SK125999A3

SK125999A3 - Pyrrolo[2,3d]pyrimidines and their use as tyrosine kinase inhibitors

Info

Publication number: SK125999A3
Application number: SK1259-99A
Authority: SK
Inventors: David John Calderwood; David Norman Johnston; Paul Rafferty; Helen Louise Twigger; Rainer Munschauer; Lee Arnold
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1997-03-19
Filing date: 1998-03-09
Publication date: 2000-05-16
Also published as: ES2202827T3; NO994509L; BR9808281A; AU6829398A; EP0970084B1; NO994509D0; HUP0001507A2; HUP0001507A3; DK0970084T3; JP2001516353A; TR199902301T2; NZ337529A; CN1259950A; IL131582A0; EP0970084A1; DE69815317D1; ID24653A; AU748884B2; CA2283961A1; WO1998041525A1

Description

ZlúCcniny všeobecného vzorca (I) vrátane ich farmaceutický prijateľných soli, v ktorých jednotlivé substituenty majú význam uvedený v hlavnom patentovom nároku, sú využiteľné na výrobu licCiv na lieCenie proliľeraCných ochorení a porúch imunitného systému u cicavcov. Je opisaný tiež spôsob prípravy týchto zlúCenfn

a farmaceutické kompozície s ich obsahom.

t

-1Pyrolo[2,3-d]pyrimidíny a ich použitie ako inhibítory tyrozfnkinázy

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových substituovaných 4-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidínov, ktoré vykazujú terapeutickú aktivitu ako inhibítory proteintyrozínu, farmaceutických kompozícií, obsahujúcich tieto zlúčeniny a spôsobu ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Proteintyrozinkinázy (PTK) sú enzýmy, ktoré katalyzujú fosforyláciu špecifického tyrozínového zvyšku v proteíne. Post-translačná modifikácia týchto substrátových proteínov, ktoré samotné sú často enzýmami, pôsobí ako molekulový prepínač regulujúci proliferáciu buniek a aktiváciu. Abnormálna PTK aktivita sa pozorovala pri mnohých chorobných stavoch, vrátane benígnych a malfgnych proliferačných ochorení ako tiež ochorení, ktoré sú následkom neprimeranej aktivácie imunitného systému (autoimunita, odmietnutie aloimplantátu a štep versus ochorenie hostiteľa). Predpokladá sa, že zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú zodpovedajúce PTK sa môžu využiť ako terapeutické činidlá.

Zlúčeniny vzorca A

v ktorom R¹ znamená aryl, R² predstavuje atóm vodíka, nižší alkyl alebo halogén a R³ znamená aryl sú opísané ako inhibítory proteintyrozinkinázy pp60 ^c^^rc vo svetovom patente WO 96/10028. Zlúčeniny vzorca A, v ktorých R¹ znamená nesubstituovaný alebo substituovaný cyklo-nižšf alkyl alebo cyklo-nižšf alkenyl a R²a R³ majú vyššie definovaný význam, boli opísané v súbežne platnej prihláške WO 97/28161. Zlúčeniny vzorca A, v ktorom R¹ znamená nižšf alkyl alebo substituovaný nižší alkyl a R² a R³ majú vyššie definované významy sú opísané v súbežne platnej prihláške WO 97/32879.

-2Zlúčeniny vzorca B

v ktorom X znamená -N alebo CR⁷, kde R⁷ predstavuje atóm vodíka, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo -S-nižší alkyl; Y znamená -N alebo -CH; R¹ a R²predstavujú navzájom nezávisle od seba atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkoxy alebo acyloxy alebo R¹ a R² obidva sú hydroxy-chránené jednotlivými hydroxychrániacimi skupinami alebo jednoduchou dihydroxy-chrániacou skupinou alebo R¹a R² nie sú prítomné a medzi atómami uhlíka, ku ktorým sú R¹ and R² pripojené, je dvojitá väzba; R³ znamená atóm vodíka, hydroxy, nižší alkyl alebo alkoxy; R⁴predstavuje, okrem iného, (a) atóm vodíka, (b) aminoskupinu, (c) halogén, (d) hydroxyskupinu alebo R³ a R⁴ spoločne znamenajú =0, alebo spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirocyklický kruh; R⁵ znamená, okrem iného, atóm vodíka, nižší alkyl alebo aminoskupinu; a R⁶ predstavuje, okrem iného, nižší alkyl, aryl, heteroaryl alebo heteroarylalkyl; sú opísané ako inhibítory adenozfnekinázy vo WO 96/40686.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I

vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých

R¹ znamená atóm vodíka, 2-fenyl-1,3-dioxan-5-yl, Ci^-alkylovú skupinu, C^r cykloalkylovú skupinu, Cs-7-cykloalkenylovú skupinu alebo (pripadne substituovaný fenyl)Ci^-alkylovú skupinu, kde alkylová, cykloalkylové

-3a cykloalkenylové skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vzorca OR^A, kde R^A znamená atóm vodíka alebo C1-6alkylovú skupinu za predpokladu, že skupina vzorca OR^A nie je umiestnená na uhlíku, ktorý je viazaný na dusík;

R² predstavuje atóm vodíka, Ci^-alkylovú skupinu, C^-cykloalkylovú skupinu, halogén, hydroxyskupinu, (prípadne substituovaný fenyl)Ci-6-alkylovú skupinu, prípadne substituovaný fenyl alebo R⁴; a

R³ znamená skupinu vzorca (a) (a) v ktorej fenylový kruh je navyše prípadne substituovaný a

A predstavuje NH, O, NHSO₂, SO₂NH, Ci^-alkylénový reťazec, NHCO, NHCO₂, CONH, NHCONH, CO₂ alebo S(O)_P, kde p znamená 0,1 alebo 2, alebo A nie je prítomné a R⁵ je pripojený priamo k fenylovému kruhu; a

R⁵ znamená prípadne substituovaný fenyl a, navyše, ak A nie je prítomné, R⁵predstavuje a) ftalimidovú skupinu, prípadne substituovanú halogénom alebo b) pyrazolylaminoskupinu, v ktorej pyrazolový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín: hydroxyskupina alebo prípadne substituovaný fenyl;

R⁴ predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrňujúceho tienyl, benzo(b)tienyl, pyridyl, pyrazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, indazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými zo skupfn zahrňujúcich: C^-alkylovú skupinu; C^-cykloalkylovú skupinu; C^-alkoxylovú skupinu; C^-alkyltioskupinu; hydroxyskupinu; prípadne substituovaný fenyl; (prípadne substituovaný fenyl)Ci_6-alkylovú skupinu; (prípadne substituovaný fenyl)Ci^-alkyltioskupinu alebo (prípadne substituovaný fenyl)Ci^-alkoxylovú skupinu;

pričom termín prípadne substituovaný fenyl znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: a) Ci^-4alkylová skupina, b) C^-alkoxylová skupina, c) fenoxyskupina, d) hydroxyskupina, e) fenyl Ci^-alkyl, f) halogén, g) skupina vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodika, alkylovú skupinu, fenyl, Ci^-alkanoylovú skupinu, (Ci^-alkoxy)karbonylovú skupinu, 5-hydroxy-1-fenyl-3-pyrazolyl alebo benzoyl, ktorý je pripadne substituovaný Ci^-alkylom, Ci^-alkoxylom alebo halogénom, h) skupina vzorca -COR⁹, kde R⁹ predstavuje hydroxyskupinu, C^alkoxylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo skupinu vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹majú vyššie definovaný význam, i) ftalimidoskupina, pripadne substituovaná halogénom, j) fenylový kruh je benzo-kondenzovaný, pričom tvorí naftyl alebo k) nitroskupina.

Vo výhodných zlúčeninách vzorca I:

R¹ predstavuje Ci_6-alkylovú skupinu, C^-cykloalkylovú skupinu alebo (prípadne substituovaný fenyl)Ci-e-alkylovú skupinu, pričom alkylové a cykloalkylové skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vzorca OR^A, kde R^A znamená atóm vodika alebo Ci-e-alkylovú skupinu za predpokladu, že skupina vzorca OR^A nie je umiestnená na uhlíku, ktorý je viazaný na dusfk;

R² znamená atóm vodíka, Ci-e-alkylovú skupinu, C^a-cykloalkylovú skupinu, halogén, hydroxyskupinu, (pripadne substituovaný fenylJC^-alkylovú skupinu, prípadne substituovaný fenyl alebo R⁴; a

R³ predstavuje skupinu vzorca (a)

kde fenylový kruh je navyše prípadne substituovaný a

A predstavuje NH, O, NHSO₂, SO₂NH, Cm alkylénový reťazec, NHCO, NHCO₂, CONH, NHCONH, CO₂ alebo S(O)_P, kde p znamená 0,1 alebo 2, alebo A nie je prítomné a R⁵ je pripojený priamo k fenylovému kruhu; a

R⁵ znamená prípadne substituovaný fenyl a, okrem toho, ak A nie je prítomné, R⁵ predstavuje a) ftalimidovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná

-5halogénom alebo b) pyrazolylaminoskupinu, v ktorej pyrazolový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: hydroxyskupina alebo prípadne substituovaný fenyl;

R⁴ predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrňujúceho tienyl, benzo(b)tienyl, pyridyl, pyrazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, indazolyl, z ktorých každý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými zo skupín zahrňujúcich: C^-alkylovú skupinu; C^-cykloalkylovú skupinu; Ci^-alkoxylovú skupinu; Ci-e-alkyltioskupinu; hydroxyskupinu; prípadne substituovaný fenyl; (prípadne substituovaný fenylJC^-alkylovú skupinu; (pripadne substituovaný fenyl)Ci^-alkyltioskupinu; alebo (prípadne substituovaný fenylJC^-alkoxylovú skupinu;

pričom termín prípadne substituovaný fenyl znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je: a) Ci^alkylová skupina, b) Ci-e-alkoxylová skupina, c) fenoxyskupina, d) hydroxyskupina, e) fenyl Ci_e-alkyl, f) halogén, g) skupina vzorca NR¹⁰ R¹¹, v ktorej R¹⁰ a R¹¹nezávisle od seba predstavujú atóm vodika, Ci^-alkylovú skupinu, fenyl, C1-6alkanoylovú skupinu, (C1-6 alkoxy)karbonylovú skupinu, 5-hydroxy-1-fenyl-3pyrazolyl alebo benzoyl, ktorý je prípadne substituovaný C^-alkylom, C^alkoxylom alebo halogénom h) skupina vzorca -COR⁹, kde R⁹ predstavuje hydroxyskupinu, C^-alkoxylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo skupinu vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ majú vyššie definovaný význam, i) ftalimidoskupina, ktorá je prípadne substituovaná halogénom alebo j) fenylový kruh je benzo-kondenzovaný, pričom tvorí naftyl.

Podrobný opis vynálezu

Výhodne R¹ predstavuje C^-alkylovú skupinu (napríklad propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, terc.pentyl alebo hexyl), C^-cykloalkylovú skupinu (napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl cyklohexyl cykloheptyl alebo cyklooktyl) alebo Cs-7-cykloalkenylovú skupinu (napríklad cyklopentenyl, cyklohexenyl alebo cykloheptenyl), pričom alkylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami za predpokladu, že hydroxylová skupina nie je

-6umiestnená na uhlíku pripojenom k dusíku. Ešte výhodnejšie R¹ predstavuje izopropyl, terc.butyl, 2-hydroxyetyl, cyklopentyl, neopentyl, 2-hydroxycyklopentyl, 4hydroxy-cyklopent-2-enyl, 3-hydroxycyklopentyl, 2,3,4-trihydroxycyklopentyl, 1,3dihydroxy-prop-2-yl, alebo 2,3-dihydroxypropyl.

Výhodne R² znamená atóm vodíka alebo halogén (napríklad chlór, bróm alebo jód). Ešte výhodnejšie R² predstavuje atóm vodíka alebo chlór.

Výhodne R³ znamená skupinu vzorca (a)

v ktorej fenylový kruh je navyše prípadne substituovaný a

A predstavuje O, NHSO₂, NHCO, alebo S(O)_P, pričom p znamená 0, 1 alebo 2, a R⁵ predstavuje prípadne substituovaný fenyl . Ešte výhodnejšie A znamená O alebo S. Predovšetkým výhodne A predstavuje O.

Predovšetkým výhodne R³ znamená 2-fenoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4fenoxyfenyl, 4-(fenyltio)fenyl, 4-(4-metoxyfenoxy)fenyl, 4-(fenylsulfinyl)fenyl, 4(fenylsulfonyl)-fenyl, 4-(4-hydroxyfenoxy)fenyl, 4-(benzénsulfonamido)fenyl, 4(benzamido)fenyl, 4-(4-acetamidofenoxy)fenyl), 4-(2-nitrofenoxy)fenyl,4-(4-aminofenoxy)fenyl, 4-(3-aminofenoxy)fenyl, 4-(2-aminofenoxy)fenyl, 4-(3-acetamidofenoxy)fenyl, 4-[4-(N-metylacetamido)fenoxy]fenyl, 4-(2-acetamidofenoxy)fenyl, 4(2-acetamido-4-nitro-fenoxy)fenyl, 4-(3-karboxy-4-nitrofenoxy)fenyl, 4-(2-karboxy-4nitrofenoxy)fenyl, 4-(4-trifluórmetyl-2-nitrofenoxy)fenyl, 4-benzamido-3-metoxyfenyl,

4-benzamido-3-hydroxyfenyl, 4-benzénsulfonamido-3-metoxyfenyl, 4-benzénsulfonamido-3-hydroxy-fenyl, 3-hydroxy-4-(4-terc.butylbenzénsulfonamido)fenyl, 4(2-hydroxyfenoxy)fenyl, 4-(4-chlórbenzamido)-3-hydroxyfenyl, 4-(3-metoxy-4-nitrofenoxy)fenyl, 4-(4-metoxy-karbonyl-2-nitrofenoxy)fenyl, 4-(4-karboxy-2-nitrofenoxy)fenyl, 4-(5-chlór-2-nitro-fenoxy)fenyl alebo 4-[4-nitro-2-(2,2-dimetylpropionamido)fenoxy]fenyl.

V jednej výhodnej skupine zlúčenín vzorca I

-7R¹ znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, benzyl alebo 2hydroxyetyl;

R² predstavuje atóm vodíka, metyl, halogén, hydroxyskupinu alebo fenyl a

R³ znamená 2-fenoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4-fenoxyfenyl, 4-(4-chlór-Nftalimido)-3-tolyl, 3-chlór-4-(3-chlórfenoxy)fenyl, 4-(4-metylaminofenylamino)fenyl, 4-(4-metylaminofenylamino)-2-metoxyfenyl, 4-(4-metylaminobenzyl)fenyl, 4-anilino-2-metoxyfenyl, 3-hydroxy-4-(4-metylbenzamido)fenyl, 3-hydroxy-4-(2-metoxybenzamido)fenyl, 4-(4-chlórbenzamido)-3hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-(2-naftalénsulfonamido)fenyl, 3-hydroxy-4-[4(terc.butyl)-benzénsulfonamidojfenyl, 4-[N-(5-hydroxy-1-fenylpyrazol-3yl)amino]fenyl, alebo 4-fenoxykarbonylamino-3-hydroxyfenyl.

Druhá výhodná skupina zlúčenín vzorca I je reprezentovaná vzorcom Ib

a jej farmaceutický prijateľnými soľami, v ktorých

R¹ znamená atóm vodíka, Ci^-alkylovú skupinu, C^s-cykloalkylovú skupinu, C₅.₇-cykloalkenylovú skupinu alebo (prípadne substituovaný fenyl)Ci-ealkylovú skupinu, pričom alkylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vzorca OR^A, kde R^a predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu za predpokladu, že skupina vzorca OR^A nie je umiestnená na uhlíku viazanom na dusík;

R² predstavuje atóm vodíka alebo halogén;

R* znamená Ci^-alkylovú skupinu, C^-alkoxylovú skupinu, halogén alebo hydroxylovú skupinu;

-8R^y predstavuje C^-alkylovú skupinu, Ci^-alkoxylovú skupinu, halogén, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu alebo skupinu vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, Ci^-alkylovú skupinu, fenyl, C^-alkanoylovú skupinu, (Ci^-alkoxy)karbonylovú skupinu alebo R^ypredstavuje skupinu vzorca -COR⁹, pričom R⁹ znamená hydroxylovú skupinu, C-i-e-alkoxylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo skupinu vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ majú vyššie uvedené významy; a m a n nezávisle od seba znamenajú 0,1 alebo 2.

Výhodné významy substituentov v zlúčeninách vzorca lb sú uvedené nižšie.

Výhodne R¹ predstavuje Ci^-alkylovú skupinu, C^-cykloalkylovú skupinu, C5.7cykloalkenylovú skupinu, pričom alkylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vzorca OR^A, v ktorom R^a znamená atóm vodíka alebo C^-alkylovú skupinu za predpokladu, že skupina vzorca OR^A nie je umiestnená na uhlíku viazanom na dusík. Ešte výhodnejšie R¹predstavuje izopropyl, terc.butyl, 2-hydroxyetyl, cyklopentyl, neopentyl, 2-hydroxycyklopentyl, 4-hydroxycyklopent-2-enyl, 3-hydroxycyklopentyl, 2,3,4-trihydroxycyklopentyl, 1,3-dihydroxyprop-2-yl, alebo 2,3-dihydroxypropyl.

Výhodne R² znamená atóm vodika alebo chlór.

Výhodne R^x predstavuje hydroxyskupinu alebo Ci_4-alkoxylovú skupinu. Ešte výhodnejšie R^x znamená hydroxyskupinu alebo metoxyskupinu.

Výhodne R^y predstavuje C^-alkylovú skupinu, CM-alkoxylovú skupinu, nitroskupinu, acetamidoskupinu, aminoskupinu, N-metylacetamidoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo halogén.

Výhodne m znamená 0 alebo 1. Ešte výhodnejšie m predstavuje 0.

Výhodne n znamená 0 alebo 1. Ešte výhodnejšie n predstavuje 0 alebo 1 a R^yznamená hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo acetamidoskupinu.

Je potrebné si uvedomiť, že každá tu uvedená skupina, ktorá obsahuje reťazec tvorený z troch alebo viacerých atómov znamená skupinu, v ktorej reťazec môže

-9byť lineárny alebo rozvetvený. Napríklad, alkylová skupina môže predstavovať propyl, ktorý zahrňuje n-propyl a izopropyl, a butyl, ktorý zahrňuje n-butyl, sek.butyl, izobutyl aterc.butyl. Termín 'halogén', ako sa tu používa, znamená fluór, chlór, bróm a jód.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu vyskytovať ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Predložený vynález zahrňuje takéto soli. Príkladmi takýchto solí sú hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, metansulfonáty, dusičnany, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, vlnany {napríklad (+)-vinany, (-)-vínany alebo ich zmesi vrátane racemických zmesi], šťavelany, benzoáty a soli s aminokyselinami, ako je kyselina glutamová. Tieto soli sa môžu pripraviť postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.

Určité zlúčeniny vzorca I, ktoré obsahujú kyslé substituenty môžu jestvovať ako soli s farmaceutický prijateľnými zásadami. Predložený vynález zahrňuje takéto soli. Príklady takýchto solí zahrňujú sodné soli, draselné soli, lyzinové soli a arginínové soli. Tieto soli sa môžu pripraviť postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.

Určité zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať vo viacerých než v jednej fyzikálnej forme (napríklad rozdielne kryštalické formy) a predložený vynález zahrňuje každú z takýchto fyzikálnych foriem (napríklad každú kryštalickú formu) zlúčenín vzorca I a ich zmesi.

Určité zlúčeniny vzorca I a ich soli sa môžu vyskytovať vo viacerých ako v jednej kryštalickej forme a predložený vynález zahrňuje každú z takýchto kryštalických foriem a ich zmesi. Určité zlúčeniny vzorca I a ich soli môžu tiež jestvovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov, a predložený vynález zahrňuje každý z takýchto solvátov a ich zmesi.

Určité zlúčeniny vzorca I môžu obsahovať jedno alebo viac chirálnych centier a jestvovať v rozličných opticky aktívnych formách. Ak zlúčeniny vzorca I obsahujú jedno chirálne centrum, zlúčeniny existujú v dvoch enantiomérnych formách a predložený vynález zahrňuje obidva enantioméry a zmesi enantiomérov. Enantioméry sa môžu rozdeliť použitím postupov, ktoré sú pre odbomikov v odbore známe, napríklad vytvorením diastereoizomérnych solí, ktoré sa môžu oddeliť,

-10napríklad kryštalizáciou; vytvorením diastereoizomérnych derivátov alebo komplexov, ktoré sa môžu oddeliť, napríklad kryštalizáciou, plynovo-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou; selektívnou reakciou jedného enantioméru s enantiomérne špecifickým činidlom, napríklad enzymatickou esterifikáciou; alebo plynovo-kvapalinovou alebo kvapalinovou chromatografiou vchirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči napríklad oxide kremičitom s viazaným chirálnym ligandom v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je potrebné si uvedomiť, že tam, kde sa požadovaný enantiomér konvertuje na inú chemickú entitu jedným z vyššie opísaných postupov separácie, vyžaduje sa ďalší krok na uvoľnenie požadovanej enantiomérnej formy. Alternatívne sa špecifické enantioméry môžu syntetizovať asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel, alebo konvertovaním jedného enantioméru na iný pomocou asymetrickej transformácie.

Ak zlúčenina vzorca I obsahuje viac ako jedno chirálne centrum, môže sa vyskytovať v diastereoizomérnych formách. Diastereoizomérne páry sa môžu oddeliť s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou a jednotlivé enantioméry v rámci každého páru sa môžu rozdeliť ako je opísané vyššie. Predložený vynález zahrňuje každý z diastereoizomérov zlúčenín vzorca I a ich zmesí.

