EA012577B1 - БЕЗВОДНЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ N-[1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-5-(N-ЭТИЛ-N-МЕТИЛАМИНО)-7-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-1Н-ПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-3-КАРБОНИЛ]МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА - Google Patents

БЕЗВОДНЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ N-[1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-5-(N-ЭТИЛ-N-МЕТИЛАМИНО)-7-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-1Н-ПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-3-КАРБОНИЛ]МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА Download PDF

Info

Publication number
EA012577B1
EA012577B1 EA200702217A EA200702217A EA012577B1 EA 012577 B1 EA012577 B1 EA 012577B1 EA 200702217 A EA200702217 A EA 200702217A EA 200702217 A EA200702217 A EA 200702217A EA 012577 B1 EA012577 B1 EA 012577B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methylamino
ethyl
ethoxyethyl
pyrazolo
carbonyl
Prior art date
Application number
EA200702217A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702217A1 (ru
Inventor
Дэвид Эндрю Энтуистл
Питер Воллэнс Маршалл
Стефан Колин Джон Тэйлор
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200702217A1 publication Critical patent/EA200702217A1/ru
Publication of EA012577B1 publication Critical patent/EA012577B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)

Abstract

Изобретение включает (1) безводные кристаллические формы N-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида, (2) фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одну такую форму, (3) способы лечения опосредуемого фосфодиэстеразой-5 состояния с применением по меньшей мере одной такой формы и (4) способы получения таких форм. Соединение, N-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, имеет нижеследующую структуру 1:

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
В заявке на данный патент испрашивается приоритет согласно предварительной заявке на патент США с регистрационным номером 60/680445, поданной 12 мая 2005 г., и предварительной заявке на патент США с регистрационным номером 60/681711, поданной 17 мая 2005 г., описание каждой из которых включено здесь посредством ссылки во всей ее полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение в общем относится к кристаллическим формам Ы-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этилЫ-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида. Более конкретно, данное изобретение относится к (1) безводным кристаллическим формам №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида, (2) фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одну такую форму, (3) способам лечения опосредуемого фосфодиэстеразой-5 состояния с применением по меньшей мере одной такой формы и (4) способам получения таких форм.
Уровень техники
Соединение, №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, имеет следующую структуру 1:
Синтез М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида описан в примере 115 опубликованной заявки РСТ XVО 2005/049616 («заявка соединения»). В заявке соединения далее описано, что Ν-[1-(2этоксиэтил)-5-(Ы-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-3карбонил]метансульфонамид является ингибитором фосфодиэстеразы-5 (ΡΌΕ-5), который можно применять для лечения опосредуемого ΡΌΕ-5 состояния, такого как гипертензия.
Различные формы твердого состояния фармацевтического соединения могут иметь существенно разные физические свойства. Такие различия в физических свойствах могут оказывать влияние, например, на то, как фармацевтическое соединение получают, обрабатывают, изготовляют из него препарат или как вводят. Согласно этому, желательной является идентификация новых форм твердого состояния N-[1 -(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида, которые имеют преимущество относительно других форм твердого состояния при получении, обработке, изготовлении препарата или введении соединения. Как обсуждается ниже, идентифицированы три новые безводные кристаллические формы Ν-[1-(2этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3карбонил]метансульфонамида.
Сущность изобретения
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к безводным кристаллическим формам №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б| пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамида.
В другом варианте осуществления изобретение относится к форме А безводной кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида («форма А»).
В другом варианте осуществления изобретение относится к форме В безводной кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида («форма В»).
В другом варианте осуществления изобретение относится к форме С безводной кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбонил] метансульфонамида («форма С»).
В другом варианте осуществления изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере две формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида, выбранные из группы, состоящей из форм А, В и С.
В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одну форму №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида, выбранную из группы, состоящей из форм А, В и С, и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способам лечения ΡΌΕ-5опосредуемого состояния, включающим введение субъекту терапевтически эффективного количества по
- 1 012577 меньшей мере одной формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-Е]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида, выбранной из группы, состоящей из форм А, В и С.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способам получения форм А, В и С.
Дополнительные варианты осуществления изобретения обсуждаются на всем протяжении описания данного патента.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показана иллюстративная порошковая рентгенограмма для формы А.
На фиг. 2 - рассчитанная порошковая рентгенограмма для формы А.
На фиг. 3 - иллюстративная порошковая рентгенограмма для формы В.
На фиг. 4 - иллюстративная порошковая рентгенограмма для формы С.
На фиг. 5 - иллюстративная термограмма ДСК для формы А.
На фиг. 6 - иллюстративная термограмма ДСК для формы В.
На фиг. 7 - иллюстративная термограмма ДСК для формы С.
На фиг. 8 - иллюстративный РТ-ИК-спектр для формы А.
На фиг. 9 - иллюстративный РТ-ИК-спектр для формы В.
На фиг. 10 - иллюстративный РТ-ИК-спектр для формы С.
На фиг. 11 - иллюстративный спектр комбинационного рассеяния для формы А.
На фиг. 12 - иллюстративный спектр комбинационного рассеяния для формы В.
На фиг. 13 - иллюстративный спектр комбинационного рассеяния для формы С.
На фиг. 14 - иллюстративная порошковая рентгенограмма для вещества, полученного в примере 1.
На фиг. 15 - иллюстративная альтернативная синтетическая схема для получения Ν-[1-(2этоксиэтил)-5-(Ы-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-Е] пиримидин-3карбонил]метансульфонамида.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Форма соединения в твердом состоянии может оказывать существенное влияние на физические свойства соединения, включающие:
(1) свойства упаковки, такие как молярный объем, плотность и гигроскопичность, (2) термодинамические свойства, такие как температура плавления, давление паров и растворимость, (3) кинетические свойства, такие как скорость растворения и устойчивость (в том числе устойчивость в условиях окружающей среды, особенно к действию влаги и условий хранения), (4) поверхностные свойства, такие как площадь поверхности, смачиваемость, межфазное натяжение и форма, (5) механические свойства, такие как твердость, прочность на разрыв, уплотняемость, манипулирование, текучесть и смешиваемость, и (6) свойства фильтрования.
Выбор и регулирование формы в твердом состоянии являются особенно важными для соединений, которые являются фармакологическими агентами. Тщательный выбор и регулирование формы в твердом состоянии могут уменьшать проблемы синтеза, обработки, приготовления препарата или введения, связанные с соединением.
Идентифицированы три новые безводные кристаллические формы (форма А, форма В и форма С) соединения, №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-Е]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида. Как объясняется более подробно ниже, каждая из форм А, В и С имеет отличительные физические свойства относительно каждой другой из них.
Имеется в виду, что применяемая в данном изобретении номенклатура «№[1-(2-этоксиэтил)-5-Щэтил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-Е]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид» (а также соответствующая «структура 1») включает все таутомерные изомеры Ν-[1-(2этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-Е] пиримидин-3карбонил]метансульфонамида. Например, два таутомерных изомера №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№ метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-Е]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида показаны ниже как таутомер (1) и таутомер (2) (иллюстрированные ниже резонансными структурами):
- 2 012577
Без связи с конкретной теорией предполагается, что форма А кристаллизуется, как указанный выше таутомер (1), и что каждая из формы В и формы С кристаллизуется, как указанный выше таутомер (2).
А. Аббревиатуры и определения
Применяемый в отношении к 1Н ЯМР символ «δ» относится к химическому сдвигу 1Н ЯМР.
Применяемая в отношении к 1Н ЯМР аббревиатура «ушир.» относится к уширенному сигналу 1Н ЯМР.
Применяемая в отношении к 1Н ЯМР аббревиатура «д» относится к дублетному пику 1Н ЯМР.
Аббревиатура «т/ζ» относится к пику масс-спектра.
Применяемая в отношении к 1Н ЯМР аббревиатура «м» относится к мультиплетному пику 1Н ЯМР.
Применяемая в отношении к 1Н ЯМР аббревиатура «кв.» относится к квартетному пику 1Н ЯМР.
Применяемая в отношении к 1Н ЯМР аббревиатура «с» относится к синглетному пику 1Н ЯМР. Применяемая в отношении к 1Н ЯМР аббревиатура «т» относится к триплетному пику 1Н ЯМР. Термин «ДСК» относится к дифференциальной сканирующей калориметрии.
Термин «ВЭЖХ» относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Термин «ΡΧΚΌ» относится к порошковой дифракции рентгеновских лучей.
Термины «ΡΌΕ-5-опосредуемое состояние» и «фосфодиэстераза-5-опосредуемое состояние» относится к любому состоянию, опосредуемому ΡΌΕ-5, независимо от того, путем ли непосредственной регуляции ΡΌΕ-5 или путем опосредуемой регуляции ΡΌΕ-5 в качестве компонента пути передачи сигнала.
Термин «композиция» относится к изделию производства, которое является результатом смешивания или сочетания более чем одного элемента или ингредиента.
Термин «кристаллическая форма», применяемый для Х-[1-(2-этоксиэтил)-5-(Х-этил-Нметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамида, относится к форме твердого состояния, в которой молекулы Х-[1-(2-этоксиэтил)-5-(Х-этил-Нметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида располагаются с образованием отличимой кристаллической решетки, (ί) включающей отличимые элементарные ячейки и (ίί) образующей пики дифракции, когда ее подвергают рентгеновскому излучению.
Термин «кристаллизация», применяемый на всем протяжении данного изобретения, может относиться к кристаллизации и/или перекристаллизации, в зависимости от применимых условий, относящихся к получению исходного соединения Х-[1-(2-этоксиэтил)-5-(Х-этил-Н-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида.
Термин «чистота» относится к химической чистоте Х-[1-(2-этоксиэтил)-5-(Х-этил-Н-метиламино)7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида согласно данным общепринятого анализа ВЭЖХ.
Термин «фазовая чистота» относится к чистоте твердого состояния Х-[1-(2-этоксиэтил)-5-(Х-этилЫ-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида относительно конкретной формы твердого состояния Ν-| 1-(2-этоксиэтил)-5-(Х-этил-Хметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамида, определяемой описанными здесь аналитическими методами.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю, который является совместимым с другими ингредиентами композиции и не является вредным для субъекта. Такими носителями могут быть фармацевтически приемлемый материал, композиция или наполнитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или капсулирующее вещество, принимающее участие в переносе или перемещении химического агента. Предпочтительная композиция зависит от метода введения.
Термины «предотвращает», «предотвращение» или «предотвращающий» относится либо к предотвращению начала преклинически вполне очевидного состояния в целом, либо к предотвращению начала преклинически очевидной стадии состояния у субъекта. Предотвращение включает, но не ограничивается указанным, профилактическое лечение субъекта при риске развития состояния.
Термин «относительная интенсивность» относится к отношению интенсивности отдельного пика
- 3 012577 дифракции (или спектральной линии, в зависимости от того, какой может быть случай) к интенсивности самого сильного пика дифракции в той же дифрактограмме. Другими словами, интенсивность самого сильного пика принимают за 100 и все другие интенсивности соизмеряют, соответственно.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству лекарственного средства или фармацевтического агента, которое может вызывать биологическую или медицинскую реакцию ткани, системы или животного, которую определяет исследователь или клиницист.
Термин «лечение» (и соответствующие термины «лечит» и «лечащий») относится к паллиативному, восстанавливающему (здоровье) и превентивному лечению субъекта. Термин «паллиативное лечение» относится к лечению, которое облегчает или снижает действие или интенсивность патологического состояния у субъекта без лечения состояния. Термин «превентивное лечение» (и соответствующий термин «профилактическое лечение») относится к лечению, которое предотвращает появление такого состояния у субъекта. Термин «восстанавливающее (здоровье) лечение» относится к лечению, которое останавливает развитие патологических проявлений или уменьшает патологические проявления или полностью устраняет состояние у субъекта.
В. Характеризация кристаллических форм
Кристаллическое состояние соединения можно описать несколькими кристаллографическими параметрами, включающими структуру монокристалла, порошковую рентгенограмму, температуру плавления, спектр инфракрасного поглощения и спектр комбинационного рассеяния.
1. Рентгеноструктурный анализ монокристалла
Кристаллическую структуру формы А определяли рентгеноструктурным анализом монокристаллов. Данные рентгеноструктурного анализа монокристаллов, применяемые в анализе, собирали при комнатной температуре с применением рентгеновского дифрактометра для монокристаллов Вгикег 8МАКТ АРЕХ и излучения Мо Κα. Интенсивности интегрировали (программное обеспечение 8МАКТ ν5.622 (контроль) и 8ΑΙΝΤ ν.6.02 (интегрирование), Вгикег АХ8 1пс., Майкоп, XVI 1994) из нескольких серий экспонирований, где каждое экспонирование охватывало 0,3° в ω, со временем экспонирования 30 с и общий набор данных был более чем полусферой. Данные корректировали для поглощения с применением метода мультисканирований (8АЭАВ8, программа для масштабирования и коррекции данных детектора площади, С.М. 8йе1йг1ск. Ипгуегайу оГ Сойшдеп, 1997 (основана на методе В.Н. В1е8ыпд, Ас1а СгуШ 1995, А51, 33-38)). Кристаллическую структуру затем разрешали прямыми методами с применением 8НЕЬХ§-97 (Программа для уточнения кристаллической структуры С.М. 8бе1йпск, Ишуегайу оГ Сойшдеп, Сегтапу, 1997, ге1еа§е 97-2), в пространственной группе Р21/с и уточняли методом наименьших квадратов, применяющим 8НЕЕХЬ-97. Выбранные данные кристаллической структуры суммированы в табл. 1 А.
Кристаллическую структуру формы С также определяли рентгеноструктурным анализом монокристаллов тем же самым методом, как описано выше для формы А, за исключением того, что применяли время экспонирования 120 с. Кристаллическую структуру разрешали прямыми методами, применяющими §НЕЬХ8-97, в пространственной группе Р-1, и уточняли методом наименьших квадратов, применяющим 8НЕЕХЬ-97. Выбранные данные кристаллической структуры для формы С суммированы в табл. 1В. Таблица 1 А
Данные кристаллической структуры формы А
Параметр Величина
Кристаллическая система Моноклинная
Пространственная группа Р2!/с
а 12,9809(11) А
ь 18,1064(15) А
с 21,0685(17) А
альфа эо°
бета 98,832(2)°
гамма 90’
Длина волны 0,71073 А
Объем 4893,2(7) А3
2 8
Плотность (вычисленная) 1,294 мг/м
- 4 012577
Таблица 1В Данные кристаллической структуры формы С
Параметр Величина
Кристаллическая система Триклиническая
Пространственная группа Р-1
а 6,935(4) А
ь 12,734(7) А
с 13,350(7) А
альфа 100,252(9)*
бета 91,272(11)0
гамма 95,544(10)0
Длина волны 0,71073 А
Объем 1153,8(11) А3
Ζ 2
Плотность (вычисленная) 1,372 мг/м3
Как ранее указано, предполагается, что форма А кристаллизуется в виде таутомера (1) и форма С кристаллизуется в виде таутомера (2). Рентгеноструктурный анализ монокристалла подтверждает эту предположение.
2. Порошковая дифракция рентгеновских лучей
Кристаллические структуры форм А, В и С анализировали с применением порошковой дифракции рентгеновских лучей («ΡΧΚΌ»). Данные дифракции рентгеновских лучей собирали при комнатной температуре с применением порошкового дифрактометра рентгеновских лучей Вгикег ΆΧ8 Ό4 (излучение Си Κα), снабженного автоматическим устройством для замены образца, гониометром тета-тета, автоматического контроля расходимости потока лучей щелями, дополнительным монохроматором и счетчиком сцинтилляции. Образцы готовили для анализа заполнением порошка в полость с диаметром 12 мм и глубиной 0,25 мм, которую врезали в кремниевую форму для образца из кремниевых пластин. Образец вращали при облучении рентгеновскими лучами К-альфа1 меди (длина волны=1,5406 Ангстрем) рентгеновской трубки, действующей при 40 кВ/40 мА. Анализы проводили гониометром, действующим непрерывным образом и установленным для 5-секундного подсчета на шаг 0,02° на протяжении диапазона 2-тета от 2 до 55°С. Пики, полученные для формы А, выравнивали по отношению к пикам из рассчитанной картины структуры монокристалла. Для формы В и формы С полученные пики выравнивали по отношению к кремниевому эталонному стандарту.
