TWI380986B - 無水結晶型的Ｎ-〔１-（２-乙氧乙基）-５-（Ｎ-乙基-Ｎ-甲胺基）-７-（４-甲基吡啶-２-基-胺）-１Ｈ-吡唑並〔４，３-ｄ〕嘧啶-３-羰基〕甲磺醯胺 - Google Patents

無水結晶型的Ｎ-〔１-（２-乙氧乙基）-５-（Ｎ-乙基-Ｎ-甲胺基）-７-（４-甲基吡啶-２-基-胺）-１Ｈ-吡唑並〔４，３-ｄ〕嘧啶-３-羰基〕甲磺醯胺 Download PDF

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Description

無水結晶型的N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺 相關申請案之交互參照
本案請求美國臨時專利申請案第60/680,445號，申請日2005年5月12日及美國臨時專利申請案第60/681,711號，申請日2005年5月17日之優先申請權，其揭示全文以引用方式併入此處。
發明領域
大致上本發明係有關N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之結晶型。更特別本發明係有關(1)無水結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，(2)包含至少一種此型化合物之藥學組成物，(3)使用至少一種此型化合物治療磷酸二酯酶－5媒介之病症之方法，以及(4)此型化合物之製備方法。
 發明背景
化合物N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺具有如下結構式(1)：
N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之合成係說明於已公開的PCT申請案WO 2005/049616(「化合物申請案」)之實例115。該化合物申請案進一步揭示N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺為磷酸二酯酶－5(「PDE－5」)抑制劑，而可用於治療PDE－5媒介之病症諸如高血壓。
不同固態形式藥學化合物具有實質上不同的物理性質。此種物理性質的差異例如可能影響藥學化合物如何製造、加工、調配或投予。如此，期望識別吡較其它固態形式就化合物之製造、加工、調配或投予能力可提供優勢之新穎固態形式N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之識別。如後文討論，已經識別出三種新穎無水結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
 發明概要
於一個實施例中，本發明係針對無水結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
於另一個實施例中，本發明係針對A型無水結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺(「A型」)。
於另一個實施例中，本發明係針對B型無水結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺(「B型」)。
於另一個實施例中，本發明係針對C型無水結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺(「C型」)。
於另一個實施例中，本發明係針對一種組成物，包含選自於A型、B型及C型所組成之組群之至少兩型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
於另一個實施例中，本發明係關於一種藥學組成物，包含選自由A型、B型及C型所組成之組群之至少一型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺及藥學上可接收之載劑。
於另一個實施例中，本發明係針對治療PDE－5媒介之病症之方法，包含對個體投予治療有效量之選自於A型、B型及C型所組成之組群之至少一型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
於另一個實施例中，本發明係關於A型、B型及C型之製備方法。
本發明之其它實施例係進一步討論於本案說明書。
圖式簡單說明
第1圖顯示A型之說明性X光粉末繞射圖案。
第2圖顯示A型之計算所得X光粉末繞射圖案。
第3圖顯示B型之說明性X光粉末繞射圖案。
第4圖顯示C型之說明性X光粉末繞射圖案。
第5圖顯示A型之說明性DSC熱圖。
第6圖顯示B型之說明性DSC熱圖。
第7圖顯示C型之說明性DSC熱圖。
第8圖為A型之說明性FT－IR光譜。
第9圖為B型之說明性FT－IR光譜。
第10圖為C型之說明性FT－IR光譜。
第11圖為A型之說明性拉曼(Raman)光譜。
第12圖為B型之說明性拉曼光譜。
第13圖為C型之說明性拉曼光譜。
第14圖顯示實例1製備之材料之X光粉末繞射圖案。
第15圖顯示製備N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之另一說明性合成體系。
 較佳實施例之詳細說明
化合物之固態形式實質上影響化合物之物理性質，該等物理性質包括：(1)填裝性質諸如莫耳濃度容積、密度及吸濕性；(2)熱力學性質諸如溶解溫度、蒸氣壓及溶解度，(3)動力學性質諸如溶解速率及安定性(包括於周圍條件下之安定性，特別對水分及儲存條件之安定性)，(4)諸如表面積、濕潤性、界面張力及形狀等表面性質，(5)機械性質諸如硬度、抗拉強度、壓縮性、處理、流動及摻混；或(6)過濾性質。固態型之選擇及控制對屬於藥理製劑之化合物為特別重要。小心選擇及控制固態形式可減少與化合物相關聯的合成、加工、調配或投予問題。
已經識別三種新穎無水結晶型(A型、B型及C型)化合物N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。容後詳述，A型、B型及C型各自具有彼此相對的分開物理性質。
如本案使用命名「N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺(以及對應「結構1」)意圖涵蓋N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之全部互變異構物。舉例言之，N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之兩種互變異構物顯示如下為互變異構物(1)及互變異構物(2)(以如下共振結構舉例說明)：
不欲受任何特定理論所限，假設A型結晶為前述互變異構物(1)，B型及C型各自結晶為如上互變異構物(2)。
A.縮寫及定義
如述及1 H NMR使用，符號「δ」係表示1 H NMR化學移位。
如述及1 H NMR使用，縮寫「br」係表示寬1 H NMR信號。
如述及1 H NMR使用，縮寫「d」係表示雙重1 H NMR尖峰。
縮寫「m/z」係表示質譜尖峰。
如述及1 H NMR使用，縮寫「m」係表示多重1 H NMR尖峰。
如述及1 H NMR使用，縮寫「q」係表示四重1 H NMR尖峰。
如述及1 H NMR使用，縮寫「s」係表示單一1 H NMR尖峰。
如述及1 H NMR使用，縮寫「t」係表示三重1 H NMR尖峰。
「DSC」一詞表示差異掃描熱量計量術。
「HPLC」一詞係表示高壓液相層析術。
「PXRD」一詞係表示X光粉末繞射。
「PDE－5媒介之病症」及「磷酸二酯酶－5媒介之病症」等詞係指藉PDE－5所媒介的任何病症，無論係經由藉PDE－5直接調節、或經由藉PDE－5作為發訊路徑中的一個組成分而間接調節。
「組成物」一詞係表示經由混合或組合多於一個元件或一種成分之製造物件。
「結晶型」一詞當應用於N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺時，係指固態形式，其中N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺分子係排列來形成(i)包含可區別之單位晶胞之可區別的晶體晶格，以及(ii)當接受X光照射時獲得繞射尖峰。
「結晶化」一詞用於本案係依據與N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺起始物料之製備相關的可應用情況而定，表示結晶及/或再結晶。
「純度」一詞係指根據習知HPLC檢定分析的N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之化學純度。
「相純度」一詞係指藉本文所述之分析方法測得特殊固態形式N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之固態純度。
「藥學上可接受之載劑」一詞係指可與組成物的其它成分相容而對個體無害之載劑。此種載劑可為藥學上可接受之材料、組成物或載媒劑，涉及液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠材料，涉及攜帶或轉運化學劑。較佳組成物係依據投藥方法決定。
「預防」、或「防止」係指一起防止臨床前顯著病症的發作，或預防個體之臨床前顯著病症階段的起點。預防包括但非限於於有發生病症風險時個體之預防性處理。
「相對強度」係指於相同繞射圖案中個別繞射尖峰強度(或視情況而定之光譜線)相對於最強的繞射尖峰之比。換言之，最強的尖峰強度設定為100，而全部其它強度係據此來規度。
「治療有效量」一詞係指可提引出研究者或臨床醫師所追尋的組織、系統或動物之生物反應或藥學反應之藥物或藥劑的數量。
「治療」一詞(以及相對應的術語「處理」及「治療」)係指個體之安慰、復原及預防性處理。「安慰性處理」係指可緩和或減少病症對個體之影響強度而未治癒該病症之處理。「預防性處理」(以及相對應的術語「預防處理」)一詞係指可防止個體發生病症之處理。「復原性處理」係指可於個體停止病症的進行、減少病症的表徵或完全消除病症。
B.結晶型之特徵化
化合物之結晶狀態可以若干晶相學參數來做說明，包括單晶結構、X光粉末繞射圖案、熔點、紅外光吸收光譜圖案及拉曼光譜術圖案。
1.單晶X光分析
A型晶體結構係以單晶X光繞射分析測定。分析中使用的單晶X光繞射資料係使用布魯克(Bruker)智慧型尖峰(SMART APEX)單晶X光繞射計及Mo Kα輻射而於室溫收集。來自多個系列曝光之強度經過積分(SMART v5.622(對照)及SAINT v6.02(積分)軟體，布魯克AXS公司，威斯康辛州馬迪森1994年)，此處各次曝光涵蓋0.3度ω，30秒曝光時間總資料集合係大於一個半球。資料係使用多重掃描方法由吸光校正(SADABS，規度化及修正面積檢測器資料之程式，G.M.Sheldrick，葛汀真大學(University of Gttingen)，1997年(基於R.H.Blessing，Acta Cryst.1995，A51，33－38之方法))。然後使用SHELXS－97(晶體結構精緻程式G.M.Sheldrick，葛汀真大學，德國1997年，97－2版)，於空間群P21 /c，使用SHELXL－97藉最小平方方法精製而解出。選用之晶體結構係摘述於表1A。
C型的晶體結構也是以前文對A型所述之相同方式就單晶X光繞射分析測定，但使用曝光時間120秒。晶體結構係使用SHELXS－97於空間群P－1藉直接方法解出，以及使用SHELXL－97之最小平方方法精製。選用之C型之晶體結構資料摘述於表1B。
如前述，假設A型結晶為互變異構物(1)，C型結晶為互變異構物(2)。單晶X光分析可證實此項假說。
2.X光粉末繞射
A型、B型及C型之晶體結構係使用X光粉末繞射(「PXRD」)分析。X光繞射資料係於室溫使用布魯克AXS D4粉末X光繞射計(Cu Kα輻射)收集，繞射計嵌合有自動試樣更換器、θ－θ測角器、自動光束發散裂隙、二次單色鏡及閃爍計數器。藉將粉末填充入切割入矽晶圓試樣座的12毫米直徑，0.25毫米深空腔來準備分析。旋轉試樣，同時使用銅K－α1 X光(波長＝1.5406埃)附有於40 kV/40 mA操作的X光管照射。使用測角器以每0.02度階級為5秒，以設定為每0.02度階級5秒之連續模式運轉通過2度至55度之2θ範圍操作的測角器執行分析。A型所得尖峰係對得自單晶結構之圖案計算值校正。對B型和C型，所得尖峰係相對於C參考標準校正。
對A型使用阿塞理司材料棚(Acceirys Materials Studio)[2.2版]之「折射粉末繞射」而從單晶結構算出2θ角、d間隔、及相對強度。各種情況下之相關模擬參數：波長＝1.540562埃(Cu K－α1 )，偏極化因數＝0.5；及假佛格(Pseudo－Voigt)側繪(U＝0.01，V＝－0.001，W＝0.002)。
如技藝精湛之晶相學家所了解，下列各表及各圖中報告之各個尖峰之相對強度可依多相因數而改變，諸如X光束之晶體定向效應、或接受分析材料之純度、或樣本之結晶度而改變。尖峰位置之試樣高度也可遷移變化，但尖峰位置仍然維持實質上如表2A、2C及2D對A型、B型及C型之定義。技藝精湛之晶相學家將了解使用不同波長測量將可根據布拉格(Bragg)方程式－nλ＝2d sin θ做出不同遷移。經由使用其它波長所產生之額外PXRD圖案被視為本發明之結晶材料之PXRD圖案之代表，如此係落入本發明之範圍。
A型、B型及C型之PXRD圖案之說明例分別係顯示於第1、3及4圖。表2A、2C及2D分別列舉相對應之主繞射峰(以2θ值表示)及A型、B型及C型之強度。表2A列舉具有相對強度大於25%之A型。表2C列舉具有相對強度大於2%之B型。表2D列舉具有相對強度大於10%之C型。
此外，A型之計算所得之PXRD圖案顯示於第2圖。表2B列舉相對應計算所得主繞射峰(以2θ值表示)及A型之強度。表2B列舉具有相對強度大於10%之計算所得之A型尖峰。
A型PXRD
A型具有PXRD圖案，包含選自於由8.5±0.1；9.0±0.1；16.9±0.1；20.0±0.1；及22.5±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰。於一個實施例中，A型具有PXRD圖案，包含繞射尖峰於8.5±0.1度2θ。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含繞射尖峰於8.5±0.1度2θ，進一步包含選自於9.0±0.1；16.9±0.1；20.0±0.1；及22.5±0.1度2θ所組成之組群的至少一個額外繞射尖峰。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1；9.0±0.1；及16.9±0.1度2θ的繞射尖峰。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1；9.0±0.1；16.9±0.1；20.0±0.1；及22.5±0.1度2θ的繞射尖峰。於前述實施例中，於8.5±0.1；9.0±0.1；16.9±0.1；20.0±0.1；及22.5±3.1度2θ識別的繞射尖峰具有相對強度至少約為10%。
於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案，其(a)包含選自於8.5±0.1；9.0±0.1；16.9±0.1；20.0±0.1；及22.5±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰，以及(b)不包含選自於由3.6±0.1及7.2±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰。
B型PXRD
B型具有PXRD圖案，包含選自於由3.6±0.1；7.2±0.1；10.1±0.1；14.4±0.1；及23.8±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰。於一個實施例中，B型具有PXRD圖案，包含繞射尖峰於3.6±0.1度2θ。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含繞射尖峰於3.6±0.1度2θ，進一步包含選自於7.2±0.1；10.1±0.1；14.4±0.1；及23.8±0.1度2θ所組成之組群的至少一個額外繞射尖峰。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1及7.2±0.1度2θ的繞射尖峰。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1；7.2±0.1；及23.8±0.1度2θ的繞射尖峰。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1；7.2±0.1；10.1±0.1；14.4±0.1；及23.8±0.1度2θ的繞射尖峰。於前述實施例中，於3.6±0.1及7.2±0.1度2θ識別的繞射尖峰具有相對強度至少約為10%。