Špecifickými zlúčeninami vzorca I sú:

4-amino-5-(2-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(3-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-7-metyl-5-(4-fenoxyfenyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidin

4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-6-fenyl-7-(terc.butyl)pyrolo[2_I3-d]pyrimidín

4-amino-6-metyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-6-hydroxy-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-7-butyI-5-(4-fenoxyfenyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[3-chlór-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(4-metylaminofenylamino)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(4-metylaminofenylamino)-2-metoxyfenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3d]-pyrimidín

4-amino-5-[4-(4-metylaminobenzyl)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

-114-amino-5-[3-hydroxy-4-(4-metylbenzamido)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2_l3-d]pyrimidin

4-amino-5-[3-hydroxy-4-(2-metoxybenzamido)fenylJ-7-(terc.butyl)pyrolo[2_l3-d]pyrímidín

4-amino-5-[4-(4-chlórbenzamido)-3-hydroxyfenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3djpyrimidín

4-amino-5-[3-hydroxy-4-(2-naftalénsulfonamido)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d] pyrimidín

4-amino-5-{3-hydroxy-4-[4-(terc.butyl)benzénsulfonamido]fenyl}-7(terc.butyl)pyrolo-[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-{4-[N-(5-hydroxy-1-fenylpyrazol-3-yl)aiTiino]fenyl}-7(terc.butyl)pyrolo[2_l3-d]pyrimidín

4-amino-5-(4-fenoxykarbonylamino-3-hydroxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(4-chlór-N-ftalimido)-3-metylfenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(2-metylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(3-metylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(2-metoxyfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(3-metoxyfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(2-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2_I3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(2-etoxykarbonylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(3-etoxykarbonylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(2-karbamoylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(3-karbamoylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(2-hydroxyfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(3-hydroxyfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(2-metyl-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-(3-metyl-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(2-metoxy-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(3-metoxy-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(2-chlór-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

-124-amino-5-(3-chlór-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2_l3-d]pyrimiclín

4-amino-5-(2-etoxykarbonyl-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(3-etoxykarbonyl-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(2-karbamoyl-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(3-karbamoyl-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-(2-hydroxy-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-(3-hydroxy-4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[2-chlór-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-[2-metyl-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[3-metyl-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[2-metoxy-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-[3-metoxy-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-[2-etoxykarbonyl-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[3-etoxykarbonyl-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[2-karbamoyl-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3d]pyrimidín

4-amino-5-[3-karbamoyl-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3djpyrimidín

4-amino-5-[2-hydroxy-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[3-hydroxy-4-(3-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[2-chlór-4-(2-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-[2-chlór-4-(4-chlórfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[3-chlór-4-(3-metylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2₁3-d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(3-karbetoxyfenoxy)-3-chlórfenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3d]pyrimidín

4-amino-5-[4-(3-karbamoylfenoxy)-3-chlórfenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3d]pyrimidín

4-amino-5-[3-chlór-4-(3-hydroxyfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[3-metyl-4-(3-metylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[3-metoxy-4-(3-metoxyfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2_I3d]pyrímidín

-134-amino-5-[3-hydroxy-4-(3-hydroxyfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3d]pyrimidín

4-amino-5-[3-metyl-4-(3-metoxyfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín

4-amino-5-[3-metoxy-4-(3-metylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidin

4-amino-5-[2-metoxy-4-(3-metylfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidin

4- amino-5-[2-metyl-4-(3-metoxyfenoxy)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín 7-terc.butyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 7-terc.butyl-6-chlór-5-(4-fenoxyfenyl)-7/-/-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-4-ylamfn 7-izopropyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-4-ylamín 7-cyklopentyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

5- (4-bifenylyl)-7-terc.butyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 7-neopentyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7/7-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-4-ylamín 7-terc.butyl-5-[4-(fenyltio)fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 7-terc.butyl-5-[4-(4-metoxyfenoxy)fenyl]-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 7-terc.butyl-5-[4-(fenylsulfinyl)fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 7-terc.butyl-5-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-7H-pyrolo[2_I3-d]pyrimidin-4-ylamín

4- [4-(4-amino-7-terc.butyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenol /\/-[4-(4-amino-7-izopropyl-7/7-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzénsulfonamid /V-[4-(4-amino-7-izopropyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzamid A/-{4-[4-(4-amino-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)fenoxy]fenyl}acetamid

7-izopropyl-5-[4-(2-nitrofenoxy)fenyl]-7H-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-4-ylamín

5- [4-(4-aminofenoxy)fenyl]-7-terc.butyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

5-[4-(3-aminofenoxy)fenyl]-7-terc.butyl“7H-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-4-ylamín

5-[4-(2-aminofenoxy)fenyl]-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylannín A/-{3-[4-(4-amino-7-terc.butyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)fenoxy]fenyl}acetamid

W44-[4-(4-amino-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenyl}-A/metyl-acetamid /V-{2-[4-(4-amino-7-izopropyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)fenoxy]fenyl}acetamid

N-{2-[4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-5-nitrofenyl}acetamid

-14kyselina 5-[4-(4-amino-7-izopropyl-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-2-nitro benzoová kyselina 2-[4-(4-amino-7-izopropyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-5-nitro benzoová

2-[4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]etanol

2- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentanol

4- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopent-2-enol

6- chlór-7-cyklopentyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

5- (4-fenoxyfenyl)-7-(2-fenyl-1_I3-dioxan-5-yl)-7/7-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-4-ylamín

3- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentanol

4- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7/7-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentan-1,2,3tríol

7- cyklopentyl-5-(2-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 7-cyklopentyl-5-(3-fenoxyfenyl)-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamIn

2- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7W-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-7-yl]propán-1_l3-diol

3- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-7-yl]propán-1,2-diol A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-5-yl)-2metoxyfenyl]benzamid

A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyfenyl]benzamid /V-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7/-/-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-5-yl)-2metoxyfenyl]benzén-sulfonamid /V-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2hydroxyfenyljbenzén-sulfonamid /V-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyfenyl]-4terc.butylbenzénsulfonamide

7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoxy)fenoxyfenyl]pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

2-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenol

7-izopropyl-5-[4-(3-metoxy-4-nitrofenoxy)fenyl]-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4ylamin metylester kyseliny 4-[4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl) fenoxy]-3-nitrobenzoovej

4- [4-(4-amino-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenol

-15N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-djpyrimidin-5-yl)-2-metoxfenyl]-4terc.-butylbenzénsulfonamid

7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoxy)fenoxyfenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxy-fenyl]-4chlór-benzamid

5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

5-[4-(5-chlór-2-nitrofenoxy)fenyl]-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín a

N-{2-[4-(4-amino-7H-pyrolo[2,3-djpyrimidin-5-yl)fenoxy]-5-nitrofenyl}-2,2-dimetylpropiónamid a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme, tam, kde je to vhodné, jednotlivých enantiomérov, racemátov alebo ďalších zmesí enantiomérov.

Určité zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať v rozličných tautomémych formách alebo vo forme rozličných geometrických izomérov a predložený vynález zahrňuje každý z tautomémych a/alebo geometrických izomérov zlúčenín vzorca I a ich zmesí.

Určité zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať v rozlične stabilných konformačných formách, ktoré môžu byť oddeliteľné. Torzná asymetria vplyvom obmedzenej rotácie okolo asymetrickej jednoduchej väzby, napríklad z dôvodu sférického bránenia alebo kruhového napätia, môže dovoľovať separáciu rozličných konformérov. Predložený vynález zahrňuje každý z konformačných izomérov zlúčenín vzorca I a ich zmesí.

Určité zlúčeniny vzorca I môžu jestvovať v zwitteriónovej forme a predložený vynález zahrňuje každú zwitteriónovú formu zlúčenín vzorca I a ich zmesí.

Predložený vynález zahrňuje tiež farmaceutické kompozície obsahujúce terapeutické množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej soli spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

V ďalšom používaný termín účinná zlúčenina” označuje zlúčeninu vzorca I alebo jej soľ. Pri terapeutickom použití sa účinná zlúčenina môže podávať orálne, rektálne, parenterálne alebo topicky, výhodne orálne. Terapeutické kompozície

-16podľa predloženého vynálezu mať formu akýchkoľvek známych farmaceutických kompozícií na orálne, rektálne, parenterálne alebo topické podávanie. Farmaceutický prijateľné nosiče vhodné na použitie v takýchto kompozíciách sú dobre známe v oblasti farmácie. Kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 99% hmotnostných účinnej zlúčeniny. Kompozície podľa vynálezu sa vo všeobecnosti pripravujú v jednotkovej dávkovej forme. Výhodne jednotková dávka účinnej zlúčeniny predstavuje 1 až 500 mg. Pomocnými látkami používanými pri príprave týchto kompozícií sú pomocné látky známe v oblasti farmácie.

Kompozície na orálne podávanie sú výhodnými kompozíciami podľa vynálezu a tieto sú známymi farmaceutickými formami na takéto podávanie, napríklad tablety, kapsule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Pomocnými látkami používanými pri príprave týchto kompozícií sú pomocné látky známe v oblasti farmácie. Tablety sa môžu pripraviť zmiešaním účinnej zlúčeniny s inertným riedidlom, ako je fosforečnan vápenatý v prítomnosti dezintegračných činidiel, napríklad kukuričného škrobu, a mastiacich činidiel, napríklad stearátu horečnatého, a tabletovanfm zmesi s použitím známych metód. Tablety sa môžu formulovať postupom, ktorý je pre odborníkov v odbore dobre známy tak, aby poskytli trvalé uvoľňovanie zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Takéto tablety môžu byť prípadne vybavené enterickými poťahmi použitím známych postupov, napríklad použitím acetátftalátu celulózy. Podobne, kapsule, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule, obsahujúce účinnú zlúčeninu s pridaním alebo bez pridania pomocných látok, sa môžu pripraviť konvenčnými postupmi a, podľa potreby, vybaviť enterickými poťahmi s použitím známych metód. Tablety a kapsule môžu zvyčajne obsahovať 1 až 500 mg účinnej zlúčeniny. Ďalšie kompozície na orálne podávanie zahrňujú napríklad vodné suspenzie, ktoré obsahujú účinnú zlúčeninu vo vodnom médiu v prítomnosti netoxického suspendujúceho činidla, ako je nátriumkarboxymetyl-celulóza, a olejové suspenzie, obsahujúce zlúčeninu podľa predloženého vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad arašidovom oleji.

Účinná zlúčenina sa môže formulovať do granúl s pridaním alebo bez pridania pomocných látok. Granule môže pacient priamo prehltnúť alebo sa pre požitím môžu do vhodného kvapalného nosiča (napríklad vody). Granule môžu obsahovať dezintegrátory (napríklad farmaceutický prijateľnú šumivú zložku vytvorenú

-17z kyseliny a uhličitanovej alebo hydrogenuličitanovej soli) na uľahčenie disperzie v kvapalnom médiu.

Kompozíciami podľa vynálezu vhodnými na rektálne podávanie sú známe farmaceutické formy na takéto podávanie, napríklad čipky s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolovými bázami.

Farmaceutické kompozície sa môžu podávať tiež parenterálne (napríklad subkutánne, intramuskulárne, intradermálne a/alebo intravenózne [ako je injekčné a/alebo infúziou]) v známych farmaceutických dávkových formách na parenterálne podávanie (napríklad sterilné suspenzie vo vodnom a/alebo olejovom prostredí a/alebo sterilné roztoky vo vhodných rozpúšťadlách, výhodne izotonické s krvou uvažovaného pacienta). Parenterálne dávkové formy sa môžu sterilizovať (napríklad pomocou mikrofiltrácie a/alebo s použitím vhodných sterilizačných činidiel [ako je etylénoxid]). Prípadne sa k parenterálnym dávkovým formám môže pridať jedno alebo viac z nasledujúcich farmaceutický prijateľných pomocných látok vhodných na parenterálne podávanie: lokálne anestetiká, konzervačné prostriedky, pufrovacie činidlá a/alebo ich zmesi. Parenterálne dávkové formy sa môžu skladovať vo vhodných sterilné utesnených zásobníkoch (napríklad ampulách a/alebo liekovkách) až do použitia. Na zvýšenie stability počas skladovania sa parenterálne dávkové formy môžu po naplnení zásobníka vymraziť a kvapalina (napríklad voda) sa môže odstrániť pri zníženom tlaku.

Farmaceutické kompozície sa môžu podávať nasálne v známych farmaceutických formách na takéto podávanie (napríklad v sprejoch, aerosóloch, nebulizačných roztokoch a/alebo práškoch). Môžu sa použiť meracie dávkové systémy známe pre odborníkov v odbore (napríklad aerosóly a/alebo inhalátory).

Farmaceutické kompozície sa môžu podávať do bukálnej dutiny (napríklad sublinguálne) vo farmaceutických formách známych na takéto podávanie (napríklad pomaly sa rozpúšťajúce tablety, žuvacie gumy, pilulky, tabletky, pastilky, gély, pasty, ústne vody, oplachovacie roztoky a/alebo prášky).

Kompozície na topické podávanie môžu obsahovať základnú hmotu, v ktorej sa farmakologicky účinné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu dispergujú tak, že sa zlúčeniny sa udržiavajú v kontakte s pokožkou pri uplatňovaní transdermálneho

-18podávania zlúčenín. Vhodná transdermálna kompozícia sa môže pripraviť zmiešaním farmaceutický účinnej zlúčeniny s topickou pomocou látkou, ako je minerálny olej, vazelína a/alebo vosk, napríklad parafínový vosk alebo včelí vosk, spolu s potencionálnym transdermálnym urýchľovačom, ako je dimetylsulfoxid alebo propylénglykol. Alternatívne sa účinné zlúčeniny môžu dispergovať vo farmaceutický prijateľnom krémovom alebo masťovom základe. Množstvo účinnej zlúčeniny obsiahnutej vtopickej formulácii musí byť také, aby sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny dodalo v priebehu časového obdobia, počas ktorého sa predpokladá, že topická formulácia je na pokožke.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať kontinuálnou infúziou buď z vonkajšieho zdroja, napríklad pomocou intravenóznej infúzie, alebo zo zdroja zlúčeniny umiestneného vo vnútri tela. Vnútorné zdroje zahrňujú implantované zásobníky obsahujúce zlúčeninu, ktorá sa má infúzne podávať, ktorá sa kontinuálne uvoľňuje napríklad osmoticky, aimplantáty, ktoré môžu byť (a) kvapalné, ako je suspenzia alebo roztok zlúčeniny, ktorá sa má infúzne podávať, vo farmaceutický prijateľnom oleji, napríklad vo forme veľmi málo vo vode rozpustného derivátu, ako je dodekanoátová soľ alebo (b) pevné, vo forme implantovaného nosiča, napríklad syntetickej živice alebo voskového materiálu, zlúčeniny, ktorá sa má infúzne podávať. Nosičom môže byť jednoduché teliesko obsahujúce všetku zlúčeninu alebo série niekoľkých teliesok, z ktorých každé obsahuje časť zlúčeniny, ktorá sa má dodávať. Množstvo účinnej zlúčeniny prítomné vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby sa terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny dodalo v priebehu dlhého časového obdobia.

V niektorých formuláciách môže byť užitočným použiť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vo forme častíc s veľmi malou veľkosťou, napríklad aká sa dosiahne hydraulickým mletím.

V kompozíciách podľa predloženého vynálezu sa účinná zlúčenina môže v prípade potreby združovať s ďalšími kompatibilnými farmakologicky účinnými zložkami.

Predložený vynález zahrňuje tiež použitie zlúčeniny vzorca I ako liečiva.

-19Obidve rodiny kinázy, Src a Syk, hrajú ústrednú úlohu pri regulácii imunitnej funkcie. Rodina Src v súčasnosti zahrňuje Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Hck, a Blk. Pod rodinou Syk sa v súčasnosti rozumie, že zahrňuje len Zap a Syk. Rodina kináz Janus sa týka transdukcie rastového faktora a pro-inflamačných cytokinových signálov prostredníctvom množstva receptorov. Účinkom ich schopnosti inhibovať jednu alebo viac z týchto kináz, zlúčeniny vzorca I môžu pôsobiť ako imunomodulačné činidlá, ktoré sa môžu použiť pri udržiavaní aloimplantátov liečení autoimunitných ochorení. Vplyvom svojej schopnosti regulovať aktiváciu T buniek alebo možnosť zápalového procesu, sa tieto zlúčeniny môžu použiť na liečenie takých autoimunitných ochorení. Transplantáty z dôvodu fenoménu odmietnutia, buď ako hostiteľ versus štep pri pevných orgánoch alebo ako štep versus hostiteľ pri kostnej dreni, sú obmedzené toxicitou v súčasnosti dostupných imunosupresívnch činidiel a účinné liečivo so zlepšeným terapeutickým indexom by bolo výhodným. Génovo zamerané pokusy preukázali základnú úlohu Src v biológii osteoklastov, buniek zodpovedných za resorpciu kostí. Zlúčeniny vzorca I, vplyvom svojej schopnosti regulovať Src, môžu byť tiež užitočnými pri liečení osteoporózy, Pagetovho ochorenia, nádorom vyvolanej hyperkalcinémie a pri liečení metastáz kostí.

Ukázalo sa, že mnohé tyrozínkinázy sú protoonkogénmi. Rozklad chromozómu (pri bode rozkladu Itk kinázy na chromozóme 5), translokácia, ako v prípade Abl génu s BCR (Philadelphia chromozóm) alebo skrátenie ďalších, ako je cKit, má za následok vytvorenie dysregulovaných proteínov ich konverziou z proto- na onkogénové produkty. V ďalších nádoroch je onkogenéza riadená pomerom autokrinný alebo exokrinný ligand/rastový faktor receptorovej interakcie. Inhibíciou aktivity tyrozínkinázy týchto proteínov sa proces ochorenia môže prerušiť. Vaskulárna restenóza je procesom od PDGF - závislej proliferácie endotelových buniek. Profylaktická inhibícia aktivity PDGFr kinázy môže byť účinnou stratégiou na prevenciu tohto fenoménu. Zlúčeniny vzorca I, ktoré inhibujú aktivitu kinázy c-kit, c-fms, EGFr, BCR, Abl, PDGFr, KDR/Flk-1, Flt-1, tie-1, tie-2 a ďalších receptorov môžu byť hodnotnými pri liečení benígnych a neoplastických proliferačných ochorení.

-20Zlúčeniny vzorca I alebo ich soli alebo farmaceutické kompozície obsahujúce ich terapeuticky účinné množstvo sa môžu použiť na liečenie benígnych a neoplastických proliferačných ochorení a porúch imunitného systémy. Takéto ochorenia zahrňujú autoimunitné ochorenia, ako je reumatoidná artritída, tyroiditlda, typ 1 diabetes mellitus, sclerosis multiplex, sarkoidóza, zápalové ochorenia čriev, myestézia a systémový lupus erythematodes; psoriáza, odmietnutie orgánov po transplantácii, napríklad odmietnutie obličiek, ochorenie štep versus hostiteľ, benígne a neoplastické proliferačné ochorenia rakoviny u človeka, ako je rakovina pľúc, prsníka, žalúdka, močového mechúra, hrubého čreva, pankreasu, vaječníkov, prostaty a konečníka a leukémia, a ochorenia zahrňujúce neprimeranú vaskularizáciu, napríklad diabetická retinopatia, choroidálna neovaskularizácia spôsobená makulárnou degeneráciu vplyvom veku, a infantilné hemangiómy u človeka. Navyše, takéto inhibítory môžu byť využiteľné pri liečení ochorení zahrňujúcich VEGF sprostredkovaného edému, vodnatosti a exudátov, vrátane napríklad maskulámeho edému a syndrómu respiračných ťažkostí u dospelých (ADRS).

Zlúčeniny podľa preloženého vynálezu sa môžu využiť tiež pri profylaxii vyššie uvedených ochorení.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčením vzorca I alebo ich solí na výrobu liečiv na liečenie proliferačných ochorení a/alebo ochorení imunitného systému u cicavcov, predovšetkým u človeka.

Predložený vynález poskytuje tiež spôsob liečenia proliferačných ochorení a/alebo ochorení imunitného systému, ktorý zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I cicavcovi, predovšetkým človeku, ktorý potrebuje takéto liečenie.

V ďalšom budú opísané spôsoby prípravy zlúčenín vzorca I. Tieto spôsoby tvoria ďalší predmet predloženého vynálezu. Spôsoby sa výhodne uskutočňujú pri atmosférickom tlaku.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny vzorca II

II v ktorom R¹, R² a R³ majú vyššie definované významy, sformamidom pri teplote v rozsahu od 50 do 250°C, pripadne v prítomnosti katalyzátora, napríklad 4dimetylaminopyridínu.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ a R² majú vyššie uvedené významy a R³ predstavuje bróm alebo jód, so zlúčeninou vzorca III

R³B(OH)₂ III v ktorom R³ má je definovaný vyššie, v prítomnosti katalyzátora, napríklad zlúčeniny paládia (0), napríklad Pd(PPh3)₄.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R¹ predstavuje alkylovú skupinu alebo (prípadne substituovaný fenyl)Ci^-alkylovú skupinu, sa môžu pripraviť alkyláciou zlúčeniny vzorca IV

v ktorom R² a R³ majú vyššie definované významy, so zlúčeninou vzorca R¹X, kde R¹ predstavuje alkylovú skupinu alebo (prípadne substituovaný fenyl)Ci^-alkylovú skupinu a X znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén alebo tozyloxy.

Zlúčeniny vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca V

-22v ktorom R¹, R² a R³ majú vyššie definované významy a Y predstavuje odstupujúcu skupinu, napríklad halogén alebo fenoxyskupinu, s amoniakom alebo amóniovou soľou, napríklad octanom amónnym, pri teplote v rozsahu od 15 do 250°C, výhodne v tlakovej nádobe.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R² znamená chlór, bróm alebo jód sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VI

v ktorom R¹ a R³ majú vyššie uvedené významy, s halogenačným činidlom, napríklad jodačným činidlom, napríklad N-jódsukcfnimidom alebo bromačným činidlom napríklad N-brómosukcínimid alebo chloračným činidlom, napríklad Nchlórsukcínimidom.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R³ predstavuje AR⁵, kde A znamená NHCO, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca Vil

v ktorom R¹ a R² majú vyššie uvedené významy a Y predstavuje aminoskupinu, so zlúčeninou vzorca R^SCOX, kde X znamená odstupujúcu skupinu, napríklad chlór. Alternatívne sa zlúčeniny vzorca Vil, v ktorom Y predstavuje halogén, napríklad chlór, môžu nechať reagovať so zlúčeninou vzorca R^SCOX a produkt sa nechá reagovať s amoniakom za vzniku zlúčeniny vzorca I. Analogické postupy sa môžu použiť ak A predstavuje NHSO2.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R³ znamená AR⁵, kde A predstavuje O, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca Vili

v ktorom R¹ a R² majú vyššie uvedené významy a X znamená halogén, so zlúčeninou vzorca R^SOH.

Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R³ predstavuje AR⁵, kde A znamená O, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca IX

v ktorom R¹ a R² sú definované vyššie, so zlúčeninou vzorca R^SX, kde X znamená halogén, výhodne halogén aktivovaný v prítomnosti ďalšieho substituenta, napríklad nitroskupiny.

Zlúčeniny vzorca II sa môžu pripraviť ako je znázornené na schéme 1, kde IPA predstavuje propan-2-ol,

D

IPAal. MeCN 2) HCI/IPA

O

1) NaOEt/EtOH

2) NCCHjCN / NaOEt

EtOH, 50 «C

Schéma 1

-24Odborníci v odbore si musia uvedomiť, že zlúčeniny vzorca I sa môžu konvertovať na iné zlúčeniny vzorca I pomocou známych chemických reakcií. Napríklad, alkoxyskupina sa môže štiepiť za vzniku hydroxyskupiny, nitroskupiny sa môžu redukovať na aminy, amíny sa môžu acylovať alebo sulfonylovať a N-acylové zlúčeniny sa môžu hydrolyzovať na aminy. Zlúčeniny vzorca I, v ktorom R³predstavuje AR⁵, kde A znamená S, sa môžu oxidovať za vzniku zlúčenín vzorca I, v ktorom A predstavuje SO a SO₂, prípadne použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.

Zlúčeniny vzorca III sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť pomocou postupov známych pre odborníkov v odbore.

Zlúčeniny vzorca IV, v ktorom R² predstavuje atóm vodíka, sa môžu pripraviť ako je znázornené na schéme 2. Aminoskupina sa môže pred finálnym krokom chrániť a potom, po finálnom kroku schémy 2, zbaviť chrániacej skupiny postupmi, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe. Zlúčeniny vzorca IV, v ktorom R² je iný ako atóm vodíka, sa môžu pripraviť analogickými postupmi.

J.Med.Chem 1990, 331984 Schéma 2

Alternatívne ku schéme 2, sa R³ môže najskôr naviazať pred amináciou. Alternatívne substituent R¹, definovaný vyššie, môže byť prítomný pred uskutočnením jedného alebo druhého spôsobu.

