KR20080081177A - 야누스 키나아제 억제제인 술폰아미도아닐린 유도체 - Google Patents

야누스 키나아제 억제제인 술폰아미도아닐린 유도체 Download PDF

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베르나르 쿠페
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 술폰아미도아닐린 및 그의 염; 그의 제조 방법, 인체 또는 동물 신체의 치료에 있어서의 그의 적용, 질환의 치료를 위한 그의 용도 (단독으로, 또는 1종 이상의 다른 제약 활성 화합물과 함께), 상기 질환의 치료 방법, 및 증식성 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도 (단독으로, 또는 1종 이상의 다른 제약 활성 화합물과 함께)에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008052215546-PCT00009
상기 식에서, A는 N 또는 CH이고; W, X, Y 및 Z는 N 또는 CH이되, 단 3개의 기호 W, X 및 Y 중 적어도 하나는 CH를 나타내고; R1은 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서 R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 (임의로 1 또는 2개의 질소 또는 산소 원자를 포함함) 또는 치환된 아릴을 나타내고, R5는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬을 나타내거나, 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 질소 함유 모노시클릭 고리, 임의로 치환된 완전 포화 질소 함유 비시클릭 고리, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 완전 포화 스피로시클릭 고리계를 나타내고; R2는 수소, 저급 알케닐 또는 알킬이고; R3은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 알킬; 알케닐 또는 아릴이다.
술폰아미도아닐린, 증식성 질환

Description

야누스 키나아제 억제제인 술폰아미도아닐린 유도체 {Sulphonamidoaniline Derivatives Being Janus Kinases Inhibitors}
본 발명은 신규 술폰아미도아닐린 유도체, 그의 제조 방법, 인체 또는 동물 신체의 치료 과정에 있어서의 그의 적용, 특히 종양 질환과 같은 증식성 질환의 치료를 위한 그의 용도 (단독으로, 또는 1종 이상의 다른 제약 활성 화합물과 함께), 상기 질환의 치료 방법, 및 증식성 질환 치료용 제약 제제 (의약)의 제조를 위한 상기 화합물의 용도 (단독으로, 또는 1종 이상의 다른 제약 활성 화합물과 함께)에 관한 것이다.
놀랍게도, 하기 화학식 I의 술폰아미도아닐린 유도체가 유리한 약리 특성을 가지며, 예를 들어 야누스(Janus) 키나아제, 예컨대 JAK-2 키나아제의 티로신 키나아제 활성을 억제한다는 것이 본 발명에서 밝혀졌다. 따라서, 화학식 I의 술폰아미도아닐린 유도체는, 예를 들어 JAK-2 키나아제의 티로신 키나아제 활성에 의해 매개되는 질환, 특히 종양 질환, 백혈병, 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증 및 골수양화생 골수섬유증과 같은 증식성 질환의 치료용으로 적합하다. 또한, 본 발명의 화합물은 JAK-3 키나아제의 억제를 통해 면역억제제로서, 예를 들어 기관 이식 거부, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 피부염, 크론병(Crohn's disease), 유형-1 당뇨병 및 유형-1 당뇨병으로부터의 합병증과 같은 질환의 치료에 유용성을 갖는다.
본 발명은 하기 화학식 I의 술폰아미도아닐린 및 상기 술폰아미도아닐린의 염에 관한 것이다.
Figure 112008052215546-PCT00001
상기 식에서,
A는 N 또는 CH이고;
W, X, Y 및 Z는 N 또는 CH이되, 단 3개의 기호 W, X 및 Y 중 적어도 하나는 CH를 나타내고;
R1은 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 (임의로 1 또는 2개의 질소 또는 산소 원자를 포함함) 또는 치환된 아릴을 나타내고,
R5는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬을 나타내거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 질소 함유 모노시클릭 고리, 임의로 치환된 완전 포화 질소 함유 비시클릭 고리, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 완전 포화 스피로시클릭 고리계를 나타내고;
R2는 수소, 저급 알케닐 또는 알킬이고;
R3은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 알킬; 알케닐 또는 아릴이다.
보다 구체적으로, 본 발명은
A가 N 또는 CH이고;
W, X, Y 및 Z가 N 또는 CH이되, 단 3개의 기호 W, X 및 Y 중 적어도 하나는 CH를 나타내고;
R1이 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
R4가
히드록시, 저급 알콕시, 아미도, 페닐, 아미노-페닐, 디-(저급 알킬)아미노-페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 트리플루오로메톡시 페닐, 시아노 페닐, 시아노 저급 알킬 페닐, 저급 알카노일 페닐, 저급 알카노일 아미노-페닐, 저급 알카노일 (저급 알킬) 아미노-페닐, 저급 알킬 술포닐아미노 페닐, 저급 알콕시 페닐, 히드록시 페닐, 히드록시 저급 알킬 페닐, 4-저급 알킬-피페라진-1-일)-페닐, 니트로 페닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 디-(저급 알킬)아미노, 시아노, N-저급 알킬 아미노, C5-C7-시클로알킬, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 피리딜 또는 피페리디닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는
1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 테트라히드로푸라닐, C3-C5-시클로알킬 (저급 알킬 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 할로겐에 의해 치환된 페닐
로부터 선택되고,
R5가 수소, 또는 히드록실 또는 아미노에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬을 나타내거나, 또는
R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 (히드록시 저급 알킬 또는 히드록실에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 피페라지닐 (피리딜 또는 저급 알킬에 의해 치환됨); 헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-일 (히드록시 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 또는 디아자-스피로[5.5]운데실을 나타내고;
R2가 수소이고;
R3이 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 할로겐에 의해 일치환된 페닐인 화학식 I의 술폰아미도아닐린에 관한 것이다.
구체적인 실시양태에서, 본 발명은
A가 N이고;
W, X, Y 및 Z가 모두 CH이고;
R1이 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
R4가 이소프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 1-에틸-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 1,2,2-트리메틸-부틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-메톡시-에틸, 2-이소프로필아미노-에틸, 3-메틸-부티르아미드, 벤질, 아미노-벤질, 3-디메틸아미노-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 3-아세틸아미노-벤질, 3-(아세틸)-N-메틸아미노-벤질, 3-시아노-벤질, 4-시아노메틸-벤질, 3-아세틸-벤질, 메탄술포닐아미노-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질, 3-트리플루오로메틸-벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 3-히드록시-벤질, 2-히드록시메틸-벤질, 2-히드록시에틸-벤질, 3-메톡시-벤질, 3-니트로-벤질, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필, 4-이미다졸릴에틸, 1H-이미다졸-2-일메틸, 모르폴린-4-일-에틸, 디이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 시아노에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 시클로헥실메틸, 2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 디메틸-시클로펜틸, 2-히드록시-시클로펜틸, 4-플루오로-페닐을 나타내고,
R5가 수소, 메틸, 2-아미노-에틸 또는 2-히드록시-에틸을 나타내거나, 또는
R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-히드록시메틸-헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-일, 1,4-디아자-스피로[5.5]운데스-1-일, 1,4-디아자-스피 로[5.5]운데스-4-일, 피롤리디닐 (히드록시메틸 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 피페라지닐 (4-피리딜 또는 메틸에 의해 치환됨), 4-메틸-이미다졸-1-일, 모르폴린-4-일을 나타내고;
R2가 수소이고;
R3이 플루오로에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 비닐, 또는 플루오로에 의해 일치환된 페닐인 화학식 I의 술폰아미도아닐린을 제공한다.
특히, 본 발명은
A가 N 또는 CH이고;
W, X, Y 및 Z가 N 또는 CH이되, 단 3개의 기호 W, X 및 Y 중 적어도 하나는 CH를 나타내고;
R1이 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
R4가
히드록시, 저급 알콕시, 페닐, 디-(저급 알킬)아미노-페닐, 시아노 저급 알킬 페닐, 저급 알킬 술포닐아미노 페닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 디-(저급 알킬)아미노, 시아노, C5-C7-시클로알킬, 피리딜 또는 피페리디닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는
1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로부틸 또는 시클로 펜틸
로부터 선택되고,
R5가 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는
R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 (히드록시 저급 알킬 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 또는 피페라지닐 (피리딜 또는 저급 알킬에 의해 치환됨)을 나타내고;
R2가 수소이고;
R3이 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로겐에 의해 일치환된 페닐인 화학식 I의 술폰아미도아닐린 및 상기 술폰아미도아닐린의 염에 관한 것이다.
라디칼이 하기 의미를 갖는, 즉
A가 N이고;
W, X, Y 및 Z가 모두 CH이고;
R1이 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
R4가 이소프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 벤질, 3-디메틸아미노-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-시아노메틸-벤질, 4-메탄술포닐아미노-벤질, 1-페닐-에틸, 4-이미다졸릴에틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 디이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 시아노에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 시클로헥실메틸, 2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 시클로부틸, 시클로펜틸을 나타내고,
R5가 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 (히드록시메틸 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 피페라지닐 (4-피리딜 또는 메틸에 의해 치환됨), 4-메틸-이미다졸-1-일, 모르폴린-4-일을 나타내고;
R2가 수소이고;
R3이 플루오로에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 플루오로에 의해 일치환된 페닐인 술폰아미도아닐린 화합물 및 상기 술폰아미도아닐린의 염이 매우 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서, 하기 의미들이 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 바람직하다.
