NO333850B1

NO333850B1 - 5,7-Diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidiner anvendelige ved behandling av hypertensjon

Info

Publication number: NO333850B1
Application number: NO20054404A
Authority: NO
Inventors: David Nathan Abraham Fox; Andrew Ian Morrell; Michael John Palmer; Andrew Simon Bell; David Graham Brown; Ian Roger Marsh; Carol Ann Winslow
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2003-04-29
Filing date: 2005-09-22
Publication date: 2013-09-30
Also published as: IS8009A; GEP20084329B; TW200503724A; NL1026074A1; OA13050A; DK1620437T3; US20070270412A1; NO20054404L; US7262192B2; CA2523831C; CL2004000889A1; AU2004234158B2; EA008596B1; JP2007217419A; NZ542097A; EA200501333A1; RS20050810A; CO5640118A2; KR20060007405A; MA27771A1

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I).

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en serie av nye 5,7-diaminopyrazolo[4,3-d]-pyrimidiner, som er cyklisk guanylat-monofosfat- (cGMP) spesifikk fosfodiesterase type 5 inhibitorer (nedenfor referert til som PDE-5 inhibitorer) som er anvendelige ved behandling av hypertensjon og andre lidelser, fremgangsmåter for fremstilling av dem, mellomprodukter anvendt for deres fremstilling, preparater inneholdende dem og anvendelse av nevnte forbindelser og preparater.

i) Hypertensjon

Blodtrykk (BP) er definert ved flere hemodynamiske parametere tatt

enten isolert eller i kombinasjon. Systolisk blodtrykk (SBP) er topp arterielt trykk oppnådd når hjertet trekker seg sammen. Diastolisk blodtrykk er minimum arterielt trykk oppnådd når hjertet slapper av. Forskjellen mellom SBP og DBP er definert som pulstrykket (PP).

Hypertensjon eller forhøyet BP, er definert som SBP på minst 140 mm

Hg og/eller DBP på minst 90 mm Hg. Ved denne definisjonen er utbredelsen av hypertensjon i industriland ca. 20% av den voksne befolkning, som er stigende til ca. 60-70% av de med alder 60 eller mer, selv om en betydelig andel av disse hypertensive individer har normal BP når dette blir målt i et ikke-klinisk oppsett. Ca. 60% av denne eldre hypertensive befolkning har isolert systolisk hypertensjon (ISH), dvs. de har forhøyet SBP og normal DBP. Hypertensjon er forbundet med en øket risiko for slag, myokardialt infarkt, atriell fibrillering, hjertesvikt, perifer vaskulær sykdom og nyre-svekkelse (Fagard, RH; Am. J. Geriatric Cardiology 11(1), 23-28, 2002; Brown, MJ og Haycock, S; Drugs 59 (Suppl 2), 1-12, 2000).

Patofysiologien til hypertensjon er gjenstand for kontinuerlig debatt.

Mens det er generell enighet om at hypertensjon er resultat av en ubalanse mellom hjertets minuttvolum og perifer vaskulær resistens og at de fleste hypertensive individer har unormalt hjerte-minuttvolum og øket perifer resistens er det uvisshet om hvilken parameter som endres først (Beevers, G et al.; BMJ 322,912-916, 2001).

Til tross for det store antall medikamenter tilgjengelig i forskjellige farmakologiske kategorier, omfattende diuretika, alfa-adrenerge antagonister, beta-adrenerge antagonister, kalsiumkanalblokkere, angiotensin-omdannende enzym- (ACE) inhibitorer og angiotensin-reseptorantagonister, er behovet for en effektiv behandling av hypertensjon fortsatt ikke tilfredsstilt.

ii) PDE-5-inhibitorer

Vaskulære endotel-celler utskiller nitrogenoksyd (NO). Dette virker på vaskulære glattmuskelceller og fører til aktivering av guanylat-cyklase og akkumulering av cyklisk guanosin-monofosfat (cGMP). Akkumulering av cGMP forårsaker at musklene relakserer og blodkar dilaterer. Denne dilatasjon reduserer vaskulær resistens og fører således til en reduksjon i blodtrykk.

cGMP blir inaktivert ved hydrolyse til guanosin-5'-monofosfat (GMP) av en cGMP-spesifikk fosfodiesterase. En viktig fosfodiesterase er identifisert som Fosfodiesterase type 5 (PDE-5). Inhibitorer av PDE-5 reduserer hastigheten av hydrolyse av cGMP og forsterker således virkningene av nitrogenoksyd.

Inhibitorer av PDE-5 er rapportert i mange kjemiske klasser, omfattende: pyrazolo[4,3-pyrimidin-7-oner (f.eks. publiserte internasjonale patentsøknader WO 93/06104, WO 98/49166, WO 99/54333, WO 00/24745, WO 01/27112 og WO 01/27113); pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-oner (f.eks. publisert internasjonal patentsøknad WO 93/07149); pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner (f.eks. publisert internasjonal patentsøknad WO 01/18004); kinazolin-4-oner (f.eks. publisert internasjonal patentsøknad WO 93/12095); pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-oner (f.eks. publisert internasjonal patentsøknad WO 94/05661); purin-6-oner (f.eks. publisert internasjonal patentsøknad WO 94/00453); heksahydropyrazino[2',1':6,1]pyrido-[3,4-b]indol-1 ,4-dioner (f.eks. publisert internasjonal søknad WO 95/19978) og imidazo[5,1-f] [1,2,4]triazin-oner (f.eks. publisert internasjonal søknad WO 99/24433).

Selv om de er foreslått som midler for behandling av beslektede lidelser så som angina, har PDE-5 inhibitorer ennu ikke vært adoptert som midler for behandling av hypertensjon. PDE-5-inhibitorer er kjent for behandling av mannlig erektil dysfunksjon, f.eks. sildenafil, tadalafil og vardenafil. Det er fortsatt etterspørsel etter nye PDE-5-inhibitorer, spesielt med forbedrede farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper.

WO 02/00660 og WO 01/18004 beskriver pyrazolo[4,3-d]pyrimidiner med en PDE-5-hemmende effekt, som kan anvendes for behandling av lidelser i det kardiovaskulære system.

I henhold til et første asepkt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I)

hvor

R<1>er en cyklisk gruppe valgt fra RA,RB,R<c>og RD som hver eventuelt er substituert med én eller flere R<7->grupper;

R<2>er hydrogen eller C1-C2alkyl;

R3 og R<4>er hver uavhengig Ci-C8alkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl eller C3-C10cykloalkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere R<8->grupper eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper eller hydrogen;

eller -NR<3>R<4>danner RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10->grupper;

R<5>er Ci-C6alkyl, CrC6 halogenalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl eller C3-C7cykloalkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra hydroksy, Ci-C6alkoksy, Ci-C6halogenalkoksy, C3-C7cykloalkyl og C3-C7cykloalkoksy eller hydrogen;

R<6>, som kan være tilknyttet ved N<1>eller N<2>, er R<6A>eller hydrogen;

R<6A>er Ci-C6 alkyl, Ci-C6halogenalkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6alkynyl som hver eventuelt er substituert med CrC6alkoksy, (C3-C6cykloalkyl) CrC6alkoksy, C1-C6halogenalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<K>, R<L>og R<M>eller R<6*>er R<N>, C3-C7cykloalkyl eller C3-C7halogencykloalkyl som hver eventuelt er substituert med CrC6alkoksy eller CrC6halogenalkoksy;

R<7>er halogen, C1-C6alkyl, C1-C6halogenalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, okso, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02,NR12R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR12R1<3>eller CN;

R<8>er halogen, fenyl, CrC6alkoksyfenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, CN, C3-C6 cykloalkyl, R<G>eller RH, idet de siste to eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper;

R<9>er CrC6alkyl, Ci-C6halogenalkyl eller C02R<12>;

R<10>er halogen, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR12R<13>, CN, okso, CrC6alkyl eller CrC6halogenalkyl, idet de siste to av disse eventuelt er substituert med R<11>;

R<11>er OH, fenyl, NR12R13eller NR<12>C02R<14>;

R12 og R<13>er hver uavhengig hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6halogenalkyl;

R<14>er Ci-C6alkyl eller Ci-C6halogenalkyl;

RA og RJ er hver uavhengig en C3-C10cykloalkyl- eller C3-C10cykloalkenylgruppe, som hver kan være enten monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk og som kan kondenseres til enten (a) en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel eller (b) en 5-, 6-eller 7-leddet heteroalicyklisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RB og RK er hver uavhengig en fenyl- eller naftylgruppe som hver kan være kondensert til

(a) en C5-C7 cykloalkyl- eller C5-C7 cykloalkenylring,

(b) en 5-, 6-eller 7-leddet heteroalicyklisk ring inneholdende opptil tre

heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel eller

(c) en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R<c>, R<L>og RN er hver uavhengig et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, idet denne ring kan være kondensert til en C5-C7 cykloalkyl- eller C5-C7 cykloalkenylgruppe eller en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RD og R<M>er hver uavhengig en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, denne ring kan videre være kondensert til (a) en andre 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; (b) en C5-C7 cykloalkyl- eller C5-C7 cykloalkenylring; (c) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring inneholdende opptil tre

heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller

(d) en benzenring;

RE, RF og R<G>er hver uavhengig et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

RH er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller polymorf av nevnte forbindelse eller tautomer.

Hvis ikke annet er angitt kan en alkyl- eller alkoksy-gruppe være lineær eller forgrenet og inneholde 1 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 6 og spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på alkyl omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, pentyl og heksyl. Eksempler på alkoksy omfatter metoksy, etoksy, isopropoksy og n-butoksy.

Hvis ikke annet er angitt kan en alkenyl- eller alkynylgruppe være lineær eller forgrenet og inneholde 2 til 8 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 6 og spesielt 2 til 4 karbonatomer og kan inneholde opptil 3 dobbel- eller trippelbindinger som kan være konjugert. Eksempler på alkenyl og alkynyl omfatter vinyl, allyl, butadienyl og propargyl.

Hvis ikke annet er angitt kan en cykloalkyl- eller cykloalkoksygruppe inneholde 3 til 10 ring-atomer, være enten monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk. Eksempler på cykloalkylgrupper er cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl og adamantyl.

Hvis ikke annet er angitt kan en cykloalkenylgruppe inneholde 3 til 10 ring-atomer, være enten monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk og kan inneholde opptil 3 dobbeltbindinger. Eksempler på cykloalkenylgrupper er cyklopentenyl og cykloheksenyl.

Aryl omfatter fenyl, naftyl, antracenyl og fenantrenyl.

Hvis ikke annet er angitt inneholder en heteroalicyklylgruppe 3 til 10 ring-atomer hvorav opptil 4 kan være heteroatomer så som nitrogen, oksygen og svovel og kan være mettede eller delvis umettede. Eksempler på heteroalicyklylgrupper er oksiranyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, tiolanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, sulfolanyl, dioksolanyl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, dioksanyl, morfolinyl, ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, azepinyl, oksazepinyl, tiazepinyl, tiazolinyl og diazapanyl.

Hvis ikke annet er angitt inneholder en heteroarylgruppe 3 til 10 ring-atomer hvorav opptil 4 kan være heteroatomer så som nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på heteroarylgrupper er furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrazolyl, triazinyl. I tillegg omfatter betegnelsen heteroaryl kondenserte heteroarylgrupper, for ksempel benzimidazolyl, benzoksazolyl, imidazopyridinyl, benzoksazinyl, benzotiazinyl, oksazolopyridinyl, benzofuranyl, kinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, benzotiazolyl, ftalimido, benzofuranyl, benzodiazepinyl, indolyl og isoindolyl.

For å unngå tvil er okso-substituerte heteroaromatiske systemer så som pyridinonyl, pyranonyl, imidazolonyl og lignende også betraktet som heteroarylgrupper.

Halogen betyr fluor, klor, brom eller jod.

Halogenalkyl omfatter monohalogenalkyl, polyhalogenalkyl og perhalogenalkyl, så som 2-brometyl, 2,2,2-trifluoretyl, klordifluormetyl og triklormetyl. Halogenalkoksy omfatter monohalogenalkoksy, polyhalogenalkoksy og perhalogenalkoksy, så som 2-brometoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, klordifluormetoksy og triklormetoksy. Halogencykloalkyl omfatter monohalogencykloalkyl, polyhalogencykloalkyl og perhalogencykloalkyl.

Hvis ikke annet er angitt betyr betegnelsen substituert, substituert med én eller flere definerte grupper. I tilfellet hvor grupper kan velges fra flere alternative grupper kan de valgte grupper være like eller forskjellige.

I én foretrukket utførelsesform er R<1>RA, som eventuelt er substituert med én eller flere R7 grupper; og

RA er en C3-C10 cykloalkylgruppe, som kan være enten monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk, som kan være kondensert til enten (a) en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel eller (b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring inneholdende opptil

tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Fortrinnsvis er RA en monocyklisk C3-C8cykloalkylgruppe.

Mer foretrukket er RA en monocyklisk C5-C7cykloalkylgruppe.

Mest foretrukket er RA cyklopentyl eller cykloheksyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er R<1>R, som eventuelt er substituert med én eller flere R<7->grupper.

Fortrinnsvis er Rfenyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er R<1>R<c>, som eventuelt er substituert med én eller flere R<7->grupper.

Fortrinnsvis er R<c>et monocyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 8 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R<c>et monocyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem inneholdende mellom 5 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R<c>et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 5 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mest foretrukket er R<c>piperidinyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er R<1>RD, som eventuelt er subtituert med én eller flere R<7->grupper.

Fortrinnsvis er RD en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er RD en 5-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og eventuelt opptil to ytterligere nitrogenatomer i ringen eller en 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende 1, 2 eller 3 nitrogenatomer.

Mer foretrukket er RD furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl.

Mest foretrukket er RD pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl.

Fortrinnsvis er R<7>halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl, okso, OR<12>eller CONR12R13.

Mer foretrukket er R<7>halogen, C1-C3alkyl, CrC3-halogenalkyl, okso, C1-C3alkoksy, hydroksy eller CONH(d-C3alkyl).

Mest foretrukket er R7fluor, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, propoksy, trifluormetyl, okso eller CONHMe.

Fortrinnsvis er R<2>hydrogen eller metyl.

Mer foretrukket er R2 hydrogen.

Fortrinnsvis er R<3>hydrogen, C1-C6alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8->grupper eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper; og hvor RE er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R3 hydrogen, C1-C4 alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8->grupper eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper; og hvor RE er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

I én foretrukket utførelsesform er R<3>RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper og hvor RE er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer inneholdende ett nitrogenatom.

Mer foretrukket er RE azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er R<3>C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8->grupper og hvor R<8>er halogen, fenyl, C1-C6alkoksyfenyl, OR<12>, NR<1>2R1<3>, NR<12>C02R<14>, C02R<12>, CONR12R13, RG eller RH, hvorav de siste to av disse eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper.

Mer foretrukket er R<8>hydroksy, metoksy, metoksyfenyl, NH2, NHMe, NMe2, NHCOVBu, NMeC02<l>Bu, C02H, CONHMe, R<G>eller RH, hvorav de siste to av disse eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper.

I én foretrukket utførelsesform er R<8>R<G>, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper og hvor R<G>er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R<G>et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer inneholdende ett nitrogenatom og eventuelt ett oksygenatom.

Mest foretrukket er R<G>pyrrolidinyl, piperidinyl eller morfolinyl.

I en annen foretrukket utførelsesform er R<8>RH, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper og hvor RH er en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil to nitrogenatomer.

Mer foretrukket er RH pyrazolyl.

Fortrinnsvis er R<9>metyl eller C02<l>Bu.

I en annen foretrukket utførelsesform er R<3>hydrogen eller C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8->grupper eller R<3>er azetidinyl, pyrrolidinyl eller piperidinyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper, hvor R<8>er hydroksy, metoksy, metoksyfenyl, NH2, NHMe, NMe2, NHC02Bu, NMeC02Bu, C02H, CONHMe, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl eller pyrazolyl, hvorav de siste fire av disse eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper og hvor R<9>er metyl eller C02<l>Bu.

I én foretrukket utførelsesform er R<4>hydrogen, CrC6 alkyl, Ci-C6halogenalkyl, C2-C6alkenyl eller C2-C6alkynyl.

Mer foretrukket er R<4>hydrogen, CrC6alkyl eller CrC6halogenalkyl. Mest foretrukket er R<4>hydrogen, metyl eller etyl.

I en annen foretrukket utførelsesform form er -NR<3>R<4>RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10->grupper og hvor RF er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt ett andre atom valgt fra oksygen og svovel.

Mer foretrukket er RF et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt ett annet atom valgt fra oksygen og svovel.

Mest foretrukket er RF valgt fra azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yl, homopiperazinyl, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 2,5-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl, 2,5-diazabicyklo[4.3.0]non-2-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl, 1,4-diazabicyklo[4.3.0]non-4-yl og 1.4- diazabicyklo[3.2.2]non-4-yl.

Fortrinnsvis er R<10>halogen, OR12,NR<1>2R1<3>, NR<12>C02R<14>, C02R13,okso, Ci-C6alkyl eller CrC6halogenalkyl, hvorav de siste to av disse eventuelt er substituert med R<11.>

Mer foretrukket er R<10>halogen, metyl, etyl, isopropyl, hydroksy, metoksy, NH2, NHMe, NMe2, NHCO^Bu, C02H, CO^Bu, okso, benzyl, -CH2OH,

-CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2eller-CH2NMeC02Bu.

I en spesielt foretrukket utførelsesform danner -NR<3>R<4>en piperazin-ring som eventuelt er substituert med én eller to metylgrupper og/eller er brodannet med en -CH2- eller -CH2CH2-gruppe. Egnede brodannede piperaziner omfatter 2.5- diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl-, 2,5-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl-, 3,8-diazabicyklo-[3.2.1 ]okt-3-yl- og 3,8-diazabicyklo[3.2.1 ]okt-8-yl-ringsystemer.

I en annen foretrukket utførelsesform er R3 CrC6 alkyl, som er substituert med en R<8->gruppe eller RE, som er substituert med én R<9->gruppe; eller -NR<3>R<4>danner en cyklisk gruppe RF, som er substituert med enR10-gruppe ogR<8>, R9 og R<10>er alle C02H.

Fortrinnsvis er R5 CrC4 alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy, C1-C4alkoksy eller CrC4halogenalkoksy.

I en mer foretrukket utførelsesform er R<5>C1-C4alkyl, hydroksymetyl eller C1-C4alkoksymetyl.

I en annen mer foretrukket utførelsesform er R<5>metyl, etyl eller propyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy, metoksy eller etoksy.

Mest foretrukket er R<5>metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, hydroksymetyl, metoksymetyl eller etoksymetyl.

Fortrinnsvis er R6 R6A.

Når R<6>er hydrogen er forbindelsene med formel (I) hvor R6 er tilknyttet ved N<1>og ved N2 tautomerer. Disse tautomerer vil tendere til å sameksistere i både faststoff- og løsnings-tilstand og vil ikke være lett separerbare. Mengdene av hver tautomer til stede i hvilken som helst likevekts-blanding vil bestemmes av de relative termodynamiske stabiliteter av de to former. I de fleste tilfeller vil 1 H-tautomerene tendere til å være den dominerende form.

Når R<6>er R<6A>kan to regioisomerer av forbindelsene med formel (I) skilles. I en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er R<6A>posisjonert på N<1>, hvilket gir forbindelsene med formel (l<A>):

I en alternativ utførelsesform er R^ posisjonert på N<2>, hvilket gir forbindelsene med formel (l):

Fortrinnsvis er R<6A>C1-C6alkyl eller C1-C6halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med CrC6alkoksy, CrC6halogenalkoksy, (C3-C6cykloalkyl) CrC6 alkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>eller R<6A>erR<N>;

RJ er en C3-C7monocyklisk cykloalkylgruppe;

R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk, mettet eller delvis umettet ringsystem inneholdende mellom 4 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

R<M>er en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R<6*>C1-C4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med CrC4alkoksy, CrC4halogenalkoksy, (C3-C6cykloalkyl) Ci-C6alkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>, eller R<6A>er R<N>;

RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl;

R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende enten 5 eller 6 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

R<M>er en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket er R<6A>C1-C4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4halogenalkoksy, (C3-C6cykloalkyl)metoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>og R<M>eller R^ erR<N>;

RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl;

R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende enten 5 eller 6 ringatomer inneholdende ett heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

R<M>er en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende ett nitrogenatom.

Mer foretrukket er R<6*>C1-C4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med CrC4 alkoksy, CrC4 halogenalkoksy, (C3-C6cykloalkyl)metoksy, cyklopropyl, cyklobutyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl eller pyridinyl eller R^ er tetrahydropyranyl.

Mest foretrukket er R<6A>metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksyetyl, etoksypropyl, n-propoksyetyl, isopropoksyetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-trifluoretoksyetyl, tetrahydrofuranylmetyl, tetrahydropyranylmetyl, tetrahydropyranyl eller pyridinylmetyl.

En spesielt foretrukket utførelsesform er en forbindelse med formel (I) hvor R6 er R<6A>tilknyttet vedN<1->stillingen og R<6A>er 2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl.

Foretrukne utførelsesformer av forbindelser med formel (I) er de som omfatter to eller flere av de foregående preferanser.

En spesielt foretrukket utførelsesform er en forbindelse med formel (I) hvorR<1>er en cyklisk gruppe valgt fra RA,R,R<c>og RD som hver eventuelt er substituert med én eller flere R<7->grupper;

R<2>er hydrogen eller C1-C2alkyl;

R<3>er hydrogen, C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8->grupper eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9>grupper;

R<4>er hydrogen, C1-C6alkyl eller CrC6 halogenalkyl; eller

-NR<3>R<4>danner RF, som eventuelt er substituert med én eller flereR10-grupper;

R5 er Ci-C6 alkyl, Ci-C6 halogenalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl eller C3-C7cykloalkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra hydroksy, Ci-C6alkoksy, Ci-C6halogenalkoksy, C3-C7cykloalkyl og C3-C7cykloalkoksy eller hydrogen;

R<6>er R<6A>eller hydrogen;

R^ er C1-C4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med CrC4alkoksy, C1-C4halogenalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>ogR<M>, eller R er R<N>;

R<7>er halogen, C1-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, fenyl, okso, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR12R1<3>eller CN;

R<8>er halogen, fenyl, d-C6alkoksyfenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>,NR1<2>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, CN, RG eller RH, hvorav de siste to er eventuelt substituert med én eller flere R<9->grupper;

R<9>er Ci-C6alkyl, CrC6halogenalkyl eller C02Ri2;

R<10>er halogen, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR12R<13>, CN, okso, Ci-C6alkyl eller Ci-C6halogenalkyl, hvorav de siste to er eventuelt substituert med R<11>;

R<11>er OH, fenyl, NR12R13eller NR<12>C02R<14>;

R12 og R<13>er hver uavhengig hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6halogenalkyl;

R<14>er Ci-C6alkyl eller Ci-C6halogenalkyl;

RA er en monocyklisk C3-C8cykloalkylgruppe;

Rer fenyl;

R<c>er et monocyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 8 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RD er en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RE er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RF og R<G>er hver uavhengig en monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RH er en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl;

R<L>og RN er hver uavhengig et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende enten 5 eller 6 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og

R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Mer foretrukket erR<1>en cyklisk gruppe valgt fra RA,R,R<c>og RD som hver eventuelt er substituert med én eller flere R<7->grupper;

R<2>er hydrogen eller CrC2 alkyl;

R<3>er hydrogen, CrC4alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8->grupper, eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9>grupper;

R4 er hydrogen, CrC6alkyl eller CrC6halogenalkyl; eller

-NR<3>R<4>danner RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10->grupper;

R5 er C1-C4alkyl eller CrC4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy, C1-C4alkoksy eller C1-C4halogenalkoksy;

R<6>er R<6A>eller hydrogen;

R<6A>er C1-C4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4halogenalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<L>ogR<M>eller R<6A>er R<N>;

R7 er halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl, okso, OR<12>eller CONR<12>R<13>;

R<8>er halogen, fenyl, Ci-C6 alkoksyfenyl, OR<12>, NR<1>2R1<3>, NR<12>C02R<14>, C02R<12>, CONR<1>2R13,R<G>eller RH, idet de siste to er eventuelt substituert med én eller flere R9-grupper;

R<9>er Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl eller C02R<12>;

R<10>er halogen, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR12R<13>, CN, okso, CrC6alkyl eller CrC6halogenalkyl, idet de siste to er eventuelt substituert med R<11>;

R<11>er OH, fenyl, NR12R13eller NR<12>C02R<14>;

R12 ogR1<3>er hver uavhengig hydrogen, Ci-C6alkyl eller CrC6 halogenalkyl;

R<14>er Ci-C6alkyl eller Ci-C6halogenalkyl;

RA er en monocyklisk Cs-Cycykloalkylgruppe;

RB er fenyl;

R<c>er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 5 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RD er en 5-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og eventuelt opptil ytterligere to nitrogenatomer i ringen eller en 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende 1, 2 eller 3 nitrogenatomer;

RE er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer inneholdende ett nitrogenatom;

RF er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt ett andre atom valgt fra oksygen og svovel;

R<G>er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel;

RH er en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil to nitrogenatomer;

Mest foretrukne forbindelser er: 1-(2-etoksyetyl)-3-metyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-N-pyrimidin-4-yl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 1 -(2-etoksyetyl)-3-etyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-N-pyrimidin-4-yl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 1-(2-etoksyetyl)-3-etyl-N<5->metyl-N<5->(1-metylpiperidin-4-yl)-N<7->pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin, 3-metyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-1-(2-n-propoksyetyl)-N-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 5-[(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazin-1-yl]-1-(2-etoksyetyl)-3-metyl-N-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 5-[(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazin-1 -yl]-1 -(2-etoksyetyl)-3-etyl-N-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 1-(2-etoksyetyl)-N<5>,3-dimetyl-N<7->(4-metylpyridin-2-yl)-N<5->[(3S)-1-metylpyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-amin, 1 -(2-etoksyetyl)-3-etyl-N5-metyl-N7-(4-metylpyridin-2-yl)-N5-[(3S)-1 - metylpyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin, 1-(2-etoksyetyl)-3-(metoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-N-(4-metylpyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 1-(2-etoksyetyl)-3-(metoksymetyl)-N<5>,N<5->dimetyl-N<7->(4-metylpyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4I3-d]pyrimidin-5,7-diamin, {1-(2-etoksyetyl)-5-[N-etyl-N-metylamino]-7-[(4-metylpyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyirmidin-3-yl}metanol, 1-(2-isopropoksyetyl)-3-metyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-N-pyrimidin-4-yl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 1-(2-etoksyetyl)-N^3-dimetyl-N5-[(3S)-1-metylpyrrolidin-3-yl)-N7-pyrimidin-4-yl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin, 1 -(2-etoksyetyl)-3-etyl-N5-metyl-N7-(5-metylpyridin-2-yl)-N5-[(3S)-1 - metylpyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin, 1 -metyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-3-propyl-N-pyrimidin-4-yl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin,

N-[5-((1 R,4R)-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl)-1 -(2-etoksyetyl)-3-etyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metylpyridin-2-ylaminp

N-[5-((1 S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1 -(2-etoksyetyl)-3-etyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metylpyridin-2-ylamin,

N-{1 -(2-etoksyetyl)-3-metoksymetyl-[5-(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-6-metylpyridin-2-ylamin,

N-{3-metyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyll-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-pyrimidin-4-ylamin,

N-{5-(3,8-diazabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)-3-metyl-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-6-metylpyridin-2-ylamin N-{3-etyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}pyrimidin-4-ylamin,

N-{3-metyl-5-(piperazin-1 -yl)-1 -[2-(2,2,2-trifluorGtoksy)etyl]-1 H-pyrazolo-[4,3d]pyrimidin-7-yl}-6-metylpyridin-2-ylamin,

1-{3-metyl-7-(6-metylpyrimidin-4-ylamino)-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl}piperidin-4-karboksylsyre,

N-{3-etyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}pyridazin-4-ylamin,

N-{3-etyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo[4i3-d]pyrimidin-7-yl}-2-metylpyrimidin-4-ylamin,

3-etyl-N5-metyl-N5-(1-metylpiperidin-4-yl)-N7-(6-metylpyrimidin-4-yl)-1-[2 (2,2i2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin,

N-{3-metoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-6-metylpyridin-2-ylamin,

N-{3-etoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-6-metylpyridin-2-ylamin,

N-{3-metoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-4-metylpyridin-2-ylamin 1 -{3-metyl-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-1 -[2-(2,2,2-trif luoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl}piperidin-4-karboksylsyre,

N-{3-etoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-4-metylpyridin-2-ylamin

1 - {3-etyl-7-(6-metylpyrimidin-4-ylamino)-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-

1 H-pyrazolo[4,3-]pyrimidin-5-yl}piperidin-4-karboksylsyre og

3>N<5->dimetyl-N<5->(1-metylpiperidin-4-yl)-N<7->(6-metylpyrimidin-4-yl)-1-[2-(2,2,2- trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin og tautomerer derav og farmasøytisk akseptable salter, solvater og polymorfer av nevnte forbindelser eller tautomer.

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) omfatter syreaddisjon- og basesaltene (omfattende disalter) derav.

Egnede syreaddisjonssalter blir dannet fra syrer som danner ikke-toksiske salter. Eksempler omfatter acetat, aspartat, benzoat, besylat, bikarbonat/karbonat, bisulfat, kamsylat, citrat, edisylat, esylat, fumarat, gluceptat, glukonat, glukuronat, hibenzat, hydroklorid/klorid, hydrobromid/bromid, hydrojodid/jodid, hydrogen-fosfat, isetionat, D- og L-laktat, malat, maleat, malonat, mesylat, metylsulfat, 2-napsylat, nikotinat, nitrat, orotat, pamoat, fosfat, sakkarat, stearat, succinat, sulfat, D- og L-tartrat og tosylat-salter.

Egnede basesalter blir dannet fra baser som danner ikke-toksiske salter. Eksempler omfatter aluminium-, arginin-, benzatin-, kalsium-, cholin-, dietylamin-, diolamin-, glycin-, lysin-, magnesium-, meglumin-, olamin-, kalium-, natrium-, trometamin- og sink-salter.

For en oversikt over egnede salter, se Stahl og Wermuth, Handbook of Pharmaseutical Salts: Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Tyskland (2002).

Et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel (I) kan lett fremstilles ved blanding av løsninger av forbindelsen med formel (I) og den ønskede syre eller base, som det passer. Saltet kan presipitere fra løsningen og bli oppsamlet ved filtrering eller kan gjenvinnes ved avdampning av løsningsmidlet.

Farmasøytisk akseptable solvater i henhold til oppfinnelsen omfatter hydrater og solvater hvor løsningsmidlet for krystallisering kan være isotopisk substituert, f.eks. D20, aceton-d6, DMSO-d6.

Også innenfor omfanget av oppfinnelsen er klatrater, medikament-vert inklusjonskomplekser hvor, i motsetning til ovennevnte solvater, medikament og vert er til stede i ikke-støkiometriske mengder. For en oversikt over slike komplekser, se J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 av Haleblian (August 1975).

Nedenfor omfatter alle referanser til forbindelser med formel (I) referanser til salter derav og til solvater og klatrater av forbindelser med formel

(I) og salter derav.

Oppfinnelsen omfatter alle polymorfer av forbindelsene med formel (I) som ovenfor definert.

Også innenfor omfanget av oppfinnelsen er såkalte "prodrug" for forbindelsene med formel (I). Således kan visse derivater av forbindelser med formel (I) som har liten eller ingen farmakologisk aktivitet selv, når metabolisert ved administrering til eller på kroppen, gi opphav til forbindelser med formel (I) som har den ønskede aktivitet. Slike derivater er referert til som "prodrug".

Prodrug ifølge oppfinnelsen kan for eksempel produseres ved å erstatte passende funksjonaliteter til stede i forbindelsene med formel (I) med visse grupper kjent for fagfolk på området som "pro-grupper" som beskrevet, for eksempel i "Design of Prodrugs" av H Bundgaard (Elsevier, 1985).

Endelig kan visse forbindelser med formel (I) selv virke som prodrug for andre forbindelser med formel (I).

Forbindelser med formel (I) som inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer kan eksistere som to eller flere optiske isomerer. Når en forbindelse med formel (I) inneholder en alkenyl- eller alkenylengruppe, er geometriske cis/trans- (eller Z/E) isomerer mulig og når forbindelsen inneholder for eksempel en keto- eller oksim-gruppe, kan tautomer isomerisme ('tautomerisme') forekomme. Det følger at en enkelt forbindelse kan vise mer enn én type isomerisme.

Omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er alle optiske isomerer, geometriske isomerer og tautomere former av forbindelsene med formel (I), omfattende forbindelser som har mer enn én type isomerisme og blandinger av én eller flere derav.

Cis/trans-isomerer kan separeres ved konvensjonelle metoder velkjent for fagfolk på området, for eksempel fraksjonert krystallisasjon og kromatografi.

Konvensjonelle teknikker for fremstilling/isolering av individuelle stereoisomerer omfatter omdannelse av en egnet optisk ren forløper, spaltning av racematet (eller racematet av et salt eller derivat) ved anvendelse av for eksempel, chiral HPLC eller fraksjonert krystallisasjon av diastereoisomere salter dannet ved omsetning av racematet med en egnet optisk aktiv syre eller base, for eksempel vinsyre.

