JP2018537509A - 治療用化合物、組成物及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年12月18日に出願された、国際出願PCT/CN2015/097932号(その全体が引用例として本明細書に取り込まれる)の優先権を主張する。
本発明の1つの態様は、式(I):
[式中、
R1は、1個以上のRaで場合により置換されている、3〜11員ヘテロシクリルであり;
R2は、式(a)〜(j)、(o)及び(p):
からなる群より選択され;
各Raは、OH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、C(O)NRcRd、NRcRd、及びC1−C6アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)S−、C3−C8シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクリル(−C(O)−NRcRd、−C(O)−ORk、−(C1−C6アルキル)−C(O)−NRcRd、及び−(C1−C6アルキル)−C(O)−ORkからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rbは、水素、−ORk、−CN、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、−NRsRt、−C(O)NRfRg、−S(O)nRe、−S(O)2NRfRg、−NRcC(O)Rm、及び−C(O)Rmからなる群より選択され、ここで、該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Rhから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;そしてRxは、水素及びC1−C6アルキル(ハロ、シアノ、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より選択されるか;あるいはRb及びRxは、一緒になってC1−C6アルケニレン(ハロ、シアノ、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成し;
Rc及びRdは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは
Rc及びRdは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−SH、(C1−C6アルキル)S−、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、Rp、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)から独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rf及びRgは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは、
Rf及びRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、(C1−C6アルキル)S−、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Rhは、ハロ、シアノ、S(O)2NRfRg、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、−S(O)2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rkは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、(C1−C6アルキル)2NC(O)−、又はC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)で場合により置換されており;
Rmは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、1個以上のRn基で場合により置換されており;
各Rnは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、−NRuRv、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rpは、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、(C1−C6アルキル)S−、及びC1−C6アルキル(ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rs及びRtは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Ru及びRvは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
nは、0、1、又は2であり;
Rz1及びRz2は、それぞれ、水素及びC1−C6アルキルから独立して選択され;そして
A環は、CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F及びClからなる群より選択される1個以上の置換基で更に場合により置換されている]で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体を含む。幾つかの実施態様において、A環は場合により置換されていない。
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br又はIのことをいう。更に、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むものである。
上記のとおり、本発明の1つの態様は、式(I):
[式中、
R1は、1個以上のRaで場合により置換されている、3〜11員ヘテロシクリルであり;
R2は、式(a)〜(j)、(o)及び(p):
からなる群より選択され;
各Raは、OH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、C(O)NRcRd、NRcRd、及びC1−C6アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)S−、C3−C8シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクリル(−C(O)−NRcRd、−C(O)−ORk、−(C1−C6アルキル)−C(O)−NRcRd、及び−(C1−C6アルキル)−C(O)−ORkからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rbは、水素、−ORk、−CN、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、−NRsRt、−C(O)NRfRg、−S(O)nRe、−S(O)2NRfRg、−NRcC(O)Rm、及び−C(O)Rmからなる群より選択され、ここで、該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Rhから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;そしてRxは、水素及びC1−C6アルキル(ハロ、シアノ、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より選択されるか;あるいはRb及びRxは、一緒になってC1−C6アルケニレン(ハロ、シアノ、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成し;
Rc及びRdは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは
Rc及びRdは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−SH、(C1−C6アルキル)S−、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、Rp、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)から独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rf及びRgは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは、