Zlúčeniny vzorca V sa môžu pripraviť ako je znázornené na schéme 3.

Schéma 3

Zlúčeniny vzorca VI, v ktorom R³ predstavuje atóm vodíka, sa môžu pripraviť ako je znázornené na schéme 4. pred amináciou Východiskový materiál sa môže pripraviť ako je opísané v J. Med. Chem., 1988, 31, 390 a odkazoch v ňom citovaných. Zlúčeniny, v ktorých R³ je iný ako atóm vodíka sa môžu pripraviť analogickými postupmi.

Schéma 4

Zlúčeniny vzorca Vil sa môžu pripraviť kopuláciou 5-jód-zlúčenín analogickým postupom, ako je opisané pre prípravu zlúčenín vzorca IV.

Odborníci v odbore si musia uvedomiť, že v prípadoch, ak substituent je identický s funkčnou skupinou alebo podobný funkčnej skupine, ktorá sa má modifikovať v jednom z vyššie uvedených spôsobov, že tieto substituenty budú vyžadovať chránenie pred tým, ako sa uskutoční postup a následne odstránenie chrániacej skupiny po uskutočnení postupu. Inak sa prejavia konkurenčné vedľajšie reakcie. Alternatívne sa môžu použiť iné vyššie opisané postupy, pri ktorých substituent neinterferuje. Príkladmi vhodných chrániacich skupín a postupov na ich adíciu a odstránenie sa dajú nájsť v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis” od T.W. Greena, John Wiley and Sons, 1981. Napríklad vhodnými chrániacimi skupinami pre amíny sú formyl alebo acetyl.

In vitro schopnosť zlúčenín inhibovať tieto tyrozinkinázy sa môže stanoviť pomocou postupov, ktoré sú podrobne opísané nižšie.

-26Schopnosť zlúčenín sa dá stanoviť veľkosťou inhibicie fosforylácie exogénneho substrátu (t.j. syntetického peptidu (Z. Songyang a kol., Náture. 373:536-539) na tyrozíne buď s Ick alebo zap70 kinázami testovanou zlúčeninou v porovnaní s kontrolou.

Expresia ZAP70

Použitým vektorom bakulovirálnej expresie bol pVL1393. (Pharmingen, Los Angeles, Ca.) Nukleotidový sled kódovaných aminokyselín M(H)6 LVPRGS bol umiestnený 5' ku oblasti kódujúcej celok ZAP70 (aminokyseliny 1-619). Histidfnový zvyšok umožňoval afinitné čistenie proteínu (pozri ďalej). Premostenie LVPRGS vytvára rozpoznávací sled pre proteolytické štiepenie trombinom, čo umožňuje odstránenie afinitnného konca z enzýmu. SF-9 bunky hmyzu sa nainfikovali veľkým počtom infekcií 0,5 a zozbierali sa 24 hodin po infekcii.

Extrakcia a prečistenie ZAP70

SF-9 bunky sa lýzovali v pufre pozostávajúcom z 20 mM Tris, pH 8,0, 137 mM NaCl, 10% glycerolu, 1% Tritonu X-100,1 mM PMSF, 1 pg/ml leupeptínu, 10 pg/ml aprotinínu a 1 mM ortovanadičnanu sodného. Rozpustný lyzát sa naniesol na chelátovú kolónu Sepharose HiTrap (Pharmacia) ekvilibrovanú v 50 mM HEPES, pH 7,5, 0,3 M NaCl. Fúzny proteín sa eluoval s 250 mM imidazolu. Enzým sa skladoval v pufre obsahujúcom 50 mM HEPES, pH 7,5,50 mM NaCl a 5 mM DTT.

Zdroj Lck

Lck alebo skrátené formy Lck sa môžu získať komerčne (napríklad od Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y) a Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)) alebo prečistiť zo známych prírodných alebo rekombinančných zdrojov s použitím konvenčných postupov.

Stanovenie

Protokol použitý na meranie aktivity tyrozínkinázy bol už opísaný (Current Protocols in Immunol., John Wiley and Sons, strany 11.4.1 až 11.5.6. 1995). Stručne, všetky reakcie sa uskutočnili v kinázovom pufre, ktorý pozostával z 50 mM MOPSO pH6,5, 2 mM MnCI₂, 5 mM DTT, 0,1% BSA, 2-200 μΜ ATP, 30-200 μΜ

-27peptidu, 5% DMSO a 33P ATP (8 Ci/mM). Zlúčeniny a enzým sa zmiešali v reakčnej nádobe a reakcia sa iniciovala pridaním ATP a zmesi substrátu. Následne sa reakcia ukončila pridaním 2x zastavovacieho pufra (20 mM) EDTA, časť zmesi sa naniesla na fosfocelulózové filtre. Sledované vzorky sa premyli trikrát so 75 mM kyselinou fosforečnou pri laboratórnej teplote počas 5 až 15 minút. Inkorporácia rádioizotopu sa vyhodnotila kvapalinovým scintilačným počítačom.

Zlúčeniny dokumentované v predloženom vynáleze vykazujú IC50 menej ako 5pm v porovnaní s Lck. Výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú selektívnymi inhibítormi Lck.

Zlúčeniny vzorca I môžu nájsť terapeutické využitie pri liečení ochorení, ktoré zahrňujú jednak identifikované ochorenia, vrátane tých, ktoré neboli spomenuté vyššie, ako aj doteraz neidentifikované PTK, ktoré sú inhibované zlúčeninami vzorca I.

In vitro modely aktivácie T-buniek

Pri aktivácii mitogénom alebo antigénom, bola v T-bunkách vyvolaná sekrécia IL-2, rastového faktora, ktorý podporuje fázu ich následnej proliferácie. Preto bolo možné merať buď produkciu IL-2 alebo proliferáciu buniek, primárne T-bunky alebo vhodné T-bunkové línie, ako surogát T-bunkovej aktivácie. Obidve z týchto stanovení sú opísané v podrobne literatúre a ich parametre dobre zdokumentované (v Current Protocols in Immunology, Vol 2,7.10.1-7.11.2).

Stručne uvedené, T-bunky sa môžu aktivovať ko-kultúrami s bunkami alogénneho stimulátora, proces určuje jednosmerná reakcia zmesných lymfocytov. Mononukleárne bunky respondera a stimulátora periferálnej krvi sa prečistili pomocou Ficoll-Hypaqueovho gradientu (Pharmacia) podľa pokynov výrobcu. Bunky stimulátora sa mitoticky inaktivovali spracovaním s mitomycinom c (Sigma) alebo gama žiarením. Bunky respondera a stimulátora sa spoločne kultivovali pri pomere dva ku jednej v prítomnosti alebo bez prítomnosti testovanej zlúčeniny. Typicky 10⁵ responderov sa zmiešalo s 5 x 10⁴ stimulátorov a nanieslo sa (200μΙ objemu) na mikrotitračnú platničku s U dnom (Costar Scientific). Bunky sa kultivovali v RPM11640 doplnenom buď tepelne inaktivovaným fetálnym hovädzím sérom (Hyclone Laboratories) alebo spojeným ľudským AB sérom od mužských

-28darcov, 5 x 10⁵ M 2-merkaptoetanolom a 0,5% DMSO. Kultúry sa modulovali s Ο,δμΟί ³H tymidínu (Amersham) jeden deň pred zberom (typicky na tretí deň). Kultúry sa zozbierali (zberacie zariadenie Betaplate, Wallac) a absorpcia izotopu sa vyhodnotila pomocou kvapalného scintilátora (Betaplate, Wallac).

Rovnaký kultivačný systém sa môže použiť na vyhodnotenie aktivácie T-buniek meraním produkcie IL-2. Jedenásť až dvadsaťštyri hodin po iniciácii kultúry sa supernatanty odstránili a koncentrácia IL-2 sa stanovila pomocou testu ELISA (R a D Systems) podľa inštrukcií výrobcu.

Účinnosť zlúčenín in vivo sa môže testovať na živočíšnych modeloch, ktoré sú známe na priame meranie aktivácie T-buniek alebo pri ktorých sa T-bunky prejavili ako efektory. T-bunky sa môžu aktivovať in vivo ligáciou konštantného podielu receptora T-buniek s monoklonálnou anti-CD3 protilátkou (Ab). V tomto modele sa BALB/c myšiam podávalo 10gg anti-CD3 Ab intraperitoneálne dve hodiny pred vykrvácaním. Zvieratá, ktoré mali dostávať testované liečivo, sa vopred ošetrili podaním jednoduchej dávky zlúčeniny jednu hodiny pred podaním anti-CD3 Ab. Hladiny interferónu-γ (IFN-γ) proinflamačných cytokínov a faktora-α (TNF-a) nekrózy nádorov, indikátorov aktivácie T-buniek, v sére sa merali pomocou testu ELISA. Podobný model sa používa pri in vivo základnom roztoku T-buniek so špecifickým antigénom, ako je keyhole limpet hemocyanin (KLH), s následným sekundárnym in vitro imunologickým testom odčerpania buniek lymfatických uzlín s tým istým antigénom. Ako bolo uvedené vyššie, meranie produkcie cytokfnu sa používa na zhodnotenie stavu aktivácie kultivovaných buniek. Stručne uvedené, C57BL/6 myši sa imunizovali subkutánne s 100 gg KLH emulgovaného v komplexnom Freundovom adjuvans (CFA) v deň nula. Zvieratá sa predošetrili so zlúčeninou jeden deň pred imunizáciou a následne v dňoch jeden, dva a tri po imunizácii. Odčerpané lymfatické uzliny sa zobrali na deň 4 a ich bunky sa kultivovali pri 6 x 10⁶ na ml v tkanivovom kultivačnom médiu (RPMI 1640 doplnenom s tepelne inaktivovaným fetálnym hovädzím sérom (Hyclone Laboratories) 5 x 10*⁵ M 2-merkaptoetanolom a 0,5% DMSO) počas ako 24 tak aj 48 hodín. Kultivačné supernatanty sa potom zhodnotili na autokrinný rastový faktor T-buniek lnterleukín-2 (IL-2) a/alebo hladiny IFN^y pomocou testu ELISA.

-29Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu na živočíšnych modeloch testovať tiež na ochorenia človeka. Tieto sa uskutočnili na príkladoch pomocou experimentálnej auto-imúnnej encefalomyelitídy (EAE) a kolagénom vyvolanej artritídy (CIA). EAE modely, ktorých simulované aspekty pre sclerosis multiplex u človeka boli opísané ako na potkanoch tak i na myšiach (prehľad uvedený v FASEB J. 5:2560-2566, 1991; model na myšiach: Lab. Invest. 4(3):278, 1981; model na hlodavcoch: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991). Stručne uvedené, myši alebo potkany sa imunizovali s emulziou základného proteinu myelínu (MBP) alebo derivátmi jeho neurogénneho peptidu a CFA. Akútne ochorenie sa môže vyvolať pridaním bakteriálnych toxínov, ako je Asbordetella pertussis. Recidivujúce/remitujúce ochorenie je vyvolané adoptívnym prenosom T-buniek z MBP/peptid imunizovaných zvierat.

CIA sa môže vyvolať u DBA/1 myší imunizáciou s typom II kolagénu (J. Immunol:142 (7) : 2237-2243). U myši sa vyvinú príznaky artritídy na desiaty deň po antigénovom imunologickom teste a môže sa zaznamenať až deväťdesiat dni po imunizácii. V obidvoch modeloch, EAE a CIA modele, sa zlúčenina môže podávať buď profylaktický alebo v čase prepuknutia choroby. Účinné liečivá znižujú závažnosť a/alebo výskyt.

Zlúčeniny sa môžu tiež testovať na aloimplantátových modeloch myší, buď kože (prehľad v Ann.Rev.Immunol., 10:333-58,1992; Transplantation:57(12):1701-1706, 1994) alebo srdca (Am.J.Anat.:113:273,1963). Implantáty kože s plnou hrúbkou sa transplantovali z C57BL/6 myší na BALB/c myši. Štepy sa denne skúmali, počnúc na šiesty deň, na zaznamenanie odmietnutia. Pri modele transplantácie neonatálneho srdca u myši sa neonatálne srdcia ektopicky transplantovali z C57BL/6 myší do ušného boltca dospelých CBA/J myší. Srdcia začínajú biť štyri až sedem dni po transplantácii a odmietnutie sa môže stanoviť vizuálne, použitím disekčného mikroskopu na pozorovanie zastavenia tlkotu.

Vynález je znázornený pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sú uvedené iba ako názorné príklady. Finálny produkt každého z týchto príkladov bol charakterizovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich metodík: vysokoúčinná kvapalinová chromatografia; elementárna analýza, nukleárna magnetická

-30rezonančná spektroskopia, infračervená spektroskopia a hmotnostné spektroskopia s vysokou rozlišovacou schopnosťou.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

a) Terc.butylamín (15 ml) sa za miešania pridal k roztoku 2-bróm-4'fenoxyacetofenónu (12.7 g, pripraveného bromináciou 4’-fenoxyacetofenónu podľa Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3177) v propan-2-ole a zmes sa zahrievala pri teplote 80°C počas 3 hodin. Zmes sa ochladila na teplotu 0°C a pridala sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml). Suspenzia sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a pevná látka sa zachytila filtráciou, čím sa ziskal 4’-fenoxy-2(terc.butylamino)acetofenón hydrochlorid (3,75 g), teplota topenia 210 až 212°C.

b) (1) 4*-Fenoxy-2-(terc.butylamino)acetofenón hydrochlorid (3.75 g) sa v jednom podiele pridal ketoxidu sodnému (pripravenému rozpustením sodíka (93 mg) v etanole (50 ml)) a zmes sa miešala pri teplote 40°C počas 30 minút pod dusíkom.

(2) V oddelenej baničke sa sodík (331 mg) rozpustil v etanole (50 ml) a pridal sa nitril kyseliny malónovej (858 mg). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 5 minút a potom sa k tomuto pridal roztok 4fenoxy-2-(terc.butylamino)acetofenónu, pripraveného v časti (1) v jednom podiele pri zabránení vyzrážaniu chloridu sodného. Výsledná zmes sa zahrievala pri teplote 50°C počas 3 hodín a potom pri teplote 80°C počas 2 hodin. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a výsledný olej sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa oddelila, vysušila a odparila, čím sa získala čierna pevná látka. Táto látka sa rozpustila v horúcom etanole a triturovala sa s vodou, prefiltrovala a vysušila, pričom sa získal 2-amino-3-kyano-4-(4-fenoxyfenyl)-1-(terc.butyl)pyrol.

a) Zmes 2-amino-3-kyano-4-(4-fenoxyfenyl)-1-(terc.butyl)pyrolu (1.9 g), formamidu (30 ml) a 4-dimetylaminopyridínu (10 mg) sa zahrievala pri

-31teplote 180°C počas 6 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a pridala sa voda, čim sa vyzrážala tmavá pevná látka. Pevná látka sa zachytila filtráciou, premyla sa vodou, potom sa povarila v etanole a nerozpustný materiál sa zachytil filtráciou za horúca a vysušil. Pevná látka sa prečistila pomocou preparatfvnej HPLC na kolóne s oxidom kremičitým s použitím zmesi dichlórmetáan/propan-2-ol/etanol v pomere 98:1:1 ako mobilnej fázy, pričom sa získal 7-terc.butyl-5-(4-fenoxyfenyl)7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin (4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]-pyrimidfn), teplota topenia 157 až 158°C. ¹H NMR (d⁶ DMSO) δ 8,15 (1H, s), 7,50 - 7,35 (4H, m), 7,30 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,10 (4H, m), 6,05 (2H, brs), 1,75 (9H, s).

Príklad 2

a) Roztok 2-bróm-4'-fenoxyacetofenónu (20,0 g) v toluéne (150 ml) sa pridal k roztoku izopropylamínu (8,1 g) v toluéne (100 ml) za miešania pri udržiavaní teploty reakčnej zmes pod 15”C. Zmes sa miešala počas 30 minút pri tejto teplote a potom sa miešala pri laboratórnej teplote počas 20 minút. Zmes sa prefiltrovala a zvyšok sa premyl éterom. Ku spojenému filtrátu sa pridala kyselina šťavelová (10,0 g) v étere (200 ml) a výplachy a prefiltrovaná zmes poskytli 2-izopropylamino-4'-fenoxyacetofenón šťavelan. Šťavelanová soľ sa konvertovala sa hydrochloridovú soľ spracovaní s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pevná soľ sa zachytila filtráciou a použila sa priamo v nasledujúcom stupni.

b) Surový produkt (3,07 g) z kroku a) uvedeného vyššie sa suspendoval v metanole (60 ml) a za miešania sa pridal nitril kyseliny melónovej (1,0 g). Cez suspenziu, ktorá sa ochladila na kúpeli ľad-voda sa nechal prebublávať dusík a potom sa pridal hydroxide draselný (1,75 g) vo vode (2 ml). Zmes sa nechala miešať pri tejto teplote počas 15 minút, potom sa zahriala do varu pod refluxom a nechala sa vrieť jednu hodinu, pričom sa cez zmes nechal prebublávať dusík. Zmes sa ochladila a pridala sa do vody (200 ml), cez ktorú sa prebublával dusík. Získaná guma sa rozpustila v étere a oddelila sa. Vodná vrstva sa dvakrát extrahovala éterom a spojené éterové vrstvy sa vysušili, prefiltrovali a odparili, čím sa získala

-32guma, ktorá stuhla státím pod dusíkom cez noc, pričom sa získal 2-amino3-kyano-1-izopropyl-4-(4-fenoxyfenyl)pyrol.

c) Produkt (2,75 g) z kroku b) sa rozpustil vo formamide (120 ml) a nechal sa prebublávať amoniak, pričom zmes sa miešala a zahrievala na olejovom kúpeli pri teplote 200 až 205°C počas 2,5 hodin. Zmes sa ochladila a pridala sa k zmesi ľad-voda, potom sa prefiltrovala, čim sa získala pevná látka, ktorá sa premyla vodou. Táto pevná látka bola zmesou požadovaného produktu a 4-amino-5-[4-(4-brómfenoxy)fenyl]-7-izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidínu. Zmes sa hydrogenovala v propán- 1-ol, mravčane amónnom a 10% paládiu na aktívnom uhlí za miešania pod dusíkom, analogickým postupom ako je opísaný v príklade 5, čím sa získala pevná látka. Táto pevná látka sa prečistila pomocou okamžitej chromatografie na kolóne s oxidom kremičitým, s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (19:1) ako mobilnej fáz, pričom sa získal 7-izopropyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7Hpyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamín, teplota topenia 155 až 156°C.

Príklad 3

a) 4-Fenoxyacetofenón (150,0 g) sa rozpustil v kyseline octovej (21) a miešal sa pri teplote 50°C, pričom sa po častiach pridával pyridíniumtribromid (251,6 g). Hnedý roztok sa pridal do vody (3I) a zmes sa extrahovala s toluénom (1 x 800 ml a potom 2 x 400 ml). Spojené toluénové extrakty sa premyli vodou a potom vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného až do zastavenia šumenia. Spojené toluénové extrakty sa oddelili, vysušili a prefiltrovali a použili sa priamo v kroku b) uvedenom nižšie.

b) Roztok 2-bróm-4'-fenoxyacetofenón v toluéne získaný v kroku a) sa pridal k roztoku cyklopentylamínu (154 ml) v toluéne (11) za miešania pod dusíkom počas 1,5 hodin, pričom teplota sa udržiavala pod 5°C. Zmes sa potom miešala počas 2,5 hodín pri udržiavaní teploty pod 10°C a potom sa zmes prefiltrovala. K filtrátu sa po kvapkách pridala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (120 ml), pričom teplota sa udržiavala pod 10°C. Zrazenina sa zachytila filtráciou a triturovala sa so zmesou propan-2-ol/éter (1:1), čím sa ziskala pevná látka, ktorá sa sušila vo vákuu pri teplote 40°C počas 6,5

-33hodfn, pričom sa získal 2-cyklopentylamino-4’-fenoxyacetofenón hydrochlorid.

c) Produkt z kroku b) (35,1 g) sa pridal k roztoku nitrilu kyseliny malónovej (9,5 g) v metanole (500 ml) pod dusíkom a potom sa po kvapkách v priebehu 30 minút pridal vodný roztok hydroxidu draselného (17,0 g) vo vode (75 ml), pričom teplota sa udržiavala medzi 0 a 5°C. Zmes sa potom nechala vrieť pod refluxom počas 2,5 hodín. Pridal sa ďalší nitril kyseliny malónovej (1,0 g) v metanole (10 ml) zmes sa nechala vrieť pod refluxom počas ďalších 3 hodín. Zmes sa nechala stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa metanol odstránil pri zníženom tlaku a zvyšok sa udržiaval pod dusíkom. Zvyšok sa rozpustil v dichlórmetáne (600 ml) a premyl sa vodou a potom soľankou a napokon sa vysušil, prefiltroval a odparil, čím poskytol hnedú pevnú látku, ktorá sa triturovala s dietyléterom, čim sa ziskal 2-amino-3-kyano-1-cyklopentyl-4-(4-fenoxyfenyl)pyrol, ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku tohto príkladu.

d) Produkt z kroku c) (25,9 g) sa rozpustil v zmesi formamidu (155 ml), N,Ndimetylformamidu (52 ml) a kyseliny mravčej (20,2 ml) a zmes sa zahrievala pod dusikom pri vnútornej teplote zmesi 166°C počas štyroch hodín. Zmes sa ochladila a vliala do vody (3,51) a potom sa extrahovala s etylacetátom (3 x 1500 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa premyli vodou, vysušili, prefiltrovali a odparili, čim sa získala pevná látka, ktorá sa triturovala s éterom a prefiltrovala sa, čím poskytla pevnú látku, ktorá sa rekryšta-lizovala z priemyselného metylovaného liehu, pričom sa získal 7cykiopentyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín₁ teplota topenia 178 až 179°C.

Príklad 4

Tento príklad sa uskutočnil analogickým postupom ako je uvedené v príklade 2.

2-Bróm-4’-fenylacetofenón (25,0 g) v acetonitrile (150 ml) sa nechal reagovať s terc.butylamfnom (28,4 ml), za získania 4^,-fenyl-2-(terc.butylamino)acetofenón hydrobromidu (5,31 g), teplota topenia 234 až 237°C (za rozkladu). Táto zlúčenina sa nechala reagovať s nitrilom kyseliny malónovej (1,7 g) a hydroxidom draselným

-34(3,0 g) vo vode (4 ml) v metanole (100 ml) pod dusíkom, čím sa získal 2-amino-4(4-bifenylyl)-3-kyano-1-(terc.butyl)pyrol (3,75 g), ktorý sa suspendoval vo formamide (200 ml) nasýtenom s amoniakom a zmes sa potom zahrievala pri teplote 200 až 205°C počas dvoch hodín, pričom sa amoniak nechal prechádzať cez zmes. Po ochladení sa zmes pridala ku zmesi Tad-voda (600 g) pod dusíkom a pevná látka sa zachytila filtráciou, prečistila sa okamžitou chromatografiou na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (19:1) ako mobilnej fázy, čím sa získal 5-(4-bifenylyl)-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4ylamín, teplota topenia 212 až 214°C.

