JP2006524636A - 高血圧症の治療に有用な５，７−ジアミノピラゾロ４，３−ジピリミジン類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物に関する。

Description

本発明は、高血圧症およびその他の疾患の治療に有用である環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型阻害薬（以後ＰＤＥ−５阻害薬と呼ぶ）である一連の新規な５，７−ジアミノピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン、それらの調製方法およびそれらの調製において使用する中間体の調製方法、それらを含有する組成物、ならびに前記化合物および組成物の使用に関する。
ｉ）高血圧症
血圧（ＢＰ）は、別々にまたは組み合わせて利用されるいくつかの血行動態パラメーターによって定義される。最大血圧（ＳＢＰ）は、心臓が収縮するときに得られる最高の動脈圧である。最小血圧は、心臓が弛緩するときに得られる最低の動脈圧である。ＳＢＰとＤＢＰの間の差は、脈圧（ＰＰ）と定義される。
高血圧症、または高血圧は、少なくとも１４０ｍｍＨｇのＳＢＰおよび／または少なくとも９０ｍｍＨｇのＤＢＰとして定義されてきた。この定義により、先進国における高血圧症の患者数は、成人人口の約２０％であり、６０歳以上では約６０〜７０％に上昇する。とはいえ、高血圧の対象の大部分はこれが非臨床状況で測定されるときは正常のＢＰを有している。この高齢者の高血圧人口の約６０％は、収縮期高血圧（ＩＳＨ）を有しており、すなわち、高いＳＢＰおよび正常のＤＢＰを有している。高血圧は、脳卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管障害および腎臓機能障害のリスク増加を伴う（Ｆａｇａｒｄ，ＲＨ； Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ １１（１），２３〜２８，２００２； Ｂｒｏｗｎ，ＭＪおよびＨａｙｃｏｃｋ，Ｓ； Ｄｒｕｇｓ ５９（Ｓｕｐｐｌ ２），１〜１２，２０００）。
高血圧症の病態生理学は、引き続き存在している議論の主題である。高血圧症は、心拍出量と末梢血管抵抗の間の不均衡の結果であることと、殆どの高血圧の対象は、不正常な心拍出量および増大した末梢抵抗を有していることが一般に認められているが、どちらのパラメーターが最初に変化するのか明確になっていない（Ｂｅｅｖｅｒｓ，Ｇ他； ＢＭＪ ３２２、９１２〜９１６，２００１）。
利尿薬、α−アドレナリン遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬およびアンジオテンシン受容体拮抗薬等を含む様々な薬理学的範疇の多数の薬物が市販されているが、高血圧症の効果的な治療の必要性は、依然として満たされていない。
ｉｉ）ＰＤＥ−５阻害薬
血管内皮細胞は、一酸化窒素（ＮＯ）を分泌する。これは、血管平滑筋細胞に作用し、グアニル酸シクラーゼの活性化および環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の蓄積を引き起こす。ｃＧＭＰの蓄積は、筋肉が弛緩し血管が拡張する原因となる。この拡張は、血管抵抗を低下させ、そのため血圧の低下をもたらす。
ｃＧＭＰは、ｃＧＰＭ特異的ホスホジエステラーゼによるグアノシン５’−一リン酸（ＧＭＰ）への加水分解によって不活性化される。１つの重要なホスホジエステラーゼが、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ−５）として単離された。ＰＤＥ−５阻害薬は、ｃＧＭＰの加水分解の割合を低下させ、そのため一酸化窒素の作用を可能にする。
ＰＤＥ−５阻害薬としては、いくつかクラスの化学物質が報告されており、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類（例えば、公開国際特許出願ＷＯ ９３／０６１０４、ＷＯ ９８／４９１６６、ＷＯ ９９／５４３３３、ＷＯ ００／２４７４５、ＷＯ ０１／２７１１２およびＷＯ ０１／２７１１３）、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン類（例えば、公開国際特許出願ＷＯ ９３／０７１４９）、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン類（例えば、公開国際特許出願ＷＯ ０１／１８００４）、キナゾリン−４−オン類（例えば、公開国際特許出願ＷＯ ９３／１２０９５）、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン類（例えば、公開国際特許出願ＷＯ ９４／０５６６１）、プリン−６−オン類（例えば、公開国際特許出願ＷＯ ９４／００４５３）、ヘキサヒドロピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン類（例えば、公開国際特許出願ＷＯ ９５／１９９７８）、イミダゾ［５，１−ｆ］トリアジン−オン類（例えば、公開国際特許出願ＷＯ ９９／２４４３３）等が挙げられる。
これらの化学物質は、狭心症等の関連する状態の治療のための作用物質として示唆されてはいるが、ＰＤＥ−５阻害薬は、高血圧症の治療のための作用物質としてはまだ採用されていない。ＰＤＥ−５阻害薬は、男子の勃起不全の治療用として、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル等が知られている。特に改良された薬物動態学的および薬力学的特性を有する新しいＰＤＥ−５阻害薬に対する要求が引き続き存在する。
ＷＯ ０２／００６６０およびＷＯ ０１／１８００４は、循環系疾患の治療に使用することができるＰＤＥ−５阻害効果を有するピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類を開示している。
第１の態様によれば、本発明は式（Ｉ）
Figure 2006524636
の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、それぞれが１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよいＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤから選択される環状基であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、それぞれが１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであるか、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであるか、または水素であり、
あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成しており、
Ｒ５は、それぞれがヒドロキ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシから選択された１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または水素であり、
Ｒ６は、Ｎ１またはＮ２に結合することができて、Ｒ６Ａまたは水素であり、
Ｒ６Ａは、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＲＪ、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、またはＲ６Ａは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい、ＲＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ハロシクロアルキルであり、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＮであり、
Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、その最後の２つは、Ｒ１１によって置換されていてもよく、
Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＲＡおよびＲＪは、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル基であって、それぞれ、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、
（ａ）ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環、または
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環
のいずれかに縮合していてよく、
ＲＢおよびＲＫは、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチル基であって、それぞれ、
（ａ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環
に縮合していてよく、
ＲＣ、ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは３個から１０個の環原子を含有する多環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり、その環は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基またはベンゼン環および窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環に縮合していてよく、
ＲＤおよびＲＭは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環であって、その環は、
（ａ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する第２の複素環式芳香族５もしくは６員環、
（ｂ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
（ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
（ｄ）ベンゼン環
に縮合していてよく、
ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ独立に、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは３個から１０個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である多環式の飽和環系であり、
ＲＨは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である、
化合物類、その互変異性体あるいは前記化合物または互変異性体の薬剤として許容される塩、溶媒和物または多形体を提供する。
別に示されていない限り、アルキルまたはアルコキシ基は、直鎖または枝分かれであることができ、１から８個の炭素原子、好ましくは１から６個、特に１から４個の炭素原子を含有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。
別に示されていない限り、アルケニルまたはアルキニル基は、直鎖または枝分かれであることができ、２から８個の炭素原子、好ましくは２から６個、特に２から４個の炭素原子を含有し、共役していることができる３個以下の二重結合または三重結合を含有することができる。アルケニルおよびアルキニルの例としては、ビニル、アリル、ブタジエニルおよびプロパルギルが挙げられる。
別に示されていない限り、シクロアルキルもしくはシクロアルコキシ基は、３から１０個の環原子を含有することができ、単環式であるか、または、適当な数の環原子が存在するときは、多環式であり得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチルが挙げられる。
別に示されていない限り、シクロアルケニル基は、３から１０個の環原子を含有することができ、単環式であるか、または、適当な数の環原子が存在するときは、多環式であることができ、３個以下の二重結合を含有することができる。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
アリールとしては、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルが挙げられる。
別に示されていない限り、複素脂環式基は、３から１０個の環原子を含有し、その４個までが窒素、酸素および硫黄等のへテロ原子であることができ、飽和または一部不飽和であり得る。複素脂環式基の例は、オキシラニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、スルホラニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、チアゾリニル、ジアザパニル等である。
別に示されていない限り、ヘテロアリール基は、３から１０個の環原子を含有し、その４個までが窒素、酸素および硫黄等のへテロ原子であることができる。ヘテロアリール基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、テトラゾリル、トリアジニルである。更に、用語ヘテロアリールは、縮合ヘテロアリール基を含み、例えば、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾフラニル、ベンゾジアゼピニル、インドリル、イソインドリル等である。
疑念回避のため、ピリジノニル、ピラノニル、イミダゾロニルおよび同種のもの等のオキソ置換複素環式芳香族系もまた、ヘテロアリール基であると考える。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
ハロアルキルとしては、モノハロアルキル、ポリハロアルキルおよびペルハロアルキル、例えば、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、クロロジフルオロメチル、トリクロロメチル等が挙げられる。ハロアルコキシとしては、モノハロアルコキシ、ポリハロアルコキシおよびペルハロアルコキシ、例えば、２−ブロモエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、クロロジフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ等が挙げられる。ハロシクロアルキルとしては、モノハロシクロアルキル、ポリハロシクロアルキルおよびペルハロシクロアルキルが挙げられる。
別に示されていない限り、置換されたという用語は、１つまたは複数の定義済みの基により置換されていることを意味する。基を多数の選択的基から選択できる場合、選択された基は、同一物または異なることができる。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＲＡであり、１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよく、
ＲＡは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル基であって、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、それは、
（ａ）ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環、または
（ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環
のいずれかに縮合することができる。
好ましくは、ＲＡは、単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。
より好ましくは、ＲＡは、単環式Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基である。
最も好ましくは、ＲＡは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＲＢであり、それは１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよい。
好ましくは、ＲＢは、フェニルである。
他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＲＣであり、それは１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよい。
好ましくは、ＲＣは、３個から８個の環原子を含有する単環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である。
より好ましくは、ＲＣは、５個から７個の環原子を含有する単環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である。
より好ましくは、ＲＣは、５個から７個の環原子を含有する単環式飽和環系であって、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である。
最も好ましくは、ＲＣは、ピペリジニルである。
他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、ＲＤであり、それは１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよい。
好ましくは、ＲＤは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である。
より好ましくは、ＲＤは、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有し、環中に２個以下のさらなる窒素原子を含有していてもよい複素環式芳香族５員環であるか、または１、２もしくは３個の窒素原子を含有する複素環式芳香族６員環である。
より好ましくは、ＲＤは、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
最も好ましくは、ＲＤは、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである。
好ましくは、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１２またはＣＯＮＲ１２Ｒ１３である。
より好ましくは、Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシまたはＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である。
最も好ましくは、Ｒ７は、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣＯＮＨＭｅである。
好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルである。
より好ましくは、Ｒ２は、水素である。
好ましくは、Ｒ３は、水素、１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであり、ＲＥは、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは３個から７個の環原子を含有する多環式飽和環系であって、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である。
より好ましくは、Ｒ３は、水素、１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであり、ＲＥは、３個から７個の環原子を含有する単環式飽和環系であって、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであり、ＲＥは、１個の窒素原子を含有する３個から７個の環原子を含有する単環式飽和環系である。
より好ましくは、ＲＥは、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルである。
他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであって、Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｒ８は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯ２ ｔＢｕ、ＮＭｅＣＯ２ ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよい。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＧであり、ＲＧは、３個から７個の環原子を含有する飽和の環系であり、その少なくとも１つが、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である。
より好ましくは、ＲＧは、１個の窒素原子を含有し、１個の酸素原子を含有していてもよい３個から７個の環原子を含有する単環式飽和環系である。
最も好ましくは、ＲＧは、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。
他の好ましい実施形態において、Ｒ８は、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＨであり、ＲＨは、２個以下の窒素原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である。
より好ましくは、ＲＨは、ピラゾリルである。
好ましくは、Ｒ９は、メチルまたはＣＯ２ ｔＢｕである。
他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、水素または１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、またはＲ３は、それぞれが１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニルであって、
Ｒ８は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシフェニル、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯ２ ｔＢｕ、ＮＭｅＣＯ２ ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピザロリルであり、その最後の４つは、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、メチルまたはＣＯ２ ｔＢｕである。
１つの好ましい実施形態において、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
より好ましくは、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。
最も好ましくは、Ｒ４は、水素、メチルまたはエチルである。
他の好ましい実施形態において、−ＮＲ３Ｒ４は、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成しており、ＲＦは、単環式であるか、または、適当な数の環原子が存在するときは、少なくとも１個の窒素原子および場合により酸素および硫黄から選択された１個の他の原子を含有する３個から１０個の環原子を含有する多環式の飽和環系である。
より好ましくは、ＲＦは、単環式であるか、または、適当な数の環原子が存在するときは、１個または２個の窒素原子および場合により酸素および硫黄から選択された１個の他の原子を含有する３個から１０個の環原子を含有する多環式の飽和環系である。
最も好ましくは、ＲＦは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル、ホモピペラジニル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−４−イルおよび１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノン−４−イルから選択される。
好ましくは、Ｒ１０は、ハロ、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１３、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、その最後の２つは、Ｒ１１によって置換されていてもよい。
より好ましくは、Ｒ１０は、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨＣＯ２ ｔＢｕ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ ｔＢｕ、オキソ、ベンジル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２または−ＣＨ２ＮＭｅＯ２ ｔＢｕである。
特に好ましい実施形態において、−ＮＲ３Ｒ４は、１個または２個のメチル基によって場合により置換されており、かつ／または−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−基によって橋かけされているピペラジン環を形成している。適当な橋かけピペラジンとしては、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクト−２−イル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルおよび３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル環系が挙げられる。
他の好ましい実施形態において、Ｒ３は、１個のＲ８基によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、または１個のＲ９基によって置換されているＲＥであり、あるいは−ＮＲ３Ｒ４が、Ｒ１０基によって置換された環状の基ＲＦを形成しており、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、すべてＣＯ２Ｈである。
好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、それぞれヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシによって置換されていてもよい。
１つのより好ましい実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキシメチルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシメチルである。
他のより好ましい実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチルまたはプロピルであって、そのそれぞれが、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシによって置換されていてもよい。
最も好ましくは、Ｒ５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルまたはエトキシメチルである。
好ましくは、Ｒ６は、Ｒ６Ａである。
Ｒ６が水素であるとき、Ｒ６がＮ１およびＮ２に結合している式（Ｉ）の化合物は、互変異性体である。これらの互変異性体は、固体と溶液の両方の状態で共存する傾向があり、容易には分離できない。任意の平衡状態の混合物中に存在する各互変異性体の量は、２つの形態の相対的熱力学的安定性によって決定されよう。殆どの場合、１Ｈ−互変異性体が、優先的な形態である傾向がある。
Ｒ６が、Ｒ６Ａであるとき、式（Ｉ）の化合物の２つの位置異性体を区別することができる。本発明の１つの好ましい実施形態において、Ｒ６Ａは、Ｎ１に位置し、式（ＩＡ）
Figure 2006524636
の化合物を与える。
別の実施形態において、Ｒ６Ａは、Ｎ２に位置し、式（ＩＢ）
Figure 2006524636
の化合物を与える。
好ましくは、Ｒ６Ａは、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＲＪ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、あるいはＲ６Ａは、ＲＮであり、
ＲＪは、Ｃ３〜Ｃ７単環式シクロアルキル基であり、
ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、４個から７個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和または部分不飽和環系であり、そして
ＲＭは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である。
より好ましくは、Ｒ６Ａは、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＲＪ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、あるいはＲ６Ａは、ＲＮであり、
ＲＪは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、５個または６個の環原子のいずれかを含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、そして
ＲＭは、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である。
より好ましくは、Ｒ６Ａは、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メトキシまたはＲＪ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、あるいはＲ６Ａは、ＲＮであり、
ＲＪは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から選択された１個のへテロ原子を含有する５個または６個の環原子のいずれかを含有する単環式飽和環系であり、
ＲＭは、１個の窒素原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である。
より好ましくは、Ｒ６Ａは、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、あるいはＲ６Ａは、テトラヒドロピラニルである。
最も好ましくは、Ｒ６Ａは、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、エトキシプロピル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエトキシエチル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルメチルである。
特に好ましい実施形態は、Ｒ６が、Ｎ１位に結合したＲ６Ａであり、Ｒ６Ａが、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルである式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、２つ以上の上記の好ましいものを組み入れたものである。
特に好ましい実施形態は、Ｒ１が、それぞれが１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよい、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤから選択された環状基である式（Ｉ）の化合物であり、
Ｒ２が、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ３が、水素、１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであり、
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成しており、
Ｒ５が、それぞれがヒドロキ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシから選択された１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、あるいは水素であり、
Ｒ６が、Ｒ６Ａまたは水素であり、
Ｒ６Ａが、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはＲＪ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、またはＲ６Ａは、ＲＮであり、
Ｒ７が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、オキソ、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＮであり、
Ｒ８が、ハロ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ１０が、ハロ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、その最後の２つは、Ｒ１１によって置換されていてもよく、
Ｒ１１が、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり、
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ１４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＲＡが、単環式Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基であり、
ＲＢが、フェニルであり、
ＲＣが、３個から８個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和または一部不飽和の環系であり、
ＲＤが、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個までのへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環であり、
ＲＥが、３個から７個の環原子を含有し環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
ＲＦおよびＲＧが、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは３個から１０個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である多環式の飽和環系であり、
ＲＨが、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環であり、
ＲＪが、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
ＲＬおよびＲＮが、それぞれ独立に、５個または６個のいずれかの環原子を含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
そして
ＲＭが、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である式（Ｉ）の化合物である。
より好ましくは、Ｒ１は、それぞれが１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよい、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤから選択された環状基であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ３は、水素、１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであり、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成しており、
Ｒ５は、それぞれがヒドロキ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｒ６Ａまたは水素であり、
Ｒ６Ａは、それぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはＲＪ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、またはＲ６Ａは、ＲＮであり、
Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、オキソ、ＯＲ１２またはＣＯＮＲ１２Ｒ１３であり、
Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９によって置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＯ２Ｒ１２であり、
Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、その最後の２つは、Ｒ１１によって置換されていてもよく、
Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
ＲＡは、単環式Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル基であり、
ＲＢは、フェニルであり、
ＲＣは、５個から７個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
ＲＤは、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有し、その環中に２個までのさらなる窒素原子を含有していてもよい複素環式芳香族５員環、または１、２または３個の窒素原子を含む複素環式芳香族６員環であり、
ＲＥは、１個の窒素原子を含有する３個から７個の環原子を含有する単環式飽和環系であり、
ＲＦは、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは、少なくとも１個の窒素原子および場合により酸素および硫黄から選択された１個の他の原子を含有する３個から１０個の環原子を含有する多環式飽和環系であり、
ＲＧは、３個から７個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
ＲＨは、２個までの窒素原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環であり、
ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、５個または６個のいずれかの環原子を含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である単環式飽和環系であり、
そして
ＲＭは、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である。
最も好ましい化合物は、
１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−（２−ｎ−プロポキシエチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，３−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
１−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
｛１−（２−エトキシエチル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メタノール、
１−（２−イソプロポキシエチル）−３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，３−ジメチル−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
１−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−プロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
Ｎ−［５−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン、
Ｎ−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン、
