HNR^{1}R^{2} apropiada
(6,20 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla de reacción se
trató con hexametildisilazida de sodio (1,36 g, 7,2 mmol) en
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 20
minutos a temperatura ambiente antes de tratarse con el compuesto
diclorado apropiado (3,1 mmol) de las preparaciones 54, 55 ó 57, y
se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó
mediante la adición de metanol (10 ml) y se concentró a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol 100:0 a 95:5,
proporcionando el producto deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
(2R)-2-aminobutanoico (1,57
g, 15,22 mmol) en etanol (40 ml) y la solución se trató con cloruro
de tionilo (5 ml, 63,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 70 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se
concentró a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con
tolueno (50 ml), proporcionando un aceite transparente. El aceite
(2,78 g, 16,58 mmol) se disolvió en diclorometano (50 ml) y la
solución se trató con carbobenciloxigilcina (3,47 g, 16,58 mmol),
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,55 g, 16,65
mmol), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(3,18 g, 16,59 mmol) y trietilamina (6,9 ml, 49,5 mmol). La mezcla
de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se lavó con agua, ácido cítrico, salmuera y una
solución de hidrogenocarbonato de sodio y después se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo:pentano 50:50. El producto bruto (4,22 g, 13,08
mmol) se disolvió en metanol (100 ml) y la solución se trató con
10% de Pd/C (405 mg) y se agitó a 414 kPa de hidrógeno a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo (1,6 g, 11,25 mmol) se disolvió en
1,2-dimetoxietano (25 ml) y la solución se trató
con una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (45 ml, 45 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas,
después se inactivó con metanol y se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el
residuo se disolvió en metanol (50 ml) y se trató con una solución
saturada de cloruro de hidrógeno en dioxano (15 ml). La solución se
calentó a reflujo durante 2 horas, después se concentró a vacío y
el residuo se disolvió en éter (50 ml). La solución se concentró a
vacío, proporcionando el producto del título en forma de un aceite
amarillo que solidificó tras reposo.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,84 (t, 3H), 1,30
(m, 1H), 1,70 (m, 1H), 3,00-4,10 (m a, 7H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
tetrahidropiran-3-ol (J. Org.
Chem. 1985, 50, 1582) (4,66 ml, 49 mmol) en diclorometano (137
ml) y la solución se trató con tetrabromometano (19,48 g, 58 mmol).
La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con
una solución de trifenilfosfina (17,98 g, 69 mmol) en diclorometano.
La mezcla de reacción se dejó volver a la temperatura ambiente y se
agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol 98:2, proporcionando el
producto del título en forma de un aceite amarillo, 6,3 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 2,02 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,96 (m,
2H), 4,31 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron trifluoroetanol (36 ml, 494 mmol),
carbonato de etileno (66,0 g, 741 mmol), trietilamina (70 ml, 494
mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (3,20 g, 9,90 mmol) y la mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de
reacción se destiló a presión atmosférica, proporcionando el
producto del título en el intervalo 132ºC a 142ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 3,69-3,77 (m, 4H), 3,88 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
5-metil-4-nitro-2H-pirazol-3-carboxamida
(documento US 4282361, ej. 7) (2,0 g, 11,80 mmol), el alcohol de la
preparación 126 (2,03 g, 14,16 mmol) y trifenilfosfina (4,29 g,
16,52 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml), y la mezcla se enfrió en
un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de
azodicarboxilato de diisopropilo (3,20 ml, 16,52 mmol) en
tetrahidrofurano (5 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y el residuo se trituró con diclorometano:éter 80:20,
proporcionando un sólido blanco, 884 mg. Las aguas madre se
concentraron a vacío y el residuo se trituró de nuevo con
diclorometano y el sólido se filtró, proporcionando otra carga de
sólido blanco, 584 mg. La solución de diclorometano se purificó
después mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo
con diclorometano:éter 70:30, proporcionando producto adicinal,
1,49 g.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 2,46 (s, 3H), 3,91 (c, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,35 (t,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo una mezcla del pirazol de
la preparación 127 (1,46 g, 4,93 mmol) e hidróxido de paladio (150
mg) en metanol (50 ml), y se añadió en porciones formiato de amonio
(1,55 g, 24,6 mmol). Una vez se completó la adición, la reacción se
agitó durante una hora adicional a reflujo. La mezcla enfriada se
filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a vacío,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
naranja, 1,30 g.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 2,16 (s, 3H), 3,84 (c, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,53 (t,
2H). EMBR: m/z EP+ 289
[MNa]^{+}.
[MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo una solución de
1,1'-carbonildiimidazol (1,2 g, 7,4 mmol) en
acetonitrilo (15 ml), y se añadió gota a gota una solución del
pirazol de la preparación 128 (1,3 g, 4,93 mmol) en acetonitrilo (15
ml) durante 25 minutos. La reacción se calentó a reflujo durante
1,5 horas adicionales, después se añadieron
1,1'-carbonildiimidazol (400 mg, 2,5 mmol), y la
reacción se calentó a reflujo durante 18 horas adicionales. La
mezcla enfriada se evaporó a vacío y el residuo se trituró con éter,
el sólido resultante se separó por filtración y se secó,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
864 mg.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 2,20 (s, 3H), 3,92
(t, 2H), 4,00 (c, 2H), 4,51 (t, 2H), 11,08 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 100ºC una mezcla del compuesto de
la preparación 129 (2,1 g, 7,18 mmol), oxicloruro de fósforo (10,02
ml) y cloruro de tetraetilamonio (3,57 g, 21,5 mmol) en
propionitrilo (30 ml) y se agitó durante 18 horas. La mezcla
enfriada se evaporó a vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente
con tolueno. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua,
y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se concentró a vacío y el producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice, utilizando
diclorometano:acetato de etilo (50:50), proporcionando el compuesto
del título en forma de una goma, 776 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 2,62 (s, 3H), 3,72 (c, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,89 (t,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (10
ml) a una solución enfriada en hielo de
(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)carbamato
de terc-butilo (Heterocycles 1995;
40; 2; 831-836) (2,87 g, 12,8 mmol) en diclorometano
(80 ml), y la reacción se agitó después a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
utilizando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1) como
eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido rojo/marrón, 1,90 g.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 3,50 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,26 (dd,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió amoniaco 0,88 frío (344 ml, 6,2 mmol)
a
5-bromo-2,3-dimetilpiridina
(Zeitschrift für Chemie 28; 2; 1988; 59-60)
(35,1 g, 188,6 mmol) y óxido de cobre (330 mg, 2,3 mmol), y la
mezcla se agitó vigorosamente, después se transfirió a un
recipiente sellado y se dejó reposar a 100ºC durante 18 horas. La
mezcla se enfrió a 10ºC, el pH se ajustó a 10 utilizando ácido
sulfúrico 2 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El producto se
disolvió en éter, la solución se enfrió a 0ºC y se añadió gota a
gota ácido clorhídrico 1 M. La mezcla resultante se agitó durante
30 minutos, el precipitado se separó por filtración, se lavó con
éter y se secó a vacío, proporcionando el compuesto del título, 32,9
g.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 2,23 (s, 3H), 2,50
(s, 3H), 7,10-7,80 (m, 5H). EMBR: m/z EP+ 123,6
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó en un recipiente sellado a 100ºC
duante 18 horas una mezcla de
4-cloro-6-metilpirimidina
(Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 84; 1965;
1101-1106) (1 g, 781 mmol) y amoniaco 0,88 (25 ml).