(a) A는 N이고,
(b) W, X, Y 및 Z는 모두 CH를 나타내고,
(c) R1은 바람직하게는 NR4R5 (여기서, R4 및 R5는 본원에 정의된 의미를 가짐)이고,
(d) R2는 바람직하게는 수소이고,
(e) R4는 바람직하게는 이소프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 벤질, 디메틸아미노-벤질, 시아노메틸-벤질, 메탄술포닐아미노-벤질, 페닐-에틸, 이미다졸릴에틸, 모르폴린-4-일-에틸, 디이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 시아노에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 시클로헥실메틸, 피리딜-에틸, 피리딜메틸, 피페리딜메틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 선택되거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 메틸-이미다졸릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐 (히드록시메틸 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 또는 피페라지닐 (피리딜 또는 메틸에 의해 치환됨)을 나타내고,
(f) R3은 플루오로에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 플루오로에 의해 일치환된 페닐이다.
달리 나타내지 않는 한, 본원의 상기 및 하기에 사용된 일반적인 용어들은 본 개시 내용의 문맥 내에서 하기 의미를 갖는 것이 바람직하다.
접두어 "저급"은 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내며, 당해 라디칼은 선형이거나, 또는 1회 또는 다수회 분지된 분지형이다.
화합물 및 염 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물 또는 염 등도 의미하는 것으로 이해된다.
임의의 비대칭 탄소 원자 (예를 들어, R9가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물 에서)는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열(configuration)로 존재할 수 있고, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재한다. 따라서, 상기 화합물은 이성질체의 혼합물 또는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 알킬은 12개 이하의 탄소 원자를 가지며, 특히 저급 알킬이다.
바람직하게는, 저급 알킬은 1개 이상 7개 이하, 바람직하게는 1개 이상 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 선형 또는 분지형이며, 바람직하게는 저급 알킬은 메틸, 에틸, 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 1-에틸-2,2-디메틸-프로필, 1-에틸-2-메틸-프로필, 1-메틸-2,2-디메틸-프로필, 1,2,2-트리메틸-부틸이다.
치환된 알킬은, 히드록시, 저급 알콕시, 일치환 또는 이치환 아미노, 시아노, 아미도, C5-C7-시클로알킬, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원의 완전 포화 헤테로시클릴, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤트아릴, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 비시클릭 헤트아릴, 또는 페닐 (특히 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에스테르화 히드록시, 비치환 또는 치환된 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또 는 N,N-이치환 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 저급 알킬-피페라지닐, 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 저급 알칸-술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 알킬페닐술포닐, 저급 알케닐, 저급 알카노일, C5-C7-시클로알킬, 또는 고리의 인접 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시 (예컨대, 메틸렌 디옥시)로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 3개 이하, 특히 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)에 의해 치환된 알킬을 나타내고; 특히 R4의 정의에 사용된 치환된 알킬은 히드록시, 저급 알콕시, 아미도, 페닐, 아미노-페닐, 디-(저급 알킬)아미노-페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 트리플루오로메톡시 페닐, 시아노 페닐, 시아노 저급 알킬 페닐, 저급 알카노일 페닐, 저급 알카노일 아미노-페닐, 저급 알카노일 (저급 알킬) 아미노-페닐, 저급 알킬 술포닐아미노 페닐, 저급 알콕시 페닐, 히드록시 페닐, 히드록시 저급 알킬 페닐, 4-저급 알킬-피페라진-1-일)-페닐, 니트로 페닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 디-(저급 알킬)아미노, 시아노, N-저급 알킬 아미노, C5-C7-시클로알킬, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 피리딜 또는 피페리디닐에 의해 치환된 알킬을 나타낸다.
일치환 또는 이치환 아미노는 특히, 저급 알킬, 예컨대 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 2-히드록시에틸; 페닐-저급 알킬; 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 저급 알킬 술포닐; 벤조일; 치환된 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카 르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이고; 바람직하게는 저급 알킬, 예컨대 메틸; 저급 알카노일, 예컨대 아세틸 및 저급 알킬 술포닐로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이다.
에스테르화 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시이다.
알카노일은 주로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸이다.
할로겐은 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
아릴은, 바람직하게는 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 저급 알카노일, 시아노, 니트로, 할로겐, 특히 플루오로, 히드록실, 알콕시 (할로에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 또는 비치환 또는 치환된 알킬로부터 선택된 3개 이하의 치환기에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸이 바람직하다.
할로아릴은, 클로로 또는 플루오로, 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된 페닐이 바람직하다.
시클로알킬은 특히 C3-C6시클로알킬, 바람직하게는 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
"임의로 치환된 시클로알킬 (임의로 1 또는 2개의 질소 또는 산소 원자를 포함함)"은, 특히 C5-C7 시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 피롤리디닐 (저급 알킬 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음)이다.
"임의로 치환된 완전 포화 질소 함유 비시클릭 고리"는 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환된, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 완전 포화된 비시클릭의 C7-C10카르보시클릭 고리계가 바람직하다.
"임의로 치환된 5- 또는 6-원의 질소 함유 모노시클릭 고리"는 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 (히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환됨)이 바람직하다.
"1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 완전 포화 스피로시클릭 고리계"는 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시 저급 알킬에 의해 임의로 치환된, 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 완전 포화된 스피로시클릭의 C9-C13카르보시클릭 고리계가 바람직하다.
유리 형태의 화합물과 염 형태 (중간체로서 사용될 수 있는 염 포함)의 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 예를 들어 신규 화합물의 정제 또는 식별에 있 어서, 본원의 상기 및 하기에서 유리 화합물에 대한 언급은 필요에 따라 편의상 상응하는 염 또한 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
또한, 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 (적용가능한 경우, 제약 제제의 형태로) 사용되고, 따라서 이들이 바람직하다.
이러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과의 산 부가염으로서, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 예를 들어, 적합한 무기산으로는 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이 있다.
화학식 I의 화합물은 본원의 상기 및 하기에 설명된 바와 같이 가치있는 약리 특성을 갖는다.
JAK-2-수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의 본 발명에 따른 화합물의 효능은 하기와 같이 증명될 수 있다.
JAK-2 단백질의 아미노산 도메인 ASP751-VAL1129를 포함하는 배큘로바이러스는 프로키나아제 (ProQinase, Freiburg, Germany)에서 입수할 수 있다. 상기 바이러스는 하기와 같이 규모를 확장시킨다. 바이러스 함유 배지를 형질감염된 세포 배양액으로부터 수집하여, 역가를 증가시키기 위한 감염에 사용한다. 2회의 감염 후에 수득된 바이러스 함유 배지를 대규모 단백질 발현에 사용한다. 대규모 단백 질 발현을 위해, 100 cm2의 둥근 조직 배양 플레이트를 플레이트 당 5×107개의 세포로 시딩하고, 이를 1 mL의 바이러스-함유 배지로 감염시킨다 (대략 5 MOI). 3일 후, 세포를 플레이트로부터 긁어내고, 500 rpm에서 5분 동안 원심분리한다. 10 내지 20개의 100 cm2 플레이트로부터 얻은 세포 펠렛을 50 mL의 빙냉 용해 완충액 (25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1％ NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF)에 재현탁시킨다. 세포를 얼음 상에서 15분 동안 교반한 후, 5000 rpm에서 20분 동안 원심분리한다. 원심분리된 세포 용해물을 2 mL의 글루타티온-세파로스 컬럼에 로딩하여 단백질을 정제하고, 이를 25 mM Tris-HCl (pH 7.5), 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl 10 mL로 3회 세척한다. 이어서, GST-태그가 부착된 단백질을 25 mM Tris-HCl (pH 7.5), 10 mM 환원-글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤을 10회 적용 (각각 1 mL)함으로써 용출시키고, -70℃에 보관한다.
JAK-2의 활성은 억제제의 존재 또는 부재 하에 [γ33P]ATP로부터 33P가 적당한 기질로 혼입된 수준을 측정함으로써 분석한다 (문헌 [Garcia-Echeverria C, Pearson MA, Marti A, et al (2004) In vivo antitumor activity of NVP-AEW541 - A novel, potent, and selective inhibitor of the IGF-IR kinase. Cancer Cell; 5: 231-239]). 시험 화합물을 DMSO (10 mM)에 용해시키고, -20℃에 보관한다. 일련의 희석액을 DMSO 중에서 새로 제조하되, 시험 용액보다 1000배 농축시킨다 ("사전-희석 플레이트"). 이들을 순수한 물로 추가 희석하여, 3％ DMSO 중에 3배 농축된 시험 용액을 함유하는 "마스터 플레이트(master plate)"를 만든다. 최종 분석 부피는, 10 ㎕의 시험 용액 (1％ DMSO), 10 ㎕의 분석 혼합물 (상기 문헌 [Garcia-Echeverria (2004)] 및 하기 단락에 기재된 분석 성분 포함) 및 10 ㎕의 효소를 함유한 30 ㎕이다. 피펫팅 단계는 멀티프로브 (MultiPROBE) Iix, 멀티프로브 IILx 또는 해밀턴스타 (HamiltonSTAR) 로보트 상에서 96웰 방식으로 수행되도록 프로그래밍될 수 있다.