Ｎ−｛１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
Ｎ−｛３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリミジン−４−イルアミン、
Ｎ−｛５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
Ｎ−｛３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリミジン−４−イルアミン、
Ｎ−｛３−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
１−｛３−メチル−７−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
Ｎ−｛３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリダジン−４−イルアミン、
Ｎ−｛３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メチルピリミジン−４−イルアミン、
３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
Ｎ−｛３−メトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
Ｎ−｛３−エトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
Ｎ−｛３−メトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−４−メチルピリジン−２−イルアミン、
１−｛３−メチル−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
Ｎ−｛３−エトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−４−メチルピリジン−２−イルアミン、
１−｛３−エチル−７−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、および
３，Ｎ５−ジメチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
およびその互変異性体ならびに前記化合物または互変異性体の薬剤として許容される塩、溶媒和物および多形体である。
式（Ｉ）の化合物の薬剤として許容される塩としては、その酸付加塩および塩基性塩（二塩を含む）が挙げられる。
適当な酸付加塩は、毒性のない塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ−およびＬ−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、オロト酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、サッカル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ−およびＬ−酒石酸塩、およびトシル酸塩が挙げられる。
適当な塩基性塩は、毒性のない塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
適当な塩についての調査には、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｒｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）を参照されたい。
薬剤として許容される式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物およびそれぞれに見合った所望の酸または塩基の溶液を一緒に混合することにより容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させて、ろ過により収集することができ、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。
本発明と合致する薬剤として許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換することができる例えばＤ２Ｏ、アセトン−ｄ６、ＤＭＳＯ−ｄ６等である水和物および溶媒和物が挙げられる。
また、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物とホストが非化学量論的量で存在する、包接体、薬物−ホスト包摂錯体も本発明の範囲内である。上記錯体の調査には、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｏｌ，６４（８），１２６９−１２８８ ｂｙ Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。
下文において、式（Ｉ）の化合物についてのすべての言及は、その塩および溶媒和物ならびに式（Ｉ）の化合物の包接体およびその塩についての言及を含む。
本発明は、上文で明示したように式（Ｉ）の化合物のすべての多形体を含む。
また、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。例えば、それ自体はあるかなしかの薬理活性を有する式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が、体に投与されて代謝されると所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物を生じる。該誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在するしかるべき官能基を、例えばＨ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている「プロ部分」として当業者には知られている特定の部分と置き換えることにより生成させることができる。
結局は、式（Ｉ）の特定の化合物が、それ自体、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の光学異性体として存在することができる。式（Ｉ）の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合は、幾何学的シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能であり、その化合物が、例えば、ケトまたはオキシム基を含有する場合は、互変体異性（「互変異性」）が起こり得る。その結果として、単一の化合物が１種より多いタイプの異性を示すことができる。
１種より多いタイプの異性を示す化合物を含めた、式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、幾何異性体および互変異性型、およびそれらの１つまたは複数の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
シス／トランス異性体は、当業者にはよく知られている従来の技術、例えば、分別晶出およびクロマトグラフィーにより分離することができる。
個々の立体異性体の調製／単離のための従来技術としては、適当な光学的に純粋な前駆物質の転化、ラセミ化合物（または塩または誘導体のラセミ化合物）の、例えば、キラルＨＰＬＣを使用する分割、または、ラセミ化合物の適当な光学的に活性な酸または塩基、例えば、酒石酸との反応により形成されたジアステレオ異性体の塩の分別晶出が挙げられる。
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物のすべての薬剤として許容される同位体変種を含む。同位体変種とは、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが自然界に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換わっているものと定義される。
本発明の化合物中の内包に適する同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、１５Ｎ等の窒素、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、３５Ｓ等の硫黄、１８Ｆ等のフッ素、および３６Ｃｌ等の塩素の同位体が挙げられる。
本発明の化合物の重水素すなわち２Ｈ等の同位体による置換は、例えば増加したインビボ半減期等のより大きな代謝安定性または低減された投薬所要量に起因する特定の治療上の利点を提供することができ、それ故、状況によっては好ましい。
式（Ｉ）の化合物の特定の同位体変種、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬剤および／または基質組織の分布調査に役立つ。放射性同位体のトリチウムすなわち３Ｈおよび炭素−１４すなわち１４Ｃは、それらが、組み込みが容易であることおよび検出の手段が容易であることを考慮すると、この目的には特に有用である。
式（Ｉ）の化合物の同位体変種は、当業者には知られている従来の技術によるか、または適当な試薬の適切な同位体変種を使用する付随の実施例および調製例に記載されているものと類似の方法により、一般に調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、冷凍乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥して、結晶または無定形材料の固体断片、粉末、または膜を提供することができる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的に使用することができる。
式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ−５阻害薬である。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物の薬剤、特にＰＤＥ−５の阻害が知られているか、または示すことができて有用な効果を生ずる疾患または状態の治療のための薬剤としての使用を提供する。
「治療」という用語は、緩和的、治癒的および予防的処置を含む。
本発明の化合物による治療に適する疾患および状態としては、高血圧症（本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、収縮期高血圧症、糖尿病を伴う高血圧症、アテローム性動脈硬化症を伴う高血圧症、および腎血管性高血圧症を含む）、鬱血性心不全、狭心症（安定、不安定および異型（プリンツメタル）狭心症を含む）、脳卒中、冠動脈疾患、鬱血性心不全、血管開通性が減少した状態（経皮的冠動脈血管形成術後など）、末梢血管障害、アテローム性動脈硬化症、硝酸薬誘導耐性、硝酸薬耐性、糖尿病、耐糖能異常、代謝症候群、肥満症、性機能障害（男子勃起障害、インポテンス、女性の性的興奮障害、クリトリスの機能障害、女性の性的欲求低下障害、女性の性的苦痛障害、女性の性的オルガスム機能障害および脊髄損傷による性機能障害を含む）、早期分娩、子癇前症、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、良性前立腺過形成、膀胱排尿障害、失禁、慢性閉塞性肺疾患、急性呼吸不全、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー性鼻炎、消化管運動異常（過敏性腸症候群を含む）、川崎症候群、多発性硬化症、アルツハイマー病、乾癬、皮膚の壊死、瘢痕化、線維症、疼痛（特に神経因性疼痛）、癌、転移、はげ頭症、ナッツクラッカー食道、裂肛および痔核が挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその互変異性体、塩もしくは溶媒和物の、ＰＤＥ−５の阻害が知られているか、または示すことができて有用な効果を生ずる疾患または状態、特に前の段落に記載したような疾患および状態の治療のための薬剤を製造するための用途を提供する。
好ましい実施形態において、その疾患または状態は、高血圧症である。より好ましくは、それは、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、収縮期高血圧症、糖尿病を伴う高血圧症、アテローム性動脈硬化症を伴う高血圧症、または腎血管性高血圧症である。
他の好ましい実施形態において、その疾患または状態は、糖尿病である。
さらなる態様において、本発明は、ＰＤＥ−５阻害が哺乳動物において有用な効果を生ずることが知られているか、または示すことができる疾患または状態の治療方法であって、その方法が、前記哺乳動物に、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩、溶媒和物または多形体の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。
好ましい実施形態において、その疾患または状態は、高血圧症である。より好ましくは、それは、本態性高血圧症、肺高血圧症、二次性高血圧症、収縮期高血圧症、糖尿病を伴う高血圧症、アテローム性動脈硬化症を伴う高血圧症、または腎血管性高血圧症である。
他の好ましい実施形態において、その疾患または状態は、糖尿病である。
本発明の化合物は、単独でまたは他の治療薬と組み合わせて使用することができる。別の治療薬と組み合わせて使用するときは、２つの薬剤の投与は、同時または順次的であり得る。同時投与としては、両方の薬剤を含む単一の投与形態および別の投与形態の２つの薬剤を実質的に同時に投与するものが含まれる。順次的投与としては、治療が提供される時間が重複して存在するという条件での異なるスケジュールによる２つの薬剤の投与が含まれる。式（Ｉ）の化合物を共に投与することができる適当な薬剤としては、アスピリン、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタンおよびエプロサルタン等）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン等）、β遮断薬（すなわち、ソタロール、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール等のβアドレナリン作動性受容体拮抗薬）、ＣＩ１０２７、ＣＣＲ５受容体拮抗薬、イミダゾリン、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤、利尿薬（ヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドン、アミロリド等）、α−アドレナリン遮断薬（ドキサゾシン等）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬（キナプリル、エナラプリル、ラミプリル、リシノプリル等）、アルドステロン受容体拮抗薬（エプレレノンおよびスピロノラクトン等）、中性エンドペプチターゼ阻害薬、抗糖尿病剤｛インスリン、スルホニル尿素類（グリブリド、グリピジド、グリメピリド等）、グリタゾン類（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）、メトホルミン等｝、コレステロール降下剤（アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、クロフィブレート、ロスバスタチン等）、およびα−２−δリガンド（ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−（アミノメチル）−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、（１α，３α，５α）−（３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸等）が挙げられる。
さらなる態様において、本発明は、薬剤組成物であって、式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容されるその塩類、溶媒和物類または多形体類、および前の段落に記載したものから選択された第２の薬剤活性物質を含む組成物を提供する。
本発明の化合物は、単独または他の薬剤と組み合わせて投与することができ、一般に、１つまたは複数の薬理的に許容される賦形剤を伴う製剤として投与される。「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を説明するために本明細書で使用する。賦形剤の選択は、特定の投与方法に大きく依存する。
本発明の化合物は、経口で投与することができる。経口投与は、その化合物が胃腸管に入り込むことができるように嚥下であることができ、または化合物が、口から直接血流に入る頬もしくは舌下投与を採用することができる。
経口投与に適する製剤としては、錠剤、粒子状物質を含有するカプセル、液体、または粉末、トローチ剤（液体注入したものを含む）、チューズ、多粒子およびナノ粒子、ゲル、膜（粘膜付着剤を含む）、胚珠、スプレーおよび液体製剤が挙げられる。
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。上記製剤は、軟質または硬質カプセル中の充填物として使用することができ、一般的には、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油等の担体、および１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、また、例えば、小袋からの固体の再構成により調製することもできる。
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによりＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６に記載されているもののような、速溶解性、速分解性投薬形態で使用することもできる。
本発明による代表的な錠剤の組成は、
Figure 2006524636
代表的な錠剤は、製剤化学者には知られている標準的な方法を使用し、例えば、直接の圧縮、造粒（乾式、湿式または溶融式）、融成物凝固、または押出し成形により調製することができる。錠剤製剤は、１つまたは複数の層を含むことができ、コーティングを施すことも施さないこともできる。
経口投与のために適する賦形剤の例としては、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、マンニトールおよびクエン酸ナトリウム等の担体、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびゼラチン等の造粒バインダー、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ケイ酸塩等の錠剤分解物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の平滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤、保存料、酸化防止剤、香料および着色料が挙げられる。
経口投与用の固体製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム化された放出が含まれる。高エネルギー分散体、浸透性の被覆された粒子等の適当な調節放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ等のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）のなかで見出すことができる。他の調節放出製剤は米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。
本発明の化合物は、また、直接、血流、筋肉、または内臓中に投与することができる。非経口的投与の適当な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口的投与のための適当な装置としては、針（極微針を含む）つき注射器、針なし注射器および注入技法が挙げられる。
非経口製剤は、一般的には、塩、糖質および緩衝化剤（好ましくは３から９のｐＨにする）等の賦形剤を含有する水性溶液であるが、用途によっては、それらは、無菌の非水性の溶液として、または乾燥形態で無菌の発熱物質を含まない水等の適当な媒体と共に使用されるものとしてより適切に製剤化することができる。
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者にはよく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に成し遂げることができる。
非経口液剤の調製に使用する式（Ｉ）の化合物の溶解性は、適当な処理、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散体の使用（ＷＯ ０１／４７４９５参照）および／または溶解性を高める薬剤の使用等の適切な製剤技術の使用によって増大させることができる。
非経口投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム化された放出が含まれる。
本発明の化合物は、また、皮膚または経皮的に、皮膚または粘膜に局所的に投与することもできる。この目的のための代表的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚用パッチ剤、ウェハ、インプラント剤、スポンジ剤、繊維、絆創膏およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた使用することができる。代表的な担体としては、アルコール、水、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリンおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透エンハンサーを組み込むことができる−例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎのＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照。
局所投与の他の手段としては、イオントフォレーゼ、エレクトロポレーション、フォノフォレシス（ｐｈｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）、ソノフォレシス（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）および針なしまたは極微針注射による送達が挙げられる。
局所投与のための製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム化された放出が含まれる。例えば、本発明の化合物は、活性化合物の長期間の放出を提供するインプラントされる持続性薬剤として投与するためのより中身の詰まった形態で製剤化することができる。
本発明の化合物は、また、鼻腔内にかまたは吸入によって、一般的には乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形（単独か、例えば乳糖とのドライブレンドの混合物としてか、または例えばリン脂質と混合した混合成分の粒子としてかのいずれか）、または、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、微細な霧を生成する電気流体力学を用いるアトマイザー）、またはジクロロフルオロメタン等の適当な高圧ガスを使用するかまたは使用しないネブライザーからのアエロゾルスプレーとして投与することができる。
その加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、分散、可溶化、または、活性物質、高圧ガス（１つまたは複数）の放出を延ばすために、溶媒としての、例えば、エタノール（場合により水性エタノール）または適当な別の媒介物、および、ソルビタントリオレイン酸エステルまたはオリゴ乳酸等の任意の界面活性剤を含む活性化合物の溶液または懸濁液を含有する。
乾燥粉末、または懸濁液製剤中に使用する前に、その製剤は、吸入による送達に適した大きさに微粉化する（一般的には５ミクロン未満）。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥等の任意の適当な粉砕方法により成し遂げることができる。
微細な霧を生成する電気流体力学を用いるアトマイザー中で使用するための適当な溶液製剤は、１操作当たり１μｇから１０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、その操作容量は、１μｌから１００μｌまで変化させることができる。代表的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
吸入器または注入器に使用するためのカプセル、ブリスター、およびカートリッジ（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製）は、本発明の化合物、乳糖またはデンプン等の適当な粉末ベース、および１−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウム等の性能調整剤の粉末混合物を含有するように製剤化することができる。
乾燥粉末吸入器およびアエロゾルの場合、投薬量単位は、計量した量を送達するバルブを用いて測定する。本発明による単位は、一般的に、１μｇから２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する計量した投薬量または「パフ」投与するように手配する。１日の総投薬量は、一般的に、１μｇから８０ｍｇの範囲であり、それは、１回の投薬または、より普通には、１日を通して分割して投与することができる。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム化された放出が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、座薬、ペッサリー、または浣腸の形態で直腸にまたは経膣的に投与することができる。カカオバターは、伝統的な座薬ベースであるが、様々な代替品を必要に応じて使用することができる。
直腸／膣投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム化された放出が含まれる。
本発明の化合物は、また、一般的には、等浸透圧で、ｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粉にした懸濁液または溶液の液滴の形で、直接眼または耳に投与することができる。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生物分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えば、シリコーン）のインプラント、ウェハ、水晶体および粒子状物質またはニオソームまたはリポソーム等の小胞系が挙げられる。橋かけしたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸等のポリマー、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖類ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と共に組み込むことができる。上記製剤は、また、イオントフォレーゼにより送達することができる。
眼／耳投与用の製剤は、即時放出および／または調節放出であるように製剤化することができる。調節放出製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム化された放出が含まれる。
本発明の化合物は、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生体利用効率および／または安定性を改良するために、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性高分子を存在させて組み合わせることができる。
例えば、薬剤−シクロデキストリン錯体は、殆どの投薬形態および投与経路に対して一般に有用であることが見出される。包摂錯体および非包摂錯体の両方とも使用することができる。薬剤との直接の錯化の代替案として、シクロデキストリンを補助添加物、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的に最も普通に使用されるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願番号、ＷＯ ９１／１１１７２、ＷＯ ９４／０２５１８およびＷＯ ９８／５５１４８の中で見出すことができる。
ヒトの患者への投与に対しては、本発明の化合物の１日の総投薬量は、勿論投与方法によって、一般的には、０．１ｍｇから５００ｍｇの範囲である。例えば、経口投与は、０．１ｍｇから５００ｍｇの１日総投与量を必要とし、一方、静脈注射の投与量は、０．０１ｍｇから５０ｍｇを必要とするのみであり得る。１日の総投薬量は、１回または分割した投薬量で投与することができる。
これらの投薬量は、６５から７５ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象を基準としている。医師であれば、体重がこの範囲より低い幼児および高齢者等の対象に対する投薬量を決めることは容易に可能であろう。
本発明の化合物は、いろいろな方法の既知のやり方で調製することができる。以下の反応スキームおよび下文において、別に規定がない限り、Ｒ１からＲ６は、第１の態様で定義したものである。これらの方法は、本発明のさらなる態様を形成する。
１．スキーム１は、式（Ｉ）の化合物、特にＲ５が水素または非置換のアルキルまたはシクロアルキルであるその式（Ｉ）の化合物の合成に適用することができる合成経路を要約している。出発材料は、式（ＩＩ）のピラゾールカルボン酸である。式（ＩＩ）のいくつかの化合物は、市販されている品目であり、その他は文献で知られている。それらが知られていない場合は、技術的に利用できる１つまたは複数の方法、例えば下の第２部で論じるもの等により調製することができる。
Figure 2006524636
ステップ（ａ）
式（ＩＩ）のカルボン酸を、式（ＩＩＩ）の対応するアミドに、直接、または、好ましくは酸塩化物中間体を経て転化させる。直接転化は、酸の溶液を、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）等のカップリング剤および場合によりＨＯＢＴまたはＨＯＡＴ等のヒドロキシトリアゾールの存在下で過剰のアンモニアにより処理することにより達成することができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタンおよび酢酸エチルが挙げられる。間接的転化は、ジクロロメタン等の適当な溶媒中で塩化オキサリルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、または塩化チオニルにより処理することにより酸塩化物を形成することによって達成することができる。ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン等の適当な溶媒中の酸塩化物の溶液は、次に、気体アンモニアまたはアンモニア水によって処理して、式（ＩＩＩ）のアミドを提供する。
好ましくは、ジクロロメタン中の式（ＩＩ）の酸の溶液は、塩化オキサリルおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドにより室温で２時間処理する。その混合物を次に−２０℃に冷却し、過剰のアンモニアを加え、その混合物を−２０℃と室温の間の温度で２時間攪拌する。
ステップ（ｂ）
Ｒ６がＲ６Ａであるとき、この基は、Ｎ−アルキル化のステップにおいて導入することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、または第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはピリジン等の塩基、および適当な塩化物（Ｒ６Ａ−Ｃｌ）、臭化物（Ｒ６Ａ−Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｒ６Ａ−Ｉ）、メシラート（Ｒ６Ａ−ＯＳＯ２ＣＨ３）またはトシラート（Ｒ６Ａ−ＯＳＯ２Ｔｏｌ）により、適当な溶媒中、−２０℃と１００℃の間の温度で処理することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル、メタノール、エタノールおよびブタノール等の低級アルコール、アセトンおよび２−ブタノン等のケトン、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが挙げられる。
別法では、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を塩基として使用することができる。そのときの適当な溶媒としては、水および水と水混和性有機溶媒との混合物が挙げられる。
別法では、ナトリウムメトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシドを塩基として使用することができる。そのときの適当な溶媒としては、対応する低級アルコール（すなわち、ナトリウムメトキシドに対してはメタノール）、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルが挙げられる。
水酸化ナトリウムおよびナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジド等のさらなる強塩基もまた使用することができる。そのときの適当な溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル、Ｎ−メチルピロリジノン、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
その反応は、また、塩基として水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液、有機溶媒としてジクロロメタンまたはクロロホルム、および相間移動触媒としてテトラアルキルアンモニウム塩化物または水酸化物を使用する相間移動条件下で行うこともできる。
別法では、その変換は、適当な溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物およびしかるべきアルコールＲ６Ａ−ＯＨを、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジアルキルによって処理するミツノブ反応（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １９９２，４２）を用いて達成することができる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフランおよびジオキサンが挙げられる。その反応は、好ましくは−１０℃と周囲温度の間の温度で行う。
好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１当量のＲ６Ａ−Ｂｒおよび１当量の炭酸カリウムにより室温で１８時間か、またはテトラヒドロフラン中の１．２当量のＲ６Ａ−ＯＨ、１．４当量のアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよび１．４当量のトリフェニルホスフィンにより０℃と２５℃の間の温度で２時間のいずれかで処理する。
試薬の的確な選択および選択した条件により、その反応は、Ｎ１−またはＮ２−アルキル化生成物、またはその２つの混合物を与える。混合物が生成する場合は、次に、個々の成分をクロマトグラフィーまたは分別晶出等の従来の方法を用いて分離することができる。
ステップ（ｃ）
式（Ｖ）のアミンを提供する式（ＩＶ）の化合物のニトロ基の還元は、例えば、移動水素化もしくは接触水素化によるか、または溶解金属還元により達成することができる。
移動水素化に対しては、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の極性溶媒中、パラジウムまたは水酸化パラジウム（ＩＩ）等の遷移金属または遷移金属塩触媒の存在下、場合により高温高圧で、ニトロ化合物をギ酸アンモニウムまたはシクロヘキセン等の適当な水素供与体と反応させる。
接触水素化に対しては、テトラヒドロフラン、メタノールまたはエタノール等の極性溶媒中のニトロ化合物の溶液を、パラジウムまたはラネー（登録商標）ニッケル等の遷移金属または遷移金属塩触媒の存在する中、場合により高圧の水素雰囲気下で攪拌する。その触媒は、溶液（均一系触媒作用）状態または懸濁液（不均一触媒作用）状態であり得る。
溶解金属還元に対しては、エタノール中のニトロ化合物を、酢酸または塩酸等の酸の存在する中で亜鉛またはスズ等の適当な反応性金属により処理する。塩化スズ（ＩＩ）等の他の還元性作用物質もまた使用することができる。
好ましくは、式（ＩＶ）の化合物のメタノールまたはエタノール中の溶液を、１０％（重量で）の１０％カーボン担持Ｐｄ（ＯＨ）２および５当量のギ酸アンモニウムにより処理し、その混合物を還流温度で２時間と１８時間の間の時間加熱する。
ステップ（ｄ）
適当な溶媒中のピラゾールカルボキサミド（Ｖ）およびホスゲン、または、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸トリクロロメチルまたは炭酸ビストリクロロメチル等のその同等物の溶液を、周囲温度とその溶媒の沸点の間の温度で、場合により高圧化で２時間と１８時間の間の時間攪拌し、対応する式（ＶＩ）のピラゾロピリミジンジオンを提供する。適当な溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。好ましくは、ジオンおよび１から２当量のカルボニルジイミダゾールのアセトニトリルの、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタン中の溶液を、５０℃と８０℃で１８時間加熱する。
ステップ（ｅ）
式（ＶＩ）のジオンは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアニリン等の第三級アミンの存在下で、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）または二塩化フェニルホスホニル（ＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ２）等の適当な塩素化試薬の大過剰により高温で８〜４８時間処理して、対応する式（ＶＩＩ）のジクロロピラゾロピリミジンを提供する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、触媒として場合により加えることができる。別法では、ジオンは、塩化テトラエチルアンモニウム等の塩化テトラアルキルアンモニウムの存在下、適当な溶媒中のＰＯＣｌ３またはＰｈＰ（Ｏ）Ｃｌ２により高温で処理する。適当な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。
好ましくは、そのジオンは、プロピルニトリル中還流温度で１０〜３０当量のＰＯＣｌ３および３〜５当量の塩化テトラエチルアンモニウムにより４〜１８時間処理する。
ステップ（ｆ）
適当な溶媒中の、式（ＶＩＩ）の二塩化物、アミンＨＮＲ１Ｒ２および過剰のＮ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン等の第三級アミンの溶液を、周囲温度または高温で、１時間と２４時間の間の時間攪拌して対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。適当な溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。
別法では、適当な溶媒中のアミンＨＮＲ１Ｒ２の溶液を、ブチルリチウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドにより低温で処理し、得られた溶液に該二塩化物を加える。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。
好ましくは、該二塩化物を、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルスルホキシドとＮ−メチルピロリジノンとの混合物中で、３〜５当量のアミンＨＮＲ１Ｒ２および場合により３〜５当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンにより２０〜９０℃で１〜１８時間処理するか、またはテトラヒドロフラン中の２〜４当量のＨＮＲ１Ｒ２を、等モル量のブチルリチウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドで処理し、１当量の該二塩化物を加え、その混合物を０℃と室温の間の温度で２時間と３時間の間の時間攪拌するかのいずれかとする。