Príklad 5

Tento príklad sa uskutočnil podobným postupom ako je opísaný v príklade 2. Neopentylamín (18,4 g) v toluéne (100 ml) sa nechal reagovať s 2-bróm-4’fenoxyacetofenónom (33,0 g) v toluéne (150 ml), čím sa získal 2-neopentyl-4‘fenoxyacetofenón hydrochlorid (13,6 g), ktorý sa nechal reagovať s hydroxidom draselným (7,3 g) vo vode (10 ml) a nitrilom kyseliny malónovej (3,2 g) v metanole (200 ml) pod dusíkom, za získania 2-amino-3-kyano-1-neopentyl-4-(4-fenoxyfenyl)pyrolu (6,9 g), ktorý sa rozpustil vo formamide (250 ml) nasýtenom s amoniakom a nechal sa reagovať, čím sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetáVtrietylamín (19:1) ako mobilnej fázy, pričom sa získala zmes požadovaného produktu a 4-amino-5-[4-(4-brómfenoxy)fenyl]-7-neopentylpyrolo[2,3-djpyrimidínu. Táto zmes sa prečistila hydrogenáciou surového produktu (1,15 g) v propán- 1-ole (40 ml), mravčane amónnom (1,1 g) a 10% paládia na aktívnom uhlí (0,3 g) za miešania pod dusíkom. Zmes sa prefiltrovala. Filtrát sa zahustil pri zníženom tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý sa vytrepal do horúceho metanolu a potom sa ochladil a pridala sa voda na vyvolanie kryštalizácie. Zmes sa ochladila a pevná látka sa zachytila filtráciou a vysušila sa, čim sa získal 7neopentyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamin, teplota topenia 158 až 158,5°C.

Príklad 6

-35Tento príklad sa uskutočnil podobným spôsobom ako je opisané v príklade 2.

2-Bróm-4’-fenyltioacetofenón (159,0 g), propan-2-ol (400 ml) a terc.butylamín (100 ml) sa nechali reagovať pod refluxom za varu počas 18 hodín pod dusíkom, čím sa získal 4*-fenyltio-2-(terc.butylamino)acetofenón hydrochlorid (74,0 g), ktorý sa nechal reagovať s nitrilom kyseliny malónovej (21,63 g) v metanole (2000 mi) a hydroxidom draselným (0,668 mol), čím poskytol 2-amino-3-kyano-4-(4fenyltiofenyl)-1-(terc.butyl)pyrol (33,44 g), ktorý sa rozpustil vo formamide (1100 ml) a zahrieval sa pri teplote 170 až 180°C počas dvoch hodín s plynným amoniakom, ktorý sa nechal prebublávať cez reakčnú zmes, čím sa získal 7-terc.butyl-5-(4fenyltiofenyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamín₁ teplota topenia 151,5 až 152,5°C.

Príklad 7

Tento príklad sa uskutočnil podobným postupom ako je opísané pre príklad 3.

4-(4-Metoxyfenoxy)acetofenón (50,8 g) sa nechal reagovať s pyridíniumtribromidom (67,0 g) v kyseline octovej (650 ml), pričom poskytol 2-bróm4’-(4-metoxyfenoxy)-acetofenón (80,0 g), ktorý sa nechal reagovať s terc.butylamínom (70 ml) v propan-2-ole (250 ml), čím sa získal 2-(terc.butyl)-4’-(4metoxyfenoxy)acetofenón hydrochlorid (33,3 g), ktorý sa rozpustil v metanole (475 ml) a nechal sa reagovať s nitrilom kyseliny malónovej (9,5 g) a hydroxidom draselným (16,6 g), pričom sa zfskal 2-amino-3-kyano-4-(4-metoxyfenoxyfenyl)-1(terc.butyl)pyrol. Tento materiál (20,0 g) sa rozpustil vo formamide (650 ml) a cez zmes sa nechal prebublávať amoniak, pričom zmes sa zahrievala pri teplote 190°C počas dvoch hodín, po spracovaní a okamžitej chromatrografii na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (19:1) ako mobilnej fázy, sa získal 7-terc.butyl-5-[4-(4-metoxyfenoxy)fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín, teplota topenia 171 až 172°C.

Príklad 8

a) Podobným postupom ako v príklade 10 b), sa 4-chlór-5-jód-7-izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidín (0,57 g) nechal reagovať so 4-nitrofenylboritou kyselinou (0,30 g) s použitím chloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého (0,126 g), čím sa získal 4-chlór-7-izopropyl-5-(4-nitrofenyl)pyrolo[2,3-d]-36pyrimidín, ktorý sa redukoval zmesou chloridu amónneho (22 mg), železného prášku (0,45 g) vo vode (2 ml) a priemyselného metylovaného liehu (10 ml), za získania 4-chlór-5-(4-aminofenyl)-7-izopropylpyrolo[2,3-djpyrimidínu, ktorý sa nechal reagovať s amoniakom v 1,4-dioxéne v utesnenej nádobe, pričom sa získal 4-amino-5-(4-aminofenyl)-7izopropyl-pyrolo[2,3-d]pyrimidin.

b) Benzoylchlorid (101 mg) v dichlórmetáne (1,0 ml) sa za miešania pridal k zmesi 4-amino-5-(4-aminofenyl)-7-izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidínu (175 mg), v dichlórmetáne (7 ml) a trietylamíne (73 mg) pri teplote 0°C pod dusíkom. Zmes sa miešala pri teplote 0°C počas štyroch hodín a potom sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu v priebehu jednej hodiny. Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa zriedila pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (10 ml) za chladenia ľadom. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, vysušili a odparili, čím sa získala bledožltá pevná látka, ktorá sa prečistila pomocou preparatívnej HPLC, pričom sa zfskal N-(4-{4-amino-7izopropyl-7W-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl}fenyl)-benzamid, teplota topenia 192až195°C.

Príklad 9

a) Roztok terc.butylamínu (154 ml) v acetonitrile (100 ml) sa pridal v priebehu 10 minút k roztoku 2-chlór-4’-jódacetofenónu (158,0 g, pripravenému ako je opísané v Organic Magnetic Resonance 12 (12). 1979 str. 691-695) v acetonitrile (700 ml) za miešania pod dusíkom pri teplote 20°C. Zmes sa zahriala na teplotu 30°C, pričom sa vytvoril roztok, potom sa prejavila mierne exotermická reakcia a vyzrážal sa terc.butylamín hydrochlorid. Zmes sa udržiavala pod teplotou 37°C za občasného chladenia. Zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 18 hodín, potom sa prefiltrovala a zvyšok sa premyl s acetonitrilom. Spojené filtráty a výplachy sa redukovali čo do objemu a potom sa vytrepali do zmesi éteru (700 ml) a vody (500 mi). Zmes sa miešala pričom sa pH adjustovalo na hodnotu 9

-37s použitím zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa prefiltrovala, čím sa odstránil terc.butylamín hydrochlorid. Filtrát sa okyslil so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, čím poskytol 4*-jód-2(terc.butylamino)acetofenón hydrochlorid (102,0 g). Tento produkt sa nechal reagovať s nitrilom kyseliny melónovej (29,9 g) a hydroxidom draselným (52,3 g) v metanole (1,51) a vode (100 ml) analogickým postupom ako je uvedené v príklade 2, čím sa získal 2-amino-3-kyano-4(4-jódfenyl)-1-(terc.butyl)pyrol (63,2 g), teplota topenia 166,5 až 167°C.

b) Produkt z kroku a) sa nechal reagovať s formamidom (21), pričom sa cez roztok nechal prechádzať amoniak, analogickým spôsobom ako v príklade 2, čím sa získala surová pevná látka, ktorá sa rekryštalizovala z toluénu za získania 4-amino-5-(4-jódfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidínu, teplota topenia 188 až 189°C.

c) Surový produkt (600 mg) z kroku b), 4-acetamidofenol (828 mg), uhličitan draselný (702 mg), chlorid meďný (60 mg), 8-hydroxychinolín (96 mg) a dimetylacetamid (15 ml) sa miešali a zahrievali za refluxu pod dusíkom počas štyroch hodín. Zmes sa zriedila vodou (100 ml) a etylacetátom (50 ml), zalkalizovala sa s 5M roztokom hydroxidu sodného (1 ml) a prefiltrovala. Filtrát sa oddelil sa organická vrstva sa premyla vodou, vysušila a odparila, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím etylacetátu ako mobilnej fázy, pričom sa získal N-{4-[4-(4-amino-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenyl)acetamid. Táto štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

Príklad 10

a) 4-Chlór-5-jódpyrolo[2,3-d]pyrimidíne (10,0 g, pozri príklad 17) sa pridal po častiach za miešania pod dusíkom pri teplote 0°C k suspenzii hydridu sodného (1,6 g 60%-nej disperzie v minerálnom oleji) v N.N-dimetylformamide (250 ml). Po ukončení pridávania sa zmes nechala zahriať na laboratórnu teplotu a keď sa už nepozorovalo žiadne vyvíjanie plynu, po kvapkách sa pridal roztok izopropylbromidu (34,0 ml) v N,N-dimetyl-38formamide (20 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, potom sa zriedila pridaním vody (300 ml) po kvapkách, za vonkajšieho chladenia ľadom. Zmes sa ďalej premyla s etylacetátom (3 x300 mi), spojené organické vrstvy sa premyli vodou, vysušili prefiltrovali a odparili, čim sa získal 4-chlór-5-jód-7-izopropylpyrolo-[2,3-d]pyrimidíne vo forme žltej pevnej látky, teplota topenia 116 až 118°C. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

b) Zmes 4-chlór-5-jód-7-izopropylpyrolo[2_l3-d]pyrimidínu (2,8 g), kyseliny 4metoxybenzéneboritej (1,32 g), chloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého (625 mg), toluénu (85 ml), etanolu (11 ml), vody (22 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (2,2 g) sa zahrievala pod dusikom pri teplote 105°C počas 18 hodín. Zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a potom sa rozdelila medzi etylacetát (100 ml) a soľanku (100 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa premyla s etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou, vysušili prefiltrovali a odparili pri zníženom tlaku, čim sa získal čierny olej, ktorý po ochladení stuhol. Tento materiál sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi cyklohexán/etylacetát (7:3) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili pri zníženom tlaku, čím sa zfskal žltý olej, ktorý státím stuhol, pričom sa získal 4-chlór-7-izopropyl-5-(4metoxyfenyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidíne. Štruktúra bola potvrdené pomocou ¹H NMR.

c) Zmes 4-chlór-7-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrolo-[2,3-d]pyrimidínu (1,6 g), koncentrovaného amoniaku (80 ml, S.G. 0.880) a 1,4-dioxánu (80 ml) sa zahrievala v tlakovej nádobe pri teplote 120°C počas 18 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, čím sa získal pevný zvyšok, ktorý sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom a spojené organické vrstvy sa premyli vodou, vysušili, prefiltrovali a odparili, pričom sa získal 4-amino-7-izopropyl-5-(4-metoxyfenyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

-39d) Roztok bromidu boritého (14,4 mi 1M roztoku v dichlórmetáne) sa po kvapkách za miešania pridal k roztoku 4-amino-7-izopropyl-5-(4metoxyfenyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidfnu (1,35 g) v dichlórmetáne (100 ml) pri teplote -10°C pod dusíkom. Reakčná zmes sa nechala zahriať na teplotu 0°C a miešala sa pri tejto teplote počas jednej hodiny. Pridal sa ďalší bromid boritý (9,6 ml 1M roztoku v dichlórmetáne) pri teplote -1O°C a zmes sa nechala zahriať na teplotu 0°C a miešala sa počas ďalších štyroch hodín. Reakčná zmes sa zriedila pridaním nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) po kvapkách. Zmes sa nechala stáť cez noc a dichlórmetánová vrstva sa oddelila. Nerozpustný materiál na medzifáze sa odstránil filtráciou a vysušil, čím sa získal 4-amino-5-(4hydroxyfenyl)-7-izopropylpyrolo-[2,3-d]pyrimidín. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

e) Zmes 4-amino-5-(4-hydroxyfenyl)-7-izopropylpyrolo[2,3-d]-pyrimidínu (0,29 g), 2-fluórnitrobenzénu (0,15 g), uhličitanu draselného (0,149 g) a N,N-dimetylformamidu (4,0 ml) sa trepala a zahrievala pri teplote 120°C počas 5 hodín. Zmes sa odparila do sucha pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (30 ml) a vodu (20 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou a potom zriedeným roztokom hydroxidu sodného a napokon soľankou, vysušila sa, prefiltrovala a odparila, čím sa získala pevná látka, ktorá sa triturovala s éterom za získania 7-izopropyl-5-[4-(2nitrofenoxy)fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamínu. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

Príklad 11

Zmes 7-izopropyl-5-[4-(2-nitrofenoxy)fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamínu (0,15 g), mravčanu amónneho (3 ekvivalenty), 10% paládia na aktívnom uhlí (15 mg) a etanolu (5 ml) sa zahrievala za refluxu pod dusíkom počas 2 hodín. Po jednej hodine sa pridal ďalší mravčan amónny (100 mg). Zmes sa ochladila a prefiltrovala cez oxid kremičitý. Filtračný koláč sa premyl s priemyselným metylovaným liehom (2 x 10 ml). Filtrát sa odparil a zvyšok sa extrahoval etylacetátom. Etylacetát sa odstránil pri zníženom tlaku, čím sa získal zvyšok, ktorý

-40sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím etylacetátu ako mobilnej fázy, pričom poskytol 5-[4-(2-aminofenoxy)fenyl]-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-4-ylamfn. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

Príklad 12

Trietylamín (56 mg) sa pridal k roztoku 4-amino-5-[4-(2-aminofenoxy)fenyl]-7izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidínu (67 mg) v suchom acetonitríle (5,0 ml) a následne sa pridal acetylchlorid (14,6 mg). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a sa pridal ďalši acetylchlorid (7,3 mg) v acetonitríle (0,25 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 0,5 hodin. Zmes sa odparila do sucha pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (2 ml) a dichlórmetán (2 ml). Zmes sa prefiltrovala cez náplň Empore®, ktorá sa premyla s dichlórmetánom (2 ml). Dichlórmetánová vrstva sa oddelila a odparila, čim sa získal N-{2-[4-(4-amino-(7izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenyl}acetamid. štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

Príklad 13

Zmes N-{4-[4-(4-amino-7-terc.butylpyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-fenyl}acetamid (1,8 g), pripravený ako je opísané v príklade 9, priemyselný metylovaný lieh (5 ml) a hydrazínhydrát (30 ml) sa nechal vrieť za refluxu počas 36 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu, zriedila sa vodou (100 ml) a zmes sa potom extrahovala s etylacetátom (3 x 50 ml), čím sa získal 5-(4-(4aminofenoxy)fenyl]-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín. Štruktúra bola potvrdená pomocou 'H NMR.

Príklad 14

Podobným spôsobom ako je opísané v príklade 9, sa zmes 4-amino-5-(4jódfenyl)-7-terc.butyl-pyrolo[2,3-djpyrimidínu (1,8 g), 3-acetamidofénolu (2,48 g), uhličitanu draselného (2,1 g), chloridu meďného (0,09 g), 8-hydroxychinolfnu (0,15 g) a dimetylacetamidu (40 ml) miešala a zahrievala pri teplote 180°C pod dusíkom počas 4 hodín, čím sa získal N-{3-[4-(4-amino-(7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-41d]-pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenyl}-acetamid. Táto štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

Príklad 15

Zmes N-{3-[4-(4-amino-(7-terc.butyl-7/7-pyrolo[2_I3-d]-pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenyljacetamidu (0,6 g), hydrazínhydrátu (5 ml) a priemyselného metylovaného liehu (2 ml) sa zahrievala na parnom kúpeli počas dvoch dni a potom sa spracovala ako postupom opísaným v príklade 14, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na silikagéle s použitím etylacetátu ako mobilnej fáza, pričom sa získal 4-amino-5-[4-(3-aminofenoxy)fenyl]-7terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamfn. Táto štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

Príklad 16

Analogickým spôsobom ako v príklade 9, zmes 4-amino-5-(4-jódfenyl)-7(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (100 mg), uhličitanu draselného (104 mg), Nmetyl-(4-acetamido)fenolu (120 mg), 8-hydroxychinolínu (8 mg), chloridu meďného (5 mg) a dimetylacetamidu (8 ml) poskytla N-{4-[4-(4-amino-7-terc.butylpyrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenyl}-N-metylacetamid. Táto štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR.

Príklad 17

a) Jód (52,9 g) sa za miešania pridal k roztoku 4-chlór-pyrolo[2_l3-d]pyrimidínu (29,1 g, J. Chem. Soc. 1960, 131) v Ν,Ν-dimetylformamide (400 ml). K ochladenej zmesi sa po častiach pridali granule hydroxidu draselného (31,9 g) tak, že teplota reakčnej zmesi sa udržiavala približne 20°C a táto zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Ustáleným prúdom sa pridal roztok tiosíranu sodného (900 ml 10%-ného vodného roztoku) pri udržiavaní teploty pri 30°C za vonkajšieho chladenia. Zmes sa extrahovala s etylacetátom a spojené extrakty sa vysušili, prefiltrovali a odparili pri zníženom tlaku, čim sa získal zvyšok, ktorý sa pridal do vody (1 liter) a extrahoval sa s etylacetátom (2 x 150 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa vysušili a odparili, pričom sa získala pevná látka, ktorá rekryštalizovala

-42z etylacetátu. Získaná pevná látka sa zmiešala s metanolom (800 ml) a prefíltrovala sa, pričom sa odstránil nerozpustný materiál. Filtrát sa odparil do sucha, čím sa získala bledožltá pevná látka, ktorá sa stanovila ako 4-chlór-5-jódpyrolo[2,3-d]pyrimidín, teplota topenia. 219 až 221 °C.

b) 4-Chlór-5-jód-pyrolo[2,3-d]pyrimidín (5,0 g) sa pridal pod dusíkom k zmesi hydridu sodného (0,8 g 60%-ná disperzia v minerálnom oleji) v N.Ndimetylformamide (100 ml) pri teplote 0°C a potom sa zmes nechala zahriať na laboratórnu teplotu. Keď sa ukončil vývoj vodíka, pridal sa po kvapkách roztok izopropylbromidu (17 ml) v N,N-dimetylformamide (50 ml). Zmes sa miešala počas 20 hodín pri laboratórnej teplote a potom sa zriedila vodou (150 ml). Zmes sa extrahovala s etylacetátom, čím sa získal 4-chlór-5-jód-7-izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidín.

c) Zmes 4-chlór-5-jód-7-izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidínu (0,57 g), kyseliny 4nitrofenylboritej (0,30 g), chloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého (0,126 g), toluénu (15 ml), etanolu (2 ml), vody (4 ml) a hydrogénuhličitanu sodného (0.45 g) sa zahrievala pod dusíkom pri teplote 105°C počas 8 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa rozdelila medzi soľanku (50 ml) a etylacetát (50 ml).Vodná vrstva sa ďalej extrahovala sa s etylacetátom a spojené etylacetátové extrakty sa premyli vodou, vysušili, prefiltrovali a odparili, pričom poskytli pevnú látku, ktorá sa prečistila pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím cyklohexánu so zvyšujúcimi sa množstvami etylacetátu ako mobilnej fázy, čím sa získal 4-chlór-7-izopropyl-5-(4-nitrofenyl)pyrolo[2,3djpyrimidín.

d) Zmes 4-chlór-7-izopropyl-5-(4-nitrofenyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (1,0 g), železného prášku (1,76 g), chloridu amónneho (86 mg), vody (8 ml) a priemyselného metylovaného liehu (40 ml) sa zahrievala pod refluxom počas jednej hodiny. Zmes sa prefíltrovala a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa vytrepal do etylacetátu a premyl vodou. Etylacetátový extrakt sa vysušil, prefiltroval a odparil, čím sa získal 5-(4-aminofenyl)-4-chlór-7izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidín.

-43e) Benzénsulfonylchlorid (0,27 g) v dichlórmetáne (5 ml) sa po kvapkách za miešania pridal k roztoku 5-(4-aminofenyl)-4-chlór-7-izopropylpyrolo[2,3djpyrimidínu (0,40 g) a trietylamínu (155 mg) v dichlórmetáne (15 ml) pri teplote 0°C pod dusíkom. Zmes sa miešala pri teplote 0°C počas jednej hodiny a potom sa zahriala na laboratórnu teplotu a miešala sa pri tejto teplote počas 18 hodin. Pridala sa voda (20 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa premyli hydrogenuhličitanom sodným, vysušili, prefiltrovali a odparili, čím sa získal N-[4-(4-chlór-7izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzénsulfonamid.

f) Zmes N-[4-(4-chlór-7-izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]-benzénsulfonamidu (0,34 g), koncentrovaného amoniaku (30 ml, SG 0.880) a 1,4dioxánu (30 ml) sa zahrievala za miešania pri teplote 120°C v tlakovej nádobe počas 16 hodín. Zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku, čim sa získal zvyšok, ktorý sa rozdelil medzi vodu (40 ml) a etylacetát (40 ml). Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa ďalej extrahovala etylacetátom (2 x 40 ml). Spojené etylacetátové extrakty sa premyli, vysušili, prefiltrovali a odparili, čím sa získala pevná látka, ktorá sa prečistila pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/cyklohexán (8:2) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a zahustili, pričom sa získal N-[4-(4-amino-7-izopropyl-7A/-pyrolo[2,3d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzénsulfonamid, teplota topenia 238 až 240°C.

Príklad 18

Zmes 4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-dj-pyrimidínu (0,20 g),

N-chlórsukcínimidu (80 mg) a dichlórmetánu (5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila, čím sa získal olej, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/trietylamin (95:5) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, pričom sa získal 7-(terc.butyl)-6-chlór-5-(4fenoxyfenyl)-7H-pyrolo-[2,3-djpyrimidin-4-ylamín, teplota topenia 136,8 až 137,8°C.

-44Príklad 19

Roztok jodistanu sodného (0,60 g) rozpusteného vo vode (16 ml) sa pridal k roztoku 4-amino-5-[4-(fenyltio)fienyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidínu (1,0 g) v ľadovej kyseline octovej (30 ml) za miešania, pričom sa teplota udržiavala pod 5°C. Zmes sa miešala počas 66 hodín pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala a filtrát sa pridal do vody (300 ml). Táto zmes sa zalkalizovala spevným hydrogenuhličitanom sodným, prefiltrovala sa za odstránenia malých množstiev pevnej látky, ktorá sa odstránila a filtrát sa extrahoval s etylacetátom, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (9:1) ako mobilnej fázy, pričom sa získala pevná látka, ktorá sa znova chromatografovala pri tých istých podmienkach, čím sa získal 7-terc.butyl-5-(4-fenylsulfinylfenyl)-7/7-pyrolo[2,3djpyrimidin-4-ylamín, teplota topenia 180 až 182°C.

Príklad 20

Roztok peroxymonosíranu draselného (4,93 g) vo vode (10 ml) sa po kvapkách za miešania pridal k roztoku 4-amino-5-[4-(fenyltio)fenyl]-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3djpyrimidínu (1,0 g) v metanole (5 ml) a ľadovej kyseline octovej (5 ml), pričom sa teplota udržiavala pod 5°C. Zmes sa ďalej miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom sa zriedila vodou (50 ml). Zmes sa extrahovala s etylacetátom, čím sa získala pevná látka, ktorá sa prečistila okamžitou chromatografiou na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (9:1) ako mobilnej fázy. Vhodné frakcie sa spojili a zahustili, čím sa získala pevná látka, ktorá sa triturovala s petroléterom, teplota varu 60 až 80°C, pričom sa získal 7-terc.butyl-5-(4fenylsulfonylfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín, teplota topenia 222 až 224°C.