Rf及びRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、(C1−C6アルキル)S−、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Rhは、ハロ、シアノ、S(O)2NRfRg、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、−S(O)2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rkは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、(C1−C6アルキル)2NC(O)−、又はC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)で場合により置換されており;
Rmは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、1個以上のRn基で場合により置換されており;
各Rnは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、−NRuRv、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rpは、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、(C1−C6アルキル)S−、及びC1−C6アルキル(ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rs及びRtは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Ru及びRvは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
nは、0、1、又は2であり;
Rz1及びRz2は、それぞれ、水素及びC1−C6アルキルから独立して選択され;そして
A環は、CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F及びClからなる群より選択される1個以上の置換基で更に場合により置換されている]で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体を含む。幾つかの実施態様において、A環は場合により置換されていない。
[式中、
R1は、1個以上のRaで場合により置換されている、3〜11員ヘテロシクリルであり;
R2は、式(a)〜(j)、(o)及び(p):
からなる群より選択され;
各Raは、OH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、C(O)NRcRd、NRcRd、及びC1−C6アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクリル(場合により、−(C1−C6アルキル)−C(O)−NRcRd又は−(C1−C6アルキル)−C(O)−ORkで置換されている)、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rbは、水素、−ORk、−CN、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、−NRcRd、−C(O)NRfRg、−S(O)nRe、−S(O)2NRfRg、及び−C(O)Rmからなる群より選択され、ここで、該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Rhから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rc及びRdは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは
Rc及びRdは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)から独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rf及びRgは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは、
Rf及びRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Rhは、ハロ、シアノ、S(O)2NRfRg、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rkは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、又はC1−C6アルキルで場合により置換されており;
Rmは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、1個以上のRn基で場合により置換されており;
各Rnは、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
nは、0、1、又は2であり;
Rz1及びRz2は、それぞれ、水素及びC1−C6アルキルから独立して選択され;そして
A環は、CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F及びClからなる群より選択される1個以上の置換基で更に場合により置換されている]で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体を含む。幾つかの実施態様において、A環は場合により置換されていない。
[式中、
R1は、1個以上のRaで場合により置換されている、3〜11員ヘテロシクリルであり;
R2は、式(a)〜(j):
からなる群より選択され;
各Raは、OH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、C(O)NRcRd、NRcRd、及びC1−C6アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクリル、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rbは、水素、−ORk、−CN、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、−C(O)NRfRg、−S(O)nRe、−S(O)2NRfRg、及び−C(O)Rmからなる群より選択され、ここで、該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Rhから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rc及びRdは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは
Rc及びRdは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)から独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rf及びRgは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは、
Rf及びRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Rhは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rkは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及び6〜10員アリールからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rmは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、Rmの任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、1個以上のRn基で場合により置換されており;
各Rnは、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
nは、0、1、又は2であり;そして
A環は、CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F及びClからなる群より選択される1個以上の置換基で更に場合により置換されている]で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体として更に定義される式(I)の化合物である。幾つかの実施態様において、A環は場合により置換されていない。
[式中、
Rz1及びRz2は、それぞれ、水素及びC1−C6アルキルから独立して選択され;
R1は、1個以上のRaで場合により置換されている、3〜11員ヘテロシクリルであり;
R2は、式(m)及び(n):