当然のことながら、Ｒ１上の置換基であるいずれの官能基、および特にいずれの第一級および第二級アミン基も、この反応が成功裡に進行することを可能にするために保護することが必要であり得る。適当な保護基は、技術的によく知られており、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９９に記載されている。第一級および第二級アミンのための保護基の例としては、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が挙げられる。カルボン酸は、それらのメチル、エチル、ベンジルまたはｔ−ブチルエステルとして保護することができる。アルコール類は、エステルまたはエーテル誘導体として保護することができる。
ステップ（ｇ）
適当な両性の非プロトン性溶媒中の一塩化物（ＶＩＩＩ）およびアミンＨＮＲ３Ｒ４を、１時間と２４時間の間の時間高温で攪拌し、対応する式（Ｉ）の化合物を提供する。適当な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチルピロリジノンが挙げられる。過剰のＮ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン等の第三級アミンおよび／またはフッ化セシウムまたはフッ化テトラエチルアンモニウム等のフッ化物源を、場合により含むことができる。特にアミンＨＮＲ３Ｒ４または溶媒が揮発性であるとき、その反応は、密閉容器中で高圧で実施することが時に必要である。
別法では、該反応はマイクロ波照射下で行うことができる。
好ましい条件は：
一塩化物を、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノン中、３〜５当量のアミンＨＮＲ３Ｒ４および場合により３〜５当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンにより、場合により密封容器中で、８０〜１２５℃で１２〜１８時間処理するか、または
一塩化物を、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノン中、３〜５当量のアミンＨＮＲ３Ｒ４および１当量のフッ化セシウムにより、場合により密封容器中で、１００〜１２０℃で処理するか、または
一塩化物を、Ｎ−メチルピロリジノン中、３〜５当量のアミンＨＮＲ３Ｒ４により、および場合により３〜５当量のＮ−エチルジイソプロピルアミンにより、および／または場合によりフッ化セシウムまたはフッ化テトラエチルアンモニウムの存在中、マイクロ波照射下で４０分間処理する。
当然のことながら、上のステップ（ｆ）に関して、−ＮＲ３Ｒ４中のいずれの官能基、および特にいずれの第一級および第二級アミン基も、この反応が成功裡に進行することを可能にするために保護することが必要であり得る。
場合によっては、ステップ（ｆ）および（ｇ）の変換は、「ワンポット」操作として、すなわち、式（ＶＩＩＩ）の一塩化物の単離なしで実施することが可能である。式（ＶＩＩ）の化合物は、ステップ（ｆ）に記載されているようにアミンＨＮＲ１Ｒ２によって処理し、次いで、アミンＨＮＲ３Ｒ４をその混合物に加え、反応をステップ（ｇ）に記載されているように行い、先に進める。
１つまたは複数の保護基が、合成の過程で使用されたときは、目標化合物の官能基をあらわすための最後の脱保護の手順が存在する。この手順は、単一の操作であり得るかまたはいくつかのステップで進行するかもしれない。それは、また、先行する合成操作と組み合わせることもできる。
脱保護は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，１９９９に記載されているように、技術的によく知られている。例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルで保護したアミンおよびカルボン酸のｔ−ブチルエステルは、適当な溶媒中でトリフルオロ酢酸または無水塩化水素等の酸による処理により脱保護することができ、ベンジルオキシカルボニルで保護したアミンおよびカルボン酸のベンジルエステルは、接触水素添加分解により脱保護することができ、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルで保護したアミンは、ピペリジンによる処理により脱保護することができ、カルボン酸のメチルおよびエチルエステルは、アルカリ金属水酸化物による処理により脱保護することができる。
好ましくは、ｔ−ブチルオキシカルボニルおよびｔ−ブチル保護基は、ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸による室温における１時間と１８時間の間の処理によるか、または、ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基に対しては、ジオキサン中、過剰の塩化水素による室温における１８時間の処理によって除去する。ベンジル保護基は、室温における１８時間の、エタノール性塩化水素中、Ｐｄ（ＯＨ）２の存在下、４１３．５ｋＰａ（６０ｐｓｉ）での水素化によって好ましくは除去する。
２．スキーム２は、式（ＩＩ）のピラゾールカルボン酸合成に利用できるクノール（Ｋｎｏｒｒ）合成およびペックマン（Ｐｅｃｈｍａｎｎ）合成の２つの方法を要約する。技術的に知られているその他の方法も使用することができる。
Figure 2006524636
ステップ（ｈ）
クノールのピラゾール合成に対する出発材料である式（Ｘ）の１，３−ジケトンは、対応する式（ＩＸ）のメチルケトンから交差したクライゼン縮合を用いて調製することができる。式（ＩＸ）のメチルケトンは、適当な塩基が存在する適当な溶媒中でシュウ酸ジメチルと反応させる。適当な溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテルが挙げられる。適当な塩基としては、水酸化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドおよびリチウムジイソプロピルアミドが挙げられる。別法では、ナトリウムメトキシドを塩基として、メタノールを溶媒として使用することができる。
ステップ（ｉ）
式（Ｘ）の１，３−ジケトンは、よく知られたクノールのピラゾール合成に従い、ヒドラジンと反応させて式（ＸＩ）のピラゾールを生じさせることができる。
当然のことながら、置換したヒドラジンＲ６ＡＮＨＮＨ２もまた、クノールのピラゾール合成に使用して、Ｎ−アルキル化された式（ＸＩ）の化合物の類似体を提供することができる。Ｎ１−およびＮ２−アルキル化生成物の混合物が、通常は生成し、個々の成分は、クロマトグラフィーまたは分別晶出等の従来の方法を用いて分離することができる。上の第１部のステップ（ａ）で記載した方法によるアミドの形成が後に続く下のステップ（ｌ）および（ｍ）に対して記載した方法による加水分解およびニトロ化は、第１部、ステップ（ｂ）のアルキル化反応を必要とせずに式（ＩＶ）の化合物を提供する。
ステップ（ｊ）
このペックマンのピラゾール合成の変形においては、式（ＸＩＩ）のジアゾ化合物をプロピオール酸メチルと反応させて、式（ＸＩ）のピラゾールを提供する。式（ＸＩＩ）のジアゾ化合物は、既知の方法により、例えば対応する第一級アミンＲ５ＣＨ２ＮＨ２からＮ−アリールスルホニル−Ｎ−ニトロソ誘導体を経て調製することができる。
ステップ（ｋ）
ペックマンのピラゾール合成のこの別の変形においては、式（ＸＩＩＩ）のアセチレンを、ジアゾ酢酸メチルと反応させて式（ＸＩ）のピラゾールを提供する。
ステップ（ｌ）
式（ＸＩ）の化合物のエステルの加水分解は、次に、式（ＸＩＶ）の化合物を提供する。その転化は、式（ＸＩ）の化合物を、適当な溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物により、約１０℃と溶媒の沸点の間の温度で処理することにより都合よく成し遂げることができる。適当な溶媒としては、水、メタノール、エタノールおよび水とメタノール、エタノール、テトラヒドロフランおよびジオキサンとの混合物が挙げられる。
ステップ（ｍ）
ピラゾールのニトロ化はよく知られている。式（ＸＩＶ）の化合物を、硝酸または硝酸と硫酸との混合物等のニトロ化剤によって処理し、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
３．スキーム３は、Ｒ６がＲ６Ａである式（Ｉ）の化合物の合成に適用可能であって、この基を最終ステップで導入するスキーム１の合成ルートの変形を提供する。
Figure 2006524636
ステップ（ｎ）
式（Ｉｃ）の化合物、すなわち、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物は、上の第１部、ステップ（ｂ）に記載の方法に従って、式（ＩＡ）および（ＩＢ）のＮ−アルキル化化合物に転化することができる。その反応が、２つの生成物（ＩＡ）および（ＩＢ）を生じるときは、それらは標準的な技法を使用して分離することができる。より反応性であるアルキル化剤を使用することによって、式（ＩＢ）のＮ２−置換化合物の形成が促進される傾向がある。
４．スキーム１および２の手順は、Ｒ５が、水素または非置換のアルキルまたはシクロアルキルである式（Ｉ）の化合物の合成に一般に適用可能である。それはまた、Ｒ５中のいずれの官能基もその必要とする化学的操作に適合するという条件付で、式（Ｉ）のその他の化合物の合成にも適用することができる。例えば、ポリフルオロアルキルおよびペルフルオロアルキル基は、エーテル官能基であるので、特にピラゾロピリミジン核から離れている場合は適合しそうである。しかしながら、場合によって、全体的な合成における中間段階でＲ５を導入または仕上げることが望ましいかまたは必要となるかもしれない。代表的な方法を、以下、スキーム４から１１で記載する。当然のことながら、例示したもの以外の全体的な合成の時点で多くの変形を実行することができよう。
スキーム４は、基Ｒ５をクロスカップリング反応により、最終ステップで導入する式（Ｉ）の化合物の合成に対する合成ルートを要約している。その方法は、ピラゾロピリミジン核への結合点で枝分かれまたは不飽和化しているＲ５の場合に特に適する。飽和アルキルおよびシクロアルキル基もまた、この方法に従い、それらのアルケニルおよびシクロアルケニル類似体としてそれらを導入し、次いで不要な二重結合をその後の接触水素化ステップにおいて還元することにより得ることができる。
Figure 2006524636
ステップ（ｏ）
市販の４−ニトロ−（２Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸を上の第１部、ステップ（ａ）に記載の方法に従って４−ニトロ−（２Ｈ）−ピラゾール−３−カルボキサミドに転化する。
ステップ（ｐ）
式（ＩＶＡ）の化合物、すなわち、Ｒ５が水素である式（ＩＶ）の化合物を、上の第１部、ステップ（ｂ）に記載の方法に従って得る。
ステップ（ｑ）
式（ＶＩＡ）の化合物、すなわち、Ｒ５が水素である式（ＶＩ）の化合物を、上の第１部、ステップ（ｃ）および（ｄ）に記載の方法に従う２つのステップにおいて得る。
ステップ（ｒ）
式（ＶＩＡ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、高温で、Ｎ−ブロモスクシンイミドによるか、または酢酸中、還流温度で、臭素および過剰の酢酸ナトリウムにより処理することによって臭素化し、対応する式（ＸＶ）の化合物を提供することができる。好ましくは、式（ＶＩＡ）の化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、５０℃で、１８時間Ｎ−ブロモスクシンイミドによって処理する。
ステップ（ｓ）
式（ＸＶＩ）の化合物は、上の第１部、ステップ（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）に記載の方法に従って得る。
ステップ（ｔ）
式（ＸＶＩ）の化合物は、適当な試薬Ｒ５−Ｍに結合することができる。ただし、Ｍは、金属、金属誘導体またはホウ素誘導体、例えば、リチウム（Ｍ＝Ｌｉ）、ハロマグネシウム、特に、クロロマグネシウム、ブロモマグネシウムおよびヨードマグネシウム（Ｍ＝ＣｌＭｇ、ＢｒＭｇおよびＩＭｇ）、ハロ亜鉛、特に、クロロ亜鉛、ブロモ亜鉛およびヨード亜鉛（Ｍ＝ＣｌＺｎ、ＢｒＺｎおよびＩＺｎ）、トリアルキルスズ、例えば、トリｎ−ブチルスズ（Ｍ＝ｎ−Ｂｕ３Ｓｎ）、ジアルキルホウ素、例えば、ジエチルホウ素（Ｍ＝Ｅｔ２Ｂ）、およびジアルコキシホウ素、例えばジメトキシホウ素（Ｍ＝（Ｈ３ＣＯ）２Ｂ）である。その反応は、パラジウムもしくはニッケル等の遷移金属触媒、またはそれらの誘導体の存在下で一般に行い、更に、炭酸カリウム、フッ化セシウムまたはトリエチルアミン等の塩基の使用を必要とするかもしれない。代表的なカップリング法としては、詳細が、「Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｓｅｄ Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」，Ｆ．Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈ（ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９８（およびその中に引用されている参考文献）に記載されている「Ｓｕｚｕｋｉ」および「Ｓｔｉｌｌｅ」の手順が挙げられる。
５．スキーム５は、Ｒ５が、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、ハロアルコキシメチルまたはシクロアルコキシメチルである式（Ｉ）の化合物の調製に特に役立つ合成ルートを要約している。スキーム５において、Ｘは、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはアルキル、アリールもしくはペルフルオロアルキルスルホナート基（例えば、メタンスルホナート、トルエンスルホナートまたはトリフルオロメタンスルホナート基）等の離脱基をあらわし、Ｒａは、アルキル、シクロアルキルもしくはハロアルキル基をあらわす。
Figure 2006524636
ステップ（ｕ）
式（ＸＶＩＩＩ）の第一級アルコールを提供する式（ＸＶＩＩ）のエステルの還元は、リチウムアルミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、リチウムトリエチルボロヒドリドまたはジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）等の金属水素化物試薬を適当な溶媒中、０℃未満の温度で使用して成し遂げることができる。適当な溶媒としては、ペンタン、ヘキサンおよびトルエン等の炭化水素、テトラヒドロフラン等のエーテル、およびそれらの混合物が挙げられる。別法では、そのエステルは、亜クロム酸銅触媒による高温高圧における水素化により還元することができる。好ましくは、そのエステルは、テトラヒドロフラン中、８〜１０当量のＤＩＢＡＬにより−７８℃と−５℃の間の温度で１５分から１時間処理する。
式（ＸＶＩＩ）のエステルは、下の第６部に記載の方法によって調製することができる。
ステップ（ｖ）
式（ＩＤ）の化合物、すなわち、Ｒ５がヒドロキシメチルである式（Ｉ）の化合物は、第１部、ステップ（ｇ）の方法に従って式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールから得ることができる。
ステップ（ｗ）
ＸがＢｒである式（ＸＩＸ）の化合物は、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはプロピオニトリル等の適当な溶媒中、場合によりピリジンの存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールから、臭化水素もしくはトリフェニルホスフィンおよび臭素の混合物、テトラブロモメタンまたはＮ−ブロモスクシンイミドにより処理することにより調製することができる。好ましくは、そのアルコールは、ジクロロメタン中、室温で１時間、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンにより処理する。
ＸがＣｌである式（ＸＩＸ）の化合物は、ジクロロメタン等の適当な溶媒中、式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールから、塩化チオニル、三塩化リンまたはトリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミドの混合物により処理することによって調製することができる。好ましくは、そのアルコールは、ジクロロメタン中で２〜１８時間過剰の塩化チオニルによって処理する。
ＸがＩである式（ＸＩＸ）の化合物は、対応する臭化物または塩化物からヨウ化ナトリウムにより処理することによって調製することができる。
Ｘが、スルホン酸アルキル、スルホン酸アリールまたはスルホン酸ペルフルオロアルキルである式（ＸＩＸ）の化合物は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン中、トリエチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等の第三級アミンの存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールから、塩化メタンスルホニル（塩化メシル）、塩化トルエンスルホニル（塩化トシル）またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物（トリフリック酸無水物）により処理することによって調製することができる。別法では、ピリジンを溶媒として使用することができ、その場合、第三級アミンの使用の必要性はない。
ステップ（ｘ）
式（ＸＸ）の化合物は、対応する式（ＸＩＸ）の化合物を、ナトリウムもしくはカリウムアルコキシド、ＮａＯＲａまたはＫＯＲａにより処理することによって得ることができる。別法では、式（ＸＸ）の化合物は、過剰のアルコールＲａＯＨおよびテトラフルオロホウ酸銀（ＡｇＢＦ４）等の触媒により処理してもよい。適当な溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。別法では、アルコールＲａＯＨを、それが反応後容易に、例えば、蒸発によって除去できるという条件で、溶媒として使用することができる。
好ましくは、Ｘが、ＣｌまたはＢｒである式（ＸＩＸ）の化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＲａＯＨ中、室温で、３０分と７２時間の間、過剰のＮａＯＲａによって処理する。
ステップ（ｙ）
式（ＸＸ）の化合物は、また、式（ＸＶＩＩＩ）の第一級アルコールから、上の（ｙ）部分で述べたものと類似の方法を使用して、アルキル化剤ＲａＸと反応させることによっても得ることができる。かくして、適当な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中の式（ＸＶＩＩＩ）のアルコールの溶液を、水酸化ナトリウム等の強塩基によって処理してナトリウムアルコキシドを形成し、次いでアルキル化剤ＲａＸにより処理することができる。
当然のことながら、この変換は、また、出発材料として式（ＩＤ）の第一級アルコールを使用して行うこともでき、その変換は、式（ＩＥ）の化合物の生成をもたらす。
ステップ（ｚ）
式（ＩＥ）の化合物、すなわち、Ｒ５が、ＲａＯＣＨ２−である化合物は、式（ＸＸ）のアルコールから第１部、ステップ（ｇ）の方法に従って得ることができる。
６．式（ＸＶＩＩＡ）、すなわち、Ｒ６がＮ１位に結合している式（ＸＶＩＩ）の化合物、および式（ＸＶＩＩＢ）、すなわち、Ｒ６がＮ２位に結合している式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキーム６に要約した方法によって調製することができる。
Figure 2006524636
ステップ（ａａ）
公開国際特許出願ＷＯ ００／２４７４５（調製２、４８頁）に記載されている方法により容易に調製される４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルは、上の第１部、ステップ（ｂ）に記載の方法によりＮ−アルキル化することができる。当然のことながら、エステル基の加水分解およびエステル交換に対する感度により、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ金属アルコキシド（メトキシド以外）は、塩基として使用することができず、水およびアルコール類（メタノール以外）は、溶媒または共溶媒として使用することができない。
ピラゾールの２つの窒素原子は同等であるので、単一のアルキル化生成物が得られる。
ステップ（ｂｂ）
Ｃｈａｍｂｅｒｓ等の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０，４７３６−４７３８，１９８５）による１当量のアルカリ金属水酸化物を用いる式（ＸＸＩ）のジエステルの選択的加水分解は、置換窒素と隣接するエステルを開裂して式（ＸＸＩＩ）の一塩基酸を提供する。
好ましくは、そのジエステルは、メタノール中で１当量の水酸化カリウムにより、室温で１８時間処理する。
ステップ（ｃｃ）
式（ＸＶＩＩＡ）の化合物、すなわち、Ｒ６が、ピラゾロピリミジンのＮ１位に結合している式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、第１部、ステップ（ｂ）から（ｆ）の方法に従って得ることができる。
−ＮＲ１Ｒ２基の導入は、対応する二塩化物をジメチルスルホキシド中の３〜５当量のＨＮＲ１Ｒ２により、３０℃で１時間処理することにより好ましくは成し遂げる。
ステップ（ｄｄ）
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の一塩基酸を、鉱酸の存在下で酢酸ｔ−ブチル、またはイソブテンにより処理することによって調製することができる。
ステップ（ｅｅ）
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のメチルエステルの、上の第２部、ステップ（ｌ）による加水分解、続いて、得られた一塩基酸の、上の第１部、ステップ（ａ）から（ｄ）の方法に従う仕上げにより、式（ＸＸＩＶ）のＮ２−置換ピラゾロピリミジン−５，７−ジオンが提供される。
ステップ（ｆｆ）
式（ＸＸＩＶ）の化合物のｔ−ブチルエステルは、トリフルオロ酢酸またはジオキサン等の適当な溶媒中の塩化水素の溶液等の酸で処理することにより開裂させる。その結果得られたカルボン酸は、塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて酸塩化物を形成し、続いてメタノールで処理するか、またはメタノールおよびカルボジイミドで処理することによる等の技術的によく知られている任意の方法を使用して、メチルエステルに転化する。そのメチルエステルを、次に、上の第１部、ステップ（ｅ）および（ｆ）に記載したようにして進展させ、式（ＸＶＩＩＢ）の化合物を提供する。
７．スキーム６に示した合成ルートは、アミンＨＮＲ１Ｒ２が、Ｒ１がピリミジンまたはピラジン環であるときのように、ただの弱い求核性である場合には、低収率であり得る。このような場合は、スキーム７に示すように、−ＮＲ１Ｒ２基を導入する前にエステル基を還元しておくことが必要である。
Figure 2006524636
ステップ（ｇｇ）
式（ＸＸＶ）の化合物を、式（ＸＸＩＩ）の化合物から、上の第１部、ステップ（ｂ）から（ｅ）に従って得ることができる。
ステップ（ｈｈ）
式（ＸＸＶＩ）の化合物を、式（ＸＸＶ）の化合物から、上の第５部、ステップ（ｖ）の方法に従って得ることができる。
ステップ（ｉｉ）
第一級アルコールを次に保護して式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を生じさせる（ただし、ＰＧは、アルコールの保護基である）。好ましい保護基は、トリアルキルシリル基、特に、ｔ−ブチルジメチルシリル基である。好ましくは、そのアルコールは、ジクロロメタン中、１．１当量のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドおよび１．１当量のイミダゾールにより室温で１８時間処理する。
ステップ（ｊｊ）
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物から、上の第１部、ステップ（ｆ）の方法に従って得ることができる。
ステップ（ｋｋ）
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、適当な条件を使用して脱保護し、式（ＸＶＩＩＩ）の第一級アルコールを提供する。ＰＧがトリアルキルシリル基であるとき、それは、フッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化塩によるか、またはメタノール中の塩化水素により処理することによって除去することができる。好ましくは、ＰＧがｔ−ブチルジメチルシリル基であるとき、それは、テトラヒドロフラン中の２当量のフッ化テトラブチルアンモニウムにより室温で１８時間処理するか、またはメタノール中の塩化水素により室温で１８時間処理することにより除去する。
８．式（ＸＶＩＩＩ）および（ＩＤ）のアルコールは、酸化して、式（Ｉ）の化合物の調製で特に多目的に使える中間体である式（ＸＸＩＸ）の対応するアルデヒドにすることができる。いくつかの代表的な変換をスキーム８に示す。他に指摘がない限り、スキーム８から１１においてＹは、Ｃｌまたは−ＮＲ３Ｒ４のいずれかであり、好ましくはＣｌであり得る。
Figure 2006524636
ステップ（ｌｌ）
式（ＸＩＸ）のアルコールの酸化は、適当な溶媒中、０℃と周囲温度の間の温度で、クロロクロム酸ピリジニウム等のクロム（ＶＩ）試薬、Ｓｗｅｒｎの酸化手順のような活性化ジメチルスルホキシド試薬、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン等の超原子価ヨウ素試薬、または過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウムおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドの組み合わせを使用して成し遂げることができる。適当な溶媒としては、ジクロロメタンが挙げられる。
好ましい試薬は、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンである。
原則として、式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドは、また、対応するエステルから、ＤＩＢＡＬにより低温で還元することによって調製することができるが、実際はその還元をアルデヒドの段階で停止するのは非常に困難であり、第一級アルコールが一般に主要な生成物である。
ステップ（ｍｍ）
式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドの、ＲｂＭｇＨａｌであってＲｂがアルキルまたはシクロアルキル基であり ＨａｌがＣｌ、ＢｒまたはＩであるグリニャール試薬との、または有機リチウム試薬ＲｂＬｉとの反応により、式（ＸＸＸ）の第二級アルコールが提供される。
ＹがＮＲ３Ｒ４である式（ＸＸＸ）の化合物は、それ自身が、Ｒ５がヒドロキシル基により置換されているアルキルである式（Ｉ）の化合物である。
ステップ（ｎｎ）
式（ＸＸＸ）の化合物は、上の第５部において述べた第一級アルコールの類似体に進展させることができる。例えば、それらは、上の第５部、ステップ（ｘ）および（ｙ）、または第５部、ステップ（ｚ）に記載の方法に従ってアルキル化し、式（ＸＸＸＩ）の化合物を提供することができる。
別の可能性は、スキーム８には示されていないが、第二級アルコールをステップ（ｌｌ）の方法を用いて酸化し、式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドと類似のやり方で更に仕上げることができるケトンを得ることである。
ステップ（ｏｏ）
ウィティッヒ反応の手順を使用し、式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドを、Ｐｈ３Ｐ：Ｃ（Ｒｃ）Ｒｄであって、ＲｃおよびＲｄが水素、アルキルまたはシクロアルキルであるホスホラン試薬により処理し、ピラゾロピリミジン核に隣接して二重結合が存在する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を提供することができる。
Ｒａが、ＣＨ（Ｒｃ）Ｒｄであるとき、類似の化合物を、同様に、式（ＸＸＸ）のアルコールから、酸触媒作用による脱水によるか、または対応する塩化物またはメシラートからの塩基触媒作用による脱離によって調製することができる。
ステップ（ｐｐ）
最終生成物に必要でない場合、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物中の二重結合は、接触水素化により還元することができる。
ステップ（ｑｑ）
ステップ（ｏｏ）のウィティッヒ反応における（メトキシメチレン）トリフェニルホスホランの使用は、式（ＸＸＸＩＶ）のエノールエーテルを提供する。
ステップ（ｒｒ）
式（ＸＸＸＩＶ）のエノールエーテルは、酸溶液中で加水分解して式（ＸＸＸＶ）のアルデヒドを提供することができる。これらは、次に、上で式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドに対して述べたものと同じ方法で仕上げることができる。
９．式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドは、また、スキーム９において示されているようにホモローグ化してエステル提供することができる。そうして得られたエステルは、次に、上の第５および８部において要点を述べた方法に従って仕上げ、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
Figure 2006524636
ステップ（ｓｓ）
式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドは、テトラヒドロフラン中で、メチルメチルメルカプトメチルスルホキシド（ＣＨ３ＳＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）およびトリトンＢにより処理する、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を生じる。
ステップ（ｔｔ）
式（ＸＸＸＶＩ）の中間体は、メタノールおよび塩化アセチルにより処理すると、式（ＸＸＸＶＩＩ）のエステルを提供する。
ステップ（ｕｕ）
式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドは、ウィティッヒ、ホルナーまたはワズワース−ホルナー−エモンス反応の手順に従うリン試薬との反応により、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアクリル酸エステルに転化することができる。その試薬は、テトラヒドロフラン等の適当な溶媒中で、トリフェニルホスホニウム塩Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３．Ｘ−（ウィティッヒ）、ホスフィンオキシドＰｈ２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３（ホルナー）、またはホスホナート（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３（ワズワース−ホルナー−エモンス）を、ブチルリチウム、リチウムジアルキルアミドまたはアルカリ金属アルコキシドにより、処理することにより調製する。
その方法は、α−非置換アクリル酸エステルの調製に限定されない。Ｐｈ３Ｐ＋ＣＨ（Ｒ）ＣＯ２ＣＨ３．Ｘ−またはＲがアルキルである相当するホスフィンオキシドまたはホスホナートの使用によって、対応するアクリル酸α−アルキル誘導体に接近できる。
式（ＸＸＩＸ）のアルデヒドの式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアクリル酸エステルへの転化は、同様に、クネベナーゲル縮合の方法に従ってマロン酸エステル誘導体との反応により成し遂げることができる。
ステップ（ｖｖ）
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を生じる（ＸＸＸＶＩＩＩ）の炭素−炭素二重結合の還元は、パラジウム、白金またはニッケル等の遷移金属触媒の存在下で分子状水素を使用する接触水素化により成し遂げることができる。
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアクリル酸エステルは、また、アルキル銅試薬により処理して、アルキル置換基が、ピラゾロピリミジン環系と隣接する炭素原子に導入されている式（ＸＸＸＩＸ）の化合物の類似体を生じさせるか、またはスルホニウムイリドもしくはカルベン同等物により処理して、２−（ピラゾロピリミジニル）−シクロプロパン−１−カルボン酸エステル誘導体を生じさせることもできる。
１０．式（ＸＸＸＶＩＩ）の確認されたエステルは、また、スキーム１０に示した方法によっても調製することができる。
Figure 2006524636
ステップ（ｗｗ）
式（ＸＶＩＩ）および式（ＸＸＸＸ）のメチルエステルは、上の第２部、ステップ（ｎ）の方法に従い、加水分解して式（ＸＸＸＸＩ）の酸を提供することができる。（式（ＸＸＸＸ）のエステルは、上の第１部、ステップ（ｇ）の方法に従い、式（ＸＶＩＩ）のエステルから得ることができる。）
ステップ（ｘｘ）
式（ＸＸＸＸＩ）の酸は、アルント−アイステルト反応の方法に従って、確認することができる。そのカルボン酸は、酸塩化物（塩化オキサリルとの反応による）または混合無水物（クロロギ酸イソブチルとの反応による）等の反応性中間体に転化する。その中間体をジアゾメタンと反応させて、α−ジアゾケトンを提供する。これをメタノールの存在下で酸化銀により処理し、式（ＸＸＸＶＩＩ）の確認されたエステルを生じさせる。
１１．式（ＸＸＸＩＸ）の確認されたエステルは、また、スキーム１１に示した方法によっても調製することができる。
Figure 2006524636
ステップ（ｙｙ）
式（ＸＸＩＸ）および（ＸＸＸＸＩＩ）の塩化物を、適当な溶媒中で、マロン酸ジアルキル（ＣＨ３Ｏ２Ｃ）２ＣＨ２および塩基と反応させる。一般的には、その塩基は、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドであり、溶媒は、メタノールもしくはエタノール等のアルコール、またはテトラヒドロフラン等のエーテルである。好ましくは、塩基および溶媒は、マロン酸エステル試薬および中間体（ＸＸＸＸＩＩＩ）とのエステル交換を最低限とするように選択する。
その方法は、Ｒがアルキル基である置換マロン酸エステル（ＣＨ３Ｏ２Ｃ）２ＣＨＲまでのばすことができる。これにより、基ＲがＲＡＯ２Ｃ基と隣接する炭素原子上の置換基である（ＸＸＸＩＸ）と類似した化合物への手段が与えられる。これらの化合物は、また、中間体（ＸＸＸＸＩＩＩ）を、アルカリ金属アルコキシド塩基の存在下で、Ｒ−ＢｒまたはＲ−Ｉによりアルキル化することによっても調製することができる。
ステップ（ｚｚ）
中間体（ＸＸＸＸＩＩＩ）は、次に、脱カルボキシルして生成物（ＸＸＸＩＸ）を生じさせる。これは、１当量の水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用する選択的加水分解と、続く酸性化によるか、または技術的に知られている任意のその他の方法によって達成することができる。
以下の化合物は、本発明のさらなる態様を形成する：
式（ＶＩＩ）
Figure 2006524636
であって、Ｒ５およびＲ６が上で定義したものである化合物。
好ましくは、式（ＶＩＩＡ）
Figure 2006524636
であって、Ｒ５およびＲ６が上で定義したものである化合物。
式（ＶＩＩＩ）
Figure 2006524636
であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が上で定義したものである化合物。
好ましくは、式（ＶＩＩＩＡ）
Figure 2006524636
であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が上で定義したものである化合物。
本発明を、以下の非限定の実施例により更に説明する。融点は、ガラス製のキャピラリチューブを使用するＧａｌｌｅｎｋａｍｐ融点装置で測定し、補正はしていない。他に断りのないかぎり、すべての反応は、窒素雰囲気下で、市販の無水の溶媒を使用して実施した。マイクロ波照射下で行った反応は、エムリス・クリエーター機（Ｅｍｒｙｓ Ｃｒｅａｔｏｒ ｍａｃｈｉｎｅ）（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｔｄ．）を使用し、２．４５ＧＨｚ、出力１５から３００Ｗで行った。「０．８８アンモニア」は、比重が約０．８８の市販のアンモニア水溶液を指す。薄層クロマトグラフィーは、ガラスが支持体であるプレコートしたＭｅｒｃｋシリカゲル（６０ Ｆ２５４）プレート上で行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、４０〜６０μｍのシリカゲル（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０）を使用して実施した。イオン交換クロマトグラフィーは、脱イオン水で予め洗浄しておいた指定のイオン交換樹脂によるものを使用して行った。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ３００、Ｖａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ４００、またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ４００分光計により指定の溶媒中で測定した。ＮＭＲスペクトルにおいては、溶媒のピークと異なって現れた非交換性プロトンのみを記録している。低分解能マススペクトルは、サーモスプレー陽イオン化を使用するＦｉｓｏｎｓ Ｔｒｉｏ １０００または電気スプレー陽イオン化もしくは陰イオン化を使用するＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒのいずれかにより記録した。高分解能マススペクトルは、電気スプレー陽イオン化を使用するＢｒｕｋｅｒ Ａｐｅｘ ＩＩ ＦＴ−ＭＳにより記録した。燃焼分析は、英国ミドルセックスのアクスブリッジにあるＥｘｅｔｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ ＵＫ．Ｌｔｄ．により実施した。旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ３４１旋光計を使用し、指定の溶媒および濃度を使用して２５℃で測定した。（＋）または（−）光学異性体と指定された実施例の化合物は、適当な溶媒中で測定した旋光の表示に基づいて特定されている。
略語および定義
Ａｒｂｏｃｅｌ（商標） ろ過剤、ドイツのＪ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ ＆ Ｓｏｈｎｅ社製
Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５ イオン交換樹脂、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
ａｔｍ 大気圧（１ａｔｍ＝７６０トル＝１０１．３ｋＰａ）
Ｂｉｏｔａｇｅ（商標） 英国Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｆｌａｓｈ ７５シリカゲルカートリッジを用いて行うクロマトグラフィー
ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル基
ｂｒ ブロード
ｃ 旋光度測定のために使用する１００ｍｌ当たりのｇ数濃度（１ｍｇ／ｍｌは、ｃ０．１０）
ｃａｔ 触媒の
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
Ｄｅｇｕｓｓａ（登録商標）１０１ 活性炭上の１０％パラジウム、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＤｅｇｕｓｓａ Ｅ１０１型
Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ Ｃ３０ ｈｐｌｃカラム 野村化学社製−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社より供給。Ｃ３０分子鎖の化学的に結合した表面を有する球状シリカ粒子（大きさ３μｍまたは５μｍ）からなる。これら粒子が、内径２ｃｍおよび長さ２５ｃｍの寸法のステンレス鋼カラム中に充填されている。