Príklady 21a a 21b

Zmes 7-(terc.butyl)-4-amino-5-[4-(4-metoxyfenoxy)fenyl]-7H-pyrolo-[2,3-d]-pyrimidín-4-ylaminu (1,1 g, príklad 7), ľadovej kyseliny octovej (25 ml) a vodnej kyseliny bromovodíkovej (25 ml) 48%-ného hmot./obj. roztoku sa zahrievala do varu pod refluxom počas jednej hodiny. Zmes sa nechala ochladiť na laboratórnu

-45teplotu a potom sa pridala do zmesi ľad-voda a etylacetát. Táto zmes sa miešala, pričom sa pomaly pridával nadbytok pevného hydrogenuhličitanu sodného. Etylacetátová vrstva sa oddelila, premyla vodou, vysušila a odparila, čim sa získal pevný zvyšok, ktorý sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/trietylamin (19:1) ako mobilnej fázy so zvyšujúcim sa množstvom metanolu. Vhodné frakcie sa zachytili, spojili a odparili, čím sa získal 4-[4-(4-amino-7-terc.butyl-7H-pyrolopyrimidin-5-yl)-fenoxy]fenol, teplota topenia 254 až 255°C (príklad 21a) a 4-[4-(4-amino-7H-pyrolo[2,3-djpyrimidin-5-yl)fenoxy]fenol, teplota topenia 304 až 305°C (príklad 21b).

Príklad 22

Zmes 5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamInu (0,50 g), etylénkarbonátu (0,16 g), Ν,Ν-dimetylformamidu (20 ml) a katalytické množstvo práškového hydroxidu sodného sa nechalo variť pod refluxom počas jednej hodiny. Zmes sa odparila pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituroval s vodou (30 ml). Zmes sa prefiltrovala a pevná, čím sa získala pevná látka, ktorá sa prečistila pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/priemyselný metylovaný lieh (9:1) ako mobilnej fázy, čim sa získal 2-[4amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]etanol, teplota topenia 144,5 až 145°C.

Príklad 23

Hydrid sodný (60 mg 60%-nej disperzie v minerálnom oleji) sa pridal k roztoku 5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamfnu (302 mg) v suchom N,Ndimetylformamide (20 ml) za miešania pod dusíkom pri laboratórnej teplote. Zmes sa miešala počas 30 minút pri laboratórnej teplote a potom sa pridal cyklopentén oxid (200 mg) a zmes sa zahrievala pri 150°C počas 3 hodín a potom pri teplote 170°C počas jednej hodiny. Zmes sa zahustila pri zníženom tlaku a zvyšok sa trituroval s vodou a prefiltroval, čim sa získala pevná látka. Táto pevná látka sa prečistila pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/priemyselný metylovaný lieh (9:1) ako mobilnej fázy, pričom sa získal 2-[4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-46cyklopentanol, teplota topenia 162 až 162,5°C (po rekryštalizácii zo zmesi metanol/voda).

Príklad 24

Zmes 5-(4-fénoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamínu (600 mg) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia (40 ml) a suchého dimetylsulfoxidu (30 ml) sa miešala pod dusíkom na kúpeli ľad/voda a potom sa pridal roztok cyklopentadién-monoepoxidu (200 mg) v tetrahydrofuráne (10 ml) pomocou striekačky pod dusíkom pri teplote 0°C. Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 66 hodín a potom sa tetrahydrofurán odstránil pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridala voda. Zmes sa nechala stáť počas 18 hodín a potom sa extrahovala s etylacetátom, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/priemyselný metylovaný lieh (9:1) ako mobilnej fázy, pričom sa získal 4-[4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-djpyrimidin-7-yl]cyklopent-2-enol, vo forme oleja. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostných spektier.

Príklad 25

4-[4-Amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopent-2-enol (110 mg) sa hydrogenoval v etanole (20 ml) s plynným vodíkom pri atmosférickom tlaku s použitím 10% paládia na aktívnom uhlí (50 mg) ako katalyzátore. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa odparil, čim sa získal 3-[4-amino-5-(4fenoxyfenyl)-7/-/-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentanol, vo forme oleja. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostných spektier.

Príklad 26

Zmes 4-[4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopent-2enolu (188 mg), 4-metylmorfolín-N-oxidu (63 mg) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 10 minút. K zmesi sa pridal oxid osmičelý (0,42 ml 2.5%-ného hmot./obj. roztoku v terc.butanole). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom sa priamo chromatografovala pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/priemyselný metylovaný lieh (9:1) ako mobilnej fázy, čim sa získal 4-[4-47amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2_I3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentan-1,2_l3-triol, vo forme oleja. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostných spektier.

Príklad 27

a) Zmes 4-chlór-7-cyklopentyl-5-jódpyrolo[2,3-d]pyrimidínu (1,26 g) a (2fenoxyfenyl)trifluórborátu draselného (1,0 g, pripraveného reakciou 2fenoxybrómbenzénu s butyllítiom v tetrahydrofuráne pri teplote -70°C následne s triizopropylborátom (IV) a ďalej s fluoridom draselným analogickým spôsobom ako opísal J. Org. Chem. 1995, 60, 3020-3027), v odplynenom toluéne (40 ml), etanole (10 ml) a vode (10 ml) sa miešala pod dusíkom a pridal sa chlorid bis(trifenylfosfin)paladnatý (0.25 g) a následne hydrogénuhličitan sodný (2,0 g). Zmes sa miešala a zahrievala pri teplote 105°C počas 16 hodín a potom sa ochladila na laboratórnu teplotu. Zmes sa oddelila a horná vrstva sa odparila pri zníženom tlaku, čim sa ziskal zvyšok, ktorý sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi petroléter/éter (2:1) ako mobilnej fázy, pričom sa ziskal 4-chlór-7-cyklopentyl-5-(2-fenoxyfenyl)pyrolo[2,3-d]pyrimidín, ktorý sa použil priamo v nasledujúcej časti tohto príkladu.

b) Zmes produktu z kroku a) uvedeného vyššie (0,79 g), 1,4-dioxánu (60 ml) a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (60 ml, S.G. 0.880 ) sa miešala a zahrievala pri teplote 120°C počas 18 hodín v tlakovej nádobe. Zmes sa odparila pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelila, vysušila a odparila, čím sa získala guma, ktorá sa kryštalizovala z metanolu, pričom sa získal 7cyklopentyl-5-(2-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2_I3-d]pyrimidin-4-ylamín, teplota topenia 109 až 110°C.

Príklad 28

Tento príklad sa uskutočnil analogickým postupom ako v príklade 27, stou výnimkou, že počiatočným východiskovým materiálom bol 3-fenoxybrómbenzén,

-48pričom sa ziskal 4-cyklopentyl-5-(3-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín₁teplota topenia 127,5 až 128°C.

Príklad 29

a) 2-Fenyl-1,3-dioxan-3-ol (4,89 g) v suchom pyrídíne (20 mi) sa miešal pri teplote 0 až 2°C, pričom sa po kvapkách pridával roztok čerstvo prečisteného 4-toluénsulfonylchloridu (5,9 g) v suchom pyrídíne (80 ml), za miešania a udržiavania teploty pod 2°C. Zmes sa miešala počas 100 minút pri teplote 2°C a potom sa pridala do vody (500 ml). Vodná fáza sa oddekantovala a zvyšok vo forme gumy sa rozpustil v étere, vysušil a odparil, čim sa získal zvyšok, ktorý sa kryštalizoval z metanolu, pričom poskytol 2-fenyl-1,3-dioxan-3-yl-4-toluénsulfonát, teplota topenia 125,3 až 125,9°C.

b) Zmes hydridu sodného 4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7A7-pyrolo[2,3-d]pyrimidín hydrobromidu (0,6 g), hydridu sodného (80 mg 60%-nej disperzie v minerálnom oleji) a suchého N,N-dimetylformamidu (30 ml) sa miešala pod dusíkom počas 30 minút. Pridal sa 4-toluénsulfonát z kroku a) (0,76 g) a zmes sa zahrievala pri teplote 145°C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridala voda. Zmes sa prefiltrovala, čim sa získala pevná látka, ktorá sa prečistila pomocou okamžitej chromatografie na kolóne s použitím zmesi etylacetát/priemyselný metylovaný lieh (9:1) ako mobilnej fázy, pričom sa získal 5-(4-fenoxyfenyl)-7-(2-fenyl-1,3-dioxan-5-yl)-7H-pyrolo[2,3d]pyrimidin-4-ylamín. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostnými spektrami.

Príklad 30

Zriedená kyselina chlorovodíková (45 ml 2M roztoku) sa pridala k 5-(4fenoxyfenyl)-7-(2-fenyl-1,3-dioxan-5-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamfnu (170mg) a zmes sa zahrievala do varu pod refluxom. Pridal sa propan-1-ol (30 ml) a zmes sa nechala variť pod refluxom počas 6 hodín a potom sa propanol oddestiloval. Zmes sa odparila pri zníženom tlaku, čím sa ziskal zvyšok, ktorý sa

-49trituroval s etylacetátom a potom sa prefiltroval, čím sa získala pevná látka, ktorá sa rozpustila v metanole a prečistila sa pomocou chromatografie, pričom sa získal 2-[4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propán-1,3-cliol. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostnými spektrami.

Príklad 31

a) Hydrid sodný (0,28 g 60%-nej disperzie v minerálnom oleji) sa za miešania pod dusíkom pri laboratórnej teplote pridal k roztoku 4-chlór-5-jód-7Hpyrolo[2,3-d]pyrimidlnu (1,96 g) v suchom N.N-dimetylformamide (40 ml). Zmes sa potom miešala počas 30 minút a po kvapkách sa pridal alylbromid (0,62 ml). Po miešaní počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote sa pridal ďalší alylbromid (0,20 ml) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Zmes sa pridala za miešania do vody a pevná látka, ktorá sa vyzrážala, sa zachytila filtráciou a vysušila, čfm sa získal 4-chlór-5-jód-7(prop-1-en-3-yl)-7H-pyrolo[2,3-d]-pyrimidín, ktorý sa priamo použil v kroku b).

b) Produkt z kroku a) (2,05 g) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a miešal sa pri laboratórnej teplote so 4-metylmorfolin-N-oxidom (850 mg) a potom sa pridal roztok oxidu osmičelého v terc.butanole (5 ml 2,5%-ného hmot./obj. roztoku). Zmes sa nechala stáť počas 18 hodín, potom sa odparila pri zníženom tlaku, čim sa získala pevná látka, ktorá sa rozpustila v zmesi toluén/propan-2-ol (2:1), prefiltrovala sa za horúca a filtrát sa odparil, pričom sa získal 3-[4-chlór-5-jód-7/7-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-7-yl]propán-1,2-diol.

c) Zmes produktu z kroku b) (1,90 g), kyseliny 4-fenoxyfenylboritej (1,14 g), odplyneného toluénu (100 ml), odplyneného etanolu (25 ml), odplynenej vody (25 ml) sa miešala pod dusíkom a potom sa pridal chlorid b/s(trifenylfosfín)paladnatý (0,40 g) a následne hydrogenuhličitan sodný (2,0 g). Zmes sa nechala vrieť pri teplote refluxu za miešania počas 18 hodín. Zmes sa spracovala postupom opísaným v príklade 10b), pričom sa získal olej, ktorý sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom, s použitím zmesi etylacetát/priemyselný metylovaný lieh (9:1)

-50ako mobilnej fázy, čím sa získal 3-[4-chlór-5-(4-fenoxyfenyl)-7M-pyrolo[2,3d]pyrimidin-7-yl]propán-1,2-diol.

d) 3-[4-Chlór-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidine-7-yl]propán-1,2-diol (0,6 g) sa rozpustil v 1,4-dioxáne (60 ml) a pridal sa koncentrovaný vodný amoniak (60 ml, S.G. 0.880). Zmes sa miešala a zahrievala pri teplote 120°C počas 18 hodín v tlakovej nádobe. Zmes sa odparila pri zníženom tlaku, čim sa získal zvyšok, ktorý sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa oddelila, premyla sa vodou, vysušila a odparila, čím sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil pomocou okamžitej chromatografie na kolóne na oxide kremičitom, s použitím zmesi etylacetát/priemyselný metylovaný lieh (9:1) ako mobilnej fázy, pričom sa získal 3-[4-amino-5-(4fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propán-1,2-diol. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostnými spektrami.

Príklad 32

a) Podobným spôsobom ako v príklade 17b sa 4-chlór-5-jód-7tf-pyrolo[2,3djpyrimidín nechal reagovať s hydridom sodným v Ν,Ν-dimetylformamide pri teplote 0°C a potom s brómcyklopentánom, čím sa po spracovaní získal 4-chlór-7-cyklopentyl-5-jódpyrolo[2,3-d]pyrimidíne.

b) 2-Metoxyanilin sa brómoval s 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-cyklohexadien-1-ónom_lčím sa získal 4-bróm-2-metoxyanilín, ktorý sa nechal reagovať s diterc.butyldikarbonátom v tetrahydrofuráne na ochránenie aminoskupiny. Produkt sa spracoval s butyllítiom pri teplote -78°C a potom s trimetylcínchloridom, pričom sa získal 4-terc.butoxykarbonylamino-3metoxyfenyltrimetylcínan.

c) Produkt z kroku a) (4,91 g) a produkt z kroku b) (5,45 g) sa nechali spolu reagovať v prítomnosti trifenylarzlnom (1,07 g) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládiom (0) (0,65 g) v Ν,Ν-dimetylformamide (100 ml) pri teplote 65°C za miešania pod dusíkom počas 18 hodín. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a potom sa vliala do vody. Táto zmes sa extrahovala s etylacetátom, čím sa ziskal olej, ktorý sa prečistil pomocou okamžitej

-51chromatografie na kolóne na oxide kremičitom s použitím zmesi cyklohexán/etylacetát (19:1) s postupne sa zvyšujúcimi množstvami etylacetátu ako mobilnej fázy, pričom sa získal 4-chlór-7-cyklopentyl-4-(4terc.butoxykarbonylamino-3-metoxyfenyl)-pyrolo[2,3-d]pyrímidín vo forme pevnej látky.

d) Produkt z kroku c) (3,58 g) v dichlórmetáne (150 ml) sa nechal reagovať s kyselinou trifluóroctovou (15 ml) v dichlórmetáne (50 ml) pri teplote 0°C, čím sa po spracovaní získal 5-(4-amino-3-metoxyfenyl)-4-chlór-7cyklopentylpyrolo[2,3d]-pyrimidín vo forme oleja.

e) Produkt z kroku d) (0,5 g) sa nechal reagovať s benzoylchlorídom, čím sa po chromatografii získal A/-[4-(4-chlór-7-cyklopentyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoxyfenyl]benzamid. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostnými spektrami.

f) Produkt z kroku e) (0,42 g) sa nechal reagovať s koncentrovaným vodným amoniakom (30 ml, S.G. 0.880) v 1,4-dioxáne (30 ml) v tlakovej nádobe pri teplote 120°C, čím sa po spracovaní a chromatografii získal /V-[4-(4-amino7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-djpyrimidin-5-yl)-2-metoxyfenyl]benzamid. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostnými spektrami.

Príklad 33

Roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (0,9 ml 1 M roztoku) sa za miešania po kvapkách pridal k roztoku produktu z príkladu 32, A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoxyfenyl]benzamidu (130 mg) v dichlórmetáne (6 ml) pri teplote -10°C pod dusíkom, po pridaní sa reakčná zmes nechala zahriať na teplotu 0°C a miešala sa pri 0°C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila pridávaním po kvapkách nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného (5 ml) pri teplote 0°C. Pozorovala sa exotermická reakcia a teplota reakčnej zmesi sa zvýšila na 10°C. Zmes sa nechala zahriať na laboratórnu teplotu, potom sa extrahovala s dichlórmetánom, čím sa získal A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7Hpyrolo-tž.S-djpyrímidin-S-ylj-Ž-hydroxyfenyljbenzamid, teplota topenia 173 až

-52175°C (za rozkladu). Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostnými spektrami.

Príklad 34

5-(4-Amino-3-metoxyfenyl)-4-chlór-7-cyklopentylpyrolo[2_I3-d]pyrimidín (0,50 g, pripravený podobným postupom ako v príklade 32) sa nechal reagovať s benzénsulfonylchloridom (0,31 g) v pyrídíne (5 ml) a dichlórmetáne (1 ml) pri teplote 0°C a produkt, získaný po spracovaní, sa nechal reagovať s amoniakom analogickým postupom ako v príklade 32, čím sa získal N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7Hpyrolop.d-dlpyrimidin-S-yO^-metoxyfenylJbenzénsulfonamid, teplota topenia 113 až 115°C. Štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostnými spektrami.

Príklad 35

Podobným postupom ako v príklade 33, sa /V-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7Hpyrolo[2,3-d]pyrímidin-5-yl)-2-metoxyfenyl]benzénsulfonamid nechal reagovať sbromidom boritým v dichlórmetáne pri teplote -10°C, čím sa získal A/-[4-(4amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-5-yl)-2hydroxyfenyljbenzénsulfonamid, teplota topenia 265 až 267°C. štruktúra bola potvrdená pomocou ¹H NMR a hmotnostnými spektrami.

Príklady 36a a 36b

A/-[4-(4-Amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyfenyl]-4terc.butylbenzénsulfonamid, teplota topenia 278 až 280°C (príklad 36a) sa pripravil analogickým postupom ako v príkladoch 34 a 35 z N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7Wpyrolo[2_l3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoxyfenyl]-4-terc.butylbenzénsulfonamidu (príklad 36b).

Príklad 37

a) Analogickým postupom ako v príklade 17 c) sa 4-chlór-5-jód-7cyklopentylpyrolo-[2,3-d]pyrimidíne (1,80 g) nechal reagovať s kyselinou 4(2-metoxyfenoxy)fenylboritou, čím sa získal 4-chlór-7-cyklopentyl-5-[4-(2metoxy)fenoxyfenyl]pyrolo[2,3-d]pyrimidín.

-53b) Produkt z kroku a) (1,2 g) sa nechal reagovať s amoniakom (50 ml, S.G.0.880) v 1,4-dioxáne pri teplote 120°C v tlakovej nádobe, čím sa získal 7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoxyfenoxy)fenyl]-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín.

Príklady 38a a 38b

2-[4-(4-Amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenol, teplota topenia 107 až 109°C, (príklad 38a) sa pripravil z 7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoxy)fenoxyfenyl]-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamínu (príklad 38b) analogickým postupom ako v príklade 33.

Príklad 39

M-[4-(4-Amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyfenyl]-4chlórbenzamid sa pripravila analogickým postupom ako v príklade 33.

Príklad 40

Analogickým postupom ako v príklade 18 sa hemihydrát 7-cyklopentyl-5-(4fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamínu (2,5 g) nechal reagovať s Nchlórsukcínimidom (0,90 g) v dichlórmetáne (80 ml), čím sa získal 6-chlór-7cyklopentyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín.

Príklad 41

Zmes 4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7-(terc.butyl)pyrolo[2,3-d]-pyrimidín (5,8 g), ľadovej kyseliny octovej (55 ml) a kyseliny bromovodíkovej (55 ml 48%-ného roztoku) sa nechala vrieť za refluxu pod dusíkom počas 18 hodín. Zmes sa nechala ochladiť a pevná látka sa zachytila filtráciou. Táto pevná látka sa premyla s metanolom a potom s éterom, čím sa získal 4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7Hpyrolo[2,3-d]pyrimidín hydrobromid, teplota topenia. 288 až 292°C. Hydrobromidová soľ sa konvertovala na voľnú zásadu zahriatím so zriedeným roztokom hydroxidu sodného (100 ml 5%-ného hmot./obj. roztoku) a etanolom (60 ml) za miešania a odstránením etanolu destiláciou. Zmes sa ochladila a pevná látka sa zachytila filtráciou a dobre premyla vodou, pričom sa získal 5-(4fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín.

-54Priklady 42 až 48 (Všeobecný postup)

K zmesi fluórbenzénu (1,25 molárnych ekvivalentov) a uhličitanu draselného (2 molárne ekvivalenty) v prepážkovej utesnenej skúmavke sa pomocou kvapalného autodávkovača Gilson 215 pridal 4-amino-5-(4-hydroxyfenyl)-7izopropylpyrolo[2,3-d]pyrimidín (1 molárny ekvivalent) ako zásobný roztok v N,Ndimetylformamide (6 g v 240 ml).Reakčné zmesi sa zahrievali za trepania pri teplote 120°C počas 4 hodín a pri teplote 140°C počas ďalšej jednej hodiny a potom sa odparili do sucha na rotačnej odparke.

Reakčné zvyšky sa rozpustili v zmesi etylacetát/trietylamín (1 ml) (9:1) a eluovali sa cez vrstvu oxidu kremičitého (3 g SiO₂: 12 mm priemer x 20 mm výška) so zmesou 9:1 etylacetát/trietylamín (4 x 2 ml). Spojené eluenty z kolóny sa odparili, čím poskytli produkty vo forme voskových pevných látok, mazľavých látok alebo expandovanej peny.

Reagenčné množstvá

Príklad č.	Fluórbenzén (mg)	K₂CO₃ (mg)	objem roztoku fenolu
42	N-(2-fluór-5-nitrofenyl)acetamid (91,5 mg)	102 mg	3960 μΙ
43	5-fluór-2-nitrobenzoová kyselina (88,6 mg)	106 mg	4105 μΙ
44	2-fluór-5-nitrobenzoová kyselina (84 mg)	100 mg	3892 μΙ
45	5-fluór-2-nitroanizol (80 mg)	103 mg	3934 μΙ
46	Metylester 4-fluór-3-nitrobenzoovej kyseliny (60 mg)	67 mg	2593 μΙ
47	4-chlór-2-fluórnitrobenzén (86 mg)	103 mg	3994 μΙ
48	2,2-dimetyl-2'-fluoro-5'-nitropropiónanilid (63,5 mg)	59 mg	2267 μΙ

Výťažok/LCMS

Príklad	Molekulový vzorec	Molekulová hmotnosť	M* nájdené	% HPLC	Výťažok (mg)
42	C23H22N6O4	446,17	Ano	78,9	150 mg
43	C22H18N5O5	433,139	Ano	78,2	96,8 mg
44	C22H19N5O5	433,139	Ano	62,6	64,5 mg
45	C22H21N5O4	419,444	Ano	74,9	140,3 mg
46	C23H21N5O5	447,454	Ano	74,2	94,2 mg
47	C21H18CIN5O3	423,843	Ano	80,9	175,3 mg
48	C26H28N6O4	488,550	Ano	86,4	16,4 mg

V príkladoch 42 až 48 boli pripravené nasledujúce zlúčeniny:

Príklad 42

A/-{2-[4-(amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-5-nitrofenyl}-acetamid;

Príklad 43

5-[4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-2-nitrobenzoová kyselina;

Príklad 44

2-[4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-5-nitrobenzoová kyselina;

Príklad 45

7-izopropyl-5-[4-(3-metoxy-4-nitrofenoxy)fenyl]-7A7-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-4-yl-amín;

Príklad 46

Metylester kyseliny 4-[4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl) fenoxy]-3-nitrobenzoovej;

Príklad 47

5-[4-(5-chlór-2-nitrofenoxy)fenyl]-7-izopropyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamIn;

-56Príklad 48

W-{2-[4-(4-amino-7-izopropyl-7/-/-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-5-nitrofenyl}2,2-dimetylpropiónamid;

Príklad A

Použitie zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri výrobe farmaceutických kompozícii je znázornené pomocou nasledujúceho popisu. V tomto popise termín účinná zlúčenina označuje ktorúkoľvek zlúčeninu podľa vynálezu, avšak predovšetkým ktorúkoľvek zlúčeninu, ktorá je finálnym produktom jedného z predchádzajúcich príkladov.

a) Kapsuly

Pri príprave kapsúl sa 10 dielov hmotnostných účinnej zlúčeniny a 240 dielov hmotnostných laktózy deagregovalo a zmiešalo. Zmes sa naplnila do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahovala jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky účinnej zlúčeniny.

b) Tablety

Tablety sa pripravia z nasledujúcich zložiek.