단백질 키나아제 분석은 가르시아-에체베리아(Garcia-Echeverria)의 문헌 (상기 참조)에 상술된 바와 같이 수행한다. JAK-2에 대한 분석은 96-웰 플레이트에서 10분 (필터-결합 방법) 또는 30분 (플래시 플레이트) 동안 상온에서 최종 부피 30 ㎕ (300 ng의 GST-JAK-2, 20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 1.0 mM MnCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 3 ㎍/mL 폴리(Glu,Tyr) 4:1, 1％ DMSO 및 1.0 μM ATP (γ-[33P]-ATP 0.1 μCi)를 포함함)로 수행한다. 상기 분석은 20 ㎕의 125 mM EDTA를 첨가하여 종결시킨다. 필터-결합 방법에 의한 인산화 펩티드의 포획은 하기와 같이 수행한다. 40 ㎕의 반응 혼합물을 임모빌론(Immobilon)-PVDF 막 (미리 메탄올에 5분 동안 침지시킴)으로 옮기고, 물로 세정한 후, 0.5％ H3PO4에 5분 동안 침지시키고, 진공 공급원이 분리되어 있는 진공 매니폴드에 탑재한다. 모든 샘플을 스폿팅한 후, 진공을 연결하고, 각 웰을 200 ㎕의 0.5％ H3PO4로 세정한다. 유리된 막을 제거하고, 진탕기에서 1.0％ H3PO4로 4회 세척하고, 에탄올로 1회 세척한다. 이를 상온에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트(Packard TopCount) 96-웰 프레임에 탑재시키 고, 마이크로신트(Microscint) 10 ㎕/웰을 첨가한 후에 막을 계수한다. 최종적으로 플레이트를 밀폐시키고, 마이크로플레이트 섬광 계수기 (탑카운트 NXT, 탑카운트 NXT HTS; PerkinElmer, Brussels, Belgium)에서 계수한다.
플래시 플레이트 방법을 위한 분석은 실온에서 통상적인 96-웰 플래시 플레이트 중에서 최종 부피 30 ㎕로 수행한다. 30분 후에 20 ㎕의 125 mM EDTA를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 이어서, 분석 플레이트를 PBS로 3회 세척하고, 실온에서 건조시킨다. 상기 플레이트를 밀폐시키고, 마이크로플레이트 섬광 계수기 (탑카운트 NXT, 탑카운트 NXT HTS)에서 계수한다. 화합물의 억제 백분율을 선형 회귀 분석으로 분석함으로써 IC50 값을 계산하는데, 이는 4가지 농도 (통상적으로 0.01, 0.1, 1 및 10 μM)에서 2배수로 수행하거나, 또는 8개의 단일 지점 IC50 (10 μM에서 출발하고, 이어서 1:3 희석)으로서 계산한다.
상기 연구들에 기초하여, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 단백질 키나아제 의존성 장애, 특히 JAK-2 키나아제 활성 매개성 증식성 질환에 대해 치료 효능을 나타낸다.
온혈동물에게 투여되는 활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학 상태; 치료될 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 보통의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 해당 증상을 예방하거나, 되돌리거나 또는 그의 진행을 억제하는데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 산출하는 범위 내에서 약물의 농도를 성취하는 최적의 정확성을 위해서는, 표적 부위에 대한 약물 이용가능성의 반응속도에 기초한 처방법(regimen)이 필요하다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려사항이 포함된다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 약 1 mg 내지 1000 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
화학식 I의 화합물은 단독으로, 또는 1종 이상의 다른 치료제와 함께 투여될 수 있으며, 가능한 조합 요법은 고정(fixed) 조합물의 형태를 취하거나, 본 발명의 화합물과 1종 이상의 다른 치료제를 시차를 두어 투여하거나 서로 독립적으로 투여하는 형태를 취하거나, 또는 고정 조합물과 1종 이상의 다른 치료제를 병용 투여하는 형태를 취한다. 그 밖에 또는 추가로, 화학식 I의 화합물은 특히 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 외과수술적 개입, 또는 이들의 조합과 병용된 종양 요법을 위해 투여될 수 있다. 장기 요법은 상기 설명된 바와 같은 다른 치료 전략의 관점에서 보조 요법에서와 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료법은 종양 퇴화 후, 또는 심지어 화학예방 요법 후 (예를 들어, 위험성이 있는 환자에서) 환자의 상태를 유지시키는 요법이다.
가능한 조합물을 위한 치료제는 특히 1종 이상의 항증식성 화합물, 세포 증식 억제성 화합물 또는 세포 독성 화합물이며, 그 예로는 폴리아민 생합성 억제제, 단백질 키나아제의 억제제, 특히 세린/트레오닌 단백질 키나아제, 예컨대 단백질 키나아제 C의 억제제, 또는 티로신 단백질 키나아제의 억제제 [예를 들어, EGF 수용체 티로신 키나아제 억제제 (예컨대, 이레싸 (등록상표, Iressa), VEGF 수용체 티로신 키나아제 억제제 (예컨대, PTK787 또는 아바스틴 (등록상표, Avastin) 또는 PDGF 수용체 티로신 키나아제 억제제 (예컨대, STI571 글리벡 (등록상표, Glivec))], 사이토카인, 음성 성장 조절인자 (예컨대, TGF-β 또는 IFN-β), 아로마타제 억제제 [예컨대, 레트로졸(letrozole) (페마라 (등록상표, Femara)) 또는 아나스트로졸(anastrozole)], SH2 도메인과 인산화 단백질의 상호작용 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제(topoisomerase) I 억제제 (예컨대, 이리노테칸(irinotecan)), 토포이소머라제 II 억제제, 미세소관 활성제 (예컨대, 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 에포틸론(epothilone)), 알킬화제, 항증식성 항대사물질 (예컨대, 겜시타빈(gemcitabine) 또는 카페시타빈(capecitabine)), 플라틴 화합물 (예컨대, 카르보플라틴 또는 시스-플라틴), 비스포스포네이트 (예컨대, AREDIA (등록상표) 또는 ZOMETA (등록상표)), 및 모노클로날 항체 (예컨대, 트라스투주맙(trastuzumab)과 같은 HER2에 대한 항체) 등을 비롯한 군으로부터 선택된 1종 이상의 제제가 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성 제제의 구조는 표준 일람인 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판, 또는 데이타베이스, 예를 들어 패턴츠 인터내셔널 (Patents International) (예를 들어, IMS 월드 퍼블리케이션스 (IMS World Publications))로부터 얻을 수 있다. 상응하는 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
추가로, 본 발명은 JAK-2-수용체 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료가 필요한 온혈동물에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (여기서, 라디칼 및 기호는 상기 정의된 의미를 가짐)을 상기 질환에 대해 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, JAK-2-수용체 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량 (특히, 상기 언급된 장애들 중 하나를 치료하는데 효과적인 양)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 담체는 국소 투여, 장내 투여 (예컨대, 경구 또는 직장 투여) 또는 비경구 투여에 적합한 것이고, 무기 또는 유기의 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여를 위해서는, 특히 활성 성분을 희석제 (예컨대, 락토스, 덱스트로스, 만니톨 및/또는 글리세롤) 및/또는 윤활제 및/또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제가 사용될 수 있다. 또한, 정제는 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 (예컨대, 옥수수 전분, 밀 전분 또는 쌀 전분), 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및 필요한 경우 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 염 (예컨대, 알긴산나트륨), 및/또는 발포성 혼합물, 또는 흡착제, 염료, 향미제 및 감미제를 포함할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약리 활성 화합물을 비경구 투여용 조성물의 형태 또는 주입 용액제의 형태로 사용하는 것도 가능하다. 상기 제약 조성물은 멸균되고/되거나 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삽투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 필요한 경우에 다른 약리 활성 물질을 포함할 수 있는 본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 통상적인 혼합 방법, 과 립화 방법, 당제화 방법, 용해 방법 또는 동결건조 방법에 의해 제조되며, 1％ 내지 95％, 특히 약 1％ 내지 약 20％의 활성 성분(들)을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 지금까지 본 발명의 신규 화합물에 대해 적용되지는 않았지만 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 특히 R1이 NR4R5인 화학식 I의 화합물을 합성하는 경우, 제1 단계에서 하기 화학식 II의 화합물을 적합한 반응 조건 하에 (특히, 적합한 알칸올 중에서 90℃ 내지 130℃의 온도에서 6 내지 24시간, 예컨대 약 15시간 동안) 하기 화학식 III의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IV의 락탐을 제공하는 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008052215546-PCT00002
Figure 112008052215546-PCT00003
Figure 112008052215546-PCT00004
(상기 식들 중, 라디칼 및 기호는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 가짐)
이후에, 상기 화학식 IV의 락탐은 제2 단계에서 적합한 물질 (예컨대, 포스포릴클로라이드 또는 티오닐클로라이드)와의 반응에 의해 하기 화학식 V의 상응하는 이미도일 클로라이드로 변환된다.