からなる群より選択され;
各Raは、OH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、C(O)NRcRd、NRcRd、及びC1−C6アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクリル、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rbは、水素、−ORk、−CN、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、−C(O)NRfRg、−S(O)nRe、−S(O)2NRfRg、及び−C(O)Rmからなる群より選択され、ここで、該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Rhから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rc及びRdは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは
Rc及びRdは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)から独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rf及びRgは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは、
Rf及びRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Rhは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rkは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及び6〜10員アリールからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rmは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、1個以上のRn基で場合により置換されており;
各Rnは、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;そして
nは、0、1、又は2であり;そして
A環は、CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F及びClからなる群より選択される1個以上の置換基で更に場合により置換されている]で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体が提供される。幾つかの実施態様において、A環は場合により置換されていない。
Rz1及びRz2は、それぞれ、水素及びC1−C6アルキルから独立して選択され;
R1は、1個以上のRaで場合により置換されている、3〜11員ヘテロシクリルであり;
R2は、式(m)及び(n):
からなる群より選択され;
各Raは、OH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、C(O)NRcRd、NRcRd、及びC1−C6アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクリル(−(C1−C6アルキル)−C(O)−NRcRd又は−(C1−C6アルキル)−C(O)−ORkで場合により置換されている)、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rbは、水素、−ORk、−CN、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、NRcRd、−C(O)NRfRg、−S(O)nRe、−S(O)2NRfRg、及び−C(O)Rmからなる群より選択され、ここで、該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Rhから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rc及びRdは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは
Rc及びRdは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)から独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rf及びRgは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは、
Rf及びRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Rhは、ハロ、シアノ、−S(O)2NRfRg、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rkは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、又はC1−C6アルキルで場合により置換されており;
Rmは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、1個以上のRn基で場合により置換されており;
各Rnは、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
nは、0、1、又は2であり;
Rz1及びRz2は、それぞれ、水素及びC1−C6アルキルから独立して選択され;そして
A環は、CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F及びClからなる群より選択される1個以上の置換基で更に場合により置換されている。幾つかの実施態様において、A環は場合により置換されていない。
本発明の化合物は、本明細書に記載の合成経路によって合成することができる。ある一定の実施態様において、本明細書に含まれる記載に加えて、又はそれに照らして、化学技術において周知のプロセスを使用することができる。出発物質は、一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee, Wis.)のような商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者には周知の方法を用いて容易に調製される[例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺を含む)(また、Beilsteinのオンラインデータベースを介して入手可能である)、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984 に一般的に記載される方法によって調製される]。
(1)カルボン酸とアミンとのアミドを形成する反応。このような変換は、当業者には公知の種々の試薬を用いて達成することができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852 に見ることができる。
(2)第1級又は第2級アミンとハロゲン化アリール又は擬ハロゲン化アリール、例えばトリフラートとの反応(「Buchwald-Hartwig クロスカップリング」として一般に知られている)は、種々の触媒、配位子及び塩基を用いて達成することができる。これらの方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581 に提供される。
(3)ハロゲン化アリールとビニルボロン酸又はボロン酸エステルとの間のパラジウムクロスカップリング反応。この変換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483 に完全に総説されている反応の分類である、「鈴木−宮浦クロスカップリング」の一種である。
(4)対応するカルボン酸を与えるエステルの加水分解は、当業者には周知であり、条件は、メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのような水性強塩基、又はHClのような水性強鉱酸の使用を含み;tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、酸、例えば、ジオキサン中のHCl又はジクロロメタン(DCM)中のトリフルオロ酢酸(TFA)を用いて行われよう。
式(I)のA環上の置換は、当該分野において公知の手法を用いて達成することができる。例えば、WO 2015/032286 及びそこに引用される文献を参照のこと。
AcOH 酢酸
BINAP (rac)−(1,1’−ビナフタレン−2,2’−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)