Hmotnostné diely

Účinná zlúčenina 10

Laktóza 190

Kukuričný škrob 22

Polyvinylpyrolidón 10

Stearát horečnatý 3

Účinná zlúčenina, laktóza a časť škrobu sa deagregovali, zmiešali a výsledná zmes sa granulovala s roztokom polyvinylpyrolidónu v etanole. Suchý granulát sa zmiešal so stearátom horečnatým a zvyškom škrobu. Zmes sa potom lisovala v tabletovacom stroji, čím sa získali tablety, z ktorých každá obsahovala jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky účinnej zlúčeniny.

-57c) Enterícky poťahované tablety

Tablety sa pripravili postupom opísaným vyššie v časti (b). Tablety sa enterícky potiahli konvenčným postupom s použitím roztoku 20% acetátftalátu celulózy a 3% dietylftalátu v zmesi etanol:dichlórmetán (1:1).

d) Čipky

Pri príprave čípkov sa 100 dielov hmotnostných účinnej zlúčeniny začlenilo do 1300 dielov hmotnostných triglyceridovej čipkovej bázy a zmes sa tvarovala do čípkov, z ktorých každý obsahoval terapeuticky účinné množstvo účinnej zložky.

-58rr*2.51-9f

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, v ktorých

R¹ znamená atóm vodíka, 2-fenyl-1,3-dioxan-5-yl, Ci^-alkylovú skupinu, C^e-cykloalkylovú skupinu, Cs-rcykloalkenylovú skupinu alebo (pripadne substituovaný fenyl)Ci^-alkylovú skupinu, kde alkylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny sú pripadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vzorca OR^A, kde R^A znamená atóm vodíka alebo Ci^-alkylovú skupinu za predpokladu, že skupina vzorca OR^a nie je umiestnená na uhlíku, ktorý je viazaný na dusík;

R² predstavuje atóm vodíka, Ci^-alkylovú skupinu, C»-cykloalkylovú skupinu, halogén, hydroxyskupinu, (prípadne substituovaný fenyl)Ci^alkylovú skupinu, prípadne substituovaný fenyl alebo R⁴; a

R³ znamená skupinu vzorca (a) v ktorej fenylový kruh je navyše pripadne substituovaný a

A predstavuje NH, O, NHSO2, SO2NH, CM-alkylénový reťazec, NHCO, NHCO2. CONH, NHCONH, CO₂ alebo S(O)_P, kde p znamená 0,1 alebo 2, alebo A nie je prítomné a R⁵ je pripojený priamo k fenylovému kruhu; a

R⁵ znamená prípadne substituovaný fenyl a, navyše, ak A nie je prítomné, R⁵ predstavuje a) ftalimidovú skupinu, prípadne substituovanú halogénom alebo b) pyrazolylaminoskupinu, v ktorej pyrazolový kruh je

-59prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupin ako je hydroxyskupina alebo pripadne substituovaný fenyl;

R⁴ predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrňujúceho tienyl, benzo(b)tienyl, pyridyl, pyrazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, indazolyl, z ktorých každý je pripadne substituovaný jednou alebo viacerými zo skupin zahrňujúcich C^-alkylovú skupinu; C^ecykloalkylovú skupinu; Ci^-alkoxylovú skupinu; C^-alkyltioskupinu; hydroxyskupinu; prípadne substituovaný fenyl; (prípadne substituovaný fenyl)Ci^-alkylovú skupinu; (prípadne substituovaný fenyl)Ci^alkyltioskupinu alebo (prípadne substituovaný fenyl)Ci^-alkoxylovú skupinu;

pričom termín prípadne substituovaný fenyl znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je a) Ci-ealkylová skupina, b) Ci^-alkoxylová skupina, c) fenoxyskupina, d) hydroxyskupina, e) fenyl Ci_e-alkyl, f) halogén, g) skupina vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, Ci^-alkylovú skupinu, fenyl, Ci^-alkanoylovú skupinu, (Ci^-alkoxy)karbonylovú skupinu, 5-hydroxy-1fenyl-3-pyrazolyl alebo benzoyl, ktorý je prípadne substituovaný C^-alkylom, Cv e-alkoxylom alebo halogénom, h) skupina vzorca -COR⁹, kde R⁹ predstavuje hydroxyskupinu, C^-alkoxylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo skupinu vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ majú vyššie definovaný význam, i) ftalimidoskupina, pripadne substituovaná halogénom, j) fenylový kruh je benzo-kondenzovaný, pričom tvor! naftyl alebo k) nitroskupina.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, v ktorých

R¹ predstavuje Ci^-alkylovú skupinu, C^-cykloalkylovú skupinu alebo (prípadne substituovaný fenyljC^-alkylovú skupinu, pričom alkylové a cykloalkylové skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vzorca OR^A, kde R^A znamená atóm vodíka alebo Ci^-alkylovú skupinu za predpokladu, že skupina vzorca OR^A nie je umiestnená na uhlíku, ktorý je viazaný na dusík;

-60R^z znamená atóm vodíka, Ci^-alkylovú skupinu, C^-cykloalkylovú skupinu, halogén, hydroxyskupinu, (prípadne substituovaný fenyl)Ci^-alkylovú skupinu, prípadne substituovaný fenyl alebo R⁴; a

R³ predstavuje skupinu vzorca (a) kde fenylový kruh je navyše prípadne substituovaný a

A predstavuje NH, O, NHSO2, SO2NH, Cm alkylénový reťazec, NHCO, NHCO2, CONH, NHCONH, CO₂ alebo S(O)_P, kde p znamená 0,1 alebo 2, alebo A nie je prítomné a R⁵ je pripojený priamo k fenylovému kruhu; a

R⁵ znamená prípadne substituovaný fenyl a, okrem toho, ak A nie je prítomné, R⁵ predstavuje a) ftalimidovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná halogénom alebo b) pyrazolylaminoskupinu, v ktorej pyrazolový kruh je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je hydroxyskupina alebo prípadne substituovaný fenyl;

R⁴ predstavuje heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrňujúceho tienyl, benzo(b)tienyl, pyridyl, pyrazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, indazolyl, z ktorých každý je pripadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín zahrňujúcich C^-alkylovú skupinu; C3«-cykloalkylovú skupinu; Ci^-alkoxylovú skupinu; Ci«alkyltioskupinu; hydroxyskupinu; prípadne substituovaný fenyl; (prípadne substituovaný fenyljC^-alkylovú skupinu; (prípadne substituovaný fenyl)Ci-6-alkyltioskupinu; alebo (prípadne substituovaný fenyl)Ci-ealkoxylovú skupinu;

pričom termín prípadne substituovaný fenyl znamená fenyl, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo viacerými z nasledujúcich skupín, ako je a) Ci^alkylová skupina, b) C^-alkoxylová skupina, c) fenoxyskupina, d) hydroxyskupina, e) fenyl C^-alkyl, f) halogén, g) skupina vzorca NR¹⁰ R¹¹,

-61v ktorej R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba predstavujú atóm vodíka, Ci^-alkylovú skupinu, fenyl, C^-alkanoylovú skupinu, (Ci_e alkoxy)karbonylovú skupinu, 5hydroxy-1-fenyl-3-pyrazolyl alebo benzoyl, ktorý je prípadne substituovaný C1-6alkylom, Ci^-alkoxylom alebo halogénom h) skupina vzorca -COR⁹, kde R⁹predstavuje hydroxyskupinu, Ci^-alkoxylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo skupinu vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ majú vyššie definovaný význam, i) ftalimidoskupina, ktorá je pripadne substituovaná halogénom alebo j) fenylový kruh je benzokondenzovaný, pričom tvorí naftyl.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 alebo 2, kde R¹ predstavuje C₃^-alkylovú skupinu, C3.

8-cykloalkylovú skupinu alebo Cs-rcykloalkenylovú skupinu, pričom alkylová, cykloalkylová a cykloalkenylové skupina sú prípadne substituované jednou alebo viacerými hydroxylovými skupinami, za predpokladu že hydroxylová skupina nie je umiestnená na uhlíku, ktorý je pripojený k dusíku.
4. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R¹ predstavuje izopropyl, terc.butyl, 2-hydroxyetyl, cyklopentyl, neopentyl, 2-hydroxycyklopentyl, 4-hydroxycyklopent-2-enyl, 3-hydroxycyklopentyl, 2,3,4-trihydroxycyklopentyi,

1,3-dihydroxyprop-2-yl, alebo 2,3-dihydroxypropyl.
5. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R² predstavuje atóm vodíka alebo halogén.
6. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R² predstavuje atóm vodíka alebo chlór.
7. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R³ predstavuje skupinu vzorca (a) v ktorej fenylový kruh je navyše prípadne substituovaný a

A predstavuje O, NHSO_2| NHCO alebo S(O)_P, pričom znamená 0, 1 alebo 2, a R⁵ predstavuje prípadne substituovaný fenyl.

-628. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje

NHSO₂.

9. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje

NHCO.

10. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje

O alebo S.

11. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde A predstavuje

O.

12. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde

R³ znamená 2-fenoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4-fenoxyfenyl, 4-(fenyltio)fenyl, 4-(4-metoxyfenoxy)fenyl, 4-(fenylsulfinyl)fenyl, 4-(fenylsulfonyl)fenyl,4(4-hydroxy-fenoxy)fenyl, 4-(benzénsulfonamido)fenyl, 4-(benzamido)fenyl, 4-(4-acetamidofenoxy)fenyl), 4-(2-nitrofenoxy)fenyl, 4-(4-aminofenoxy)fenyl, 4-(3-aminofenoxy)fenyl, 4-(2-aminofenoxy)fenyl, 4-(3acetamidofenoxy)fenyl, 4-[4-(N-metylacetamido)fenoxy]fenyl, 4-(2-acetamidofenoxy)fenyl, 4-(2-acetamido-4-nitrofenoxy)fenyl, 4-(3-karboxy-4nitrofenoxy)fenyl, 4-(2-karboxy-4-nitrofenoxy)-fenyl, 4-(4-trifluómnetyl-2nitrofenoxy)fenyl, 4-benzamido-3-metoxyfenyl, 4-benzamido-3-hydroxyfenyl, 4-benzénsulfonamido-3-metoxyfenyl, 4-benzénsulfonamido-3hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-(4-terc.butylbenzén-sulfonamido)fenyl, 4-(2hydroxyfenoxy)fenyl, 4-(4-chlórbenzamido)-3-hydroxyfenyl, 4-(3metoxy-4-nitrofenoxy)fenyl, 4-(4-metoxykarbonyl-2-nitrofenoxy)fenyl, 4(4-karboxy-2-nitrofenoxy)fenyl, 4-(5-chlór-2-nitrofenoxy)fenyl alebo 4-[4nitro-2-(2,2-dimetyl-propionamido)fenoxy]-fenyl.

13. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde

R¹ predstavuje metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, benzyl alebo 2-hydroxyetyl;

R² znamená atóm vodíka, metyl, halogén, hydroxyskupinu alebo fenyl a

-63R³ predstavuje 2-fenoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 4-fenoxyfenyl, 4-(4-chlór-Nftalimido)-3-tolyl, 3-chlór-4-(3-chlórfenoxy)fenyl, 4-(4-metylaminofenylamino)fenyl, 4-(4-metylaminofenylamino)-2-metoxyfenyl, 4-(4-metylaminobenzyl)fenyl, 4-anilino-2-metoxyfenyl, 3-hydroxy-4-(4-metylbenzamido)fenyl, 3-hydroxy-4-(2-metoxybenzamido)fenyl, 4-(4chlórbenzamido)-3-hydroxyfenyl, 3-hydroxy-4-(2-naftalénsulfonamido)fenyl, 3-hydroxy-4-[4-(terc.butyl)benzénsulfonamido]fenyl, 4-[N-(5hydroxy-1 -fenylpyrazol-3-yl)amino]fenyl alebo 4-fenoxykarbonylamino3-hydroxyfenyl.

14. Zlúčeniny podľa nároku vzorcom Ib v ktorých sú zlúčeniny vzorca I reprezentované a ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorých

R¹ znamená atóm vodíka, Ci-e-alkylovú skupinu, C^-cykloalkylovú skupinu, C^-cykloalkenylovú skupinu alebo (prípadne substituovaný fenylJC^-alkylovú skupinu, pričom alkylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vzorca OR^A, kde R^A predstavuje atóm vodíka alebo C^alkylovú skupinu za predpokladu, že skupina vzorca OR^A nie je umiestnená na uhlíku viazanom na dusík;

R² predstavuje atóm vodíka alebo halogén;

R* znamená C^-alkylovú skupinu, CM-alkoxylovú skupinu, halogén alebo hydroxylovú skupinu;

-64R^y predstavuje C^-alkylovú skupinu, C^-altoxylovú skupinu, halogén, hydroxylovú skupinu, nitroskupinu alebo skupinu vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, Ci-e-alkylovú skupinu, fenyl, Ci^-alkanoylovú skupinu, (Ci^-alkoxy)karbonylovú skupinu alebo R^y predstavuje skupinu vzorca -COR⁹, pričom R⁹znamená hydroxylovú skupinu, Ci^-alkoxylovú skupinu, fenoxyskupinu alebo skupinu vzorca NR¹⁰R¹¹, kde R¹⁰ a R¹¹ majú vyššie uvedené významy; a man nezávisle od seba znamenajú 0,1 alebo 2.

15. Zlúčeniny podľa nároku 14, v ktorých

R¹ predstavuje Ci^-alkylovú skupinu, C^-cykloalkylovú skupinu, C5.7cykloalkenylovú skupinu, pričom alkylové, cykloalkylové acykloalkenylové skupiny sú prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vzorca OR^A, kde R^A znamená atóm vodíka alebo C1-6alkylovú skupinu, za predpokladu že skupina vzorca OR^A nie je umiestnená na uhlíku pripojenom na dusík.

16. Zlúčeniny podľa nároku 14 alebo 15, v ktorých

R¹ predstavuje izopropyl, terc.butyl, 2-hydroxyetyl, cyklopentyl, neopentyl, 2-hydroxycyklopentyl, 4-hydroxycyklopent-2-enyl, 3-hydroxycyklopentyl, 2,3,4-trihydroxycyklopentyl, 1,3-dihydroxyprop-2-yl, alebo 2,3dihydroxy-propyl.

17. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 16, v ktorých

R² predstavuje atóm vodíka alebo chór.

18. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 17, v ktorých R^x predstavuje hydroxyskupinu alebo Ci-4-alkoxylovú skupinu.

19. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 18, v ktorých R^y predstavuje

CM-alkylovú skupinu, CM-alkoxylovú skupinu, nitroskupinu, acetamidoskupinu,

-65aminoskupinu, N-metylacetamidoskupinu, karboxylovú skupinu, hydroxyskupinu alebo halogén.

20. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 19, v ktorých m znamená 0 alebo 1.

21. Zlúčeniny podľa nároku 20, v ktorých m predstavuje 0.

22. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 21, v ktorých n znamená 0 alebo 1.

23. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 14 až 22, v ktorých n predstavuje 0 alebo 1 a R^y znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu alebo acetamidoskupinu.

24. Zlúčenina zvolená zo skupiny zahrňujúcej

7-terc.butyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

7-terc.butyl-6-chlór-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

7-izopropyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

7-cyklopentyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

5-(4-bifenylyl)-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamIn

7-neopentyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

7-terc.butyl-5-[4-(fenyltio)fenyl]-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

7-terc.butyl-5-[4-(4-metoxyfenoxy)fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

7-terc.butyl-5-[4-(fenylsulfinyl)fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

7-terc.butyl-5-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

4- [4-(4-amino-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenol /V-[4-(4-amino-7-izopropyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)fenyl]benzénsulfonamid /V-[4-(4-amino-7-izopropyl-7/-/-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-5-yl)fenyl]benzamid

A/-{4-[4-(4-amino-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5yl)fenoxy]fenyl}acet-amid

7-izopropyl-5-[4-(2-nitrofenoxy)fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

5- [4-(4-aminofenoxy)fenyl]-7-terc.butyl-7A7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 5-[4-(3-aminofenoxy)fenyl]-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 5-[4-(2-aminofenoxy)fenyl]-7-izopropyl-7/7-pyrolo[2_I3-d]pyrimidin-4-ylamín

-66N-{3-[4-(4-amino-7-terc.butyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimÍdin-5yl)fenoxy]fenyl}aoet-amid

A/-{4-[4-(4-amino-7-terc.butyl-7/7-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenyl}-A/metylacetamid

A/-{2-[4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-5yl)fenoxy]fenyl}acet-amid

A/-{2-[4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2₁3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-5nitrofenylj-acetamid

5- [4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-2nitrobenzoová kyselina

2-[4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-5nitrobenzoová kyselina

2-[4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]etanol

2- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentanol

4- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopent-2-enol

6- chlór-7-cyklopentyl-5-(4-fenoxyfenyl)-7ŕ/-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-4-ylamín

5- (4-fenoxyfenyl)-7-(2-fenyl-1_l3-dioxan-5-yl)-7H-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-4ylamín

3- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7A7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentanol

4- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-7-yl]cyklopentán1,2,3-triol

7- cyklopentyl-5-(2-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 7-cyklopentyl-5-(3-fenoxyfenyl)-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamln

2- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7A7-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-7-yl]propán-1_l3-diol

3- [4-amino-5-(4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]propán-1_l2-diol A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoxyfenyl]benzamid

N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyfenyl]benzamid

A/-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2_l3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoxyfenyl]benzénsulfonamid /V-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyfenyl]benzénsulfonamid

-67/V-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7/-/-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyfenyl]4-terc.butylbenzénsulfonamid

7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoxy)fenoxyfenyl]pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín

2-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenol

7-izopropyl-5-[4-(3-metoxy-4-nitrofenoxy)fenyl]-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl-amín metylester kyseliny 4-[4-(4-amino-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-3-nitrobenzoovej

4- [4-(4-amino-7M-pyrolo[2,3-d]-pyrimidin-5-yl)fenoxy]fenol N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-metoxfenyl]-4terc.butylbenzénsulfonamid

7-cyklopentyl-5-[4-(2-metoxy)fenoxyfenyl]-7W-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamln

N-[4-(4-amino-7-cyklopentyl-7/7-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-2-hydroxyfenyl]4-chlórbenzamid

5- (4-fenoxyfenyl)-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4-ylamín 5-[4-(5-chlór-2-nitrofenoxy)fenyl]-7-izopropyl-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-4ylamín

N-{2-[4-(4-amino-7H-pyrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)fenoxy]-5-nitrofenyl}-2,2dimetyl-propiónamid a ich farmaceutický prijateľné soli.

25. Farmaceutické kompozície, vyznačujúce sa tým, že obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo jej soli, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24, spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.

26. Spôsob liečenia proliferačných ochorení a/alebo porúch imunitného systému, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I, podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24, cicavcovi, predovšetkým človeku, ktorý ho potrebuje.

27. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24, na použitie ako liečivo.

-6828. Zlúčenina vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 na použitie pri liečení benígnych a neoplastických proliferačných ochorení a porúch imunitného systému.

29. Použitie zlúčeniny vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 24 na výrobu liečiva na liečenie proliferačných ochorení a/alebo porúch imunitného systému.

30. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje

a) kondenzáciu zlúčeniny vzorca II

R³ CN kde R¹, R² a R³ majú vyššie definovaný význam, sformamidom pri teplote v rozsahu od 50 do 250°C, pripadne v prítomnosti katalyzátora; alebo

b) reakciu zlúčeniny vzorca V kde R¹, R² a R³ majú vyššie definovaný význam a Y predstavuje odstupujúcu skupinu, s amoniakom alebo amónnou soľou pri teplote v rozsahu od 15 do 250°C; alebo

c) reakciu zlúčeniny vzorca VIII >2

VIII

-69kde R¹ a R² majú vyššie definovaný význam a X znamená halogén, so zlúčeninou vzorca R^SOH za vzniku zlúčenín vzorca l, v ktorých R³ predstavuje AR⁵, kde A znamená O; alebo

d) reakciu zlúčeniny vzorca IX kde R¹ a R² majú vyššie definovaný význam, so zlúčeninou vzorca R^SX, v ktorej X znamená halogén, za vzniku zlúčenín vzorca I, kde R³ predstavuje AR⁵, pričom A znamená O.

ZLIATINA ODOLNÁ PROTI KORÓZII, SPÔSOB JEJ VÝROBY A PREDMET ZO ZLIATINY VYROBENÝ

Oblasť techniky

Vynález sa týka zliatiny odolnej proti oxidácii a/alebo korózii, obzvlášť pri vysokých teplotách. Zvlášť sa vynález týka zliatiny odolnej proti oxidácii v korozívnom prostredí, ako je napríklad roztavené sklo, alebo iný podobný materiál, ktorá sa môže použiť na výrobu predmetov, ktoré sa dostávajú do styku s roztaveným sklom alebo uvedeným materiálom, v prípadoch, kedy sa tento materiál pripravuje alebo sa spracováva za horúca.

Doterajší stav techniky

V sklárskom priemysle sú prvky alebo nástroje, ktoré prichádzajú do styku s roztaveným sklom, vyrábané zo žiaruvzdorných materiálov, obzvlášť z keramiky. Pre niektoré úkony je vhodné používať kovové nástroje, obvykle vyrobené zo zliatiny, obzvlášť vtedy, ak materiál má mať elektrickú vodivosť, alebo ak má mať tento materiál určitú húževnatosť a mechanickú pevnosť pri teplotách, pri ktorých sa roztavené sklo spracováva.

Tak je to napríklad pri výrobe sklenenej vlny technológiou označovanou ako vnútorné odstreďovanie, zvlášť v konečnej fáze procesu, pri ktorej roztavené sklo, opúšťajúce taviacu pec, sa leje na súpravu osovo súmerných prvkov, otáčajúcich sa veľmi vysokou otáčavou rýchlosťou okolo vertikálnej osi. Po počiatočnom páde sa sklo zastaví dnom vnútornej časti, alebo miskou, pričom sa sklo rozprestrie vplyvom odstredivej sily na valcovú stenu tej istej súčasti, ktorá je opatrená otvormi. Tieto otvory umožňujú, aby sklo týmito otvormi stále pod vplyvom odstredivej sily prechádzalo a bolo pritlačené k stene alebo pásu” vonkajšej časti, označovaného ako zvlákňovač, ktorá je opäť opatrená otvormi, ktoré sú menšie ako otvory predchádzajúce. Stálym pôsobením odstredivej sily prechádza sklo pásom zvlákňovača, na všetkých stranách vo forme roztavených sklenených vlákien. Prstencový horák,

31255 T 8.9.1999 umiestnený nad vonkajšou stranou zvlákňovača, ktorý vytvára dole smerujúci prúd plynov, prechádzajúci pozdĺž vonkajšej strany pásu, vychyľuje tieto vlákne smerom dole a pri tom ich preťahuje. Potom vlákna tuhnú” vo forme sklenenej vlny.