Figure 112008052215546-PCT00005
(상기 식 중, 라디칼 및 기호는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 의미를 가짐)
수득된 화학식 V의 이미도일 클로라이드를 최종적으로 하기 화학식 VI의 아민과 적합한 조건 하에서 반응시켜, 예를 들어 화학식 VI의 아민과 화학식 V의 이미도일 클로라이드를 함유하는 혼합물을 약 30 내지 240분 동안 약 130 내지 170℃로 가열하여 (예컨대, 마이크로파를 조사함으로써), R1이 NR4R5인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
Figure 112008052215546-PCT00006
화학식 I의 다른 유도체를 수득하기 위해 적합한 공정 및 반응 조건은 실시 예에 개시되어 있다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기 (예를 들어, 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 머캅토)가 반응에 참여하지 않아야 하기 때문에 이 관능기가 화학식 II 또는 III의 화합물에서 보호되거나 보호될 필요가 있는 경우, 이들 기는 펩티드 화합물의 합성에 통상적으로 사용되는 기들이며, 또한 세팔로스포린 및 페니실린뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에 통상적으로 사용되는 기들이다.
보호기는 미리 전구체에 존재할 수 있으며, 원치않는 2차 반응 (예컨대, 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사 반응)에 대해 해당 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 예를 들어 생리적 조건과 유사한 조건 하에서, 전형적으로 가용매분해, 환원, 광분해 또는 효소 활성에 의해 용이하게 (즉, 원하지 않는 2차 반응없이) 제거될 수 있고, 최종 생성물에 존재하지 않는다는 점이다. 당업자는 어느 보호기가 본원의 상기 및 하기에 언급된 반응에 적합한지 알고 있거나, 이를 용이하게 결정할 수 있다.
그러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 이들의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참고문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben-Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids , peptides , proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates : monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
부가적인 공정 단계
화학식 I의 화합물의 염-형성 기와의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로의 처리에 의해 수득될 수 있다. 또한, 2개의 산 분자와의 염 (예컨대, 화학식 I의 화합물의 디할로겐화물)은 화합물 1개 당 1개의 산 분자와의 염 (예컨대, 모노할로겐화물)로 전환될 수 있고, 이는 가열 용융시키거나, 또는 예를 들어 고진공 하에 승온 (예컨대, 130 내지 170℃)에서 고체로서 가열시킴으로써 수행될 수 있으며, 이 때 화학식 I의 화합물 1분자 당 1분자의 산이 배출된다.
통상적으로, 염은, 예를 들어 적합한 염기성 물질로의 처리에 의해, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물 (전형적으로, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨)으로의 처리에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.
약어:
AcOH 아세트산
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
m.p. 융점
MS 질량 스펙트럼
TLC 박층 크로마토그램
Rt 체류 시간
min 분
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 온도는 섭씨온도 (℃)로 측정하였다. 달리 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 수행하였다.
실시예 1: N-[3-(6- 시클로부틸아미노 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아 미드
시클로부틸아민 (63.9 ㎕, 0.74 mmol)을 EtOH (4 mL) 중 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 1.2, 169 mg, 0.5 mmol)와 트리에틸아민 (347 ㎕, 0.74 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액에 마이크로파를 150℃에서 90분 동안 조사하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 EtOAc 에 용해시킨 후, 물을 첨가하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득하였다. m.p. 142-146℃; MS: 374 (M+1)+.
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 1.1: N-[3-(6-옥소-6,9- 디히드로 -1H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰 아미드
N-(3-아미노페닐)메탄술폰아미드 (4.1 g, 22 mmol)를 2-메톡시톡시에탄올 (120 mL) 중 2-브로모-1,9-디히드로-퓨린-6-온 (4.30 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발 제거하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 물로 2회 세척하고, 고진공에서 건조시킨 후에 표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득하였다. MS: 321 (M+1)+.
단계 1.2: N-[3-(6- 클로로 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
N-[3-(6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 1.1, 1.6 g, 5 mmol)를 인 옥시클로라이드 (40 mL)에 첨가하고, 110℃에서 40시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 남아있는 POCl3를 감압 하에 증발 제거하여 표 제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 직접 사용하였다. MS: 439 (M+1)+.
실시예 2: N-[3-(6- 이소프로필아미노 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 이소프로필아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 161-165℃, MS: 362 (M+1)+
실시예 3: N-{3-[6-((S)-2- 히드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 S-2-(히드록시메틸)-피롤리딘을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 192-197℃, MS: 404 (M+1)+
실시예 4: N-(3-{6-[2-(1H- 이미다졸 -4-일)- 에틸아미노 ]-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-(1H-이미다졸-4-일)에틸아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 205-210℃, MS: 414 (M+1)+
실시예 5: N-(3-{6-[2- 디이소프로필아미노 - 에틸아미노 ]-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-디이소프로필아미노에틸아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 226-230℃, MS: 447 (M+1)+.
실시예 6: N-(3-{6-[2-디메틸아미노- 에틸아미노 ]-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-디메틸아미노에틸아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 191-195℃, MS: 391 (M+1)+.
실시예 7: N-{3-[6-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 1-(4-피리딜)피페라진을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 227-230℃, MS: 466 (M+1)+.
실시예 8: N-(3-{6-[(2- 시아노 -에틸)- 메틸 -아미노]-9H-퓨린-2- 일아미노 }- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-메틸아미노프로피오니트릴을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득 함). m.p. 218-222℃, MS: 387 (M+1)+
실시예 9: N-{3-[6-(1- 아자 - 비시클로[2.2.2]옥트 -3- 일아미노 )-9H-퓨린-2- 일 아미노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-아미노퀴누클리딘 디히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 200-204℃, MS: 429 (M+1)+
실시예 10: N-{3-[6-(2-피리딘-2-일- 에틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-(2-아미노에틸)피리딘을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 199-202℃, MS: 425 (M+1)+.
실시예 11: N-{3-[6-(2,3-디히드록시- 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-아미노-1,2-프로판디올을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 회색 고체로서 수득함). m.p. 164-168℃, MS: 394 (M+1)+.
실시예 12: N-{3-[6-(3-히드록시-피롤 리딘 -1-일)-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-피롤리디놀을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 243-248℃, MS: 390 (M+1)+.
실시예 13: N-{3-[6-(4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메 탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 4-(5)-메틸이미다졸을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 298-301℃, MS: 385 (M+1)+.
실시예 14: N-[3-(6-피롤 리딘 -1-일-9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아 미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 피롤리딘을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 164-168℃, MS: 374 (M+1)+
실시예 15: N-(3-{6-[(피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-9H-퓨린-2- 일아미노 }- 페 닐)- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-피리딜메틸아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 144-147℃, MS: 411 (M+1)+.
실시예 16: N-{3-[6-(2-히드록시-1,1-디메틸- 에틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 215-218℃, MS: 392 (M+1)+.
실시예 17: N-{3-[6-(2-히드록시- 에틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메 탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-아미노에탄올을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 163-166℃, MS: 364 (M+1)+.
실시예 18: N-{3-[6-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메 탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 N-메틸피페라진을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 148-151℃, MS: 403 (M+1)+.
실시예 19: N-[3-( 6-모르폴린 -4-일-9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아미 드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 모르폴린을 이용하여 실시예 1과 유사 하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득함). Rt = 0.659 min (애큐어티(Acquity) UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 390 (M+1)+.
실시예 20: N-{3-[6-(4-디메틸아미노- 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 4-디메틸아미노-벤질아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 138-142℃, MS: 453 (M+1)+.
실시예 21: N-(3-{6-[(피페리딘-2- 일메틸 )-아미노]-9H-퓨린-2- 일아미노 }- 페 닐)- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-(아미노메틸)피페리딘을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 147-150℃, MS: 417 (M+1)+.
실시예 22: N-{3-[6-(2-모르폴린-4-일- 에틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 4-(2-아미노에틸)-모르폴린을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득 함). m.p. 233-237℃, MS: 433 (M+1)+.
실시예 23: N-[3-(6- 시클로펜틸옥시 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
90℃에서 나트륨 (20 mg, 0.88 mmol)을 시클로펜탄올 (814 ㎕, 8.86 mmol)에 용해시켰다. 이어서, N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 1.2, 100 mg, 0.3 mmol)를 교반된 상기 용액에 첨가하고, 90℃에서 10시간 동안 가열을 계속하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중화시키고 (AcOH), 용매를 감압 하에 증발 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에 증발 제거하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 95:5:0.5에서 90:9:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 137-140℃, MS: 389 (M+1)+.