Для формы А углы 2-тета, расстояния ά и относительные интенсивности вычисляли из структуры монокристалла с применением модуля РеПех Ротебег ΌίίΤπιοΙίοη Леее1гу8 Ма1епа18 81ибю™ [версия 2.2]. Подходящие параметры моделирования были в каждом случае: длина волны=1,540562 А (Си КальфаЭ, фактор поляризации=0,5; профиль Р5еийо-Уощ1 (И=0,01, У=-0,001, ν=0,002).
Как должно быть понятно специалисту в области кристаллографии, относительные интенсивности различных пиков, указанные в приведенных ниже таблицах и фигурах, могут варьировать вследствие ряда таких факторов, как эффекты ориентации кристаллов в рентгеновском пучке или чистота анализируемого вещества либо степень кристаллизации образца.
Положения пиков могут также сдвигаться для вариантов в высоте образца, но положения пиков будут сохраняться, по существу, как указано в табл. 2А, 2С и 2Ό для формы А, формы В и формы С соответственно. Специалист в области кристаллографии должен также знать, что измерения, проведенные с применением различных длин волн, приведут к различным сдвигам согласно уравнению Брегга ηλ=2άάηθ. Считается, что такие дополнительные рентгенограммы ΡΧΚΌ, полученные с применением альтернативных длин волн, являются альтернативными представлениями рентгенограмм ΡΧΒΌ кристаллических веществ настоящего изобретения и как таковые входят в объем настоящего изобретения.
Иллюстративные рентгенограммы ΡΧΒΌ для формы А, формы В и формы С показаны на фиг. 1, 3 и 4 соответственно. В табл. 2А, 2С и 2Ό перечислены соответствующие основные пики дифракции в терминах величин 2θ и интенсивностей для формы А, формы В и формы С соответственно. В табл. 2А перечислены пики формы А, имеющие относительную интенсивность больше чем 25%. В табл. 2С перечислены пики формы В, имеющие относительную интенсивность больше чем 2%. В табл. 2Ό перечислены пики формы А, имеющие относительную интенсивность больше чем 10%.
- 5 012577
Таблица 2 А
Данные ΡΧΒΌ для формы А
Угол 2-тета (градусы) Относительная интенсивность (*) Угол 2-тета (градусы) Относительная интенсивность (%)
8,5 84,3 22,7 37,9
9,0 55,8 23,5 59,2
14,0 25,3 23,9 25,2
16,9 68,5 24,8 47,7
18,2 42,9 25,0 37,0
19, 9 100,0 25,4 65,8
21,0 58,9 26, 0 42,9
21,4 55,0 26,2 41,3
21,7 39,4 30,3 36,0
22,5 99,1 33,9 27,2
Таблица 2В
Вычисленные данные ΡΧΚΌ для формы А
Угол 2-тета (градусы) Относительная интенсивность (%) Угол 2-тета (градусы) Относительная интенсивность (*)
8,5 100,0 20, 0 22,7
9,0 57,9 21, 0 20,3
9,9 14,5 21,4 14,0
13,0 10,2 21,7 10,7
14,1 12,6 22,5 30,2
16,9 22,2 23,6 13,9
17,0 12,0 24,8, 14,2
18,3 17,3 25,5 13,7
19,9 15,1 26,3 12,3
Таблица 2С
Данные ΡΧΡΌ для формы В
Угол 2-тета (градусы) Относительная интенсивность (¾) Угол 2-тета (градусы) Относительная интенсивность (*)
3,6 47,3 19,4 3,2
7,2 100,0 21,8 2,7
9,4 2,9 22,9 2,5
10,1 4,1 23,8 7,6
14,4 5,8 27,0 3,6
18,1 2,2 29,1 4,1
18,9 2,2 32,9 3,5
19,3 3,8
- 6 012577
Таблица 2Ό
Данные РХКЭ для формы С
Угол 2-тета (градусы) Относительная интенсивность (%) Угол 2-тета (градусы) Относительная интенсивность (%)
6,7 100,0 20,2 31,2
7,1 29,9 21,4 10,5
10,6 ...... ....... 67,4 23,1 13,8
12,8 7,3 23,8 7,7
14,0 27,1 25,8 11,2
14,5 7,4 26,1 23,1
14,8 6,3 27,0 11,9
15,9 7,3 27,2 17,7
16,8 7,1 32,3 14,9
17,7 69,3 33,6 16, 0
19,1 8,2 34,2 16,7
ΡΧΚΌ для формы А.
Форма А имеет рентгенограмму ΡΧΡΌ, которая содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 8,5±0,1; 9,0±0,1; 16,9±0,1; 20,0±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета. В одном варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, которая содержит пик дифракции при 8,5±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, которая содержит пик дифракции при 8,5±0,1° 2-тета и далее включает по меньшей мере один дополнительный пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 9,0±0,1; 16,9±0,1; 20,0±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, которая содержит пики дифракции при 8,5±0,1; 9,0±0,1 и 16,9±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХДЭ, которая содержит пики дифракции при 8,5±0,1; 9,0±0,1; 16,9±0,1; 20,0±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета. В указанных выше вариантах осуществления пики дифракции, идентифицированные при 8,5±0,1; 9,0±0,1; 16,9±0,1; 20,0±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета, обычно имеют относительную интенсивность по меньшей мере приблизительно 10%.
В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, которая (а) содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 8,5±0,1; 9,0±0,1; 16,9±0,1; 20,0±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета, и (Ь) не содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 3,6±0,1 и 7,2±0,1° 2-тета.
РХДЭ для формы В.
Форма В имеет рентгенограмму РХДО, которая содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 3,6±0,1; 7,2±0,1; 10,1±0,1; 14,4±0,1 и 23,8±0,1° 2-тета. В одном варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму РХДО, которая содержит пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму РХРЭ. которая содержит пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета и далее содержит по меньшей мере один дополнительный пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 7,2±0,1; 10,1±0,1; 14,4±0,1 и 23,8±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму РХКЭ, которая содержит пики дифракции при 3,6±0,1 и 7,2±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму РХКЭ, которая содержит пики дифракции при 3,6±0,1; 7,2±0,1 и 23,8±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму РХДЭ, которая содержит пики дифракции при 3,6±0,1; 7,2±0,1; 10,1±0,1; 14,4±0,1 и 23,8±0,1° 2-тета. В указанных выше вариантах осуществления пики дифракции, идентифицированные при 3,6±0,1 и 7,2±0,1° 2-тета, обычно имеют относительную интенсивность по меньшей мере приблизительно 10%.
В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму РХДО, которая (а) содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 3,6±0,1; 7,2±0,1; 10,1±0,1; 14,4±0,1 и 23,8±0,1° 2-тета, и (Ь) не содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 8,5±0,1; 6,7±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета.
РХДЭ для формы С.
Форма С имеет рентгенограмму РХДЭ, которая содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 6,7±0,1; 10,6±0,1; 14,0±0,1; 17,7±0,1 и 20,2±0,1° 2-тета. В одном варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму РХДЭ, которая содержит пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета. В одном варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму РХДЭ, которая содержит пик дифракции при 10,6±0,1° 2-тета. В одном варианте осуществления форма С имеет рентгено
- 7 012577 грамму ΡΧΗΟ, которая содержит пик дифракции при 10,6±0,1° 2-тета. В одном варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, которая содержит пик дифракции при 17,7±0,1° 2-тета. В одном варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, которая содержит пик дифракции при 20,2±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΗΟ, которая содержит пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета и далее содержит по меньшей мере один дополнительный пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 10,6±0,1; 14,0±0,1, 17,7±0,1 и 20,21±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, которая содержит пики дифракции при 6,7±0,1 и 20,2+0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΒΌ, которая содержит пики дифракции при 6,7±0,1; 17,7±0,1 и 20,2±0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, которая содержит пики дифракции при 6,7+0,1; 17,7±0,1; 10,6±0,1 и 20,2+0,1° 2-тета. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΒΌ, которая содержит пики дифракции при 6,7+0,1; 10,6+0,1; 14,0±0,1; 17,7+0,1 и 20,2±0,1° 2-тета. В указанных выше вариантах осуществления пики дифракции, идентифицированные при 6,7+0,1; 10,6±0,1; 14,0±0,1; 17,7±0,1 и 20,2±0,1° 2-тета, предпочтительно имеют относительную интенсивность по меньшей мере приблизительно 10%.
В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, которая (а) содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 6,7±0,1; 10,6±0,1; 14,0±0,1; 17,7±0,1 и 20,2±0,1° 2-тета, и (Ь) не содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 3,6±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета.
3. Дифференциальная сканирующая калориметрия
Каждую из формы А, формы В и формы С анализировали с применением дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Для проведения каждого анализа применяли дифференциальный сканирующий калориметр ТА тйгитеШк 01000. Каждый образец нагревали от 25 до 300°С при скорости нагрева 20°С/мин в алюминиевой кювете с крышкой на верху кюветы при продувании газообразным азотом. Температуру эндотермического пика плавления указывали как точку плавления. Данные анализа ДСК зависят от нескольких факторов, включающих скорость нагрева, чистоту образца, размер кристаллов и размер образца. Поэтому нижеследующие точки плавления являются репрезентативными для образцов, получаемых ниже.
ДСК для формы А.
3,171 мг образца формы А анализировали ДСК, как описано выше. Термограмма ДСК, полученная для образца А, показана на фиг. 5. Форма А показала первый эндотермический пик при 174±3°С, последующий процесс экзотермической перекристаллизации при 179±3°С и второй эндотермический пик при 219±3°С. Пик при 174±3°С соответствует плавлению формы А. Процесс экзотермической перекристаллизации при 179±3°С соответствует перекристаллизации расплавленного соединения в виде формы В. Пик при 219±3°С соответствует плавлению формы В.
ДСК для формы В.
4,405 мг образца формы В анализировали ДСК, как описано выше. Термограмма ДСК, полученная для образца В, показана на фиг. 6. Форма В показала эндотермический пик при 218°С±3°С, который соответствует плавлению формы В.
ДСК для формы С.
4,405 мг образца формы С анализировали ДСК, как описано выше. Термограмма ДСК для полученного образца С показана на фиг. 7. Форма С показывает первый эндотермический пик при 188±3°С, последующий процесс экзотермической перекристаллизации при 199±3°С и второй эндотермический пик при 219±3°С. Пик при 188±3°С соответствует плавлению формы С. Процесс экзотермической перекристаллизации при 199±3°С соответствует перекристаллизации расплавленного соединения в виде формы В. Пик при 219±3°С соответствует плавлению формы В.
4. Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье
Кристаллические структуры формы А, формы В и формы С анализировали с применением инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье («РТ-ИК»). РТ-ИК-спектры образцов формы А, формы В и формы С получали с применением спектрометра Т11егто№со1е1 Ауа1аг 360 с вспомогательным устройством ЛТК с однократным отражением 8таг( СоИеи Са1е (пластина, покрытая сверху алмазом, и линзы с селенидом цинка). Данные измерений собирали с применением разрешающей способности 2 см-1, 128 сканирований и аподизации Нарр Сепхе1. Поскольку РТ-ИК-спектры регистрировали с применением АТК с однократным отражением, не требовалось приготовления образца. Применение АТК РТИК, однако, может вызвать регистрацию относительных интенсивностей инфракрасных полос, отличающихся от относительных интенсивностей, обычно наблюдаемых в РТ-ИК-спектре с применением дисков КВг. Вследствие природы АТК РТ-ИК интенсивности полос обычно повышаются при переходе от области с более высокой длиной волны к области с более низкой длиной волны. Экспериментальная ошибка, если не оговорено особо, была ±2 см-1.
Иллюстративные РТ-ИК-спектры для формы А, формы В и формы С показаны на фиг. 8, 9 и 10 со- 8 012577 ответственно. В табл. 4В, 4В и 4С указаны соответствующие специфические и относимые полосы поглощения для формы А, формы В и формы С соответственно.
Таблица 4 А
Данные РТ-ИК-спектроскопии для формы А
Полоса поглощения1 Функциональная группа
3247 т2, 3201т Растяжение ΝΗ (амин и амид)
17073 Растяжение С=О (амид)
Область 1603-1524 (1603Ξ, 1573т, 1540т) Растяжение С=С, Ο=Ν кольца и изгиб С-Ν-Η (амид ΙΙ/сульфонамид и амин)
1334т, 1325ы, 1314м Асимметричное растяжение 302
1188т
1120т
1085м
998м
933м
928м
831т
810т
775т
696т
1 ет: слабое; т: среднее; т8: среднесильное; 8: сильное;
2 Экспериментальная ошибка была ±3 см-1.
Таблица 4В
Данные РТ-ИК-спектроскопии для формы В
Полоса поглощения1 Функциональная группа
17043 Растяжение С=О (амид)
16463 Растяжение ациклической группы С=Ы
Область 1599-1530 (1599м, 15773, 1530т) Растяжение С=С, ΟΝ кольца и изгиб С-Ν-Η (амид 11/сульфонамид и амин)
1452т
1395т
1338т, 1321т Асимметричное растяжение 5Ог
1211м
11123
920м
781тз
722т
688т
ет: слабое; т: среднее; т8: среднесильное; 8: сильное.
- 9 012577
Таблица 4С
Данные ТТ-ИК-спектроскопии для формы С
Полоса поглощения1 Функциональная группа
1707а Растяжение С=О (амид)
1644ε Растяжение ациклической группы С=П
Область 1596-1521 (1596«, 1521т) Растяжение С=С, С=И кольца и изгиб С-Ν-Η (амид II/сульфонамид и амин)
1333те, 1320«, 1313тз Асимметричное растяжение ЗО2
1269т
9 0 9«
8813
797т
703т
661т
1 ет: слабое; т: среднее; те: среднесильное; сильное ТТ-ИК для формы А.
Форма А имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 696±2; 1085±2; 1188±2; 1540±2 и 3247±3 см-1. В одном варианте осуществления форма А имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосу поглощения при 3247±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосу поглощения при 3247±3 см-1 и дополнительно содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 696±2; 1085±2; 1188±2 и 1540±2 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосы поглощения при 3247±3 и 696±2 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосы поглощения при 696±2; 1188±2 и 3247±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосы поглощения при 696±2; 1188±2; 1540±2 и 3247±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосы поглощения при 696±2; 1085±2; 1188±2; 1540±2 и 3247±3 см-1.
В другом варианте осуществления форма А имеет ТТ-ИК-спектр, который (а) содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 696±2; 1085±2; 1188±2; 1540±2 и 3247±3 см-1, и (Ь) не содержит полосу поглощения при 1645±2 см-1.
ТТ-ИК для формы В.
Форма В имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 722±2; 920±2; 1211±2; 1395±2 и 1452±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосу поглощения при 1452±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосу поглощения при 1452±2 см-1 и далее содержит по меньшей мере одну дополнительную полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 722±2; 920±2; 1211±2 и 1395±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосы поглощения при 1452±2 и 1395±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 1211±2; 1395±2 и 1452±2 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 722±2; 1211±2; 1395±2 и 1452±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 722±2; 920±2; 1211±2; 1395±2 и 1452±2 см-1.
В другом варианте осуществления форма В имеет ТТ-ИК-спектр, который (а) содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 722±2; 920±2; 1211±2; 1395±2 и 1452±2 см-1, и (Ь) не содержит полосу поглощения при 962±2 см-1.
ТТ-ИК для формы С.
Форма С имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную группы, состоящей из 661±2; 703±2; 797±2; 881±2, 909±2 и 1269±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосу поглощения при 881±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет ТТ-ИК-спектр, который содержит полосу поглощения при 881±2 см-1 и далее содержит по меньшей мере одну дополнительную полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 661±2; 703±2; 797±2; 909±2 и 1269±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет ТТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 881 ±2 и 661 ±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет ТТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 661±2; 797±2 и 881+2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет ТТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 661±2; 703±2; 797±2 и 881±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет
- 10 012577
РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 661±2; 703±2; 797±2; 881±2 и 909+2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 661±2; 703±2; 797±2; 881±2 и 909±2 и 1269±2 см-1.