Ｄｏｗｅｘ（登録商標） Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社製のイオン交換樹脂
ｅｅ 鏡像体過剰率
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析（電気スプレーイオン化ポジティブスキャン）
Ｈｙｆｌｏ（商標） Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社製のハイフロスーパーセル（Ｈｙｆｌｏ ｓｕｐｅｒｃｅｌ）（登録商標）
ｌｉｑ 液体
ＬＲＭＳ 低分解能質量分析（電気またはサーモスプレーイオン化ポジティブスキャン）
ＬＲＭＳ （ＥＳ−） 低分解能質量分析（電気イオン化ネガティブスキャン）
ｍ 多重線
ｍ／ｚ マススペクトルピーク
ＭＣＩＴＭゲル 高多孔質ポリマー、ＣＨＰ２０Ｐ ７５〜１５０μｍ、三菱化学株式会社製
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ｈｐｌｃカラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社による供給。Ｃ１８分子鎖の化学的に結合した表面を有する球状シリカ粒子（大きさ５μｍまたは１０μｍ）からなる。これら粒子が、内径２．１ｃｍおよび長さ２５ｃｍの寸法のステンレス鋼カラム中に充填されている。
ｐｓｉ １平方インチ当たりのポンド数（１ ｐｓｉ ＝ ６．９ ｋＰａ）
ｑ 四重線
Ｒｆ ＴＬＣの保持因子
ｓ 一重項
Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標） 逆層Ｃ１８シリカゲルカートリッジ、Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
ｔ 三重項
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
δ 化学シフト
本明細書で他に規定がない限り：
ＰｙＢＯＰ（登録商標）は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、
ＰｙＢｒＯＰ登録商標）は、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、
ＣＤＩは、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを意味し、
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、
Ｍｕｋａｉｙａｍａの試薬は、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムを意味し、
ＤＣＣは、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し、
ＨＯＡＴは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールを意味し、
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し、
ヒューニッヒの塩基（Ｈｕｎｉｇ’ｓ ｂａｓｅ）は、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを意味し、
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンを意味し、
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味し、
ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリドンを意味し、
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンを意味し、
ＮＭＯは、４−メチルモルホリンＮ−オキシドを意味し、
ＫＨＤＭＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを意味し、
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウム（トリメチルシリル）アミドを意味し、
ＤＩＡＤは、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、
ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルを意味し、
ＤＩＢＡＬは、水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリヨージナンは、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキシトール−３（１Ｈ）−オンを意味し、
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌは、ｔ−ブチルジメチルクロロシランを意味し、
ＴＭＳ−Ｃｌは、クロロトリメチルシランを意味し、
ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルを意味し、
ＣＢｚは、ベンジルオキシカルボニルを意味し、
ＭｅＯＨは、メタノールを意味し、ＥｔＯＨは、エタノールを意味し、ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し、ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＡｃＯＨは、酢酸を意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例証する。
［実施例１〜２８］
Figure 2006524636
必要な一塩化物（調製６８、７０〜８２、８５、８６および９０参照）（１当量）、必要なＨＮＲ３Ｒ４アミン（５当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５当量）のジメチルスルホキシド（３〜４ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）溶液を、密封容器中１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル（３回）で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。溶媒としてジクロロメタン：酢酸エチル、ジクロロメタン：メタノールまたはペンタン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて、粗製の生成物を精製した。
上記に記載した方法により、以下の化合物を合成した。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
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Figure 2006524636
Figure 2006524636
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Figure 2006524636
実施例１〜２８に関する注釈
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。生成物を充分な量のジクロロメタン中トリフルオロ酢酸９当量で処理して溶液とし、１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮すると、示した化合物のトリフルオロ酢酸塩が得られた。
実施例１３および１７：（２Ｒ）−２−イソプロピルピペラジン（ＷＯ ０１／３２６４６、１９頁、記述５４）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例１４および１８：（２Ｓ）−２−イソプロピルピペラジン（米国特許第６４３２９５７号、２９頁、調製６５）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例１９：（２Ｒ）−２−エチルピペラジン（調製１２４）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
［実施例２９〜９０］
Figure 2006524636
必要な一塩化物（調製６０、６６、６７、６９、８３、８４、８６〜８９参照）（１当量）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５当量）のジメチルスルホキシド（３．５〜４ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）溶液を、適切なアミン（ＨＮＲ３Ｒ４）またはＢＯＣ−保護化アミン（２〜４当量）の溶液に加え、必要に応じジメチルスルホキシドで洗浄した。反応容器を密封し、１２０℃に１８時間加熱し、冷却した混合物を真空下に濃縮した。ジクロロメタン：アセトニトリル：メタノールの溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、またはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃｏｍｂｉ−ＲＰ Ｃ３０カラムおよび溶離液としてメタノール：水：ジエチルアミンを用いるＨＰＬＣにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物が得られた。
アミンの脱保護が必要な場合、粗製の生成物を、トリフルオロ酢酸：ジクロロメタン（２０：８０から５０：５０容量比）溶液で処理して反応物を６時間攪拌するか、またはジクロロメタンに溶解してＨＣｌエーテル溶液を用いて室温で１８時間処理するかのいずれかを行う。次いで、溶液を真空下に蒸発させ、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによるか、または０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリルの溶離濃度勾配を用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２×１５ｃｍ ５μｍカラムを用いるＨＰＬＣによるかのいずれかにより精製すると、表題化合物（Ｂ）のトリフルオロ酢酸塩が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
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Figure 2006524636
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実施例２９〜９０に関する注釈
実施例３０：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例３３：ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ ９３／０１１８１、３０頁、調製７６）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例３４、７９、８３、８６、８７および８８：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例３７：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（ＷＯ ０１／４７９０１、１３６頁、調製７８）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例３８：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。調製６参照。
実施例３９：（２Ｓ）−２−メチルピペラジンをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例４５：ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イル）カルバメートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例４６：ｔｅｒｔ−ブチル［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例４８：ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例４９：ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−３−イルメチル）カルバメートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例５０：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバメートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例５３：３−（アミノメチル）−１−メチルピペリジン（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９４巻、２６号、１９７２年、９１５１〜９１５８頁）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例５４：１−メチル−３−（メチルアミノメチル）ピペリジンをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。調製５参照。
実施例６２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（欧州特許第０２９６８１１号、実施例１、ステップＡ）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例６４：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例６５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例６６：８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（米国特許第３９５１９８０号、３頁、実施例１）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例６７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例６８：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）カルバメート（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ １、２０００年、１６１５頁）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例７０：ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例７３：６−メチル−３，６−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（欧州特許第０２９７８５８号、８頁、実施例４）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例７４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例７５：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例７６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）カルバメート（米国特許第５４４２０４４号、３７頁、実施例１０８）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
［実施例９１］
Ｎ−［１−メチル−５−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６２５μＬ、４．５ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−メチルピペラジン（４５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、調製６９のモノクロロ化合物（２７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を窒素下１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×３０ｍＬ）次いでブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：アンモニア１００：０：０から９５：５：０．５で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物１４２ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
［実施例９２〜１２２］
Figure 2006524636
適切なＨＮＲ３Ｒ４アミン（５０μｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１００μＬ）溶液を、適切なジクロロ物化合物（調製５２、５５、５６および５９参照）（５０μＬ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１００μＬ）溶液に、続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン（５０μＬ）を加えた。反応混合物を窒素下９０℃で３６時間加熱した。反応混合物を冷却し、適切なＨＮＲ３Ｒ４アミン（１５０μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１２５μＬ）溶液を加え、続いて更にＮ−エチルジイソプロピルアミン（５０μＬ）を加えた。反応混合物を１２０℃で７２時間加熱し、次いで冷却した。３ｍＬ／分の流速で２．２０分かけて、９０：１０から５：９５の濃度勾配でのアセトニトリル：０．０５％酢酸アンモニウム（水溶液）で溶離する、４０℃でのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×４．６ｍｍ ｉｄ上でのＨＰＬＣを用いて、粗製の生成物を精製した。
上記に記載した方法により、以下の化合物を調製した。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
実施例９２〜１２２に関する注釈
実施例９５：（３Ｓ）−３−メトキシピロリジンをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。調製７参照。
実施例１０１：３−アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＨＮＲ３Ｒ４として使用した。
実施例１０７：３−アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミドをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。調製８参照。
実施例１１１：２−アミノ−５−プロポキシピリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８１年、２４巻、１２号、１５１８〜１５２１頁）をＨＮＲ１Ｒ２アミンとして使用した。
実施例１１４：（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−プロパノールをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例１１５：２−（ピラゾール−１−イル）エチルアミン（ＷＯ ０２／０６６４８１、６０頁、方法４４）をＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例１１６：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例１１７：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例１１８：Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステルをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例１１９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバメートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例１２０：（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジンをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
［実施例１２３〜１３０］
Figure 2006524636
調製５２の二塩化物（１当量）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）溶液を、適切なアミンＨＮＲ１Ｒ２（２当量）のジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）溶液に加えた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１当量）を加え、反応容器を密封し、８０℃で１２時間１４０ｒｐｍで振盪させた。次いで、反応混合物を冷却した。次いで、エタノール中ｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボキシレートまたは３３％メチルアミンのエタノール溶液（５当量）のジメチルスルホキシド（０．６６ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）溶液を、続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン（３当量）を、反応混合物に加え、反応容器を密封し、１２０℃に加熱し、１８時間放置した。反応混合物を蒸発乾固した。脱保護が必要である場合（実施例１２３から１２９）、ジクロロメタン（２．５ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）およびトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）を加え、反応混合物を密封し、２４時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。アセトニトリル：ジエチルアミンで溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２×１５ｃｍ ５μｍカラムを用いて残渣を精製すると、表題化合物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
実施例１２３〜１３０に関する注釈
実施例１２３〜１２９：ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。
実施例１２３：２−アミノ−５−エチルピリジンをＨＮＲ３Ｒ４アミンとして使用した。調製１０参照。
［実施例１３１］
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
Figure 2006524636
４−メチルピリジン−２−イルアミン（１１２ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）を、調製６５の二塩化物（１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を１２０℃で８時間攪拌した。冷却した反応混合物をエタノールおよび酢酸エチルで希釈し、有機相を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、窒素下室温でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、水相が塩基性になるまで２Ｍ炭酸水素ナトリウムを加えた。有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン９８：１：１を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、ガム状物が得られ、これをジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。エーテル中２Ｍ塩化水素（１ｍＬ）を加え、混合物をブロー乾燥させ、真空下に濃縮すると、黄色固体５０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
［実施例１３２］
Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−（５−メチルピリジン−２−イル）アミン二塩酸塩
Figure 2006524636
出発物として２−アミノ−５−メチルピリジンを用いて、実施例１３１の方法により合成した。
Figure 2006524636
［実施例１３３〜１５０］
Figure 2006524636
適切なホモキラルアミン（０．５ｍｍｏｌ）（ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＷＯ ０２／４２２９２、調製５１）または調製３からの保護化ピペラジン）（分割に関してＷＯ ０２／４２２９２参照）のジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ）溶液を、適切な一塩化物（調製７２、７４、１１７〜１２３）（０．２ｍｍｏｌ）に加えた。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密封し、１３０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ／１．５ｍＬ）で処理し、溶液を室温で１８時間攪拌した。混合物を真空下に蒸発させた。アセトニトリル：ジエチルアミンで溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２×１５ｃｍ ５μｍカラムを用いて残渣を精製すると、表題化合物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
［実施例１５１および１５２］
Figure 2006524636
出発物として調製５６の二塩化物、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび適切なＨＮＲ１Ｒ２アミンを用い、生成物を遊離塩基として単離した以外は実施例１３１の方法により、以下の化合物を調製した。
Figure 2006524636
［実施例１５３］
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−（２−（ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
Figure 2006524636
２−アミノ−４−メチルピリジン（１１８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、調製５６の二塩化物（１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を７０℃で１８時間攪拌した。２−（ピラゾール−１−イル）エチルアミン（ＷＯ ０２／０６６４８１、６０頁、方法４４）（２０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（６３２μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機物を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
［実施例１５４］
（２Ｓ）−２−［３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ］プロパン−１−オール
Figure 2006524636
出発物として（Ｓ）−２−アミノプロパノールを用いて、実施例１５３の方法により合成した。
Figure 2006524636
［実施例１５５から１６２］
適切な一塩化物出発物（調製７２、７４、１１７、１２０、１２２および１２３）およびＨＮＲ３Ｒ４アミン（調製１１４および１１５）を用い、最初にＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２×１５ｃｍ ５μｍカラムおよび溶離液としてアセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸（５：９５：０．９５から９５：５：０．０５）を用い、続いてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２×１５ｃｍ ５μｍカラムおよびアセトニトリル：５０ｍＭ酢酸アンモニウム（５：９５から９５：５）の溶離濃度勾配により精製した以外は、実施例１１〜２８の方法により、以下に示した一般式の以下の化合物を調製すると、表題の化合物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
［実施例１６３］
Ｎ−［３−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチルピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
Figure 2006524636
炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（５０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、調製９４の保護化ピペラジン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ペンタン：酢酸エチル１００：０から４０：６０を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製した。生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素を飽和になるまで吹き込み、反応物を室温で３時間攪拌した。溶液を真空下に濃縮し、生成物をエーテルで摩砕し、エーテルをデカントし、生成物を真空乾燥させた。
Figure 2006524636
［実施例１６４〜１７７］
Figure 2006524636
炭酸カリウム（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および適切なＲ６ブロミド（０．３５ｍｍｏｌ）を、調製９７の保護化ピペラジン（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１００℃で３６時間５５０ｒｐｍで振盪させた。反応混合物を真空下に濃縮した。生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間振盪させ、真空下に濃縮した。アセトニトリル：ジエチルアミンで溶離するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ Ｃ１８ ２×１５ｃｍ ５μｍカラムを用いて、残渣を精製すると、表題化合物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
実施例１６４から１７７に関する注釈
実施例１６７および１７６：２−（ブロモメチル）ピリジン（米国特許第６４６５４８６号、１２頁、実施例５）をＲ６ブロミドとして使用した。
実施例１６９：３−（ブロモメチル）テトラヒドロフラン（ＷＯ ９９／４５００６、１１７頁、実施例９）をＲ６ブロミドとして使用した。
実施例１７５：３−ブロモテトラヒドロピラン（調製１２５）をＲ６ブロミドとして使用した。
［実施例１７８］
Ｎ−［３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミンビス（トリフルオロ酢酸）塩
Figure 2006524636
調製９２からのＢＯＣ保護化化合物（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物３０ｍｇがゴム状物として得られた。
Figure 2006524636
［実施例１７９］
Ｎ−［３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製９３からのＢＯＣ保護化化合物（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン（１００：０：０から９６：２：２）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物１４．５ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
［実施例１８０］
Ｎ−［３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
Figure 2006524636
調製９５のＢＯＣ保護化化合物を、エーテル中塩化水素（８ｍＬ、２Ｍ）で３０分間摩砕した。得られたゴム状物をエーテルで洗浄し、水酸化ナトリウム（１Ｍ）に溶解し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、生成物が得られた。
Figure 2006524636
［実施例１８１］
［１−（２−エトキシエチル）−５−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
Figure 2006524636
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルメチルアミン（６４２μＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、調製１０６の一塩化物（５４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール１００：０から９４：６で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題化合物５２５ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
［実施例１８２］
［５−ジメチルアミノ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
Figure 2006524636
出発物としてジメチルアミンを用いて、実施例１８１の方法により、表題化合物を調製した。
Figure 2006524636
［実施例１８３］
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
Figure 2006524636
調製１１１の化合物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（３５０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（３．５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１５分間置いた。反応混合物を酢酸（６０μＬ）でクエンチし、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１７４μＬ）で処理し、溶液を１−メチル−２−ピロリジノンで容量を９ｍＬに希釈した。この溶液（３ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を密封し、１１０℃に１２時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、粗製の生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。層分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）との混合物に溶解し、１時間放置した。反応混合物を真空下に濃縮し、ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配した。有機層を分離し、真空下に濃縮した。酢酸エチル：メタノール：ジクロロメタン９６：２：２で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製した。生成物をエーテルに溶解し、２ＭのＨＣｌエーテル溶液で処理し、溶液を真空下に蒸発させると、表題生成物５３ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
［実施例１８４］
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−５−（（３Ｒ）−（３−メチルピペラジン−１−イル））−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
Figure 2006524636
（Ｒ）−２−メチルピペラジンを用い、実施例１８３の方法により本化合物を合成した。
Figure 2006524636
［実施例１８５］
１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
Figure 2006524636
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを用い、実施例１８３の方法により本化合物を合成した。加熱後、反応混合物を真空下に濃縮し、ジクロロメタン：メタノール９８：２で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
［実施例１８６］
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−エトキシメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
Figure 2006524636
エタノール中２１％ナトリウムメトキシドを用い、実施例１８３の方法により本化合物を合成した。ジクロロメタン：メタノール１００：０から９４：６で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製した。適切な合わせたフラクションを真空下に濃縮し、エーテルに溶解し、エーテル中２Ｍ塩酸で処理した。反応混合物を真空下に濃縮すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
［実施例１８７］
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−エトキシメチル−５−（（３Ｒ）−（３−メチルピペラジン−１−イル））−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン二塩酸塩
Figure 2006524636
エタノール中２１％ナトリウムメトキシドおよび（Ｒ）−２−メチルピペラジンを用い、実施例１８３の方法により本化合物を合成した。
Figure 2006524636
［実施例１８８］
１−（２−エトキシエチル）−３−エトキシメチル−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
Figure 2006524636
エタノール中２１％ナトリウムメトキシドおよびジメチルアミンを用い、実施例１８３の方法により本化合物を合成した。
Figure 2006524636
［実施例１８９］
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−５−（（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩
Figure 2006524636
出発物として（Ｒ）−２−メチルピペラジンおよび調製１１２のモノクロロ化合物を用い、実施例１８３の方法により本化合物を合成した。
Figure 2006524636
［実施例１９０］
Ｎ−［１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリミジン−４−イルアミン二塩酸塩
Figure 2006524636
出発物としてｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートおよび調製１１２のモノクロロ化合物を用い、実施例１８３の方法により本化合物を合成した。
