ES2202827T3

ES2202827T3 - Pirrolo(2,3-d)pirimidinas y su uso como inhibidores de la tirosina kinasa.

Info

Publication number: ES2202827T3
Application number: ES98913690T
Authority: ES
Inventors: David John Calderwood; David Norman Johnston; Paul Rafferty; Helen Louise Twigger; Rainer Munschauer; Lee Arnold
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1997-03-19
Filing date: 1998-03-09
Publication date: 2004-04-01
Anticipated expiration: 2018-03-09
Also published as: HUP0001507A2; PL335685A1; JP2001516353A; BG64282B1; US6001839A; NZ337529A; WO1998041525A1; DK0970084T3; EP0970084A1; DE69815317D1; ID24653A; KR20000076426A; AU6829398A; BG103785A; CN1259950A; AU748884B2; BR9808281A; EP0970084B1; SK125999A3; IL131582A0

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I), incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de éstos, en la que R{sub,1} representa hidrógeno, 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo alquilo C{sub,1-6}, un grupo cicloalquilo C{sub,3-8}, un grupo cicloalquenilo C{sub,5-7} o un grupo alquilo C{sub,1-6} (fenilo opcionalmente sustituido), estando los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos de fórmula OR{sub,A}, en la que R{sub,A} representa H o a un grupo alquilo C{sub,1-6}, con la condición de que el grupo de fórmula OR{sub,A} no esté situado sobre el carbono unido al nitrógeno; R{sub,2} representa hidrógeno, un grupo alquilo C{sub,1-6}, un grupo cicloalquilo C{sub,3-8}, halo, hidroxi, un grupo alquilo C{sub,1-6} (fenilo opcionalmente sustituido), fenilo opcionalmente sustituido o R{sub,4}; y R{sub,3} representa un grupo de fórmula (a), en la que el anillo fenilo está adicionalmente sustituido de forma opcional y A representa NH, O, NHSO{sub,2}, SO{sub,2}NH, una cadena alquileno C{sub,1-4}, NHCO, NHCO{sub,2}, CONH, NHCONH, CO{sub,2} o S(O){sub,p}, siendo p 0, 1 o 2, o A está ausente y R{sub,5} está unido directamente al anillo fenilo; y R{sub,5} representa fenilo opcionalmente sustituido y, además, cuando A está ausente, R{sub,5} representa a) un grupo ftalimido opcionalmente sustituido con halo o b) un grupo pirazolilamino en el que el anillo pirazol está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: hidroxi o fenilo opcionalmente sustituido; R{sub,4} representa un grupo heterocíclico; que son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas y trastornos del sistema inmunológico en mamíferos. Se describen también procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

Description

Pirrolo[2,3-d]pirimidinas y su uso como inhibidores de la tirosina kinasa.

Esta invención se relaciona con nuevas 4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinas substituidas que tienen actividad terapéutica como inhibidores de la proteína tirosina kinasa, con composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y con procedimientos para su preparación.

Antecedentes de la invención

Las proteína tirosina kinasas (PTK) son enzimas que catalizan la fosforilación de residuos específicos de tirosina en proteínas. La modificación post-traducción de estas proteínas substrato, con frecuencia enzimas ellas mismas, actúa como un cambio molecular que regula la proliferación y activación celular. Se ha observado una actividad PTK anormal en muchos estados morbosos, incluyendo los trastornos proliferativos benignos y malignos, así como enfermedades resultantes de una inapropiada activación del sistema inmune (autoinmunidad, rechazo de aloinjertos y enfermedad del injerto contra el huésped). Se cree que los compuestos que inhiban selectivamente las PTKs responsables pueden ser agentes terapéuticos de utilidad.

Se describen compuestos de fórmula A

1

donde R_{1} es arilo, R_{2} es hidrógeno, alquilo inferior o halo y R_{3} es arilo como inhibidores de la proteína tirosina kinasa pp60^{c-src} en WO 96/10028. Compuestos de fórmula A en los que R_{1} es cicloalquilo inferior o cicloalquenilo inferior no substituido o substituido y R_{2} y R_{3} son como se ha definido previamente están descritos en la solicitud copendiente WO 97/28161. Compuestos de fórmula A en los que R_{1} es alquilo inferior o alquilo inferior substituido y R_{2} y R_{3} son como se ha definido previamente están descritos en la solicitud copendiente WO 97/32879.

Se describen compuestos de fórmula B

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donde X es -N o CR_{7}, donde R_{7} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o -S-alquilo inferior; Y es -N o -CH; R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi o aciloxi, o R_{1} y R_{2} son ambos hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi individual o con un solo grupo dihidroxi-protector, o R_{1} y R_{2} están ausentes y hay un doble enlace entre los átomos de carbono a los que se unen R_{1} y R_{2}; R_{3} es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior o alcoxi; R_{4} es, entre otros, (a) hidrógeno, (b) amino, (c) halógeno o (d) hidroxi, o R_{3} y R_{4} tomados juntos son = O, o tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocíclico; R_{5} es, entre otros, hidrógeno, alquilo inferior o amino, y R_{6} es, entre otros, alquilo inferior, arilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como inhibidores de la adenosina kinasa en WO 96/40686.

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Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I

3

incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

R_{1} representa hidrógeno, 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo C_{5-7} o un grupo (fenil eventualmente substituido)alquilo C_{1-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más grupos de fórmula OR_{A}, donde R_{A} representa H o un grupo alquilo C_{1-6}, siempre que no se localice un grupo de fórmula OR_{A} en el carbono unido al nitrógeno;

R_{2} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, halo, hidroxi, un grupo (fenil eventualmente substituido)alquilo C_{1-6}, fenilo eventualmente substituido o R_{4},

y

R_{3} representa un grupo de fórmula (a)

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donde el anillo de fenilo está eventualmente substituido adicionalmente y

A representa NH, O, NHSO_{2}, SO_{2}NH, una cadena de alquileno C_{1-4}, NHCO, NHCO_{2}, CONH, NHCONH, CO_{2} o S(O)_{p}, donde p es 0, 1 ó 2, o A está ausente y R_{5} se une directamente al anillo de fenilo; y

R_{5} representa fenilo eventualmente substituido y, adicionalmente, cuando A está ausente, R_{5} representa a) un grupo ftalimido eventualmente substituido por halo o b) un grupo pirazolilamino en el que el anillo de pirazol está eventualmente substituido por uno o más de los siguientes: hidroxi o fenilo eventualmente substituido;

R_{4} representa un grupo heterocíclico seleccionado entre tienilo, benzo(b)tienilo, piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo o indazolilo, cada uno de los cuales está eventualmente substituido por uno o más de los siguientes: un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-6}, un grupo alcoxi C_{1-6}, un grupo alquiltío C_{1-6}, hidroxi, fenilo eventualmente substituido, un grupo (fenil eventualmente substituido)alquilo C_{1-6}, un grupo (fenil eventualmente substituido)alquiltío C_{1-6} o un grupo (fenil eventualmente substituido)alcoxi C_{1-6};

donde el término fenilo eventualmente substituido significa fenilo eventualmente substituido por uno o más de los siguientes: a) un grupo alquilo C_{1-6}; b) un grupo alcoxi C_{1-6}; c) fenoxi; d) hidroxi; e) fenil-alquilo C_{1-6}; f) halo; g) un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo alcanoílo C_{1-6}, un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, 5-hidroxi-1-fenil-3-pirazolilo o benzoílo eventualmente substituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo; h) un grupo de fórmula –COR_{9}, donde R_{9} representa hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-6}, fenoxi o un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son como se ha definido previamente; i) un grupo ftalimido eventualmente substituido por halo; j) el anillo de fenilo está benzo-fusionado, formando naftilo; o k) nitro.

En compuestos preferidos de fórmula I:

R_{1} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo (fenil eventualmente substituido)alquilo C_{1-6}, donde los grupos alquilo y cicloalquilo están eventualmente substituidos por uno o más grupos de fórmula OR_{A}, donde R_{A} representa H o un grupo alquilo C_{1-6}, siempre que no se localice un grupo de fórmula Ora en el carbono unido al nitrógeno;

y

R_{3} representa un grupo de fórmula (a)

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donde el anillo de fenilo está eventualmente substituido adicionalmente y

donde el término fenilo eventualmente substituido significa fenilo eventualmente substituido por uno o más de los siguientes: a) un grupo alquilo C_{1-6}; b) un grupo alcoxi C_{1-6}; c) fenoxi; d) hidroxi; e) fenil-alquilo C_{1-6}; f) halo; g) un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo alcanoílo C_{1-6}, un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, 5-hidroxi-1-fenil-3-pirazolilo o benzoílo eventualmente substituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo; h) un grupo de fórmula –COR_{9}, donde R_{9} representa hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-6}, fenoxi o un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son como se ha definido previamente; i) un grupo ftalimido eventualmente substituido por halo; o j) el anillo de fenilo está benzo-fusionado, formando naftilo.

Descripción detallada de la invención

Preferiblemente, R_{1} representa un grupo alquilo C_{3-6} (por ejemplo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo o hexilo), un grupo cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo) o un grupo cicloalquenilo C_{5-7} (por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo), donde los grupos alquilo, cicloalquilo o cicloalquenilo están eventualmente substituidos por uno o más grupos hidroxi, siempre que no se localice un grupo hidroxi en el carbono unido al nitrógeno. Más preferiblemente, R_{1} representa isopropilo, terc-butilo, 2-hidroxietilo, ciclopentilo, neopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 4-hidroxiciclopent-2-enilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2,3,4-trihidroxiciclopentilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo o 2,3-dihidroxipropilo.

Preferiblemente, R_{2} representa hidrógeno o halo (por ejemplo, cloro, bromo o yodo). Más preferiblemente, R_{2} es hidrógeno o cloro.

Preferiblemente, R_{3} representa un grupo de fórmula (a)

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donde el anillo de fenilo está eventualmente substituido adicionalmente y

A representa O, NHSO_{2}, NHCO o S(O)_{p}, donde p es 0, 1 ó 2, y R_{5} representa fenilo eventualmente substituido. Más preferiblemente, A representa O o S. Más preferiblemente, A representa O.

Más preferiblemente, R_{3} representa 2-fenoxi-fenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-(feniltio)fenilo, 4-(4-metoxifenoxi)fenilo, 4-(fenilsulfinil)fenilo, 4-(fenilsulfonil)fenilo, 4-(4-hidroxifenoxi)fenilo, 4-(bencenosulfonamido)fenilo, 4-(benzamido)fenilo, 4-(4-acetamidofenoxi)fenilo, 4-(2-nitrofenoxi)fenilo, 4-(4-aminofenoxi)fenilo, 4-(3-aminofenoxi)fenilo, 4-(2-aminofenoxi)-fenilo, 4-(3-acetamidofenoxi)fenilo, 4-[4-(N-me-tilacetamido)fenoxi]fenilo, 4-(2-acetamidofenoxi)fenilo, 4-(2-acetamido-4-nitrofenoxi)fenilo, 4-(3-carboxi-4-nitrofenoxi)fenilo, 4-(2-carboxi-4-nitrofenoxi)fenilo, 4-(4-tri-fluorometil-2-nitrofenoxi)fenilo, 4-benzamido-3-metoxifenilo, 4-benzamido-3-hidroxifenilo, 4-bencenosulfonamido-3-metoxifenilo, 4-bencenosulfonamido-3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-(4-terc-butilbencenosulfonamido)fenilo, 4-(2-hidroxifenoxi)fenilo, 4-(4-clorobenzamido)-3-hidroxifenilo, 4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)fenilo, 4-(4-metoxicarbonil-2-nitrofenoxi)fenilo, 4-(4-carboxi-2-nitrofenoxi)fenilo, 4-(5-cloro-2-nitrofenoxi)fenilo o 4-[4-nitro-2-(2,2-dimetilpropionamido)fenoxi]fenilo.

En un grupo preferido de compuestos de fórmula I,

R_{1} representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, bencilo o 2-hidroxietilo;

R_{2} representa hidrógeno, metilo, halo, hidroxi o fenilo, y

R_{3} representa 2-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-(4-cloro-N-ftalimido)-3-tolilo, 3-cloro-4-(3-clorofenoxi)fenilo, 4-(4-metilaminofenilamino)fenilo, 4-(4-metilaminofenilamino)-2-metoxifenilo, 4-(4-metilaminobencil)fenilo, 4-anilino-2-metoxifenilo, 3-hidroxi-4-(4-metilbenzamido)fenilo, 3-hidroxi-4-(2-metoxibenzamido)fenilo, 4-(4-clorobenzamido)-3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-(2-naftalensulfonamido)fenilo, 3-hidroxi-4-[4-(terc-butil)benceno-
sulfonamido]fenilo, 4-[N-(5-hidroxi-1-fenilpirazol-3-il)amino]fenilo o 4-fenoxicarbonilamino-3-hidroxifenilo.

Un segundo grupo preferido de compuestos de fórmula I está representado por la fórmula Ib

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y sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde

R_{1} representa hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo C_{5-7} o un grupo (fenil eventualmente substituido)alquilo C_{1-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están eventualmente substituidos por uno o más grupos de fórmula OR_{A}, donde R_{A} representa H o un grupo alquilo C_{1-6}, siempre que no se localice un grupo de fórmula OR_{A} en el carbono unido al nitrógeno;

R_{2} representa hidrógeno o halo;

R_{x} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-4}, halo o hidroxi;

R_{y} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, nitro o un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo o un grupo alcanoílo C_{1-6}, un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, o R_{y} representa un grupo de fórmula -COR_{9}, donde R_{9} representa hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-6}, fenoxi o un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son como se ha definido previamente, y

m y n representan independientemente 0, 1 ó 2.

A continuación, se dan valores preferidos de los substituyentes en los compuestos de fórmula Ib.