В другом варианте осуществления форма С имеет РТ-ИК-спектр, который (а) содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 661±2; 703±2; 881±2; 909±2 и 1269±2 см-1, и (Ь) не содержит полосу поглощения при 688±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет РТ-ИК-спектр, который (а) содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 661±2; 703±2; 797±2; 881±2; 909±2 и 1269±2 см-1, и (Ь) не содержит полосу поглощения при 688±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет РТ-ИК-спектр, который (а) содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 661±2; 703±2; 797±2; 881±2; 909±2 и 1269±2 см-1, и (Ь) не содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 688±2 или 696±2 см-1.
Как указано ранее, предполагается, что форма А кристаллизуется в виде таутомера (1) и каждая из формы В и формы С кристаллизуется в виде таутомера (2). РТ-ИК-анализ подтверждает эту гипотезу. В частности, РТ-ИК-спектр формы С имеет среднесильную полосу поглощения при 1644±2 см-1 и РТ-ИКспектр формы В имеет сильную полосу поглощения при 1646±2 см-1. Считается, что эти полосы соответствуют частоте растяжения ациклической группы С=Ы, которая согласуется с таутомером (2). В противоположность этому, РТ-ИК-спектр формы А не имеет полосы поглощения при соответствующей частоте. Считается, что у формы А отсутствует частота растяжения ациклической группы С=Ы вследствие того, что она кристаллизуется в виде таутомера (1).
5. Спектроскопия комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием
Каждую из формы А, формы В и формы С анализировали с применением спектроскопия комбинационного рассеяния (рамановской спектроскопии) с Фурье-преобразованием. Спектры комбинационного рассеяния для формы А, формы В и формы С получали с применением спектрометра комбинационного рассеяния Т11сгшо№со1с1 960 Катай. Каждый образец (приблизительно 5 мг) помещали в стеклянную ампулу и для возбуждения подвергали действию мощности лазерного излучения Ν6-ΥΆΟ 1064,5 нм. Данные собирали при разрешающей способности 2 см-1, измеряли как интентивность спектра комбинационного рассеяния в виде функции сдвига спектра комбинационного рассеяния. Данные обрабатывали как Фурье-преобразование с применением аподизации Нарр-Сепхе1. Экспериментальная ошибка, если не оговорено особо, была ±2 см-1. Иллюстративные спектры комбинационного рассеяния формы А (условия измерения: 2000 сканирований, мощность лазерного излучения: 750 мВт, мощность лазерного излучения у образца: 400 мВт), формы В (условия измерения: 4000 сканирований, мощность лазерного излучения: 600 мВт, мощность лазерного излучения у образца: 340 мВт) и формы С (условия измерения: 960 сканирований, мощность лазерного излучения: 600 мВт, мощность лазерного излучения у образца: 340 мВт) показаны на фиг. 11, 12 и 13 соответственно. Х-ось является сдвигом комбинационного рассеяния (см-1) и Υ-ось является интенсивностью. Интенсивности являются отнесениями интенсивности относительно основной линии поглощения на спектре и не основаны на абсолютных величинах, измеренных от базовой линии. В табл. 5А, 5В и 5С указаны соответствующие характеристические полосы спектра комбинационного рассеяния для формы А, формы В и формы С соответственно.
- 11 012577
Таблица 5А
Данные спектроскопии комбинационного рассеяния для формы А
2 Экспериментальная ошибка была ±3 см-1.
Таблица 5В Данные спектроскопии комбинационного рассеяния для формы В
- 12 012577
Таблица 5С
Данные спектроскопии комбинационного рассеяния для формы С
Спектр комбинационного рассеяния формы А.
Форма А имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит по меньшей мере одну полосу, выбранную из группы, состоящей из 993±2; 1383±2; 1473±2; 1569±2 и 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит полосу при 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит полосу при 3255±3 см-1 и далее содержит по меньшей мере одну дополнительную полосу, выбранную из группы, состоящей из 993±2; 1383±2; 1473±2 и 1569±2 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит полосы при 1569±2 и 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит полосы при 1473±2; 1569±2 и 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит полосы при 1383±2; 1473±2; 1569±2 и 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит полосы при 993±2; 1383±2; 1473±2; 1569±2 и 3255±3 см-1.
В другом варианте осуществления форма А имеет спектр комбинационного рассеяния, который (а) содержит по меньшей мере одну полосу, выбранную из группы, состоящей из 993±2; 1383±2; 1473±2; 1569±2 и 3255±3 см-1, и (Ь) не содержит полосу при 1652±2 см-1.
Спектр комбинационного рассеяния формы В.
Форма В имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит по меньшей мере одну полосу, выбранную из группы, состоящей из 68912; 129912; 1456±2; и 1535±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит полосу при 1299±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит полосу при 1299±2 см-1 и далее содержит по меньшей мере одну дополнительную связь, выбранную из группы, состоящей из 689±2; 1456±2 и 1535 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 689±2 и 1299±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 689±2; 1299±2 и 1535±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет спектр комбинационного
- 13 012577 рассеяния, содержащий полосы при 689±2; 1299±2; 1456±2 и 1535±2 см-1.
В другом варианте осуществления форма В имеет спектр комбинационного рассеяния, который (а) содержит по меньшей мере одну полосу, выбранную из группы, состоящей из 689±2; 1299±2; 1456±2 и 1535±2 см-1, и (Ь) не содержит полосу при 1316±2 см-1.
Спектр комбинационного рассеяния формы С.
Форма С имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит по меньшей мере одну полосу, выбранную из группы, состоящей из 707±2; 1447±2 и 2988±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет спектр комбинационного рассеяния, который содержит полосу при 2988±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет спектр комбинационного рассеяния с существенной полосой при 2988±2 см-1 и далее содержит по меньшей мере одну дополнительную связь, выбранную из группы, состоящей из 707±2 и 1447±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 707±2 и 2988±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 707±2; 1447±2 и 2988±2 см-1.
В другом варианте осуществления форма С имеет спектр комбинационного рассеяния, который (а) содержит по меньшей мере одну полосу, выбранную из группы, состоящей из 707±2; 1447±2 и 2988±2 см-1, и (Ь) не содержит полосу при 1417±2 см-1.
Как указано ранее, предполагается, что форма А кристаллизуется в виде таутомера (1) и каждая из формы В и формы С кристаллизуется в виде таутомера (2). Анализ спектроскопией комбинационного рассеяния с РТ подтверждает это предположение. В частности, спектр комбинационного рассеяния с РТ для формы С показывает слабую полосу комбинационного рассеяния при 1652±2 см-1. Считается, что эти полосы соответствуют частоте растяжения ациклической группы С=Ы, которая согласуется с таутомером (2). В противоположность этому спектр комбинационного рассеяния с РТ для формы А не имеет полосу спектра комбинационного рассеяния при соответствующей частоте. Считается, что у формы А отсутствует частота растяжения ациклической группы ί.'=Ν вследствие того, что она кристаллизуется в виде таутомера (1).
С. Свойства формы А, формы В и формы С
1. Термодинамическая устойчивость.
Форма А, форма В и форма С имеют разные термодинамические устойчивости. Форма В является более термодинамически устойчивой, чем форма А при температуре окружающей среды и при повышенных температурах (см. ниже пример 13). Однако форма В и форма С являются энантиотропически близкими. Перекрывание в термодинамической устойчивости формы В и формы С имеет место при температуре между приблизительно 40 и приблизительно 60°С (см. ниже пример 14). В другом варианте осуществления перекрывание в термодинамической устойчивости формы В и формы С имеет место при температуре между приблизительно 40 и приблизительно 50°С. При температурах выше точки перекрывания форма В является более термодинамически устойчивой, чем форма С. При температурах ниже этой точки перекрывания (в том числе температурах окружающей среды) форма С является более теромодинамически устойчивой, чем форма В.
Эти различия в термодинамической устойчивости имеют практическое значение. Термодинамическая устойчивость кристаллической формы влияет на потенциальный срок годности изготовленного фармацевтического продукта, содержащего кристаллическую форму. Более высокая термодинамическая устойчивость обычно коррелирует с более длительным сроком годности изготовленного фармацевтического продукта. Кроме того, различия в термодинамической устойчивости могут создать проблемы, когда обработка приводит к повышенным температурам (например, вследствие размалывания соединения) или когда обработка имеет место в пределах диапазона температур. Такие изменения температуры во время обработки потенциально могут привести к превращению одной кристаллической формы в другую кристаллическую форму. Если образовавшаяся кристаллическая форма не является желательной формой, может быть необходимо более внимательно регулировать температуру(ы) обработки.
2. Морфология
Форма А и форма В имеют также разные морфологии кристаллов. Хотя такие факторы, как температура, растворитель, примеси и гидродинамика (колебания), могут влиять на морфологию кристаллов, форма А и форма В явно имеют разные морфологии кристаллов. Форма А обычно проявляет морфологию, подобную пластинкам. Форма В обычно проявляет морфологию, подобную иглам. Форма С содержит смесь мелких планок, пластин и фрагментов, диапазон размера которых составляет от приблизительно 5 до приблизительно 350 мкм; обычно 50-60 мкм.
Эти различия в морфологии потенциально могут влиять на легкость обработки соединения для получения изготовленного фармацевтического продукта. Например, морфология, подобная иглам, может сделать фильтрование и обработку более трудной. В альтернативном случае, морфология, подобная пластинкам, часто является более равноразмерной, что приводит к улучшенной текучести соединения и более легкому манипулированию с соединением, что тем самым приводит к повышению легкости стадий фильтрования, обработки и таблетирования относительно морфологии, подобной иглам.
- 14 012577
3. Цвет
Форма А, форма В и форма С имеют также разный визуальный внешний вид. Форма А обычно имеет окрашивание от слабо-желтоватого до цвета слоновой кости. Форма В обычно имеет желтое окрашивание. Форма С обычно имеет светло-желтое окрашивание. Спецификация продукта для изготовленного фармацевтического продукта часто описывает не только химическую чистоту активного ингредиента, но также фазовую чистоту активного ингредиента. Изменчивость в кристаллической форме активного ингредиента от партии к партии обычно является нежелательной. В случае Х-[1-(2-этоксиэтил)-5-(Ы-этилЫ-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида цвет партии можно использовать для целей контроля качества для обеспечения качественного способа оценки того, удовлетворяет ли чистота фазы этой партии требуемому стандарту чистоты фазы. Кроме того, важной является эстетика продукта и желательной является однородность цвета во внешнем виде конечного фармацевтического продукта. Когда цветные свойства кристаллической формы влияют на внешний вид изготовленного продукта, будет необходимо осуществлять подходящий контроль кристаллической формы, присутствующей в продукте, чтобы сохранять равномерность цвета продукта.
Ό. Дополнительные варианты осуществления
Ниже представлены дополнительные варианты осуществления формы А, формы В и формы С. Дополнительные варианты осуществления формы А.
В одном варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, содержащую пик дифракции при 8,8±0,1° 2-тета и РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 3247±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХЯЭ, содержащую пик дифракции при 8,5±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 3247±3 и 696±2 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХЯЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 3247±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХЯЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 696±2 см-1 и 3247±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1; 9,0±0,1 и 16,9±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 696±2, 1188±2 и 3247±3 см-1.
В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, содержащую пик дифракции при 8,5±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу при 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХЯЭ, содержащую пик дифракции при 8,5±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 1569±2 и 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХЯЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу при 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХЯЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 1569±2 и 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХЯЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1; 9,0±0,1 и 16,9±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 1569±2 и 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХЯЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1; 9,0±0,1 и 16,9±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 1473±2; 1569±2 и 3255±3 см-1.
В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, содержащую пик дифракции при 8,5±0,1° 2-тета, и точку плавления 174±3°С. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета, и точку плавления 174±3°С. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1; 9,0±0,1 и 16,9±0,1° 2-тета, и точку плавления 174±3°С.
В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, содержащую пик дифракции при 8,5±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 3247±3 см-1, и точку плавления 174±3°С. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКИ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 3247±3 см-1, и точку плавления 174±3°С. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКИ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1; 9,0±0,1 и 16,9±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 3247±3 и 696±2 см-1, и точку плавления 174±3°С. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1; 9,0±0,1 и 16,9±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 696±2; 1188±2 и 3247±3 см-1, и точку плавления 174±3°С.
В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму РХКЭ, содержащую пик дифракции при 8,5±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 3247±3 см-1, и спектр
- 15 012577 комбинационного рассеяния, содержащий полосу при 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета, РТИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 696±2 и 3247±3 см-1, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 1569±2 и 3255±3 см-1. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1; 16,9±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета, РТ-ИКспектр, содержащий полосы поглощения при 696±2; 1188±2 и 3247±3 см-1, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 1569±2 и 3255±3 см-1.
В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 696±2 и 3247±3 см-1, спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 1569±2 и 3255±3 см-1, и точку плавления 174±3°С. В другом варианте осуществления форма А имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 8,5±0,1; 16,9±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 696±2; 1188±2 и 3247±3 см-1, спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы при 1569±2 и 3255±3 см-1, и точку плавления 174±3°С.
Дополнительные варианты осуществления формы В.
В одном варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 1452±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 1395±2 и 1452±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 1211±1; 1395±2 и 1452±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 722±2; 920±2; 1211±2; 1395±2 и 1452±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 3,6±0,1 и 7,2±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 1211±2, 1395±2 и 1452±2 см-1.
В одном варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, и точку плавления 218±3°С. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 3,6±0,1 и 1,2±0,1° 2-тета, и точку плавления 218±3°С. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 3,6±0,1; 7,2±0,1 и 2 3,8±0,1° 2-тета, и точку плавления 218±3°С. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 3,6±0,1; 7,2±0,1; 10,1±0,1; 14,4±0,1 и 23,8±0,1° 2-тета, и точку плавления 218±3°С.
В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 1452±2 см-1, и точку плавления 218±3°С. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 1395±2 и 1452±2 см-1, и точку плавления 218±3°С. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 3,6±0,1; 7,2±0,1; 10,1±0,1; 14,4±0,1 и 23,8±0,11° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 722±2; 920±2; 1211±2; 1395±2 и 1452±2 см-1, и точку плавления 218±3°С.
В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу поглощения при 1299±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы поглощения при 689±2 и 1299±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы поглощения при 689±2; 1299±2 и 1535±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы поглощения при 689±2; 1299±2; 1456±2 и 1535±2 см-1.
В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 1452±2 см-1, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу поглощения при 1299±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, РТИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 1395±2 и 1452±2 см-1, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы поглощения при 1299±2 и 689±2 см-1. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 1395±2 см-1; 1452±2 и 1535±2 см-1, и спектр комбинационного рас
- 16 012577 сеяния, содержащий полосы поглощения при 1299±2 и 689±2 см-1.
В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 1395±2 см-1 и 1452±2 см-1, спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу поглощения при 1299±2 см-1, и точку плавления 218±3°С. В другом варианте осуществления форма В имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 1395±2 см-1; 1452±2 и 1535±2 см-1, спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы поглощения при 1299±2 и 689±2 см-1, и точку плавления 218±3°С.
Дополнительные варианты осуществления формы С.
В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 881±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 881±2 и 661±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 881±2; 797±2; 703±2 и 661±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 6,7±0,1 и 26,1±0,1° 2-тета, и РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 881±2 и 661±2 см-1.
В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, и точку плавления 188±3°С. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 6,7±0,1 и 26,1±0,1° 2-тета, и точку плавления 188±3°С. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 6,7±0,1; 20,2±0,1 и 17,7±0,1° 2-тета, и точку плавления 188±3°С. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 6,7±0,1; 10,6±0,1; 14,0±0,1; 17,7±0,1 и 20,2±0,1° 2-тета, и точку плавления 188±3°С.
В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу поглощения при 2988±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу поглощения при 707±2 и 2988±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы поглощения при 707±2; 1447±2 и 2988±2 см-1. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 6,7±0,1 и 26,1±0,1° 2-тета, и спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы поглощения при 707±2; 1447±2 и 2988±2 см-1.
В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 661±2 и 881±2 см-1, и точку плавления 188±3°С. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 6,7±0,1 и 20,2±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 661±2, 881±2 и 797±2 см-1, и точку плавления 188±3°С.
В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосу поглощения при 881±2 см-1, спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу поглощения при 2988±2 см-1, и точку плавления 188±3°С.