Figure 2006524636
［実施例１９１］
１−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，３−ジメチル−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
Figure 2006524636
調製７２の一塩化物（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中の調製１１５からのアミン（１９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）と合わせ、反応混合物を１２０℃で１６時間攪拌した。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を更に酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール９９：１から８５：１５を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、ゴム状物２１ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
［実施例１９２］
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
Figure 2006524636
調製５４からのジクロロ化合物、調製１１５からのアミン、および２−アミノ−５−メチルピリジンから、実施例１３１の方法に従い、表題化合物を合成した。
Figure 2006524636
［実施例１９３］
１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
Figure 2006524636
調製５４からのジクロロ化合物、調製１１５からのアミンおよび４−アミノピリミジンから、実施例１３１の方法に従い、表題化合物を合成した。
Figure 2006524636
［実施例１９４〜２１５］
適切なクロロ化合物（調製７２、１２０、１３４、１３７、１３９、１４２、１４３、１４４、１５９および１６１）（１当量）、適切なＨＮＲ３Ｒ４アミン（３〜５当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３〜５当量）を、ジメチルスルホキシド（３．５〜６．９ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）に溶解し、反応混合物を密封容器中１２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２回）で洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア９８：２：０から９０：１０：１で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
［実施例２１６〜２２８］
適切なモノクロロ化合物（調製７２、１１０、１３５、１３６、１３８、１４０、１５９および１６２）（１当量）、および適切なＨＮＲ３Ｒ４アミン（５〜６当量）を、ジメチルスルホキシド（５〜１０ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）に溶解し、反応混合物を密封容器中１１０〜１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２回）で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア９９：１：０．１２５から９５：５：０．５で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、次いでエーテル／ペンタンで摩砕すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
［実施例２２９］
Ｎ−［５（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン塩酸塩
Figure 2006524636
調製１２２からのクロロ化合物（２．３ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．８ｇ、１９．１１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（９６７ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１１０℃に１８時間加熱した。冷却した反応混合物を１０％クエン酸溶液と酢酸エチル（４００ｍＬ）との間で分配し、層分離した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（４０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９７．５：２．５：０．２５から９５：５：０．５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製した。次いで、生成物をメタノールに溶解し、２Ｎ塩酸（１当量）を加え、溶液を真空下に蒸発させた。固体を酢酸イソプロピル／エーテルから再結晶すると、表題化合物１．１５ｇが淡黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
［実施例２３０］
Ｎ−｛５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−メトキシメチル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１６０からのクロロ化合物およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートから、化合物を遊離塩基として単離した以外は実施例２２９に記載した手順に従い、表題化合物を得た。
Figure 2006524636
［実施例２３１］
Ｎ−｛５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１４１からのモノクロロ化合物およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを用いて、実施例２３０に記載した方法と同様の方法により、表題生成物を調製した。
Figure 2006524636
［実施例２３２］
Ｎ−［５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１２０からのクロロ化合物およびｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、４３巻、２００２年、８９９〜９０２頁）から、実施例２３１に記載した手順に従い、表題化合物を黄色発泡体として得た。
Figure 2006524636
［実施例２３３〜２３８］
適切なモノクロロ前駆体（調製１２０、１３４、１３９、１４０および１４３）（１当量）、適切なＨＮＲ３Ｒ４アミン（３当量）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（３当量）を、ジメチルスルホキシド（３．８０ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）に溶解し、反応混合物をＲｅａｃｔｉＶｉａｌ（商標）中に仕込み、１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０〜５０ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４〜２０ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）で処理し、混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール９９：１から９８：２で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
［実施例２３９］
Ｎ−［５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−メチル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１７１からのクロロ化合物（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、４３巻、２００２年、８９９〜９０２頁）（４４６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（６３．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中混合物を、密封容器中１１０℃で１８時間加熱した。反応物を水に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾別した。この固体をジクロロメタンに溶解し、溶液を真空下に蒸発させた。固体をジクロロメタン（６ｍＬ）に再溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンと２Ｎ塩酸との間で分配し、層分離した。水溶液を固体の炭酸ナトリウムを用いて塩基性化し、次いでジクロロメタン（３回）で抽出した。これらの有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０から９８：２：０．２５）の溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物６５ｍｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
［実施例２４０〜２４３］
適切な保護化アミン（１当量）およびトリフルオロ酢酸（７．５〜１２．５ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）をジクロロメタン（１５〜４２ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配し、相分離し、水相をジクロロメタンで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア１００：０：０から９０：１０：１で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
［実施例２４４］
Ｎ−［５−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１６８からの保護化生成物（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、溶液を水酸化パラジウム（１０ｍｇ）および２Ｍ塩酸（１２４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１８時間６０ｐｓｉ（約０．４ＭＰａ）に置き、次いで更に触媒（２０ｍｇ）で処理し、１８時間６０ｐｓｉ（約０．４ＭＰａ）に置いた。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア９５：５：０．５から９０：１０：１で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題生成物１６ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
［実施例２４５〜２５７］
適切なクロロ化合物（調製１９１から２０２）（１当量）、および適切なＨＮＲ３Ｒ４アミン（３〜５当量）を、ジメチルスルホキシド（２．７〜１３．６ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）に溶解し、反応混合物を密封容器中１２０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、層分離した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニアで溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
［実施例２５８］
Ｎ−｛３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１４０からの塩化物（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１６５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．８８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１８時間攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分配し、層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。生成物をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応物を１．５時間攪拌した。反応物を真空下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。層分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。残渣をエーテル／ペンタンで摩砕すると、表題化合物１１７ｍｇが灰白色固体として得られた。
Figure 2006524636
［実施例２５９］
Ｎ−｛５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−メトキシメチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１９３からのクロロ化合物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、４１巻、６７４頁）（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２４４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中混合物を、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ（登録商標）中１２０℃で１８時間加熱した。混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機フラクションを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。残った油をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンと２Ｎ塩酸との間で分配し、層分離した。水相をジクロロメタンで洗浄し、次いで固体の炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性化した。この溶液をジクロロメタン（３回）で抽出し、これらの合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：０．２５から９６：４：０．５）の溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物８０ｍｇが黄色発泡体として得られた。
Figure 2006524636
［実施例２６０］
Ｎ−｛５−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１５９からの塩化物およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートから、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製しなかった以外は実施例２５９に記載した手順と同様の手順に従い、黄色固体として表題生成物を得た。
Figure 2006524636
［実施例２６１］
１−｛３−メチル−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2006524636
水酸化ナトリウム溶液（７６０μＬ、１Ｍ、０．７６ｍｍｏｌ）を、調製２０３からの化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、層分離した。水相を１Ｍクエン酸溶液を用いて酸性化し、次いでジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。これらの合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。水：メタノール（１００：０から２０：８０）の溶離濃度勾配を用いる逆相シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、適切なフラクションを真空下に濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させると、表題化合物３０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
［実施例２６２］
１−｛３−メチル−７−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2006524636
調製１９７からのクロロ化合物（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびイソニペコ酸エチル（１８８μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、相分離した。有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。残渣をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ、１Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間攪拌した。反応物を真空下に蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、層分離し、水層を１Ｍクエン酸で酸性化した。この溶液をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）に抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：酢酸（１００：０：０から９４：６：０．６）の溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物８７ｍｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
［実施例２６３］
１−｛３−エチル−７−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2006524636
調製２００からのクロロ化合物（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびイソニペコ酸エチル（２７７μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中混合物を、Ｒｅａｃｔｉｖｉａｌ（登録商標）中１２０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、相分離した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。残渣をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２．５ｍＬ、１Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で７２時間攪拌した。反応物を真空下に蒸発させ、残渣を水（２ｍＬ）に溶解し、溶液を１０％クエン酸を用いて酸性化した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、４５℃で真空乾燥させると、表題化合物１０６ｍｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
以下の調製は、前述の実施例にて使用した特定の中間体の調製を記述する。
調製１
５−イソプロピル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2006524636
５−イソプロピル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（Ｆａｒｍａｃｏ、４６巻、１１号、１９９１年、１３３７〜１３５０頁）（６ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６９μＬ）およびジクロロメタン（６７ｍＬ）溶液を、氷／アセトン中−５℃に冷却した。塩化オキサリル（１１．４８ｇ、０．０９ｍｏｌ）を３０分かけて加え、反応混合物を１時間攪拌し、次いで反応混合物を室温に２時間戻した。反応混合物を真空下に濃縮し、残った溶媒をジクロロメタンで共沸させた。得られた固体をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却し、０．８８０アンモニア（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで真空下に濃縮した。得られた固体を水に懸濁させ、濾過し、真空下に７０℃で乾燥させると、生成物が得られた。
Figure 2006524636
調製２
４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2006524636
４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．７２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（２．４２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０μＬ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）から共沸させた。粗製の生成物をテトラヒドロフランに溶解し、氷浴中で冷却し、０．８８０アンモニア溶液（２０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題生成物が得られた。ＬＲＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ １５７［ＭＨ］＋
調製３
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2006524636
トランス−２，５−ジメチルピペラジン（１０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）を、ジオキサン（１８ｍＬ）と水（８ｍＬ）との混合物に溶解し、氷浴中に冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．２９ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に戻した。更にジオキサン（９ｍＬ）と水（４ｍＬ）とを加え、混合物を１８時間攪拌した。真空下にジオキサンを除去し、混合物をｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。メタノール：ジクロロメタン２０：８０を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより混合物を精製した。粗製の生成物をエーテルに溶解し、塩酸（０．５当量）を加えると、表題化合物のＨＣｌ塩（２．７３ｇ）が得られた。
Figure 2006524636
調製４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2006524636
（２Ｓ）−２−メチルピペラジン（３．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルオキシ）フタルイミド（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。混合物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物４．３１ｇが透明油として得られた。
Figure 2006524636
調製５
３−（メチルアミノメチル）−１−メチルピペリジン
Figure 2006524636
３−（クロロメチル）−１−メチルピペリジン（９．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）（米国特許第６１８４３３８号、実施例５）およびエタノール中３３％メチルアミン（６０ｍＬ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、密封容器中１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、水で希釈した後、ジクロロメタンに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。反応混合物を濾過し、真空下に濃縮すると、表題生成物８．２ｇが得られた。
微量分析：実測値 Ｃ、４４．８０％、Ｈ、９．３７、Ｎ、１３．２１％。
Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２：計算値 Ｃ、４４．６５％、Ｈ、９．３７％、Ｎ、１３．０２％。
調製６
ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2006524636
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（欧州特許第１１７６１４２号、２３頁、実施例２（ｉ））（２．０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％メチルアミン（４５ｍＬ）に加え、反応混合物を密封容器中１００℃２４時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア９６：３．５：０．５で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
調製７
（３Ｒ）−３−メトキシピロリジントリフルオロ酢酸塩
Figure 2006524636
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１３３．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６６８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を氷浴上０℃に冷却した。反応混合物を水素化ナトリウム（４．４０ｇ、鉱油中８０％懸濁液、１４６．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温に戻るまで攪拌した。次いで、反応混合物をヨウ化メチル（２９．０ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、水溶液のみが残るまで真空下に濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で処理し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題生成物が褐色油として得られた。
この油（２４．７５ｇ、１２３．０ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（６１５ｍＬ）に溶解し、塩化水素を室温で１時間溶液に吹き込んだ。反応混合物を真空下に濃縮し、エーテルに再溶解し、更に２時間攪拌した。エーテルをデカントし、反応混合物を真空下に濃縮した。粗製の生成物をエタノールに溶解し、トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
調製８
３−アミノ−Ｎ−メチルプロピオンアミド塩酸塩
Figure 2006524636
ベンジル（２−（メチルカルバモイル）エチル）カルバメート（７．９２ｇ、３３．５２ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を水素５０ｐｓｉ下室温で４時間攪拌した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、エタノールで十分洗浄し、１Ｍ塩酸溶液（３７ｍＬ）を濾液に加えた。反応混合物を真空下に濃縮し、粗製の生成物をジクロロメタン（３回）で共沸し、真空乾燥させると、表題生成物４．６６ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製９
５−ビニルピリジン−２−アミン
Figure 2006524636
ビニルトリメチル錫（１３ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．４ｍＬ、８９．１ｍｍｏｌ）およびトリ−（ｏ−トリル）ホスフィン（３．６９ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモピリジン−２−アミン（７．０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１８時間還流させた。反応混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、有機物を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮した。メタノール：ジクロロメタン３：９７を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、生成物３．６ｇが得られた。この残渣をジクロロメタンに溶解し、フッ化カリウム水溶液で、次いで炭酸水素ナトリウム洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、最終生成物１．９ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１０
５−エチルピリジン−２−アミン
Figure 2006524636
炭素担持１０％パラジウム（３００ｍｇ）を、調製９のアミン（１．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を水素１５ｐｓｉ下１８時間攪拌した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空下に濃縮した。得られた油をジクロロメタンに溶解し、フッ化カリウム（２×１０ｍＬ）溶液で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下に濃縮すると、生成物６５０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
出発物
以下のピラゾール類を出発物として使用した。
５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（米国特許第４，２８２，３６１号、実施例７）
５−エチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＷＯ ０２／１０１７１、１７頁、調製１、合成ｊ）
４−ニトロ−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（ＷＯ ０２／１０１７１、１７頁、調製１、合成ｋ）
５−イソプロピル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド−調製１参照
４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド−調製２参照
調製１１から２３
Figure 2006524636
炭酸カリウム（１当量）および適切なＲ６Ｂｒ（１当量）を、適切なピラゾール（上記出発物参照）（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２〜３ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）溶液に加え、反応混合物を窒素下室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。酢酸エチル：ペンタン５０：５０から１００：０で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーを用いて、粗製の生成物を精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
調製２４から３７
Figure 2006524636
ギ酸アンモニウム（５当量）を、炭素担持１０％水酸化パラジウム（ＩＩ）（１０％重量／重量比）と、必要とする４−ニトロピラゾール（１当量）のエタノール（４〜５ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）との懸濁液に一部ずつ加え、反応混合物を窒素下に２時間還流させた。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を真空下に濃縮した。存在する場合、残ったエタノールをトルエンで共沸させると、所望の生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
調製３８から５１
Figure 2006524636
適切な４−アミノピラゾール−５−カルボキサミド（調製２４〜３７参照）（１当量）およびカルボニルジイミダゾール（１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）中混合物を、窒素下室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をアセトンで摩砕した。得られた固体を濾過し、乾燥させると、必要な生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
調製５２から６５
Figure 2006524636
方法Ａ（調製５２、５５、５６、５８および６５）：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２〜２．５当量）を、適切なジオン（調製３８、４１、４２、４４および５０参照）（１当量）のオキシ塩化リン（３ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）溶液に加え、得られた溶液を１８時間加熱還流させた。冷却した混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（３．５ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）に溶解し、水（３．５ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）で注意深く洗浄した。有機溶液を真空下に蒸発させ、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０から６０：４０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、必要な化合物が得られた。
方法Ｂ（調製５３、５４、５７、５９、６０、６１、６２および６３）：テトラエチルアンモニウムクロリド（３当量）およびオキシ塩化リン（１５当量）を、適切なジオン（調製３９、４０、４３、４５〜４８および５１参照）（１当量）のアセトニトリル（５〜１０ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）溶液に加え、得られた溶液を１８時間加熱還流させた。冷却した混合物を真空下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（３．５ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）に溶解し、水（３．５ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）で注意深く洗浄した。有機溶液を真空下に蒸発させ、酢酸エチル：ペンタン（２０：８０から６０：４０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、必要な化合物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
Figure 2006524636
調製６６
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル−７−イル）−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製５２の二塩化物（８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−メチルピリジン（１０．６ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）溶液を、７０℃で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：アセトニトリル１００：０から９０：１０を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題化合物５ｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製６７
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５２の二塩化物および２−アミノ−５−メチルピリジンを用いて、調製６６の方法により本化合物を調製し、５０：５０の１−メチル−２−ピロリジノン：ジメチルスルホキシドの溶媒を使用した。ペンタン：酢酸エチル１００：０から６０：４０を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。
Figure 2006524636
調製６８
Ｎ−［５−クロロ−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５６の二塩化物および２−アミノ−４−メチルピリジンを用いて、調製６６の方法に従い本化合物を調製した。ジクロロメタン：メタノール９８：２を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。
Figure 2006524636
調製６９
５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−Ｎ−（４−ピリミジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
Figure 2006524636
ｎ−ブチルリチウム（６．５３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１６．３２ｍｍｏｌ）を、４−アミノピリジン（１．５５ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に加え、室温で１０分間攪拌した。これに、調製５２からの二塩化物（１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。次いで、混合物を氷中で冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ジクロロメタン：メタノール９９：１を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物５００ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製７０から７７
Figure 2006524636
以下の一般構造の以下の化合物を、適切な二塩化物出発物から、調製６９に記載した方法で合成した（調製５３、５４、５７〜６０、６２、および６４）。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
調製７８
Ｎ−［５−クロロ−３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製６１の二塩化物および２−アミノ−４−メチルピリジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。メタノール：ジクロロメタン０：１００から５：９５で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。