Preferiblemente, R_{1} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo cicloalquenilo C_{5-7}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están eventualmente substituidos por uno o más grupos de fórmula OR_{A}, donde R_{A} representa H o un grupo alquilo, siempre que no se localice un grupo OR_{A} en el carbono unido al nitrógeno. Más preferiblemente, R_{1} representa isopropilo, terc-butilo, 2-hidroxietilo, ciclopentilo, neopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 4-hidroxiciclopent-2-enilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2,3,4-trihidroxiciclopentilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo o 2,3-dihidroxipropilo.

Preferiblemente, R_{2} representa hidrógeno o cloro.

Preferiblemente, R_{x} representa hidroxi o un grupo alcoxi C_{1-4}. Más preferiblemente, R_{x} representa hidroxi o metoxi.

Preferiblemente, R_{y} representa un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, nitro, acetamido, amino, N-metilacetamido, carboxi, hidroxi o halo.

Preferiblemente, m representa 0 ó 1. Más preferiblemente, m representa 0.

Preferiblemente, n representa 0 ó 1. Más preferiblemente, n representa 0 ó 1 y R_{y} representa hidroxi, amino o acetamido.

Se entenderá que cualquier grupo aquí mencionado que contenga una cadena de tres o más átomos significa un grupo en el que la cadena puede ser lineal o ramificada. Por ejemplo, un grupo alquilo puede comprender propilo, que incluye n-propilo e isopropilo, y butilo, que incluye n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo. El término "halo", tal como se utiliza aquí, significa fluoro, cloro, bromo y yodo.

Los compuestos de fórmula I pueden existir como sales con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Como ejemplos de dichas sales se incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos [por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o sus mezclas, incluyendo mezclas racémicas], succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos, tales como ácido glutámico. Estas sales pueden ser preparadas por métodos conocidos para los expertos en la técnica.

Determinados compuestos de fórmula I que tienen substituyentes ácidos pueden existir como sales con bases farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye dichas sales. Como ejemplo de tales sales se incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de lisina y sales de arginina. Estas sales pueden ser preparadas por métodos conocidos para los expertos en la técnica.

Determinados compuestos de fórmula I pueden existir en más de una forma física (por ejemplo, diferentes formas cristalinas) y la presente invención incluye cada forma física (por ejemplo, cada forma cristalina) de los compuestos de fórmula I y sus mezclas.

Determinados compuestos de fórmula I y sus sales pueden existir en más de una forma cristalina y la presente invención incluye cada forma cristalina y sus mezclas. Determinados compuestos de fórmula I y sus sales pueden también existir en forma de solvatos, por ejemplo hidratos, y la presente invención incluye cada solvato y sus mezclas.

Determinados compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros quirales y existen en diferentes formas ópticamente activas. Cuando los compuestos de fórmula I contienen un centro quiral, los compuestos existen en dos formas enantioméricas y la presente invención incluye ambos enantiómeros y las mezclas de enantiómeros. Los enantiómeros pueden ser resueltos por métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo por formación de sales diastereoisoméricas, que pueden ser separadas, por ejemplo, por cristalización, formación de derivados o complejos diastereoisoméricos que pueden ser separados, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gaseosa-líquida o líquida, reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico para el enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática, o cromatografía gaseosa-líquida o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo sobre un soporte quiral, por ejemplo sílice, con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Se apreciará que, cuando se convierte el enantiómero deseado en otra entidad química por uno de los procedimientos de separación antes descritos, se requiere otra etapa para liberar la forma enantiomérica deseada. Alternativamente, se pueden sintetizar enantiómeros específicos por síntesis asimétrica usando reactivos ópticamente activos, substratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo un enantiómero en el otro por transformación asimétrica.

Cuando un compuesto de fórmula I contiene más de un centro quiral, puede existir en formas diastereo-isoméricas. Los pares diastereoisoméricos pueden ser separados por métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo por cromatografía o cristalización, y los enantiómeros individuales de cada par pueden ser separados como se ha descrito antes. La presente invención incluye cada diastereoisómero de los compuesto de fórmula I y sus mezclas.

Son compuestos específicos de fórmula I:

4-amino-5-(2-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(3-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-7-metil-5-(4-fenoxifenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(4-fenoxifenil)-6-fenil-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-6-metil-5-(4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-6-hidroxi-5-(4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-7-butil-4-(4-fenoxifenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-cloro-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo [2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(4-metilaminofenilamino)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo [2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(4-metilaminofenilamino)-2-metoxifenil]-7-(terc- butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(4-metilaminobencil)fenil]-7-(terc-butil)-pirrolo [2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-hidroxi-4-(4-metilbenzamido)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo [2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-hidroxi-4-(2-metoxibenzamido)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo [2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(4-clorobenzamido)-3-hidroxifenil]-7-(terc-butil)pirrolo [2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-hidroxi-4-(2-naftalensulfonamido)fenil]-7-(terc- butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-hidroxi-4-[4-(terc-butil)bencenosulfonamido] fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-N-(5-hidroxi-1-fenilpirazol-3-il)amino] fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(4-fenoxicarbonilamino-3-hidroxifenil)-7-(terc-butil) pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(4-cloro-N-ftalimido)-3-metilfenil]-7-(terc-butil) pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(2-metilfenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(3-metilfenoxi)fenil]7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(3-metoxifenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(2-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(2-etoxicarbonilfenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(3-etoxicarbonilfenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(2-carbamoilfenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(3-carbamoilfenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(2-hidroxifenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(3-hidroxifenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(2-metil-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(3-metil-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(2-metoxi-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(3-metoxi-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(2-cloro-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(2-etoxicarbonil-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(3-etoxicarbonil-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)-pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(2-carbamoil-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(3-carbamoil-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(2-hidroxi-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(3-hidroxi-4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-(2-cloro-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[2-metil-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-metil-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[2-metoxi-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-metoxi-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[2-etoxicarbonil-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-etoxicarbonil-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[2-carbamoil-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-carbamoil-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[2-hidroxi-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-hidroxi-4-(3-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[2-cloro-4-(2-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[2-cloro-4-(4-clorofenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-cloro-4-(3-metilfenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(3-carbetoxifenoxi)-3-clorofenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[4-(3-carbamoilfenoxi)-3-clorofenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-cloro-4-(3-hidroxifenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-metil-4-(3-metilfenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-metoxi-4-(3-metoxifenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-hidroxi-4-(hidroxifenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-metil-4-(3-metoxifenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[3-metoxi-4-(3-metilfenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[2-metoxi-4-(3-metilfenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

4-amino-5-[2-metil-4-(3-metoxifenoxi)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina,

7-terc-butil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-terc-butil-6-cloro-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-ilamina,

7-isopropil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-ciclopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimi-din-4-ilamina,

5-(4-bifenilil)-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-neopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-terc-butil-5-[4-(feniltio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-terc-butil-5-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-terc-butil-5-[4-(fenilsulfinil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-terc-butil-5-[4-(fenilsulfonil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

4-[4-(4-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenol,

N-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]bencenosulfonamida,

N-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]benzamida,

N-[4-[4-(4-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenil]acetamida,

7-isopropil-5-[4-(2-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)amina,

5-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina,

5-[4-(3-aminofenoxi)fenil]-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina,

5-[4-(2-aminofenoxi)fenil]-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)amina,

N-{3-[4-(4-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenil}acetamida,

N-{4-[4-(4-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenil}-N-metilacetamida,

N-{2-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenil}acetamida,

N-{2-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]-5-nitrofenil}acetamida,

ácido 5-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]-2-nitrobenzoico,

ácido 2-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]-5-nitrobenzoico,

2-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]etanol,

2-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentanol,

4-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopenten-2-enol,

6-cloro-7-ciclopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

5-(4-fenoxifenil)-7-(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

3-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentanol,

4-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentano-1,2,3-triol,

7-ciclopentil-5-(2-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-ciclopentil-5-(3-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

2-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]propano-1,3-diol,

3-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]propano-1,2-diol,

N-[4-(4-amino-7-ciclopentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-metoxifenil]benzamida,

N-[4-(4-amino-7-ciclopentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-hidroxifenil]benzamida,

N-[4-(4-amino-7-ciclopentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-metoxifenil]bencenosulfonamida,

N-[4-(4-amino-7-ciclopentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-hidroxifenil]bencenosulfonamida,

N-[4-(4-amino-7-ciclopentil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-hidroxifenil]-4-terc-butilbencenosulfonamida,

7-ciclopentil-5-[4-(2-metoxi)fenoxifenil]pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-ilamina,

2-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenol,

7-isopropil-5-[4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirro-lo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

4-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]-3-nitrobenzoato de metilo,

4-[4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenol,

N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-4-terc-butilbencenosulfonamida,

7-ciclopentil-5-[4-(2-metoxi)fenoxifenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amina,

N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-hidroxifenil]-4-clorobenzamida,

5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

5-[4-(5-cloro-2-nitrofenoxi)fenil]-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina y

N-{2-[4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]-5-nitrofenil}-2,2-dimetilpropionamida

y sus sales farmacéuticamente aceptables en forma, cuando sea apropiado, de los enantiómeros individuales, racematos u otras mezclas de enantiómeros.

Determinados compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas tautoméricas o como diferentes isómeros geométricos y la presente invención incluye cada tautómero y/o isómero geométrico de los compuestos de fórmula I y sus mezclas.

Determinados compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas conformacionales estables, que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a una rotación restringida en la zona de un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo a causa de un bloqueo estérico o de tensión del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de los compuestos de fórmula I y sus mezclas.

Determinados compuestos de fórmula I pueden existir en forma zwitteriónica y la presente invención incluye cada forma zwitteriónica de los compuestos de fórmula I y sus mezclas.

La presente invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Tal como se usa aquí, el término "compuesto activo" representa un compuesto de fórmula I o una sal del mismo. En el uso terapéutico, el compuesto activo puede ser administrado oral, rectal, parenteral o tópicamente, preferiblemente por vía oral. Así, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas para administración oral, rectal, parenteral o tópica. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados para uso en dichas composiciones son bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las composiciones de la invención pueden contener un 0,1-99% en peso del compuesto activo. Las composiciones de la invención son generalmente preparadas en forma de dosificación unitaria. Preferiblemente, la dosificación unitaria del componente activo es de 1-500 mg. Los excipientes usados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica farmacéutica.

Las composiciones para administración oral son las composiciones preferidas de la invención y éstas son las formas farmacéuticas conocidas para cada administración, por ejemplo tabletas, cápsulas, jarabes y suspensiones acuosas u oleosas. Los excipientes usados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas pueden ser preparadas mezclando el compuesto activo con un diluyente inerte, tal como fosfato de calcio, en presencia de agentes desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, y dando forma de tabletas a la mezcla por métodos conocidos. Las tabletas pueden ser formuladas de un modo conocido para los expertos en la técnica para obtener una liberación mantenida de los compuestos de la presente invención. Dichas tabletas pueden ser provistas, si se desea, de revestimientos entéricos por métodos conocidos, por ejemplo mediante el uso de acetato ftalato de celulosa. De forma similar, se pueden preparar cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina duras o blandas, que contienen el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, por medios convencionales y, si se desea, se les puede dotar de revestimientos entéricos de un modo conocido. Las tabletas y las cápsulas pueden contener cada una convenientemente de 1 a 500 mg del compuesto activo. Otras composiciones para administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente suspensor no tóxico, tal como carboximetilcelulosa sódica, y suspensiones oleosas que contienen un compuesto de la presente invención en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de cacahuete.

El compuesto activo puede ser formulado en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o pueden ser añadidos a un vehículo líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrantes (por ejemplo, un par efervescente aceptable formado por un ácido y una sal carbonato o bicarbonato) para facilitar la dispersión en el medio líquido.

Las composiciones de la invención adecuadas para administración rectal son las formas farmacéuticas conocidas para dicha administración, por ejemplo supositorios, con bases de manteca de cacao o de polietilenglicol.

Las composiciones farmacéuticas pueden también ser administradas parenteralmente (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica y/o intravenosamente [tal como por inyección y/o infusión]) en las formas de dosificación farmacéutica conocidas para administración parenteral (por ejemplo, suspensiones estériles en medios acuosos y/u oleosos y/o soluciones estériles en solventes adecuados, preferiblemente isotónicos con la sangre del pretendido paciente). Las formas de dosificación parenteral pueden ser esterilizadas (por ejemplo por microfiltración y/o utilizando agentes esterilizantes adecuados [tales como óxido de etileno]). Eventualmente, se puede añadir uno o más de los siguientes adyuvantes farmacéuticamente aceptables adecuados para administración parenteral a las formas de dosificación parenteral: anestésicos locales, conservantes, agentes tampón y/o sus mezclas. Las formas de dosificación parenteral pueden ser guardadas en recipientes sellados estériles adecuados (por ejemplo, ampollas y/o viales) hasta su uso. Para aumentar la estabilidad durante el almacenamiento, la forma de dosificación parenteral puede ser congelada después de llenar el recipiente y se puede eliminar el fluido (por ejemplo, agua) a presión reducida.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas por vía nasal en formas farmacéuticas conocidas para dicha administración (por ejemplo, pulverizaciones, aerosoles, soluciones nebulizadas y/o polvos). Se pueden usar sistemas de dosificación calibrados conocidos para los expertos en la técnica (por ejemplo, aerosoles y/o inhaladores).

Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en la cavidad bucal (por ejemplo, sublingual) en formas farmacéuticas conocidas para dicha administración (por ejemplo, tabletas de lenta disolución, gomas de mascar, grageas, sellos, pastillas, geles, pastas, colutorios, aclarados y/o polvos).

Las composiciones para administración tópica pueden consistir en una matriz en la que se dispersan los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención, de tal forma que los compuestos se mantienen en contacto con la piel para administrar los compuestos transdérmicamente. Una composición transdérmica adecuada puede ser preparada mezclando el compuesto farmacéuticamente activo con un vehículo tópico, tal como un aceite mineral, petróleo y/o una cera, por ejemplo cera de parafina o cera de abejas, junto con un acelerador transdérmico potencial, tal como sulfóxido de dimetilo o propilenglicol. Alternativamente, los compuestos activos pueden ser dispersados en una crema o base de ungüento farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto activo contenido en una formulación tópica debe ser tal que se administre una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto durante el período de tiempo durante el cual se pretende que la formulación tópica esté sobre la piel.

Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados por infusión continua, ya sea desde una fuente externa, por ejemplo por infusión intravenosa, ya sea desde una fuente de compuesto situada dentro del organismo. Como fuentes internas se incluyen reservorios implantados que contienen el compuesto a infundir, que es liberado de forma continua, por ejemplo por ósmosis, e implantes que pueden ser (a) líquidos, tales como una suspensión o solución en un aceite farmacéuticamente aceptable del compuesto a infundir, por ejemplo en forma de un derivado muy escasamente hidrosoluble, tal como una sal dodecanoato, o (b) sólidos, en forma de un soporte implantado, por ejemplo de una resina sintética o material céreo, para el compuesto que ha de ser infundido. El soporte puede ser un solo cuerpo que contiene todo el compuesto o una serie de varios cuerpos, cada uno de los cuales contiene parte del compuesto que ha de ser administrado. La cantidad de compuesto activo presente en una fuente interna debe ser tal que se administre una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto a lo largo de un prolongado período de tiempo.

En algunas formulaciones, puede ser beneficioso usar los compuestos de la presente invención en forma de partículas de un tamaño muy pequeño, por ejemplo como se obtiene por molienda de energía fluida.

En las composiciones de la presente invención, el compuesto activo puede, si se desea, asociarse a otros ingredientes farmacológicamente activos compatibles.

La presente invención incluye también el uso de un compuesto de fórmula I como medicamento.

Tanto la familia de kinasas Src como la Syk tienen papeles centrales en la regulación de la función inmune. La familia Src incluye actualmente Fyn, Lck, Fgr, Fes, Lyn, Src, Yes, Hck y Blk. Se entiende actualmente que la familia Syk incluye sólo Zap y Syk. La familia de kinasas Janus está implicada en la transducción del factor de crecimiento y de las señales de citokinas proinflamatorias a través de una serie de receptores. En virtud de su capacidad para inhibir una o más de estas kinasas, los compuestos de fórmula I pueden funcionar como agentes inmunomoduladores útiles para el mantenimiento de aloinjertos y el tratamiento de trastornos autoinmunes. A través de su capacidad para regular la activación de las células T o la potenciación de un proceso inflamatorio, estos compuestos podrían ser usados para tratar dichas enfermedades autoinmunes. Los trasplantes debidos a fenómenos de rechazo, ya se trate del huésped frente al injerto para órganos sólidos o del injerto contra el huésped para la médula ósea, están limitados por la toxicidad de los agentes inmunosupresores actualmente disponibles y se beneficiarían de un fármaco eficaz con mejor índice terapéutico. Los experimentos que se dirigen a genes han demostrado el papel esencial de Src en la biología de los osteoclastos, las células responsables de la resorción ósea. Los compuestos de fórmula I, a través de su capacidad para regular las Src, pueden ser también útiles en el tratamiento de la osteoporosis, de la enfermedad de Paget, de la hipercalcemia inducida por tumores y de tratamiento de las metástasis óseas.

Se ha demostrado que una serie de tirosina kinasas son protooncogenes. La ruptura de cromosomas (en el punto de ruptura de la ltk kinasa sobre el cromosoma 5), la translocación como en el caso del gen Abl con BCR (cromosoma de Philadelphia) o la truncación de otros tales como cKit, dan lugar a la creación de proteínas disreguladas, convirtiéndolos en productos proto- a oncogénicos. En otros tumores, la oncogénesis está dirigida por una interacción ligando autocrino o exocrino/receptor de factor de crecimiento. Inhibiendo la actividad tirosina kinasa de estas proteínas, el proceso de la enfermedad puede ser alterado. La re-estenosis vascular es un proceso de proliferación de células endoteliales dependiente de PDGF. La inhibición profiláctica de la actividad PDGFr kinasa puede ser una estrategia eficaz para prevenir este fenómeno. Así, los compuestos de fórmula I que inhiben la actividad kinasa de c-kit, c-fms, EGFr, BCR, Abl, PDGFr, KDR/Flk-1, Flt-1, tie-1, tie-2 y otros receptores puede tener valor en el tratamiento de las enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas.

Los compuestos de fórmula I o sus sales o las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de los mismos pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas y trastornos del sistema inmune. Dichas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide, la tiroiditis, la diabetes de tipo 1, la esclerosis múltiple, la sarcoidosis, la enfermedad inflamatoria del intestino, la miastenia gravis y el lupus eritematosus sistémico; la psoriasis, el rechazo de trasplantes de órganos, por ejemplo el rechazo de riñones, la enfermedad del injerto contra el huésped, las enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas, los cánceres humanos, tales como el cáncer de pulmón, de mama, de estómago, de vejiga, de colon, de páncreas, de ovario, de próstata y rectal, y la leucemia, y enfermedades que conllevan una inapropiada vascularización, por ejemplo la retinopatía diabética, la neovascularización coroidea debida a degeneración macular relacionada con la edad y los hemangiomas infantiles en seres humanos. Además, dichos inhibidores pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos que conllevan edema mediado por VEGF, ascitis y exudados, incluyendo, por ejemplo, el edema muscular y el síndrome de distrés respiratorio del adulto ("ADRS").

Los compuestos de la presente invención pueden ser también útiles en la profilaxis de las anteriores enfermedades.

Otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I o de una sal del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar las enfermedades proliferativas y/o trastornos del sistema inmune en mamíferos, particularmente en los seres humanos.

La presente invención proporciona también un método de tratamiento de las enfermedades proliferativas y/o de los trastornos del sistema inmune que consiste en la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I a un mamífero, particularmente a un ser humano, que lo necesite.

Se describirán ahora procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula I. Estos procedimientos forman otro aspecto de la presente invención. Los procedimientos son preferiblemente llevados a cabo a presión atmosférica.

Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados condensando un compuesto de fórmula II

8

donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido previamente, con formamida a una temperatura en el rango de 50 a 250ºC, eventualmente en presencia de un catalizador, por ejemplo 4-dimetilaminopiridina.

Los compuestos de fórmula I pueden ser preparados por reacción de un compuesto de fórmula I en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido previamente y R_{3} representa bromo o yodo con un compuesto de fórmula III

IIIR_{3}B(OH)_{2}

donde R_{3} es como se ha definido inicialmente, en presencia de un catalizador, por ejemplo compuestos de paladio (0), v.g. Pd(PPh_{3})_{4}.

Se pueden preparar compuestos de fórmula I en los que R_{1} representa un grupo alquilo o un grupo (fenil eventualmente substituido)alquilo C_{1-6} alquilando un compuesto de fórmula IV

9

en donde R_{2} y R_{3} son como se ha definido previamente con un compuesto de fórmula R_{1}X en el que R_{1} representa un grupo alquilo o un grupo (fenil eventualmente substituido)alquilo C_{1-6} y X representa un grupo saliente, por ejemplo halo o tosiloxi.

Se pueden preparar compuestos de fórmula I por reacción de un compuesto de fórmula V

10

en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido previamente e Y representa un grupo saliente, por ejemplo halo o fenoxi, con amoníaco o una sal de amonio, por ejemplo acetato de amonio, a una temperatura en el rango de 15 a 250ºC, preferiblemente en un recipiente a presión.

Se pueden preparar compuestos de fórmula I en los que R_{2} representa cloro, bromo o yodo por reacción de

11

un compuesto de fórmula VI

donde R_{1} y R_{3} son como se ha definido previamente con un agente halogenante, por ejemplo un agente yodante, v.g. N-yodosuccinimida, o un agente bromante, v.g. N-bromosuccinimida, o un agente clorante, v.g. N-clorosuccinimida.

Se pueden preparar compuestos de fórmula I en los que R_{3} representa AR_{5}, en donde A representa NHCO, por reacción de un compuesto de fórmula VII

12

en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido previamente e Y representa amino, con un compuesto de fórmula R_{5}COX, donde X representa un grupo saliente, por ejemplo cloro. Compuestos alternativos de fórmula VII en donde Y representa halo, por ejemplo cloro, pueden reaccionar con un compuesto de fórmula R_{5}COX y el producto reaccionar con amoníaco para dar un compuesto de fórmula I. Se pueden emplear métodos análogos cuando A representa NHSO_{2}.

Se pueden preparar compuestos de fórmula I en los que R_{3} representa AR_{5}, en donde A representa O, por reacción de un compuesto de fórmula VIII

13

en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido previamente y X es halo con un compuesto de fórmula R_{5}OH.

Se pueden preparar compuestos de fórmula I en los que R_{3} representa AR_{5}, en donde A representa O, por reacción de un compuesto de fórmula IX

14

en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido previamente con un compuesto de fórmula R_{5}X en donde X representa halo, preferiblemente un halo activado en presencia de otro substituyente, por ejemplo nitro.

Se pueden preparar compuestos de fórmula II según se muestra en el Esquema 1, en donde IPA representa propan-2-ol.

Esquema 1

15

Como apreciarán los expertos en la técnica, los compuestos de fórmula I pueden ser convertidos en otros compuestos de fórmula I por reacciones químicas conocidas. Por ejemplo, se puede escindir un grupo alcoxi para dar grupos hidroxi, se pueden reducir los grupos nitro a aminas, se pueden acilar o sulfonilar las aminas y se pueden hidrolizar los compuestos N-acilo a aminas. Los compuestos de fórmula I en los que R_{3} representa AR_{5}, en donde A representa S, pueden oxidarse para dar compuestos de fórmula I en los que A representa SO y SO_{2}, respectivamente, por métodos conocidos para los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula III pueden ser adquiridos comercialmente o preparados por métodos conocidos para los expertos en la técnica.

Los compuestos de fórmula IV en los que R_{2} representa hidrógeno pueden ser preparados según se muestra en el Esquema 2. El grupo amino puede ser protegido antes de la etapa final y luego desprotegido después de la etapa final del Esquema 2 por métodos conocidos para los expertos en la técnica. Se pueden preparar compuestos de fórmula IV en los que R_{2} es distinto de hidrógeno por métodos análogos.

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Esquema 2

16

Alternativamente en el Esquema 2, se puede acoplar primeramente R_{3}, antes de la aminación. Alternativamente, puede estar presente un substituyente R_{1} según se ha definido previamente antes de llevar a cabo cualquiera de los procesos.

Se pueden preparar compuestos de fórmula V como se muestra en el Esquema 3.

Esquema 3

17

Se pueden preparar compuestos de fórmula VI en los que R_{3} representa hidrógeno según se muestra en el Esquema 4. El material de partida puede ser preparado según se describe en J. Med. Chem., 1988, 31, 390, y en las referencias allí citadas. Se pueden preparar compuestos en los que R_{3} es distinto de hidrógeno por métodos análogos.

Esquema 4

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Los compuestos de fórmula VII pueden ser preparados por acoplamiento de un compuesto 5-yodo de un modo análogo al descrito para la preparación de compuestos de fórmula IV.

Los expertos en la técnica apreciarán que, en casos en los que un substituyente es idéntico o similar a un grupo funcional que ha sido modificado en uno de los procedimientos anteriores, estos substituyentes requerirán protección antes de realizar el proceso, seguido de desprotección después del proceso. De otro modo, se producirán reacciones colaterales competitivas. Alternativamente, se puede emplear otro de los procedimientos descritos anteriormente, en donde el substituyente no interfiere. Se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores adecuados y métodos para su adición y eliminación en el libro de texto "Protective Groups in Organic Synthesis", de T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981. Por ejemplo, son grupos protectores adecuados para aminas formilo o acetilo.

La potencia in vitro de los compuestos para inhibir estas tirosina kinasas puede ser determinada por los procedimientos detallados a continuación.

La potencia de los compuestos puede ser determinada por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un substrato exógeno (por ejemplo, péptido sintético (Z. Songyang y col., Nature, 373: 536-539)) sobre la tirosina mediante las kinasas lck o zap70 por un compuesto de ensayo en relación al control.

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Expresión de ZAP70

El vector de expresión baculovírico usado era pVL1393 (Pharmingen, Los Angeles, Ca.). Se puso la secuencia nucleotídica codificante de los aminoácidos M(H)6 LVPRGS 5' a la región codificante de la totalidad de ZAP70 (aminoácidos 1-619). Los residuos de histidina permitieron la purificación por afinidad de la proteína (véase más adelante). El puente LVPRGS constituye una secuencia de reconocimiento para la escisión proteolítica por la trombina, permitiendo la eliminación del marcaje de afinidad de la enzima. Se infectaron células SF-9 de insectos a una multiplicidad de infección de 0,5 y se recogieron a las 24 horas de la infección.

Extracción y purificación de ZAP70

Se lisaron células SF-9 en un tampón consistente en Tris 20 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, 10% de glicerol, 1% de Triton X-100, PMSF 1 mM, 1 \mug/ml de leupeptina, 10 \mug/ml de aprotinina y ortovanadato de sodio 1 mM. Se aplicó el lisado soluble a una columna de sefarosa quelante HiTrap (Pharmacia) equilibrada en HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 0,3 M. Se eluyó la proteína de fusión con imidazol 250 mM. Se guardó la enzima en tampón que contenía HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM y DTT 5 mM.

Fuente de Lck

La Lck o las formas truncadas de Lck pueden ser obtenidas comercialmente (por ejemplo, de Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, N.Y.) y Santa Cruz Technology Inc. (Santa Cruz, Ca.) o purificadas a partir de fuentes naturales o recombinantes usando métodos convencionales.

Ensayo

El protocolo usado para la medición de la actividad tirosina kinasa ha sido previamente descrito (Current Protocols in Immunol., John Wiley and Sons, páginas 11.4.1-11.5.6, 1995). Resumiendo, todas las reacciones fueron llevadas a cabo en un tampón kinasa consistente en MOPSO 5 mM, pH 6,5, MnCl_{2} 2 mM, DTT 5 mM, 0,1% de BSA, ATP 2-200 \muM, péptido 30-200 \muM, 5% de DMSO y ^{33}P ATP (8 Ci/mM). Se mezclaron el compuesto y la enzima en el recipiente de reacción y se inició la reacción por adición del ATP y la mezcla de substratos. Después de finalizar la reacción por adición de tampón de parada 2x (20 mM) EDTA, se depositó una porción de la mezcla sobre filtros de fosfocelulosa. Se lavaron las muestras depositadas 3 veces en ácido fosfórico 75 mM a temperatura ambiente durante 5 a 15 minutos. Se valoró la incorporación de radiomarcaje por contaje de centelleo líquido.

Los compuestos ejemplificados en la presente invención tienen una CI_{50} de menos de 5 \mum frente a Lck. Los compuestos preferidos de la presente invención son inhibidores selectivos de la Lck.

Los compuestos de fórmula I pueden tener utilidad terapéutica en el tratamiento de enfermedades que implican a las PTKs tanto identificadas, incluyendo las que no han sido aquí citadas, como no identificadas que son inhibidas por compuestos de fórmula I.

Modelos in vitro para la activación de células T

Mediante activación por un mitógeno o un antígeno, se induce a las células T a segregar IL-2, un factor de crecimiento que soporta su fase proliferativa subsiguiente. Por lo tanto, se puede medir la producción de IL-2 por las células T primarias o las líneas de células T apropiadas, o su proliferación, como substituto de la activación de las células T. Estos dos ensayos están bien descritos en la literatura y sus parámetros bien documentados (en Current Protocols in Immunology, Vol. 2, 7.10.1-7.11.2).

Resumiendo, las células T pueden ser activadas por cocultivo con células estimuladoras alogénicas, un proceso denominado la reacción de linfocitos mixtos de una cola. Se purifican las células mononucleares de sangre periférica respondedoras y estimuladoras por gradiente de Ficoll-Hypaque (Pharmacia) según las directrices del fabricante. Las células estimuladoras son mitóticamente inactivadas por tratamiento con mitomicina c (Sigma) o irradiación gamma. Las células respondedoras y estimuladoras son cocultivadas en una proporción de dos a una en presencia o ausencia del compuesto de ensayo. Típicamente, se mezclan 10^{5} células respondedoras con 5 x 10^{4} células estimuladoras y se plaquean (200 \mul de volumen) en una placa de microtitulación de fondo en U (Costar Scientific). Se cultivan las células en medio RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal inactivado por calor (Hyclone Laboratories) o con un pool de suero AB humano de donantes varones, 5 x 10^{-5} M de 2-mercaptoetanol y un 0,5% de DMSO. Se pulsan los cultivos con 0,5 \muCi de ^{3}H-timidina (Amersham) un día antes de la recogida (típicamente, el día tres). Se recogen los cultivos (cosechador Betaplate, Wallac) y se valora la captación de isótopo por centelleo líquido (Betaplate, Wallac).

Se puede usar el mismo sistema de cultivo para valorar la activación de las células T midiendo la producción de IL-2. Dieciocho a veinticuatro horas después de iniciarse el cultivo, se retiran los sobrenadantes y se mide la concentración de IL-2 por ELISA (R y D Systems) siguiendo las instrucciones del fabricante.

Se puede estudiar la eficacia in vivo de los compuestos en modelos animales que se sabe miden directamente la activación de las células T o para los cuales las células T han mostrado ser los efectores. Las células T pueden ser activadas in vivo por ligación de la porción constante del receptor de las células T con un anticuerpo ("Ab") monoclonal anti-CD3. En este modelo, se da a ratones BALB/c 10 \mug de Ab anti-CD3 intraperitonealmente dos horas antes de la exanguinación. Los animales que van a recibir un fármaco de ensayo son pretratados con una sola dosis del compuesto una hora antes de la administración del Ab anti-CD3. Se miden los niveles séricos de las citokinas proinflamatorias interferon-\gamma (IFN-\gamma) y factor \alpha de necrosis tumoral (TNF- \alpha), indicadores de la activación de las células T, por ELISA. Un modelo similar emplea imprimación de células T in vivo con un antígeno específico, tal como hemocianina de lapa ("KLH"), seguido de una inoculación secundaria in vitro de células de nódulos linfáticos drenantes con el mismo antígeno. Como antes, se usa la medición de la producción de citokinas para valorar el estado de activación de las células cultivadas. Resumiendo, se inmuniza a ratones C57BL/6 subcutáneamente con 100 \mug de KLH emulsionada en adyuvante completo de Freund ("CFA") el día cero. Se pretrata a los animales con el compuesto un día antes de la inmunización y a continuación los días uno, dos y tres post-inmunización. Se recogen los nódulos linfáticos drenantes el día 4 y se cultivan sus células a 6 x 10^{6} por ml en medio de cultivo de tejidos (RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal inactivado por calor (Hyclone Laboratories), 5 x 10^{-5} M de 2-mercaptoetanol y un 0,5% de DMSO) durante veinticuatro y cuarenta y ocho horas. Se valoran entonces los sobrenadantes del cultivo en cuanto al factor de crecimiento de células T autocrino interleukina-2 (IL-2) y/o en cuanto a los niveles de IFN-\gamma por ELISA.

Los compuestos principales pueden ser también estudiados en modelos animales de enfermedad humana. Éstas son ejemplificadas por la encefalomielitis autoinmune experimental ("EAE") y la artritis inducida por colágeno ("CIA"). Los modelos EAE que imitan aspectos de la esclerosis múltiple humana han sido descritos en ratas y en ratones (revisado en FASEB J., 5: 2560-2566, 1991; modelo murino: Lab. Invest., 4(3): 278, 1981; modelo en roedores: J. Immunol., 146(4): 1163-8, 1991). Resumiendo, se inmuniza a ratones o a ratas con una emulsión de proteína básica de la mielina ("MBP") o derivados peptídicos neurogénicos de la misma, y CFA. Se puede inducir la enfermedad aguda por adición de toxinas bacterianas, tales como Bordetella pertussis. Se induce la enfermedad recidivante/remitente por transferencia adoptiva de células T de animales inmunizados con MBP/péptido.

Se puede inducir la CIA en ratones DBA/1 por inmunización con colágeno de tipo II (J. Immunol., 142(7): 2237-2243). Los ratones desarrollarán signos de artritis incluso a los diez días de la inoculación del antígeno y pueden ser puntuados durante hasta noventa días después de la inmunización. En ambos modelos EAE y CIA, se puede administrar un compuesto profilácticamente o en el momento de la aparición de la enfermedad. Los fármacos eficaces deberían reducir la gravedad y/o la incidencia.

También se pueden estudiar los compuestos en modelos de aloinjerto en ratones, ya sean de piel (revisado en Ann. Rev. Immunol., 10: 333-58, 1992; Transplantation, 57(12): 1701-1706, 1994) o de corazón (Am. J. Anat., 113: 273, 1963). Resumiendo, se trasplantan injertos de piel de espesor total de ratones C57BL/6 a ratones BALB/c. Se examinan los injertos diariamente, comenzando el día seis, en cuanto a evidencias de rechazo. En el modelo de trasplante de corazón neonatal en ratón, se trasplantan ectópicamente corazones neonatales de ratones C57BL/6 a la pinna auricular de ratones CBA/J adultos. Los corazones comienzan a latir cuatro a siete días después del trasplante y se puede valorar el rechazo visualmente usando un microscopio de disección para ver el cese del latido.

La invención es ilustrada mediante los siguientes Ejemplos, que se dan a modo únicamente ilustrativo. El producto final de cada uno de estos Ejemplos fue caracterizado por uno o más de los siguientes procedimientos: cromatografía líquida de alto rendimiento, análisis elemental, espectroscopía de resonancia magnética nuclear, espectroscopía de infrarrojos y espectroscopía de masas de alta resolución.

Ejemplo 1

a) Se añadió terc-butilamina (15 ml) con agitación a una solución de 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona (12,7 g, preparada por bromación de 4'-fenoxiacetofenona según Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3177) en propan-2-ol y se calentó la mezcla a 80ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió ácido clorhídrico concentrado (10 ml). Se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 18 horas y se recogió el sólido por filtración, para obtener clorhidrato de 4'-fenoxi-2-(terc-butilamino)acetofenona (3,75 g), p.f. 210-212ºC.

(b) (1) Se añadió clorhidrato de 4'-fenoxi-2-(terc-butilamino)acetofenona (3,75 g) en una porción a etóxido de sodio (preparado disolviendo sodio (93 mg) en etanol (50 ml)) y se agitó la mezcla a 40ºC durante 30 minutos bajo nitrógeno.

(2) En un matraz aparte, se disolvió sodio (331 mg) en etanol (50 ml) y se añadió malononitrilo (858 mg). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 5 minutos y se añadió luego a esta solución la solución de 4'-fenoxi-2-(terc-butilamino)acetofenona obtenida en la parte (1) en una porción, excluyendo el cloruro de sodio precipitado. Se calentó la mezcla resultante a 50ºC durante 3 horas y luego a 80ºC durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida y se repartió el aceite resultante entre agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó y se evaporó, para obtener un sólido negro. Se disolvió este sólido en etanol caliente y se trituró con agua, se filtró y se secó, para obtener 2-amino-3-ciano-4-(4-fenoxifenil)-1-(terc-butil)pirrol.

c) Se calentó una mezcla de 2-amino-3-ciano-4-(4-fenoxifenil)-1-(terc-butil)pirrol (1,9 g), formamida (30 ml) y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) a 180ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió agua para precipitar un sólido blanco. Se recogió el sólido por filtración, se lavó con agua y se hirvió luego en etanol y se recogió el material insoluble por filtración en caliente y se secó. Se purificó el sólido por HPLC preparatoria en una columna de sílice usando diclorometano/propan-2-ol/etanol, 98:1:1 como fase móvil, para obtener 7-terc-butil-5-(4-fenoxifenol)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina), p.f. 157-158ºC. ^{1}H-RMN (d^{6} DMSO) \delta 8,15 (1H,s), 7,50-7,35 (4H,m), 7,30 (1H,s), 7,15 (1H,t), 7,10 (4H,m), 6,05 (2H,s amplio), 1,75 (9H,s).

Ejemplo 2

a) Se añadió una solución de 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona (20,0 g) en tolueno (150 ml) a una solución de isopropilamina (8,1 g) en tolueno (100 ml) con agitación, manteniendo al mismo tiempo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 15ºC. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a esta temperatura y se agitó después a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se filtró la mezcla y se lavó el residuo con éter. Se añadió ácido oxálico (10,0 g) en éter (200 ml) al filtrado combinado y se filtraron los lavados y la mezcla para obtener oxalato 2-isopropilamino-4'-fenoxiacetofenona. Se convirtió la sal de oxalato en la sal clorhidrato por tratamiento con ácido clorhídrico concentrado. Se recogió la sal sólida por filtración y se usó directamente en la etapa siguiente.

b) Se suspendió el producto bruto (3,07 g) de a) anterior en metanol (60 ml) y se añadió malononitrilo (1,0 g) con agitación. Se burbujeó nitrógeno a través de la suspensión, la cual fue enfriada en un baño de agua helada, y se añadió luego hidróxido de potasio (1,75 g) en agua (2 ml). Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura, se calentó la mezcla a ebullición a reflujo y se dejó hervir después durante una hora mientras se burbujeaba nitrógeno a través de la mezcla. Se enfrió la mezcla y se añadió a agua (200 ml) a través de la cual se burbujeaba nitrógeno. Se disolvió la goma obtenida en éter y se separó. Se extrajo la capa acuosa dos veces con éter y se secaron las capas etéricas combinadas, se filtraron y se evaporaron, para obtener una goma que solidificó en reposo bajo nitrógeno durante la noche, para dar 2-amino-3-ciano-1-isopropil-4-(4-fenoxifenil)pirrol.

c) Se disolvió el producto (2,75 g) de b) en formamida (120 ml) y se burbujeó amoníaco a su través mientras se agitaba y calentaba la mezcla en un baño de aceite a 200-205ºC durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla y se añadió a agua helada y se filtró después, para obtener un sólido beige, que fue lavado con agua. Se vio que este sólido era una mezcla del producto deseado y 4-amino-5-[4-(4-bromofenoxi)fenil]-7-isopropilpirrolo[2,3-d]-pirimidina. Se hidrogenó la mezcla en propan-1-ol, formiato de amonio y paladio al 10% sobre carbón con agitación bajo nitrógeno de un modo similar al descrito en el Ejemplo 5, para obtener un sólido. Se purificó este sólido por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como fase móvil, para obtener 7-isopropil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 155-156ºC.

Ejemplo 3

a) Se disolvió 4-fenoxiacetofenona (150,0 g) en ácido acético (2 L) y se agitó a 50ºC mientras se añadía tribromuro de piridinio (251,6 g) en porciones. Se añadió la solución marrón a agua (3 L) y se extrajo la mezcla con tolueno (1 x 800 ml y luego 2 x 400 ml). Se lavaron los extractos toluénicos combinados con agua y luego con una solución acuosa de bicarbonato de sodio hasta que cesó la efervescencia. Se separaron los extractos toluénicos combinados, se secaron y se filtraron y usaron directamente en la siguiente parte b).

b) Se añadió la solución de 2-bromo-4'-fenoxi-acetofenona en tolueno obtenida en a) a una solución de ciclopentilamina (154 ml) en tolueno (1 L) con agitación bajo nitrógeno a lo largo de 1,5 horas, manteniendo al mismo tiempo la temperatura por debajo de 10ºC, y se filtró después la mezcla. Se trató el filtrado por goteo con ácido clorhídrico concentrado (120 ml) manteniendo al mismo tiempo la temperatura por debajo de 10ºC. Se recogió el precipitado por filtración y se trituró con propan-2-ol/éter (1:1), para obtener un sólido, que fue secado a vacío a 40ºC durante 6,5 horas para obtener clorhidrato de 2-ciclopentilamino-4'-fenoxiacetofenona.

c) Se añadió el producto de b) (35,1 g) a una solución de malononitrilo (9,5 g) en metanol (500 ml) bajo nitrógeno y se añadió luego una solución acuosa de hidróxido de potasio (17,0 g) en agua (75 ml) por goteo a lo largo de 30 minutos, manteniendo al mismo tiempo la temperatura entre 0 y 5ºC. Se hirvió entonces la mezcla a reflujo durante 2,5 horas. Se añadió más malononitrilo (1,0 g) en metanol (10 ml) y se hirvió la mezcla a reflujo durante 3 horas más. Se dejó reposar a la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y se eliminó luego el metanol a presión reducida y se mantuvo el residuo bajo nitrógeno. Se disolvió el residuo en diclorometano (600 ml) y se lavó con agua y luego salmuera y se secó después, se filtró y se evaporó, para obtener un sólido marrón, que fue triturado con éter dietílico para obtener 2-amino-3-ciano-1-ciclopentil-4-(4-fenoxifenil)pirrol, que fue usado directamente en la siguiente parte de este ejemplo.

d) Se disolvió el producto de c) (25,9 g) en una mezcla de formamida (155 ml), N,N-dimetilformamida (52 ml) y ácido fórmico (20,2 ml) y se calentó la mezcla bajo nitrógeno a una temperatura interna de 166ºC durante cuatro horas. Se enfrió la mezcla y se vertió en agua (3,5 L) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 1.500 ml). Se lavaron los extractos de acetato de etilo combinados con agua, se secaron, se filtraron y evaporaron, para obtener un sólido, que fue triturado con éter y filtrado para obtener un sólido, que fue recristalizado con alcohol metilado industrial para obtener 7-ciclopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 178-179ºC.

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Ejemplo 4

Se llevó a cabo este Ejemplo de un modo similar al Ejemplo 2. Se hizo reaccionar a 2-bromo-4'-fenil-acetofenona (25,0 g) en acetonitrilo (150 ml) con terc-butilamina (28,4 ml), para obtener bromhidrato de 4'-fenil-2-(terc-butilamino)acetofenona (5,31 g), p.f. 234-237ºC (con descomposición). Se hizo reaccionar a este compuesto con malononitrilo (1,7 g) e hidróxido de potasio (3,0 g) en agua (4 ml) en metanol (100 ml) bajo nitrógeno, para obtener 2-amino-4-(4-bifenilil)-3-ciano-1-(terc-butil)pirrol (3,75 g), que fue suspendido en formamida (200 ml) saturada con amoníaco, y se calentó luego la mezcla a 200-205ºC durante dos horas mientras se pasaba amoníaco a través de la mezcla. Después de enfriar, se añadió la mezcla a agua helada (600 g) bajo nitrógeno y se recogió el sólido por filtración y se purificó por cromatografía en columna instantánea en sílice usando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como fase móvil, para obtener 5-(4-bifenilil)-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 212-214ºC.

Ejemplo 5

Se llevó a cabo este Ejemplo de un modo similar al Ejemplo 2. Se hizo que reaccionaran neopentilamina (18,4 g) en tolueno (100 ml) y 2-bromo-4'-fenoxiacetofenona (33,0 g) en tolueno (150 ml), para obtener clorhidrato de 2-neopentil-4'-fenoxiacetofenona (13,6 g), el cual reaccionó con hidróxido de potasio (7,3 g) en agua (10 ml) en malononitrilo (3,2 g) en metanol (200 ml) bajo nitrógeno, para obtener 2-amino-3-ciano-1-neopentil-4-(4-fenoxifenil)pirrol (6,9 g), el cual fue disuelto en formamida (250 ml) saturada con amoníaco y reaccionó para dar un producto bruto, que fue purificado por cromatografía en columna instantánea en sílice usando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como fase móvil, para obtener una mezcla del producto deseado y 4-amino-5-[4-(4-bromo-fenoxi)fenil]-7-neopentilpirrolo[2,3-d]pirimidina. Se purificó esta mezcla hidrogenando el producto bruto (1,15 g) en propan-1-ol (40 ml), formiato de amonio (1,1 g) y paladio al 10% sobre carbón (0,3 g) con agitación bajo nitrógeno. Se filtró la mezcla. Se concentró el filtrado a presión reducida, para obtener un residuo que fue recogido en metanol caliente y luego enfriado, y se añadió agua para inducir la cristalización. Se enfrió la mezcla y se recogió el sólido por filtración y se secó para obtener 7-neopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 158-158,5ºC.

Ejemplo 6

Se llevó a cabo este Ejemplo de un modo similar al Ejemplo 2. Se hirvió 2-bromo-4'-feniltioacetofenona (159,0 g), propan-2-ol (400 ml) y terc-butilamina (100 ml) a reflujo durante 18 horas bajo nitrógeno, para obtener clorhidrato de 4'-feniltio-2-(terc-butilamino)acetofenona (74,0 g), que reaccionó con malononitrilo (21,63 g) en metanol (2.000 ml) e hidróxido de potasio (0,668 mol) para dar 2-amino-3-ciano-4-(4-feniltiofenil)-1-(terc-butil)pirrol (33,44 g), que fue disuelto en formamida (1.100 ml) y calentado a 170-180ºC durante dos horas con burbujeo de amoníaco gaseoso a través de la mezcla de reacción, para obtener 7-terc-butil-5-(4-feniltiofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 151,5-152,5ºC.

Ejemplo 7

Se llevó a cabo este Ejemplo de un modo similar al Ejemplo 3. Reaccionó 4-(4-metoxifenoxi)acetofenona (50,8 g) con tribromuro de piridinio (67,0 g) en ácido acético (650 ml), para dar 2-bromo-4'-(4-metoxifenoxi)-acetofenona (80,0 g), que reaccionó con terc-butilamina (70 ml) en propan-2-ol (250 ml) para dar clorhidrato de 2-(terc-butil-4'-(4-metoxifenoxi)acetofenona (33,3 g), que fue disuelta en metanol (475 ml) y a la que se hizo reaccionar con malononitrilo (9,5 g) e hidróxido de potasio(16,6 g), para obtener 2-amino-3-ciano-4-(4-metoxife-noxifenil)-1-(terc-butil)pirrol. Se disolvió este material (20,0 g) en formamida (650 ml) y se burbujeó amoníaco a su través mientras se calentaba la mezcla a 190ºC durante dos horas para dar, después de ser manipulada y sometida a cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como fase móvil, 7-terc-butil-5-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 171-172ºC.

Ejemplo 8

a) De un modo similar al Ejemplo 10 b), reaccionaron 4-cloro-5-yodo-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina (0,57 g) y ácido 4-nitrofenilborónico (0,30 g) usando cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,126 g), para obtener 4-cloro-7-isopropil-5-(4-nitrofenil)pirrolo[2,3-d]piridimina, que fue reducida usando una mezcla de cloruro de amonio (22 mg), polvo de hierro (0,45 g) en agua (2 ml) y alcohol metilado industrial(10 ml), para obtener 4-cloro-5-(4-aminofenil)-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina, la cual reaccionó con amoníaco en 1,4-dioxeno en un recipiente sellado, para dar 4-amino-5-(4-aminofenil)-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina.

b) Se añadió cloruro de benzoílo (101 mg) en diclorometano (1,0 ml) a una mezcla de 4-amino-5-(4-aminofenil)-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina (175 mg) en diclorometano (7 ml) y trietilamina (73 mg) a 0ºC bajo nitrógeno con agitación. Se agitó la mezcla a 0ºC durante cuatro horas y se dejó luego que se calentara hasta la temperatura ambiente a lo largo de una hora. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se apagó después por adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) enfriando con hielo. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron y se evaporaron, para dar un sólido amarillo claro, que fue purificado por HPLC preparatoria para dar N-(4-{4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)benzamida, p.f. 192-195ºC.

Ejemplo 9

a) Se añadió una solución de terc-butilamina (154 ml) en acetonitrilo (100 ml) a lo largo de 10 minutos a una solución de 2-cloro-4'-yodoacetofenona (158,0 g, preparada como se describe en Organic Magnetic Resonance 12(12), 1979, páginas 691-695) en acetonitrilo (700 ml) con agitación bajo nitrógeno a 20ºC. Se calentó la mezcla a 30ºC, mediante lo cual se formó una solución, y luego se produjo una ligera exotermia y precipitó clorhidrato de terc-butilamina. Se mantuvo la mezcla por debajo de 37ºC enfriando ocasionalmente. Se dejó agitar a la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró después y se lavó el residuo con acetonitrilo. Se redujeron el filtrado y los lavados combinados en volumen y se recogieron después en una mezcla de éter (700 ml) y agua (500 ml). Se agitó la mezcla mientras se ajustaba el pH a 9 usando ácido clorhídrico diluido. Se filtró la mezcla para eliminar el clorhidrato de terc-butilamina. Se acidificó el filtrado con ácido clorhídrico diluido para obtener clorhidrato de 4'-yodo-2-(terc-butilamino)acetofenona (102,0 g). Se hizo reaccionar a este producto con malononitrilo (29,9 g) e hidróxido de potasio (52,3 g) en metanol (1,5 L) y agua (100 ml) de un modo similar al Ejemplo 2, para obtener 2-amino-3-ciano-4-(4-yodofenil)-1-(terc-butil)pirrol (63,2 g), p.f. 166,5-167ºC.

b) Se hizo reaccionar al producto de a) con formamida (2 L) mientras se pasaba amoníaco a través de la solución de un modo similar al Ejemplo 2, para obtener un sólido bruto, que fue recristalizado con tolueno para dar 4-amino-5-(4-yodofenil)-7-(terc-butil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina, p.f. 188-189ºC.

c) Se agitó el producto (600 mg) de b), 4-acetamidofenol (828 mg), carbonato de potasio (702 mg), cloruro de cobre (I) (60 mg), 8-hidroxiquinolina (96 mg) y dimetilacetamida (15 ml) y se hirvió a reflujo bajo nitrógeno durante cuatro horas. Se diluyó la mezcla con agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml), se basificó con una solución de hidróxido de sodio 5M (1 ml) y se filtró. Se separó el filtrado y se lavó la capa orgánica con agua, se secó y se evaporó, para dar un residuo, que fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice usando acetato de etilo como fase móvil, para obtener N-{4-[4-(4-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-fenoxi]fenil}acetamida. Se confirmó esta estructura por ^{1}H RMN.

Ejemplo 10

a) Se añadió 4-cloro-5-yodopirrolo[2,3-d]pirimidina (10,0 g, véase el Ejemplo 17) en porciones con agitación bajo nitrógeno a 0ºC a una suspensión de hidruro de sodio (1,6 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida (250 ml). Cuando se completó la adición, se dejó que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente y, cuando no se observó más desprendimiento de gas, se añadió por goteo una solución de bromuro de isopropilo (34,0 ml) en N,N-dimetilformamida (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se apagó después por adición gota a gota de agua (300 ml) con refrigeración externa con hielo. Se lavó entonces la mezcla con acetato de etilo (3 x 300 ml), se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron, para obtener 4-cloro-5-yodo-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina como un sólido de color amarillo, p.f. 116-118ºC. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN.

b) Se calentó una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina (2,8 g), ácido 4-metoxibencenoborónico (1,32 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (625 mg), tolueno (85 ml), etanol (11 ml), agua (22 ml) y bicarbonato de sodio (2,2 g) bajo nitrógeno a 105ºC durante 18 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente y se repartió después entre acetato de etilo (100 ml) y salmuera (100 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, para obtener un aceite negro, que solidificó al enfriar. Se purificó este material por cromatografía instantánea en columna de sílice usando ciclohexano/acetato de etilo (7:3) como fase móvil. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron a presión reducida, para dar un aceite amarillo, que solidificó con el reposo, para dar 4-cloro-7-isopropil-5-(4-metoxi-fenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN.

c) Se calentó una mezcla de 4-cloro-7-isopropil-5-(4-metoxifenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,6 g), amoníaco concentrado (80 ml, S.G. 0,880) y 1,4-dioxano (80 ml) en un recipiente a presión a 120ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener un residuo sólido, que fue repartido entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron, se filtraron y se evaporaron para obtener 4-amino-7-isopropil-5-(4-metoxifenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN.

d) Se añadió por goteo una solución de tribromuro de boro (14,4 ml de una solución 1M en diclorometano) a una solución agitada de 4-amino-7-isopropil-5-(4-metoxifenil)pirrolo-[2,3-d]pirimidina (1,35 g) en diclorometano (100 ml) a -10ºC bajo nitrógeno. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a 0ºC y se agitó a esta temperatura durante una hora. Se añadió tribromuro de boro adicional (9,6 ml de una solución 1M en diclorometano) a -10ºC y se dejó que la mezcla se calentara a 0ºC y se agitó durante otra hora. Se apagó la mezcla de reacción por adición gota a gota de una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Se dejó reposar a la mezcla durante la noche y se separó la capa de diclorometano. Se eliminó el material insoluble de la interfase por filtración y se secó, para obtener 4-amino-5-(4-hidroxifenil)-7-isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN.

e) Se agitó una mezcla de 4-amino-5-(4-hidroxifenil)-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina (0,29 g), 2-fluoronitrobenceno (0,15 g), carbonato de potasio (0,149 g) y N,N-dimetilformamida (4,0 ml) y se calentó a 120ºC durante 5 horas. Se evaporó la mezcla a sequedad a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo (30 ml) y agua (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó con agua y luego con una solución diluida de hidróxido de sodio y luego con salmuera, se secó después, se filtró y se evaporó, para dar un sólido, el cual fue triturado con éter para dar 7-isopropil-5-[4-(2-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN.

Ejemplo 11

Se hirvió una mezcla de 7-isopropil-5-[4-(2-nitrofenoxi) fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (0,15 g), formiato de amonio (3 equivalentes), paladio al 10% sobre carbón (15 mg) y etanol (5 ml) a reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. Se añadió más formiato de amonio (100 mg) al cabo de una hora. Se enfrió la mezcla y se filtró a través de sílice. Se lavó el lecho del filtro con alcohol metilado industrial (2 x 10 ml). Se evaporó el filtrado y se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se eliminó la capa del acetato de etilo a presión reducida para dar un residuo, que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo como fase móvil, para obtener 5-[4-(2-aminofenoxi)fenil]-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN.

Ejemplo 12

Se añadió trietilamina (56 mg) a una solución para dar 4-amino-5-[4-(2-aminofenoxi)fenil]-7-isopropil-pirrolo[2,3-d]pirimidina (67 mg) en acetonitrilo seco (5,0 ml), seguido de cloruro de acetilo (14,6 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y luego se añadió más cloruro de acetilo (7,3 mg) en acetonitrilo (0,25 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se evaporó la mezcla a sequedad a presión reducida y se repartió el residuo entre agua (2 ml) y diclorometano (2 ml). Se filtró la mezcla a través de un cartucho Empore®, que fue lavado con diclorometano (2 ml). Se separó la capa del diclorometano y se evaporó para obtener N-{2-[4-(4-amino(7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)fenoxi]fenil}acetamida. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN.

Ejemplo 13

Se hirvió una mezcla de N-{4-[4-(4-amino-7-terc-butilpirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenil}acetamida (1,8 g), preparada como se ha descrito en el Ejemplo 9, alcohol metilado industrial (5 ml) e hidrato de hidrazina (30 ml) a reflujo durante 36 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml), para obtener 5-[4-(4-aminofenoxi)fenil]-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN.

Ejemplo 14

De una forma similar al Ejemplo 9, se agitaron 4-amino-5-(4-yodofenil)-7-terc-butilpirrolo[2,3-d]pirimidina (1,8 g), 3-acetamidofenol (2,48 g), carbonato de potasio (2,1 g), cloruro de cobre (I) (0,09 g), 8-hidroxiquinolina (0,15 g) y dimetilacetamida (40 ml) y se calentaron a 180ºC bajo nitrógeno durante 4 horas, para dar N-{3-[4-(4-amino(7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)fenoxi]fenil}acetamida. Se confirmó esta estructura por ^{1}H RMN.

Ejemplo 15

Se calentó una mezcla de N-{3-[4-(4-amino-(7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)fenoxi]fenil}-acetamida (0,6 g), hidrato de hidrazina (5 ml) y alcohol metilado industrial (2 ml) en un baño de vapor durante dos días y se trabajó luego como se ha descrito en el Ejemplo 14, para obtener un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo como fase móvil, para obtener 4-amino-5-[4-(3-aminofenoxi) fenil]-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-ilamina. Se confirmó esta estructura por ^{1}H RMN.

Ejemplo 16

De un modo similar al Ejemplo 9, una mezcla de 4-amino-5-(4-yodofenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]-pirimidina (100 mg), carbonato de potasio (104 mg), N-metil(4-acetamido)fenol (120 mg), 8-hidroxiquinolina (8 mg), cloruro de cobre (I) (5 mg) y dimetilacetamida (8 ml) dio N-{4-[4-(4-amino-7-terc-butilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi] fenil}-N-metilacetamida. Se confirmó esta estructura por ^{1}H RMN.

Ejemplo 17

a) Se añadió yodo (52,9 g) a una solución agitada de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (29,1 g, J. Chem. Soc. 1960, 131) en N,N-dimetilformamida (400 ml). Se añadieron pellas de hidróxido de potasio (31,9 g) en porciones a la mezcla enfriada, de tal forma que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuviera a alrededor de 20ºC, y se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución de tiosulfato de sodio (900 ml de una solución acuosa al 10%) en una corriente uniforme, manteniendo la temperatura a 30ºC por refrigeración externa. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secaron los extractos combinados, se filtraron y se evaporaron a presión reducida, para obtener un residuo que fue añadido a agua (1 L) y extraído con acetato de etilo (2 x 150 ml). Se secaron los extractos combinados del acetato de etilo y se evaporaron para obtener un sólido, el cual fue recristalizado con acetato de etilo. Se agitó el sólido obtenido con metanol (800 ml) y se filtró para eliminar algún material insoluble. Se evaporó el filtrado a sequedad para obtener un sólido amarillo claro, el cual fue identificado como 4-cloro-5-yodopirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 219-221ºC.

b) Se añadió 4-cloro-5-yodopirrolo[2,3-d]pirimidina (5,0 g) bajo nitrógeno a una mezcla de hidruro de sodio (0,8 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 0ºC y se dejó luego calentar a la mezcla hasta la temperatura ambiente. Cuando hubo cesado el desprendimiento de hidrógeno, se añadió una solución de bromuro de isopropilo (17 ml) en N,N-dimetilformamida (50 ml) por goteo. Se agitó la mezcla durante 20 horas a temperatura ambiente y se apagó después con agua (150 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, para obtener 4-cloro-5-yodo-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina.

c) Se calentó una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina (0,57 g), ácido 4-nitrofenilborónico (0,30 g), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,126 g), tolueno (15 ml), etanol (2 ml), agua (4 ml) y bicarbonato de sodio (0,45 g) bajo nitrógeno a 105ºC durante 8 horas. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se repartió después entre salmuera (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Se extrajo aún la capa acuosa con acetato de etilo y se lavaron los extractos combinados de acetato de etilo con agua, se secaron, se filtraron y evaporaron, para dejar un sólido, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando ciclohexano como fase móvil, para obtener 4-cloro-7-isopropil-5-(4-nitrofenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina.

d) Se hirvió una mezcla de 4-cloro-7-isopropil-5-(4-nitrofenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,0 g), polvo de hierro (1,76 g), cloruro de amonio (86 mg), agua (8 ml) y alcohol metilado industrial (40 ml) a reflujo durante una hora. Se filtró la mezcla y se evaporó el solvente. Se recogió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua. Se secó el extracto de acetato de etilo, se filtró y se evaporó, para obtener 5-(4-aminofenil)-4-cloro-7-iso-propilpirrolo[2,3-d]pirimidina.

e) Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (0,27 g) en diclorometano (5 ml) por goteo, con agitación, a una solución de 5-(4-aminofenil)-4-cloro-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina (0,40 g) y trietilamina (155 mg) en diclorometano (15 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a 0ºC durante una hora y se calentó después hasta la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 18 horas. Se añadió agua (20 ml) y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio, se secaron, se filtraron y se evaporaron, para obtener N-[4-(4-cloro-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil] bencenosulfonamida.

f) Se calentó una mezcla de N-[4-(4-cloro-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) fenil]-bencenosulfonamida (0,34 g), amoníaco concentrado (30 ml, SG 0,880) y 1,4-dioxano (30 ml) con agitación a 120ºC en un recipiente a presión durante 16 horas. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente y se eliminó el solvente a presión reducida, para obtener un residuo, el cual fue repartido entre agua (40 ml) y acetato de etilo (40 ml). Se separó la capa orgánica y se extrajo aún la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 40 ml). Se lavaron los extractos de acetato de etilo combinados, se secaron, se filtraron y evaporaron para obtener un sólido, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/ciclohexano (8:2) como fase móvil. Se recogieron las fracciones apropiadas, se combinaron y se concentraron, para obtener N-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]bencenosulfonamida, p.f. 238-240ºC.

Ejemplo 18

Se agitó una mezcla de 4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,20 g), N-clorosuccinimida (80 mg) y diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó, para obtener un aceite, que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/trietilamina (95:5) como fase móvil. Se recogieron las fracciones apropiadas, se combinaron y se evaporaron, para obtener 7-(terc-butil)-6-cloro-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-ilamina, p.f. 136,8-137,8ºC.

Ejemplo 19

Se añadió una solución de peryodato de sodio (0,60 g) disuelto en agua (16 ml) a una solución de 4-amino-5-[4-(feniltio)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo [2,3-d]-pirimidina (1,0 g) en ácido acético glacial (30 ml) con agitación manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se agitó la mezcla durante 66 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla y se añadió el filtrado a agua (300 ml). Se basificó esta mezcla con bicarbonato de sodio sólido, se filtró para eliminar una pequeña cantidad de sólido, que fue desechado, y se extrajo el filtrado con acetato de etilo, para obtener un residuo, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/trietilamina (9:1) como fase móvil, para obtener un sólido que fue recromatografiado en las mismas condiciones para obtener 7-terc-butil-5-(4-fenilsulfinilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina, p.f. 180-182ºC.

Ejemplo 20

Se añadió por goteo una solución de peroximonosulfato de potasio (4,93 g) en agua (10 ml) con agitación a una solución de 4-amino-5-[4-(feniltio)fenil]-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,0 g) en metanol (5 ml) y ácido acético glacial (5 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se agitó entonces la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó después con agua (50 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, para obtener un sólido, que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/trietilamina (9:1) como fase móvil. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron para dar un sólido, que fue triturado con éter de petróleo, punto de ebullición 60-80ºC, para dar 7-terc-butil-5-(4-fenilsulfonilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina, p.f. 222-224ºC.

Ejemplos 21a y 21b

Se hirvió a reflujo una mezcla de 7-(terc-butil)-4-amino-5-[4-(4-metoxifenoxi) fenil]-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-ilamina (1,1 g, Ejemplo 7), ácido acético glacial (25 ml) y ácido bromhídrico acuoso 825 ml) de una solución al 48% p/v durante 1 hora. Se dejó que la mezcla se enfriara hasta la temperatura ambiente y se añadió después a agua helada y acetato de etilo. Se agitó esta mezcla mientras se añadía un exceso de bicarbonato de sodio sólido lentamente. Se separó la capa del acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y evaporó para obtener un residuo sólido, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/trietilamina (19:1) como fase móvil con un una cantidad creciente de metanol. Se recogieron las fracciones apropiadas, se combinaron y evaporaron, para obtener 4-[4-(4-amino-7-terc-butil-7H-pirrolopirimidin-5-il)fenoxi]fenol, p.f. 254-255ºC (Ejemplo 21a) y 4-[4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenol, p.f. 304-305ºC (Ejemplo 21b).

Ejemplo 22

Se hirvió una mezcla de 5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina (0,50 g), carbonato de etileno (0,16 g), N,N-dimetilformamida (20 ml) y una cantidad catalítica de hidróxido de sodio en polvo a reflujo durante 1 hora. Se evaporó la mezcla a presión reducida y se trituró el residuo con agua (30 ml). Se filtró la mezcla para obtener un sólido, que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/alcohol metilado industrial (9:1) como fase móvil, para obtener 2-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il]etanol, p.f. 144,5-145ºC.

Ejemplo 23

Se añadió hidruro de sodio (60 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de 5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina (302 mg) en N,N-dimetilformamida seca (20 ml) con agitación bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente y se añadió luego óxido de ciclopenteno (200 mg) y se calentó la mezcla a 150ºC durante 3 horas y después a 170ºC durante 1 hora. Se concentró la mezcla a presión reducida y se trituró el residuo con agua y se filtró para obtener un sólido. Se purificó este sólido por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/alcohol metilado industrial (9:1) como fase móvil, para obtener 2-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentanol, p.f. 162-162,5ºC (después de la recristalización con metanol/agua).

Ejemplo 24

Se agitó una mezcla de 5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-ilamina (600 mg) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (40 ml) y sulfóxido de dimetilo seco (30 ml) bajo nitrógeno en un baño de hielo/agua y se añadió después una solución de monoepóxido de ciclopentadieno (200 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) mediante jeringa bajo nitrógeno a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 66 horas y se eliminó luego el tetrahidrofurano a presión reducida y se añadió agua al residuo. Se dejó que la mezcla reposara durante 18 horas y se extrajo después con acetato de etilo, para obtener un residuo que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/alcohol metilado industrial (9:1) como fase móvil, para obtener 4-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il] ciclopent-2-enol como un aceite. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 25

Se hidrogenó 4-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il]ciclopent-2-enol (110 mg) en etanol (20 ml) con hidrógeno gaseoso a presión atmosférica usando paladio al 10% sobre carbón (50 mg) como catalizador. Se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado, para obtener 3-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentanol como un aceite. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 26

Se agitó una mezcla de 4-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopent-2-enol (188 mg) y N-óxido de 4-metilmorfolina (63 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió tetróxido de osmio (0,42 ml de una solución al 2,5% p/v en terc-butanol) a la mezcla. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se cromatografió directamente usando cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/alcohol metilado industrial (9:1) como fase móvil, para obtener 4-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il] ciclopentano-1,2,3-triol como un aceite. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 27

a) Se agitó una mezcla de 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodopirrolo[2,3-d]pirimidina (1,26 g) y (2-fenoxifenil)trifluoroborato de potasio (1,0 g, preparado por reacción de 2-fenoxibromo-benceno con butil-litio en tetrahidrofurano a -70ºC, seguido de borato de triisopropilo (IV), seguido de hidrógeno fluoruro de potasio por un método análogo al descrito en J. Org. Chem. 1995, 60, 3020-3027) en tolueno desgasificado (40 ml), etanol (10 ml) y agua (10 ml) bajo nitrógeno y se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,25 g), seguido de bicarbonato de sodio (2,0 g). Se agitó la mezcla y se calentó a 105ºC durante 16 horas y se enfrió después hasta la temperatura ambiente. Se separó la mezcla y se evaporó la capa superior a presión reducida, para obtener un residuo, que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando éter de petróleo/éter (2:1) como fase móvil, para obtener 4-cloro-7-ciclopentil-5-(2-fenoxifenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina, que fue usada directamente en la siguiente parte de este ejemplo.

b) Se agitó una mezcla del producto de a) anterior (0,79 g), 1,4-dioxano (60 ml) y una solución acuosa concentrada de amoníaco (60 ml, S.G. 0,880) y se calentó a 120ºC durante 18 horas en un recipiente a presión. Se evaporó la mezcla a presión reducida y se repartió el residuo entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se evaporó, para obtener una goma, que fue cristalizada con metanol para obtener 7-ciclopentil-5-(2-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il-amina, p.f. 109-110ºC.

Ejemplo 28

Se llevó a cabo este ejemplo de un modo similar al Ejemplo 27, excepto por el hecho de que el material de partida inicial era 3-fenoxibromobenceno, para obtener 4-ciclopentil-5-(3-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d] piridimin-4-ilamina, p.f. 127,5-128ºC.

Ejemplo 29

a) Se agitó 2-fenil-1,3-dioxan-3-ol (4,89 g) en piridina seca (20 ml) a 0-2ºC mientras se añadía por goteo con agitación una solución de cloruro de 4-toluensulfonilo (5,9 g) recién purificado en piridina seca (80 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 2ºC. Se agitó la mezcla durante 100 minutos a 2ºC y se añadió luego a agua (500 ml). Se decantó el líquido y se disolvió la goma residual en éter, se secó y se evaporó, para dar un residuo que fue cristalizado con metanol, para obtener 2-fenil-1,3-dioxan-3-il-4-toluensulfonato, p.f. 125,3-125,9ºC.

b) Se agitó una mezcla de hidruro de sodio bromhidrato de 4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,6 g), hidruro de sodio (80 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral) y N,N-dimetilformamida seca (30 ml) bajo nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió el 4-toluensulfonato de a) (0,76 g) y se calentó la mezcla a 145ºC durante 16 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida y se añadió agua al residuo. Se filtró la mezcla, para obtener un sólido, que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/alcohol metilado industrial (9:1) como fase móvil, para obtener 5-(4-fenoxifenil)-7-(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidin-4-ilamina. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 30

Se añadió ácido clorhídrico diluido (45 ml de una solución 2M) a 5-(4-fenoxifenil)-7-(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina (170 mg) y se calentó la mezcla a ebullición a reflujo. Se añadió propan-1-ol (30 ml) y se hirvió la mezcla a reflujo durante 6 horas y se destiló luego el propanol. Se evaporó la mezcla a presión reducida, para dar un residuo, que fue triturado con acetato de etilo y luego filtrado, para obtener un sólido, que fue disuelto en metanol y purificado por cromatografía, para obtener 2-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il]propan-1,3-diol. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 31

a) Se añadió hidruro de sodio (0,28 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (1,96 g) en N,N-dimetilformamida seca (40 ml) con agitación bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Se agitó entonces la mezcla durante 30 minutos y se añadió bromuro de alilo (0,62 ml) por goteo. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió más bromuro de alilo (0,20 ml) y se dejó agitar a la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió la mezcla a agua con agitación y se recogió el sólido precipitado por filtración y se le secó para obtener 4-cloro-5-yodo-7-(prop-1-en-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, la cual fue usada directamente en b).

b) Se disolvió el producto de a) (2,05 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente con N-óxido de 4-metilmorfolina (850 mg) y luego se añadió una solución de tetróxido de osmio en terc-butanol (5 ml de una solución al 2,5% p/v). Se dejó reposar a la mezcla durante 18 horas y se evaporó después a presión reducida, para obtener un sólido, que fue disuelto en tolueno/propan-2-ol (2:1) y luego filtrado en caliente y el filtrado evaporado para obtener 3-[4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]propano-1,2-diol.

c) Se agitó una mezcla del producto de b) (1,90 g), ácido 4-fenoxifenilborónico (1,14 g), tolueno desgasificado (100 ml), etanol desgasificado (25 ml) y agua desgasificada (25 ml) bajo nitrógeno y se añadió luego cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,40 g), seguido de bicarbonato de sodio (2,0 g). Se hirvió la mezcla a reflujo con agitación durante 18 horas. Se trabajó la mezcla como se ha descrito en el Ejemplo 10b) para obtener un aceite, el cual fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/alcohol metilado industrial (9:1) como fase móvil, para obtener 3-[4-cloro-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il]propano-1,2-diol.

d) Se disolvió 3-[4-cloro-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina-7-il]propano-1,2-diol (0,6 g) en 1,4-dioxano (60 ml) y se añadió amoníaco acuoso concentrado (60 ml, S.G. 0,880). Se agitó la mezcla y se calentó a 120ºC durante 18 horas en un recipiente a presión. Se evaporó la mezcla a presión reducida, para obtener un residuo, que fue repartido entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa del acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó, para obtener un residuo, que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando acetato de etilo/alcohol metilado industrial (9:1) como fase móvil, para obtener 3-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il] propano-1,2-diol. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 32

a) De forma similar al Ejemplo 17b, se hizo reaccionar a 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina con hidruro de sodio en N,N-dimetilformamida a 0ºC y luego con bromociclopentano, para obtener, tras la manipulación, 4-cloro-7-ciclopentil-5-yodopirrolo-[2,3-d]pirimidina.

b) Se bromó 2-metoxianilina con 2,4,4,6-tetra-bromo-2,5-ciclohexadien-1-ona para dar 4-bromo-2-metoxianilina, que reaccionó con dicarbonato de di-terc-butilo en tetrahidrofurano para proteger el grupo amino. Se trató el producto con butil-litio a -78ºC y luego con cloruro de trimetilestaño, para obtener estannato de 4-terc-butoxicarbonilamino-3-me-toxifeniltrimetilo.

c) Se hizo reaccionar al producto de a) (4,91 g) y al producto de b) (5,45 g) entre sí en presencia de trifenilarsina (1,07 g) y tris(di-bencilidenacetona)dipaladio (0) (0,65 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml) a 65ºC con agitación bajo nitrógeno durante 18 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se añadió luego a agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, para obtener un aceite que fue purificado por cromatografía instantánea en columna de sílice usando ciclohexano/acetato de etilo (19:1) con cantidades gradualmente mayores de acetato de etilo como fase móvil, para dar 4-cloro-7-ciclopentil-4-(4-terc-butoxicarbonilamino-3- metoxifenil)pirrolo[2,3-d]pirimidina en forma de sólido.

d) El producto de c) (3,58 g) en diclorometano (150 ml) reaccionó con ácido trifluoroacético (15 ml) en diclorometano (50 ml) a 0ºC, para dar, después de la manipulación, 5-(4-amino-3-metoxifenil)-4-cloro-7-ciclopentilpirrolo-[2,3-d]pirimidina en forma de aceite.

e) El producto de d) (0,5 g) reaccionó con cloruro de benzoílo para dar N-[4-(4-cloro-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]benzamida tras la cromatografía. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

f) El producto de e) (0,42 g) reaccionó con amoníaco acuoso concentrado (30 ml, S.G. 0,880) en 1,4-dioxano (30 ml) en un recipiente a presión a 120ºC, para dar, tras la manipulación y la cromatografía, N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]benzamida. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 33

Se añadió por goteo con agitación una solución de tribromuro de boro en diclorometano (0,9 ml de una solución 1M) a una solución del producto del Ejemplo 32, N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]benzamida (130 mg) en diclorometano (6 ml) a -10ºC bajo nitrógeno; tras la adición, se dejó calentar a la mezcla de reacción hasta 0ºC y se agitó a 0ºC durante 1,5 horas. Se apagó la mezcla de reacción por adición gota a gota deuna solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) a 0ºC. Se produjo una exotermia y la temperatura de la mezcla subió a 10ºC. Se dejó calentar a la mezcla hasta la temperatura ambiente y se extrajo después con diclorometano, para dar N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-2-hidroxifenil]benzamida, p.f. 173-175ºC (con descomposición). Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 34

Se hizo reaccionar a 5-(4-amino-3-metoxifenil)-4-cloro-7-ciclopentilpirrolo[2,3-d]pirimidina (0,50 g, preparada de un modo similar al Ejemplo 32) con cloruro de bencenosulfonilo (0,31 g) en piridina (5 ml) y diclorometano (1 ml) a 0ºC y se hizo reaccionar al producto obtenido tras la manipulación con amoníaco de un modo similar al Ejemplo 32, para obtener N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]bencenosulfonamida, p.f. 113-115ºC. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 35

De un modo similar al Ejemplo 33, se hizo reaccionar a N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]bencenosulfonamida con tribromuro de boro en diclorometano a -10ºC, para obtener N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-2-hidroxifenil]bencenosulfonamida, p.f. 265-267ºC. Se confirmó la estructura por ^{1}H RMN y por espectro de masas.

Ejemplo 36a y 36b

Se preparó N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-2-hidroxifenil]-4-terc-butil-bencenosulfonamida, p.f. 278- 280ºC (Ejemplo 36a) de un modo similar a los Ejemplos 34 y 35 a partir de N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-2-metoxifenil]-4-terc-butilbencenosulfonamida (Ejemplo 36b).

Ejemplo 37

a) De un modo similar al Ejemplo 17 c), reaccionó 4-cloro-5-yodo-7-ciclopentilpirrolo[2,3-d]pirimidina (1,80 g) con ácido 4-(2-metoxifenoxi)fenilborónico para dar 4-cloro-7-ciclopentil-5-[4-(2-metoxi)fenoxifenil]pirrolo-[2,3-d]pirimidina.

b) El producto de a) (1,2 g) reaccionó con amoníaco (50 ml, S.G. 0,880) en 1,4-dioxano a 120ºC en un recipiente a presión, para dar 7-ciclopentil-5-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina.

Ejemplos 38a y 38b

Se preparó 2-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)fenoxi]fenol, p.f. 107-109ºC (Ejemplo 38a) a partir de 7-ciclopentil-5-[4-(2-metoxi)-fenoxifenil]-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina (Ejemplo 38b) de un modo similar al Ejemplo 33.

Ejemplo 39

Se preparó N-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)-2-hidroxifenil]-4-clorobenzamida de un similar al Ejemplo 33.

Ejemplo 40

De un modo similar al Ejemplo 18, se hizo reaccionar a 7-ciclopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-ilamina hemihidrato (2,5 g) con N-clorosuccinimida (0,90 g) en diclorometano (80 ml), para obtener 6-cloro-7-ciclopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidin-4-ilamina.

Ejemplo 41

Se hirvió una mezcla de 4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7-(terc-butil)pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,8 g), ácido acético glacial (55 ml) y ácido bromhídrico (55 ml de una solución al 48%) a reflujo durante 18 horas bajo nitrógeno. Se dejó enfriar a la mezcla y se recogió un sólido por filtración. Se lavó este sólido con metanol y luego con éter, para obtener bromhidrato de 4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, p.f. 288-292ºC. Se convirtió la sal bromhidrato en la base libre calentando con una solución diluida de hidróxido de sodio (100 ml de una solución al 5% p/v) y etanol (60 ml) con agitación y eliminando el etanol por destilación. Se enfrió la mezcla y se recogió el sólido por filtración y se lavó bien con agua, para obtener 5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-ilamina.

Ejemplos 42-48 (Método general)

A una mezcla de fluorobenceno (1,25 equivalentes molares) y carbonato de potasio (2 equivalentes molares) en un tubo sellado con septo se añadió, mediante un automuestreador de líquidos Gilson 215, 4-amino-5-(4-hidroxifenil)-7-isopropilpirrolo[2,3-d]pirimidina (1 equivalente molar) como solución stock en N,N-dimetil-formamida (6 g en 240 ml). Se calentaron las reacciones, con agitación, a 120ºC durante 4 horas y a 140ºC durante otra hora más y se evaporaron después a sequedad en un evaporador centrífugo.

Se disolvieron los residuos de la reacción en acetato de etilo/trietilamina (1 ml) (9:1) y se eluyeron a través de una almohadilla de sílice (3 g de SiO_{2}: 12 mm de diámetro x 20 mm de altura) con acetato de etilo/trietilamina 9:1 (4 x 2 ml). Se evaporaron los eluyentes combinados de la columna, para obtener los productos como sólidos céreos, manchas o espumas expandidas.

Cantidades de reactivos

Ejemplo Nº	Fluorobenceno (mg)	K_{2}CO_{3} (mg)	Volumen solución de fenol
42	N-(2-fluoro-5-nitrofenil)-acetamida (91,5 mg)	102 mg	3.960 \mul
43	Ácido 5-fluoro-2-nitrobenzoico (88,6 mg)	106 mg	4.105 \mul
44	Ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico (84 mg)	100 mg	3.892 \mul
45	5-fluoro-2-nitroanisol (80 mg)	103 mg	3.934 \mul
46	4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo (60 mg)	67 mg	2.593 \mul
47	4-cloro-2-fluoronitrobenceno (86 mg)	103 mg	3.994 \mul
48	2,2-dimetil-2'-fluoro-5'-nitropropioanilida (63,5 mg)	59 mg	2.267 \mul

Rendimientos/LCMS

Ejemplo	FM	PM	M+ encontrado	% HPLC	Rendimiento (mg)
42	C_{23}H_{22}N_{6}O_{4}	446,17	Sí	78,9	150 mg
43	C_{22}H_{19}N_{5}O_{5}	433,139	Sí	78,2	96,8 mg
44	C_{22}H_{19}N_{5}O_{5}	433,139	Sí	62,6	64,5 mg
45	C_{22}H_{21}N_{5}O_{4}	419,444	Sí	74,9	140,3 mg
46	C_{23}H_{21}N_{5}O_{5}	447,454	Sí	74,2	94,2 mg
47	C_{21}H_{18}ClN_{5}O_{3}	423,843	Sí	80,9	175,3 mg
48	C_{26}H_{28}N_{6}O_{4}	488,550	Sí	86,4	16,4 mg

Los compuestos preparados en los Ejemplos 42 a 48 fueron:

Ejemplo 42

N-{2-[4-(Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)fenoxi]-5-nitrofenil}acetamida.

Ejemplo 43

Ácido 5-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) fenoxi]-2-nitrobenzoico.

Ejemplo 44

Ácido 2-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)fenoxi]-5-nitrobenzoico.

Ejemplo 45

7-Isopropil-5-[4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-ilamina.

Ejemplo 46

4-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-5-il)fenoxi]-3-nitrobenzoato de metilo.

Ejemplo 47

5-[4-(5-Cloro-2-nitrofenoxi)fenil]-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-ilamina.

Ejemplo 48

N-{2-[4-(4-Amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il) fenoxi]-5-nitrofenil}-2,2-dimetilpropionamida.

Ejemplo A

El uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de composiciones farmacéuticas es ilustrado en la siguiente descripción. En esta descripción, el término "compuesto activo" significa cualquier compuesto de la invención, pero, en particular, cualquier compuesto que sea el producto final de uno de los Ejemplos precedentes.

a) Cápsulas

En la preparación de cápsulas, se desagregan y mezclan 10 partes en peso de compuesto activo y 240 partes en peso de lactosa. Se introduce la mezcla en cápsulas duras de gelatina, cada una de las cuales contiene una dosis unitaria o parte de una dosis unitaria de compuesto activo.

b) Tabletas

Se preparan tabletas a partir de los siguientes ingredientes.

	Partes en peso
Compuesto activo	10
Lactosa	190
Almidón de maíz	22
Polivinilpirrolidona	10
Estearato de magnesio	3

Se desagregan el compuesto activo, la lactosa y parte del almidón, se mezclan y se granula la mezcla resultante con una solución de la polivinilpirrolidona en etanol. Se mezcla el granulado seco con el estearato de magnesio y el resto del almidón. Se comprime entonces la mezcla en una máquina de tabletas para dar tabletas que contienen cada una una dosis unitaria o una parte de una dosis unitaria del compuesto activo.

c) Tabletas con revestimiento entérico

Se preparan tabletas por el método descrito antes en (b). Las tabletas son dotadas de un revestimiento entérico de un modo convencional usando una solución de acetato ftalato de celulosa al 20% y ftalato de dietilo al 3% en etanol:diclorometano (1:1).

d) Supositorios

En la preparación de supositorios, se incorporan 100 partes en peso de compuesto activo a 1.300 partes en peso de base para supositorios de triglicéridos y se da forma a la mezcla de supositorios, cada uno de los cuales contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de ingrediente activo.

Claims

1. Compuestos de fórmula I

19

incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:

R_{1} representa hidrógeno, 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo C_{5-7} o un grupo (fenil eventualmente substituido)alquilo C_{1-6}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están eventualmente substituidos con uno o más grupos de fórmula OR_{A}, donde R_{A} representa H o un grupo alquilo C_{1-6}, siempre que no se localice un grupo de fórmula OR_{A}, en el carbono unido al nitrógeno;

y

R_{3} representa un grupo de fórmula (a)

20

donde el anillo de fenilo está eventualmente substituido adicionalmente y

donde el término fenilo eventualmente substituido significa fenilo eventualmente substituido por uno o más de los siguientes: a) un grupo alquilo C_{1-6}; b) un grupo alcoxi C_{1-6}; c) fenoxi; d) hidroxi; e) fenil-alquilo C_{1-6}; f) halo; g) un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo alcanoílo C_{1-6}, un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, 5-hidroxi-1-fenil-3-pirazolilo o benzoílo eventualmente substituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo; h) un grupo de fórmula -COR_{9}, donde R_{9} representa hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-6}, fenoxi o un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son como se ha definido previamente; i) un grupo ftalimido eventualmente substituido por halo; j) el anillo de fenilo está benzo-fusionado, formando naftilo; o k) nitro.

2. Compuestos según la reivindicación 1, donde

R_{1} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo (fenil eventualmente substituido)alquilo C_{1-6}, donde los grupos alquilo y cicloalquilo están eventualmente substituidos por uno o más grupos de fórmula OR_{A}, donde R_{A} representa H o un grupo alquilo C_{1-6}, siempre que no se localice un grupo de fórmula OR_{A} en el carbono unido al nitrógeno;

y

R_{3} representa un grupo de fórmula (a)

21

donde el anillo de fenilo está eventualmente substituido adicionalmente y

donde el término fenilo eventualmente substituido significa fenilo eventualmente substituido por uno o más de los siguientes: a) un grupo alquilo C_{1-6}; b) un grupo alcoxi C_{1-6}; c) fenoxi; d) hidroxi; e) fenil-alquilo C_{1-6}; f) halo; g) un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} representan independientemente hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, fenilo, un grupo alcanoílo C_{1-6}, un grupo (alcoxi C_{1-6})carbonilo, 5-hidroxi-1-fenil-3-pirazolilo o benzoílo eventualmente substituido por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} o halo; h) un grupo de fórmula -COR_{9}, donde R_{9} representa hidroxi, un grupo alcoxi C_{1-6}, fenoxi o un grupo de fórmula NR_{10}R_{11}, donde R_{10} y R_{11} son como se ha definido previamente; i) un grupo ftalimido eventualmente substituido por halo; o j) el anillo de fenilo está benzo-fusionado, formando naftilo.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R_{1} representa un grupo alquilo C_{3-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo cicloalquenilo C_{5-7}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están eventualmente substituidos por uno o más grupos hidroxi, siempre que no se localice un grupo hidroxi en el carbono unido al nitrógeno.

4. Compuestos según cualquier reivindicación anterior, donde R_{1} representa isopropilo, terc-butilo, 2-hidroxietilo, ciclopentilo, neopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 4-hidroxiciclopent-2-enilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2,3,4-trihidroxiciclopentilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo o 2,3-dihidroxipropilo.

5. Compuestos según cualquier reivindicación anterior, donde R_{2} representa hidrógeno o halo.

6. Compuestos según cualquier reivindicación anterior, donde R_{2} representa hidrógeno o cloro.

7. Compuestos según cualquier reivindicación anterior, donde R_{3} representa un grupo de fórmula (a)

22

donde el anillo de fenilo está eventualmente substituido adicionalmente y

A representa O, NHSO_{2}, NHCO o S(O)_{p}, donde p es 0, 1 ó 2, y R_{5} representa fenilo eventualmente substituido.

8. Compuestos según cualquier reivindicación anterior, donde A representa NHSO_{2}.

9. Compuestos según cualquier reivindicación anterior, donde A representa NHCO.

10. Compuestos según cualquier reivindicación anterior, donde A representa O o S.

11. Compuestos según cualquier reivindicación anterior, donde A representa O.

12. Compuestos según cualquier reivindicación anterior, donde

R_{3} representa 2-fenoxifenilo, 3-fenoxifenilo, 4-fenoxifenilo, 4-(feniltio)fenilo, 4-(4-metoxifenoxi)fenilo, 4-(fenil-
sulfinil)fenilo, 4-(fenilsulfonil)fenilo, 4-(4-hidroxifenoxi)fenilo, 4-(bencenosulfonamido)fenilo, 4-(benzamido)fenilo, 4-(4-acetamidofenoxi)fenilo, 4-(2-nitrofenoxi)fenilo, 4-(4-aminofenoxi)fenilo, 4-(3-aminofenoxi)-fenilo, 4-(2-aminofenoxi)fenilo, 4-(3-acetamidofenoxi)fenilo, 4-[4-(N-metilacetamido)fenoxi]fenilo, 4-(2-acetamidofenoxi)fenilo, 4-(2-acetamido-4-nitrofenoxi)fenilo, 4-(3-carboxi-4-nitrofenoxi)fenilo, 4-(2-carboxi-4-nitrofenoxi)fenilo, 4-(4-trifluorometil-2-nitrofenoxi)fenilo, 4-benzamido-3-metoxifenilo, 4-benzamido-3-hidroxifenilo, 4-bencenosulfonamido-3-metoxifenilo, 4-bencenosulfonamido-3-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-(4-terc-butilbencenosulfonamido)fenilo, 4-(2-hidroxifenoxi)fenilo, 4-(4-clorobenzamido)-3-hidroxifenilo, 4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)fenilo, 4-(4-metoxicarbonil-2-nitrofenoxi)fenilo, 4-(4-carboxi-2-nitrofenoxi)fenilo, 4-(5-cloro-2-nitrofenoxi)fenilo o 4-[4-nitro-2-(2,2-dimetilpropionamido)fenoxi]fenilo.

13. Compuestos según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde

R_{2} representa hidrógeno, metilo, halo, hidroxi o fenilo, y

14. Compuestos según la reivindicación 1, donde los compuestos de fórmula I están representados por la fórmula Ib

23

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde

R_{2} representa hidrógeno o halo;

m y n representan independientemente 0, 1 ó 2.

15. Compuestos según la reivindicación 14, donde

R_{1} representa un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-8} o un grupo cicloalquenilo C_{5-7}, donde los grupos alquilo, cicloalquilo y cicloalquenilo están eventualmente substituidos por uno o más grupos de fórmula OR_{A}, donde R_{A} representa H o un grupo alquilo C_{1-6}, siempre que no se localice un grupo de fórmula OR_{A} en el carbono unido al nitrógeno.

16. Compuestos según la reivindicación 14 o la reivindicación 15, donde

R_{1} representa isopropilo, terc-butilo, 2-hidroxietilo, ciclopentilo, neopentilo, 2-hidroxiciclopentilo, 4-hidroxiciclopent-2-enilo, 3-hidroxiciclopentilo, 2,3,4-trihidroxiciclopentilo, 1,3-dihidroxiprop-2-ilo o 2,3-dihidroxipropilo.

17. compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, donde

R_{2} representa hidrógeno o cloro.

18. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, donde R_{x} representa hidroxi o un grupo alcoxi C_{1-4}.

19. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, donde R_{y} representa un grupo alquilo C_{1-4}, un grupo alcoxi C_{1-4}, nitro, acetamido, amino, N-metilacetamido, carboxi, hidroxi o halo.

20. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, donde m representa 0 ó 1.

21. Compuestos según la reivindicación 20, donde m representa 0.

22. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 21, donde n representa 0 ó 1.

23. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22, donde n representa 0 ó 1 y R_{y} representa hidroxi, amino o acetamido.

24. Un compuesto seleccionado entre:

7-terc-butil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-terc-butil-6-cloro-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-ilamina,

7-isopropil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-ciclopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

5-(4-bifenilil)-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-neopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-terc-butil-5-[4-(feniltio)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-terc-butil-5-[4-(fenilsulfinil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-terc-butil-5-[4-(fenilsulfonil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

4-[4-(4-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenol,

N-[4-(4-amino-7-isopropil--7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]bencenosulfonamida,

N-[4-(4-amino-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenil]benzamida,

N-[4-[4-(4-amino-7-terc-butil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenil]acetamida,

7-isopropil-5-[4-(2-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)amina,

5-[4-(2-aminofenoxi)fenil]-7-isopropil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)amina,

2-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]etanol,

2-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentanol,

6-cloro-7-ciclopentil-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

3-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]ciclopentanol,

7-ciclopentil-5-(2-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

7-ciclopentil-5-(3-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

2-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]propano-1,3-diol,

3-[4-amino-5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]propano-1,2-diol,

7-ciclopentil-5-[4-(2-metoxi)fenoxifenil]pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-ilamina,

2-[4-(4-amino-7-ciclopentil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenol,

7-isopropil-5-[4-(3-metoxi-4-nitrofenoxi)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

4-[4-(4-amino-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)fenoxi]fenol,

5-(4-fenoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamina,

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

25. Composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

26. Un compuesto de fórmula I según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para uso como medicamento.

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27. Un compuesto de fórmula I según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 para uso en el tratamiento de las enfermedades proliferativas benignas y neoplásicas y de los trastornos del sistema inmune.

28. El uso de un compuesto de fórmula I según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades proliferativas y/o de los trastornos del sistema inmune.

29. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I consistente en:

a) condensar un compuesto de fórmula II

24

donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido previamente, con formamida a una temperatura en el rango de 50 a 250ºC, eventualmente en presencia de un catalizador; o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V

25

en donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido previamente e Y representa un grupo saliente, con amoníaco o una sal de amonio a una temperatura en el rango de 15 a 250ºC; o

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIII

26

en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido previamente y X es halo, con un compuesto de fórmula R_{5}OH, para dar compuestos de fórmula I en los que R_{3} representa AR_{5}, en donde A representa O; o

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX

27

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en donde R_{1} y R_{2} son como se ha definido previamente con un compuesto de fórmula R_{5}X en donde X representa halo, para obtener compuestos de fórmula I en donde R_{3} representa AR_{5}, en donde A representa O.