La mezcla enfriada se concentró a vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título, 560 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 2,30 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,99 g, 10,85
mmol) a una solución enfriada de
2-amino-6-metilpiridina
(1,17 g, 10,85 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), de modo que se
mantuviese la temperatura por debajo de 25ºC. Una vez completada la
adición, la solución se agitó durante 20 minutos adicionales y
después se añadió gota a gota una solución del compuesto clorado de
la preparación 57 (1 g, 3,63 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) de
modo que se mantuviese la temperatura por debajo de 25ºC. La
reacción se agitó después durante 2 horas adicionales y se repartió
entre acetato de etilo (100 ml) y una solución de ácido cítrico al
10% (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de
magnesio y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter, el
sólido se filtró y se secó, proporcionando el compuesto del título,
595 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,93 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,61 (c,
2H), 3,92 (t, 2H), 4,88 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,21
(s a, 1H). EMBR: m/z EP+ m/z 369 [MNa]^{+}.
\newpage
Preparaciones 135 a
141
Los siguientes compuestos se prepararon
siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación
134.
\vskip1.000000\baselineskip
Prep. 135:
2-amino-4-trifluorometilpiridina
preparada como en J. Med. Chem. 41 (1); 1998;
96-101.
Prep. 136: se preparó
4-amino-2-metilpirimidina
como se describe en J. Het. Chem. 14; 1413; 1977.
Prep. 137: se utilizó la amina de la preparación
133.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla del compuesto clorado de la
preparación 57 (100 mg, 0,36 mmol) y la amina de la preparación 131
(230 mg, 1,85 mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) a temperatura
ambiente durante 4 horas. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo (100 ml) y agua (200 ml), y las fases se separaron. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x) y las soluciones
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se
evaporaron a vacío. El residuo se trituró con éter, el sólido se
separó por filtración y se secó, proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido gris, 80 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,08 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,54 (c, 2H), 3,63 (s,
3H), 3,87 (t, 2H), 4,76 (t, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,24
(d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 363 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una mezcla del compuesto clorado de la preparación 57 (230 mg, 0,84
mmol), N-etildiisopropilamina (437 \mul,
2,52 mmol) y la amina de la preparación 132 (398 mg, 2,52 mmol) en
dimetilsulfóxido (3 ml). La mezcla se diluyó con agua y se extrajo
con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre sulfato de magnesio, se evaporaron a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
utilizando diclorometano:metanol (100:0 a 98:2) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título, 160 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,09 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,48 (s,
3H), 3,59 (c, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,67
(d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de
5-amino-2-metoxipiridina
(1,13 g, 9,1 mmol) en diclorometano (2 ml) a una solución del
compuesto clorado de la preparación 57 (500 mg, 1,82 mmol) en
diclorometano (8 ml), y después la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano, se
lavó con una solución al 10% de ácido cítrico (3 x 10 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa
pálido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,95 (t, 3H), 2,38
(s, 3H), 3,40 (c, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,80 (t, 2H),
6,91 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,13 (s, 1H). EMBR: m/z
IQPA+ 363 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (14,2
ml, 70 mmol) a una solución enfriada con hielo de éster dimetílico
de ácido
4-nitro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(documento EP 1241170, prep. 10) (15 g, 60 mmol),
2-propoxietanol (8,2 ml, 70 mmol) y trifenilfosfina
(18,9 g, 70 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml), y la reacción se
agitó a 0ºC durante 2,5 horas, después se dejó agitar hasta
temperatura ambiente durante 18 horas adicionales. La reacción se
concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo:pentano como
eluyente, y después se volvió a pasar por la columna utilizando
diclorometano como eluyente, proporcionando el compuesto del título
en forma de un sólido, 14 g.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,82 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,78 (t,
2H), 3,91 (s, 6H), 4,76 (t, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 316
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
una mezcla del diéster de la preparación 145 (14 g, 44 mmol) e
hidróxido de potasio (2,74 g, 48 mmol) en metanol (200 ml). La
mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se suspendió
en agua. La solución acuosa se lavó con éter (3x), después se
acidificó a pH 2-3 utilizando ácido clorhídrico, y
la solución se extrajo con diclorometano (9x). Estos extractos
orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se
evaporaron a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma
de un sólido blanco, 13,2 g.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,83 (t, 3H), 1,49 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,80 (t,
2H), 3,90 (s, 3H), 4,78 (t, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 302
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (11,48
ml, 132 mmol) durante 30 minutos a una solución enfriada (-5ºC) del
ácido de la preparación 146 (13,2 g, 44 mmol) y
N,N-dimetilformamida (150 \mul) en
diclorometano (140 ml), y la solución se agitó durante 1 hora,
después se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 1,5 horas adicionales. La solución se evaporó a vacío
y el residuo se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El
producto se disolvió en tetrahidrofurano (150 ml), la solución se
enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota amoniaco 0,88
(60 ml) durante 10 minutos. La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente durante una hora, después se evaporó a vacío.
El residuo se trituró con agua, el sólido resultante se separó por
filtración y se secó a 70ºC, proporcionando el compuesto del título,
10,22 g.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,81 (t, 3H), 1,45
(m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,40 (t, 2H),
8,33 (s a, 1H), 8,48 (s a,1H). EMBR: m/z IQPA+ 301
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 75ºC una solución del compuesto
nitro de la preparación 147 (10 g, 33 mmol) e hidróxido de paladio
sobre carbono (933 mg) en etanol (180 ml), después se añadió
formiato de amonio (2,1 g, 33,3 mmol) y la reacción se agitó
durante 3 horas adicionales. La mezcla se filtró a través de
Arbocel® lavando con etanol y el filtrado combinado se evaporó a
vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
rosa pálido, 9,1 g.
^{1}H-RMN(CD_{3}OD,
400 MHz) \delta: 0,84 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83
(t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,56 (t, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 271
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente una mezcla del compuesto de la preparación 148 (9 g, 33
mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (5,4 g, 33 mmol) y
N,N-dimetilformamida (400 ml) y después se
calentó a 75ºC durante 18 horas. El análisis por tlc mostró que
permanecían materiales de partida, de modo que se añadió
1,1'-carbonildiimidazol adicional (400 mg, 2,5 mmol)
y la mezcla se agitó durante 1,5 horas adicionales. La mezcla se
concentró a vacío, el residuo se suspendió en agua y se agitó
durante 30 minutos. El precipitado resultante se separó por
filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido rosa pálido, 6,05 g.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,72 (t, 3H), 1,37
(m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (t, 2H),
10,77 (s, 1H), 11,37 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 115ºC durante 18 horas una mezcla
del compuesto de la preparación 149 (3 g, 10 mmol), oxicloruro de
fósforo (14,2 ml, 152 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (3,95 g, 30
mmol) en propionitrilo (80 ml). La mezcla se evaporó a vacío y el
residuo se resuspendió en oxicloruro de fósforo (15 ml, 160 mmol) y
propionitrilo (80 ml), y la reacción se agitó a 115ºC durante 18
horas adicionales. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió
cuidadosamente entre agua y acetato de etilo, las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo
adicional. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a
vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice utilizando pentano:acetato de etilo
(75:25) como eluyente, proporcionando el compuesto del título, 3,1
g.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,65 (t, 3H), 1,33
(m, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,94 (t,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas
una mezcla del compuesto clorado de la preparación 150 (1 g, 3
mmol) y
2-amino-4-metilpiridina
(389 mg, 3,6 mmol) en dimetilsulfóxido (4,1 ml). La mezcla se
repartió entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) y las soluciones
orgánicas combinadas se lavaron con agua (3x) y salmuera, después se
secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel
de sílice utilizando un gradiente de elución de acetato de
etilo:pentano (20:80 a 50:50), proporcionando el compuesto del
título, 452 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,72 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,52 (t,
2H), 3,99 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,23
(s, 1H), 8,18 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (4,95
ml, 1 M en tetrahidrofurano, 4,95 mmol) durante 10 minutos a una
solución enfriada (-78ºC) del compuesto de la preparación 151 (250
mg, 0,62 mmol) en tetrahidrofurano (6,5 ml), y una vez completada
la adición, la reacción se dejó calentar hasta -10ºC y se
agitó durante 10 minutos. La solución se volvió a enfriar a
-78ºC, se añadió hidruro de diisobutilaluminio adicional
(2 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 2 mmol) y la mezcla se calentó a
-5ºC y se agitó durante 30 minutos. La reacción se
volvió a enfriar a -78ºC y se inactivó con una solución
de cloruro de amonio (5 ml). La mezcla se repartió entre agua (50
ml) y diclorometano (50 ml), y se filtró a través de Arbocel®
lavando con diclorometano. El filtrado se separó, la fase orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice utilizando metanol:diclorometano (1:99), proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo,
112 mg.
112 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,70 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,50 (m,
2H), 3,95 (t, 2H), 4,82 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,38
(s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 377 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (677,1 mg, 3,7
mmol) a una solución enfriada de
2-amino-6-metilpiridina
(400 mg, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) de modo que se
mantuviera la temperatura a 25ºC y, una vez completada la adición,
la solución se agitó durante 20 minutos. Se añadió gota a gota una
solución del compuesto clorado de la preparación 108 (500 mg, 1,23
mmol) y después la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de una
solución de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre
diclorometano y agua. Las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio
y se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), proporcionando el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo, 450 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,12 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,13 (t, 3H), 2,49 (s,
3H), 3,61 (c, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,98
(m, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,25 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 477
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
una mezcla del alcohol protegido de la preparación 153 (450 mg,
0,94 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,89 ml, 1 M en
tetrahidrofurano, 1,89 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La mezcla
se concentró a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y
agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
vacío. El producto se trituró con éter, proporcionando el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo pálido, 260 mg.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 2,43
(s, 3H), 3,56 (c, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,77 (t, 2H),
7,01 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,08 (s, 1H). EMBR: m/z
IQPA+ 363 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el alcohol de la preparación 106
(1,80 g, 5,00 mmol) en diclorometano (15 ml) y la solución se trató
con cloruro de tionilo (1,50 ml, 17 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró a
vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y después
se secó a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), proporcionando el producto
del título, 980 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,91 (m,
2H), 4,81 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,97
(m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 381 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (170 \mul, 23,4
mmol) a una solución del compuesto hidroxi de la preparación 152
(220 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (2 ml), y la solución se agitó
a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de
una espuma amarillo pálido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,60 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,41 (t,
2H), 3,91 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,24 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 8,16
(d, 1H), 9,06 (s, 1H). EMBR: m/z EP+ 395 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido amarillo a partir del alcohol de la preparación 110,
siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación
156.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,20 (t, 3H), 3,68 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,75 (t,
2H), 4,88 (s, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,00 (s, 1H). EMBR:
m/z IQPA+ 368 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de
una espuma blanca a partir del alcohol de la preparación 154,
siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación
156.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,87 (t, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,47 (c, 2H), 3,89 (t,
2H), 4,96 (s, 2H), 5,30 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 9,04
(d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 381 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metóxido de sodio (25% en metanol, 8,4
ml, 39,5 mmol) a una solución del compuesto clorado de la
preparación 155 (3 g, 7,9 mmol) en metanol (30 ml), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se evaporó
a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. Las
fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua y se evaporó
a vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna
en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,45 (s,
3H), 3,60 (c, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 8,19
(s, 1H), 8,33 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido amarillo con 80% de rendimiento a partir del compuesto
clorado de la preparación 156, siguiendo el procedimiento descrito
en la preparación 159.
^{1}H-RMN
(CD_{3}OD+TFA-d, 400 MHz) \delta: 0,61 (t, 3H),
1,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,80 (t,
2H), 4,61 (s, 2H), 4,84 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,25
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas
una mezcla del compuesto clorado de la preparación 158 (280 mg,
0,73 mmol) y metóxido de sodio (198 mg, 3,67 mmol) en metanol (4
ml). El análisis por TLC mostró que permanecía material de partida,
de modo que se añadió metóxido de sodio adicional (79,2 mg, 1,46
mmol) y la reacción se agitó durante una hora adicional. La
reacción se inactivó mediante la adición de una solución al 10% de
ácido cítrico, y la mezcla se evaporó a vacío. El residuo se
repartió entre diclorometano y agua, y las fases se separaron. La
fase orgánica se lavó con una solución al 10% de ácido cítrico y
agua, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), proporcionadno el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo, 190 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,65 (c,
2H), 3,94 (t, 2H), 4,78 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,22
(d, 1H), 10,05 (s a, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 377 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido amarillo pálido a partir del compuesto clorado de la
preparación 157, siguiendo el procedimiento descrito en la
preparación 161.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,19 (t, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,96 (t,
2H), 4,75 (s, 2H), 4,85 (t, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,87
(s, 1H).
EMBR: m/z IQPA+ 364 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanquecino con 70% de rendimiento a partir del compuesto
clorado de la preparación 155 y etóxido de sodio en etanol,
siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 159 excepto
porque el eluyente de la columna fue acetato de etilo:pentano.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,43 (s, 3H),
3,55-3,68 (m, 4H), 3,92 (t, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,84
(t, 2H), 6,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,34 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+
391 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el compuesto monoclorado de la
preparación 159 (100 mg, 0,27 mmol),
3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
de terc-butilo (Tet. Lett. 43 (2002),
899-902) (229 mg, 1,08 mmol) y
N-etildiisopropilamina (232 \mul, 1,33
mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó
a 120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (x2), una
solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano:metanol (100:0 a 95:5),
proporcionando el producto del título.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 1,92 (m,
2H), 2,39 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,58 (c, 2H), 3,87
(t, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,67 (m, 4H), 6,91 (d, 1H),
8,13 (d, 1H), 8,18 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 553
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para la preparación 164 utilizando
el compuesto monoclorado de la preparación 121 y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,11 (t, 3H), 1,39-1,46 (s, 9H), 2,00
(m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,43 (m, 2H),
3,54-3,67 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,62
(t, 2H), 4,92 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA+ 509 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al descrito para la preparación 164 utilizando
el compuesto monoclorado de la preparación 72 y
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,22 (t, 3H), 1,33 (2 x s, 9H), 2,01 (m, 2H), 2,43
(s, 3H), 3,47 (m, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,91 (m, 2H), 4,63 (t, 2H),
5,01 (m, 1H), 8,35 (s a, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,80 (s, 1H). EMBR: m/z
IQPA+ 496
[MH]^{+}.
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 120ºC durante 18 horas una mezcla
del compuesto clorado de la preparación 163 (100 mg, 0,26 mmol),
(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
de terc-butilo (202,3 mg, 1,02 mmol) y
N-etildiisopropilamina (226 \mul, 1,3 mmol)
en dimetilsulfóxido (3 ml) en un recipiente sellado. La reacción
enfriada se repartió entre diclorometano y agua, las fases se
separaron y la fase orgánica se lavó con agua, después salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
utilizando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el
compuesto del título en forma de un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,40-1,48
(2 x s, 9H), 2,00 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,49 (m, 2H),
3,56-3,71 (m, 6H), 3,89 (t, 2H), 4,57 (m, 1H),
4,69-4,75 (m, 4H), 4,95 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,14
(d, 1H), 8,34 (s, 1H). EMBR: m/z EP+ 553 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el compuesto monoclorado de la
preparación 120 (180 mg, 0,52 mmol) dibromhidrato de
(1R,4R)-2-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano
(documento EP 400661, ej. 8) (545 mg, 2,90 mmol) y
N-etildiisopropilamina (723 \mul, 4,16
mmol) en dimetilsulfóxido (3 ml), y la mezcla de reacción se
calentó a 120ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La mezcla
de reacción se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50
ml), y la fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de
magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo:metanol (100:0 a 95:5), proporcionando el producto del título,
62 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 0,12 (t, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,38 (s,
3H), 2,42 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,59 (m, 3H),
3,80-3,95 (m, 7H), 4,62 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,35
(m, 5H), 8,12 (d, 1H), 8,35 (m, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 499
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 80ºC durante 28 horas una mezcla de
3-yodoazetidin-1-carboxilato
de terc-butilo (documento EP 1176147, prep.
18) (5 g, 17,6 mmol) y dimetilamina (27 ml, 33% en etanol, 176 mmol)
en un recipiente sellado. La mezcla enfriada se evaporó a vacío y
el residuo se preadsorbió sobre gel de sílice. Éste se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
acetato de etilo:hexano (50:50) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 1,07 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,38 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,94 (m, 1H), 3,70 (m,
2H), 3,84 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
una mezcla del compuesto de la preparación 169 (760 mg, 3,79 mmol)
y ácido trifluoroacético (4 ml) en diclorometano (12 ml). La
solución se concentró a vacío y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno y diclorometano. El producto se trituró
con acetato de etilo y el sólido resultante se separó por
filtración y se secó, proporcionando el compuesto del título, 600
mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 2,80 (s, 6H), 4,23 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,45 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,43 g, 7,8 mmol)
a una solución de
2-amino-6-metilpiridina
(421,7 mg, 3,9 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml), y la solución se
agitó después durante 10 minutos. Se añadió gota a gota una
solución del compuesto clorado de la preparación 62 (750 mg, 2,6
mmol) en tetrahidrofurano (7 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gota a gota una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se
extrajo después con diclorometano. La solución orgánica se lavó con
agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó a vacío. El producto se recristalizó con acetato de
isopropilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanquecino.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 0,79 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,55 (s,
3H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,64
(m, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,94 (s, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 361
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió en porciones
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,46 g, 7,99 mmol)
a una solución de 4-aminopirimidina (864 mg, 8,0
mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la solución se agitó después
durante 15 minutos. Se añadió gota a gota la solución del compuesto
clorado de la preparación 130 (1,17 g, 4,0 mmol) en tetrahidrofurano
(10 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua
(100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo (100 ml) y las soluciones orgánicas se secaron
sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
utilizando acetato de etilo como eluyente, y el sólido resultante
se trituró con éter, proporcionando el compuesto del título en forma
de un sólido amarillo, 1,02 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 2,50 (s, 3H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,12
(t, 2H), 4,85 (t, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA+ 410 [MNa]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de
azodicarboxilato de diisopropilo (71,9 ml, 366 mmol) en
tetrahidrofurano (80 ml) a una solución de
4-nitropirazol-3,5-dicarboxilato
de dimetilo (60 g, 260 mmol) y trifenilfosfina (96,15 g, 366 mmol)
en tetrahidrofurano (650 ml) con agitación en atmósfera de
nitrógeno, manteniendo la temperatura de reacción a entre 0ºC y
10ºC enfriando en un baño de hielo. Después de completar la adición,
la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 2 días. El disolvente se retiró a presión reducida y el
residuo se disolvió en metanol (800 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
una solución de hidróxido de potasio (16,16 g, 288 mmol) en metanol
(200 ml) a 0ºC, la reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se retiró a
vacío y el residuo se repartió entre agua (600 ml) y acetato de
etilo (600 ml). La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 200
ml) y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico a pH 1. La
solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml), y
estos extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se
concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido incoloro, 52,86 g, 59%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 3,77 (c, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,84 (t,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de
azodicarboxilato de diisopropilo (53,74 g, 266 mmol) en
tetrahidrofurano (50 ml) a una solución de
3-etil-4-nitropirazol-5-carboxamida
(documento EP 1176142, pág. 18) (35,0 g, 190 mmol) y
trifenilfosfina (69,79 g, 266 mmol) en tetrahidrofurano (450 ml) con
agitación en atmósfera de nitrógeno, manteniendo la temperatura de
reacción a entre 0ºC y 10ºC enfriando en un baño de hielo. Después
de completar la adición, la mezcla se dejó agitar durante 2 horas,
después se calentó a temperatura ambiente. El disolvente se retiró
a vacío y el residuo se recristalizó dos veces con isopropanol
caliente, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro, 49,06 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 2,92 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 3,98 (t,
2H), 4,56 (t, 2H), 5,95 (s a, 1H), 7,11 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el ácido de la preparación 173 (70,0
g, 204 mmol) en una mezcla de diclorometano (1.000 ml) y
N,N-dimetilformamida (1 ml) en atmósfera de
nitrógeno a 20ºC. Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (25 ml,
366 mmol) con agitación. La mezcla se agitó durante 16 horas,
después se concentró a vacío y el residuo se destiló
azeotrópicamente con diclorometano (3 x 200 ml). El residuo se
disolvió en tetrahidrofurano (1000 ml), se enfrió a
-78ºC y se añadió gota a gota amoniaco 0,88 (70 ml)
manteniendo la mezcla a -78ºC. Después de completar la
adición, la mezcla se agitó durante 1 hora, y después se añadió un
exceso de ácido clorhídrico a -78ºC (para dar pH 1). La
mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y el disolvente
se retiró a vacío. El sólido de color crema resultante se recogió
por filtración y se lavó con agua (3 x 100 ml). El sólido se
trituró con una mezcla de dietiléter y metanol (20:1, 20 ml/g),
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
incoloro, 40,0 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 3,78 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,76 (t,
2H), 5,91 (s a, 1H), 7,03 (s a, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó una solución del compuesto de la
preparación 174 (23,34 g, 75 mmol) en metanol (400 ml) sobre 10% de
paladio sobre carbono (6,0 g) a 300 kPa y 50ºC durante 2 horas. Se
añadieron otros 2,0 g de catalizador y la hidrogenación continuó
durante otras 14 horas. La solución caliente se filtró a través de
Arbocel® y la torta de filtrado se lavó con metanol (4 x 100 ml).
El filtrado se concentró a vacío y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno (100 ml), proporcionando el compuesto
del título en forma de un aceite rojo, 19,06 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,21 (t, 3H), 2,55 (c, 2H), 3,16 (s a, 2H), 3,79 (c,
2H), 3,99 (t, 2H), 4,61 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó una solución del compuesto de la
preparación 175 (40,0 g, 118 mmol) en metanol (640 ml) sobre 10% de
paladio sobre carbono (10,0 g) a 300 kPa y 50ºC durante 3 horas. La
solución caliente se filtró a través de Arbocel® y la torta de
filtrado se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró a
vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino, 34,2 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 3,80 (c, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,63 (t,
2H), 6,29 (s a, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución del compuesto
de la preparación 176 (19,06 g, 68,0 mmol) en acetonitrilo (150 ml)
durante 2 horas a una solución agitada de
N,N-carbonildiimidazol (16,55 g, 100 mmol) en
acetonitrilo a reflujo (850 ml) en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el
disolvente se retiró a vacío. El residuo se trituró con agua (150
ml), el sólido incoloro resultante se separó por filtración, se
lavó con agua (100 ml) y se secó a vacío a 80ºC, proporcionando el
compuesto del título, 17,53 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,26 (t, 3H), 2,67 (c, 2H), 3,78 (c, 2H), 4,00 (t,
2H), 4,63 (t, 2H), 7,94 (s a, 1H), 8,43 (s a, 1H). EMBR: m/z
EP- 305 [M-H]^{-}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución del compuesto
de la preparación 177 (21,7 g, 70,0 mmol) en acetonitrilo (150 ml)
durante 2 horas a una solución agitada de
N,N-carbonildiimidazol (17,02 g, 105 mmol) en
acetonitrilo a reflujo (850 ml) en atmósfera de nitrógeno. La
mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y el
disolvente se retiró a vacío. El residuo se trituró con agua (150
ml) y el sólido gris pálido resultante se separó por filtración, se
lavó con agua (3 x 100 ml) y se secó a vacío a 80ºC, proporcionando
el compuesto del título, 21,26 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 3,79 (c, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,77 (t,
2H), 7,87 (s a, 1H), 8,41 (s a, 1H). EMBR: m/z EP- 335
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió oxicloruro de fósforo (22,8 ml, 0,24
mmol) a una suspensión de la diona de la preparación 178 (5 g, 16
mmol) y cloruro de tetraetilamonio (8,11 g, 48 mmol) en
propionitrilo (75 ml), y la mezcla se agitó a 106ºC durante 18
horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml). El aceite
residual se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua
(200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío,
proporcionando el compuesto del título, 4,98 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,40 (t, 3H), 3,05 (c, 2H), 3,70 (c, 2H), 4,05 (t,
2H), 4,90 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió oxicloruro de fósforo (56 ml, 0,60
mmol) a una suspensión de la diona de la preparación 179 (13,5 g,
40 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (20,0 g, 120 mmol) en
propionitrilo (150 ml), y la mezcla de reacción se agitó a reflujo
durante 18 horas. La mezcla enfriada se concentró a vacío y el
residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 50 ml). El
residuo se repartió entre diclorometano (500 ml) y agua (500 ml),
las fases se separaron y la acuosa se extrajo con diclorometano
adicional (500 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron
con agua (200 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un
gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (34:66 a 50:50),
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco, 9,4 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 3,75 (c, 2H), 4,10 (m, 5H), 5,05 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota hidruro de
diisobutilaluminio (33,2 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 33,2 mmol) a
una solución enfriada (-78ºC) del éster de la preparación 181 (3,1
g, 8,31 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) de modo que se mantuviera
la temperatura por debajo de -70ºC. Una vez completada la
adición, la reacción se dejó calentar hasta -10ºC y se
agitó durante 1 hora. El análisis por tlc mostró que permanecía
material de partida, de modo que la reacción se volvió a enfriar a
-78ºC, se añadió hidruro de diisobutilaluminio adicional
(8,3 ml, 1 M en tetrahidrofurano, 8,3 mmol), la reacción se calentó
de nuevo a -10ºC y la reacción se agitó durante 20
minutos adicionales. La reacción se enfrió de nuevo a
-78ºC, se añadió ácido clorhídrico (2 M, 30 m) y la
mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a
vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), proporcionando el compuesto
del título en forma de un aceite naranja, 2,22 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 2,69 (s, 1H), 3,75 (c, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,91 (t,
2H), 5,09 (s, 2H). EMBR: m/z IQPA+ 345 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
una mezcla del compuesto diclorado de la preparación 182 (500 mg,
1,45 mmol), la amina de la preparación 131 (198 mg, 1,6 mmol) y
N-etildiisopropilamina (530 \mul, 3,0
mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml). La reacción se vertió en agua y la
mezcla se acidificó mediante la adición de ácido clorhídrico. Esta
mezcla se extrajo con diclorometano (2x), los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua (2x), se secaron sobre sulfato de
magnesio y se evaporaron a vacío. El sólido verde residual se
preadsorbió sobre gel de sílice, y después se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente
de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 90:10), proporcionando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco crema, 160
mg.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta: 3,45 (s, 3H), 3,92
(t, 2H), 4,01 (c, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,87 (t, 2H), 5,24 (m, 1H),
6,46 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,81 (s, 1H). EMBR: m/z
IQPA+ 433 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo durante 5 horas una mezcla
del compuesto diclorado de la preparación 181 (2 g, 5,36 mmol) y
2-amino-6-metilpiridina
(1,74 g, 16,1 mmol) en acetonitrilo (15 ml). La mezcla se enfrió en
un baño de hielo, y se diluyó con una solución de ácido cítrico al
10% (12 ml), y esta mezcla se agitó durante 15 minutos. El
precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con una
solución de acetonitrilo:agua (50:50, 10 ml) y se secó,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa
pálido, 1,8 g. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}+TFA-d, 400 MHz)
\delta; 2,59 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 5,15 (t, 2H),
7,05 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,02 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo pálido a partir del compuesto diclorado de la
preparación 181 siguiendo el procedimiento descrito en la
preparación 184.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}+TFAd, 400 MHz) \delta: 2,50 (s, 3H),
3,90 (s, 3H), 4,00-4,10 (m, 4H), 5,05 (t, 2H), 7,08
(d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 445
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (7 ml, 1
M en tetrahidrofurano, 7 mmol) a una solución enfriada (-10ºC) del
éster de la preparación 184 (1,2 g, 2,7 mmol) en tetrahidrofurano
(25 ml), y la reacción se agitó durante una hora a
-10ºC, seguido de 1 hora a 0ºC. El análisis por TLC
mostró que permanecía material de partida, de modo que se añadió
hidruro de diisobutilaluminio adicional (5,4 ml, 1 M en
tetrahidrofurano, 5,4 mmol) y la reacción se agitó a 0ºC durante 10
minutos. La reacción se enfrió a -5ºC, se añadió ácido
clorhídrico (1 N, 50 ml) y la mezcla se vertió en ácido clorhídrico
adicional (2 N, 50 ml). Esta mezcla se agitó durante 30 minutos,
después se extrajo con diclorometano (300 ml en total) y
diclorometano:metanol (95:5 en volumen, 3 x 200 ml), y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio
y se evaporaron a vacío. El producto se trituró y se sometió a
sonicación con éter, y el sólido resultante se secó a vacío,
proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo
amarillo, 760 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 2,70 (s, 3H), 3,95 (c, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,85 (s,
2H), 5,05 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con 92% de
rendimiento en forma de un sólido rosa a partir del compuesto de la
preparación 185, siguiendo un procedimiento similar al descrito en
la preparación 186.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 2,52 (s, 3H), 3,98 (c, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,85 (s,
2H), 5,00 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,21 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (0,3 ml, 3,84 mmol)
a una suspensión del alcohol de la preparación 186 (400 mg, 0,96
mmol) en diclorometano (6 ml), y la reacción se agitó durante 10
minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se
destiló azeotrópicamente con diclorometano (3 x 10 ml),
proporcionando el compuesto del
título.
título.
EMBR: m/z IQPA+ 435 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del
alcohol de la preparación 187, siguiendo el procedimiento descrito
en la preparación 188.