В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 661±2 и 881±2 см-1, спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу поглощения при 2988±2 см-1, и точку плавления 188±3°С. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 6,7±0,1 и 20,2±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 661±2 и 881±2 см-1, спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы поглощения при 707±2 и 2988±2 см-1, и точку плавления 188±3°С. В другом варианте осуществления форма С имеет рентгенограмму ΡΧΚΌ, содержащую пики дифракции при 6,7±0,1 и 20,2±0,1° 2-тета, РТ-ИК-спектр, содержащий полосы поглощения при 881±2; 797±2; 703±2 и 661±2 см-1, спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосы поглощения при 707±2; 1447±2 и 2988±2 см-1, и точку плавления 188±3°С.
Е. Формы чистых фаз и комбинации формы А, формы В и формы С
Каждую из форм А, В и С можно получить как форму, по существу, чистой фазы. В альтернативном случае, каждую из формы А, формы В и формы С можно представить в комбинации с одной или несколькими другими формами.
В одном варианте осуществления изобретение включает Ν-| 1-(2-этоксиэтил)-5-(Н-этил-Нметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамид, где по меньшей мере приблизительно 50 мас.% соединения является формой А. В допол
- 17 012577 нительных вариантах осуществления изобретение включает Ν-|1-(2-3τοκοη3τητ)-5-(Ν-3τητ-Νметиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамид, где по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере 30% или по меньшей мере приблизительно 40 мас.% соединения является формой А. В дополнительных вариантах осуществления изобретение включает М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, где по меньшей мере приблизительно 60, по меньшей мере приблизительно 70, по меньшей мере приблизительно 80, по меньшей мере приблизительно 85, по меньшей мере приблизительно 90, по меньшей мере приблизительно 95, по меньшей мере приблизительно 96, по меньшей мере приблизительно 97, по меньшей мере приблизительно 98 или по меньшей мере приблизительно 99 мас.% соединения является формой А. В другом варианте осуществления изобретение включает Ν-| 1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, который является, по существу, чистой фазой формы А.
В одном варианте осуществления изобретение включает №|1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№ метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамид, где по меньшей мере приблизительно 50 мас.% соединения является формой В. В дополнительных вариантах осуществления изобретение включает №|1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№ метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамид, где по меньшей мере приблизительно 20, по меньшей мере приблизительно 30 или по меньшей мере приблизительно 40 мас.% соединения является формой В. В дополнительных вариантах осуществления изобретение включает М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-карбонил]метансульфонамид, где по меньшей мере приблизительно 60, по меньшей мере приблизительно 70, по меньшей мере приблизительно 80, по меньшей мере приблизительно 85, по меньшей мере приблизительно 90, по меньшей мере приблизительно 95, по меньшей мере приблизительно 96, по меньшей мере приблизительно 97, по меньшей мере приблизительно 98 или по меньшей мере приблизительно 99 мас.% соединения является формой В. В другом варианте осуществления изобретение включает М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, который является, по существу, чистой фазой формы В.
В одном варианте осуществления изобретение включает №|1-(2-зтоксизтил)-5-(№зтил-№ метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-6]пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамид, где по меньшей мере приблизительно 50 мас.% соединения является формой С. В дополнительных вариантах осуществления изобретение включает М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, где по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере 30% или по меньшей мере приблизительно 40 мас.% соединения является формой С. В дополнительных вариантах осуществления изобретение включает Ν[1-(2-этоксиэтил)-5-(К-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,36]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, где по меньшей мере приблизительно 60, по меньшей мере приблизительно 70, по меньшей мере приблизительно 80, по меньшей мере приблизительно 85, по меньшей мере приблизительно 90, по меньшей мере приблизительно 95, по меньшей мере приблизительно 96, по меньшей мере приблизительно 97, по меньшей мере приблизительно 98 или по меньшей мере приблизительно 99 мас.% соединения является формой С. В другом варианте осуществления изобретение включает М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, который является, по существу, чистой фазой формы С.
Р. Способы получения формы А, формы В и формы С
Настоящее изобретение включает также способы получения формы А, формы В и формы С. Репрезентативные способы описаны в примерах, содержащихся в данном изобретении.
Изобретение далее включает каждую из формы А, формы В и формы С, полученные согласно способам, описанным в данном патенте. В одном варианте осуществления изобретение включает форму А, полученную согласно таким способам. В другом варианте осуществления изобретение включает форму В, полученную согласно таким способам. В другом варианте осуществления изобретение включает форму С, полученную согласно таким способам.
С. Фармацевтические композиции
Формы А, В и С и комбинации таких форм можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, адаптированной для такого пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. В соответствии с этим, изобретение, в частности, включает по меньшей мере одну безводную кристаллическую форму М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Количество формы А, формы В и формы С, которую вводят, и схема приема лекарственного средства для лечения состояния или нарушения формой А, формой В и/или формой С, зависит от различных факторов, включающих возраст, массу,
- 18 012577 пол и состояние субъекта, тяжесть заболевания, путь и частота введения и конкретное применяемое соединение, и поэтому может варьировать в широких пределах. Фармацевтические композиции могут содержать форму А, форму В и форму С в диапазоне приблизительно 0,1-2000 мг, предпочтительно в диапазоне приблизительно 0,5-500 мг и наиболее предпочтительно приблизительно 1-200 мг. Подходящей суточной дозой может быть приблизительно 0,01-100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 20 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно приблизительно 0,1-10 мг/кг массы тела. Суточную дозу можно вводить в виде одной-четырех доз в день.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит форму А и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, который, по существу, является чистой фазой формы А, и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит форму В и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, который, по существу, является чистой фазой формы В, и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит форму С и фармацевтически приемлемый носитель. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит Ν-[1-(2этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3карбонил]метансульфонамид, который, по существу, является чистой фазой формы С, и фармацевтически приемлемый носитель.
Еще в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит комбинацию по меньшей мере двух форм №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида, выбранных из группы, состоящей из формы А, формы В и формы С, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления массовым отношением количества первой формы ко второй форме является по меньшей мере приблизительно 1:1. В другом варианте осуществления этим отношением является по меньшей мере приблизительно 3:2, по меньшей мере приблизительно 7:3, по меньшей мере приблизительно 4:1; по меньшей мере приблизительно 9:1; по меньшей мере приблизительно 95:5, по меньшей мере приблизительно 96:4; по меньшей мере приблизительно 97:1; по меньшей мере приблизительно 98:2 или по меньшей мере приблизительно 99:1. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция содержит три формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида, выбранные из группы, состоящей из формы А, формы В и формы С, и фармацевтически приемлемый носитель.
Н. Способы лечения
Настоящее изобретение далее включает способы лечения состояния у субъекта, имеющего такое состояние или восприимчивого к появлению такого состояния, введением субъекту терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений формы А, формы В, формы С или комбинаций таких форм, как описано выше. В одном варианте осуществления лечением является превентивное лечение. В другом варианте осуществления лечением является паллиативное лечение. В другом варианте осуществления лечением является восстанавливающее здоровье лечение.
Состояния, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, являются РЭЕ-5опосредуемые состояния. Такие состояния включают сердечно-сосудистые заболевания, метаболические заболевания, заболевания центральной нервной системы, легочные заболевания, половую дисфункцию и почечную дисфункцию.
В одном варианте осуществления состоянием является сердечно-сосудистое заболевание, особенно сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из группы, состоящей из гипертензии (такой как эссенциальная гипертензия, легочная гипертензия, вторичная гипертензия, изолированная систолическая гипертензия, гипертензия, связанная с диабетом, гипертензия, связанная с атеросклерозом, и реноваскулярная гипертензия); осложнения, связанные с гипертензией (такие как васкулярное поражение органа, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, удар, глаукома и ослабленная почечная функция); вальвулярная недостаточность; стабильная, нестабильная и вариантная (стенокардии Принцметалла) стенокардия; периферическое васкулярное заболевание; инфаркт миокарда; удар; тромбоэмболическое заболевание; рестеноз; артериосклероз; атеросклероз; легочная артериальная гипертензия; ангиостеноз после шунтирования; ангиопластика (такая как чрескожная транслюминальная ангиопластика или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика); гиперлипидемия; гипоксическая вазоконстрикция; васкулит, такой как синдром Кавасаки; сердечная недостаточность (такая как застойная, декомпенсированная, систолическая, диастолическая и левожелудочковая сердечная недостаточность; правожелудочковая сердечная недостаточность и левожелудочковая гипертрофия); болезнь Рейно; преэклапсия; вызванное беременностью высокое кровяное давление; кардиомиопатия и артериальные окклюзивные нарушения.
В другом варианте осуществления состоянием является гипертензия. В другом варианте осуществления состоянием является легочная артериальная гипертензия. В другом варианте осуществления со
- 19 012577 стоянием является сердечная недостаточность. В другом варианте осуществления состоянием является диастолическая сердечная недостаточность. В другом варианте осуществления состоянием является систолическая сердечная недостаточность. В другом варианте осуществления состоянием является стенокардия. В другом варианте осуществления состоянием является тромбоз. В другом варианте осуществления состоянием является удар.
В другом варианте осуществления состоянием является метаболическое заболевание, особенно метаболическое заболевание, выбранное из группы, состоящей из синдрома Χ; инсулинорезистентности или ослабленной толерантности к глюкозе; диабет (такой как диабет типа I и типа II); синдромы инсулинорезистентности (такие как нарушения рецепторов инсулина, синдром КаЬкоп-МепйепЪаИ, лепречаунизм, синдром КоЬЬег1тд-Оипшдап, синдром 8е1р, синдром Ьатегепсе, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, глюкагонома, первичный альдостеронизм, соматостатинома, липоатрофический диабет, диабет, вызванный токсином β-клеток, болезнь Грейвса, зоб Хасимото и идиопатическая болезнь Аддисона); диабетические осложнения (такие как диабетическая гангрена, диабетическая артропатия, диабетическая нефропатия, диабетический гломерулосклероз, диабетическая дераматопатия, диабетическая невропатия, периферическая диабетическая невропатия, диабетическая катаракта и диабетическая ретинопатия); гипергликемия и ожирение.
В другом варианте осуществления состоянием является инсулинорезистентность. В другом варианте осуществления состоянием является нефропатия.
В другом варианте осуществления состоянием является заболевание центральной нервной системы, особенно заболевание центральной нервной системы, выбранное из группы, состоящей из васкулярной деменции; черепно-мозговой травмы; церебральных инфарктов; деменции; нарушений сосредоточения (внимания); болезни Альцгеймера; болезни Паркинсона; бокового амиотрофического склероза (ЛЬ8); болезни Хантингтона; рассеянного склероза, болезни Крейтцфельда-Якоба; тревоги; депрессии; нарушений сна и мигрени. В одном варианте осуществления состоянием является болезнь Альцгеймера. В другом варианте осуществления состоянием является болезнь Паркинсона. В одном варианте осуществления состоянием является ЛЬ8. В другом варианте осуществления состоянием является нарушение сосредоточения.
В одном варианте осуществления состоянием является легочное заболевание, особенно легочное заболевание, выбранное из группы, состоящей из астмы; острого респираторного дистресс-синдрома; муковисцидоза; хронического обструктивного заболевания легких (СОЯЭ); бронхита и хронической обратимой закупорки легких.
В одном варианте осуществления состоянием является половая дисфункция, особенно половая дисфункция, выбранная из группы, состоящей из импотенции (органической или психической), мужской эректильной дисфункции; дисфункции клитора; половой дисфункции после повреждения спинного мозга; нарушения женского полового возбуждения; женской половой оргазменной дисфункции, женского полового болевого нарушения и нарушения женского гипоактивного полового желания. В другом варианте осуществления состоянием является эректильная дисфункция.
В другом варианте осуществления состоянием является почечная дисфункция, особенно почечная дисфункция, выбранная из группы, состоящей из острой или хронической почечной недостаточности; нефропатии (такой как диабетическая нефропатия); гломерулопатии и нефрита.
В другом варианте осуществления состоянием является боль. В другом варианте осуществления состоянием является острая боль. Примеры острой боли включают острую боль, связанную с повреждением или хирургией. В другом варианте осуществления состоянием является хроническая боль. Примеры хронической боли включают невропатическую боль (в том числе послегерпетическую невралгию и боль, связанную с периферической, раковой или диабетической невропатией), синдром канала запястья, боль спины (включая боль, связанную с грыжей или нарушением межпозвоночных дисков или нарушениями поясничных небольших гладких поверхностей суставов, крестцово-подвздошных суставов, параспинальных мышц или задней продольной связки), головную боль, раковую боль (включая связанную с опухолью боль, такую как костная боль, головная боль, лицевая боль или висцелярная боль) или боль, связанную с раковой терапией (включая послехимиотерапевтический синдром, синдром хронической послехирургической боли, пострадиационный синдром, боль, связанную с иммунотерапией, или боль, связанную с гормональной терапией), артритную боль (включая боль при остеоартрите и ревматоидном артрите), хроническую постхирургическую боль, послегерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, ВИЧ-невропатию, фантомную боль конечностей, боль после удара и боль, связанную с хроническим алкоголизмом, гипотироидизмом, уремией, рассеянным склерозом, повреждением спинного мозга, болезнью Паркинсона, эпилепсией и дефицитом витаминов. В другом варианте осуществления состоянием является ноцицептивная боль (включая боль из-за травмы центральной нервной системы, напряжениярасслабления, ожогов, инфаркта миокарда и острого панкреатита, послеоперационную боль (боль после любого типа хирургической операции), послетравматическую боль, почечную колику, раковую боль и боль спины). В другом варианте осуществления состоянием является боль, связанная с воспалением (включая артритную боль, такую как боль при остеоартрите и ревматоидном артрите), анкилозирующим спондилоартритом, висцеральная боль (включая боль воспалительного заболевания кишечника, функ
- 20 012577 ционального нарушения работы кишечника, гастроэзофагеального рефлюкса, диспепсии, синдрома раздраженного кишечника, синдрома функциональной абдоминальной боли, болезни Крона, илеита, неспецифического язвенного колита, дисменореи, цистита, панкреатита и тазовую боль). В другом варианте осуществления состоянием является боль, являющаяся результатом мышечно-скелетных нарушений (включая миалгию, фибромиалгию, спондилит, серонегативные (неревматоидные) артропатии, несуставной ревматизм, дистрофинопатию, гликогенолиз, полимиозит и пиомиозит). В другом варианте осуществления состояние выбрано из группы, состоящей из головной и васкулярной боли (включая боль, вызванную стенокардией, инфарктом миокарда, митральным стенозом, перикардитом, феноменом Рейно, склередомой и скелетно-мышечной ишемией). В другом варианте осуществления состояние выбрано из группы, состоящей из головной боли (включая мигрень, такую как мигрень с аурой и мигрень без ауры), мигрень, головную боль типа напряжения, смешанную головную боль и головную боль, связанную с васкулярными нарушениями; оролицевую боль, включающую зубную боль, ушную боль, синдром обожженного рта и височно-нижнечелюстную миофасциальную боль).
В другом варианте осуществления состоянием является урологическое состояние, выбранное из группы, состоящей из синдрома инфравезикальной обструкции, недержания и доброкачественной простатической гиперплазии.
В другом варианте осуществления состоянием является офтальмическое состояние, выбранное из ретинального заболевания; дегенерации желтого пятна и глаукомы.
В другом варианте осуществления состояние выбрано из группы, состоящей из тубулоинтерстициальных нарушений; трещины заднего прохода; алопеции; опухолевой кахексии; церебральной апоплексии; нарушений сократительной способности кишечника; нарушений энтероподвижности, дисменореи (первичной и вторичной); глаукомы; дегенерации желтого пятна; заболевания, требующего антитромбоцитарной терапии; геморроев; недержания; синдрома раздраженного кишечника (1В8); метастазы опухоли; рассеянного склероза; неоплазии; нитратной непереносимости; эзофагита любителей орехов; остеопороза, бесплодия; преждевременных родов; псориаза; ретинального заболевания; кожного некроза и крапивницы. В другом варианте осуществления состоянием является остеопороз.