Figure 2006524636
調製７９
Ｎ−［５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製６４の二塩化物および２−アミノ−４−メチルピリジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。粗製の生成物を酢酸エチルで摩砕し、濾過し、真空下に濃縮すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
調製８０
Ｎ−［５−クロロ−３−メチル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製６２の二塩化物および２−アミノ−４−メチルピリジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。メタノール：ジクロロメタン０：１００から５：９５で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。
Figure 2006524636
調製８１
Ｎ−［５−クロロ−３−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製６１の二塩化物および２−アミノ−５−メチルピリジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。メタノール：ジクロロメタン０：１００から５：９５で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。
Figure 2006524636
調製８２
Ｎ−［５−クロロ−３−メチル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製６２の二塩化物および２−アミノ−５−メチルピリジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。メタノール：ジクロロメタン０：１００から５：９５で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。
Figure 2006524636
調製８３
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピラジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５２の二塩化物および２−アミノ−１，４−ピラジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製８４
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリミジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５２の二塩化物および２−アミノピリミジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製８５
Ｎ−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６−メチルピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５７の二塩化物および４−アミノ−６−メチルピリミジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。ペンタン：酢酸エチル６６：３４で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。
Figure 2006524636
調製８６
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリダジン−３−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５２の二塩化物および３−アミノピリジアジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製８７
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５２の二塩化物および３−アミノ−５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、ＥＮ、５７巻、５号、２００２年、８１１頁）を用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製８８
Ｎ−（５−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５２の二塩化物および２−アミノ−１Ｈ−イミダゾールを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製８９
５−クロロ−Ｎ−（６−メトキシ−４−ピリミジニル）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン
Figure 2006524636
出発物として調製５２の二塩化物および４−アミノ−６−メトキシピリミジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。酢酸エチル：ペンタン５０：５０から７０：３０で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。
Figure 2006524636
調製９０
Ｎ−（５−クロロ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５３の二塩化物および２−アミノ−５−メチルピリジンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製９１
Ｎ−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−メチルピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製５４の二塩化物およびＮ−メチルピリミジン−４−イルアミンを用いて、調製６９の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製９２から９８
Figure 2006524636
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３当量）および適切なＨＮＲ１Ｒ２アミン（３当量）を、適切な二塩化物（調製５６、６１および６４参照）（１当量）のジメチルスルホキシド（２〜３ｍＬ．ｍｍｏｌ−１）溶液に加え、７０℃で終夜攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５当量）および更にＮ−エチルジイソプロピルアミン（１０当量）を、冷却した反応混合物に加え、反応物を１２０℃で終夜攪拌した。冷却した反応混合物をエーテルと水（３：１容量比）との間で分配し、有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
調製９９
ジメチル１−（２−エトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
Figure 2006524636
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（２．０ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）を、２−エトキシエチルブロミド（１．１８ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ペンタン：酢酸エチル１００：０から７０：３０で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題生成物１．６３ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１００
１−（２−エトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸３−メチルエステル
Figure 2006524636
調製９９のジエステル（１．６３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（３３０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、粗製の生成物を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水相を２Ｍ塩酸で酸性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）に抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題生成物１．３４ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１０１
メチル５−カルバモイル−１−（２−エトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１３．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９μＬ）を、調製１００のカルボン酸（１．３３ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）から共沸させた。反応混合物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中冷却し、０．８８０アンモニア溶液（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残った溶液をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機物を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題生成物０．９８ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１０２
メチル４−アミノ−５−カルバモイル−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）を、調製１０１のニトロ化合物（９７０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を加温還流させた。ギ酸アンモニウム（１．０７ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流下に攪拌した。触媒を濾別し、反応混合物を真空下に濃縮すると、表題生成物８７０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１０３
メチル１−（２−エトキシエチル）−５．７−ジオキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１０２のアミン（５７０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液を、カルボニルジイミダゾール（６５８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１時間、次いで９０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、粗製の生成物をアセトンに懸濁させ、３０分間超音波処理した。固体生成物を濾別し、真空乾燥させた。
Figure 2006524636
調製１０４
メチル５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
オキシ塩化リン（９３４μＬ、１０．０ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムクロリド（１９５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、調製１０３のジオン（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を１８時間還流させた。反応混合物を真空下に濃縮し、粗製の生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ペンタン：酢酸エチル１００：０から７５：２５で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
調製１０５
メチル５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１０４のジクロロ化合物（１．９８ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を２−アミノ−４−メチルピリジン（１．３４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７５℃で５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配し、ジクロロメタン層を分離した。有機物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：アセトニトリル１００：０から９８：２で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製した。粗製の生成物をエーテル（５０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、真空下に濃縮すると、表題生成物１．２ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１０６
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
Figure 2006524636
調製１０５のクロロ化合物（１．８９ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に懸濁させ、反応混合物を−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（３９ｍＬ、トルエン中１Ｍ溶液、３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−５℃に加温した。反応混合物を−５℃で１５分間攪拌した後、−７８℃に再冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温に加温し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチルで摩砕し、固体を濾別すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
調製１０７
［５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
Figure 2006524636
ＤＩＢＡＬ（６２．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、６２．５ｍｍｏｌ）を、調製１０４からのエステル（４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に滴下添加し、添加を完結した時点で、反応物を１０分間攪拌した。次いで、混合物を１時間かけて−１０℃に加温し、次いで−７８℃に再冷却した。飽和塩化アンモニウム溶液（４５ｍＬ）を注意深く加え、混合物を室温に加温し、水（１７５ｍＬ）とジクロロメタン（３５０ｍＬ）との間で分配した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：９９）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題化合物２．５６ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１０８
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５，７−ジクロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2006524636
イミダゾール（６３７ｍｇ、９．３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．４１ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を、調製１０７からのアルコール（２．４７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（１７５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（１：９９）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物２．９ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１０９
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．１２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を、４−アミノピリミジン（５８０ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に加え、溶液を室温で２０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の調製１０８からの塩化物（８２５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で９０分間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン（３：９７）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより粗製の生成物を精製すると、表題化合物８１２ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１１０
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
Figure 2006524636
テトラブチルアンモニウムフルオリド（３．１ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．１ｍｍｏｌ）を、調製１０９からの化合物（７１５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を水（４０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。溶離液としてメタノール：ジクロロメタン（５：９５）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物４５０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１１１
Ｎ−［３−ブロモメチル−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
テトラブロモメタン（９１２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７２０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、調製１０６のアルコール（８３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ジクロロメタン：メタノール１００：０から９９：１で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより反応混合物を直接精製すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
調製１１２
Ｎ−［３−ブロモメチル−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
出発物として調製１１０のアルコールを用い、調製１１１の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製１１３
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2006524636
（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン（１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３８ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１０分間攪拌した。次いで、反応混合物をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ペンタン：酢酸エチル８０：２０で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題生成物１．２５ｇが白色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１１４
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2006524636
（３Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ピロリジンを用い、調製１１３の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製１１５
（３Ｓ）−１−メチル−３−（メチルアミノ）ピロリジン
Figure 2006524636
水素化アルミニウムリチウム（１７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１７ｍｍｏｌ）溶液を、調製１１３のピロリジン（６００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）攪拌溶液に０℃で滴下添加した。反応混合物を室温に加温し、次いで５時間加熱還流させた。反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、次いで硫酸ナトリウム溶液を加えてクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルをデカントし、更に酢酸エチルを用いて残渣を洗浄した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物６０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１１６
（３Ｒ）−１−メチル−３−（メチルアミノ）ピロリジン
Figure 2006524636
調製１１４のピロリジンを用い、調製１１５の方法により本化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製１１７〜１２３
適切なＨＮＲ１Ｒ２アミン（６．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、窒素下、反応混合物をナトリウムヘキサメチルジシラジド（１．３６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２０分間攪拌した後、調製５４、５５または５７からの適切なジクロロ化合物（３．１ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌した。メタノール（１０ｍＬ）を加えて反応混合物をクエンチし、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール１００：０から９５：５で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、所望の生成物が得られた。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
調製１２４
（２Ｒ）−２−エチルピペラジン二塩酸塩
Figure 2006524636
（２Ｒ）−２−アミノブタン酸（１．５７ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し、溶液を塩化チオニル（５ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を７０時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、真空下に濃縮した。残渣をトルエン（５０ｍＬ）で共沸させると、透明油が得られた。油（２．７８ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、カルボベンジルオキシグリシン（３．４７ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．５５ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１８ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）で溶液を処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水、クエン酸、ブラインおよび炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。酢酸エチル：ペンタン５０：５０で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。粗製の生成物（４．２２ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（４５０ｍｇ）で処理し、水素６０ｐｓｉ下室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空下に濃縮した。残渣（１．６ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）に溶解し、ボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）で溶液を処理した。反応混合物を１８時間加熱還流させ、次いでメタノールでクエンチし、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、塩化水素のジオキサン飽和溶液（１５ｍＬ）で処理した。溶液を２時間攪拌し、次いで真空下に濃縮し、残渣をエーテル（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を真空下に濃縮すると、表題生成物が黄色油として得られ、これは放置により固化した。
Figure 2006524636
調製１２５
３−ブロモテトラヒドロピラン
Figure 2006524636
テトラヒドロピラン−３−オール（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５０巻、１５８２頁）（４．６６ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３７ｍＬ）に溶解し、溶液をテトラブロモメタン（１９．４８ｇ、５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（１７．９８ｇ、６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液で滴下処理した。反応混合物を室温に戻し、４時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、ジクロロメタン：メタノール９８：２で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題生成物６．３ｇが黄色油として得られた。
Figure 2006524636
調製１２６
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エタノール
Figure 2006524636
トリフルオロエタノール（３６ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）、エチレンカーボネート（６６．０ｇ、７４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３．２０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を合わせ、反応混合物を２４時間加熱還流させた。反応混合物を大気圧で蒸留すると、１３２℃から１４２℃の範囲で表題化合物が得られた。
Figure 2006524636
調製１２７
５−メチル−４−ニトロ−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2006524636
５−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（米国特許第４２８２３６１号、実施例７）（２．０ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）、調製１２６のアルコール（２．０３ｇ、１４．１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．２９ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を氷浴中冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３．２０ｍＬ、１６．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタン：エーテル８０：２０で摩砕すると、白色固体８８４ｍｇが得られた。母液を真空下に濃縮し、残渣を再びジクロロメタンで摩砕し、固体を濾過すると、他のバッチの白色固体５８４ｍｇが得られた。次いで、ジクロロメタン：エーテル７０：３０で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン溶液を精製すると、更に生成物１．４９ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１２８
４−アミノ−５−メチル−２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Figure 2006524636
調製１２７からのピラゾール（１．４６ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、および水酸化パラジウム（１５０ｍｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中混合物を加熱還流させ、ギ酸アンモニウム（１．５５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。添加を完結した時点で、反応物を更に１時間還流下に攪拌した。冷却した混合物をＡｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾液を真空下に蒸発させると、表題化合物１．３０ｇがオレンジ色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１２９
３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
Figure 2006524636
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を加熱還流させ、調製１２８からのピラゾール（１．３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を２５分かけて滴下添加した。反応物を更に１．５時間加熱還流させ、次いで更に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に１８時間加熱還流させた。冷却した混合物を真空下に蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕し、得られた固体を濾別し、乾燥させると、表題化合物８６４ｍｇが白色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１３０
５，７−ジクロロ−３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2006524636
調製１２９からの化合物（２．１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１０．０２ｍＬ）およびテトラエチルアンモニウムクロリド（３．５７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（３０ｍＬ）中混合物を１００℃に加熱し、１８時間攪拌した。冷却した混合物を真空下に蒸発させ、残渣をトルエンで共沸させた。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、層分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮し、ジクロロメタン：酢酸エチル（５０：５０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物７７６ｍｇがゴム状物として得られた。
Figure 2006524636
調製１３１
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2006524636
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）カルバメート（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９５年、４０巻、２号、８３１〜８３６頁）（２．８７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）氷冷溶液に滴下添加し、次いで反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：１）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物１．９０ｇが赤／褐色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１３２
５−アミノ−２，３−ジメチルピリジン塩酸塩
Figure 2006524636
冷０．８８アンモニア（３４４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２，３−ジメチルピリジン（Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｃｈｅｍｉｅ、２８巻、２号、１９８８年、５９〜６０頁）（３５．１ｇ、１８８．６ｍｍｏｌ）および酸化銅（３３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を激しく攪拌し、次いで密封容器に移液し、１００℃で１８時間放置した。混合物を１０℃に冷却し、２Ｍ硫酸を用いてｐＨを１０に合わせ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。生成物をエーテルに溶解し、溶液を０℃に冷却し、１Ｍ塩酸を滴下添加した。得られた混合物を３０分間攪拌し、沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物３２．９ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１３３
４−アミノ−６−メチルピリミジン
Figure 2006524636
４−クロロ−６−メチルピリミジン（Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ．、８４巻、１９６５年、１１０１〜１１０６頁）（１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）と０．８８アンモニア（２５ｍＬ）との混合物を、密封容器中１００℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を真空下に濃縮し、溶離液としてジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物５６０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１３４
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４．３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９９ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−メチルピリジン（１．１７ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）冷却溶液に、温度を２５℃以下に維持するように一部ずつ加えた。添加を完結した時点で、溶液を更に２０分間攪拌し、次いで調製５７からのクロロ化合物（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を、温度を２５℃以下に維持するように滴下添加した。次いで、反応物を更に２時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、固体を濾過し、乾燥させると、表題化合物５９５ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１３５から１４１
調製１３４に記載した手順と同様の手順に従い、以下の化合物を調製した。
Figure 2006524636
Figure 2006524636
調製１４２
５−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2006524636
調製５７からのクロロ化合物（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および調製１３１からのアミン（２３０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中混合物を、室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、相分離した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、固体を濾別し、乾燥させると、表題化合物８０ｍｇが灰色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１４３
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−５，６−ジメチルピリジン−３−イルアミン
Figure 2006524636
調製５７からのクロロ化合物（２３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４３７μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）、および調製１３２からのアミン（３９８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させ、溶離液としてジクロロメタン：メタノール（１００：０から９８：２）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物１６０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１４４
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６−メトキシピリジン−３−イルアミン
Figure 2006524636
５−アミノ−２−メトキシピリジン（１．１３ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を、調製５７からのクロロ化合物（５００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に滴下添加し、次いで反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１０％クエン酸溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させると、表題化合物が淡紅色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１４５