於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案，其(a)包含選自於3.6±0.1；7.2±0.1；10.1±0.1；14.4±0.1；及23.8±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰，以及(b)不包含選自於由8.5±0.1；6.7±0.1；及22.5±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰。
C型PXRD
C型具有PXRD圖案，包含選自於由6.7±0.1；10.6±0.1；14.0±0.1；17.7±0.1；及20.2±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰。於一個實施例中，C型具有PXRD圖案，包含繞射尖峰於6.7±0.1度2θ。於一個實施例中，C型具有PXRD圖案，包含繞射尖峰於10.6±0.1度2θ。於一個實施例中，C型具有PXRD圖案，包含繞射尖峰於14.0±0.1度2θ。於一個實施例中，C型具有PXRD圖案，包含繞射尖峰於17.7±0.1度2θ。於一個實施例中，C型具有PXRD圖案，包含繞射尖峰於20.2±0.1度2θ。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含繞射尖峰於6.7±0.1度2θ，進一步包含選自於10.6±0.1；14.0±0.1；17.7±0.1；及20.2±0.1度2θ所組成之組群的至少一個額外繞射尖峰。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1及20.2±0.1度2θ的繞射尖峰。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1；17.7±0.1；及20.2±0.1度2θ的繞射尖峰。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1；17.7±0.1；10.6±0.1；及20.2±0.1度2θ的繞射尖峰。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1；14.0±0.1；17.7±0.1；及20.2±0.1度2θ的繞射尖峰。於前述實施例中，於6.7±0.1；10.6±0.1；14.0±0.1；17.7±0.1；及20.2±0.1度2θ識別的繞射尖峰具有相對強度至少約為10%。
於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案，其(a)包含選自於6.7±0.1；10.6±0.1；14.0±0.1；17.7±0.1；及20.2±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰，以及(b)不包含選自於由3.6±0.1及9.0±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰。
3.差動掃描量熱術
A型、B型及C型各自係使用差動掃描量熱術(DSC)分析。使用TA儀器公司Q1000差動掃描量熱計用來進行分析。各樣本於鋁盤，上方有鋁蓋且有氮氣入口，以每分鐘20℃從25℃加熱至300℃。熔解吸熱尖峰溫度報告為熔點。DSC分析資料係依據若干因素決定，包括加熱速率、試樣純度、晶體大小及試樣大小。因此，下列熔點為如下製備之試樣之代表性熔點。
A型DSC
3.171毫克A型試樣藉前述DSC分析。對A型試樣所得DSC熱圖顯示於第5圖。A型顯示第一吸熱峰於174℃±3℃，接著為於179℃±3℃之吸熱再結晶事件等，第二吸熱峰係於219℃±3℃。於174℃±3℃之尖峰係與A型熔解相對應。於179℃±3℃之放熱再結晶事件係與B型熔解化合物之再結晶相對應。於219℃±3℃之尖峰係與B型之熔解相對應。
B型DSC
1.603毫克B型試樣藉前述DSC分析。對B型試樣所得DSC熱圖顯示於第6圖。B型顯示吸熱峰於218℃±3℃其係與B型之熔解相對應。
C型DSC
4.405毫克C型試樣藉前述DSC分析。對C型試樣所得DSC熱圖顯示於第7圖。C型顯示第一吸熱峰於188℃±3℃，接著為於199℃±3℃之吸熱再結晶事件等，第二吸熱峰係於219℃±3℃。於188℃±3℃之尖峰係與C型熔解相對應。於199℃±3℃之放熱再結晶事件係與B型熔解化合物之再結晶相對應。於219℃±3℃之尖峰係與B型之熔解相對應。
4.傅立葉轉換紅外光譜術
使用傅立葉轉換紅外光(「FT－IR」)光譜術分析A型、B型及C型之晶體結構。A型、B型及C型試樣之FT－IR光譜係使用具有智慧型金閘(Smart Golden Gate)單反射ATR附件(鑽石頂盤及硒化鋅透鏡)之熱尼古拉(ThermoNicolet)亞維塔(Avatar)360分光光度計測定。測量係使用2/厘米解析度128掃描，哈普甘佐(Happ Genzel)apodization收集。因FT－IR光譜係使用單一反射ATR記錄，故無須製備試樣。但使用ATR FT－IR，將造成紅外光譜帶之相對強度係與KBr圓盤FT－IR光譜典型所見之強度不同。由於ATR FT－IR之性質，當由較高波數區至較低波數區時頻帶強度通常增高。除非另行指示，否則實驗錯誤為±2/厘米。
A型、B型及C型之說明性FT－IR光譜係分別顯示於第8、9及10圖。表4A、4B及4C分別係列舉A型、B型及C型相對應之獨特且可分派的吸收帶。
1 w：弱；m：中；ms：中－強；s：強2實驗誤差為±3 cm－ 1 。
1 W ：弱；m：中；ms：中－強；s：強
1 w：弱；m：中；ms：中－強；s：強
A型FT－IR
A型具有FT－IR光譜包含選自於由696±2；1085±2；1188±2；1540±2；及3247±3 cm－ 1 所組成之組群之至少一個吸收帶。於一個實施例中，A型具有FT－IR光譜包含吸收帶於3247±3 cm－ 1 。於另一個實施例中，A型具有FT－IR光譜包含於3247±3 cm－ 1 之吸收帶，進一步包含選自於由696±2；1085±2；1188±2；及1540±2 cm－ 1 所組成的組群之至少一個吸收帶。於另一個實施例中，A型具有FT－IR光譜包含於696±2；1188±2；及3247±3 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，A型具有FT－IR光譜包含於696±2；1188±2；1540±2；及3247±3 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，A型具有FT－IR光譜包含於696±2；1085±2；1188±2；1540±2；及3247±3 cm－ 1 之吸收帶。
於另一個實施例中，A型具有FT－IR光譜其包含選自於696±2；1085±2；1188±2；1540±2；及3247±3 cm－ 1 所組成之組群之至少一個吸收帶，以及(b)不包含於1645±2 cm－ 1 之吸收帶。
B型FT－IR
B型具有FT－IR光譜包含選自於由722±2；920±2；1211±2；1395±2；及1452±2 cm－ 1 所組成之組群之至少一個吸收帶。於另一個實施例中，B型具有FT－IR光譜包含吸收帶於1452±2 cm－ 1 。於另一個實施例中，B型具有FT－IR光譜包含於1542±2 cm－ 1 之吸收帶，進一步包含選自於由722±2；920±2；1211±2；及1395±2 cm－ 1 所組成的組群之至少一個吸收帶。於另一個實施例中，B型具有FT－IR光譜包含於1452±2及1395±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，B型具有IR光譜包含於1211±2；1395±2；及1452±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，B型具有IR光譜包含於722±2；1211±2；1395±2；及1452±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，B型具有IR光譜包含於722±2；920±2；1211±2；1395±2；及1452±2 cm－ 1 之吸收帶。
於另一個實施例中，B型具有FT－IR光譜其包含選自於722±2；920±2；1211±2；1395±2；及1452±2 cm－ 1 所組成之組群之至少一個吸收帶，以及(b)不包含於962±2 cm－ 1 之吸收帶。
C型FT－IR
C型具有FT－IR光譜包含選自於由661±2；703±2；797±2；881±2；909±2；及1269±2 cm－ 1 所組成之組群之至少一個吸收帶。於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜包含吸收帶於881±2 cm－ 1 。於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜包含於881±2 cm－ 1 之吸收帶，進一步包含選自於由661±2；703±2；797±2；909±2；及1269±2 cm－ 1 所組成的組群之至少一個吸收帶。於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜包含於881±2及661±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜包含於661±2；797±2；及881±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜包含於661±2；703±2；797±2；及881±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜包含於661±2；703±2；797±2；881±2；及909±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜包含於661±2；703±2；797±2；881±2；909±2；及1269±2 cm－ 1 之吸收帶。
於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜其包含選自於661±2；703±2；881±2；909±2；及1269±2 cm－ 1 所組成之組群之至少一個吸收帶，以及(b)不包含於688±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜其包含選自於661±2；703±2；797±2；881±2；909±2；及1269±2 cm－ 1 所組成之組群之至少一個吸收帶，以及(b)不包含於696±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，C型具有FT－IR光譜其包含選自於661±2；703±2；797±2；881±2；909±2；及1269±2cm－ 1 所組成之組群之至少一個吸收帶，以及(b)不包含於688±2或696±2 cm－ 1 之吸收帶。
如前述，假設A型結晶為互變異構物(1)，B型及C型各自結晶為互變異構物(2)。FT－IR分析可證實此項假說。特別，C型FT－IR光譜顯示於1644±2 cm－ 1 之中強吸收帶，B型FT－IR光譜顯示於1646±2 cm－ 1 之強吸收帶。相信此等吸收帶係與互變異構物(2)符合一致及非環狀C＝N拉伸強度相對應。相反地，A型FT－IR光譜並非顯示於相對應頻率之吸收帶。相信因A型結晶為互變異構物(1)，故缺非環狀C＝N拉伸強度。
5.傅立葉轉換拉曼光譜術
A型、B型及C型各自係使用傅立葉轉換拉曼(「Raman」)光譜術分析。A型、B型及C型之拉曼光譜係使用熱尼古拉960拉曼光譜儀獲得。各樣本(約5毫克)置於玻璃小瓶內，暴露於1064.5奈米Nd－YAG雷射激發功率。資料係於2 cm－ 1 解析度收集，以拉曼強度呈拉曼位移之函數測定。資料系使用哈普甘佐apodization藉傅立葉轉換處理。除非另行指示，否則實驗誤差為±2 cm－ 1 。
A型(測量條件：2000掃描，雷射功率：750毫瓦，於試樣之雷射功率：400毫瓦)、B型(測量條件：4000掃描，雷射功率：600毫瓦，於試樣之雷射功率：340毫瓦)，及C型(測量條件：960掃描，雷射功率：600毫瓦，於試樣之雷射功率：340毫瓦)之說明性拉曼光譜分別係顯示於第11、12及13圖。X軸為拉曼位移(cm－ 1 )，Y軸為強度。強度為於光譜中的主吸收帶相對的強度分派，並非基於從基準線測得的絕對值。表5A、5B及5C分別列舉出A型、B型及C型之相對應特徵性拉曼吸收帶。
1 w：弱；m：中；s：強2 實驗誤差為±3 cm－ 1 。
1 w：弱；m：中；s：強
1 w：弱；m：中；s：強
A型拉曼
A型具有拉曼光譜包含選自於由993±2；1383±2；1473±2；1569±2；及3255±3 cm－ 1 所組成的組群中之至少一個吸收帶。於另一個實施例中，A型具有包含於3255±3 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。於另一個實施例中，A型具有包含於3255±3 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜，且進一步包含選自於由993±2；1383±2；1473±2；及1569±2 cm－ 1 所組成之組群中的至少一個額外吸收帶。於另一個實施例中，A型具有包含於1569±2及3255±3 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。於另一個實施例中，A型具有包含於1473±2；1569±2；及3255±3 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。於另一個實施例中，A型具有包含於1383±2；1473±2；1569±2；及3255±3 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。於另一個實施例中，A型具有包含於993±2；1383±2；1473±2；1569±2；及3255±3 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。
於另一實施例中，A型具有拉曼光譜，其(a)包含選自於由993±2；1383±2；1473±2；1569±2；及3255±3 cm－ 1 所組成之組群中之至少一代，及(b)並未包含於1652±2 cm－ 1 之帶。
B型拉曼
B型具有拉曼光譜包含選自於由689±2；1299±2；1456±2；及1535±2 cm－ 1 所組成的組群中之至少一個吸收帶。於另一個實施例中，B型具有包含於1299±2 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。於另一個實施例中。，B型具有包含於1299±2 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜，且進一步包含選自於由689±2；1456±2；及1535±2 cm－ 1 所組成之組群中的至少一個額外吸收帶。於另一個實施例中，B型具有包含於689±2及1299±2 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。於另一個實施例中，B型具有包含於689±2；1299±2；及1535±2 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。於另一個實施例中，B型具有包含於689±2；1299±2；1456±2；及1535±2 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。
於另一實施例中，B型具有拉曼光譜，其(a)包含選自於由689±2；1299±2；1456±2；及1535±2 cm－ 1 所組成之組群中之至少一代，及(b)並未包含於1316±2 cm－ 1 之帶。
C型拉曼
C型具有拉曼光譜包含選自於由707±2；1447±2；及2988±2 cm－ 1 所組成的組群中之至少一個吸收帶。於另一個實施例中，C型具有包含於2988±2 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。於另一個實施例中，C型具有包含於2988±2 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜，且進一步包含選自於由707±2及1447±2 cm－ 1 所組成之組群中的至少一個額外吸收帶。於另一個實施例中，C型具有包含於707±2及2988±2 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。於另一個實施例中，C型具有包含於707±2；1447±2；及2988±2 cm－ 1 之吸收帶之拉曼光譜。
於另一實施例中，C型具有拉曼光譜，其(a)包含選自於由707±2；1447±2；及2988±2 cm－ 1 所組成之組群中之至少一代，及(b)並未包含於1417±2 cm－ 1 之帶。
如前述，假設A型結晶為互變異構物(1)，B型及C型各自結晶為互變異構物(2)。FT－拉曼分析可證實此項假說。特別，C型FT－拉曼光譜顯示於1651±2 cm－ 1 之中強吸收帶，B型FT－拉曼光譜顯示於1652±2 cm－ 1 之強吸收帶。相信此等吸收帶係與互變異構物(2)符合一致及非環狀C＝N拉伸強度相對應。相反地，A型FT－拉曼光譜並非顯示於相對應頻率之吸收帶。相信因A型結晶為互變異構物(1)，故缺非環狀C＝N拉伸強度。
C.A型、B型及C型之性質 1.熱力學安定性
A型、B型及C型有不同的熱力學安定性。於周圍溫度及升高溫度，B型的熱力學比A型安定(參考如下實例13)。但B型與C型為對映異構上相關。於B型及C型之熱力學安定性的交叉點係出現於約40℃至約60℃間(參考如下實例14)。於另一個實例中，B型與C型之熱力學安定性交叉點係出現於約40℃至約50℃間。於高於此交叉點之溫度，B型比C型之熱力學更安定。於低於此交叉點(包括周圍溫度)之溫度，C型比B型之熱力學更安定。
此等熱力學安定性的差異具有實際重要性。結晶型之熱力學安定性影響包含結晶型之經調配的藥學產物可能的儲存壽命。熱力學安定性更高，通常係與調配後之藥品的儲存壽命較長有關。此外，熱力學安定性的差異可能產生問題，此處處理將導致升高的溫度(由於化合物研磨而溫度升高)，或處理係出現於一定溫度範圍。此種處理過程的溫度變化可能導致一種結晶性轉換成另一種結晶性。若所得之結晶性並非期望形式，則需更小心控制處理溫度。
2.型態
A型及B型具有不同晶體型態。雖然諸如溫度、溶劑雜質及流體動力學(振動)等因素可能影響晶體型態，但A型及B型顯然具有獨特之晶體型態。A型典型具有板狀型態。B型典型具有針狀型態。C型包含板條、板與片段之混合物，其大小(最大尺寸)係於約5微米至約350微米；典型為50至60微米之範圍。
此等型態差異可能處理化合物來製備調配藥品的容易程度。舉例言之，針狀型態可能造成過濾與處理上的困難。另外，板狀型態經常尺寸相等，結果導致化合物之流動性及處理上的改良，因而比較針狀型態可改良過濾、處理與打錠過程的容易程度。
3.
色彩
A型、B型及C型也具有不同的視覺外觀。A型典型為微黃色至象牙色。B型典型為黃色。C型典型為淺黃色。調配藥品的產品規格經常不僅規定活性成分的化學純度，同時也規定活性成分的相純度。通常不期望有活性成分之結晶型各批次間的差異。以N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺為例，批次色彩可用於品管目的，用來提供評估該批之相純度是否可滿足期望的相純度標準之量化手段。此外，產品之美感相當重要，期望最終藥品外觀之色彩均勻。若結晶型或色彩性質影響調配產物的外觀，則需適當控制產品中存在的結晶型來維持產品色彩的一致性。
D.額外實施例
下列為A型、B型及C型之額外實施例：
A型之額外實施例
於一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於3247±3 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於3247±3及696±2 cm－ 1 。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1及9.0±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於3247±3 cm－ 1 。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1及9.0±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於696±2 cm－ 1 及3247±3 cm－ 1 。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1；9.0±0.1；及16.9±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於696±2；1188±2；及3247±3 cm－ 1 。
於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含繞射峰於8.5±0.1度2θ，及拉曼光譜包含帶於3255±3 cm－ 1 。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含繞射峰於8.5±0.1度2θ，及拉曼光譜包含帶於1569±2及3255±3 cm－ 1 。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含繞射峰於8.5±0.1及9.0±0.1度2θ，及拉曼光譜包含帶於1569±2及3255±3 cm－ 1 。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含繞射峰於8.5±0.1；9.0±0.1；及16.9±0.1度2θ，及拉曼光譜包含帶於1569±2及3255±3 cm－ 1 。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含繞射峰於8.5±0.1；9.0±0.1；及16.9±0.1度2θ，及拉曼光譜包含帶於1473±2；1569±2；及3255±3 cm－ 1 。
於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含繞射峰於8.5±0.1度2θ，及熔點174℃±3℃。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含繞射峰於8.5±0.1及9.0±0.1度2θ，及熔點174℃±3℃。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含繞射峰於8.5±0.1；9.0±0.1；及16.9±0.1度2θ，及熔點174℃±3℃。
於另一實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於3247±3 cm－ 1 之吸收帶，及熔點174℃±3℃。於另一實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1及9.0±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於3247±3 cm－ 1 之吸收帶，及熔點174℃±3℃。於另一實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1；9.0±0.1；及16.9±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於3247±3及696±2 cm－ 1 之吸收帶，及熔點174℃±3℃。於另一實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1；9.0±0.1；及16.9±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於及696±2；1188±2；及3247±3 cm－ 1 之吸收帶，及熔點174℃±3℃。
於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於3247±3 cm－ 1 之吸收帶，及拉曼光譜包含於3255±3 cm－ 1 之帶。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1及9.0±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於696±2及3247±3 cm－ 1 之吸收帶，及拉曼光譜包含於1569±2及3255±3 cm－ 1 之帶。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1；16.9±0.1；及22.5±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於696±2；1188±2及3247±3 cm－ 1 之吸收帶，及拉曼光譜包含於1569±2及3255±3 cm－ 1 之帶。
於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1及9.0±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於696±2及3247±3 cm－ 1 之吸收帶，拉曼光譜包含於1569±2及3255±3 cm－ 1 之帶，及熔點174℃±3℃。於另一個實施例中，A型具有PXRD圖案包含於8.5±0.1；16.9±0.1；及22.5±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於696±2；1188±2；及3247±3 cm－ 1 之吸收帶，拉曼光譜包含於1569±2及3255±3 cm－ 1 之帶，及熔點174℃±3℃。
B型之額外實施例
於一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於1452±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於1395±2及1452±2 cm－ 1 。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於1211±2；1395±2及1452±2 cm－ 1 。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於722±2；920±2；1211±2；1395±2及1452±2 cm－ 1 。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1及7.2±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於1211±2；1395±2；及1452±2 cm－ 1 。
於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含繞射峰於3.6±0.1度2θ，及熔點218℃±3℃。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含繞射峰於3.6±0.1及7.2±0.1度2θ，及熔點218℃±3℃。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含繞射峰於3.6±0.1；7.2±0.1；及23.8±0.1度2θ，及熔點218℃±3℃。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含繞射峰於3.6±0.1；7.2±0.1；10.1±0.1；14.4±0.1；及23.8±0.1度2θ，及熔點218℃±3℃。
於另一實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於1452±3 cm－ 1 之吸收帶，及熔點218℃±3℃。於另一實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於1395±2 cm－ 1 及1452±2 cm－ 1 之吸收帶，及熔點218℃±3℃。於另一實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1；7.2±0.1；10.1±0.1；14.4±0.1；及23.8±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於722±2；920±2；1211±2；1395±2；及1452±2 cm－ 1 之吸收帶，及熔點218℃±3℃。
於另一實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，及拉曼光譜包含於1299±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，及拉曼光譜包含於689±2及1299±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，及拉曼光譜包含於689±2；1299±2；及1535±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，及拉曼光譜包含於689±2；1299±2；1456±2；及1535±2 cm－ 1 之吸收帶。
於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於1452±2 cm－ 1 之吸收帶，及拉曼光譜包含於1299±3 cm－ 1 之帶。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於1395±2及1452±3 cm－ 1 之吸收帶，及拉曼光譜包含於1299±2及689±2 cm－ 1 之帶。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於1395±2；1452±2；及1535±2 cm－ 1 之吸收帶，及拉曼光譜包含於1299±2及689±2 cm－ 1 之帶。
於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於1395±2及1452±2 cm－ 1 之吸收帶，拉曼光譜包含於1299±2 cm－ 1 之帶，及熔點218℃±3℃。於另一個實施例中，B型具有PXRD圖案包含於3.6±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於1395±2 cm－ 1 ；1452±2；及1535±2 cm－ 1 之吸收帶，拉曼光譜包含於1299±2及689±2 cm－ 1 之帶，及熔點218℃±3℃。
C型之額外實施例
於一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於881±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於881±2及661±2 cm－ 1 。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於881±2；797±2；703±2；及661±2 cm－ 1 。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1及26.1±0.1度2θ之繞射尖峰，及FT－IR光譜包含於881±2 cm－ 1 及661±2 cm－ 1 。
於另一實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於881±3 cm－ 1 之吸收帶，及熔點218℃±3℃。於另一實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於1395±2 cm－ 1 及881±2 cm－ 1 之吸收帶，及熔點218℃±3℃。於另一實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1；7.2±0.1；10.1±0.1；14.4±0.1；及23.8±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於722±2；920±2；1211±2；1395±2；及881±2 cm－ 1 之吸收帶，及熔點218℃±3℃。
於另一實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，及拉曼光譜包含於2988±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，及拉曼光譜包含於702±2及2988±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，及拉曼光譜包含於707±2；1447±2；及2988±2 cm－ 1 之吸收帶。於另一實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1及26.1±0.1度2θ之繞射尖峰，及拉曼光譜包含於707±2；1447±2；及2988±2 cm－ 1 之吸收帶。
於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於661±2 cm－ 1 及881±2 cm－ 1 之吸收帶，及熔點188℃±3℃。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1及20.2±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於661±2；881±2及797±2 cm－ 1 之吸收帶及熔點188℃±3℃。
於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於881±2 cm－ 1 之吸收帶，拉曼光譜包含於2988±3 cm－ 1 之吸收帶及熔點188℃±3℃。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於661±2 cm－ 1 及881±2 cm－ 1 之吸收帶，拉曼光譜包含於2988±2 cm－ 1 之吸收帶及熔點188℃±3℃。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1及20.2±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於661±2 cm－ 1 及881±2 cm－ 1 之吸收帶，拉曼光譜包含於707±2及2988±2 cm－ 1 之吸收帶及熔點188℃±3℃。於另一個實施例中，C型具有PXRD圖案包含於6.7±0.1及20.2±0.1度2θ之繞射尖峰，FT－IR光譜包含於881±2；703±2；及661±2 cm－ 1 之吸收帶，拉曼光譜包含於707±2；1447±2及2988±2 cm－ 1 之吸收帶及熔點188℃±3℃。
E.A型、B型及C型之相純質形式及組合
A型、B型及C型各自係呈實質上相純質型獲得。另外A型、B型及C型各自可以一種或多種其它形式組合。
於一個實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其中至少約50%重量比化合物為A型。於額外實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其中至少約20%，至少約30%，或至少約40%重量比之化合物為A型。於額外實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其中至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%重量比之化合物為A型。於另一個實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其實質為相純質A型。
A型、B型及C型各自係呈實質上相純質型獲得。另外A型、B型及C型各自可以一種或多種其它形式組合。
於一個實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其中至少約50%重量比化合物為B型。於額外實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其中至少約20%，至少約30%，或至少約40%重量比之化合物為B型。於額外實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其中至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%重量比之化合物為B型。於另一個實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其實質為相純質B型。
A型、B型及C型各自係呈實質上相純質型獲得。另外A型、B型及C型各自可以一種或多種其它形式組合。
於一個實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其中至少約50%重量比化合物為C型。於額外實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其中至少約20%，至少約30%，或至少約40%重量比之化合物為C型。於額外實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其中至少約60%，至少約70%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%重量比之化合物為C型。於另一個實施例中，本發明包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺，其實質為相純質C型。
F.A型、B型及C型之製備方法
本發明也包含A型、B型及C型之製備方法。代表性方法係揭示於本案所含實例。
本發明包含根據本案揭示之方法製備之A型、B型及C型。於一個實施例中，本發明包含根據此種方法製備之A型。於另一個實施例中，本發明包含根據此種方法製備之B型。於另一個實施例中，本發明包含根據此種方法製備之C型。
G.藥學組成物
A型、B型及C型及此等型之組合藉任一種適當途徑投藥，較佳係呈適合用於此種途徑之藥學組成物投藥，和其劑量對期望之治療為有效劑量。如此，本發明特別包含包含至少一種無水結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺結合一種或多種藥學上可接受之載劑之藥學組成物。A型、B型及C型之投藥量、以及使用A型、B型及/或C型之投藥量、以及使用A型、B型及/或C型治療疾病或病症之用法用量係依據多項因素決定，包括個體年齡、體重、性別及醫事情況、疾病嚴重程度、投藥途徑及投藥頻率、使用之特殊化合物，如此可有寬廣變化。藥學組成物含有A型、B型及/或C型於約01至2000毫克之範圍，較佳於約0.5至500毫克之範圍及最佳於約1至200毫克之範圍。每日劑量約0.01至100毫克/千克體重，較佳約0.5至約20毫克/千克體重及最佳約0.1至10毫克/千克體重為適當。每日劑量可以每日一劑至四劑投予。
於一個實施例中，藥學組成物包含A型及藥學上可接受之載劑。於另一個實施例中，藥學組成物包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺其為實質上相純質A型及藥學上可接受之載劑。於另一個實施例中，藥學組成物包含B型及藥學上可接受之載劑。於另一個實施例中，藥學組成物包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺其為實質上相純質B型及藥學上可接受之載劑。於另一個實施例中，藥學組成物包含C型及藥學上可接受之載劑。於另一個實施例中，藥學組成物包含N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺其為實質上相純質C型及藥學上可接受之載劑。於又另一個實施例中，藥學組成物包含選自於A型、B型及C型所組成之組群中之至少二型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺及藥學上可接受之載劑之組合。於一個實施例中，第一型對第二型含量之重量比至少約為1：1。於其它實施例中，此種比值至少約為3：2；至少約為7：3；至少約為4：1；至少約為9：1；至少約為95：5；至少約為96：4；至少約為97：3；至少約為98：2；或至少約為99：1。於另一個實施例中，藥學組成物包含選自於A型、B型及C型所組成之組群之三型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺及藥學上可接受之載劑。
H.處理方法
本發明進一步包含經由對個體投予治療有效量之一種或多種A型、B型或C型化合物或前述此等形式之組合，於患有或懷疑患有此種病症之個體治療病情之方法。於一個實施例中，處理為預防性處理。於另一個實施例中，處理為安慰劑處理。於另一實施例中，處理為復原性處理。
根據本發明可治療之病症為PDE－5媒介之病症。此等病症包括心血管病、代謝病、中樞神經系統病、肺病、性功能障礙及腎功能不良。於一個實施例中，該病症為心血管病，特別為選自於下列之心血管病：高血壓(諸如本態性高血壓、肺高血壓、繼發性高血壓、個別收縮壓高血壓、糖尿病引起之高血壓、動脈粥狀硬化引起之高血壓、及腎血管性高血壓；高血管相關併發症(諸如血管器官損傷、充血性心臟衰竭、心絞痛、中風、青光眼及腎功能受損)；瓣膜機能不全；穩定性、不穩定性及可變性(培茲美托(Prinzmetal))心絞痛；周邊血管病、心肌梗塞；中風；血栓栓塞病；血管再度狹窄；動脈硬化；動脈粥狀硬化；肺動脈高血壓；繞道手術後之血管再度狹窄；血管成形術(例如經皮穿管腔血管成形術，或經皮穿管腔冠狀血管成形術；高脂血症；血氧過低性血管收縮；血管炎諸如川崎氏症候群；心臟衰竭(諸如充血性、無代償性、收縮性、舒張性及左心室心臟衰竭；右心室心臟衰竭及左心室肥大)；雷氏病；子癇前症；妊娠誘生之高血壓；心肌病；及動脈梗阻病症。
於另一個實施例中，該病症為高血壓。於另一個實施例中，該病症為肺動脈高血壓。於另一個實施例中，該病症為心臟衰竭。於另一個實施例中，該病症為舒張性心臟衰竭。於另一個實施例中，該病症為收縮性心臟衰竭。於另一個實施例中，該病症為心絞痛。於另一個實施例中，該病症為血栓。於另一個實施例中，該病症為中風。
於另一個實施例中，該病症為代謝病，特別為選自於下列所組成之組群之代謝病：X症候群；胰島素抗阻或葡萄糖耐性受損；糖尿病(諸如第I型糖尿病及第II型糖尿病)；胰島素抗阻症候群[諸如胰島素接受體病症、雷森－曼德哈氏(Rabson－Mendenhall)症候群、矮妖症(leprechaunism)、科博林－唐根氏(Kobberling－Dunnigan)症候群、塞普氏(Seip)症候群、勞倫斯氏(Lawrence)症候群、庫興氏症候群、肢端肥大症、嗜鉻細胞瘤、升糖素瘤、原發性醛類脂醇過多症、生長抑制素瘤、脂肪組織萎縮性糖尿病、β－細胞毒素誘生之糖尿病、葛蕾夫氏病(Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎及特發性愛迪森氏病]；糖尿病併發症(諸如糖尿病性壞疽、糖尿病性動脈病、糖尿病性動脈病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性腎小球硬化症、糖尿病性皮膚病變、糖尿病性神經病變、末稍糖尿病性神經病變、糖尿病性白內障及糖尿病性視網膜病變)；高血糖；肥胖。
於另一個實施例中，該病症為胰島素抗阻。於另一個實施例中，該病症為腎病變。
於另一個實施例中，該病症為中樞神經系統病，特別為選自於下列所組成之組群之中樞神經系統病：血管性痴呆；顱腦創傷；腦梗塞；痴呆；注意力障礙；阿茲海默氏病；帕金森氏病；肌萎縮性脊側索硬化(ALS)；亨丁頓氏病；多發性硬化；庫賈氏病(狂牛症，Creutzfeld－Jacob)；焦慮症；憂鬱症；睡眠障礙；及偏頭痛。於一個實施例中，病症為阿茲海默氏病。於另一個實施例中，病症為帕金森氏病。於一個實施例中，病症為ALS。於另一個實施例中，病症為注意力障礙。
於一個實施例中，病症為肺病，特別為選自於由下列所組成之組群之肺病：氣喘；急性呼吸窘迫；囊性纖維硬變；慢性阻塞性肺疾(COPD)；支氣管炎；及慢性可逆性肺阻塞。
於一個實施例中，該病症為性功能障礙，特別為選自於由下列所組成之組群之性功能障礙：陽萎(器質性或心理性)；男性勃起機能不良；陰蒂功能障礙；脊索受傷後之性功能障礙；女性性喚醒障礙；女性性高潮功能不良；女性性疼痛障礙；及女性性慾過低障礙。於另一個實施例中，病症為勃起機能不良。
於另一個實施例中，病症為腎功能不良，特別為選自於由急性腎衰竭或慢性腎衰竭；腎病變(例如糖尿病性腎病變)；腎小球性病變；及腎炎所組成之組群之腎功能不良。
於另一個實施例中，該病症為疼痛。於另一個實施例中，該病症為急性疼痛。急性疼痛之實例包括受傷或手術所引起的急性疼痛。於另一個實施例中，該病症為慢性疼痛。慢性疼痛之實例包括神經病變疼痛(包括疱疹後神經痛及周邊神經病變、癌症神經病變或糖尿病性神經病變所引起的疼痛)、腕隧道症候群、背痛(包括椎間盤赫尼亞斷裂或腰椎小面異常所引起的疼痛、骶髂關節、脊椎周圍肌肉或後長韌帶所引起的疼痛)、頭痛、癌症痛(包括腫瘤相關疼痛如骨痛、頭痛、顏面痛或內臟痛)或癌症治療所引起的疼痛(包括化學治療後症候群、慢性術後疼痛症候群、放射性治療後症候群、免疫治療引起的疼痛或荷爾蒙治療之相關疼痛)、關節痛(包括骨關節炎痛及類風濕性關節炎痛)、慢性術後疼痛、疱疹後神經痛、三叉神經痛、HIV神經病變、幻肢痛、中樞中風後疼痛、及慢性酗酒、甲狀腺機能過低、尿毒症、多發性硬化、脊索受傷、帕金森氏病、癲癇及維生素缺乏所引發的疼痛。於另一個實施例中，該病症為痛覺性疼痛[包括中樞神經系統創傷、拉傷/扭傷、燒燙傷、心肌梗塞及急性胰炎所引發的疼痛、術後疼痛(於任一型手術後的疼痛)、創傷後疼痛、腎絞痛、癌症痛及背痛]。於另一個實施例中，病症為發炎所引起的疼痛[包括關節痛(例如骨關節炎痛及類風濕病疼痛)、僵直性脊椎炎、內臟痛(包括發炎性腸病、機能性腸病、胃食道逆流、消化不良、激躁性腸症候群、機能性腹痛症候群、克隆氏病、迴腸炎、潰瘍性結腸炎、經痛、膀胱炎、胰炎、及骨盆痛)]。於另一個實施例中，病症為由於肌肉骨骼病症所引發的疼痛[包括肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清陰性(非類風濕性)關節病變、非關節性風濕症、營養失調病變、肝醣分解、多發性肌炎及膿肌炎]。於另一個實施例中，該病症係選自於心臟及血管疼痛所組成的組群(包括心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、雷氏症候群、硬瘤及骨骼肌缺血所引發的疼痛)。於另一個實施例中，該病症係選自於由下列所組成之組群：頭痛(包括偏頭痛，諸如有預兆的偏頭痛及無預兆的偏頭痛)、簇性頭痛、張力型頭痛、混合型頭痛、及與血管病相關的頭痛；口腔顏面疼痛(包括牙痛、耳痛、灼熱性口腔症候群及顳顎肌筋膜疼痛)。
於另一個實施例中，該病症為選自於由膀胱出口阻塞；失禁及良性攝護腺肥大所組成之組群之泌尿病症。
於另一個實施例中，病症為選自於視網膜病；黃斑部退化及青光眼所組成之組群之眼部疾病。
於另一個實施例中，該病症係選自於由下列所組成之組群：腎小管間質病症；肛裂；禿髮；癌症惡病質；腦軟化；腸蠕動障礙；腸蠕動病症；痛經(原發性及繼發性)；青光眼；黃斑部退化；抗血小板；痔瘡；失禁；激躁性腸症候群(IBS)；腫瘤轉移；多發性硬化；腫瘤；硝酸炎不耐症；胡桃鉗狀食道；骨質疏鬆；不孕症；早產；乾癬；視網膜病；皮膚壞死；及蕁麻疹。於另一個實施例中，病症為骨質疏鬆。
於另一個實施例中，該病症係由內皮功能不良所引起，特別係選自於由動脈粥狀硬化病灶、心肌缺血、末稍缺血、瓣膜機能不全、肺動脈高血壓、心絞痛、血管繞道手術後之血管併發症、血管擴張、血管再度通透及心臟移植所組成之組群之病症。
本發明之方法及組成物例如可用於哺乳動物個體，諸如人類、其它靈長類(例如猴、黑猩猩)、伴侶動物(例如犬、貓、馬)、農場動物(例如山羊、綿羊、豬、牛)、實驗動物(例如小鼠、大鼠)、及野生動物及動物園動物(例如狼、熊、鹿)。於另一個實施例中，該個體為人類。
I.用於製備藥物之用途
本發明進一步包含包含A型、B型、C型或此等各型之組合組合一種或多種藥學上可接受之載劑及/或其它用於治療前述病症之活性成分之藥學組成物(或「藥物」)之製法。
J.工作實例
實例1：N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之製備 N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之製備如後：步驟1 1－(2－乙氧乙基)－4－硝基－H吡唑－3,5－二羧酸二甲酯
4－硝基－1H－吡唑－3,5－二羧酸二甲酯(2.0克，8.83毫莫耳，WO00/24745，48頁，製備例2)添加至2－乙氧乙基溴(1.18毫升，10.45毫莫耳)及碳酸鉀(1.32克，9.56毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(35毫升)之溶液，反應混合物於室溫攪拌48小時。反應混合物經真空濃縮，殘餘物分溶於乙酸乙酯(200毫升)及水(100毫升)。有機層經分離，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。粗產物於矽氧凝膠，以戊烷：乙酸乙酯100：0至70：30洗提，藉管柱層析術純化獲得標題產物，1.63克。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.07(s,3H),3.41(q,2H),3.73(t,2H),3.89(s,3H),3.94(s,3H),4.76(t,2H).MS APCI＋ m/z 302,[MH]＋ .
步驟2 4－硝基1－(2－乙氧乙基)－1H－吡唑－3,5－二羧酸3－甲酯
步驟1之酯(1.63克，5.4毫莫耳)添加至氫氧化鉀(330毫克，5.9毫莫耳)於甲醇(20毫升)之溶液，反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物經真空濃縮，粗產物溶解於水，以醚洗滌。水相以2 M鹽酸酸化，萃取入二氯甲烷(3x100毫升)。有機相經組合，以硫酸鎂脫水及真空濃縮，獲得標題產物。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ：1.07(s,3H),3.47(q,2H),3.80(t,2H),3.88(s,3H),4.77(t,2H).MS APCI＋m/z 288[MH]＋ .
步驟3 5－胺基甲醯基－1－(2－乙氧乙基)－4－硝基－1H－吡唑－3－羧酸甲酯
草醯氯(1.2毫升，13.76毫莫耳)及N,N－二甲基甲醯胺(39微升)添加至步驟2羧酸(1.33克，4.63毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之溶液，反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物經真空濃縮及從二氯甲烷(3x50毫升)共沸蒸餾。產物溶解於四氫呋喃(50毫升)，於冰浴冷卻，以0.88氨溶液(10毫升)處理及於室溫攪拌18小時。混合物經真空濃縮，殘餘物分溶於二氯甲烷(200毫升)及水(50毫升)。有機相以硫酸鎂脫水及真空濃縮來獲得標題產物。
1 H NMR(DMSO－D6 ,400MHz)δ：1.06(t,3H),3.40(m,2H),3.77(m,2H),3.84(s,3H),4.38(m,2H),8.35(m,1H),8.46(m,1H).MS APCI＋ m/z 287[MH]＋ .
步驟4 4－胺基－5－胺基甲醯基－1－(2－乙氧乙基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯
氫氧化鈀(II)(100毫克)添加至步驟3硝基化合物(970毫克，3.39毫莫耳)於甲醇(20毫升)之溶液，混合物溫熱至回流。加入甲酸銨(1.07克，16.97毫莫耳)，反應混合物回流攪拌2小時。經亞伯梭(Arbocel)過濾去除催化劑，反應混合物經真空濃縮獲得標題產物。
1 H NMR(DMSO－D6 ,400MHz)δ：1.02(t,3H),3.33(m,2H),3.66(m,2H),3.80(s,3H),4.57(m,2H),5.11(m,2H),7.49(m,2H),MS APCI＋ m/z 257[MH]＋ .
步驟5 1－(2－乙氧乙基)－5,7－二酮基－4,5,6,7－四氫－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸甲酯
步驟4之醯胺(570毫克，3.38毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(30毫升)之溶液於N,N’－羰基二咪唑(658毫克，4.06毫莫耳)處理，反應混合物於室溫攪拌1小時，然後於90℃攪拌18小時。反應混合物經真空濃縮，粗產物懸浮於丙酮，以音波處理30分鐘。固體產物經過濾出，經真空脫水獲得標題產物。
1 H NMR(DMSO－D6 ,400MHz)δ：1.02(t,3H),3.37(m,2H),3.77(m,2H),3.83(s,3H),4.63(m,2H),10.75(s,1H),11.40(s,1H).MS ES－ m/z 281[M－H]－ .
步驟6 5,7－二氯1－(2－乙氧乙基)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸甲酯
磷醯氯(934微升，10.0毫莫耳)及溴化四乙基銨(195毫克，1.50毫莫耳)添加至步驟5之二酮(140毫克，0.50毫莫耳)於丙腈(5毫升)之溶液，反應混合物回流18小時。反應混合物經真空濃縮，粗產物分溶於乙酸乙酯(50毫升)與水(50毫升)。有機層以硫酸鎂脫水及真空濃縮。粗產物於矽氧凝膠藉管柱層析術純化，以戊烷：乙酸乙酯100：0至75：25洗提，獲得標題產物。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.05(t,3H),3.41(m,2H),3.84(m,2H),4.06(s,3H),5.00(m,2H).MS APCI＋ m/z 319[MH]＋ .
步驟7 5－氯－1－(2－乙氧乙基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸甲酯
步驟6二氯化合物(1.98克，6.20毫莫耳)溶解於二甲亞碸(10毫升)，溶液以2－胺基－4－甲基吡啶(1.34克，12.4毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物分溶於二氯甲烷(300毫升)及水(500毫升)，分離二氯甲烷層。有機相以水(3×100毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物於矽氧凝膠藉管柱層析術純化，以二氯甲烷：甲醇100：0至98：2洗提。粗產物以醚(50毫升)濕磨，過濾及真空濃縮，獲得標題產物1.2克。
1 H－NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.06(t,3H),2.49(s,3H),3.62(m,2H),4.00(t,2H),4.06(s,3H),5.05(m,2H),6.98(m,1H),8.16(m,1H),8.50(m,1H).MS APCI＋ m/z 391[MH]＋ .
步驟8 5－氯－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1－(2－乙氧乙基)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸
步驟7之酯(4.3克，11毫莫耳)溶解於二(50毫升)，溶液以1 M氫氧化鈉水溶液(22.0毫升，22.0毫莫耳)處理。然後反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物蒸發至乾，殘餘物溶解於水(100毫升)，以二氯甲烷(50毫升)洗滌。水相以1 M檸檬酸溶液酸化至pH 4－5，形成黃色沈澱。混合物攪拌15分鐘隨後經過濾，固體產物以五氧化磷真空脫水，獲得標題產物，3.75克。
1 H NMR(DMSO－D6 ,400MHz)δ：1.00(t,3H),2.34(s,3H),3.45(m,2H),3.81(m,2H),4.84(m,2H),6.93(m,1H),7.89(m,1H),8.16(m,1H).
步驟9 N－[5－氯－1－(2－乙氧乙基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺
步驟8之羧酸(1.0克,2.70毫莫耳)、甲磺醯胺(330毫克，3.5毫莫耳)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(660毫克，3.5毫莫耳)及4－二甲胺基吡啶(390毫克，3.5毫莫耳)溶解於N,N－二甲基甲醯胺(10毫升)，反應混合物於室溫攪拌60小時。加入額外甲磺醯胺(165毫克，1.7毫莫耳)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(330毫克，1.7毫莫耳)及4－二甲胺基吡啶(195毫克，1.7毫莫耳)，反應混合物又攪拌20小時。進一步加入甲磺醯胺(165毫克，1.7毫莫耳)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(330毫克，1.7毫莫耳)及4－二甲胺基吡啶(195毫克，1.7毫莫耳)，反應混合物攪拌最末18小時。反應混合物經真空濃縮，殘餘物分溶於二氯甲烷(25毫升)及水(25毫升)。有機相經分離，以水(2×25毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物於矽氧凝膠藉管柱層析術純化，以二氯甲烷：甲醇：乙酸100：0：0至96：3.5：0.5洗提。粗產物於溫熱乙酸乙酯(10毫升)濕磨獲得標題產物，290毫克。
1 H NMR(DMSO－D6 ,400MHz)δ：0.95(t,3H),2.40(s,3H),3.40(s,3H),3.45(d,2H),3.85(m,2H),4.95(m,2H),7.15(d,1H),7.85(s,1H),8.25(d,1H).MS ES－m/z 452[M－H]－ .
步驟10 N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺
步驟9氯化合物(110毫克，0.24毫莫耳)、N－甲基－乙基胺(79毫克，1.2毫莫耳)、N－乙基二異丙基胺(210微升，1.20毫莫耳)及氟化銫(37毫克，0.24毫莫耳)溶解於二甲亞碸(1毫升)，反應混合物於反應小瓶(ReactiVial)內加熱至110℃ 5小時時間。反應混合物分溶於乙酸乙酯(10毫升)及水(10毫升)，有機相經分離，以水(2×10毫升)洗滌。然後有機相以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物於矽氧凝膠藉管柱層析術純化，以二氯甲烷：甲醇99：1至97：3洗提。純化後之材料經蒸發及乾燥，獲得灰黃色固體(66毫克)。固體之PXRD圖案顯示如第14圖。
1 H NMR(DMSO－D6 ＋CF3 CO2 D,400MHz)δ：0.99(t,3H),1.17(t,3H),2.44(s,3H),3.18(s,3H),3.41(s,3H),3.44(d,2H),3.66(d,2H),3.88(t,2H),4.93(t,2H),7.16(d,1H),8.09(s,1H),8.26(d,1H).MS ES－ m/z 475[M－H]－ .
實例2：N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之製備 製備N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之另一種合成反應圖說明於第15圖所示之合成反應圖。
實例3：A型之製備(由乙酸乙酯再結晶) A型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之製備如後：步驟1 1－(2－乙氧乙基)－4－硝基－H吡唑－3,5－二羧酸二甲酯
4－硝基－1H－吡唑－3,5－二羧酸二甲酯(WO00/24745，48頁，製備例2)(2.0克，8.83毫莫耳)添加至2－乙氧乙基溴(1.18毫升，10.45毫莫耳)及碳酸鉀(1.32克，9.56毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(35毫升)之溶液，反應混合物於室溫攪拌48小時。反應混合物經真空濃縮，殘餘物分溶於乙酸乙酯(200毫升)及水(100毫升)。有機層經分離，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。粗產物於矽氧凝膠，以戊烷：乙酸乙酯100：0至70：30洗提，藉管柱層析術純化獲得酯產物，1.63克。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.07(s,3H),3.41(q,2H),3.73(t,2H),3.89(s,3H),3.94(s,3H),4.76(t,2H).MS APCI＋ m/z 302,[MH]＋ .
步驟2 4－硝基1－(2－乙氧乙基)－1H－吡唑－3,5－二羧酸3－甲酯
步驟1之酯(1.63克，5.4毫莫耳)添加至氫氧化鉀(330毫克，5.9毫莫耳)於甲醇(20毫升)之溶液，反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物經真空濃縮，粗產物溶解於水，以醚洗滌。水相以2 M鹽酸酸化，萃取入二氯甲烷(3×100毫升)。有機相經組合，以硫酸鎂脫水及真空濃縮，獲得硝基產物。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ：1.07(s,3H),3.47(q,2H),3.80(t,2H),3.88(s,3H),4.77(t,2H).MS APCI＋ m/z 288[MH]＋ .
步驟3 5－胺基甲醯基－1－(2－乙氧乙基)－4－硝基－1H－吡唑－3－羧酸甲酯
草醯氯(1.2毫升，13.76毫莫耳)及N,N－二甲基甲醯胺(39微升)添加至步驟2羧酸(1.33克，4.63毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之溶液，反應混合物於室溫攪拌2小時。反應混合物經真空濃縮及從二氯甲烷(3×50毫升)共沸蒸餾。產物溶解於四氫呋喃(50毫升)，於冰浴冷卻，以0.88氨溶液(10毫升)處理及於室溫攪拌18小時。混合物經真空濃縮，殘餘物分溶於二氯甲烷(200毫升)及水(50毫升)。有機相以硫酸鎂脫水及真空濃縮來獲得硝基產物。
1 H NMR(DMSO－D6 ,400MHz)δ：1.06(t,3H),3.40(m,2H),3.77(m,2H),3.84(s,3H),4.38(m,2H),8.35(m,1H),8.46(m,1H).MS APCI＋ m/z 287[MH]＋ .
步驟4 4－胺基－5－胺基甲醯基－1－(2－乙氧乙基)－1H－吡唑－3－羧酸甲酯
氫氧化鈀(II)(100毫克)添加至步驟3硝基化合物(970毫克，3.39毫莫耳)於甲醇(20毫升)之溶液，混合物溫熱至回流。加入甲酸銨(1.07克，16.97毫莫耳)，反應混合物回流攪拌2小時。經亞伯梭(Arbocel)過濾去除催化劑，反應混合物經真空濃縮獲得醯胺產物。
1 H NMR(DMSO－D6 ,400MHz)δ：1.02(t,3H),3.33(m,2H),3.66(m,2H),3.80(s,3H),4.57(m,2H),5.11(m,2H),7.49(m,2H).MS APCI＋ m/z 257[MH]＋ .
步驟5 1－(2－乙氧乙基)－5,7－二酮基－4,5,6,7－四氫－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸甲酯
步驟4之醯胺(570毫克，3.38毫莫耳)於N,N－二甲基甲醯胺(30毫升)之溶液於N,N’－羰基二咪唑(658毫克，4.06毫莫耳)處理，反應混合物於室溫攪拌1小時，然後於90℃攪拌18小時。反應混合物經真空濃縮，粗產物懸浮於丙酮，以音波處理30分鐘。固體產物經過濾出，經真空脫水獲得二酮產物。
1 H NMR(DMSO－D6 ,400MHz)δ：1.02(t,3H),3.37(m,2H),3.77(m,2H),3.83(s,3H),4.63(m,2H),10.75(s,1H),11.40(s,1H).MS ES－ m/z 281[M－H]－ .
步驟6 5,7－二氯1－(2－乙氧乙基)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸甲酯
磷醯氯(934微升，10.0毫莫耳)及溴化四乙基銨(195毫克，1.50毫莫耳)添加至步驟5之二酮(140毫克，0.50毫莫耳)於丙腈(5毫升)之溶液，反應混合物回流18小時。反應混合物經真空濃縮，粗產物分溶於乙酸乙酯(50毫升)與水(50毫升)。有機層以硫酸鎂脫水及真空濃縮。粗產物於矽氧凝膠藉管柱層析術純化，以戊烷：乙酸乙酯100：0至75：25洗提，獲得二氯產物。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.05(t,3H),3.41(m,2H),3.84(m,2H),4.06(s,3H),5.00(m,2H).MS APCI＋ m/z 319[MH]＋ .
步驟7 5－氯－1－(2－乙氧乙基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸甲酯
步驟6二氯化合物(1.98克，6.20毫莫耳)溶解於二甲亞碸(10毫升)，溶液以2－胺基－4－甲基吡啶(1.34克，12.4毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌18小時。反應混合物分溶於二氯甲烷(300毫升)及水(500毫升)，分離二氯甲烷層。有機相以水(3×100毫升)洗滌，以硫酸鎂脫水及真空濃縮。殘餘物於矽氧凝膠藉管柱層析術純化，以二氯甲烷：甲醇100：0至98：2洗提。粗產物以醚(50毫升)濕磨，過濾及真空濃縮，獲得一氯產物1.2克。
1 H－NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.06(t,3H),2.49(s,3H),3.62(m,2H),4.00(t,2H),4.06(s,3H),5.05(m,2H),6.98(m,1H),8.16(m,1H),8.50(m,1H).MS APCI＋ m/z 391[MH]＋ .
步驟8 1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(6－乙基吡啶－2－基胺基)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸甲酯
N－乙基甲基胺(4.6毫升，53.8毫莫耳)於N－甲基吡咯啶－2－酮(7毫升)之溶液於110℃添加至步驟7一氯化合物(7.0克，17.93毫莫耳)於N－甲基吡咯啶－2－酮(28毫升)之溶液。反應混合物加熱隔夜，於完成時，溶液冷卻至室溫及加水(25毫升)。於室溫攪拌2小時候，漿液經過濾及以2×15毫升水洗滌。固體於55℃真空脫水隔夜，獲得橙色固體(5.988克，15.0毫莫耳，84%)。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ：1.12(m,3H),1.25(m,3H),2.40(s,3H),3.21(m,2H),3.23(s,3H),3.60(m,2H),3.75(m,2H),3.96(s,3H),4.80(m,2H),6.94(m,1H),8.16(m,1H),8.34(m,1H).MS APCI－ m/z 412[M－H]－ .
步驟9 1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(6－乙基吡啶－2－基胺基)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸
步驟8之酯(13.57克，32.83毫莫耳)及1 M氫氧化鈉水溶液(90毫升)溶解於甲醇(10毫升)，反應混合物於85℃攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，以10%水性檸檬酸(90毫升)酸化。水層以二氯甲烷萃取兩次(36毫升及24毫升)。水層又以10%水性檸檬酸(20毫升)酸化，及以二氯甲烷(24毫升)萃取。組合二氯甲烷萃取物經合併及加入乙醇(13毫升)。溶液於周圍溫度蒸餾，餾出的二氯甲烷以乙醇(52毫升)替代。加水(12毫升)，混合物冷卻至5℃及攪拌1小時。漿液經過濾，以水(24毫升)洗滌及於55℃真空脫水，獲得黃色固體(8.858克，22.2毫莫耳，68%)。
1 H NMR(CD3 OD,400MHz)δ：1.10(t,3H),1.30(t,3H),2.43(s,3H),3.24(s,3H),3.57(m,2H),3.70(m,2H),3.93(t,2H),4.84(m,2H),7.02(m,1H),8.13(m,1H),8.16(m,1H).MS APCI＋ m/z 400[M－H]＋ .
步驟10 N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺
步驟9之羧酸(29.0克，72.6毫莫耳)、甲磺醯胺(8.28克，87毫莫耳)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(18.0克，94毫莫耳)及4－二甲胺基吡啶(10.59克，94毫莫耳)溶解於二氯甲烷(385毫升)，反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以二氯甲烷稀釋(至1500毫升)，以水性檸檬酸(50克於200毫升)洗滌，然後以檸檬酸與氫氧化鈉之混合物之酸性溶液洗一次。二氯甲烷相以硫酸鎂脫水及真空濃縮。固體殘餘物於異丙醇(1升)回流2小時，讓其冷卻，所得固體經過濾出。然後分離黃色固體於乙酸乙酯(2000毫升)回流至出現溶液為止，此時乙酸乙酯的量減少成1000毫升。所得溶液經過濾，讓其冷卻至室溫隔夜，然後置於冰浴及攪拌1.5小時。所得固體經過濾出，以醚(2×50毫升)洗滌，於過濾墊上乾燥3小時，然後以五氧化磷真空乾燥，獲得白色粉末(16.7克)。粉末之PXRD分析指示為A型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ：1.20(t,3H),1.29(t,3H),2.41(s,3H),3.24(s,3H),3.45(s,3H),3.64(q,2H),3.75(m,2H),3.99(t,2H),4.82(m,2H),6.87(d,1H),8.20(d,1H),8.29(s,1H),9.87(br,1H).MS ES＋m/z 477[MH]＋ .實測值C,50.25：H,5.90：N,23.41：C2 0 H2 8 N8 O4 S之計算值；C,50.41：H,5.92：N,23.51.
實例4：A型之製備(由異丙醇再結晶)
A型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之製備如後：N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺
粗產物N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺(16.7克)(參考實例1)於二氯甲烷(20毫升)及異丙醇(70毫升)調成料漿。料漿加熱至回流(約60℃),固體物料顯然維持實質上不溶。以5毫升之增量添加額外量之二氯甲烷(40毫升)至料漿。所得溶液回流約1分鐘，停止加熱。此時間結束時，固體顯然溶解而形成黃色溶液。然後溶液冷卻至35℃而無結晶徵象。溶液以小量(小於約0.5克)粗產物N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺播晶種而無結晶徵象。溶液進一步冷卻至室溫而無結晶徵象。當冷卻至5℃時溶液變成料漿。此料漿於類似溫度攪拌，然後過濾，於過濾器上收集之物料於50℃乾燥獲得固體(7.7克)。固體之PXRD分析指示化合物為A型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
實例5：B型之製備(甲醇回流)
B型結晶型化合物N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺製備如後：含有結晶型A型(參考實例3)之N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺(13.9克)溶解於回流中之二氯甲烷(160毫升)及甲醇(200毫升)。蒸餾出二氯甲烷(約收集110毫升餾出物)。混合物冷卻至室溫，造粒30分鐘及過濾。固體以甲醇(30毫升)洗滌，真空脫水獲得亮黃色固體(10.8克)。固體之PXRD分析指示為B型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
實例6：B型之製備(甲醇回流)
B型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺製備如後：1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(6－乙基吡啶－2－基胺基)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸(1.19千克，2.98莫耳)(參考實例3，步驟9)，甲磺醯胺(344克，3.6莫耳)、1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(810.0克，4.21莫耳)，及4－二甲胺基吡啶(488.8克，4.01莫耳)於氮氣氣氛下溶解於二氯甲烷(12升)，反應混合物於室溫攪拌。3小時，於溶液內又加入部分4－二甲胺基吡啶(62.0克，總量551.7克，4.52莫耳)，反應混合物又於室溫攪拌20小時。反應混合物以10%水性檸檬酸(12升)稀釋，分離有機相，以10%水性檸檬酸(12升)洗滌，然後以水洗滌。
所得溶液(10升)經過濾，於大氣壓蒸餾至約半量其初始容積，熱溶液以部分甲醇(總量14升)稀釋，藉蒸餾部分去除二氯甲烷(餾分總量11升，獲得最終體積13升，於55℃回流)。黃色料漿冷卻至室溫，攪拌隔夜，然後冷卻至5℃。然後料漿經過濾，以極冷的甲醇部分(總量5.8升)洗滌。由過濾器收集之材料於55℃真空乾燥3日，獲得產物，呈亮黃色固體(1.038千克，73%產率)，其為B型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
實例7：B型之製備(脫氧及甲醇回流)
B型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之製備如後：二氯甲烷(260毫升)以氮氣流回流通過容器頂上空間，將體積縮小至240毫升，然後於氮氣氣氛下冷卻至室溫。1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(6－乙基吡啶－2－基胺基)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸(24克，60毫莫耳)(參考實例3，步驟9)，甲磺醯胺(6.88克，72毫莫耳)，及4－二甲胺基吡啶(10.98克，90毫莫耳)於氮氣氣氛下溶解於二氯甲烷(240毫升)。溶液攪拌30分鐘，然後加入1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(16.13克，84毫莫耳)，反應混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌隔夜。反應混合物以10%水性檸檬酸(240毫升)稀釋，有機相經分離，以10%水性檸檬酸(240毫升)洗滌，然後以水(240毫升)洗滌。
所得溶液於大氣壓下蒸餾至初始體積之半量(約120毫升)。熱溶液以甲醇(240毫升)緩慢稀釋，然後混合物於大氣壓蒸餾至約240毫升。熱混合物再度以甲醇(120毫升)稀釋，再度於大氣壓下蒸餾至約240毫升。讓混合物又再度以甲醇(120毫升)稀釋，再度於大氣壓下蒸餾至約240毫升。讓混合物以攪拌1小時時間冷卻至室溫，然後於0－5℃冷卻及攪拌1小時。然後所得黃色料漿經過濾，固體以冷激甲醇(96毫升)洗滌。固體於55℃真空乾燥隔夜獲得亮黃色固體(25.78克，90%產率)，其為B型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
實例8：B型之製備(離子交換樹脂及甲醇回流)
B型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺製備如後：1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(6－乙基吡啶－2－基胺基)－1H－吡唑并[4,3－d]嘧啶－3－羧酸(24克，60.1毫莫耳)(參考實例3，步驟9)，甲磺醯氯(6.88克，72.4毫莫耳)，及4－二甲胺基吡啶(10.98克，90毫莫耳)於氮氣氣氛下溶解於二氯甲烷(240毫升)。溶液攪拌30分鐘，然後加入1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(16.14克，84.1毫莫耳)，反應混合物於室溫攪拌至5小時候判定反應實質上完成。反應混合物以10%水性檸檬酸(240毫升)稀釋，有機相經分離，以10%水性檸檬酸(240毫升)洗滌，然後以水(240毫升)洗滌。
於經攪拌且經分離之有機相中加入安伯萊特(Amberlite)IRN－78(24克)(鹼性離子交換樹脂)，混合物攪拌3小時。樹脂珠粒經過濾出，濾餅以二氯甲烷(48毫升)洗滌，組合濾液以10%水性檸檬酸(120毫升)洗滌，然後以水(240毫升)洗兩次。
所得溶液於大氣壓下蒸餾至約半量初始容積(約120毫升)。熱溶液以甲醇(240毫升)緩慢稀釋，沈澱黃色固體，然後混合物於大氣壓下蒸餾至約240毫升。熱混合物再度以甲醇(240毫升)稀釋，再度於大氣壓下蒸餾至約240毫升。讓黃色料漿以攪拌隔夜冷卻至室溫，然後於冰浴中冷卻1小時(冷卻至約0－5℃)。所得料漿經過濾，固體以甲醇(96毫升)洗滌。固體於50℃真空乾燥隔夜，獲得亮黃色固體(21.51克，75.1%產率)，其為B型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
實例9：B型之製備(料漿轉換)
約25毫克A型(參考實例3)於室溫以1毫升甲醇形成料漿。料漿之黃色於10分鐘內快速增加。從料漿移出小量試樣。PXRD分析指示為B型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺。
實例10：B型之製備(溫度轉換)
A型試樣(參考實例3)使用DSC加熱至180℃。試樣溶解且呈B型再結晶。讓試樣冷卻至室溫。為了證實並無A型留下，以及證實B型的轉換完全，試樣以DSC再度加熱至175℃。未檢測得任何顯著熱事件。讓試樣冷卻至室溫。試樣再度加熱至250℃。於220℃觀察得B型熔體。
實例11：C型之製備(料漿轉換)
C型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之製備如後：B型試樣(參考實例5至9)於4℃於THF/水(50：50體積/體積)調整料漿。於16日後，過濾出小量試樣且於室溫乾燥，獲得淺黃色固體。試樣之DSC分析係與C型符合一致。從料漿中於潮濕狀態取除另一份小量試樣。試樣之PXRD分析係符合C型。調成料漿31日後，於潮濕狀態從料漿中取除另一份小量試樣。試樣之PXRD分析係與C型符合。
實例12：C型之製備(播晶種)
C型結晶型N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之製備如後：B型試樣(參考實例5至9)(129.6克)於23℃於氮氣氣氛下於丙酮(1300毫升)中攪拌。加入C型晶種(20毫克)，於周圍溫度持續攪拌13日。藉過濾收集固體，於周圍溫度下但高於20℃真空乾燥，獲得92.4%產率產品C型(119.8克)，顯示第4圖之粉末X光繞射圖案。
實例13：A型及B型之安定性
A型與B型之熱力學安定性比較說明如後。首先，約25毫克A型於約1毫升甲醇調成料漿。料漿的黃色快速增加。從料漿中取出小量試樣。PXRD分析證實試樣為B型。其次，A型和B型藉DSC分析，A型和B型試樣之說明資料分別顯示於第5圖及第6圖。DSC資料指示B型熔點係高於A型熔點。如此，料漿轉換分析及DSC分析結果皆證實B型之熱力學安定性比A型更高。
實例14：B型及C型之安定性
橋接研究係於如下容器系統進行，來判定B型及C型之相對熱力學安定性：(1)THF/H2 O(50：50 v/v)，(2)異丁酮(「MEK」)，(3)甲醇，及(4)甲醇/二氯甲烷(DCM)(50：50 v/v)。MEK研究係於室溫進行，使用另外三種溶劑系統之研究係於40℃及60℃進行。各次研究中，製備B型於適當溶劑系統之懸浮液。然後約10毫克C型添加至各懸浮液。懸浮液於適當溫度調成料漿經歷一段適當時間。溶劑系統、溶劑系統溫度、及於懸浮液允許調成料漿之一斷時間係對各項研究設定如後：(1)研究A：於室溫於MEK調成料漿3日；(2)研究B：於40℃於THF/H2 O(50：50)調成料漿3日；(3)研究C：於60℃於THF/H2 O(50：50)調成料漿3日；(4)研究D：於40℃於甲醇調成料漿21日；(5)研究E：於60℃於甲醇調成料漿21日；(6)研究F：於40℃於甲醇/DCM調成料漿5日；及(7)研究G：於60℃於甲醇/DCM調成料漿21日。
於特定時間週期結束時，由各料漿中取除試樣，藉PXRD分析。PXRD分析指示於室溫及於40℃產生的全部試樣皆為C型，於60℃產生的全部試樣皆為B型。如前文討論，於溫度40℃與60℃，B型與C型間之熱力學安定性的交叉(亦即兩型為對映異構體)。於低於此交叉點之溫度，C型為最具熱力學安定性形式。於高於此交叉點之溫度，B型為最具熱力學安定性形式。
實例15：活體外檢定分析 方法A：主動脈環檢定分析
本方案說明測量大鼠主動脈環暴露於N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺直接鬆弛之測量程序。於本檢定分析中，PDE5抑制作用化合物藉由增強由安定之外生性NO－施體、二乙基三胺NONOate(重氮烯－1－鎓－1,2－二酸鹽)(「DETA－NO」)。激發的cGMP信號來提引出主動脈環的鬆弛。對化合物激發鬆弛之EC5 0 (95%信度間隔)計算為強度指標。EC5 0 為PDE5抑制化合物的濃度，其對PDE5抑制化合物可產生50%最大可能之有效反應。
雄史伯格拉利(Sprague－Dawley)大鼠(250－350克)藉二氧化碳窒息，其胸部主動脈小心切開放置於克雷白氏緩衝液內。然後小心切除主動脈的結締組織，分成8段，每段長3－4毫米。
主動脈環懸吊於平行的不銹鋼線於水夾套(37℃)15毫升組織浴中，靜止張力為1克。張力係使用等長張力轉換器測定，使用波尼瑪(Ponemah)組織平台系統記錄。允許各製品於藥物試驗前至少平衡60分鐘。於此期間，組織也以200 uMNG－一甲基L－精胺酸(「L－NMMA」)共同培育，每15－20分鐘更換培養基(各次洗滌後加入L－NMMA來將各組織浴中之終濃度維持於200 uM)。
於平衡期後，對各組織記錄基準線張力。評估對菲尼芙林(phenylepherine)(1 uM)之血管收縮計反應，當對菲尼芙林的反應達到最大時，隨後藉乙醯膽鹼(1 uM)挑釁評估血管反應性。於各次洗出期後，紀錄第二基準線值，添加血管收縮計正腎上腺素(25 nM)至各浴中，組織培養一段時間(約15分鐘)讓組織足夠達成穩定張力。使用安定之NO施體DETA－NO供給外生性NO驅動計。DETA－NO之濃度滴定(於半對數增量累進)來達成正腎上腺素激發之前置收縮之約5－15%鬆弛。於單環組成累進濃度－反應曲線，典型每環使用5劑，每劑添加之間間隔15分鐘。
方法B：主動脈環檢定分析
方法A之方案經修改來獲得另一種測量暴露於PDE5抑制化合物之大鼠主動脈環的鬆弛狀況。此種替代方法與方法A不同，說明如後：用於另一種方法，首先於製備環(裸露環)之前，於手指間將血管管腔溫和摩擦去除內皮。靜止張力設定於2克，評估對最大濃度菲尼芙林(1 μM)之血管收縮及反應，接著(於洗出期之後)又暴露於300 nM菲尼芙林兩次。於0.1至300 nM之濃度範圍於各組織組成對正腎上腺素之濃度－反應曲線。經過另一次洗出期之後，組織以試驗化合物之EC9 0 正腎上腺素濃度收縮。
實例16：活體內檢定分析 方法A：庫雷士(Culex)檢定分析
有意識之事先插管的自生性高血壓大鼠(SHR)研究模式用來評估N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺降低系統性動脈血壓之功效。本檢定分析係使用自動血液採樣器(「ABS」)系統進行。庫雷士ABS系統(生物分析系統公司，印第安那州西拉法葉)包含膝上型電腦、四個控制單元及代謝籠。此種ABS系統允許從單一大鼠收集多個血樣，而不會對動物產生不當的緊張。
此外，ABS系統允許收集尿液樣本，尿液樣本可用於識別生物標記。經由此種辦法，於有意識未受約束的SHR大鼠同時進行功效研究及標準藥力學研究，來界定血漿自由態藥物濃度或可能的生物標記與藥理功效(平均動脈血壓降低)間之關係。
12至16週齡體重約300克之SHR大鼠進行頸靜脈和右頸動脈之手術插管。從手術中復原後，動物置於庫雷士籠內，移動反應臂繫有感測器，該感測器於動物移動時控制籠的移動以防止套管扭曲。右頸插管與庫雷士收集血樣用之無菌管套件組間完成連結，左頸插管供投予化合物之用，右頸動脈之插管係連接至監視血壓的壓力轉換器。為了維持插管的忍受性，右頸動脈套管係藉庫雷士之「企圖」功能維持，該庫雷士以每12分鐘或兩次取樣間以20微升肝素食鹽水(10單位/毫升)清洗套管，左頸套管及肝素食鹽水(20單位/毫升)填補。當未記錄血壓時經由緩慢輸注肝素食鹽水至延長管路，或於監視血壓其間經由血壓轉換器緩慢輸入肝素食鹽水來維持右頸動脈套管之忍受性。評估化合物前，讓動物至少馴養2小時。PDE5抑制化合物可經靜脈投藥或藉口腔注洗投藥。採血樣方案(採樣時間及量)係使用庫雷士軟體規劃。兩週以內每頭動物所抽取的總血量不超過750微升/24小時及10毫升/千克。監視心搏率、血壓及藥物濃度。藉佛尼瑪(PONEMAH)(古德儀器公司(GouldInstrument System)，俄亥俄州谷景市)之壓力轉換器，經由資料取得系統，基於實驗方案來記錄血壓及心搏率經歷6小時至24小時，獲得系統性動脈壓及心搏率的紀錄。平均動脈血壓(一次終點)經分析來評估化合物之功效。
使用後述LC/MS/MS方法，分析血樣來測量血漿藥物濃度，以及評估可能之生物標記。
LC/MS/MS方法
試樣製備：血漿試樣(50微升未知，對照或空白)混合10微升乙腈：水或PDE－5抑制作用化合物標準溶液及150微升內部標準溶液(100奈克/毫升PDE－5抑制化合物於乙腈)。混合物於3000 rpm離心5分鐘，125微升上清液移至96孔孔板。溶劑於氮氣流下蒸發，殘餘物使用80微升乙腈/0.1%水性甲酸(20：80 v/v)重新調製。