В другом варианте осуществления состояние связано с эндотелиальной дисфункцией, особенно состояния, выбранные из группы, состоящей из атеросклеротических повреждений, миокардиальной ишемии, периферической ишемии, вальвулярной недостаточности, легочной артериальной гипертензии, стенокардии, васкулярных осложнений после васкулярного шунтирования, васкулярной дилатации, васкулярной репроницаемости и трансплантации сердца. Способы и композиции настоящего изобретения являются подходящими для применения, например, для субъектов-млекопитающих, таких как люди, другие приматы (например, обезьяны, шимпанзе), животные-компаньоны (например, собаки, кошки, лошади), сельскохозяйственные животные (например, козы, овцы, свиньи, крупный рогатый скот), лабораторные животные (например, мыши, крысы) и дикие животные и животные зоопарков (например, волки, медведи, олени). В другом варианте осуществления субъектом является человек.
I. Применение при изготовлении лекарственного средства
Настоящее изобретение далее включает способы получения фармацевтической композиции (или «лекарственного средства»), содержащего форму А, форму В, форму С или комбинации таких форм в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и/или другими активными ингредиентами для применения при лечении описанных выше состояний.
I. Рабочие примеры
Пример 1. Получение №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамида.
№[1-(2-Этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид получают, как указано ниже.
Стадия 1. Диметил-1 -(2-этоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат.
Диметил-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат (2,0 г, 8,83 ммоль, \УО 00/24745, с. 48, получение 2) добавляют к раствору 2-этоксиэтилбромида (1,18 мл, 10,45 ммоль) и карбоната калия (1,32 г, 9,56 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью пентан:этилацетат, 100:0-70:30, получая при этом указанный в заголовке продукт, 1,63 г.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 1,07 (с, 3Н), 3,41 (кв., 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,76 (т, 2Н).
- 21 012577
МС АРС1± т/ζ 302 [МН]+.
Стадия 2. Метиловый эфир 4-нитро-1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты.
Сложный эфир стадии 1 (1,63 г, 5,4 ммоль) добавляют к раствору гидроксида калия (330 мг, 5,9 ммоль) в метаноле (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт растворяют в воде и промывают простым эфиром. Водную фазу подкисляют 2 М хлористо-водородной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (3x100 мл). Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт.
'Н ЯМР (СБзОБ, 400 МГц) δ: 1,07 (с, 3Н), 3,47 (кв., 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,77 (т, 2Н).
МС АРС1± т/ζ 288 [МН]+.
Стадия 3. Метил-5-карбамоил-1-(2-этоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Оксалилхлорид (1,2 мл, 13,76 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (39 мкл) добавляют к раствору карбоновой кислоты стадии 2 (1,33 г, 4,63 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и подвергают азеотропной перегонке с дихлорметаном (3x50 мл). Продукт растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), охлаждают на ледяной бане, обрабатывают 0,88 раствором аммиака (10 мл) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (200 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт.
Ή ЯМР (ДМСО-Е6, 400 МГц) δ: 1,06 (т, 3Н), 3,40 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,38 (м, 2Н), 8,35 (м, 1Н), 8,46 (м, 1Н).
МС АРС1+ т/ζ 287 [МН]+.
Стадия 4. Метил-4-амино-5-карбамоил-1 -(2-этоксиэтил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилат.
Гидроксид палладия(11) (100 мг) добавляют к раствору нитросоединения стадии 3 (970 мг, 3,39 ммоль) в метаноле (20 мл) и смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником. Добавляют формиат аммония (1,07 г, 16,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через арбоцел® и реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт.
Ή ЯМР (ДМСО-Е6, 400 МГц) δ: 1,02 (т, 3Н), 3,33 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,57 (м, 2Н), 5,11 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н).
МС АРС1+ т/ζ 257 [МН]+.
Стадия 5. Метил-1-(2-этоксиэтил)-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-Е]пиримидин-3карбоксилат.
НзС'^О'Ч О
Раствор амида стадии 4 (570 мг, 3,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) обрабатывают Ν,Ν'карбонилдиимидазолом (658 мг, 4,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт суспендируют в ацетоне и обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин. Твердый продукт отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт.
Ή ЯМР (ДМСО-Е6, 400 МГц) δ: 1,02 (т, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,63 (м, 2Н),
- 22 012577
10,75 (с, 1Н), 11,40 (с, 1Н).
МС Е8- т/ζ 281 [М-Н]-.
Стадия 6. Метил-5,7-дихлор-1 -(2-этоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3 -карбоксилат.
Оксихлорид фосфора (934 мкл, 10,0 ммоль) и хлорид тетраэтиламмония (195 мг, 1,50 ммоль) добавляют к раствору диона стадии 5 (140 мг, 0,50 ммоль) в пропионитриле (5 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью пентан:этилацетат, 100:0-75:25, получая при этом указанный в заголовке продукт.
!Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,05 (т, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 5,00 (м, 2Н).
МС АРС1+ т/ζ 319 [МН]+.
Стадия 7. Метил-5-хлор-1 -(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3 б]пиримидин-3 -карбоксилат.
Дихлорсоединение стадии 6 (1,98 г, 6,20 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл) и раствор обрабатывают 2-амино-4-метилпиридином (1,34 г, 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (300 мл) и водой (500 мл) и слой дихлорметана отделяют. Органическую фазу промывают водой (3x100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан:метанол, 100:0-98:2. Сырой продукт растирают с простым эфиром (50 мл), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт, 1,2 г.
!Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1,06 (т, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 5,05 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 3,16 (м, 1Н), 8,50 (м, 1Н).
МС АРС1+ т/ζ 391 [МН]+.
Стадия 8. 5-Хлор-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-3карбоновая кислота.
Сложный эфир стадии 7 (4,3 г, 11 ммоль) растворяют в диоксане (50 мл) и раствор обрабатывают 1 М водным раствором гидроксида натрия (22,0 мл, 22,0 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают досуха, остаток растворяют в воде (100 мл) и раствор промывают дихлорметаном (50 мл). Водную фазу затем подкисляют 1 М раствором лимонной кислоты до рН 4-5 с образованием желтого осадка. Смесь перемешивают в течение 15 мин перед фильтрованием и твердый продукт сушат в вакууме над пентоксидом фосфора, получая при этом указанный в заголовке продукт, 3,75 г.
!Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ: 1,00 (т, 3Н), 2,34 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 3,81 (м, 2Н), 4,84 (м, 2Н), 6,93 (м, 1Н), 7,89 (м, 1Н), 8,16 (м, 1Н).
Стадия 9. Ν-| 5-Хлор-1 -(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3 б]пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамид.
- 23 012577
Карбоновую кислоту стадии 8 (1,0 г, 2,70 ммоль), метансульфонамид (330 мг, 3,5 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (660 мг, 3,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (390 мг, 3,5 ммоль) растворяют в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Добавляют дополнительный метансульфонамид (165 мг, 1,7 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (330 мг, 1,7 ммоль) и 4диметиламинопиридин (195 мг, 1,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 20 ч. Добавляют еще метансульфонамид (165 мг, 1,7 ммоль), гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (330 мг, 1,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (195 мг, 1,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение заключительных 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (2x25 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан:метанол:уксусная кислота, 100:0:0-96:3,5:0,5. Сырой продукт растирают с нагретым этилацетатом (10 мл), получая при этом указанный в заголовке продукт, 290 мг.
'11 ЯМР (ДМСО-й6, 400 МГц) δ: 0,95 (т, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,40 (с, 3Н), 3,45 (д, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 4,95 (м, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,25 (д, 1Н).
МС Ε8- т/ζ 452 [М-Н]-.
Стадия 10. №[1-(2-Этоксиэтил)-5-(Ы-этил-Н-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -й] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамид.
Хлорсоединение стадии 9 (110 мг, 0,24 ммоль), Ν-метилэтиламин (79 мг, 1,2 ммоль), Νэтилдиизопропиламин (210 мкл, 1,20 ммоль) и фторид цезия (37 мг, 0,24 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (1 мл) и реакционную смесь нагревают до 110°С в течение 5 ч в ЯеасйУ1а1™. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл) и органическую фазу отделяют и промывают водой (2x10 мл). Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан:метанол, 99:1-97:3. Очищенное вещество упаривают и сушат, получая при этом светло-желтое твердое вещество (66 мг). Рентгенограмма ΡΧΚΌ для твердого вещества показана на фиг. 14.
Ή ЯМР (ДМСО-й6+СГ3СО2П, 400 МГц) δ: 0,99 (т, 3Н), 1,17 (т, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 3,18 (с, 3Н), 3,41 (с, 3Н), 3,44 (д, 2Н), 3,66 (д, 2Н), 3,88 (т, 2Н), 4,93 (т, 2Н), 7,16 (д, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,26 (д, 1Н).
МС Ε8- т/ζ 475 [М-Н]-.
Пример 2. Получение №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида.
Альтернативная синтетическая схема для получения №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-И-метиламино)7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида описана на синтетической схеме, показанной на фиг. 15.
Пример 3. Получение формы А (перекристаллизация из этилацетата).
Форму А кристаллического №[1-(2-этоксиэтил)-5-(Ц-этил-Н-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида получают, как указано ниже.
Стадия 1. Диметил-1 -(2-этоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат.
Диметил-4-нитро-1Н-пиразол-3,5-дикарбоксилат (\УО 00/24745, с. 48, получение 2) (2,0 г, 8,83 ммоль) добавляют к раствору 2-этоксиэтилбромида (1,18 мл, 10,45 ммоль) и карбоната калия (1,32 г, 9,56 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (35 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при
- 24 012577 комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью пентан:этилацетат, 100:0-70:30, получая при этом указанный в заголовке продукт, 1,63 г.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ: 1,07 (с, 3Н), 3,41 (кв., 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 4,76 (т, 2Н).
МС АРС1+ т/ζ 302 [МН]+.
Стадия 2. 3-Метиловый эфир 4-нитро-1-(2-этоксиэтил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты.
Сложный эфир стадии 1 (1,63 г, 5,4 ммоль) добавляют к раствору гидроксида калия (330 мг, 5,9 ммоль) в метаноле (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт растворяют в воде и промывают простым эфиром. Водную фазу подкисляют 2 М хлористо-водородной кислотой и экстрагируют дихлорметаном (3x100 мл). Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт.
Ή ЯМР (СПзОО, 400 МГц) δ: 1,07 (с, 3Н), 3,47 (кв., 2Н), 3,80 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 4,77 (т, 2Н).
МС АРС1+ т/ζ 288 [МН]+.
Стадия 3. Метил-5-карбамоил-1-(2-этоксиэтил)-4-нитро-1Н-пиразол-3-карбоксилат.
Оксалилхлорид (1,2 мл, 13,76 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамид (39 мкл) добавляют к раствору карбоновой кислоты стадии 2 (1,33 г, 4,63 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и подвергают азеотропной перегонке с дихлорметаном (3x50 мл). Продукт растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), охлаждают на ледяной бане, обрабатывают 0,88 раствором аммиака (10 мл) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между дихлорметаном (200 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ: 1,06 (т, 3Н), 3,40 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 4,38 (м, 2Н), 8,35 (м, 1Н), 8,46 (м, 1Н).
МС АРС1+ т/ζ 287 [МН]+.
Стадия 4. Метил-4-амино-5-карбамоил-1 -(2-этоксиэтил)-1Н-пиразол-3 -карбоксилат.
Гидроксид палладия(11) (100 мг) добавляют к раствору нитросоединения стадии 3 (970 мг, 3,39 ммоль) в метаноле (20 мл) и смесь нагревают для кипячения с обратным холодильником. Добавляют формиат аммония (1,07 г, 16,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор удаляют фильтрованием через арбоцел® и реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая при этом амидный продукт.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ: 1,02 (т, 3Н), 3,33 (м, 2Н), 3,66 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,57 (м, 2Н), 5,11 (м, 2Н), 7,49 (м, 2Н).
МС АРС1+ т/ζ 257 [МН]+.
Стадия 5. Метил-1-(2-этоксиэтил)-5,7-диоксо-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3карбоксилат.
Раствор амида стадии 4 (570 мг, 3,38 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) обрабатывают Ν,Ν'карбонилдиимидазолом (658 мг, 4,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт суспендируют в ацетоне и обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин. Твердый продукт отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая при этом дионовый продукт.
- 25 012577
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ: 1,02 (т, 3Н), 3,37 (м, 2Н), 3,77 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 4,63 (м, 2Н), 10,75 (с, 1Н), 11,40 (с, 1Н).
МС Е8- т/ζ 281 [М-Н]-.
Стадия 6. Метил-5,7-дихлор-1 -(2-этоксиэтил)-1Н-пиразоло[4,3-ά]пиримидин-3 -карбоксилат.
Оксихлорид фосфора (934 мкл, 10,0 ммоль) и хлорид тетраэтиламмония (195 мг, 1,50 ммоль) добавляют к раствору диона стадии 5 (140 мг, 0,50 ммоль) в пропионитриле (5 мл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и сырой продукт распределяют между этилацетатом (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью пентан:этилацетат, 100:0-75:25, получая при этом дихлорпродукт.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 1,05 (т, 3Н), 3,41 (м, 2Н), 3,84 (м, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 5,00 (м, 2Н).
МС АГС1+ т/ζ 319 [МН]+.
Стадия 7. Метил-5-хлор-1 -(2-этоксиэтил)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3 ά| пиримидин-3 -карбоксилат.
Дихлорсоединение стадии 6 (1,98 г, 6,20 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл) и раствор обрабатывают 2-амино-4-метилпиридином (1,34 г, 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяют между дихлорметаном (300 мл) и водой (500 мл) и слой дихлорметана отделяют. Органическую фазу промывают водой (3x100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан:метанол, 100:0-98:2. Сырой продукт растирают с простым эфиром (50 мл), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая при этом указанный в заголовке продукт, 1,2 г.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 1,06 (т, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,62 (м, 2Н), 4,00 (т, 2Н), 4,06 (с, 3Н), 5,05 (м, 2Н), 6,98 (м, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,50 (м, 1Н).
МС ΑΡΠ+ т/ζ 391 [МН]+.
Стадия 8. Метил-1-(2-этоксиэтил)-5-(Ы-этил-Ы-метиламино)-7-(6-этилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло 14.3-0] пиримидин-3 -карбоксилат.
Раствор Ν-этилметиламина (4,6 мл, 53,8 ммоль) в Ы-метилпирролидин-2-оне (7 мл) добавляют к раствору монохлорсоединения стадии 7 (7,0 г, 17,93 ммоль) в №метилпирролидин-2-оне (28 мл) при 110°С. Реакционную смесь нагревают на протяжении ночи и после завершения нагревания раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют воду (25 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч суспензию фильтруют и осадок промывают 2x15 мл воды. Твердое вещество сушат на протяжении ночи в вакууме при 55°С, получая при этом оранжевое твердое вещество (5,988 г, 15,0 ммоль, 84%).
Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 400 МГц) δ: 1,12 (м, 3Н), 1,25 (м, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 3,21 (м, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,60 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 4,80 (м, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,34 (м, 1Н).
МС АГС1- т/ζ 412 [М-Н]-.
Стадия 9. 1-(2-Этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(6-этилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -карбоновая кислота.
- 26 012577
Сложный эфир стадии 8 (13,57 г, 32,83 ммоль) и 1 М водный раствор гидроксида натрия (90 мл) растворяют в метаноле (10 мл) и реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют 10% водной лимонной кислотой (90 мл). Водный слой экстрагируют два раза дихлорметаном (36 мл и 24 мл). Водный слой дополнительно окисляют 10% водной лимонной кислотой (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном (24 мл). Объединенные экстракты в дихлорметане объединяют и добавляют этанол (13 мл). Из раствора отгоняют дихлорметан при давлении окружающей среды и отогнанный дихлорметан заменяют этанолом (52 мл). Добавляют воду (12 мл) и смесь охлаждают до 5°С и перемешивают в течение 1 ч. Суспензию фильтруют и промывают водой (24 мл) и сушат в вакууме при 55°С, получая при этом желтое твердое вещество (8,858 г, 22,2 ммоль, 68%).
Ή ЯМР (СИ3ОИ, 400 МГц) δ: 1,10 (т, 3Н), 1,30 (т, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 3,24 (с, 3Н), 3,57 (м, 2Н), 3,70 (м, 2Н), 3,93 (т, 2Н), 4,84 (м, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 8,13 (м, 1Н), 8,16 (м, 1Н).
МС АРС1+ т/ζ 400 [М-Н]+.
Стадия 10. №[1-(2-Этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамид.