Časti označované ako miska” a zvlákňovač” sú nástroje na výrobu vlákna, ktoré sú vystavené vysokému stupňu tepelného namáhania (tepelné rázy pri spúšťaní a zastavovaní), mechanickému namáhaniu (odstredivá sila, erózia, vyvolaná prechodom skla) a chemickému namáhaniu (oxidácia a korózia roztaveným sklom a horúcimi plynmi, opúšťajúcimi horák v prípade zvlákňovača). V tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že pracovná teplota je v ráde aspoň 1000 °C, takže sklo má vhodnú viskozitu.

Životnosť týchto súčastí závisí vo veľkej miere na odolnosti materiálu, z ktorého sú vyrobené, voči korózii.

Z tohto hľadiska sa všeobecne používajú zliatiny na báze niklu, ktoré obsahujú asi 30 % chrómu, pričom tieto materiály sú spevnené zrazeninou karbidu, čo je opisované obzvlášť vo francúzskom patente č. FR-A-2 536 385.

Odolnosť proti oxidácii a korózii tejto zliatiny pri teplote, pri ktorej sa používajú, je zaistená jej vysokým podielom chrómu, ktorý vytvára ochrannú vrstvu chrómia (oxid chromitý Cr₂O₃) na povrchu súčiastky, ktorá je v styku s oxidačným prostredím. Plynulá difúzia chrómu k čelu korózie umožňuje udržovať zásobu chrómu za vrstvou oxidov Cr₂O₃.

Pracovné teploty, pri ktorých sa táto zliatina môže úspešne používať, sú však obmedzené na maximálnu hodnotu v rozsahu 1050 až 1100 °C. Nad týmito teplotami je materiál rýchle degradovaný koróziou, ako i tečením.

Tento materiál preto nie je schopný splniť potreby technologických postupov, pri ktorých sa vlna vyrába zo skiel, ktoré sú viskóznejšie ako bežné sklá bórosilikátového typu, a ktorých použitie vyžaduje teploty, prekračujúce 1100 °C.

31255 T 8.9.1999

Pre splnenie tejto potreby je predmetom vynálezu obzvlášť poskytnutie zliatiny so zlepšenou odolnosťou proti korózii, a zvlášť proti oxidácii za vysokej teploty, obzvlášť až do teplôt okolo 1300 °C.

Z doterajšieho stavu techniky je všeobecne známe, že niektoré zliatiny na báze žiaruvzdornejších kovov ako je nikel, majú dobrú odolnosť proti korózii spôsobenej pôsobením skla za zvýšenej teploty. V tomto smere je možné zmieniť sa o zliatine na báze kobaltu podľa francúzskeho patentu č. FR-A-2 273 075.

Na výrobu zvlákňovačov na výrobu vlákien, ktoré majú dobré mechanické vlastnosti, boli takisto- použité i ďalšie špeciálne zliatiny, ako sú napríklad zliatiny spevnené disperziou oxidov (ODS), superzliatiny obvykle na báze niklu a/alebo železa obsahujúce v matrici disperziu jemných čiastočiek oxidu, obvykle oxidu ytria. Zliatina tohto typu je opísaná obzvlášť v patente Spojených štátov amerických č. US-A-5 328 499.

So známymi zliatinami je však obtiažne dosiahnuť teploty nad 1200 1250 °C, pokiaľ by nemali odolnosť proti oxidácii, porovnateľnú s požiadavkami priemyselnej výroby.

Ako alternatíva je známe použitie vysoko žiaruvzdorných kovov, ako je molybdén alebo wolfrám, ktoré sú vybavené vysokou odolnosťou proti korózii spôsobovanej sklom s vysokou teplotou, ak sú v tomto skle úplne ponorené. Spoločným problémom pre tieto žiaruvzdorné kovy je však ich citlivosť na prostredie obsahujúce kyslík. Je to preto, že ich reaktivita je skutočne veľmi vysoká a vedie k tvorbe oxidov, ktoré sú buď zlými ochrannými látkami, ako je to v prípade tantalu alebo nióbu, alebo sú silne prchavé, ako je to v prípade molybdénu a wolfrámu, a ktoré sú zodpovedné za rýchlu degradáciu, ku ktorej dochádza v dôsledku korózie pri vysokej teplote.

Ďalším cieľom vynálezu je zlepšiť odolnosť proti oxidácii a/aiebo koróziu kovu alebo zliatiny pri vysokých teplotách.

31255 T 8.91999

Podstata vynálezu

Tieto ciele boli splnené v prípade predmetného vynálezu vytvorením dispergovanej fázy častíc oxidu chromitého Cr₂O₃ (chrómia) v matrici materiálu. Podľa predmetného vynálezu bolo pozorované, že prítomnosť Cr₂O₃skutočne vovnútri materiálu podporuje tvorbu, a predovšetkým udržovanie ochrannej vrstvy chrómia (oxidu chromitého) na povrchu materiálu. Dispergovaná fáza oxidu chromitého Cr₂O₃ môže byť buď dôsledkom dispergovania Cr₂O_3l zavedeného v tejto forme do materiálu, alebo reakcie in situ, začínajúcej dispergovaním vhodného prekurzora v matrici, ktorý je schopný reagovať v tejto matrici a prípadne s matricou za vzniku interného Cr₂O₃.

Vzhľadom k vyššie uvedenému sa vynález vzťahuje na zliatinu obsahujúcu chróm, typu vytvárajúceho oxid chromitý, odolný voči oxidácii a/alebo korózii, obzvlášť pôsobením skla obzvlášť pri vysokých teplotách, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahuje v disperzii vo svojej matrici oxid chromitý Cr₂O₃ a/alebo aspoň jeden prekurzor tohto oxidu.

V tomto opise sa výraz zliatina používa bežným spôsobom pre označenie kovového produktu získaného inkorporovaním jedného iného prvku alebo viac iných prvkov do kovu. Pri aplikovaní na predmetný vynález táto definícia zahŕňa tak materiály, ktorých matrica je vytvorená kombináciou chrómu legovaného aspoň jedným ďalším kovom, ako i materiály, ktorých matrica je vytvorená čistým chrómom, keď zložkou zliatiny je v tomto prípade oxid chromitý Cr₂O₃ a/alebo jeho určitý prekurzor.

Výraz vytvárajúci oxid chromitý (chrómium) alebo vytvárajúci Cr₂O₃ ” znamená zliatinu, ktorá v prítomnosti oxidujúceho alebo korozívneho prostredia, ako je napríklad kyslík vo vzduchu, alebo roztavené sklo, môže na svojom povrchu vytvoriť ochrannú vrstvu chrómia (oxidu chromitého Cr₂O₃).

Podľa vynálezu je táto schopnosť zvýšená prítomnosťou častíc chrómia Cr₂O₃ a/alebo aspoň jedného prekurzora Cr₂O₃ v internej disperzii.

31255 T 8.8.1999

Výraz prekurzor oxidu Cr₂O₃ ” znamená akúkoľvek zlúčeninu, ktorá v prostredí matrice môže reagovať za vzniku oxidu chromitého Cr₂O₃, prípadne prostredníctvom vhodného spracovania, zvlášť tepelného spracovania. Prekurzorom tohto typu je výhodne kyslíkatá zlúčenina kovu, ktorá sa v matrici môže redukovať susednými atómami chrómu. Vhodnými kyslíkatými zlúčeninami sú oxidy kovov, viac oxidujúcimi ako chróm, ako je zvlášť železo, nikel, kobalt, napríklad oxid železitý Fe2O₃, oxid železnatý FeO, oxid nikelnatý NiO, oxid kobaltnatý CoO. Ako prekurzory oxidu chromitého podľa vynálezu je takisto možné spomenúť zmesné oxidy chrómu a iného kovu, ako sú napríklad chromitany železa, niklu alebo kobaltu.

V závislosti na reakčnej kinetike uvedenej prekurzorovej zlúčeniny môže zliatina obsahovať po obdobie trvajúce rôzny čas v disperzii buď hlavne prekurzor alebo ako oxid chromitý tak i jej prekurzor, alebo hlavne oxid chromitý.

Výhodne častice v internej (vnútornej) disperzii, a síce častice oxidu Cr₂O₃ a/alebo prekurzora (prekurzorov), zaberajú aspoň 0,1 % objemu zliatiny. Napríklad je tento podiel obecne najviac 10 % objemových, obzvlášť najviac 5 % objemových. Objemový podiel Cr₂O₃ je najvýhodnejšie v rozmedzí od 1 % do 5%. Výhodne je podiel dispergovaných častíc oxidu chromitého v rozmedzí od 2% do 3% objemu zliatiny.

Interné (vnútorné) častice oxidu chromitého sú v matrici výhodne distribuované vo forme nanometrickej až mikrometrickej disperzie, to znamená, že častice majú výhodne veľkosť v rozmedzí od 1 nanometru do asi 10 mikrónov, s výhodou od 1 nm do 10pm, výhodnejšie od 0,1 do 5pm.

Zliatina s výhodou vďačí za svoju schopnosť tvorby Cr₂O₃ matrici, ktorá obsahuje chróm v pomere aspoň 10% hmotnostných, s výhodou aspoň 15% hmotnostných, najvýhodnejšie aspoň 20% hmotnostných zliatiny.

Zatiaľ čo podľa predošlých skúseností vysoký podiel chrómu nebol doporučovaný, vzhľadom k paradoxne vysokej rýchlosti, s ktorou sa čistý chróm oxiduje, v prípade interných disperzií oxidu Cr₂O₃ v zliatine podľa vynálezu bolo

31255 T 8.9.1999 zistené, že má táto oxidácia v prípade zliatin bohatých na chróm takisto výhodné účinky, pretože bolo zistené, že ich opotrebenie v oxidujúcom prostredí je menej rýchle.

V určitom spôsobe realizácie vynálezu matrica zliatiny obsahuje chróm alebo chróm v kombinácii s aspoň jedným ďalším žiaruvzdorným kovom, ako je najmä molybdén, wolfrám, niób alebo tantal.

Veľmi dobrá stabilita týchto žiaruvzdorných kovov pri vysokých teplotách, ktoré všetky majú teplotu tavenia nad 1700 °C, pri vysokých teplotách ich robí výhodnými na výrobu nástrojov vystavených veľmi vysokým teplotám, obzvlášť až 1300°C.

V tomto ohľade je možné dávať prednosť matriciam na báze molybdénu a chrómu; na báze molybdénu, chrómu a wolfrámu; alebo na báze wolfrámu a chrómu.

Chróm, ako základný prvok, alebo ako prvok zliatiny, poskytuje materiál s potrebnou ťažnosťou, ktorá je potrebná pre namáhanie, ktorému je nástroj počas používania vystavený. Takisto pôsobí ako zásoba chrómu pre tvorbu povrchovej vrstvy oxidu chromitého.

Podiely prvkov, vytvárajúcich zliatinu, sa môžu všeobecne voliť spôsobom, ktorý je sám o sebe známy, obzvlášť je možné tieto podiely zvoliť na základe zodpovedajúcich fázových diagramov, používaných zvlášť pre úpravu mechanických vlastností materiálu.

Ako neobmedzujúci príklad je možné uviesť nasledujúce matrice:

- molybdén - chróm, obsahujúci od 15 do 50% hmotnostných chrómu a od 50 do 85% hmotnostných molybdénu;

- wolfrám - chróm, obsahujúci od 20 do 99% hmotnostných chrómu a od 1 do 80% hmotnostných wolfrámu.

Ako výhodné matrice je možné uviesť matrice na báze molybdén wolfrám - chróm, obsahujúce:

31255 T 8.9.1999 od 10 do 60 % hmotnostných chrómu, s výhodou od 20 do 40 % hmotnostných Cr, od 10 do 50 % hmotnostných Mo, s výhodou od 20 do 40 % hmotnostných Mo, od 10 do 70 % hmotnostných W, výhodnejšie od 10 do 50 % hmotnostných W, s výhodou od 20 do 40 % hmotnostných W.

Vo zvlášť výhodných matriciach podľa vynálezu je hmotnostný pomer molybdénu k wolfrámu v prospech wolfrámu, obzvlášť v rozmedzí od 0,3 do 0,6.

Vyššie uvedené zliatiny žiaruvzdorných kovov sa výhodne pripravujú spekaním a z tohto hľadiska môžu ďalej obsahovať spekacie činidlo, ako je napríklad paládium, alebo iný platinový prvok, s výhodou v podiele od 0,1 až 3 % hmotnostných zliatiny.

Všeobecne je výhodné, aby podiel paládia k podielu chrómu nebol príliš vysoký, aby sa tak zabránilo vzniku intergranulámej fázy Pd-α nasýtenej chrómom v tuhom roztoku, ktorá by svojou nízkou teplotou topenia viedla k zníženiu mechanických vlastností zliatiny pri vysokej teplote.

Výhodné zloženie jednotlivých prvkov žiaruvzdornej zliatiny je nasledujúce:

Cr 15 až 42%

W 25 až 50 %

Mo 12 až 35%

Pd 0,5 až 1 %

Zvyškové nečistoty <0,5 %.

Obzvlášť výhodná kompozícia žiaruvzdornej zliatiny má nasledujúce zloženie:

Cr 34 až 40 %

W 27 až 35 %

Mo 27 až 35 %

Pd 0,2 až 1 %

31255 T 8.9.1999

Zvyškové nečistoty < 0,5 %.

Iná výhodná kompozícia žiaruvzdornej zliatiny je zvlášť kompozícia nasledujúceho zloženia:

Cr 34 až 42 %

W 33 až 47 %

Mo 12 až 24%

Pd 0,5 až 1 %

Zvyškové nečistoty < 0,5 %.

Zlepšenie odolnosti proti oxidácii však nie je obmedzené len na žiaruvzdorné zliatiny uvedené vyššie, ale sa týka takisto ďalších zliatin, obsahujúcich chróm. Podľa ďalšieho zvláštneho spôsobu realizácie podľa vynálezu je teda matrica na báze železa, niklu a/alebo kobaltu, v kombinácii s chrómom. Obzvlášť je možné uviesť matrice na báze niklu s chrómom, kobaltu s chrómom, niklu s kobaltom a chrómom, niklu so železom a chrómom, kobaltu so železom a chrómom a kobaltu s niklom, železom a chrómom, v ktorých sú podiely týchto prvkov výhodne volené v nasledujúcich rozmedziach (uvedených v % hmotnostných):

Cr 10 až 40%

Ni 10 až 80%

Co 10 až 80%

Fe 0 až 40 %

V tejto súvislosti je možné napríklad uviesť matrice niklu s chrómom obsahujúce asi 20 až 30 % hmotnostných Cr, matrice železa s chrómom, obsahujúce asi 15 až 25 % hmotnostných Cr, alebo matrice kobaltu s chrómom obsahujúce asi 25 až 35 % hmotnostných Cr.

Takisto sa môže uvažovať o matriciach typu ODS, založených obzvlášť na báze niklu s chrómom, alebo na báze niklu s chrómom a kobaltom, ktoré sú spevnené disperziou oxidu. Oxid v disperzii sa môže voliť najmä zo skupiny oxidov ytria, zirkónia, lantánu, céru, hafnia, tória a ďalších prvkov, ktoré sú

31255 T 85.1999 schopné vytvárať stále oxidy, ktoré neoxidujú kov alebo kovy v matrici. V tomto type zliatiny skombinovanou prítomnosťou dispergovaného oxidu chrómu a aspoň jedného oxidu vyššie uvedeného aktívneho prvku môže byť materiál vybavený súčasne vynikajúcimi mechanickými vlastnosťami pri vysokej teplote a lepšou odolnosťou proti korózii a/alebo oxidácii.

U všetkých predchádzajúcich zliatin vytvárajúcich oxid chrómu, ktoré boli študované, sa zdá, že vnútorná disperzia oxidu chromitého Cr₂O₃ vedie k lepšiemu zakotveniu ochrannej vrstvy Cr₂O₃ na povrchu materiálu, ktorý je v styku s oxidujúcou alebo korozívnou atmosférou. Mechanická stabilita takto získanej oxidovej vrstvy je prispievajúcim faktorom k zlepšeniu odolnosti proti oxidácii, pretože zmenšuje riziko, že materiál bude eróziou obnažený.

Ďalej je potrebné uviesť, že i pri zvlášť nepriaznivých podmienkach, pri ktorých bol materiál podrobený mechanickému namáhaniu, ktoré vedie k miestnemu porušeniu oxidovej vrstvy roztrhnutím (prasknutím) alebo eróziou, bolo zistené, že zliatiny podľa vynálezu majú významnú schopnosť rýchleho obnovenia vrstvy oxidu chromitého, i keď bola táto vrstva porušená.

Takisto sa zdá, že prítomnosť vnútorného oxidu chrómu podporuje tvorbu kompaktnejšej a hustejšej povrchovej vrstvy tohto oxidu chromitého, v ktorej je spomalená difúzia reaktívnych látok. Zdá sa, že je tomu tak v prípade kyslíka, pretože rýchlosť oxidácie zliatin s vnútorným Cr₂O₃ podľa vynálezu je nižšia ako u zliatin, ktoré sú podobné, avšak neobsahujú vnútorný Cr₂O₃ . Podobné zlepšenie takisto bolo pozorované v prípade nitridácie.

Všeobecne je možné konštatovať, že prítomnosť častíc oxidu chromitého Cr₂O₃ alebo jeho prekurzorov podporuje udržovanie účinnej ochrany proti oxidácii alebo korózii iného druhu.

Vynález sa takisto týka spôsobu výroby zliatiny, opísanej vyššie, ktorého podstata spočíva v tom, že zahrňuje jeden krok alebo viac krokov, pri ktorých sa vykonáva spevnenie kovových práškov, obzvlášť spekanie, lisovanie (napríklad uniaxiálne lisovanie, alebo izostatické lisovanie), kovanie alebo

31255 T 8 9.1899 zvarovanie za horúca (napríklad vytlačovaním alebo valcovaním). Tieto rôzne druhy spevňovania sa môžu doplňovať.

V prípade spekania sa môže použiť voľné spekanie, rovnako ako spekanie pod tlakom technológiou uniaxiálneho lisovania za horúca alebo izostatického lisovania za horúca.

Prvky, vytvárajúce matricu zliatiny sa jednotlivo v práškovej forme zmiešajú na zrnitý materiál s homogénnym zložením v predbežnom kroku mlecieho typu, pri ktorom sa kovové prášky zmiešajú.

V závislosti na počiatočnom rozdelení veľkosti častíc práškov sa táto operácia obzvlášť realizuje tradičnými mlecími prostriedkami alebo prostriedkami účinnejšími.

V niektorých prípadoch teda tento proces môže zahrňovať krok predbežného mechanického legovania. Táto technológia mletia prášku, vychádzajúca z mletého materiálu obvykle vo forme perličiek, umožňuje znížiť rozdelenie veľkosti častíc práškov, a to môže byť prípadne doprevádzané chemickou reakciou. Táto predbežná reakcia môže obzvlášť zahrňovať legovaciu syntézu, pri ktorej sa vychádza z kovových práškov, k vytvoreniu intermetalických zlúčenín alebo tuhých roztokov, alebo alternatívne je možné použiť redox reakcie medzi práškami.

Táto technológia je výhodná obzvlášť pre dispergovanie krehkej fázy v kovovej matrici, čo je prípad výroby zliatin ODS.

Existuje rad dostupných možností pre zavedenie častíc oxidu chromitého Cr₂O₃ do materiálu a tie sa môžu používať alternatívne alebo v kombinácii:

- pridanie oxidu chrómu v rozomletej forme do zmesi kovových práškov

- vytvorenie častíc oxidu in situ z kovového chrómu v rozomletej forme tým, že sa tento chróm vystaví pôsobeniu oxidačnej atmosféry. V takomto prípade sa oxidácia s výhodou zrealizuje pred miešaním kovových práškov alebo počas miešania;

31255 T 8.9.1999

- pridanie prekurzora oxidu chrómu, obzvlášť oxidovanej zlúčeniny kovu, ktorá sa môže redukovať chrómom, ako je napríklad oxid, v rozomletej forme k zmesi kovových práškov.

Krok spevňovania za horúca sa výhodne realizuje vo vákuu alebo v inertnej atmosfére, aby sa zabránilo nežiadúcemu znečisteniu. V prítomnosti prvkov, ako je napríklad chróm, ktoré majú vysokú tenziu pár, je výhodné pracovať pod tlakom inertného plynu, obzvlášť v oblasti aspoň 5 x 10*⁶ Pa, skôr ako za vákua, aspoň počas časti lisovania. Ako inertný plyn sa môže napríklad použiť argón.

Teplota spevňovania prirodzene závisí od zloženia matrice zliatiny, rovnako ako od zaťaženia, ktoré sa môže použiť. Tieto parametre môže každý odborník v danom odbore ľahko zvoliť známym spôsobom.

Ako bolo uvedené vyššie, zliatiny podľa vynálezu umožňujú vyrábať predmety, ktoré sa môžu používať v oxidačnom alebo korozívnom prostredí pri vysokej teplote. V tomto ohľade sa vynález ďalej vzťahuje na predmet, obzvlášť na prípravu skla a/alebo jeho spracovaní za horúca, vyrobený z práve opísanej zliatiny.

Medzi ďalšími použitiami môže byť predmet tohto typu obzvlášť zvlákňovač na výrobu sklenenej vlny, prievlakový člen na výrobu textilných sklenených vlákien, kelímok pre tavenie zoskloviteľňého materiálu, súčiastka pre miešanie roztaveného skla, prvok alebo držiak sondy, ktoré sú ponorené do roztaveného skla, taviaca elektróda a podobne.

Všeobecne sa zliatina podľa vynálezu môže použiť na výrobu výtokových častí pecí alebo dávkovačov na výrobu materiálu zo zoskloviteľných kompozícií. Táto výroba môže zahrňovať, ako bolo uvedené vyššie, výroby takzvaných textilných sklenených vlákien používaných pre spevnenie, rovnako ako výrobu minerálnych vlákien, ako sú sklenené vlákna, alebo troskových vlákien, ktoré sa bežne používajú pre tepelnú alebo akustickú izoláciu.

31255 T 8.9.1999

Takisto táto výroba môže zahrňovať proces výroby obalového skla, označovaného ako dutý tovar, ako sú napríklad fľaše a nádoby.

Okrem sklárskeho priemyslu sa zliatiny podľa vynálezu môžu používať na výrobu celého radu predmetov, pokiaľ majú mať vysoký stupeň odolnosti v oxidujúcom a/alebo korozívnom prostredí, obzvlášť pri vysokých teplotách, napríklad na výrobu súčastí žíhacích pecí, elektrických topných odporníkov, alebo alternatívne v letectve na výrobu súčastí turbín.

Všeobecne sa tieto zliatiny môžu používať na výrobu akéhokoľvek typu súčiastok zo žiaruvzdorných zliatin používaných pre prácu alebo prevádzku žíhacích pecí pri vysokej teplote (nad 1100 °C). Tieto zliatiny môžu byť napríklad použité na výrobu lopatiek horúcich ventilátorov, ohrievacích držiakov, dávkovacích zariadení, atď. Takisto sa môžu použiť na výrobu akýchkoľvek topných odporníkov určených pre prácu v horúcej oxidujúcej atmosfére a na výrobu prvkov turbín, ktoré sú časťami motorov pre pozemné vozidlá, námorné plavidlá alebo lietadlá, alebo pre akúkoľvek inú aplikáciu, netýkajúcu sa dopravných prostriedkov, napríklad v elektrárňach.