ジメチル４−ニトロ−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート
Figure 2006524636
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４．２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（欧州特許第１２４１１７０号、調製１０）（１５ｇ、６０ｍｍｏｌ）、２−プロポキシエタノール（８．２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１８．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）氷冷溶液に加え、反応物を０℃で２．５時間攪拌し、次いで室温で更に１８時間攪拌した。反応物を真空下に濃縮し、溶離液として酢酸エチル：ペンタンを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、次いで溶離液としてジクロロメタンを用いて再びカラムにかけると、表題化合物１４ｇが固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１４６
３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロ−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2006524636
調製１４５からのジエステル（１４ｇ、４４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．７４ｇ、４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣を水に懸濁させた。水溶液をエーテル（３回）で洗浄し、次いで塩酸を用いてｐＨを２〜３に酸性化し、溶液をジクロロメタン（９回）で抽出した。これらの合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させると、表題化合物１３．２ｇが白色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１４７
メチル５−カルバモイル−４−ニトロ−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
塩化オキサリル（１１．４８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を、調製１４６からの酸（１３．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０μＬ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）冷却（−５℃）溶液に、３０分かけて滴下添加し、溶液を１時間攪拌し、次いで室温にゆっくり加温し、更に１．５時間攪拌した。溶液を真空下に蒸発させ、残渣をジクロロメタンで共沸させた。生成物をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中冷却し、０．８８アンモニア（６０ｍＬ）を１０分かけて滴下添加した。反応物を１時間かけて室温に加温し、次いで真空下に蒸発させた。残渣を水で摩砕し、得られた固体を濾別し、７０℃で乾燥させると、表題化合物１０．２２ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１４８
メチル４−アミノ−５−カルバモイル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１４７のニトロ化合物（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）および炭素担持水酸化パラジウム（９３３ｍｇ）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液を７５℃に加熱し、次いでギ酸アンモニウム（２．１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に３時間攪拌した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、エタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下に蒸発させると、表題化合物９．１ｇが淡紅色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１４９
メチル５，７−ジオキソ−１−（２−プロポキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ−［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１４８からの化合物（９ｇ、３３ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで７５℃に１８時間加温した。ＴＬＣ分析では出発物が残っていることが示されたので、更に１，１’−カルボニルジイミダゾール（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１．５時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、残渣を水に懸濁させ、３０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、乾燥させると、表題化合物６．０５ｇが淡紅色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１５０
メチル５，７−ジクロロ−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１４９からの化合物（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１４．２ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムクロリド（３．９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（８０ｍＬ）中混合物を１１５℃で１８時間加熱した。混合物を真空下に蒸発させ、残渣をオキシ塩化リン（１５ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）およびプロピオニトリル（８０ｍＬ）に再懸濁させ、反応物を１１５℃で更に１８時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、残渣をトルエンで共沸させた。残渣を水と酢酸エチルとの間で注意深く分配し、層分離し、水相を更に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。溶離液としてペンタン：酢酸エチル（７５：２５）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物３．１ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１５１
メチル５−クロロ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１５０からのクロロ化合物（１ｇ、３ｍｍｏｌ）、および２−アミノ−４−メチルピリジン（３８９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４．１ｍＬ）中混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、層分離した。水相を酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた有機溶液を水（３回）およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。酢酸エチル：ペンタン（２０：８０から５０：５０）の溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物４５２ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１５２
Ｎ−［５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
水素化ジイソブチルアルミニウム（４．９５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、４．９５ｍｍｏｌ）を、調製１５１からの化合物（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に、１０分かけて加え、添加が完結した時点で、反応物を−１０℃に加温し、１０分間攪拌した。溶液を−７８℃に再冷却し、更に水素化ジイソブチルアルミニウム（２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−５℃に加温し、３０分間攪拌した。反応物を−７８℃に再冷却し、塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分配し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン（１：９９）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物１１２ｍｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１５３
Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（６７７．１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−メチルピリジン（４００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）冷却溶液に、温度を２５℃に維持するように一部ずつ加え、添加が完結した時点で、溶液を２０分間攪拌した。調製１０８からのクロロ化合物（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、次いで反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチし、混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。層分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物４５０ｍｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１５４
［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−７−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル］メタノール
Figure 2006524636
調製１５３からの保護化アルコール（４５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．８９ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。相分離し、有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。生成物をエーテルで摩砕すると、表題化合物２６０ｍｇが淡黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１５５
Ｎ−［５−クロロ−３−クロロメチル−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１０６のアルコール（１．８０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を塩化チオニル（１．５０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、真空下に濃縮した。残渣をトルエンで共沸し、次いで真空乾燥させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物９８０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１５６
Ｎ−［５−クロロ−３−クロロメチル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
塩化チオニル（１７０μＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を、調製１５２からのヒドロキシ化合物（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加え、溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を真空下に蒸発させると、表題化合物が淡黄色発泡体として得られた。
Figure 2006524636
調製１５７
Ｎ−［５−クロロ−３−クロロメチル−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−ピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
調製１５６に記載した手順と同様の手順に従い、調製１１０からのアルコールから、表題化合物が黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１５８
Ｎ−［５−クロロ−３−クロロメチル−１−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１５６に記載した手順と同様の手順に従い、調製１５４からのアルコールから、表題化合物が白色発泡体として得られた。
Figure 2006524636
調製１５９
Ｎ−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％、８．４ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を、調製１５５からのクロロ化合物（３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で７２時間攪拌した。混合物を真空下に蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。層分離し、有機相を水で洗浄し、真空下に蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物が黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１６０
Ｎ−［５−クロロ−３−メトキシメチル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１５９に記載した手順に従い、調製１５６からのクロロ化合物から、表題化合物が黄色固体として８０％収率で得られた。
Figure 2006524636
調製１６１
Ｎ−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１５８からのクロロ化合物（２８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１９８ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中混合物を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣ分析は出発物が残っていることを示したので、更にナトリウムメトキシド（７９．２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に１時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物を真空下に蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水との間で分配し、層分離した。有機相を１０％クエン酸水溶液および水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９８：２）の溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物１９０ｍｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１６２
Ｎ−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−ピリミジン−４−イル−アミン
Figure 2006524636
調製１６１に記載した手順に従い、調製１５７からのクロロ化合物から、表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１６３
Ｎ−［５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
酢酸エチル：ペンタンをカラム溶離液とした以外は、調製１５９に記載した手順に従い、調製１５５からのクロロ化合物およびエタノール中ナトリウムエトキシドから、表題化合物が灰白色固体として７０％収率で得られた。
Figure 2006524636
調製１６４
ｔｅｒｔ−ブチル３−［１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１５９のモノクロロ化合物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（Ｔｄ．Ｌｅｔｔ．、４３巻、２００２年、８９９〜９０２頁）（２２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２３２μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を密封容器中１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２回）、１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題生成物が得られた。
Figure 2006524636
調製１６５
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１２１のモノクロロ化合物およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを用い、調製１６４として記載した方法と同様の方法により、表題化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製１６６
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製７２のモノクロロ化合物およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートを用い、調製１６４として記載した方法と同様の方法により、表題化合物を調製した。
Figure 2006524636
調製１６７
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−［１−（２−エトキシエチル）−３−エトキシメチル−７−（ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１６３からのクロロ化合物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（２０２．３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（２２６μＬ、１．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中混合物を、密封容器中１２０℃で１８時間加熱した。冷却した反応物をジクロロメタンと水との間で分配し、層分離し、有機相を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製すると、表題化合物がオレンジ色油として得られた。
Figure 2006524636
調製１６８
Ｎ−［５−（（１Ｒ，４Ｒ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１２０のモノクロロ化合物（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン二臭化水素酸塩（欧州特許第４００６６１号、実施例８）（５４５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（７２３μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を密封容器中１２０℃に１８時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配し、水相を分離し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮した。酢酸エチル：メタノール（１００：０から９５：５）で溶離するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題生成物６２ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１６９
ｔｅｒｔ−ブチル３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2006524636
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（欧州特許第１１７６１４７号、調製１８）（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２７ｍＬ、エタノール中３３％、１７６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封容器中８０℃に２８時間加熱した。冷却した混合物を真空下に蒸発させ、残渣をシリカゲル上に事前吸着させた。次いで、溶離液として酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによりこれを精製すると、表題化合物１．０７ｇが黄色油として得られた。
Figure 2006524636
調製１７０
３−ジメチルアミノアゼチジンビス（トリフルオロ酢酸）塩
Figure 2006524636
調製１６９からの化合物（７６０ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を真空下に濃縮し、残渣をトルエンおよびジクロロメタンで共沸した。生成物を酢酸エチルで摩砕し、得られた固体を濾別し、乾燥させると、表題化合物６００ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１７１
Ｎ−［５−クロロ−３−メチル−１−（２−プロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−メチルピリジン（４２１．７ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に一部ずつ加え、次いで溶液を１０分間攪拌した。調製６２からのクロロ化合物（７５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加し、次いで混合物をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。生成物を酢酸イソプロピルから再結晶すると、表題化合物が灰白色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１７２
Ｎ−｛５−クロロ−３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．４６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を、４−アミノピリミジン（８６４ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に一部ずつ加え、次いで溶液を１５分間攪拌した。調製１３０からのクロロ化合物（１．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下添加し、反応物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、層分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製し、得られた固体をエーテルで摩砕すると、表題化合物１．０２ｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１７３
３−（メトキシカルボニル）−４−ニトロ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
Figure 2006524636
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７１．９ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を、ジメチル４−ニトロピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（６０ｇ、２６０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（９６．１５ｇ、３６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）溶液に、氷浴中冷却することにより０℃と１０℃との間に反応温度を維持しつつ、窒素下攪拌しながら滴下添加した。添加完結後、混合物を室温に加温し、２日間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残渣をメタノール（８００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水酸化カリウム（１６．１６ｇ、２８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を０℃で加え、反応物を室温に加温し、１６時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣を水（６００ｍＬ）と酢酸エチル（６００ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、水相を塩酸でｐＨ１に酸性化した。水溶液を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出し、これらの合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物５２．８６ｇ（５９％）が無色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１７４
３−エチル−４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2006524636
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（５３．７４ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、３−エチル−４−ニトロピラゾール−５−カルボキサミド（欧州特許第１１７６１４２号、１８頁）（３５．０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（６９．７９ｇ、２６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）溶液に、氷浴中冷却することにより０℃と１０℃との間に反応温度を維持しつつ、窒素下攪拌しながら滴下添加した。添加完結後、混合物を２時間攪拌し、次いで室温に加温した。溶媒を真空下に除去し、残渣を熱イソプロパノールから２回再結晶すると、表題化合物４９．０６ｇが無色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１７５
メチル５−（カルバモイル）−４−ニトロ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１７３からの酸（７０．０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を、窒素下２０℃で、ジクロロメタン（１０００ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）との混合物に溶解した。塩化オキサリル（２５ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下添加した。混合物を１６時間攪拌し、次いで真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で共沸した。残渣をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却し、混合物を−７８℃で維持しながら０．８８アンモニア（７０ｍＬ）を滴下添加した。添加完結後、混合物を１時間攪拌し、次いで過剰の塩酸を−７８℃で加え（ｐＨを１にし）た。混合物を室温に加温し、溶媒を真空下に除去した。得られたクリーム色固体を濾取し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ジエチルエーテルとメタノールとの混合物（２０：１、２０ｍＬ／ｇ）で固体を摩砕すると、表題化合物４０．０ｇが無色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１７６
４−アミノ−３−エチル−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチルピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2006524636
調製１７４からの化合物（２３．３４ｇ、７５ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液を、炭素担持１０％パラジウム（６．０ｇ）上３００ｋＰａおよび５０℃で２時間水素化した。更に触媒２．０ｇを加え、水素化を更に１４時間続けた。熱溶液をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをメタノール（４×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、残渣をトルエン（１００ｍＬ）で共沸すると、表題化合物１９．０６ｇが赤色油として得られた。
Figure 2006524636
調製１７７
メチル４−アミノ−５−カルバモイル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１７５からの化合物（４０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のメタノール（６４０ｍＬ）溶液を、炭素担持１０％パラジウム上３００ｋＰａおよび５０℃で３時間水素化した。Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）を通して熱溶液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下に濃縮すると、表題化合物３４．２ｇが灰白色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１７８
３−エチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
Figure 2006524636
調製１７６からの化合物（１９．０６ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を、窒素下Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１６．５５ｇ、１００ｍｍｏｌ）の還流アセトニトリル（８５０ｍＬ）攪拌溶液に２時間かけて滴下添加した。混合物を２時間加熱還流させ、冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣を水（１５０ｍＬ）で摩砕し、得られた無色固体を濾別し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、８０℃で真空乾燥させると、表題化合物１７．５３ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１７９
メチル５，７−ジオキソ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１７７からの化合物（２１．７ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液を、窒素下Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１７．０２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の還流アセトニトリル（８５０ｍＬ）攪拌溶液に２時間かけて滴下添加した。混合物を２時間加熱還流させ、冷却し、溶媒を真空下に除去した。残渣を水（１５０ｍＬ）で摩砕し、得られた淡灰色固体を濾別し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、８０℃で真空乾燥させると、表題化合物２１．２６ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１８０
５，７−ジクロロ−３−エチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
Figure 2006524636
オキシ塩化リン（２２．８ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を、調製１７８からのジオン（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムクロリド（８．１１ｇ、４８ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（７５ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を１０６℃で１８時間攪拌した。冷却した混合物を真空下に濃縮し、残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）で共沸した。残った油を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させると、表題化合物４．９８ｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１８１
メチル５，７−ジクロロ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
オキシ塩化リン（５６ｍＬ、０．６０ｍｏｌ）を、調製１７９からのジオン（１３．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびテトラエチルアンモニウムクロリド（２０．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１５０ｍＬ）中懸濁液に加え、混合物を１８時間還流下攪拌した。冷却した混合物を真空下に濃縮し、残渣をトルエン（２×５０ｍＬ）で共沸した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配し、層分離し、水相を更にジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。酢酸エチル：ペンタン（３４：６６から５０：５０）の溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物９．４ｇが白色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１８２
｛５，７−ジクロロ−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メタノール
Figure 2006524636
水素化ジイソブチルアルミニウム（３３．２ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、３３．２ｍｍｏｌ）を、調製１８１からのエステル（３．１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液に、温度が−７０℃以下に維持されるように滴下添加した。添加が完結した時点で、反応物を−１０℃に加温し、１時間攪拌した。ＴＬＣ分析は出発物が残っていることを示したので、反応物を−７８℃に再冷却し、更に水素化ジイソブチルアルミニウム（８．３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−１０℃に再び加温し、反応物を更に２０分間攪拌した。反応物を−７８℃に再冷却し、塩酸（２Ｍ、３０ｍＬ）を加え、混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７：３）の溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物２．２２ｇがオレンジ色油として得られた。
Figure 2006524636
調製１８３
５−｛５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2006524636
調製１８２からのジクロロ化合物（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、調製１３１からのアミン（１９８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（５３０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を水に注ぎ入れ、塩酸を加えて混合物を酸性化した。この混合物をジクロロメタン（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。残った緑色固体をシリカゲル上に再吸着し、次いでジクロロメタン：メタノール（９８：２から９０：１０）の溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物１６０ｍｇがクリーム色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１８４
メチル５−クロロ−７−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１８１からのジクロロ化合物（２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−メチルピリミジン（１．７４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中混合物を５時間加熱還流させた。混合物を氷浴中冷却し、１０％クエン酸溶液（１２ｍＬ）で希釈し、混合物を１５分間攪拌した。得られた沈殿物を濾別し、アセトニトリル：水溶液（５０：５０、１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、表題化合物１．８ｇが淡紅色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１８５
メチル５−クロロ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキシレート
Figure 2006524636
調製１８４に記載した手順に従い、調製１８１からのジクロロ化合物から、表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１８６
｛５−クロロ−７−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メタノール