Карбоновую кислоту стадии 9 (29,0 г, 72,6 ммоль), метансульфонамид (8,28 г, 87 ммоль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (18,0 г, 94 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (10,59 г, 94 ммоль) растворяют в дихлорметане (385 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (до 1500 мл) и два раза промывают водной лимонной кислотой (50 г в 200 мл), затем промывают один раз кислым раствором смеси лимонной кислоты и гидроксида натрия. Фазу дихлорметана сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Твердый остаток кипятят с обратным холодильником в изопропаноле (1 л) в течение 20 мин, дают ему возможность охладиться и образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием. Выделенное твердое вещество затем кипятят с обратным холодильником в этилацетате (2000 мл) до образования раствора, после чего объем этилацетата уменьшают до 1000 мл. Образовавшийся раствор фильтруют и дают ему возможность охладиться до комнатной температуры на протяжении ночи и затем помещают на ледяную баню и перемешивают в течение 1,5 ч. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают простым эфиром (2x50 мл), сушат на фильтровальной подушке в течение 3 ч и затем в вакууме над пентоксидом фосфора, получая при этом белый порошок (16,7 г). Анализ РХКИ порошка показал, что он представляет собой форму А кристаллической формы Ν[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамида.
Ή ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ: 1,20 (т, 3Н), 1,29 (т, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 3,24 (с, 3Н), 3,45 (с, 3Н), 3,64 (кв., 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 4,82 (м, 2Н), 6,87 (д, 1Н), 8,20 (д, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 9,87(ушир., 1Н).
МС Е8+ т/ζ 477 [МН]+.
Найдено С, 50,25; Н, 5,90; Ν, 23,41; вычислено для ^0Η28Ν8Ο4δ; С, 50,41; Н, 5,92; Ν, 23,51.
Пример 4. Получение формы А (перекристаллизация из изопропилового спирта).
Форму А кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида получают, как указано ниже.
№[1-(2-Этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3ά] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамид.
- 27 012577
Неочищенный №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-4]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид (16,7 г) (см. пример 1) суспендируют в дихлорметане (20 мл) и изопропиловом спирте (70 мл).
Суспензию нагревают для кипячения с обратным холодильником (приблизительно 60°С), но, оказывается, что твердое вещество остается, по существу, нерастворенным. К суспензии добавляют дополнительное количество дихлорметана (40 мл) с 5 мл инкрементов. Образовавшийся раствор кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 1 мин и нагревание прекращают. В конце этого времени оказывается, что твердое вещество растворилось с образованием желтого раствора.
Раствор затем охлаждают до 35°С без признака кристаллизации. В раствор вносят в качестве затравки небольшое количество (меньше чем приблизительно 0,5 г) неочищенного №[1-(2-этоксиэтил)-5(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-4]пиримидин-3карбонил]метансульфонамида, но без признака кристаллизации. Раствор дополнительно охлаждают до комнатной температуры, но без признака кристаллизации. При охлаждении до 5°С раствор становится суспензией. Суспензию перемешивают при такой же температуре, затем фильтруют и вещество, собранное на фильтре, сушат при 50°С, получая при этом твердое вещество (7,7 г). Анализ ΡΧΚΟ твердого вещества показал, что он представлял собой форму А кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№ этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-3-карбонил] метансульфонамида.
Пример 5. Получение формы В (кипячение с обратным холодильником в метаноле).
Форму В кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-0]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида получают, как указано ниже.
№[1-(2-Этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,30]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид (13,9 г), содержащий кристаллическую форму А (см. пример 3), растворяют в кипящей с обратным холодильником смеси дихлорметана (160 мл) и метанола (200 мл). Дихлорметан отгоняют (собирают приблизительно 110 мл дистиллята). Смесь охлаждают до комнатной температуры, дают возможность образоваться гранулам в течение 30 мин и фильтруют. Твердое вещество промывают метанолом (30 мл) и сушат в вакууме, получая при этом ярко-желтое твердое вещество (10,8 г). Анализ ΡΧΚΌ твердого вещества показал, что он представлял собой форму В кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3-ά] пиримидин-3 -карбонил]метансульфонамида.
Пример 6. Получение формы В (кипячение с обратным холодильником в метаноле).
Форму В кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида получают, как указано ниже.
1-(2-Этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3ά]пиримидин-3-карбоновую кислоту (1,19 кг, 2,98 моль) (см. пример 3, стадия 9), метансульфонамид (344 г, 3,6 моль), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (810,0 г, 4,21 моль) и 4диметиламинопиридин (488,8 г, 4,01 моль) растворяют в дихлорметане (12 л) в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч к раствору добавляют дополнительную порцию 4-диметиламинопиридина (62,0 г, всего 551,7 г, 4,52 моль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 20 ч. Реакционную смесь разбавляют 10% водной лимонной кислотой (12 л) и органическую фазу отделяют, промывают 10% водной лимонной кислотой (12 л) и затем промывают водой.
Образовавшийся раствор (10 л) фильтруют и перегоняют при атмосферном давлении до достижения приблизительно половины начального объема и горячий раствор разбавляют порциями метанола (всего 14 л), в то время как дихлорметан удаляют порциями дистилляцией (всего собирают 11 л дистиллятных фракций, что приводит к конечному объему раствора 13 л, который кипятят с обратным холодильником при 55°С). Желтую суспензию охлаждают до комнатной температуры, перемешивают на протяжении ночи и затем охлаждают до 5°С. Суспензию затем фильтруют и осадок промывают порциями охлажденного метанола (всего 5,8 л). Вещество, собранное с фильтра, сушат в вакууме при 55°С в течение 3 дней, получая при этом продукт в виде ярко-желтого твердого вещества (1,038 кг, выход 73%), которое является формой В кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида.
- 28 012577
Пример 7. Получение формы В (деоксигенирование и кипячение с обратным холодильником в метаноле).
Форму В кристаллической формы Ν-[ 1-(2-этоксиэтил)-5-(Ы-этил-Ы-метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида получают, как указано ниже.
Дихлорметан (260 мл) кипятят с обратным холодильником с пропусканием потока азота через головное пространство колбы, уменьшая объем до 240 мл, и затем охлаждают до комнатной температуры в атмосфере азота. В дихлорметане (240 мл) в атмосфере азота растворяют 1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№ метиламино)-7-(6-этилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбоновую кислоту (24 г, 60 ммоль) (см. пример 3, стадия 9), метансульфонамид (6,88 г, 72 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (10,98 г, 90 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (16,13 г, 84 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре на протяжении ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют 10% водной лимонной кислотой (240 мл) и органическую фазу отделяют, промывают 10% водной лимонной кислотой (240 мл) и затем промывают водой (240 мл).
Образовавшийся раствор перегоняют при атмосферном давлении до достижения приблизительно половины его первоначального объема (приблизительно 120 мл). Горячий раствор медленно разбавляют метанолом (240 мл) и затем смесь перегоняют при атмосферном давлении до достижения приблизительно 240 мл. Горячую смесь снова разбавляют метанолом (120 мл) и снова перегоняют при атмосферном давлении до достижения приблизительно 240 мл. Горячую смесь еще снова разбавляют метанолом (120 мл) и еще снова перегоняют при атмосферном давлении до достижения приблизительно 240 мл. Смеси дают возможность охладиться до комнатной температуры с перемешиванием на протяжении 1 ч и затем охлаждают и перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч. Образовавшуюся желтую суспензию затем фильтруют и твердое вещество промывают охлажденным метанолом (96 мл). Твердое вещество сушат в вакууме на протяжении ночи при 55°С, получая при этом ярко-желтое твердое вещество (25,78 г, выход 90%), которое является формой В кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№ метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида.
Пример 8. Получение формы В (применение ионообменной смолы и кипячение с обратным холодильником в метаноле).
Форму В кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида получают, как указано ниже.
1-(2-Этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(6-этилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-3-карбоновую кислоту (24 г, 60,1 ммоль) (см. пример 3, стадия 9), метансульфонамид (6,88 г, 72,4 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (10,98 г, 90 ммоль) растворяют в дихлорметане (240 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивают в течение 30 мин, затем добавляют гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (16,14 г, 84,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до тех пор, пока не решат, что реакция, по существу, завершается спустя 5 ч. Реакционную смесь разбавляют 10% водной лимонной кислотой (240 мл) и органическую фазу отделяют, промывают 10% водной лимонной кислотой (240 мл) и затем промывают водой (240 мл).
К перемешиваемой отделенной органической фазе добавляют амберлит ΙΚ.Ν-78 (24 г) (основная ионообменная смола) и смесь перемешивают в течение 3 ч. Гранулы смолы отделяют фильтрованием, фильтровальный осадок промывают дихлорметаном (48 мл) и объединенные фильтраты промывают 10% водной лимонной кислотой (120 мл) и затем дважды промывают водой (240 мл).
Образовавшийся раствор перегоняют при атмосферном давлении до приблизительно половины его первоначального объема (приблизительно 120 мл). Горячий раствор медленно разбавляют метанолом (240 мл), осаждая тем самым желтое твердое вещество, и затем смесь перегоняют при атмосферном давлении до достижения приблизительно 240 мл. Горячую смесь снова разбавляют метанолом (240 мл) и снова перегоняют при атмосферном давлении до достижения приблизительно 240 мл. Желтой суспензии дают возможность охладиться до комнатной температуры с перемешиванием на протяжении ночи и затем охлаждают на ледяной бане в течение 1 ч (приблизительно до 0-5°С). Образовавшуюся суспензию затем фильтруют и твердое вещество промывают метанолом (96 мл). Твердое вещество сушат в вакууме на протяжении ночи при 50°С, получая при этом ярко-желтое твердое вещество (21,51 г, выход 75,1%), которое является формой В кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида.
Пример 9. Получение формы В (превращение суспензии).
Приблизительно 25 мг формы А (см. пример 3) суспендируют при комнатной температуре в 1 мл метанола. Имеет место быстрое повышение интенсивности желтого цвета суспензии за 10 мин. Из суспензии отбирают небольшой образец. Анализ образца ΡΧΚΌ указывает, что он является формой В кристаллической формы №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-3 -карбонил] метансульфонамида.
- 29 012577
Пример 10. Получение формы В (температурное превращение).
Образец формы А (см. пример 3) нагревают до 180°С с применением ДСК. Образец плавят и перекристаллизовывают в виде формы В. Образцу дают возможность охладиться до комнатной температуры. Для подтверждения того, что не остается формы А и что превращение в форму В является полным, образец снова нагревают в приборе ДСК до 175°С. Никакие значительные термические явления не детектируются. Образцу дают возможность охладиться до комнатной температуры. Образец снова нагревают до 250°С. Плавление формы В наблюдают при 220°С.
Пример 11. Получение формы С (превращение суспензии).
Форму С кристаллической формы П-[1-(2-этоксиэтил)-5-(П-этил-П-метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида получают, как указано ниже.
Образец формы В (см. примеры 5-9) суспендируют в смеси ТГФ/Н2О (50:50, объем/объем) при 4°С. Спустя 16 дней небольшой образец фильтруют и сушат при комнатной температуре, получая при этом светло-желтое твердое вещество. Анализ ДСК образца согласуется с формой С. Из суспензии отбирают другой небольшой образец во влажном состоянии. Анализ образца РХКП согласуется с формой С. После 31 дня суспендирования из суспензии отбирают другой небольшой образец во влажном состоянии. Анализ образца РХКО согласуется с формой С.
Пример 12. Получение формы С (внесение затравки).
Форму С кристаллической формы П-[1-(2-этоксиэтил)-5-(П-этил-П-метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида получают, как указано ниже.
Образец формы В (см. примеры 5-9) (129,6 г) перемешивают в ацетоне (1300 мл) при 23°С в атмосфере азота. Добавляют затравочные кристаллы формы С (20 мг) и перемешивание продолжают в течение 13 дней при температуре окружающей среды. Твердое вещество собирают фильтрованием и сушат в вакууме при температуре окружающей среды, но выше, чем 20°С, получая при этом с выходом 92,4% продукт в виде формы С (119,8 г), имеющий порошковую рентгенограмму, показанную на фиг. 4.
Пример 13. Устойчивость формы А и формы В.
Термодинамические устойчивости формы А и формы В сравнивали, как описано ниже. Сначала приблизительно 25 мг формы А суспендируют приблизительно в 1 мл метанола. Имеет место быстрое повышение интенсивности желтого цвета суспензии. Из суспензии отбирают небольшой образец. Анализ РХКО подтверждает, что образец является формой В. Затем форму А и форму В анализируют ДСК, иллюстративные данные для образцов формы А и формы В показаны на фиг. 5 и 6, соответственно. Данные ДСК показывают, что точка плавления формы В выше, чем точка плавления формы А. В соответствии с этим, результаты как анализа превращения суспензии, так и анализа ДСК подтверждают, что форма В является более термодинамически устойчивой, чем форма А.
Пример 14. Устойчивость формы В и формы С.
Перекрывающиеся исследования проводили для определения относительной термодинамической устойчивости формы В и формы С в следующих системах растворителей: (1) ТГФ/Н2О (50:50, объем/объем), (2) метилэтилкетон («МЕК»), (3) метанол и (4) метанол/дихлорметан (Ό0Μ) (50:50, объем/объем). Исследование с МЕК проводили при комнатной температуре, тогда как исследования с другими тремя системами растворителей проводили как при 40°С, так и при 60°С. В каждом исследовании получали суспензию формы В в подходящей системе растворителей. Затем к каждой суспензии добавляли приблизительно 10 мг формы С. Суспензиям затем дают возможность суспендироваться при подходящей температуре в течение определенного периода времени. Система растворителей, температура системы растворителей и период времени, на протяжении которого суспензии дают возможность суспендироваться, приводятся ниже для каждого исследования:
(1) исследование А: суспендируют в течение 3 дней в МЕК при комнатной температуре;
(2) исследование В: суспендируют в течение 3 дней в ТГФ/Н2О (50:50) при 40°С;
(3) исследование С: суспендируют в течение 3 дней в ТГФ/Н2О (50:50) при 60°С;
(4) исследование Ό: суспендируют в течение 21 дня в метаноле при 40°С;
(5) исследование Е: суспендируют в течение 21 дня в метаноле при 60°С;
(6) исследование Е: суспендируют в течение 5 дней в смеси метанол/ЭСМ при 40°С;
(7) исследование О: суспендируют в течение 21 дня в смеси метанол/ОСМ при 60°С.
В конце определенного периода времени из каждой суспензии отбирают образец и анализируют РХКП. Анализы РХКП показывают, что все образцы, полученные при комнатной температуре и при 40°С, были формой С, и все образцы, полученные при 60°С, были формой В. Как указывалось ранее, имеется переходная область в термодинамической устойчивости формы В и формы С при температуре между 40 и 60°С (т.е. две формы являются энантиотропами). При температурах ниже точки перехода форма С является наиболее термодинамически устойчивой формой. При температурах выше этой точки перехода форма В является наиболее термодинамически устойчивой формой.
Пример 15. Анализы ех νινο
Метод А. Анализ аортальных колец.
- 30 012577
В этом протоколе описана методика измерения непосредственной релаксации аортальных колец крыс, подвергаемых воздействию №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метиллиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида. В этом анализе ингибирующие РЭЕ5 соединения, вызывают релаксацию аортальных колец усилением сигнала цГМФ, вызываемого стабильным экзогенным ΝΟ-донором, диэтилтриамин ΝΟΝΟαΙο (диазен-1-ий-1,2-диолат) (ΌΕΤΑ-ΝΟ). ЕС50 с интервалами 95% достоверности для соединения, вызывающего релаксацию, вычисляют как индекс эффективности. ЕС50 является концентрацией РЭЕ5-ингибирующего соединения, которая вызывает 50% максимальной возможной эффективной реакции для РЭЕ5-ингибирующего соединения.
Самцов крыс 8ргадие-ОаМеу (250-350 г) подвергали асфиксии газообразным СО2 и их грудную аорту осторожно иссекали и помещали в буфер Кребса. Аорты затем осторожно отделяли рассеканием от соединительной ткани и делили на 8 секций, каждую длиной 3-4 мм.
Аортальные кольца подвешивают между параллельными проволоками из нержавеющей стали в имеющей водную рубашку (37°С) 15 мл бане для ткани при напряжении в состоянии покоя 1 г. Напряжение измеряют с применением датчиков изометрического напряжения и регистрируют с применением системы платформы для ткани РопетаЪ. Каждому препарату дают возможность достичь равновесия в течение по меньшей мере 60 мин перед испытанием лекарственного средства. Во время этого времени ткани также инкубируют с 200 мкМ ЫО-монометил-Ы-аргинином (Ь-ХММА) и инкубационные среды меняют каждые 15-20 мин (^-NММΑ добавляют после каждого промывания для поддержания конечной концентрации при 200 мкМ в каждой бане для ткани).