31255 T 8.91999

Príklady uskutočnenia vynálezu

Vynález bude v ďalšom podrobne opísaný s pomocou nasledujúcich konkrétnych príkladov, ktoré sú však len ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu. Vlastnosti a výhody zliatin podľa vynálezu vyplynú z týchto príkladov.

Tieto príklady budú opísané s pomocou priložených obrázkov, v ktorých:

- na obrázku 1 sú porovnané vlastnosti izotermickej oxidácie prvej zliatiny podľa vynálezu a porovnávacej zliatiny neobsahujúce oxid chrómu vo vnútornej disperzii;

- na obrázku 2 je vykonané porovnanie vlastností izotermickej oxidácie druhej zliatiny podľa vynálezu a porovnávajúcej zliatiny neobsahujúcej oxid chrómu vo vnútornej disperzii;

- na obrázku 3 sú ukázané vlastnosti izotermickej oxidácie ďalších štyroch zliatin podľa vynálezu;

- na obrázku 4 je vykonané porovnanie vlastností izotermickej oxidácie troch ďalších zliatin podľa vynálezu a porovnávajúcej zliatiny neobsahujúcej oxid chrómu vo vnútornej disperzii.

Príklad 1

Zliatina na báze chrómu, molybdénu a wolfrámu podľa vynálezu bola pripravená modifikáciou matrice Cr-Mo-W s nasledujúcim zložením (v % hmotnostných):

Cr 24 %

Mo 37,5 %

W 37,5 %

Pd 1 % pridaním častíc Cr₂O₃v pomere asi 5 % objemových.

31259 T 8.9.1999

Hmotnostné zloženie zliatiny bolo nasledujúce (v % hmotnostných):

Cr 23,4 %

Mo 36,6 %

W 36,6 %

Pd 1 %

Cr₂O₃ 2,4 %

Molybdén vo forme prášku s veľkosťou častíc 2 - 4 pm a wolfrám vo forme prášku s veľkosťou častíc 1 - 2 pm boli najprv žíhané pod atmosférou vodíka po dobu 1 hodiny pri teplote 900 °C, aby sa redukovali oxidy na povrchu zŕn kovu. Potom bol tento prášok zmiešaný s chrómom vo forme prášku s veľkosťou častíc 1 pm, s paládiom s veľkosťou častíc 1 až 1,5 pm a s jemne rozomletým oxidom chrómu, na čo bol tento produkt dôkladne rozomletý vachátovej trecej miske, aby sa získala zmes o homogénnom zložení s jemnými časticami a s rovnomerným rozdelením častíc oxidu chrómu.

Nakoniec bol tento prášok spekaný pod tlakom pomocou uniaxiálneho lisovania za horúca v lisovacej peci LILIPUT od fy. EMC, ktorá je tvorená grafitovým topným prvkom, hydraulickou jednotkou, ktorá umožňuje aplikovať zaťaženie až 10 000 daN v strede pece pomocou piestu, ako i primárnu vákuovú stanicu a napájaciu stanicu inertného plynu (argón).

Zmes práškov bola najprv zhutnená na tabletu s priemerom 15 mm v dutine grafitovej formy zlisovaním prášku za okolitej teploty zaťažením asi 100 kg.

Potom nasledovalo vlastné spekanie vykonávané za týchto podmienok:

- zvyšovanie teploty nízkou rýchlosťou (10-15 °C/min) v krokoch až do 1200 °C pod dynamickým primárnym vákuom a zaťažením 5 Mpa;

- následné aplikovanie prúdu argónu a pokračujúce pomalé zvyšovanie teploty s dlhým oneskorením (asi 60 minút) pri teplote 1370 °C a s ďalším dlhým oneskorením (asi 120 minút) pri teplote 1420 °C stále pod tlakom 27 MPa;

31255 T B. B. 1999

- teplotný skok z teploty 1420 °C na okolitú teplotu pod nulovým zaťažením a pod prúdom argónu.

Po spekaní je možné previesť žíhanie, jednak za účelom zníženia zvyškových napätí, ktoré by mohli vzniknúť počas chladenia, a jednak za účelom zlepšenia homogenity zliatiny, pokiaľ je to potrebné. Výhodné podmienky žíhania sú nasledujúce:

- zvýšenie teploty na 1370 °C, potom oneskorenie po 2 hodiny pri teplote 1370 °C pod prúdom vodíka;

- potom zvýšenie teploty na 1420 °C a oneskorenie po dobu 24 hodín pri teplote 1420 °C pod prúdom argónu;

- chladenie na teplotu okolia.

Získaná zliatina bola skúmaná bežnými postupmi optickým mikroskopom, elektrónovým skanovacím mikroskopom (SEM) a mikroanalýzou Castaingovou sondou.

Výsledkom syntézy bola homogénna zliatina s veľkosťou zŕn v oblasti 50 gm, kde zrná oxidu chromitého Cr₂O₃ so šírkou niekoľko mikrometrov boli rovnomerne rozdelené na rozhraní zŕn v zliatine. Bolo overené, že objem, zaberaný zrnami oxidu chromitého Cr₂O₃ predstavoval asi 5 % objemu zliatiny.

Vlastnosti zliatiny, týkajúce sa oxidácie pri vysokej teplote, boli vyhodnocované termogravimetrickou metódou, pri ktorej sa meral prírastok hmoty zliatiny (označujúcej množstvá vytvoreného oxidu) ako funkcia času v komore zahriatej na teplotu 1300 °C. Všeobecné podmienky boli tieto:

- zvyšovanie teploty s izotermálnymi oneskoreniami v krokoch po 10 °C/minútu;

- trvanie izotermálneho oneskorenia po dobu 100 hodín pri teplote 1300 °C;

- zníženie teploty na okolitú teplotu rýchlosťou 10 °C/minútu; pri tom sa pec preplachuje prúdom suchého syntetického vzduchu v množstve 1,5 litra/hodinu.

31255 T 8.9.1999

Výsledky sú znázornené v grafe na obrázku 1 ako prírastok hmoty (v mg/cm²) za jednotku času (v hodinách).

Porovnávací príklad 1

Pripravila sa zliatina s rovnakou matricou ako zliatina v príklade 1, avšak bez pridania oxidu chrómu k práškom kovových prvkov.

Hmotnostné zloženie tejto zliatiny bolo teda nasledujúce:

Cr 24 %

Mo 37,5 %

W 37,5 %

Pd 1 %

Podmienky pre prípravu boli rovnaké ako v príklade 1 a jej vlastnosti čo do oxidácie sú takisto znázornené na obrázku 1.

Obrázok 1 ukazuje, že prírastok hmoty zliatiny z príkladu 1 (krivka 1) je nižší ako u porovnávacej zliatiny bez prídavku oxidu chrómu (krivka 1, porovnávacie vyhotovenie) a že teda prídavok interného Cr₂O₃ zlepšuje odolnosť proti oxidácii.

31255 T 8J.1S99

Príklad 2

Podobným spôsobom ako v príklade 1 sa pripravila zliatina na báze chrómu s molybdénom a wolfrámom podľa vynálezu, ktorá má vyšší podiel chrómu. Jej hmotnostné zloženie bolo nasledujúce:

Cr 37,9 %

Mo 29,2 %

W 29,2 %

Pd 1 %

Cr₂O₃ 2,7 %

Podmienky pri príprave boli rovnaké ako v príklade 1. Prípadne môže tento postup zahrňovať krok predbežného mechanického legovania: po vyžíhaní molybdénu a wolfrámu pod atmosférou vodíka sa kovové prášky zavedú do nádoby, obsahujúcej guličky z temperovanej ocele v atmosfére vysušeného argónu. Hermeticky uzatvorená nádoba bola potom položená na planetový mlyn a prášky boli rozomieľané v troch hodinových chodoch so štvorhodinovým oneskorením medzi nimi, aby sa zabránilo nadmernému zahriatiu.

Výsledkom syntézy bola zliatina, ktorej veľkosť častíc je v rozmedzí 15 až 20 pm, kde zrná oxidu chrómu sú dispergované rovnomerne na rozhraniach zŕn a zaberajú asi 5 % objemu zliatiny.

Rovnako ako v príklade 1 bola táto zliatina hodnotená termogravimetrickou metódou pri teplote 1300 °C. Termogram (krivka 2a) znázornený na obrázku 2 ukazuje, že kinetika oxidácie je prerušená úsekmi s rýchlou stratou hmotnosti, nasledovanou v relatívne krátkom čase normálnym kinetickým chovaním (s výnimkou týchto prerušení, pozri krivka 2b, je kinetické chovanie rovnakého druhu ako v príkladu 1).

Rýchle straty hmotnosti sa zdajú byť vyvolané miestnymi lomami v oxidovej vrstve, hlavne na hranách oxidovaného plátku. Obnovenie normálneho chovania naznačuje, že zliatina je schopná zaceliť svoju povrchovú vrstvu oxidu chrómu, keď v nej vzniknú poruchy.

31255 T 8.9.1999

Zliatina z príkladu 2 je skutočne vysoko odolná, pretože odoláva oxidácii pri teplote 1300 °C po dobu 325 hodín.

Porovnávací príklad 2

Pripravila sa zliatina s rovnakou matricou ako v príklade 2, avšak bez prídavku oxidu chrómu k práškom kovových prvkov.

Jej hmotnostné zloženie bolo teda nasledujúce:

Cr 39 %

Mo 30 %

W 30%

Pd 1 %

Oxidačné vlastnosti tejto porovnávajúcej zliatiny sú takisto znázornené vo forme termogramu (krivka 2, porovnávacie vyhotovenie) na obrázku 2.

Porovnávacia zliatina 2 má veľmi odlišné oxidačné chovanie oproti zliatine 2; začína oxidáciou s miernym vzrastom hmotnosti, predstavujúcim obmedzenú tvorbu povrchovej ochrannej vrstvy oxidu chrómu, potom prírastok hmotnosti náhle klesne, čo ukazuje neopraviteľné porušenie tejto povrchovej vrstvy a celkové znehodnotenie materiálu.

Obzvlášť sa zdá, že povrchová vrstva oxidu porovnávacej zliatiny je vysoko namáhaná a preto praská a stráca svoju nepriepustnosť pre dusík. Nitridácia obnaženého chrómu urýchľuje koróziu zliatiny, ktorá sa rýchle stáva úplnou.

Prítomnosť častíc oxidu chrómu vo vnútornej disperzii v zliatine 2 umožňuje tento problém zhojiť a dovoľuje, aby materiál odolával korózii tvorbou trvalej ochrannej vrstvy Cr₂O₃ na povrchu.

31255 T 8.9.1999

Príklady 3 až 6

Tieto príklady sa takisto týkajú zliatin na báze chrómu s molybdénom awolfrámom, v ktorých teraz hmotnostný pomer molybdénu kwolfrámu prevažuje v prospech wolfrámu.

Podmienky prípravy boli v podstate rovnaké ako v príklade 1 s výnimkou toho, že konečný krok žíhania bol nasledujúci:

- vypustený v príkladoch 3 a 5,

- realizovaný v príkladoch 4 a 6 pri teplote 1600 °C, udržovanej po 24 hodín.

Základné charakteristiky týchto zliatin sú vyznačené v nasledujúcej tabuľke.

Zloženie (% hmotnostné) Mo/W Žíhanie Pr. 3 Cr 38,5 % Mo19,8% W39,5% Pd1% Cr₂O₃1,2% (2,5 % obj.) 0,5 žiadne Pr. 4 Cľ M,5 MOig.e s Pdi (CrO) 1,2 0,5 24h/1600 °C Pr. 5 Cr38,5% Mo 14,2 % W44,4% Pd1% Cr₂O₃1,2% (2,5 % obj.) 0,33 žiadne Pr. 6 Cľ M.5 MOi4,2 W44.4 Pdi (Cr₂O₃) 1.2 0,33 24h/1600°C

31255 T 851899

Výsledky termogravimetrických skúšok, znázornené na obrázku 3 (krivky 3,4,5 a 6 sú termogramy zliatin z príkladov 3, 4, 5 a 6) ukazujú, že tieto štyri zliatiny dokonale odolávajú oxidácii po dobu aspoň 100 hodín pri teplote 1300 °C; odolnosť môže veľmi ľahko presiahnuť 150 hodín.

Príklad 7

Zliatina niklu s chrómom podľa vynálezu sa pripravila modifikáciou matrice NiCr s nasledujúcim zložením (v % hmotnostných):

Ni 70 %

Cr 30 % pridaním častíc Cr₂O₃v podiele asi 5 % objemových.

Hmotnostné zloženie zliatiny ja nasledujúce (v % hmotnostných):

Ni 67,8 %

Cr 29,0 %

Cr₂O₃ 3,2 %

Kovy v práškovej forme sa zmiešali s jemne rozomletým oxidom chrómu a dôkladne sa treli v achátovej trecej miske, aby sa získala zmes homogénneho zloženia s jemným a rovnomerným rozdelením častíc oxidu chrómu.

Prášky, v práškovej tablete s priemerom 15 mm, zlisované pri teplote okolia pod zaťažením asi 100 kg, sa potom spekali pod tlakom uniaxiálnym lisovaním za horúca v lisovacej peci z príkladu 1.

Vlastné spekanie sa realizovalo s dlhým oneskorením (asi 60 minút) pri teplote 1000 °C pod zaťažením 27 MPa a s ďalším oneskorením (asi 120 minút) pri teplote 1100 °C, stále pod zaťažením 27 MPa.

Rovnako ako v predchádzajúcich príkladoch sa použil mikroskop pre kontrolu, či získaná zliatina je homogénna a či zrnká oxidu chromitého Cr₂O₃ so šírkou niekoľko mikrónov sú rovnomerne rozdelené na rozhraní zŕn zliatiny.

31255 T 8.5.1599

Podľa tohto spôsobu realizácie bolo zistené, že objem zrniek Cr₂O₃ zaberá asi 5 % objemu zliatiny.

Vlastnosti zliatiny, čo do oxidácie pri vysokej teplote, sa vyhodnocovali termogravimetrickou metódou pri teplote 1300 °C za vyššie opísaných podmienok po dobu asi sto hodín a sú graficky znázornené na termograme 7 na obrázku 4.

Konštanta Kp parabolickej kinetiky oxidácie je rádu 2,6 x 10 ’V.cm'ts'¹.

Pozorovanie zoxidovaného materiálu pomocou skanovacieho elektrónového mikroskopu v režime odrazených rozptýlených elektrónov ukázalo prítomnosť veľmi pravidelnej a dokonale kompaktnej vrstvy oxidu chrómu s hrúbkou asi 50 pm, priľnutej k zliatine.

Vlastnosti tejto zliatiny v prítomnosti korozívneho prostredia tvoreného roztaveným sklom boli zisťované elektrochemickou skúškou spočívajúcou v meraní pasivačného potenciálu zliatiny pri ponorení do kúpeľa roztaveného skla s teplotou 950 °C. Merania sa realizovali v usporiadaní s 3 elektródami: pracovnou elektródou zo zliatiny 7, platinovou protielektródou azirkónovou referenčnou elektródou. Pracovná elektróda bola rotačnou elektródou, čo umožnilo zdokonaliť doplňovanie skla okolo elektródy a simulovať eróziu, pôsobiacu na materiál pri použití.

Za skúšobných podmienok vykázala krivka prúd/potenciál pri zliatine 7 pasivačný vrchol pre potenciál v oblasti -1,1 mV s pasivačným prúdom asi 5,0 mA/cm². Intenzita pasivačného piku je indikáciou inverznej hodnoty kapacity zliatiny pre vytváranie a udržovanie svojej povrchovej ochrannej vrstvy oxidu chromitého.

31255 T 8.9.1999

Porovnávací príklad 7

Za podmienok príkladu 7 sa pripravila porovnávacia zliatina, ktorá neobsahovala oxid chrómu v internej disperzii. Jej zloženie zodpovedali použitej matrici a síce:

Ni 70 %

Cr 30% • Táto zliatina bola podrobená rovnakej gravimetrickej skúške pri teplote

1300 °C, pričom jej charakteristika je znázornená termogramom 7 (porovnávací w

spôsob realizácie) na obrázku 4.

Prírastok hmoty porovnávajúcej zliatiny 7 je zreteľne vyšší ako u zliatiny 7, čo ukazuje nižšiu odolnosť proti oxidácii. Konštanta Kp parabolickej kinetiky oxidácie porovnávacej zliatiny 7 je rádu 3,9 x 10‘¹° g².cm’⁴.s‘¹.

Pozorovanie zoxidovaného materiálu skanovacím elektrónovým mikroskopom ukázalo rozdiely povrchovej vrstvy Cr₂O₃ v porovnaní so zliatinou 7, pričom vrstva bola menej kompaktná a vykazovala značný počet trhlín.

Vlastnosti tejto zliatiny v prítomnosti korozívneho prostredia tvoreného roztaveným sklom sú charakterizované elektrochemickými meraniami, opísanými v príklade 7.

Za rovnakých skúšobných podmienok vykazuje krivka prúd/potenciál pri *>» porovnávacej zliatine 7 pasivačný pík pri rovnakom potenciále v oblasti -1,1 x mV pri pasivačnom prúde asi 6,3 mA/cm². Intenzita pasivačného vrcholu indikuje inverznú hodnotu kapacity zliatiny k vytváraniu a udržovaniu povrchovej ochrannej vrstvy oxidu chromitého.

31255 T 8.9.1999

Príklad 8

Pripravila sa ďalšia zliatina na báze niklu a chrómu podľa vynálezu, ako v príklade 7, modifikáciou rovnakej matrice Ni-Cr pridaním častíc Cr₂O₃v pomere asi 1 % objemového.

Hmotnostné zloženie zliatiny bolo nasledujúce (v % hmotnostných):

Cr 69,5 %

Ni 29,8 %

Cr₂O₃ 0,6 %

Oxidačné vlastnosti zliatiny 8 sa vyhodnocovali termogravimetrickou metódou pri teplote 1300 °C za rovnakých podmienok, pričom tieto hodnoty sú graficky znázornené termogramom 8 na obrázku 4.

Porovnanie termogramov 7 a 8 ukazuje, že zliatina 8 vykazuje vyššiu odolnosť proti korózii ako zliatina 7, pričom konštanta parabolickej kinetiky oxidácie Kp je rádu 2,0 x 10‘¹° g².cm'⁴.s'¹.

Príklad 9

Pripravila sa ďalšia zliatina na báze niklu a chrómu podľa vynálezu, ako v príklade 7, modifikáciou rovnakej matrice Ni-Cr pridaním častíc Cr₂O₃v pomere asi 2,5 % objemových.

Hmotnostné zloženie zliatiny bolo nasledujúce (v % hmotnostných):

Cr 68,9 %

Ni 29,5 %

Cr₂O₃ 1,6%

Oxidačné vlastnosti zliatiny sa vyhodnocovali termogravimetrickou metódou pri teplote 1300 °C za rovnakých podmienok, pričom tieto hodnoty sú graficky znázornené termogramom 9 na obrázku 4.

31255 T 8.9.1999

Porovnanie termogramov 7, 8 a 9 ukazuje, že zliatina 9 vykazuje vyššiu odolnosť proti oxidácii ako zliatiny 7 a 8, čo znamená, že optimálna koncentrácia oxidu chromitého je okolo 2,5 % objemových. Konštanta parabolickej kinetiky oxidácie Kp je rádu 1,8 x 1O'¹⁰ g².cm'⁴.s'¹.

Pozorovanie zoxidovaného materiálu pomocou skanovacieho elektrónového mikroskopu v režime odrazených rozptýlených elektrónov poskytlo výsledky podobné výsledkom v príklade 7, avšak s lepšou adhéziou oxidovej vrstvy k zliatine.

31255 T 8.9.1999

7(/

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zliatina, obsahujúca chróm, schopná vytvárať na svojom povrchu vrstvu oxidu chrómu odolnú proti oxidácii a/alebo korózii, obzvlášť pôsobením skla a zvlášť pri vysokej teplote, vyznačujúca sa tým, že vo svojej matrici obsahuje v disperzii oxid chromitý Cr₂O₃ a/alebo aspoň jeden prekurzor tohto oxidu.

2. Zliatina podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že častice v disperzii zaberajú od 0,1 do 10 % objemových zliatiny, s výhodou od 1 do 5 %.

3. Zliatina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že aspoň jedným prekurzorom oxidu chrómu je kyslíkatá zlúčenina kovu, redukovateľná chrómom.

4. Zliatina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že častice oxidu chrómu majú veľkosť v rozmedzí od 1 nm do 10 pm.

5. Zliatina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že matrica zliatiny je z chrómu alebo obsahujúca chróm, v kombinácii s aspoň jedným ďalším žiaruvzdorným kovom, ako je obzvlášť molybdén, wolfrám, niób alebo tantal, zvolená obzvlášť z matríc na báze molybdénu s chrómom, molybdénu s chrómom a wolfrámom a wolfrámu s chrómom.

6. Zliatina podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že jej matrica obsahuje (v % hmotnostných):

od 10 do 60 % Cr od 10 do 50% W od 10 do 70 % Mo.

31255 T 59.1999

7. Zliatina podľa nároku 5 alebo 6, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje spekacie činidlo, ako je napríklad paládium alebo iný platinový kov, obzvlášť v množstve od 0,1 do 3 % hmotnostných.
8. Zliatina podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že matricou je matrica na báze železa, niklu a/alebo kobaltu v kombinácii s chrómom.

•
9. Zliatina podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že táto matrica je zvolená z matríc na báze niklu s chrómom, kobaltu s chrómom, niklu s kobaltom a chrómom, niklu so železom a chrómom, kobaltu so železom a chrómom a kobaltu s niklom, železom a chrómom, v ktorých sa podiely týchto prvkov volia v nasledujúcich rozmedziach (v % hmotnostných):

Cr 10 až 40%

Ni 10 až 80%

Co 10 až 80%

Fe O až 40%.
10. Zliatina podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje v disperzii v matrici aspoň jeden oxid zvolený z oxidov ytria, lantánu, céru, zirkónia, hafnia a tória.
11. Spôsob prípravy zliatiny podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje jeden krok, alebo viac krokov zhutňovania kovových práškov za horúca, obzvlášť spekanie, lisovanie, kovanie alebo zvarovanie.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje predbežný krok, pri ktorom sa kovové prášky miešajú, obzvlášť mletím, napríklad mechanickým legovaním.
13. Spôsob podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúci sa tým, že oxid chromitý Cr₂O₃ sa dodáva v rozomletej forme do kovových práškov.

31255 T 85.1999
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 11 až 13, vyznačujúci sa tým, že častice oxidu chromitého Cr₂O₃ sa vytvárajú in situ z kovového chrómu vystavením chrómu oxidačnej atmosfére.
15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 11 až 14, vyznačujúci sa tým, že sa do kovových práškov pridáva aspoň jeden prekurzor oxidu chromitého Cr₂O₃v rozomletej forme.
16. Predmet, obzvlášť predmet, ktorý sa môže použiť na výrobu a/alebo na pretváranie skla za horúca, vyrobený zo zliatiny podľa niektorého z nárokov 1 až 10.