Boc2O ジ-tert-ブチルジカルボナート
Cs2CO3 炭酸セシウム
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EDC・HCl エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
g グラム
HATU (ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム)
HCl 塩酸
HM−N Isolute HM−Nは、珪藻土の修飾形である
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
KOH 水酸化カリウム
L リットル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
NaBH3CN シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
Pd2(dba)3・CHCl3 トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム−クロロホルム錯体
Pd(dppf)Cl2 [1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体
Pd(OAc)2 酢酸パラジウム(II)
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
RT 周囲温度
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
キサントホス(XantPhos) 4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
実験は、Shim-Pack XR-ODS カラム(50×3mm、2.2μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×3mm、Xtimate TM-C18、2.2μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%ギ酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、3.0μm粒径)、移動相:溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×2.1mm、Ascentis Express C18、2.7μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×2.1mm、Xtimate TM -C18、2.6μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.05% TFAを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム(50×3mm、Xtimate TM -C18、2.2μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル+0.05% TFAを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×2.1mm、Xtimate TM -C18、2.7μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLCで実施された。
勾配:
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム(50×3mm、2.2μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLCで実施された。勾配:
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム(50×3mm、2.2μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、3.0μm粒径)、移動相:溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、3.0μm粒径)、移動相:溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、イオン化源としてESIを用いたAgilent MSD(6140)質量分析計と組合せたAgilent 1290 UHPLCで実施された。LC分離は、Phenomenex XB-C18、1.7μm、50×2.1mmカラムを用いて0.4mL/分の流量で行った。溶媒Aは0.1%ギ酸を含む水であり、溶媒Bは0.1%ギ酸を含むアセトニトリルである。勾配は、7分間で2〜98%溶媒Bとし、1.5分間平衡化した後に98%のBを1.5分間保持した。LCカラム温度は40℃である。UV吸光度を220nm及び254nmで収集し、質量スペクトルのフルスキャンを全ての実験に適用した。
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム(50×3mm、2.2μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×2.1mm、Ascentis Express C18、2.7μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム(50×3mm、2.2μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム(50×3mm、2.2μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×2.1mm、Ascentis Express C18、2.7μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×2.1mm、Ascentis Express C18、2.7μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×3mm、Gemini-NX 3μ-C18 110A、3.0μm粒径)、移動相:溶媒A:水/5mM NH4HCO3;溶媒B:アセトニトリルを備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、C18逆相カラム(50×2.1mm、Ascentis Express C18、2.7μm粒径)、移動相:溶媒A:水+0.05%トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05%トリフルオロ酢酸を備えたSHIMADZU 20A HPLC で実施された。勾配:
実験は、Shim-pack XR-ODS カラム(100×2.1mm、Acquity BEH C18、1.7μm粒径)を備えた、溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで40℃で溶出する、Waters Acquity UPLC で実施された。勾配:
実験は、イオン化源としてESIを用いたAgilent MSD(6140)質量分析計と組合せた、溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.1%ギ酸で溶出する、Agilent 1290 UHPLCで実施された(Phenomenex XB-C18、1.7μm、50×2.1mm、1.7μm粒径)。勾配:
2−[4−([8−[(1R,5S,8R)−8−(ベンジルオキシ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン
メタノール(30mL)中のtert−ブチル 8−オキソ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(1.00g、4.44mmol)の溶液を、氷浴下で0℃に冷却し、NaBH4(173mg、4.57mmol)を、0℃で反応温度を保つ速度で少量ずつ加えた。得られた溶液を、0℃でさらに5分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(4/1)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(1R,5S,8r)−tert−ブチル 8−ヒドロキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート992mg(98%)を無色の油状物として与えた。TLC:石油エーテル/酢酸エチル=1/1、Rf=0.4。
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(4−[[8−(8−[[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オン