После периода уравновешивания напряжения базовой линии регистрируют для каждой ткани. Определяют сосудосуживающую реакцию на фенилэферин (1 мкМ) и, когда реакция на фенилэферин достигает максимума, васкулярную реакцию затем определяют воздействием ацетилхолина (1 мкМ). После другого периода промывания регистрируют вторую величину базовой линии, к каждой бане добавляют сосудосуживающий норадреналин (25 нМ) и ткани инкубируют в течение периода времени (приблизительно 15 мин), достаточного для достижения тканями стабильного тонуса. Стимуляцию экзогенным ΝΟ обеспечивают применением стабильного ΝΟ-донора, ЭЕТА-ΝΟ. Концентрацию ΌЕТА-ΝΟ повышают (титрование) (кумулятивно с полулогарифмическими инкрементами) до достижения приблизительно 515% релаксации вызванного норадреналином предсокращения. Кривые кумулятивная концентрацияответная реакция строят для одного кольца, обычно применяя 5 доз/кольцо и обеспечивая интервалы времени 15 мин после каждого добавления.
Метод В. Анализ аортальных колец.
Протокол метода А можно модифицировать для создания альтернативного протокола измерения релаксации аортальных колец крыс, подвергаемых воздействию РЭЕ5-ингибирующих соединений.
Этот альтернативный метод отличается от метода А, как описано ниже.
Для альтернативного метода сначала удаляют эндотелий осторожным непрерывным растиранием полости сосуда между пальцами перед приготовлением колец (денудированных колец).
Натяжение в состоянии покоя устанавливают при уровне 2 грамма и определяют сосудосуживающую реакцию на максимальную концентрацию фенилэферина (1 мкМ) с последующими (после периода промывания) двумя дополнительными воздействиями 300 нМ фенилэферина. Кривые зависимости концентрация-ответная реакция для норадреналина строят для каждой ткани для диапазона концентраций 0,1-300 нМ. После другого периода промывания ткани сжимают ЕСд0-концентрацией норадреналина для испытания соединения.
Пример 16. Анализы ίη νίνο.
Метод А. Анализ Си1ех™.
Для оценки эффективности N-[1-(2-этоксиэтил)-5-(N-этил-N-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида для снижения системного артериального кровяного давления применяют модель находящейся в сознании, предварительно канюлированной, спонтанно гипертензивной крысы (8НЯ). Данный анализ проводят с применением системы автоматического пробоотборника для крови (АБ8). Система АБ8 1Не Си1ех™ (Вюапа1уйса1 8уб1ет. 1пс., \Уеб1 ЬаБауебе, ΙΝ) включает портативный (лэптоп) компьютер, четыре устройства управления и метаболические камеры. Система АВ8 позволяет отбирать много проб крови у одной крысы без индуцирования излишнего стресса у животного.
Кроме того, система АВ8 позволяет собирать пробы мочи, которые можно потенциально применять для идентификации биомаркеров. Благодаря этого подходу эффективные и стандартные фармакокинетические исследования проводят на находящихся в сознании, незакрепленных 8НЯ-крысах одновременно с определением связи между концентрацией в плазме свободного лекарственного средства или потенциального биомаркера(ов) и фармакологическим действием (снижение среднего артериального кровяного давления).
Крыс 8НВ возраста 12-16 недель, весящих приблизительно 300 г, подвергают хирургическому канюлированию в обеих яремных венах и правой сонной артерии. После выздоровления от хирургического воздействия животных помещают в клетки Си1ех™ и привязывают к чувствительной к движению ручке с
- 31 012577 сенсором, который контролирует движение в клетке, когда животные двигаются, чтобы предотвратить переворачивания катетеров. Создают соединения между катетером правой яремной вены и стерильной трубочкой Си1ех™, установленной для отбора проб крови, и катетером левой яремной вены для введения соединения и катетер в правой сонной артерии соединяют с датчиком давления для мониторинга кровяного давления. Для сохранения доступности катетеров канюлю правой яремной вены поддерживают функцией «обслуживания» Си1ех™, которая промывает катетер 20 мкл солевого раствора гепарина (10 единиц/мл) каждые 12 мин или между случаями отбора пробы, и канюлю правой яремной вены заполняют солевым раствором гепарина (20 единиц/мл). Доступность канюли правой сонной артерии сохраняют медленной инфузией солевого раствора гепарина либо непосредственно в удлиненную трубку, когда кровяное давление не регистрируют, или через датчик давления во время мониторинга кровяного давления. Животным дают возможность акклиматизироваться в течение по меньшей мере 2 ч перед оценкой активности соединения. Ρ^Ε5-ингибирующие соединения можно вводить внутривенно или через желудочный зонд. Протоколы отбора проб крови (время и объем отбора проб) программируют с применением программного обеспечения Си1ех™. Общее количество крови, отбираемое у каждого животного, не должно превышать 750 мкл/24 ч и 10 мл/кг за время двух недель. Проводят мониторинг частоты сердечных сокращений, кровяного давления и концентрации лекарственного средства. Системное артериальное кровяное давление и частоту сердечных сокращений регистрируют датчиком давления ΡΟΝΕΜΑΗ (Сои1й 1п51гитеп1 Зуйет, Уа11еу У|е\у. ОН) при помощи системы получения данных для регистрации кровяного давления и частоты сердечных сокращений в течение 6-24 ч на основе экспериментального протокола. Среднее артериальное кровяное давление (основная конечная точка) анализируют для оценки эффективности соединения.
Образцы крови анализируют для измерения концентрации лекарственного средства в плазме применением описанного ниже метода ЖХ/МС/МС и для определения потенциальных биомаркеров.
Метод ЖХ/МС/МС.
Приготовление образцов: пробы плазмы (50 мкл неизвестной, контрольной или холостой пробы) смешивают с 10 мкл смеси ацетонитрил/вода или стандартного раствора ΡΌΕ-5-ингибирующего соединения и 150 мкл раствора внутреннего стандарта (100 нг/мл ΡΌΕ-5-ингибирующего соединения в ацетонитриле). Смесь центрифугируют при 3000 об./мин в течение 5 мин и 125 мкл супернатанта переносят в 96-луночный планшет. Растворитель выпаривают при пропускании потока азота и остаток воссоздают 80 мкл смеси ацетонитрил/0,1% водная муравьиная кислота (20:80, об./об.).
мкл объем каждого приготовленного образца вводят в колонку размером 2,0x75 мм, Ρίκηοιικικχ 8упег§1 4 мкм ΜΑΧ-ΚΡ и элюируют при скорости 0,4 мл/мин с применением градиентного элюирования от 0,1% водной муравьиной кислоты (подвижная фаза А) до ацетонитрила (подвижная фаза В). Градиентная программа состоит из начального применения 90% подвижной фазы А, за которой следует линейный градиент до 75% подвижной фазы В за время от 0,2 до 1,15 мин после введения образца и поддержание 75% подвижной фазы В до времени 2,0 мин. Подвижную фазу линейным образом изменяют обратно до достижения 90% подвижной фазы А за время от 2,00 до 2,10 мин и следующее введение образца проводят при времени 3,00 мин. Детектирование проводили масс-спектрометрией с применением электрораспыления положительных ионов (Ε8Ι) с мониторингом сложных реакций переходов т/ζ 454,00 (МН+ ΡΌΕ-5-ингибирующего соединение)^408,00, т/ζ 466,24 (МН+ ΡΌΕ-5-ингибирующего соединения)^409,33. Напряжение для ионного распыления устанавливают при 5000. Калибровочную кривую строят применением отношений площадей пиков анализируемого вещества относительно внутреннего стандарта. Рассматриваемые концентрации определяют инверсным расчетом из их отношений площадей пиков в зависимости от калибровочной кривой.
Метод В. Имплантация радиоактивных излучателей и последующий скрининг кровяного давления телеметрией у спонтанно гипертензивных крыс.
Крыс со спонтанной гипертензией (8НК) анестезируют газообразным изофлураном посредством устройства для анестезии изофлураном, которое калибруют для доставки изофлурана в диапазоне процентов, когда кислород проходит через внутренние камеры устройства. Животных помещают в камеру индукции и вводят им изофлуран при 4-5% для достижения хирургического уровня анестезии. Анестезию у них затем поддерживают во время хирургической процедуры при помощи конуса для носа при 12% изофлурана, доставляемого посредством меньшего устройства для анестезии изофлураном на хирургическом столе.
После индуцирования анестезии крысам имплантируют излучатели применением асептических методик с коммерчески доступными стерильными устройствами радиотелеметрии (Эа1е 8с1епсе§, Ь'Иегпа1юпа1, КокеуШе, ΜΝ 55113-1136). Перед хирургической операцией хирургическую область бреют, обрабатывают антимикробным раствором марки Όίη1™ (содержащим 4% глюконата хлоргексидина и 4% изопропилового спирта) с последующим нанесением раствора-спрея иода (10%).
Предварительно проводят лапаротомию 2,5-3,0 см и в брюшную полость имплантируют устройства радиотелеметрии с наконечником катетера, вставленным в абдоминальную аорту. Для сохранения мягкой ткани применяют ретракторы ВаЬу \УеН1апег. Частично рассекают 1 см секцию абдоминальной аор
- 32 012577 ты и этот разрез кратковременно пережимают поперечным образом, прокалывают иглой размера 21 и наконечник катетера излучателя вводят в сосуд и закрепляют одним шелковым шовным материалом 4,0, скрепленным с соседней поясничной мышцей. Корпус излучателя затем вставляют в абдоминальную полость и одновременно закрепляют на стенке абдоминальной мышцы, закрывая продолжающимся шовным материалом 4,0. Кожный слой закрывают подкожным непрерывным рассасывающимся шовным материалом 4,0. После закрытия проводят подкожное (к.с.) введение маркаина с последующим местным нанесением иода на и вокруг линии шовного материала, соответственно. Все крысы перед приходом в сознание получают послеоперационную подкожную инъекцию 0,05 мг/кг бупренорфина.
Типичный объем дозы для крысы 0,300 кг будет 0,050 мл. Крысы должны быть полностью возвращены в нормальное состояние после операционной анестезии перед введением бупренорфина. Они затем получают такую же дозу ежедневно в течение 2 последующих дней, если только животные не демонстрируют, что это вызывает усиление послеоперационной боли.
После хирургической операции крыс возвращают в их клетки и поселяют по отдельности на твердое дно клетки с бумажной подстилкой. Крысам дают возможность выздоравливать в течение периода не менее чем 7 дней перед началом экспериментальных процедур. Следят, чтобы крысы были типично гипертензивными в течение нескольких дней после хирургической операции и возвращались к «нормотензивным» уровням приблизительно на 7-й день после хирургической операции. Они получают стандартный для крыс корм и воду аЕ НЬЕит на всем протяжении экспериментального периода времени.
Соединение вводят внутрижелудочным путем (ΐ.§.) через желудочный зонд с применением иглы зонда 18 размера из нержавеющей стали, 21/2 дюйма с шариком на конце. Для одной суточной дозы требуемый объем составляет 3,33 мл/кг при внутрижелудочном введении. Наполнители, в которых вводят соединение, будут изменяться в зависимости от растворимости соединения, однако, метилцеллюлоза (0,5%) в воде будет основным вариантом.
Данные кровяного давления можно получать с применением программы Ба1а 8с1спсск 1п1егпа1юпа1 Еа1а асс.|Ш81юп. Кровяное давление, вызываемое образцами, регистрируют с интервалами 1,5-3 мин при продолжительности 5 с 24 ч в день в течение всего периода исследования. Эти данные обрабатывают программным обеспечением для анализа данных Ба1а 8с1еисе для получения средних значений требуемых интервалов времени. Преобразование всех других данных проводят в электронных таблицах Мюгокой Ехсе1™.
Метод С. Крысы 8НВ.
Этот экспериментальный протокол разработан для проверки снижения кровяного давления Ν-[1-(2этоксиэтил)-5-Щ-этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-Е]пиримидин-3карбонил]метансульфонамидом. Крысу со спонтанной гипертензией (8НВ) канюлируют в яремную вену и сонную артерию, один катетер для введения соединения и другой для непосредственного измерения кровяного давления, соответственно. Животные находятся полностью в сознании после хирургической операции и все экспериментирование проводят на протяжении одного рабочего дня. Снижение кровяного давления является основным, подвергаемым оценке параметром. Однако собирают также данные систолического и диастолического давления и частоты сердечных сокращений. Крысам можно вводить дозы повышающим или кумулятивным образом для наблюдения реакций после такой схемы введения. Этот конкретный метод может позволить проводить скрининг многих доз в один день с применением тех же животных.
Методы.
Анестезия. Животных анестезируют 5% изофлураном для достижения действия анестезии. Места разреза бреют и асептически готовят для хирургической операции. Крыс затем переносят в место для хирургии с нагревательной подушкой, дополнительным изофлураном и сохраняют при 37°С и действии изофлурана на протяжении всей хирургической операции.
Хирургическая операция. Артериальную и венную канюлю имплантируют в яремную вену и сонную артерию соответственно. Канюли туннелируют подкожно в заднюю часть шеи, где они выходят чрескожным путем. Для закрытия каждого места разреза применяют скобы из нержавеющей стали. Канюли затем пропускают посредством упругой привязи к поворотному устройству, которым защищают канюли от жевания животными на протяжении всего эксперимента.
Выздоровление. Крыс помещают в непрозрачную поликарбонатную клетку, оснащенную рычагом для контрбалансирования, который поддерживает массу привязи и поворотного устройства. Для покрытия дна клетки применяют бумажный слоистый материал. Крысам дают возможность выздоравливать после хирургической операции в это время и получить в начале стадии их выздоровления 2 мл жидкости для питья. Животные не получают корм.
При введении элементов настоящего изобретения или примерных вариантов его осуществления подразумевается, что слово «этот» означает, что имеется один или несколько элементов. Подразумевается, что термины «включающий», «содержащий» и «имеющий» являются включающими и означают, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов. Хотя данное изобретение описано в отношении конкретных вариантов осуществления, подробности этих вариантов осуществления не должны истолковываться как ограничения.

Claims (36)

1. Кристаллический Ν-[ 1-(2-этоксиэтил)-5-(Ы-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик дифракции при 8,5±0,1° 2-тета.
2. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.1, где порошковая рентгенограмма дополнительно содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 9,0±0,1; 16,9±0,1; 20,0±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета.
3. Кристаллический Ν-[ 1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.2, где порошковая рентгенограмма не содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 3,6±0,1 и 7,2±9,1°
2- тета.
4. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.1, имеющий инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием, содержащий полосу поглощения при 3247±3 см-1.
5. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1 Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.1, где инфракрасный спектр с Фурьепреобразованием дополнительно содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 696±2; 1085±2; 1188±2 и 1540±2 см-1.
6. Кристаллический Ν-[ 1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1 Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.1, где инфракрасный спектр с Фурьепреобразованием не содержит полосу поглощения при 1645±2 см-1.
7. Кристаллический Ν-[ 1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.1, имеющий спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу при 3255±3 см-1.
8. Кристаллический Ν-[ 1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.1, где спектр комбинационного рассеяния дополнительно содержит по меньшей мере одну полосу, выбранную из группы, состоящей из 993±2; 1383±2; 1473±2 и 1569±2 см-1.
9. Кристаллический Ν-[ 1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.1, где спектр комбинационного рассеяния не содержит полосу при 1652 см-1.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллического №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н- пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество Ν-[1-(2этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-3карбонил]метансульфонамида и фармацевтически приемлемый носитель, где по меньшей мере приблизительно 50 мас.% №[1-(2-этоксиэтил)-5-(Ы-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида присутствует в виде кристаллического Ν-[1(2-этоксиэтил)-5-(№этил-Н-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-
3- карбонил]метансульфонамида по п.1.
12. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик дифракции при 3,6±0,1° 2-тета.
13. Кристаллический Ν-[ 1 -(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.12, где порошковая рентгенограмма дополнительно содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 7,2±0,1; 10,1±0,1; 14,4±0,1 и 23,8±0,1° 2-тета.
14. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.13, где порошковая рентгенограмма не содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 8,5±0,1; 20,2±0,1 и 22,5±0,1° 2-тета.
15. Кристаллический Ν-[1 -(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.12, имеющий инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием, содержащий полосу поглощения 1452±2 см-1.
16. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-И-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.12, где инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием дополнительно содержит по меньшей мере одну полосу поглощения,
- 34 012577 выбранную из группы, состоящей из 722±2; 920±2; 1211 ±2 и 1395 ±2 см-1.
17. Кристаллический М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.12, где инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием не содержит полосу поглощения при 962±2 см-1.
18. Кристаллический М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.12, имеющий спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу при 1299±2 см-1.
19. Кристаллический М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.12, где спектр комбинационного рассеяния дополнительно содержит по меньшей мере одну полосу, выбранную из группы, состоящей из 689±2; 1456±2 и 1535±2 см-1.
20. Кристаллический М-[1-(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.12, где спектр комбинационного рассеяния не содержит полосу при 1316±2 см-1.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллического Ν-[ 1-(2-этоксиэтил)-5-(Ы-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1 Н- пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида по п.12 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество Ν-[1-(2этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-3карбонил]метансульфонамида и фармацевтически приемлемый носитель, где по меньшей мере приблизительно 50 мас.% №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида присутствует в виде кристаллического N-[1(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин3-карбонил]метансульфонамида по п.12.
23. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид, имеющий порошковую рентгенограмму, содержащую пик дифракции при 6,7±0,1° 2-тета.
24. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.23, где порошковая рентгенограмма дополнительно содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 10,6±0,1; 14,0±0,1; 17,7±0,1 и 22,2±0,1° 2-тета.
25. Кристаллический N-[1 -(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.24, где порошковая рентгенограмма не содержит по меньшей мере один пик дифракции, выбранный из группы, состоящей из 3,6±0,1 и 9,0±0,1° 2-тета.
26. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.23, имеющий инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием, содержащий полосу поглощения 881±2 см-1.
27. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.23, где инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием дополнительно содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 661±2; 703±2; 797±2; 909±2 и 1269±2 см-1.
28. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.23, где инфракрасный спектр с Фурье-преобразованием не содержит по меньшей мере одну полосу поглощения, выбранную из группы, состоящей из 688±2 и 696±2 см-1.
29. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.23, имеющий спектр комбинационного рассеяния, содержащий полосу при 2988±2 см-1.
30. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.23, где спектр комбинационного рассеяния дополнительно содержит по меньшей мере одну полосу, выбранную из группы, состоящей из 707±2 и 1447±2 см-1.
31. Кристаллический №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2- иламино)-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамид по п.23, где спектр комбинационного рассеяния не содержит полосу при 1417±2 см-1.
32. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллического №[1-(2-этоксиэтил)-5-Щ-этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н- пиразоло[4,3-6]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида по п.23 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 35 012577
33. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество Ν-[1-(2этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3карбонил] метансульфонамида и фармацевтически приемлемый носитель, где по меньшей мере приблизительно 50 мас.% №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида присутствует в виде кристаллического N-[1(2-этоксиэтил)-5-(М-этил-М-метиламино)-7-(4-метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин3-карбонил]метансульфонамида по п.23.
34. Способ лечения легочной артериальной гипертензии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1 Н-пиразоло|4.3-б|пиримидин-3-карбонил|метансу.тьфонамида по п.1.
35. Способ лечения легочной артериальной гипертензии у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида по п.12.
36. Способ лечения легочной артериальной гипертензии у субъекта, содержащий введение субъекту терапевтически эффективного количества №[1-(2-этоксиэтил)-5-(№этил-№метиламино)-7-(4метилпиридин-2-иламино)-1Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-3-карбонил]метансульфонамида по п.23.
EA200702217A 2005-05-12 2006-05-03 БЕЗВОДНЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ N-[1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-5-(N-ЭТИЛ-N-МЕТИЛАМИНО)-7-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-1Н-ПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-3-КАРБОНИЛ]МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА EA012577B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68044505P 2005-05-12 2005-05-12
US68171105P 2005-05-17 2005-05-17
PCT/IB2006/001233 WO2006120552A2 (en) 2005-05-12 2006-05-03 ANHYDROUS CRYSTALLINE FORMS OF N-[1-(2-ETHOXYETHYL)-5-(N-ETHYL-N-METHYLAMINO)-7-(4-METHYLPYRIDIN-2-yl-AMINO)-1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE-3-CARBONYL]METHANESULFONAMIDE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702217A1 EA200702217A1 (ru) 2008-04-28
EA012577B1 true EA012577B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=37106941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702217A EA012577B1 (ru) 2005-05-12 2006-05-03 БЕЗВОДНЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ N-[1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-5-(N-ЭТИЛ-N-МЕТИЛАМИНО)-7-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-1Н-ПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-3-КАРБОНИЛ]МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА

Country Status (24)

Country Link
US (3) US8227475B2 (ru)
EP (1) EP1881985B1 (ru)
JP (2) JP4271695B2 (ru)
KR (1) KR100939890B1 (ru)
AT (1) ATE493413T1 (ru)
AU (1) AU2006245416B2 (ru)
BR (1) BRPI0609225A2 (ru)
CA (1) CA2608018C (ru)
CR (1) CR9505A (ru)
CY (1) CY1111171T1 (ru)
DE (1) DE602006019231D1 (ru)
DK (1) DK1881985T3 (ru)
EA (1) EA012577B1 (ru)
HK (1) HK1116485A1 (ru)
IL (1) IL186693A (ru)
MA (1) MA29447B1 (ru)
MX (1) MX2007013215A (ru)
NO (1) NO20075258L (ru)
NZ (1) NZ564187A (ru)
PL (1) PL1881985T3 (ru)
PT (1) PT1881985E (ru)
TN (1) TNSN07414A1 (ru)
TW (1) TWI380986B (ru)
WO (1) WO2006120552A2 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7676953B2 (en) * 2006-12-29 2010-03-16 Signature Control Systems, Inc. Calibration and metering methods for wood kiln moisture measurement
WO2009050554A2 (en) * 2007-10-19 2009-04-23 Pfizer Inc. Treatment of central nervous system disorders
WO2012048330A2 (en) * 2010-10-08 2012-04-12 The Mclean Hospital Corporation Treatment of motor neuron disease
WO2012131539A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones
TWI606049B (zh) 2011-04-21 2017-11-21 原真股份有限公司 新穎激酶抑制劑
WO2012172449A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Pfizer Inc. Lactams as beta secretase inhibitors
CN102952138B (zh) * 2011-08-17 2016-07-06 上海特化医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
EP2751116B1 (en) 2011-08-31 2016-10-12 Pfizer Inc Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
JP6110937B2 (ja) 2012-05-04 2017-04-05 ファイザー・インク ＡＰＰ、ＢＡＣＥ１、およびＢＡＣＥ２の阻害剤としての複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
WO2014045162A1 (en) 2012-09-20 2014-03-27 Pfizer Inc. ALKYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d] [1,3]THIAZIN-2-ANIME COMPOUNDS
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
US9637491B2 (en) 2012-10-19 2017-05-02 Origenis Gmbh Pyrazolo[4,3-D]pyrimidines as kinase inhibitors
MX2015005004A (es) * 2012-10-23 2015-07-17 Pfizer Uso de un compuesto de pirazolo[4,3-d]pirimidina tetrasubstituida para tratar la nefropatia diabetica.
EP2931731A1 (en) 2012-12-11 2015-10-21 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
JP6162820B2 (ja) 2012-12-19 2017-07-12 ファイザー・インク 炭素環式および複素環式置換ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−２−アミン化合物
CA2897678A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
PE20151332A1 (es) 2013-02-19 2015-09-20 Pfizer Compuestos de azabencimidazol
WO2015049616A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Pfizer Inc. Novel bicyclic pyridinones as gamma-secretase modulators
EP3126361B1 (en) 2014-04-01 2019-11-06 Pfizer Inc Chromene and 1,1a,2,7b-tetrahydrocyclopropa[c]chromene pyridopyrazinediones as gamma-secretase modulators
MD20160105A2 (ru) 2014-04-10 2017-03-31 Pfizer Inc. Амиды 2-амино-6-метил-4,4а,5,6-тетрагидропирано[3,4-d][1,3]-тиазин-8а(8Н)-ил-1,3-тиазол-4-ила
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
DK3177624T3 (da) 2014-08-06 2019-07-01 Pfizer Imidazopyridazinforbindelser
EP3253755B1 (en) 2015-02-03 2020-08-26 Pfizer Inc Novel cyclopropabenzofuranyl pyridopyrazinediones
CN107787322B (zh) 2015-06-17 2023-07-07 辉瑞大药厂 三环化合物以及它们作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
JP2018531923A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク Ｎ−［２−（２−アミノ−６，６−二置換−４，４ａ，５，６−テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］チアジン−８ａ（８Ｈ）−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
AU2017223132B2 (en) 2016-02-23 2019-12-05 Pfizer Inc. 6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[5,1-b][1,3]oxazine-2-carboxamide compounds
HUE054857T2 (hu) 2016-07-01 2021-10-28 Pfizer 5,7-dihidro-pirrolo-piridinszármazékok neurológiai és neurodegeneratív betegségek kezelésére
DK3642202T3 (da) 2017-06-22 2023-01-30 Pfizer Dihydro-pyrrolo-pyridin-derivater
CN112154145B (zh) 2018-03-23 2023-10-17 辉瑞大药厂 哌嗪氮杂螺衍生物
WO2024118524A1 (en) 2022-11-28 2024-06-06 Cerevel Therapeutics, Llc Azaindole compounds and their use as phosphodiesterase inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002010171A1 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Pfizer Limited Crystalline therapeutic agent
WO2004096810A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
WO2005049616A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-02 Pfizer Limited 5,7-DIAMINOPYRAZOLO [4,3-d] PYRIMIDINES WITH PDE-5 INHIBITING ACTIVITY

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
KR100390612B1 (ko) 1997-04-25 2003-07-07 화이자 인코포레이티드 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법
ATE213246T1 (de) 1997-11-12 2002-02-15 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
ATE247117T1 (de) 1998-04-20 2003-08-15 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitoren zur behandlung von sexualfunktionsstörungen
AU5995699A (en) 1998-10-23 2000-05-15 Bunnage, Mark Edward Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
DE19942474A1 (de) 1999-09-06 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
BR0014695A (pt) 1999-10-11 2002-06-18 Pfizer 5-(2-substituìdo-5-heterociclilsulfonilpirid-3-il)-dihi dropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas como inibidoras de fosfodiesterase
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
DE10031584A1 (de) 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
EP1348707B1 (en) * 2002-03-28 2010-08-25 Ustav Experimentalni Botaniky AV CR, v.v.i. (Institute of Experimental Botany Academy of Sciences of the Czech Republic, PRO) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
US7572799B2 (en) * 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
GB0327323D0 (en) 2003-11-24 2003-12-31 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
DK1742950T3 (da) 2004-04-07 2009-03-16 Pfizer Ltd Pyrazolo-[4,3-D]-pyrimidiner
CA2585557C (en) 2004-10-28 2009-08-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrazolo[4,3-d] pyrimidine derivatives useful as pde-5 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002010171A1 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Pfizer Limited Crystalline therapeutic agent
WO2004096810A1 (en) * 2003-04-29 2004-11-11 Pfizer Limited 5,7-diaminopyrazolo`4,3-d!pyrimidines useful in the treatment of hypertension
WO2005049616A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-02 Pfizer Limited 5,7-DIAMINOPYRAZOLO [4,3-d] PYRIMIDINES WITH PDE-5 INHIBITING ACTIVITY

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0609225A2 (pt) 2010-03-09
TW200716641A (en) 2007-05-01
US8796288B2 (en) 2014-08-05
CY1111171T1 (el) 2015-06-11
MX2007013215A (es) 2007-12-12
JP4271695B2 (ja) 2009-06-03
US8796287B2 (en) 2014-08-05
US20120208830A1 (en) 2012-08-16
JP2009137987A (ja) 2009-06-25
TNSN07414A1 (fr) 2009-03-17
KR20080004593A (ko) 2008-01-09
EA200702217A1 (ru) 2008-04-28
HK1116485A1 (ru) 2008-12-24
US8227475B2 (en) 2012-07-24
ATE493413T1 (de) 2011-01-15
US20080194591A1 (en) 2008-08-14
WO2006120552A3 (en) 2007-01-18
NZ564187A (en) 2010-03-26
CR9505A (es) 2008-01-02
PT1881985E (pt) 2011-02-01
MA29447B1 (fr) 2008-05-02
TWI380986B (zh) 2013-01-01
NO20075258L (no) 2007-11-15
KR100939890B1 (ko) 2010-01-29
CA2608018A1 (en) 2006-11-16
JP4996631B2 (ja) 2012-08-08
JP2006316058A (ja) 2006-11-24
WO2006120552A2 (en) 2006-11-16
IL186693A0 (en) 2008-02-09
AU2006245416B2 (en) 2012-02-23
DE602006019231D1 (en) 2011-02-10
AU2006245416A1 (en) 2006-11-16
EP1881985A2 (en) 2008-01-30
DK1881985T3 (da) 2011-02-14
EP1881985B1 (en) 2010-12-29
PL1881985T3 (pl) 2011-05-31
CA2608018C (en) 2010-07-13
IL186693A (en) 2012-07-31
US20120214827A1 (en) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012577B1 (ru) БЕЗВОДНЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ N-[1-(2-ЭТОКСИЭТИЛ)-5-(N-ЭТИЛ-N-МЕТИЛАМИНО)-7-(4-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛАМИНО)-1Н-ПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИН-3-КАРБОНИЛ]МЕТАНСУЛЬФОНАМИДА
CN105008357A (zh) 选择性cdk4/6抑制剂的固态形式
AU2018228541A1 (en) Novel isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and application thereof
CN105452251B (zh) 作为β‑分泌酶(BACE)抑制剂的4‑氨基‑6‑苯基‑5,6‑二氢咪唑并[1,5‑A]吡嗪‑3(2H)‑酮衍生物
WO2021107023A1 (ja) シクロアルキルウレア誘導体
EA031671B1 (ru) Твердые формы 2-(трет-бутиламино)-4-((1r,3r,4r)-3-гидрокси-4-метилциклогексиламино)пиримидин-5-карбоксамида, его композиции и способы его применения
JP2018527363A (ja) リナグリプチン結晶形及びこの製造方法
KR20120098745A (ko) 치환된 피라졸로피리미딘의 결정질 형태
JP2020535193A (ja) 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス
EP2896623A1 (en) CRYSTAL OF N-[2-({2-[(2S)-2-CYANOPYRROLIDIN-1-YL]-2- OXOETHYL}AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE
JP6193762B2 (ja) １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イ
JPS60169479A (ja) イミダゾ〔１，２−ｃ〕ピリミジン
JP7496440B2 (ja) Ｔｒｋａ阻害剤
ES2357120T3 (es) Formas cristalinas anhidra de n-(1-(2-etoxietil)-5-(n-etil-n-metilamino)-7-(4-metilpiridin-2-il-amino)-1h-pirazolo(4,3-d)pirimidina-3-carbonil)metanosulfonamida.
TWI820182B (zh) 四氫哌喃基胺基－吡咯并嘧啶酮化合物的固體形式
AU2017268154B2 (en) N-[3-[2-Amino-5-(1,1-difluoroethyl)-4,4a,5,7-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]oxazin-7a-yl]-4-fluoro-phenyl]-5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide and its (4aR,5S,7aS) isomer as a selective BACE1 inhibitor for treating e.g. Alzheimer's disease
WO2021215537A1 (ja) ２－ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体
TW201245197A (en) Substituted [(5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity H1 inverse agonists/5-HT2A antagonists
JP2008540449A (ja) （２ｅ，４ｓ）−４−［（ｎ−｛［（２ｒ）−１−イソプロピルピペリジン−２−イル］−カルボニル｝−３−メチル−ｌ−バリル）（メチル）アミノ］−２，５−ジメチルヘキサ−２−エン酸の非溶媒和およびホストゲスト溶媒和結晶フォーム、およびそれらの医薬的使用
JP2022183120A (ja) シクロアルキルウレア誘導体を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU