JP2001516353A - ピロロ［２，３ｄ］ピリミジンおよびチロシンキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 哺乳動物の増殖性疾患および免疫系の障害の治療において有用な、式Ｉ： ［式中、Ｒ₁は、水素、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル基または（場合により置換されたフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基を表し、その際、アルキル基、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は場合により式ＯＲ_Aの基１つ以上により置換されており、その際Ｒ_Aは、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキル基を表すが、ただし式ＯＲ_Aの基は窒素に結合している炭素上にはなく、Ｒ₂は水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、ハロ、ヒドロキシ、（場合により置換されたフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、場合により置換されたフェニルまたはＲ₄を表し、かつＲ₃は式（ａ）： の基を表し、その際、フェニル環は付加的に場合により置換されており、かつ、Ａは、ＮＨ、Ｏ、ＮＨＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ、Ｃ_{1 〜4}アルキレン鎖、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯ₂、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯ₂またはＳ（Ｏ）_pを表し、その際ｐは、０、１または２であり、あるいはＡは存在しておらず、かつＲ₅はフェニル環に直接結合しており、かつＲ₅は、場合により置換されているフェニルおよび、付加的にＡが存在していない場合にはＲ₅は、ａ）場合によりハロにより置換されているフタルイミド基を表すか、あるいはｂ）ピラゾール環が場合により以下の基：ヒドロキシまたは場合により置換されているフェニルの１つ以上により置換されているピラゾリルアミノ基を表し、Ｒ₄は、複素環式基を表す］の化合物および薬剤学的に認容性のこれらの塩を記載する。これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有している医薬組成物もまた記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピロロ［２，３Ｄ］ピリミジンおよびチロシンキナーゼ阻害剤としてのこれらの 使用 本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤としての治療上の活性を有する新規 の置換４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン、該化合物を含有 している医薬組成物およびこれらの製造方法に関する。発明の背景 蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、蛋白質中の特異的なチロシン残基のホ スホリル化を触媒する酵素である。これらの基質蛋白質（しばしば酵素自体）の 翻訳後の修飾は、細胞増殖および活性化を制御する分子スイッチとして作用する 。異常なＰＴＫ活性が、良性および悪性の増殖性障害ならびに免疫系（自己免疫 、同種異系移植片拒絶反応および移植片対宿主疾患）の不適切な活性化による病 気を含む多くの病状で観察されている。その原因であるＰＴＫをその選択性によ り阻害する化合物が有用な治療薬であると信じられている。 式Ａ： ［式中、Ｒ₁はアリールであり、Ｒ₂は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり 、かつＲ₃はアリールである］の化合物が、蛋白質チロシンキナーゼｐｐ６０^{c-s rc} の阻害剤としてＷＯ９６／１００２８号に開示されている。式中でＲ₁が非置 換または置換の環式低級アルキルまたは環式の低級アルケニルであり、Ｒ₂およ びＲ₃が前記のものを表す式Ａの化合物は、一緒に審査中の出願ＷＯ９７／２８ １６１号に開示されている。式中でＲ₁が低級アルキルまたは置換された低級ア ルキルであり、かつＲ₂およびＲ₃が前記のものを表す式Ａの化合物は、審査中の 出願ＷＯ９７／３２８７９号に開示されている。 式Ｂ：［式中、Ｘは−ＮまたはＣＲ₇であり、その際、Ｒ₇は水素、ハロゲン、低級アル キル、低級アルコキシまたはＳ−低級アルキルであり、Ｙは−Ｎまたは−ＣＨで あり、Ｒ₁およびＲ₂は、どちらも相互に無関係に水素、ヒドロキシ、アルコキシ またはアシルオキシであるか、あるいはＲ₁およびＲ₂はどちらも、個々のヒドロ キシ保護基により、または単一のジヒドロキシ保護基により保護されているヒド ロキシであるか、あるいはＲ₁およびＲ₂は存在せず、かつＲ₁およびＲ₂が結合し ている炭素原子の間に二重結合が存在し、Ｒ₃は、水素、ヒドロキシ、低級アル キルまたはアルコキシであり、Ｒ₄は、特に（ａ）水素、（ｂ）アミノ、（ｃ） ハロゲン、（ｄ）ヒドロキシであるか、あるいはＲ₃およびＲ₄は、一緒になって ＝Ｏであるか、あるいはこれらが結合している炭素原子と一緒になってスピロ環 式の環を形成し、Ｒ₅は特に水素、低級アルキルまたはアミノであり、かつＲ₆は 特に低級アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルで ある］の化合物は、アデノシンキナーゼ阻害剤としてＷＯ９６／４０６８６号に 開示されている。発明の概要 本発明は、式Ｉ： ［式中、 Ｒ₁は、水素、２−フェニル−１，３−ジオキサン− ５−イル、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニ ル基または（場合により置換されたフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基を表し、その際 、アルキル基、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基は場合により式ＯＲ_A の基１つ以上により置換されており、その際Ｒ_Aは、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキル基 を表すが、ただし式ＯＲ_Aの基は窒素に結合している炭素上にはなく、 Ｒ₂は水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、ハロ、ヒドロキシ 、（場合により置換されたフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、場合により置換された フェニルまたはＲ₄を表し、かつ Ｒ₃は式（ａ）： の基を表し、その際、フェニル環は付加的に場合により置換されており、かつ、 Ａは、ＮＨ、Ｏ、ＮＨＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ、Ｃ_{1 〜4}アルキレン鎖、ＮＨＣＯ、Ｎ ＨＣＯ₂、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯ₂またはＳ（Ｏ）_pを表し、その際ｐは 、０、１または２であり、あるいはＡは存在しておらず、かつＲ₅はフェニル環 に直接結合しており、 かつＲ₅は、場合により置換されているフェニルおよび、付加的に、Ａが存在 していない場合にはＲ₅は、ａ）場合によりハロにより置換されているフタルイ ミド 基を表すか、あるいはｂ）ピラゾール環が場合により以下の基：ヒドロキシまた は場合により置換されているフェニルの１つ以上により置換されているピラゾリ ルアミノ基を表し、 Ｒ₄は、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキ サゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリルから選択された複 素環式基を表し、これらのそれぞれは場合により以下の基：Ｃ_{1 〜6}アルキル基、 Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル基、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ基、ヒドロ キシ、場合により置換されているフェニル、（場合により置換されているフェニ ル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル チオ基または（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基の１つ 以上により置換されており、 その際、場合により置換されているフェニルという用語は、場合により以下の もの：ａ）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、ｂ）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、ｃ）フェノキシ、ｄ） ヒドロキシ、ｅ）フェニルＣ_{1 〜6}アルキル、ｆ）ハロ、ｇ）式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基、 その際Ｒ₁₀およびＲ₁₁は無関係に水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、フェニル、Ｃ_{1 〜6}ア ルカノイル基、（Ｃ_{1 〜6}アルコキシ）カルボニル基、５−ヒドロキシ−１−フェ ニル−３−ピラゾリルまたは場合によりＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシまた はハロにより置換されているベンゾイルを表し、ｈ） 式−ＣＯＲ₉の基、その際Ｒ₉はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、フェノキシま たは式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を表し、その際Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、前記のものを表し、ｉ ）場合によりハロにより置換されているフタルイミド基、ｊ）ベンゼン環縮合し てナフチルになっているフェニル環、またはｋ）ニトロの１つ以上により置換さ れているフェニルを意味する］の化合物およびこれらの薬剤学的に認容性の塩を 提供する。 式Ｉの有利な化合物中で、 Ｒ₁は、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基または（場合により置換 されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基を表し、その際アルキル基およびシクロ アルキル基は場合により式ＯＲ_Aの基１つ以上により置換されており、その際Ｒ_A は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキル基を表すが、ただし式ＯＲ_Aの基は窒素に結合して いる炭素上にはなく、 Ｒ₂は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、ハロ、ヒドロキ シ、（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、場合により置換 されているフェニルまたはＲ₄を表し、かつ Ｒ₃は、式（ａ）： の基を表し、その際フェニル環は付加的に場合により置換されており、かつ Ａは、ＮＨ、Ｏ、ＮＨＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ、Ｃ_{1 〜4}アルキレン鎖、ＮＨＣＯ、Ｎ ＨＣＯ₂、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯ₂またはＳ（Ｏ）_pを表し、その際ｐは 、０、１または２であり、あるいはＡは存在しておらず、かつＲ₅はフェニル環 に直接結合しており、 かつＲ₅は、場合により置換されているフェニルおよび、付加的に、Ａが存在 していない場合にはＲ₅は、ａ）場合によりハロにより置換されているフタルイ ミド基を表すか、あるいはｂ）ピラゾール環が場合により以下の基：ヒドロキシ または場合により置換されているフェニルの１つ以上により置換されているピラ ゾリルアミノ基を表し、 Ｒ₄は、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキ サゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリルから選択された複 素環式基を表し、これらのそれぞれは場合により以下の基：Ｃ_{1 〜6}アルキル基、 Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル基、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ基、ヒドロ キシ、場合により置換されているフェニル、（場合により置換されているフェニ ル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル チオ基または（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基の１つ 以上により置換されており、 その際、場合により置換されているフェニルという用語は、場合により以下の もの：ａ）Ｃ_{1 〜6}アルキル 基、ｂ）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、ｃ）フェノキシ、ｄ）ヒドロキシ、ｅ）フェニル Ｃ_{1 〜6}アルキル、ｆ）ハロ、ｇ）式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基、その際Ｒ₁₀およびＲ₁₁は無 関係に水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、フェニル、Ｃ_{1 〜6}アルカノイル基、（Ｃ_{1 〜6}ア ルコキシ）カルボニル基、５−ヒドロキシ−１−フェニル−３−ピラゾリルまた は場合によりＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシまたはハロにより置換されてい るベンゾイルを表し、ｈ）式−ＣＯＲ₉の基、その際Ｒ₉はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}ア ルコキシ基、フェノキシまたは式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を表し、その際Ｒ₁₀およびＲ₁₁ は、前記のものを表し、ｉ）場合によりハロにより置換されているフタルイミド 基、ｊ）ベンゼン環縮合してナフチルになっているフェニル環１つ以上により置 換されているフェニルを意味する。発明の詳細な説明 有利にはＲ₁は、Ｃ_{3 〜6}アルキル基（例えばプロピル、イソプロピル、ブチル 、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ ル、ｔ−ペンチルまたはヘキシル）、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基（例えばシクロプ ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまた はシクロオクチル）、またはＣ_{5 〜7}シクロアルケニル基（例えばシクロペンテニ ル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニル）を表し、その際、アルキル、シ ク ロアルキルおよびシクロアルケニル基は、場合によりヒドロキシ基１つ以上によ り置換されており、ただし該ヒドロキシ基は、窒素に結合している炭素上にはな い。さらに有利にはＲ₁は、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシエチル 、シクロペンチル、ネオペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒドロ キシシクロペント−２−エニル、３−ヒドロキシシクロペンテニル、２，３，４ −トリヒドロキシシクロペンチル、１，３−ジヒドロキシプロポ−２−イル、ま たは２，３−ジヒドロキシプロピルを表す。 有利にはＲ₂は水素、またはハロ（例えば塩素、臭素またはヨウ素）を表す。 さらに有利にはＲ₂は水素または塩素を表す。 有利にはＲ₃は式（ａ）： の基を表し、その際フェニル環は付加的に場合により置換されており、かつ Ａは、Ｏ、ＮＨＳＯ₂、ＮＨＣＯまたはＳ（Ｏ）_pを表し、その際ｐは、０、１ または２であり、かつＲ₅は場合により置換されているフェニル環を表す。さら に有利にはＡは、ＯまたはＳを表す。最も有利にはＡはＯを表す。 最も有利にはＲ₃は、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４ −フェノキシフェニル、４− （フェニルチオ）フェニル、４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル、４−（ フェニルスルフィニル）フェニル、４−（フェニルスルホニル）フェニル、４− （４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、４−（ベンゼンスルホンアミド）フェ ニル、４−（ベンズアミド）フェニル、４−（４−アセトアミドフェノキシ）− フェニル）、４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル、４−（４−アミノフェノ キシ）フェニル、４−（３−アミノフェノキシ）フェニル、４−（２−アミノフ ェノキシ）フェニル、４−（３−アセトアミドフェノキシ）フェニル、４−［４ −（Ｎ−メチルアセトアミド）フェノキシ］フェニル、４−（２−アセトアミド フェノキシ）フェニル、４−（２−アセトアミド−４−ニトロフェノキシ）フェ ニル、４−（３−カルボキシ−４−ニトロフェノキシ）フェニル、４−（２−カ ルボキシ−４−ニトロフェノキシ）フェニル、４−（４−トリフルオロメチル− ２−ニトロフェノキシ）フェニル、４−ベンズアミド−３−メトキシフェニル、 ４−ベンズアミド−３−ヒドロキシフェニル、４−ベンゼンスルホンアミド−３ −メトキシフェニル、４−ベンゼンスルホンアミド−３−ヒドロキシフェニル、 ３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド）フェニル、４ −（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロベンズアミド）３ −ヒドロキシフェニル、４−（３−メトキシ−４− ニトロフェノキシ）フェニル、４−（４−メトキシカルボニル−２−ニトロフェ ノキシ）フェニル、４−（４−カルボキシ−２−ニトロフェノキシ）フェニル、 ４−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）フェニルまたは４−［４−ニトロ− ２−（２，２−ジメチルプロピオンアミド）フェノキシ］フェニルを表す。 式Ｉの化合物の１つの有利な群では、 Ｒ₁は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベ ンジルまたは２−ヒドロキシエチルを表し、 Ｒ₂は、水素、メチル、ハロ、ヒドロキシまたはフェニルを表し、かつ Ｒ₃は、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、４−フェノキシ フェニル、４−（４−クロロ−Ｎ−フタルイミド）−３−トリル、３−クロロ− ４−（３−クロロフェノキシ）フェニル、４−（４−メチルアミノフェニルアミ ノ）フェニル、４−（４−メチルアミノフェニルアミノ）−２−メトキシフェニ ル、４−（４−メチルアミノベンジル）フェニル、４−アニリノ−２−メトキシ フェニル、３−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンズアミド）フェニル、３−ヒ ドロキシ−４−（２−メトキシベンズアミド）フェニル、４−（４−クロロベン ズアミド）−３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−（２−ナフタレン スルホンアミド）フェニル、３−ヒドロキシ−４−［４ −（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド］フェニル、４−［Ｎ−（５−ヒドロ キシ−１−フェニルピラゾール−３−イル）アミノ］フェニルまたは４−フェノ キシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシフェニルを表す。 式Ｉの化合物の第２の有利な群は、式Ｉｂ： ［式中、 Ｒ₁は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、Ｃ_{5 〜7}シクロア ルケニル基または（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基を表 し、その際、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基は場合により 式ＯＲ_Aの基１つ以上により置換されており、その際、Ｒ_Aは、ＨまたはＣ_{1 〜6}ア ルキル基を表すが、ただし式ＯＲ_Aの基は、窒素に結合している炭素上にはなく 、 Ｒ₂は、水素またはハロを表し、 Ｒ_xは、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基、ハロまたはヒドロキシを表 し、 Ｒ_yは、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ または式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を表 し、その際、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は無関係に水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、フェニル、Ｃ_{1 〜6} アルカノイル基、（Ｃ_{1 〜6}アルコキシ）カルボニル基を表すか、あるいはＲ_y は、式−ＣＯＲ₉の基を表し、その際Ｒ₉はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、 フェノキシまたは式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を表し、その際Ｒ₁₀およびＲ₁₁は前記のもの を表し、 かつｍおよびｎは、無関係に０、１または２を表す］により表され、および薬 剤学的に認容性のこれらの塩である。 式Ｉｂの化合物中の置換基の有利な値を以下に記載する。 有利にはＲ₁は、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、Ｃ_{5 〜7}シクロ アルケニル基を表し、その際アルキル基、シクロアルキル基およびシクロアルケ ニル基は、場合により式ＯＲ_Aの基１つ以上により置換されており、その際Ｒ_Aは 、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキル基を表すが、ただし式ＯＲ_Aの基は、窒素に結合して いる炭素上にはない。さらに有利にはＲ₁は、イソプロピル、ｔ−ブチル、２− ヒドロキシエチル、シクロペンチル、ネオペンチル、２−ヒドロキシシクロペン チル、４−ヒドロキシシクロペント−２−エニル、３−ヒドロキシシクロペンチ ル、２，３，４−トリヒドロキシシクロペンチル、１，３−ジヒドロキシプロポ −２−イルまたは２，３−ジヒドロキシプロピルを表す。 有利にはＲ₂は水素または塩素を表す。 有利にはＲ_xは、ヒドロキシまたはＣ_{1 〜4}アルコキシ基を表す。さらに有利に はＲ_xはヒドロキシまたはメトキシを表す。 有利にはＲ_yは、Ｃ_{1 〜4}アルキル基、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基、ニトロ、アセトア ミド、アミノ、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシ、ヒドロキシまたはハロを 表す。 有利にはｍは、０または１を表す。より有利にはｍはＯを表す。 有利にはｎは、０または１を表す。より有利にはｎが、０または１を表し、か つＲ_yがヒドロキシ、アミノまたはアセトアミドを表す。 ここで記載される３つ以上の原子の鎖を有する基とは、その鎖が直鎖状または 分枝鎖状であってもよい基を意味するものと解釈する。例えばアルキル基とは、 ｎ−プロピルとイソプロピルとを含むプロピル、およびブチルはｎ−ブチル、ｓ −ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを含んでいてもよい。ここで使用されて いる「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。 式Ｉの化合物は、薬剤学的に認容性の酸との塩として存在していてもよい。本 発明はこのような塩も含む。このような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸 塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢 酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば（＋）−酒石酸塩またはラセ ミ体混合物を含むこれらの混合物］、スクシン酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸 、例えばグルタミン酸との塩である。これらの塩は、当業者に公知の方法により 製造することができる。 酸の置換基を有している式Ｉの特定の化合物は、薬剤学的に認容性の塩基との 塩として存在していてもよい。本発明は、このような塩を含む。このような塩の 例は、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩およびアルギニン塩を含む。これら の塩は当業者に公知の方法により製造することができる。 式Ｉの特定の化合物は、１つ以上の物理的な形（例えば異なった結晶形）で存 在していてもよく、かつ本発明は、式Ｉの化合物の物理的な形（例えばそれぞれ の結晶形）およびこれらの混合物を含む。 式Ｉの特定の化合物およびこれらの塩は、１つ以上の結晶形で存在してもよく 、かつ本発明は、それぞれの結晶形およびこれらの混合物を含む。式Ｉの特定の 化合物およびこれらの塩は、溶媒化合物の形で、例えば水和物で存在していても よく、かつ本発明は、それぞれの溶媒化合物およびこれらの混合物も含む。 式Ｉの特定の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、かつ異なった光学活性 の形で存在していてもよい。式Ｉの化合物が、キラル中心を１つ有している場合 、該化合物は、２つの鏡像異性体の形で存在しており 、かつ本発明は、両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物を含む。 該エナンチオマーは当業者に公知の方法により、例えば結晶化により分離するこ とができるジアステレオ異性体の塩の形成により、例えば結晶化、気−液または 液体クロマトグラフィーにより分離することができるジアステレオ異性体の誘導 体または複合体の形成により、エナンチオマー特異的な反応試薬を用いた１つの エナンチオマーの選択的反応、例えば酵素によるエステル化、あるいはキラルな 環境における、例えばキラルな支持体、例えば結合したキラルな配位子を有する シリカ上で、またはキラルな溶剤の存在下で気−液または液体クロマトグラフィ ーにより分離してもよい。上記の分離方法の１つにより所望のエナンチオマーを 別の化学的な実体に変換する際に、所望の鏡像異性体形を分離するための更なる 工程を必要とすることは評価できる。あるいは、特殊なエナンチオマーを、光学 活性の反応試薬、支持体、触媒または溶剤を使用した不斉合成により、あるいは 不斉転位により１つのエナンチオマーを別のエナンチオマーに変換することによ り合成してもよい。 式Ｉの化合物が２つ以上のキラル中心を有している場合、これはジアステレオ 異性体の形で存在していてもよい。ジアステレオ異性体の対は、当業者に公知の 方法により、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化により分離することができ 、かつそれぞれの対の個々 のエナンチオマーを上記のとおりに分離してもよい。本発明は、式Ｉの化合物の ジアステレオ異性体およびこれらの混合物を含む。 式Ｉの具体的な化合物は以下のものである： ４−アミノ−５−（２−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（３−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−７−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−６−フェニル−７−（ｔ−ブ チル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−６−メチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブチ ル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−６−ヒドロキシ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ− ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−７−ブチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（４−メチルアミノフェニ ルアミノ）フェニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（４−メチルアミノフェニルアミノ）−２−メトキシ フェニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（４−メチルアミノベンジル）フェニル］−７−（ｔ −ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンズアミド）フェニ ル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシベンズアミド）フェ ニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（４−クロロベンズアミド）−３−ヒドロキシフェニ ル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−ヒドロキシ−４−（２−ナフタレンスルホンアミド） フェニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−｛３−ヒドロキシ−４−［４−（ｔ−ブチル）ベンゼンスル ホンアミド］フェニル｝７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−｛４−［Ｎ−（５−ヒドロキシ− １−フェニルピラゾール−３−イル）アミノ］フェニル｝−７−（ｔ−ブチル） ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（４−フェノキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシフェニ ル）−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（４−クロロ−Ｎ−フタルイミド）−３−メチルフェ ニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（２−メチルフェノキシ）フェニル］−７−（ｔ−ブ チル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（３−メチルフェノキシ）フェニル］−７−（ｔ−ブ チル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−７−（ｔ− ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］−７−（ｔ− ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］−７−（ｔ−ブ チル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ） フェニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（２−エトキシカルボニルフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（３−エトキシカルボニルフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（２−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−７−（ ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（３−カルバモイルフェノキシ）フェニル］−７−（ ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−７−（ｔ −ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル］−７−（ｔ −ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブチ ル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（３−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブチ ル）ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン、 ４−アミノ−５−（２−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブ チル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（３−メトキシ−４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブ チル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（２−クロロ−４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブチ ル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（３−クロロ−４−フェノキシフェノキシフェニル）−７− （ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（２−エトキシカルボニル−４−フェノキシフェニル）−７ −（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（３−エトキシカルボニル−４−フェノキシフェニル）−７ −（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（２−カルバモイル−４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ −ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（３−カルバモイル−４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ −ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ− ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ− ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−メチル−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−メチル−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−メトキシ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］ −７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］ −７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−エトキシカルボニル−４−（３−クロロフェノキシ） フェニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−エトキシカルボニル−４− （３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−カルバモイル−４−（３−クロロフェノキシ）フェニ ル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−カルバモイル−４−（３−クロロフェノキシ）フェニ ル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル ］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−ヒドロキシ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル ］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−クロロ−４−（２−クロロフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−クロロ−４−（４−クロロフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−クロロ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（３−カルボエトキシフェノキシ）−３−クロロフェ ニル］−７−（ｔ−ブチル ）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［４−（３−カルバモイルフェノキシ）−３−クロロフェニ ル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェノキシ）フェニル ］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−メチル−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル］− ７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル ］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシフェノキシ）フェ ニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−メチル−４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］ −７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［３−メトキシ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル］ −７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−メトキシ−４−（３−メチルフェノキシ）フェニル］ −７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ４−アミノ−５−［２−メチル−４−（３−メトキシフェノキシ）フェニル］ −７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、 ７−ｔ−ブチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−ｔ−ブチル−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−（４−ビフェニリル）−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−４−イルアミン、 ７−ネオペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−ｔ−ブチル−５−［４−（フェニルチオ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−ｔ−ブチル−５−［４−（４−メトキシフェノ キシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−ｔ−ブチル−５−［４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−７Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−ｔ−ブチル−５−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］−７Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ４−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ ミジン−５−イル）フェノキシ］フェノール、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド、 Ｎ−｛４−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド、 ７−イソプロピル−５−［４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル］−７Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミ ジン−４−イルアミン、 ５−［４−（３−アミノフェノキシ）フェニル］−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−［４−（２−アミノフェノキシ）フェニル］−７−イソプロピル−７Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 Ｎ−｛３−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド、 Ｎ−｛４−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、 Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド、 Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝アセトアミド 、 ５−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェノキシ］−２−ニトロ安息香酸、 ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェ ノキシ］−５−ニトロ安息香酸、 ２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］エタノール、 ２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノール、 ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペント−２−エノール、 ６−クロロ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（２−フェニル−１，３−ジオキサン −５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノール、 ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタン−１，２，３−トリオール、 ７−シクロペンチル−５−（２−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−シクロペンチル−５−（３−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，３−ジオール、 ３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２−ジオール、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］ベンズアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）２−ヒドロキシフェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−ｔ−ブチルベンゼン スルホンアミド、 ７−シクロペンチル−５−［４−（２−メトキシ）フェノキシフェニル］ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ２−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェノール、 ７−イソプロピル−５−［４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）フェ ニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−ニトロ安息香酸メチル、 ４−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル ）フェノキシ］フェノール、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−４−ｔ−ブチルベンゼンス ルホンアミド、 ７−シクロペンチル−５−［４−（２−メトキシ）フェノキシフェニル］−７ Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−４−クロロベンズアミ ド、 ５−（４−フェノキシフェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４ −イルアミン、 ５−［４−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］−７−イソプロ ピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、および Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５ −イル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝−２，２−ジメチルプロピオンア ミド、 および適切な個々のエナンチオマー、ラセミ体またはエナンチオマーのその他の 混合物の形での薬剤学的に認容性の塩。 式Ｉの特定の化合物は、異なった互変異性体の形で、あるいは異なった幾何異 性体として存在していてもよく、かつ本発明は、式Ｉの化合物の個々の互変異性 体および／または幾何異性体およびこれらの混合物を含む。 式Ｉの特定の化合物は、分離可能な種々の安定した配座構造で存在していても よい。例えば立体障害または環のねじれによる不斉単結合の周囲の限定的な回転 によるねじれ不斉は、異なった配座異性体の分離を可能にする。本発明は、式Ｉ の化合物の個々の配座異性体およびこれらの混合物を含む。 式Ｉの特定の化合物は、両性イオンの形で存在して いてもよく、かつ本発明は、式Ｉの化合物のそれぞれの両性イオン形およびこれ らの混合物を含む。 本発明は、式Ｉの化合物またはこれらの塩を薬剤学的に認容性の希釈剤または キャリヤーと共に、治療上有効な量で含有している医薬組成物もまた含む。 以下で使用するように、「活性化合物」という用語は、式Ｉの化合物またはこ れらの塩を意味する。治療的な使用で、該活性化合物は、経口投与、直腸内投与 、非経口投与または局所投与してもよく、有利には経口投与である。従って本発 明の治療用の組成物は、経口、直腸内、非経口または局所的な適用のために任意 の公知の医薬組成物の形をとることができる。このような組成物において使用す るために適切な薬剤学的に認容性のキャリヤーは、調剤学で周知である。本発明 の組成物は、活性化合物０．１〜９９重量％を含有していてもよい。本発明の組 成物は、一般に単位服用量の形で製造する。有利には活性成分の一回投与量は１ 〜５００ｍｇである。前記の組成物の製造に使用される添加剤は調剤学で公知の 添加剤である。 経口投与のための組成物は、本発明の有利な組成物であり、かつこれらはこの ような投与にとって公知の薬剤形、例えば錠剤、カプセル、シロップおよび水性 懸濁剤または油性懸濁剤である。これらの組成物の製造において使用される添加 剤は、調剤学で公知の添加剤である。錠剤は、活性化合物と不活性希釈剤、例え ばリン酸カルシウムを崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンおよび滑剤、例えば ステアリン酸マグネシウムの存在下で混合し、かつ該混合物を公知の方法で錠剤 化することにより製造することができる。錠剤は当業者に公知の方法で製剤し、 本発明の化合物を徐放性にしてもよい。そのような錠剤は、所望の場合、公知の 方法で、例えば酢酸セルロースフタレートの使用により腸溶コーティングを有し ていてもよい。同様に、カプセル、例えば添加剤と共に、または添加剤なしで活 性化合物を含有している硬質または軟質ゼラチンカプセルは、通常の方法により 製造してもよく、かつ所望の場合、公知の方法で腸溶コーティングを有していて もよい。該錠剤およびカプセルは通常、それぞれが活性化合物１〜５００ｍｇを 含有している。経口投与のためのその他の組成物は、例えば非毒性の懸濁剤、例 えばカルボキシメチルセルロースナトリウムの存在下で水性媒体中に活性化合物 を含有している水性懸濁液、および適切な植物油、例えば落花生油中に本発明の 化合物を含有している油性懸濁液を含む。 活性化合物は付加的な添加剤を用いて、または用いずにグラニュールに製剤し てもよい。該グラニュールは患者により直接摂取されてもよいし、あるいはこれ らを摂取前に適切な液状キャリヤー（例えば水）に添加してもよい。該グラニュ ールは、液状媒体中での分散を促進するために崩壊剤（例えば酸と炭酸塩または 重炭酸塩とから形成された薬剤学的に認容性の発泡対(effervescent couple)） を含有していてもよい。 直腸内投与にとって適切な本発明の組成物は、このような投与に関して公知の 薬剤形、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールを基剤とする坐剤である 。 医薬組成物は非経口的に（例えば皮下、筋肉内、皮内および／または静脈内に ［例えば注射および／または注入により］）非経口投与するために公知の薬剤学 的な製剤形（例えば水性および／または油性媒体中での無菌懸濁液および／また は適切な溶剤、有利には意図されている患者の血液と等張性の溶剤中での無菌液 ）で投与してもよい。非経口的な剤形は、滅菌されてもよい（例えばマイクロ濾 過により、および／または適切な殺菌剤［例えばエチレンオキシド］を使用して ）。場合により非経口投与のために適切な、以下に記載の薬剤学的に認容性の補 助剤１種以上を非経口剤形に添加してもよい：局所麻酔薬、保存剤、緩衝剤およ び／またはこれらの混合物。非経口剤形は、使用まで適切に無菌密閉した容器（ 例えばアンプルおよび／またはバイアル）中で貯蔵してもよい。貯蔵の間の安定 性を強化するために、非経口剤形は容器を充填後に冷凍し、かつ液体（例えば水 ）を減圧下で除去してもよい。 医薬組成物は、経鼻的にこのような投与のために公 知の薬剤形（例えばスプレー、エアロゾル、噴霧化した溶液および／または粉末 ）で投与してもよい。業者に公知の計量供給装置（例えばエアロゾルおよび／ま たは吸入器）を使用してもよい。 医薬組成物は、口腔（例えば舌下）にそのような投与にとって公知の薬剤形（ 例えば遅延溶解錠剤、チューインガム、トローチ、ロゼンジ、香錠、ゲル、ペー スト、洗口液、リンスおよび／または粉末）で投与してもよい。 局所的な投与のための組成物は、本発明による薬理学的な活性化合物が分散し ており、該化合物が皮膚と接触して該化合物を経皮的に投薬するマトリックスか らなる。適切な経皮組成物は、薬剤学的な活性化合物を局所的な付形剤、例えば 鉱油、ワセリン、および／またはワックス、例えばパラフィンロウまたは蜜ろう と、潜在的な経皮促進剤、例えばジメチルスルホキシドまたはプロピレングリコ ールと一緒に混合することにより製造してもよい。あるいは活性化合物を薬剤学 的に認容性のクリームまたは軟膏基剤に分散させてもよい。局所的な製剤中に含 有されている活性化合物の量は、局所的な製剤が皮膚上にあることを意図された 時間の間に該化合物の治療的に有効な量が送られるような量であるべきである。 本発明の化合物は、外部の源から、例えば静脈内注入により、または体内にお かれた化合物の源からの連 続的な注入により投与してもよい。内部の源は、例えば浸透作用により連続的に 放出される注入するべき化合物を含有している移植されたレザバー、および（ａ ）液体、例えば薬剤学的に認容性の油中の極めて節約的な水溶性誘導体、例えば ドデカノン酸塩の形の注入するべき化合物の懸濁液または溶液としての液体、ま たは（ｂ）例えば注入するべき化合物のための合成樹脂またはワックス材料の移 植された担体の形の固体であってもよい移植片を含む。担体はすべての化合物を 含有している単一の物質またはそれぞれが送られるべき化合物の一部を含有して いる一連の複数の物質であってもよい。内部の源に存在する活性化合物の量は、 化合物の治療上効果的な量が長期間にわたって送られるような量であるべきであ る。 いくつかの製剤では、本発明の化合物を、例えば流体エネルギーミルにより得 られるような極めて小さいサイズの粒子の形で使用することは有利な場合がある 。 本発明の組成物中で活性化合物は、所望の場合には、その他の相容性のある薬 理学的な活性成分と関連させてもよい。 本発明はまた医薬品としての式Ｉの化合物の使用を含む。 キナーゼのＳｒｃおよびＳｙｋ系統群はどちらも免疫機能の調整においてピボ ット的な役割を果たす。Ｓ ｒｃ系統群は現在、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ 、ＨｃｋおよびＢｌｋを含む。Ｓｙｋ系統群は現在、ＺａｐおよびＳｙｋのみを 含むと解釈されている。キナーゼのヤーヌス系統群は、数多くの受容体により増 殖因子の形質導入および前炎症性サイトカイン信号に関わる。式Ｉの化合物はこ れらのキナーゼの１種以上を阻害するその能力のために、同種異系移植片の維持 および自己免疫異常の治療のために有用な免疫修飾物質として機能する。これら の化合物はＴ細胞活性化または炎症プロセスの増強作用を制御する能力により、 自己免疫疾患の治療に使用することができる。拒絶現象に基づく移植では、実質 器官のための宿主対移植片または骨髄のための移植片対宿主のいずれかが現在入 手可能な免疫抑制剤の毒性により制限され、かつ改善された治療指数を有する有 効な薬剤が役に立つ。遺伝子標的実験は、骨吸収の原因となる細胞である破骨細 胞の生物学におけるＳｒｃの決定的な役割を示した。式Ｉの化合物は、Ｓｒｃを 制御するその能力により、骨粗鬆症、ページェット病、腫瘍誘発高カルシウム血 症の治療において、および骨転移の治療において有用である。 数多くのチロシンキナーゼは、癌原遺伝子であることが判明した。（染色体５ 上のｌｔｋキナーゼ切断点での）染色体切断、ＢＣＲ（フィラデルフィア染色体 ）を有するＡｂｌ遺伝子の場合と同様の転座またはそ の他のもの、例えばｃＫｉｔの切断は、蛋白質を癌原遺伝子産物から腫瘍遺伝子 産物へと変換する異常に制御された蛋白質の製造につながる。その他の腫瘍では 腫瘍形成が、自己分泌性または外分泌性のリガンド／増殖因子受容体の相互作用 によって操作される。これらの蛋白質のチロシンキナーゼ活性を阻害することに より、病気の進行をくい止める場合がある。血管再狭窄は、ＰＤＧＦ依存性内皮 細胞増殖の作用である。ＰＤＧＦのキナーゼ活性の予防的阻害は、この現象を防 止するための効果的な戦略であるかもしれない。従ってｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｆｍｓ 、ＥＧＦｒ、ＢＣＲ、Ａｂｌ、ＰＤＧＦｒ、ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１、 ｔｉｅ−１、ｔｉｅ−２およびその他の受容体のキナーゼ活性を阻害する式Ｉの 化合物は、良性および腫瘍性の増殖性疾患の治療において価値のあるものであり 得る。 式Ｉの化合物またはこれらの塩または治療上有効な量のこれらの物質を含有し ている医薬組成物は、良性および腫瘍性の増殖性疾患および免疫系の障害の治療 において有効である。このような病気は、自己免疫疾患、例えばリウマチ様関節 炎、甲状腺炎、１型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、 重症筋無力症および系統的エリテマトーデス；乾癬、臓器移植拒絶反応、例えば 腎拒絶、移植片対宿主疾患、良性および腫瘍性の増殖性疾患であるヒトの癌、例 えば肺、胸、胃、膀胱、結腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸の癌および白血病 、および不適切な血管新生と関わる病気、例えばヒトにおける糖尿病性網膜症、 年齢と関連した黄斑変性による脈絡網新生血管形成、および幼児性血管腫が含ま れる。さらにこのような阻害剤はＶＥＧＦに媒介された浮腫、腹水、および例え ばマスクラー浮腫(mascular edema)を含む滲出液の関わる障害、および成人呼吸 窮迫症候群の治療において有用である。 本発明の化合物は、上記の疾患の予防においても有用である。 本発明のもう１つの側面は、哺乳動物、特にヒトの増殖性疾患の治療および／ または免疫系の障害の治療のための医薬品の製造における式Ｉの化合物またはこ れらの塩の使用である。 本発明は、式Ｉの化合物を必要としている哺乳動物、特にヒトへの治療上有効 な量の式Ｉの化合物の投与からなる、増殖性疾患および／または免疫系の障害の 治療方法もまた提供する。 式Ｉの化合物を製造するための方法を以下に記載する。これらの方法は、本発 明のもう１つの態様を形成する。これらの方法は有利には大気圧下で実施する。 式Ｉの化合物は、５０〜２５０℃の範囲の温度で場合により触媒、例えば４− ジメチルアミノピリジンの存在下に、式ＩＩ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、上記のものを表す］の化合物とホルムアルデヒ ドとを縮合させることにより製造することができる。 式Ｉの化合物は、式中で、Ｒ₁およびＲ₂が上記のものを表し、かつＲ₃が臭素 またはヨウ素を表す、式Ｉの化合物を、触媒、例えばパラジウム（０）化合物、 例えばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄の存在下で、式ＩＩＩ： Ｒ₃Ｂ（ＯＨ）₂ III ［式中、Ｒ₃は、上記のものを表す］の化合物と反応させることにより製造して もよい。 式中でＲ₁が、アルキル基または（場合により置換されたフェニル）Ｃ_{1 〜6}ア ルキル基を表す式Ｉの化合物は、式ＩＶ： ［式中、Ｒ₂およびＲ₃は、式Ｒ₁Ｘの化合物（式中Ｒ₁は、アルキル基または（場 合により置換されたフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基を表し、かつＸは、脱離基、例 えばハロまたはトシルオキシを表す）について前記したものを表す］の化合物の アルキル化により製造して もよい。 式Ｉの化合物は、式Ｖ：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、前記のものを表し、かつＹは、脱離基、例えば ハロまたはフェノキシを表す］の化合物を、アンモニアまたはアンモニウム塩、 例えば酢酸アンモニウムと、１５〜２５０℃の範囲の温度で、有利には圧力容器 中で反応させることにより製造してもよい。 式中でＲ₂が、塩素、臭素またはヨウ素を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩ： ［式中、Ｒ₁およびＲ₃は前記のものを表す］の化合物を、ハロゲン含有薬剤、例 えばヨウ化剤、例えばＮ−ヨードスクシンイミドまたは臭素化剤、例えばＮ−ブ ロモスクシンイミドまたは塩素化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミドと反応さ せることにより製造してもよい。 式中でＲ₃がＡＲ₅（式中ＡはＮＨＣＯを表す）を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩ Ｉ： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、前記のものを表し、かつＹはアミノを表す］の化合物 を、式Ｒ₅ＣＯＸ（式中、Ｘは、脱離基、例えば塩素を表す）の化合物と反応さ せることにより製造してもよい。あるいは、式中でＹが、ハロ、たとえば塩素を 表す式ＶＩＩの化合物を、式Ｒ₅ＣＯＸの化合物と反応させ、かつアンモニアと 反応させて、式Ｉの化合物が得られてもよい。Ａが、ＮＨＳＯ₂を表す場合には 、類似の方法を使用することができる。 式中でＲ₃が、ＡＲ₅（式中、ＡはＯを表す）を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ Ｉ： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、前記のものを表し、かつＸは、ハロである］の化合物 を、式Ｒ₅ＯＨの化合物と反応させることにより製造してもよい。 式中でＲ₃が、ＡＲ₅（式中、ＡはＯを表す）を表す式Ｉの化合物は、式ＩＸ： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、前記のものを表す］の化合物を、式Ｒ₅Ｘ（式中、Ｘ はハロ、有利には別の置換基、例えば窒素の存在下で活性化したハロを表す）の 化合物と反応させることにより製造してもよい。 式ＩＩの化合物は、図式１（ＩＰＡは、プロパン−２−オールを表す）に記載 したようにして製造してもよい。 当業者が、式Ｉの化合物を公知の化学反応により式Ｉの別の化合物に変換する ことは評価される。例えばアルコキシ基を分割してヒドロキシが得られ、ニトロ 基を還元してアミンが得られ、アミンをアシル化するか、もしくはスルホニル化 し、かつＮ−アシル化合物を加水分解してアミンが得られてもよい。当業者に公 知の方法により、式中でＲ₃が、ＡＲ₅（式中、ＡはＳを表す）を表す式Ｉの化合 物を酸化して、式中でＡが、それぞれＳＯおよびＳＯ₂を表す式Ｉの化合物が得 られてもよい。 式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、または当業者に公知の方法により製 造してもよい。 式中でＲ₂が、水素を表す式ＩＶの化合物は、図式２に示したようにして製造 してもよい。アミノ基は、当業者に公知の方法により、図式２の最終工程前に保 護し、かつ次いで最終工程後に脱保護してもよい。式中でＲ₂が、水素以外のも のである式ＩＶの化合物は、類似の方法により製造することができる。 あるいは図式２で、Ｒ₃をアミノ化に先立ってまずカップリングしてもよい。 あるいは前記のとおりの置換基Ｒ₁がどちらかの工程の実施に先立って存在して いてもよい。 式Ｖの化合物は、図式３に示したようにして製造し てもよい。 式中でＲ₃が水素を表す式ＶＩの化合物は、図式４に示したようにして製造す ることができる。出発物質をJ．Med．Chem.，1988,31，390およびここに引用さ れている参考文献に記載されているようにして製造してもよい。式中でＲ₃が、 水素以外のものを表す化合物は類似の方法で製造することができる。 式ＶＩＩの化合物は、式ＩＶの化合物の製造のために記載したものと類似の方 法で５−ヨード化合物のカップリングにより製造してもよい。 置換基が、上記の工程の１つにおいて修飾された官能基と同一であるか、また は相似している場合、これらの置換基は工程を行う前に保護を必要とし、その後 、該工程後に脱保護する。さもなければ競合する副反応が生じる。あるいは、上 記の工程の、置換基が干渉 しないもう１つの工程を使用してもよい。適切な保護基およびこれらの付加と除 去のための方法は、T．W．Green、John Wiley and Sonsのテキストの“Protecti ve Groups in Organic Synthesis”（１９８１）に見られる。例えばアミンのた めの適切な保護基はホルミルまたはアセチルである。 これらのチロシンキナーゼの阻害におけるインビトロ効力は、以下に詳細に記 載する手順によって決定される。 化合物の効力は、コントロールを基準として、ｌｃｋまたはｚａｐ７０キナー ゼのいずれかによる外因性の基質(例えば合成ペプチド(Z．Songyang et al.，Na ture．373:536-539))のチロシンに対する、試験化合物によるホスホリル化の阻 害の量により決定することができる。ＺＡＰ７０の発現 使用されるバキュロウイルス性の発現ベクターは、ｐＶＬ１３９３であった(P harmingen，Los Angeles，Ca)。アミノ酸をコード化するヌクレオチド配列Ｍ（ Ｈ）６ＬＶＰＲＧＳは、すべてのＺＡＰ７０（アミノ酸１−６１９）をコード化 する領域に対して５’に配置されていた。ヒスチジン残基は、蛋白質のアフィニ ティー精製を可能にした(vide infra)。ＬＶＰＲＧＳ架橋は、トロンビンによる 蛋白分解的分割のための認識配列を構成し、酵素からの親和性タグの除去を可能 に する。ＳＦ−９昆虫細胞を、感染多重度０．５で感染させ、かつ感染の２４時間 後に回収した。ＺＡＰ７０の抽出および精製 ＳＦ−９細胞をトリス２０ｍＭ、ｐＨ８．０、ＮａＣｌ１３７ｍＭ、グリセロ ール１０％、トリトンＸ−１００ １％、ＰＭＳＦ１ｍＭ、ロイペプチン１μｇ ／ｍｌ、アプロチニン１０μｇ／ｍｌおよびオルトバナジン酸ナトリウム１ｍＭ からなる緩衝液中に溶解させた。可溶性の溶解産物を、ＨＥＰＥＳ５０ｍＭ、ｐ Ｈ７．５、ＮａＣｌ０．３Ｍ中で平衡化させたキレート化セファロースＨｉＴｒ ａｐ(Pharmacia)に適用した。融合蛋白質を、イミダゾール２５０ｍＭを用いて 溶離した。ＨＥＰＥＳ５０ｍＭ、ｐＨ７．５、ＮａＣｌ５０ｍＭおよびＤＴＴ５ ｍＭを含有する緩衝液中に酵素を貯蔵した。Ｌｃｋ源 ＬｃｋまたはＬｃｋの切断型は、市販されている（例えばUpstate Biotechnol ogy Inc.(Saranac Lake，N.Y.)およびSanta Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cr uz，Ca.)による）か、または公知の天然または組み換え型源から通例の方法を使 用して精製することができる。アッセイ チロシンキナーゼ活性の測定のために使用されるプロトコルは、前もって記載 されている（Current Prot ocols in Immunol.，John Wiley and Sons、第１１．４．１〜１１．５．６頁、 １９９５）。簡単に言えば、すべての反応を、ＭＯＰＳＯ ５０ｍＭ、ｐＨ６． ５、ＭｎＣｌ₂ ２ｍＭ、ＤＴＴ５ｍＭ、ＢＳＡ０．１％、ＡＴＰ２〜２００μ Ｍ、ペプチド３０〜２００μＭ、ＤＭＳＯ ５％およびＡＴＰ ３３Ｐ（８Ｃｉ ／ｍＭ）からなるキナーゼ緩衝液中で実施した。化合物と酵素とを反応容器中で 混合し、かつＡＴＰおよび基質混合物の添加により反応を開始した。停止緩衝液 であるＥＤＴＡ（２０ｍＭ）の２回の添加による反応の停止に引き続き、混合物 の一部をホスホセルロースフィルターにスポットした。スポットした試料を室温 においてリン酸７５ｍＭ中で３回、５〜１５分間洗浄した。放射性同位元素標識 (radiolabel)の取り込みを、液体シンチレーション計数により評価した。 本発明に例示した化合物は、Ｌｃｋに対して５μｍ以下のＩＣ₅₀を有していた 。本発明の有利な化合物はＬｃｋの選択的阻害剤である。 式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物により阻害される、ここには記載されていない ものを含んだ同定された、およびまだ同定されていないＰＴＫに関わる病気に治 療における治療的な有用性を有している。 Ｔ細胞活性化のためのインビトロモデル ミトゲンまたは抗原による活性化では、Ｔ細胞はＩＬ−２、つまりこれらのそ の後の増殖期を支持する増 殖因子を分泌するように誘発される。従って、一次的なＴ細胞または適切なＴ細 胞系からのＩＬ−２の産生あるいはこれらのＴ細胞からの細胞増殖のいずれかを 、Ｔ細胞の活性化に関する代用として測定することができる。これらのアッセイ のいずれも文献に記載されており、かつこれらのパラメータは十分に証明されて いる（Current Protocols in Immunology，Vol.２，７.10.1-7.11.2）。 要するに、Ｔ細胞は、同種異系刺激細胞と一緒に培養することにより、つまり 一方向法反応と呼ばれるプロセスにより活性化してもよい。キラー細胞および刺 激物質末梢血液単核細胞は、フィコール−ハイパック比重法(Pharmacia)により 製造業者の指示に従って精製される。刺激細胞は、マイトマイシンＣ(Sigma)ま たはガンマ照射での処理により有糸分裂的に不活性化される。キラー細胞および 刺激細胞は、試験化合物の存在下または不在下で２：１の比で一緒に培養される 。一般に１０⁵のキラー細胞を、５×１０⁴の刺激細胞と混合し、かつＵ底の微量 滴定プレート（容量２００μｌ）(Costar Scientific)に接種する。細胞をＲＰ ＭＩ１６４０中で、熱不活性化ウシ胎児血清(Hyclone Laboratories)またはプー ルした、男性のドナーからのヒトＡＢ血清のいずれか、２−メルカプトエタノー ル５×１０^-5ＭおよびＤＭＳＯ ０．５％で補足して培養する。培養液を³Ｈチ ミジン(Amersham)０．５μＣｉを 用いて回収の１日前（一般に３日目）にパルス処理する。培養液を回収し(Betap late harvester，Wallac)、かつ同位元素取り込みを液体シンチレーションによ り評価する(Betaplate，Wallac)。 同一の培養系を、ＩＬ−２産生の測定によるＴ細胞活性化の評価のために使用 する。培養開始から１８〜２４時間後に、上澄を除去し、かつ製造業者の指示に 従ってＩＬ−２濃度をＥＬＩＳＡ（ＲおよびＤシステム）により測定する。 化合物のインビボ効果を、直接測定Ｔ細胞活性化に公知の、あるいはこのため にＴ細胞がエフェクターであることが証明されている動物モデルにおいて試験す ることができる。Ｔ細胞をインビボで単クローン性抗ＣＤ３抗体（Ａｂ）を用い たＴ細胞受容体の一定の割合の連結反応により活性化することができる。このモ デルでＢＡＬＢ／ｃマウスに、全採血の２時間前に抗ＣＤ３Ａｂ １０μｇを腹 腔内に投与する。試験化合物を投与するべき動物を、抗ＣＤ３Ａｂ投与の１時間 前に該化合物の１回量で前処理する。Ｔ細胞活性化のインジケータである前炎症 性サイトカインインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および腫瘍壊死因子−α（ ＴＮＦ−α）の血清レベルを、ＥＬＩＳＡにより測定する。類似のモデルを、特 殊な抗原、例えばキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）を用いてインビ ボでＴ細胞の準備に使用し、引き続き排出性リンパ節 細胞を同一の抗原を用いて第二のインビトロ攻撃感染させる。前述の通り、サイ トカイン産生の測定を、培養細胞の活性化状態の評価のために使用する。簡潔に 言えば、Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、完全フロイントアジュバント中で乳化させた ＫＬＨ１００μｇを用いて皮下により０日目に免疫処理する。動物を免疫化の１ 日前および引き続き免疫化の１日目、２日目および３日目に該化合物で前処理す る。排出性リンパ節を、４日目に回収し、かつこれらの細胞を組織培地（熱不活 性化ウシ胎児血清(Hyclone Laboratories)、２−メルカプトエタノール ５×１ ０^-5ＭおよびＤＭＳＯ ０．５％で補充したＲＰＭＩ１６４０）中、１ｍｌ当た り６×１０⁶で２４時間および４８時間培養する。次いで培養上澄を自己分泌性 Ｔ細胞増殖因子インターロイキン−２（ＩＬ−２）および／またはＩＦＮ−γレ ベルに関して、ＥＬＩＳＡにより評価する。 誘導化合物もまたヒトの病気の動物モデルで試験することができる。これらを 、実験的な自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）および膠原誘発性関節炎（ＣＩＡ）によ り例示する。ヒト多発性硬化症の側面と似た働きをするＥＡＥモデルは、ラット とマウスの両者において記載されてきた(FASEB J．5:2560-2566，1991;マウスモ デル：Lab．Invest．4(3):278，1981;齧歯類モデル:J．Immunol 146(4):1163-8 ，1991)。簡単に言えば、マウスまたはラットを、ミエリン塩基性蛋白質、また は これらの神経ペプチド誘導体、およびＣＦＡのエマルジョンを使用して免疫処理 する。急性疾患は、バクテリア毒素、例えばasbordetella pertussisの添加によ り誘発することができる。再発性／弛張性疾患は、ＭＢＰ／ペプチド免疫化動物 からのＴ細胞の養子免疫細胞移入により誘発することができる。 ＣＩＡは、ＤＢＡ／１マウスにおいて、ＩＩ型コラーゲンを用いた免疫化によ り誘発してもよい(J．Immunol:142(7):2237-2243)。マウスは抗原攻撃に引き続 き１０日という早さで徴候を展開し、かつ免疫化の後、９０日までの期間、記録 する。ＥＡＥおよびＣＩＡモデルの両者で、該化合物は予防的に、または病気の 発病時に投与してもよい。有効薬剤は重症度および／または発病率を低下させる 。 化合物はまた、皮膚(Ann．Rev．Immunol.，10:33358，1992;Transplantation: 57(12):1701-1706，1994)または心臓(Am．J．Anat.:113:273，1963)のいずれか のマウスの同種異系移植モデルにおいても試験することができる。簡単に言えば 、全層皮膚移植片をＣ５７ＢＬ／６マウスからＢＡＬＢ／ｃマウスに移植する。 ６日目から開始して拒絶反応の形跡に関して該移植片を毎日検査する。マウス新 生児の心臓移植モデルで、新生児心臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから成体ＣＢＡ／ Ｊマウスの耳介に異所性移植する。心臓は移植後４〜７日間拍動し始め、かつ拒 絶反応は、拍動の停止を 見るために解剖顕微鏡を使用して目視により評価する。 本発明を以下の例により与えられる実施例により詳細に説明する。これらの実 施例のそれぞれの最終生成物を、以下の手順の１つ以上により特徴付けた：高速 液体クロマトグラフィー、元素分析、ＮＭＲ分光分析、赤外分光分析および高分 解能分光分析。例１ ａ） ｔ−ブチルアミン（１５ｍｌ）を、撹拌しながらプロパン−２−オール中の２ −ブロモ−４’−フェノキシアセトフェノン（１２．７ｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ ｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９３，３４，３１７７による４’−フェノキシアセ トフェノンの臭素化によって製造した）の溶液に添加し、この混合物を８０℃で ３時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、かつ濃塩酸（１０ｍｌ）を添加した。 この懸濁液を、周囲温度で１８時間撹拌し、濾過により固体を回収し、塩酸４’ −フェノキシ−２−（ｔ−ブチルアミノ）アセトフェノン（３．７５ｇ、融点２ １０〜２１２℃）を得た。 ｂ） （１）塩酸４’−フェノキシ−２−（ｔ−ブチルアミノ）アセトフェノン（３ ．７５ｇ）を、ナトリウムエトキシド［エタノール（５０ｍｌ）中にナトリウム （９３ｍｇ）を溶解させることによって製造した］に 一回で添加し、この混合物を、窒素下に４０℃で３０分間撹拌した。 （２）別のフラスコ中で、ナトリウム（３３１ｍｇ）を、エタノール（５０ｍ ｌ）中に溶解させ、マロノニトリル（８５８ｍｇ）を添加した。この溶液を、周 囲温度で５分間撹拌し、次いでこの溶液に（１）で得られた４’−フェノキシ− ２−（ｔ−ブチルアミノ）アセトフェノンの溶液を、沈殿した塩化ナトリウムを 除いて一回で添加した。生成混合物を、５０℃で３時間加熱し、次いで８０℃で ２時間加熱した。溶剤を減圧下で除去し、生成した油状物を水と酢酸エチル間で 分配した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、黒色の固体を得た。この固 体を、加熱したエタノールに溶解させ、水で擦り、濾過し、乾燥させて、２−ア ミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔ−ブチル）ピロ ールを得た。 ｃ） ２−アミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔ−ブチ ル）ピロール（１．９ｇ）、ホルムアミド（３０ｍｌ）および４−ジメチルアミ ノピリジン（１０ｍｇ）の混合物を、１８０℃で６時間加熱した。この混合物を 周囲温度に冷却し、水を添加して、暗色の固体を沈殿させた。この固体を、濾過 によって回収し、水で洗浄し、次いでエタノール中で煮沸して、不溶物を、加熱 濾過（hot filtration） によって回収し、乾燥させた。該固体を、移動相としてジクロロメタン／プロパ ン−２−オール／エタノール（９８：１：１）を使用するシリカカラム上での分 取ＨＰＬＣによって精製し、７−ｔ−ブチル−５−（４−フェノキシフェニル） −７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４−アミノ−５− （４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ ジン）（融点１５７〜１５８℃）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ｄ⁶ＤＭＳＯ）δ８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．５０〜７．３５（４ Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、７．１５（１Ｈ，ｔ）、７．１０（４Ｈ，ｍ ）、６．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）、１．７５（９Ｈ，ｓ）例２ ａ） トルエン（１５０ｍｌ）中の２−ブロモ−４’−フェノキシアセトフェノン（ ２０．０ｇ）の溶液を、トルエン（１００ｍｌ）中のイソプロピルアミン（８． １ｇ）の溶液に、撹拌し、反応混合物の温度を１５℃未満に維持しながら添加し た。この温度で、混合物を３０分間撹拌し、次いで周囲温度で２０分間撹拌した 。この混合物を濾過し、残留物をエーテルで洗浄した。エーテル（２００ｍｌ） 中のシュウ酸（１０．０ｇ）を、合した濾液と洗液に添加し、混合物を濾過し、 シュウ酸２−イソプロピルアミノ−４’−フェノキシ アセトフェノンを得た。このシュウ酸塩を、濃塩酸での処理によって塩酸塩に変 換した。この固形塩を濾過によって回収し、次の工程で直接使用した。 ｂ） 前記のａ）からの粗製生成物（３．０７ｇ）を、メタノール（６０ｍｌ）中で 懸濁させ、撹拌しながらマロノニトリル（１．０ｇ）を添加した。窒素を該懸濁 液中に気泡導通させ、氷水浴中で冷却し、次いで水（２ｍｌ）中の水酸化カリウ ム（１．７５ｇ）を添加した。この温度で１５分間撹拌した後に、混合物を還流 下に加熱沸騰させ、次いで混合物中に窒素を気泡導通させながら１時間煮沸した 。混合物を冷却し、その中に、水（２００ｍｌ）に添加した窒素を気泡導通させ た。得られたゴム状物を、エーテル中に溶解させて、除去した。水層をエーテル で２回抽出し、合したエーテル層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ゴム状物を 得、これを、窒素下で一晩静置することで固化させ、２−アミノ−３−シアノ− １−イソプロピル−４−（４−フェノキシフェニル）ピロールを得た。 ｃ） ｂ）からの生成物（２．７５ｇ）を、ホルムアミド（１２０ｍｌ）中に溶解さ せ、混合物を撹拌および加熱しながら油浴中で２００〜２０５℃で２．５時間気 泡導通させた。混合物を冷却し、氷水に添加し、次いで濾過して、ベージュの固 体を得、これを水で洗浄し た。この固体は、所望の生成物と４−アミノ−５−［４−（４−ブロモフェノキ シ）フェニル］−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの混合物で あると判明した。この混合物を、プロパン−１−オール、ギ酸アンモニウムおよ び活性炭上１０％パラジウム中で窒素下で撹拌しながら例５に記載されるのと同 様の方法で水素添加し、固体を得た。この固体を、移動相として酢酸エチル／ト リエチルアミン（１９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマト グラフィーによって精製して、７−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニ ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点１５５〜 １５６℃）を得た。例３ ａ） ４−フェノキシアセトフェノン（１５０．０ｇ）を、酢酸（２１）中に溶解さ せ、三臭化ピリジニウム（２５１．６ｇ）を分けて添加しながら５０℃で撹拌し た。この褐色の溶液を、水（３１）に添加し、次いで混合物をトルエン（１×８ ００ｍｌ、次いで２×４００ｍｌ）で抽出した。合したトルエン抽出物を水で洗 浄し、次いで泡立ちがなくなるまで重炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。合した トルエン抽出物を分離し、乾燥させ、濾過して以下のｂ）で直接使用した。 ｂ） ａ）で得られたトルエン中の２−ブロモ−４’−フェノキシアセトフェノンの 溶液を、トルエン（１ｌ）中のシクロペンチルアミン（１５４ｍｌ）の溶液に、 窒素下で撹拌しながら、５℃未満の温度を維持して添加した。次いで、この混合 物を、１０℃未満の温度に維持しながら２．５時間撹拌し、混合物を濾過した。 濾液を、１０℃未満の温度に維持しながら、濃塩酸（１２０ｍｌ）で滴下させて 処理した。沈殿物を濾過によって回収し、プロパン−２−オール／エーテル（１ ：１）で擦り、固体を得、これを真空下に４０℃で６．５時間乾燥させ、塩酸２ −シクロペンチルアミノ−４’−フェノキシアセトフェノンを得た。 ｃ） ｂ）からの生成物（３５．１ｇ）を、メタノール（５００ｍｌ）中のマロノニ トリル（９．５ｇ）の溶液に窒素下で添加し、次いで水（７５ｍｌ）中の水酸化 カリウム（１７．０ｇ）の水溶液を、０〜５℃の温度に維持しながら３０分かけ て滴加した。次いで、この混合物を、還流下で２．５時間煮沸した。更なるメタ ノール（１０ｍｌ）中のマロノニトリル（１．０ｇ）を添加し、この混合物を還 流下で更に３時間煮沸した。混合物を、周囲温度で１８時間静置し、次いで減圧 下でメタノールを除去し、残留物を窒素下に保持した。この残留物を、ジクロロ メタン（６００ｍｌ）中に溶解させ、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄して、 乾燥させ、濾過し、蒸発させて、褐色の固体を得、これをジエチルエーテルで擦 り、２−アミノ−３−シアノ−１−シクロペンチル−４−（４−フェノキシフェ ニル）ピロールを得、これを、この例の次の工程で直接使用した。 ｄ） ｃ）からの生成物（２５．９ｇ）を、ホルムアミド（１５５ｍｌ）、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（５２ｍｌ）およびギ酸（２０．２ｍｌ）の混合物中に溶 解させ、この混合物を、窒素下に内部温度１６６℃で４時間加熱した。混合物を 冷却し、水（３．５ｌ）に注入し、次いで酢酸エチル（３×１５００ｍｌ）で抽 出した。合した酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて 、固体を得、これをエーテルで擦り、濾過して、固体を得、これを、工業用加メ チルエタノール（industrial methylated spirit）から再結晶し、７−シクロペ ンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ ジン−４−イルアミン（融点１７８〜１７９℃）を得た。例４ この例は、例２と同様に実施した。アセトニトリル（１５０ｍｌ）中の２−ブ ロモ−４’−フェニルアセトフェノン（２５．０ｇ）を、ｔ−ブチルアミン（２ ８．４ｍｌ）と反応させ、臭化水素４’−フェニル− ２−（ｔ−ブチルアミノ）アセトフェノン（５．３１ｇ、融点２３４〜２３７℃ ：分解を伴う）を得た。この化合物を、水（４ｍｌ）中のマロノニトリル（１． ７ｇ）および水酸化カリウム（３．０ｇ）とメタノール（１００ｍｌ）中で窒素 下で反応させ、２−アミノ−４−（４−ビフェニリル）−３−シアノ−１−（ｔ −ブチル）ピロール（３．７５ｇ）を得、これを、アンモニアで飽和させたホル ムアミド（２００ｍｌ）中で懸濁させ、次いで混合物を、これにアンモニアを導 通させながら２００〜２０５℃で２時間加熱した。冷却後に、混合物を、氷水（ ６００ｇ）に窒素下で添加し、濾過によって固体を回収し、移動相として酢酸エ チル／トリエチルアミン（１９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラム クロマトグラフィーによって精製し、５−（４−ビフェニリル）−７−ｔ−ブチ ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点２１２〜２ １４℃）を得た。例５ この例は、例２と同様に実施した。トルエン（１００ｍｌ）中のネオペンチル アミン（１８．４ｇ）を、トルエン（１５０ｍｌ）中の２−ブロモ−４’−フェ ノキシアセトフェノン（３３．０ｇ）と反応させ、塩酸２−ネオペンチル−４’ −フェノキシアセトフェノン（１３．６ｇ）を得、これを、窒素下で水（１０ｍ ｌ）中の水酸化カリウム（７．３ｇ）およびメタノー ル（２００ｍｌ）中のマロノニトリル（３．２ｇ）と反応させ、２−アミノ−３ −シアノ−１−ネオペンチル−４−（４−フェノキシフェニル）ピロール（６． ９ｇ）を得、これを、アンモニアで飽和させたホルムアミド（２５０ｍｌ）中に 溶解させ、反応させて、粗製生成物を得、これを、移動相として酢酸エチル／ト リエチルアミン（１９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマト グラフィーによって精製し、所望の生成物と４−アミノ−５−［４−（４−ブロ モフェノキシ）フェニル］−７−ネオペンチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン の混合物を得た。この混合物を、プロパン−１−オール（４０ｍｌ）、ギ酸アン モニウム（１．１ｇ）および活性炭上１０％パラジウム（０．３ｇ）中で窒素下 で撹拌しながら該粗製生成物の水素添加によって精製した。この混合物を濾過し た。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を得、これを、温メタノール（warm methano l）中に取り、次いで冷却し、結晶化を誘導するために水を添加した。この混合 物を冷却し、濾過によって固体を回収し、乾燥させて、７−ネオペンチル−５− （４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ ルアミン（融点１５８〜１５８．５℃）を得た。例６ この例は、例２と同様に実施した。２−ブロモ−４’−フェニルチオアセトフ ェノン（１５９．０ｇ）、 プロパン−２−オール（４００ｍｌ）およびｔ−ブチルアミン（１００ｍｌ）を 、窒素下で還流下に１８時間煮沸し、塩酸４’−フェニルチオ−２−（ｔ−ブチ ルアミノ）アセトフェノン（７４．０ｇ）を得、これを、メタノール（２０００ ｍｌ）中のマロノニトリル（２１．６３ｇ）および水酸化カリウム（０．６６８ モル）と反応させ、２−アミノ−３−シアノ−４−（４−フェニルチオフェニル ）−１−（ｔ−ブチル）ピロール（３３．４４ｇ）を得、これを、ホルムアミド （１１００ｍｌ）中に溶解させ、該反応混合物にアンモニアガスを気泡導通させ ながら１７０〜１８０℃に２時間加熱し、７−ｔ−ブチル−５−（４−フェニル チオフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融 点１５１．５〜１５２．５℃）を得た。例７ この例は、例３と同様に実施した。４−（４−メトキシフェノキシ）アセトフ ェノン（５０．８ｇ）を、酢酸（６５０ｍｌ）中の三臭化ピリジニウム（６７． ０ｇ）と反応させ、２−ブロモ−４’−（４−メトキシフェノキシ）アセトフェ ノン（８０．０ｇ）を得、これを、プロパン−２−オール（２５０ｍｌ）中のｔ −ブチルアミン（７０ｍｌ）と反応させ、塩酸２−（ｔ−ブチル）−４’−（４ −メトキシフェノキシ）アセトフェノン（３３．３ｇ）を得、これをメタノール （４７５ｍｌ）中に溶解させ、マロノニトリル（９．５ｇ）および水酸化カリウ ム（１６．６ｇ）と反応させ、２−アミノ−３−シアノ−４−（４−メトキシフ ェノキシフェニル）−１−（ｔ−ブチル）ピロールを得た。この材料（２０．０ ｇ）を、ホルムアミド（６５０ｍｌ）中に溶解させ、アンモニアを、混合物の加 熱下に１９０℃で２時間気泡導通させ、後処理および移動相として酢酸エチル／ トリエチルアミン（１９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマ トグラフィーによって、７−ｔ−ブチル−５−［４−（４−メトキシフェノキシ ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点 １７１〜１７２℃）を得た。例８ ａ） 例１０のｂ）と同様の方法で、４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピルピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５７ｇ）を、塩化ビス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２６ｇ）を使用して４−ニトロフェニルホ ウ酸（０．３０ｇ）と反応させ、４−クロロ−７−イソプロピル−５−（４−ニ トロフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得、これを、塩化アンモニウ ム（２２ｍｇ）、水（２ｍｌ）中の鉄粉（０．４５ｇ）および工業用加メチルエ タノール（１０ｍｌ）の混合物を使用して還元させ、 ４−クロロ−５−（４−アミノフェニル）−７−イソプロピルピロロ［２，３− ｄ］ピリミジンを得、これを、密閉容器中で１，４−ジオキセン中のアンモニア と反応させ、４−アミノ−５−（４−アミノフェニル）−７−イソプロピルピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。 ｂ） ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の塩化ベンゾイル（１０１ｍｇ）を、窒素下 で０℃で撹拌しながら、ジクロロメタン（７ｍｌ）中の４−アミノ−５−（４− アミノフェニル）−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７５ ｍｇ）およびトリエチルアミン（７３ｍｇ）の混合物に添加した。この混合物を ０℃で４時間撹拌し、次いで１時間かけて周囲温度に加温した。反応混合物を、 周囲温度で１８時間撹拌し、次いで氷冷しながら重炭酸ナトリウムの飽和溶液（ １０ｍｌ）を添加することによって反応を停止したした。有機層を分離し、水層 を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、水で洗浄し、乾燥 させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ −（４−｛４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ ジン−５−イル｝フェニル）ベンズアミド（融点１９２〜１９５℃）を得た。例９ ａ） アセトニトリル（１００ｍｌ）中のｔ−ブチルアミン（１５４ｍｌ）の溶液を 、窒素下で２０℃で撹拌しながら１０分間かけて、アセトニトリル（７００ｍｌ ）中の２−クロロ−４’−ヨードアセトフェノン（１５８．０ｇ、Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ１２（１２），１９７９ ６９１〜６ ９５頁に記載のように製造した）の溶液に添加した。この混合物を３０℃に加温 することで溶液を形成し、次いで僅かな発熱が生じ、かつｔ−ブチルアミン塩酸 塩が沈殿した。この混合物を、必要に応じた冷却によって３７℃未満に維持した 。混合物を、周囲温度で１８時間撹拌させておき、次いで濾過し、残留物をアセ トニトリルで洗浄した。合した濾液および洗液の容量を減量させ、次いでエーテ ル（７００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）の混合物中に取った。混合物を、希塩酸の 使用によりｐＨ９に調整しながら撹拌した。混合物を濾過して、塩酸ｔ−ブチル アミンを分離した。濾液を希塩酸で酸性化し、塩酸４’−ヨード−２−（ｔ−ブ チルアミノ）アセトフェノン（１０２．０ｇ）を得た。この生成物を、例２と同 様の方法でメタノール（１．５１）および水（１００ｍｌ）中のマロノニトリル （２９．９ｇ）および水酸化カリウム（５２．３ｇ）と反応させ、２−アミノ− ３−シアノ−４−（４−ヨードフェニル）−１−（ｔ−ブチル）ピロール（６３ ． ２ｇ、融点１６６．５〜１６７℃）を得た。 ｂ） ａ）からの生成物を、ホルムアミド（２１）と反応させ、その際、この溶液に は例２と同様にアンモニアを導通させ続け、粗製の固体を得、これをトルエンか ら再結晶し、４−アミノ−５−（４−ヨードフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（融点１８８〜１８９℃）を得た。 ｃ） ｂ）からの生成物（６００ｍｇ）、４−アセトアミドフェノール（８２８ｍｇ ）、炭酸カリウム（７０２ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（６０ｍｇ）、８−ヒドロキシ キノリン（９６ｍｇ）およびジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）を、還流下に窒 素下で４時間撹拌および煮沸させた。この混合物を、水（１００ｍｌ）および酢 酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、５Ｍの水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、濾 過した。濾液を分離し、かつ有機層を水で洗浄し、乾燥および蒸発させ、残留物 を得、これを移動相として酢酸エチルを使用するシリカ上でのフラッシュカラム クロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−｛４−［４−（４−アミノ−７−ｔ− ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェ ニル｝アセトアミドを得た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認した。例１０ ａ） ４−クロロ−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、例１ ７参照）を、撹拌しながら窒素下で０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ ０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液１．６ｇ）の懸濁液に分 けて添加した。添加が完了したら、この混合物を、周囲温度に加温し、最早ガス の発生が見られなくなったら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の 臭化イソプロピル（３４．０ｍｌ）の溶液を滴加した。混合物を周囲温度で一晩 撹拌し、次いで外部氷冷しながら水（３００ｍｌ）を滴加することによって反応 を停止した。次いで、この混合物を、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で洗浄し、 合した有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過および蒸発させて、黄色の固体とし て４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン を得た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認した。 ｂ） ４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン （２．８ｇ）、４−メトキシベンゼンホウ酸（１．３２ｇ）、塩化ビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６２５ｍｇ）、トルエン（８５ｍｌ） 、エタノール（１１ｍｌ）、水（２２ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（２．２ｇ ）の混合物を、窒素下に１０５℃で１８時間加熱した 。この混合物を、周囲温度に冷却し、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）とブライ ン（１００ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、かつ水層を酢酸エチル（２× ５０ｍｌ）で洗浄した。合した有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧 下で蒸発させ、黒色の油状物を得、これを冷却して固化させた。該材料を、移動 相としてシクロヘキサン／酢酸エチル（７：３）を使用するシリカ上でのフラッ シュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションを合し、 減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得、静置して固化させ、４−クロロ−７−イソ プロピル−５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得 た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認した。 ｃ） ４−クロロ−７−イソプロピル−５−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２， ３−ｄ］ピリミジン（１．６ｇ）、濃アンモニア（８０ｍｌ、Ｓ．Ｇ．．８８０ ）および１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）の混合物を、圧力容器（pressure ves sel）中で１２０℃で１８時間加熱した。この混合物を、周囲温度に冷却し、溶 剤を減圧下で除去し、固体の残留物を得、これを、酢酸エチル（１００ｍｌ）と 水（１００ｍｌ）間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合した有機層を水 で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−アミノ−７−イソプロピル−５ −（４−メトキシフェニル） ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認した。 ｄ） 三臭化ホウ素の溶液（ジクロロメタン中の１Ｍの溶液１４．４ｍｌ）を、ジク ロロメタン（１００ｍｌ）中の４−アミノ−７−イソプロピル−５−（４−メト キシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．３５ｇ）の撹拌溶液に− １０℃で窒素下で滴加した。この反応混合物を０℃に加温し、この温度で１時間 撹拌した。更なる三臭化ホウ素（ジクロロメタン中の１Ｍの溶液９．６ｍｌ）を −１０℃で添加し、この混合物を０℃に加温し、更に１時間撹拌した。反応混合 物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍｌ）の滴加によって反応を停止した 。混合物を一晩静置し、ジクロロメタン層を分離した。界面の不溶物を、濾過に よって除去し、乾燥させて、４−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７ −イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。構造を¹Ｈｎｍｒによ って確認した。 ｅ） ４−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−７−イソプロピルピロロ［２ ，３−ｄ］ピリミジン（０．２９ｇ）、２−フルオロニトロベンゼン（０．１５ ｇ）、炭酸カリウム（０．１４９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ ．０ｍｌ）の混合物を、１ ２０℃で５時間振盪および加熱した。この混合物を減圧下で蒸発乾涸させ、残留 物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）間で分配した。有機層を分離し、 水で洗浄し、次いで希水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、その後ブラインで洗浄し 、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体を得、これをエーテルで擦り、７−イソ プロピル−５−［４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認 した。例１１ ７−イソプロピル−５−［４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル］−７Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（０．１５ｇ）、ギ酸アンモ ニウム（３当量）、活性炭上１０％パラジウム（１５ｍｇ）およびエタノール（ ５ｍｌ）の混合物を、還流下に窒素下で２時間煮沸した。更なるギ酸アンモニウ ム（１００ｍｇ）を１時間後に添加した。この混合物を冷却し、シリカを使用し て濾過した。濾床を工業用加メチルエタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。濾 液を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを減圧下で除去し、 残留物を得、これを、移動相として酢酸エチルを使用するシリカ上でのフラッシ ュカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−［４−（２−アミノフェノキ シ）フェニル］−７−イソ プロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。構 造を¹Ｈｎｍｒによって確認した。例１２ トリエチルアミン（５６ｍｇ）を、無水アセトニトリル（５．０ｍｌ）中の４ −アミノ−５−［４−（２−アミノフェノキシ）フェニル］−７−イソプロピル ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６７ｍｇ）の溶液に添加し、引き続き塩化ア セチル（１４．６ｍｇ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次 いで更なるアセトニトリル（０．２５ｍｌ）中の塩化アセチル（７．３ｍｇ）を 添加し、混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発乾 固させ、残留物を水（２ｍｌ）とジクロロメタン（２ 、これをジクロロメタン（２ｍｌ）で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、蒸 発させて、Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−（７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミドを 得た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認した。例１３ 例９に記載のように製造したＮ−｛４−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチル ピロロ［２，３−ｄ］ピリ ミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド（１．８ｇ）、工業用 加メチルエタノール（５ｍｌ）および水素化ヒドラジン（３０ｍｌ）の混合物を 、還流下に３６時間煮沸した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ ｍｌ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、５−［４−（ ４−アミノフェノキシ）フェニル］−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認した。例１４ 例９と同様の方法で、４−アミノ−５−（４−ヨードフェニル）−７−ｔ−ブ チルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ）、３−アセトアミドフェノー ル（２．４８ｇ）、炭酸カリウム（２．１ｇ）、塩化銅（Ｉ）（０．０９ｇ）、 ８−ヒドロキシキノリン（０．１５ｇ）およびジメチルアセトアミド（４０ｍｌ ）を、窒素下で１８０℃で４時間撹拌および加熱し、Ｎ−｛３−［４−（４−ア ミノ−（７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル） フェノキシ］フェニル｝アセトアミドを得た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認し た。例１５ Ｎ−｛３−［４−（４−アミノ−（７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド（０．６ｇ） 、水素化ヒドラジン（５ｍｌ）および工業用加メチルエタノール（２ｍｌ）の混 合物を、蒸気浴上で２日間加熱し、次いで例１４に記載のように後処理して、残 留物を得、これを、移動相として酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのフラッ シュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−アミノ−５−［４−（３− アミノフェノキシ）フェニル］−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−４−イルアミンを得た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認した。例１６ 例９と同様の方法で、４−アミノ−５−（４−ヨードフェニル）−７−（ｔ− ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ）、炭酸カリウム（１０ ４ｍｇ）、Ｎ−メチル−（４−アセトアミド）フェノール（１２０ｍｇ）、８− ヒドロキシキノリン（８ｍｇ）、塩化銅（Ｉ）（５ｍｇ）およびジメチルアセト アミド（８ｍｌ）の混合物から、Ｎ−｛４−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチ ルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ− メチルアセトアミドを得た。構造を¹Ｈｎｍｒによって確認した。例１７ ａ） ヨウ素（５２．９ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の ４−クロロ−ピロロ［２， ３−ｄ］ピリミジン（２９．１ｇ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６０，１３１） の撹拌溶液に添加した。水酸化カリウム沈殿物（３１．９ｇ）を、冷却した前記 混合物に、その反応混合物の温度が約２０℃に維持されるように分けて添加し、 この混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの溶液（１０％ の水溶液９００ｍｌ）を、外部冷却によって温度を３０℃に維持しながら連続的 に添加した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、かつ合した抽出物を乾燥させ、 濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを水（１ｌ）に添加し、酢酸エ チル（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出物を、乾燥および蒸 発させて、固体を得、これを、酢酸エチルから再結晶した。得られた固体を、メ タノール（８００ｍｌ）で撹拌し、濾過して、多少の不溶物を除去した。濾液を 蒸発乾固させて、淡黄色の固体を得、これを、４−クロロ−５−ヨード−ピロロ ［２，３−ｄ］ピリミジン（融点２１９〜２２１℃）として同定した。 ｂ） ４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ）を、 窒素下で０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の水素化ナトリ ウム（鉱油中の６０％懸濁液０．８ｇ）の混合物に添加し、次いで混合物を周囲 温度に加温した。水素の発生が見られなくなったら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミド（５０ｍｌ）中の臭化イソプロピル（１７ｍｌ）の溶液を滴加した。この混 合物を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで水（１５０ｍｌ）で反応を停止した。 混合物を酢酸エチルで抽出して、４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピルピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。 ｃ） ４−クロロ−５−ヨード−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン （０．５７ｇ）、４−ニトロフェニルホウ酸（０．３０ｇ）、塩化ビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．１２６ｇ）、トルエン（１５ｍｌ ）、エタノール（２ｍｌ）、水（４ｍｌ）および重炭酸ナトリウム（０．４５ｇ ）の混合物を、窒素下に１０５℃で８時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷 却し、次いでブライン（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）間で分配した。更 に、水層を酢酸エチルで抽出し、合した酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥さ せ、濾過し、蒸発させて、固体を得、これを、移動相としてシクロヘキサンと共 に酢酸エチルの量を増加させて使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマト グラフィーによって精製し、４−クロロ−７−イソプロピル−５−（４−ニトロ フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。 ｄ） ４−クロロ−７−イソプロピル−５−（４−ニトロ フェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）、鉄粉（１．７６ｇ） 、塩化アンモニウム（８６ｍｇ）、水（８ｍｌ）および工業用加メチルエタノー ル（４０ｍｌ）の混合物を、還流下に１時間煮沸させた。この混合物を濾過し、 溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中に取り、水で洗浄した。酢酸エチル抽 出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−（４−アミノフェニル）−４−クロ ロ−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。 ｅ） ジクロロメタン（５ｍｌ）中の塩化ベンゼンスルホニル（０．２７ｇ）を、撹 拌しながら窒素下で０℃でジクロロメタン（１５ｍｌ）中の５−（４−アミノフ ェニル）−４−クロロ−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０ ．４０ｇ）およびトリエチルアミン（１５５ｍｇ）の溶液に滴加した。この混合 物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温し、この温度で１８時間撹拌した。 水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合した有機層を 重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｎ−［４−（４− クロロ−７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニ ル］ベンゼンスルホンアミドを得た。 ｆ） Ｎ−［４−（４−クロロ−７−イソプロピルピロロ ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（０ ．３４ｇ）、濃アンモニア（３０ｍｌ、ＳＧ ０．８８０）および１，４−ジオ キサン（３０ｍｌ）の混合物を、圧力容器中で撹拌しながら１２０℃で１６時間 加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、溶剤を減圧下で除去し、残留物を得 、これを水（４０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）間で分配した。有機層を分離 し、更に水層を酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合した酢酸エチル抽出 物を洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、固体を得、これを、移動相として 酢酸エチル／シクロヘキサン（８：２）を使用するシリカ上でのフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクションを回収し、合し、 濃縮させて、Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２， ３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド（融点２３ ８〜２４０℃）を得た。例１８ ４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン（０．２０ｇ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（８０ｍｇ ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。 この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を 分離し、乾燥させ、蒸発させて、油状物を得、これを 、移動相として酢酸エチル／トリエチルアミン（９５：５）を使用するシリカ上 でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当なフラクショ ンを回収し、合し、蒸発させて、７−（ｔ−ブチル）−６−クロロ−５−（４− フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ ン（融点１３６．８〜１３７．８℃）を得た。例１９ 水（１６ｍｌ）中に溶解させた過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を、温度を５℃未 満に維持し、撹拌しながら氷酢酸（３０ｍｌ）中の４−アミノ−５−［４−（フ ェニルチオ）フェニル］−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン （１．０ｇ）の溶液に添加した。この混合物を、周囲温度で６６時間撹拌した。 混合物を濾過し、濾液を水（３００ｍｌ）に添加した。この混合物を、固体の重 炭酸ナトリウムで塩基性化し、濾過して、少量の固体を除去し、これを廃棄し、 濾液を酢酸エチルで抽出して、残留物を得、これを、移動相として酢酸エチル／ トリエチルアミン（９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマト グラフィーによって精製し、固体を得、これを同じ条件下で再度クロマトグラフ ィーを実施し、７−ｔ−ブチル−５−（４−フェニルスルフィニルフェニル）− ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点１８０〜１８２ ℃）を得た。例２０ 水（１０ｍｌ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（４．９３ｇ）の溶液を、温度 を５℃未満に維持し、撹拌しながら、メタノール（５ｍｌ）および氷酢酸（５ｍ ｌ）中の４−アミノ−５−［４−（フェニルチオ）フェニル］−７−（ｔ−ブチ ル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）の溶液に滴加した。次いで、 この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、水（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を酢 酸エチルで抽出し、固体を得、これを、移動相として酢酸エチル／トリエチルア ミン（９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに よって精製した。適当なフラクションを合し、濃縮して、固体を得、これを石油 エーテル（沸点６０〜８０℃）で擦り、７−ｔ−ブチル−５−（４−フェニルス ルホニルフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン （融点２２２〜２２４℃）を得た。例２１ａおよび例２１ｂ ７−（ｔ−ブチル）−４−アミノ−５−［４−（４−メトキシフェノキシ）フ ェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．１ｇ 、例７）、氷酢酸（２５ｍｌ）および４８％ｗ／ｖの臭化水素酸水溶液（２５ｍ ｌ）の混合物を、還流下に１時間煮沸した。この混合物を周囲温度に冷却し、次 いで氷水および酢酸エチルに添加した。この混合物を 、過剰の固体の重炭酸ナトリウムをゆっくりと添加しながら撹拌した。酢酸エチ ル相を除去し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、固体残留物を得、これを、 移動相として酢酸エチル／トリエチルアミン（１９：１）と共にメタノール量を 増加させて使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって 精製した。適当なフラクションを回収し、合し、蒸発させて、４−［４−（４− アミノ−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロピリミジン−５−イル）フェノキシ］フ ェノール（融点２５４〜２５５℃，例２１ａ）および４−［４−（４−アミノ− ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェノール（ 融点３０４〜３０５℃，例２１ｂ）を得た。例２２ ５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−イルアミン（０．５０ｇ）、炭酸エチレン（０．１６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチ ルホルムアミド（２０ｍｌ）および触媒量の水酸化ナトリウム粉末の混合物を、 還流下に１時間煮沸した。この混合物を減圧下で蒸発し、残留物を水（３０ｍｌ ）で擦った。混合物を濾過し、固体を得、これを、移動相として酢酸エチル／工 業用加メチルエタノール（９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラムク ロマトグラフィーによって精製し、２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ ェニル）−７Ｈ−ピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エタノール（融点１４４〜１４５℃）を得 た。例２３ 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液６０ｍｇ）を、撹拌しながら窒素下 で周囲温度下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の５−（４− フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ ン（３０２ｍｇ）の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、 次いで酸化シクロペンテン（２００ｍｇ）を添加し、混合物を１５０℃で３時間 加熱し、次いで１７０℃で１時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留 物を水で擦り、濾過して、固体を得た。この固体を、移動相として酢酸エチル／ 工業用加メチルエタノール（９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラム クロマトグラフィーによって精製し、２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタ ノール（融点１６２〜１６２．５℃）を得た（メタノール／水からの再結晶後） 。例２４ ５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−イルアミン（６００ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（４０ｍｌ）および無水ジメチルスルホキシ ド（３０ｍｌ）の混合物を、氷／水浴（ice/water bath）中で窒素下に撹拌し、 次いでテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のシクロペンタジエンモノエポキシド （２００ｍｇ）の溶液を、窒素下で０℃でシリンジによって添加した。この混合 物を周囲温度で６６時間撹拌し、次いでテトラヒドロフランを減圧下で除去し、 残留物に水を添加した。混合物を１８時間静置し、次いで酢酸エチルで抽出して 、残留物を得、これを、移動相として酢酸エチル／工業用加メチルエタノール（ ９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって 精製し、油状物として４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンテ−２−エノール を得た。構造を¹Ｈｎｍｒおよび質量スペクトル（mass spectra）によって確認 した。例２５ ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンテ−２−エノール（１１０ｍｇ）を、エ タノール（２０ｍｌ）中で大気圧の気体状水素によって、触媒として活性炭上１ ０％パラジウム（５０ｍｇ）を使用して水素添加した。触媒を濾過によって除去 し、濾液を蒸発させて、油状物として３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ フェニル）−７Ｈ−ピロロ ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノールを得た。構造を¹Ｈ ｎｍｒおよび質量スペクトルによって確認した。例２６ テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンテ −２−エノール（１８８ｍｇ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６３ｍ ｇ）の混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。この混合物に四酸化オスミウム （ｔ−ブタノール中の２．５％ｗ／ｖの溶液０．４２ｍｌ）を添加した。混合物 を周囲温度で３時間撹拌し、次いで移動相として酢酸エチル／工業用加メチルエ タノール（９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ ーを使用して直接クロマトグラフィーを実施し、油状物として４−［４−アミノ −５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ７−イル］シクロペンタン−１，２，３−トリオールを得た。構造を¹Ｈｎｍｒ および質量スペクトルによって確認した。例２７ ａ） 脱ガスしたトルエン（４０ｍｌ）、エタノール（１０ｍｌ）および水（１０ｍ ｌ）中の４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン（１．２６ｇ）および（２−フェノキシフェニル）トリフルオロホウ酸 カリウム（１．０ｇ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，３０２０〜３０ ２７に記載の方法と同様の方法で、２−フェノキシブロモベンゼンを、−７０℃ のテトラヒドロフラン中のブチルリチウムと反応させ、引き続きホウ酸（ＩＶ） トリイソプロピル、次いでフッ化水素カリウムと反応させることによって製造し た）の混合物を、窒素下で撹拌し、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（ＩＩ）（０．２５ｇ）を添加し、引き続き重炭酸ナトリウム（２．０ｇ） を添加した。この混合物を、１０５℃で１６時間撹拌および加熱し、次いで周囲 温度に冷却した。混合物を分離し、上部の層を減圧下で蒸発させ、残留物を得、 これを、移動相として石油エーテル／エーテル（２：１）を使用するシリカ上で のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−クロロ−７−シク ロペンチル−５−（２−フェノキシフェニル）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン を得、これを、この例の次の工程で直接使用した。 ｂ） 前記のａ）からの混合物（０．７９ｇ）、１，４−ジオキサン（６０ｍｌ）お よび濃アンモニウム水溶液（６０ｍｌ、Ｓ．Ｇ．０．８８０）の混合物を、１２ ０℃で圧力容器中で１８時間撹拌および加熱した。この混合物を減圧下で蒸発さ せ、残留物を水と酢酸エチ ル間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させて、ゴム状物を得、これ をメタノールから結晶化させ、７−シクロペンチル−５−（２−フェノキシフェ ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点１０９ 〜１１０℃）を得た。例２８ この例は、例２７と同様に実施したが、但し、最初の出発材料は、３−フェノ キシブロモベンゼンを使用して、４−シクロペンチル−５−（３−フェノキシフ ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点１２ ７．５〜１２８℃）を得た。例２９ ａ） 無水ピリジン（２０ｍｌ）中の２−フェニル−１，３−ジオキサン−３−オー ル（４．８９ｇ）を、精製したばかりの塩化４−トルエンスルホニル（５．９ｇ ）の無水ピリジン（８０ｍｌ）中の溶液を２℃未満の温度に維持して撹拌しなが ら滴加すると共に、０〜２℃で撹拌した。この混合物を、２℃で１００分間撹拌 し、次いで水（５００ｍｌ）に添加した。液体を傾瀉により除去し、残留ゴム状 物をエーテル中に溶解させ、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これを、メタ ノールから結晶化させ、スルホン酸２−フェニル−１，３−ジオキサン−３−イ ル−４−トルエン（融点１ ２５．３〜１２５．９℃）を得た。 ｂ） 水素化ナトリウム 臭化水素酸４−アミノ−５−(４−フェノキシフェニル)− ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６ｇ）、水素化ナトリウム（鉱油 中の６０％懸濁液８０ｍｇ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍ ｌ）の混合物を、窒素下で３０分間撹拌した。ａ）からのスルホン酸４−トルエ ン（０．７６ｇ）を添加し、この混合物を１４５℃で１６時間加熱した。溶剤を 減圧下で除去し、残留物に水を添加した。この混合物を濾過し、固体を得、これ を、移動相として酢酸エチル／工業用加メチルエタノール（９：１）を使用する フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−（４−フェノキシフ ェニル）−７−（２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−７Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。構造を¹Ｈｎｍｒおよび 質量スペクトルによって確認した。例３０ 希塩酸（２Ｍの溶液４５ｍｌ）を、５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ ２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−４−イルアミン（１７０ｍｇ）に添加し、この混合物を還流下に加 熱沸騰させた。プロパン−１−オール（３０ｍｌ）を添加し、混合物を還流下に ６時間煮沸し、次いでプロパノールを留去した。この混合物を減圧下で蒸発させ て、残留物を得、これを、酢酸エチルで擦り、濾過して、固体を得、これをメタ ノール中に溶解させ、クロマトグラフィーによって精製し、２−［４−アミノ− ５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７ −イル］プロパン−１，３−ジオールを得た。構造を¹Ｈｎｍｒおよび質量スペ クトルによって確認した。例３１ ａ） 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液０．２８ｇ）を、撹拌しながら窒素 下で周囲温度で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の４−クロ ロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．９６ｇ）の溶液 に添加した。次いで、この混合物を３０分間撹拌し、臭化アリル（０．６２ｍｌ ）を滴加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、更なる臭化アリル（０．２０ｍ ｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌し続けた。この混合物を撹拌し ながら水に添加し、沈殿した固体を濾過によって回収し乾燥させて、４−クロロ −５−ヨード−７−（プロペ−１−エン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジンを得、これをｂ）で直接使用した。 ｂ） ａ）からの生成物（２．０５ｇ）をテトラヒドロフ ラン（５０ｍｌ）中に溶解させ、周囲温度でＮ−酸化４−メチルモルホリン（８ ５０ｍｇ）によって撹拌し、次いでｔ−ブタノール中の四酸化オスミウムの溶液 （２．５ｗ／ｖの溶液５ｍｌ）を添加した。この混合物を１８時間静置し、減圧 下で蒸発させて、固体を得、これをトルエン／プロパン−２−オール（２：１） 中に溶解させ、加熱濾過し、濾液を蒸発させて、３−［４−クロロ−５−ヨード −７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２−ジオ ールを得た。 ｃ） ｂ）からの生成物（１．９０ｇ）、４−フェノキシフェニルホウ酸（１．１４ ｇ）、脱ガスしたトルエン（１００ｍｌ）、脱ガスしたエタノール（２５ｍｌ） 、脱ガスした水（２５ｍｌ）の混合物を窒素下で撹拌し、次いで塩化ビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４０ｇ）を添加し、引き続き重 炭酸ナトリウム（２．０ｇ）を添加した。この混合物を、還流下で撹拌しながら １８時間煮沸させた。混合物を、例１０ｂ）に記載のように後処理し、油状物を 得、これを、移動相として酢酸エチル／工業用加メチルエタノール（９：１）を 使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、３ −［４−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−７−イル］ プロパン−１，２−ジオールを得た。 ｄ） ３−［４−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２−ジオール（０．６ｇ）を、１ ，４−ジオキサン（６０ｍｌ）中に溶解させ、濃厚水性アンモニア（６０ｍｌ、 Ｓ．Ｇ．０．８８０）を添加した。この混合物を、撹拌容器中で１２０℃で１８ 時間撹拌および加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを、 水と酢酸エチル間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、 蒸発させて、残留物を得、これを、移動相として酢酸エチル／工業用加メチルエ タノール（９：１）を使用するシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ ーによって精製し、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ −ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２−ジオールを 得た。構造を¹Ｈｎｍｒおよび質量スペクトルによって確認した。例３２ ａ） 例１７ｂと同様に、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジンを、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムと反応 させ、次いでブロモシクロペンタンと反応させて、後 処理後に、４−クロロ−７−シクロペンチル−５−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジンを得た。 ｂ） ２−メトキシアニリンを、２，４，４，６−テトラブロモ−２，５−シクロヘ キサジエン−１−オンを使用して臭素化し、４−ブロモ−２−メトキシアニリン を得、これを、テトラヒドロフラン中のジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルと反応させ 、アミン基を保護した。この生成物を、−７８℃でブチルリチウムで処理し、次 いで塩化トリメチルスズで処理して、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３− メトキシフェニル トリメチル スタナンを得た。 ｃ） ａ）からの生成物（４．９１ｇ）およびｂ）からの生成物（５．４５ｇ）を、 共にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中のトリフェニルアルシン（ １．０７ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０ ．６５ｇ）の存在下に６５℃で撹拌しながら窒素下で１８時間反応させた。この 混合物を周囲温度に冷却し、水を添加した。この混合物を、酢酸エチルで抽出し 、油状物を得、これを、移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル（１９：１） と共に酢酸エチルの量を徐々に増加させて使用するシリカ上でのフラッシュカラ ムクロマトグラフィーによって精製し、固体として４−クロロ−７−シクロペン チル−４−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシフェニル）ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。 ｄ） ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のｃ）からの生成物（３．５８ｇ）を、０℃ でジクロロメタン（５０ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）と反応させ、 後処理後に、油状物として５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−ク ロロ−７−シクロペンチルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。 ｅ） ｄ）からの生成物（０．５ｇ）を、塩化ベンゾイルと反応させ、クロマトグラ フィーの実施後にＮ−［４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド を得た。構造を¹Ｈｎｍｒおよび質量スペクトルによって確認した。 ｆ） ｅ）からの生成物（０．４２ｇ）を、圧力容器中で１２０℃で１，４−ジオキ サン（３０ｍｌ）中の濃厚水性アンモニア（３０ｍｌ、Ｓ．Ｇ．０．８８０）と 反応させ、後処理およびクロマトグラフィーの実施後に、Ｎ−［４−（４−アミ ノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル） −２−メトキシフェニル］ベンズアミドを得た。構造 を¹Ｈｎｍｒおよび質量スペクトルによって確認した。例３３ ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶液（１Ｍの溶液０．９ｍｌ）を、撹拌し ながら、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の例３２からの生成物、Ｎ−［４−（４− アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ ル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド（１３０ｍｇ）の溶液に−１０℃で 窒素下で滴加し、添加後に、反応混合物を０℃に加温し、０℃で１．５時間撹拌 した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５ｍｌ）を０℃で滴加す ることによって反応を停止した。発熱が生じ、混合物の温度が１０℃に上昇した 。この混合物を周囲温度に加温し、次いでジクロロメタンで抽出して、Ｎ−［４ −（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン −５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］ベンズアミド（融点１７３〜１７５℃ ：分解を伴う）を得た。構造を¹Ｈｎｍｒおよび質量スペクトルによって確認し た。例３４ ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−クロロ−７−シクロペンチ ルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５０ｇ、例３２と同様に製造した）を 、０℃でピリジン（５ｍｌ）およびジクロロメタン（ １ｍｌ）中の塩化ベンゼンスルホニル（０．３１ｇ）と反応させ、後処理後に得 られた生成物を、例３２と同様にアンモニアと反応させて、Ｎ−［４−（４−ア ミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル ）−２−メトキシフェニル］ベンゼンスルホンアミド（融点１１３〜１１５℃） を得た。構造を¹Ｈｎｍｒおよび質量スペクトルによって確認した。例３５ 例３３と同様の方法で、Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ −ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］ベン ゼンスルホンアミドを、−１０℃でジクロロメタン中の三臭化ホウ素と反応させ 、Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］ベンゼンスルホンアミド（ 融点２６５〜２６７℃）を得た。構造を¹Ｈｎｍｒおよび質量スペクトルによっ て確認した。例３６ａおよび例３６ｂ Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−ｔ−ブチルベンゼン スルホンアミド（融点２７８〜２８０℃）（例３６ａ）を、例３４および例３５ と同様の方法でＮ−［４− （４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ５−イル）−２−メトキシフェニル］−４−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド （例３６ｂ）から製造した。例３７ ａ） 例１７ｃ）と同様の方法で、４−クロロ−５−ヨード−７−シクロペンチルピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．８０ｇ）を、４−（２−メトキシフェノキ シ）フェニルホウ酸と反応させ、４−クロロ−７−シクロペンチル−５−［４− （２−メトキシ）フェノキシフェニル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た 。 ｂ） ａ）からの生成物（１．２ｇ）を、圧力容器中で１２０℃で１，４−ジオキサ ン中のアンモニア（５０ｍｌ、Ｓ．Ｇ．０．８８０）と反応させ、７−シクロペ ンチル−５−［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。例３８ａおよび例３８ｂ ２−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェノール（融点１０７〜１０９℃）（例 ３８ａ）を、例３３と同様の方法で７−シクロペンチ ル−５−［４−（２−メトキシ）フェノキシフェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（例３８ｂ）から製造した。例３９ Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−クロロベンズアミド を、例３３と同様の方法で製造した。例４０ 例１８と同様の方法で、７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ヘミヒドレート （２．５ｇ）を、ジクロロメタン（８０ｍｌ）中のＮ−クロロスクシンイミド（ ０．９０ｇ）と反応させ、６−クロロ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノ キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得 た。例４１ ４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔ−ブチル）ピロロ［ ２，３−ｄ］ピリミジン（５．８ｇ）、氷酢酸（５５ｍｌ）および臭化水素酸（ ４８％の溶液５５ｍｌ）の混合物を、還流下に窒素下で１８時間煮沸した。この 混合物を冷却し、濾過によって固体を回収した。この固体をメタノールで洗浄し 、次いでエーテルで洗浄して、臭化水素酸４−アミノ −５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ 融点２８８〜２９２℃）を得た。臭化水素酸塩を、希水酸化ナトリウム溶液（５ ％ｗ／ｖの溶液１００ｍｌ）およびエタノール（６０ｍｌ）を使用して撹拌しな がら加温しかつ蒸留によりエタノールを除去することによって遊離塩基に変換し た。この混合物を冷却し、濾過によって固体を回収し、水でよく洗浄して、５− （４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ ルアミンを得た。例４２〜例４８（一般的方法） 隔膜で密閉された試験管（septum sealed tube）中のフルオロベンゼン（１． ２５モル当量）および炭酸カリウム（２モル当量）の混合物に、Ｇｉｌｓｏｎ ２１５液体オートサンプラーを介して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの保存溶 液（２４０ｍｌ中６ｇ）としての４−アミノ−５−（４−ヒドロキシフェニル） −７−イソプロピルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１モル当量）を添加した 。 反応物を、振盪させながら１２０℃で４時間加熱し、更に１４０℃で１時間加 熱し、次いで遠心蒸発器（ｃentrifugal evaporator）中で蒸発乾涸した。 反応残留物を、酢酸エチル／トリエチルアミン（９：１）１ｍｌ中に溶解させ 、９：１の酢酸エチル／トリエチルアミン（４×２ｍｌ）によってシリカ充填物 （３ｇ ＳｉＯ：直径１２ｍｍ×高さ２０ｍｍ）を通して溶出させた。合したカ ラムの溶出液を蒸発させて、蝋質の固体、スミア(smear)または発泡フォームと して生成物を得た。 例４２〜例４８で製造される化合物：例４２ Ｎ−｛２−［４−（アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝アセトアミド；例４３ ５−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ ミジン−５−イル）フェノキシ］−２−ニトロ安息香酸；例４４ ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ ミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロ安息香酸；例４５ ７−イソプロピル−５−［４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）フェニ ル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；例４６ ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ ミジン−５−イル）フェノキシ］−３−ニトロ安息香酸メチル；例４７ ５−［４−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］−７−イソプロピ ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン；例４８ Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝−２，２−ジメ チルプロピオンアミド。例Ａ 医薬品組成物の製造での本発明の化合物の使用を、以下の記載によって概説す る。該記載において、用語“活性化合物”は、任意の本発明の化合物を示すが、 特に前記の例の１つの最終生成物である任意の化合物を示す。 ａ）カプセル剤 カプセル剤の製造において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラ クトースを解凝集させブレンドする。この混合物を硬質ゼラチンカプセル中に充 填する。その際、各カプセルは、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を 含有している。 ｂ）錠剤 錠剤を以下の成分から製造する： 重量部 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよび少量のデンプンを解凝集させ、ブレンドし、生 成混合物をエタノール中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。乾燥顆粒を ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンとブレンドする。次いで、この 混合物を、打錠機で圧縮し 、それぞれが活性化合物の単位用量もしくは単位用量の一部を含有している錠剤 を得る。 ｃ）腸溶性コーティング錠剤 錠剤を前記の（ｂ）に記載の方法で製造する。錠剤を、エタノール：ジクロロ メタン（１：１）中の酢酸フタル酸セルロース２０％およびフタル酸ジエチル３ ％の溶液を使用して慣用の方法で腸溶性コーティングを施す。 ｄ）坐剤 坐剤の製造においては、１００重量部の活性化合物を、１３００重量部のトリ グリセリド坐剤基剤中に導入し、この混合物を、それぞれが有効成分の治療的有 効量を含有している坐剤に成形する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ， ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ポール ラファーティー イギリス国 エヌジー１ １ジーエフ ノ ッティンガム ペニーフット ストリート アール５ (72)発明者 ヘレン ルイーズ ツウィッガー イギリス国 エヌジー１ １ジーエフ ノ ッティンガム ペニーフット ストリート アール５ (72)発明者 ライナー ムンシャウアー アメリカ合衆国 01545 マサチューセッ ツ シュリュースベリー ハンティング アヴェニュー 46 (72)発明者 リー アーノルド アメリカ合衆国 01581 マサチューセッ ツ ウェストボロウ ラグレス ストリー ト 216

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．薬剤学的に認容性の塩を含む、式Ｉ： ［式中、Ｒ₁は、水素、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル、Ｃ_{1 〜6} アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニル基または（場合 により置換されたフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基を表し、その際、アルキル基、シ クロアルキル基およびシクロアルケニル基は場合により式ＯＲ_Aの基１つ以上に より置換されており、その際Ｒ_Aは、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキル基を表すが、ただ し式ＯＲ_Aの基は窒素に結合している炭素上にはなく、 Ｒ₂は水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、ハロ、ヒドロキシ 、（場合により置換されたフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、場合により置換された フェニルまたはＲ₄を表し、かつＲ₃は式（ａ）： の基を表し、その際、フェニル環は付加的に場合により置換されており、かつ、 Ａは、ＮＨ、Ｏ、ＮＨＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ、Ｃ_{1 〜4}ア ルキレン鎖、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯ₂、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯ₂またはＳ（ Ｏ）_pを表し、その際ｐは、０、１または２であり、あるいはＡは存在しておら ず、かつＲ₅はフェニル環に直接結合しており、 かつＲ₅は、場合により置換されているフェニルおよび、付加的に、Ａが存在 していない場合にはＲ₅は、ａ）場合によりハロにより置換されているフタルイ ミド基を表すか、あるいはｂ）ピラゾール環が場合により以下の基：ヒドロキシ または場合により置換されているフェニルの１つ以上により置換されているピラ ゾリルアミノ基を表し、 Ｒ₄は、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキ サゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリルから選択された複 素環式基を表し、これらのそれぞれは場合により以下の基：Ｃ_{1 〜6}アルキル基、 Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル基、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ基、ヒドロ キシ、場合により置換されているフェニル、（場合により置換されているフェニ ル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル チオ基または（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基の１つ 以上により置換されており、 その際、場合により置換されているフェニルという用語は、場合により以下の もの：ａ）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、ｂ）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、ｃ）フェノキシ、ｄ） ヒドロキシ、ｅ）フェニルＣ_{1 〜6}アルキル、ｆ）ハロ、ｇ）式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基、 その際Ｒ₁₀およびＲ₁₁は無関係に水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、フェニル、Ｃ_{1 〜6}ア ルカノイル基、（Ｃ_{1 〜6}アルコキシ）カルボニル基、５−ヒドロキシ−１−フェ ニル−３−ピラゾリルまたは場合によりＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシまた はハロにより置換されているベンゾイルを表し、ｈ）式−ＣＯＲ₉の基、その際 Ｒ₉はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、フェノキシまたは式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を 表し、その際Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、前記のものを表し、ｉ）場合によりハロにより 置換されているフタルイミド基、ｊ）ベンゼン環縮合してナフチルになっている フェニル環、またはｋ）ニトロの１つ以上により置換されているフェニルを意味 する］の化合物。 ２．式中で、 Ｒ₁が、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基または（場合により置換 されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基を表し、その際アルキルおよびシクロア ルキル基は場合により式ＯＲ_Aの基１つ以上により置換されており、その際Ｒ_Aは ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキル基を表すが、ただし式ＯＲ_Aの基は、窒素に結合してい る炭素上にはなく、 Ｒ₂は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、ハロ、ヒドロキシ 、（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、場合により置換さ れ ているフェニルまたはＲ₄を表し、かつ Ｒ₃は、式（ａ）： の基を表し、その際フェニル環は付加的に場合により置換されており、かつ Ａは、ＮＨ、Ｏ、ＮＨＳＯ₂、ＳＯ₂ＮＨ、Ｃ_{1 〜4}アルキレン鎖、ＮＨＣＯ、Ｎ ＨＣＯ₂、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＮＨ、ＣＯ₂またはＳ（Ｏ）_pを表し、その際ｐは 、０、１または２であり、あるいはＡは存在しておらず、かつＲ₅はフェニル環 に直接結合しており、 かつＲ₅は、場合により置換されているフェニルおよび、付加的に、Ａが存在 していない場合には、Ｒ₅は、ａ）場合によりハロにより置換されているフタル イミド基を表すか、あるいはｂ）ピラゾール環が場合により以下の基：ヒドロキ シまたは場合により置換されているフェニルの１つ以上により置換されているピ ラゾリルアミノ基を表し、 Ｒ₄は、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イソオキ サゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリルから選択された複 素環式基を表し、これらのそれぞれは場合により以下の基：Ｃ_{1 〜6}アルキル基、 Ｃ_{3 〜6}シクロアルキル基、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ基、ヒドロ キシ、場合により置換されているフェニル、（場合により 置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、（場合により置換されているフェ ニル）Ｃ_{1 〜6}アルキルチオ基または（場合により置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6} アルコキシ基の１つ以上により置換されており、 その際、場合により置換されているフェニルという用語は、場合により以下の もの：ａ）Ｃ_{1 〜6}アルキル基、ｂ）Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、ｃ）フェノキシ、ｄ） ヒドロキシ、ｅ）フェニルＣ_{1 〜6}アルキル、ｆ）ハロ、ｇ）式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基、 その際Ｒ₁₀およびＲ₁₁は無関係に水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、フェニル、Ｃ_{1 〜6}ア ルカノイル基、（Ｃ_{1 〜6}アルコキシ）カルボニル基、５−ヒドロキシ−１−フェ ニル−３−ピラゾリルまたは場合によりＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシまた はハロにより置換されているベンゾイルを表し、ｈ）式−ＣＯＲ₉の基、その際 Ｒ₉はヒドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、フェノキシまたは式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を 表し、その際Ｒ₁₀およびＲ₁₁は、前記のものを表し、ｉ）場合によりハロにより 置換されているフタルイミド基、ｊ）ベンゼン環縮合してナフチルになっている フェニル環の１つ以上により置換されているフェニルを表す、請求項１記載の化 合物。 ３．式中で、Ｒ₁が、Ｃ_{3 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基またはＣ_{5 〜 7} シクロアルケニル基を表し、その際、アルキル、シクロアルキルおよびシクロ アルケニル基は、場合によりヒドロキシ基１つ以上によ り置換されており、ただし該ヒドロキシ基は窒素に結合している炭素上にはない 、請求項１または２記載の化合物。 ４．式中で、Ｒ₁が、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、シ クロペンチル、ネオペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒドロキシ シクロペント−２−エニル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２，３，４−トリ ヒドロキシシクロペンチル、１，３−ジヒドロキシプロポ−２−イルまたは２， ３−ジヒドロキシプロピルを表す、請求項１から３までのいずれか１項記載の化 合物。 ５．式中でＲ₂が、水素またはハロを表す、請求項１から４までのいずれか１ 項記載の化合物。 ６．式中でＲ₂が、水素または塩素を表す、請求項１から５までのいずれか１ 項記載の化合物。 ７．式中で、Ｒ₃が式（ａ）： ［式中、フェニル環は付加的に場合により置換されており、かつ Ａは、Ｏ、ＮＨＳＯ₂、ＮＨＣＯまたはＳ（Ｏ）_pを表し、その際ｐは、０、１ または２であり、かつＲ₅は、場合により置換されているフェニルを表す］の基 を表す、請求項１から６までのいずれか１項記載の化合物。 ８．式中でＡが、ＮＨＳＯ₂を表す、請求項１から７までのいずれか１項記載 の化合物。 ９．式中でＡが、ＮＨＣＯを表す、請求項１から８までのいずれか１項記載の 化合物。 １０．式中でＡが、ＯまたはＳを表す、請求項１から９までのいずれか１項記 載の化合物。 １１．式中でＡが、Ｏを表す、請求項１から１０までのいずれか１項記載の化 合物。 １２．式中で、Ｒ₃が、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、 ４−フェノキシフェニル、４−（フェニルチオ）フェニル、４−（４−メトキシ フェノキシ）フェニル、４−（フェニルスルフィニル）フェニル、４−（フェニ ルスルホニル）フェニル、４−（４−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、４−（ ベンゼンスルホンアミド）フェニル、４−（ベンズアミド）フェニル、４−（４ −アセトアミドフェノキシ）−フェニル）、４−（２−ニトロフェノキシ）フェ ニル、４−（４−アミノフェノキシ）フェニル、４−（３−アミノフェノキシ） フェニル、４−（２−アミノフェノキシ）フェニル、４−（３−アセトアミドフ ェノキシ）フェニル、４−［４−（Ｎ−メチル−アセトアミド）フェノキシ］フ ェニル、４−（２−アセトアミドフェノキシ）フェニル、４−（２−アセトアミ ド−４−ニトロ−フェノキシ）フェニル、４−（３−カルボキシ−４−ニトロフ ェノキシ）フェニル、４−（ ２−カルボキシ−４−ニトロフェノキシ）フェニル、４−（４−トリフルオロメ チル−２−ニトロフェノキシ）フェニル、４−ベンズアミド−３−メトキシフェ ニル、４−ベンズアミド−３−ヒドロキシフェニル、４−ベンゼンスルホンアミ ド−３−メトキシフェニル、４−ベンゼンスルホンアミド−３−ヒドロキシフェ ニル、３−ヒドロキシ−４−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホン−アミド）フェ ニル、４−（２−ヒドロキシフェノキシ）フェニル、４−（４−クロロベンズア ミド）−３−ヒドロキシ−フェニル、４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキ シ）フェニル、４−（４−メトキシカルボニル−２−ニトロフェノキシ）フェニ ル、４−（４−カルボキシ−２−ニトロフェノキシ）フェニル、４−（５−クロ ロ−２−ニトロフェノキシ）フェニル、または４−［４−ニトロ−２−（２，２ −ジメチルプロピオンアミド）フェノキシ］フェニルを表す、請求項１から１１ までのいずれか１項記載の化合物。 １３．式中で、 Ｒ₁は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ベ ンジルまたは２−ヒドロキシエチルを表し、 Ｒ₂は、水素、メチル、ハロ、ヒドロキシまたはフェニルを表し、かつ Ｒ₃は、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフ ェニル、４−フェノキシフェニル、４−（４−クロロ−Ｎ−フタルイミド）−３ −トリル、３−クロロ−４−（３−クロロフェノキシ）フェニル、４−（４−メ チルアミノフェニルアミノ）フェニル、４−（４−メチルアミノフェニルアミノ ）−２−メトキシフェニル、４−（４−メチルアミノベンジル）フェニル、４− アニリノ−２−メトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンズア ミド）フェニル、３−ヒドロキシ−４−（２−メトキシベンズアミド）フェニル 、４−（４−クロロベンズアミド）−３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ −４−（２−ナフタレンスルホンアミド）フェニル、３−ヒドロキシ−４−［４ −（ｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド］フェニル、４−［Ｎ−（５−ヒドロ キシ−１−フェニルピラゾール−３−イル）アミノ］フェニルまたは４−フェノ キシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシフェニルを表す、請求項１または２記載 の化合物。 １４．式Ｉの化合物が式Ｉｂ： ［式中、 Ｒ₁は、水素、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、Ｃ_{5 〜7}シクロア ルケニル基または（場合によ り置換されているフェニル）Ｃ_{1 〜6}アルキル基を表し、その際、アルキル、シク ロアルキルおよびシクロアルケニル基は場合により式ＯＲ_Aの基１つ以上により 置換されており、その際、Ｒ_Aは、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキル基を表すが、ただし 式ＯＲ_Aの基は、窒素に結合している炭素上にはなく、 Ｒ₂は、水素またはハロを表し、 Ｒ_xは、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基、ハロまたはヒドロキシを表 し、 Ｒ_yは、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ または式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を表し、その際、Ｒ₁₀およびＲ₁₁は無関係に水素、Ｃ_{1 〜6} アルキル基、フェニル、Ｃ_{1 〜6}アルカノイル基、（Ｃ_{1 〜6}アルコキシ）カル ボニル基を表すか、あるいはＲ_yは、式−ＣＯＲ₉の基を表し、その際、Ｒ₉はヒ ドロキシ、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ基、フェノキシまたは式ＮＲ₁₀Ｒ₁₁の基を表し、そ の際Ｒ₁₀およびＲ₁₁は前記のものを表し、 かつｍおよびｎは、無関係に０、１または２を表す］により表される、請求項 １記載の化合物およびこれらの薬剤学的に認容性の塩。 １５．式中で、 Ｒ₁が、Ｃ_{1 〜6}アルキル基、Ｃ_{3 〜8}シクロアルキル基、Ｃ_{5 〜7}シクロアルケニ ル基を表し、その際、アルキル基、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基 は 、場合により式ＯＲ_Aの基１つ以上により置換されており、その際、Ｒ_Aは、Ｈま たはＣ_{1 〜6}アルキル基を表すが、ただし式ＯＲ_Aの基は窒素に結合している炭素 上にはない、請求項１４記載の化合物。 １６．式中で、 Ｒ₁が、イソプロピル、ｔ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、シクロペンチル 、ネオペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、４−ヒドロキシシクロペント −２−エニル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２，３，４−トリヒドロキシシ クロペンチル、１，３−ジヒドロキシプロポ−２−イルまたは２，３−ジヒドロ キシプロピルを表す、請求項１４または１５記載の化合物。 １７．Ｒ₂が、水素または塩素を表す、請求項１４から１６までのいずれか１ 項記載の化合物。 １８．式中でＲ_xが、ヒドロキシまたはＣ_{1 〜4}アルコキシ基を表す、請求項１ ４から１７までのいずれか１項記載の化合物。 １９．式中でＲ_yが、Ｃ_{1 〜4}アルキル基、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基、ニトロ、アセ トアミド、アミノ、Ｎ−メチルアセトアミド、カルボキシ、ヒドロキシまたはハ ロを表す、請求項１４から１８までのいずれか１項記載の化合物。 ２０．式中で、ｍが０または１を表す、請求項１４から１９までのいずれか１ 項記載の化合物。 ２１．式中で、ｍが０を表す、請求項２０記載の化合物。 ２２．式中で、ｎが０または１を表す、請求項１４から２１までのいずれか１ 項記載の化合物。 ２３．式中で、ｎが０または１を表し、かつＲ_yがヒドロキシ、アミノまたは アセトアミド表す、請求項１４から２２までのいずれか１項記載の化合物。 ２４．以下のもの： ７−ｔ−ブチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−ｔ−ブチル−６−クロロ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−（４−ビフェニリル）−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−４−イルアミン、 ７−ネオペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−４−イ ルアミン、 ７−ｔ−ブチル−５−［４−（フェニルチオ）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２ ，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−ｔ−ブチル−５−［４−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］−７Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−ｔ−ブチル−５−［４−（フェニルスルフィニル）フェニル］−７Ｈ−ピ ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−ｔ−ブチル−５−［４−（フェニルスルホニル）フェニル］−７Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ４−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ ミジン−５−イル）フェノキシ］フェノール、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェニル］ベンズアミド、 Ｎ−｛４−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド、 ７−イソプロピル−５−［４−（２−ニトロフェノキシ）フェニル］−７Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−［４−（４−アミノフェノキシ）フェニル］７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−［４−（３−アミノフェノキシ）フェニル］７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−［４−（２−アミノフェノキシ）フェニル］−７−イソプロピル−７Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 Ｎ−｛３−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド、 Ｎ−｛４−［４−（４−アミノ−７−ｔ−ブチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、 Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェニル｝アセトアミド、 Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３− ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝アセトアミド 、 ５−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェノキシ］−２−ニトロ安息香酸、 ２−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェノキシ］−５−ニトロ安息香酸、 ２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］エタノール、 ２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノール、 ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペント−２−エノール、 ６−クロロ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ− ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（２−フェニル−１，３−ジオキサン −５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノール、 ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタン−１， ２，３−トリオール、 ７−シクロペンチル−５−（２−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ７−シクロペンチル−５−（３−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，３−ジオール、 ３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −ｄ］ピリミジン−７−イル］プロパン−１，２−ジオール、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）２−メトキシフェニル］ベンズアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）２−ヒドロキシフェニル］ベンズアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）− ２−ヒドロキシフェニル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシフェニル］−４−ｔ−ブチルベンゼン スルホンアミド、 ７−シクロペンチル−５−［４−（２−メトキシ）フェノキシフェニル］ピロ ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ２−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）フェノキシ］フェノール、 ７−イソプロピル−５−［４−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）フェ ニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ４−［４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ リミジン−５−イル）フェノキシ］−３−ニトロ安息香酸メチル、 ４−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル ）フェノキシ］フェノール、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−４−ｔ−ブチルベンゼンス ルホンアミド、 ７−シクロペンチル−５−［４−（２−メトキシ） フェノキシフェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ ン、 Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−４−クロロベンズアミ ド、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン− ４−イルアミン、 ５−［４−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）フェニル］−７−イソプロ ピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 Ｎ−｛２−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５ −イル）フェノキシ］−５−ニトロフェニル｝−２，２−ジメチルプロピオンア ミド から選択される化合物およびこれらの薬剤学的に認容性の塩。 ２５．治療的に有効な量の請求項１から２４までのいずれか１項記載の式Ｉの 化合物またはこれらの塩を、薬剤学的に認容性の希釈剤またはキャリヤーと一緒 に含有している医薬組成物。 ２６．請求項１から２４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物を必要として いる哺乳動物、特にヒトに対して、治療的に有効な量の該化合物を投与すること からなる、増殖性疾患および／または免疫系の障害を 治療するための方法。 ２７．医薬品として使用するための請求項１から２４までのいずれか１項記載 の式Ｉの化合物。 ２８．良性および腫瘍性の増殖性疾患および免疫系の障害の治療における使用 のための、請求項１から２４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物。 ２９．増殖性疾患および／または免疫系の障害の治療のための医薬品の製造に おける、請求項１から２４までのいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。 ３０．ａ）式ＩＩ： ［式中Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前記のものを表す］の化合物を場合により触媒の存 在下に５０〜２５０℃の範囲の温度でホルムアミドと縮合させるか、あるいは ｂ）式Ｖ： ［式中Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は前記のものを表し、かつＹは、脱離基を表す］の化 合物とアンモニアまたはアンモニウム塩とを、１５〜２５０℃の範囲の温度で反 応させるか、あるいは ｃ）式ＶＩＩＩ： ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は前記のものを表し、かつＸはハロを表す］の化合物を、 式Ｒ₅ＯＨの化合物と反応させて、式中でＲ₃がＡＲ₅（式中、ＡはＯを表す）を 表す式Ｉの化合物を得るか、あるいは ｄ）式ＩＸ： ［式中Ｒ₁およびＲ₂は前記のものを表す］の化合物を、式Ｒ₅Ｘ（式中、Ｘは、 ハロを表す）の化合物と反応させて、式中でＲ₃がＡＲ₅（式中、ＡはＯを表す） を表す式Ｉの化合物が得られる ことからなる、式Ｉの化合物の製造方法。