CN1134439C - 吡咯并[2,3d]嘧啶类化合物及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途 - Google Patents

吡咯并[2,3d]嘧啶类化合物及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

描述包括其药学上可接受的盐的式I化合物，其中R1为氢、2-苯基-1，3-二噁烷-5-基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基、环烷基、环烯基任选被一个或多个式ORA基团取代，其中RA为氢或C1-6烷基，条件为式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代、羟基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、任选取代的苯基或R4；而R3为式(a)，其中所述苯环还任选被取代并且A为NH、O、NHSO2、SO2NH、C1-4亚烷基链、NHCO、NHCO2、CONH、NHCONH、CO2或S(O)p其中p为0、1或2，或A不存在而R5直接连接到苯环上；R5为任选取代的苯基，另外，当A不存在时，R5为a)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，或b)吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；R4为杂环基团。本发明描述了该式I化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗哺乳动物增生性疾病和免疫系统疾病。本发明也描述了制备这些化合物及含有这些化合物的药用组合物的方法。

Description

吡咯并[2，3D]嘧啶类化合物及它们作为酪氨酸激酶抑制剂的用途
本发明涉及新的取代的4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶类化合物，该类化合物作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂具有治疗活性；本发明涉及含有这些化合物的药用组合物及它们的制备方法。
本发明背景
蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)是催化蛋白质中特定的酪氨酸残基磷酸化作用的酶。这些底物蛋白质(常常本身为酶)的转译后改变像一个调节细胞增殖及激活的分子开关起作用。在许多疾病状态，包括在良性的和恶性的增生疾病及免疫系统不恰当激活所产生的疾病(自体免疫性、同种异体移植物排斥及移植物抗宿主疾病)中，均观察到不正常的PTK活性。人们相信，选择性抑制响应的PTKs的化合物可作为有用的治疗剂。
在WO96/10028中，公开了作为蛋白质酪氨酸激酶pp60c-src的抑制剂的式A化合物其中R1为芳基，R2为氢、低级烷基或卤代，而R3为芳基。在同时待审的申请WO97/28161中，公开了R1为未取代的或取代的环状低级烷基或环状低级链烯基，而R2及R3如前所述的式A化合物。在同时待审的申请WO97/32879中，公开了R1为低级烷基或取代的低级烷基，而R2及R3如前所述的式A化合物。
在WO96/40686中公开了为腺苷激酶抑制剂的式B化合物
Figure C9880515200141
其中X为-N或CR7，其中R7为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或S-低级烷基；Y为-N或-CH；R1和R2各自独立为氢、羟基、烷氧基或酰氧基，或R1和R2皆为用一个单独的羟基保护基团或用一个单独的二羟基保护基团保护的羟基，或R1和R2不存在，而在连接R1和R2的碳原子之间有一个双键；R3为氢、羟基、低级烷基或烷氧基；R4特别为(a)氢、(b)氨基、(c)卤素、(d)羟基，或R3及R4结合成＝O，或与它们所连接的碳原子结合形成螺环；R5特别为氢、低级烷基或氨基；而R6特别为低级烷基、芳基、杂芳基或杂芳基烷基。
本发明概述
本发明提供了式I化合物，包括其药学上可接受的盐，
Figure C9880515200142
其中R1为氢、2-苯基-1，3-二噁烷-5-基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基、环烷基和环烯基任选被一个或多个ORA基团取代，RA为氢或C1-6烷基，前提为式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代、羟基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、任选取代的苯基或R4；而R3为式(a)
Figure C9880515200151
其中所述苯环还任选被取代并且A为NH、O、NHSO2、SO2NH、C1-4亚烷基链、NHCO、NHCO2、CONH、NHCONH、CO2或S(O)p其中p为0、1或2，或A不存在并且R5直接连接到苯环上；且R5为任选取代的苯基，另外当A不存在时，R5为a)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，或b)吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；R4为选自噻吩基、苯并(b)噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基的杂环基团，这些杂环基团每一个任选被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、任选取代的苯基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、(任选取代的苯基)C1-6烷硫基或(任选取代的苯基)C1-6烷氧基；其中术语“任选取代的苯基”意指苯基被一个或多个下列基团任选取代：a)C1-6烷基，b)C1-6烷氧基，c)苯氧基，d)羟基，e)苯基C1-6烷基，f)卤代，g)式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1-6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、(C1-6烷氧基)羰基、5-羟基-1-苯基-3-吡唑基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代任选取代的苯甲酰基，h)式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义，i)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，j)苯环为苯并稠合形成萘基或k)硝基。在优选的式I化合物中：R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个式ORA基团取代，其中RA为氢或C1-6烷基，前提为ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代、羟基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、任选取代的苯基或R4；而R3为式(a)其中所述苯环另外任选被取代，并且A为NH、O、NHSO2、SO2NH、C1-4亚烷基链、NHCO、NHCO2、CONH、NHCONH、CO2或S(O)p其中p为0、1或2，或A不存在并且R5直接连接到苯环上；且R5为任选取代的苯基，另外，当A不存在时，R5为a)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，或b)吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；R4为选自噻吩基、苯并(b)噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基的杂环基团，这些杂环基团每一个任选被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、任选取代的苯基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、(任选取代的苯基)C1-6烷硫基或(任选取代的苯基)C1-6烷氧基；其中术语“任选取代的苯基”意指苯基被一个或多个下列基团任选取代：a)C1-6烷基，b)C1-6烷氧基，c)苯氧基，d)羟基，e)苯基C1-6烷基，f)卤代，g)式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1-6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、(C1-6烷氧基)羰基、5-羟基-1-苯基-3-吡唑基，或被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代任选取代的苯甲酰基，h)式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义，i)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基或j)苯环为苯并稠合形成萘基。本发明的详述
优选的R1为C3-6烷基(例如丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基或己基)、C3-8环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)或C5-7环烯基(例如环戊烯基、环己烯基或环庚烯基)，其中所述烷基、环烷基及环烯基可以任选被一个或多个羟基取代，条件为羟基不能位于与氮连接的碳原子上。更优选的R1为异丙基、叔丁基、2-羟基乙基、环戊基、新戊基、2-羟基环戊基、4-羟基环戊-2-烯基、3-羟基环戊基、2，3，4-三羟基环戊基、1，3-二羟基丙-2-基或2，3-二羟基丙基。
优选的R2为氢或卤代(如氯代、溴代或碘代)。更优选的R2为氢或氯代。
优选的R3为式(a)其中所述苯环另外任选被取代，并且A为O、NHSO2、NHCO或S(O)p其中p为0、1或2，并且R5为任选取代的苯基。更优选的A为O或S。最优选的A为O。
最优选的R3为2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(苯硫基)苯基、4-(4-甲氧基苯氧基)苯基、4-(苯基亚磺酰基)苯基、4-(苯基磺酰基)苯基、4-(4-羟基苯氧基)苯基、4-(苯磺酰氨基)苯基、4-(苯甲酰氨基)苯基、4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-(2-硝基苯氧基)苯基、4-(4-氨基苯氧基)苯基、4-(3-氨基苯氧基)苯基、4-(2-氨基苯氧基)苯基、4-(3-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-[4-(N-甲基-乙酰氨基)苯氧基]苯基、4-(2-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(3-羧基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(2-羧基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(4-三氟甲基-2-硝基苯氧基)苯基、4-苯甲酰氨基-3-甲氧基苯基、4-苯甲酰氨基-3-羟基苯基、4-苯磺酰氨基-3-甲氧基苯基、4-苯磺酰氨基-3-羟基苯基、3-羟基-4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基、4-(2-羟基苯氧基)苯基、4-(4-氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯基、4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(4-甲氧基羰基-2-硝基苯氧基)苯基、4-(4-羧基-2-硝基苯氧基)苯基、4-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯基或4-[4-硝基-2-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯氧基]苯基。
在一组优选的式I化合物中R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基或2-羟基乙基；R2为氢、甲基、卤代、羟基或苯基；且R3为2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(4-氯-N-苯二甲酰亚氨基)-3-甲苯基、3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基、4-(4-甲氨基苯基氨基)苯基、4-(4-甲氨基苯基氨基)-2-甲氧基苯基、4-(4-甲氨基苄基)苯基、4-苯胺基-2-甲氧基苯基、3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基、3-羟基-4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基、4-(4-氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯基、3-羟基-4-(2-萘磺酰氨基)苯基、3-羟基-4-[4-(叔丁基)-苯磺酰氨基]苯基、4-[N-(5-羟基-1-苯基吡唑-3-基)氨基]苯基或4-苯氧基羰基氨基-3-羟基苯基。
第二组优选的式I化合物为式Ib代表的化合物及其药学上可接受的盐其中R1为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基、环烷基、环烯基任选被一个或多个式ORA基团取代，RA为氢或C1-6烷基，条件为ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢或卤代；Rx为C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代或羟基；Ry为C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代、羟基、硝基或式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1-6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、(C1-6烷氧基羰基或Ry为式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义；并且m和n独立为0、1或2。
式Ib化合物的取代基团优选基团在下面列出。
优选R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基，其中所述烷基、环烷基和环烯基任选被一个或多个式ORA基团取代，RA为氢或C1-6烷基，条件为式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上。更优选R1为异丙基、叔丁基、2-羟基乙基、环戊基、新戊基、2-羟基环戊基、4-羟基环戊-2-烯基、3-羟基环戊基、2，3，4-三羟基环戊基、1，3-二羟基丙-2-基或2，3-二羟基丙基。
优选的R2为氢或氯代。
优选的Rx为羟基或C1-4烷氧基。更优选的Rx为羟基或甲氧基。
优选的Ry为C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、乙酰氨基、氨基、N-甲基乙酰氨基、羧基、羟基或卤代。
优选的m为0或1。更优选的m为0。
优选的n为0或1。更优选的n为0或1，并且Ry为羟基、氨基或乙酰氨基。
可以理解，在此提及的任何含三个或三个以上原子的链的基团表示其中的链可以为直链或支链。例如，烷基可以由含有包括正丙基和异丙基的丙基及包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的丁基。在此，术语“卤代”表示氟代、氯代、溴代及碘代。
式I化合物可以以与药学上可接受的酸形成的盐存在。本发明包括这类盐。这类盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐[例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物包括外销旋混合物]、琥珀酸盐、苯甲酸盐及与氨基酸(如谷氨酸)形成的盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法进行制备。
某些含有酸性取代基团的式I化合物可以以与药学上可接受的碱形成的盐存在。本发明包括这类盐。这类盐的实例包括钠盐、钾盐、赖氨酸盐及精氨酸盐。这些盐可以通过本领域技术人员已知的方法进行制备。
某些式I化合物可以存在一种以上的物理形态(如不同的结晶形状)，并且本发明包括了式I化合物的每一种物理形态(如每一种结晶形式)及其它们的混合物。
某些式I化合物及其它们的盐存在一种以上的结晶形式，并且本发明包括了每一种结晶形式及它们的混合物。某些式I化合物及它们的盐也可以以溶剂化物的形式存在，如水合物，并且本发明包括了每种溶剂化物及它们的混合物。
某些式I化合物可能含有一个或多个手性中心，并且存在不同的旋光活性形式。当式I化合物含有一个手性中心时，化合物存在两种对映形式，并且本发明包括两种对映体及对映体的混合物。可以通过本领域技术人员所熟悉的方法拆分对映体，例如通过形成可以被分离(如通过结晶)的非对映异构的盐、形成可以被分离(如通过结晶、气-液层析法或液相层析法)的非对映异构的衍生物或配合物、一种对映体与特异的对映体试剂的选择性反应(如酶催化的酯化反应)或在手性环境中的气-液层析法或液相层析法如在手性载体上(如结合一个手性配位体的硅胶)或存在手性溶剂。可以理解，用以上描述的分离方法，将欲分离的对映体转化为另一个化学本体，需要一个游离出所需异构形式的步骤。或者可用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成的方法合成特定的对映体，或通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体。
当式I化合物含有一个以上的手性中心时，它可以存在非对映异构形式，可以通过本领域技术人员所熟悉的方法分离非对映异构体(如层析法或结晶法)，并且每一对中的各对映体可以用前面描述的方法进行分离。本发明包括了式I化合物的每一种非对映异构体及它们的混合物。
特殊的式I化合物包括下列化合物及其药学上可接受的盐，它们为适当的对映体、外消旋物或其它对映体的混合物形式：4-氨基-5-(2-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-7-甲基-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-6-苯基-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-6-甲基-5-(4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-6-羟基-5-(4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-7-丁基-5-(4-苯氧基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(4-甲氨基苯氨基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(4-甲氨基苯氨基)-2-甲氧基苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(4-甲氨基苄基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-羟基-4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(4-氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-羟基-4-(2-萘磺酰氨基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-羟基-4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-{4-[N-(5-羟基-1-苯基吡唑-3-基)氨基]苯基}-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(4-苯氧基羰基氨基-3-羟基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(4-氯-N-苯二甲酰亚氨基)-3-甲基苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(2-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(2-乙氧基羰基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(3-乙氧基羰基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(2-氨甲酰基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(3-氨甲酰基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(2-羟基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(3-羟基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-甲基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-氯-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氯-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-乙氧基羰基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-乙氧基羰基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-氨甲酰基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-氨甲酰基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(2-羟基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-(3-羟基-4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-甲基-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-甲基-4-(3-氮苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-甲氧基-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-甲氧基-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-乙氧基羰基-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-乙氧基羰基-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-氨甲酰基-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-氨甲酰基-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-羟基4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-羟基-4-(3-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-氯-4-(2-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(3-乙酯基苯氧基)-3-氯苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[4-(3-氨甲酰基苯氧基)-3-氯苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-氯-4-(3-羟基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-甲基-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-甲氧基-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-羟基-4-(3-羟基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-甲基-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[3-甲氧基4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-甲氧基-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶4-氨基-5-[2-甲基-4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶7-叔丁基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺7-叔丁基-6-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺7-异丙基-5-(4-苯氧基苯基)-7 H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺5-(4-联苯基)-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺7-新戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺7-叔丁基-5-(4-苯硫基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺7-叔丁基-5-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺7-叔丁基-5-[4-(苯亚磺酰基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺7-叔丁基-5-(4-苯磺酰基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺4-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯酚N-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]苯磺酰胺N-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]苯甲酰胺N-{4-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺7-异丙基-5-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺5-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基胺5-[4-(3-氨基苯氧基)苯基]-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺5-[4-(2-氨基苯氧基)苯基]-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺N-{3-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺N-{4-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}-N-甲基乙酰胺N-{2-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺N-{2-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-硝基苯基}乙酰胺5-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸2-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-硝基苯甲酸2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]乙醇2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊醇4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊-2-烯醇6-氯-7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺5-(4-苯氧基苯基)-7-(2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊醇4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊-1，2，3-三醇7-环戊基-5-(2-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺7-环戊基-5-(3-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙-1，3-二醇3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙-1，2-二醇N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]苯甲酰胺N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯磺酰胺N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]苯磺酰胺N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]-4-叔丁基苯磺酰胺7-环戊基-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺2-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯酚7-异丙基-5-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺4-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-3-硝基苯甲酸甲酯4-[4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯酚N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]4-叔丁基苯磺酰胺7-环戊基-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]-4-氯苯甲酰胺5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺5-[4-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯基]-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺及N-{2-[4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-硝基苯基}-2，2-二甲基丙酰胺。
某些式I化合物可能存在不同的互变异构形式或以不同的几何异构物存在，并且本发明包括式I化合物的每种互变异构体和/或几何异构体及它们的混合物。
某些式I化合物可能存在可分离的不同的稳定构象形式。由于不对称单键的限制性旋转作用引起的扭转不对称(如因为位阻或环张力)，使得可分离不同的构象物。本发明包括了式I化合物的构象异构体及它们的混合物。
某些式I化合物可能存在两性离子形式，并且本发明包括了式I化合物的每种两性离子的形式及它们的混合物。
本发明也包括药用组合物，该药用组合物含有治疗有效量的式I化合物或其盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
此后，术语“活性化合物”代表式I化合物或其盐。在治疗使用时，活性化合物可以口服给药、直肠给药、胃肠外给药或局部用药，优选口服给药。因此，本发明的治疗组合物可以及任何已知的口服给药、直肠给药、胃肠外给药或局部用药的药用组合物形式。在此类药用组合物中所使用的药学上可接受的适宜的载体是药学领域中熟知的。本发明的组合物所含活性化合物的重量为0.1-99％。本发明的组合物通常是按照单位剂型进行制备。活性成分的优选单位剂量为1-500mg。在制备这些组合物时使用的赋形剂是药学领域已知的赋形剂。
本发明的优选组合物为口服给药组合物，并且对该类给药途径而言，这些组合物都是熟悉的药用形式，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂及水性或油性悬浮剂。在制备这些组合物时，使用的赋形剂为药学领域已知的赋形剂。在崩解剂(如玉米淀粉)和润滑剂(如硬脂酸镁)的存在下，将活性成分与惰性稀释剂(如磷酸钙)混合并通过已知的方法压制混合物，从而制备片剂。可以通过本领域技术人员熟悉的方法配制片剂，以便可以持续的释放本发明的化合物。如需要，这类片剂可以通过已知的方法进行肠溶包衣，例如用乙酸邻苯二甲酸纤维素包衣。类似地，可以通过常规的方法制备含有活性化合物与赋形剂或无赋形剂的胶囊(如硬或软明胶胶囊)，并且，如果需要，可用已知的方法提供肠溶包衣。片剂和胶囊剂每单位含1到500mg的活性化合物。其它口服给药的组合物实例包括在非毒性悬浮剂(如羧甲基纤维素钠)的存在下，在水性溶媒中含有活性化合物的水性悬浮剂以及在适当的植物油(如花生油)中含有本发明化合物的油性悬浮剂。
活性化合物与附加的赋形剂(或无赋形剂)可以配制成颗粒剂。病人可以直接咽下该颗粒剂，或在咽下前加入适宜的液体载体(如水)。颗粒剂可以含有崩解剂(如药学上可接受的由一种酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾剂)从而促进活性化合物在液体溶媒中分散。
本发明适宜直肠给药的组合物为适于此类给药的已知的药用形式，如与可可脂或聚乙二醇基质形成的栓剂。
药用组合物也可以按照已知的胃肠外给药的药用剂型(如水性和/或油性的无菌悬浮剂和/或在适宜溶剂中的无菌溶液，优选与病人的血液等张的溶剂)骨肠外给药(如皮下注射、肌内注射、皮内注射和/或静脉注射[如通过注射和/或输注])。胃肠外剂可被灭菌(如通过微过滤法和/或使用灭菌试剂[如环氧乙烷])。可以任选向胃肠外剂型中加入下列一种或多种适宜胃肠外给药的药学上可接受的辅助剂：局部麻醉剂、防腐剂、缓冲剂和/或它们的混合物。可以将胃肠外剂型贮存在适宜的无菌密封容器(如安瓿和/或管制瓶)中待用。为了提高贮存期间的稳定性，在灌入容器后，将胃肠外剂型冷冻并且减压除去液体(如水)。
药用组合物可以按照已知的鼻腔给药的药用形式(如喷雾剂、气雾剂、喷雾溶液和/或粉末)鼻腔给药。可以使用本领域技术人员所熟悉的计量剂量系统(如气雾剂和/或吸入剂)。
药用组合物可以按照已知的口腔给药的药用形式(如缓慢溶解的片剂、咀嚼胶、锭剂、糖锭、软锭剂、凝胶剂、糊剂、漱口剂、冲洗剂和/或散剂)口腔给药(如舌下给药)。
局部给药的组合物包括基质，在该基质中本发明的药理活性化合物被分散以便化合物紧密地与皮肤接触，从而能经皮吸收化合物。将药用活性化合物与局部用载体如矿物油、凡士林和/或蜡(如石蜡或蜂蜡)以及潜在的透皮促进剂(如二甲基亚砜或丙二醇)混合，可以制备适宜的透皮组合物。或者将活性化合物分散在药学上可接受的乳膏或软膏剂基质中。局部制剂中活性化合物的量应该是在使用期间能释放出治疗有效量的化合物的量，局部制剂是用于皮肤。
本发明化合物也可以通过一个外源(如静脉输注)或放置在体内的化合物源连续输注的途径给药。内源包括含有待输注化合物的植入的贮器，化合物可以连续地释放(如通过渗透)，并且植入剂可以为(a)液体，如待输注化合物[如以略溶于水的衍生物例如十二酸盐的形式]的药学上可接受的油的悬浮液或溶液，或(b)固体，以植入待输注化合物载体(例如合成树脂或蜡质的材料)的形式。所述载体可以为含有全部化合物的单体或为一组不同的单体组成，每个单体含有部分待释放的化合物。内源中活性化合物的量应该是在长时间内能释放出治疗有效量的化合物的量。
在一些制剂中，使用的本发明化合物为十分微小的粒子(如通过流能磨获得)可能是有益的。
如果需要，在本发明的组合物中，可以将活性化合物与其它适宜的药理活性成分结合。
本发明也包括了式I化合物作为一种药物的用途。
Src和Syk家族激酶在免疫功能的调节方面起关键作用。Src家族通常包括Fyn、Lck、Fgr、Fes、Lyn、Src、Yes、Hck和Blk。Syk家族通常被认为仅仅包括Zap和Syk。Janus家族激酶与生长因子的转导有关，并且催炎细胞因子通过若干受体发出信号。由于式I化合物具有抑制一种或一种以上的这些激酶的能力，因此，对同种异体移植物的维持及自体免疫疾病的治疗，它们可以发挥免疫调节剂的作用。通过它们调节T细胞激活或增强炎性过程的能力，这些化合物可用于治疗自体免疫性疾病。由于排斥现象(对固体器官而言，宿主对移植物排斥或对骨髓移植而言，移植物对宿主排斥)，移植因常规可获得的免疫抑制剂的毒性而受到限制，并且将从一种有效的改善治疗指数的药物中受益。基因目标实验已经表明了Src在破骨细胞的生物学中的作用，破骨细胞负责骨吸收。通过它们调节Src的能力，式I化合物也可用于治疗骨质疏松、佩吉特病、肿瘤诱发的高钙血症以及治疗骨迁移。
人们已经证明许多酪氨酸激酶是原癌基因。染色体破损(在染色体5上Itk激酶破坏点)、如果带BCR(Philadelphia染色体)的Abl基因易位或平截其它基因(如cKit)，导致产生的调节异常蛋白质将它们从原-转变为癌基因产物。在其它肿瘤中，肿瘤的形成是受自体分泌或外分泌配体/生长因子受体相互作用的推动。通过抑制这些蛋白质的酪氨酸激酶活性，可以破坏该疾病的过程。血管再狭窄是PDGF-依赖的内皮细胞增生过程。为了防止这种现象，预防性抑制PDGFr激酶活性可能是一种有效的方法。因此，能抑制c-kit、c-fms、EGFr、BCR、Abl、PDGFr、KDR/Flk-1、Flt-1、tie-1、tie-2和其它受体的激酶活性的式I化合物可能具有治疗良性的和肿瘤的增生性疾病的价值。
式I化合物或其盐或含有治疗有效量的式I化合物的药用组合物可用来治疗良性的和肿瘤的增生性疾病及免疫系统疾病。这类疾病包括自体免疫性疾病(如类风湿性关节炎、甲状腺炎、1型糖尿病、多发性硬化、结节病、炎性肠疾病、重症肌无力及系统性红斑狼疮)、牛皮癣、器官移植排斥(如肾排斥、移植物抗宿主疾病)、良性的和肿瘤的增生性疾病人类癌症(如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌及直肠癌)及白血病并且包括不适当的血管形成疾病(如糖尿病性视网膜病、由于与年龄有关的黄斑变性产生的脉络膜的新的血管形成及婴儿血管瘤)。另外，这类抑制剂可用于治疗包括VEGF介导的水肿、腹水及渗出液(实例包括mascular水肿及成人呼吸窘迫综合征ADRS)等疾病。
本发明的化合物也可用于预防上述疾病。
另一方面，本发明提供了式I化合物或其盐在药物生产中的用途，这些药物可用于治疗哺乳动物(尤其是人类)增生性疾病和/或免疫系统疾病。
本发明也提供了治疗增生性疾病和/或免疫系统疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物(尤其是人类)治疗有效量的式I化合物。
现在，将描述式I化合物的制备方法。这些方法构成了本发明的另一个方面。这些方法优选在常压下进行。
在温度为50-250℃的范围内，任选在一个催化剂(如4-二甲氨基吡啶)存在下，使R1、R2及R3如前定义的式II化合物与甲酰胺缩合，
Figure C9880515200321
从而制备式I化合物。
在催化剂(如钯(0)化合物像Pd(PPh3)4)的存在下，通过使R1及R2如前定义、而R3为溴或碘的式I化合物与R3如前定义的式III化合物R3B(OH)2反应，可以制备式I化合物。
通过用R1为烷基或(任选取代的苯基)C1-6烷基、而X为离去基团(如卤代或甲苯磺酰氧基)的式R1X使R2及R3如前定义的式IV化合物烷基化，可以制备R1为烷基或(任选取代的苯基)C1-6烷基的式I化合物。
在温度为15-250℃的范围内、优选在压力容器中，使R1、R2及R3如前定义、而Y为离去基团(如卤代或苯氧基)的式V化合物与氨或铵盐(如乙酸铵)反应，从而制备式I化合物。
使R1及R3如前定义的式VI化合物
Figure C9880515200333
与卤化试剂如碘化试剂(如N-碘丁二酰亚胺)或溴化试剂(如N-溴丁二酰亚胺)或氯化试剂(如N-氯丁二酰亚胺)反应，从而可制备R2为氯、溴或碘的式I化合物。
使R1及R2如前定义、而Y为氨基的式VII化合物
Figure C9880515200341
与X为离去基团(如氯)的式R5COX的化合物反应，可以制备R3为AR5的式I化合物，其中A为NHCO。或者使Y为卤代(如氯)的式VII化合物与式R5COX化合物反应并且使产物与氨反应得到式I化合物。当A为NHSO2时，可以使用类似的方法。
使R1及R2如前定义、而X为卤代的式VIII化合物
Figure C9880515200342
与式R5OH化合物反应，可以制备R3为AR5的式I化合物，其中A为O。
使R1及R2如前定义的式IX化合物
Figure C9880515200343
与式R5X化合物反应，可以制备R3为AR5的式I化合物，其中A为O。式R5X化合物中X为卤代，优选因另一个取代基(如硝基)存在而活化的卤代。
按照图式1中所示的方法可以制备式II化合物，其中IPA为丙-2-醇。
                      图式1
如本领域的技术人员所理解，通过已知的化学反应可将式I化合物转化为其它的式I化合物。例如，可裂解烷氧基得到羟基、将硝基还原为胺、胺可以被酰化或磺酰化，并且N-酰基化合物可水解为胺。通过本领域技术人员所熟悉的方法，可以将R3为AR5而其中A为S的式I化合物氧化，分别得到A为SO及SO2的式I化合物。
式III化合物可购自商业或通过本领域技术人员所熟悉的方法进行制备。
按照图式2中显示的方法可以制备R2为氢的式IV化合物。通过本领域技术人员所熟悉的方法，在最后一步之前，将氨基保护起来，然后在图式2的最后一步后去保护。通过类似的方法，可制备R2不是氢的式IV化合物。J.Med.Chem 1990， 33 1984
                         图式2
或者在图式2中，胺化之前，R3可以首先被偶合。或者在进行任何一步反应之前，如前定义的取代基R1可以存在。
按照图式3中显示的方法可以制备式V化合物
Figure C9880515200362
                         图式3
按照图式4中显示的方法可以制备R3为氢的式VI化合物。可以按照J.Med.Chem.，1988，31，390中所描述的方法并且参阅文章中的引述来制备原料。通过类似的方法，可制备R3不是氢的化合物。
Figure C9880515200363
                         图式4
可以用类似于制备式IV化合物所描述的方法，使5-碘化合物偶合制备式VII化合物。
如本领域技术人员所理解，在进行反应前，等同于或类似于一个以上方法中被修饰的功能基团的取代基将需要保护，然后在反应后去保护。否则将发生竞争性付反应。或者在其中的取代基没有干扰时，可以使用上面描述的另一种方法。例如，在T.W.Green，JohnWiley和Sons 1981所出的“有机合成中的保护基团”一书中，可以发现适宜的保护基以及它们的加成和移去方法的实例。例如胺的适宜保护基为甲酰基或乙酰基。
通过下面详细描述的方法，可测定化合物抑制这些酪氨酸激酶的体外效力。
通过测定相对于对照受试化合物抑制Lck或zap70激酶使外源性酶底物(如合成肽(Z.Songyang等Nature.373：536-539)酪氨酸磷酸化作用的量来测定化合物的效力。ZAP70的表达
使用的杆状病毒表达载体为pVL1393(Pharmingen，Los Angeles，Ca.)。将编码氨基酸M(H)6 LVPRGS的核苷酸顺序置于编码完整的ZAP70(氨基酸1-619)区域的5’端。组氨酸残基使得可亲合纯化该蛋白质(参见下文)。LVPRGS桥对由凝血酶进行的蛋白水解而言组成一个识别的顺序，使得能够从该酶上移去亲和标记。以0.5的感染复数感染SF-9昆虫细胞并在感染24小时后收获。ZAP70的萃取和纯化
将SF-9细胞在缓冲液中裂解，该缓冲液含有20mM Tris，pH8.0、137mM NaCl、10％丙三醇、1％Triton X-100、1mM PMSF、1μg/ml亮抑蛋白酶肽、10μg/ml抑酶肽和1mM原钒酸钠。将可溶性的溶胞产物上于螯合的琼脂糖凝胶HiTrap柱(Pharmacia)，用50mM HEPESpH7.5、0.3M NaCl预先使该柱平衡。用250mM咪唑洗脱融合蛋白质。将酶储存在含有50mM HEPES pH7.5、50mM NaCl和5mM DTT的缓冲液中。Lck的来源
Lck或截短的Lck可以购自商业(如从Upstate Biotechnology公司(Saranac Lake，N.Y)和Santa Cruz Biotechnology公司(Santa Cruz，Ca.)而得)，或使用常规的方法由已知的天然源或重组源精制得到。分析
用于测量酪氨酸激酶活性的方案前面已经描述(Current Protocolsin Immund.，John Wiley and Sons，第11.4.1-11.5.6页.1995)。简单地说，所有的反应都在含有50mM MOPSO pH6.5、2mM MnCl2、5mMDTT、0.1％BSA、2-200μM ATP、30-200μM肽、5％DMSO和33PATP(8Ci/mM)的激酶缓冲液中进行。将化合物与酶在反应容器中混合，并且加入ATP和底物混合物启动反应。随后加入2x终止缓冲液(20mM)EDTA终止反应后，将部分混合物在磷酸纤维素滤膜上点点。将点的样品在室温下用75mM磷酸洗涤5-15分钟。用液体闪烁计数器放射性标记的掺入。
在本发明中示范的化合物对Lck的IC50不到5μM。本发明的优选化合物是Lck的选择性抑制剂。
在治疗已鉴定的(包括这里没有提到的)和仍未鉴定的与PTKs有关的疾病方面，式I化合物可能有治疗效用，式I化合物可抑制PTKs。T细胞激活的体外模型
被丝分裂素或抗原激活后，T细胞被诱导分泌IL-2，IL-2是一种支持随后增生期的生长因子。因此，人们可以测量初级T-细胞或作为T-细胞激活替代物的适当T-细胞系产生的IL-2或细胞增生。在文献中，这两种分析都已被充分的描述并且它们的参数已有充分记录(Current Protocols in Immunology，第2卷，7.10.1-7.11.2.)。
简单地说，通过与同种异型刺激细胞协同培养可以激活T细胞，这是一种称为单向混合淋巴细胞反应的方法。根据生产商的指示，将反应物和刺激物外周血单核细胞，通过Ficoll-Hypaque梯度(Pharmacia)精制。通过用丝裂霉素c(Sigma)或γ-辐射处理灭活刺激细胞有丝分裂。将反应物和刺激细胞按照2比1的比率，在有或无测试化合物的条件下协同培养。一般将105的反应物与5×104的刺激物混合并且加至一个U型底的微量滴定板(Costar Scientfic)孔中(200μl体积)。在加有热灭活的胎牛血清(Hyclone Laboratories)或加有自男性供血者收集的人AB血清、5×10-5M 2-巯基乙醇及0.5％DMSO的RPMI 1640中培养细胞。在收获的前一天(一般为三天)，用0.5μCi的3H胸腺嘧啶核苷(Amersham)脉冲培养物。收获培养物(Betaplate收获仪，Wallac)，并且通过液体闪烁计数器(Betaplate，Wallac)评价同位素的吸收。
通过测量产生的IL-2，可用同样的培养系统评估激活的T细胞。按照生产商的指示，在培养开始后18到24小时，移去上清液并且通过ELISA(R及D系统)测量IL-2的浓度。
可用已知的动物模型直接测量激活的T细胞或已被证明为效应细胞的T细胞，从而测试化合物的体内功效。通过连接具有单克隆抗-CD3抗体(Ab)的T细胞受体的恒定部分可以激活体内T细胞。在模型BALB/c中，在放血前两小时，腹膜内给予小鼠10μg的抗-CD3Ab。在给予抗-CD3 Ab前一小时，将接受受试药物的动物用单剂量化合物预处理。通过ELISA测量促炎细胞因子干扰素-γ(IFN-γ)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、T细胞激活指示剂的血清水平。一个类似的模型是使用特异性抗原如匙孔血蓝蛋白(KLH)进行体内T细胞引发，随后用相同的抗原对淋巴结细胞排出液进行第二次体外攻击。如前描述，测量细胞因子产生被用来评估培养细胞的激活状态。简单地说，在第零天，皮下给予C57BL/6小鼠100μg完全弗氏佐剂乳化的KLH，使其免疫。在免疫的前一天及免疫后的第一天、第二天和第三天用所述化合物处理动物。在第四天收获淋巴结排出液，并且在组织培养基(加有热灭活的胎牛血清(Hyclone Laboratories)、5×10-5M 2-巯基乙醇及0.5％DMSO的RPMI1640)中，按6×106/ml培养它们的细胞二十四小时和四十八小时。通过ELISA评估培养物上清液中自分泌的T细胞生长因子白细胞介素-2(IL-2)和/或IFN-γ的水平。
也可以在人类疾病的动物模型中测试引导(lead)化合物。通过实验的自体免疫脑脊髓炎(EAE)和胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)举例说明。用大鼠和小鼠描述了模拟人类多发性硬化症方面的EAE模型(综述FASEB J.5：2560-2566，1991；鼠的模型：Lab.Invest.4(3)：278，1981；啮齿类动物模型：J.Immunol146(4)：1163-8，1991)。简单地说，用髓磷脂基础蛋白质(MBP)或其神经原肽衍生物和CFA的乳剂使小鼠或大鼠免疫。急性疾病可加入细菌毒素如absordetella pertussis诱导产生。通过得自MBP/肽免疫动物的T细胞的过继转移诱导疾病复发/减轻。
用II型胶原蛋白免疫DBA/1小鼠，可诱导产生CIA(J.Immunol：142(7)：2237-2243)。在抗原攻击后，在早至十天小鼠即出现关节炎的症状，并且在免疫后九十天这么长的时间内可以评分。在EAE和CIA两种模型中，可以预防性给予化合物或在疾病发作时给予化合物。有效的药物应该能降低疾病的严重性/或发病率。
可以在小鼠同种异体模型中测试化合物，如皮肤移植(综述Ann.Rev.Immunol.10：333-58，1992；Transplantation：57(12)：1701-1706，1994)或心脏移植(Am.J.Anat.113：273，1963)。简单地说，将全厚度(full thickness)的皮肤移植物从C57BL/6小鼠移植到BALB/c小鼠。在第6天开始每天检查移植物，收集排斥的证据。在小鼠新生儿的心脏移植模型中，将C57BL/6小鼠的新生儿心脏异位移植到成年CBA/J小鼠的耳廓内。移植后4-7天心脏开始跳动，用解剖显微镜观察跳动终止从而对排斥反应进行可见评估。
通过下列给出的实施例说明本发明，给出这些实施例仅用作例子。通过一个或一个以上的下列方法对每个实施例的终产物进行鉴定：高效液相层析法、元素分析、核磁共振光谱、红外光谱和高分辨质谱。
实施例1
a)将叔丁胺(15ml)在搅拌下加入到2-溴-4′-苯氧基苯乙酮(12.7g，按照Tetrahedron Letters.1993，34，3177中的方法，通过使4′-苯氧基苯乙酮溴化制备)的丙-2-醇溶液中，在80℃加热该混合物3小时。将混合物冷却至0℃，并加入浓盐酸(10ml)。在室温下搅拌该悬浮液18小时，通过过滤收集固体，得到4′-苯氧基-2-叔丁氨基苯乙酮盐酸盐(3.75g)，m.p.210-212℃。
b)(1)将4′-苯氧基-2-叔丁氨基苯乙酮盐酸盐(3.75g)一次性加入到乙醇钠(通过将钠(93mg)溶解于乙醇(50ml)中进行制备)中，在40℃、氮环境下，搅拌该混合物30分钟。(2)在另一烧瓶中，用乙醇(50ml)溶解钠(331mg)并加入丙二腈(858mg)。在室温下搅拌该溶液5分钟，然后，向该溶液中一次性加入第(1)步获得的除掉了氯化钠沉淀的4′-苯氧基-2-叔丁氨基苯乙酮溶液。在50℃加热生成的混合物3小时，然后，在80℃加热2小时。在减压条件下除去溶剂，使生成的油分配于水和乙酸乙酯之间。分取有机相，干燥并蒸发，得到黑色固体。将固体溶解在热乙醇中并用水研磨，过滤并干燥，得到2-氨基-3-氰基-4-(4-苯氧基苯基)-1-叔丁基吡咯。
c)在180℃加热2-氨基-3-氰基-4-(4-苯氧基苯基)-1-叔丁基吡咯(1.9g)、甲酰胺(30ml)及4-二甲氨基吡啶(10mg)的混合物6小时。将该混合物冷却至室温并加入水，沉淀深色的固体。过滤收集该固体，并用水洗，然后将该固体在乙醇中煮沸，趁热过滤收集不溶物并干燥。通过制备性HPLC，在硅胶柱上、用二氯甲烷/丙-2-醇/乙醇(98∶1∶1)作为流动相，纯化该固体，得到7-叔丁基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧密啶)，m.p.157-158℃.1HNMR(d6DMSO)δ8.15(1H，s)，7.50-7.35(4H，m)，7.30(1H，s)，7.15(1H，t)，7.10(4H，m)，6.05(2H，brs)，1.75(9H，s)。
实施例2
a)在搅拌下，将2-溴-4′-苯氧基苯乙酮(20.0g)的甲苯(150ml)溶液加入到异丙胺(8.1g)的甲苯(100ml)溶液中，同时保持反应混合物的温度在15℃以下。在此温度搅拌该混合物30分钟，然后在室温搅拌20分钟。过滤混合物并用乙醚洗涤残余物。将乙二酸(10.0g)的乙醚(200ml)溶液加至合并的滤液和洗液中。过滤混合物得到2-异丙氨基-4′-苯氧基苯乙酮乙二酸盐。用浓盐酸处理将乙二酸盐转化为盐酸盐。过滤并收集固体盐，直接用于下一步。
b)将上述从a)得到的粗品产物(3.07g)悬浮于甲醇(60ml)中，并在搅拌下加入丙二腈(1.0g)。将氮气通入用冰水浴冷却的悬浮液中，然后加入氢氧化钾(1.75g)的水(2ml)溶液。在此温度搅拌15分钟后，在回流下加热混合物至沸腾，并保持沸腾状态1小时，同时将氮气通入混合物。将混合物冷却并加入到通入氮气的水(200ml)中。将得到的胶状物溶解于乙醚中并分离。用乙醚萃取水层2次，干燥合并的乙醚层，过滤及蒸发，得到胶状物。在氮气下放置过夜固化，得到2-氨基-3-氰基-1-异丙基-4-(苯氧基苯基)吡咯。
c)将从b)得到的产物(2.75g)溶于甲酰胺(120ml)中，在200-205℃油浴中搅拌并加热混合物2.5小时，在此期间通入氨气。冷却混合物并加入冰水中，然后过滤，得到米色固体，用水洗涤。人们发现该固体是欲制备的产物与4-氨基-5-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合物。在氮气搅拌下，用丙-1-醇、甲酸铵及10％钯炭，通过类似于实施例5中所描述的方法氢化混合物得到一种固体。通过在硅胶上的快速层析法，用乙酸乙酯/三乙胺(19∶1)作流动相，纯化该固体，得到7-异丙基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.155-156℃。
实施例3
a)将4-苯氧基苯乙酮(150.0g)溶于乙酸(2L)中并在50℃搅拌，在此期间分批加入三溴吡啶鎓(251.6g)。将该棕色溶液加入到水(3L)中，并用甲苯萃取(1×800ml然后2×400ml)该混合物。合并甲苯萃取物，并用水和碳酸氢钠水溶液依次洗涤直至不再起泡。分离甲苯萃取物、脱水并过滤，并直接用于下面的b)步。
b)在氮气、搅拌下，用1.5小时将a)步得到的2-溴-4′-苯氧基苯乙酮的甲苯溶液加入到环戊基胺(154ml)的甲苯(1L)溶液中，在此期间维持温度在5℃以下。在10℃以下搅拌该混合物2.5小时，并过滤该混合物。滴加浓盐酸(120ml)处理滤液，在此期间维持温度低于10℃。过滤并收集沉淀，用丙-2-醇/乙醚(1∶1)研磨沉淀，得到一种固体，在40℃真空干燥6.5小时，得到2-环戊氨基-4′-苯氧基苯乙酮盐酸盐。
c)在氮气下，向丙二腈(9.5g)的甲醇(500ml)溶液中加入b)步的产物(35.1g)。然后，用30分钟滴加氢氧化钾(17.0g)的水(75ml)溶液，在此期间，保持温度在0-5℃之间。回流下煮沸该混合物2.5小时。进一步加入丙二腈(1.0g)的甲醇(10ml)溶液，然后再回流下煮沸3小时。在室温下放置该混合物18小时，减压除去甲醇，将残余物保持在氮气下。将残余物溶于二氯甲烷(600ml)中，并用水及盐水依次洗涤，然后干燥、过滤及蒸发得到一种棕色的固体，用乙醚研磨该固体，得到2-氨基-3-氰基-1-环戊基-4-(4-苯氧基苯基)吡咯，可直接用于下一步。
d)将c)步的产物(25.9g)溶解于甲酰胺(155ml)、N，N-二甲基甲酰胺(52ml)及甲酸(20.2ml)的混合溶液中，在氮气下，以166℃的内部温度加热该混合物4小时。使混合物冷却并将其倾入水(3.5L)中，然后用乙酸乙酯(3×1500ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用水洗，然后干燥，过滤及蒸发，得到一种固体，用乙醚研磨该固体并过滤，得到一种固体，用工业甲醇化酒精重结晶，得到7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.178-179℃。
实施例4
该实施例采用了类似于实施例2的方法进行。使2-溴-4′-苯基苯乙酮(25.0g)的乙腈(150ml)溶液与叔丁胺(28.4ml)反应，得到4′-苯基-2-叔丁氨基苯乙酮氢溴酸盐(5.31g)，m.p.234-237℃(分解)。在氮气下，使该化合物与丙二腈(1.7g)及氢氧化钾(3.0g)在水(4ml)的甲醇(100ml)溶液中反应，得到2-氨基-4-(4-联苯基)-3-氰基-1-叔丁基吡咯(3.75g)，将该产物悬浮在用氨饱和的甲酰胺(200ml)中，然后，在200-205℃加热该混合物2小时，在此期间，使氨通过混合物。冷却后在氮气下，将混合物加入到冰水(600g)中，过滤收集固体，通过在硅胶上、以乙酸乙酯/三乙胺(19∶1)作为流动相的快速层析法纯化该固体，得到5-(4-联苯基)-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.212-214℃。
实施例5
该实施例采用类似于实施例2的方法进行。使新戊基胺(18.4g)的甲苯(100ml)溶液与2-溴-4′-苯氧基苯乙酮(33.0g)的甲苯(150ml)溶液反应，得到2-新戊基-4′-苯氧基苯乙酮盐酸盐(13.6g)，在氮气下，使其与氢氧化钾(7.3g)在水(10ml)和丙二腈(3.2g)的甲醇(200ml)溶液中反应，得到2-氨基-3-氰基-1-新戊基-4-(4-苯氧基苯基)吡咯(6.9g)，将该产物溶解于用氨饱和的甲酰胺(250ml)中并且反应得到粗产物，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯/三乙胺(19∶1)作为流动相的快速层析法纯化，得到欲制备的产物与4-氨基-5-[4-(4-溴苯氧基)苯基]-7-新戊基吡咯并[2，3-d]嘧啶的混合物。在氮气搅拌下，通过在丙-1-醇(40ml)、甲酸铵(1.1g)及10％钯炭(0.3g)中氢化粗产物，从而纯化混合物。过滤混合物。在减压条件下浓缩滤液，得到残余物，将此残余物溶解于热甲醇中，然后冷却并加水诱导结晶。使混合物冷却，过滤收集固体，干燥得到7-新戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.158-158.5℃。
实施例6
该实施例采用类似于实施例2的方法进行。在氮气、回流下，将2-溴-4′-苯硫基苯乙酮(159.0g)、丙-2-醇(400ml)及叔丁胺(100ml)煮沸18小时，得到4′-苯硫基-2-叔丁氨基苯乙酮盐酸盐(74.0g)，使其与甲醇(2000ml)中的丙二腈(21.63g)及氢氧化钾(0.668mol)反应，得到2-氨基-3-氰基-4-(4-苯硫基苯基)-1-叔丁基吡咯(33.44g)，将其溶解于甲酰胺(1100ml)中，并加热至170-180℃ 2小时，同时使氨气通过反应混合物，得到7-叔丁基-5-(4-苯硫基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.151.5-152.5℃。
实施例7
该实施例采用类似于实施例3的方法进行。使4-(4-甲氧基苯氧基)苯乙酮(50.8g)与乙酸(650ml)中的三溴吡啶鎓(67.0g)反应，得到2-溴-4′-(4-甲氧基苯氧基)苯乙酮(80.0g)，使其与丙-2-醇(250ml)中的叔丁胺(70ml)反应，得到2-叔丁基-4′-(4-甲氧基苯氧基)苯乙酮盐酸盐(33.3g)，将其溶解在甲醇(475ml)中，并与丙二腈(9.5g)及氢氧化钾(16.6g)反应，得到2-氨基-3-氰基-4-(4-甲氧基苯氧基苯基)-1-叔丁基吡咯。将该产物(20.0g)溶解在甲酰胺(650ml)中并通入氨气，在此期间，在190℃加热该混合物2小时，通过在硅胶上、以乙酸乙酯/三乙胺(19∶1)作为流动相的快速层析法处理，得到7-叔丁基-5-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.171-172℃。
实施例8
a)用类似于实施例10b)的方法，使4-氯-5-碘-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.57g)与4-硝基苯基硼酸(0.30g)用氯化双(三苯膦)钯(II)(0.126g)催化反应，得到4-氯-7-异丙基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶，用氯化铵(22mg)、铁粉(0.45g)在水(2ml)和工业用甲醇化酒精(10ml)中的混合物还原该化合物，得到4-氯-5-(4-氨基苯基)-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶，使该化合物在一个密封的容器中与1，4-二噁烷中的氨反应，得到4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶。
b)在0℃、氮气、搅拌下，将在二氯甲烷(1.0ml)中的苯甲酰氯(101mg)加入到二氯甲烷(7ml)中的4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶(175mg)和三乙胺(73mg)的混合物中。在0℃搅拌该混合物4小时，然后用1小时使其温度升至室温。在室温搅拌反应混合物18小时，然后加入用冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)终止反应。分取有机层并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水层。用水洗合并的有机层、干燥及蒸发得到浅黄色的固体，通过制备性HPLC纯化，得到N-(4-{4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基}苯基)苯甲酰胺，m.p.192-195℃。
实施例9
a)在20℃、氮气、搅拌下，用10分钟将叔丁胺(154ml)的乙腈(100ml)溶液加入到2-氯-4′-碘苯乙酮(158.0g，按照Organic MagneticResonance 12(12)，1979，第691-695页中所描述的方法制备)的乙腈(700ml)溶液中。将混合物温热至30℃，因此形成一种溶液。然后发生微量的放热现象并产生叔丁胺盐酸盐沉淀。通过必要的冷却，使混合物保持在37℃以下。在室温下搅拌该混合物18小时，然后过滤并用乙腈洗涤残余物。浓缩合并的滤液和洗液，然后使其溶解在乙醚(700ml)和水(500ml)的混合物中。搅拌该混合物，同时用稀盐酸调节pH到9。过滤混合物以便除去叔丁胺盐酸盐。用稀盐酸酸化滤液，得到4′-碘-2-叔丁氨基苯乙酮盐酸盐(102.0g)。用类似于实施例2的方法，使该产物与丙二腈(29.9g)和氢氧化钾(52.3g)在甲醇(1.5L)和水(100ml)中反应，得到2-氨基-3-氰基-4-(4-碘苯基)-1-叔丁基吡咯(63.2g)，m.p.166.5-167℃。
b)用类似于实施例2的方法，使从a)得到的产物与甲酰胺(2L)反应，同时使氨气通过溶液，得到粗品固体，用甲苯重结晶，得到4-氨基-5-(4-碘苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.188-189℃。
c)搅拌从b)得到的产物(600mg)、4-乙酰氨基苯酚(828mg)、碳酸钾(702mg)、氯化铜(I)(60mg)、8-羟基喹啉(96mg)和二甲基乙酰胺(15ml)，并且在氮气、回流下煮沸回流4小时。用水(100ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释该混合物，并用5M的氢氧化钠溶液(1ml)碱化该混合物，然后过滤。分离滤液并用水洗涤有机层干燥并蒸发，得到残余物，通过在硅胶上、以乙酸乙酯作为流动相的快速层析法纯化，得到N-{4-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺。通过1H NMR证实结构。实施例10
a)在0℃、氮气、搅拌下，将4-氯-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶(10.0g，见实施例17)分批加入到氢化钠(1.6g以60％分散于矿物油中)的N，N-二甲基甲酰胺(250ml)悬浮液中。加完后，让混合物温度升至室温，当不再观察到气体产生时，滴加异丙基溴(34.0ml)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液。在室温下搅拌该混合物过夜，然后在外部冷却下滴加水(300ml)终止反应。用乙酸乙酯(3×300ml)洗涤混合物。用水洗涤合并的有机层、干燥、过滤并蒸发，得到4-氯-5-碘-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶，一种黄色的固体。m.p.116-118℃。通过1H NMR证实结构。
b)在105℃、氮气下，加热4-氯-5-碘-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.8g)、4-甲氧基苯硼酸(1.32g)、氯化双(三苯膦)钯(II)(625mg)、甲苯(85ml)、乙醇(11ml)、水(22ml)和碳酸氢钠(2.2g)的混合物18小时。让混合物冷却至室温，并使其分配于乙酸乙酯(100ml)和盐水(100ml)中。分取有机层并用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤水层。用水洗涤合并的有机层、干燥、过滤并在减压条件下蒸发，得到一种黑色的油状物，冷却后固化。通过在硅胶上、以环己烷/乙酸乙酯(7∶3)作为流动相的快速层析法纯化该产物。合并适宜的馏分并减压浓缩，得到一种黄色的油状物，放置固化，得到4-氯-7-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶。通过1H NMR证实结构。
c)在120℃、压力容器内，加热4-氯-7-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.6g)、浓氨水(80ml，S.G.880)和1，4-二噁烷(80ml)的混合物18小时。将混合物冷却至室温并在减压条件下除去溶剂，得到一种固体残余物，使其分配于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间。用乙酸乙酯萃取水层，并且用水洗涤合并的有机层、干燥、过滤并蒸发，得到4-氨基-7-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶。通过1H NMR证实结构。
d)在-10℃、氮气下，将三溴化硼(14.4ml的1M二氯甲烷溶液)的溶液滴加到搅拌着的4-氨基-7-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.35g)的二氯甲烷(100ml)溶液中。让反应混合物的温度升至0℃，并在此温度搅拌1小时。在-10℃，再加入三溴化硼(9.6ml的1M二氯甲烷溶液)，并让温度生至0℃，进一步搅拌一小时。滴加饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)骤冷反应混合物。将混合物放置过夜，并分离出二氯甲烷层。通过过滤移去界面的不溶物并干燥，得到4-氨基-5-(4-羟基苯基)-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶。通过1H NMR证实结构。
e)在120℃振摇和加热4-氨基-5-(4-羟基苯基)-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.29g)，2-氟硝基苯(0.15g)、碳酸钾(0.149g)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)的混合物5小时。在减压条件下，蒸发该混合物至干，使残余物分配于乙酸乙酯(30ml)和水(20ml)之间。分取有机层并用水、稀氢氧化钠溶液及盐水依次洗涤，然后脱水、过滤和蒸发，得到一种固体，用乙醚研磨该固体，得到7-异丙基-5-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。通过1H NMR证实结构。
实施例11
在氮气、回流下，煮沸7-异丙基-5-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(0.15g)、甲酸铵(3当量)、10％的钯炭(15mg)和乙醇(5ml)的混合物2小时。在一小时后，进一步加入甲酸铵(100mg)。冷却混合物并通过硅石过滤。用工业用甲醇化酒精(2×10ml)洗涤滤饼。蒸发滤液并用乙酸乙酯萃取残余物。减压除去乙酸乙酯得到残余物，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯作为流动相的快速层析法纯化，得到5-[4-(2-氨基苯氧基)苯基]-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。通过1H NMR证实结构。
实施例12
将三乙胺(56mg)加入到4-氨基-5-[4-(2-氨基苯氧基)苯基]-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶(67mg)的无水乙腈(5.0ml)溶液中，随后加入乙酰氯(14.6mg)。在室温下搅拌该混合物一小时，然后再加入在无水乙腈(0.25ml)中的乙酰氯(7.3mg)，并在室温下搅拌该混合物0.5小时。在减压条件下，将混合物蒸发至干，并使残余物分配于水(2ml)和二氯甲烷(2ml)之间。通过Empore筒过滤混合物，用二氯甲烷(2ml)洗涤。分取二氯甲烷层并蒸发，得到N-{2-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺。通过1H NMR证实结构。
实施例13
回流下将N-{4-[4-(4-氨基-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺(1.8g)(用实施例9所描述的方法制备)、工业用甲醇化酒精(5ml)和水合肼(30ml)的混合物煮沸36小时。使反应混合物冷却至室温，用水(100ml)稀释，将该反应混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，得到5-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。通过1H NMR证实结构。
实施例14
用类似实施例9的方法，在180℃、氮气下，搅拌并加热4-氨基-5-(4-碘苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.8g)、3-乙酰氨基苯酚(2.48g)、碳酸钾(2.1g)、氯化铜(I)(0.09g)、8-羟基喹啉(0.15g)和二甲基乙酰胺(40ml)的混合物4小时，得到N-{3-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺。通过1H NMR证实结构。
实施例15
将N-{3-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺(0.6g)、水合肼(5ml)和工业用甲醇化酒精(2ml)的混合物在蒸汽浴上加热2天。然后按照实施例14所描述的的方法进行处理得到残余物，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯作为流动相的快速层析法纯化，得到4-氨基-5-[4-(3-氨基苯氧基)苯基]-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。通过1H NMR证实结构。实施例16
用类似实施例9的方法，用4-氨基-5-(4-碘苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶(100mg)、碳酸钾(104mg)、N-甲基-(4-乙酰氨基)苯酚(120mg)、8-羟基喹啉(8mg)、氯化铜(I)(5mg)和二甲基乙酰胺(8ml)的混合物，得到N-{4-[4-(4-氨基-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}-N-甲基乙酰胺。通过1H NMR证实结构。
实施例17
a)向搅拌着的4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(29.1g，J.Chem.Soc.1960，131)的N，N-二甲基甲酰胺(400ml)溶液中加入碘(52.9g)。将氢氧化钾片(31.9g)分批加入冷却的混合物中，以便维持反应混合物的温度在20℃左右，并在室温搅拌该混合物2小时。以稳定的速度加入硫代硫酸钠溶液(10％的水溶液900ml)，通过外部冷却保持温度在30℃。用乙酸乙酯萃取该混合物，干燥合并的萃取物，过滤并在减压条件下蒸发，得到残余物，将其加入水(1L)中，并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。干燥合并的乙酸乙酯萃取物并蒸发，得到固体，使其从乙酸乙酯中重结晶。获得的固体与甲醇(800ml)一起搅拌并过滤以便除去一些不溶物。将滤液蒸发至干，得到一种浅黄色固体，鉴定其为4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶，m.p.219-221℃。
b)在0℃、氮气下，将4-氯-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.0g)加入氢化钠(60％分散于矿物油，0.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)混合物中，然后让混合物温度升至室温。当停止释放氢气时，滴入异丙基溴(17ml)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。在室温下搅拌该混合物20小时，然后用水(100ml)终止反应。用乙酸乙酯萃取混合物，得到4-氯-5-碘-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶。
c)在105℃、氮气下，将4-氯-5-碘-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.57g)、4-硝基苯基硼酸(0.30g)、氯化双(三苯膦)钯(II)(0.126g)、甲苯(15ml)、乙醇(2ml)、水(4ml)和碳酸氢钠(0.45g)的混合物加热8小时。将混合物冷却至室温，然后使其分配于盐水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间。进一步用乙酸乙酯萃取水层，用水洗合并的乙酸乙酯萃取物、脱水、过滤并蒸发，得到一种固体，将其通过在硅胶上、以环己烷与递增量的乙酸乙酯作为流动相的快速层析法纯化，得到4-氯-7-异丙基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶。
d)回流下将4-氯-7-异丙基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g)、铁粉(1.76g)、氯化铵(86mg)、水(8ml)和工业用甲醇化酒精(40ml)的混合物煮沸1小时。过滤混合物并蒸干溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗。将乙酸乙酯萃取物脱水、过滤并蒸发，得到5-(4-氨基苯基)-4-氯-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶。
e)在0℃、氮气、搅拌下，将苯磺酰氯(0.27g)的二氯甲烷(5ml)溶液滴入5-(4-氨基苯基)-4-氯-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.40g)和三乙胺(155mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中。在0℃搅拌该混合物一小时，然后使温度升至室温并在此温度搅拌18小时。在该混合物中加入水(20ml)并用二氯甲烷萃取。用碳酸氢钠洗涤合并的有机层，然后脱水、过滤并蒸发，得到N-[4-(4-氯-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]苯磺酰胺。
f)在120℃、压力容器内、搅拌下，加热N-[4-(4-氯-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]苯磺酰胺(0.34g)、浓氨水(30ml，SG 0.880)和1，4-二噁烷(30ml)的混合物16小时。让混合物冷却至室温，并在减压条件下除去溶剂，得到残余物，使其分配于水(40ml)和乙酸乙酯(40ml)之间。分取有机层，水层进一步用乙酸乙酯(2×40ml)萃取。洗涤合并的乙酸乙酯萃取物、脱水、过滤并蒸发，得到一种固体，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯/环己烷(8∶2)作为流动相的快速层析法纯化。收集适宜的馏分、合并及浓缩，得到N-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]苯磺酰胺，m.p.238-240℃。实施例18
在室温下，搅拌4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.20g)、N-氯丁二酰亚胺(80mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物18小时。在减压条件下浓缩该混合物，并使残余物分配于乙酸乙酯和水之间。分取有机层、脱水并蒸发，得到一种油状物，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯/三乙胺(95∶5)作为流动相的快速层析法纯化，收集适宜的馏分、合并及蒸发，得到7-叔丁基-6-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.136.8-137.8℃。
实施例19
在搅拌下，将过碘酸钠(0.60g)的水(16ml)溶液加入4-氨基-5-[4-(苯硫基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g)的冰乙酸(30ml)溶液中，同时保持温度低于5℃。在室温下搅拌该混合物66小时。过滤混合物并在滤液中加水(300ml)。用固体碳酸氢钠碱化该混合物，过滤除去少量的固体，滤液用乙酸乙酯萃取，得到残余物，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯/三乙胺(9∶1)作为流动相的快速层析法纯化，得到一种固体，在同样条件下重复层析，得到7-叔丁基-5-(4-苯亚磺酰苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.180-182℃。
实施例20
将过氧一硫酸钾(potassium peroxymonosulphate)(4.93g)的水(10ml)溶液在搅拌下滴入4-氨基-5-[4-(苯硫基)苯基]-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g)的甲醇(5ml)和冰乙酸(5ml)溶液中，同时保持温度低于5℃。在室温下搅拌该混合物3小时，然后用水(50ml)稀释。用乙酸乙酯萃取该混合物，得到一种固体，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯/三乙胺(9∶1)作为流动相的快速层析法纯化，合并适宜的馏分并浓缩，得到一种固体，用石油醚(沸点为60-80℃)研磨该固体，得到7-叔丁基-5-(4-苯基磺酰苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.222-224℃。
实施例21a和21b
在回流下，将7-叔丁基-4-氨基-5-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(1.1g，实施例7)、冰乙酸(25ml)和48％(w/v)的氢溴酸水溶液(25ml)的混合物煮沸1小时。让混合物冷却至室温，然后加到冰水和乙酸乙酯中。搅拌该混合物，同时缓慢地加入过量的固体碳酸氢钠。分取乙酸乙酯层，用水洗涤、脱水并蒸发，得到一种固体残余物，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯/三乙胺(19∶1)与递增量的甲醇作为流动相的快速层析法纯化。收集适宜的馏分、合并及蒸发，得到4-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并嘧啶-5-基)苯氧基]苯酚(m.p.254-255℃)(实施例21a)和4-[4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯酚(m.p.304-305℃)(实施例21b)。
实施例22
在回流下，将5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(0.50g)、碳酸亚乙酯(ethylene carbonate)(0.16g)、N，N-二甲基甲酰胺(20ml)和催化量的氢氧化钠粉末的混合物煮沸1小时。在减压条件下蒸发该混合物，并用水(30ml)研磨残余物。过滤该混合物，得到一种固体，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯/工业用甲醇化酒精(9∶1)作为流动相的快速层析法纯化，得到2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]乙醇，m.p.144.5-145℃。
实施例23
在室温、氮气、搅拌下，将氢化钠(60％分散于矿物油中，60mg)加入5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(302mg)的无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。在室温下搅拌该混合物30分钟，然后加入环戊烯氧化物(200mg)，在150℃加热该混合物3小时，然后在170℃加热1小时。在减压条件下浓缩该混合物并且用水研磨残余物，过滤，得到一种固体。通过在硅胶上、以乙酸乙酯/工业用甲醇化酒精(9∶1)作为流动相的快速层析法纯化该固体，得到2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊醇，m.p.162-162.5℃(用甲醇/水重结晶后)。
实施例24
在氮气下、冰/水浴中，搅拌5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(600mg)和四(三苯膦)钯(40ml)及无水的二甲基亚砜(30ml)的混合物，然后，在0℃、氮气下，经注射器加入环戊二烯一环氧化合物(200mg)的四氢呋喃(10ml)溶液。在室温下搅拌该混合物66小时，然后在减压条件下除去四氢呋喃并在残余物中加水。将混合物静置18小时，然后用乙酸乙酯萃取，得到一种残余物，将其通过在硅胶上、以乙酸乙酯/工业用甲醇化酒精(9∶1)作为流动相的快速层析法纯化，得到4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊-2-烯醇，为一种油状物。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例25
在常压下、乙醇(20ml)中，用10％钯炭(50mg)作催化剂，用气态氢氢化4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊-2-烯醇(110mg)。通过过滤移去催化剂并蒸发滤液，得到3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊醇，为一种油状物。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例26
在室温下，搅拌4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊-2-烯醇(188mg)、4-甲基吗啉-N-氧化物(63mg)在四氢呋喃(5ml)中的混合物10分钟。在混合物中加入四氧化锇(2.5％w/v的叔丁醇溶液0.42ml)。在室温下搅拌该混合物3小时，然后直接在硅胶上、以乙酸乙酯/工业用甲醇化酒精(9∶1)作为流动相进行快速层析法，得到4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊-1，2，3-三醇，为一种油状物。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例27
a)在氮气下，搅拌4-氯-7-环戊基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.26g)和2-苯氧基苯基三氟硼酸钾(1.0g，通过类似于在J.Org.Chem.1995，60：3020-3027中所描述的方法，使2-苯氧基溴苯与四氢呋喃中的丁基锂在-70℃反应，随后与硼酸(IV)三异丙基酯，随后与氟氢化钾反应制备得到)在脱气的甲苯(40ml)、乙醇(10ml)和水(10ml)中的混合物，加入氯化双(三苯膦)钯(II)(0.25g)，随后加入碳酸氢钠(2.0g)。在105℃搅拌和加热该混合物16小时，然后冷却至室温。分离混合物并在减压条件下蒸发上层，得到残余物，将其通过在硅胶上、以石油醚/乙醚(2∶1)作为流动相的快速层析法纯化，得到4-氯-7-环戊基-5-(2-苯氧基苯基)吡咯并[2，3-d]嘧啶，可直接用于该实施例的下一步。
b)在120℃、压力容器内，搅拌并加热从a)得到的产物(0.79g)、1，4-二噁烷(60ml)和浓氨水溶液(60ml，S.G.0.880)的混合物18小时。在减压条件下蒸发该混合物，并使残余物分配于水和乙酸乙酯之间。分取有机层、脱水并蒸发，得到一种胶状物，使该胶状物在甲醇中结晶，得到7-环戊基-5-(2-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.109-110℃。
实施例28
除了最初的原料为3-苯氧基溴苯外，该实施例采用了类似实施例27的方法进行，得到4-环戊基-5-(3-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺，m.p.127.5-128℃。
实施例29
a)在0-2℃下，搅拌在无水吡啶(20ml)中的2-苯基-1，3-二噁烷-3-醇(4.89g)，同时在搅拌下滴入新精制的4-甲苯磺酰氯(5.9g)的无水吡啶(80ml)溶液，在此期间保持温度低于2℃。在2℃搅拌该混合物100分钟，然后加入水(500ml)中。弃去液体并将残余的树胶状物溶于乙醚中，脱水及蒸发，得到残余物，将该残余物在甲醇中结晶，得到2-苯基-1，3-二噁烷-3-基-4-甲苯磺酸酯，m.p.125.3-125.9℃。
b)在氮气下，搅拌氢化钠4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶氢溴酸盐(0.6g)、氢化钠(60％分散于矿物油中，80mg)和无水N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物30分钟。加入a)步得到的4-甲苯磺酸酯(0.76g)并在145℃加热该混合物16小时。在减压条件下除去溶剂，并在残余物中加水。过滤该混合物，得到固体，通过在硅胶上、以乙酸乙酯/工业用甲醇化酒精(9∶1)作为流动相的快速层析法纯化该固体，得到5-(4-苯氧基苯基)-7-(2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例30
向5-(4-苯氧基苯基)-7-(2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(170mg)中加入稀盐酸(45ml 2M的溶液)，并在回流下煮沸该混合物。加入丙-1-醇(30ml)并在回流下煮沸该混合物6小时，然后蒸馏除去丙醇。在减压条件下蒸发混合物，得到残余物，用乙酸乙酯研磨该残余物并过滤得到固体，将其溶于甲醇中并通过层析法纯化，得到2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙-1，3-二醇。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例31
a)在室温、氮气、搅拌下，将氢化钠(60％分散于矿物油中，0.28g)加入4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.96g)的无水N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。然后搅拌该混合物30分钟并滴加烯丙基溴(0.62ml)。在室温搅拌该混合物1小时后，再加入烯丙基溴(0.20ml)，然后在室温下搅拌该混合物18小时。在搅拌下将该混合物加入水中，过滤收集沉淀的固体并干燥，得到4-氯-5-碘-7-(丙-1-烯-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶，可直接用于b)步。
b)将从a)步得到的产物(2.05g)溶于四氢呋喃(50ml)中，并在室温下与4-甲基吗啉N-氧化物(850mg)一起搅拌。然后加入四氧化锇的叔丁醇溶液(2.5％w/v的溶液5ml)。静置该混合物18小时，然后在减压条件下蒸发，得到固体，将该固体溶于甲苯/丙-2-醇(2∶1)中，然后趁热过滤并蒸发滤液，得到3-[4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙-1，2-二醇。
c)在氮气下，搅拌从b)步得到的产物(1.90g)、4-苯氧基苯基硼酸(1.14g)、脱气的甲苯(100ml)、脱气的乙醇(25ml)、脱气的水(25ml)的混合物，然后，加入氯化双(三苯膦)钯(II)(0.40g)，随后加入碳酸氢钠(2.0g)。在回流、搅拌下煮沸该混合物18小时。将该混合物按照实施例10b)描述的方法进行处理，得到一种油状物，通过在硅胶上、以乙酸乙酯/工业用甲醇化酒精(9∶1)作为流动相的快速层析法纯化该油状物，得到3-[4-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙-1，2-二醇。
d)将3-[4-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙-1，2-二醇(0.6g)溶于1，4-二噁烷(60ml)中，并加入浓氨水(60ml，S.G.0.880)。在120℃、压力容器内，搅拌并加热该混合物18小时。在减压条件下蒸发该混合物得到残余物，使该残余物分配于水和乙酸乙酯之间。分取乙酸乙酯层并用水洗，然后脱水并蒸发，得到残余物，通过在硅胶上、以乙酸乙酯/工业用甲醇化酒精(9∶1)作为流动相的快速层析法纯化该残余物，得到3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙-1，2-二醇。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例32
a)用类似于实施例17b的方法，在0℃，使4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶与N，N-二甲基甲酰胺中的氢化钠反应，然后与溴代环戊烷反应，经处理后得到4-氯-7-环戊基-5-碘吡咯并[2，3-d]嘧啶。
b)用2，4，4，6-四溴-2，5-环己二烯-1-酮使2-甲氧基苯胺溴化，得到4-溴-2-甲氧基苯胺，使该产物与四氢呋喃中的二碳酸二叔丁酯反应以便保护氨基。在-78℃，用丁基锂处理所述产物，然后用氯化三甲基锡处理，得到4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基苯基三甲基锡烷(staunane)。
c)在65℃、氮气、搅拌下，在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的三苯胂(1.07g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.65g)的存在下，使a)产物(4.91g)和b)产物(5.45g)反应18小时。将混合物冷却至室温，并加入水中。用乙酸乙酯萃取该混合物，得到一种油状物，通过在硅胶上、以环己烷/乙酸乙酯(19∶1)与逐渐增加量的乙酸乙酯作为流动相的快速层析法纯化该油状物，得到4-氯-7-环戊基-4-(4-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶，为一种固体。
d)在0℃下，在二氯甲烷(150ml)中的c)产物(3.58g)与二氯甲烷(50ml)中的三氟乙酸(15ml)反应，处理后得到5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-4-氯-7-环戊基吡咯并[2，3-d]嘧啶，为一种油状物。
e)使d)产物(0.5g)与苯甲酰氯反应，层析后得到N-[4-(4-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺。通过1HNMR和质谱证实结构。
f)在120℃、压力容器内，使e)产物(0.42g)与1，4-二噁烷(30ml)中的浓氨水(30ml，S.G.0.880)反应，经处理及层析后，得到N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例33
在-10℃、氮气搅拌下，将三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.9ml的1M溶液)滴入实施例32的产物N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺(130mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中，加完后，使混合物温度升至0℃并在0℃搅拌1.5小时。在0℃，滴加饱和的碳酸氢钠溶液(5ml)骤冷反应混合物。有放热现象并且混合物的温度升至10℃。使混合物温度升至室温，然后用二氯甲烷萃取该混合物，得到N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]苯甲酰胺，m.p.173-175℃(分解)。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例34
在0℃，使5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-4-氯-7-环戊基吡咯并[2，3-d]嘧啶(0.50g，用类似于实施例32的方法进行制备)与在吡啶(5ml)和二氯甲烷(1ml)中的苯磺酰氯(0.31g)反应。用类似于实施例32的方法，使处理后所获得的产物与氨反应，得到N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯磺酰胺，m.p.113-115℃。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例35
用类似于实施例33的方法，在-10℃下，使N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯磺酰胺与二氯甲烷中的三溴化硼反应，得到N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]苯磺酰胺，m.p.265-267℃。通过1H NMR和质谱证实结构。
实施例36a和36b
用类似于实施例34和35的方法，由N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]-4-叔丁基苯磺酰胺(实施例36b)开始，制备N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]-4-叔丁基苯磺酰胺，m.p.278-280℃(实施例36a)。
实施例37
a)用类似于实施例17c)的方法，使4-氯-5-碘-7-环戊基吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.80g)与4-(2-甲氧基苯氧基)苯基硼酸反应，得到4-氯-7-环戊基-5-[4-(2-甲氧基)苯氧基苯基]吡咯并[2，3-d]嘧啶。
b)在120℃、压力容器内，使a)的产物(1.2g)与1，4-二噁烷中的氨水(50ml，S.G.0.880)反应，得到7-环戊基-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。
实施例38a和38b
用类似于实施例33的方法，由7-环戊基-5-[4-(2-甲氧基)苯氧基苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例38b)开始，制备2-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯酚(实施例38a)，m.p.107-109℃。实施例39
用类似于实施例33的方法，制备N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]-4-氯苯甲酰胺。
实施例40
用类似于实施例18的方法，使7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺半水合物(2.5g)与二氯甲烷(80ml)中的N-氯丁二酰亚胺(0.90g)反应，得到6-氯-7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。
实施例41
在氮气、回流下，将4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7-叔丁基吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.8g)、冰醋酸(55ml)和氢溴酸(55ml的48％溶液)的混合物煮沸18小时。冷却混合物，并通过过滤收集固体。用甲醇和乙醚依次洗涤该固体，得到4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶氢溴酸盐，m.p.288-292℃。通过在搅拌下将该产物与稀氢氧化钠溶液(100ml 5％w/v溶液)和乙醇(60ml)温热并通过蒸馏除去乙醇，使氢溴酸盐转化成为游离碱。冷却混合物并通过过滤收集固体，用水充分洗涤该固体，得到5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺。实施例42-48(通用方法)
用Gilson 215液体自动采样器，向在隔膜密封管中的氟代苯(1.25摩尔当量)和碳酸钾(2摩尔当量)的混合物中加入4-氨基-5-(4-羟基苯基)-7-异丙基吡咯并[2，3-d]嘧啶(1摩尔当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(6g溶于240ml)(作为一种贮备溶液)。在120℃，振摇下加热反应混合物4小时并且在140℃进一步加热1小时，然后在一个离心蒸发器中蒸发至干。
将反应残余物溶于乙酸乙酯/三乙胺(1ml)(9∶1)中并通过一个硅石柱(3g SiO2：12mm直径×20mm高)，用9∶1乙酸乙酯/三乙胺(4×2ml)洗脱。蒸发合并的柱洗脱液，得到蜡状固体、油污或膨胀的泡沫状产物。试剂量
 实施例号  氟代苯(mg) K2CO3(mg)  苯酚溶液的体积
 42  N-(2-氟-5-硝基苯基)乙酰胺(91.5mg) 102mg  3960μl
 43  5-氟-2-硝基苯甲酸(88.6mg) 106mg  4105μl
 44  2-氟-5-硝基苯甲酸(84mg) 100mg  3892μl
 45  5-氟-2-硝基苯甲醚(80mg) 103mg  3934μl
 46  4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(60mg) 67mg  2593μl
 47  4-氯-2-氟硝基苯(86mg) 103mg  3994μl
 48  2，2-二甲基-2′-氟-5′-硝基(N-丙酰苯胺)(63.5mg) 59mg  2267μl
产量/LCMS
 实施例  MF  Mwt 测得M+ ％HPLC  产量(mg)
 42  C23H22N6O4  446.17 是 78.9  150mg
 43  C22H19N5O5  433.139 是 78.2  96.8mg
 44  C22H19N5O5  433.139 是 62.6  64.5mg
 45  C22H21N5O4  419.444 是 74.9  140.3mg
 46  C23H21N5O5  447.454 是 74.2  94.2mg
 47  C21H18ClN5O3  423.843 是 80.9  175.3mg
 48  C26H28N6O4  488.550 是 86.4  16.4mg
实施例42-48所制备的化合物为：
实施例42N-{2-[4-(氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-硝基苯基}乙酰胺；
实施例435-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸；实施例442-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-硝基苯甲酸；
实施例457-异丙基-5-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
实施例464-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-3-硝基苯甲酸甲酯；
实施例475-[4-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯基]-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；
实施例48N-{2-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-硝基苯基}-2，2-二甲基丙酰胺；
实施例A
通过下列描述说明了本发明化合物在药用组合物生产中的用途。在该描述中，术语“活性化合物”表示本发明的任意一个化合物，特别是(but particularly)前述实施例的任意一个终产物。a)胶囊剂
在制备胶囊时，将10份重量的活性化合物与240份重量的乳糖解聚集并搀和。将该混合物填充入硬明胶胶囊中，每粒胶囊含一个单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。b)片剂
用下列成分制备片剂：
                         重量份活性化合物                    10乳糖                          190玉米淀粉                       22聚乙烯吡咯酮                   10硬脂酸镁                       3
将活性化合物、乳糖和部分淀粉解聚集并搀和，用聚乙烯吡咯酮的乙醇溶液将得到的混合物制粒。将干燥的颗粒与硬脂酸镁和其余的淀粉混合。在压片机上压制混合物，得到片剂，每片含一个单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。c)肠溶包衣片
通过在前述b)中所描述的方法制备片剂。采用常规的方法，用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液对片子进行肠溶包衣。d)栓剂
在制备栓剂时，将100份重量的活性化合物与1300份重量的甘油三酯栓剂基质混合，并使该混合物成型制备栓剂，每粒栓剂含有治疗有效量的活性成分。

Claims (27)

1.包括其药学上可接受的盐的式I化合物：
Figure C9880515200021
其中R1为氢、2-苯基-1，3-二噁烷-5-基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基、环烷基和环烯基任选被一个或多个ORA基团取代，其中RA为氢或C1-6烷基，条件是式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代、羟基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、任选取代的苯基或R4；且R3为式(a)
Figure C9880515200022
其中所述苯环还任选被取代，并且A为NH、O、NHSO2、SO2NH、C1-4亚烷基链、NHCO、NHCO2、CONH、NHCONH、CO2或S(O)p其中p为0、1或2，或A不存在并且R5直接连接到苯环上；且R5为任选取代的苯基，另外当A不存在时，R5为a)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，或b)吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；R4为选自噻吩基、苯并(b)噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基的杂环基团，这些杂环基团的每一个任选被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、任选取代的苯基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、(任选取代的苯基)C1-6烷硫基或(任选取代的苯基)C1-6烷氧基；其中所述术语“任选取代的苯基”意指任选被一个或多个下列基团取代的苯基：a)C1-6烷基，b)C1-6烷氧基，c)苯氧基，d)羟基，e)苯基C1-6烷基，f)卤代，g)式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1-6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、(C1-6烷氧基)羰基、5-羟基-1-苯基-3-吡唑基或任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代取代的苯甲酰基，h)式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义，i)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基，j)所述苯环为苯并稠合形成萘基或k)硝基。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1为C1-6烷基、C3-8环烷基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基和环烷基任选被一个或多个式ORA基团取代，RA为氢或C1-6烷基，条件为式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、卤代、羟基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、任选取代的苯基或R4；且R3为式(a)
Figure C9880515200031
其中所述苯环还任选被取代并且A为NH、O、NHSO2、SO2NH、C1-4亚烷基链、NHCO、NHCO2、CONH、NHCONH、CO2或S(O)p其中p为0、1或2，或A不存在而R5直接连接到苯环上；且R5为任选取代的苯基，另外当A不存在时，R5为a)被卤代任选取代的苯二甲酰亚氨基团，或b)吡唑环被一个或多个羟基或任选取代的苯基任选取代的吡唑基氨基；R4为选自噻吩基、苯并(b)噻吩基、吡啶基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲唑基的杂环基团，这些杂环基团的每一个任选被一个或多个下列基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、羟基、任选取代的苯基、(任选取代的苯基)C1-6烷基、(任选取代的苯基)C1-6烷硫基或(任选取代的苯基)C1-6烷氧基；其中所述术语“任选取代的苯基”意指被一个或多个下列基团任选取代的苯基：a)C1-6烷基，b)C1-6烷氧基，c)苯氧基，d)羟基，e)苯基C1-6烷基，f)卤代，g)式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1-6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、(C1-6烷氧基)羰基、5-羟基-1-苯基-3-吡唑基或被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代任选取代的苯甲酰基，h)式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义，i)任选被卤代取代的苯二甲酰亚氨基或j)所述苯环为苯并稠合形成萘基。
3.按照权利要求1的化合物，其中R1为C3-6烷基、C3-8环烷基或C5-7环烯基，其中所述烷基、环烷基和环烯基任选被一个或多个羟基取代，条件为羟基不能位于与氮连接的碳原子上。
4.按照权利要求1的化合物，其中R1为异丙基、叔丁基、2-羟基乙基、环戊基、新戊基、2-羟基环戊基、4-羟基环戊-2-烯基、3-羟基环戊基、2，3，4-三羟基环戊基，1，3-二羟基丙-2-基或2，3-二羟基丙基。
5.按照权利要求1的化合物，其中R2为氢或卤代。
6.按照权利要求1的化合物，其中R2为氢或氯。
7.按照权利要求1的化合物，其中R3为式(a)基团，
Figure C9880515200041
其中所述苯环还任选被取代，并且
A为O、NHSO2、NHCO或S(O)p其中p为0、1或2，而R5为任选取代的苯基。
8.按照权利要求1的化合物，其中A为NHSO2
9.按照权利要求1的化合物，其中A为NHCO。
10.按照权利要求1的化合物，其中A为O或S。
11.按照权利要求1的化合物，其中A为O。
12.按照权利要求1的化合物，其中R3为2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(苯硫基)-苯基、4-(4-甲氧基苯氧基)苯基、4-(苯基-亚磺酰基)苯基、4-(苯基-磺酰基)苯基、4-(4-羟基苯氧基)苯基、4-苯磺酰氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-(4-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-(2-硝基苯氧基)苯基、4-(4-氨基苯氧基)苯基、4-(3-氨基苯氧基)苯基、4-(2-氨基苯氧基)苯基、4-(3-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-[4-(N-甲基乙酰氨基)苯氧基]苯基、4-(2-乙酰氨基苯氧基)苯基、4-(2-乙酰氨基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(3-羧基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(2-羧基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(4-三氟甲基-2-硝基苯氧基)苯基、4-苯甲酰氨基-3-甲氧基苯基、4-苯甲酰氨基-3-羟基苯基、4-苯磺酰氨基-3-甲氧基苯基、4-苯磺酰氨基-3-羟基苯基、3-羟基-4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基、4-(2-羟基苯氧基)苯基、4-(4-氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯基、4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯基、4-(4-甲氧基羰基-2-硝基苯氧基)苯基、4-(4-羧基-2-硝基苯氧基)苯基、4-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯基或4-[4-硝基-2-(2，2-二甲基丙酰氨基)苯氧基]苯基。
13.按照权利要求1或2的化合物，其中
R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、苄基或2-羟基乙基；
R2为氢、甲基、卤代、羟基或苯基；且
R3为2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-(4-氯-N-苯二甲酰亚氨基)-3-甲苯基、3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基、4-(4-甲氨基苯氨基)苯基、4-(4-甲氨基苯氨基)-2-甲氧基苯基、4-(4-甲氨基苄基)苯基、4-苯胺基-2-甲氧基苯基、3-羟基-4-(4-甲基苯甲酰氨基)苯基、3-羟基-4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基、4-(4-氯苯甲酰氨基)-3-羟基苯基、3-羟基-4-(2-萘磺酰氨基)苯基、3-羟基-4-(4-叔丁基苯磺酰氨基)苯基、4-[N-(5-羟基-1-苯基吡唑-3-基)氨基]苯基或4-苯氧基羰基氨基-3-羟基苯基。
14.按照权利要求1的式I化合物可用式Ib及其药学上可接受的盐表示：其中R1为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基或为(任选取代的苯基)C1-6烷基，其中所述烷基、环烷基、环烯基任选被一个或多个式ORA基团取代，RA为氢或C1-6烷基，条件为式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上；R2为氢或卤代；Rx为C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代或羟基；Ry为C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤代、羟基、硝基或式NR10R11基团，其中R10和R11独立为氢、C1-6烷基、苯基、C1-6链烷酰基、C1-6烷氧基羰基或Ry为式-COR9基团，其中R9为羟基、C1-6烷氧基、苯氧基或式NR10R11基团，其中R10和R11如前定义；并且m和n独立为0、1或2。
15.按照权利要求14的化合物，其中
R1为C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-7环烯基，其中所述烷基、环烷基、环烯基任选被一个或多个式ORA基团取代，其中RA为氢或C1-6烷基，条件为式ORA基团不能位于与氮连接的碳原子上。
16.按照权利要求14的化合物，其中R1为异丙基、叔丁基、2-羟基乙基、环戊基、新戊基、2-羟基环戊基、4-羟基环戊-2-烯基、3-羟基环戊基、2，3，4-三羟基环戊基、1，3-二羟基丙-2-基或2，3-二羟基丙基。
17.按照权利要求14的化合物，其中R2为氢或氯。
18.按照权利要求14的化合物，其中Rx为羟基或C1-4烷氧基。
19.按照权利要求14的化合物，其中Ry为C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、乙酰氨基、氨基、N-甲基乙酰氨基、羧基、羟基或卤代。
20.按照权利要求14的化合物，其中m为0或1。
21.按照权利要求20的化合物，其中m为0。
22.按照权利要求14的化合物，其中n为0或1。
23.按照权利要求14-22中任一项的化合物，其中n为0或1，而Ry为羟基、氨基或乙酰氨基。
24.按照权利要求1的式(I)化合物，其中该化合物是选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
7-叔丁基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
7-叔丁基-6-氯-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
7-异丙基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
5-(4-联苯基)-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
7-新戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
7-叔丁基-5-(4-(苯硫基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
7-叔丁基-5-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
7-叔丁基-5-[4-(苯亚磺酰基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
7-叔丁基-5-(4-苯磺酰基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
N-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]苯磺酰胺
N-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]苯甲酰胺
N-{4-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺
7-异丙基-5-[4-(2-硝基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
5-[4-(4-氨基苯氧基)苯基]-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
5-[4-(3-氨基苯氧基)苯基]-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
5-[4-(2-氨基苯氧基)苯基]-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
N-{3-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺
N-{4-[4-(4-氨基-7-叔丁基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}-N-甲基乙酰胺
N-{2-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯基}乙酰胺
N-{2-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-硝基苯基}乙酰胺
5-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-2-硝基苯甲酸
2-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-硝基苯甲酸
2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]乙醇
2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊醇
4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊-2-烯醇
6-氯-7-环戊基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
5-(4-苯氧基苯基)-7-(2-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊醇
4-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环戊-1，2，3-三醇
7-环戊基-5-(2-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
7-环戊基-5-(3-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基胺
2-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙-1，3-二醇
3-[4-氨基-5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]丙-1，2-二醇
N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯甲酰胺
N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]苯甲酰胺
N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯基]苯磺酰胺
N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]苯磺酰胺
N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]-4-叔丁基苯磺酰胺
2-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯酚
7-异丙基-5-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
4-[4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-3-硝基苯甲酸甲酯
4-[4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]苯酚
7-环戊基-5-[4-(2-甲氧基苯氧基)苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
N-[4-(4-氨基-7-环戊基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-2-羟基苯基]-4-氯苯甲酰胺
5-(4-苯氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
5-[4-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯基]-7-异丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺
N-{2-[4-(4-氨基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯氧基]-5-硝基苯基}-2，2-二甲基丙酰胺
25.药用组合物，它含有治疗有效量的权利要求1-24中任一项所述的式I化合物及其盐与药学上可接受的稀释剂或载体。
26.权利要求1-24中任一项所述的式I化合物在生产用于治疗增生性疾病和/或免疫系统疾病的药物中的用途。
27.制备如下所示的式I化合物的方法，
Figure C9880515200101
式中R1、R2和R3的定义如权利要求1中所述，
该方法包括：
a)在50-250℃、任选在一种催化剂存在下，使如下所示的式II化合物与甲酰胺缩合
式中R1、R2和R3的定义如权利要求1中所述；或者
b)在15-250℃使如下所示的式V化合物与氨或一种铵盐反应
Figure C9880515200112
式中R1、R2和R3的定义如权利要求1中所述，而Y是离去基团；或者
c)使如下所示的的式VIII化合物与式中R5的定义如权利要求1中所述的式R5OH化合物反应
Figure C9880515200113
式中R1、R2和R3的定义如权利要求1所述而X是卤素原子
而得到式中R3代表AR5的式I化合物，在AR5基团中A代表O而R5的定义如权利要求1中所述；或者
d)使如下所示的式IX化合物与式中R5的定义如权利要求1中所述而X为卤素原子的式R5X化合物反应，
Figure C9880515200121
式中R1和R2的定义如权利要求1中所述
而得到式中R3代表AR5的式I化合物，在AR5基团中A为O而R5的定义如权利要求1中所述。
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