トルエン(10mL)中の3−(トリフルオロメチル)アゼチジン塩酸塩(500mg、3.10mmol)の溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルマート(624mg、3.10mmol)を加えた。得られた溶液を、油浴中、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、4−ニトロフェニル 3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−カルボキシラート790mg(88%)を淡黄色の油状物としてもたらした。TLC:Rf=0.4; 酢酸エチル/ヘキサン=1/2。
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(4−[[8−(8−[[(1r,3r)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル]カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オン(Trans異性体)及び1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(4−[[8−(8−[[(1s,3s)−3−(トリフルオロメチル)シクロブチル]カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オン(Cis異性体)
DMF(10mL)中のいくらかのDIPEA TFA塩(100mg、約0.05mmol)を含有する粗 2−[4−[(8−[3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オンの溶液に、3−(トリフルオロメチル)シクロブタン−1−カルボン酸(38mg、0.226mmol)、EDC.HCl(86.1mg、0.449mmol)、HOBt(60.2mg、0.444mmol)及びDIPEA(115mg、0.890mmol)のcis/trans混合物を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(85/15)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、cis/transアミド混合物を与え、これを以下の条件[Column、Gemini-NX C18 AXAI Packed 21.2*150mm 5um; 移動相、水中0.1%ギ酸及びMeCN(6分かけて32.0% MeCN〜58.0%に);検出器、UV 254nm]で分取HPLCにより分離して、2つの異性体を与えた:
4,4,4−トリフルオロ−1−[3−[2−([1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−イル]ブタン−1−オン
1,4−ジオキサン(10mL)及び水(2.0mL)中の2−[4−([8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(500mg、1.19mmol)の溶液に、窒素下、室温で、tert−ブチル 3−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−カルボキシラート(605mg、1.81mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(98.0mg、0.120mmol)及びCs2CO3(780mg、2.39mmol)を連続して加えた。得られた溶液を、窒素下、80℃で一晩撹拌し、室温まで放冷した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(96/4〜92/8)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 3−[2−([1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン−8−カルボキシラート517mg(79%)を油状物として与えた。LC/MS(方法A、ESI):[M+H]+=548.4、保持時間1.69分。
2−[4−[(8−[6−[(4−クロロフェニル)メチル]−3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン
DMF(50ml)中の2−[4−([8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(10.3g、30.6mmol)の溶液に、HATU(23.5g、61.8mmol)、DIPEA(16g、124mmol)及び1−メチルピペラジン(6.20g、61.9mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、1N NaOH(200mL)とジクロロメタン(500mL)に分配した。相を分離し、水相をジクロロメタン(2×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶化して、2−[4−([8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン9.80g(77%)を黄色の固体として与えた。LC/MS(方法G、ESI):[M+H]+=419.0、保持時間0.72分。
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(4−[[8−(8−[[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]カルボニル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オン(endo/exo異性体の約1:1 混合物)
ジクロロメタン(20mL)中のメチル 3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボキシラート塩酸塩(200mg、0.972mmol)の溶液に、Boc2O(436mg、2.00mmol)、DMAP(25.0mg、0.205mmol)及びDIPEA(516mg、3.99mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(20/80)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3−tert−ブチル 8−メチル 3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3,8−ジカルボキシラート270mgを無色の油状物として与えた。LC/MS(方法F、ESI):[M+H]+=255.0、保持時間1.53分。
1−[4−[メチル(オキセタン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−(4−[[8−(8−[[3−(トリフルオロメチル)アゼチジン−1−イル]カルボニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル)エタン−1−オン
DMF(15mL)中の2−[4−([8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(1.00g、2.97mmol)の溶液に、N−メチル−N−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−アミン(506mg、2.97mmol)、EDC.HCl(1.14g、5.95mmol)、HOBt(800mg、5.92mmol)、DIPEA(1.54g、11.9mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと水に分配した。水相をジクロロメタン(2×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(4/1)で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−[4−([8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[4−[メチル(オキセタン−3−イル)アミノ]ピペリジン−1−イル]エタン−1−オン1.01g(69%)を淡黄色の固体として与えた。LC/MS(方法G、ESI):[M+H]+=491.2、保持時間0.54分。
2−[4−([8−ブロモ−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸
エタノール(1000mL)及び水(100mL)中の4−ニトロ−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(70.0g、288mmol)の溶液に、鉄粉末(161g、2.88mol)及びNH4Cl(76.9g、1.44mol)を加えた。得られた溶液を、油浴中で還流しながら3時間撹拌した。固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(2000mL)に溶解した。得られた混合物をブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール−4−アミン65g(粗)を黄色の油状物としてもたらし、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。LC/MS(方法G、ESI):[M+H]+=214.1、保持時間0.65分。
2−(4−((8−((1R,5S)−8−(2−フルオロベンジル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン
DMF(0.257ml)中の2−[4−[[8−(3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ]ピラゾール−1−イル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン塩酸塩(25mg、0.0513mmol)、1−(ブロモメチル)−2−フルオロ−ベンゼン(9.70mg、0.0513mmol)及びDIPEA(20.3mg、0.0268mL、0.154mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件[Column、Gemini-NX C18 OBD Column、50*30mm、5um; 移動相A、水中10mmol/L NH4HCO3; 移動相B、MeCN;(10分かけて20%〜60% Bに);検出器、UV 220nm]で分取HPLCにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、2−(4−((8−((1R,5S)−8−(2−フルオロベンジル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(9.4mg、33%)を与えた。LC/MS(方法L、ESI):[M+H]+=559.3、保持時間2.47分。
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(4−((8−((1R,5S,8r)−8−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン
3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン(201mg、1.77mmol)を、ジクロロメタン(15mL)中のtert−ブチル 8−オキソ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(200mg、0.888mmol)の溶液に加え、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。NaBH(OAc)3(471mg、2.22mmol)を加え、溶液を室温で一晩撹拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル:石油エーテル(1:4)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、tert−ブチル trans−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(270mg、94%)を白色の固体として与えた。TLC:Rf=0.2; DCM:MeOH=10:1。
4−[3−[2−([1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ベンゾニトリル
ジクロロメタン(3mL)中の2−[4−[(8−[3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オン(70mg、0.155mmol)の溶液に、4−シアノベンゼン−1−スルホニルクロリド(37.5mg、0.186mmol)及びDIPEA(120mg、0.932mmol)を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水と酢酸エチルに分配し、相を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件[Column、XBridge Shield RP18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、水(+0.05% NH3H2O)及びMeCN(11分かけて25%〜43.0%に);検出器、UV 254、220nm]で分取HPLCにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、4−[3−[2−([1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−スルホニル]ベンゾニトリル10.1mg(11%)を白色の固体として与えた。LC/MS(方法H、ESI):[M+H]+=616.3、保持時間2.39分;1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ (ppm) 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.79 (dd, J=7.6, 6.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 2H), 4.18 (dd, J=11.4, 2.2 Hz, 2H), 3.69 - 3.48 (m, 4H), 3.01 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.59 - 1.56 (m, 2H)。
1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−(4−((8−((1R,5S,8s)−8−(ピリジン−4−イルメトキシ)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)アミノ)−1H−ピラゾール−1−イル)エタノン
メタノール(30mL)中の3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オン(2.15g、9.98mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、NaBH4(570mg、15.0mmol)を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、撹拌しながら水(200mL)に注意深く加えた。固体を濾過により集めて、trans−3−ベンジル−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−オール(1.55g、71%)を白色の固体として与えた。TLC:Rf=0.4; PE/EA=1/2。
JAK酵素アッセイは、以下のとおり行われた:
単離された組換えJAK1及びJAK2キナーゼドメインの活性は、JAK3(Val−Ala−Leu−Val−Asp−Gly−Tyr−Phe−Arg−Leu−Thr−Thr、5−カルボキシフルオレセインでN末端がフルオレセイン標識されている)から誘導されたペプチドのリン酸化をCaliper LabChip(登録商標)技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いてモニターすることによって測定された。阻害定数(Ki)を決定するために、化合物をDMSOに連続希釈して、最終DMSO濃度2%で、精製酵素(1.5nM JAK1、又は0.2nM JAK2)、100mM HEPES緩衝液(pH7.2)、0.015% Brij-35、1.5μM ペプチド基質、ATP(25μM)、10mM MgCl2、4mM DTTを含有する50μL キナーゼ反応液に添加した。反応液を384ウェルのポリプロピレンマイクロタイタープレートで22℃で30分間インキュベートし、次に25μLのEDTA含有溶液(100mM HEPES緩衝液(pH7.2)、0.015% Brij-35、150mM EDTA)の添加により反応を停止させると、50mMの最終EDTA濃度になった。キナーゼ反応の終了後、製造業者の仕様によりCaliper LabChip(登録商標)3000を用いて、リン酸化生成物の割合を全ペプチド基質の比として求めた。次にATP競合阻害について修飾されたMorrisonの強結合モデル(Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))を用いてKi値を求めた[Ki=Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]。
阻害効力(EC50)は、JAK1依存性STATリン酸化を測定するように設計された細胞ベースのアッセイで決定した。上記のように、Jak/Statシグナル伝達経路を遮断することによるIL−4、IL−13、及びIL−9シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎モデルにおける喘息症状を軽減することができる((Mathew et al., 2001, J Exp Med 193(9): 1087-1096; Kudlacz et. al., 2008, Eur J. Pharmacol 582(1-3): 154-161)。1つのアッセイ法では、American Type Culture Collection(ATCC;Manassas, VA)から得られたTF−1ヒト赤白血病細胞を用いて、IL−13刺激の下流のJAK1依存性STAT6リン酸化を測定した。アッセイに使用する前に、TF−1細胞を、0.5% 活性炭/デキストラン処理したウシ胎仔血清(FBS)、0.1mM 非必須アミノ酸(NEAA)、及び1mM ピルビン酸ナトリウムを補足した、OptiMEM培地(Life Technologies, Grand Island, NY)中で一晩GM−CSFを欠乏させた。アッセイは、300,000細胞/ウェルを使用して無血清OptiMEM培地中、384ウェルプレートで行われた。第2のアッセイ方法では、ATCCから得られたBEAS−2Bヒト気管支上皮細胞を、実験の1日前に、96ウェルプレートの1ウェルあたり100,000細胞で蒔いた。BEAS−2Bアッセイは、完全増殖培地(気管支上皮の基礎培地+BulletKit;Lonza; Basel, Switzerland)中で行われた。
Claims (21)
- 式(I):
[式中、
R1は、1個以上のRaで場合により置換されている、3〜11員ヘテロシクリルであり;
R2は、式(a)〜(j)、(o)及び(p):
からなる群より選択され;
各Raは、OH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、C(O)NRcRd、NRcRd、及びC1−C6アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、(C1−C6アルキル)S−、C3−C8シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクリル(−C(O)−NRcRd、−C(O)−ORk、−(C1−C6アルキル)−C(O)−NRcRd、及び−(C1−C6アルキル)−C(O)−ORkからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rbは、水素、−ORk、−CN、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、−NRsRt、−C(O)NRfRg、−S(O)nRe、−S(O)2NRfRg、−NRcC(O)Rm、及び−C(O)Rmからなる群より選択され、ここで、該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Rhから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;そしてRxは、水素及びC1−C6アルキル(ハロ、シアノ、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より選択されるか;あるいはRb及びRxは、一緒になってC1−C6アルケニレン(ハロ、シアノ、及びC1−C6アルコキシから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成し;
Rc及びRdは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは
Rc及びRdは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、−SH、(C1−C6アルキル)S−、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、Rp、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)から独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rf及びRgは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは、
Rf及びRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、(C1−C6アルキル)S−、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Rhは、ハロ、シアノ、S(O)2NRfRg、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、−S(O)2(C1−C6アルキル)、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rkは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、(C1−C6アルキル)2NC(O)−、又はC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)で場合により置換されており;
Rmは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、1個以上のRn基で場合により置換されており;
各Rnは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、−NRuRv、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rpは、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、(C1−C6アルキル)S−、及びC1−C6アルキル(ハロ、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rs及びRtは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Ru及びRvは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
nは、0、1、又は2であり;
Rz1及びRz2は、それぞれ、水素及びC1−C6アルキルから独立して選択され;そして
A環は、CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F及びClからなる群より選択される1個以上の置換基で更に場合により置換されている]で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体。 - 請求項1記載の化合物、又はその塩若しくは立体異性体であって、
R1は、1個以上のRaで場合により置換されている、3〜11員ヘテロシクリルであり;
R2は、式(a)〜(j)、(o)及び(p):
からなる群より選択され;
各Raは、OH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、C(O)NRcRd、NRcRd、及びC1−C6アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクリル(−(C1−C6アルキル)−C(O)−NRcRd又は−(C1−C6アルキル)−C(O)−ORkで場合により置換されている)、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rbは、水素、−ORk、−CN、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、−NRcRd、−C(O)NRfRg、−S(O)nRe、−S(O)2NRfRg、及び−C(O)Rmからなる群より選択され、ここで、該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Rhから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rc及びRdは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、シアノ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは
Rc及びRdは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)から独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rf及びRgは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは、
Rf及びRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Rhは、ハロ、シアノ、S(O)2NRfRg、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rkは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており、そしてここで、任意の前記6〜10員アリール及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、又はC1−C6アルキルで場合により置換されており;
Rmは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、1個以上のRn基で場合により置換されており;
各Rnは、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
nは、0、1、又は2であり;
Rz1及びRz2は、それぞれ、水素及びC1−C6アルキルから独立して選択され;そして
A環は、CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F及びClからなる群より選択される1個以上の置換基で更に場合により置換されている、化合物、又はその塩若しくは立体異性体。 - 請求項1記載の化合物であって、式(I)の化合物が、式(I-I):
[式中、
R1は、1個以上のRaで場合により置換されている、3〜11員ヘテロシクリルであり;
R2は、式(a)〜(j):
からなる群より選択され;
各Raは、OH、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、C(O)NRcRd、NRcRd、及びC1−C6アルカノイルからなる群より独立して選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクリル、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rbは、水素、−ORk、−CN、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクリル、−C(O)NRfRg、−S(O)nRe、−S(O)2NRfRg、及び−C(O)Rmからなる群より選択され、ここで、該C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルカノイル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、Rhから独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rc及びRdは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは
Rc及びRdは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Reは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)から独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rf及びRgは、各出現毎に独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、各C1−C6アルキルは、独立して、ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されているか;あるいは、
Rf及びRgは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により置換されている3〜11員ヘテロシクリル(ハロ、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)を形成してもよく;
各Rhは、ハロ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルコキシ、C1−C6アルカノイル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ、C1−C6アルコキシ、シアノ、及びC3−C8シクロアルキルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
各Rkは、水素、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
Rmは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、(C3−C8シクロアルキル)オキシ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、1個以上のRn基で場合により置換されており;
各Rnは、ハロ、シアノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、−SH、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ここで、任意のC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C1−C6アルキルチオ、6〜10員アリール、及び3〜11員ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及びC1−C6アルキル(ハロ及びシアノからなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されている)からなる群より独立して選択される1個以上の基で場合により置換されており;
nは、0、1、又は2であり;そして
A環は、CH3、CH2CH3、OCH3、OCHF2、OCH2F、OCF3、CF3、CHF2、CH2F、F及びClからなる群より選択される1個以上の置換基で更に場合により置換されている]で示される化合物、又はその塩若しくは立体異性体である、化合物。 - A環が、場合により置換されていない、請求項1又は請求項2記載の化合物、又はその塩若しくは立体異性体。
- Rz1及びRz2が、それぞれ水素である、請求項1又は請求項2記載の化合物、又はその塩若しくは立体異性体。
- Rz1が、水素であり、そしてRz2が、C1−C6アルキルである、請求項1又は請求項2記載の化合物、又はその塩若しくは立体異性体。
- Rbが、−C(O)NRfRg又は−C(O)Rmである、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物、塩又は立体異性体。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又はその塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 治療における、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
- 炎症性疾患の治療における、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
- 炎症性疾患の治療用医薬品の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
- 炎症性疾患の治療における使用のための、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩。
- 炎症性疾患が喘息である、請求項13〜16のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩の使用。
- 患者における、ヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は症状を予防するか、治療するか又はその重症度を軽減する方法であって、患者に治療有効量の請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又は薬学的に許容し得るその塩を投与することを含む、方法。
- 疾患又は症状が、喘息である、請求項18記載の方法。
- ヤヌスキナーゼが、JAK1である、請求項18記載の方法。
- 本明細書に前記の発明。
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