EMBR: m/z IQPA+ 435 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido blanquecino a partir del alcohol de la preparación 183,
siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 188. EMBR: m/z
IQPA+ 451 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos una mezcla del cloruro de la preparación 188 (100 mg, 0,23
mmol), metóxido de sodio (solución al 25-30% en
metanol, 0,2 ml, 0,91 mmol) y yoduro de sodio (10 mg) en
tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla se diluyó con una solución al
10% de ácido cítrico y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml).
Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de
magnesio y se evaporaron a vacío. El producto bruto se secó sobre
sulfato de magnesio y se evaporó a vacío. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice
utilizando diclorometano:metanol (99:1) como eluyene, proporcionando
el compuesto del título.
EMBR: m/z IQPA+ 431 [MH]^{+}.
\newpage
Preparaciones 192 a
195
Los siguientes compuestos se prepararon a partir
de los compuestos diclorados apropiados de las preparaciones
188-190, siguiendo el procedimiento descrito en la
preparación 191.
Se añadió etóxido de sodio (1,15 ml, 21% p/v en
etanol, 5,25 mmol) a una solución del compuesto de la preparación
158 (5,00 mg, 1,31 mmol) en etanol (50 ml), y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió cloruro de amonio
saturado (50 ml) y el etanol se retiró a vacío. El residuo acuoso se
diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (70 ml).
La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró a vacío, proporcionando el compuesto del título, 420
mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,65 (c,
4H), 3,95 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,75
(m, 1H), 8,29 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 391 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (917 mg, 15 mmol) a
una suspensión de la amina de la preparación 133 (300 mg, 2,25
mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) con enfriamiento con hielo. La
mezcla se agitó durante 10 minutos, después se añadió el compuesto
de la preparación 130 (822 mg, 2,5 mmol) y la reacción se agitó
durante 1 hora a 0ºC. Se añadió una solución al 10% de ácido cítrico
(5 ml) y la mezcla se concentró a vacío. El residuo se repartió
entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml), las fases se
separaron, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo pálido, 968 mg.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}+TFA-d, 400 MHz)
\delta: 2,48 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,84-3,94 (m,
4H), 4,73 (t, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).
EMBR: m/z IQPA+ 402 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con 98% de
rendimiento en forma de un sólido blanquecino a partir del compuesto
de la preparación 130 y
4-amino-2-metilpirimidina
(J. Het. Chem. 14; 1413, 197), siguiendo el procedimiento
descrito en la preparación 197. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}+TFA-d, 400 MHz)
\delta: 2,50 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,85-3,90 (m,
4H), 4,78 (t, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,78 (d, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 402
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (740 mg, 4,06 mmol)
en tetrahidrofurano (10 ml) a una suspensión de
4-amino-2-metilpirimidina
(J. Het. Chem., 14; 1413; 197) (445 mg, 4,06 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml) con enfriamiento con hielo. La mezcla se
agitó durante 15 minutos, después se añadió una solución del
compuesto de la preparación 180 (700 mg, 2,04 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml), y la solución se agitó durante una hora a
temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre una solución de
ácido cítrico al 10% (100 ml) y acetato de etilo (100 ml), y las
fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (100 ml) y
salmuera (100 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó a vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de
un sólido amarillo, 880 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,37 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,96 (c, 2H), 4,06 (c,
2H), 4,13 (t, 2H), 4,86 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,55 (m, 1H). EMBR:
m/z IQPA- 414 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un
sólido amarillo pálido a partir de los compuestos de la preparación
133 a 180, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación
199.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,27 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (c, 2H), 3,94 (c,
2H), 4,01 (t, 2H), 4,86 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,61 (m, 1H).
EMBR:m/z IQPA 414 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con 64% de
rendimiento a partir del compuesto de la preparación 180 y
4-aminopiridazina (J. Het. Chem. 19, 1285;
1982), siguiendo un procedimiento similar al descrito en la
preparación 199 excepto porque el compuesto se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice utilizando
diclorometano:metanol (90:10 como eluyente).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,37 (t, 3H), 2,96 (c, 2H), 3,96 (c, 2H), 4,06 (t,
2H), 4,95 (t, 2H), 8,31 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 9,42 (m, 1H). EMBR:
m/z IQPA+ 403 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,07 g, 5,82 mmol)
en tetrahidrofurano (10 ml) a una solución de
4-aminopirimidina (550 mg, 5,82 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml) con enfriamiento con hielo. La solución se
agitó durante 15 minutos, después se añadió una solución del
compuesto de la preparación 180 (1 g, 2,91 mmol) en
tetrahidrofurano (10 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de
etilo (100 ml) y se lavó con agua. La solución acuosa se extrajo con
acetato de etilo (100 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice utilizando acetato de etilo como eluyente, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 770 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta: 1,40 (t, 3H), 3,00 (c, 2H), 4,05 (c, 2H), 4,20 (t,
2H), 4,80 (t, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,55
(s a, 1H). EMBR: m/z IQPA+ 403 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
2-amino-4-metilpiridina
(162 mg, 1,5 mmol) a una solución del compuesto diclorado de la
preparación 130 (165 mg, 0,5 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) y la
reacción se agitó a 80ºC durante 5 horas. Se añadió isonipecotato
de etilo (308 \mul, 2 mml) y la reacción se agitó durante 8 horas
adicionales a 120ºC. La mezcla enfriada se repartió entre
diclorometano (100 ml) y una solución de ácido cítrico 0,5 M (100
ml), y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua
(100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en
gel de sílice utilizando un gradiente de elución de
diclorometano:metanol (100:0 a 98:2), proporcionando el compuesto
del título en forma de una goma amarilla, 200 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta: 1,25 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,38 (s,
3H), 2,40 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (c, 2H), 4,06
(t, 2H), 4,12 (c, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 6,93 (d, 1H),
8,14 (d, 1H), 8,20 (m, 1H).
EMBR: m/z IQPA+ 522 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son inhibidores
de la fosfodiesterasa de tipo 5 específica de monofosfato de
guanilato cíclico (GMPc) (inhibidores de PDE-5). Los
compuestos preferidos adecuados para uso según la presente
invención son inhibidores de PDE-5 potentes y
selectivos. Las actividades inhibidoras de PDE in vitro
frente a fosfodiesterasas de 3',5'-monofosfato de
guanosina cíclico (GMPc) y 3',5'-monofosfato de
adenosina cíclico (AMPc) pueden determinarse mediante la medida de
sus valores de CI_{50} (la concentración de compuesto necesaria
para un 50% de inhibición de la actividad enzimática).
Las enzimas PDE necesarias pueden aislarse de
una variedad de fuentes, incluyendo cuerpo cavernoso humano,
plaquetas humanas y de conejo, ventrículo cardiaco humano, músculo
esquelético humano y retina bovina, esencialmente mediante una
modificación del procedimiento de Thompson, W.J., et al.
Biochemistry 18(23), 5228-5237, 1979,
como se describe por Ballard S.A. et al., J. Urology
159(6), 2164-2171, 1998. En particular, la
PDE-5 específica de GMPc y PDE-3 de
AMPc inhibida por GMPc pueden obtenerse a partir de tejido de cuerpo
cavernoso humano, plaquetas humanas o plaquetas de conejo; la
PDE-2 estimulada por GMPc se obtuvo a partir de
cuerpo cavernoso humano; la PDE-1 dependiente de
calcio/calmodulina (Ca/CAM) de ventrículo cardiaco humano; la
PDE-4 específica de AMPc de músculo esquelético
humano y la PDE-6 de fotorreceptor de retina bovina.
Las fosfodiesterasas 7-11 pueden generarse a partir
de clones recombinantes humanos completos transfectados en células
SF9.
Los ensayos pueden realizarse utilizando una
modificación del procedimiento "por lotes" de Thompson, W.J. y
Appleman, M.M.; Biochemistry 10(2),
311-316, 1971, esencialmente como se describe por
Ballard S.A. et al., J. Urology 159(6),
2164-2171, 1998 o utilizando un ensayo de centelleo
de proximidad para la detección directa de AMP/GMP marcados con
[^{3}H] utilizando una modificación del protocolo descrito por
Amerhsam plc con el código de producto TRKQ7090/7100. En resumen,
para el ensayo de centelleo de proximidad, se investigó el efecto
de los inhibidores de PDE ensayando una cantidad fija de enzima en
presenca de concentraciones variables de inhibidor y baja de
sustrato (GMPc o AMPc en una relación 3:1 de no marcado a marcado
con [^{3}H] a una concentración de \sim1/3 K_{m} o menor) tal
que CI_{50}\cong K_{i}. El volumen de ensayo final se completó
a 100 \mul con tampón de ensayo [Tris-HCl 20 mM,
pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, seroalbúmina bovina 1 mg/ml]. Las
reacciones se iniciaron con enzima, se incubaron durante
30-60 min a 30ºC, proporcionado un recambio de
sustrato <30% y se terminaron con 50 \mul de perlas de silicato
de itrio SPA (que contienen 3 mM de los nucleótidos cíclicos no
marcados respectivos para PDE9 y 11). Las placas se volvieron a
sellar y se agitaron durante 20 min, después de lo cual las perlas
se dejaron asentar durante 30 min en la oscuridad y después se
contaron en un lector de placas TopCount (Packard, Meriden, CT). Las
unidades de radiactividad se convirtieron en % de actividad de un
control no inhibido (100%), representado frente a la concentración
de inhibidor, y los valores de CI_{50} se obtuvieron utilizando
la extensión de Microsoft Excel "ajuste de curva".
Todos los compuestos de la invención tienen una
actividad frente a PDE-5 de menos de 10.000 nM. Los
valores de CI_{50} para los compuestos preferidos representativos
se enumeran en la tabla siguiente.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} es un grupo cíclico que se selecciona de
entre R^{A}, R^{B}, R^{C} y R^{D}, cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{7};
R^{2} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{2};
R^{3} y R^{4} son cada uno de ellos
independientemente alquilo C_{1}-C_{8},
alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8} o cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{8}, o R^{E},
que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{9}, o
hidrógeno;
o -NR^{3}R^{4} forma R^{F}, que
está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{10};
R^{5} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6} o cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más grupos que se seleccionan de
entre hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, o hidrógeno;
R^{6}A, que puede estar unido a N^{1} o
N^{2}, es R^{6A};
R^{6}A es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} o alquinilo
C_{2}-C_{6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1}-C_{6},
(cicloalquil C_{3}-C_{6}) alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6} o un grupo cíclico que se selecciona
de entre R^{J}, R^{K}, R^{L} y R^{M}, o R^{6A} es
R^{N}, cicloalquilo C_{3}-C_{7} o
halocicloalquilo C_{3}-C_{7}, cada uno los
cuales está opcionalmente sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{6} o haloalcoxi
C_{1}-C_{6}.
R^{7} es halo, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{10}, oxo, fenilo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13} o
CN;
R^{8} es halo, fenilo, alcoxi
C_{1}-C_{6} fenilo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{12}, CONR^{12}R^{13},
CN, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, R^{G} o
R^{H}, los dos últimos de los cuales están opcionalmente
sustituidos con uno o más grupos R^{9};
R^{9} es alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6} o CO_{2}R^{12};
R^{10} es halo, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, halocicloalquilo
C_{3}-C_{10}, fenilo, OR^{12},
OC(O)R^{12}, NO_{2}, NR^{12}R^{13},
NR^{12}C(O)R^{13}, NR^{12}CO_{2}R^{14},
C(O)R^{12}, CO_{2}R^{13}, CONR^{12}R^{13},
CN, oxo, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6}, los dos últimos de los cuales
están opcionalmente sustituidos con R^{11};
R^{11} es OH, fenilo, NR^{12}R^{13} o
NR^{12}CO_{2}R^{14};
R^{12} y R^{13} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{14} es alquilo
C_{1}-C_{6} o haloalquilo
C_{1}-C_{6};
R^{A} y R^{J} son cada uno de ellos
independientemente un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o cicloalquenilo
C_{3}-C_{10}, cada uno de los cuales puede ser
bien monocíclico o, cuando hay un número apropiado de átomos en el
anillo, policíclico y que puede estar condensado a
- (a)
- un anillo aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
- (b)
- un anillo heteroalicíclico de 5, 6 ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{B} y R^{K} son cada uno de ellos
independientemente un grupo fenilo o naftilo, cada uno de los cuales
se puede condensar a
- (a)
- un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7},
- (b)
- un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o
- (c)
- un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R^{C}, R^{L} y R^{N} son cada uno de ellos
independientemente un sistema anular monocíclico o, cuando hay un
número apropiado de átomos en el anillo, policíclico saturado o
parcialmente insaturado que contiene entre 3 y 10 átomos en el
anillo, de los que al menos uno es un heteroátomo que se selecciona
de entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede
condensar a un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o
cicloalquenilo C_{5}-C_{7} o un anillo
aromático monocíclico que se selecciona de entre un anillo de
benceno y un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene
hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno,
oxígeno y azufre;
R^{D} y R^{M} son cada uno de ellos
independientemente un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que
contiene hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente
entre nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo se puede además
condensar a
- (a)
- un segundo anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
- (b)
- un anillo cicloalquilo C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7};
- (c)
- un anillo heteroalicíclico de 5, 6, ó 7 miembros que contiene hasta tres heteroátomos que se seleccionan de entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o
- (d)
- un anillo de benceno;
R^{E}, R^{F} y R^{G} son cada uno de
ellos independientemente un sistema anular monocíclico o, cuando
hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico saturado
que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo, de los que al menos
uno es un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno
y azufre;
y
R^{H} es un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que contiene hasta tres heteroátomos seleccionados
independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
un tautómero del mismo o una sal, solvato o
polimorfo de dicho compuesto o tautómero farmacéuticamente
aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que R^{1} es R^{D}, que está opcionalmente sustituido con uno o
más grupos R^{7}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R^{D} es un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene
un heteroátomo que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y
azufre y opcionalmente hasta dos átomos de nitrógeno adicionales en
el anillo, o un anillo heteroaromático de 6 miembros que incluye 1,
2 ó 3 átomos de nitrógeno.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 en el
que R^{D} es pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo,
oxadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo o pirazinilo.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{7} es fluoro, metilo, etilo,
hidroxi, metoxi, propoxi, trifluorometilo, oxo o CONHMe.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{2} es hidrógeno.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 en el que R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, que está opcionalmente sustituido
con uno o más grupos R^{8}, o R^{E}, que está opcionalmente
sustituido con uno o más grupos R^{9}; y en el que R^{E} es un
sistema anular saturado monocíclico o, cuando hay un número
apropiado de átomos en el anillo, policíclico que contiene entre 3 y
7 átomos en el anillo, de los cuales al menos uno es un heteroátomo
que se selecciona de entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 en el que R^{4} es hidrógeno, metilo o
etilo.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el que -NR^{3}R^{4} forma
R^{F}, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
R^{10} y R^{F} es un sistema anular saturado monocíclico o,
cuando hay un número apropiado de átomos en el anillo, policíclico
que contiene entre 3 y 10 átomos en el anillo que contienen uno o
dos átomos de nitrógeno y opcionalmente otro átomo que se selecciona
de entre oxígeno y azufre.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en el que R^{5} es metilo, etilo o
propilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con
hidroxi, metoxi o etoxi.