Foreliggende oppfinnelse omfatter også alle farmasøytisk akseptable

isotopiske variasjoner av en forbindelse med formel (I). En isotopisk variasjon er definert som én hvor minst ett atom er erstattet med et atom som har samme atomnummer, men en atommasse forskjellig fra atommassen vanligvis funnet i naturen.

Eksempler på isotoper egnet for inklusjon i forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter isotoper av hydrogen, så som<2>H og<3>H, karbon, så som<13>C og<14>C, nitrogen, så som<15>N, oksygen, så som 170 og 180, fosfor, så som<32>P, svovel, så som<35>S, fluor, så som 1BFog klor, så som ^Cl.

Substitusjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med isotoper så som deuterium, dvs.<2>H, kan gi visse terapeutiske fordeler som er et resultat av større metabolsk stabilitet, for eksempel øket in vivo halveringstid eller reduserte dosekrav og kan således være foretrukket i noen tilfeller.

Visse isotopiske variasjoner av forbindelsene med formel (I), for eksempel de som omfatter en radioaktiv isotop, er anvendelige i medikament-og/eller substratvev-distribusjons-undersøkelser. De radioaktive isotoper tritium, dvs.<3>H og karbon-14, dvs.<14>C, er spesielt anvendelige for dette formål i betraktning av deres lette innføring og enkle deteksjonsmetoder.

Isotopiske variasjoner av forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved konvensjonelle metoder kjent for fagfolk på området eller ved prosesser analoge med de beskrevet i de følgende Eksempler og Fremstillinger ved anvendelse av passende isotopiske variasjoner av egnede reagenser.

Forbindelsene med formel (I) kan frysetørkes, spray-tørkes, eller tørkes ved inndampning for å gi en fast masse, pulver eller film av krystallinsk eller amorft materiale. Mikrobølge- eller radiofrekvens-tørking kan anvendes for dette formål.

Forbindelsene med formel (I) er inhibitorer av PDE-5. Følgelig, i et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller en tautomer, salt eller solvat derav, som et medikament og spesielt som et medikament for behandling av en sykdom eller lidelse hvor hemning av PDE-5 er kjent eller kan vises å produsere en fordelaktig effekt.

Betegnelsen "behandling" omfatter lindrende, kurativ og profylaktisk behandling.

Sykdommer og lidelser egnet for behandling med forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter hypertensjon (omfattende essensiell hypertensjon, pulmonal hypertensjon, sekundær hypertensjon, isolert systolisk hypertensjon, hypertensjon forbundet med diabetes, hypertensjon forbundet med aterosklerose og renovaskulær hypertensjon), kongestiv hjertesvikt, angina (omfattende stabil, ustabil og variant- (Prinzmetal) angina), slag, koronararterie sykdom, kongestiv hjertesvikt, tilstander med redusert blodkar-åpenhet (så som post-perkutan koronar angioplasti), perifer vaskulær sykdom, aterosklerose, nitrat-fremkalt toleranse, nitrat-toleranse, diabetes, svekket glukose-toleranse, metabolsk syndrom, fedme, seksuell dysfunksjon (omfattende mannlig erektil lidelse, impotens, kvinnelig seksuell opphisselse-lidelse, klitoral dysfunksjon, kvinnelig hypoaktivt seksuelt ønske-lidelse, kvinnelig seksuell smertelidelse, kvinnelig seksuell orgasme-dysfunksjon og seksuell dysfunksjon på grunn av ryggmargskade), premature veer, pre-eklampsi, dysmenorré, polycystisk eggstokk-syndrom, godartet prostatisk hyperplasi, blæreutløp-obstruksjon, inkontinens, kronisk obstruktiv pulmonal sykdom, akutt respiratorisk svikt, bronkitt, kronisk astma, allergisk astma, allergisk rhinitt, tarm-motilitet-lidelser (omfattende irritert tarm syndrom), Kawasaki's syndrom, multippel sklerose, Alzheimers sykdom, psoriasis, hudnekrose, arrdannelse, fibrose, smerte (spesielt nevropatisk smerte), kreft, metastase, skallethet, nutcraker oesophagus, anal fissur og hemorroider.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller en tautomer, salt eller solvat derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller lidelse hvor hemning av PDE-5 er kjent eller kan vises, å gi en fordelaktig effekt og spesielt de sykdommer og lidelser listet opp i det foregående avsnitt..

I en foretrukket utførelsesform er sykdommen eller lidelsen hypertensjon. Mer fortrinnsvis er den essensiell hypertensjon, pulmonal hypertensjon, sekundær hypertensjon, isolert systolisk hypertensjon, hypertensjon forbundet med diabetes, hypertensjon forbundet med aterosklerose, eller renovaskulær hypertensjon.

I en annen foretrukket utførelsesform er sykdommen eller lidelsen diabetes.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en metode for behandling av en lidelse eller tilstand hvor hemning av PDE-5 er kjent eller kan vises å gi en fordelaktig effekt hos et pattedyr, hvilken metode omfatter administrering til nevnte pattedyr av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller polymorf derav.

I en foretrukket utførelsesform er sykdommen eller lidelsen hypertensjon. Mer foretrukket er den essensiell hypertensjon, pulmonal hypertensjon, sekundær hypertensjon, isolert systolisk hypertensjon, hypertensjon forbundet med diabetes, hypertensjon forbundet med aterosklerose eller renovaskulær hypertensjon.

I en annen foretrukket utførelsesform er sykdommen eller lidelsen diabetes.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler. Når anvendt i kombinasjon med et annet terapeutisk middel kan administrering av de to midler være samtidig eller sekvensiell. Samtidig administrering omfatter administrering av en enkel

doseform som omfatter begge midler og administrering av de to midler i separate doseformer på hovedsakelig samme tidspunkt. Sekvensiell administrering omfatter administrering av de to midler i henhold til forskjellige regimer forutsatt at det er en overlapping i perioder hvor behandlingen er gitt. Egnede midler med hvilke forbindelsene med formel (I) kan være samadministrert, omfatter aspirin, angiotensin ll-reseptorantagonister (så som losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan og eprosartan), kalsiumkanalblokkere (så som amlodipin), beta-blokkere (dvs. beta-adrenerge reseptorantagonister så som sotalol, propranolol, timolol, atenolol, carvedilol og metoprolol), CI1027, CCR5-reseptorantagonister, imidazoliner, oppløselige guanylat-cyklase-aktivatorer, diuretika (så som hydroklortiazid, torsemid, klortiazid, klorthalidon og amilorid), alfa-adrenerge antagonister (så som doxazosin), ACE- (angiotensin-omdannende enzym) inhibitorer (så som quinapril, enalapril, ramipril og lisinopril), aldosteron-reseptorantagonister (så som eplerenon og spironolakton), nøytrale endopeptidase-inhibitorer, antidiabetiske midler (så som insulin, sulfonylurinstoffer (så som glyburid, glipizid og glimepirid), glitazoner (så som rosiglitazon og pioglitazon) og metformin), kolesterol-nedsettende midler (så som atorvastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin, clofibrat og rosuvastatin) og alfa-2-delta-ligander (så som gabapentin, pregabalin, [(1R,5R,6S)-6-(aminometyl)bicyklo-[3.2.0]hept-6-yljeddiksyre, 3-(1 -(aminometyl)cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)cykloheptyl]metylamin, (3S,4S)-(1 -aminometyl-3,4-dimetyl-cyklopentyl)eddiksyre, (1a,3a,5a)-(3-(aminometyl)bicyklo[3.2.0]hept-3-yl)-eddiksyre, (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktansyre, (3S,5R)-3-amino-5-

metylheptansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metylnonansyre og (3S,5R)-3-amino-5-metyloktansyre).

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller polymorf derav og et andre farmasøytisk aktivt middel valgt fra de listet opp i det foregående avsnitt.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med andre medikamenter og vil generelt administreres som en formulering sammen med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler. Betegnelsen "tilsetningsmiddel" blir anvendt her for å beskrive hvilken som helst bestanddel forskjellig fra forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Valg av tilsetningsmiddel vil for en stor grad avhenge av den spesielle administreringsmetode.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt. Oral administrering kan involvere svelging, slik at forbindelsen kommer inn i mave-tarm-kanalen eller buckal eller sublingual administrering kan anvendes ved hvilke forbindelsen kommer inn i blodstrømmen direkte fra munnen.

Formuleringer egnet for oral administrering omfatter faste formuleringer så som tabletter, kapsler inneholdende partikler, væsker eller pulvere, pastiller (omfattende væske-fylte), tyggegummi, multi- og nano-partikler, geler, filmer (omfattende mucoadhesive), ovuler, spray-preparater og flytende formuleringer.

Flytende formuleringer omfatter suspensjoner, løsninger, siruper og eliksirer. Slike formuleringer kan anvendes som fyllmidler i myke eller harde kapsler og omfatter typisk en bærer, for eksempel vann, etanol, propylenglykol, metylcellulose eller en egnet olje og ett eller flere emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler. Flytende formuleringer kan også fremstilles ved rekonstituering fra et fast stoff, for eksempel fra en dosepose.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i raskt oppløsende, raskt desintegrerende doseformer så som de beskrevet i Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 av Liang og Chen (2001).

Sammensetningen av en typisk tablett ifølge oppfinnelsen kan omfatte:

En typisk tablett kan fremstilles ved anvendelse av standard prosesser kjent for en formulerings-kjemiker, for eksempel ved direkte kompresjon, granulering (tørr, våt eller smelte), smelte-stivning eller ekstmsjon. Tablett-formuleringen kan omfatte ett eller flere lag og kan belegges eller være ubelagt.

Eksempler på tilsetningsmidler egnet for oral administrering omfatter bærere, for eksempel cellulose, kalsiumkarbonat, dibasisk kalsiumfosfat, mannitol og natriumcitrat, granulerings-bindemidler, for eksempel polyvinylpyrrolidin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og gelatin, desintegreringsmidler, for eksempel natrium-stivelse-glykolat og silikater, glattemidler, for eksempel magnesiumstearat og stearinsyre, fuktemidler, foreksempel natriumlaurylsulfat, konserveringsmidler, antioksydasjonsmidler, smaksmidler og fargemidler.

Faste formuleringer for oral administrering kan formuleres for å gi umiddelbar og/eller modifisert frigjøring. Formuleringer med modifisert frigjøring omfatter forsinket, forlenget, pulset, kontrollert dual-, målrettet og programmert frigjøring. Detaljer om egnede modifiserte frigjørings-teknologier så som høyenergi-dispersjoner, osmotiske og belagte partikler finnes i Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). Andre modifiserte frigjørings-formuleringer er beskrevet i US-patent nr. 6,106,864.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte inn i blodstrømmen, inn i en muskel eller inn i et indre organ. Egnede metoder for parenteral administrering omfatter intravenøs, intraarteriell, intraperitoneal, intratekal, intraventrikulær, intrauretral, intrastemal, intrakraniell, intramuskulær og subkutan. Egnede anordninger for parenteral administrering omfatter nål-(omfattende mikronål) injektorer, nål-frie injektorer og infusjonsteknikker.

Parenterale formuleringer er typisk vandige løsninger som kan inneholde tilsetningsmidler så som salter, karbohydrater og buffermidler (fortrinnsvis til en pH på fra 3 til 9), men for noen anvendelser kan de mer hensiktsmessig formuleres som en steril ikke-vandig løsning eller som en tørket form som skal anvendes sammen med en egnet konstituent så som sterilt, pyrogenfritt vann.

Fremstilling av parenterale formuleringer under sterile betingelser, for eksempel ved lyofilisering, kan lett utføres ved anvendelse av standard farmasøytiske teknikker velkjent for fagfolk på området.

Oppløseligheten av forbindelser med formel (I) anvendt ved fremstilling av parenterale løsninger kan økes ved egnet prosessering, for eksempel anvendelse av høyenergi spray-tørkede dispersjoner (se WO 01/47495) og/eller ved anvendelse av passende formuleringsteknikker, så som anvendelse av oppløselighets-forbedrende midler.

Formuleringer for parenteral administrering kan formuleres med umiddelbar og/eller modifisert frigjøring. Modifiserte frigjørings-formuleringer omfatter forsinket, forlenget, pulset, kontrollert dual-, målrettet og programmert frigjøring.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres topisk til huden eller mukosa, enten dermalt eller transdermalt. Typiske formuleringer for dette formål omfatter geler, hydrogeler, losjoner, løsninger, kremer, salver, støvpulvere, bandasjer, skum, filmer, hudplastere, kjeks, implantater, svamper, fibere, bandasjer og mikroemulsjoner. Liposomer kan også anvendes. Typiske bærere omfatter alkohol, vann, mineralolje, flytende petrolatum, hvit petrolatum, glycerin og propylenglykol. Penetrerings-forbedrere kan innføres -se for eksempel Finnin og Morgan, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 (Oktober 1999).

Andre metoder for topisk administrering omfatter levering ved iontoforese, elektroporering, fonoforese, sonoforese og nål-fri eller mikronål injeksjon.

Formuleringer for topisk administrering kan formuleres for umiddelbar og/eller modifisert frigjøring. Modifiserte frigjørings-formuleringer omfatter forsinket, forlenget, pulset, kontrollert dual-, målrettet og programmert frigjøring. Således kan forbindelser ifølge oppfinnelsen formuleres i en mer fast form for administrering som et implantert depot som gir langvarig frigjøring av den aktive forbindelse.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres intranasalt eller ved inhalering, typisk i form av et tørt pulver (enten alene, som en blanding, for eksempel i en tørr blanding med laktose eller som en blandet komponent partikkel, for eksempel blandet med fosfolipider) fra en tørrpulver-inhalator eller som en aerosolspray fra en beholder under trykk, pumpe, spray, atomisør (fortrinnsvis en atomisør som anvender elektrohydrodynamikk for å produsere en fin tåke) eller forstøver, med eller uten anvendelse av et egnet drivmiddel, så som diklorfluormetan.

Trykkbeholder, pumpe, spray, atomisør eller forstøver inneholder en løsning eller suspensjon av den aktive forbindelsen omfattende for eksempel etanol (eventuelt vandig etanol) eller et egnet alternativt middel for dispergering, solubilisering eller gi frigjøring av det aktive middel, drivmiddel (midler) som løsningsmiddel og et eventuelt overflateaktivt middel, så som sorbitan trioleat eller en oligomelkesyre.

Før anvendelse i en tørrpulver- eller suspensjons-formulering blir medikamentproduktet mikronisert til en størrelse egnet for levering ved inhalering (typisk mindre enn 5 mikron). Dette kan oppnås ved hvilken som helst passende finmalingsmetode, så som spiral-jet-maling, fluid skikt jet-maling, superkritisk fluid-prosessering for å danne nanopartikler, høytrykks-, homogenisering eller spray-tørking.

En egnet løsnings-formulering for anvendelse i en atomisør ved anvendelse av elektrohydrodynamikk for å produsere en fin tåke kan inneholde fra 1 ug til 10 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. utløsning og utløsningsvolumet kan variere fra 1 jll til 100 (il. En typisk formulering kan omfatte en forbindelse med formel (I), propylenglykol, sterilt vann, etanol og natriumklorid. Alternative løsningsmidler som kan anvendes istedenfor propylenglykol omfatter glycerol og polyetylenglykol.

Kapsler, blisterpakninger og patroner (fremstilt for eksempel fra gelatin eller HPMC) for anvendelse i en inhalator eller insufflator kan formuleres for å inneholde en pulverblanding av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, en egnet pulverbase så som laktose eller stivelse og en ytelses-modifikator så som l-leucin, mannitol eller magnesiumstearat.

I tilfellet av tørrpulver-inhalatorer og aerosol-preparater blir dosenenheten bestemt ved hjelp av en ventil som gir en oppmålt mengde. Enheter i henhold til oppfinnelsen er typisk arrangert for å administrere en oppmålt dose eller "puff" inneholdende fra 1 u.g til 20 mg av forbindelsen med formel (I). Den totale daglige dosen vil typisk være i området 1 u.g til 80 mg som kan administreres i en enkel dose eller, mer vanlig, som oppdelte doser i løpet av dagen.

Formuleringer for inhalert/intranasal administrering kan formuleres for å gi umiddelbar og/eller modifisert frigjøring. Modifiserte frigjørings-formuleringer omfatter forsinket, forlenget, pulset, kontrollert dual-, målrettet og programmert frigjøring.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres rektalt eller vaginalt, for eksempel i form av et suppositorium, pessar eller klystér. Kakaosmør er en tradisjonell suppositorium-base, men forskjellige alternativer kan anvendes som det passer.

Formuleringer for rektal/vaginal administrering kan formuleres for å gi umiddelbar og/eller modifisert frigjøring. Modifiserte frigjørings-formuleringer omfatter forsinket, forlenget, pulset, kontrollert dual-, målrettet og programmert frigjøring.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres direkte til øyet eller øret, typisk i form av dråper av en mikronisert suspensjon eller løsning i isotonisk, pH-regulert, steril saltløsning. Andre formuleringer egnet for okulær og andial administrering omfatter salver, bionedbrytbare (f.eks. absorberbar gel svamper, kollagen) og ikke-bionedbrytbare (f.eks. silikon) implantater, kjeks, linser og partikkelformige eller vesikulære systemer, så som niosomer eller liposomer. En polymer så som kryssbundet polyakrylsyre, polyvinylalkohol, hyaluronsyre, en cellulosisk polymer, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose eller metylcellulose eller en heteropolysakkarid-polymer, for eksempel gelan-gummi, kan innføres sammen med et konserveringsmiddel, så som benzalkoniumklorid. Slike formuleringer kan også leveres ved iontoforese.

Formuleringer for okulær/andial administrering kan formuleres for å gi umiddelbar og/eller modifisert frigjøring. Modifiserte frigjørings-formuleringer omfatter forsinket, forlenget, pulset, kontrollert dual-, målrettet eller programmert frigjøring.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan kombineres med oppløselige makromolekylære enheter så som cyklodekstrin eller polyetylenglykol-inneholdende polymerer for å forbedre deres oppløselighet, oppløsningshastighet, smaks-maskering, biotilgjengelighet og/eller stabilitet.

Medikament-cyklodekstrin-komplekser er for eksempel funnet å være generelt anvendelige for de fleste doseformer og administreringsmetoder. Både inklusjons- og ikke-inklusjonskomplekser kan anvendes. Som et alternativ til direkte kompleksering med medikamentet, kan cyklodekstrin anvendes som et hjelpeadditiv, dvs. som bærer, fortynningsmiddel eller solubiliseringsmiddel. Mest vanlig anvendt for disse formål er alfa-, beta- og gamma-cyklodekstriner, idet eksempler på disse kan finnes i internasjonale patentsøknader nr. WO 91/11172, WO 94/02518 og WO 98/55148.

For administrering til humane pasienter er den totale daglige dose av forbindelsene ifølge oppfinnelsen typisk i området 0,1 mg til 500 mg, selvfølgelig avhengig av administreringsmetoden. For eksempel kan oral administrering kreve en total daglig dose på fra 0,1 mg til 500 mg, mens en intravenøs dose bare kan kreve fra 0,01 mg til 50 mg. Den totale daglige dose kan administreres i enkle eller oppdelte doser.

Disse doser er basert på et gjennomsnittlig menneske som har en vekt på ca. 65 til 70 kg. Legen vil lett kunne bestemme doser for individer hvis vekt faller utenfor dette område, så som barn og eldre.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremstilles, på kjent måte på en rekke måter. I de følgende reaksjonsskjemaer og heretter, hvis ikke annet er angitt, er R<1>til R<6>som definert i det første aspekt. Disse prosesser utgjør ytterligere aspekter ved oppfinnelsen. 1. Skjema 1 oppsummerer en syntesemetode som er anvendbar for syntese av forbindelser med formel (I) og spesielt for de forbindelser med formel (I) hvor R<5>er hydrogen eller usubstituert alkyl eller cykloalkyl. Utgangsmaterialene er pyrazolkarboksylsyrer med formel (II). Noen forbindelser med formel (II) er handelsprodukter og andre er kjent fra litteraturen. Når de ikke er kjent kan de fremstilles i henhold til én eller flere av metodene som er tilgjengelig på området, så som de beskrevet i del 2 nedenfor.

Trinn (a)

Karboksylsyren med formel (II) blir omdannet til det tilsvarende amid med formel (III) enten direkte eller, fortrinnsvis, via et syreklorid-mellomprodukt.

Direkte omdannelse kan oppnås ved behandling av en løsning av syren med overskudd av ammoniakk i nærvær av et koblingsmiddel så som et karbodiimid (dvs. dicykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid) og eventuelt hydroksytriazol så som HOBT eller HOAT. Egnede løsningsmidler omfatter diklormetan og etylacetat. Indirekte omdannelse kan oppnås ved dannelse av et syreklorid ved behandling med oksalylklorid og N,N-dimetylformamid i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan eller med tionylklorid. En løsning av syrekloridet i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan, tetrahydrofuran eller dioksan blir deretter behandlet med gassformig ammoniakk eller vandig ammoniakk for å gi amidet med formel (III).

Fortrinnsvis blir en løsning av syren med formel (II) i diklormetan behandlet ved romtemperatur med oksalylklorid og en katalytisk mengde av N.N-dimetylformamid i 2 timer. Blandingen blir deretter avkjølt til -20°C, overskudd av ammoniakk blir tilsatt og blandingen blir omrørt i 2 timer ved en temperatur på mellom -20°C og romtemperatur.

Trinn (b)

Når R<6>er R<6*>kan denne gruppen innføres i et N-alkyleringstrinn. Forbindelsen med formel (III) kan behandles med en base så som et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat, for eksempel kaliumkarbonat eller cesiumkarbonat eller et tertiært amin, for eksempel trietylamin, N-etyldiisopropylamin eller pyridin og det passende klorid (R<6A->CI), bromid (R<6A->Br), jodid (R<6A->I), mesylat (R<6A->OS02CH3) eller tosylat (R<6A->OS02Tol) i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur på mellom -20°C og 100°C. Egnede løsningsmidler omfatter etere så som tetrahydrofuran og dioksan, lavere alkoholer så som metanol, etanol og butanol, ketoner så som aceton og 2-butanon, N-metylpyrrolidinon, N,N-dimetylformamid og acetonitril.

Alternativt kan alkalimetallhydroksyd, så som aceton og kaliumhydroksyd anvendes som base. Egnede løsningsmidler omfatter da vann og blandinger med vann og vann-blandbare løsningsmidler.

Alternativt kan et alkalimetall- (C1-C4) alkoksyd, så som natrium-metoksyd eller kalium-tert-butoksyd anvendes som base. Egnede løsningsmidler omfatter da de tilsvarende lavere alkoholer (dvs. metanol for natrium-metoksyd), etere så som tetrahydrofuran og dioksan, N-metylpyrrolidinn, N,N-dimetylformamid og acetonitril.

Sterkere baser så som natriumhydrid og natrium- eller kaliumheksametyldisilazid kan også anvendes. Egnede løsningsmidler omfatter da etere så som tetrahydrofuran og dioksan, N-metylpyrrolidinon og N,N-dimetylformamid.

Reaksjonen kan også utføres under faseoverførings-betingelser ved anvendelse av vandig natrium- eller kaliumhydroksyd som base, diklormetan eller kloroform som organisk løsningsmiddel og tetra-alkylammoniumklorid eller

-hydroksyd som faseoverførings-katalysator.

Alternativt kan omdannelsen oppnås ved anvendelse av Mitsunobu reaksjonen (Organic Reactions 1992, 42), hvor en løsning av forbindelsen med formel (III) og den passende alkohol R^-OH i et egnet løsningsmiddel blir behandlet med trifenylfosfin og et dialkyl-azodikarboksylat så som dietylazodikarboksylat eller diisopropyl-azodikarboksylat. Egnede løsningsmidler omfatter tetrahydrofuran og dioksan. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved en temperatur på mellom -10°C og omgivelsestemperatur.

Fortrinnsvis blir forbindelsene med formel (III) behandlet med enten 1 ekvivalent R<6A->Br og 1 ekvivalent kaliumkarbonat i N.N-dimetylformamid ved romtemperatur i 18 timer eller med 1,2 ekvivalenter R^-OH, 1,4 ekvivalenter diisopropylazodikarboksylat og 1,4 ekvivalenter trifenylfosfin i tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom 0°C og 25°C i 2 timer.

Avhengig av det nøyaktige valg av reagenser og betingelser valgt kan reaksjonen gi N<1->eller N<2->alkylert produkt eller en blanding av de to. Når en blanding blir produsert kan da de individuelle komponenter separeres ved anvendelse av konvensjonelle metoder så som kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon.

Trinn (c)

Reduksjon av nitrogruppen i forbindelser med formel (IV) for å gi

aminene med formel (V) kan oppnås ved for eksempel overføring eller katalytisk hydrogenering eller ved oppløsende metallreduksjon.

For overføringshydrogenering blir nitroforbindelsen omsatt med en egnet hydrogendonor, så som ammoniumformiat eller cykloheksen, i et polart løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, metanol eller etanol, i nærvær av et overgangsmetall- eller overgangsmetallsalt-katalysator, så som palladium eller palladium(ll)hydroksyd, eventuelt ved forhøyet temperatur og trykk.

For katalytisk hydrogenering blir en løsning av nitroforbindelsen i et polart løsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, metanol eller etanol, omrørt under en hydrogenatmosfære i nærvær av en overgangsmetall- eller

overgangsmetallsalt- katalysator, så som palladium eller Raney<®->nikkel,

eventuelt ved forhøyet trykk. Katalysatoren kan være i løsning (homogen katalyse) eller i suspensjon (heterogen katalyse).

For oppløsende metallreduksjon blir nitroforbindelsen i etanol behandlet med et egnet reaktivt metall, så som sink eller tinn, i nærvær av en syre så som eddiksyre eller saltsyre. Andre reduksjonsmidler, så som tinn(ll)klorid, kan også anvendes.

Fortrinnsvis blir en løsning av forbindelsen med formel (IV) i metanol eller etanol behandlet med 10% (etter vekt) av 10% Pd(OH)2-på-karbon og 5 ekvivalenter av ammoniumformiat og blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløp i mellom 2 og 18 timer.

Trinn (d)

En løsning av pyrazolkarboksamid (V) og fosgen eller en ekvivalent

derav, så som 1,1 '-karbonyldiimidazol, triklormetylklorformiat eller bis-(triklormetyl)karbonat, i et egnet løsningsmiddel blir omrørt ved en temperatur på mellom omgivelsestemperatur og kokepunktet til løsningsmidlet, eventuelt ved forhøyet trykk, i mellom 2 og 18 timer for å gi det tilsvarende pyrazolopyrimidindion med formel (VI). Egnede løsningsmidler omfatter acetonitril, diklormetan og N,N-dimetylformamid. Fortrinnsvis blir en løsning av dionet og 1 til 2 ekvivalenter av karbonyl-diimidazol i acetonitril, N,N-

dimetylformamid eller diklormetan oppvarmet ved en temperatur på mellom 50°C og 80°C i 18 timer.

Trinn (e)

Dionet med formel (VI) blir behandlet med et stort overskudd av et egnet kloreringsreagens så som fosforoksyklorid (POCI3) eller fenylfosfonyl-diklorid (PhP(0)Cl2) i nærvær av et tertiært amin så som N-etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin, trietylamin eller N.N-dimetylanilin ved forhøyet temperatur i 8-48 timer for å gi det tilsvarende diklorpyrazolopyrimidin med formel (VII). N,N-dimetylformamid kan eventuelt tilsettes som en katalysator. Alternativt blir dionet behandlet med POCI3eller PhP(0)CI2i et egnet løsningsmiddel i nærvær av et tetra-alkylammoniumklorid, så som tetra-etylammoniumklorid, ved forhøyet temperatur. Egnede løsningsmidler omfatter acetonitril og propionitril.

Fortrinnsvis blir dionet behandlet med 10-30 ekvivalenter av POCI3og 3-5 ekvivalenter av tetraetylammoniumklorid i propionitril ved tilbakeløp i 4-18 timer.

Trinn (f)

En løsning av dikloridet med formel (VII), aminet HNR1R2 og et overskudd av et tertiært amin så som N-etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin eller trietylamin i et egnet løsningsmiddel blir omrørt ved omgivelses- eller forhøyet temperatur i mellom 1 og 24 timer for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (VIII). Egnede løsningsmidler omfatter diklormetan, dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran og N-metylpyrrolidinon.

Alternativt blir en løsning av aminet HNR<1>R<2>i et egnet løsningsmiddel behandlet med butyllitium eller natriumheksametyldisilazid ved lav temperatur og dikloridet blir satt til den resulterende løsningen. Egnede løsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, dioksan og N-metylpyrrolidinon.

Fortrinnsvis blir enten dikloridet behandlet med 3-5 ekvivalenter av aminet HNR1R2 og eventuelt 3-5 ekvivalenter av N-etyldiisopropylamin i diklormetan, dimetylsulfoksyd eller en blanding av dimetylsulfoksyd og N-metylpyrrolidinon ved 20-90°C i 1-18 timer eller en løsning av 2-4 ekvivalenter av HNR<1>R<2>i tetrahydrofuran blir behandlet med en ekvimoiar mengde av butyllitium eller natrium-heksametyldisilazid, 1 ekvivalent av dikloridet blir tilsatt og blandingen blir omrørt ved en temperatur på mellom 0°C og romtemperatur i mellom 2 og 3 timer.

Det vil forstås at hvilke som helst funksjonelle grupper som er substituenter på R<1>og spesielt hvilken som helst primær eller sekundær amin-gruppe, kan trenge å være beskyttet for å tillate at denne reaksjonen forløper med hell. Egnede beskyttelsesgrupper er velkjente på området og er beskrevet i for eksempel "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T. W. og Wutts, P. G. M., 3. utgave, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, 1999. Eksempler på beskyttelsesgrupper for primære og sekundære aminer omfatter tert-butyloksykarbonyl- (BOC), benzyloksykarbonyl- (CBZ eller Z) og 9-fluorenylmetyloksykarbonyl- (Fmoc) grupper. Karboksylsyrer kan beskyttes som deres metyl-, etyl-, benzyl- eller tert-butylestere. Alkoholer kan beskyttes som ester- eller eter-derivater.

Trinn (g)

En løsning av monoklorid (VIII) og aminet HNR<3>R<4>i et egnet dipolart aprotisk løsningsmiddel blir omrørt ved forhøyet temperatur i mellom 1 og 24 timer for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I). Egnede løsningsmidler omfatter dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid og N-metylpyrrolidinon. Et overskudd av et tertiært amin så som N-etyldiisopropylamin, N-metylmorfolin eller trietylamin og/eller en fluorid-kilde så som cesiumfluorid eller tetraetylammonium-fluorid kan eventuelt inkluderes. Det er noen ganger nødvendig å utføre reaksjonen ved forhøyet trykk i et lukket kar, spesielt når aminet HNR<3>R<4>eller løsningsmidlet er flyktig. Alternativt kan reaksjonen utføres under mikrobølge-bestråling.

Foretrukne betingelser er:

monoklorid blir behandlet med 3-5 ekvivalenter av aminet HNR<3>R<4>og eventuelt med 3-5 ekvivalenter av N-etyldiisopropylamin i dimetylsulfoksyd eller N-metylpyrrolidinon, eventuelt i et lukket kar, ved 80-125°C i 12-18 timer; eller . monokloridet blir behandlet med 3-5 ekvivalenter av aminet HNR<3>R<4>og 1 ekvivalent cesiumfluorid i dimetylsulfoksyd eller N-metylpyrrolidinon, eventuelt i et lukket kar, ved 100-120°C; eller monokloridet blir behandlet med 3-5 ekvivalenter av aminet HNR<3>R<4>og eventuelt med 3-5 ekvivalenter av N-etyldiisopropylamin og/eller eventuelt i nærvær av cesiumfluorid eller tetraetylammonium-fluorid i N-metyl-pyrrolidinon under mikrobølge-bestråling i 40 minutter.

Det vil forstås at, som for trinn (f) ovenfor, hvilke som helst funksjonelle grupper i -NR<3>R<4>og spesielt hvilke som helst primære eller sekundære amin-grupper, kan trenge å være beskyttet for å tillate at denne reaksjonen løper med hell.

I noen tilfeller er det mulig å utføre omdannelsene i trinn (f) og (g) som en "ett-kar" operasjon, dvs. uten isolering av monokloridet med formel (VIII). Forbindelsen med formel (VII) blir behandlet med aminet HNR<1>R<2>, som beskrevet i trinn (f), deretter blir aminet HNR<3>R<4>satt til blandingen og reaksjonen blir utført som beskrevet i trinn (g).

Når én eller flere beskyttelsesgrupper har vært anvendt i løpet av syntesen, vil det være en endelig avbeskyttelse-protokoll for å avbeskytte de funksjonelle gruppene i målforbindelsen. Denne protokollen kan være en enkel operasjon eller kan løpe i mange trinn. Den kan også kombineres med den foregående syntetiske manipulering.

Avbeskyttelse ér velkjent på området, som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T. W. og Wutts, P. G. M., 3. utgave, . John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, 1999. For eksempel kan tert-butyloksykarbonyl-beskyttede aminer og tert-butylestere av karboksylsyrer avbeskyttes ved behandling med syrer så som trifluoreddiksyre eller vannfri hydrogenklorid i et egnet løsningsmiddel, benzyloksykarbonyl-beskyttede aminer og benzylestere av karboksylsyrer kan avbeskyttes ved katalytisk hydrogenolyse, 9-fluorenylmetyloksykarbonyl-beskyttede aminer kan avbeskyttes ved behandling med piperidin og metyl- og etylestere av karboksylsyrer kan avbeskyttes ved behandling med et alkalimetallhydroksyd.

Fortrinnsvis fjernes tert-butyloksykarbonyl- og tert-butyl-beskyttelsesgrupper ved behandling med trifluoreddiksyre i diklormetan ved romtemperatur i mellom 1 og 18 timer, eller, for tert-butyloksykarbonyl-beskyttelsesgrupper, ved behandling med overskudd av hydrogenklorid i dioksan ved romtemperatur i 18 timer. Benzyl-beskyttelsesgrupper blir fortrinnsvis fjernet ved hydrogenering ved 4,2 kg/cm<2>i nærvær av Pd(OH)2i etanolisk hydrogenklorid ved romtemperatur i 18 timer.

2. Skjema 2 oppsummerer to metoder, Knorr og Pechmann synteser, tilgjengelige for syntese av pyrazolkarboksylsyrer med formel (II). Andre metoder kjent på området kan også anvendes.

Trinn (h)

1,3-diketoner med formel (X) som er utgangsmaterialene for Knorr pyrazol-syntese kan fremstilles fra de tilsvarende metylketoner med formel (IX) ved anvendelse av en krysset Claisen-kondensering. Metylketon med formel (IX) blir omsatt med dimetyloksalat i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en egnet base. Egnede løsningsmidler omfatter etere, så som tetrahydrofuran.

Egnede baser omfatter natriumhydrid, kalium-tert-butoksyd og litium-diisopropylamid. Alternativt kan natriummetoksyd anvendes som basen og metanol som løsningsmidlet.

Trinn (i)

1,3-diketon med formel (X) kan omsettes med hydrazin, hvilket gir en pyrazol med formel (XI) ved å følge denne velkjente metodikk fra Knorr pyrazol-syntese.

Det vil forstås at substituerte hydraziner R6ANHNH2 også kan anvendes ved Knorr pyrazol-syntese for å gi analoger av forbindelsene med formel (XI) som er N-alkylerte. En blanding av N<1->og N<2->alkylert produkt blir normalt produsert og de individuelle komponenter kan separeres ved anvendelse av konvensjonelle metoder så som kromatografi eller fraksjonert krystallisasjon. Hydrolyse og nitrering i henhold til metodene beskrevet for trinn (I) og (m) nedenfor, fulgt av amid-dannelse i henhold til metoden beskrevet i del 1, trinn (a), ovenfor, tilveiebringer deretter forbindelsene med formel (IV) uten behov for alkylerings-reaksjonen i del 1, trinn (b).

Trinn (j)

I denne varianten av Pechmann pyrazol-syntese blir en diazo-forbindelse med formel (XII) omsatt med metylpropiolat for å gi pyrazol med formel (XI). Diazo-forbindelsene i formel (XII) kan fremstilles ved kjente metoder, så som fra de tilsvarende primære aminer R5CH2NH2 via et N-arylsulfonyl-N-nitroso-derivat.

Trinn (k)

I denne alternative variant av Pechmann pyrazol-syntese blir acetylen med formel (XIII) omsatt med metyl-diazoacetat for å gi et pyrazol med formel

(XI).

Trinn(l)

Hydrolyse av esteren av forbindelsene med formel (XI) tilveiebringer deretter forbindelsene med formel (XIV). Omdannelsen kan hensiktsmessig utføres ved behandling av forbindelsen med formel (XI) med et alkalisk metallhydroksyd så som litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur på mellom ca.10°C og kokepunktet til løsningsmidlet. Egnede løsningsmidler omfatter vann, metanol, etanol og blandinger av vann med metanol, etanol, tetrahydrofuran og dioksan.

Trinn (m)

Nitrering av pyrazoler er velkjent. Forbindelsene med formel (XIV) behandles med et nitreringsmiddel så som salpetersyre eller en blanding av salpetersyre og svovelsyre for å gi forbindelsene med formel (II).

3. Skjema 3 tilveiebringer en variasjon av synteseveien i skjema 1 som er anvendbar for syntese av forbindelser med formel (I) hvor R<6>er R<6A>, hvor denne gruppen blir innført i det endelige trinn.

Trinn (n)

Forbindelser med formel (l<c>), dvs. forbindelser med formel (I) hvor R<6>er hydrogen, kan omdannes til N-alkylerte forbindelser med formel (l<A>) og (l) ved å følge metodene beskrevet i del 1, trinn (b), ovenfor. Når reaksjonen gir en blanding av de to produkter (l<A>) og (l), kan disse separeres ved anvendelse av standard teknikker. Anvendelse av mer reaktive alkyleringsmidler tenderer til å fremme dannelse av N<2->substituerte forbindelser med formel (l). 4. Metodene i skjema 1 og 2 er generelt anvendbare for syntese av forbindelser med formel (I) hvor R<5>er hydrogen eller usubstituert alkyl eller cykloalkyl. De kan også anvendes for syntese av andre forbindelser med formel (I) forutsatt at hvilke som helst funksjonelle grupper i R<5>er kompatible med de kjemiske manipulasjoner involvert. For eksempel er polyfluoralkyl- og perfluoralkylgrupper sannsynligvis kompatible, hvilket også eter-funksjonelle grupper er, spesielt hvis fjernt fra pyrazolopyrimidin-kjernen. I noen tilfeller kan det imidlertid være ønskelig eller nødvendig å innføre eller bygge opp R5 på et mellomprodukt-stadium i den totale syntese. Representative metoder er beskrevet nedenfor i Skjema 4 til 11. Det vil forstås at mange av omdannelsene kan utføres ved punkter i den totale syntese forskjellig fra de illustrert.

Skjema 4 oppsummerer en synteserute for syntese av forbindelser med formel (I) hvor gruppen R<5>blir innført i det endelige trinn ved en kryss-koblingsreaksjon. Metoden er spesielt egnet for tilfeller av R5 som er forgrenet eller umettet ved bindingspunktet til pyrazolopyrimidin-kjemen. Mettede alkyl-og cykloalkylgrupper kan også oppnås ved å følge denne metoden ved innføring av dem som deres alkenyl- og cykloalkenyl-analoger og deretter redusere den uønskede dobbeltbinding i et påfølgende katalytisk hydrogeneringstrinn.

Trinn (o)

Kommersielt tilgjengelig 4-nitro-(2H)-pyrazol-3-karboksylsyre blir omdannet til 4-nitro-(2H-pyrazol-3-karboksamid ved å følge metodene beskrevet i del 1, trinn (a), ovenfor.

Trinn (p)

Forbindelsene med formel (IV<A>), dvs. forbindelser med formel (IV) hvor R5 er hydrogen, blir oppnådd ved å følge metodene beskrevet i del 1, trinn (b), ovenfor.

Trinn (q)

Forbindelsene med formel (VI<A>), dvs. forbindelser med formel (VI) hvor R5 er hydrogen, blir oppnådd i to trinn ved å følge metodene beskrevet i del 1, trinn (c) og (d), ovenfor.

Trinn (r)

Forbindelsene med formel (VI<A>) kan bromeres for å gi de tilsvarende forbindelser med formel (XV) ved behandling med N-bromsuccinimid i N,N-dimetylformamid ved forhøyet temperatur eller med brom og overskudd av natriumacetat i eddiksyre ved tilbakeløp. Fortrinnsvis blir forbindelsen med formel (VI<A>) behandlet med N-bromsuccinimid i N,N-dimetylformamid ved 50°C i 18 timer.

Trinn (s)

Forbindelsene med formel (XVI) blir oppnådd ved å følge metodene beskrevet i del 1, trinn (e), (f) og (g), ovenfor.

Trinn (t)

Forbindelsene med formel (XVI) kan kobles til et egnet reagens R<5->M, hvor M er et metall, et metallderivat eller et borderivat så som: litium (M = Li); halogenmagnesium, spesielt klormagnesium, brommagnesium og jodmagnesium (M = CIMg, BrMg og IMg); halogensink, spesielt klorsink, bromsink og jodsink (M = ClZn, BrZn og IZn); trialkyltinn, for eksempel tri-n-butyltinn (M =n-Bu3Sn); dialkylbor, for eksempel dietylbor (M = Et2B); og dialkoksybor, for eksempel dimetoksybor (M = (hbCO^B). Reaksjonen blir generelt utført i nærvær av en overgangsmetall-katalysator så som palladium eller nikkel eller derivater derav og kan i tillegg trenge anvendelse av en base så som kaliumkarbonat, cesiumfluorid eller trietylamin. Representative koblingsmetoder omfatter "Suzuki"- og "Stille"-protokoller, som er beskrevet i detalj i "Metal-Catalysed Cross-Coupling Reactions", F. Diederich (ed.), Wiley-VCH, 1998 (og referanser angitt der).

5. Skjema 5 oppsummerer synteseveier som er spesielt anvendelige for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor R5 er hydroksymetyl, alkoksymetyl, halogenalkoksymetyl eller cykloalkoksymetyl. I Skjema 5 representerer X en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom eller en alkyl-, aryl- eller perfluoralkylsulfonat-gruppe (for eksempel metansulfonat-, toluensulfonat- eller trifluormetansulfonat-gruppe) og Ra representerer en alkyl-, cykloalkyl- eller halogenalkyl-gruppe.

Trinn (u)

Reduksjon av estrene i formel (XVII) for å gi de primære alkoholene med formel (XVIII) kan oppnås ved anvendelse av et metallhydrid-reagens så som litium-aluminiumhydrid, litiumborhydrid, litiumtrietylborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) i et egnet løsningsmiddel ved en temperatur på under 0°C. Egnede løsningsmidler omfatter hydrokarboner så som pentan, heksan og toluen, etere så som tetrahydrofuran og blandinger derav. Alternativt kan esteren reduseres ved hydrogenering over en kobber-kromitt-katalysator ved forhøyet temperatur og trykk. Fortrinnsvis blir esteren behandlet med 8-10 ekvivalenter av DIBAL i tetrahydrofuran ved en temperatur på mellom -78°C og

-5°C i 15 minutter til 1 time.

Estrene med formel (XVII) kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet i del 6, nedenfor.

Trinn (v)

Forbindelser med formel (l<D>), dvs. forbindelser med formel (I) hvor R5 er hydroksymetyl, kan oppnås fra alkoholene med formel (XVIII) ved å følge metodene i del 1, trinn (g).

Trinn (w)

Forbindelser med formel (XIX) hvor X er Br kan fremstilles fra alkoholene med formel (XVIII) ved behandling med hydrogenbromid eller en blanding av trifenylfosfin og brom, tetrabrommetan eller N-bromsuccinimid, eventuelt i nærvær av pyridin, i et egnet løsningsmiddel så som dietyleter, diklormetan eller propionitril. Fortrinnsvis blir alkoholen behandlet med trifenylfosfin og tetrabrommetan i diklormetan ved romtemperatur i 1 time.

Forbindelser med formel (XIX) hvor X er Cl kan fremstilles fra alkoholene med formel (XVIII) ved behandling med tionylklorid, fosfortriklorid eller en blanding av trifenylfosfin og N-klorsuccinimid i et egnet løsningsmiddel så som diklormetan. Fortrinnsvis blir alkoholen behandlet med overskudd av tionylklorid i diklormetan i 2-18 timer.

Forbindelser med formel (XIX) hvor X er I kan fremstilles fra det tilsvarende bromid eller klorid ved behandling med natriumjodid.

Forbindelser med formel (XIX) hvor X er et alkylsulfonat, arylsulfonat eller perfluoralkylsulfonat kan fremstilles fra alkoholene med formel (XVIII) ved behandling med et sulfonylklorid eller -anhydrid, så som metansulfonylklorid (mesylklorid), toluensulfonylklorid (tosylklorid) eller

trifluorrnetansulfonsyreanhydrid (triflinsyre-anhydrid), i nærvær av et tertiært amin så som trietylamin, N-etyldiisopropylamin eller N-metylmorfolin, i et egnet

løsningsmiddel, for eksempel diklormetan. Alternativt kan pyridin anvendes som løsningsmiddel, i hvilket tilfelle det ikke er behov for anvendelse av et tertiært amin.

Trinn (x)

Forbindelser med formel (XX) kan oppnås ved behandling av de tilsvarende forbindelser med formel (XIX) med et natrium- eller kalium-alkoksyd, NaOR<a>eller KOR<a>. Alternativt kan forbindelsene med formel (XIX) behandles med et overskudd av alkoholen R<a>OH og en katalysator så som sølvtetrafluorborat (AgBF4). Egnede løsningsmidler omfatter acetonitril, N-metylpyrrolidinon og N,N-dimetylformamid. Alternativt kan alkoholen R<a>OH anvendes som løsningsmiddel forutsatt at den lett kan fjernes etter reaksjonen, for eksempel ved inndampning.

Fortrinnsvis blir en forbindelse med formel (XIX) hvor X er Cl eller Br behandlet med et overskudd av NaOR<a>i N,N-dimetylformamid eller R<a>OH ved romtemperatur i mellom 30 minutter og 72 timer.

Trinn (y)

Forbindelser med formel (XX) kan også oppnås fra de primære alkoholene med formel (XVIII) ved omsetning med et alkyleringsmiddel Ra-X, ved anvendelse av metoder analoge med de beskrevet i del (y) ovenfor. Således kan en løsning av alkoholen med formel (XVIII) i et egnet løsningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid eller acetonitril, behandles med en sterk base så som natriumhydrid for å danne natriumaikoksyd og deretter med alkyleringsmidlet Ra-X.

Det vil forstås at denne omdannelsen også kan utføres ved anvendelse av de primære alkoholene med formel (lD) som utgangsmateriale, hvilken omdannelse fører til fremstilling av forbindelser med formel (l<E>).

Trinn (z)

Forbindelser med formel (l<E>), dvs. forbindelser med formel (I) hvor R5 er R<a>OCH2-, kan oppnås fra alkoholene med formel (XX) ved å følge metodene i del 1, trinn (g).

6. Estrene med formel XVII<A>), dvs. forbindelser med formel (VII) hvor R6 er tilknyttet ved N<1->stillingen og med formel (XVII<8>), dvs. forbindelser med formel (XVII) hvor R6 er tilknyttet ved N<2->stillingen, kan fremstilles i henhold til metodene oppsummert i Skjema 6.

Trinn (aa)

Dimetyl-4-nitropyrazol-3,5-dikarboksylat, som lett blir fremstilt i henhold til metoden beskrevet i publisert internasjonal patentsøknad WO 00/24745 (se fremstilling 2, side 48), kan N-alkyleres i henhold til metodene beskrevet i del 1, trinn (b) ovenfor. Det vil forstås at sensitiviteten av estergruppene for hydrolyse og omforestring betyr at alkalimetallhydroksyder og -alkoksyder (andre enn metoksyder) ikke kan anvendes som baser og vann og alkoholer (andre enn metanol) ikke kan anvendes som løsningsmidler eller medløsningsmidler.

Fordi de to nitrogenatomene i pyrazolen er ekvivalente blir et enkelt alkylerings-produkt oppnådd.

Trinn (bb)

Selektiv hydrolyse av diestrene med formel (XXI) med én ekvivalent alkalimetallhydroksyd i henhold til metoden ifølge Chambers et al. (J. Org. Chem. 50,4736-4738,1985) spalter esteren i nabostilling til det substituerte nitrogen for å gi monosyrene med formel (XXII).

Fortrinnsvis blir diesteren behandlet med 1 ekvivalent kaliumhydroksyd i metanol ved romtemperatur i 18 timer.

Trinn (cc)

Forbindelser med formel (XVII<A>), dvs. forbindelser med formel (XVII) hvor R<6>er tilknyttet ved N<1->stillingen av pyrazolopyrimidinet, kan oppnås fra forbindelsene med formel (XXII) ved å følge metodene i del 1, trinn (b) til (f).

Innføring av -NR<1>R<2>-gruppen blir fortrinnsvis oppnådd ved behandling av det tilsvarende diklorid med 3-5 ekvivalenter av HNR<1>R<2>i dimetylsulfoksyd ved 30°C i 1 time.

Trinn (dd)

Forbindelsene med formel (XXIII) kan fremstilles ved behandling av monosyrene i formel (XXII) med tert-butylacetat eller isobuten i nærvær av en mineralsyre.

Trinn (ee)

Hydrolyse av metylesteren av forbindelsene med formel (XXIII) i henhold til metodene beskrevet i del 2, trinn (I) ovenfor, fulgt av bearbeidelse av den resulterende monosyre ved å følge metodene i del 1, trinn (a) til (d) ovenfor, tilveiebringer N<2->substituerte pyrazolopyrimidin-5,7-dioner med formel (XXIV).

Trinn (ff)

Tert-butylester av forbindelsene med formel (XXIV) blir spaltet ved behandling med syre så som trifluoreddiksyre eller en løsning av hydrogenklorid i et egnet løsningsmiddel så som dioksan. Den resulterende karboksylsyre blir omdannet til metylesteren ved anvendelse av hvilken som helst av metodene velkjent på området, så som ved dannelse av syrekloridet ved anvendelse av oksalylklorid eller tionylklorid fulgt av behandling med metanol eller ved behandling med metanol og et karbodiimid. Metylesteren blir deretter anvendt videre som beskrevet i del 1, trinn (e) og (f) ovenfor, for å gi forbindelsene med formel (XVII<8>).

7. Synteseveien illustrert i Skjema 6 kan være lav-utbytte i tilfeller hvor aminet HNR1R2 bare er svakt nukleofilt, så som når R<1>er en pyrimidin- eller pyrazin-ring. I disse tilfeller er det nødvendig å redusere estergruppen før innføring av -NR<1>R<2>-gruppen, som illustrert i Skjema 7.

Trinn (gg)

Forbindelser med formel (XXV) kan oppnås fra forbindelsene med formel (XXII) ved å følge metodene i del 1, trinn (b) til (e) ovenfor.

Trinn (hh)

Forbindelser med formel XXVI) kan oppnås fra forbindelsene med formel (XXV) ved å følge metodene i del 5, trinn (v) ovenfor.

Trinn (ii)

Den primære alkoholen blir deretter beskyttet, hvilket gir forbindelser med formel (XXVII), hvor PG er en alkohol-beskyttelsesgruppe. En foretrukket beskyttelsesgruppe er en trialkylsilylgruppe, spesielt en tert-butyldimetylsilylgruppe. Fortrinnsvis blir alkoholen behandlet med 1,1 ekvivalenter av tert-butyldimetylsilylklorid og 1,1 ekvivalenter av imidazol i diklormetan ved romtemperatur i 18 timer.

Trinn (jj)

Forbindelser med formel (XXVIII) kan oppnås fra forbindelsene med formel (XXVII) ved å følge metodene i del 1, trinn (f) ovenfor.

Trinn (kk)

Forbindelsene med formel (XXVIII) blir avbeskyttet for å gi de primære alkoholene med formel (XVIII) ved anvendelse av passende betingelser. Når PG er en trialkylsilylgruppe kan den fjernes ved behandling med et fluoridsalt, så som tetrabutylammonium-fluorid eller med hydrogenklorid i metanol. Fortrinnsvis, når PG er en tert-butyldimetylsilylgruppe blir den fjernet ved behandling med 2 ekvivalenter tetrabutylammonium-fluorid i tetrahydrofuran ved romtemperatur i 18 timer eller med hydrogenklorid i metanol ved romtemperatur i 18 timer.

8. Alkoholene med formel (XVIII) og (l<D>) kan oksyderes til de tilsvarende aldehyder med formel (XXIX), som er spesielt allsidige mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel (I). Noen representative omdannelser er vist i Skjema 8. Hvis ikke annet er angitt er i skjemaer 8 til 11 Y enten Cl eller

-NPt3R4 og kan fortrinnsvis være Cl.

Trinn (II)

Oksydering av alkoholene med formel (XIX) kan oppnås ved anvendelse av et krom(VI)-reagens så som pyridiniumklorkromat, et aktivert dimetylsulfoksyd-reagens som i Swem oksydasjons-protokoll, et hypervalent jodreagens så som Dess-Martin perjodinan eller en kombinasjon av tetra-n-propylammonium-perrutenat og N-metylmorfolin-N-oksyd i et egnet løsningsmiddel, ved en temperatur på mellom 0°C og omgivelsestemperatur. Egnede løsningsmidler omfatter diklormetan.

Et foretrukket reagens er Dess-Martin perjodinan.

I prinsippet kan aldehydene med formel (XXIX) også fremstilles fra de tilsvarende estere ved reduksjon med DIBAL ved lav temperatur, men i praksis er det meget vanskelig å stoppe reduksjonen på aldehyd-stadiet og den primære alkohol er generelt hovedproduktet.

Trinn (mm)

Omsetning av aldehydene med formel (XXIX) med et Grignard-reagens RMgHal, hvor Rb er en alkyl- eller cykloalkylgruppe og Hal er Cl, Br eller I eller med et organolitium-reagens RLi, tilveiebringer de sekundære alkoholer med formel (XXX).

Forbindelsene med formel (XXX) hvor Y er NR<3>R<4>er selv forbindelser med formel (I) hvor R<5>er alkyl-substituert med en hydroksylgruppe.

Trinn (nn)

Forbindelsene med formel (XXX) kan anvendes som beskrevet i del 5 ovenfor for de primære alkohol-analoger. For eksempel kan de alkyleres for å gi forbindelsene med formel (XXXI) ved å følge metodene beskrevet i del 5, trinn (x) og (y) eller del 5, trinn (z) ovenfor.

En annen mulighet, ikke illustrert i Skjema 8, er å oksydere den sekundære alkoholen ved anvendelse av metodene i trinn (II) for å oppnå et keton, som ytterligere kan opparbeides på en måte analog med aldehydene med formel (XXIX).

Trinn (oo)

Ved anvendelse av Wittig reaksjons-metodikken kan aldehydene med formel (XXIX) behandles med et fosforanreagens Ph3P: C(R<c>)R<d>, hvor R<c>og Rd er hydrogen, alkyl eller cykloalkyl, for å gi forbindelser med formel (XXXII), hvor det er en dobbeltbinding i nabostilling til pyrazolopyrimidin-kjernen.

Analoge forbindelser kan også fremstilles fra alkoholene med formel (XXX) når Ra er CH(R°)Rd ved syrekatalysert dehydratisering eller ved basekatalysert eliminering fra det tilsvarende klorid eller mesylat.

Trinn (pp)

Hvis ikke nødvendig i sluttproduktet kan dobbeltbindingen i forbindelser med formel (XXXII) reduseres ved katalytisk hydrogenering.

Trinn (qq)

Anvendelse av (metoksymetylen)-trifenylfosforan i Wittig-reaksjonen i trinn (oo) tilveiebringer enol-eteren med formel (XXXIV).

Trinn (rr)

Enol-etrene med formel (XXXIV) kan hydrolyseres i syreløsning for å gi aldehydene med formel (XXXV). Disse kan deretter opparbeides på samme måter som beskrevet ovenfor for aldehydene med formel (XXIX). 9. Aldehydene med formel (XXIX) kan også homologeres for å gi estere, som illustrert i Skjema 9. Estrene således oppnådd kan deretter opparbeides for å gi forbindelser med formel (I) ved å følge metodene beskrevet i delene 5 . og 8 ovenfor.

Trinn (ss)

Aldehydene med formel (XXIX) behandles med metyl-metylmerkaptometyl-sulfoksyd (CH3SCH2S(0)CH3) og triton B i tetrahydrofuran, hvilket gir mellomprodukter med formel (XXXVI).

Trinn (tt)

Mellomproduktene med formel (XXXVI) behandles med metanol og acetylklorid for å gi esteren med formel (XXXVII).

Trinn (uu)

Aldehydene med formel (XXIX) kan omdannes til akrylatesteren med formel (XXXVIII) ved omsetning med et fosforreagens i henhold til protokollene i Wittig, Homer eller Wadsworth-Horner-Emmons reaksjoner. Reagenset blir fremstilt ved behandling av et trifenylfosfoniumsalt Ph3P<+>CH2C02CH3. X"

(Wittig), et fosfin-oksyd Ph2P(0)CH2C02CH3(Homer) eller et fosfonat (EtO)2P(0)CH2C02CH3(Wadsworth-Horner-Emmons), med en base så som butyllitium, et litiumdialkylamid eller et alkalisk metallalkoksyd, i et egnet løsningsmiddel så som tetrahydrofuran.

Metoden er ikke begrenset til fremstilling av a-usubstituerte akrylatestere. Anvendelse av et alkyl-substituert fosforreagens så som Ph3P<+>CH(R)C02CH3.X" eller det ekvivalente fosfinoksyd eller fosfonat, hvor R er alkyl, gir det tilsvarende a-alkylakrylat-derivat.

Omdannelse av aldehydene med formel (XXIX) til akrylatestere med formel (XXXVIII) kan også oppnås ved omsetning med et malonatderivat ved å følge metoden med Knoevenagel-kondensering.

Trinn (w)

Reduksjon av karbon-karbon dobbeltbinding i (XXXVIII) for å gi forbindelsene med formel (XXXIX) kan oppnås ved katalytisk hydrogenering ved anvendelse av molekylært hydrogen i nærvær av en overgangsmetall-katalysator så som palladium, platina eller nikkel.

Akrylatene med formel (XXXVIII) kan også behandles med alkylkobber-reagenser, hvilket gir analoger av forbindelsene med formel (XXXIX) hvor en alkylsubstituent blir innført på karbonatomet i nabostilling til pyrazolopyrimidin-ringsystemet eller med et sulfonium-ylid eller en karben-ekvivalent, hvilket gir et 2-(pyrazolopyrimidinyl)-cyklopropan-1-karboksylat-derivat.

10. De homologede estere med formel (XXXVII) kan også fremstilles ved metoden illustrert i Skjema 10.

Trinn (ww)

Metylestrene med formlene (XVII) og (XXXX) kan hydrolyseres for å gi syrene med formel (XXXXI) ved å følge metodene i del 2, trinn (n) ovenfor.

(Estrene med formel (XXXX) kan oppnås fra estrene med formel (XVII) ved å følge metodene i del 1, trinn (g) ovenfor.)

Trinn (xx)

Syrene med formel (XXXXI) kan homologeres ved å følge metodene i Arndt-Eistert-reaksjonen. Karboksylsyren blir omdannet til et reaktivt mellomprodukt så som syrekloridet (ved omsetning med oksalylklorid) eller et blandet anhydrid (ved omsetning med isobutylklorformiat). Mellomproduktet blir omsatt med diazometan for å gi et a-diazoketon. Dette blir behandlet med sølvoksyd i nærvær av metanol, hvilket gir den homologerte ester med formel

(XXXVII).

11. De homologerte estere med formel (XXXIX) kan også fremstilles ved metoden illustrert i Skjema 11.

Trinn (yy)

Kloridene i formlene (XXIX) og (XXXXII) blir omsatt med et dialkyl-malonat (CH302C)2CH2 og en base i et egnet løsningsmiddel. Typisk er basen et alkalimetallalkoksyd så som natriumetoksyd eller kalium-tert-butoksyd og løsningsmidlet er en alkohol så som metanol eller etanol eller en eter så som tetrahydrofuran. Fortrinnsvis er basen og løsningsmidlet valgt for å minimalisere omestring med malonat-reagenset og mellomproduktet (XXXXI 11).

Metoden kan utvides til substituerte malonater (CH302C)2CHR, hvor R er en alkylgruppe. Dette gir tilgang til forbindelser analoge med (XXXIX) hvor gruppen R er en substituent på karbonatomet i nabostilling til R<A>02C-gruppen. Disse forbindelser kan også fremstilles ved alkylering av mellomproduktet (XXXXIII) med R-Br eller R-l i nærvær av en alkalimetallalkoksyd-base.

Trinn (zz)

Mellomproduktet (XXXXIII) blir deretter dekarboksylert, hvilket gir produktet (XXXIX). Dette kan oppnås ved selektiv hydrolyse ved anvendelse av én ekvivalent av et alkalimetallhydroksyd, så som natriumhydroksyd, fulgt av surgjøring eller ved hvilken som helst annen metode kjent på området.

De følgende forbindelser danner ytterligere aspekter ved foreliggende

oppfinnelse:

En forbindelse med formel (VII)

hvor R<5>og R<6>er som definert ovenfor. Foretrukket er en forbindelse med formel (VIl<A>)

hvor R5 og R<6>er som definert ovenfor.

En forbindelse med formel (VIII)

hvorR<1>,R<2>, R5 og R<6>er som definert ovenfor. Foretrukket er en forbindelse med formel (VIII<A>)

hvorR<1>,R<2>,R<5>og R6 er som definert ovenfor.

Oppfinnelsen er ytterligere illustrert ved de følgende, ikke-begrensende eksempler. Smeltepunkter ble bestemt på et Gallenkamp smeltepunkt-apparat ved anvendelse av glass-kapillarrør og er ukorrigerte. Hvis ikke annet er angitt ble alle reaksjoner utført under en nitrogen-atmosfære, ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige, vannfrie løsningsmidler. Reaksjoner utført under mikrobølgebestråling ble utført ved anvendelse av en Emrys Creator maskin (Personal Chemistry Ltd.) med utgangseffekt på 15 til 300 W ved 2,45 GHz. '0,88 Ammoniakk1 angir kommersielt tilgjengelig vandig ammoniakk-løsning med ca. 0,88 spesifikk vekt.

Tynnskiktskromatografi ble utført på forhåndsbelagte Merck silikagel (60 F254) plater med glassbakside og silikagel-kolonnekromatografi ble utført ved anvendelse av 40-63 u.m silikagel (Merck silica gel 60). lonebytter-kromatografi ble utført ved anvendelse av spesifisert ionebytterharpiks som var forhånds-vasket med avionisert vann. Proton NMR-spektra ble målt på et Varian Inova 300, Varian Inova 400 eller Varian Mercury 400 spektrometer i løsningsmidlene spesifisert. I NMR-spektra er bare ikke-utskiftbare protoner som var distinkte fra løsningsmiddei-topper angitt. Lavoppløsning massespektra ble registrert på enten en Fisons Trio 1000, ved anvendelse av termospray positiv ionisasjon eller en Finnigan Navigator, ved anvendelse av elektrospray positiv eller negativ ionisasjon. Høyoppløsning massespektra ble registrert på en Bruker Apex II FT-MS ved anvendelse av elektrospray positiv ionisasjon. Forbrennings-analyser ble utført med Exeter Analytical UK. Ltd., Uxbridge, Middlesex. Optiske rotasjoner ble bestemt ved 25°C ved anvendelse av et Perkin Eimer 341 polarimeter ved anvendelse av løsningsmidlene og konsentrasjonene spesifisert. Eksempel-forbindeiser betegnet som (+) eller (-) optiske isomerer er angitt basert på fortegnet av optisk rotasjon når bestemt i et egnet løsningsmiddel.

Forkortelser og definisjoner

Arbocel Filtreringsmiddel, fra J. Rettenmaier & Sohne, Tyskland Amberlyst® 15 lonebytterharpiks, tilgjengelig fra Aldrich Chemical

Company

APCI Atmosfærisk trykk kjemisk ionisasjon

atm Trykk i atmosfærer (1 atm = 760 Torr = 101,3 kPa) Biotage™ Kromatografi utført ved anvendelse av Flash 75 silikagel-

patron, fra Biotage, UK

BOC tert-butyloksykarbonylgruppe

br Bred

c Konsentrasjon anvendt for optiske rotasjonsmålinger i g pr.

100 ml (1 mg/ml ere 0,10)

kat. Katalytisk

d Dublett

dd Dublett av dubletter

Degussa<®>101 10 vekt% palladium på aktivert karbon, Degussa type E101

tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company

Develosil Levert av Phenomenex-fremstilt av Nomura Chemical Co.

Combi-RP C30Sammensatt av sfæriske silikapartikler (størrelse 3 um eller hplc-kolonne 5 urn) som har en kjemisk bundet overflate av C30 kjeder. Disse partikler er pakket i rustfrie stålkolonner i dimensjonene 2 cm indre diameter og 25 cm lange.