各20微升製備之試樣注入菲諾美士席尼吉(Phenomenex Synergi)4微升MAX－RP 2.0×75毫米管柱，於0.4毫升/分鐘使用從0.1%水性甲酸(動相A)至乙腈(動相B)之梯度洗提而洗提。梯度規劃包含初步施用90%動相A，接著為於注入後0.2分鐘至1.15分鐘以線性梯度改變至75%動相B，且維持於75%動相B至2.0分鐘。動相於.00分鐘至2.10分鐘線性改變回90%動相A，其次於3.00分鐘進行下次注入。使用正離子電噴霧(ESI)，以多次反應監視變遷來進行檢定：m/z 454.00(MH＋PDE－5抑制化合物)→m/z 408.00,m/z 466.24(MH＋PDE－5抑制化合物)→409.33。離子噴霧電壓設定於5000。校準曲線係使用被分析物相對於內部標準之尖峰面積比所組成。本濃度由尖峰面積比相對於標準曲線作反向預測。
方法B：無線電發射器的植入，隨後遙測器來測量自生性高血壓大鼠之血壓篩檢
自生性高血壓大鼠(SHR)經由異氟烷(isoflurane)麻醉機器使用異氟烷麻醉，該機器經過校準來已通過機器內室的氧氣指定百分比範圍輸送異氟烷。動物置於培育室內，投予4－5%異氟烷來達成手術的麻醉層面。然後於手術期間透過鼻錐來維持於1－2%，異氟烷係經由手術台上的小型異氟烷麻醉裝置輸送。
於投予麻醉劑後，大鼠以無菌程序以市售無菌無線遙測器單元(資料科學國際公司(Data Sciences，International)，明尼蘇達州，羅斯維爾55113－1136)植入發射器。手術前，手術部位經過剃毛，使用黛爾(Dial)品牌抗微生物溶液(含4%氯西丁(chlorhexidine)葡萄糖酸鹽及4%異丙醇)刷洗，接著施用碘(10%)噴霧溶液。進行2.5公分至3.0公分之開腹手術，將無線電遙測器單元植入腹腔內，套管的梢端插入腹腔主動脈。也使用嬰兒威雷納(Baby Weitlaner)復原劑來保有軟組織。部分切除1厘米段之腹腔主動脈，將該段簡單以十字夾緊，以21號針穿刺，發射器套管梢端導入容器內部，藉單根4.0號絲紅線係於相鄰的腰大肌來固定。然後將發射器本體插入腹腔內，同時固定於腹腔肌肉壁，以4.0號絲縫線關閉。皮膚層以皮下連續4.0號可吸收縫線關閉。皮下(s.c.)投予馬肯(marcaine)接著於關閉時局部施用碘於縫線內部及周圍。全部大鼠於重新恢復意識前都經由術後注射布沛諾芬(buprenorphine)0.05毫克/千克皮下注射。0.300千克大鼠之典型劑量為0.050毫升。大鼠必須由手術前的麻醉中完全復原才開始投予布沛諾芬。每日接受相同劑量連續2日，除非動物驗證其可能有害術後疼痛。
於手術後，大鼠送回籠內，於固體底板的籠內以紙張作為床墊圈養。於開始實驗前，典型允許不少於7日的時間來復原。觀察到大鼠於手術後典型為高血壓數日，於術後有7日返回「正常血壓」水準。整個實驗時間線期間，大鼠被給飼標準鼠食及自由給予飲水。
化合物係使用不銹鋼2吋，18號灌流針有球形末端，藉灌流來於胃內(i.g.)投予。用於單一每日劑量，目標畫為3.33毫升/千克i.g.。化合物投藥之載媒劑將隨化合物溶解度而改變，但以甲基纖維素(0.5%)於水為最主要選擇。
血壓資料係使用資料科學國際公司的資料獲得程式來獲得。整個研究中血壓試樣係以1.5－3分鐘間隔紀錄5秒時間，每日記錄24小時。本資料係藉資料科學公司的資料分析軟體而被球出期望時間間隔的平均。全部其它資料的還原皆係於Microsoft Excel試算表進行。
方法C：SHR大鼠
本實驗方案設計來篩檢由N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N－甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺降低血壓。自生性高血壓大鼠(SHR)於頸靜脈及頸動脈插管；分別對化合物投藥組及直接血壓測量組各進行一次。手術後動物完全有意識，全部實驗皆在一個工作天以內進行。血壓的下降為主要欲評估的參數。但也收集收縮壓和舒張壓及心搏率資料。大鼠係以步進升高或累進之方式給藥來觀察本用法用量後的反應。此種特殊方法將使用相同動物於一日內篩選多劑。
方法：麻醉：大鼠以5%異氟烷麻醉。切開部位經剃毛，以無菌方式準備動手術。然後大鼠移至有加熱墊的手術區，補充異氟烷且維持於37℃，整個手術過程中皆發揮異氟烷的效果。
手術：動脈套管和靜脈套管分別植入頸靜脈及頸動脈。套管由皮下穿過隧道至頸背，於該處經皮送出。不銹鋼釘用來關閉各個切開部位。然後套管通過彈簧繩前進至旋轉裝置，藉此保護套管於整個實驗期間不會被動物咀嚼到。
復原：大鼠置於不透明聚碳酸酯籠內，裝配有逆平衡臂，可支持繩重量及旋轉裝置重量。紙襯材料用來覆蓋籠底。此時讓大鼠從手術中復原，於復原階段的早期接受2毫升量。未對動物提供實物。
當介紹本發明之元件或其實驗例時，「一」及「該等」詞係意圖表示一個或多個元件。「包含」、「包括」及「具有」等詞意圖為包涵性，表示除了所列舉的元件之外可有額外元件。雖然已經參照特定實施例說明本發明，但此等實施例之細節絕非視為限制性。
第1圖顯示A型之說明性X光粉末繞射圖案。 第2圖顯示A型之計算所得X光粉末繞射圖案。
第3圖顯示B型之說明性X光粉末繞射圖案。
第4圖顯示C型之說明性X光粉末繞射圖案。
第5圖顯示A型之說明性DSC熱圖。
第6圖顯示B型之說明性DSC熱圖。
第7圖顯示C型之說明性DSC熱圖。
第8圖為A型之說明性FT－IR光譜。
第9圖為B型之說明性FT－IR光譜。
第10圖為C型之說明性FT－IR光譜。
第11圖為A型之說明性拉曼(Raman)光譜。
第12圖為B型之說明性拉曼光譜。
第13圖為C型之說明性拉曼光譜。
第14圖顯示實例1製備之材料之X光粉末繞射圖案。
第15圖顯示製備N－[1－(2－乙氧乙基)－5－(N－乙基－N一甲胺基)－7－(4－甲基吡啶－2－基－胺)－1H－吡唑並[4,3－d]嘧啶－3－羰基]甲磺醯胺之另一說明性合成體系。

Claims (33)

  1. 一種結晶性A型N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其具有X光粉末繞射圖案包含繞射尖峰於8.5±0.1、9.0±0.1、16.9±0.1、19.9±0.1及22.5±0.1度2θ。
  2. 如申請專利範圍第1項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該X光粉末繞射圖案實質上如第1圖所示。
  3. 如申請專利範圍第2項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該X光粉末繞射圖案不包含選自於由3.6±0.1及7.2±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰。
  4. 如申請專利範圍第1項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其具有傅立葉轉換紅外光譜包含吸收帶於3247±3 cm-1 。
  5. 如申請專利範圍第4項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該傅立葉轉換紅外光譜進一步包含選自於由696±2；1085±2；1188±2：及1540±2 cm-1 所組成之組群之至少一個吸收帶。
  6. 如申請專利範圍第5項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該傅立葉轉換紅外光譜不包含於1645±2 cm-1 之吸收帶。
  7. 如申請專利範圍第1項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，具有拉曼(Raman)光譜包含一帶於3255±3 cm-1 。
  8. 如申請專利範圍第7項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該拉曼光譜進一步包含選自於由993±2；1383±2；1473±2；及1569±2 cm-1 所組成之組群中之至少一帶。
  9. 如申請專利範圍第8項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該拉曼光譜不包含於1652±2 cm-1 之帶。
  10. 一種藥學組成物，包含治療有效量之N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺及藥學上可接受之載劑，其中該N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺係存在為如申請專利範圍第1項之結晶性A型N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡 啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺。
  11. 如申請專利範圍第10項之藥學組成物，其中至少約50重量百分比之N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺係存在為如申請專利範圍第1項之結晶性A型N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺。
  12. 一種結晶性B型N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其具有X光粉末繞射圖案包含繞射尖峰於3.6±0.1、7.2±0.1；10.1±0.1；14.4±0.1；及23.8±0.1度2θ。
  13. 如申請專利範圍第12項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該X光粉末繞射圖案實質上如第3圖所示。
  14. 如申請專利範圍第13項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該X光粉末繞射圖案不包含選自於由8.5±0.1；20.2±0.1；及22.5±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰。
  15. 如申請專利範圍第12項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其具有傅立葉轉換紅外光譜包含吸收帶於1452±2 cm-1 。
  16. 如申請專利範圍第15項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該傅立葉轉換紅外光譜進一步包含選自於由722±2；920±2；1211±2；及1395±2 cm-1 所組成之組群之至少一個吸收帶。
  17. 如申請專利範圍第16項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該傅立葉轉換紅外光譜不包含於962±2 cm-1 之吸收帶。
  18. 如申請專利範圍第12項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，具有拉曼(Raman)光譜包含一帶於1299±2 cm-1 。
  19. 如申請專利範圍第18項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該拉曼光譜進一步包含選自於由689±2；1456±2；及1535±2 cm-1 所組成之組群中之至少一帶。
  20. 如申請專利範圍第19項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該拉曼光譜不包含於1316±2 cm-1 之帶。
  21. 一種藥學組成物，包含治療有效量之N-[1-(2-乙氧乙 基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺及藥學上可接受之載劑，其中該N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺係存在為如申請專利範圍第12項之結晶性B型N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺。
  22. 如申請專利範圍第21項之藥學組成物，其中至少約50重量百分比之N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺係存在為如申請專利範圍第12項之結晶性B型N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺。
  23. 一種結晶性C型N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其具有X光粉末繞射圖案包含繞射尖峰於6.7±0.1、10.6±0.1；14.0±0.1；17.7±0.1；及20.2±0.1度2θ。
  24. 如申請專利範圍第23項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該X光粉末繞射圖案實質上如第4圖所示。
  25. 如申請專利範圍第24項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該X光粉末繞 射圖案不包含選自於由3.6±0.1及9.0±0.1度2θ所組成之組群之至少一個繞射尖峰。
  26. 如申請專利範圍第23項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其具有傅立葉轉換紅外光譜包含吸收帶於881±2 cm-1 。
  27. 如申請專利範圍第26項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該傅立葉轉換紅外光譜進一步包含選自於由661±2；703±2；797±2；909±2；及1269±2 cm-1 所組成之組群之至少一個吸收帶。
  28. 如申請專利範圍第27項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該傅立葉轉換紅外光譜不包含選自於由688±2及696±2 cm-1 所組成之組群之至少一個吸收帶。
  29. 如申請專利範圍第23項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，具有拉曼(Raman)光譜包含一帶於2988±2 cm-1 。
  30. 如申請專利範圍第29項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該拉曼光譜進一步包含選自於由707±2及1447±2 cm-1 所組成之組群 中之至少一帶。
  31. 如申請專利範圍第30項之結晶性N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺，其中該拉曼光譜不包含於1417±2 cm-1 之帶。
  32. 一種藥學組成物，包含治療有效量之N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺及藥學上可接受之載劑，其中該N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺係存在為如申請專利範圍第23項之結晶性C型N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺。
  33. 如申請專利範圍第32項之藥學組成物，其中至少約50重量百分比之N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺係存在為如申請專利範圍第23項之結晶性C型N-[1-(2-乙氧乙基)-5-(N-乙基-N-甲胺基)-7-(4-甲基吡啶-2-基-胺)-1H-吡唑並[4,3-d]嘧啶-3-羰基]甲磺醯胺。
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