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en el que R^{6} está unido en N^{1} del
sistema anular de
pirazolo[4,3-d]pirimidina.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en el que R^{6A} es alquilo
C_{1}-C_{4} o haloalquilo
C_{1}-C_{4}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con alcoxi
C_{1}-C_{4}, haloalcoxi
C_{1}-C_{4}, (cicloalquil
C_{3}-C_{6})metoxi, ciclopropilo,
ciclobutilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo o piridinilo, o
R^{6A} es tetrahidropiranilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 que
se selecciona de entre:
1-(2-etoxietil)-3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{5}-(1-metilpiperidin-4-il)-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-(2-n-propoxietil)-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-(2-etoxietil)-3-metil-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
5-[(2R,5S)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]-1-(2-etoxietil)-3-etil-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-N^{5},3-dimetil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
1-(2-etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
1-(2-etoxietil)-3-(metoximetil)-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-3-(metoximetil)-N^{5},N^{5}-dimetil-N^{7}-(4-metilpiridin-2-il)-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
{1-(2-etoxietil)-5-[N-etil-N-metilamino]-7-[(4-metilpiridin-2-il)amino]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-3-il}metanol,
1-(2-isopropoxietil)-3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
1-(2-etoxietil)-N^{5},3-dimetil-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-N^{7}-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
1-(2-etoxietil)-3-etil-N^{5}-metil-N^{7}-(5-metilpiridin-2-il)-N^{5}-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
1-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-3-propil-N-pirimidin-4-il-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-amina,
N-[5-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-etil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina,
N-[5-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-1-(2-etoxietil)-3-etil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il]-4-metilpiridin-2-ilamina,
N-{1-(2-etoxietil)-3-metoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
\newpage
N-{3-metil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}pirimidin-4-ilamina,
N-{5-(3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-3-metil-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}pirimidin-4-ilamina,
N-{3-metil-5-(piperazin-1-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
ácido
1-{3-metil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxílico,
N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}piridazin-4-ilamina,
N-{3-etil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-2-metilpirimidin-4-ilamina,
3-etil-N^{5}-metil-N^{5}-(1-metilpiperidin-4-il)-N^{7}-(6-metilpirimidin-4-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
N-{3-metoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
N-{3-etoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-6-metilpiridin-2-ilamina,
N-{3-metoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina,
ácido
1-{3-metil-7-(4-metilpiridin-2-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxílico,
N-{3-etoximetil-5-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il}-4-metilpiridin-2-ilamina,
ácido
1-{3-etil-7-(6-metilpirimidin-4-ilamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il}piperidin-4-carboxílico,
y
3,N^{5}-dimetil-N^{5}-(1-metilpiperidin-4-il)-N^{7}-(6-metilpirimidin-4-il)-1-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil]-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5,7-diamina,
y los tautómeros del mismos y las sales,
solvatos y polimorfos farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto o tautómero.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o polimorfo
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o
polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como
medicamento.
16. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o
polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el
tratamiento de un trastorno o afección en la que se sabe, o se
puede mostrar, que la inhibición de la PDE - 5
produce un efecto beneficioso, en un mamífero.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o
polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación
de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o afección en
la que se sabe, o se puede mostrar, que la inhibición de la PDE
- 5 produce un efecto beneficioso.
18. Un compuesto según se reivindica en la
reivindicación 16 ó el uso según se reivindica en la reivindicación
17, en el que el trastorno o afección es hipertensión pulmonar.
\newpage
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o polimorfo
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente
farmacéuticamente activo que se selecciona de entre aspirina,
antagonistas de los receptores de la angioptensina II (tales como
losartán, candesartán, telmisartán, valsartán, irbesartán y
eprosartán), bloqueadores de los canales de calcio (tal como
amlodipina), beta bloqueadores (es decir, antagonistas de los
receptores beta adrenérgicos tales como sotalol, propanolol,
timolol, atenolol, carvedilol y metoprolol), CI1027, antagonistas de
los receptores CCR5, imidazolinas, activadores solubles de la
guanilatociclasa, diuréticos (tales como hidroclorotiazida,
torsemida, clorotiazida, clortalidona y amilorida), antagonistas
alfa adrenérgicos (tal como doxazosina), inhibidores de la ACE
(enzima conversora de la angiotensina) (tales como quinapril,
enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores
de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona),
inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos
(tales como insulina), sulfonilureas (tales como gliburida,
glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y
pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesterol
(tales como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina,
clofibrato y rosuvastatina), y ligandos de
alfa-2-delta (tales como
gabapentina, pregabalina, ácido
[(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético,
3-(1-(aminometil)ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,
C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina,
ácido
(3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético,
ácido
(1\alpha,3\alpha,5\alpha)-(3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético,
ácido
(3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico
y ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico).
20. Uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal, solvato o
polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo agente
farmacéuticamente activo que se selecciona de entre aspirina,
antagonistas de los receptores de la angioptensina II (tales como
losartán, candesartán, telmisartán, valsartán, irbesartán y
eprosartán), bloqueadores de los canales de calcio (tal como
amlodipina), beta bloqueadores (es decir, antagonistas de los
receptores beta adrenérgicos tales como sotalol, propanolol,
timolol, atenolol, carvedilol y metoprolol), CI1027, antagonistas de
los receptores CCR5, imidazolinas, activadores solubles de la
guanilatociclasa, diuréticos (tales como hidroclorotiazida,
torsemida, clorotiazida, clortalidona y amilorida), antagonistas
alfa adrenérgicos (tal como doxazosina), inhibidores de la ACE
(enzima conversora de la angiotensina) (tales como quinapril,
enalapril, ramipril y lisinopril), antagonistas de los receptores
de aldosterona (tales como eplerenona y espironolactona),
inhibidores de la endopeptidasa neutra, agentes antidiabéticos
(tales como insulina), sulfonilureas (tales como gliburida,
glipizida y glimepirida), glitazonas (tales como rosiglitazona y
pioglitazona) y metformina), agentes reductores de colesterol (tales
como atorvastatina, pravastatina, lovastatina, simvastatina,
clofibrato y rosuvastatina), y ligandos de
alfa-2-delta (tales como
gabapentina, pregabalina, ácido
[(1R,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético,
3-(1-(aminometil)ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona,
C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)cicloheptil]metilamina,
ácido
(3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetilciclopentil)acético,
ácido
(1\alpha,3\alpha,5\alpha)-(3-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-3-il)acético,
ácido
(3S,5R)-3-aminometil-5-metiloctanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metilheptanoico,
ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metilnonanoico
y ácido
(3S,5R)-3-amino-5-metiloctanoico),
para el tratamiento de un trastorno o afección en la que se sabe,
o se puede mostrar, que la inhibición de la PDE
- 5 produce un efecto beneficioso.
21. Un compuesto de fórmula (VII)
en la que R^{5} y R^{6} son
como se definen en la reivindicación
1.
22. Un compuesto de fórmula (VIII)
en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}
y R^{6} son como se definen en la reivindicación
1.
23. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que
comprende la etapa de tratar un compuesto de fórmula (VII), como se
define en la reivindicación 22, con un compuesto HNR^{3}R^{4},
en el que R^{3} y R^{4} son como se define en la reivindicación
1.
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