Dowex<®>lonebytterharpiks, fra Aldrich Chemical Company

ee Enantiomert overskudd

HRMS Høyoppløsning massespektrokopi (elektrospray-ionisasjon

positiv scanning)

Hyflo™ Hyflo supercel<®>, fra Aldrich Chemical Company

liq Væske

LRMS Lavoppløsning massespektroskopi (elektrospray eller

termospray ionisasjon positiv scanning)

LRMS (ES") Lavoppløsning massespektroskopi (elektrospray ionisasjon

negativ scanning)

m Multiplett

m/z Massespektrum-topp

MCI™ gel Høyporøs polymer, CHP20P 75-150 u.m, fra Mitsubishi

Chemical Corporation

Phenomenex Levert av Phenomenex. Sammensatt av sfæriske silika-Luna C18 hplc- partikler (størrelse 5 um eller 10 u.m) som har en kjemisk kolonne bundet overflate av C18 kjeder. Disse partikler er pakket i

en rustfri stålkolonne i dimensjoner 2,1 cm indre diameter

og 25 cm lang.

psi Pund pr. kvadrattomme (1 psi = 6,9 kPa)

q Kvartett

Rf Retensjonsfaktor ved TLC

s Singlett

Sep-Pak<®>Revers fase C18 silikagel patron, Waters Corporation t Triplett

TLC Tynnskiktskromatografi

Kjemisk skift

Hvis ikke på annen måte angitt her:

PyBOP<®>betyr benzotriazol-1-yloksytris(pyrrolidino)fosfonium-heksafluorfosfat

PyBrOP<®>betyr brom-tris-pyrrolidino-fosfonium-heksafluorfosfat;

CDI betyr N,N'-karbonyldiimidazol;

WSCDI betyr 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid;

Mukaiyama's reagens betyr 2-klor-1 -metylpyridiniumjodid; DCC betyr N,N'-dicykloheksylkarbodiimid;

HOAT betyr 1-hydroksy-7-azabenzotriazol;

HOBT betyr 1 -hydroksybenzotriazol-hydrat;

Hunig's base betyr N-etyldiisopropylamin;

Et3N betyr trietylamin;

NMM betyr N-metylmorfolin;

NMP betyr 1-metyl-2-pyrrolidinon;

DMAP betyr 4-dimetylaminopyridin;

NMO betyr 4-metylmorfolin-N-oksyd;

KHMDS betyr kalium-bis(trimetylsilyl)amid;

NaHMDS betyr natrium-bis(trimetylsilyl)amid;

DIAD betyr diisopropyl-azodikarboksylat;

DEAD betyr dietylazodikarboksylat;

DIBAL betyr diisobutylaluminiumhydrid;

Dess-Martin perjodinan betyr 1,1,1 -triacetoksy-1,1 -dihydro-1,2-benzjodoksol-3 (1 H)-on;

TBDMS-CI betyr tert-butyldimetylklorsilan;

TMS-CI betyr klortrimetylsilan;

BOC betyr tert-butoksykarbonyl;

CBz betyr benzyloksy karbonyl;

MeOH betyr metanol, EtOH betyr etanol og EtOAc betyr etylacetat;

THF betyr tetrahydrofuran, DMSO betyr dimetylsulfoksyd og DCM betyr diklormetan; DMF betyr N,N-dimetylformamid; AcOH betyr eddiksyre, TFA betyr trifluoreddiksyre.

De følgende Eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene med formel (I):

Eksempler 1- 28

En løsning av det nødvendige monoklorid (se fremstillinger 68,70-82, 85, 86 og 90) (1ekv.), det nødvendige HNR<3>R<4->amin (5 ekv.) og N-etyldiisopropylamin (5 ekv.) i dimetylsulfoksyd (3-4 mLmmol"<1>) ble oppvarmet i et lukket kar ved 120°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og produktet ekstrahert med etylacetat (x3). De organiske faser ble samlet, vasket med vann tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved anvendelse av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : etylacetat, diklormetan : metanol eller pentan: etylacetat som løsningsmidler.

De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden beskrevet ovenfor:

Fotnoter til Eksempler 1- 28

Eksempel 3: tert-butyl-azetidin-3-ylkarbamat anvendt som HNR3R4 amin. Produktet ble behandlet med 9 ekv. trifluoreddiksyre i tilstrekkelig diklormetan til å oppnå løsning og omrørt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga trifluoracetatsalt av forbindelsen vist.

Eksempler 13 og 17: (2R)-2-isopropylpiperazin (WO 01/32646, s. 19, beskrivelse 54) anvendt som HNR3R4 amin.

Eksempler 14 og 18: (2S)-2-isopropylpiperazin (US 6432957, s. 29, fremstilling 65) anvendt som HNR3R4 amin.

Eksempel 19: (2R)-2-etylpiperazin (Fremstilling 124) anvendt som HNR<3>R<4>amin.

Eksempler 29- 90

En løsning av det ønskede monokloridet (se fremstillinger 60, 66, 67, 69, 83, 84, 86-89) (1 ekv.) og N-etyldiisopropylamin (5 ekv.) i dimetylsulfoksyd (3,5-4 ml.mmol"<1>) ble satt til en løsning av det passende amin (HNR<3>R<4>) eller BOC-beskyttet amin (2-4 ekv.), med innvasking med dimetylsulfoksyd som nødvendig. Reaksjonskaret ble lukket og oppvarmet til 120°C i 18 timer og den avkjølte blandingen ble konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan : acetonitril: metanol eller ved HPLC ved anvendelse av en Develosil Combi-RP-C3okolonne og metanol: vann : dietylamin som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.

Når avbeskyttelse av aminet var nødvendig ble råproduktene enten behandlet med en løsning av trifluoreddiksyre : diklormetan (20 : 80 til 50 : 50 etter volum) og reaksjonsblandingen omrørt i 6 timer eller oppløst i diklormetan og behandlet med en løsning av HCI i eter ved romtemperatur i 18 timer. Løsningene ble deretter inndampet i vakuum og renset enten ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol: 0,88 ammoniakk som elueringsmiddel eller ved HPLC ved anvendelse av en Phenomenex Luna C182x15 cm 5um kolonne ved anvendelse av en elueringsgradient av 0,1% vandig trifluoreddiksyre : acetonitril, hvilket ga trifluoracetatsaltet av tittelforbindelsen (B).

Fotnoter for Eksempler 29- 90

Eksempel 30: tert-butyl-3-metylpiperazin-1-karboksylat anvendt som HNR3R4-amin.

Eksempel 33: tert-butyl-3,5-dimetylpiperazin-1-karboksylat (WO 93/01181, s.

30, fremstilling 76) anvendt som HNR<3>R<4->amin

Eksempler 34, 79,83, 86,87 og 88: tert-butyl-piperazin-1-karboksylat anvendt som HNR<3>R<4>-amin.

Eksempel 37: tert-butyl-3-aminoazetidin-1-karboksylat (WO 01/47901, s. 136, fremstilling 78) anvendt som HNR<3>R<4->amin.

Eksempel 38: tert-butyl-3-(metylamino)azetidin-1-karboksylat anvendt som HNR3R<4->amin, se fremstilling 6.

Eksempel 39: (2S)-2-metylpiperazin anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 45: tert-butyl(piperidin-4-yl)karbamat anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 46: tert-butyl[1,4]diazepan-1 -karboksylat anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 48: tert-butyl-4-aminopiperidih-1 -karboksylat anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 49: tert-butyl(piperidin-3-ylmetyl)karbamat anvendt som HNR<3>R<4->amin.

Eksempel 50: tert-butyl-N-(2-aminoetyl)-N-metylkarbamat anvendt som H<NR3>R<4->amin.

Eksempel 53: 3-(aminometyl)-1-metylpiperidin (J. Am. Chem. Soc., 94 (26), 1972, 9151-9158) anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 54: 1-metyl-3-(metylaminometyl)piperidin anvendt som HNR<3>R<4->amin, se fremstilling 5.

Eksempel 62: tert-butyl-N-metyl-N-(2-(metylamino)etyl)karbamat (EP 0296811 Eks. 1, trinn A) anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 64: tert-butyl-(3R)-3-aminopyrrolidin-1-karboksylat anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 65: tert-butyl-(3S)-3-(aminometyl)pyrrolidin-1-karboksylat anvendt som NHR<3>R<4>-amin.

Eksempel 66: 8-metyl-3,8-diazabicylo[3.2.1]oktan (US 3951980, s. 3, Eks. 1) anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 67: tert-butyl-4-(metylamino)piperidin-1 -karboksylat anvendt som HNR<3>R<4->amin.

Eksempel 68: tert-butyl-(3-azabicyklo[3.1.0]heks-6-yl)karbamat (J. Chem. Soc Perkin 1, 2000,1615) anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 70: tert-butyl(pyrrolidin-3-yl)karbamat anvendt som HNR<3>R<4->amin.

Eksempel 73: 6-metyl-3,6-diazabicyklo[3.2.2]nonan (EP 0297858, s. 8, Eks. 4) anvendt som HNR<3>R<4>-amin.

Eksempel 74: tert-butyl-4-(aminometyl)piperidin-1 -karboksylat anvendt som H<NR3>R<4->amin.

Eksempel 75: tert-butyl-(3S)-3-metylpiperazin-1 -karboksylat anvendt som HNR<3>R<4->amin.

Eksempel 76: tert-butyl-N-metyl-N-(piperidin-4-ylmetyl)karbamat (US 5442044, s. 37, Eks. 108) anvendt som HNR<3>R<4->amin.

Eksempel 91

N- n - metvl- 5-(( 3R)- 3- metvlpiperazin- 1 - vl)- 3- propvl- 1 H- Pvrazolor4. 3- dlpyrimidin-7- vnpyrimidin- 4- vlamin

N-etyldiisopropylamin (625 jjj, 4,5 mmol) og (2R)-2-metylpiperazin (450 mg, 4,5 mmol) ble satt til en løsning av monoklor-forbindelsen i fremstilling 69 (270 mg, 0,89 mmol) i dimetylsulfoksyd (8 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 120°C i 18 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann (2x30 ml) og deretter saltvann (30 ml). Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol: ammoniakk 100 : 0 : 0 til 95 : 5 : 0,5, hvilket ga tittelforbindelsen, 142 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,97 (t, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,78 (m, 2H), 2,62-

3,20 (m, 7H), 4,15 (s, 3H), 4,51 (m, 2H), 7,99 (brs, 1H), 8,54 (d,1H), 8,79 (s, 1H). LRMS: m/z ES+368, [MH]<+>

Eksempler 92- 122

En løsning av det passende HNR<1>R<2->amin (50 u.mol) i 1-metyl-2-pyrrolidinon (100 (il) ble satt til en løsning av den passende diklorforbindelsen (se fremstillinger 52, 55, 56 og 59) (50 ul) i 1-metyl-2-pyrrolidinon (100, uJ) fulgt av N-etyldiisopropylamin (50 uJ). Reaksjonsblandingen blé oppvarmet under nitrogen i 36 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og en løsning av det passende HNR<3>R<4->amin (150 umol) i dimetylsulfoksyd (125 |il) tilsatt, fulgt av mer N-etyldiisopropylamin (50 jil). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120°C i 72 timer og fikk deretter avkjøles. Råproduktet ble renset ved anvendelse av HPLC på en Phenomenex Luna C18-kolonne, 5 u.m, 30 x 4,6 mm id ved 40°C, under eluering med acetonitril: 0,05% ammoniumacetat (vandig) med en gradient av 90 :10 til 5 : 95 over 2,20 minutter med en strømningshastighet på 3 ml/min.

De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden beskrevet ovenfor:

Fotnoter for Eksempler 92- 122

Eksempel 95: (3S)-3-metoksypyrrolidin anvendt som HNR<3>R<4->amin, se fremstilling 7.

Eksempel 101: tert-butyl-3-aminopropionat anvendt som NHR<3>R<4>.

Eksempel 107: 3-amino-N-metylpropionamid anvendt som NHR<3>R<4->amin, se fremstilling 8.

Eksempel 111: 2-amino-5-propoksypyridin (J. Med. Chem., 1981, 24 (12), 1518-1521) anvendt som HNR1 R2-amin.

Eksempel 114: (S)-(+)-2-amino-1 -propanol ble anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 115: 2-(pyrazol-1 -yl)etylamin (WO 02/066481, s. 60, metode 44) anvendt som NHR<3>R<4>-amin.

Eksempel 116: tert-butyl-piperazin-1 -karboksylat anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 117: tert-butyl-(1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylat anvendt som NHR<3>R<4>-amin.

Eksempel 118: L-prolin-tetr-butylester anvendt som NHR<3>R<4->amin.

Eksempel 119: tert-butyl-N-(2-aminoetyl)-N-metylkarbamat anvendt som HNR<3>R<4->amin.

Eksempel 120: (3S)-3-(tetr-butyloksykarbonylamino)pyrrolidin ble anvendt som HNR<3>R<4->amin.

Eksempler 123- 130

En løsning av dikloridet fra fremstilling 52 (1 ekv.) i dimetylsulfoksyd (1 ml.mmor<1>) ble satt til en løsning av det passende amin HNR1 R2 (2 ekv.) i dimetylsulfoksyd (0,75 ml.mmol"<1>). N-etyldiisopropylamin (1 ekv.) ble tilsatt og reaksjonskaret lukket og ristet ved 140 rpm ved 80°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles. En løsning av tert-butyl-piperazin-karboksylat eller 33% metylamin i etanol (5 ekv.) i dimetylsulfoksyd (0,66 ml.mmor<1>) fulgt av N-etyldiisopropylamin (3 ekv.) ble deretter satt til reaksjonsblandingen og reaksjonskaret lukket, oppvarmet til 120°C og fikk stå i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Når avbeskyttelse var nødvendig (eks. 123 til 129), ble diklormetan (2,5 ml.mmor<1>) og trifluoreddiksyre (2,5 ml.mmor<1>) tilsatt og reaksjonsblandingen lukket og omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Residuene ble renset ved anvendelse av en Phenomenex Luna C18 2x15cm 5 (im kolonne under eluering med acetonitril: dietylamin, hvilket ga tittelforbindelsene.

Fotnoter for Eksempler 123- 130

Eksempel 123-129: tert-butyl-piperazin-1-karboksylat som NHR3R4 amin.

Eksempel 123: 2-amino-5-etylpyridin anvendt som NHR<1>R<2>amin, se fremstilling 10.

Eksempel 131

N- f 1 -( 2- metoksvetvh- 5- foiperazin- 1 - vh- 3- propvl- 1 H- pyrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7-vll- 4- metvlpvridin- 2- vlamin- dihvdroklorid

4-metylpyridin-2-ylamin (112 mg, 1,037 mmol) ble satt til en løsning av dikloridet i fremstilling 65 (100 mg, 0,346 mmol) i dimetylsulfoksyd (1 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved 70°C i 18 timer. Piperazin-1-karboksylsyre-

tert-butylester (322 mg, 1,73 mmol) og N-etyldiisopropylamin (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120°C i 8 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med etanol og etylacetat, og den organiske fasen vasket med vann (2x15 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan (1 ml) og tilsatt trifluoreddiksyre (1 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan (15 ml) og 2M natriumhydrogenkarbonat tilsatt inntil den vandige fasen ble basisk. Den organiske fasen ble vasket med vann (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat: metanol: dietylamin 98 :1:1, hvilket ga en gummi som ble oppløst i diklormetan (2 ml). 2M hydrogenklorid i eter (1 ml) ble tilsatt og blandingen blåst tørr og konsentrert i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff, 50 mg.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,87 (t, 3H), 1,67 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,24 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,89 (m, 4H), 4,65 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,13 (m, 1H).

LRMS: m/z ES+: 411,[MH]+

Eksempel 132

N- n -( 2- metoksvetvn- 5-( piperazin- 1 - vh- 3- propvl- 1 H- pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7-yn-( 5- metvlpvridin- 2- yl) amin- dihvdroklorid

Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 131 ved anvendelse av 2-amino-5-metylpyridin som utgangsmateriale.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,87 (t, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,73 (t,

2H), 3,16 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 4,63 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 8,12 (s, 1H).

LRMS ES m/z 411 [MH]+

Eksempler 133- 150

En løsning av passende homochiralt amin (0,5 mmol) (tert-butyl(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazin-1 -karboksylat (WO 02/42292 fremstilling 51) eller det beskyttede piperazinet fra fremstilling 3) (for spaltning se WO 02/42292) i dimetylsulfoksid (0,75 ml) ble satt til det passende monoklorid (Fremstillinger 72, 74,117-123) 0,2 mmol). N-etyldiisopropylamin (1 mmol) ble tilsatt, reaksjonskarene lukket og oppvarmet ved 130°C i 18 timer. Reaksjonsblandingene ble konsentrert i vakuum og residuene behandlet med en løsning av trifluor-eddiksyre i diklormetan (0,5 ml/1,5 ml) og løsningene omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingene ble inndampet i vakuum. Residuene ble renset ved anvendelse av Phenomenex Luna C18 2x15cm 5 um kolonne under eluering med acetonitril: dietylamin, hvilket ga tittelforbindelsene.

Eksempler 151 oa 152

De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 131 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 56, tert-butyl-piperazin-1-karboksylat og det passende HNR<1>R<2->aminet som utgangsmateriale, bortsett fra at produktene ble isolert som frie baser.

Eksempel 153 3- etvl- 1-^ 2- metoksvetvh- N7- f4- metvlpvridin- 2- vn- N5- f2-( pvrazol- 1- vl) etvn-1H- pvrazolof4. 3- d1pvrimidin- 5. 7- diamin

2-amino-4-metylpyridin (118 mg, 1,09 mmol) ble satt til en løsning av dikloridet fra fremstilling 56 (10 mg, 0,36 mmol) i dimetylsulfoksyd (1 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 70°C i 18 timer. 2-(pyrazol-1 -yl)etylamin

(WO 02/066481, s. 60, metode 44) (202 mg, 1,82 mmol) og N-etyldiisopropylamin (632 uJ, 3,64 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 120°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann, de organiske faser ble separert, vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1,34 (t, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,85 (q, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,84 (m, 4H), 4,40 (t, 2H), 4,63 (br s, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,23 (s,1H).

LRMS: m/z APCI+ 422, [MH]<+>

Eksempel 154

( 2S)- 2- r3- etvl- 1-( 2- metoksvetvn- 7- f4- metvlpvridin- 2- vlamino)- 1H- Pvrazolor4. 3-d1- pvrimidin- 5- vlamino1propan- 1- ol

Fremstilt ved metoden ifølge eksempel 153 ved anvendelse av (S)-2-aminopropanol som utgangsmateriale.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1,32 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,82 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,87 (t, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,86 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,75 (brs, 1H), 8,12 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 386, [MH]<+>

Eksempler 155 til 162

De følgende forbindelser med den generelle formel vist nedenfor ble fremstilt ved metoden ifølge eksempler 1-28 ved anvendelse av de passende monoklorid-utgangsmaterialer (Fremstilling 72, 74,117,120,122 og 123) og HNR<3>R<4->aminer (fremstillinger 114 og 115), men ble renset initielt ved anvendelse av en Phenomenex Ci85 (xm kolonne og acetonitril: vann : trifluoreddiksyre (5 : 95 : 0,95 til 95 :5: 0,05) som elueringsmiddel, fulgt av en Phenomenex Cia 5 |xm kolonne og en eluerings-gradient av acetonitril: 50 mm ammoniumacetat (5 : 95 til 95 : 5), hvilket ga tittelforbindelsene.

Eksempler 155 til 160 fremstilt ved anvendelse av pyrrolidinet fra fremstilling 114 som HNR<3>R<4->aminet. Eksempler 161 og 162 ble fremstilt ved anvendelse av pyrrolidinet fra fremstilling 115 som HNR<3>R<4->aminet

Eksempel 163

N- r3- metvl- 5- piperazin- 1 - vH- 1 - ftetrahvdropvran- 2- vlmetvh- 1 H- Pvrazolor4. 3- d1-pvrimidin- 7- vn- 5- metvlpvridin- 2- vlamin- dihvdroklorid

Kaliumkarbonat (57 mg, 0,33 mmol) og 2-(brommetyl)tetrahydro-2H-pyran (50 uL, 0,39 mmol) ble satt til en løsning av det beskyttede piperazin fra fremstilling 94 (150 mg, 0,35 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml), de organiske faser ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av pentan : etylacetat 100 : 0 til 40: 60. Produktet ble oppløst i diklormetan (10 ml) og hydrogenklorid boblet gjennom inntil metning og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningen ble konsentrert i vakuum, produktet utgnidd med eter, eteren dekantert fra og produktet tørket i vakuum<1>H NMR (D20,400 MHz) 8:1,20-1,90 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,49 (m, 4H), 3,50 (m,1H), 3,76 (m,1H), 4,00 (m, 4H), 4,18 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,13 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 423, [MH]<+>

Eksempler 164- 177

Kaliumkarbonat (59 mg, 0,42 mmol) og det passende R<6->bromid (0,35 mmol) ble satt til en løsning av det beskyttede piperazin fra fremstilling 97 (150 mg, 0,35 mmol) i N,N-dimetylformamid (3 ml) og reaksjonsblandingen ble ristet ved 550 rpm ved 100°C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Produktet ble tatt opp i diklormetan (2 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ristet i 2 timer og konsentrert i vakuum. Residuene ble renset ved anvendelse av en Phenomenex Luna C18 2x15 cm 5 |xm kolonne under eluering méd acetonitril: dietylamin, hvilket ga tittelforbindelsene.

Fotnoter for Eksempler 164 til 177

Eksempel 167 og 176: 2-(brommetyl)pyridin (US 6465486, s. 12, Eks. 5) anvendt som R<6->bromid.

Eksempel 169: 3-(brommetyl)tetrahydrofuran (WO 99/45006, s. 117, fremstilling 9) anvendt som R<6->bromid.

Eksempel 175: 3-bromtetrahydropyran (Fremstilling 125) anvendt som R<6->bromid.

Eksempel 178

N- r3- isopropvl- 1 -( 2- metoksvetv0- 5-( piperazin- 1 - vfl- 1 H- pvrazolor4. 3- d1Pvrimidin-7- vn- 4- metvlpvridin- 2- vlamin- bis( trifluoracetat)

En løsning av den BOC-beskyttede forbindelse fra fremstilling 92 (150 mg, 0,3 mmol) i diklormetan (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med toluen. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol (100 : 0 til 95 : 5), hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi, 30 mg.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 1,34 (d, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 3,18 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,74 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,17 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 411, [MH]<+>

Eksempel 179

N- f3- isopropvl- 1 -( 2- metoksvetvr)- 5-( piperazin- 1 - vh- 1 H- pvrazolor4. 3- dlpyrimidin-7- vll- 5- metvlpvridin- 2- vlamin

En løsning av den BOC-beskyttede forbindelse fra fremstilling 93 (150 mg, 0,3 mmol) i diklormetan (5 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med toluen. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat: metanol: dietylamin (100 : 0 :0 til 96 :2 :2), hvilket ga tittelforbindelsen, 14,5 mg.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8:1,34 (d, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,95 (s, 4H), 3,18 (m,1H), 3,35 (s, 3H), 3,71 (m, 4H), 3,76 (t, 2H), 4,60 (t, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,97 (d, 1H),8,16(s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 411, [MH]<+>

Eksempel 180

N- f3- etvl- 1 - f2- metoksvetvlV5-( piperazin- 1 - vl- 1 H- pvrazolof4. 3- d1Pvrimidin- 7-vn- 5- metvl- 2H- pyrazol- 3- vlamin

Den BOC-beskyttede forbindelse i fremstilling 95 ble utgnidd med hydrogenklorid i eter (8 ml, 2 M) i 30 minutter. Den resulterende gummi ble vasket med eter, oppløst i natriumhydroksyd (1 M) og ekstrahert med etylacetat (2x10 ml). De organiske faser ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga produktet.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 1,25 (t, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,72 (m, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,72 (t, 2H), 4,56 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 9,42 (s, 1H). LRMS: m/z ES+: 386, [MH]<+>,

Eksempel 181

f1- f2- etoksvetvn- 5- fN- etvl- N- metvlamino)- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- 1H-pvrazolo- r4. 3- d1Pvrimidin- 3- vllmetanol

N-etyldiisopropylamin (1,3 ml, 7,5 mmol) og N-etylmetylamin (642 uJ, 7,5 mmol) ble satt til en løsning av monokloridet fra fremstilling 106 (544 mg, 1,5 mmol) i dimetylsulfoksyd (4 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved 120°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan (200 ml) og vann (50 ml). Det organiske laget ble vasket med vann (2x50 mi), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol 100 : 0 til 94 :6, hvilket ga tittelproduktet, 525 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,10 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,60 (q, 2H), 3,78 (q, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,76 (t, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,92 (d, 1H),8,15(d, 1H), 8,19 (s, 1H).

LRMS APCI+ m/z 386 [MH]<+>

Eksempel 182

5- dimetvlamino- 1-( 2- etoksvetvl)- 7-( 4- metvlPvridin- 2- vlamino)- 1H- pvrazolor4. 3-dl- Pvrimidin- 3- vnmetanol

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 181 ved anvendelse av dimetylamin som utgangsmateriale.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,10 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,23 (s, 6H), 3,58 (q, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,66 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).

Eksempel 183

N- n -( 2- etoksvetvn- 3- metoksvmetvl- 5-( piperazin- 1 - vft- 1 H- Pvrazolor4. 3-dlpvrimidin- 7- vn- 4- metvlPvridin- 2- vlamin- dihvdroklorid

Forbindelsen fra fremstilling 111 (150 mg, 0,35 mmol) ble satt til en løsning av 25% natriummetoksyd-løsning i metanol (350 u.l, 1,4 mmol) i 1-metyl-2-pyrrolidinon (3,5 ml) og reaksjonsblandingen fikk stå ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (60 jil), behandlet med N-etyldiisopropylamin (174 uJ) og løsningen fortynnet til et volum på 9 ml med 1-metyl-2-pyrrolidinon. Denne løsningen (3 ml) ble behandlet med tert-butylpiperazin-1-karboksylat (93 mg, 0,5 mmol) og reaksjonsblandingen lukket og oppvarmet til 110°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og råproduktet fordelt mellom diklormetan (10 ml) og vann(10 ml). Lagene ble separert og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble oppløst i en blanding av diklormetan (2 ml) og trifluoreddiksyre (2 ml) og fikk stå i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom diklormetan og natriumhydrogenkarbonat-løsning. Det organiske laget ble separert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat: metanol: diklormetan 96 :2 :2. Produktet ble oppløst i eter, behandlet med 2M eterisk HCI og løsningen inndampet i vakuum, hvilket ga tittelproduktet, 53 mg.

<1>H NMR (D20, 400m MHz) 8: 0,95 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,95 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 4,75 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (s,1H), 8,10 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 427, [MH]<+>

Eksempel 184

N- n - f2- etoksvetvn- 3- metoksvmetvl- 5-^ 3R)- f3- metvlpiperazin- 1 - vl))- 1 H-pvrazolof4. 3- cnpvrimiclin- 7- vn- 4- metvlpvriclin- 2- vlamin- clihvclroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 183 ved anvendelse av (R)-2-metyl-piperazin.

<1>H NMR (D20, 400 MHz) 8: 0,92 (t, 3H), 1,32 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,40-3,50 (m, 5H), 3,87 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,73 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,10 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 441, [MH]<+>

Eksempel 185

1-( 2- etoksvetvh- 3- metoksvmetvl- N5. N5- dimetvl- N7-( 4- metvlpvridin- 2- vn- 1H-pvrazolor4. 3- dlpyrimidin- 5. 7- diamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 183 ved anvendelse av N,N-dimetylamin. Etter oppvarmning ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og råproduktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluerihg med diklormetan : metanol 98 : 2, hvilket ga

tittelproduktet.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,11 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,24 (s, 6H), 3,44 (s, 3H), 3,60 (q, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,70 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 386, [MH]<+>

Eksempel 186

N- f 1 -( 2- etoksvetvn- 3- etoksvmetvl- 5- f piperazin- 1 - vD- 1 H- pvrazolor4. 3-dlpvrimidin- 7- vn- 4- metvlpvridin- 2- vlamin- dihvdroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 183 ved anvendelse av 21% natriumetoksyd i etanol. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol 100 : 0 til 94:6. Passende kombinerte fraksjoner ble konsentrert i vakuum, oppløst i eter og behandlet med 2M hydrogenklorid i eter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet.

<1>H NMR (D20, 400 MHz) 5: 0,88 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,42 (q, 2H), 3,58 (q, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,70 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,04 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+441, [MH]<+>

Eksempel 187

N- n -( 2- etoksvetvn- 3- etoksvmetvl- 5- a3R^- r3- metvlpiperazin- 1 - vm- 1 H-pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7- vn- 4- metvlpvridin- 2- vlamin- dihvdroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 183 ved anvendelse av 21% natriumetoksyd i etanol og (R)-2-metylpiperazin.

<1>H NMR (D2O,400 MHz) 5: 0,88 (t, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,28 (d, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 5H), 3,55 (q, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,42 (m, 2H), 4,73 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,05 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 455, [MH]<+>

Eksempel 188

1- f2- etoksvetvh- 3- etoksvmetvl- Ns. N5- dimetvl- N7- f4- metvlPvridin- 2- vn- 1H-pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 5. 7- diamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 183 ved anvendelse av 21% natriumetoksyd i etanol og dimetylamin.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8:1,09 (t, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,22 (s, 6H), 3,57 (q, 2H), 3,64 (q, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,68 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,41 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 400, [MH]<+>

Eksempel 189

N- n -( 2- etoksvetvl)- 3- metoksvmetvl- 5-^ 3R)- 3- metvlpiperazin- 1 - vh- 1 H-pvrazolor4. 3- d1- pvrimidin- 7- vllpvrimidin- 4- vlamin- dihvdroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 183 ved anvendelse av (R)-2-metylpiperazin og monoklor-forbindelsen fra fremstilling 112 som utgangsmaterialer.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,22 (m, 6H), 2,64-3,17 (br m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,67 (q, 2H), 3,78, 4,35 (2d, 1H), 3,91 (t, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,78 (m, 4H), 8,21 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,83 (s, 1H).

LRMS APCI+ m/z 428 [MH]<+>

Eksempel 190

N- n -( 2- etoksvetvh- 3- metoksvmetvl- 5-( piperazin- 1 - vl)- 1 H- pvrazolor4. 3-dlpvrimidin- 7- vnpvrimidin- 4- vlamin- dihvdroklorid

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge eksempel 183 ved anvendelse av tert-butylpiperazin-1-karboksylat og monoklor-forbindelsen fra fremstilling 112 som utgangsmaterialer.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,21 (t, 3H), 2,97 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 3,66 (q, 2H), 3,81 (m, 4H), 3,94 (t, 2H), 4,83 (m, 4H), 8,20 (d,1H), 8,59 (d,1H), 8,80 (s, 1H).

LRMS APCI+ m/z 414 [MH]<+>

Eksempel 191

1-( 2- etoksvetvh- N5. 3- dimetvl- N5- fr3S)- 1- metvlpvrrolidin- 3- vn- N7- pvrimidin- 4- vl-1H- pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 5. 7- diamin

Monokloridet fra fremstilling 72 (115 mg, 0,35 mmol) ble kombinert med aminet fra fremstilling 115 (197 mg, 1,73 mmol) og N-etyldiisopropylamin (0,3 ml, 1,73 mmol) i dimetylsulfoksyd (4 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120°C i 16 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (10 ml) og vann (10 ml). Den organiske fasen ble separert og den vandig videre ekstrahert med etylacetat (3x10 ml). De samlede organiske løsninger ble vasket med vann (3x15 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol 99 :1 til 85 :15, hvilket ga en gummi, 21 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,20 (t, 3H), 2,01-2,28 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,64 (q, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 5,32 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,79 (s,1H).

LRMS: m/z ES+: 412, [MH]+

Eksempel 192

1-( 2- etoksvetvn- 3- etvl- N5- metvl- N7- f5- metvlpvridin- 2- vn- N5- r( 3SV1-metvlpvrrolidin- 3- vl- 1H- pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 5. 7- diamin

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra diklorforbindelsen fra fremstilling 54, aminet fra fremstilling 115 og 2-amino-5-metylpyridin, ved å følge metoden i eksempel 131.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8:1,20 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,80-3,25 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 5,50 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,28 (d, 1H),9,65(brs, 1H).

HRMS: m/z ES+: 439,29, [MH]<+>

Eksempel 193

1 -( 2- etoksvetvn- 3- etvl- N5- metvl- N5- f( 3S)- 1 - metvlovrrolidin- 3- vn- N7-. pvrimidin- 4-vl- 1H- pvrazolof4. 3- d1pvrimidin- 5. 7- diamin

Tittelforbindelsen ble fremstilt fra diklorforbindelsen fra fremstilling 54, aminet fra fremstilling 115 og 4-aminopyrimidin, ved å følge metoden i eksempel 131.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8:1,26 (t, 3H), 1,39 (t, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,05-3,40 (m, 4H), 3,67 (q, 2H), 3,92 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 5,46 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,88 (s, 1H). HRMS: m/z ES+: 426,27, [MH]<+>

Eksempler 194- 215

Den passende klorforbindelse (fremstillinger 72,120,134,137,139,142, 143,144,159 og 161)(1 ekv), det passende HNR<3>R<4->amin (3-5ekv) og N-etyldiisopropylamin (3-5 ekv.) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (3,5-6,9 ml.mmor<1>) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120°C i 18 timer i et lukket kar. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og diklormetan, den organiske fasen ble separert og den vandige vasket med diklormetan (x2). De organiske faser ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol: 0,880 ammoniakk 98 : 2 : 0 til 90 :10 :1, hvilket ga tittelproduktet.

Eks. 204: N-metyl-3-azetidinamin-bis(trifluoracetat) anvendt som beskrevet i JP 2002 255932, s 5.

Eks. 205 og 215: se fremstilling 170.

Eks. 206 og 210: (1 S,4S)-2-metyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan anvendt som beskrevet i Chem.Heterocyclo. Compd (eng. oversettelse) 36; 4; 2000; 429-431 Eks. 209: (3S)-1-metyl-3-(metylamino)pyrrolidin anvendt fra fremstilling 115.

Eksempler 216- 228

De passende monoklor-forbindelser (fremstillinger 72,110,135,136, 138,140,159 og 162 (1 ekv.) og det passende HNR<3>R<4->amin (5-6 ekv.) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (5-10 ml. mmol'<1>) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 110-120°C i 18 timer i et lukket kar. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann (x2) og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol: 0,880 ammoniakk 99 :1 : 0,125 til 95 : 5 : 0,5, deretter utgnidd med eter/pentan, hvilket ga det ønskede produkt.

Eksempel 229

N' r5- fnS. 4SV2. 5- diazabicvklor2. 2. nhept- 2- vn- 1- f2- etoksv)- 3- etvl- 1H-pvrazolof4. 3- d1pvrimidin- 7- vll- 4- metvlpvridin- 2- vlamin- hvdroklorid

Klor-forbindelsen fra fremstilling 122 (2,3 g, 6,37 mmol), tert-butyl-(1S,4S)-(-)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylat (3,8 g, 19,11 mmol) og cesiumfluorid (967 mg, 6,37 mmol) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (15 ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 110°C i 18 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 10% sitronsyreløsning og etylacetat (400 ml) og lagene separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (200 ml) og de samlede organiske løsninger ble vasket med vann (200 ml), saltvann (200 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan (40 ml) og trifluoreddiksyre (10 ml) og løsningen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan (100 ml) og natriumkarbonat-løsning (100 ml). Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol: 0,880 ammoniakk (97,5 : 2,5 : 0,25 til 95 : 5 : 0,5). Produktet ble deretter oppløst i metanol og 2N saltsyre (1 ekv.) tilsatt og løsningen inndampet i vakuum. Det faste stoffet ble omkrystallisert fra isopropylacetat/eter, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff, 1,15 g.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,10 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,91 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,98 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,86 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,22 (m, 1H).

Mikroanalyse funnet: C, 54,53; H, 7,05; N, 22,82. C22H3oN80;HCI;1,5H20 krever C, 54,37; H, 7,05; N, 23,06%.

Eksempel 230

N- r5- r( 1S. 4S)- 2. 5- diazabicvklor2. 2. 1lhept- 2- vn- 3- metoksvmetvl- 1- f2-propoksvetvl)- 1H- pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 7- vn- 4- metvlpyridin- 2- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra klor-forbindelsen fra fremstilling 160, og tert-butyl-(1S,4S)-(-)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylat ved å følge metoden beskrevet i eksempel 229, bortsett fra at forbindelsen ble isolert som den frie basen.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,71 (t, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 3,17 (q, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 4,02 (s, 1H), 4,69 (m, 2H), 4,74 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,33 (m,1H).

LRMS: m/zES+ 453 [MH]<+>

Eksempel 231

N-( 5- ai S. 4S)- 2. 5- diazabicvclor2. 2. nhept- 2- vn- 3- metvl- 1 - f2-( 2. 2. 2-trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- d1Pvrimidin- 7- vl)- 4- metvlpvridin- 2- vlamin

Tittelproduktet ble fremstilt ved en metode lignende den beskrevet for eksempel 230 ved anvendelse av monoklor-forbindelsen fra fremstilling 141 og tert-butyl-(1S,4S)-(-)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylat.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8:1,84 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 3,06 (q, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 4,00 (q, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,25 (m, 1H).

LRMS: m/z ES+ 463 [MH]<+>

Eksempel 232

N- r5-( 3. 8- diazabicvclor3. 2. nokt- 3- vn- 1 - f2- etoksvetvl)- 3- metvl- 1 H- pvrazolor4. 3-d1pvrimidin- 7vn- 4- metvlpvridin- 2- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult skum fra klor-forbindelsen fra fremstilling 120 og tert-butyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1 ]oktan-8-karboksylat (Tet.

Lett. 43 (2002), 899-902) ved å følge metoden beskrevet i eksempel 231.<1>H NMR (CDgOD, 400 MHz) 8:1,12 (t, 3H), 1,89 (m, 4H), 2,41 (2xs, 6H), 3,19

(m, 2H), 3,60 (q, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,36 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 8,20 (br s, 1H).

LRMS: m/z ES+ 423 [MH]<+>

Eksempler 233- 238

Den passende monoklor-forløper (fremstillinger 120,134,139,140 og 143) (1 ekv.), det passende HNR<3>R<4->amin (3 ekv) og N-etyldiisopropyl-amin (3 ekv.) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (3,80 ml. mmol'<1>) og reaksjonsblandingen plassert i en ReactiVial™ og oppvarmet til 120°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og blandingen ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i diklormetan (20-50 ml. mmol'<1>), behandlet med trifluoreddiksyre (4-20 ml. mmol'<1>) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble deretter konsentrert i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat og vasket med 10% natriumhydrogenkarbonat-løsning. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol 99 :1 til 98 :2, hvilket ga det ønskede produkt.

Eksempel 239

N- r5-( 3. 8- diazabicvklor3. 2. 11okt- 3- vn- 3- metvl- 1 -( 2- propoksvetvn- 1 H-pvrazolof4. 3d1- pyrimidin- 7- vll- 6- metvlpyirdin- 2- vlamin

En blanding av klor-forbindelsen fra fremstilling 171 (150 mg, 0,42 mmol), tert-butyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat (Tet. Lett. 43

(2002), 899- 902) (446 mg, 2,1 mmol) og cesiumfluorid (63,8 mg, 0,42 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble oppvarmet ved 110°C i 18 timer i et lukket kar. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og det resulterende utfelte stoff filtrert fra. Dette faste stoffet ble oppløst i diklormetan og løsningen inndampet i vakuum. Det faste stoffet ble gjenoppløst i diklormetan (6 ml), trifluoreddiksyre (2 ml) tilsatt og løsningen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan og 2N saltsyre og lagene separert. Den vandige løsningen ble gjort basisk ved anvendelse av fast natriumkarbonat og deretter ekstrahert med diklormetan (3x). Disse organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en eluerings-gradient av diklormetan : metanol: 0,88 ammoniakk (100 : 0 : 0 til 98 :2 :0,25), hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 65 mg. <1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,73 (t, 3H), 1,57 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,48 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,65 (t, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,10 (brd, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 437 [MH]<+>

Eksempler 240- 243

Det passende beskyttede amin (1 ekv.) og trifluoreddiksyre (7,5-12,5 ml.mmor<1>) ble satt til diklormetan (15-42 ml.mol'<1>) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble fordelt mellom diklormetan og natriumhydrogenkarbonat-løsning, fasene ble separert og den vandige vasket med diklormetan. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol: 0,880 ammoniakk 100 : 0 : 0 til 90 : 10:1, hvilket ga det ønskede produkt.

Eksempel 244 N- f5-( nR. 4R)- 2. 5- diazabicvklor2. 2. 1lhept- 2- vl)- 1- f2- etoksvetvn- 3- metvl- 1H-pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7- vn- 4- metvlpvridin- 2- vlamin

Det beskyttede produkt fra fremstilling 168 (62 mg, 0.12 mmol) ble oppløst i etanol (5 ml) og løsningen behandlet med palladiumhydroksyd (10 mg) og 2M saltsyre (124 uJ, 0,25 mmol). Reaksjonsblandingen ble plassert under 4,2 kg/cm<2>i 18 timer og ble deretter behandlet med ytterligere katalysator (20 mg) og plassert under 4,2 kg/cm<2>i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol: 0,880 ammoniakk 95 : 5 : 0,5 til 90 :10 :1, hvilket ga tittelproduktet, 16 mg.

1H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,11 (t, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,11 (rn.lH), 2,41 (2xs, 6H), 3,21 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,70 (q, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,09 (s, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,36 (m, 1H).

LRMS: m/z APCI+409 [MH]<+>

Eksempler 245 ti» 257

Den passende klorforbindelse (fremstillinger 191 til 202) (1ekv.) og det passende HNR<3>R<4->amin (3-5 ekv.) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (2,7-13,6 ml.mmor1) og reaksjonsblandingen omrørt ved 120°C i 18 timer i et lukket kar. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat og lagene separert. Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol: 0,88 ammoniakk, hvilket ga tittelproduktet.

Eksempel 258

N-( 3- metvl- 5- piperazin- 1 - vl- 1 - f2-( 2. 2. 2- trif luoretoksvtetvll- l H- Pvrazolor4. 3- dlpvrimidin- 7- vl)- 6- metvlPvridin- 2- vlamin

En blanding av kloridet fra fremstilling 140 (200 mg, 0,5 mmol), tert-butyl-1-piperazinkarboksylat (165 mg, 0,89 mmol), cesiumfluorid (76 mg, 0,5 mmol) og N-etyldiisopropylamin (0,88 ml, 5,0 mmol) i dimetylsulfoksyd (2 ml) ble omrørt ved 110°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom etylacetat (25 ml) og vann (25 ml), lagene separert og den organiske fasen vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.. Produktet ble oppløst i diklormetan (9 ml), trifluoreddiksyre (3 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 1,5 timer. Reaksjonen ble inndampet i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat-løsning. Lagene ble separert, den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd med eter/pentan, hvilket ga tittelforbindelsen

som et gråhvitt, fast stoff, 117 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 2,40 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 4,05 (m, 4H), 4,73 (t, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H), 8,05 (m,1H).

LRMS: m/z APCI+ 451 [MH]<+>

Eksempel 259

N- f5- r3. 8- diazabicvklor3. 2. nokt- 3- vn- 3- metoksvmetvl- 1- r2- r2. 2. 2-trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7- vl)- 4- metvlpvridin- 2- vlamin

En blanding av klor-forbindelsen fra fremstilling 193 (150 mg, 0,35 mmol), tert-butyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat (J. Med. Chem. 1998, 41, 674) (160 mg, 0,72 mmol) og N-etyldiisopropylamin (244 uJ, 1,4 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 18 timer i en Reactivial<®>. Blandingen ble hellet i vann og ekstrahert med diklormetan (2x). De samlede organiske fraksjoner ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Den gjenværende oljen ble oppløst i diklormetan (6 ml), trifluoreddiksyre (2 ml) tilsatt og løsningen omrørt ved romtemperatur 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, residuet fordelt mellom diklormetan og 2N saltsyre og lagene separert. Den vandige fasen ble vasket med diklormetan, deretter gjort basisk ved anvendelse av fast natriumbikarbonat. Denne løsningen ble ekstrahert med diklormetan (3x), og disse kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en eluerings-gradient av diklormetan : metanol: 0,88 ammoniakk (98 :2 : 0,25 til 96:4 : 0,5), hvilket ga tittelforbindelsen som et gult skum, 80 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8:1,76-1,84 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 4,02 (q, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,77 (t, 2H), 6,92 (m, 1H), 8,13 (m, 2H).

LRMS: m/z APCI+ 507 [MH]<+>

Eksempel 260

N-( 5- rnS. 4Sy2. 5- diazabicvklor2.^^ 1H- Pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 7- vn- 4- metvlpyirdin- 2- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult, fast stoff fra kloridet fra fremstilling 159 og tert-butyl-(1S,4S)-(-)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylat, ved å følge en lignende prosedyre som den beskrevet i eksempel 259, bortsett fra at produktet ikke ble renset ved kolonnekromatografi.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,11 (t, 3H), 2,01 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,60 (q, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,74 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 439 [MH]<+>.

Eksempel 261

1 -( 3- metvl- 7- r4- metvlpvridin- 2- vlaminoM - r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksvtetvn- 1 H-pvrazolof4. 3- dlPvrimidin- 5- vl) piperidin- 4- karboksvlsvre

Natriumhydroksyd-løsning (760 jjj, 1 M, 0,76 mmol) ble satt til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 203 (200 mg, 0,38 mmol) i dioksan (5 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (20 ml) og vann (20 ml) og lagene separert. Den vandige fasen ble surgjort ved anvendelse av 1 M sitronsyreløsning, deretter ekstrahert med diklormetan (2x50 ml). Disse kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på revers-fase silikagel ved anvendelse av en eluerings-gradient av vann : metanol (100:0 til 20:80) og de passende fraksjoner konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan (10 ml), løsningen tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen, 30 mg.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8:1,52 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,06 (q, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,14 (d, 1H).

LRMS: m/z ES- 492 [M-H]'.

Eksempel 262

1 - J3- metvl- 7-( 6- metvlpvrimidin- 4- vlamino)- 1 - r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksvtetvl1- 1 H-pvrazolo- f4. 3- d1pvrimidin- 5- vl) piperidin- 4- karboksvlsvre

En blanding av klor-forbindelsen fra fremstilling 197 (150 mg, 0,37 mmol) og etyl-isonipekotat (188 uJ, 1,22 mmol) i dimetylsulfoksyd (2 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 3 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom diklormetan (50 ml) og vann (50 ml) og fasene separert. Det organiske laget ble vasket med vann (2x25 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i dioksan (2 ml), natriumhydroksyd (2,0 ml, 1 M, 2,0 mmol) tilsatt og løsningen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet fordelt mellom diklormetan (20 ml) og vann (20 ml), lagene separert og det vandige laget surgjort med 1 M sitronsyre. Denne løsningen ble ekstrahert inn i diklormetan (2x50 ml) og de samlede organiske ekstrakter tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en eluerings-gradient av diklormetan : metanol: eddiksyre (100 :0 :0 til 94 :6 : 0,6), hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 87 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,64 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 4,00-4,06 (m, 4H), 4,64 (m, 2H), 4,72 (t, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,64 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 495 [MH]<+>

Eksempel 263

1 -( 3- etvl- 7-( 6- metvlPvrimidin- 4- vlamino)- 1 - r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvll- 1 H-pvrazolof4. 3- dlPvrimidin- 5- vl) piperidin- 4- karboksvlsvre

En blanding av klor-forbindelsen fra fremstilling 200 (150 mg, 0,36 mmol) og etyl-isonipekotat (277 uJ, 1,80 mmol) i dimetylsulfoksyd (1,5 ml) ble oppvarmet i en Reactivial<®>ved 120°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml) og fasene separert. Det organiske laget ble vasket med vann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i dioksan (3 ml), natriumhydroksyd (2,5 ml, 1 M, 2,5 mmol) tilsatt og løsningen omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, residuet oppløst i vann (2 ml) og løsningen surgjort ved anvendelse av 10% sitronsyreløsning. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuum ved 45°C, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 106 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1,35 (t, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,62 (m,1H), 2,89 (q, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,96-4,09 (m, 4H), 4,60 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,66 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 509 [MH]<+>

De følgende fremstillinger beskriver fremstilling av visse mellomprodukter anvendt i de foregående eksempler.

Fremstilling 1

5- isopropvl- 4- nitro- 2H- Pvrazol- 3- karboksamid

En løsning av 5-isopropyl-4-nitro-2H-pyrazol-3-karboksylsyre (Farmaco, 46,11,1991,1337-1350) (6 g, 0,03 mol) i N,N-dimetylformamid (69 og diklormetan (67 ml) ble avkjølt til -5°C i is/aceton. Oksalylklorid (11,48 g, 0,09 mol) ble tilsatt over 30 minutter og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time, reaksjonsblandingen fikk deretter returnere til romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og gjenværende løsningsmiddel azeotrop-behandlet med diklormetan. Det resulterende faste stoffet ble suspendert i tetrahydrofuran (70 ml), avkjølt til 0°C og 0,880 ammoniakk (25 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og deretter konsentrert i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble suspendert i vann, filtrert og tørket ved 70°C under vakuum, hvilket ga produktet.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8:1,28 (d, 6H), 3,55 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,89 (s,1H), 13,72 (br s, 1H).

LRMS: m/z ES+199 [MH]+

Fremstilling 2

4- nitro- 2H- pvrazol- 3- karboksamid

4-nitro-2H-pyrazol-3-karboksylsyre (2,72 g, 17,4 mmol) ble satt til en løsning av oksalylklorid (2,42 ml, 27,7 mmol) og N,N-dimetylformamid (80 (il) i diklormetan (45 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og azeotrop-behandlet med diklormetan (3x100 ml). Råproduktet ble oppløst i tetrahydrofuran, avkjølt i

et isbad og behandlet med 0,880 ammoniakk-løsning (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan (300 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet.

LRMS ES+m/z 157 [MH]+

Fremstilling 3

tert- butvl- trans- 2. 5- dimetvlpjperazin- 1 - karboksylat

trans-2,5-dimetylpiperazin (10 g, 0,087 mol) ble oppløst i en blanding av dioksan (18 ml) og vann (8 ml) og avkjølt i et isbad. Di-tert-butyl-dikarbonat (19,29 g, 0,089 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk returnere til romtemperatur. Ytterligere dioksan (9 ml) og vann (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer. Dioksanet ble fjernet i vakuum og blandingen gjort basisk til phi 9, ekstrahert med etylacetat, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Blandingen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol: diklormetan 20 : 80. Råproduktet ble oppløst i eter og saltsyre (0,5 ekv.) tilsatt, hvilket ga HCI-saltet av tittelforbindelsen (2,73 g).

<1>H NMR (DMSO-de 400 MHz) 8:1,21 (2xd, 6H), 1,40 (s, 9H), 2,90 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,62 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 9,2 (br m, 2H).

LRMS: ES+m/z 215 [MH]+

Fremstilling 4

tert- butvl-( 3S)- 3- metvlpiperazin- 1 - karboksylat

En løsning av (2S)-2-metylpiperazin (3,8 g, 38 mmol) og N-(tert-butyloksykarbonyloksy)ftalimid (10 g, 38 mmol) i diklormetan (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble vasket med 2N natriumhydroksyd-løsning, den organiske løsningen tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som en klar olje, 4,31 g.

<1>H NMR (CDCI3 400 MHz) 8:1,12 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,74-2,90 (br m, 3H), 3,00 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,88-3,98 (br m, 2H).

LRMS ES+ m/z 201 [MH]<+>

Fremstilling 5

3- fmetvlaminometvn- 1- metvlpiperidin

En løsning av 3-(klormetyl)-1-metylpiperidin (9,2 g, 50 mmol) (US 6184338, eksempel 5) og 33% metylamin i etanol (60 ml) i etanol (30 ml) ble oppvarmet i et lukket kar ved 100°C i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fortynnet med vann før den ble ekstrahert inn i diklormetan og tørket over magnesiumsulfat. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet, 8,2 g.

Mikroanalyse for C8Hi8N2: Funnet C, 44,80%, H, 9,37%, N, 13,21%. Beregnet C, 44,65%, H, 9,37%, N, 13,02%.

Fremstilling 6

tert- butvl- 3-( metvlamino) azetidin- 1 - karboksylat

tert-butyl-3-jodazetidin-1-karboksylat (EP 1176142, s. 23, Eks. 2 (i)) (2,0 g, 7,07 mmol) ble satt til 33% metylamin i etanol (45 ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet i et lukket kar ved 100°C i 24 timer.

Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat og 1 M vandig natriumhydroksyd. Det organiske laget ble separert og vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol: 0,880 ammoniakk 96 : 3,5 : 0,5, hvilket ga tittelproduktet.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5:1,43 (s, 9H), 1,94 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,49 (m,1H), 3,67 (m, 2H), 4,06 (m, 2H).

LRMS: APCI+ m/z 187 [MH]<+>

Fremstilling 7

( 3R)- 3- metoksvpvrrolidin- trifluoracetat

tert-butyl-(3R)-3-hydroksypyrrolidin-1-karboksylat (25 g, 133,4 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (668 ml) og reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C på et isbad. Reaksjonsblandingen ble behandlet med natriumhydrid (4,40 g, 80% dispersjon i mineralolje, 146,6 mmol) og omrørt inntil tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med metyljodid (29,0 g, 200,0 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (200 ml) og konsentrert i vakuum inntil bare det vandige var igjen. Reaksjonsblandingen ble behandlet med etylacetat (1500 ml), det organiske laget separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet som en brun olje. Denne oljen (24,75 g, 123,0 mmol) ble oppløst i dietyleter (615 ml) og hydrogenklorid boblet gjennom løsningen i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og gjenoppløst i eter og omrørt i ytterligere 2 timer. Eteren ble dekantert fra og reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Råproduktet ble oppløst i etanol og behandlet med trifluoreddiksyre (200 ml) og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8:1,96 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 3,08-3,37 (m, 4H), 4,06 (m, 1H), 4,80 (s, 3H).

Fremstilling 8

3- amino- N- metvlpropionamidhvdroklorid

Benzyl-(2-(metylkarbamoyl)etyl)karbamat (7,92 g, 33,52 mmol) og 5% Pd/C (800 mg) ble oppløst i etanol (300 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur under 3,5 kg/cm<2>under hydrogen i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>, med gjennomvasking med etanol og 1 M saltsyreløsning (37 ml) ble satt til filtratet. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum bg råproduktet ble azeotrop-behandlet med diklormetan (x3) og tørket i vakuum, hvilket ga tittelproduktet, 4,66 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 2,48 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,97 (m, 2H), 7,89-8,11 (brm, 3H).

Fremstilling 9

5- vinvlpvirdin- 2- amin

Vinyltributyltinn (13 ml, 44,6 mmol), palladium(ll)acetat (0,45 g, 2,1 mmol), trietylamin (12,4 ml, 89,1 mmol) og tri-(o-tolyl)fosfin (3,69 g, 12,15 mmol) ble satt til en løsning av 5-brompyridin-2-amin (7,0 g, 40,5 mmol) i acetonitril (70 ml) og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer.

Reaksjonsblandingen ble vasket med 2M natriumkarbonat-løsning (80 ml), de organiske faser separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol: diklormetan 3 : 97, hvilket ga 3,6 g av produktet. Dette residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med vandige løsninger av kaliumfluorid og deretter natriumhydrogenkarbonat. Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum; hvilket ga 1,9 g av sluttproduktet.

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 4,52 (br s, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,57 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,05 (s, 1H).

LRMS APCI+m/z 121 [MH]<+>

Fremstillin<g>10

5- etvlpvridin- 2- amin

10% palladium på karbon (300 mg) ble satt til en løsning av aminet fra fremstilling 9 (1,7 g, 14,1 mmol) i etanol (80 ml) og reaksjonsblandingen omrørt under 1,05 kg/cm<2>hydrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>og filtratet konsentrert i vakuum. Den resulterende olje ble oppløst i diklormetan og vasket med en løsning av kaliumfluorid (2x10 ml), og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga 650 mg av produktet.

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8:1,16 (t, 3H), 2,48 (q, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,46 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,89 (m,1H).

Utaanasmaterialer

De følgende pyrazoler ble anvendt som utgangsmaterialer: 5-metyl-4-nitro-2H-pyrazol-3-karboksamid (US 4,282,361, Eks. 7) 5-etyl-4-nitro-2H-pyrazol-3-karboksamid (WO 02/10171, s. 17, prep. 1, synthesis j.)

4- nitro-5-propyl-2H-pyrazol-3-karboksamid (WO 02/10171, s. 17, prep. 1, synthesis k.)

5- lsopropyl-4-nitro-2H-pyrazol-3-karboksamid - se Fremstilling 1

4-nitro-2H-pyrazol-3-karboksamid - se Fremstilling 2

Fremstillinger 11 til 23

Kaliumkarbonat (1 ekv.) og det passende R<6>Br (1 ekv.) ble satt til en løsning av det passende pyrazol (se ovenfor angitte utgangsmaterialer) (1 ekv.) i N.N-dirnetylfoimamid (2-3 ml.mmor<1>) og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom etylacetat og vann, og den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved anvendelse av kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat: pentan 50 : 50 til 100 : 0, hvilket ga de ønskede produkter.

Fremstilling 18 - fremstilt ved anvendelse av 1-(2-brometoksy)propan (EP 1072595)

Fremstilling 19 - fremstilt ved anvendelse av 1-etoksy-3-jodpropan (EP 319479, s. 21 Eks. 23)

Fremstilling 20 - fremstilt ved anvendelse av 2-(2-brometoksy)propan (FR 2638745, s. 7 Eks. 4.1)

Fremstillin<g>er 24 til 37

Ammonium-formiat (5 ekv.) ble satt porsjonsvis til en suspensjon av 10% palladium(ll)hydroksyd på karbon (10% vekt/vekt) og den nødvendige 4-nitro-pyrazol (1 ekv.) i etanol (4-5 ml.mmo<r1>) og reaksjonsblandingen bie tilbakeløpskokt under nitrogen i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>og vasket med etanol og filtratene konsentrert i vakuum. Hvis til stede ble gjenværende etanol azeotrop-behandlet med toluen, hvilket ga det ønskede produkt.

Fremstillinger 38 til 51

En blanding av det passende 4-aminopyrazol-5-karboksamid (se fremstillinger 24-37) (1 ekv.) og karbonyldiimidazol (1 ekv.) i N,N-dimetylformamid (3,8 ml.mmor1) ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 80°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med aceton. Det resulterende faste stoffet ble filtrert og tørket, hvilket ga det ønskede produkt.

Fremstillinger 52 til 65

Metode A ( Fremstillinger 52. 55. 56. 58 oa 65) : N-etyldiisopropylamin (2- 2,5 ekv.) ble satt til en løsning av det passende dion (se fremstillinger 38,41,42,44 og 50) (1 ekv.) i fosforoksyklorid (3 ml.mmor1) og den resulterende løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert i vakuum, residuet oppløst i etylacetat (3,5 ml.mmor<1>) og forsiktig vasket med vann (3,5 ml.mmor<1>). Den organiske løsningen ble inndampet i vakuum og råproduktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat: pentan (20 : 80 til 60 : 40), hvilket ga den ønskede forbindelse.

Metode B ( Fremstillinger 53. 54. 57. 59. 60. 61. 62 oa 63) : Tetraetylammoniumklorid (3 ekv.) og fosforoksyklorid (15 ekv.) ble satt til en løsning av det passende dion (se fremstillinger 39,40,43,45-48 og 51) (1 ekv.) i acetonitril (5-10 ml.mmol'<1>) og den resulterende løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert i vakuum, residuet oppløst i etylacetat (3,5 ml.mmol'<1>) og forsiktig vasket med vann (3,5 ml.mmol'<1>). Den organiske løsningen ble inndampet i vakuum og råproduktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat: pentan (20 : 80 til 60 :40), hvilket ga den ønskede forbindelse.

Fremstilling 66 N-( 5- klor- 1- metvl- 3- proDvl- 1H- Pvrazolor4. 3- cnDvrimidinvl- 7- vn- 4- metvlDvriclin- 2-vlamin

En løsning av dikloridet fra fremstilling 52 (8 g, 32,6 mmol) og 2-amino-4-metylpyridin(10,6 g, 97,9 mmol) i dimetylsulfoksyd (60 ml) ble omrørt ved 70°C i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (200 ml) og vasket med vann (3x100 ml) og saltvann (70 ml). Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : acetonitril 100 : 0 til 90:10, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 5 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8:1,00 (t, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 4,41 (s, 3H), 6,77 (br s, 1H), 7,89 (br m, 2H).

LRMS: m/z ES+317 [MH]<+>

Fremstilling 67

N-( 5- klor- 1- metvl- 3- propvl- 1H- Dvrazolor4. 3- dlDvrimidin- 7- vh- 5- metvlpvridin 2- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 66 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 52 og 2-amino-5-metylpyridin som utgangsmaterialer og et løsningsmiddel av 50: 50 1-metyl-2-pyrrolidinon : dimetylsulfoksyd ble anvendt. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av pentan : etylacetat 100 : 0 til 60 :40.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,90 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,20 (s, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).

LRMS: ES+ m/z 339 [MNa]<+>

Fremstilling 68

N- f5- klor- 3- etvl- 1-( 2- metoksvetvn- 1H- pvrazolof4. 3- d1Pvrimidin- 7- vn- 4-metvlpvridin- 2- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved å følge metoden ifølge fremstilling 66 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 56 og 2-amino-4-metylpyridin som utgangsmaterialer. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol 98 :2.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,38 (t, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,98 (q, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,73 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 10,11 (br s, 1H).

LRMS ES- m/z 345 [M-H]"

Fremstillina 69

5- klor- 1- metvl- 3- propvl- N- f4- pvrimidinvn- 1H- Dvrazolor4. 3- d) pvrimidin- 7- amin

n-butyllitium (6,53 ml, 2,5M i heksaner, 16,32 mmol) ble satt til en løsning av 4-aminopyrimidin (1,55 g 16,32 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) og omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Til dette ble satt en løsning av dikloridet fra fremstilling 52 (1 g, 4,08 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt i is og en vandig løsning av ammonium-klorid ble tilsatt og blandingen ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske løsninger ble tørket over magnesiumsulfat og renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol 99 : 1, hvilket ga tittelforbindelsen, 500 mg.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 0,93 (t, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 4,19 (s, 3H), 7,99 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,86 (s,1 H).

LRMS: m/z ESI-: 302, [M-H]'

Fremstillinger 70 til 77

De følgende forbindelser, med den generelle struktur nedenfor, ble fremstilt ifølge metoden beskrevet i fremstilling 69 fra det passende diklorid-utgangsmateriale (fremstillinger 53, 54, 57-60, 62 og 64):

Fremstilling 77: Natrium-bis(trimetylsilyl)amid ble anvendt istedenfor butyllitium Fremstilling 78 N- r5- klor- 3- isoproDvl- 1-( 2- metoksvetvn- 1H- pvrazolor4. 3- dlDvrimidin- 7- vn- 4-metvlpvridin- 2- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 61 og 2-amino-4-metylpyridin som utgangsmaterialer. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metanol: diklormetan 0 :100 til 5 :95.

<1>H NMR (DMSO-d6l400 MHz) 6: 1,36 (d, 6H), 2,36 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,74, (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), LRMS: m/z APCI+ 361, [MH]<+>

Fremstilling 79

N- f5- klor- 3- metvl- 1H- pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7- vn- 4- metvlPvridin- 2- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 64 og 2-amino-4-metylpyridin som utgangsmaterialer. Råproduktet ble utgnidd med etylacetat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 2,35 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,84 (s, 1H),8,30(d, 1H).

LRMS: m/z ES+ 273, [M-H]"

Fremstilling 80

N- f5- klor- 3- metvl- 1-( 2- propoksvetvl)- 1H- Pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7- vn- 4-metvlDvridin- 2- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 62 og 2-amino-4-metylpyridin som utgangsmaterialer. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metanol: diklormetan 0 :100 til 5 :95.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 0,71 (t, 3H), 1,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 6,91 (br s, 1H), 8,17(br s, 1H), 8,42 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 361, [MH]<+>

Fremstilling 81

N- r5- klor- 3- isopropvl- 1-( 2- metoksvetvn- 1H- Pvrazolor4. 3- dlpyrimidin- 7- vl1- 5-metvlpvridin- 2- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 61 og 2-amino-5-metylpyridin som utgangsmaterialer. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metanol: diklormetan 0:100 til 5 : 95.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 6:1,36 (d, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,72 (br s, 2H), 7,72 (br d, 1H), 8,05 (br d, 1H), 8,20 (s, 1H) LRMS: m/z APCI+361, [MH]<+>

Fremstillin<g>82

N- r5- klor- 3- metvl- 1- f2- Dropoksvetvn- 1H- pvrazolof4. 3- dlDvrimidin- 7- vl1- 5-metvlpvridin- 2- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 62 og 2-amino-5-metylpyridin som utgangsmaterialer. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med metanol: diklormetan 0 :100 til 5 :95.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 0,74 (t, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,55 (s,

3H), 3,53 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,38 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 361, [MH]<+>.

Fremstilling 83

N-( 5- klor- 1- metvl- 3- proDvl- 1H- pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7- vl) Dvrazin- 2- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 52 og 2-amino-1,4-pyrazin som utgangsmaterialer.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,99 (t, 3H), 1,80 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 4,23 (s, 3H), 8,33 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,48 (s, 1H). LRMS: m/z ES+ 326, [MNaf

Fremstilling 84

N-( 5- klor- 1- metvl- 3- propvl- 1H- pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 7- vnpvrimidin- 2- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 52 og 2-aminopyrimidin som utgangsmaterialer.

<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8: 0,94 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,16 (m, 1H), 8,59 (m,2H).

LRMS APCI+ m/z 304 [MH]<+>

Fremstilling 85

N- r5- klor- 1-( 2- etoksvetvn- 3- metvl- 1H- pvrazolor4. 3- cnpvrimidin- 7- vn- 6-metvlpvrimidin- 4- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 57 og 4-amino-6-metylpyrimidin som utgangsmaterialer. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med pentan : etylacetat 66 :34.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 1,40 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,51 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,73 (t, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+348, [MH]<+>

Fremstilling 86

N-( 5- klor- 1- metvl- 3- propvl- 1H- pvrazolof4. 3- d1Pvrimidin- 7- vnpvridazin- 3- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 52 og 3-aminopyridiazin som utgangsmaterialer.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,90 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 4,27 (s, 3H), 7,77 (m, 2H), 8,22 (m, 1H).

LRMS APCI+ m/z 304 [MH]<+>

Fremstilling 87

N-( 5- klor- 1- metvl- 3- proDvl- 1H- Dvrazolor4. 3- dlDvrimidin- 7- vn- 5- metvl-H . 2. 41oksadiazol- 3- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 52 og 3-amino-5-metyl-[1,2,4]oksadiazol (Heterocycles, EN; 57; 5; 2002; 811) som utgangsmaterialer.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,94 (t, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 4,24 (s, 3H), 11,20 (br s, 1H).

LRMS ES+m/z 330 [MNa]<+>

Fremstilling 88

N-( 5rklor- 1 - metvl- 3- propvl- 1 H- pvrazolof4. 3- d1pvrimidin- 7- vn- 1 H- imidazol- 2-vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 52 og 2-amino-1 H-imidazol sorti utgangsmaterialer.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5:1,01 (t, 3H), 1,72 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 4,33 (s, 3H), 6,95 (s, 2H).

LRMS ES- m/z 290 [M-H]'

Fremstilling 89

5- klor- N- f6- metoksv- 4- pvrimidinvl)- 1- metvl- 3- propvl- 1H- pvrazolof4. 3- d1-pvrimidin- 7- amin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 52 og 4-amino-6-metoksypyrimidin som utgangsmaterialer. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat: pentan 50: 50 til 70 :30.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,92 (t, 3H), 1,74 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,21 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 8,57 (s,1H).

LRMS: m/z ES+ 356, [MNa]<+>

Fremstilling 90

N-( 5- klor- 1- isoproPvl- 3- metvl- 1H- Dvrazolor4. 3- d1Pvrimidin- 7- vh- 5- metvlpvridin- 2-vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 53 og 2-amino-5-metylpyridin som utgangsmaterialer.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,58 (d, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 5,41 (m,1 H), 7,61 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,41 (m, 1H)

Fremstilling 91

N- r5- klor- 1- f2- etoksvetvn- 3- etvl- 1H- pvrazolor4. 3- dlpvrimidin- 7- vn- N-metvlpvrimidin- 4- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 69 ved anvendelse av dikloridet fra fremstilling 54 og N-metylpyrimidin-4-ylamin som utgangsmaterialer.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,25 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 3,02 (q, 2H), 3,71 (q,

2H), 3,97 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,75 (t, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,93 (s, 1H).

Fremstillinger 92 til 98

N-etyldiisopropylamin (3 ekv.) og det passende HNR<1>R<2->amin (3 ekv.) ble satt til en løsning av det passende diklorid (se fremstillinger 56, 61 og 64) (1 ekv.) i dimetylsulfoksyd (2-3 ml.mmor<1>) og omrørt ved 70°C natten over. Tert-butyl-piperazin-1 -karboksylat (5 ekv.) og ytterligere N-etyldiisopropylamin (10 ekv.) ble satt til den avkjølte reaksjonsblandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 120°C natten over. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom eter og vann (3 :1 etter volum) og de organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga produktet.

Fremstilling 99

Dimetvl- 1 -( 2- etoksvetvD- 4- nitro- 1 H- pvrazol- 3. 5- dikarboksvlat

4-nitro-1 H-pyrazol-3,5-dikarboksylsyre-dimetylester (2,0 g, 8,83 mmol) ble satt til en løsning av 2-etoksyetylbromid (1,18 ml, 10,45 mmol) og kaliumkarbonat (1,32 g, 9,56 mmol) i N,N-dimetylformamid (35 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom etylacetat (200 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med pentan : etylacetat 100 : 0 til 70 :30, hvilket ga tittelproduktet, 1,63 g.

<1>H NMR(CDCI3, 400 MHz) 8: 1,07 (t, 3H), 3,41 (q, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,76 (t, 2H).

LRMS: m/z APCI+ 302, [MH]<+>

Fremstillin<g>100

1-( 2- etoksvetvl)- 4- nitro- 1H- pyrazol- 3. 5- dikarboksvlsvre- 3- metvlester

Di-esteren av fremstilling 99 (1,63 g, 5,4 mmol) ble satt til en løsning av

kaliumhydroksyd (330 mg, 5,9 mmol) i metanol (20 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og råproduktet oppløst i vann og vasket med eter. Den vandige fasen ble surgjort med 2M saltsyre og ekstrahert inn i diklormetan (3x100 ml). De

organiske faser ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet, 1,34 g.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8:1,07 (t, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,77 (t, 2H).

LRMS: m/z APCI+ 288, [MH]<+>

Fremstilling 101

Metvl- 5- karbamovl- 1-( 2- etoksvetvh- 4- nitro- 1H- pvrazol- 3- karboksvlat

Oksalylklorid (1,2 ml, 13,76 mmol) og N,N-dimetylformamid (39 (il) ble satt til en løsning av karboksylsyren fra fremstilling 100 (1,33 g, 4,63 mmol) i

diklormetan (20 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og azeotrop-behandlet fra diklormetan (3x50 ml). Reaksjonsblandingen ble oppløst i tetrahydrofuran

(50 ml), avkjølt i et isbad og behandlet med 0,880 ammoniakkløsning (10 ml_). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og den gjenværende løsning fordelt mellom diklormetan (200 ml) og vann (50 ml). De organiske faser ble samlet, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet, 0,98 g.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8:1,03 (t, 3H), 3,38 (q, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 8,30 (br s, 1H), 8,46 (br s, 1H).

LRMS APCI+ m/z 287 [MH]<+>

Fremstilling 102

Metvl- 4- amino- 5- karbamovl- 1- f2- etoksvetvn- 1H- pvrazol- 3- karboksvlat

Pd(OH)2(100 mg) ble satt til en løsning av nitroforbindelsen fra fremstilling 101 (970 mg, 3,39 mmol) i metanol (20 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Ammonium-formiat (1,07 g, 16,97 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet, 870 mg.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 1,04 (t, 3H), 3,32 (q, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,49 (t, 2H), 5,12 (br s, 2H), 7,50 (br s, 2H).

LRMS APCI+ m/z 257 [MH]<+>

Fremstillin<g>103

Metvl- 1- f2- etoksvetvn- 5. 7- diokso- 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- 1H- Dvrazolof4. 3- d1-pyrimidin- 3- karboksvlat

En løsning av aminet fra fremstilling 102 (570 mg, 3,38 mmol) i N,N-dimetylformamid (30 ml) ble behandlet med karbonyl-diimidazol (658 mg, 4,06 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ved 90°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og råproduktet suspendert i aceton og ultralydbehandlet i 30 minutter. Det faste produktet ble filtrert fra og tørket i vakuum.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 1,03 (t, 3H), 3,40 (q, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,98 (t, 2H).

LRMS ES- m/z 281 [M-H]\

Fremstilling 104

Metvl- 5. 7- diklor- 1-( 2- etoksvetvh- pvrazolor4. 3- dlpyrimidin- 3- karboksvlat

Fosforoksyklorid (934 jil, 10,0 mmol) og tetraetylammoniumklorid (195 mg, 1,50 mmol) ble satt til en løsning av dionet fra fremstilling 103 (140 mg, 0,50 mmol) i propionitril (5 ml) og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og råproduktet fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (50 ml). Det organiske laget ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med pentan : etylacetat 100 : 0

til 75 : 25, hvilket ga tittelproduktet.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,03 (t, 3H), 3,40 (q, 2H), 3. 87 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,98 (t, 2H).

LRMS APGI+ m/z 319 [MH]<+>

Fremstilling 105

Metvl- 5- klor- 1-( 2- etoksvetvh- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- 1H- pvrazolor4. 3- dlpvrimidin- 3- karboksvlat

Diklorforbindelsen fra fremstilling 104 (1,98 g, 6,20 mmol) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (10 ml) og reaksjonsblandingen behandlet med 2-amino-4-metylpyridin (1,34 g, 12,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 75°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom diklormetan (300 ml) og vann (500 ml) og diklormetanlaget separert. De organiske faser ble vasket med vann (3x100 ml), tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : acetonitril 100 : 0 til 98 :2. Råproduktet ble utgnidd med eter (50 ml), filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet, 1,2 g.

<1>H NMR (CDCI3,400 MHz) 8:1,06 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,62 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,05 (br, 2H), 6,98 (br s, 1H), 8,16 (br s, 1H), 8,50 (br s, 1H) LRMS APCI+ m/z 391 [MH]<+>

Fremstilling 106

f5- klor- 1- f2- etoksvetvn- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino- 1H- pvrazolof4. 3- d1-pvrimidin- 3- vnmetanol

Klor-forbindelsen fra fremstilling 105 (1,89 g, 4,84 mmol) ble suspendert i tetrahydrofuran (450 ml) og reaksjonsblandingen avkjølt til -78°C. DIBAL (39 ml, 1M løsning i toiuen, 39 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til -5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -5°C i 15 minutter før den ble gjenavkjølt til -78°C og behandlet med vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble fordelt mellom diklormetan (200 ml) og vann (200 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>og det organiske laget separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Råproduktet ble utgnidd med etylacetat og det faste stoffet filtrert fra, hvilket ga tittelproduktet.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,11 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 4,86 (m, 2H), 5,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 8,19 (m, 1H), 8,48 (m, 1H) LRMS APCI+ m/z 363 [MH]<+>

Fremstilling 107

f5. 7- diklor- 1-( 2- etoksvetvn- 1H- pvrazolof4. 3- dlDvrimidin- 3- vllmetanol

DIBAL (62,5 ml, 1M i tetrahydrofuran, 62,5 mmol) ble satt dråpevis til en avkjølt (-78°C) løsning av esteren fra fremstilling 104 (4 g, 12,5 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) og straks tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter. Blandingen fikk deretter oppvarmes til -10°C over 1 time, deretter gjenavkjølt til -78°C. Mettet ammoniumklorid- løsning (45 ml) ble forsiktig tilsatt, blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og fordelt mellom vann (175 ml) og diklormetan (350 ml). Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>, med gjennomvasking med diklormetan (3x100 ml), de samlede organiske løsninger ble tørket over natriumsutfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol: diklormetan (1 : 99) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen, 2,56 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,07 (t, 3H), 3,44 (q, 2H), 3,84 (m, 2H), 4,86 (t, 2H), 5,09 (s, 2H).

Fremstilling 108

3- ftert- butvldimetvlsilanvloksvmetvn- 5. 7- diklor- 1- f2- etoksvetvh- 1H-pvrazolor4. 3- d1pyrimidin

Imidazol (637 mg, 9,35 mmol) og tert-butyldimetylsilylklorid (1,41 g, 9,35 mmol) ble satt til en løsning av alkoholen fra fremstilling 107 (2,47 g, 8,5 mmol) i diklormetan (50 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (250 ml) og vasket med 10% vandig kaliumkarbonat-løsning (175 ml). Den organiske løsningen ble tørket over natriumsutfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol: diklormetan (1 : 99) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen, 2,9 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 0,93 (t, 3H), 3,29 (q, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,94 (s, 2H).

LRMS: m/z APCI+ 405 [MH<+>]

Fremstilling 109

N- r3- ftert- butvldimetvlsilanvloksvmetvn- 5- klor- 1 -( 2- etoksvetvl)- 1 H- pvrazolor4. 3-d1- pvrimidin- 7- vn- pvrimidin- 4- vlamin

Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1,12 g, 6,12 mmol) ble satt til en løsning av 4-aminopyrimidin (580 mg, 6,12 mmol) i tetrahydrofuran (17 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Kloridet fra fremstilling 108 (825 mg, 2,04 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (100 ml). De organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol: diklormetan (3 : 97), hvilket ga tittelforbindelsen 812 mg.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 0,00 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 1,08 (t, 3H), 3,54 (q, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,53 (d,1H), 8,76 (s,1H). Fremstilling 110 r5- klor- 1-( 2- etoksvetvl)- 7-( pvrimidin- 4- vlamino)- 1H- pvrazolof4. 3- dlDvrimidin-3- vllmetanol

Tetrabutylammonium-fluorid (3,1 ml, 1M i tetrahydrofuran, 3,1 mmol) ble satt til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 109 (715 mg, 1,54 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen ble fortynnet med vann (40 ml) og blandingen ekstrahert med etylacetat (70 ml). Den organiske løsningen ble tørket over natriumsutfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol: diklormetan (5 : 95) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen, 450 mg.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8:1,22 (t, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,98 (m, 2H) 4,77 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 8,58 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,97 (m, 1H).

LRMS APCI+ m/z 350 [MH]<+>

Fremstilling 111

N- r3- brommetvl- 5- klor- 1-( 2- etoksvetvh- 1H- Pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7- vl1- 4-metylpvridin- 2- vlamin

Tetrabrommetan (912 mg, 2,75 mmol) og trifenylfosfin (720 mg, 2,75 mmol) ble satt til en løsning av alkoholen fra fremstilling 106 (830 mg, 2,29 mmol) i diklormetan (35 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble renset direkte ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol 100 : 0 til 99 :1, hvilket ga tittelproduktet.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 0,92 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,97 (m, 1H) LRMS APCI+m/z 427 [MH]<+>

Fremstilling 112

N- f3- brommetvl- 5- klor- 1-( 2- etoksvetvn- 1H- pyrazolor4. 3- dlpvrimidin- 7- vn-pyrimidin- 4- vlamin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 111 ved anvendelse av alkoholen fra fremstilling 110 som utgangsmateriale.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,24 (t, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,84 (m, 4H), 8,61 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 9,02 (m, 1H)

Fremstilling 113

tert- butvl- f3S)- 3- ftert- butvloksvkarbonvlamino) pvrrolidin- 1- karboksylat

(3S)-3-(tert-butyloksykarbonylamino)pyrrolidin (1 g, 5,37 mmol) og trietylamin (1,38 ml, 10,00 mmol) ble oppløst i diklormetan (15 ml) og reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med di-tert-butyl-dikarbonat (1,75 g, 8,00 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og

residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med pentan : etylacetat 80 : 20, hvilket ga tittelproduktet som et hvitt, fast stoff, 1,25 9-

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8:1,39 (s, 18H), 1,81 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,62 (m, 1H).

LRMS ES+ m/z 309 [MNa]<+>

Fremstilling 114

tert- butvl-( 3R)- 3-( tert- butvloksvkarbonvlamino) pvrrolidin- 1- karboksvlat

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 113 ved anvendelse av (3R)-3-(tetr-butyloksykarbonylamino)pyrrolidin.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,37 (s, 18H), 1,79 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,62 (m, 1H).

LRMS ES+ m/z 309 [MNa]<+>

Fremstilling 115

f3S)- 1- metvl- 3- fmetvlamino) pvrrolidin

En løsning av litium-aluminiumhydrid (17 ml, 1M i tetrahydrofuran, 17 mmol) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av pyrrolidinet fra fremstilling 113 (600 mg, 2,09 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C med et isbad og deretter behandlet ved tilsetning av natriumsulfat-løsning. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml), etylacetatet dekantert fra og ytterligere etylacetat anvendt for å vaske residuene. De samlede organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet, 60 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 2,25-2,46 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,73-4,08 (m, 3H).

LRMSAPCI+m/z115[MH]<+>

Fremstilling 116

( 3RM- meWI- 3-( metvlaminotovrrolidin

Denne forbindelsen ble fremstilt ved metoden ifølge fremstilling 115 ved anvendelse av pyrrolidinet fra fremstilling 114.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 2,23-2,47 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,74-4,06 (m, 3H).

LRMS APCI+m/z115[MH]+

Fremstillinger 117- 123

Det passende HNR<1>R<2->amin (6,20 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og reaksjonsblandingen behandlet med natrium-heksametyldisilazid (1,36 g, 7,2 mmol) under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur før den ble behandlet med den passende diklor-forbindelse (3,1 mmol) fra fremstillingene 54, 55 eller 57 og omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved tilsetning av metanol (10 ml) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol 100 :0 til 95 : 5, hvilket ga det ønskede produkt.

Fremstilling 124 ( 2R)- 2- etvlpiperazin- dihvdroklorid

(2R)-2-aminobutansyre (1,57 g, 15,22 mmol) ble oppløst i etanol (40 ml) og løsningen behandlet med tionylklorid (5 ml, 63,8 mmol).

Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 70 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med toluen (50 ml), hvilket ga en klar olje. Oljen (2,78 g, 16,58 mmol) ble oppløst i diklormetan (50 ml) og løsningen behandlet med karbobenzyloksyglycin (3,47 g, 16,58 mmol), 1-hydroksybenzotriazol-hydrat (2,55 g, 16,65 mmol), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,18 g, 16,59 mmol) og trietylamin (6,9 ml, 49,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, sitronsyre, saltvann og natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med etylacetat: pentan 50 : 50. Råproduktet (4,22 g, 13,08 mmol) ble oppløst i metanol (100 ml) og løsningen behandlet med 10% Pd/C (450 mg) og omrørt under 4,2 kg/cm<2>hydrogen ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>og filtratet konsentrert i vakuum. Residuet (1,6 g, 11,25 mmol) ble oppløst i 1,2-dimetoksyetan (25 ml) og løsningen behandlet med en 1 M løsning av boran i tetrahydrofuran (45 ml, 45 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer, deretter behandlet med metanol og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet oppløst i metanol (50 ml) og behandlet med en mettet løsning av hydrogenklorid i dioksan (15 ml). Løsningen ble tilbakeløpskokt i 2 timer, deretter konsentrert i vakuum og residuet oppløst i eter (50 ml). Løsningen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelproduktet som en gul olje som stivnet ved henstand.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,84 (t, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 3,00-4,10(brm,7H).

Fremstilling 125

3- bromtetrahvdropvran

Tetrahydropyran-3-ol (J. Org. Chem., 1985, 50,1582) (4,66 ml, 49 mmol) ble oppløst i diklormetan (137 ml) og løsningen behandlet med tetrabrommetan (19,48 g, 58 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en løsning av trifenylfosfin (17,98 g, 69 mmol) i diklormetan. Reaksjonsblandingen fikk returnere til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol 98 :2, hvilket ga tittelproduktet som en gul olje, 6,3 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 2,02 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,96 (m, 2H),4,31 (m, 1H).

Fremstilling 126

2-( 2. 2. 2- trifluoretoksvtetanol

Trifluoretanol (36 ml, 494 mmol), etylenkarbonat (66,0 g, 741 mmol), trietylamin (70 ml, 494 mmol) og tetrabutylammoniumbromid (3,20 g, 9,90 mmol) ble samlet og reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert ved atmosfærisk trykk, hvilket ga tittelproduktet i området 132°C til 142°C.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 3,69-3,77 (m, 4H), 3,88 (m, 2H).

Fremstilling 127

5- metvl- 4- nitro- 2- r2- f2. 2. 2- trifluoretoksv) etvll- 2H- pvrazol- 3- karboksamid

5-metyl-4-nitro-2H-pyrazol-3-karboksamid (US 4282361, eks 7) (2,0 g, 11,80 mmol), alkoholen fra fremstilling 126 (2,03 g, 14,16 mmol) og trifenylfosfin (4,29 g, 16,52 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og blandingen avkjølt i et isbad. En løsning av diisopropyl-azodikarboksylat (3,20 ml, 16,52 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet utgnidd med diklormetan : eter 80 :20, hvilket ga et hvitt, fast stoff, 884 mg. Moderlutene ble konsentrert i vakuum og residuet utgnidd igjen med diklormetan og det faste stoffet filtrert, hvilket ga en andre porsjon av hvitt, fast stoff, 584 mg. Diklormetan-løsningen ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : eter 70: 30, hvilket ga ytterligere produkt, 1,49 g.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 2,46 (s, 3H), 3,91 (q, 2H), 4,02 (t, 2H), 4,35 (t, 2H). Fremstilling 128 4- amino- 5- metvl- 2- r2- f2. 2. 2- trifluoretoksv- etvl1- 2H- pvrazol- 3- karboksamid

En blanding av pyrazolen fra fremstilling 127 (1,46 g, 4,93 mmol) og palladiumhydroksyd (150 mg) i metanol (50 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp og ammonium-formiat (1,55 g, 24,6 mmol) tilsatt porsjonsvis. Straks tilsetningen var fullstendig ble reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere en time under tilbakeløp. Den avkjølte blandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>og filtratet inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et oransje, fast stoff, 1,30 9-

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 2,16 (s, 3H), 3,84 (q, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,53 (t, 2H).

LRMS: m/z ES+ m/z 289 [MNa]<+>.

Fremstilling 129

3- metvl- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1. 4- dihvdropvrazolof4. 3- d1Pvrimidin-5. 7- dion

En løsning av 1,1'-karbonyldiimidazol (1,2 g, 7,4 mmol) i acetonitril (15 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp og en løsning av pyrazolen fra fremstilling 128 (1,3 g, 4,93 mmol) i acetonitril (15 ml) ble tilsatt dråpevis over 25 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 1,5 timer, deretter ble ytterligere 1,1'- karbonyldiimidazol (400 mg, 2,5 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 18 timer. Den avkjølte blandingen ble inndampet i vakuum og residuet utgnidd med eter, det resulterende faste stoffet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, 864 mg.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 2,20 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 4,51 (t, 2H), 11,08 (s,2H). Fremstilling 130 5. 7- diklor- 3- metvl- 1- f2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- d1Pvrimidin

En blanding av forbindelsen fra fremstilling 129 (2,1 g, 7,18 mmol), fosforoksyklorid (10,02 ml) og tetraetylammoniumklorid (3,57 g, 21,6 mmol) i propionitril (30 ml) ble oppvarmet til 100°C og omrørt i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble inndampet i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann og lagene separert. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, konsentrert i vakuum og råproduktet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : etylacetat (50 :50), hvilket ga tittelforbindelsen som en gummi, 776 mg.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 2,62 (s, 3H), 3,72 (q, 2H), 4,03 (t, 2H), 4,89 (t, 2H)

Fremstilling 131

5- amino- 1 - metvl- 1 H- pvridin- 2- on

Trifluoreddiksyre (10 ml) ble satt dråpevis til en is-avkjølt løsning av tert-butyl-(1-metyl-6-okso-1,6-dihydropyridin-3-yl)karbamat (Heterocycles 1995; 40; 2; 831-836) (2,87 g, 12,8 mmol) i diklormetan (80 ml) og reaksjonsblandingen deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol: 0,88 ammoniakk (90 :10:1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et rødt/brunt fast stoff, 1,90 g.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 3,50 (s, 3H), 6,47 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,26 (dd, 1H).

Fremstilling 132

5- amino- 2. 3- dimetvlpvridin- hvdroklorid

Kald 0,88 ammoniakk (344 ml, 6,2 mol) ble satt til 5-brom-2,3-dimetylpyridin (Zeitschrift fur Chemie 28; 2; 1988; 59-60) (35,1 g, 188,6 mmol) og kobberoksyd (330 mg, 2,3 mmol) og blandingen omrørt kraftig og deretter overført til et lukket kar og fikk stå ved 100°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt til 10°C, pH regulert til 10, ved anvendelse av 2M svovelsyre og blandingen ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Produktet ble oppløst i eter, løsningen avkjølt til 0°C og 1 M saltsyre tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble omrørt i 30 minutter, fellingen filtrert fra, vasket med eter og tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen, 32,9 g.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 2,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,10-7,80 (m, 5H).

LRMS: m/z ES+123,6 [MH]<+>

Fremstilling 133

4- amino- 6- metvlpyrimidin

En blanding av 4-klor-6-metylpyrimidin (Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 84; 1965,1101-1106) (1 g, 7,81 mmol) og 0,88 ammoniakk (25 ml) ble oppvarmet i et lukket kar ved 100°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol: 0,88 ammoniakk (95 :5 :0,5) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen, 560 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 2,30 (s, 3H), 6,40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).

Fremstillin<g>134

r5- klor- 1-( 2- etoksvetvn- 3- metvl- 1H- DvrazoloF4. 3- cnpvrimidin- 7- vn- 6-metvlDvridin- 2- vlamin

Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1,99 g, 10,85 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en avkjølt løsning av 2-amino-6-metylpyridin (1,17 g, 10,85 mmol) i tetrahydrofuran(10 ml), for således å opprettholde temperaturen under 25°C. Straks tilsetningen var fullstendig ble løsningen omrørt i ytterligere 20 minutter og deretter ble en løsning av klor-forbindelsen fra fremstilling 57 (1 g, 3,63 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) tilsatt dråpevis, for å opprettholde temperaturen under 25°C. Reaksjonen ble deretter omrørt i ytterligere 2 timer og fordelt mellom etylacetat (100 ml) og 10% sitronsyreløsning (100 ml). Det organiske laget ble separert, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd med eter, det faste stoffet filtrert og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen, 595 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,93 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,61 (q, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,88 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 8,21 (br s, 1H).

LRMS: m/z ES+ m/z 369 [MNa]<+>

Fremstillinger 135 til 141

De følgende forbindelser ble fremstilt ved å følge en lignende prosedyre som den beskrevet i fremstilling 134.

Fremstilling 135: 2-amino-4-trifluormetylpyridin fremstilt som i J. Med. Chem.

41 (1); 1998; 96-101

Fremstilling 136: 4-amino-2-metylpyrimidin ble fremstilt som beskrevet i J. Het. Chem. 14; 1413; 1977.

Fremstilling 137: anvendt amin fra fremstilling 133

Fremstilling 142

5- r5- klor- 1 -( 2- etoksvetvO- 3- metvl- 1 H- pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 7- vlaminol- 1 - metvl- 1 H- pvridin- 2- on

En blanding av klor-forbindelsen fra fremstilling 57 (100 mg, 0,36 mmol) og aminet fra fremstilling 131 (230 mg, 1,85 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (100 ml) og vann (200 ml) og fasene separert. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (2x) og de samlede organiske løsninger tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd med eter, det faste stoffet filtrert fra og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et grått, fast stoff, 80 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,08 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,54 (q, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,87 (t, 2H), 4,76 (t, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H) LRMS: m/z APCI+ 363 [MH]<+>

Fremstillin<g>143

f5- klor- 1-( 2- etoksvetvl)- 3- metvl- 1H- pvrazolof4. 3- dlpvrimidin- 7- vn- 5. 6-dimetvlpvridin- 3- vlamin

En blanding av klor-forbindelsen fra fremstilling 57 (230 mg, 0,84 mmol), N-etyldiisopropylamin (437 uJ, 2,52 mol) og aminet f ra fremstilling 132 (398 mg, 2,52 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol (100 : 0 til 98: 2) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen, 160 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,09 (t, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,59 (q, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,79 (t, 2H), 8,01 (d, 1H), 8,67 (d, 1H) LRMS:m/z APCI+ 361 [MH]<+>

Fremstilling 144

r5- klor- 1-( 2- etoksvetvn- 3- metvl- 1H- pvrazolor4. 3- d1pyrimidin- 7- vn- 6-metoksypyridin- 3- vlamin

En løsning av 5-amino-2-metoksypyridin (1,13 g, 9,1 mmol) i diklormetan (2 ml) ble satt dråpevis til en løsning av klor-forbindelsen fra fremstilling 57 (500 mg, 1,82 mmol) i diklormetan (8 ml) og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med 10% sitronsyreløsning (3x10 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekrosa, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,95 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,40 (q, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,80 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,13 (s, 1H).

LRMS:m/z APCI+ 363 [MH]<+>

Fremstilling 145

bimetvl- 4- nitro- 1 -( 2- propoksvetvlV1 H- Dvrazol- 3. 5- dikarboksvlat

Diisopropyl-azodikarboksylat (14,2 ml, 70 mmol) ble satt til en is-avkjølt løsning av 4-nitro-1 H-pyrazol-3,5-dikarboksylsyre-dimetylester (EP 1241170, fremstilling 10) (15 g, 60 mmol), 2-propoksyetanol (8,2 ml, 70 mmol) og trifenylfosfin (18,9 g, 70 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2,5 timer, og ble deretter omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat: pentan som elueringsmiddel og deretter igjen kolonnekromatografert ved anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff, 14 g.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,82 (t, 3H), 1,47 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,91 (s, 6H), 4,76 (t, 2H).

LRMS: m/z APCI+ 316 [MH]<+>

Fremstilling 146

3-( metoksvkarbonvn- 4- nitro- 1- f2- propoksvetvn- 1H- pyrazol- 5- karboksvlsvre

En blanding av diesteren fra fremstilling 145 (14 g, 44 mmol) og kaliumhydroksyd (2,74 g, 48 mmol) i metanol (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet suspendert i vann. Den vandige løsningen ble vasket med eter (3x), deretter surgjort til pH 2-3 ved anvendelse av saltsyre og løsningen ekstrahert med diklormetan (9x). Disse kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, 13,2 g.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,83 (t, 3H), 1,49 (m, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,78 (t, 2H).

LRMS: m/z APCI+ 302 [MH]<+>

Fremstilling 147

Metvl- 5- karbamovl- 4- nitro- 1- f2- propoksvetvn- 1H- Dvrazol- 3- karboksvlat

Oksalylklorid (11,48 ml, 132 mmol) ble satt dråpevis over 30 minutter til en avkjølt (-5°C) løsning av syren fra fremstilling 146 (13,2 g, 44 mmol) og N,N-dimetylformamid (150 i diklormetan (140 ml) og løsningen ble omrørt i en time, fikk deretter oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble omrørt i ytterligere 1,5 timer. Løsningen bie inndampet i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med diklormetan. Produktet ble oppløst i tetrahydrofuran (150 ml), løsningen avkjølt i et isbad og 0,88 ammoniakk (60 ml) tilsatt dråpevis over 10 minutter. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over en time og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble utgnidd med vann, det resulterende faste stoffet filtrert fra og tørket ved 70°C, hvilket ga tittelforbindelsen, 10,22 g.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,81 (t, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,40 (t, 2H), 8,33 (br s, 1H), 8,48 (br s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 301 [MH]<+>

Fremstilling 148

Metvl- 4- amino- 5- karbamovl- 1-( 2- propoksvetvn- 1H- pvrazol- 3- karboksvlat

En løsning av nitroforbindelsen fra fremstilling 147 (10 g, 33 mmol) og palladiumhydroksyd på karbon (933 mg) i etanol (180 ml) ble oppvarmet til 75°C, deretter ble ammonium-formiat (2,1 g, 33,3 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom Arbocel<®>, gjennomvasket med etanol og det samlede filtrat inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekrosa, fast stoff, 9,1 g.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,84 (t, 3H), 1,51 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,56 (t, 2H).

LRMS:m/z APCI+ 271 [MH]<+>

Fremstillin<g>149

Metvl- 5. 7- diokso- 1- f2- Dropoksvetvn- 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- 1H- Dvrazolor4. 3- d1-pvrimidin- 3- karboksvlat

En blanding av forbindelsen fra fremstilling 148 (9 g, 33 mmol), 1,1'-karbonyl-diimidazol (5,4 g, 33 mmol) og N,N-dimetylformamid (400 ml) ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter oppvarmet til 75°C i 18 timer. Tlc-analyse viste gjenværende utgangsmateriale, så ytterligere 1,1'-karbonyl-diimidazol (400 mg, 2,5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i ytterligere 1,5 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, residuet suspendert i vann og omrørt i 30 minutter. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekrosa, fast stoff, 6,05 g.

<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz) 8: 0,72 (t, 3H), 1,37 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (t, 2H), 10,77 (s, 1H), 11,37 (s, 1H).

Fremstilling 150

Metvl- 5. 7- diklor- 1-^ 2- propoksvetvn- 1H- pvrazolof4. 3- d1pvrimidin- 3- karboksvlat

En blanding av forbindelsen fra fremstilling 149 (3 g, 10 mmol), fosforoksyklorid (14,2 ml, 152 mmol) og tetraetylammoniumklorid (3,95 g, 30 mmol) i propionitril (80 ml) ble oppvarmet ved 115°C i 18 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet resuspendert i fosforoksyklorid (15 ml, 160 mmol) og propionitril (80 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved 115°C i ytterligere 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med toluen. Residuet ble fordelt forsiktig mellom vann og etylacetat, lagene separert og den vandige fasen ekstrahert med ytterligere etylacetat. De samlede organiske løsninger ble vasket med saltvann, tørket over magnesium-sulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av pentan : etylacetat (75 : 25) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen, 3,1 g.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 0,65 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,94 (t, 2H).

Fremstilling 151

Metvl- 5- klor- 7- f4- metvlpvridin- 2- vlamino)- 1-( 2- propoksvetvl)- 1H- pvrazolor4. 3- d1-pvrimidin- 3- karboksvlat

En blanding av klor-forbindelsen fra fremstilling 150 (1 g, 3 mmol) og 2-amino-4-metylpyridin (389 mg, 3,6 mmol) i dimetylsulfoksyd (4,1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann og lagene separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (3x) og de samlede organiske løsninger ble vasket med vann (3x) og saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en elueringsgradient av etylacetat: pentan (20 : 80 til 50 : 50), hvilket ga tittelforbindelsen, 452 mg.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 0,72 (m, 3H), 1,25 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,99 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,98 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).