Figure 2006524636
水素化ジイソブチルアルミニウム（７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、７ｍｍｏｌ）を、調製１８４からのエステル（１．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）冷却（−１０℃）溶液に加え、反応物を−１０℃で１時間、続いて０℃で１時間攪拌した。ＴＬＣ分析は出発物が残っていることを示したので、更に水素化ジイソブチルアルミニウム（５．４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０℃で１０分間攪拌した。反応物を−５℃に冷却し、塩酸（１Ｎ、５０ｍＬ）を加え、混合物を更に塩酸（２Ｎ、５０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物を３０分間攪拌し、次いでジクロロメタン（全３００ｍＬ）およびジクロロメタン：メタノール（９５：５容量比、３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。生成物をエーテルで摩砕し超音波処理し、得られた固体を真空乾燥させると、表題化合物７６０ｍｇが黄色粉体として得られた。
Figure 2006524636
調製１８７
｛５−クロロ−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メタノール
Figure 2006524636
調製１８６に記載した手順と同様の手順に従い、調製１８５からの化合物から、表題化合物が淡紅色固体として９２％収率で調製された。
Figure 2006524636
調製１８８
Ｎ−｛５−クロロ−３−クロロメチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
塩化チオニル（０．３ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を、調製１８６からのアルコール（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中懸濁液に加え、反応物を１０分間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で共沸すると、表題化合物が得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋４３５［ＭＨ］＋
調製１８９
Ｎ−｛５−クロロ−３−クロロメチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−４−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１８８に記載した手順に従い、調製１８７からのアルコールから、表題化合物が得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋４３５［ＭＨ］＋
調製１９０
５−｛５−クロロ−３−クロロメチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Figure 2006524636
調製１８８に記載した手順に従い、調製１８３からのアルコールから、表題化合物が灰白色固体として得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋４５１［ＭＨ］＋
調製１９１
Ｎ−｛５−クロロ−３−メトキシメチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
調製１８８からの塩化物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５〜３０％溶液、０．２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中混合物を、室温で３０分間攪拌した。混合物を１０％クエン酸溶液で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９９：１）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物が得られた。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ ＡＰＣＩ＋４３１［ＭＨ］＋
調製１９２から１９５
調製１９１に記載した手順に従い、調製１８８〜１９０の適切なジクロロ化合物から、以下の化合物が調製された。
Figure 2006524636
調製１９６
Ｎ−｛５−クロロ−１−（２−エトキシエチル）−３−エトキシメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムエトキシド（１．１５ｍＬ、エタノール中２１重量／容量％、５．２５ｍｍｏｌ）を、調製１５８からの化合物（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を加え、エタノールを真空下に除去した。水性残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に濃縮すると、表題化合物４２０ｍｇが得られた。
Figure 2006524636
調製１９７
Ｎ−｛５−クロロ−３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９１７ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら、調製１３３からのアミン（３００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中懸濁液に加えた。混合物を１０分間攪拌し、次いで調製１３０からの化合物（８２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間攪拌した。１０％クエン酸溶液（５ｍＬ）を加え、混合物を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配し、層分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させると、表題化合物９６８ｍｇが淡黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製１９８
Ｎ−｛５−クロロ−３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メチルピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
調製１９７に記載した手順に従い、調製１３０からの化合物および４−アミノ−２−メチルピリミジン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１４巻、１４１３頁、１９７年）から、表題化合物が灰白色固体として９８％収率で得られた。
Figure 2006524636
調製１９９
Ｎ−｛５−クロロ−３−エチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メチルピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７４０ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、氷冷しながら、４−アミノ−２−メチルピリミジン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１４巻、１４１３頁、１９７年）（４４５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。混合物を１５分間攪拌し、次いで調製１８０からの化合物（７００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で１時間攪拌した。混合物を１０％クエン酸溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配し、層分離した。有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させると、表題化合物８８０ｍｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製２００
Ｎ−｛５−クロロ−３−エチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
調製１９９に記載した手順に従い、調製１３３および１８０からの化合物から、表題化合物が淡黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製２０１
Ｎ−｛５−クロロ−３−エチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリダジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
溶離液としてジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより化合物を精製した以外は、調製１９９に記載した手順と同様の手順に従い、調製１８０からの化合物および４−アミノピリダジン（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．、１９巻、１２８５頁、１９８２年）から、表題化合物が６４％収率で得られた。
Figure 2006524636
調製２０２
Ｎ−｛５−クロロ−３−エチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリミジン−４−イルアミン
Figure 2006524636
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、氷冷しながら、４−アミノピリミジン（５５０ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加えた。溶液を１５分間攪拌し、次いで調製１８０からの化合物（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。水溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、表題化合物７７０ｍｇが黄色固体として得られた。
Figure 2006524636
調製２０３
エチル１−｛３−メチル−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボキシレート
Figure 2006524636
２−アミノ−４−メチルピリジン（１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、調製１３０からのジクロロ化合物（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）溶液に加え、反応物を８０℃で５時間攪拌した。イソニペコ酸エチル（３０８μＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で更に８時間攪拌した。冷却した混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と０．５Ｍクエン酸溶液（１００ｍＬ）との間で分配し、層分離した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下に蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９８：２）の溶離濃度勾配を用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製すると、表題化合物２００ｍｇが黄色ゴム状物として得られた。
Figure 2006524636
アッセイ
本発明の化合物は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ５型の阻害薬（ＰＤＥ−５阻害薬）である。本発明に従って使用するのに適する好ましい化合物は、強力で、選択的なＰＤＥ−５阻害薬である。環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）および環状アデノシン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）に対するｉｎ ｖｉｖｏでのＰＤＥ阻害活性は、それらのＩＣ５０値（酵素活性を５０％阻害するために必要な化合物の濃度）を測定することによって決定することができる。
必要なＰＤＥ酵素は、ヒト海綿体、ヒトおよびウサギの血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびウシ網膜を含む様々な供給源から、基本的にＢａｌｌａｒｄ ＳＡ等によりＪ．Ｕｒｏｌｏｇｙ １５９（６），２１６４−２１７１，１９９８に記載されている、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＷＪ等の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １８（２３），５２２８−５２３７，１９７９）を改変して単離することができる。特に、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ−５およびｃＧＭＰ阻害ｃＡＭＰ ＰＤＥ−３は、ヒト海綿体組織、ヒト血小板またはウサギ血小板から得ることができ、ｃＧＭＰ刺激ＤＰＥ−２は、ヒト海綿体から得られ、カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／ＣＡＭ）依存ＰＤＥ−１は、ヒト心室から、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ−４は、ヒト骨格筋から、そして光受容体ＰＤＥ−６は、ウシ網膜から得た。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞に移入したヒト組換え型クローン全体から生成することができる。
アッセイは、基本的にＢａｌｌａｒｄ ＳＡ等によりＪ．Ｕｒｏｌｏｇｙ １５９（６），２１６４−２１７１，１９９８に記載されている、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＷＪおよびＡｐｐｌｅｍａｎ ＭＭの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １０（２），３１１−３１６，１９７１）の「バッチ」法を改変して用いるか、製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００のもとで、Ａｍｅｒｓｈａｍ ｐｌｃ社により記載された手順を修正して使用する、［３Ｈ］標識したＡＭＰ／ＧＭＰを直接検出するためのシンチレーション近接アッセイを用いるかのいずれかにより行うことができる。要約すれば、シンチレーション近接アッセイに対しては、異なる阻害剤濃度および
Figure 2006524636
となるような低基質（無標識対［３Ｈ］標識が３：１の割合の約１／３Ｋｍ以下の濃度におけるｃＧＭＰまたはｃＡＭＰ）の存在下で、固定された量の酵素を検定することによって、ＰＤＥ阻害薬の効果を調べた。最終アッセイ体積は、アッセイバッファーを用いて１００μＬとした［２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン］。反応は、酵素により開始し、３０℃で３０〜６０分間インキュベートして＜３０％の基質のターンオーバーを生じさせ、５０μＬのケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（ＰＤＥ９および１１に対するそれぞれの無標識環状ヌクレオチドを３ｍＭ含有する）により停止した。プレートを再び密封し、２０分間振とうし、その後ビーズを暗所で３０分間定着させ、次いでＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ、米国コネチカット州メリデン）によりカウントした。放射能単位を、阻害されなかった対照（１００％）に対する活性％に変換し、阻害剤濃度に対してプロットし、「Ｆｉｔ Ｃｕｒｖｅ」マイクロソフトエクセルの拡張子を用いて阻害剤のＩＣ５０値を得た。
本発明のすべての化合物は、ＰＤＥ−５に対して１０，０００ｎＭ未満の活性を有する。代表的な好ましい化合物についてのＩＣ５０値を下表に掲げる。
Figure 2006524636

Claims (23)

  1. 式（１）
    Figure 2006524636
     の化合物、その互変異性体または前記化合物または互変異性体の薬剤として許容される塩、溶媒和物または多形体
    ［式中、
    Ｒ１は、それぞれが１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよいＲＡ、ＲＢ、ＲＣおよびＲＤから選択される環状基であり、
    Ｒ２は、水素またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
    Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、それぞれが１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニルまたはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであるか、または１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであるか、または水素であり、
    あるいは、−ＮＲ３Ｒ４が、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成しており、
    Ｒ５は、それぞれがヒドロキ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルコキシから選択された１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル、または水素であり、
    Ｒ６は、Ｎ１またはＮ２に結合することができ、Ｒ６Ａまたは水素であり、
    Ｒ６Ａは、それぞれがＣ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシまたはＲＪ、ＲＫ、ＲＬおよびＲＭから選択された環状基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルであり、またはＲ６Ａは、それぞれＣ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい、ＲＮ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ７ハロシクロアルキルであり、
    Ｒ７は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、オキソ、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３またはＣＮであり、
    Ｒ８は、ハロ、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシフェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＲＧまたはＲＨであり、その最後の２つは、１つまたは複数のＲ９基によって置換されていてもよく、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣＯ２Ｒ１２であり、
    Ｒ１０は、ハロ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ハロシクロアルキル、フェニル、ＯＲ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＯ２、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＮ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、その最後の２つは、Ｒ１１によって置換されていてもよく、
    Ｒ１１は、ＯＨ、フェニル、ＮＲ１２Ｒ１３またはＮＲ１２ＣＯ２Ｒ１４であり、
    Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
    ＲＡおよびＲＪは、それぞれ独立に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルケニル基であって、それぞれ、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは多環式のいずれかであって、
    （ａ）ベンゼン環ならびに窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環、または
    （ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環
    のいずれかに縮合していてよく、
    ＲＢおよびＲＫは、それぞれ独立に、フェニルまたはナフチル基であって、それぞれ、
    （ａ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
    （ｂ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
    （ｃ）窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環
    に縮合していてよく、
    ＲＣ、ＲＬおよびＲＮは、それぞれ独立に、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは３個から１０個の環原子を含有する多環式飽和または部分的に不飽和の環系であって、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子であり、その環は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル基またはベンゼン環および窒素、酸素および硫黄から選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環から選択された単環式芳香環に縮合していてよく、
    ＲＤおよびＲＭは、それぞれ独立に、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環であって、その環は、
    （ａ）窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する第２の複素環式芳香族５もしくは６員環、
    （ｂ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルもしくはＣ５〜Ｃ７シクロアルケニル環、
    （ｃ）窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素脂環式５、６もしくは７員環、または
    （ｄ）ベンゼン環
    に縮合していてよく、
    ＲＥ、ＲＦおよびＲＧは、それぞれ独立に、単環式、または適当な数の環原子が存在するときは３個から１０個の環原子を含有し、環原子の少なくとも１つは窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である多環式の飽和環系であり、
    ＲＨは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択された３個以下のへテロ原子を含有する複素環式芳香族５もしくは６員環である］。
  2. Ｒ６が、Ｒ６Ａである請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、１つまたは複数のＲ７基によって置換されていてもよいＲＤである請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
  4. ＲＤが、窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子を含有し、環中に２個以下のさらなる窒素原子を含有していてもよい複素環式芳香族５員環であるか、または１、２もしくは３個の窒素原子を含む複素環式芳香族６員環である請求項３に記載の化合物。
  5. ＲＤが、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピラジニルである請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ７が、フルオロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、オキソまたはＣＯＮＨＭｅである請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、水素である請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、水素、１つまたは複数のＲ８基によって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル、または１つもしくは複数のＲ９基によって置換されていてもよいＲＥであり、ＲＥが、単環式、または、適当な数の環原子が存在するとき、３個から７個の環原子を含有する多環式飽和環系であり、その少なくとも１個が窒素、酸素および硫黄から選択されたへテロ原子である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、水素、メチルまたはエチルである請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. −ＮＲ３Ｒ４が、１つまたは複数のＲ１０基によって置換されていてもよいＲＦを形成し、ＲＦが、単環式であるか、または適当な数の環原子が存在するときは、１個もしくは２個の窒素原子を含有し、酸素および硫黄から選択された１個の他の原子を含有してもよい３個から１０個の環原子を含有する多環式の飽和環系である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ５が、メチル、エチルまたはプロピルであり、そのそれぞれが、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシによって置換されていてもよい請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ６が、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン環系のＮ１に結合している請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ６Ａが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはピリジニルによって置換されていてもよいか、あるいはＲ６Ａが、テトラヒドロピラニルである請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. １−（２−エトキシエチル）−３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
    １−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
    １−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
    ３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−（２−ｎ−プロポキシエチル）−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
    ５−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
    ５−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
    １−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，３−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
    １−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
    １−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
    １−（２−エトキシエチル）−３−（メトキシメチル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−Ｎ７−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
    ｛１−（２−エトキシエチル）−５−［Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ］−７−［（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−３−イル｝メタノール、
    １−（２−イソプロポキシエチル）−３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
    １−（２−エトキシエチル）−Ｎ５，３−ジメチル−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−Ｎ７−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
    １−（２−エトキシエチル）−３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ７−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ５−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
    １−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−３−プロピル−Ｎ−ピリミジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン、
    Ｎ−［５−（（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン、
    Ｎ−［５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−１−（２−エトキシエチル）−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−メチルピリジン−２−イルアミン、
    Ｎ−｛１−（２−エトキシエチル）−３−メトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
    Ｎ−｛３−メチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリミジン−４−イルアミン、
    Ｎ−｛５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−３−メチル−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
    Ｎ−｛３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリミジン−４−イルアミン、
    Ｎ−｛３−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
    １−｛３−メチル−７−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
    Ｎ−｛３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリダジン−４−イルアミン、
    Ｎ−｛３−エチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メチルピリミジン−４−イルアミン、
    ３−エチル−Ｎ５−メチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン、
    Ｎ−｛３−メトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
    Ｎ−｛３−エトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−６−メチルピリジン−２−イルアミン、
    Ｎ−｛３−メトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−４−メチルピリジン−２−イルアミン、
    １−｛３−メチル−７−（４−メチルピリジン−２−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、
    Ｎ−｛３−エトキシメチル−５−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−４−メチルピリジン−２−イルアミン、
    １−｛３−エチル−７−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸、および
    ３，Ｎ５−ジメチル−Ｎ５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ７−（６−メチルピリミジン−４−イル）−１−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジアミン
    から選択された請求項１に記載の化合物、ならびにその互変異性体類および前記化合物または互変異性体の薬剤として許容される塩類、溶媒和物類または多形体類。
  15. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩類、溶媒和物類または多形体類、および薬剤として許容される希釈剤または担体を含む薬剤組成物。
  16. 医薬として使用するための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物または多形体。
  17. ＰＤＥ−５阻害が哺乳動物において有用な効果を生ずることが知られているか、または示すことができる疾患または状態の治療方法であって、前記哺乳動物に、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物または多形体の治療有効量を投与するステップを含む方法。
  18. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは薬剤として許容されるその塩、溶媒和物または多形体の使用であって、ＰＤＥ−５阻害が有用な効果を生ずることが知られているか、または示すことができる疾患または状態の治療のための薬剤の調製における使用。
  19. 請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは薬剤として許容されるその塩類、溶媒和物類または多形体類と、アスピリン、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン等）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン等）、β遮断薬（すなわち、ソタロール、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール等のβアドレナリン作動性受容体拮抗薬）、ＣＩ１０２７、ＣＣＲ５受容体拮抗薬、イミダゾリン、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤、利尿薬（ヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドン、アミロリド等）、α−アドレナリン遮断薬（ドキサゾシン等）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬（キナプリル、エナラプリル、ラミプリル、リシノプリル等）、アルドステロン受容体拮抗薬（エプレレノンおよびスピロノラクトン等）、中性エンドペプチターゼ阻害薬、抗糖尿病剤｛インスリン、スルホニル尿素類（グリブリド、グリピジドおよびグリメピリド等）、グリタゾン類（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン等）、メトホルミン等｝、コレステロール降下剤（アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、クロフィブレート、ロスバスタチン等）、およびα−２−δリガンド（ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−（アミノメチル）−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、（１α，３α，５α）−（３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸等）から選択された第２の薬剤活性物質とを含む組成物。
  20. ＰＤＥ−５阻害が有用な効果を生ずることが知られているか、または示すことができる疾患または状態の治療のための、アスピリン、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン等）、カルシウムチャネル遮断薬（アムロジピン等）、β遮断薬（すなわち、ソタロール、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、カルベジロール、メトプロロール等のβアドレナリン作動性受容体拮抗薬）、ＣＩ１０２７、ＣＣＲ５受容体拮抗薬、イミダゾリン、可溶性グアニル酸シクラーゼ活性剤、利尿薬（ヒドロクロロチアジド、トルセミド、クロロチアジド、クロルタリドンおよびアミロリド等）、α−アドレナリン遮断薬（ドキサゾシン等）、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬（キナプリル、エナラプリル、ラミプリル、リシノプリル等）、アルドステロン受容体拮抗薬（エプレレノン、スピロノラクトン等）、中性エンドペプチターゼ阻害薬、抗糖尿病剤｛インスリン、スルホニル尿素類（グリブリド、グリピジド、グリメピリド等）、グリタゾン類（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン等）、メトホルミン等｝、コレステロール降下剤（アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、クロフィブレート、ロスバスタチン等）、およびα−２−δリガンド（ガバペンチン、プレガバリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−（アミノメチル）−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）酢酸、（１α，３α，５α）−（３−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸等）から選択された第２の薬剤活性物質と組み合わせた薬剤の調製における、請求項１から１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物あるいは薬剤として許容されるその塩類、溶媒和物類または多形体類の使用。
  21. 式（ＶＩＩ）の
    Figure 2006524636
     化合物であって、
    式中、Ｒ５およびＲ６が、請求項１において定義した通りである化合物。
  22. 式（ＶＩＩＩ）の化合物
    Figure 2006524636
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６が、請求項１において定義した通りである］。
  23. 請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、請求項２２に記載の式（ＶＩＩ）の化合物を、化合物ＨＮＲ３Ｒ４、［Ｒ３およびＲ４が請求項１において定義した通りである］により処理するステップを含む方法。
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