실시예 24: N-[3-(6- 시클로헥실메톡시 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰 아미드
상기 화합물은, 시클로펜탄올 대신 시클로헥실메탄올을 이용하여 실시예 23과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 169-172℃, MS: 417 (M+1)+
실시예 25: N-{3-[6-( 테트라히드로 -푸란-3- 일옥시 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로펜탄올 대신 3-히드록시테트라히드로푸란을 이용하여 실시예 23과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 255-257℃, MS: 391 (M+1)+
실시예 26: N-[3-(6- 벤질옥시 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
벤질알콜 (63 ㎕, 0.6 mmol)을 DMSO (3 mL) 중 NaH (9 mg, 0.2 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, DMSO (2 mL) 중 1-[2-(3-메탄술포닐아미노-페닐아미노)-9H-퓨린-6-일]-4-아자-1-아조늄-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드 (단계 26.1, 50 mg, 0.1 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 추가로 72시간 동안 교반하고, 물 (15 mL)에 부었다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.828 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 411 (M+1)+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 26.1: 1-[2-(3- 메탄술포닐아미노 - 페닐아미노 )-9H-퓨린-6-일]-4- 아자 -1-아조늄- 비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (182 mg, 1.62 mmol)을 EtOH (25 mL) 중 N- [3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 1.2, 100 mg, 0.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, EtOH로 2회 세척하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
실시예 27: N-[3-(6- 시클로펜틸아미노 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]-C,C,C- 트 리플루오로- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 시클로펜틸아민을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 1.2) 대신 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드 (단계 26.4)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 243-246℃, MS: 442 (M+1)+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 27.1: C,C,C- 트리플루오로 -N-(3-니트로- 페닐 )- 메탄술폰아미드
0℃에서, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (18.1 mL, 106 mmol)을 클로로포름 (275 mL) 중 3-니트로아닐린 (15 g, 106 mmol) 및 트리에틸아민 (14.9 ml, 106 mmol)의 용액에 첨가하였다. 냉각 배쓰(cooling bath)를 제거하고, 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10％ NaOH 용액에 부었다. 수성상을 분리하여 CHCl3로 세척하였다. 염기성 수성상을 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수로 세척하 고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 감압 하에 증발 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 27.2: N-(3-아미노- 페닐 )-C,C,C- 트리플루오로 - 메탄술폰아미드
EtOH (500 mL) 중 C,C,C-트리플루오로-N-(3-니트로-페닐)-메탄술폰아미드 (20.8 g, 76 mmol)의 용액을 실온에서 목탄상 Pd로 수소화시켰다. 1시간 후, 현탁액을 여과 제거하고 (하이플로(hyflo)), 용매를 감압 하에 증발 제거하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다.
단계 27.3: C,C,C- 트리플루오로 -N-[3-(6-옥소-6,9- 디히드로 -1H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, N-(3-아미노페닐)메탄술폰아미드 대신 N-(3-아미노-페닐)-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드를 이용하여 실시예 1의 단계 1.1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). MS: 375 (M+1)+
단계 27.4: N-[3-(6- 클로로 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]-C,C,C- 트리플루오로 -메탄술폰아미드
상기 화합물은, N-[3-(6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 1.1) 대신 C,C,C-트리플루오로-N-[3-(6-옥소-6,9-디히드로-1H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드를 이용하여 실시예 1의 단계 1.2와 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 직접 사용함).
실시예 28: 에탄술폰산 [3-(6- 시클로펜틸아미노 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페 닐]-아미드
상기 화합물은, N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드 (단계 27.4) 대신 에탄술폰산 [3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-아미드를 이용하여 실시예 27과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). Rt = 0.821 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 402 (M+1)+.
실시예 29: 프로판-1-술폰산 [3-(6- 시클로펜틸아미노 -9H-퓨린-2- 일아미노 )-페닐]-아미드
상기 화합물은, N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드 (단계 27.4) 대신 프로판-1-술폰산 [3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-아미드를 이용하여 실시예 27과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). Rt = 0.875 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 416 (M+1)+.
실시예 30: 프로판-2-술폰산 [3-(6- 시클로펜틸아미노 -9H-퓨린-2- 일아미노 )-페닐]-아미드
상기 화합물은, N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드 (단계 27.4) 대신 프로판-2-술폰산 [3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-아미드를 이용하여 실시예 27과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 갈색 고체로서 수득함). Rt = 0.862 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 416 (M+1)+.
실시예 31: N-{3-[6-(3-디메틸아미노- 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-디메틸아미노-벤질아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 148-151℃, 유속 1 ml/min (25 또는 30℃); MS: 453 (M+1)+.
실시예 32: N-{3-[6-(2- 메톡시 - 에톡시 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술 폰아미드
상기 화합물은, 시클로펜탄올 대신 2-메톡시에탄올을 이용하여 실시예 23과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득함). m.p. 201-204℃, MS: 379 (M+1)+.
실시예 33: N-{3-[6-(4- 시아노메틸 - 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (4-아미노메틸-페닐)-아세토니트릴을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함).
실시예 34: N-{3-[6-(4- 메탄술포닐아미노 - 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 N-(4-아미노메틸-페닐)-메탄술폰아미드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 오일로서 수득함).
실시예 35: N-{3-[6-(4- 시아노메틸 - 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }-4-플 루오 로- 벤젠술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (4-아미노메틸-페닐)-아세토니트릴을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 1.2) 대신 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-4-플루오로-벤젠술폰아미드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함).
실시예 36: N-{3-[6-(이소프로필- 메틸 -아미노)-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }-메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 이소프로필-메틸-아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 밝은 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 144-147℃, MS: 376 (M+1)+
실시예 37: N-[3-(6- 시클로펜틸아미노 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰 아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 시클로펜틸아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 234-239℃, MS: 388 (M+1)+.
실시예 38: N-{3-[6-((S)-1,2,2- 트리메틸 - 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (S)-1,2,2-트리메틸-프로필아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 150-153℃, MS: 404 (M+1)+
실시예 39: N-{3-[6-((R)-1,2,2- 트리메틸 - 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-1,2,2-트리메틸-프로필아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로 서 수득함). m.p. 169-171℃, MS: 404 (M+1)+.
실시예 40: N-{3-[6-((S)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }-메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (S)-1-페닐-에틸아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 141-144℃, MS: 424 (M+1)+
실시예 41: N-{3-[6-((R)-1- 페닐 - 에틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-1-페닐-에틸아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 136-139℃, MS: 424 (M+1)+
실시예 42: N-[3-(4- 시클로펜틸아미노 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미 노)- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 시클로펜틸아민을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 밝은 베이지색 고체로서 수득함). Rt = 0.884 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 387 (M+1)+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 42.1: N-[3-(4-아미노-6-히드록시-피리미딘-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술 폰아미드
N-(3-아미노페닐)메탄술폰아미드 (7.4 g, 40 mmol)를 2-메톡시톡시에탄올 (240 mL) 중 6-아미노-2-브로모-피리미딘-4-올 (7.6 g, 40 mmol) (문헌 [Hirayama et al., Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin (1976), 24(1), 26-35]에 기재됨)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 갑압 하에 증발 제거하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 물로 2회 세척하고, 고진공에서 건조시킨 후에 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 42.2: N-[3-(4-옥소-4,7- 디히드로 -3H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
아세트산나트륨 (344 mg, 4.2 mmol)을 CH3CN (25 mL)과 H2O (12 mL)의 혼합물 중 N-[3-(4-아미노-6-히드록시-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (590 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, CH3CN (5 mL) 및 H2O (3 mL) 중 클로로아세트알데히드 (258 ㎕, 2 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증 발 제거하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 물로 2회 세척하고, 고진공에서 건조시킨 후에 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 42.3: N-[3-(4- 클로로 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메 탄술폰아미드
N-[3-(4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 40.2, 320 mg, 1 mmol)를 인 옥시클로라이드 (20 mL)에 첨가하고, 110℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 남아있는 POCl3를 감압 하에 증발 제거하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
실시예 43: N-[3-(4- 시클로펜틸옥시 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 )-페닐]- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 23과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 203-205℃, MS: 388 (M+1)+
실시예 44: N-[4-(6- 시클로펜틸아미노 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰 아미드
상기 화합물은, N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-C,C,C-트리플루오로-메탄술폰아미드 (단계 26.4) 대신 N-[4-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페 닐]-메탄술폰아미드를 이용하여 실시예 27과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 261-265℃, MS: 388 (M+1)+
실시예 45: N-(3-{6-[(1H- 이미다졸 -2- 일메틸 )-아미노]-9H-퓨린-2- 일아미 노}- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 C-(1H-이미다졸-2-일)-메틸아민 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 216-220℃, MS: 400 (M+1)+.
실시예 46: N-{3-[6-(4- 플루오로 - 페녹시 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄 술폰아미드
4-플루오로페놀 (225 g, 2 mmol)을 THF (3 mL) 중 NaH (60 mg, 1.5 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 30분 후, THF (2 mL) 중 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 1.2, 169 mg, 0.5 mmol)의 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 후, 물을 첨가하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/EtOH/NH3 90:9:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 136-139℃, MS: 415 (M+1)+.
실시예 47: N-{3-{6-[(S)-( 테트라히드로 -푸란-3- 일옥시 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로펜탄올 대신 (S)-(+)-3-히드록시테트라히드로푸란을 이용하여 실시예 23과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 135-138℃, MS: 391 (M+1)+
실시예 48: N-{3-{6-[(R)-( 테트라히드로- 푸란-3- 일옥시 )-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로펜탄올 대신 (R)-(-)-3-히드록시테트라히드로푸란을 이용하여 실시예 23과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 134-137℃, MS: 391 (M+1)+
실시예 49: N-{3-[4-((R)-1,2,2- 트리메틸 - 프로필아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d] 피리미딘-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-(-)-3,3-디메틸-2-부틸아민을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 회색 고체로서 수득함). m.p. 125-128℃, MS: 403 (M+1)+
실시예 50: N-{3-[6-(2,2-디메틸- 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 네오펜틸아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 밝은 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 270-273℃, MS: 390 (M+1)+.
실시예 51: N-{3-[4-((S)-1,2,2- 트리메틸 - 프로필아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d] 피리미딘-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (S)-(-)-3,3-디메틸-2-부틸아민을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 회색 고체로서 수득함). m.p. 128-132℃, MS: 403 (M+1)+.
실시예 52: N-{3-[6-((R)-1,2-디메틸- 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]-페닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-1,2-디메틸-프로필아민 히드로클로라이드 (문헌 [Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142]의 절차에 따라, R-α-메틸벤질아민을 사용한 이민 형성 후 NaBH4를 사용한 고-부분입체선택성 환원을 수반하는 4단계 반응 순서에 의해 3-메틸-부탄-2-온으로부터 합성됨)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 황색 고체로서 수득함). Rt = 0.803 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 390 (M+1)+.
실시예 53: N-{3-[6-((S)-1,2-디메틸- 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]-페닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (S)-1,2-디메틸-프로필아민 히드로클로라이드 (문헌 [Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142-4]의 절차와 유사하게 R-α-메틸벤질아민 대신 S-메틸벤질아민을 사용하여 합성됨)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 황색 고체로서 수득함). Rt = 0.804 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 390 (M+1)+.
실시예 54: N-{3-[6-((R)-2,2-디메틸- 시클로펜틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-2,2-디메틸-시클로펜틸아민 히드로클로라이드 (문헌 [Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142]의 절차와 유사하게 2,2-디메틸-시클로펜타논으로부터 합성됨)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 적색 고체로서 수득함). Rt = 0.860 min (애 큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 416 (M+1)+.
실시예 55: N-{3-[6-((R)-1- 히드록시메틸 -2- 메틸 - 프로필아미노 )-9H-퓨린-2-일아미노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-2-아미노-3-메틸-부탄-1-올을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). Rt = 0.698 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 406 (M+1)+.
실시예 56: N-{3-[6-((S)-1- 히드록시메틸 -2- 메틸 - 프로필아미노 )-9H-퓨린-2-일아미노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (S)-2-아미노-3-메틸-부탄-1-올을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연황색 고체로서 수득함). Rt = 0.696 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 406 (M+1)+.
실시예 57: N-{3-[6-((S)-1- 히드록시메틸 -2,2-디메틸- 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (S)-2-아미노-3,3-디메틸-부탄-1-올을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연황색 고체로서 수득함). Rt = 0.745 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 420 (M+1)+.
실시예 58: N-{3-[6-((R)-1- 히드록시메틸 -2,2-디메틸- 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-2-아미노-3,3-디메틸-부탄-1-올을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). Rt = 0.744 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 420 (M+1)+.
실시예 59: N-{3-[6-((R)-1-에틸-2,2-디메틸- 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아 미노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-1-에틸-2,2-디메틸-프로필아민 히 드로클로라이드 (문헌 [Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142]의 절차에 따라 2,2-디메틸-펜탄-3-온으로부터 합성됨)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득함). Rt = 0.870 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 418 (M+1)+.
실시예 60: N-{3-[4-((R)-2,2-디메틸- 시클로펜틸아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d] 피리미딘-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-2,2-디메틸-시클로펜틸아민 히드로클로라이드를 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 고체로서 수득함). Rt = 0.958 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 415 (M+1)+.
실시예 61: (S)-2-[2-(3- 메탄술포닐아미노 - 페닐아미노 )-9H-퓨린-6- 일아미 노]-3- 메틸 - 부티르아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (S)-2-아미노-3-메틸-부티르아미드 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 적색 고체로서 수득함). Rt = 0.652 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 444 (M+1)+.
실시예 62: N-{3-[6-((2S,3 aS ,6 aS )-2- 히드록시메틸 - 헥사히드로 - 시클로펜 타[ b]피롤 -1-일)-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (2S,3aS,6aS)-1-(옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-2-일)-메탄올 히드로클로라이드 (문헌 [Tetrahedron : Asymmetry 1995, Vol. 6, No. 2, 385-388]에 따라 시판용 (2S,3aS,6aS)-옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-2-카르복실산의 환원에 의해 제조됨)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 적색 고체로서 수득함). Rt = 0.770 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 444 (M+1)+.
실시예 63: N-(3-{6-[(R)-1-(2-히드록시-에틸)-2- 메틸 - 프로필아미노 ]-9H-퓨린-2- 일아미노 }- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-3-아미노-4-메틸-펜탄-1-올 히드로클로라이드 (문헌 [Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142]의 절차와 유사하게 1-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-메틸-펜탄-3-온으로부터 합성되었으며, 1-(tert-부틸-디페닐-실라닐옥시)-4-메틸-펜탄-3-온은 문헌 [Synthesis 1990, 1059-1061]에 따라 제조된 1-히드록시-4-메틸-펜탄-3-온의 보호에 의해 제조될 수 있었음)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 고체로서 수득함). Rt = 0.715 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 420 (M+1)+.
실시예 64: N-(3-{[2-(3- 메탄술포닐아미노 - 페닐아미노 )-9H-퓨린-6- 일아미 노]- 메틸 }- 페닐 )- 아세트아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 N-(3-아미노메틸-페닐)-아세트아미드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 159-162℃, MS: 467 (M+1)+
실시예 65: N-{3-[6-((R)-1,2,2- 트리메틸 - 부틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-1,2,2-트리메틸-부틸아민 히드로클로라이드 (문헌 [Moss, N. et al., Synlett (1995), (2), 142]의 절차에 따라 3,3- 디메틸-펜탄-2-온으로부터 합성됨)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 143-146℃, MS: 418 (M+1)+
실시예 66: N-(3-{[2-(3- 메탄술포닐아미노 - 페닐아미노 )-9H-퓨린-6- 일아미 노]- 메틸 }- 페닐 )-N- 메틸 - 아세트아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 N-(3-아미노메틸-페닐)-N-메틸-아세트아미드 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득함). Rt = 0.770 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 481 (M+1)+
실시예 67: N-{3-[6-(3- 트리플루오로메틸 - 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-트리플루오로메틸-벤질아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물 연한 적색 발포체로서 수득함). Rt = 0.902 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 478 (M+1)+.
실시예 68: N-{3-[6-(3- 트리플루오로메톡시 - 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미 노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-트리플루오로메톡시-벤질아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 적색 고체로서 수득함). Rt = 0.925 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 494 (M+1)+.
실시예 69: N-{3-[6-(3- 메톡시 - 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메 탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-메톡시-벤질아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 적색 고체로서 수득함). Rt = 0.808 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 440 (M+1)+
실시예 70: N-{3-[6-(3-니트로- 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메 탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-니트로-벤질아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 오렌지색 발포체로서 수득함). Rt = 0.801 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 455 (M+1)+.
실시예 71: N-{3-[6-((1S,2R)-2-히드록시- 시클로펜틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일 아미노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (1R,2S)-2-아미노-시클로펜탄올 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득함). Rt = 0.678 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 404 (M+1)+
실시예 72: N-{3-[6-(3-아미노- 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메 탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-아미노메틸-페닐아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 170-173℃, MS: 425 (M+1)+
실시예 73: N-{3-[6-(3-히드록시- 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }-메 탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-아미노메틸-페놀을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 221-225℃, MS: 426 (M+1)+
실시예 74: N-[3-(6- 벤질아미노 -9H-퓨린-2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 벤질아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 적색 발포체로서 수득함). Rt = 0.804 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 410 (M+1)+
실시예 75: N-{3-[6-(3- 메탄술포닐 - 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-메탄술포닐-벤질아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 적색 고체로서 수득함). Rt = 0.703 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 488 (M+1)+
실시예 76: N-{3-[6-((1S,2S)-2-히드록시- 시클로펜틸아미노 )-9H-퓨린-2- 일 아미노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (1S,2S)-2-아미노-시클로펜탄올 히드로클로라이드를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 적색 발포체로서 수득함). Rt = 0.675 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 404 (M+1)+
실시예 77: N-(3-{6-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 벤질아미노 ]-9H-퓨린-2- 일 아미노}- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 갈색 고체로서 수득함). Rt = 0.646 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 508 (M+1)+
실시예 78: N-{3-[6-(3- 시아노 - 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메 탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-아미노메틸-벤조니트릴을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 128-131℃, MS: 435 (M+1)+
실시예 79: N-{3-[4-((2S,3 aS ,6 aS )-2- 히드록시메틸 - 헥사히드로 - 시클로펜 타[ b]피롤 -1-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 ((2S,3aS,6aS)-1-(옥타히드로-시클로펜타[b]피롤-2-일)-메탄올 히드로클로라이드를 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 고체로서 수득함). Rt = 0.864 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 443 (M+1)+
실시예 80: N-{3-[6-(1,4- 디아자 - 스피로[5.5]운데스 -1-일)-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸의 BOC 보호에 의해 제조됨)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 고체로서 수득함). Rt = 0.646 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 457 (M+1)+
실시예 81: N-{3-[6-(1,4- 디아자 - 스피로[5.5]운데스 -4-일)-9H-퓨린-2- 일아 미노]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 1,4-디아자-스피로[5.5]운데칸을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). Rt = 0.644 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 457 (M+1)+
실시예 82: N-{3-[4-(2- 이소프로필아미노 - 에틸아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피 리미딘-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 N*1*-이소프로필-에탄-1,2-디아민을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 황색 고체로서 수득함). m.p. 127-131℃, MS: 404 (M+1)+
실시예 83: N-[3-(4- 시클로프로필아미노 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아 미노)- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 시클로프로필아민을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연황색 발포체로서 수득함). Rt = 0.792 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 359 (M+1)+.
실시예 84: N-{3-[4-((S)-1- 히드록시메틸 -2- 메틸 - 프로필아미노 )-7H- 피롤 로[ 2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (S)-2-아미노-3-메틸-부탄-1-올을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). m.p. 106-109℃, MS: 405 (M+1)+
실시예 85: N-[3-(4- 이소프로필아미노 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미 노)- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 이소프로필아민을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 회색 발포체로서 수득함). Rt = 0.803 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 361 (M+1)+
실시예 86: N-[3-(4- 시클로부틸아미노 -7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 )- 페닐 ]- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 발포체로서 수득함). Rt = 0.835 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 373 (M+1)+.
실시예 87: N-(3-{4-[(2-히드록시-에틸)-이소프로필-아미노]-7H- 피롤 로[ 2,3-d]피리미딘 -2- 일아미노 }- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-이소프로필아미노-에탄올을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득함). m.p. 129-132℃, MS: 405 (M+1)+
실시예 88: N-{3-[6-(3-아세틸- 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메 탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 3-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-벤질아민 (문헌 [Journal of Medicinal Chemistry (2000), 43(17), 3315-3321]에 따라 제조됨)을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (아세탈의 산성 가수분해 후에 표제 화합물을 무색 고체로서 수득함). Rt = 0.762 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 452 (M+1)+
실시예 89: N-(3-{6-[( 벤조[1,2,5]옥사디아졸 -5- 일메틸 )-아미노]-9H-퓨린-2-일 아미 노}- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 C-벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일-메틸아민 (WO2001005783에 따라 5-브로모메틸벤조푸록산으로부터 제조됨)을 이용하여 실 시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 오렌지색 고체로서 수득함). Rt = 0.796 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 452 (M+1)+
실시예 90: N-(3-{6-[2-(2-히드록시-에틸)- 벤질아미노 ]-9H-퓨린-2- 일아미 노}- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-(2-아미노메틸-페닐)-에탄올을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득함). Rt = 0.740 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 454 (M+1)+.
실시예 91: N-{3-[4-((R)-1,2,2- 트리메틸 - 부틸아미노 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리 미딘-2- 일아미노 ]- 페닐 }- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-1,2,2-트리메틸-부틸아민 히드로클로라이드를 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 황 색 고체로서 수득함). Rt = 1.002 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 417 (M+1)+
실시예 92: N-{3-[6-((S)-1- 페닐 - 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (S)-1-페닐-프로필아민을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연한 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 138-141℃, MS: 438 (M+1)+
실시예 93: N-{3-[6-(2- 히드록시메틸 - 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페 닐}- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (2-아미노메틸-페닐)-메탄올을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 145-148℃, MS: 440 (M+1)+
실시예 94: N-{3-[6-(2-히드록시- 벤질아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }-메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-아미노메틸-페놀을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 핑크색 고체로서 수득함). m.p. 168-171℃, MS: 426 (M+1)+
실시예 95: N-(3-{6-[(2-아미노-에틸)-이소프로필-아미노]-9H-퓨린-2- 일아미노 }- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-(2-이소프로필아미노-에틸)-이소인돌-1,3-디온을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (히드라진을 사용한 프탈이미드의 탈보호 후에 표제 화합물을 연한 베이지색 고체로서 수득함). Rt = 0.594 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 405 (M+1)+
실시예 96: N-(3-{4-[2-(2-히드록시-에틸)- 벤질아미노 ]-7H- 피롤로[2,3-d]피 리미딘-2- 일아미노 }- 페닐 )- 메탄술폰아미드
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 2-(2-아미노메틸-페닐)-에탄올을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 N-[3-(4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 (단계 42.3)를 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 연갈색 발포체로서 수득함). Rt = 0.808 min (애큐어티 UPLC BEH C18, 2.1×50 mm, 1.7 ㎛, 검출 215 nm, H2O 중 2％ CH3CN 0.1 min, H2O 중 2％에서 100％까지의 CH3CN 1.5 min, 100 ％ CH3CN + 0.1％ TFA 0.4 min, 유속 1.0 ml/min); MS: 453 (M+1)+
실시예 97: 에텐술폰산 {3-[6-((R)-1,2,2- 트리메틸 - 프로필아미노 )-9H-퓨린-2-일 아미 노]- 페닐 }-아미드
HCl (H2O 중 2 M, 10 mL)을 MeOH (10 mL) 중 에텐술폰산 {3-[9-(테트라히드로-피란-2-일)-6-((R)-1,2,2-트리메틸-프로필아미노)-9H-퓨린-2-일아미노]-페닐}-아미드 (단계 97.3, 58 mg, 0.116 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 NaOH (2 M, 10 mL)로 중화시켰다. 용매를 증발 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 후, NaHCO3를 첨가하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 MPLC (뷔히 시스템 (Buechi system))로 정제하고, 포화된 수성 NaHCO3로 중화시킨 후에 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. m.p. 133-136℃, MS: 416 (M+1)+
출발 물질을 하기와 같이 제조하였다.
단계 97.1: [2- 클로로 -9-( 테트라히드로 -피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-((R)-1,2,2-트리메틸-프로필)-아민
상기 화합물은, 시클로부틸아민 대신 (R)-(-)-3,3-디메틸-2-부틸아민을 이용하고 N-[3-(6-클로로-9H-퓨린-2-일아미노)-페닐]-메탄술폰아미드 대신 2,6-디클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린을 이용하여 실시예 1과 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 무색 발포체로서 수득함). MS: 338 (M+1)+.
단계 97.2: 2- 벤질옥시 - 에탄술폰산 (3-아미노- 페닐 )-아미드
상기 화합물은, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 대신 2-벤질옥시-에탄술포닐 클로라이드 (WO2006033446에 기재된 바와 같이 제조됨)를 이용하여 실시예 27.1 및 27.2와 유사하게 수득할 수 있었다 (표제 화합물을 갈색 오일로서 수득함). MS: 335 (M-1)-.
단계 97.3: 에텐술폰산 {3-[9-( 테트라히드로 -피란-2-일)-6-((R)-1,2,2- 트리메틸 - 프로필아미노 )-9H-퓨린-2- 일아미노 ]- 페닐 }-아미드
무수 디메틸아세트아미드 (5 mL) 중 [2-클로로-9-(테트라히드로-피란-2-일)-9H-퓨린-6-일]-((R)-1,2,2-트리메틸-프로필)-아민 (단계 97.1, 177 mg, 0.523 mmol), 2-벤질옥시-에탄술폰산 (3-아미노-페닐)-아미드 (단계 97.2; 200 mg, 0.653 mmol), (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌 (16.3 mg, 0.0262 mmol), 아세트산팔라듐(II) (6 mg, 0.0262 mmol), 탄산세슘 (190 mg, 0.576 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 150℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각된 현탁액을 물로 희석하고, 여과하고 (하이플로), 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물을 첨가하였다. 수성상을 분리하여 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2; CH2Cl2/EtOAc 2:1에서 1:1까지)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 500 (M+1)+.
실시예 98: 연질 캡슐
선행 실시예에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 어느 하나 (0.05 g)를 활성 성분으로서 각각 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
조성
활성 성분 250 g
라우로글리콜 2 L
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(등록상표, Lauroglykol) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 생 프리스트에 소재한 가테포세 소시에테 아노님 (Gattefosse S.A.))에 현탁시키고, 습식 분쇄기에서 분쇄하여 약 1 내지 3 ㎛의 입자 크기를 제조하였다. 이어서, 캡슐-충전기를 이용하여 혼합물의 일부 (0.419 g)를 연질 젤라틴 캡슐에 담았다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 술폰아미도아닐린 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008052215546-PCT00007
    상기 식에서,
    A는 N 또는 CH이고;
    W, X, Y 및 Z는 N 또는 CH이되, 단 3개의 기호 W, X 및 Y 중 적어도 하나는 CH를 나타내고;
    R1은 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
    R4는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬 (임의로 1 또는 2개의 질소 또는 산소 원자를 포함함) 또는 치환된 아릴을 나타내고,
    R5는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 알킬을 나타내거나, 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 질소 함유 모노시클릭 고리, 임의로 치환된 완전 포화 질소 함유 비시클릭 고리, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 완전 포화 스피로시클릭 고리계를 나타내고;
    R2는 수소, 저급 알케닐 또는 알킬이고;
    R3은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 알킬; 알케닐 또는 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 N 또는 CH이고;
    W, X, Y 및 Z가 N 또는 CH이되, 단 3개의 기호 W, X 및 Y 중 적어도 하나는 CH를 나타내고;
    R1이 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
    R4가
    히드록시, 저급 알콕시, 아미도, 페닐, 아미노-페닐, 디-(저급 알킬)아미노-페닐, 트리플루오로메틸 페닐, 트리플루오로메톡시 페닐, 시아노 페닐, 시아노 저급 알킬 페닐, 저급 알카노일 페닐, 저급 알카노일 아미노-페닐, 저급 알카노일 (저급 알킬) 아미노-페닐, 저급 알킬 술포닐아미노 페닐, 저급 알콕시 페닐, 히드록시 페닐, 히드록시 저급 알킬 페닐, 4-저급 알킬-피페라진-1-일)-페닐, 니트로 페닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 디-(저급 알킬)아미노, 시아노, N-저급 알킬 아미노, C5-C7-시클로알킬, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 피리딜 또는 피페리디닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는
    1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 테트라히드로푸라닐, C3-C5-시클로알킬 (저급 알킬 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 할로겐에 의해 치환된 페닐
    로부터 선택되고,
    R5가 수소, 또는 히드록실 또는 아미노에 의해 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬을 나타내거나, 또는
    R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 (히드록시 저급 알킬 또는 히드록실에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 피페라지닐 (피리딜 또는 저급 알킬에 의해 치환됨); 헥사히드로-시클로펜타[b]피롤-1-일 (히드록시 저급 알킬에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 또는 디아자-스피로[5.5]운데실을 나타내고;
    R2가 수소이고;
    R3이 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 저급 알케닐, 또는 할로겐에 의해 일치환된 페닐인 화학식 I의 술폰아미도아닐린 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A가 N이고;
    W, X, Y 및 Z가 모두 CH이고;
    R1이 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
    R4가 이소프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2,2-디메틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필, 1-에틸-2,2-디메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 1,2,2-트리메틸-부틸, 2-히드록시-에틸, 1-히드록시메틸-2-메틸-프로필, 1-(2-히드록시-에틸)-2-메틸-프로필, 1-히드록시메틸-2,2-디메틸-프로필, 2-메톡시-에틸, 2-이소프로필아미노-에틸, 3-메틸-부티르아미드, 벤질, 아미노-벤질, 3-디메틸아미노-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 3-아세틸아미노-벤질, 3-(아세틸)-N-메틸아미노-벤질, 3-시아노-벤질, 4-시아노메틸-벤질, 3-아세틸-벤질, 메탄술포닐아미노-벤질, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질, 3-트리플루오로메틸-벤질, 3-트리플루오로메톡시-벤질, 3-히드록시-벤질, 2-히드록시메틸-벤질, 2-히드록시에틸-벤질, 3-메톡시-벤질, 3-니트로-벤질, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸, 1-페닐-에틸, 1-페닐-프로필, 4-이미다졸릴에틸, 1H-이미다졸-2-일메틸, 모르폴린-4-일-에틸, 디이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 시아노에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 시클로헥실메틸, 2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 디메틸-시클로펜틸, 2-히드록시-시클로펜틸, 4-플루오로-페닐을 나타내고,
    R5가 수소, 메틸, 2-아미노-에틸 또는 2-히드록시-에틸을 나타내거나, 또는
    R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 2-히드록시메틸-헥사히드로-시 클로펜타[b]피롤-1-일, 1,4-디아자-스피로[5.5]운데스-1-일, 1,4-디아자-스피로[5.5]운데스-4-일, 피롤리디닐 (히드록시메틸 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 피페라지닐 (4-피리딜 또는 메틸에 의해 치환됨), 4-메틸-이미다졸-1-일, 모르폴린-4-일을 나타내고;
    R2가 수소이고;
    R3이 플루오로에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 비닐, 또는 플루오로에 의해 일치환된 페닐인 화학식 I의 술폰아미도아닐린 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    A가 N 또는 CH이고;
    W, X, Y 및 Z가 N 또는 CH이되, 단 3개의 기호 W, X 및 Y 중 적어도 하나는 CH를 나타내고;
    R1이 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
    R4가 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 (임의로 1 또는 2개의 질소 또는 산소 원자를 포함함) 또는 비시클로알킬을 나타내고,
    R5가 수소 또는 알킬을 나타내거나, 또는
    R4 및 R5가 이들이 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 5- 또는 6-원의 질소 함유 고리를 나타내고;
    R2가 수소 또는 알킬이고;
    R3이 알킬, 할로알킬 또는 할로아릴인 화학식 I의 술폰아미도아닐린 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    A가 N 또는 CH이고;
    W, X, Y 및 Z가 N 또는 CH이되, 단 3개의 기호 W, X 및 Y 중 적어도 하나는 CH를 나타내고;
    R1이 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
    R4가
    히드록시, 저급 알콕시, 페닐, 디-(저급 알킬)아미노-페닐, 시아노 저급 알킬 페닐, 저급 알킬 술포닐아미노 페닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 디-(저급 알킬)아미노, 시아노, C5-C7-시클로알킬, 피리딜 또는 피페리디닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는
    1-아자-비시클로[2.2.2]옥틸, 테트라히드로푸라닐, 시클로부틸 또는 시클로펜틸
    로부터 선택되고,
    R5가 수소 또는 저급 알킬을 나타내거나, 또는
    R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴리닐, 피롤리디닐 (히드록시 저급 알킬 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 또는 피페라지닐 (피리딜 또는 저급 알킬에 의해 치환됨)을 나타내고;
    R2가 수소이고;
    R3이 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 할로겐에 의해 일치환된 페닐인 화학식 I의 술폰아미도아닐린 또는 그의 염.
  6. 제4항에 있어서,
    A가 N이고;
    W, X, Y 및 Z가 모두 CH이고;
    R1이 NR4R5 또는 OR4를 나타내며, 여기서
    R4가 이소프로필, 1,2,2-트리메틸-프로필, 2-히드록시-1,1-디메틸-에틸, 2-히드록시-에틸, 2-메톡시-에틸, 벤질, 3-디메틸아미노-벤질, 4-디메틸아미노-벤질, 4-시아노메틸-벤질, 4-메탄술포닐아미노-벤질, 1-페닐-에틸, 4-이미다졸릴에틸, 2-모르폴린-4-일-에틸, 디이소프로필아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 시아노에틸, 2,3-디히드록시-프로필, 시클로헥실메틸, 2-피리딘-2-일-에틸, 피리딘-3-일메틸, 피페리딘-2-일메틸, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥트-3-일, 테트라히드로-푸란-3-일, 시클로부틸, 시클로펜틸을 나타내고,
    R5가 수소 또는 메틸을 나타내거나, 또는
    R4 및 R5가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 (히드록시메틸 또는 히드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않음), 피페라지닐 (4-피리딜 또는 메틸에 의해 치환됨), 4-메틸-이미다졸-1-일, 모르폴린-4-일을 나타내고;
    R2가 수소이고;
    R3이 플루오로에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 또는 플루오로에 의해 일치환된 페닐인 화학식 I의 술폰아미도아닐린 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 하기 화학식 I의 술폰아미도아닐린 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염의, 증식성 질환 치료용 약품의 제조를 위한 용도.
    <화학식 I>
    Figure 112008052215546-PCT00008
  8. JAK-2-수용체 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료가 필요한 온혈동물에게 화학식 I의 술폰아미도아닐린 또는 상기 술폰아미도아닐린의 제약상 허용되는 염 (라디칼 및 기호는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 가짐)을 상기 질환에 대해 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, JAK-2-수용체 티로신 키나아제 활성의 억제에 반응하는 증식성 질환의 치료 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 술폰아미도아닐린 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 제제.
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