Fremstilling 152

N- f5- klor- 3- hvdroksvmetvl- 1- f2- propoksvetvn- 1H- pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 7- vl1-4- metvlpvridin- 2- vlamin

Diisobutylaluminiumhydrid (4,95 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 4,95 mmol) ble tilsatt over 10 minutter til en avkjølt (-78°C) løsning av forbindelsen fra fremstilling 151 (250 mg, 0,62 mmol) i tetrahydrofuran (6,5 ml) og straks tilsetningen var fullstendig fikk reaksjonen oppvarmes til -10°C og ble omrørt i 10 minutter. Løsningen ble gjenavkjølt til -78°C, ytterligere diisobutylaluminiumhydrid (2 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 2 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til -5°C og omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble gjenavkjølt til -78°C og behandlet med ammoniumklorid-løsning (5 ml). Blandingen ble fordelt mellom vann (50 ml) og diklormetan (50 ml) og filtrert gjennom Arbocel<®>, med gjennomvasking med diklormetan. Filtratet ble separert, den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av metanol: diklormetan (1 : 99), hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 112 mg.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,70 (t, 3H), 1,50 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,82 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,38 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 377 [MH]<+>

Fremstilling 153

N- r3- ftert- butvldimetvlsilanvloksvmetvn- 5- klor- 1- f2- etoksvetvl)- 1H- pvrazolor4. 3-d1pvrimidin- 7- vll- 6- metylpyridin- 2- ylamin

Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (677,1 mg, 3,7 mmol) ble satt porsjonsvis til en avkjølt løsning av 2-amino-6-metylpyridin (400 mg, 3,7 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) for å opprettholde temperaturen ved 25°C og straks tilsetningen var fullstendig ble løsningen omrørt i 20 minutter. En løsning av klor-forbindelsen fra fremstilling 108 (500 mg, 1,23 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av ammoniumklorid-løsning og blandingen fordelt mellom diklormetan og vann. Lagene ble separert og den organiske fasen vasket med vann og saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan: metanol (100 : 0 til 90 :10), hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 450 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,12 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,13 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,61 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,84 (t, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,73 (t, 1H),8,25(m, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 477 [MH]<+>

Fremstilling 154

r5- klor- 1-( 2- etoksvetvn- 7-( 6- metvlDvridin- 2- vlamino)- 1H- Dvrazolor4. 3- d1-pvrimidin- 3- vHmetanol

En blanding av den beskyttede alkohol fra fremstilling 153 (450 mg, 0,94 mmol) og tetrabutylammonium-fluorid (1,89 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 1,89 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom diklormetan og vann. Fasene ble separert, det organiske laget vasket med vann og saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble utgnidd med eter, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff, 260 mg.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 0,92 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,56 (q, 2H), 3,83 (t, 2H), 4,67 (d, 2H), 4,77 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 10,08 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 363 [MH]<+>

Fremstilling 155

N- r5- klor- 3- klormetvl- 1-( 2- etoksvetvh- 1H- Dvrazolor4. 3- cnpvrimidin- 7- vn- 4-metvlDvridin- 2- vlamin

Alkoholen fra fremstilling 106 (1,80 g, 5,00 mmol) ble oppløst i diklormetan (15 ml) og løsningen behandlet med tionylklorid (1,50 ml, 17 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og konsentrert i vakuum. Residuet ble azeotrop-behandlet med toluen og deretter tørket i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol (100: 0 til 95: 5), hvilket ga tittelproduktet, 980 mg.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 0,92 (t, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 5,20 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,97 (m, 1H) LRMS: m/z APCI+ 381 [MH]<+>

Fremstilling 156

N- r5- klor- 3- klormetvl- 1- f2- DroDoksvetvh- 1H- pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 7- vll- 4-metvlDvridin- 2- vlamin

Tionylklorid (170 |xl, 23,4 mmol) ble satt til en løsning av hydroksyforbindelsen fra fremstilling 152 (220 mg, 0,58 mmol) i diklormetan (2 ml) og løsningen omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult skum.<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 0,60 (t, 3H), 1,30 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,91 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,24 (m, 2H), 7,23 (m,1H), 8,16 (d,1H), 9,06 (s, 1H).

LRMS: m/z ES+395 [MH]<+>

Fremstilling 157

N- r5- klor- 3- klormetvl- 1-( 2- etoksvetvh- 1H- pvrazolor4. 3- d1pyrimidin- 7- vnpvrimidin- 4- ylamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult, fast stoff fra alkoholen fra fremstilling 110, ved å følge en lignende prosedyre som den beskrevet i fremstilling 156.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,20 (t, 3H), 3,68 (q, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,75 (t, 2H), 4,88 (s, 2H), 8,62 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,00 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 368 [MH]<+>

Fremstillin<g>158

N- r5- klor- 3- klormetvl- 1-( 2- etoksvetvn- 1H- Pvrazolor4. 3- dlpyrimidin- 7- vn- 6-metvlpvridin- 2- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt skum fra alkoholen fra fremstilling 154, ved å følge en lignende prosedyre som den beskrevet i fremstilling 156.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,87 (t, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,89 (t, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,30 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 9,04 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 381 [MH]<+>

Fremstilling 159

N- f5- klor- 1- f2- etoksvetvn- 3- metoksvmetvl- 1H- pvrazolof4. 3- dlpvrimidin- 7- vll- 4-metvlpvridin- 2- vlamin

Natrium-metoksyd (25% i metanol, 8,4 ml, 39,5 mmol) ble satt til en løsning av klor-forbindelsen fra fremstilling 155 (3 g, 7,9 mmol) i metanol (30 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum og residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann. Lagene ble separert, den organiske fasen vasket med vann og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8:1,10 (t, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,60 (q, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).

Fremstilling 160

N- f5- klor- 3- metoksvmetvl- 1- f2- propoksvetvn- 1H- Pvrazolor4. 3- cnpvrimidin- 7- vn-4- metvlpyridin- 2- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult, fast stoff i 80% utbytte fra klor-forbindelsen fra fremstilling 156, ved å følge metoden beskrevet i fremstilling 159.

<1>H NMR (CD3OD+TFA-d, 400 MHz) 8: 0,61 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,84 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

Fremstilling 161

N- r5- klor- 1-( 2- etoksvetvn- 3- metoksvmetvl- 1H- pvrazolor4. 3- d1Pvrimidin- 7- vn- 6-metvlDvridin- 2- vlamin

En blanding av klor-forbindelsen fra fremstilling 158 (280 mg, 0,73 mmol) og natriummetoksyd (198 mg, 3,67 mmol) i metanol (4 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Tlc-analyse viste gjenværende utgangsmateriale så ytterligere natrium-metoksyd (79,2 mg, 1,46 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere en time. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 10% vandig sitronsyreløsning og blandingen inndampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom diklormetan og vann og lagene separert. Den organiske fasen ble vasket med 10% vandig sitronsyreløsning og vann, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en eluerings-gradient av diklormetan : metanol (100: 0 til 98 : 2), hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 190 mg.

<1>H NMR (CDCIg, 400 MHz) 5: 1,22 (t, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,65 (q, 2H), 3,94 (t, 2H), 4,78 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 8,22 (d, 1H), 10,05 (br s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 377 [MH]<+>

Fremstilling 162

N- f5- klor- 1- f2- etoksvetvn- 3- metoksvmetvl- 1H- pvrazolor4. 3- dlDvrimidin- 7- vnpvrimidin- 4- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult, fast stoff fra klor-forbindelsen fra fremstilling 157, ved å følge metoden beskrevet i fremstilling 161.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,19 (t, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,67 (q, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,85 (t, 2H), 8,44 (d, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,87 (s, 1H). LRMS: m/z APCI+ 364 [MH]<+>

Fremstilling 163

N- r5- klor- 1-( 2- etoksvetvh- 3- etoksvmetvl- 1H- pvrazolor4. 3- cnpvrimidin- 7- vn-4- metvlpvridin- 2- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff i 70% utbytte, fra klor-forbindelsen fra fremstilling 155 og natriumetoksyd i etanol, ved å følge metoden beskrevet i fremstilling 159, bortsett fra at etylacetat: pentan var kolonne-elueringsmiddel.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,10 (t, 3H), 1,21 (t, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,55-3,68 (m, 4H), 3,92 (t, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,84 (t, 2H), 6,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 391 [MH]<+>.

Fremstilling 164

tert- butvl- 3- f1- f2- etoksvetvh- 3- metoksvmetvl- 7-( 4- metvlPvridin- 2- vlamino)- 1H-pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 5- vll- 3. 8- diazabicvklor3. 2. noktan- 8- karboksvlat

Monoklorforbindelsen fra fremstilling 159 (100 mg, 0,27 mol), tert-butyl-3,8-diazabicyklo[3.2.1]oktan-8-karboksylat (Tet. Lett. 43 (2002), 899-902) (229 mg, 1,08 mmol) og N-etyldiisoproylamin (232 1,33 mmol) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (3 ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 120°C i 18 timer i et lukket kar. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og vasket med vann (x2), 10% vandig sitronsyreløsning og saltvann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under eluering med diklormetan : metanol (100 : 0 til 95 : 5), hvilket ga tittelproduktet.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,11 (t, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,58 (q, 2H), 3,87 (t, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,67 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,18 (s, 1H).

LRMS:m/z APCI+ 553 [MH]<+>

Fremstillin<g>165

tert- butvl- f 1 S. 4SV5- H -( 2- etoksvetvn- 3- metvl- 7-( :5- metvlpvridin- 2- vlamino)-

1 H- pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 5- vll- 2. 5- diazabicvklor2. 2. 1 lheptan- 2- karboksvlat

Tittelproduktet ble fremstilt ved en metode lignende den beskrevet for fremstilling 164 ved anvendelse av monoklor-forbindelsen fra fremstilling 121 og tert-butyl-(1 S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-2-karboksylat.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,11 (t, 3H), 1,39-1,46 (s, 9H), 2,00 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,54-3,67 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,62 (t, 2H), 4,92 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26 (m, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 509 [MH]<+>

Fremstilling 166

tert- butvl-( 1 S. 4S)- 5- H -( 2- etoksvetvl^ 3- metvl- 7-( pvrimidin- 4- vlaminoM H-pvrazolor4. 3- dlpyrimidin- 5- vll- 2. 5- diazabicvklor2. 2. 1lheptan- 2- karboksvlat

Tittelproduktet ble fremstilt ved en metode lignende den beskrevet for fremstilling 164 ved anvendelse av monoklor-forbindelsen fra fremstilling 72 og tert-butyl-(1 S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]heptan-2-karboksylat.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,22 (t, 3H), 1,33 (2xs, 9H), 2,01 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 3,47 (m, 3H), 3,65 (m, 4H), 3,91 (m, 2H), 4,63 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 8,35 (brs, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,80 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 496 [MH]<+>

Fremstilling 167

tert- butvk 1 S. 4S)- 5- M -( 2- etoksvetvn- 3- etoksvmetvl- 7-( pvrimidin- 4- vlamino)-

1 H- Pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 5- vn- 2. 5- diazabicvklor2. 2. 1 lheptan- 2- karboksvlat

En blanding av klor-forbindelsen fra fremstilling 163 (100 mg, 0,26 mmol), tert-butyl-(1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-2-karboksylat (202,3 mg, 1,02 mmol) og N-etyldiisoproylamin (226 ul, 1,3 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 18 timer i et lukket kar. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble delt mellom diklormetan og vann, lagene separert og den organiske fasen vasket med vann, deretter saltvann og tørket over magnesium-sulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble renset ved kolonnekromateografi på sillikagel ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga tittelproduktet som en oransje olje.

<1>H NMR (CDgOD, 400 MHz) 8: 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,40-1,48, (2xs, 9H), 2,00 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 6H), 3,89 (t, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,69-4,75 (m, 4H), 4,95 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,34 (s, 1H).

LRMS: m/z ES+ 553 [MH]<+>

Fremstilling 168

N- r5- aiR. 4R)- 5- benzvl- 2. 5- diazabicvklor2. 2. nhept- 2- vn- 1-( 2- etoksvetvh- 3-metvl- 1H- pvrazolof4. 3- dlPvrimidin- 7- vn- 4- metvlDvridin- 2- vlamin

Monoklor-forbindelsen f ra forbindelse 120 (180 mg, 0,52 mmol), (1R.4R)-2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptan-dihydrobromid (EP 400661, eks. 8) (545 mg, 2,90 mmol) og N-etyldiisopropylamin (723 uJ, 4,16 mmol) ble oppløst i dimetylsulfoksyd (3 ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet til 120°C i 18 timer i et lukket kar. Reaksjonsblandingen ble delt mellom vann (50 ml) og etylacetat (50 ml) og det vandige separert og vasket med etylacetat (50 ml). De organiske lag ble kombinert, tørket over magnesium-sulfat og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset ved kollonne-kromatografi på silikagel under eluering med etylacetat: metanol (100 : 0 til 95 : 5) hvilket ga tittelproduktet, 62 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 0,12 (t, 3H), 1,96 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3,80-3,95 (m, 7H), 4,62 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,12 (d, 1H), 8,35 (m, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 499 [MH]<+>

Fremstilling 169

tert- butvl- 3- dimetvlaminoazetidin- 1- karboksylat

En blanding av tert-butyl-3-jodazetidin-1 -karboksylat (EP 1176147, fremstilling 18) (5 g, 17,6 mmol) og dimetylamin (27 ml, 33% i etanol, 176 mmol) ble oppvarmet til 80°C i 28 timer i et lukket kar. Den avkjølte blandingen ble inndampet i vakuum og residuet pre-adsorbert på silikagel. Dette ble deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat: heksan (50 : 50) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som en gul olje, 1,07 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8:1,38 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,94 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,84 (m, 2H).

Fremstilling 170

3- dimetvlaminoazetidin- bisftrifluoracetat)

En blanding av forbindelsen f ra fremstilling 169 (760 mg, 3,79 mmol) og trifluoreddiksyre (4 ml) i diklormetan (12 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningen ble konsentrert i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med toluen og diklormetan. Produktet ble utgnidd med etylacetat og det resulterende faste stoffet filtrert fra og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen, 600 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 2,80 (s, 6H), 4,23 (m, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,45 (m, 2H).

Fremstilling 171

N- r5- klor- 3- metvl- 1-( 2- proDoksvetvn- 1H- Dvrazolor4. 3- d1pyrimidin- 7- vn- 6-metvlpvridin- 2- vlamin

Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1,43 g, 7,8 mmol) ble satt porsjonsvis til en løsning av 2-amino-6-metylpyridin (421,7 mg, 3,9 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) og løsningen ble deretter omrørt i 10 minutter. En løsning av klor-forbindelsen fra fremstilling 62 (750 mg, 2,6 mmol) i tetrahydrofuran (7 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Vandig mettet ammoniumklorid-løsning ble tilsatt dråpevis og blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan. Den organiske løsningen ble vasket med vann og saltvann, deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble omkrystallisert fra isopropylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 0,79 (t, 3H), 1,69 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,56 (t, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,72 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,23 (d, 1H),9,94(s, 1H).

LRMS:m/z APCI+ 361 [MH]<+>

Fremstilling 172

N-( 5- klor- 3- metvl- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- cnpvrimiclin- 7-vltovrimidin- 4- vlamin

Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1,46 g, 7,99 mmol) ble satt porsjonsvis til en løsning av 4-aminopyrimidin (864 mg, 8,0 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og løsningen ble deretter omrørt i 15 minutter. En løsning av klor-forbindelsen fra fremstilling 130 (1,17 g, 4,0 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat (50 ml) og vann (100 ml) og lagene separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml) og de samlede organiske løsninger ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel og det resulterende faste stoffet utgnidd med eter, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 1,02 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 2,50 (s, 3H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 4,85 (t, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 410 [MNa]<+>

Fremstilling 173

3-( metoksvkarbonvh- 4- nitro- 1- f2-( 2. 2. 2.- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazol- 5-karboksvlsvre

En løsning av diisopropylazodikarboksylat (71,9 ml, 366 mmol) i tetrahydrofuran (80 ml) ble satt dråpevis til en løsning av dimetyl-4-nitropyrazol-3,5-dikarboksylat (60 g, 260 mmol) og trifenylfosfin (96,15 g, 366 mmol) i tetrahydrofuran (650 ml) med omrøring under nitrogen, mens reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 0°C og 10°C ved avkjøling i et isbad. Etter at tilsetningen var fullstendig fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 2 dager. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble oppløst i metanol (800 ml) og avkjølt til 0°C. En løsning av kaliumhydroksyd (16,16 g, 288 mmol) i metanol (200 ml) ble tilsatt ved 0°C og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble fordelt mellom vann (600 ml) og etylacetat (600 ml). Det vandige laget ble vasket med etylacetat (2 x 200 ml) og den vandige fasen ble surgjort med saltsyre til pH 1. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3x 400 ml) og disse kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsutfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff, 52,86 g, 59%.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 3,77 (q, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,84 (t, 2H).

Fremstilling 174

3- etvl- 4- nitro- 1- f2. 2. 2- trifluoretoksv)- etvlDvrazol- 5- karboksamid

En løsning av diisopropyl-azodikarboksylat (53,74 g, 266 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble satt dråpevis til en løsning av 3-etyl-4-nitropyrazol-5-karboksamid (EP 1176142, s. 18) (35,0 g, 190 mmol) og trifenylfosfin (69,79 g, 266 mmol) i tetrahydrofuran (450 ml) med omrøring under nitrogen, mens reaksjonstemperaturen ble holdt mellom 0°C og 10°C ved avkjøling i et isbad. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt i 2 timer, deretter oppvarmet til romtemperatur. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet ble omkrystallisert to ganger fra varm isopropanol, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff, 49,06 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 1,25 (t, 3H), 2,92 (q, 2H), 3,78 (q, 2H), 3,98 (t,

2H), 4,56 (t, 2H), 5,95 (br s, 1H), 7,11 (br s, 1H).

Fremstilling 175

Metvl- 5-( karbamovh- 4- nitro- 1- r2- f2. 2. 2- trifluoretoksv) etvll- 1H- Pvrazol- 3-karboksvlat

Syren fra fremstilling 173 (70,0 g, 204 mmol) ble oppløst i en blanding av diklormetan (1000 ml) og N.N-dimetylformamid (1 ml) under nitrogen ved 20°C. Oksalylklorid (25 ml, 366 mmol) ble tilsatt dråpevis med omrøring. Blandingen ble omrørt i 16 timer, deretter konsentrert i vakuum og residuet azeotrop- behandlet med diklormetan (3x200 ml). Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (1000 ml), avkjølt til -78°C og 0,88 ammoniakk (70 ml) ble tilsatt dråpevis mens blandingen ble holdt ved -78°C. Etter at tilsetningen var fullstendig ble blandingen omrørt i 1 time og deretter ble et overskudd av saltsyre tilsatt ved -78°C (hvilket ga pH 1). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Det resulterende krem-fargede faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann (3 x100 ml). Det faste stoffet ble utgnidd med en blanding av dietyleter og metanol (20 :1,20 ml/g), hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, fast stoff, 40,0 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 3,78 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,76 (t, 2H), 5,91 (br s, 1H), 7,03 (br s, 1H).

Fremstilling 176

4- amino- 3- etvl- 1-^ 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvlPvrazol- 5- karboksamid

En løsning av forbindelsen fra fremstilling 174 (23,34 g, 75 mmol) i metanol (400 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på trekull (6,0 g) ved 300 kPa og 50°C i 2 timer. Ytterligere 2,0 g katalysator ble tilsatt og hydrogenering fortsatt i 14 timer. Den varme løsningen ble filtrert gjennom Arbocel<®>og filterkaken ble vasket med metanol (4 x100 ml). Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med toluen (100 ml), hvilket ga tittelforbindelsen som en rød olje, 19,06 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,21 (t, 3H), 2,55 (q, 2H), 3,16 (brs, 2H), 3,79 (q, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,61 (t, 2H),

Fremstillin<g>177

Metvl- 4- amino- 5- karbamovl- 1- f2- f2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pyrazol- 3-karboksvlat

En løsning av forbindelsen fra fremstilling 175 (40,0 g, 118 mmol) i metanol (640 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på trekull (10,0 g) ved 300 kPa og 50°C i 3 timer. Den varme løsningen ble filtrert gjennom Arbocel<®>og filterkaken ble vasket med diklormetan. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, 34,2 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 3,80 (q, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 6,29 (brs, 2H).

Fremstilling 178

3- etvl- 1- f2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1. 4- dihvdroDvrazolof4. 3- dlDvrimidin- 5. 7-dion

En løsning av forbindelsen fra fremstilling 176 (19,06 g, 68,0 mmol) i acetonitril (150 ml) ble satt dråpevis over 2 timer til en omrørt løsning av N,N-karbonyldiimidazol (16,55 g, 100 mmol) i acetonitril (850 ml) under tilbakeløpsbehandling under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med vann (150 ml), det resulterende fargeløse, faste stoff ble filtrert fra og vasket med vann (100 ml) og tørket i vakuum ved 80°C, hvilket ga tittelforbindelsen, 17,53 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8:1,26 (t, 3H), 2,67 (q, 2H), 3,78 (q, 2H), 4,00 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 7,94 (br s, 1H), 8,43 (br s, 1H).

LRMS: m/z ES- 305 [M-H]"

Fremstilling 179

Metvl- 5. 7- diokso- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvl1- 4. 5. 6. 7- tetrahvdro- 1H-pyrazolof4. 3- dlpvrimidin- 3- karboksylat

En løsning av forbindelsen fra fremstilling 177 (21,7 g, 70,0 mmol) i acetonitril (150 ml) ble satt dråpevis over 2 timer til en omrørt løsning av N,N-karbonyl-diimidazol (17,02 g, 105 mmol) i acetonitril (850 ml) under tilbakeløp under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med vann (150 ml) og det resulterende blek-grå faste stoff ble filtrert fra, vasket med vann (3 x 100 ml) og tørket i vakuum ved 80°C, hvilket ga tittelforbindelsen, 21,26 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 3,79 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,77 (t, 2H), 7,87 (br s, 1H), 8,41 (br s, 1H).

LRMS: m/z ES- 335 [M-H]"

Fremstilling 180

5. 7- diklor- 3- etvl- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1- pvrazolor4. 3- d1Pvrimidin

Fosforoksyklorid (22,8 ml, 0,24 mol) ble satt til en suspensjon av dionet fra fremstilling 178 (5 g, 16 mmol) og tetraetylammoniumklorid (8,11 g, 48 mmol) i propionitril (75 ml) og blandingen omrørt ved 106°C i 18 timer. Den avkjølte blandingen bie konsentrert i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med toluen (2x50 ml). Den gjenværende oljen ble oppløst i etylacetat (50 ml), vasket med vann (200 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen, 4,98 g.

<1>H NMR (CDCIa, 400 MHz) 8: 1,40 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 3,70 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 4,90 (t, 2H).

Fremstilling 181

Metvl- 5. 7- diklor- 1- r2-(' 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- dlPvrimidin- 3-karboksvlat

Fosforoksyklorid (56 ml, 0,60 mol) ble satt til en suspensjon av dionet fra fremstilling 179 (13,5 g, 40 mmol) og tetraetylammoniumklorid (20,0 g, 120 mmol) i propionitril (150 ml) og blandingen omrørt under tilbakeløp i 18 timer. Den avkjølte blandingen ble konsentrert i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med toluen (2x50 ml). Residuet ble fordelt mellom diklormetan (500 ml) og vann (500 ml), lagene ble separert og det vandige ekstrahert med ytterligere diklormetan (500 ml). De samlede organiske løsninger ble vasket med vann (200 ml), saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en eluerings-gradient av etylacetat: pentan (34 :66 til 50 : 50), hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, 9,4 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 3,75 (q, 2H), 4,10 (m, 5H), 5,05 (t, 2H).

Fremstilling 182

f5. 7- diklor- 1- f2-(, 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvniH- pvrazolor4. 3- dlpvrimidin- 3-vDmetanol

Diisobutylaluminiumhydrid (33,2 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 33,2 mmol) ble satt dråpevis til en avkjølt (-78°C) løsning av esteren fra fremstilling 181 (3,1 g, 8,31 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml), for å opprettholde temperaturen under

-70°C. Etter at tilsetningen var fullstendig fikk reaksjonen oppvarmes til-10°C og omrørt i 1 time. Tlc-analyse viste gjenværende utgangsmateriale så reaksjonsblandingen ble gjenavkjølt til -78°C, ytterligere

diisobutylaluminiumhydrid (8,3 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 8,3 mmol) ble tilsatt, reaksjonsblandingen oppvarmet igjen til -10°C og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til -78°C, saltsyre (2M, 30 ml) tilsatt og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan (2x). De samlede organiske løsninger ble vasket med vann og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan : metanol (100 : 0 til 97 : 3), hvilket ga tittelforbindelsen som en oransje olje, 2,22 g.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 8: 2,69 (s, 1H), 3,75 (q, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,91 (t, 2H), 5,09 (s, 2H).

LRMS: m/z APCI+ 345 [MHf

Fremstilling 183

5- rø- klor- 3- hvdroksvmetvl- 1- r2- r2. 2. 2- trifluoretoksv) etvl1- 1H- pvrazolor4. 3- d1-pvrimidin- 7- vlaminoH - metvl- 1 H- pvridin- 2- on

En blanding av diklorforbindelsen fra fremstilling 182 (500 mg, 1,45 mmol), aminet f ra fremstilling 131 (198 mg, 1,6 mmol) og N-etyldiisopropyl-amin (530 (il, 3,0 mmol) i dimetylsulfoksyd (5 ml), ble omrørt ved romtemperatur 1 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og blandingen surgjort ved tilsetning av saltsyre. Denne blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2x), de samlede organiske ekstrakter vasket med vann (2x), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det gjenværende grønne, faste stoff ble pre-adsorbert på silikagel og deretter renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan : metanol (98 : 2 til 90:10), hvilket ga tittelforbindelsen som et krem-hvitt, fast stoff, 160 mg.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 3,45 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,01 (q, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,87 (t, 2H), 5,24 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,81 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 433 [MH]<+>

Fremstilling 184

Metvl- 5- klor- 7- f6- metvlpvridin- 2- vlamino)- 1- r2- f2. 2. 2- trifluoretoksv) etvll-1H- pyrazolor4. 3- d1pvrimidin- 3- karboksvlat

En blanding av diklorforbindelsen fra fremstilling 181 (2 g, 5,36 mmol) og 2-amino-6-metylpyridin (1,74 g, 16,1 mmol) i acetonitril (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt i et isbad og fortynnet med 10% sitronsyreløsning (12 ml) og denne blandingen ble omrørt i 15 minutter. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra, vasket med acetonitril: vannløsning (50 : 50,10 ml) og tørket, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekrosa, fast stoff, 1,8 g.

<1>H NMR (DMSO-d6+ TFA-d, 400 MHz) 8: 2,59 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,10 (m, 4H), 5,15 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,02 (d, 1H).

Fremstilling 185

Metvl- 5- klor- 7- f4- metvlpvridin- 2- vlamino)- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn-1H- pyrazolor4. 3- d1pvrimidin- 3- karboksvlat

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult, fast stoff fra diklorforbindelsen fra fremstilling 181, ved å følge metoden beskrevet i fremstilling 184.

1H NMR (DMSO-d6+ TFAd, 400 MHz) 8: 2,50 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00-4,10 (m, 4H), 5,05 (t, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 445[MH]<+>

Fremstillin<g>186

f5- klor- 7-( 6- rrietvlpvridin- 2- vlamino)- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H-pyrazolor4. 3- dlpvrimidin- 3- vl) metanol

Diisobutylaluminiumhydrid (7 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 7 mmol) ble satt til en avkjølt (-10°C) løsning av esteren fra fremstilling 184 (1,2 g, 2,7 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved -10°C, fulgt av 1 time ved 0°C. Tlc-analyse viste gjenværende utgangsmateriale, så ytterligere diisobutylaluminiumhydrid (5,4 ml, 1 M i tetrahydrofuran, 5,4 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved 10°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -5°C, saltsyre (1N, 50 ml) ble tilsatt og blandingen hellet i ytterligere saltsyre (2N, 50 ml). Denne blandingen ble omrørt i 30 minutter, deretter ekstrahert med diklormetan (300 ml totalt) og diklormetan : metanol (95 : 5 etter volum, 3x200 ml) og de samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Produktet ble utgnidd og ultralydbehandlet med eter og det resulterende faste stoffet tørket i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult pulver, 760 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 2,70 (s, 3H), 3,95 (q, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,30 (m, 1H).

Fremstilling 187

( 5- klor- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 3- vl) metanol

Tittelforbindelsen ble fremstilt i 92% utbytte som et rosa, fast stoff, fra forbindelsen fra fremstilling 185, ved å følge en lignende prosedyre som den beskrevet i fremstilling 186.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 2,52 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 4,10 (t, 2H), 4,85 (s, 2H), 5,00 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,21 (d, 1H).

Fremstilling 188

N- f5- klor- 3- klormetvl- 1- r2- f2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- dlPvrimidin-7- vl)- 6- metvlpvridin- 2- vlamin

Tionylklorid (0,3 ml, 3,84 mmol) ble satt til en suspensjon av alkoholen fra fremstilling 186 (400 mg, 0,96 mmol) i diklormetan (6 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet azeotrop-behandlet med diklormetan (3x10 ml), hvilket ga tittelforbindelsen.

LRMS: m/z APCI+ 435 [MH]<+>

Fremstilling 189

N- l5- klor- 3- klormetvl- 1- r2-(, 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- d1Pvrimidin-7- vl)- 4- metvlpvridin- 2- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd fra alkoholen fra fremstilling 187, ved å følge metoden beskrevet i fremstilling 188.

LRMS: m/z APCI+ 435 [MH]<+>

Fremstilling 190

5- f5- klor- 3- klormetvl- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- Pvrazolof4. 3- dlPvrimidin-7- vlamino)- 1 - metvl- 1 H- pvridin- 2- on

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gråhvitt, fast stoff, fra alkoholen fra fremstilling 183, ved å følge metoden beskrevet i fremstilling 188.

LRMS: m/z APCI+ 451 [MH]<+>

Fremstilling 191

N-( 5- klor- 3- metoksvmetvl- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- Pvrazolor4. 3- d1-pvrimidin- 7- vl)- 6- metvlPvridin- 2- vlamin

En blanding av kloridet fra fremstilling 188 (100 mg, 0,23 mmol), natriummetoksyd (25-30% løsning i metanol, 0,2 ml, 0,91 mmol) og natriumjodid (10 mg) i tetrahydrofuran (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med 10% sitronsyreløsning og ekstrahert med diklormetan (3x100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol (99 : 1) som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen.

LRMS: m/z APCI+ 431 [MH]<+>

Fremstillinger 192 til 195

De følgende forbindelser ble fremstilt fra de passende diklorforbindelser fra fremstillingene 188-190, ved å følge metoden beskrevet i fremstilling 191.

Fremstillin<g>196

N- f5- klor- 1-( 2- etoksvetvn- 3- etoksvmetvl- 1H- pvrazolof4. 3- cnpvrimidin- 7- vn-6- metylpvridin- 2- vlamin

Natriumetoksyd (1,15 ml, 21% vekt/vol i etanol, 5,25 mmol) ble satt til en løsning av forbindelsen fra fremstilling 158 (500 mg, 1,31 mmol) i etanol (50 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Mettet ammoniumklorid (50 ml) ble tilsatt og etanolen fjernet i vakuum. Det vandige residuet ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (70 ml). Den organiske løsningen ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen, 420 mg.

<1>H NMR (CDCIa, 400 MHz) 8: 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,65 (q, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,29 (d,1H).

LRMS: m/z APCI+ 391 [MHf

Fremstilling 197

N- f5- klor- 3- metvl- 1- r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- d1pyrimidin- 7-vl)- 6- metvlpvrimidin- 4- vlamin

Natrium-bis(trimetylsilyl)amid (917 mg, 15 mmol) ble satt til en suspensjon av aminet fra fremstilling 133 (300 mg, 2,25 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) med isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, deretter ble forbindelsen fra fremstilling 130 (822 mg, 2,5 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i en time ved 0°C. 10% sitronsyreløsning (5 ml) ble tilsatt og blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (150 ml) og vann (100 ml), lagene separert og den organiske fasen tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff, 968 mg.

<1>H NMR (DMSO-d6+ TFA:d, 400 MHz) 8: 2,48 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,84-3,94 (m, 4H), 4,73 (t, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,08 (s, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 402[MH]<+>

Fremstilling 198

N-( 5- klor- 3- metvl- 1- f2- i, 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- dlDvrimidin- 7-vli- 2- metvlDvrimidin- 4- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd i 98% utbytte som et gråhvitt, fast stoff fra forbindelsen fra fremstilling 130 og 4-amino-2-metylpyrimidin (J. Het. Chem. 14; 1413; 197), ved å følge metoden beskrevet i fremstilling 197.

<1>H NMR (DMSO-d6+ TFA-d, 400 MHz) 8: 2,50 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,85-3,90 (m, 4H), 4,78 (t, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,78 (d, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 402 [MH]<+>

Fremstilling 199

N-( 5- klor- 3- etvl- 1- f2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvll- 1H- pvrazolor4. 3- d1pvrimidin- 7- vl)-2- metvlDvrimidin- 4- vlamin

En løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (740 mg, 4,06 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble satt dråpevis til en suspensjon av 4-amino-2-metylpyrimidin (J. Het. Chem. 14; 1413; 197), (445 mg, 4,06 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) med isavkjøling. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, deretter ble en løsning av forbindelsen fra fremstilling 180 (700 mg, 2,04 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i en time ved romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom 10% sitronsyreløsning (100 ml) og etylacetat (100 ml) og lagene separert. Den organiske fasen ble vasket med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), deretter tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 880 mg.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,37 (t, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,96 (q, 2H), 4,06 (q, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,86 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,55 (m, 1H).

LRMS: m/z APCI- 414 [M-H]"

Fremstilling 200

N- f5- klor- 3- etvl- 1- r2- f2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- dlDvrimidin- 7- vl)-6- metvlpvrimidin- 4- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd som et blekgult, fast stoff fra forbindelsene fra fremstilling 133 og 180, ved å følge metoden beskrevet i fremstilling 199.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,27 (t, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (q, 2H), 3,94 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,86 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,61 (m, 1H).

LRMS: m/z APCI- 414 [ M- H]'

Fremstilling 201

N- f5- klor- 3- etvl- 1- r2- f2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- pvrazolor4. 3- d1pvrimidin-7- vl) pvridazin- 4- vlamin

Tittelforbindelsen ble oppnådd i 64% utbytte fra forbindelsen fra fremstilling 180 og 4-aminopyridazin (J. Het. Chem. 19; 1285; 1982), ved å følge en lignende prosedyre som den beskrevet i fremstilling 199, bortsett fra at forbindelsen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av diklormetan : metanol (90 :10) som elueringsmiddel.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 8: 1,37 (t, 3H), 2,96 (q, 2H), 3,96 (q, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,95 (t, 2H), 8,31 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 9,42 (m, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 403 [MH]<+>

Fremstilling 202

N- f5- klor- 3- etvl- 1- f2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1H- Pvrazolof4. 3- dlDvrimidin-7- yl)- pvrimidin- 4- ylamin

En løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid (1,07 g, 5,82 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble satt til en løsning av 4-aminopyrimidin (550 mg, 5,82 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) med isavkjøling. Løsningen ble omrørt i 15 minutter, deretter ble en løsning av forbindelsen fra fremstilling 180 (1 g, 2,91 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med vann. Den vandige løsningen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml) og de samlede organiske løsninger tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff, 770 mg.

<1>H NMR (CDCI3, 400 MHz) 5: 1,40 (t, 3H), 3,00 (q, 2H), 4,05 (q, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,80 (t, 2H), 8,40 (m, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,55 (brs, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 403 [MH]<+>

Fremstilling 203

Etvl- 1 - f3- metvl- 7-( 4- metvlpvridin- 2- vlamino)- 1 - r2-( 2. 2. 2- trifluoretoksv) etvn- 1 H-pvrazolof4. 3- dlPvrimidin- 5- vl) piperidin- 4- karboksvlat

2-amino-4-metylpyridin (162 mg, 1,5 mmol) ble satt til en løsning av diklorforbindelsen fra fremstilling 130 (165 mg, 0,5 mmol) i dimetylsulfoksyd (2 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 5 timer. Etyl-isonipekotat (308 ul, 2 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 8 timer ved 120°C. Den avkjølte blandingen ble fordelt mellom diklormetan (100 ml) og 0,5 M sitronsyreløsning (100 ml) og lagene separert. Det organiske laget ble vasket med vann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en elueringsgradient av diklormetan : metanol (100: 0 til 98 : 2), hvilket ga tittelforbindelsen som en gul gummi, 200 mg.

<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) 5: 1,25 (t, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,00 (q, 2H), 4,06 (t, 2H),4,12 (q, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,20 (m, 1H).

LRMS: m/z APCI+ 522 [MH]<+>

Forsøk

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er inhibitorer av cyklisk guanylat-monofosfat- (cGMP) spesifikk fosfodiesterase type 5 (PDE-5 inhibitorer). Foretrukne forbindelser egnet for anvendelse i henhold til foreliggende oppfinnelse er kraftige og selektive PDE-5-inhibitorer. In vitro PDE-hemmende aktiviteter mot cykliske guanosin-3',5'-monofosfat- (cGMP) og cykliske adenosin-3',5'-monofosfat- (cAMP) fosfodiesteraser kan bestemmes ved måling av deres IC50-verdier (konsentrasjonen av forbindelse nødvendig for 50%

hemning av enzymaktivitet).

De nødvendige PDE-enzymer kan isoleres fra en rekke kilder, omfattende human corpus cavernosum, humane og kanin-blodplater, humant hjertekammer, human skjelettmuskel og bovin retina, i det vesentlige ved en modifikasjon av metoden ifølge Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18 (23), 5228-5237,1979, som beskrevet av Ballard SA et al.; J. Urology 159 (6), 2164-2171,1998. Spesielt kan cGMP-spesifikk PDE-5 og cGMP-hemmet cAMP PDE-3 kan oppnås fra human corpus cavemosum-vev, humane blodplater eller kanin- blodplater; cGMP-stimulert PDE-2 ble oppnådd fra human corpus cavernosum; kalsium/calmodulin- (Ca/CAM) avhengig PDE-1 fra humant hjertekammer; cAMP-spesifikke PDE-4 fra human skjelettmuskel; og fotoreseptor PDE-6 fra bovin retina. Fosfodiesteraser 7-11 kan dannes fra full-lengde humane rekombinante kloner transfektert i SF9-celler.

Forsøk kan utføres enten ved anvendelse av en modifikasjon av "batch"-metoden fra Thompson WJ og Appleman MM; Biochemstry 10 (2), 311-316, 1971, i det vesentlige som beskrevet av Ballard SA et al.; J. Urology 159 (6), 2164-2171,1998 eller ved anvendelse av et scintillasjons-proksimitetsforsøk for direkte deteksjon av [<3>H]-merket AMP/GMP ved anvendelse av en modifikasjon av protokollen beskrevet av Amersham plc under produkt-kode TRKQ7090/7100. Som oppsummering, ble for scintillasjons-proksimitetsforsøk effekten av PDE-inhibitorer undersøkt ved å undersøke en fiksert mengde av enzym i nærvær av varierende inhibitor-konsentrasjoner og lavt substrat,

(cGMP eller cAMP i et 3:1 forhold umerket til [<3>H]-merket ved en konsentrasjon på -1/3 Km eller mindre) slik at IC50» Kj. Det endelige forsøksvolum ble utført opptil 100 |xl med forsøksbuffer [20 mM Tris-HCI pH 7,4, 5 mM MgCI2)1 mg/ml bovint serumalbumin]. Reaksjoner ble initiert med enzym, inkubert i 30-60min. ved 30°C, hvilket ga < 30% substrat-omløp og avsluttet med 50 ul yttrium-silikat SPA-kuler (inneholdende 3 mM av det respektive umerkede cykliske nukleotid for PDE 9 og 11). Platene ble lukket igjen og ristet i 20 min, hvoretter kulene fikk sette seg i 30 min. i mørke og deretter ble tellet på en TopCount plateleser (Packard, Meriden, CT). Radioaktivitetsenheter ble omdannet til % aktivitet av en ikke-inhibitert kontroll (100%), plottet mot inhibitorkonsentrasjon og inhibitor IC50-verdier oppnådd ved anvendelse av 'Fit Curve' Microsoft Excel extension.

Alle forbindelser ifølge oppfinnelsen har en aktivitet mot PDE-5 på mindre enn 10.000 nM. ICso-verdier for representative foretrukne forbindelser er listet opp i tabellen nedenfor.

Claims

1. Forbindelse med formel (I)

hvor R<1>er en cyklisk gruppe valgt fra RA,R,Rc og RD som hver eventuelt er substituert med én eller flere R<7->grupper; R<2>er hydrogen eller C1-C2alkyl; R<3>og R4 er hver uavhengig d-Cs alkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl eller C3-C10cykloalkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere R<8->grupper eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper, eller hydrogen; eller -NR3R<4>danner RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10->grupper; R<5>er Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl eller C3-C7cykloalkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra hydroksy, C1-C6alkoksy, C1-C6halogenalkoksy, C3-C7cykloalkyl og C3-C7cykloalkoksy eller hydrogen; R<6>, som kan være tilknyttet ved N<1>ellerN<2>, er R<6A>; R<6A>er Ci-C6 alkyl, Ci-C6 halogenalkyl, C2-C6 alkenyl eller C2-C6 alkynyl som hver eventuelt er substituert med CrC6 alkoksy, (C3-C6 cykloalkyl) CrC6 alkoksy, C1-C6 halogenalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ, R<K>, R<L>og R<M>eller R6A er R<N>, C3-C7 cykloalkyl eller C3-C7 halogencykloalkyl som hver eventuelt er substituert med C1-C6alkoksy eller C1-C6halogenalkoksy; R<7>er halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 halogenalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, okso, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02>NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR12R1<3>eller CN; R<8>er halogen, fenyl, CrC6alkoksyfenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13,NR1<2>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R<13>, CN, C3-C6cykloalkyl, R<G>eller RH, idet de siste to eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper; R<9>er CrC6 alkyl, CrC6 halogenalkyl eller C02R12; R<10>er halogen, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR<12>R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR12R<13>, CN, okso, Ci-C6 alkyl eller Ci-C6 halogenalkyl, idet de siste to av disse eventuelt er substituert med R<11>; R<11>er OH, fenyl, NR12R13eller NR<12>C02R<14>; R12 og R<13>er hver uavhengig hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6halogenalkyl; R<14>er Ci-C6 alkyl eller Ci-C6 halogenalkyl; RA og RJ er hver uavhengig en C3-C10 cykloalkyl- eller C3-C10 cykloalkenylgruppe, som hver kan være enten monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk og som kan være kondensert til enten (a) en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel eller (b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; Rog RK er hver uavhengig en fenyl- eller naftylgruppe som hver kan være kondensert til (a) en C5-C7cykloalkyl- eller C5-C7cykloalkenylring, (b) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel eller (c) en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; R<c>, R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, idet denne ring kan være kondensert til en C5-C7cykloalkyl- eller C5-C7cykloalkenylgruppe eller en monocyklisk aromatisk ring valgt fra en benzenring og en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RD og R<M>er hver uavhengig en 5-eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, idet denne ring videre kan være kondensert til (a) en andre 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; (b) en C5-C7cykloalkyl- eller C5-C7cykloalkenylring; (c) en 5-, 6- eller 7-leddet heteroalicyklisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; eller (d) en benzenring; RE, R<F>og R<G>er hver uavhengig et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og RH er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller polymorf av nevnte forbindelse eller tautomer.

2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor R<6A>er C1-C4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4halogenalkoksy, (C3-C6cykloalkyl)metoksy, cyklopropyl, cyklobutyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl eller pyridinyl eller R<6A>er tetrahydropyranyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 hvor R<1>er RD, som eventuelt er substituert med én eller flere R<7->grupper.

4. Forbindelse ifølge krav 3 hvor RD er en 5-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og eventuelt opptil to ytterligere nitrogenatomer i ringen eller en 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende 1, 2 eller 3 nitrogenatomer hvor RD eventuelt er substituert med en eller flere R<7->grupper.

5. Forbindelse ifølge krav 4, hvor RD er pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl hvor RD eventuelt er substituert med en eller flere R<7->grupper.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 hvor R7 er fluor, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, propoksy, trifluormetyl, okso eller CONHCH3.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 hvor R2 er hydrogen.

8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 hvor R3 er hydrogen, C1-C6alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8->grupper, eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9->grupper; og hvor RE er en monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst ett er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8 hvor R<4>er hydrogen, metyl eller etyl.

10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7 hvor -NR<3>R<4>danner RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10->grupper og RF er en monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer inneholdende ett eller to nitrogenatomer og eventuelt ett andre atom valgt fra oksygen og svovel.

11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10 hvor R5 er metyl, etyl eller propyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy, metoksy eller etoksy.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11 hvor R6 er tilknyttet ved N<1>i pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-ringsystemet.

13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12 hvor R<6A>er metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksyetyl, etoksypropyl, n-propoksyetyl, isopropoksyetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-trifluoretoksyetyl, tetrahydrofuranylmetyl, tetrahydropyranylmetyl, tetrahydropyranyl eller pyridinylmetyl.

14. Forbindelse ifølge krav 1 valgt fra: 1-(2-etoksyetyl)-3-metyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-N-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo^^-djpyrimidin-Z-amin,

1 -(2-etoksyetyl)-3-etyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-N-pyrimidin-4-yl-1 H-pyrazolo^^-dlpyrimidin-Z-amin, 1-(2-etoksyetyl)-3-etyl-N<5->metyl-N<5->(1-metylpiperidin-4-yl)-N<7->pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo^^-djpyrimidin-SJ-diamin, 3-metyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -(2-n-propoksyetyl)-N-pyrimidin-4-yl-1 H-pyrazolo^^-djpyrimidin-T-amin, 5-[(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazin-1-yl]-1-(2-etoksyetyl)-3-metyl-N-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 5-[(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazin-1 -yl]-1 -(2-etoksyetyl)-3-etyl-N-pyrimidin-4-yl-1 H-pyrazolo^^-dl-pyrimidin-Z-amin, 1-(2-etoksyetyl)-N<5>,3-dimetyl-N<7->(4-metylpyridin-2-yl)-N<5->[(3S)-1-metylpyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin, 1-(2-etoksyetyl)-3-etyl-N<5->metyl-N<7->(4-metylpyridin-2-yl)-N<5->[(3S)-1-metyl-pyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin, 1-(2-etoksyetyl)-3-(metoksymetyl)-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-N-(4-metylpiperidin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 1-(2-etoksyetyl)-3-(metoksymetyl)-N<5>,N<5->dimetyl-N<7->(4-metylpyridin-2-yl)-1H-pyrazolo^^-djpyrimidin-SJ-diamin, {1-(2-etoksyetyl)-5-[N-etyl-N-metylamino]-7-[(4-metylpyridin-2-yl)amino]-1H-pyrazolo[4T3-d]pyrimidin-3-yl}metanol, 1-(2-isopropoksyetyl)-3-metyl-5-((3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-N-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin, 1-(2-etoksyetyl)-N5,3-dimetyl-N5-[(3S)-1-rnetylpyrrolidon-3-yl]-N7-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin, 1-(2-etoksyetyl)-3-etyl-N<5->metyl-N<7->(5-metylpyridin-2-yl)-N<5->((3S)-1-metylpyrrolidin-3-yl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin, 1 -metyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-3-propyl-N-pyrimidin-4-yl-1 H-pyrazolo[4>3-d]pyrimidin-7-amin, N-[5-((1R,4R)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1-(2-etoksyetyl)-3-etyl-1H-pyrazolo^^-djpyrimidin-y-y^-metylpyridin^-ylamin, N-[5-((1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1-(2-etoksyetyl)-3-etyl-1H-pyrazolo^^-djpyrimidin-T-y^-metylpyridin^-ylamin,

N-{1 -(2-etoksyetyl)-3-metoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 H-pyrazolo^^-dlpyrimidin-y-y^-e-metylpyridin^-ylamin, N-{3-metyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo^^-dlpyrimidin-y-y^pyrimidin^-ylamin, N-{5-(3,8-diazabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl)-3-metyl-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo^^-djpyrimidin-T-ylJ-e-metylpyridin^-ylamin, N-3-etyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo^^-djpyrimidin-y-yljpyrimidin^-ylamin, N-{3-metyl-5-(piperazin-1 -yl)-1 -[2-(2,2,2-trif luoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-6-metylpyridin-2-ylamin, 1-(3-metyl-7-(6-metylpyrimidin-4-ylamino)-1-[2-(2,2>2-trifluoretoksy)ety pyrazolo^^-djpyrimidin-S-ylJpiperidin^-karboksylsyre, N-{3-etyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo[4T3-d]pyrimidin-7-yl}pyridazin-4-ylamin, N-{3-etyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1 -yl]-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo[4>3-d]pyrimidin-7-yl}-2-metylpyrimidin-4-ylamin, 3-etyl-N<5->metyl-N<5->(1-metylpiperidin-4-yl)-N<7->(6-metylpyrimidin-4-yl)-1-[2-(2,2>2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin, N-{3-metoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-etyl]-1 H-pyrazolo [4>3-d]pyrimidin-7-yl}-6-metylpyridin-2-ylamin, N-{3-etoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-6-metylpyridin-2-ylamin, N-{3-metoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-4-metylpyridin-2-ylamin, 1 -{3-metyl-7-(4-metylpyridin-2-ylamino)-1 -[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl-1 H-pyrazolo^^-djpyrimidin-S-ylJpiperidin^-karboksylsyre, N-{3-etoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}-4-metylpyridin-2-ylamin, 1 -{3-etyl-7-(6-metylpyrimidin-4-ylamino)-1 -[2-(2>2,2-trifluoretoksy)etyl]-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl}piperidin-4-karboksylsyre, og 3,N5-dimetyl-N5-(1-metylpiperidin-4-yl)^ trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin og tautomerer derav og farmasøytisk akseptable salter, solvater og polymorfer av nevnte forbindelse eller tautomer.

15. Forbindelse ifølge krav 1 hvor: R<1>er en cyklisk gruppe valgt fra RA,R,Rc og RD som hver eventuelt er substituert med én eller flere R7 grupper; R<2>er hydrogen eller C1-C2alkyl; R<3>er hydrogen, C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8>grupper eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9>grupper; R<4>er hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6halogenalkyl; eller -NR<3>R<4>utgjør RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10>grupper; R<5>er CrC6alkyl, CrC6 halogenalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl eller C3-C7cykloalkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere grupper valgt fra hydroksy, C1-C6alkoksy, C1-C6halogenalkoksy, C3-C7cykloalkyl og C3-C7cykloalkoksy eller hydrogen; R<6>er R<6A>; R<6A>er C1-C4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4halogenalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ,R<L>og R<M>eller R<6A>er R<N>; R<7>er halogen, C1-C6alkyl, C1-C6halogenalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, fenyl, okso, OR<12>, OC(0)R<12>, N02,NR12R<13>, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR12R1<3>eller CN; R<8>er halogen, fenyl, CrC6alkoksyfenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<12>, CONR<12>R13, CN, R<G>eller RH, hvor de siste to eventuelt er substituert med én eller flere R<9>grupper;R<9>er Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl eller C02R<12>; R<10>er halogen, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR12R<13>, CN, okso, CrC6alkyl eller CrC6halogenalkyl, hvor de siste to eventuelt er substituert med R<11>; R<11>er hydroksyl, fenyl, NR<1>2R13eller NR<12>C02R<14>; R12 og R<13>er hver uavhengig hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6halogenalkyl; R<14>er Ci.C6alkyl eller Ci-C6halogenalkyl; RA er en monocyklisk C3-Ce cykloalkylgruppe; Rer fenyl; R<c>er et monocyklisk mettet eller delvis umettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 8 ringatomer, av hvilke minst én er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RD er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RE er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst én er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RF og R<G>er hver uavhengig et monocyklisk- eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer, av hvilke minst én er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RH er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil tre heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RJ er cyklopropyl eller cyklobutyl; R<L>og RN er hver uavhengig et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende enten 5 eller 6 ringatomer, av hvilke minst én er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

16. Forbindelse ifølge krav 1 hvor: R<1>er en cyklisk gruppe valgt fra RA,R,Rc og RD som hver eventuelt er substituert med én eller flere R7 grupper; R<2>er hydrogen eller C1-C2alkyl; R<3>er hydrogen, C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8>grupper eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9>grupper; R<4>er hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6halogenalkyl; eller -NR<3>R<4>utgjør RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10>grupper; R<5>er C1-C4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy, C1-C4alkoksy eller C1-C4halogenalkoksy; R<6>er R<6A>; R<6A>er C1-C4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4halogenalkoksy eller en cyklisk gruppe valgt fra RJ,R<L>og R<M>eller R<6A>er R<N>; R<7>er halogen, CrC6 alkyl, Ci-C6halogenalkyl, okso, OR<12>eller CONR12R13;R<8>er halogen, fenyl, Ci-C6 alkoksyfenyl, OR12,NR12R<13>, NR12C02R14, C02R12, CONR<1>2R13, RG eller RH, hvor de siste to eventuelt er substituert med én eller flere R<9>grupper;R<9>er CrC6alkyl, CrC6halogenalkyl eller C02R<12>; R<10>er halogen, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR12R<13>, CN, okso, Ci-C6alkyl eller Ci-C6halogenalkyl, hvor de siste to eventuelt er substituert med R<11>; R<11>er OH, fenyl, NR12R13eller NR<12>C02R<14>; R12 og R<13>er hver uavhengig hydrogen, C1.C6alkyl eller C1-C6halogenalkyl; R<14>er Ci.C6 alkyl eller CrC6 halogenalkyl; RA er en monocyklisk C5-C7 cykloalkylgruppe; RB er fenyl; R<c>er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 5 og 7 ringatomer, av hvilke minst én er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RD er en 5-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og eventuelt opptil to ytterligere nitrogenatomer i ringen eller en 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende 1, 2 eller 3 nitrogenatomer; RE er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer inneholdende ett nitrogenatom; RF er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt ét annet atom valgt fra oksygen og svovel; RG er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst én er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RH er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil to nitrogenatomer; R<L>og R<N>er hver uavhengig et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende enten 5 eller 6 ringatomer, av hvilke minst én er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; og R<M>er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

17. Forbindelse ifølge krav 16 hvor R<2>er hydrogen eller metyl.

18. Forbindelse ifølge krav 16 hvor R<2>er hydrogen.

19. Forbindelse ifølge krav 18 hvor R<5>er C1-C4alkyl, hydroksymetyl eller C1-C4alkoksymetyl.

20. Forbindelse ifølge krav 18 hvor R<5>er metyl, etyl eller propyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy, metoksy eller etoksy.

21. Forbindelse ifølge krav 18 hvor R<5>er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, hydroksymetyl, metoksymetyl eller etoksymetyl.

22. Forbindelse ifølge krav 21 hvor R<6>er tilknyttet N<1>i pyrazolo[4,3-d]pyrimidin ringsystemet.

23. Forbindelse ifølge krav 22 hvor R<6A>er CrC4alkyl eller C1-C4halogenalkyl som hver eventuelt er substituert med C1-C4alkoksy, C1-C4halogenalkoksy, (C3-C6cykloalkyl)metoksy, cyklopropyl, cyklobutyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl eller pyridinyl eller R<6A>er tetrahydropyranyl.

24. Forbindelse ifølge krav 22 hvor R<6A>er metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksyetyl, etoksypropyl, n-propoksyetyl, isopropoksyetyl, 2,2,2-trifIuorety1, 2,2,2-trifluoretoksyetyl, tetrahydrofuranylmetyl, tetrahydropyranylmetyl, tetrahydropyranyl eller pyridinylmetyl.

25. Forbindelse ifølge krav 22 hvor R<6A>er 2-(2>2,2-trifluoretoksy)etyl.

26. Forbindelse ifølge krav 24 hvor: -NR<3>R<4>utgjør RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10>grupper; RF er valgt fra azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yl, homopiperazinyl, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 2,5-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl, 2,5-diazabicyklo[4.3.0]no-2-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl, 1,4-diazabicyklo[4.3.0]no-4-yl og 1,4-diazabicyklo[3.2.2]no-4-yl.

27. Forbindelse ifølge krav 24 hvor R<10>er halogen, -OR<12>, -NR<12>R13, - NR<12>C02R<14>, -C02R<13>, okso, CrC6alkyl eller CrC6halogenalkyl, hvor de siste to eventuelt er substituert med R<11>.

28. Forbindelse ifølge krav 24 hvor R<10>er halogen, metyl, etyl, isopropyl, hydroksy, metoksy, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHC02(tetr-butyl), -C02H, - C02(tert-butyl), okso, benzyl, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2eller -CH2NMeC02(tert-butyl).

29. Forbindelse ifølge krav 24 hvor -NR3R4 danner en piperazinring som eventuelt er substituert med én eller to metylgrupper eller er brodannet med en -CH2- eller -CH2CH2- gruppe.

30. Forbindelse ifølge krav 25 hvor -NR3R4 danner en piperazin ring som eventuelt er substituert med én eller to metylgrupper.

31. Forbindelse ifølge krav 25 hvor -NR3R4 danner en 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl, 2,5-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-3-yl og 3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl ringsystem.

32. Forbindelse ifølge krav 24 hvor R3 er C1-C6alkyl, som er substituert med énR<8>gruppe eller RE, som er substituert med én R<9>gruppe; eller -NR3R4 danner en cyklisk gruppe RF, som er substituert med én R<10>gruppe og R<8>, R9 og R<10>er alle -C02H.

33. Forbindelse ifølge krav 24 hvor -NR<3>R<4>danner en cyklisk gruppe RF, som er substituert med én R<10>gruppe og R<10>er -CO2H.

34. Forbindelse ifølge krav 26 hvor RD er furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R7 grupper.

35. Forbindelse ifølge krav 26 hvor RD er pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<7>grupper.

36. Forbindelse ifølge krav 35 hvor R<7>er halogen, C1-C3alkyl, Ci-C3-halogenalkyl, okso, C1-C3alkoksy, hydroksy eller-CONH(Ci-C3alkyl).

37. Forbindelse ifølge krav 35 hvor R<7>er fluor, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, propoksy, trifluormetyl, okso eller -CONHCH3.

38. Forbindelse ifølge krav 37 hvor RD er pyrimidyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<7>grupper.

39. Forbindelse ifølge krav 37 hvor RD er pyridyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<7>grupper.

40. Forbindelse ifølge krav 1 som er 1-(2-etoksyetyl)-3-etyl-N<5->metyl-N<5->(1-metylpiperidin-4-yl)-N<7->pyrimidin-4-yl-1/-/-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

41. Forbindelse ifølge krav 1 som er 1-(2-etoksyetyl)-3-metyl-5-[(3/?)-3-metylpiperazin-1-yl]-A/-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo[4,3-c/lpyrimidin-7-amin; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

42. Forbindelse ifølge krav 1 som er 1-metyl-N<5->(1-metylpiperidin-4-yl)-N7-(4-metylpyridin-2-yl)-3-propyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5,7-diamin; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

43. Forbindelse ifølge krav 1 som er /V-[5-((1S, 4S)-2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)-1-(2-metoksyetyl)-3-metyl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-metylpyridin-2-ylamin; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

44. Forbindelse ifølge krav 1 som er 5-[(2R,5S)-2,5-dimetylpiperazin-1-yl]-1-(2-etoksyetyl)-3-metyl-N-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-amin; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

45. Forbindelse ifølge krav 1 som er 3,N5-dimetyl-N5-(1-metylpiperidin-4-yl)-N7-(6-metylpyrimidin-4-yl)-1-[2-(2,2>2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4>3-d]pyrimidin-5,7-diamin; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

46. Forbindelse ifølge krav 1 som er N-{3-etyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl}pyrimidin-4-ylamin; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

47. Forbindelse ifølge krav 1 som er N-{3-metoksymetyl-5-[(3R)-3-metylpiperazin-1-yl]-1-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)etyl]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin- 7-yl}-4-metylpyridin-2-ylamin; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

48. Forbindelse ifølge krav 1 med formel:

hvor: R<1>er RD, som eventuelt er substituert med én eller flere R7 grupper; R<3>er hydrogen, C1-C4alkyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<8>grupper eller RE, som eventuelt er substituert med én eller flere R<9>grupper; R<4>er hydrogen, C1-C6alkyl eller C1-C6halogenalkyl; eller -NR<3>R<4>utgjør RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10>grupper; R<7>er halogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl, okso, OR<12>eller CONR12R13;R<8>er halogen, fenyl, CrC6alkoksyfenyl, OR12,NR12R<13>, NR12C02R14, C02R12, CONR<1>2R13, RG eller RH, hvor de siste to eventuelt er substituert med én eller flere R<9>grupper;R<9>er Ci-C6alkyl, Ci-C6halogenalkyl eller C02R<12>; R<10>er halogen, C3-C10cykloalkyl, C3-C10halogencykloalkyl, fenyl, OR<12>, OC(0)R<12>, N02, NR12R13, NR<12>C(0)R<13>, NR<12>C02R<14>, C(0)R<12>, C02R<13>, CONR12R<13>, CN, okso, CrC6alkyl eller CrC6 halogenalkyl, hvor de siste to eventuelt er substituert med R<11>; R<11>er OH, fenyl, NR<1>2R13eller NR12C02R<14>; R12 og R<13>er hver uavhengig hydrogen, C1-C6 alkyl eller C1-C6halogenalkyl; R<14>er Ci.C6 alkyl eller Ci-C6halogenalkyl; RD er en 5-leddet heteroaromatisk ring inneholdende et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel og eventuelt opptil to ytterligere nitrogenatomer i ringen eller en 6-leddet heteroaromatisk ring omfattende 1, 2 eller 3 nitrogenatomer; RE er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer inneholdende ett nitrogenatom; RF er et monocyklisk eller, når det er et passende antall ringatomer, polycyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 10 ringatomer inneholdende minst ett nitrogenatom og eventuelt ét annet atom valgt fra oksygen og svovel; R<G>er et monocyklisk mettet ringsystem inneholdende mellom 3 og 7 ringatomer, av hvilke minst én er et heteroatom valgt fra nitrogen, oksygen og svovel; RH er en 5- eller 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende opptil to nitrogenatomer; tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer.

49. Forbindelse ifølge krav 48 hvor -NR<3>R<4>utgjør RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10>grupper.

50. Forbindelse ifølge krav 48 hvor -NR<3>R<4>utgjør RF, som eventuelt er substituert med én eller flere R<10>grupper, hvor RF er valgt fra azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]heks-3-yl, homopiperazinyl, 2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept-2-yl, 2,5-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl, 2,5-diazabicyklo[4.3.0]non-2-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1 ]okt-3-yl, 3,8-diazabicyklo[3.2.1]okt-8-yl, 1,4-diazabicyklo[4.3.0]non-4-yl og 1,4-diazabicyklo[3.2.2]non-4-yl.

51. Forbindelse ifølge krav 48 hvor -NR3R4 danner en piperazinring som eventuelt er substituert med én eller to metylgrupper.

52. Forbindelse ifølge krav 48 hvor -NR3R4 danner en piperazinring som eventuelt er substituert med én metylgruppe.

53. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 48 til 52 hvor RD er pyrazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl eller pyrazinyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<7>grupper.

54. Forbindelse ifølge krav 53 hvor R7 er fluor, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, propoksy, trifluormetyl, okso eller -CONHCH3.

55. Forbindelse ifølge krav 53 hvor RD er en 6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende to nitrogenatomer i ringen, hvor RD eventuelt er substituert med én eller flere R7 grupper.

56. Forbindelse ifølge krav 55 hvor RD er pyrimidyl som eventuelt er substituert med én eller flere R7 grupper.

57. Forbindelse ifølge krav 55 hvor RD er usubstituert pyrimidyl.

58. Forbindelse ifølge krav 55 hvor RD er substituert pyrimidyl og R7 er metyl.

59. Forbindelse ifølge krav 55 hvor RD er pyridazinyl, som eventuelt er substituert med én eller flere R<7>grupper.

60. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 59 eller farmasøytisk akseptable salter, solvater eller polymorfer derav og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

61. Farmasøytisk preparat ifølge krav 60 og et andre farmasøytisk aktivt middel valgt fra aspirin; angiotensin II reseptorantagonister, så som losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, irbesartan og eprosartan; kalsiumkanalblokkere, så som amlodipin; beta-blokkere, dvs. beta-adrenerge reseptorantagonister, så som sotalol, propranolol, timolol, atenolol, carvedilol og metoprolol; CM 027; CCR5 reseptorantagonister; imidazoliner; oppløselige guanylat-cyklase-aktivatorer; diuretika, så som hydroklortiazid, torsemid, klortiazid, klortalidon og amilorid; alfa-adrenerge antagonister, så som doxazosin; ACE (angiotensin- omdannende enzym) inhibitorer, så som quinapril, enalapril, ramipril og lisinopril; aldosteron-reseptorantagonister, så som eplerenon og spironolakton; nøytrale endopeptidase-inhibitorer; antidiabetiske midler, så som insulin, sulfonylurinstoffer, så som glyburid, glipizid og glimepirid; glitazoner, så som rosiglitazon og pioglitazon og metformin; kolesterol-nedsettende midler, så som atorvastatin, pravastatin, lovastatin, simvastatin, clofibrat og rosuvastatin og alfa-2-delta-ligander, så som gabapentin, pregabalin, [(1 R,5R,6S)-6-(aminometyl)-bicyklo[3.2.0]hept-6-yl]eddiksyre, 3-(1-(aminometyl)-cykloheksylmetyl)-4H-[1,2,4]oksadiazol-5-on, C-[1 -(1 H-tetrazol-5-ylmetyl)- cykloheptyl]metylamin, (3S,4S)-(1-aminometyl-3,4-dimetylcyklopentyl)-eddiksyre, (1 a,3a,5a)-(3-(aminometyl)bicydo[3.2.0]hept-3-yl)eddiksyre, (3S,5R)-3-aminometyl-5-metyloktansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metylheptansyre, (3S,5R)-3-amino-5-metylnonansyre og (3S.5R)-3-amino-5-metyloktansyre).

62. Forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 59 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller polymorf derav for anvendelse som et medikament.

63. Forbindelse med formel (VII)

hvor R<5>og R<6>er som definert i krav 1.

64. Forbindelse med formel (VIII)

hvorR<1>,R<2>,R<5>og R<6>er som definert i krav 1.

65. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) som definert i krav 1 omfattende trinnet med behandling av en forbindelse med formel (VII) som definert i krav 63 med en forbindelse HNR<3>R<4>, hvor R3 og R4 er som definert i krav 1.

66. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 59, tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer, for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon.

67. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 59, tautomerer derav eller farmasøytisk akseptable salter av nevnte forbindelser eller tautomerer, for fremstilling av et medikament for behandling av mannlig erektil lidelse.